UA64769C2 - Гідрогалогеніди 1'-[4-[1-(4-фторофеніл)-1н-індол-3-іл]-1-бутил]-спіро[ізобензофуран-1(3н),4'-піперидину], фармацевтична композиція та спосіб лікування - Google Patents
Гідрогалогеніди 1'-[4-[1-(4-фторофеніл)-1н-індол-3-іл]-1-бутил]-спіро[ізобензофуран-1(3н),4'-піперидину], фармацевтична композиція та спосіб лікування Download PDFInfo
- Publication number
- UA64769C2 UA64769C2 UA2000052828A UA00052828A UA64769C2 UA 64769 C2 UA64769 C2 UA 64769C2 UA 2000052828 A UA2000052828 A UA 2000052828A UA 00052828 A UA00052828 A UA 00052828A UA 64769 C2 UA64769 C2 UA 64769C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- piperidine
- fluorophenyl
- butyl
- spiro
- isobenzofuran
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 14
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 abstract 1
- XWAONOGAGZNUSF-UHFFFAOYSA-N siramesine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(CCCCN2CCC3(CC2)C2=CC=CC=C2CO3)=C1 XWAONOGAGZNUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003982 sigma receptor ligand Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- -1 1-(4-fluorophenyl)-1H-indol-3-yl Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 3
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVFPOQYLPREKGF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(S(=O)(=O)C2CCNCC2)=C1 IVFPOQYLPREKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- AAKGLUXXGCTKCS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-benzofuran Chemical compound C1=C(F)C=CC2=COC=C21 AAKGLUXXGCTKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Даний винахід відноситься до гідрогалогенідів 1'-[4-[1-(4-фторофеніл)-1Н-індол-3-іл]-1-бутил]-спіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидину], фармацевтичних композицій, які містять ці кислотно-адитивні солі, і застосуванню їх для лікування психічних і неврологічних порушень.
Description
Даний винахід відноситься до гідрогалогенідів 1'-І4-І11-(4-фторофеніл)-1Н-індол-З-іл|-1-бутил|- спіро(ізобензофуран-1(З3Н),4"піперидину|, утворених з хлористоводневою, бромистоводневою або йодистоводневою кислотою, фармацевтичних композицій, які містять ці кислотно-адитивні солі, та застосуванню їх для лікування психічних і неврологічних порушень.
В міжнародній патентній публікації Мо УУО 92/22554 описано ряд лігандів сигма-рецепторів, які вважаються корисними для лікування ряду психічних і неврологічних порушень. Взаємозв'язок структури і активності цих сполук досліджувався далі Регтедаага, 9. єї а1., 9). Мед. Спет. 1995, 38, 11, р.1998-2008.
Одна з сполук, яка є об'єктом даного винаходу, має загальну формулу год у
М й
З щі
Е
В роботі Регтедаага, 9. єї аї., )У. Мей. Спет. 1995, 38, 11, р. 1998-2008 було показано, що ця сполука є сильнодіючим і селективним сигма-лігандом. Крім того, анксіолітичний потенціал цієї сполуки тестували в тесті визначення чорного/білого на щурах, що є моделлю на тваринах, яка прогнозує анксіолітичну активність, і було виявлено, що ця сполука є активною у великому діапазоні доз.
З досліджень біології і функції сигма-рецепторів був представлений доказ, що ліганди сигма-рецепторів можуть бути використані в лікуванні ряду психічних і неврологічних порушень, в тому числі психозу і порушень рухової функції, таких як дистонія і пізня дискінезія, і рухових розладів, пов'язаних з хореєю Гентингтона і синдромом Туретта, і в випадку хвороби Паркінсона (УмМаїКег, у). М. єї аї., Рпаптасоіодіса! Неміємув, 1990, 42, 355). Відомий ліганд сигма-рецептора римказол (гітсагоіє) клінічно демонструє дію в лікуванні психозів (Зпуаег, 5. Н., І агдепі, В. І. У, Меигорзуспіану 1989, 1, 7), і було описано, що група лігандів сигма-рецепторів демонструє антигалюциногенну активність в моделях тварин (міжнародна патентна публікація Ме У/0 9103243).
Повідомлялося також, що ліганди сигма-рецепторів беруть участь в модуляції подій, опосередкованих
ММОА-рецептором, в мозку і діють як антиішемічні агенти в тестах іп мімо (Вас, Т. 5. еї аї., МоіІесшаг
РПаптасоіоду, 1990, 37, 978). Окрім ішемії, вони можуть бути також корисними в лікуванні інших опосередкованих ММОА-рецепторами випадків, наприклад, епілепсії і конвульсії.
Було виявлено також, що деякі ліганди сигма-рецептора демонструють ефекти проти амнезії в моделі тварин (Еапу еї а!., Вгаіп Незеагсі 1991, 546, 281-286).
Було показано на моделях на тваринах, що сигма-ліганди впливають на рівні ацетилхоліну в центральній нервовій системі (Маїзипо еї а!., Вгаіп Незеагсі 1992, 575, 315-319; Уипівп єї аї., Еиг. 9). Рпапт. 1991, 200, 343- 345), і, отже, можуть бути потенційно корисними в лікуванні сенільної деменції типу Альцгеймера.
Нарешті, було виявлено, що деякі похідні гуанідину, що мають сигма-рецепторну активність, можуть бути корисними в якості анксіолітиків (міжнародна патентна публікація Мо УУО 9014067).
Таким чином, вважається, що сполука, яка має сильну дію на сигма-рецептори в центральній нервовій системі, потенційно може знайти застосування в лікуванні тривоги, страху, психозу, епілепсії, конвульсії, порушень рухів, рухових розладів, амнезії, цереброваскулярних хвороб, сенільної деменції типу Альцгеймера і хвороби Паркінсона.
Вільна основа 1'-(4-1-(4-фторофеніл)-1Н-індол-3-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин| є маслом і як така не може бути застосованою для отримання твердих фармацевтичних препаратів, таких як таблетки або капсули. Оскільки пероральне введення твердої частки є більш бажаним і найбільш зручним способом для введення фармацевтичного засобу, найбільш бажаною є тверда форма цієї сполуки, в якості якої зручною є її фармацевтично прийнятна сіль, що може бути змішана з різноманітними ад'ювантами або розріджувачами і сформована в таблетки або поміщена в капсули.
Цю сполуку, 1'-І4-І1-«(4-фторофеніл)-1Н-індол-З-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидині, було описано вперше в міжнародній патентній публікації Ме М/0 92/22544 (сполука Ме5а) в формі кислотно-адитивної солі щавлевої кислоти.
Інша кислотно-адитивна сіль 1'-(4-11-(4-фторофеніл)-1Н-індол-З3-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(З3Н),2- піперидину)|, а саме фумарат, була описана в Ре!гтедаага, .. еї аї., У. Мед. Спет. 1995, 38, 11, р. 1998-2008.
Розчинність у воді як вільної основи, так і фумарату є дуже низькою, і ця властивість відома як властивість, що може погіршити біодоступність лікарського засобу. Крім того, експерименти на щурах і собаках показали обмежену біодоступність фумарату 1-І4-11-(4-фторофеніл)-1Н-індол-З-іл|-1-бутил|- спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4'-піперидину)|.
Тепер було несподівано виявлено, що відносна біодоступність гідрохлориду 1'-(4-П1-(4-фторофеніл)-1Н- індол-З-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидину)| в три рази вище, ніж біодоступність фумаратної солі.
Гідрохлорид цього винаходу також має поліпшену водорозчинність в порівнянні з фумаратом 1'-І4-|/1-(4- фторофеніл)-1 Н-індол-3-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидину).
У відповідності з даним винаходом були отримані нові гідрогалогеніди 11-(4-(1-(4-фторофеніл)-1 Н-індол-3- іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидину)| з поліпшеною біодоступністю.
В особливо переважному варіанті здійснення даного винаходу кислотно-адитивною сіллю у відповідності з даним винаходом є гідрохлорид 1'-І4-І(1-(4-фторофеніл)-1Н-індол-3-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(З3Н),2- піперидину).
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до гідроброміду 1/-(4-П1-(4-фторофеніл)-1 Н-індол-З-іл|-1-
бутилі|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидину).
Даний винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що містять гідрогалогенідні солі даного винаходу, і до застосування цих солей для приготування фармацевтичних композицій і застосуванню їх для лікування стану тривоги, страху, психозів, епілепсії, конвульсії, порушень рухів, рухових розладів, амнезії, цереброваскулярних хвороб, сенільної деменції типу Альцгеймера і хвороби Паркінсона.
Гідрогалогенід 1-І4-11-(4-фторофеніл)-1 Н-індол-3-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидину) означає гідрохлорид, гідробромід або гідройодид // 1"-І4-(1-(4-фторофеніл)-1Н-індол-3-іл|-1-бутил|- спіро(ізобензофуран-1 (ЗН), 4-піперидину)| і включає ангідрат, напів-, моно- і дигідрат, а також їхні сольвати.
Гідрогалогеніди у відповідності з даним винаходом можуть бути отримані обробкою 1'-І4-(1-(4- фторофеніл)-1 Н-індол-З3-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидину) хлористоводневою, бромистоводневою або йодистоводневою кислотою в інертному розчинникові з наступним осадженням, виділенням і необов'язковою перекристалізацією за допомогою відомих способів і, якщо бажано, мікронізацією кристалічного продукту сухим або мокрим розмелюванням або іншим підхожим способом, або приготуванням часток способом емульгування в розчинникові.
Осадження гідрогалогенідної адитивної солі проводять переважно в інертному розчинникові, наприклад, в інертному полярному розчинникові, такому як спирт (наприклад, етанол, 2-пропанол і н-пропанол).
У відповідності з даним винаходом, гідрогалогеніди 1'-І4-(1-(4-фторофеніл)-1Н-індол-3-іл|-1-бутил|- спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидину|) можуть бути введені будь-яким підхожим шляхом, наприклад, перорально або парентерально, і сіль може бути представлена в будь-якій підхожій формі для такого введення, наприклад, в формі таблеток, капсул, порошків, сиропів або розчинів або дисперсій для ін'єкцій.
Переважно, у відповідності з метою даного винаходу, сіль даного винаходу вводять в формі твердої фармацевтичної частки, зручно - у вигляді таблетки або капсули.
Способи приготування твердих фармацевтичних препаратів добре відомі в даній галузі. Так, таблетки можуть бути приготовані змішуванням активних інгредієнтів зі звичайними оад'ювантами та/або розріджувачами, а потім пресуванням цієї суміші в звичайній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, лактозу, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камедь і т.п. Можуть бути також використані будь-які інші ад'юванти або допоміжні добавки, такі як барвники, ароматизатори, консерванти і т.п., за умови, що вони є сумісними з активними інгредієнтами.
Солі даного винаходу найбільш зручно вводити перорально у вигляді стандартних дозованих форм, таких як таблетки або капсули, які містять активний інгредієнт в кількості від приблизно 1Омкг/день/кг до 25мг/день/кг ваги тіла або між 25мкг/день/кг і 1Омг/день/кг ваги тіла. Підхожа денна доза знаходиться між 1,0 і 1бОмг/день.
Даний винахід ілюструється наступними прикладами. Ці приклади не повинні розглядатися як обмежувальні.
Фумарат 1-І4-(1-(4-фторофеніл)-1Н-індол-З3-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидину)| може бути отриманий, як описано в роботі Регтедаага, 5. єї а)ї., 9). Месі Спет. 1995, 38, 11, р. 1998-2008.
Приклад 1 1-І4-11-(4-фторофеніл)-1 Н-індол-З-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидині
Фумарат /1-І4-(11-(4-фторофеніл)-1Н-індол-3-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН), 2 -піперидину| (69г) суспендували у воді (35О0мл) і етилацетаті (З50мл). Суміш підлужували (рн1Т0-12) додаванням концентрованого розчину водного гідроксиду натрію і перемішували до розчинення всіх твердих речовин.
Водний шар екстрагували етилацетатом (2х100Омл) і об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію і випарювали у вакуумі.
Приклад 2 1-І4-41-(4-фторофеніл)-1Н-індол-З-ілі -1-бутил|-спіро (ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидині гідрохлорид 1-4-11-(4-фторофеніл)-1 Н-індол-З-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидині (10,3г) і 2-пропанол (100мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником. Розчину давали охолонути до 4570. Водну хлористоводневу кислоту (2,2мл, 3695) додавали по краплям, і утворювався осад означеної в заголовку сполуки. Суспензію нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником і давали їй охолонути до температури навколишнього середовища. Суспензію охолоджували на льоду, відфільтровували та сушили. Вихід: 10,1г (9095). Ця сіль є моносіллю і, у відповідності з нашими дослідженнями, ангідратом.
КЕ: 0,5195; ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) 100,89; ДСК (диференціальна сканувальна калориметрія) (початок/пікмакс) 222,570/223,870.
СНМ (розраховано/виміряно): С: 73,38/73,13; Н: 6,57/6,56; М: 5,70/5,80.
Приклад З 1-І4-11-(4-фторофеніл)-1Н-індол-З-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(З3ЗН),4-піперидині гідробромід 1-І4-41-(4-фторофеніл)-1Н-індол-3-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидині (1,05г, масло) і 2- пропанол (1Омл) перемішували і нагрівали до розчинення масла. Водну бромистоводневу кислоту (2,5мл, 4795
НВО додавали по краплям, і утворювався осад означеної в заголовку сполуки. До суспензії додавали ще 2- пропанол (5мл) і бромистоводневу кислоту (2,5мл, 4790 НВ). Суспензію охолоджували на льоду і осад відфільтрували і висушили.
Приклад 4 1-І4-11-(4-фторофеніл)-1Н-індол-З-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидині гідройодид 1-І4-41-(4-фторофеніл)-1Н-індол-3-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидині| (1,0г, масло) і 2- пропанол (15мл) перемішували і нагрівали до розчинення масла. Водну йодистоводневу кислоту (мл, 5790
НІ) додавали по краплям, і утворювалися кристали означеної в заголовку сполуки. До суспензії додавали ще 2-пропанол (1Омл) і йодистоводневу кислоту (4мл, 5795 НІ). Суспензію охолоджували на льоду і осад відфільтрували і висушили.
Дослідження біодоступності
Після багаторазового введення собакам породи Веадіє досліджували біодоступність солей 1'-І4-11-(4- фторофеніл)-1 Н-індол-З3-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидину|, як описано в наступному дослідженні.
В цьому дослідженні використовували дві групи собак, кожна з яких складалася з двох собак Веадіє (двох самців і двох самиць).
Собакам в індивідуальних групах давали однократні денні дози 10 мг/кг/день (в розрахунку на вільну основу) фумарату і гідрохлориду 1'-І4-П1-(4-фторофеніл)-1Н-індол-З-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН), 2- піперидину| протягом семи днів.
Проби крові для отримання сироватки брали у піддослідних тварин в конкретні номінальні тимчасові точки до і після введення дози кожний день і аналізували за допомогою ВЕРХ.
Піддослідні тварини
Чотирьох самців і чотирьох самиць племінного призначення собак Веадіє, всі з Іпїепташцпа, Ца., Нипіїпдіоп,
ОК, розміщували довільно парами в одну з двох груп дослідження.
На початку обробки собаки мали вік приблизно 12-38 місяців і важили 9,8-13,0 кг.
Доза і композиція
Однократні дози різноманітних солей, відповідні 10,О0мг (х21997нмоль) 17-(4-11-(4-фторофеніл)-1 Н-індол-3- іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН), «4-піперидину| на кг ваги тіла, точно зважували і поміщали в желатинові капсули. Розраховані кількості тест-сполуки для кожного собаки грунтувались на вазі тіла, поміряному на початку дослідження.
Введення дози
Піддослідним тваринам дозу вводили один раз на день між 08:00 та 09:00 (24-годинні інтервали) протягом 7 днів.
Взяття крові і отримання сироватки
Проби крові (приблизно Змл) для отримання сироватки брали з яремної вени піддослідних тварин в наступні номінальні часові точки до і після введення дози кожний день:
День 1: до введення і через 1, 2, 3, 4,6, 8 і 12 годин після введення дози.
Дні 2-6: до введення і через З години після введення дози.
День 7: до введення і через 1, 2, 3, 4,6, 8, 12, 24, 48, 72 і 96 годин після введення дози.
Наведені вище часові точки відповідають наступним точкам: до введення і через 1,2, 3, 4,6, 8, 12, 24,27, 48, 51, 72, 75, 96, 99, 120, 123, 144, 145, 146, 147, 148, 150, 152, 156, 168, 192, 216 і 240 годин після першого введення дози в день 1.
Точний час взяття крові у кожного собаки відносно першої дози реєстрували.
Пробам крові давали згортатися при кімнатній температурі протягом 30-90 хвилин після взяття крові.
Проби, піддані згортанню, центрифугували при 10009 протягом 15 хвилин і відділену сироватку переносили в чисті тест-пробірки. Проби сироватки зберігали при приблизно -20"С до аналізу.
Аналіз на лікарський засіб
Отримані проби сироватки аналізували на вміст 1'-І4-(1-(4-фторофеніл)-1Н-індол-3-іл|-1-бутил|- спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидину| за допомогою способу ВЕРХ з псевдо-нормальною фазою після екстракції типу рідина-рідина. 1'-І(І4-11-(4-фторофеніл)-1 Н-індол-3-іл|-1-бутил|-спіро(5-фтор-ізобензофуран- 1(З3Н), 2 -піперидин| використовували в якості внутрішнього стандарту. Проби сироватки аналізували на вміст 1-І4-11-(4-фторофеніл)-1 Н-індол-З-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидину| з застосуванням наступних еталонних речовин, процедури екстракції і способу високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ).
Еталонні речовини
Фумарат 1"-І4-(1-(4-фторофеніл)-1Н-індол-3-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидину)|, 1-І4-41-(4-фторофеніл)-1 Н-індол-3-іл|-1-бутил|-спіро(5-фтороізобензофуран-і(ЗН),4-піперидині (ЗТ), 1-І5-феніл-1-пентил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидині (стабілізуючий агент).
Процедура екстракції
Етанол (5О0мкл), ї00мкл 2М Маон і 4,О0мл н-гептану, що містить 1950 ізобутанолу, додавали до проб сироватки 500мкл. Проби струшували протягом 15 хвилин, центрифугували протягом 5 хвилин при приблизно 20004 і після цього заморожували в бані зі сумішшю етанолу/сухого льоду. Органічну фазу переносили в чисту тест-пробірку і випарювали в атмосфері азоту (Мг) при 40"С. Залишок розчиняли в 150мкл рухомої фази для
ВЕРХ (дивися нижче) і 75мкл аналізували за допомогою ВЕРХ.
Метод ВЕРХ
Колонка: НР Нурегзії (100х4,бмм 1.0, (внут. діам.), частки 5мкм)
Температура колонки: 35"
Склад рухомої Ацетонітрил: 0,25 М фази: ацетат амонію ) (98:2 об'єм/об'єм)
Потік рухомої фази: 1,0 мл/хвил
Детектування: флюоресценція (збудження: 257 нм випромінювання: 380 нм)
Об'єм інжекції: 75 мкл
Час протікання: 14 хвилин
Час утримання: 1-І4-11-(4- фторофеніл)-1 Н- індол-3- іл|-1-бутилі- спіро(ізобензофуран-
1(3Н),2-піперидині: 9,7 хвилин, 1'-І4-11-(4- фторофеніл)-1 Н- індол-3- іл|-1-бутил|-спіро(5- фтороізобензофуран- 1(ЗН), 4-піперидин (ІЗТО): -6,5 хвилин
Всі проби сироватки аналізували як однократні визначення. Межа кількісного визначення була 2нг на пробу для 1'-І4-(/1-(4-фторофеніл)-1Н-індол-З-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН) ,4-піперидину)|, що відповідає 8,80нмоль/л сироватки при використанні 500мкл сироватки для аналізу.
Готували калібрувальні проби для розрахунку концентрацій в сироватці 1!-(4-Г11-(4-фторофеніл)-1 Н-індол-3- іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(З3Н),4-піперидину| і аналізували кожний день з сироватки контрольного собаки, до якої додавали відомі кількості 1'-І4-(1-(4-фторофеніл)-1 Н-індол-З-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран- 1(ЗН), 4 -піперидину)| в діапазоні 0-50Онг кожної сполуки на пробу.
Проби для якісного контролю готували і аналізували кожний день з сироватки контрольного собаки, до якої додавали відомі кількості (1,50 або 40Онг на пробу) 1'-І4-11-(4-фторофеніл)-1 Н-індол-З3-іл|-1-бутил|- спіро(ізобензофуран-1 (ЗН),4-піперидину). Розрахунок
Концентрації в сироватці 1"-І4-(1-(4-фторофеніл)-1Н-індол-3-іл|-1-бутил|-спіро(ізобензофуран-1(ЗН),2- піперидину| (нг/мл і нмоль/л) розраховували з фактичних кількостей (нг), визначених аналізом, і об'єму сироватки, що використовувалася для аналізу.
Площу під дільницею кривої концентрації сироватки в залежності від часу розраховували, починаючи від часу нуль до 24 години після введення дози в день 7 (АШСо-24,7)/ 32 допомогою формули трапецій для лінійних функцій.
Відносну пероральну біодоступність (Еге) гідрохлориду 1'-І4-(1-(4-фторофеніл)-1Н-індол-3-іл|-1-бутил|- спіро(ізобензофуран-1 (ЗН),4-піперидину)| в порівнянні з біодоступністю фумаратної солі оцінювали у вигляді співвідношення між середніми величинами (АШСо-г47) знайденими для групи собак, що одержувала гідрохлорид, і середньою величиною (АОсСо-2а7) знайденої для групи собак, що одержувала фумарат.
Результати представлені в таблиці 1:
Таблиця 1
Відносна біодоступність (Ре) гідрохлориду 1'"-І4-І(1-(4-фторофеніл)-1 Н-індол-З-іл|-1-бутил|- спіро(ізобензофуран-1 (ЗМ) ,4--піперидину)| після перорального введення ! оФумарат//// | 777711740177 |Ї7777717171712о3
Claims (7)
1. Гідрогалогеніди 1-(І4-(1-(4-фторофеніл)- ІН-індол-3-іл|-1-бутил | спіропзобензофуран- 13), 4 -піперидину | і їхні гідрати та/або сольвати.
2. Гідрогалогенід за п. 1, який відрізняється тим, що є гідрохлоридом 1'-І4-|1-(4-фторофеніл)- 1Н-індол-3-1л |-1-бутил |-спіро| ізобензофуран-І(З3Н),4-піперидину|, його гідратом та/або сольватом.
3. Фармацевтична композиція, яка містить гідрогалогенід за п. І! разом з принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем.
4. Фармацевтична композиція за п. 3, в якій гідрогалогенід - це гідрохлорид.
5. Спосіб лікування стану тривоги, страху, психозу, епілепсії, конвульсії, порушень рухів, рухових розладів, амнезії, цереброваскулярних хвороб, сенільної деменції типу Альцгеймера і хвороби Паркінсона, який включає введення терапевтично ефективної кількості гідрогалогеніду за п. 1 суб'єкту, що страждає від такого порушення.
6. Спосіб за п. 5, в якому лікування проводять з приводу стану тривоги або страху.
7. Спосіб за пп. 5-6, в якому гідрогалогенідом, який використовується, є гідрохлорид.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK126797 | 1997-11-07 | ||
| PCT/DK1998/000480 WO1999024436A1 (en) | 1997-11-07 | 1998-11-06 | 1'-[4-[1- (4-fluorophenyl)- 1h-indole-3-yl] -1-butyl]-spiro [isobenzofuran- 1(3h),4'- piperidine] hydrohalogenides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA64769C2 true UA64769C2 (uk) | 2004-03-15 |
Family
ID=8102935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000052828A UA64769C2 (uk) | 1997-11-07 | 1998-06-11 | Гідрогалогеніди 1'-[4-[1-(4-фторофеніл)-1н-індол-3-іл]-1-бутил]-спіро[ізобензофуран-1(3н),4'-піперидину], фармацевтична композиція та спосіб лікування |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6844352B2 (uk) |
| EP (1) | EP1044202B1 (uk) |
| JP (1) | JP3605358B2 (uk) |
| KR (1) | KR100399274B1 (uk) |
| CN (1) | CN1105115C (uk) |
| AR (1) | AR023010A1 (uk) |
| AT (1) | ATE288918T1 (uk) |
| AU (1) | AU749094B2 (uk) |
| BG (1) | BG64906B1 (uk) |
| BR (1) | BR9813949A (uk) |
| CA (1) | CA2308745C (uk) |
| CZ (1) | CZ288666B6 (uk) |
| DE (1) | DE69828999T2 (uk) |
| DZ (1) | DZ2642A1 (uk) |
| EA (1) | EA002092B1 (uk) |
| EG (1) | EG23791A (uk) |
| ES (1) | ES2234162T3 (uk) |
| HK (1) | HK1034075A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20000261B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0100991A3 (uk) |
| ID (1) | ID25776A (uk) |
| IL (1) | IL135723A (uk) |
| IS (1) | IS2342B (uk) |
| JO (1) | JO2052B1 (uk) |
| MA (1) | MA25585A1 (uk) |
| NO (1) | NO325920B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ504065A (uk) |
| PE (1) | PE130299A1 (uk) |
| PL (1) | PL190538B1 (uk) |
| PT (1) | PT1044202E (uk) |
| RS (1) | RS49777B (uk) |
| SK (1) | SK285245B6 (uk) |
| TN (1) | TNSN98201A1 (uk) |
| TR (1) | TR200001267T2 (uk) |
| TW (1) | TW483894B (uk) |
| UA (1) | UA64769C2 (uk) |
| UY (1) | UY25236A1 (uk) |
| WO (1) | WO1999024436A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA9810116B (uk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR030453A1 (es) * | 2000-08-15 | 2003-08-20 | Lundbeck & Co As H | Composicion farmaceutica con contenido de 1' [4-[1-(4-fluorofenil)-1h-indol-3-il]-1-butil] espiro [isobenzofuran-1 (3h), 4'-piperidina] |
| AU2003263155A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-08 | H. Lundbeck A/S | Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives |
| US7863272B2 (en) | 2003-06-12 | 2011-01-04 | M's Science Corporation | Sigma ligands for neuronal regeneration and functional recovery |
| US20090306341A1 (en) * | 2005-07-29 | 2009-12-10 | Joachim Emmert | LC/MS Blends Containing Ionizing Additives |
| WO2007047978A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) * | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US20070244143A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-10-18 | Braincells, Inc | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| CA2651813A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US7678808B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| EP2068872A1 (en) * | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| CA2663347A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Braincells, Inc. | Ppar mediated modulation of neurogenesis |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5109002A (en) * | 1989-09-08 | 1992-04-28 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1998
- 1998-06-11 UA UA2000052828A patent/UA64769C2/uk unknown
- 1998-10-20 TW TW087117299A patent/TW483894B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-27 MA MA25316A patent/MA25585A1/fr unknown
- 1998-11-03 EG EG136298A patent/EG23791A/xx active
- 1998-11-04 TN TNTNSN98201A patent/TNSN98201A1/fr unknown
- 1998-11-04 DZ DZ980252A patent/DZ2642A1/xx active
- 1998-11-05 ZA ZA9810116A patent/ZA9810116B/xx unknown
- 1998-11-05 JO JO19982052A patent/JO2052B1/en active
- 1998-11-05 PE PE1998001067A patent/PE130299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-05 AR ARP980105596A patent/AR023010A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-06 RS YUP-235/00A patent/RS49777B/sr unknown
- 1998-11-06 KR KR10-2000-7004858A patent/KR100399274B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 NZ NZ504065A patent/NZ504065A/en unknown
- 1998-11-06 WO PCT/DK1998/000480 patent/WO1999024436A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-06 DE DE69828999T patent/DE69828999T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-06 CN CN98810910A patent/CN1105115C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-06 CZ CZ20001663A patent/CZ288666B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 PT PT98952580T patent/PT1044202E/pt unknown
- 1998-11-06 CA CA002308745A patent/CA2308745C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-06 JP JP2000520446A patent/JP3605358B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-06 AT AT98952580T patent/ATE288918T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 HU HU0100991A patent/HUP0100991A3/hu unknown
- 1998-11-06 IL IL13572398A patent/IL135723A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 EP EP98952580A patent/EP1044202B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-06 BR BR9813949-5A patent/BR9813949A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-06 ID IDW20000997D patent/ID25776A/id unknown
- 1998-11-06 EA EA200000502A patent/EA002092B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 UY UY25236A patent/UY25236A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 TR TR2000/01267T patent/TR200001267T2/xx unknown
- 1998-11-06 AU AU10226/99A patent/AU749094B2/en not_active Ceased
- 1998-11-06 SK SK646-2000A patent/SK285245B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 ES ES98952580T patent/ES2234162T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-06 PL PL98340220A patent/PL190538B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-18 IS IS5460A patent/IS2342B/is unknown
- 2000-04-27 NO NO20002188A patent/NO325920B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-04 HR HR20000261A patent/HRP20000261B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-29 BG BG104485A patent/BG64906B1/bg unknown
-
2001
- 2001-06-28 HK HK01104490A patent/HK1034075A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-15 US US10/272,403 patent/US6844352B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-12-13 US US11/012,084 patent/US20050171135A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA64769C2 (uk) | Гідрогалогеніди 1'-[4-[1-(4-фторофеніл)-1н-індол-3-іл]-1-бутил]-спіро[ізобензофуран-1(3н),4'-піперидину], фармацевтична композиція та спосіб лікування | |
| KR960000072B1 (ko) | 콜린작동제로서의o-치환된테트라하이드로피리딘옥심 | |
| CA3091012A1 (en) | A method of treating pain | |
| US20060019941A1 (en) | Analogs of benzoquinone-containing ansamycins and methods of use thereof | |
| EP3841092B1 (en) | Crystalline form of compound and uses thereof in medicine | |
| US6239128B1 (en) | Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives for therapeutic use | |
| DE69533214T2 (de) | 2,3-Dihydro-1H-isoindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Hemmer der Serotoninwiederaufnahme | |
| AU597187B2 (en) | 2-{ (4-piperidyl)methyl}benzofuro{2,3-c}pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| US20090170827A1 (en) | Acid Addition Salt of Dihydropyridine Derivative | |
| MXPA00004094A (en) | 1'-[4-[1- (4-fluorophenyl)- 1h-indole-3-yl]-1-butyl]-spiro [isobenzofuran- 1(3h),4'- piperidine]hydrohalogenides | |
| SK17342001A3 (sk) | Polymorfné formy kryštalického (2-benzhydryl-1-azabicyklo- [2.2.2]okt-3-yl)-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl)amín-citrátu ako antagonistov receptora NK-1 | |
| EP3945091B1 (en) | Novel vdac1 inhibitors | |
| HUT70847A (en) | 1,2,5,6-terrahydro-pyridine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| EP0727993A1 (en) | (non descriptive)-a method for delaying hiv individual aids by administration of substituted azaspirane compounds | |
| EP0490560A1 (en) | 1,2,3,6-Tetrahydropyridine derivatives | |
| SE450122B (sv) | N-substituerade ergolin- och 9,10-didehydro-ergolin-8-karboxamid- och -8-aminometyl-derivat, deras framstellning och farmaceutiska kompositioner | |
| DE2640186A1 (de) | Vinyloge amidrazone, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| WO1995003046A1 (en) | A method of inhibiting the production of hiv |