UA62921C2 - A process for the synthesis of benzimidazole compound - Google Patents
A process for the synthesis of benzimidazole compound Download PDFInfo
- Publication number
- UA62921C2 UA62921C2 UA98052782A UA98052782A UA62921C2 UA 62921 C2 UA62921 C2 UA 62921C2 UA 98052782 A UA98052782 A UA 98052782A UA 98052782 A UA98052782 A UA 98052782A UA 62921 C2 UA62921 C2 UA 62921C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methoxy
- dimethyl
- pyridinyl
- methyl
- differs
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- -1 benzimidazole compound Chemical class 0.000 title claims description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 25
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- PSEPRWKZZJWRCB-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CO)=C1C PSEPRWKZZJWRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 230000016507 interphase Effects 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical group [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SRKVJDYNPSMHJM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxy-3,5-dimethylpyridine Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CCl)=C1C SRKVJDYNPSMHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 claims 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl formate Natural products COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 2
- ZOQOJPGVZNGJLL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]-1H-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C ZOQOJPGVZNGJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Згідно з винаходом запропоновано новий спосіб синтезу 5-метокси-2-|Ї(4-метокси-3,5-диметил-2- піридиніл)метиліІсульфініл|-1Н-бензімідазолу, відомого як омепразол. Крім того, винахід відноситься до виробництва на його основі фармацевтичних препаратів та їх використання у медицині,
Омепразол є інгібітором секреції шлункової кислоти, а тому корисний як засіб проти виразки. У патенті
США 4255431 (що відповідає ЕР 0005129) розкрито спосіб виготовлення заміщених бензімідазолів цього класу. Вказаний спосіб включає послідовність операцій. У трьох останніх операціях використовують більше одного розчинника, чого потребує виділення інтермедіатів для отримання як кінцевого продукту омепразолу.
Кінцевий продукт забруднено вихідними матеріалами та побічними продуктами.
У МО 91/18895 описано поліпшений спосіб синтезу омепразолу, у т.ч. операцію оксидування та отримання омепразолу. В операції оксидування використано м-хлорпероксибензойну кислоту у системі метиленхлорид/вода з практично постійною величиною рнН 8,0-8,6. Операція отримання включає кристалізацію омепразолу додаванням алкілформіату.
Інший спосіб виробництва омепразолу описано у патенті США 5391752. Тут теж використано операцію оксидування. Як оксидуючий засіб використано монопероксифталат магнію. Кінцевий продукт забруднено вихідними матеріалами та побічними продуктами.
Наступний спосіб виробництва сполук, структурно подібних омепразолу, описано у патенті США 4619997.
Інтермедіати виділяють, але не очищають, для проведення хімічних реакцій використовують різні системи розчинників.
З точки зору вищевказаного все ще існує потреба у нових зручних та ефективніших способах виробництва омепразолу.
Нижче описано поліпшений спосіб. Схема | описує три головні послідовності реакцій у виробництві омепразолу. На схемі наведено повні, а також скорочені назви вихідних матеріалів та різних інтермедіатів.
Вихідні матеріали та реактиви легко
Операція 1; о
Ме:
І Я он
М
(4-метокси-3,5-диметил-2- піридиніл)метиловий спирт - ді рмотиловий спирт) ж ЗОСІ» (чи інший придатний хлоруючий засіб) р і 7 х НОЇ -Ь6О- Ка с (4-метокси-3,5-диметил-2- піридиніл)метилхлорид (пірметилхлорид)
Операція 2: о М о. : «СУ
Ї х на М м с Й нн (4-метокси-3,5-диметил-2- 2-меркапто-5- . піридиніл)метилхлорид метоксибензимідазол (пірметилхлорид) Ки (метмерказол) / о
Ге) М - основа 3- ЛГ - М - М
Б-метокси-2-Щ(4-метокси-3,5-диметил-2- піридиніл)метил/)тіо)- 1Н-бензімідазолу (пірметазол)
Операція 3: / (в) рю (й (/ - с н он -М
СІ
Б-метокси-2-(((4-метокси-3,5-диметил-2- м-хлорпероксибензойна піридиніл)метил)тгіо)-1Н-бензімідазолу кислота пірметазол / Ге) о
М може о -/ У М
Б-метокси-2-|(4-метокси-3,5-диметил-2- піридиніл)метил)сульфініл|-1Н-бензімідазол омепразол
Схема
Переваги поліпшеного способу згідно з винаходом розкрито нижче.
Згідно з першою метою винаходу запропоновано спосіб виготовлення омепразолу, що включає три вищеописані операції, які проводять без виділення чи очистки інтермедіатів в одній основній системі розчинників, загальній для всієї послідовності реакцій. Такий спосіб зменшує час, який втрачають на операції виділення та очистки інтермедіатів або зміни розчинника, отже, робить процес ефективнішим і з вищим виходом продукту. Іншою значною перевагою способу є зменшення контакту з такими токсичними та досить мутагенними інтермедіатами, як пірметилхлорид, у процесі їх виділення та очистки.
Згідно з другою метою винаходу запропоновано спосіб утилізації системи розчинників, який попереджує потрапляння у довкілля шкідливих розчинників. Це представляє загальний інтерес для промисловості, фармацевтичної чи ні, з точки зору захисту довкілля. В багатьох країнах також існують обмеження на викиди шкідливих розчинників у повітря.
Несподівано, способом згідно з винаходом отримано омепрадол високої чистоти без виділення та очистки інтермедіатів. Отриманий омепразол можна, як варіант, далі піддавати очистці та/або перетворювати його у фармацевтично придатну сіль.
Згідно з подальшою метою винаходу запропоновано спосіб довільної очистки омепрадолу.
Крім того, всю наведену послідовність реакцій, що починають з пірметилового спирту через пірметилхлорид та пірметазол, можна провести в основному розчиннику, інертному по відношенню до всіх реагентів та придатному для протікання трьох реакцій.
В операції 1 пірметиловий спирт реагує з надлишком тіонілхлориду чи іншого хлоруючого засобу, утворюючого алкілхлориди, тобто, пір метилхлорид. Реакція протікає переважно при звичайній температурі протягом приблизно 30 хвилин. Можна також проводити реакцію в межах від -5 до 2576.
Реакцію можна провести у тому ж розчиннику, що і для всієї послідовності реакцій, наведеній на схемі І, тобто, від пірметилового спирту до омепразолу. Такий розчинник згідно з винаходом включає головний розчинник та, як варіант, один чи більше додаткових. Бажано, щоб головний розчинник, наприклад, тетрахлоркарбон, 1,1,2-трихлоретан, хлороформ, метиленхлорид або толуол, з водою не змішувався. Толуол є найкращим з точки зору охорони довкілля.
Крім того, система розчинників може включати додаткові для подальшого поліпшення/збільшення розчинності реагентів чи продуктів усієї послідовності реакцій. Розчинник може функціонувати без будь-яких добавок додаткового розчинника, але додавання такого розчинника може підвищити продуктивність способу, тобто вихід на одиницю об'єму. Кращими додатковими розчинниками особливо є нижчі спирти, що містять 1-4 атоми карбону, причому карбоновий ланцюг може бути лінійним чи розгалуженим. Приклади систем розчинників включають, але не обмежують 70-8095 за об'ємом метиленхлориду чи толуолу та 20-3095 нижчого спирту, наприклад, етанолу.
В операції 2 пірметилхлорид, утворений в операції 1, реагує з метмерказолом у лужному середовищі, наприклад, готують лужний водний розчин метмерказолу і змішують його з пірметилхлоридом у присутності міжфазного каталізатора. Реакція протікає переважно при температурі 30-607С протягом довгого часу.
Метмерказол та пірметилхлорид застосовують у стехіометричних співвідношеннях. Міжфазний каталізатор може бути третинним аміном, а краще, тетрабутиламонійбромідом.
Утворені дві фази розділяють, і водну можна екстрагувати таким застосованим нерозчинним у воді розчинником, як метиленхлорид або толуол. Крім того, до розчину, в якому утворюється пірметазол, можна додати спирт для підвищення розчинності цього інтермедіату.
В операції З м-хлорпероксибензойну кислоту розчиняють у такому нерозчинному у воді органічному розчиннику, як метиленхлорид або толуол. м-хлорпероксибензойну кислоту додають до отриманого пірметазолу у буферованій двофазній системі, що містить такий нерозчинний у воді розчинник, як метиленхлорид або толуол, та таку водну основу, як гідрокарбонат натрію чи калію. Органічний розчинник, як варіант, можна розбавити спиртом для підвищення розчинності м-хлорпероксибензойної кислоти.
Оксидування м-хлорпероксибензойною кислотою краще проводити між 0 та 25"С. Отриманий продукт екстрагують у лужну водну фазу і осаджують з неї зниженням рН до приблизно 9 при зовнішній температурі.
Омепразол виділяють та промивають. Загальний вихід продукту звичайно перевищує 7595.
Додаткову очистку можна провести перекристалізацією з одного чи кількох органічних розчинників, або осадженням з лужного водного розчину при зниженні рН додаванням кислоти чи алкілформіату.
Прикладами придатних кислот, без їх обмеження, є такі карбонові кислоти, як мурашкова, оцтова, або лимонна, такі мінеральні, як соляна, гідрогенбромідна, гідрогенфлуоридна, гідрогеніодидна, сульфатна, нітратна, або фосфатна. Кращими кислотами є карбонові. Придатні алкілформіати включают, без їх обмеження, метил- та етилформіат, краще метилформіат.
Винахід далі детальніше описано прикладами, що не обмежують його рамок.
Приклад 1 17,8г (0,15моль) тіонілхлориду у 1Змл метиленхлориду додали до розчину 16,8г (0,10моль) пірметилового спирту у метиленхлориді при зовнішній температурі і перемішували приблизно 30 хвилин. 18г (0,1О0моль) метмеркаптозолу, 47,Зг (0,58моль) гідроксиду натрію у водному розчині (5095 за масою) та 0,9г тетрабутиламонійброміду змішали при зовнішній температурі і додали при температурі між 25-40" розчин пірметилхлориду, суміш зі зворотним холодильником нагрівали протягом 1-2 годин. Двофазну систему розділяли і водну фазу промивали метиленхлоридом. Органічні фази сполучали. 10,4г (0,1О0моль) гідрокарбонату калію розчиняли у воді та додавали до розчину пірметазолу. 22,3г (0,099моль) 76,595 (за масою) хлорпероксибензойної кислоти розчинили у 42мл метиленхлориду та 10мл етанолу і змішали з пірметазолом у метиленхлориді та гідрокарбонатом калію у воді. Оксидування провели при 0-157"С. Продукт було екстраговано у водну фазу, підлужену додаванням гідроксиду натрію. Дві фази розділили і органічну промили водним лужним розчином. Водні фази сполучали.
Омепразол осадили з водної фази додаванням 12мл метилформіату, фільтруванням, промиванням водою/метанолом та сушкою. Вихід омепразолу 76905.
Приклад 2 13,1г (0,11моль) тіонілхлориду додали до розчину 16,7г (0,1О0моль) пірметилового спирту у толуолі при зовнішній температурі. Реакцію продовжували приблизно 30 хвилин. Утворений розчин пірметилхлориду у толуолі змішували з лужним водним розчином 18г (0,10моль) метмеркаптозолу. Реакцію проводили у присутності 0,9г тетрабутиламонійброміду при 40"С протягом кількох годин. Дві фази розділяли і водну фазу промивали толуолом. Для підвищення розчинності утвореного продукту пред охолодженням до зовнішньої температури додавали етанол.
22,4г (0,10моль) хлорпероксибензойної кислоти у 42мл метиленхлориду та 1О0мл етанолу додали до двофазної системи, одержаної з утвореного розчину пірметазолу у толуолі та 13,8г гідрокарбонату калію у 120мл води. Оксидування провели між 0"С та кімнатною температурою. Продукт було екстраговано у водну фазу, підлужену додаванням гідроксиду натрію. Дві фази розділили і органічну промили. Омепразол осадили з водної фази зниженням рН до приблизно 9, відфільтрували, промили та висушили. Загальний вихід приблизно 77905.
Приклад З 20,0г (0,0579моль) омепразолу, виготовленого способом за прикладом 1,125мл метанолу та 54мл води перемішували при зовнішній температурі.
Продукт розчинили підлужуванням додаванням гідроксиду натрію. Розчин фільтрували і охолоджували приблизно до 0"С.
Продукт осаджували додаванням розбавленої оцтової кислоти, Ффільтрували, промивали водою/метанолом та сушили. Вихід омепразолу 90905.
Приклад 4 11,2г (0,0324моль) омепразолу, виготовленого способом за прикладом 1,69мл метанолу, З4Амл метиленхлориду та 0,Змл аміаку перемішали при зовнішній температурі і профільтрували розчин.
Продукт осадили випарюванням метиленхлориду при зниженому тиску.
Додали 0,Змл аміаку і суспензію охолоджували до 0"С.
Продукт фільтрували, промивали метанолом, який містив приблизно 195 за об'ємом аміаку, та сушили.
Вихід омепразолу 90905.
З огляду на захист довкілля кращім шляхом здійснення першого аспекту винаходу є спосіб, описаний у прикладі 2.
Claims (12)
1. Спосіб виробництва 5-метокси-2-|((4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил |сульфініл |- 1Н-бензімідазолу з (4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метилового спирту, який включає операції: операція 1: -УО 6) ех - он М (4-метокси-3,5-диметил-2- піридиніл)метиловий спирт (пірметиловий спирт) ни 5ОСІ» (чи Інший придатний хлоруючий засіб) от ж | в: х НСІ - СІ М (4-метокси-3,5-диметил-2- піридиніл)метилхлорид (пірметилхлорид), операція 2; от М о В: х НС не-ї - СІ М М Н (4-метокси-3,5-диметил-2- 2-меркапто-5- піридиніл) метилхлорид метоксибензімідазол (пірметилхлорид) (метмерказол) / о) М о. 8-4 основа Ох М нн М 5-метокси-2-| (4-метокси-3,5-диметил-2- піридиніл)метил||тіо|-ІН-бензімідазол (пірметазол), операція 3:
Я М о о - М, М й сг -кМ ОН СІ 5-метокси-2-| (4-метокси-3,5-диметил-2- м-хлорпероксибензойна піридиніл)метил||тіо|-ІН-бензімідазол кислота (пірметазол) У 0; М о дев ж І М -к Н 5-метокси-2-| (4-метокси-3,5-диметил-2- піридиніл)метил |сульфініл |- ІН-бензімідазол (омепразол), для якого характерно те, що реакції проводять послідовно без виділення одержаних в процесі інтермедіатів і з використанням одної основної системи розчинників, загальної для всіх послідовних реакцій.
2. Спосіб за п. І, який відрізняється тим, що система розчинників включає основний розчинник та, як варіант, один чи більше додаткових.
3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що основний розчинник - метиленхлорид.
4. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що основний розчинник - толуол.
5. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що додатковий розчинник - спирт.
6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що операцію 1 проводять при температурі від -5 до 2526.
7. Спосіб за п. І, який відрізняється тим, що операцію 2 проводять з міжфазним каталізатором.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що міжфазним каталізатором є бромід тетрабутиламонію.
9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що операцію 2 проводять при температурі від 30 до
602.
10. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що утворений 5- метокси-2-|(4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил |сульфініл |- І Н-бензімідазол далі очищають в операції очистки.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що операція очистки включає кристалізацію з одного чи кількох органічних розчинників.
12. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що операція очистки включає осадження з лужної води за рахунок зниження величини рН внаслідок додавання кислоти чи алкілформіату.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9504503A SE521100C2 (sv) | 1995-12-15 | 1995-12-15 | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| PCT/SE1996/001603 WO1997022603A1 (en) | 1995-12-15 | 1996-12-05 | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA62921C2 true UA62921C2 (en) | 2004-01-15 |
Family
ID=20400614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98052782A UA62921C2 (en) | 1995-12-15 | 1996-05-12 | A process for the synthesis of benzimidazole compound |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5958955A (uk) |
| EP (1) | EP0868423B1 (uk) |
| JP (1) | JP3523267B2 (uk) |
| KR (1) | KR100433436B1 (uk) |
| CN (1) | CN1113879C (uk) |
| AR (1) | AR004834A1 (uk) |
| AT (1) | ATE205201T1 (uk) |
| AU (1) | AU704422B2 (uk) |
| CA (1) | CA2238864C (uk) |
| CO (1) | CO4750654A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ288661B6 (uk) |
| DE (2) | DE868423T1 (uk) |
| DK (1) | DK0868423T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ2137A1 (uk) |
| EE (1) | EE03768B1 (uk) |
| EG (1) | EG23859A (uk) |
| ES (1) | ES2125210T3 (uk) |
| HK (1) | HK1010539A1 (uk) |
| HR (1) | HRP960581B1 (uk) |
| HU (1) | HUP9900110A3 (uk) |
| IL (1) | IL124856A (uk) |
| IS (1) | IS1891B (uk) |
| MA (1) | MA24026A1 (uk) |
| MX (1) | MX9804603A (uk) |
| MY (1) | MY115661A (uk) |
| NO (1) | NO314306B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ324482A (uk) |
| PL (1) | PL186132B1 (uk) |
| PT (1) | PT868423E (uk) |
| RU (1) | RU2166502C2 (uk) |
| SE (1) | SE521100C2 (uk) |
| SI (1) | SI0868423T1 (uk) |
| SK (1) | SK282347B6 (uk) |
| TN (1) | TNSN96148A1 (uk) |
| TR (1) | TR199801070T2 (uk) |
| TW (1) | TW460474B (uk) |
| UA (1) | UA62921C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997022603A1 (uk) |
| YU (1) | YU49420B (uk) |
| ZA (1) | ZA9610067B (uk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| SK283805B6 (sk) | 1996-09-09 | 2004-02-03 | Slovakofarma, A. S. | Spôsob prípravy omeprazolu |
| US6303787B1 (en) * | 1998-05-27 | 2001-10-16 | Natco Pharma Limited | Intermediates and an improved process for the preparation of Omeprazole employing the said intermediates |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| US6166213A (en) * | 1998-08-11 | 2000-12-26 | Merck & Co., Inc. | Omeprazole process and compositions thereof |
| UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| IL142703A (en) | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| DE19951960C2 (de) * | 1999-10-28 | 2002-06-27 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Herstellung als Ulkustherapeutika geeigneter Benzimidazol-Derivate |
| JP2005521662A (ja) * | 2002-01-25 | 2005-07-21 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達 |
| SE0203092D0 (en) | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Astrazeneca Ab | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8691995B2 (en) | 2004-12-16 | 2014-04-08 | Cipla Limited | Process |
| CN100393712C (zh) * | 2006-01-23 | 2008-06-11 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 苯并咪唑型质子泵抑止剂及其前体的改进制备和分离纯化方法 |
| WO2007122686A1 (ja) * | 2006-04-14 | 2007-11-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール化合物 |
| EP2186807B1 (en) * | 2007-02-21 | 2015-01-07 | Cipla Limited | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate |
| CN101492459B (zh) * | 2008-01-25 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 |
| CN101497603B (zh) * | 2008-01-30 | 2012-11-07 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物 |
| CN103664885A (zh) * | 2013-12-12 | 2014-03-26 | 武汉工程大学 | 苯并咪唑型质子泵抑制剂中间体的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US461997A (en) * | 1891-10-27 | Sand-pump or other pipes | ||
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| US4619997A (en) * | 1984-09-06 | 1986-10-28 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
-
1995
- 1995-12-15 SE SE9504503A patent/SE521100C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-12 UA UA98052782A patent/UA62921C2/uk unknown
- 1996-11-29 ZA ZA9610067A patent/ZA9610067B/xx unknown
- 1996-12-02 AR ARP960105459A patent/AR004834A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-02 TN TNTNSN96148A patent/TNSN96148A1/fr unknown
- 1996-12-03 TW TW085114881A patent/TW460474B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 MA MA24415A patent/MA24026A1/fr unknown
- 1996-12-04 DZ DZ960182A patent/DZ2137A1/fr active
- 1996-12-04 YU YU64296A patent/YU49420B/sh unknown
- 1996-12-05 SI SI9630367T patent/SI0868423T1/xx unknown
- 1996-12-05 EE EE9800183A patent/EE03768B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 ES ES96942702T patent/ES2125210T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 CZ CZ19981685A patent/CZ288661B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 JP JP52269797A patent/JP3523267B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 IL IL12485696A patent/IL124856A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 PL PL96327334A patent/PL186132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 CA CA002238864A patent/CA2238864C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 DE DE0868423T patent/DE868423T1/de active Pending
- 1996-12-05 US US08/776,222 patent/US5958955A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 DK DK96942702T patent/DK0868423T3/da active
- 1996-12-05 CN CN96199057A patent/CN1113879C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 NZ NZ324482A patent/NZ324482A/xx unknown
- 1996-12-05 WO PCT/SE1996/001603 patent/WO1997022603A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-05 AU AU11550/97A patent/AU704422B2/en not_active Ceased
- 1996-12-05 AT AT96942702T patent/ATE205201T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 TR TR1998/01070T patent/TR199801070T2/xx unknown
- 1996-12-05 RU RU98110659/04A patent/RU2166502C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 SK SK768-98A patent/SK282347B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 KR KR10-1998-0704454A patent/KR100433436B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 EP EP96942702A patent/EP0868423B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 DE DE69615052T patent/DE69615052T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 HU HU9900110A patent/HUP9900110A3/hu unknown
- 1996-12-05 PT PT96942702T patent/PT868423E/pt unknown
- 1996-12-09 HR HR960581A patent/HRP960581B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 CO CO96065025A patent/CO4750654A1/es unknown
- 1996-12-13 MY MYPI96005252A patent/MY115661A/en unknown
- 1996-12-14 EG EG112296A patent/EG23859A/xx active
-
1998
- 1998-05-22 IS IS4750A patent/IS1891B/is unknown
- 1998-06-08 NO NO19982624A patent/NO314306B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 MX MX9804603A patent/MX9804603A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-29 HK HK98111601A patent/HK1010539A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA62921C2 (en) | A process for the synthesis of benzimidazole compound | |
| JP2993122B2 (ja) | オメプラゾールの合成法 | |
| JP2009503120A (ja) | イマチニブの調製方法 | |
| CA2468426A1 (en) | Process for preparing n-(4'-cyano-3'-trifluoromethylphenyl)-3-(4"-fluorophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide | |
| WO2004039776A2 (en) | A process for the preparation of benzyl 2-oxo-4- (heteroaryl) dithio-alpha-isoprenyl-1- azetidineazetate derivatives | |
| JPS5834471B2 (ja) | 化学化合物類 | |
| JP3207018B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| CN116253715B (zh) | 一种达比加群酯中间体的制备方法 | |
| JPH082865B2 (ja) | 抗潰瘍作用を有する化合物の製法 | |
| JPH09216872A (ja) | ジアミノピリミジン誘導体 | |
| RU2032681C1 (ru) | Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена | |
| SA96170440B1 (ar) | benzimidazoleعملية لتخلق مركب بنزيميدازول | |
| JPS6324994B2 (uk) | ||
| JPH0559045A (ja) | ピリジルオキシ誘導体の製造方法 | |
| JP3242253B2 (ja) | アゾアルカン誘導体の製造法 | |
| KR900003882B1 (ko) | H₂항히스타민 활성을 갖는 화합물의 제조방법 | |
| KR0127751B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| JPH06345682A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| JPH05163279A (ja) | オキサゾピロロキノリンエステルの製造法 | |
| JPH01272557A (ja) | ２，６−ジエチル−４−フェノキシアリニン誘導体及びその製造法 | |
| JPH05286980A (ja) | セフェム誘導体およびその製造法 | |
| JPH0881427A (ja) | ［［４−置換アセチル−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸誘導体及びその製造方法 | |
| JPH03161475A (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体の製造法 | |
| KR20150010142A (ko) | Ν-5-(4-[4-메틸-피페라지노-메틸]-벤조일아미도)-2-메틸페닐-4-[3-피리딜]-2-피리미딘-아민의 신규한 제조방법 | |
| KR20000051605A (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |