UA59383C2 - Композиція зипразидону (варіанти), спосіб лікування психозів та спосіб одержання великих кристалів зипразидону - Google Patents
Композиція зипразидону (варіанти), спосіб лікування психозів та спосіб одержання великих кристалів зипразидону Download PDFInfo
- Publication number
- UA59383C2 UA59383C2 UA99063279A UA99063279A UA59383C2 UA 59383 C2 UA59383 C2 UA 59383C2 UA 99063279 A UA99063279 A UA 99063279A UA 99063279 A UA99063279 A UA 99063279A UA 59383 C2 UA59383 C2 UA 59383C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- ziprasidone
- particle size
- average particle
- composition
- range
- Prior art date
Links
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 98
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 229960003474 ziprasidone hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 32
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 21
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 2
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Feeding Of Articles By Means Other Than Belts Or Rollers (AREA)
- Polyamides (AREA)
Abstract
Композиції, що містять частинки кристалічного зипразидону у формі вільної основи або кристалічного зипразидону гідрохлориду, що мають середній розмір частинок, менший ніж 85 мкм, та фармацевтично прийнятний носій, є суттєво біоеквівалентними та можуть бути використані у лікуванні психозу, такого, як шизофренія.
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до композиції, суттю якої є фармацевтичний пропис зипразидону, що містить 2 кристалічні частинки зипразидону, що мають максимальний розмір сої та методу лікування психозів таким прописом.
Передумови створення винаходу
Зипразидон є відомою сполукою, що має структуру: я с сі М
ПИТ о ше М-(сн, х /
Він розкритий у американських патентах 4.831.031 та 5.312.925, обидва з яких тут М М включені посиланнями, має корисність як нейролептик та є таким чином корисним, іпіег аа, як антипсихотик. Він типово призначається у вигляді солі приєднання соляної кислоти. Корисність гідрохлоридної солі полягає в тому, що вона є ліками високої проникності, фактором, який сприятливо впливає на біодоступність. Гідрохлоридна сіль, однак, володіє відносно слабкою водорозчинністю, фактором, що не сприяє біодоступності.
Низька розчинність сполуки може бути проблематичною для фармацевтики перспективних прописів. Типові підходи можуть включати (1) використання конкретних екціпієнтів пропису, котрі підвищують розчинність, наприклад поверхнево-активних сполук, та/або (2) одержання ліків з частинок малого розміру, завдяки чому підвищується площа поверхні медикаменту, що полегшує швидку розчинність. Останній спосіб, однак, може с 22 зумовлювати складний та дорогий пропис, та необхідність контролю якості. Го)
Зараз визначено, що композиції, що містять кристалічний зипразидон у формі вільної основи або гідрохлорид зипразидону (тут надалі обидва інколи згадуються як "зипразидон" для зручності), що має середній розмір частинок, рівний або менший, ніж 85мкм, проявляють гарну розчинність при фізіологічному рН. Несподівано, що прописи, які містять частинки зипразидону у формі вільної основи або гідрохлорид зипразидону, розмір яких о рівний або менший, ніж 85мкм, в основному є біоеквівалентними, розуміється, що, якими б небули фактори що со впливають на біоеквівалентність зипразидону, вони в значній мірі незалежні розміру частинок, менших приблизно 85 мкм. Таким чином, даний винахід передбачує фармацевтичну композицію, що містить кристалічний о зипразидон у формі вільної основи або частинки кристалічного гідрохлориду зипразидону, що мають середній ФУ розмір частинок рівний або менший, ніж 85мкм, визначений світловим розсіянням Маїмегп, та фармацевтичне 3о прийнятний розбавник або носій. Є переважним, що частинки зипразидону у композиції мають Юо0, що не о перевищує 17О0мкм. Необхідно зазначити, що запис Ю, означає, що ХУо частинок має діаметр менший, ніж вказаний діаметр 0. Таким чином, Юоо 17О0мкм означає, що 9095 частинок у композиції переважно мають діаметр менший, ніж 170мкм. Переважний середній розмір частинок зипразидону дорівнює або менший 5Омкм «
Переважний середній розмір частинок зипразидону рівний або менший 5Омкм. Інтервал середнього розміру З частинок, переважний для використання у винаході, лежить в межах від 2 до 5О0мкм, більш переважний - від 5 до с БОмкм, ще більш переважний - від 5 до 40мкм і найбільш переважний - від 5 до ЗОмкм. Розмір частинок, з» передбачений тут та у формулі винаходу, стосується розміру частинок, котрий визначений світловим розсіянням
Маїмепт.
Надалі цей винахід передбачує спосіб лікування психозів, котрий полягає у призначенні пацієнту, який має потребу у такому лікуванні, ефективної кількості композиції, що містить частинки кристалічного зипразидону у і-й вигляді вільної основи або кристалічного гідрохлориду зипразидону, середній розмір яких дорівнює або менший, (се) ніж приблизно 8бмкм, визначений світловим розсіянням Маїмегп та фармацевтичне прийнятний носій.
Гідрохлорид зипразидону може використовуватись у будь-якій активній кристалічній формі, хоча моногідрат о гідрохлориду зипразидону є переважним. о 20 Прописи цього винаходу є корисними тому, що іпіег аа, як зазначалось вище, вони проявляють гарну розчинність при фізіологічному рН. Однак, у цьому відношенні винахід є випадковим, тому що швидкість с» розчинності іп міго не корелює з розміром частинок. Тобто можно сподіватися, що швидкість розчинення для медикаменту з порівняно низькою розчинністю підвищується, відповідно до того як збільшується розмір частинок і/або збільшується площа поверхні. Однак, несподівано було знайдено, що швидкість розчинення зипразидону у 29 водному середовищі, принаймні, з або нижче 85мкм, не змінюється суттєво з розміром частинок та тому
ГФ) здається, в значній мірі не залежить від нього. Таким чином, зипразидон у вигляді вільної основи або юю гідрохлорид зипразидону може бути сформований в композицію з прийнятним розміром частинок, яка легко здійснюється з використанням загальновідомих методів складання рецептур та обладнання, для чого не є необхідним використання найбільш точних вимірювань або спеціальних технологій для досягнення та 60 підтримання відносно маленьких частинок для полегчення розчинення.
Прописи згідно з даним винаходом, коли розчинення досліджується іп міго, переважно проявляють наступні критерії розчинності. Тобто, пропис проявляє розчинність таку, що коли кількість пропису, яка еквівалентна 100мгА ("мгА" є аббревіатурою, що вказує на активний зипразидон у формі вільної основи, молекулярною вагою 412,93 або менше активного зипразидону (100мгА, у формі вільної основи, еквівалентні 113,2мг зипразидону бо гідрохлориду моногідрату), розміщена у ОЗР-2 апараті, що містить 9УбО0мл 0,05М МаньоРО, буферу, доведеного
РН до 7,5, що містить 295 (ваг/ваг) натрію додецилсульфату, і апарат обладнаний лопатевою мішалкою з 75об/хв., принаймні 7095 зипразидону у формі вільної основи або його гідрохлориду розчиняється протягом 45 хвилин. Зазвичай, результат тесту визначають як середню величину для попередньо визначеної кількості ліків (наприклад, капсул, таблеток, суспензій або інших лікарських форм), зазвичай для шести. Середовище, де проводять розчинення, типово підтримують при температурі 377"С на протязі тесту. Було помічено, що якщо лікарською формою, яка тестується, є капсула, може бути необхідним додати 195 (ваг/ваг) панкреатину або іншого джерела трипсину до фосфатного буферу розчинювального середовища, так щоб капсула не була перешкодженням у тесті. Кількість розчиненого зипразидону може бути визначена загальноприйнятою 7/0 високоефективною рідинною хроматографією, як описано тут далі.
Термін "частинки" відноситься до індивідуальних частинок, котрі існують або індивідуально або у вигляді конгломератів. Таким чином, композиції, до складу яких входить зипразидон гідрохлорид у вигляді частинок, можуть містити агломерати, розмір яких перевищує граничний розмір близько 85мкм, вказаний тут. Однак, якщо середній розмір первинних частинок лікарської субстанції (тобто, зипразидону у вигляді вільної основи або 7/5 Зипразидону гідрохлориду), що містить агломерати, є меншим, ніж 85мкм, то вважається, що сам агломерат задовольняє обмеженням розмірів частинок, визначеним тут, і композиція знаходиться в обсязі винаходу.
Посилання на те, що частинки зипразидону у форму вільної основи або зипразидону гідрохлориду мають "середній розмір частинок' (в подальшому також використовують взаємозамінне з "УМО" для "середнього діаметру об'єму"), рівний або менший, ніж даний діаметр, або знаходяться в межах даного інтервалу розмірів 2о частинок, означає, що середня кількість всіх частинок зипразидону в зразку має визначений об'єм, що базується на припущенні сферичного форми, менший або рівний об'єму, розрахованому для сферичної частинки з діаметром, рівним даному діаметру. Розподіл частинок за розмірами може бути виміряний за допомогою світлового розсіяння Маїмегп, як це відомо фахівцю в даній галузі і як це в подальшому розкривається та обговорюється нижче. с
Термін "біоеквівалентний", що використовується тут, означає, що якщо лікарська форма, яка містить кристалічні частинки зипразидону та фармацевтично прийнятний носій, де згадані частинки мають даний і) середній розмір, досліджувалась при перехресному вивченні (зазвичай в групі з принаймні 10 або більше людей), середня площа під кривою (АОС) та/або Стах для кожної перехресної групи складає, принаймні, 8090 (відповідного) значення АОС та/або С тах, Що спостерігається, коли ту ж саму групу суб'єктів дозують с зо еквівалентною композицією, що відрізняється лише тим, що розмір частинок зипразидону складає 20 мікрон (мкм), переважно з Юоод приблизно 40мкм. Розміром частинок, що дорівнює 2Омкм, в дійсності, є стандартом, з со яким інші різні прописи можуть порівнюватись. АОС є діаграмою залежності концентрації зипразидону в с сироватці, поданій по ординаті (У-вісь) проти часу, поданого по абсцисі (Х-вісь). Загалом величини ОДАС являють собою ряд величин, взятих від всіх суб'єктів в представленій популяції, і, таким чином, означають (22) середні величини, для всієї тестованої популяції. С пах, максимум, що спостерігався на діаграмі залежності ю рівня концентрації зипразидону в сироватці (У-вісь) проти часу (Х-вісь) є, так само, середньою величиною.
Використання ДИС, Суах та перехресного вивчення є, звичайно іншим чином, добре зрозумілим у цій галузі.
Винахід може, в дійсності, розглядатись в альтернативних умовах, як композиція, яка містить кристалічні частинки зипразидону, що мають середній розмір, рівний або менший приблизно 85мкм, як визначено Маїмегп « бвітловим розсіянням, та фармацевтично прийнятний носій, згадана композиція проявляє середню АС та/або з с середній Сгпах, ЯКі дорівнюють, принаймні, 80 9о відповідних середніх АОС та/або Супах значень, що проявляються композицією, еквівалентною, до того ж (тобто, в межах застосованих екціпієнтів та кількості зипразидону ;» гідрохлориду), але має середній розмір частинок зипразидону 20мкм. Використання "ХАОС" для цілей даного винаходу передбачає перехресне тестування в межах групи, принаймні, з 10 здорових суб'єктів, для всіх досліджуваних композицій, у тому числі "стандартної" композиції з розміром частинок 20мкм. с Як стверджувалося раніше, зипразидон у вигляді вільної основи або зипразидону гідрохлорид у будь-якій формі, яка буде кристалізуватися, можуть бути використані у цьому винаході, у тому числі безводні форми або, і, у випадку гідрохлориду, - зипразидону гідрохлориду моногідрат. Гідрохлоридом зипразидону, що оо використовується тут, у тому числі в прикладах, був зипразидону гідрохлориду моногідрат, і для зручності він 5р Загалом згадується всюди, як гідрохлорид зипразидону. Кристалічний зипразидон у вигляді вільної основи може со бути утворений з гідрохлориду додаванням або титруванням основи (наприклад, гідроксиду лужного металу, 4) такого як гідроксид натрію) до суспензії у воді солі приєднання кислоти, зазвичай з перемішуванням. Основа додається з такою швидкістю, що рН переважно піднімається до, принаймні, приблизно 5. Переважний інтервал рН, в межах якого проводиться нейтралізація, лежить в межах від приблизно 5 до приблизно 7. Реакція нейтралізації може проводитись до декількох годин або більше в залежності від кількості гідрохлориду, який потрібно нейтралізувати, застосованого об'єму, концентрації основи і т д. Вільна основа, що значно менше (Ф, розчинна при приблизно нейтральному рн, ніж сіль приєднанння кислоти, викристалізовується з розчину в міру ка того, як нейтралізація йде до завершення. Кінцеву точку нейтралізації досягнуто, коли рН більше не змінюється після додавання основи, що вказує на те, що кислота повністю використалась. Якщо виміряний розмір частинок бо є не меншим, ніж 85мкм, вони можуть бути перемелені, щоб отримати матеріал середнього або невеликого розміру частинок, як це відомо з рівня техніки.
Альтернативно, зипразидон у вигляді вільної основи може бути одержаний безпосередньо шляхом синтезу, як описано у патенті США 5,338,846, що включений сюди як посилання.
Фахівцю у галузі виробництва порошків буде зрозуміло, що необхідно прийняти до уваги численні відомі 65 методи, які можуть бути застосовані у виробництві кристалічних частинок зипразидону гідрохлориду, що мають середній розмір частинок, рівний або менший ніж 85мкм. Наприклад, гідрохлоридна сіль може бути отримана обробкою вільної основи водною НС, як загалом описано у патенті США 4,831,031. Зокрема, існують два переважних процеси кристалізації, котрі можуть бути використані у виробництві кристалів зипразидону гідрохлориду моногідрату для вивчення біоеквівалентності, що проілюстровані тут. Процес, котрий дає найменші розміри частинок, типово ММО приблизно від 5 до ЗОмкм, полягає у суспедуванні зипразидону вільної основи, як шламу, у суміші тетрагідрофурану (ТГФ) та води, коли головним компонентом суміші розчинників є вода, додаванням водної НСІ для утворення гідрохлориду, та кип'ятінням, зазвичай протягом декількох годин, в залежності від масштабу (лабораторний чи виробничий) процесу, який виконують. Співвідношення (об/об) води до ТГФ є зазвичай 13-17 (води) до 0-5 (ТГФ). Цей процес описаний у патенті США 5,312,925, який наведено тут 7/0 як посилання. Завдяки низькій розчинності зипразидону, цей процес приводить до перетворення вільної основи у гідрохлоридну сіль навіть без одержання розчину. Шлам потребує суттєвого періоду кип'ятіння для утворення гідрохлоридної солі. Тривале кип'ятіння у поєднанні з низькою розчинністю приводить до найменшого розміру частинок у випадку, коли використовують цей процес.
Інший переважний процес для виробництва великих кристалічних частинок включає кристалізацію 7/5 Зипразидону гідрохлориду моногідрату з розчину. Розчин вільної основи зипразидону одержують в ТГФ та воді при (або близько) кипінні, коли в суміші переважає ТГФ, об'ємне співвідношення ТГФ до води зазвичай лежить від 22-35 (ТГФ) до 1,5-8 (води), переважно 24-30 (ТГФ) до 2-6 (води). Потім суміш нагрівають, переважно до температури, трохи нижчої від кипіння, так, щоб можна було уникнути механічного зменшення кристалів, та додають водний розчин НСІ для утворення солі гідрохлориду моногідрату. З початком додаванням розчину НОСІ, 2о утворюються кристали і починають випадати з розчину. Оскільки температура кипіння зазвичай близько 657С, типово застосовується/підтримується температура, що становить 60-64"С. Хоча загалом бажано уникати кип'ятіння для кристалів великих розмірів, повільне збовтування, таке як повільне перемішування, може бути застосовано для вирівнювання температури у реакційному посуді. З іншого боку, тривалість часу нагрівання, яке використовують, буде залежати від масштабу (наприклад, лабораторний чи виробничий), що застосовується але с об Типово знаходиться десь у межах від декількох хвилин до декількох годин. Після закінчення нагріву реакційну суміш охолоджують, переважно повільно на протязі періоду, що типово становить, принаймні, 2 години, (8) переважно, принаймні, 4 години при виробничому масштабі, доки не буде досягнута кімнатна температура. Цей метод використовували для одержання декількох груп частинок великого розміру. Загалом, збагачення розчинника ТГФ буде збільшувати розмір кристалічних частинок. Загалом, цим способом можуть бути одержані с зо Великі частинки, що мають УМО 50-150мкм. Відзначається, що, якщо отримана група частинок великого розміру, що мають ММО більший, ніж 85мкм, вони можуть бути перемелені з одержанням матеріалу з проміжним або со маленьким розміром частинок, та це засновує ще один метод отримання кристалів зипразидону гідрохлориду (су моногідрату, прийнятних для використання у винаході.
Коли розмір кристалів, що ростуть, наближається до 85мкм кінця інтервалу або більше, численні фактори є ме) з5 важливими для виготовлення кристалів великих розмірів. По-перше, висока чистота вихідного зипразидону у ю вигляді вільної основи для виготовлення кристалів великих розмірів. Також відзначалось, що проведення кристалізації при температурі, трохи нижчій, ніж температура кипіння, є корисним, і можливо, що падіння температури, трохи нижче температури кипіння, зменшує кількість дефектів кристалу. Крім того, використання повільної швидкості перемішування в подальшому зменшує ламкість кристалу. Використання розбавленої НОСІ «
Замість концентрованої, крім того, збільшує розмір кристалу. Двома факторами, котрі, як було встановлено, Є пт) с корисними для утворення великих кристалів, є - (1) повільне додавання кислоти, та (2) перемішування після загрузки перших 1095 кислоти, так що тільки відносно небагато дрібних кристалів утворюється перед загрузкою ;» залишку НС. Детальні експериментальні методики представлені у прикладах.
Вважається, що спосіб виготовлення великих кристалів зипразидону гідрохлориду, як представлено вище, є новим та відповідно обумовлює головні риси винаходу. Винахід забезпечує спосіб виготовлення зипразидону с гідрохлориду моногідрату, що складається зі стадій: 1) розчинення зипразидону вільної основи у розчиннику, що містить ТГФ та воду у об'ємному співвідношенні се) приблизно 22-35 об'ємних одиниць ТГФ до приблизно 1,5-8 об'ємів води; 2) 2) нагрівання розчину, отриманого на стадії (1);
З) додавання НСЇ до розчину, отриманого на стадії (2); та со 4) охолодження розчину, отриманого на стадії (3). 4) Після охолодження розчину, кристали можуть бути виділені традиційно, наприклад, фільтрацією, та висушені.
Композиції, що містять зипразидон у формі вільної основи або зипразидону гідрохлорид, який має середній ов розмір частинок менший, ніж 8Ббмкм, можуть бути зформовані у звичайні традиційні, зазвичай сухі, фармацевтичні лікарські форми, такі як таблетки, порошки для оральної суспензії, однодозові пакети, та (Ф, капсули для орального призначення, і таким чином лікарські форми можуть бути вироблені стандартним ка способом. Зипразидон у формі вільної основи може також бути включений до оральної суспензії, що готується перед вживанням, як це описано в заявці (Ріїгег ОосКеї 105097), що подана попередньо в США з тією ж датою, бор що й даний документ, і яка включена сюди як посилання.
Композиції, на додаток до зипразидону у формі вільної основи або зипразидону гідрохлориду, можуть містити традиційні фармацевтичне прийнятні екціпієнти, такі як, наприклад: наповнювачі та розбавники, такі як крохмаль та сахар; зв'язуючі, такі, як карбоксиметилцеллюлоза та інші похідні целлюлози, альгінати, желатин, полівінілпірролідон; дезінтегруючі агенти, такі, як агар-агар, кальцію карбонат, натрію бікарбонат, 65 попередньо желатинізований крохмаль, натрію крос-кармелоза, крохмаль глюконат натрію, зшитий полівінілпірролідон, лубриканти, такі, як тальк, натрію лаурилсульфат, стеаринова кислота, стеарати кальцію та магнію, тверді поліетилгліколі. Деякі екціпієнти можуть виконувати більш, ніж одну функцію; наприклад, дезінтегруючий агент може слугувати напонювачем.
У переважному втіленні процесу виробництва зипразидон у формі вільної основи або зипразидону Підрохлориду моногідрат, моногідрат лактози та попередньо желатинізований крохмаль спочатку просіювали або обережно перемелювали, з використанням широко розповсюджених сит з нержавіючої сталі або механічних млинів для того, щоб пересвідчитись, що всі компоненти розмелені. Потім суміш змішували протягом 30 хвилин для забезбечення повної гомогенізації, наприклад, використовуючи барабанний змішувач, такий як М-змішувач або бункерний змішувач. Після змішування, додавали стеарат магнію (0.75 905 ваг/ваг) і змішування 7/0 продовжували 5 або більше хвилин. Змішану суміш потім додавали в завантажувальну лійку роликового компактора після чого ущільнювали та змелювали до утворення гранул. Гранули потім змішували протягом 10 хвилин, як описано вище. Після змішуваня додавали додатковий змащувач (стеарат магнію, 0,595 ваг/ваг) і змішування продовжували додатково п'ять хвилин. Суміш потім, у разі необхідності, могла бути попередньо опробована, наприклад, стандартним інкапсулюванням з використанням, наприклад, машини для інкапсуляції, /5 Виробництва НУК або Возсі.
Таблетки можуть бути виготовлені стандартним способом та з використанням стандартного обладнання.
Кількість зипразидону у вигляді вільної основи або гідрохлориду зипразидону, що міститься у таблетці, капсулі або іншій лікарській формі, яка містить композицію згідно з даним винаходом, може знаходитись зазвичай у межах від 5 до 100мг, що призначається звичайно двічі на день, хоча кількості, що перевищують цей інтервал, та різна частота призначення також можливі для використання у терапії. Як попередньо згадувалось, такі лікарські форми є придатними, іпіег аа, у лікуванні психічних розладів, наприклад, шизофренічного типу, як викладено у ОЗ 4,831,031.
Як візначалось, середній розмір частинок може бути визначений Маїмегп світлорозсіюванням, методом лазерного світлорозсіювання. У прикладах, що наведені нижче, розмір частинок зипразидону гідрохлориду с об Моногідрату для лікарської субстанції був виміряний з використанням Маїмегп Мазіегвігег Моде! М51 аналізатору розміру частинок (Маїмегп Іпвігитепів Іпс., 10 БошіймШе Ка. Зошійрогоцдй МА 01772) у поєднанні з Зтаї| і)
МоЇцте Кесігсціайпу цпії Були використані лінзи з фокусним радіусом З0О0мм та довжиною пучка 2.4мм.
Швидкість рециркуляції, що дорівнювала 11 циклів за годину, була використана для забезпечення того, щоб зразок залишався суспендованим. Зразки для аналізу були виготовлені шляхом додаванням зваженої кількості с зо Зипразидону гідрохлориду (500ж41Омг) до Ібмл скляної пляшечки. До цієї пляшечки додавали ТОмл суспендуючого середовища, особливим чином попередньо приготованої суміші гексану (АСЗ градації), що містив со
Зрап 85. Зипразидону гідрохлорид був суспендований енергійним струшуванням протягом приблизно 5 секунд. с
Якщо необхідно, могла бути виконана бО-секундна обробка ультра-звуком для ефективного руйнування агломератів та сприяння суспендуванню частинок. Перед аналізом зразка фон детектора був досягнутий Ме
Зв наповненням вимірювальної комірки Т00мл суспендуючого середовища. Для аналізу зразка використовували ю одноразову піпетку Разіеиг для початкового відбору та виливання порцій суспензії декілька разів, щоб забезпечити типовий відбір проб для зразку вміста пляшечки. Потім піпетку наповнювали і декілька крапель вмісту пляшечки додавали до суспендуючого середовища в вимірювальній комірці доти поки не досягали величини матування приблизно 2095. Таку процедуру відбору проб проводили, поки постійне струшування « пляшечки не дозволяло уникнути седиментації суспензії в процесі відбору проб. Було одержано розподіл за з с об'ємом і, для характеристики, з величин О 40, Ю5о, Юоо та середнього діаметру об'єму (ММО-О|4,3| було . спеціальним чином складено список (ПРИМІТКА: Величини середнього розміру частинок, що згадуються тут, и?» відносяться до виміряних значень УМО). На завершення вимірювань комірку зразка спорожнювали та вимивали, повторно наповнювали суспендуючим середовищем і процедуру відбору проб повторювали до трьох
Вимірювань. с Лікарська форма може бути випробована для оцінки її розчинних властивостей шляхом тесту на розчинність в апараті ОБР-2. Як описувалось раніше, апарат заповнювали 90Омл буферу 0.05М МанНоРо,у з рН 7.5, що і, містить 290 (ваг/ваг) додецилсульфату натрію. Як відзначалось раніше, якщо лікарською формою, що 2) випробовується, є капсула, може бути додано 195 панкреатину. рН може бути доведений до прийнятної 5о Величини, використовуючи, наприклад, м маон або концентровану фосфорну кислоту. Апарат И5Р-2 со обладнують лопатевою мішалкою з 7боб/хв. Лікарську форму (наприклад, таблетку чи капсулу) додають сю безпосередньо до водного рочинювального середовища. Якщо лікарською формою є капсула, її встановлюють в пластиковий затиск (комерційне доступного типу, такого як МапкКеї, Ра Мо. Т-1045-8) для утримання капсули на дні посуду протягом початку розчинення. Температуру розчинювального середовища підтримують при 377 ов протягом тесту. Лікарська форма лежить в межах винаходу, якщо, принаймні, 7095 зипразидон гідрохлориду, переважно 75 95, розчинюється в фосфатному розчині протягом 45 хвилин.
Ф) Кількість розчинного зипразидону може бути визначена традиційно рідинною хроматографією високого тиску ка (ВТРХ). Як приклад ВТРХ випробування для визначення розчинності, кількість розчинного зипразидону може бути визначена з використанням придатної хроматографічної колонки такої як 7ограх У Ех Св Кеїїапсе (Мас-Моа бо Апаїйіса! Іпс., 127 Соттоп Соц, РО Вох 2600, Спадаз Рога, РА 19317), розмірами 4.0хв80мм з однородною мобільною фазою, що складається з 4595 ацетонітрилу та 5595 0.05 калій дигідрофосфатного буферу з рН 6.5 при швидкості протікання 1.Омл/хвил при 407"С. Визначення може бути проведено шляхом УФ-поглинання при довжині хвилі 215нм. Визначення кількості може бути легко проведено порівнянням висоти піку (або площі) ВТРХ з висотою піку (або площі), взятою із стандартної діаграми залежності концентрації від висоти піку (або площі 65 для стандартівз відомою концентрацією. Як загальноприйнято, стандартні концентрації зипразидону вибирають таким чином, щоб вони знаходились в межах лінійного інтервалу залежності поглинання від концентрації для
УФ-детектора, що застосовується.
Винахід в подальшому ілюструється та розкривається наступними прикладами, що не обмежують обсяг винаходу.
Приклад 1
Для ілюстрації винаходу, було проведено фармакокінетичні дослідження на людях, відкритим, рандомізованим, трьохперіодним, двохстадійним перехресним лікуванням, при умовах стабільності стану з проведенням періоду невимивання, у якому дві серії капсул зипразидону (ідентичні композиції, ідентифіковані у таблиці 1 як приклад 3), кожна з яких містила 20мг активного зипразидону, але мала різний розмір частинок 7/0 Зипразидону гідрохлориду, були призначені в цілому 14 здоровим суб'єктам, як чоловікам (11 пацієнтів), так і жінкам (З пацієнта). Суб'єктам вводили орально двічі на день (1х20мг капсулу кожні 12 годин) з їжею, негайно після сніданку або вечері. Дози були призначені з 50 мл води. На третій день кожного періоду (3, 6, 9-й дні) кожний суб'єкт вживав сніданок, що складався з двох смажених яєць з хлібом, двох скибок бекону, 6-ти унцій смажених картоплин, 2-х куснів тосту з 2-ма шматочками масла та 8-ми унцій цільного молока. Негайно після 7/5 бНніданку приймали 1х2О0мг капсулу та зразки крові забирали в наступні періоди часу: 0 (безпосередньо перед введенням), 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 і 12 годин. Додаткові зразки сироватки були отримані перед ранковим введенням у 1, 2, 4, 5, 7 та 8-й дні. Концентрація зипразидону у сироватці була визначена за допомогою високо ефективної рідинної хроматографії дапізлемувкі еї аЇ.,, Спготайодгарпу В: Біоспетіса! арріїсапіоп5, Уипе 9, 1995, 668 (1), рр,133-139, і може бути описана як наступна:
Зразки сироватки були виготовлені рідинним обміном на колонках твердофазної екстракції (ТФЕ). Після регенерації ТФЕ колонки метанолом та водною оцтовою кислотою, 0,5мл аліквоти сироватки додавали до кожної
ТФЕ колонки з наступним додаванням 0.О5мл внутрішнього стандарту, типово 2Онг на 50мкл у 5095 метанол/509о води. Зразки були аспіровані через колонку під вакуумом та промиті малою кількістю реагентів, таких як водна оцтова кислота, метанол та 0.259565 триетиламін(ТЕА) у ацетонітрилі. Зразки були потім елюйовані у силанові сч об СКЛЯНІ тест трубки одним об'ємом розчинника на колонку, такого як 195 ТЕА в ацетонітрилі. Після випарювання розчинника (40"С до 60"С у атмосфері азоту) висушений залишок переносили у 40мкл мобільної фази (2:1 і) деіїонізована вода/ацетонітрил з 0.059565 трифтороцтової кислоти та 0.0895 триетиламіну), для якої рН доводили до 0.5 використанням концентрованої НСІ. Після центрифугування ці зразки були проаналізовані, використовуючи Зиреїсо ЗиреїЇсовіїтм | С-18-0О8 колонку зі звуженим діаметром, яку підримували при З357С, з с використанням швидкості потоку 0.27мл/хв та УФ-поглинання при 215нм.
Середній розмір частинок, що використовувався у 2-х серіях капсул, був 20 та 40мкм. Максимум концентрації со (Стах) зипразидону, що спостерігалась у сироватці, оцінювали безпосередньо по експериментальним даним. с
Фіксували Тулах (час першої появи Суду). Площа під кривою концентрація зипразидону у сироватці крові - час від О до 12 годин постдози (АС) визначалась з використанням лінійної трапецеїдальної апроксимації. Відносна іа біодоступність була оцінена з відношення середніх значень доведеного стабільного стану (АОС 042) У юю порівнянні 4бмкм розміру частинок до 20мкм розміру частинок.
Візуальна інспекція даних вказаного стабільного стану системної експозиції була отримана на третій день.
Ніяких значних різниць у фармакокінетичних параметрах не було помічено між чоловіками та жінками.
Відзначається, що може бути проведена тільки обмежена оцінка статевих ефектів, оскільки тільки троє з 14 « суб'єктів, що приймали участь в дослідженнях, були жінками. Значення Тмах знаходились в інтервалі від О до шщ с 12 годин, однак середні значення знаходились в межах від 5 до 8 годин на протязі всього лікування. Не було й помічено статистичне важливих різниць для Тмах між двома лікуваннями (р-0.63) та встановлені середні и? значення Тмах були 6.8 та 6.3 годин, відповідно. Експозиція (АОС) була подібною для обох розмірів частинок, і середня відносна біодоступність для капсул 4бмкм (у порівнянні з капсулами 20мкм) була 100.2965. Аналогічно,
Відношення встановлених середніх значеннь С ах У порівнянні для частинок з розміром 4бмкм до частинок з 4! розміром 20мкм було 96,695. 9095 достовірного інтервалу були АОСо.12(89.195, 112.790) та Стах (86,095, 108,590).
Таким чином, капсули 20мг, що виготовлені з використанням частинок великого розміру (46мкм), забезпечують о системну експозицію, еквівалентну до капсул, що виготовляли з використанням частинок малого розміру (20
Ге) МКМ).
Приклад 2. бо Цей приклад є порівняльним та демонструє надалі вплив розміру частинок зипразидону гідрохлориду на се» системну експозицію зипразидону, що дозували у вигляді капсул.
Три серії капсул зипразидону гідрохлориду, що містили 20мг активної речовини, були вироблені (приклад З у таблиці 1), в кожній з яких використовували різні партії зипразидону гідрохлориду, що мали різний розмір частинок, конкретно середній розмір частинок (ММО) був або 20мкм, або 84мкм, або 105мкм. Капсули, що містили 20мкм гідрохлориду зипразидону, були з тієї ж серії капсул, що описані у прикладі 3. іФ) Вплив розміру частинок на біодоступність зипразидону для цих лікарських форм був визначений з ко використанням відкритого, рандомізованого, трьеохперіодного лікування, єдиною дозою перехресного вивчення фармакокінетики в групі людей, що складалась з 11 здорових суб'єктів. Суб'єкти були орально дозовані (1 бо капсула 2ОмгГ), У дні 1, 8 та 15 негайно після вживання сніданку, що складався з двох смажених яєць з хлібом, двох скибок бекону, б-ти унцій смажених картоплин, 2-х куснів тосту з 2-ма шматочками масла та 8 унцій цільного молока. Кожна доза була призначена з 50 мл води. Зразки крові були взяті у послідовності часу: 0 (безпосередньо перед дозуванням), 1, 2, З, 4, 6, 8, 12, 18, 24 та 36 годин після призначення медикаменту. Для кожного пацієнта після кожної дози були визначені площа під кривою концентрація препарату у сироватці проти бв5 часу (АОСо-ті) та максимальна концентрація (Суду) зипразидону у сироватці, що спостерігалась.
Співвідношення середньої АОС оп; та Стах ДЛЯ Ддозованих капсул, що містили зипразидону гідрохлорид більшого розміру (84 та 105мкм), по відношенню до цих середніх значень, отриманих для дозованих капсул, що містили менший (2О0мкм) розмір частинок зипразидону гідрохлориду, було використане, як критерій впливу розміру частинок на оральну біодоступність зипразидону. Середні АШсСо(84мкм) / АШСоп(2ОмМкмМ) та
Стах((В4мкм) / Стпах(2Омкм) були 8195 та 9095 відповідно. Середня АС о4(105мкм) / АОсСоп(2Омкм) та
Стах//105Мкм) / Спах"2Омкм) були 7595 та 7795 відповідно.
Приклади 3-9.
Наступні прописи є зразки прописів в межах обсягу цього винаходу. Всі прописи здійснені переважним виробничим процесом, описаним раніше, з використанням частинок гідрохлориду зипразидону, що мають 70 середній розмір частинок між 20 та 85мкм. Усі прописи були використані, у вигляді заповнених капсул. моногідрат, Пфайзер мг/капс 22,65 мг/капс 45,30 |мг/капс 21,76 мг/капс 22,65 мг/капс 67,95/90,60 мг/капс 113,25 желатинозований, Бр.Ф.
Старатматюєво 10000050 0750003001 05510010 " блакитний/бл.
Оволона капсули бермай 00010блей баян 0зериви бле с (а) виготовлення методом сухої грануляції. (Б) виготовлення методом прямого наповнювання о (с) заснований на теоретичному потенційному факторі 88,390 (4) заснований на теоретичному потенційному факторі 91,990 (е) вага моногідрату лактози приводиться до малих потенційних змін у зипразидону гідрохлориду моногідрату «З для того, щоб підтримувати постійною вагу капсули. (9 колір капсул може бути змінений, якщо необхідно, та не впливає на вживання капсул. со
Приклад 10 со
Цей приклад ілюструє процес одержання великих кристалів зипразидону гідрохлориду моногідрату. Для використання у цьому процесі було вибрано подвійно перекристалізований зипразидону гідрохлорид. о Випробовувалась партія з чистотою 99,790. ою
В чистий та сухий емальований реактор завантажено 180л ТГФ, 18л деіонізованої води, та бкг зипразидону у вигляді вільної основи. Шлам був нагрівали до кипіння з утворенням чистого розчину. Розчин соляної кислоти було готували з 16л деіонізованої води та 1,86л концентрованої НСІ в окремому робочому резервуарі. Мішалку в резервуарі було виставлено на повільну швидкість Реактор охолоджували до температури, трошки нижчої « температури кипіння (60-627С, ТГФ кипить при х64"С) і додавали початкові 2кг НСІ. Це викликало кристалізацію с на стадії помутніння. Кристалізаційну суміш витримували при 62"С протягом 30 хвилин, що давало можливість й зародкам кристалів розвиватися. В наступний період перемішування додавали залишок розчину НСІ протягом "» додаткових ЗО хвилин, що дозволяло зародкам кристалів розвиватися. В наступний переод перемішування додавали залишок розчину НСІ протягом додаткового 45-хвилинного періоду. Після закінчення додавання маточний розчин повільно охолоджували з 627"С до 13"7С для закінчення кристалізації. Продукт, зипразидону сл гідрохлориду моногідрат, збирали і осад на фільтрі промивали бл свіжого холодного ТГФ.
Продукт висушували під вакуумом при температурі від 25 до 35"С з одержанням цільового моногідрату (вміст іс, води, визначений за методом Кагі Різпег, КЕ-3.9 до 4.595). Одержували 6.6 кг продукту з 9795 виходом. Продукт, со за результатами ВТРХ, показував один пік (похибкає0.059б5), який відповідав часу утримання стандарту.
Розмір одержаного кристалу був 105мкм, слід відзначити, що цей кристал великого розміру може бути бо розмелений до меншого розміру з середнім розміром частинок менше, ніж 85мкм. се» Приклад 11
Пропис суспензії може бути виготовлений нагріванням 733,31г води до 70"С з наступним додаванням 1.36бг метилпарабену та 0.17г пропілпарабену у процесі перемішування при біля 200об/хв з дистиляційною мішалкою.
Після повного розчинення парабенів, температура знижували до близько 30"С. Потім послідовно додавали компоненти: 2.78г ксантанової гуми, 333.90 ксилітолу, 1.13 безводної лимонної кислоти, 1.21г дигідрату іФ) тринатрієвої солі лимонної кислоти, 0.55г полісорбату 80, 11.13г хлориду натрію, 11.33г зипразидону ко гідрохлориду моногідрату, що мав номінальний розмір частинок Звмкм, 11.13Зг колоїдного діоксиду кремнію та 5.0 вишневого ароматизатору. во Доводили рН до 4,0 використанням водного гідроксиду натрію та соляної кислоти, якщо потрібно.
Приклад 12
Цей приклад розкриває процес одержання суспензії зипразидону у формі вільної основи.
В 2-літровому хімічному стакані зважували 812.9г води, яку перемішували з використанням дистиляційної мішалки зі швидкістю 200об/хв. Воду нагрівали до 70"С. Після того, як температура досягла 70"С, додавали 65 1.3бг метилпарабену та 0.17г пропілпарабену. Коли парабени повністю розчинились, температуру знижували до 402С. До розчину повільно додавали 3.27г в'язкого агенту, САВВОРОЇ 9 смоли 974Р (Опіоп Сагріде Согрогайоп,
ОБапригу, СТ), намагаючись запобігти утворюванню великих грудок і, при необхідності, підвищуючи швидкість перемішування. Перемішування підтримували доти, поки агент в'язкості повністю не диспергувався і/або розчинився. До розчину додавали 218г цукрози. Після розчинення цукрози температуру знижували до З0"С. До
Возчину додавали 2.94г тринатрієву сіль лимонної кислоти. До розчину повільно додавали 11.325г зипразидону у формі вільної основи. Для доведення рН пропису до 5.7 використовували 1095 розчин Маон. Після встановлення рівноваги рН додавали 1.09г колоїдний диоксид кремнію (САВ-О-5ІІ 9, Саброї Согрогайоп). ю
Claims (34)
1. Композиція, яка містить частинки кристалічного зипразидону у вигляді вільної основи або кристалічного зипразидону гідрохлориду, що мають середній розмір частинок, який дорівнює або менший ніж 85 мкм, та фармацевтично прийнятний розріджувач або носій.
2. Композиція згідно з п. 1, де згадана композиція містить моногідрат гідрохлориду зипразидону.
3. Композиція згідно з п. 1, де згаданий середній розмір частинок дорівнює або менший ніж 50 мкм.
4. Композиція згідно з п. 3, де згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 50 мкм.
5. Композиція згідно з п. 4, де згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 40 мкм.
6. Композиція згідно з п. 5, де згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 30 мкм.
7. Композиція згідно з п. 1, котра проявляє АОС та/або С уах, що є принаймні 8095 середнього значення АОС та/або Суду, Що спостерігається для еквівалентного пропису, яка відрізняється тим, що середній розмір частинок зипразидону гідрохлориду є 20 мкм.
8. Композиція згідно з п. 1, в якій, коли кількість згаданої лікарської форми, що еквівалентна 100 мгА або менше зипразидону, поміщають у апарат ОБР-2, що містить 900 мл водного МаноРО) буфера з рН 7,5, с ов Котрий містить 2 75 (ваг/об) натрію додецилсульфату та обладнаний лопатевою мішалкою при 75 об/хв, принаймні 7095 зипразидону розчиняється протягом 45 хвилин. і)
9. Спосіб лікування психозів, при якому призначають пацієнту, котрий потребує такого лікування, ефективну кількість композиції, що зазначена у пункті 1.
10. Спосіб згідно з п. 9, де згадана композиція містить зипразидону гідрохлориду моногідрат. с зо
11. Спосіб згідно з п. 9, де згаданий середній розмір частинок дорівнює або менший ніж 50 мкм.
12. Спосіб згідно з п. 11, де згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 50 мкм. со
13. Спосіб згідно з п. 12, де згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 40 мкм. с
14. Спосіб згідно з п. 13, де згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 30 мкм.
15. Спосіб згідно з п. 9, в якому згадана композиція проявляє ЛИС та/або Саух, ЩО є принаймні 8095 значення б» З5 ЛИС та/або Суду, що спостерігається для еквівалентного пропису, який відрізняється тим, що розмір частинок МУ зипразидону гідрохлориду є 20 мкм.
16. Спосіб згідно з п. 9, в якому, коли кількість згаданої композиції, що еквівалентна 100 мгА або менше зипразидону, поміщають у апарат О5Р-2, що містить 900 мл водного МаНоРО,) буфера з рН 7,5, котрий містить 2 Чо (ваг/об) натрію додецилсульфату та обладнаний лопатевою мішалкою при 75 об/хв, принаймні 7090 « Зипразидону розчиняється протягом 45 хвилин. шщ с
17. Композиція, яка містить частинки кристалічного зипразидону у формі вільної основи або кристалічного . зипразидону гідрохлориду, що мають середній розмір частинок, який дорівнює або менший ніж 85 мкм, а визначений світлорозсіянням за методом Маїмегп, та фармацевтично прийнятний носій, і згадана композиція проявляє АС та/або С уду такі, які є принаймні 8095 значення АС, що проявляється композицією, еквівалентною композиції, яка відрізняється тим, що вона має середній розмір частинок кристалічного «сл зипразидону гідрохлориду 20 мкм.
18. Композиція згідно з п. 17, котра містить моногідрат гідрохлориду зипразидону. ік
19. Композиція згідно з п. 17, в якій згаданий середній розмір частинок дорівнює або менший ніж 50 мкм. Га
20. Композиція згідно з п. 19, в якій згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 50 мкм.
21. Композиція згідно з п. 20, в якій згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 40 мкм. со
22. Композиція згідно з п. 21, в якій згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 30 мкм. ГК)
23. Композиція згідно з п. 17, в якій, коли кількість згаданої композиції, що еквівалентна 100 мгА або менше зипразидону, поміщають у апарат ОБ5Р-2, що містить 900 мл водного МанНоРО) буфера з рН 7,5, котрий містить 2 95 (ваг/об) натрію додецилсульфату та обладнаний лопатевою мішалкою при 75 об/хв, принаймні 7090 ов Зипразидону розчиняється протягом 45 хвилин.
24. Спосіб лікування психозів, при якому призначають пацієнту, котрий потребує такого лікування, (Ф, ефективну кількість композиції, що зазначена у пункті 17. ка
25. Спосіб згідно з п. 24, в якому згадана композиція містить зипразидону гідрохлориду моногідрат.
26. Спосіб згідно з п. 24, в якому згаданий середній розмір частинок дорівнює або менший ніж 50 мкм. 60
27. Спосіб згідно з п. 26, в якому згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 50 мкм.
28. Спосіб згідно з п. 27, в якому згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 40 мкм.
29. Спосіб згідно з п. 28, в якому згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 30 мкм.
30. Спосіб згідно з п. 24, в якому, коли кількість згаданої композиції, що еквівалентна 100 мгА або менше зипразидону, поміщають у апарат О5Р-2, що містить 900 мл водного МаНоРО,) буфера з рН 7,5, котрий містить 65 2 о (ваг/об) натрію додецилсульфату та обладнаний лопатевою мішалкою при 75 об/хв, принаймні 7090 зипразидону розчиняється протягом 45 хвилин.
31. Спосіб одержання великих кристалів зипразидону гідрохлориду моногідрату, при якому проводять стадії: 1) розчинення зипразидону вільної основи у розчиннику, що містить ТГФ та воду, у об'ємному співвідношенні приблизно 22-35 об'ємних одиниць ТГФ до приблизно 1,5-8 об'ємів води; 2) нагрівання розчину, отриманого на стадії (1); З) додавання НСЇ до розчину, отриманого на стадії (2); та 4) охолодження розчину, отриманого на стадії (3).
32. Спосіб згідно з п. 31, у якому об'ємне співвідношення ТГФ та води у згаданому розчиннику становить від 24-30 до 2-6. 70
33. Спосіб згідно з п. 31, у якому у згаданій стадії (3) температура згаданого розчину підтримується нижче температури кипіння.
34. Спосіб згідно з п. 33, де згадана температура становить 60-6470. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/5 Мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) со с со (22) ІС в) -
с . и? 1 се) (95) о 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8922998P | 1998-06-15 | 1998-06-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA59383C2 true UA59383C2 (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=22216447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99063279A UA59383C2 (uk) | 1998-06-15 | 1999-06-14 | Композиція зипразидону (варіанти), спосіб лікування психозів та спосіб одержання великих кристалів зипразидону |
Country Status (45)
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| US7175855B1 (en) | 1999-05-27 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Ziprasidone suspension |
| DE60001649T2 (de) * | 1999-05-27 | 2003-08-21 | Pfizer Prod Inc | Ziprasidonsuspension |
| CA2389235C (en) | 1999-10-29 | 2007-07-17 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| CN101653411A (zh) | 2000-10-30 | 2010-02-24 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 控释氢可酮制剂 |
| UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| WO2003097046A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Duke University | Method for treating obesity |
| US7488729B2 (en) * | 2002-12-04 | 2009-02-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride salt and process for preparation thereof |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| US20050143396A1 (en) * | 2003-04-11 | 2005-06-30 | Hertero Drugs Limited | Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride |
| EP2316456B1 (en) | 2003-04-29 | 2017-06-14 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions for affecting weight loss comprising an opioid antagonist and bupropion |
| KR20060015750A (ko) * | 2003-06-03 | 2006-02-20 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 지프라시돈 ＨＣｌ의 다형 형태 및 그 제조 방법 |
| US20050049295A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-03-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate |
| RU2351316C2 (ru) * | 2003-09-02 | 2009-04-10 | Пфайзер Продактс Инк. | Лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона |
| US7667037B2 (en) * | 2003-10-24 | 2010-02-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
| AU2003285600A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-24 | Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram | Process for the preparing ziprasidone monohydrochloride hydrate |
| WO2005061493A2 (en) | 2003-12-18 | 2005-07-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form b2 of ziprasidone base |
| WO2005065660A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Alpharma, Inc. | Ziprasidone formulations |
| BRPI0506829A (pt) * | 2004-01-13 | 2007-05-29 | Univ Duke | composições de anticonvulsivo e droga antipsicótica e métodos para sua utilização para afetar perda de peso |
| US7713959B2 (en) * | 2004-01-13 | 2010-05-11 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain |
| DE602005018171D1 (de) * | 2004-02-27 | 2010-01-21 | Ranbaxy Lab Ltd | Verfahren zur herstellung von ziprasidon |
| CA2565154A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-24 | Duke University | Compositions for affecting weight loss |
| WO2005107719A2 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Sandoz Ag | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| CA2467538C (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| WO2005123086A2 (en) * | 2004-06-11 | 2005-12-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Ziprasidone dosage form |
| CA2471219A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| US9044503B2 (en) * | 2004-08-27 | 2015-06-02 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer's disease peripherally |
| US20090142404A1 (en) * | 2004-08-31 | 2009-06-04 | Pfizer Inc | Pharmaceutical dosage forms comprising a low-solubility drug and a polymer |
| JP5324098B2 (ja) * | 2004-11-16 | 2013-10-23 | アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド | 注射可能なナノ粒子のオランザピン製剤 |
| US20080268034A1 (en) * | 2005-01-07 | 2008-10-30 | Girish Karanth | Solid Oral Dosage Forms of Ziprasidone Containing Colloidal Silicone Dioxide |
| US7749529B2 (en) * | 2005-02-08 | 2010-07-06 | Ash Access Technology, Inc. | Catheter lock solution comprising citrate and a paraben |
| WO2006086779A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous ziprasidone mesylate |
| ITMI20050346A1 (it) | 2005-03-07 | 2006-09-08 | Dipharma Spa | Forma solida di ziprasidone cloridrato |
| CA2500667C (en) * | 2005-03-11 | 2013-01-15 | Apotex Pharmachem Inc. | Preparation of acid addition salts of ziprasidone and intermediates thereof by solid phase-gas phase reactions |
| CA2599391A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| WO2006099452A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| NZ561950A (en) * | 2005-04-13 | 2010-09-30 | Pfizer Prod Inc | Injectable depot formulations comprising ziprasidone in nanoparticle form with two surface stabilizers |
| US20080305161A1 (en) * | 2005-04-13 | 2008-12-11 | Pfizer Inc | Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions |
| CA2605447A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Therapeutic combinations for the treatment or prevention of psychotic disorders |
| KR101380088B1 (ko) | 2005-05-26 | 2014-04-10 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 약학 조성물 |
| CN101242813A (zh) * | 2005-06-20 | 2008-08-13 | 依兰药物国际有限公司 | 包含芳基-杂环化合物的毫微粒和控制释放组合物 |
| CA2613474A1 (en) * | 2005-06-20 | 2007-03-08 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising aryl-heterocyclic compounds |
| JP5180092B2 (ja) | 2005-11-22 | 2013-04-10 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | インスリン感受性を増すための組成物および方法 |
| DK1954241T3 (da) * | 2005-11-28 | 2012-06-18 | Orexigen Therapeutics Inc | Zonisamid-formulering med vedvarende frigivelse |
| PL379569A1 (pl) * | 2006-04-28 | 2007-10-29 | Pliva Kraków Zakłady Farmaceutyczne Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej substancję aktywną ziprasidone lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól zwiększający rozpuszczalność i biodostępność tego leku, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie hydrofilowych substancji pomocniczych |
| US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| EP1892243A1 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Polymorphic forms of ziprasidone sulphate salts |
| EP1889844A3 (en) * | 2006-08-02 | 2008-03-05 | Krka | Polymorphic forms of ziprasidone sulphates |
| KR101654176B1 (ko) | 2006-11-09 | 2016-09-09 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 신속하게 용해되는 중간층을 포함하는 층상의 약제학적 제형 |
| AU2007319472B2 (en) | 2006-11-09 | 2013-01-17 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods Of Administering Weight Loss Medications |
| US20080286373A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-20 | Palepu Nageswara R | Ziprasidone formulations |
| EP2197446A4 (en) * | 2007-08-31 | 2012-01-25 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF HYDROCHLORIDE OF ZIPRASIDONE MONOHYDRATE |
| US8410268B2 (en) * | 2008-03-11 | 2013-04-02 | Alkem Laboratories Limited | Process for the preparation of ziprasidone |
| US20110144145A1 (en) | 2008-05-30 | 2011-06-16 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
| DE102008045854A1 (de) | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Partikel aus Ziprasidone und einem Sprengmittel enthaltende Pharmazeutische Zusammensetzung |
| CA2937222C (en) * | 2009-06-25 | 2019-06-04 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of nh-acidic compounds |
| EP2340834A1 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-06 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Enhanced Solubility of Ziprasidone |
| KR101841442B1 (ko) | 2010-01-11 | 2018-03-23 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 주우울증 환자들에 있어서 체중 감량 치료를 제공하는 방법 |
| SI3257500T1 (sl) | 2010-02-25 | 2019-12-31 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company | Formulacije apiksabana |
| WO2011148253A2 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Aurobindo Pharma Limited | Solid dosage forms of antipsychotics |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| RS63569B1 (sr) | 2012-06-06 | 2022-10-31 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Ompozicija za upotrebu u metodi lečenja prekomerne težine i gojaznosti kod pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom |
| CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CA3092335A1 (en) | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5264446A (en) * | 1980-09-09 | 1993-11-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation |
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| DE4141268A1 (de) * | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| US5338846A (en) * | 1992-08-26 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| EP0790236B1 (en) * | 1996-02-13 | 2003-11-19 | Pfizer Inc. | Pro-drugs of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| ATE364374T1 (de) * | 1997-08-11 | 2007-07-15 | Pfizer Prod Inc | Feste pharmazeutische dispersionen mit erhöhter bioverfügbarkeit |
-
1999
- 1999-05-27 US US09/320,985 patent/US6150366A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 HN HN1999000089A patent/HN1999000089A/es unknown
- 1999-06-08 AT AT99304451T patent/ATE240732T1/de active
- 1999-06-08 PT PT99304451T patent/PT965343E/pt unknown
- 1999-06-08 DK DK99304451T patent/DK0965343T3/da active
- 1999-06-08 ES ES99304451T patent/ES2197581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 SI SI9930316T patent/SI0965343T1/xx unknown
- 1999-06-08 EP EP99304451A patent/EP0965343B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 DE DE69908021T patent/DE69908021T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 GT GT199900080A patent/GT199900080A/es unknown
- 1999-06-09 TW TW088109645A patent/TW590774B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-09 AU AU33983/99A patent/AU753820B2/en not_active Ceased
- 1999-06-09 SK SK769-99A patent/SK286245B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 SG SG1999002794A patent/SG77243A1/en unknown
- 1999-06-10 AP APAP/P/1999/001579A patent/AP1216A/en active
- 1999-06-10 IL IL13042496A patent/IL130424A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-11 MY MYPI99002412A patent/MY121397A/en unknown
- 1999-06-11 TR TR1999/01379A patent/TR199901379A2/xx unknown
- 1999-06-11 PE PE1999000523A patent/PE20000632A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-11 IS IS5079A patent/IS2182B/is unknown
- 1999-06-11 CA CA002274338A patent/CA2274338C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-11 AR ARP990102822A patent/AR015553A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-14 ZA ZA9903938A patent/ZA993938B/xx unknown
- 1999-06-14 HR HR990193A patent/HRP990193B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 RS YUP-271/99A patent/RS49611B/sr unknown
- 1999-06-14 PL PL333737A patent/PL195209B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 PA PA19998475601A patent/PA8475601A1/es unknown
- 1999-06-14 OA OA9900126A patent/OA11064A/en unknown
- 1999-06-14 KR KR1019990021977A patent/KR100338915B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 NO NO19992892A patent/NO316713B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 HU HU9901960A patent/HU226487B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 CN CNB991111192A patent/CN1307994C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 JP JP16677399A patent/JP3441676B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 PL PL380276A patent/PL195606B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 UA UA99063279A patent/UA59383C2/uk unknown
- 1999-06-14 CZ CZ0212799A patent/CZ297954B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 NZ NZ336271A patent/NZ336271A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 ID IDP990571D patent/ID23546A/id unknown
- 1999-06-14 MA MA25621A patent/MA26647A1/fr unknown
- 1999-06-14 BG BG103489A patent/BG64691B1/bg unknown
- 1999-06-15 EA EA199900467A patent/EA002223B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-15 CO CO99037319A patent/CO5070579A1/es unknown
- 1999-06-15 BR BR9902268-0A patent/BR9902268A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-10 UY UY25649A patent/UY25649A1/es unknown
-
2000
- 2000-06-16 HK HK00103630A patent/HK1024184A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-11 JP JP2001175276A patent/JP4187423B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-11-20 CY CY200300002C patent/CY2003002I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA59383C2 (uk) | Композиція зипразидону (варіанти), спосіб лікування психозів та спосіб одержання великих кристалів зипразидону | |
| TWI419899B (zh) | Ｃｄｄｏ甲基酯之新穎形式 | |
| JPS59101423A (ja) | 新規なニフエジピン固形製剤 | |
| JP2018193387A (ja) | 新規二酢酸ナトリウム結晶及び該結晶を含有する固形透析用製剤 | |
| CN104470912B (zh) | Akt抑制嘧啶基‑环戊烷化合物的无定形形式、其组合物和方法 | |
| RU2627702C2 (ru) | Кристаллические формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1н-индазол-5-илокси)бензил) мочевины гидрохлорида | |
| CN102266343A (zh) | 供注射用盐酸法舒地尔药物组合物 | |
| WO2021135346A1 (zh) | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 | |
| JP2020522472A (ja) | Ｐｋｃ阻害剤の固体状態形態 | |
| WO2022260064A1 (ja) | ジヒドロピリダジン－３，５－ジオン誘導体を含有する製剤 | |
| MXPA99005524A (en) | Ziprasid formulations | |
| US20140088138A1 (en) | Crystalline forms of fused amino pyridines as hsp90 inhibitors | |
| CN110684038A (zh) | 曲索芬头孢曲松钠药物制剂治疗盆腔炎的新适应症 | |
| LUST | ANDRES LUST |