UA58483C2 - Спосіб стереоселективного одержання енантіомера гетеробіциклічного спирту, проміжні сполуки та спосіб їх одержання - Google Patents
Спосіб стереоселективного одержання енантіомера гетеробіциклічного спирту, проміжні сполуки та спосіб їх одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA58483C2 UA58483C2 UA97010299A UA97010299A UA58483C2 UA 58483 C2 UA58483 C2 UA 58483C2 UA 97010299 A UA97010299 A UA 97010299A UA 97010299 A UA97010299 A UA 97010299A UA 58483 C2 UA58483 C2 UA 58483C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- compound
- reaction
- general formulas
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- -1 hetero-bicyclic alcohol enantiomer Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 claims description 40
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 claims description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 18
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 150000001766 catechin derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QYUPPINXPFCSIM-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-3-sulfamoyl-5-(thiophen-3-ylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1OCC=1C=CSC=1 QYUPPINXPFCSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 5
- HBMCQTHGYMTCOF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(O)C=C1 HBMCQTHGYMTCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 4
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJFVCTVYZFTORU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-methylsulfanylpropane Chemical compound CSC(C)(C)C CJFVCTVYZFTORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIFFFBSAXDNJHX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n,n-bis(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CN(CC(C)C)CC(C)C IIFFFBSAXDNJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- MGLATQBXHTZVGI-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-5-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanol Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1OC(CO)CO2 MGLATQBXHTZVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical class C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNRYTNHAAHDNAG-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxin-3-ylmethanol Chemical class C1=CC=C2OC(CO)=COC2=C1 QNRYTNHAAHDNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCl MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=C1 VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQOQQVKVOOHTI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethanol Chemical class C1=CC=C2OC(CO)COC2=C1 GWQOQQVKVOOHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004098 2,6-dichlorobenzoyl group Chemical group O=C([*])C1=C(Cl)C([H])=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUWBNOJDEUCGSM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2,2-di(propan-2-yl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-3-nitrophenol Chemical compound O1C(C(C)C)(C(C)C)OCC1COC1=C(O)C=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O QUWBNOJDEUCGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100020865 EKC/KEOPS complex subunit LAGE3 Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001137983 Homo sapiens EKC/KEOPS complex subunit LAGE3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SCKQQLJTVDXARP-UHFFFAOYSA-N N-(2-chloro-6-hydroxyphenyl)nitramide Chemical compound ClC=1C(=C(C=CC1)O)N[N+](=O)[O-] SCKQQLJTVDXARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002911 Salvia sclarea Nutrition 0.000 description 1
- 244000182022 Salvia sclarea Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OCNZHGHKKQOQCZ-CLFAGFIQSA-N [(z)-octadec-9-enoyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC OCNZHGHKKQOQCZ-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002894 chemical waste Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- PUPKPAZSFZOLOR-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;toluene Chemical compound CN(C)C=O.CC1=CC=CC=C1 PUPKPAZSFZOLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- HHFOOWPWAXNJNY-UHFFFAOYSA-N promoxolane Chemical compound CC(C)C1(C(C)C)OCC(CO)O1 HHFOOWPWAXNJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/287—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/06—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до способу стереоселективного одержання енантіомера гетеробіциклічного спирту, що відрізняється тим, що суттєво чистий енантіомер загальної формули , (I) де Х – О, S, NH чи N(З1-З4)алкіл, Y1 і Y2 кожен незалежно один від одного водень або замісники, вибрані з групи, що включає галоген, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси-, (С1-С4)галоалкіл-, формил-, нітро-, і ціаногрупи, атом С* має конфігурацію R або S, одержують із сполуки загальної формули , (II) де X, Y1 і Y2 мають ті самі значення, що визначені вище, R1 – водень чи прийнятна захисна група, R2 – водень, або R1 і R2 разом утворюють на вибір моно- чи ди(С1-С3) алкілзаміщений метиленовий місток шляхом наступних почергових стадій (1) реакції із сполукою загальної формули , (III) де Z – гідроксильна чи прийнятна відщеплювана група, R3 – гідроксильна захисна група, R4 – атом галогену, чи де R3 і R4 разом утворюють валентний зв'язок або бірадикал формули -C(R11)2-O-, де R11 – пряма чи розгалужена (С1-С4)алкільна група, атом С* має конфігурацію R або S, у результаті якої утвориться сполука загальної формули , (IV) де X, Y1 і Y2, R3 і R4 визначені вище, R1 – водень чи захисна група, (2) зняття захисту/реакції замикання циклу отриманої в такий спосіб сполуки, (3) довільне зняття захисту з гідроксильної групи продукту з замкнутим циклом. Винахід також відноситься до енантіомерно чистих проміжних сполук, способам одержання таких сполук і способам одержання вихідної сполуки.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение оотносится ок о способу стереоселективного получения знантиомера 2 гетеробициклического спирта с помощью хиральньх строительньїх блоков. Изобретениє относится также к способу получения исходного соединения для реакции с хиральньм строительньм блоком.
Различнье биологически активнье вещества, которье могут использоваться, например, в фармацевтических или ветеринарньїх композициях, содержат в своей молекулярной структуре хиральньй центр и, соответственно, порождают оптический изомеризм. Специалистам хорошо известно, что зачастую лишь один из знантиомеров обладаєт необходимой оптимальной биологической активностью. Присутствие другого оптического антипода в составе или средстве может порождать или усиливать побочнье явления, нанося тем самьм вред реципиенту, те. организму человека или животного. В целом все более четко появляется тенденция вводить биологически активное вещество в виде по существу чистого знантиомера, в найбольшей степени обладающего нужной биологической активностью. Позтому получение по существу знантиометрически 79 чистого соєдинения часто являєтся важной стадией в процессе производства фармакологически активньх веществ. В большинстве случаев знантиомерьі получают разрешением рацемата на составляющие знантиомерь!.
МИзвестно несколько способов разрешения рацематов на составляющие знантиомерьі. Первьй из них - разрешение на основе различий в физических свойствах, например, кристаллической структуре, - применяется лишь изредка.
Второй, гораздо более распространенньій способ разрешения, включает реакцию с промьшленно вьшускаемьм ооптически активньм реактивом с получением диастереомеров, обладающих различньми физическими свойствами. Полученнье таким образом диастереомерьі можно разделить, например, перекристаллизацией, после чего можно регенерировать соответствующие знантиомерь последующей с 22 химической обработкой. Очевидно, такой способ разрешения рацематов трудоемок и дорог, в первую очередь Го) ввиду использования дорогостоящего оптически активного реактива.
В недавно предложенном более зкономичном третьем способе разрешения один из знантиомеров в рацемате подвергают селективной химической модификации с помощью ферментов, а затем отделяют модифицированньій знантиомер от немодифицированного. Например, Бьянки и др. (У. Огу. Спет. 1988, 53, о 5531-5534) сообщали об использованиий ангидридов карбоновьїх кислот в качестве ацдилирующих агентов при о селективной зстерификации рацемических спиртов с липазньм катализатором. Усовершенствование зтого способа описано в европейской заявке Мо0605033. М
Другой способ получения знантиомеров состоит в использованиий хиральньїх строительньіїх блоков. По Ге) сравнению с тремя вьішеописанньмми зтот способ обладает тем важньмм прейимуществом, что в ходе реакции образуєтся исключительно или главньм образом целевой знантиомер. Тем самьм предотвращаєтся о образование значительньїх количеств (до 5095) нежелательного знантиомера, соединения, которое приходится рассматривать как химический отход или, если рацемизация возможна, регенерировать в одну или несколько трудоемких стадий. «
Задачей настоящего изобретения является создание зкономичного способа стереоселективного получения З знантиомера гетероциклического спирта, служащего промежуточньм соєдинениєм при /синтезе с фармакологически активньїх веществ, например, флезиноксана. з» Поставленная задача достигается использованием в способе хирального строительного блока для введения хирального центра. Способ, в соответствии с настоящим изобретением, отличается тем, что по существу чистьій знантиомер общей формуль!
Х.. сн-ОН 1 У Т
У; со - о 0) ї МО; со 50 где Х - О, 5, МН или К-(С.-С.)алкил;
Мі и Мо каждьй независимо друг от друга водород или заместители, вьібраннье из гуппьї, включающей со галоген, (С4-С/)алкил, (С4-С/)алкокси-, (С4-Су)галоалкил-, формил-, нитро-, и цианогруппь; атом С" имеет конфигурацию К либо 5, получают из соединения общей формуль!
Х-К ех
У
Ф) О-В (г) ко МО» с: где 60 Х, Ж и У» имеют те же значения, что определень вьіше;
Ку - водород или приемлемая защитная группа;
Р» - водород; или Ку и Ко вместе образуют по вьібору моно- или ди- (С4-Сз) алкил замещенньй метиленовьй мостик, путем следующих поочередньмх стадий: (І) реакции с соединением бо общей формуль!
лк в; в (111) в где 2-гидроксильная или приемлемая отщепляемая группа;
Кз-гидрокеильная защитная группа;
ЕК, - атом галогена; то или где Кз и Ку. вместе образуют валентную связь или бирадикал формуль -С(К44)2-О-, где Кі1-прямая или разветвленная (С.-С)/)алкильная группа; атом С" имеет конфигурацию К либо 5, в результате которой образуется соединение общей формуль!
Хх-к
Хі 15. Ух . отут (г
Мо; ОВ где
Х, ХУ, Хо, Кз и К4 определень вьіше;
В./-водород или защитная группа; (І) снятия защить/реакции замькания цикла полученного таким образом соединения; (І) произвольное снятие защить с гидроксильной группь! продукта с замкнуть!м циклом.
Защита гидроксильной группьі приемлемой защитной группой общеизвестна, например, описана в справочнике: Сгеепе апа УУців, "Ргоїесіме Сгоцрз іп Огдапіс Зіпіпевів" (О.ММйПеу 5 Бопв, Іпс., М.У., 2пй еа, с 1991). В качестве примеров защитньїх групп можно привести возможно замещеннье бензил, ацетил, бутаноил, о произвольно замещенньй бензоил (например, 2,6-дихлорбензоил), метоксиизопропил (МИП), трет-бутил-диметилсилил и тетрагидропиранил. Для защитной группьі К і предпочтительньі направленно защищенньєе бензил и бензоил, для защитной группь! К3-МИП.
Реакцию (І) между соединениями ІІ и ІЇЇ можно проводить в системе гомогенньїх растворителей, в полярньх о растворителях, например, М-метилпирролидоне (М-МП), ДМСО и ДМФ, либо в гетерогенной системе со неполярньїй растворитель/вода с помощью катализатора фазового перехода и под воздействием основания. Из неполярньїх растворителей предпочтителен толуол. Катализаторами фазового перехода могут служить соли - тетрабутиламмония, предпочтительно бисульфат тетрабутиламмония. В качестве оснований можно со использовать КоСОз, Маон и Ман.
Зо Если К»о - водород, то группой 7 в соединении ІЇЇ должна бьїіть приемлемая отщепляемая группа. Таковьми о могут служить гало- и сульфанатнье отщепляемье группьі, например, галогеньії, мезилокси-, тозилокси- и нозилоксигруппь. Предпочтительна в роли отщепляемой нозилоксигруппа. Когда К 1 и Ко вместе образуют метиленовьй мостик, 7 может бьіть гидроксилом. «
Когда образуется соединение ІМ, необходимо провести реакцию (Ії) снятия защить/замькания цикла, чтобь получить продукт с замкнутьм циклом. Удаление всех защитньїх групп обязательно. Его можно осуществить З с известньіми способами. Защитнье группьї можно удалить одновременно или последовательно в зависимости от "» вида группьі. Если зто сложнозфирная защитная группа, можно установить основную среду, что ведет к снятию " защить! с обеих групп и последовательному замьканию цикла до бициклической половиньі. Если защитной группой служит МИП или Кз и Ку; образуют бирадикал формуль! -С(К11)2-, где К/.і4 определено вьіше, то защитную группу можно удалить в кислой среде, например, в 4595-ном растворе МВг в уксусной кислоте. о Реакция замькания цикла осуществляется созданием основной средні. о В рекомендуемом варианте способа в соответствии с настоящим изобретением по существу чистьй знантиомер общей формульї! І, как указано вьіше, где Х-О, получают вьішеописанньім способом, отличающимся о тем, что по существу чистьій знантиомер общей формуль! І, как указано вьіше, где Х-О, получают реакцией о 20 производного катехина обцей формуль!
О-к5 ня
Ух с -н
МО; где
ІФ) У и Хо определень вьіше; іме) К5 - гидроксильная защитная группа, с соединением общей формуль! ту (М) 60 щі я
В где 65 Ез и Ку определень вьіше; 2-галоген или сульфатная отщепляемая группа, предпочтительно тозилокси-, нозилокси- или мезилоксигруппа, после которой полученное промежуточное соединение общей формуль! о-в
ТІ
57 в ох ве (слі)
МО. ОВ подвергают последовательно реакциям ЇЇ и Ії, как описано вьіше.
Приемлемье хиральнье строительнье блоки общей формульй М для осуществления вьшеописанной 0 реакции можно описать следующими формулами: на
Б туя ту о (о) о о во сво Кз где
С" имеет конфигурацию К либо 5; 2 определен вьіше (предпочтительно нозилокси- или тозилоксигруппа);
Е12-(С4-Су)алкил, предпочтительно метил или изопропил;
К.із3-приемлемая гидроксильная защитная группа, предпочтительно метоксиизопропил (МИП).
Предпочтительнье условия реакции соединения формуль! М с вьиішеуказанньми хиральньми строительньіми блоками следующие: органический растворитель или смесь растворителей, например, толуол, метилизобутилкетон (МИБК) или смесь толуол-ДМФ; температура реакции от комнатной до флегмь, предпочтительно температура флегмьї; присутствие основания, например, Масн, КОН, К»СоО»з или Ман (в по сч ов Меньшей мере зквимолярном количестве); при желаний присутствие катализатора фазового перехода.
Хорошими катализаторами фазового перехода могут служить четвертичнье аммонийнье соли, например, і) бисульфат тетрабутиламмония и бромид тетрабутиламмония.
Приемлемье защитнье группь! описаньі вьіше. Как и для К/, для защитной группьі К; предпочтительнь возможно замещеннье бензил и бензоил, лучше всего возможно замещенньй бензил. В зтом случає снятие (У зо защить! с Кб, одновременно с зпоксидньім или солькетальньім расщеплением, предпочтительно осуществляют в присутствимй минеральной кислотьї, например, НСІ или НВг, в полярном растворителе или смеси со растворителей, например, в уксусной кислоте или ее смеси с М-МП, при температуре от комнатной до флегмь. «Кк
Последующую реакцию замькания цикла можно проводить в том же растворителе, предпочтительно под воздействием основания, например, КОН, Маон и т. п. со
В другом, не менее перспективном варианте осуществления настоящего изобретения, по существу чистьй ю знантиомер общей формуль! !, как указано вьіше, где Х есть О, получают реакцией производного катехина общей формуль!
Оо-вУ « ї | (та) З ю о-Н - МО» ,» где
Мі и Мо имеют те же самне значения, что определеньї в п.1;
К5 - гидроксильная защитная группа, вьбранная из трупьі, состоящей из (Со /4-Св)алкилкарбонила и 1 арилкарбонила, где арильная группа может бьіть замещена одним или несколькими заместителями из группь, бо включающей (С.4-С.)алкоксигруппу и галоген; с соединением общей формуль! їз гу Сл) бо о о и
В сю» где Кз и Ку. имеют вьіше упомянутье значения; и 2 - галоген или сульфонатная отщепляемая группа, предпочтительно вьібранная из тозилокси-, нозилокси- и Мезилокси группь!; после чего полученное промежуточное соединение общей формуль! 0. ,СН-ОВУ г ок Ї Т т по о (УтТтІа)
МО» 60 подвергают удалению защитной гидроксильной группь из продукта с замкнуть!м циклом.
Приемлемьсе хиральнье строительнье блоки общей формуль! МІ и предочтительнье условия реакции те же, что и для реакции соединений общей формуль М, описанной вьіше.
Предпочтительньі в качестве К'5 - гидроксильньїх защитньїх, в зтой реакции арилкарбонильньсе группь.
Удаление гидроксильньїх защитньїх групп К'5 осуществляется известньі!м способом. б5 В еще одном допустимом варианте способа в соответствии с настоящим изобретением по существу чистьй знантиомер общей формульї! І, как описано вьіше, где Х зто МН или М-(С--С/)алкил, получают вьішеописанньм способом, отличающимся тем, что по существу чистьій знантиомер общей формуль І, как указано вьіше, где Х зто МН или К-(С.--С/)алкил, получают реакцией соединения общей формуль! о (І)
М-ВУ її
У. ? о-н
І
70 МО» где:
У и Хо имеют значения, приведенньєе в п.1; и
ЕК 5 - гидроксильная защитная аминогруппа;
Кв - водород или (С.4-Су/)алкил; с соединением общей формульї г (М) о в х з где:
Ез и Ку имеют вьіше упомянутье значения; и 2 - галоген или сульфонатная отщепляемая группа, предпочтительно вьібранная из тозилокси-, нозилокси- и мезилоксигруппь!; после чего полученное промежуточное соединение общей формуль! ве - се 1
М. си Сн Ову со о я т 7. - 1 о І
Мо з Й Й со зо подвергают удалению защитной гидроксильной группь из продукта с замкнуть!м циклом.
Приемлемьми защитньми аминогруппами могут бьть ацильнье, например, арилкарбонильньє, со алкилкарбонильньсе (например, ацетил) и алкилсульфонильньсе группьі. Предпочтительнье алкилкарбонильнье («р группь!.
В следующем, в равной степени перспективном варианте способа в соответствии с настоящим со з5 Мзобретением по существу чистьій знантиомер общей формуль І, как описано вьіше, где Х зто О, можно у получить реакцией бензодиоксольного соединения общей формульі о Й її у с)
У /х ов «
МО» - - с где :з» У и Хо определень вьіше;
К7 и Ра - каждьй независимо друг от друга водород или метил; 15 со служащим хиральнь!м строительньім блоком соединением формульї й і
Фо Тр со о б їх В Ви о 20 (ХІта) (ХІІБ) сю где
Ку4 - прямой или разветвленньй (С.-С/)алкил.
Зту реакцию предпочтительно проводят в полярном органическом растворителе, например, ДМФ, ДМСО, дв о М-МП или толуоле, в присутствий основания, например, Маон, КОН, Ман или КСО», при температуре от 07С до флегмьі. В случае использования соединения формуль! ХПЬ последующую солькетальную дециклизацию и
Ф) реакцию замькания цикла с соединением формуль! І (Х-:О) осуществляют, как описано вьіше, например, ка обработкой раствором минеральной кислотьі в, например, уксусной кислоте и затем обработкой водньм раствором основания, например, Маон. 60 Изобретение также относится к соединениям, используемьм в вьішеописанном способе в качестве промежуточньїх и имеющих общую формулу:
ХАІ
ТУ
У (М)
Т . отут б5 МО: ОВ
Зти нове соединения можно ополучить вьшеописанньм способом, т.е. способом получения вьішеописанного соединения, отличающимся тем, что соединение общей формуль!
Хх-В
Уг
Чу о-в п)
МО; й в котором значения символов определень! вьіше, вводят в реакцию с соединением общей формуль! то дух (ІП) о В х
Ез в котором значения символов также определень! вьіше. 19 Далее, изобретение относится также к соединениям, используемьм в качестве промежуточньх в вьішеописанном способе и имеющим общую формулу
О.. ЯСНА ОКУ
У
У
9) (літа)
МО» в которьїх значения символов определень! вьіше. Зти нове соединения можно получать, как описано вьіше, т.е. способом получения виішеприведенньїх соединений, отличающимся тем, что соединение общей формуль!
О-КУ с і
У (Уа) о о-н
МО» в котором значения символов определень! вьіше, вводят в реакцию с соединением общей формуль! Ге) у дл) (ее) о ч
ВЗ | со в котором значения символов также определень! вьіше. ю
Для вьішеописанной реакции ММІ- -УМІЇ в качестве исходного соединения требуется защищенное моногидроксильной группой производное катехина формульі М. В роли защитньїх пригодньі алкилкарбонильнье (например, ацетил), (возможно замещеннье) бензильнье и триалкилсилильньсе группь. «
Получение моноацетатов гидрохинона и катехина изучалось, судя по предшествующим публикациям, с различньми результатами. Олткотт (). Ат. Спет. Зос. 59, 1937, 392-393) установил, что моноацетилирование у с зтих двух дигидробензолов можно осуществить путем осторожного ведения реакции с ацетилирующим й веществом, например, уксусньм ангидридом, в водном растворе щелочи. Вьїход Целевого моноацетата "» составил всего 20-3095, большей частью получался диацетат. Джонстону (Спет. Іпа. 1982, 1000) удалось повьісить вьіїход моноацетата гидрохинона из гидрохинона и уксусного ангидрида, используя в качестве основания тризтиламин, а в роли катализатора 4-диметиламинпиридин (ДМАП) в полярном органическом с растворителе, а именно в растворе зтилацетата. В таких условиях Джонстон сумел добиться вьхода моноацетата гидрохинона 58-6590. бо Очевидно, и такие результатьь малопривлекательньй с точки озрения озкономики производства ї» монозащищенньх дигидро-оксибензолов.
Установлено, что в дополнительном аспекте настоящего изобретения монозащищеннье производнье бо катехина, имеющие общую формулу сю 0-5
У !
Ух осн (ху)
МО»
Ф) где
Ге У и Хо определень! вьіше,
Ко - свободно замещенная бензоильная группа, (С4-Су) во алкилкарбонильная или три(С.--С/)алкилсилильная группа; могут бьіть легко получень с вьісоким вьїходом путем реакции замещенного катехина общей формуль! о-нН сор (73 он (гл) б5 где
У и Хо определень вьіше, ри а равнь 0 или 1, с соединением общей формуль! (К9)20 или КоНаї или (К.4)3зіНаї! где К'з - произвольно замещенная бензоильная или (С1-Св)алкилкарбонильная группа;
Ка - (С1-Су)алкил;
Наї -галоген, в присутствий органического основания, предпочтительно трет-амина или смеси органических оснований в 7/0 Количестве, достаточном для каталитического действия, причем, способ отличается тем, что реакцию проводят в неполярном органическом растворителе или без растворителя, после чего полученное соединение общей формуль! 0-9. с 5 пз о-н (сла) последовательно подвергают реакции ароматического замещения с целью введения при необходимости заместителей У. и У» в ароматическое ядро и нитрированию. если желательна ацильная защитная группа, реакцию моноацилирования предпочтительно проводят без растворителя, например, в расплаве, если реакционная смесь по условиям реакции жидкая. Температура реакции может колебаться от комнатной до около 1507"С в зависимости от применяемьїх реагентов; в целом реакцию обьічно ведут при слегка повьішенной температуре.
Можно также проводить реакцию в неполярном органическом растворителе, например, в углеводороде (толуол, ксилол) или в диалкилзфире-метил-трет-бутизфире (МТБЗ). с
Приемлемьми органическими основаниями при подобной монозащите катехина могут служить аминь, о например, тризтиламин (ТЗА), дизтиламин, триизобутиламин (ТИБА), пиридин, 2,6-лутидин, диметиламин (ДМА), ДМАП и смеси ДМАП с ТЗА или ТИБА. Для целей моноацилирования амин должен присутствовать в, по меньшей мере, каталитическом количестве по отношению к исходному катехину; исходньій адилирующий агент предпочтительно содержится в небольшом избьтке против зквимолярного количества. При моноацилирований Го) катехина можно легко получить вьіход свьіше 85905 в расчете на исходньй катехин.
Для получения моно(триалкилсилил)зфира катехина можно использовать различнье галидь! со триалкилсилила, например, галогенид трет-бутилдиметилсилила. Зту реакцию удобно вести в неполярном «І органическом растворителе типа диалкилзафира, например, метил-трет-бутилзафире, в присутствий зквивалентного количества органического основания, как указано вьіше. При повьшенной температуре, со например, при температуре флегмь!і, можно получить вьїход целевого моносилилзфира катехина свьіше 9096. Іо)
Монозащиту можно получить также путем монобензилирования. Для получения катехина с монобензильной защитой используют (произвольно замещенньй) галогенид бензила, предпочтительно (произвольно замещенньій) бензилхлорид, в присутствий основания. Растворителями служат спиртьі, предпочтительно « метоксизтанол. Либо можно использовать двухфазную систему углеводород/вод а, предпочтительно толуол/вода, с применением катализатора фазового перехода, например, соли тетраалкиламмония. Возможно - с также моноалкилирование без растворителя в присутствии катализатора фазового перехода. Основаниями а служат гидроксидьй и карбонать,, например, Масон, кнНСОз КзСО5з. Добавление какого-либо йодида в ,» каталитическом количестве помогает ускорить реакцию. Таким способом можно осуществить моноалкилирование катехина с вьіходом свьіше 80965.
Последующее введение заместителей У и У», если зти заместители не присутствовали в ходе монозащить 1 катехина, а также последующего нитрирования, можно осуществлять известньіми способами. Злектрофильное со ароматическое замещение с целью введения у) и М» хорошо известно специалистам; например, несложно провести хлорирование с помощью приемлемого хлорирующего агента, например, сульфурилхлорида и т. п. ї Заключительное нитрирование также можно осуществить известньми приемами, например, с помощью со 50 концентрированной азотной кислотьі. Удобньім растворителем при обоих ароматических замещениях служит уксусная кислота. Если монозащиту катехина осуществляют путем реакции моноацилирования в расплаве ( без сю» растворителя), то последующее введение У. и Мо, если зто требуется, и МО» вьіполняется в одной и той же среде без вьіделения промежуточньїх компонентов.
Далее настоящее изобретение относится к промежуточному соединению, используемому в вьиішеописанном способе, т.е. к промежуточньм соединениям общей формуль!
Ге) о, В (ХІІ)
У Гой о я / вв (ФІ - 60 МО»
Зто соединение формуль Хі можно получить из катехина формуль! ХМ в следующие стадии: ї) селективная защита одной из свободньх гидроксильньх групп; ї) возможное введение одного или обих заместителей уї и ХУ»; ії) селективное нитрирование ортоположения незамещенной гидроксильной группьї; б5 їм) снятие защитной гидроксильной группь;
м) образование бензофеоксольной части путем реакции с соединением общей формуль!
Бриз
М
Ву Ко й) где К7 и Ка определень вьіше;
Ко Кіо и каждьй независимо друг от друга - хлор, бром или (С-4-С/)алкоксигруппа, либо они образуют совместно атом кислорода.
Вьішеперечисленньюе стадиийи (ії), (ії), (її) и (ім) описаньь ранеєе. Стадию (у) реакции предпочтительно то осуществляют путем реакции замещенного катехина, полученного на стадии (ім) и имеющего общую формулу 0о-нН я (ХУТІЇ)
Ух о-н
МО» где Хі и Хо определень! вьіше, с образующим бензодиоксил соединением вьішеприведенной формуль! ХМІІ, предпочтительно донором метилена, например СНьЬСІ» или СНоВго, в присутствий неорганического основания, например Ммаон, кон мли К»СО»з в органическом растворителе. Приемлемьсе органические растворители данной реакции - ДМСО,
ДМФ, М-МП и толуол, при желаний в присутствийи агента фазового перехода. Оптимальнье растворители - ДМВ или толуол в присутствиий анента фазового перехода. Реакция протекает гладко при повьішенной температуре, например, при температуре флегмьі.
Далее изобретение будет описано более подробно со ссьілками на нижеследующие примернь!. сч
Пример І
Моноацилирование катехина. Схема реакции і) о он (к-3о С Я заши й
ОН он со
Смесь 45ммолей катехина и 5Зммолей ацилангидрида охлаждают до 2-8"С в водно-ледяной бане. Затем добавляют 1.5ммоля органического основания в качестве катализатора. Реакционную смесь перемешивают З ч часа при комнатной температуре. После последовательного добавления 200мл зтил ацетат и 150мл водь (ее) разделяют фазьі. Органическую фазу дваждь! промьівают 50мл 595-ного водного раствора МансСо 3 и затем дваждь! 5О0мл водьі. Слитую водную фазу дваждь! зкстрагируют 5Омл зтилацетата. Органические фазь! сливают й и упаривают досуха при пониженном давлении, получая целевой моноацилированньій катехин. Получают следующие результать!: « с уксусньім ангидридом (без дополнительного растворителя)
Катализатор Вьіход, б" но) с тризтиламин (ТЗА) 90 :з» диизопропилотиламин (ДИЗА) 92 триизобутиламин (ТИБА) 93 пиридин 67 сл 35 2,6-лутидин 91 диметиламин (ДМА) 90 (ее) 4-диметиламинпиридин (ДМАП) 84 їх ДМАП/ТЗА(1:1) 88
ДМАП/ТИБА(1:2) 88 (ее) имидазол 75 4) "виход измерялся газовой хроматографией(ГХ)
Если растворителем служит толуол, а катализатором-ТЗА, то моноацилированньй катехин получают с вьходом 86905.
Ту же реакцию ацилирования с ТЗА катализатором проводят с использованием различньїх ацилангидридов
ГФ) без растворителя, за исключением монобензилирования, где растворителем служит толуол. Получают 7 следующие результать!:
Ацилангидрид Вьіход, б" 60 уксусньій ангидрид 90 пропионовьй ангидрид 90 маслинньій ангидрид 90 валериановьй ангидрид 93 изомасляньй ангидрид 87 бо бензойньій ангидрид 86
"Вход измерялся ГХ анализом
Пример ІІ
Алкилирование катехина Схема реакции: он О-СН»-Ат син зи тон он 70 А. Моноалкилирование катехина в органическом растворителе
К смеси 45ммолей катехина, 58,5ммолей МанНсСоОз и 5Омл растворителя добавляют 49,5ммоля алкилирующего агента. Смесь нагревают до 85" при перемешиваниий. После 20 часов реакции смеси дают остьіть и добавляют последовательно 200мл толусола и 150мл водьі. Разделяют фазьі. Органическую фазу промьівают дваждь! 5О0мл водьі. Слитую водную фазу дваждь! зкстрагируют 5О0мл толуола. Слитье органические 7/5 фазьі упаривают досуха при 40"С и пониженном давлений, получая целевой монозфир катехина.
Монобензилирование катехина бензилхлоридом проводят в различньїх растворителях со следующими результатами:
Растворитель Вьіход, б" зтанол 78 изопропанол 72 метоксизтанол 81 зтиленглколь/изопропанолі(1 :4) 72 "Вьход измерялся ГХ анализом. с о
Моноалкилирование катехина проводят в растворе метоксизтанол а, начиная с различньїх замещенньх бензил хлоридов: (Замещенньйй) бензилхлорид Вьход," о незамещенньй 77 с 4-хлор- 15 4-метил- 74 «
З-хлор- 72 о
З-метокси- 76 3о 2,4-дихлор- 75 о 2-хпор- 15 2 -фтор- 73 "Вьход измерялся ГХ анализом. ч - с В. В толуоле в присутствийи катализатора фазового перехода и Смесь 45ммолей катехина, 4.1ммоля бисульфата тетрабутиламмония (БС ТБА) и 25ммолей К»СОз в 150мл ,» толуола нагревают 2 часа с обратньім холодильником в условиях азеотропной дистилляции водь (устройство
Дина-Старка). Затем добавляют 49.5ммоля алкилирующего агента и нагревают смесь около 20 час. с обратньм холодильником при перемешиваниий. Смеси дают остьіть и добавляют последовательно 100 мл толуола и 150мл 1 водь!і. Фазьї разделяют, органический слой дваждьі промьївают 5Омл 595-ного раствора МанНсо» и затем дваждь со 5Омл водьі. Слитье водньюе фазьі дваждьі! зкстрагируют 5Омл толуола. Слитье органические фазьі упаривают досуха при 40"С и пониженном давлениий, получая целевой монозфир катехина. т. Если алкилирующим агентом служит бензилхлорид, вніход целевого монобензил зфира катехина составляет со 50 8596.
С. Моноалкилирование катехина в присутствии катализатора фазового перехода без растворителя сю Смесь 45ммолей катехина, 58,5ммолей КНСО» и 4,5ммоля БС ТБА перемешивают 15мин. при 1157С. Затем добавляют 49,5ммоля алкилирующего агента и перемешивают реакционную смесь 2 часа при 1157С. Смеси дают остьіть и добавляют последовательно 150мл зтил ацетона и 100мл водьі. Разделяют фазьі, органическую фазу промьшвают дваждь БОмл 590-ного раствора МансСО»з и дваждь водой. Слитье воднье фазьі дваждь о зкстрагируют 5Омл толуола. Слитье органические фазьї упаривают досуха при 407"С и пониженном давлениий, получая целевой моноалкилзфир катехина. їмо) Вместо БС ТБА в качестве катализаторов фазового перехода можно использовать бромид или хлорид тетрабутиламмония. 60 Полученьі следующие результать!: (Замещенньій) бензилхлорид Вьход,Ув " незамещенньй 72
З-хлор- 71 6Б 4-хпор- 72 2,4-дихлор- 76
4-нитро- 70 "Вьход измерялся ГХ анализом. 2 р. Алкилирование катехина в воде
К смеси 45ммолей катехина, 58,5ммолей МанНсСОз и 5Омл водьі добавляют 49,5ммоля алкилирующего агента. Смесь нагревают от 1,5 до 22 часов с обратньмм холодильником при перемешиваний. После добавления последовательно 200мл зтилацетата и 100мл водьі фазь! разделяют. Органическую фазу промьівают дваждь! 5Омл 596-ного раствора МансСо»з и дваждь! водой. Слитье воднье фазьі дваждь! зкстрагируют 50 мл толуола. 70 Слитье органические фазьй упаривают досуха при 40"С и пониженном давлениий, получая целевой моноалкилзфир катехина.
Полученьі следующие результать!:
Алкилирующий агент Время нагрева, час. Вьїход", 95 бензилхлорид 1,5 67
З-хлорбензил. хлорид 3,5 во 2-хлорбензил. хлорид б 82 2-фторбензил хлорид Б 60 2,А-дихлорбензил хлорид б во
З-метоксибензил хлорид 22 87 "Вход измерялся ГХ анализом
Пример ПІ
Моносилилирование катехина Схема реакции: с 29 сво ст Го) он , о- 5 СОС
С квсесНЬсІ, С Св, СТЬ он Он со
К смеси 45ммолей катехина и 54ммолей трет-бутилдиметилсилилхлорида в 5О0мл метил-трет-бутилзфира (МТБЗ) добавляют в течение 10мин. 45ммолей тризтиламина. Смесь нагревают 16 часов при перемешиваниийи с 09 обратньіїм холодильником и затем дают остьіть. После добавления последовательно 150мл МТБЗ и 150мл водь ч;Е фазьії разделяют. Органическую фазу промьівают дваждь! 50мл 595-ного раствора Мансо з и дваждь! 50мл водьі. Слитьіе воднье фазьі дваждь! зкстрагируют 5Хомл МТБЗ. Слитье органические фазьі упаривают досуха 09 при 407"С и пониженном давлении, получая 10,бг целевого моно(триалкилсилил)зфира катехина в виде желтого М) масла чистотой 8795 (вьїход 91965). "Н-ЯМР (5, СОС15)-0,27 (8,6Н), 1,02 (5,9), 6,74 (5 МН, У-8Гц), 6,82 (а, 1Н, У-8Гц), 6,86 (ї, 1Н, ії-8Гу), 6,93 (а, 1Н, У-8Гц).
Пример ІМ «
Получение 5-хлор-З-нитрокатехина
Схема реакции: т с ? ї ї ц сетер: с ов с с Н » он й зон ва реа
МО МО: а) Получение З-нитро-5-хлор-моноацетилкатехина 110г катехина (тІмоль) растворяют в 110мл уксусной с кислотьії. Добавляют 4,4мл (0,0Змоля) тризтиламина и 11Омл (1,19моля) уксусного ангидрида и нагревают смесь за 60 минут до 80"С. После охлаждения до 1573 добавляют ЗЗОмл уксусной кислоть! и дозируют в течение 25
Ме минут 82,5мл (1,04моля) сульфурилхлорида, поддерживая температуру ниже 157С, после чего перемешивают ьч 40 минут при 1576.
Готовят раствор 115,5мл (1,8моля) 7095-ной НМО з в 16б5мл уксусной кислотьі, поддерживая температуру со ниже 20"С. В зту смесь дозируют в течение 60 минут при 15-207"С полученную вьіше реакцией хлорирования с» смесь, а затем еще перемешивают 30 минут при 15-20"С. Добавляют 275мл толуола и 550мл водь и разделяют фазьі. Водную фазу зкстрагируют 14Омл толуола (триждь!), а слитье органические фазьї четьіреждь! промьівают 14О0мл водьі. Толуол отгоняют вакуумной дистилляцией, добавляют 200мл зтанола и также отгоняют под вакуумом. Добавляют 275мл зтанола, нагревают смесь до полного растворения материала, охлаждают при перемешиваний до 0-5"С и перемешивают еще час, образующиеся кристалль! отфильтровьівают, промьївают і) холодньїм зтанолом и сушат, получая 106,5г (вьіход 4695) З-нитро-5-хлор-моноацетилкатехина. їмо) ТР-ЯМР: (5, ДМСО/СОСІ8-3:1)-7,07 (а, 1Н, У-2Гц), 7,34 (д, 1Н, 9-2ГЦ).
В) Получение З-нитро-5-хлоркатехина 60 Полученную вьіше кристаллическую кашу суспензируют в 200мл водьі. Через 15 минут добавляют 82мМл 5Одо-ного МасонН при перемешиваний, поддерживая температуру ниже З0"С, затем перемешивают еще 15 минут.
Через 10мин. добавляют 155мл концентрированной соляной кислотьї, поддерживая температуру ниже 357С, после чего охлаждают до 257"С. Добавляют 135мл метил-трет-бутилзфира (МТБЗ) и перемешивают смесь 15 мин., затем разделяют фазь. Водную фазу дваждь зкстрагируют МТБЗ. Слитье органические фазь 65 концентрируют вьіпаркой, получая 85,бг (45956 от исходного катехина) твердого желтого продукта с чистотой 9990.
Пример М
Синтез 6б-хлор-4-нитро-1.3-бензодиоксола
Схема реакции: ок о ж ші
МО» МО; 5-хлор-З-нитрокатехин можно получать двумя способами: 1) из салицилового альдегида хлорированием, то нитрированием и окислением по Дакину (см. М. Мікаїдо еї аї.,.). Огуд. Спет. 1984, 49, 4740-4741), либо исходя из монозащищенного катехина, как описано в примере І. а) Синтез указанного соединения с использованием СН»еосСі»:
В атмосфере М» 8,0г порошка Маон растворяют в ВОмл ДМСО либо в М-метилпирролидоне(М-МП) при 807.
Через 15мин. добавляют раствор 20,0г 5-хлор-3З-нитрокатехина в 2о0мл ДМСО(М-МП) и 100мл СН»Сі»о при 80"С. т После охлаждения до комнатной температурьї добавляют последовательно 200мл водьі и 400мл толуола.
Перемешивают 5мин., разделяют фазьї, зкстрагируют водную фазу 100мл толуола, слитую органическую фазу промьвают дваждьй 5Омл насьщенного водного раствора МасСі, 5бмл водьії и дваждьій 100мл насьщенного раствора Масі. После упарки растворителя (100мбар, 40"С) получают целевой продукт с вьіїходом 70,395 и чистотой 8496. 2 7Н-ЯМР (5, ДМСО/СОСІз8-4:1)-6.39 (5,2Н), 7,46 (д.1Н, 9-2Гц).
Б) Синтез указанного соединения с использованием СН»оВго
В атмосфере Мо 200г 5-хлор-З-нитрокатехина растворяют в 1050мл ДМФ. К раствору добавляют при перемешиваний 204г порошка безводного К»ЄСОз и 220мл СНоВго. Смесь нагревают 1 час с обратньм с об ХолодильникоМ при 1407С и затем охлаждают до 807"С. После добавления 800мл водьі смесь охлаждают до комнатной температурьі. Кристаллический продукт отфильтровьїувают и промьівают последовательно дваждь! о бООмл водь, дваждь! 250мл зтанола и дваждьі ЗООмл п-гексана. После сушки при 60"С и пониженном давлений получают целевой продукт с вьіходом 8295 и чистотой 95965. Столь же успешнье результать! получаются с толуолом вместо ДМФ в качестве растворителя в условиях фазового перехода. со зо Пример МІ
Конверсия монозащищенного хлорнитрокатехина в соединение с формулой МІЇ со
Схема реакции: « а. ОВ а ов ві бок тт го . со он о
Мо, ь МО: дз ІС о)
В а) Реакция с знантиометрически чистьмми соединениями глицифила (7-нозил; К з и К/. совместно образуют валентную связь; Кб» - бензил). « 8,94ммоля 5-хлор-З-нитро-монобензилкатехина, 9,78ммоля К»СОз, 23 молярньїх 96 БСТБА и 100мл толуола нагревают при перемешиваний 30 минут с обратньмм холодильником, одновременно удаляя воду (устройство в) с Дина-Старка). Смесь охлаждают до 80"С и добавляют 8,94ммоля (К)-глицифилнозилата. смесь перемешивают "» ЗО минут при 100"С, охлаждают и разбавляют смесью зтилацетата с рассолом. Водную фазу дваждь " зкстрагируют зтилацетатом. Слитье органические фазьї дваждь! промьівают рассолом, сушат над Ма95О4 и фильтруют через З0г кремнезема. Фильтр промьвают зтилацетатом, фильтрат упаривают. Осадок кристаллизируют из 20мл 9690-ного зтанола, получая 2,7г (вьіход 9090) желтоватьх игольчатьх кристаллов о с ее 59795 (определено ЯМР).
Го) 7ТН-ЯМР (5, СОСІв)-2,61 (да, їн, 9-5Гц, 9У-3Гу), 2,80 (ад, 1Н, 9У-5Гуц, 9У--5Гц), 3,33 (кластер, 2Н), 4,24 (т, 1Н), 5,13 (85, 2Н), 7,15 (а, 1Н, У-2Гц), 7,36 (й, 1Н, 2-2Гц), 7,37-7,48 (кластер, 5Н). ве Ту же реакцию проводят в смеси 1:11 ДМФ/голуол без катализатора фазового перехода. Через 18 часов при (оо) 20 мес получают целевой продукт с вьіходом 7390; ее-9890.
Аналогичньіїй опьїт с исходньім (К)-глицидилтозилатом, в толуоле и в присутствий БСТБА дает через 46 с» часов 8295-ньій вьіход целевого продукта; ее-98905.
Соответствующий (5)-г'лицидилзафир 5-хлор-З-нитро-монобензилкатехина получают аналогичной реакцией исходного монозащищенного катехина с (3)-глицидилтозилатом в толуоле в присутствий БСТБА. Вьіход через 99 15 часов, 7795; ее-98905. В смеси 1:11 ДМФ/тголуол без БСТБА тот же продукт (ее-9895) получают через 46 часов с
ГФ) входом 7395.
Б) Дериватизация 5-хлор-2-гидрокси-3-нитрофенол-бензилзафира солькетальньім соединением (2-нозил; Кз іме) и Ку совместно образуют бирадикал формуль-С(СН3)2-О-Ко-бензил).
Таким же образом, как описано в (а), получают солькетальзфир 5-хлор-З-нитро-монобензилкатехина: 60 1,1-1,2г-зкв К»СОз, 1Омол.бо БОС о ТБА, толуол, нагрев с обратньм холодильником. При использований (5)-солькетальнозелата получают целевой (5)-солькетальзфир 5-хлор-З-нитро-монобензинкатехина с вьіходом 8390; ее-9895.
Соответствующий (К)-солькетальзфир получают из (К)-солькетальтозилата с вьїходом 6895 после З8час. реакции; ее-9895. Вход можно увеличить до 8095, проводя реакцию 49час. обратньім холодильником. бо с) Дериватизация /5-хлор-2-гидрокси-З-нитрофенол-бензилзафира метоксиизопропиловьім /зфиром
1-хлор-З-тозилоксипропан-2-ина (ТКА-МИП зфиром) (7-тозил; К3-С(СНз)Д»ОСснН»); К.-хлор-; Кв-бензил)
Таким же образом, как описано в (а), получают вьшеуказанное соединение из 5-хлор-З-нитро-монобензилкатехина и хирального ТКА-МИП зфира; К»СОз, БС ТБА, толуол, нагрев 24 часа с обратньмм холодильником. Вьїход целевого знантиомерически чистого продукта 5390.
Пример МІЇ
Конверсия монозащищенного хлорнитрокатехина в соединение с формулой МІІа Схема реакции:
ОВ 0.» СнеОВу 70 дов ам дев) що» ь що,
Реакция с знантиомерически чистьіми соединениями глицидила (2-нозил; К з и К; совместно образуют валентную связь; Ке-бензоил). а) Получение (5)-7-хлор-2,3-дигидро-5-нитробензодиоксин-2-метанолбензойного зфира 2,0г 5-хлор-3-нитро-монобензоилкатехина (6б,Зммоля), 0,9г К»СО»з (б,Зммоля и 0,2г БС ТБА (0,6Зммоля) суспендируют в 75мл толуола и нагревают с обратньм холодильником и одновременньм удалением водь! (устройство Дина-Старка). После удаления 25мл толуола оранжевую смесь охлаждают до 60"С и добавляют 1,7г 5 (833 нозил-глицидилзафира. После нагрева 23 часа с обратньм холодильником реакционную смесь разбавляют 1О0мл насьіщенного рассола и 1Омл водьі и зкстрагируют 5О0мл зтилацетата. Органическую фазу промьвают дваждь 1Омл насьщенного рассола и дваждь 1бмл водь), подкисленной 2,5мл 2МНЄОЇ.
Органическую фазу упаривают, получая 2,52г коричнево оранжевого сиропа. Зтот сироп очищают испарительной хроматографией в колонке 4,0 х ЗОсм из силикогеля со смесью 1:11 петройного зфира и дизтилзфира. Получают 0,75г (вьіхоДд 6896) твердого желтого продукта - (5)-7хлор-2,3-дигидро-5-нитробензодиоксин-2-метанолбензойного зфира; точка плавления-83-88"С; ее-96б90;(о| «СМ д'яхА10,3 (ЕЮАС, с-10г/л, а-2ОсМ). о) 7Н-ЯМР(5, СОСІз)-8,02(а9), 7,69(О, 4,62(т), 4,27(49).
Пример МІ
Конверсия аминозащищенного хлорнитроаминофенола в соединение с формулой Х со зо Схема реакции:
Кий с. А 5 АСНІ-Одес со йо: й тоб -Щн- С ч;Е он о о
ЩО. Моз Ге
Суспензию 34,бммолей М-ацетил-2-гидрокси-З-нитро-5-хлоранилина, 40,бмолей К»СОз, вВОмл ММР и 8Омл толуола нагревают 1 час с обратньм холодильником и удалением водь! (устройство Дина-Старка). Толуол о отгоняют дистилляцией, реакционную смесь оохлаждают до 1107"С. Добавляют 40,8ммоля (5)-глидицидилтозилата. Реакционную смесь перемешивают 4,5 часа при 120"С, затем охлаждают, разбавляют водой и зтилацетатом и корректируют рН до 4-6 разбавленной соляной кислотой. Водную фазу дваждь « зкстрагируют зтилацетатом. Смешаннье органические фазь! триждьї промьівают солевьім раствором и сушат З7З 70 над Ма5О). После фильтрования и у парки растворителя при пониженном давлении получают 10,8г с темно-коричневого масла. После хроматографии с 5іО» (смесь 1:3 зтилацетата и петролейного зфира) ;» получают З-ацетоксиметил-б-хлор-8-нитро-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин с вьходом 4295. ее-869б5, (жо -11,6 (с-0,86, 9695-ньій зтанол), точка плавления 76-8476. 7Н-ЯМР5, СОСІ3)-2,12 (в, Н), 3,79(т, 1Н), 4,07-4,35(кластер, 4Н), 4,58(широкая в, 1Н, МН), 6,78(й, 1Н, 9-2Н2), 5 7,21 (а, 1Н, У-2Н2). о Пример ІХ о Дериватизация от исходного замещенного 1,3 бензодиоксола а) Реакция с производньіми солькеталя. ве Схема реакции: о 50 го й в -О о о т с» Мо; р Мо; Ко; б-хлор-4-нитро-1,3-бензодиоксол подвергают дериватизации путем реакции хиральньм солькеталем, т. е. хиральньм 4-гидроксиметил-2,2-диметил-1,3-диоксоланом. Реакцию ведут в приемлемом органическом о растворителе, например, ДМФ, М-МП или толуоле, в присутствиий основания, например, К»СОз, Гі2СО5з, Ман и т. п. Если толуол служит растворителем, предпочтительно использовать катализатор фазового перехода, іме) например, БТА или БСТБА.
Так, 4,6г (Зг-зкв) порошка К»СО»з суспендируют в 2о0мл ДМФ в атмосфере азота при комнатной температуре. 60 К суспензии добавляют 1,4бмл (1г-зкв) З-солькеталя, а затем раствор 2,2г 6б-хлор-4-нитро-1,3-бензодиоксола в 20мл ДМФ. Смесь нагревают 7Очас. при 907С. После охлаждения до комнатной температурьї добавляют 5Омл толуола и 5Омл насьіщенного раствора Масі и перемешивают 5мин. рН корректируют до 5-6 15мл 2М раствора
НС. Разделяют фазьі и дваждьі зкстрагируют водную фазу 25мл толуола. Концентрированнье органические фазьі триждь! промьївают 25мл насьшщенного раствора Масі. Органическую фазу упаривают и получают 3,27г 65 (вьіход 9290) (5)-(4-хлор-2-гидрокси-б-нитро)-феноксиметил-2,2-диметил-1,3-диоксолана.
ТН-ЯМР (5, СОСІщ):1,48 (з, ЗН), 1,54 (в, ЗН); 3,91 (ф 1Н, 9У-8Н2), 4,08 (ад, ЯН, 9-6Н2, 9-11), 4,18 (ї,
1Н, 9-8Н2), 4,37 (да, 1Н, У-11н7, 9У-3Н2), 4,52 (т, 1Н), 7,18 (а, 1Н, 2-2Н2), 7,36 (й, 1Н, У-2Н?2), 8,74 (в, 1Н)
После 5 час. реакции с М-Мп в качестве растворителя вьіход того же продукта составляет 79905.
Соответствующий (К)-солькетальзфир получают аналогичньіїм образом из исходного (К)-солькеталя.
Подобньм же образом Можно получить знантиометрически чистье соединения 4-хлор-2-гидрокси-6-нитрофеноксиметил-2,2-диизопропил-1,3-диоксолана из 6б-хлор-4-нитро-1,3-бенздиоксола и хирального 4-гидроксиметил-2,2-диизопропил-1,3-диоксолана.
Ь) Реакция с глицидолом
Схема реакции: йо; ; в шк го о о сто
МО; Мо; о
Раствор 6б-хлор-4-нитро-1,3-бензодиоксола (2,48ммоля) в 17Омл ДМФ охлаждают на ледяной бане. 75 Добавляют 5,5ммоля 6095-ной дисперсии Ман в минеральном масле и сразу после зтого раствор (5)-глицидола (3,13ммоля, ее-84905) в бмл ДМФ. Через 1,5 часа перемешивания при 0"С добавляют лед с солевьм раствором и 2М НС, пока рН не станет ниже 5. Водную фазу триждь! зкстрагируют зтилацетатом. Слитье органические фазь!ї триждь! промьівают солевьмм раствором, сушат над МаЗзО) и фильтруют. После фильтрации над АіІ2О»з и упарки растворителя при опониженном давлении получают 0,4г темно-коричневого масла. Вьход (5)-хлор-2,3-дигидро-5-нитробензодиоксин-2-метанола составляет 3595 после хроматографии Через ЗО »5, ее-74905.
Пример Х
Снятие защить и замькание цикла: образование замещенного бензодиоксин-2-метанола и связанньїх с ним соединений
Схема реакции: сч а Ов; с о. сшОН о 2-0 о о
МО; о в МО; со в (а) С продукта, полученного в примере МІ (а), снимают защиту и одновременно замькают цикл зпоксидом с со помощью минеральной кислоть. /Хлор-нитро-монобензил-оксифенил-(К)-глицидиловьій зфир легко «г конвертируется в соответствующий монохлоргидрин катехина нагревом 48час. с обратньм холодильником в смеси 1:11 пропанола с водой под воздействием 30 г-зкв НС1; вьїход 87905, ее-9895; после нагрева с обратньім со
Зб Холодильником в течение З час. защита уже снимается на 8395. Соответствующий (5)-знантиомер получают ю после 9 час. нагрева с обратньм холодильником при вьіїходе 8395 (ее-8690). Растворителем может также служить уксусная кислота. После зтого снятие защить! и замькание цикла зпоксидом протекают гладко уже при 35"7С в течение 1 часа.
Вьішеописанньій хлоргидрин замькаєт цикл в основной среде, давая значительньй вьїход целевого « Ххирального 7-хлор-2,3-дигидро-5-нитробензодиоксин-2-метанола. Замьканиє цикла легко протекает при сш) с комнатной температуре в смеси 1:11 зтанола с водой под воздействием около 2г-зкв. МаоН или КОН; время реакции около 18 час. ;» (Б) Снятие защить и замьікание цикла солькетальзфира, полученного по примеру МІ (Б).
Снятие защить! осуществляется в соответствующем растворителе или смеси растворителей, например, в
Ууксусной кислоте, под воздействием НВг или Масі, предпочтительно при слегка повьішенной температуре. Так, с (К)-солькетальзфир / монобензил-хлор-нитрокатехина дебензилируют с одновременньм отщеплением изопропиловой группьі из солькетальной части до соответствующего бромгидринацетата обработкой 8г-зкв со 4590-ной НВг в уксусной кислоте при З5"С; вьіїход составляет 8895 через 0,25 часа. С соответствующего їх (5)-солькетальзфира защита снимаєется за 1,5 часа (вьіход 7895).
Последующая реакция замькания цикла полученного таким образом соединения проводится в щелочной со среде. Так, целевой (К)-7-хлор-2,3-дигидро-5-нитробензодиоксин-2-метанол получают замьканием цикла в 4) зтаноле под воздействием 16бг-зкв 2М МаонН в течение 1 часа при комнатной температуре, ее-9695. Вьход, включая снятие защить!, 6090.
Соответствующий (5)-стереоизомер получают с вьіходом 9095(ее-9295) реакцией с 7г-зкв 2М Маон в зтаноле дво при 23"С в течение 2 час.
Солькетальзфирь), полученнье в примере ІХ, последовательно подвергают отщеплению солькеталя до (Ф, соответствующего галоацетата, предпочтительно обработкой НСІ или НВг в уксусной кислоте, и реакции ка замькания цикла, как описано вьіше. Общий вьїход до 8095 Селективность: ее-8995.
Таким же образом замькают цикл у диалкилсолькельзфиров из примера ІХ, получая целевой во 7-хлор-2,3-дигидро-5-нитро-бензодиоксин-2-метанол-знантиомер с общим вьїходом около 5595; ее-9895. с) ТКА-МИП зфир, полученньй в примере МІ (с), подвергают тем же реакциям снятия защить! и замькания цикла: 45906-ная НВг в АсОН и 2М МаонН в зтаноле последовательно. Получают хиральньй замещенньй бензодиоксан-метанол с общим вьїходом 9095, ее»8590. бо
Claims (9)
1. Способ стереоселективного получения знантиомера гетеробициклического спирта, отличающийся тем, что по существу чистьій знантиомер общей формуль!
Х. сН-ОН ; Хі У2 9) Мо 70 2 (1) () где Х - 0, 5, МН или М(С.4-Су)алкил, Мі и Мо каждьій независимо друг от друга водород или заместители, вьібраннье из группьї, включающей галоген, (С4-С/)алкил, (С4-С/)алкокси-, (С4-Су)галоалкил-, формил-, нитро-, и цианогруппь, атом С" имеет конфигурацию К либо 5, получают из соединения общей формуль! Х-Кі , Хі
У.
2 . о-в МО» (І) (1) сч где Х, Хі и Хо имеют те же значения, что определень вьіше, Ку - водород или приемлемая защитная группа, о КЕ» - водород, или Ку и Ко вместе образуют по вьібору моно- или ди(С41-Сз) алкилзамещенньй метиленовьйй мостик путем следующих поочередньїх стадий с (1) реакции с соединением общей формуль! со 7 У « о (Ії) с В юю (1) где 2 - гидроксильная или приемлемая отщепляемая группа, Кз - гидроксильная защитная группа, « ЕК, - атом галогена, или где К»з и Ку; вместе образуют валентную связь или бирадикал формуль! - с -Ф(К414)2-О-, где Кі - прямая или разветвленная (С.-Су)алкильная группа, з» атом С" имеет конфигурацию К либо 5, в результате которой образуется соединение общей формуль! п - Х-кКі (1У)
45. і 1 Х2 отв шкі МО» ОВз ть (М) бо о где Х, У и У», Вз и Ва определень вьіше, Ку - водород или защитная группа, с» (2) снятия защить/реакции замькания цикла полученного таким образом соединения, (3) произвольное снятие защить с гидроксильной группь! продукта с замкнутьім циклом.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что по существу чистьій знантиомер общей формульі (І), как указано в 29 п. 1, в котором Х зто 0, получают реакцией производного катехина общей формуль (Ф, Оо-Е5 ' іме) Ті й (У) 60 о-н МО» (М) где ХУ. и У» имеют те же самьне значения, что определеньї в п. 1, 65 Кв - соответствующая гидроксильная защитная группа, с соединением общей формуль!
. , гу (Сл) І) я й х іх (М) где Кз и Ку. определень! вьіше, и 7 - галоген или сульфонатная отщепляемая группа, 70 предпочтительно тозилокси-, нозилокси- или мезилоксигруппа, после которой полученное промежуточное соединение общей формульі о-Е Ті
2 . МО» ОК (МІ) подвергают последовательно реакциям (2) и (3), как описано в пункте 1.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что по существу чистьій знантиомер общей формульї! (І), как указано в п. 1, в котором Х зто 0, получают реакцией производного катехина общей формуль! о-В5 , Уа (Уа)
У. МО» (о) (Ма) где ХУ. и У» имеют те же самьне значения, что определеньї в п. 1, КБ - гидроксильная защитная группа, вьібранная из группьі, состоящей из (Со /4-Св)алкилкарбонила и о арилкарбонила, где арильная группа может бить замещена одним или несколькими заместителями из группь, со включающей (С1-С/)алкоксигруппу и галоген, с соединением общей формуль! « ' (ее) я 7 Сл) вок ою (о В Х ВЗ (М) « 20 где Кз и Кд имеют вьішеупомянутье значения, и -о с 7 - галоген или сульфонатная отщепляемая группа, предпочтительно вьібранная из тозилокси-, нозилокси- и мезилокси группь, . - и» после чего полученное промежуточное соединение общей формуль!
ОХ. СН-ОКУ сл її 2 о (6) (Утта) ї» МО» со 50 (Ма) подвергают удалению защитной гидроксильной группьї из продукта с замкнуть!м циклом. с»
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что по существу чистьій знантиомер общей формульі (І), как указано в п. 1, где Х зто МН или М(С.-С/)алкил, получают реакцией соединения общей формуль! Но , , М-ї5 (тт) (Ф) У т то То о-н бо МО» (МИ) где ХУ и Мо имеют значения, приведенньев пп. 1, и К'5- гидроксильная защитная аминогруппа, Кв - водород или (С.4-С/)алкил, бо с соединением общей формуль!
' (Хх1І) ' гу І В ВЗ (х) где Кз и Кд имеют вьішеупомянутье значения, и 2 - галоген или сульфонатная отщепляемая группа, предпочтительно вьібранная из тозилокси-, нозилокси- /0 М мезилоксигруппь, после чего полученное промежуточное соегдинение общей формульї іх М " СН -ОБ. ! Хі Б о (Х) МО» (Х) подвергают удалению защитной гидроксильной группь из продукта с замкнуть!м циклом.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что по существу чистьій знантиомер общей формульї! (І), как указано в п. 1, в котором Х зто О, получают реакцией бензодиоксольного соединения общей формуль! Ге! , КЕ У Ки 7 с
25. У» х (ХІ) о Вз ! о МО» (ХІ) со где ХУ. и У» имеют те же самье значения, что определень в п. 1, и со К7 и РК каждьйй независимо друг от друга - водород или метил, с хиральньім строительньім блоком формуль! «І ' или о ог во со о о о Іс) Кі Ки (ХІта) (ХІІ) ч
40 . , ! З ФО я ОБО ;з ів) о ро Кі Ки с (ХІта) (ХІІ) (ее) (Хпа) (Хв) щ» о 50 где
К./1 - прямая или разветвленная (С.4-С))алкильная группа, сю атом С" имет К или 5-конфигурацию, с получением промежуточного соединения общей формуль! он он или 52 Хі , ог У У» , У2 й ю 0777 077 МО» 0 МО» р 60 Ж ма) (Хпе) Кі Ки б5 он он ,
ї . ї І ог І У2 г. У» х ; кт; о МО; 0 МО» Я Іжа) (Хв) Виб Ви которое затем подвергают стадии (2), как определено в п. 1.
6. Способ по любому из пп. 1, 2, 4, или 5, отличающийся тем, что реакцию замькания цикла (2) проводят в неполярном органическом растворителе с помощью катализатора фазового перехода.
7. Знантиометрически чистое соединение, являющееся промежуточньїм в способе по п. 1 и имеющее общую формулу Х-К, Ху То о , МО» з (М) где ХУ, Хо, Х, Кз и К'; имеют значения, определеннье в п. 1, и Ку имеет значения, определенньєв в п. 1. Атом С" имеет К- или 5-конфигурацию. сч
8. Знантиометрически чистое соединение, являющееся промежуточньїм в способе по п. З и имеющее общую формулу (о)
О.. СНО-ОКУ , У УЗ (зе) о (Утта) со МО» « (Ма) где ХУ и Мо имеют значения, определеннье в п. 1, и со Кв имеет значения, определенньеє в п. 3. ю Атом С" имеет К- или 5-конфигурацию.
9. Способ получения производного катехина, используемого в способе по п. 2 и имеющего общую формулу О-К5 ' « дю м (хі) п 2 с о-н . "» МО» (ХІМ) где ХУ и Мо имеют значения, определеннье в п. 1, и о Ко произвольно замещенная бензоильная группа, (С 1-С/)алкилкарбонильная группа или о три(С.-С/)алкилсилильная группа, путем реакции замещенного катехина общей формуль! 0о- , їз Н вд Ср со (с) о-н сю (ХУ) (ХУ) где Ж и У» имеют значения, определеннье в п. 1, и 22 ри а равнь 0 или 1, о с соединением общей формуль! (Ке)20 или КеНаї или (К.44)з35іна|, ко где Ко" - произвольно замещенная бензоильная группа или (С4-Св)алкилкарбонильная группа, 60 Кіа -(С4-С)алкил, и Наї! - галоген, в присутствий органического основания, предпочтительно третичного амина, или смеси органических оснований в каталитически достаточном количестве, отличающийся тем, что реакцию проводят в неполярном органическом растворителе или без растворителя с получением соединения общей формуль! б5
О-Ко ' а о-н (сла ) (ХМіа) которое последовательно подвергают реакции ароматического замещения с целью ввести заместители У і и ХУ» в ароматическое ядро, при необходимости, и нитрированию. 70 10. Соединение, используемое в качестве промежуточного в способе по п. 5 и имеющее общую формулу о , І: У М 7 Уз /х (ХІ) оз МО» (Хі) где ХУ и Мо имеют значения, определеннье в п. 1, и К7 и Кв каждьй независимо друг от друга водород или метил. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о со со « с ІС в) -
с . и? 1 (ее) щ» о 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96200169 | 1996-01-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA58483C2 true UA58483C2 (uk) | 2003-08-15 |
Family
ID=8223609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97010299A UA58483C2 (uk) | 1996-01-25 | 1997-01-24 | Спосіб стереоселективного одержання енантіомера гетеробіциклічного спирту, проміжні сполуки та спосіб їх одержання |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5948909A (uk) |
| EP (1) | EP0786459B1 (uk) |
| JP (1) | JPH09216878A (uk) |
| KR (1) | KR100429320B1 (uk) |
| CN (1) | CN1139586C (uk) |
| AT (1) | ATE222902T1 (uk) |
| AU (1) | AU701883B2 (uk) |
| CA (1) | CA2195724C (uk) |
| CZ (1) | CZ20697A3 (uk) |
| DE (1) | DE69714875T2 (uk) |
| DK (1) | DK0786459T3 (uk) |
| ES (1) | ES2177891T3 (uk) |
| HK (1) | HK1000698A1 (uk) |
| HU (1) | HUP9700200A3 (uk) |
| IL (1) | IL120055A (uk) |
| NO (1) | NO315515B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ314103A (uk) |
| PT (1) | PT786459E (uk) |
| RU (1) | RU2185379C2 (uk) |
| SK (1) | SK9997A3 (uk) |
| TW (1) | TW363059B (uk) |
| UA (1) | UA58483C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA97530B (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998051680A1 (fr) * | 1997-05-12 | 1998-11-19 | Daiso Co., Ltd. | Procede pour produire des derives de 1,4-benzodioxane |
| KR100780538B1 (ko) * | 2006-08-02 | 2007-11-30 | 안국약품 주식회사 | 키랄 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법 |
| WO2009087505A2 (en) * | 2007-12-31 | 2009-07-16 | Daniel Farb | Placing water turbines in water flows |
| US9290473B2 (en) | 2009-01-12 | 2016-03-22 | Coucil Of Scientific & Industrial Research | Inhibitors of phosphatidylinositol-3-kinase (PI3) and inducers of nitric oxide (NO) |
| US9650322B2 (en) | 2012-07-26 | 2017-05-16 | Rhodia Operations | Method for producing alkoxyhydroxybenzaldehyde |
| FR2993881B1 (fr) * | 2012-07-26 | 2014-08-15 | Rhodia Operations | Procede de preparation d'alkoxyphenol et d'alkoxyhydroxybenzaldehyde |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1137035B (de) * | 1960-04-29 | 1962-09-27 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-8-hydroxy-1, 4-benzodioxan |
| ES2134241T3 (es) * | 1992-12-21 | 1999-10-01 | Duphar Int Res | Procedimiento enzimatico para la preparacion estereoselectiva de un enantiomero de alcohol hetero-biciclico. |
-
1997
- 1997-01-02 AU AU10018/97A patent/AU701883B2/en not_active Ceased
- 1997-01-22 SK SK99-97A patent/SK9997A3/sk unknown
- 1997-01-22 TW TW086100653A patent/TW363059B/zh active
- 1997-01-22 JP JP9021903A patent/JPH09216878A/ja not_active Withdrawn
- 1997-01-22 US US08/786,306 patent/US5948909A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-22 ZA ZA97530A patent/ZA97530B/xx unknown
- 1997-01-22 CN CNB971010358A patent/CN1139586C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-22 NO NO19970281A patent/NO315515B1/no unknown
- 1997-01-22 HU HU9700200A patent/HUP9700200A3/hu unknown
- 1997-01-22 RU RU97100889/04A patent/RU2185379C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-22 KR KR1019970001682A patent/KR100429320B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-22 CZ CZ97206A patent/CZ20697A3/cs unknown
- 1997-01-22 NZ NZ314103A patent/NZ314103A/en unknown
- 1997-01-22 CA CA002195724A patent/CA2195724C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-23 DE DE69714875T patent/DE69714875T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-23 EP EP97200185A patent/EP0786459B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-23 AT AT97200185T patent/ATE222902T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-23 ES ES97200185T patent/ES2177891T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-23 DK DK97200185T patent/DK0786459T3/da active
- 1997-01-23 IL IL12005597A patent/IL120055A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-23 PT PT97200185T patent/PT786459E/pt unknown
- 1997-01-24 UA UA97010299A patent/UA58483C2/uk unknown
- 1997-11-22 HK HK97102232A patent/HK1000698A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO970281L (no) | 1997-07-28 |
| AU701883B2 (en) | 1999-02-11 |
| DE69714875T2 (de) | 2003-04-30 |
| EP0786459B1 (en) | 2002-08-28 |
| IL120055A0 (en) | 1997-04-15 |
| KR970059172A (ko) | 1997-08-12 |
| US5948909A (en) | 1999-09-07 |
| CA2195724A1 (en) | 1997-07-26 |
| JPH09216878A (ja) | 1997-08-19 |
| CA2195724C (en) | 2006-05-16 |
| RU2185379C2 (ru) | 2002-07-20 |
| CN1160714A (zh) | 1997-10-01 |
| NZ314103A (en) | 1997-12-19 |
| CZ20697A3 (en) | 1997-08-13 |
| HU9700200D0 (en) | 1997-03-28 |
| TW363059B (en) | 1999-07-01 |
| AU1001897A (en) | 1997-07-31 |
| CN1139586C (zh) | 2004-02-25 |
| HUP9700200A3 (en) | 1999-03-01 |
| IL120055A (en) | 2000-08-31 |
| ZA97530B (en) | 1997-07-25 |
| HUP9700200A2 (hu) | 1998-12-28 |
| DE69714875D1 (de) | 2002-10-02 |
| DK0786459T3 (da) | 2003-01-06 |
| EP0786459A1 (en) | 1997-07-30 |
| NO315515B1 (no) | 2003-09-15 |
| PT786459E (pt) | 2003-01-31 |
| ATE222902T1 (de) | 2002-09-15 |
| HK1000698A1 (en) | 2002-12-13 |
| SK9997A3 (en) | 1997-08-06 |
| MX9700662A (es) | 1998-06-28 |
| NO970281D0 (no) | 1997-01-22 |
| KR100429320B1 (ko) | 2005-09-26 |
| ES2177891T3 (es) | 2002-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1996030360A1 (fr) | Technique de production de derives de 1,4-benzodioxane | |
| IE49881B1 (en) | B-lactam intermediates | |
| JPS6339868A (ja) | ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体 | |
| BR102017014716B1 (pt) | Intermediários para preparação de 4-alcóxi-3-(acil ou alquil)oxipicolinamidas | |
| UA58483C2 (uk) | Спосіб стереоселективного одержання енантіомера гетеробіциклічного спирту, проміжні сполуки та спосіб їх одержання | |
| PT984000E (pt) | Processo para a produção de derivados amina e compostos intermediários | |
| JPH08508281A (ja) | β−フェニルイソセリン誘導体の製造法 | |
| Pittelkow et al. | TFFH as an excellent reagent for acylation of alcohols, thiols and dithiocarbamates | |
| ES2341528B1 (es) | Nuevo metodo estereoespecifico para la p areparacion de compuestos denitrato de dioxabiciclooctano. | |
| IL33057A (en) | 2-acyloxycephalosporin compounds having antibiotic activity,intermediates useful in their preparation and process for preparing said compounds and intermediates | |
| ES2700973T3 (es) | Proceso sin base para la preparación de compuestos intermedios de cetona que se pueden usar para fabricar nebivolol | |
| JP3475432B2 (ja) | ２−オキソ−１，３−ジオキソランの製造方法 | |
| JPS59112986A (ja) | キラ−ル・アゼチジノン類の製造方法 | |
| US4851550A (en) | Process for the preparation of cyclic aliphatic orthocarbonic esters new cyclic orthocarbonic esters | |
| ES2715503T3 (es) | Un nuevo método de producción de clorhidrato de nebivolol de alta pureza | |
| SU797579A3 (ru) | Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи | |
| FI68239C (fi) | Kristallina 3-hydroxicefalosporinsolvat som aer mellanprodukter vid framstaellning av 3-hydroxicefalosporiner anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av cefalosporiner ochfoerfarande foer framstaellning av dessa solvat | |
| EP0217375B1 (en) | Process for preparing optically active carbonyl compounds | |
| ES2893793T3 (es) | Posaconazol, composición, producto intermedio, método de preparación para el mismo y usos del mismo | |
| US4048155A (en) | Process for preparing 7 α-alkoxycephalosporin derivatives | |
| DK141502B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af en 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyreester. | |
| DK163513B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillin- eller cephalosporiniminohalogenider | |
| CN109879832B (zh) | 一种4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮类化合物及制备方法 | |
| WO1999054297A1 (fr) | Procede de preparation de chloroalcools et de leurs intermediaires | |
| NZ207193A (en) | Preparation of chiral beta-lactams |