[go: up one dir, main page]

UA58472C2 - Стимулятори секреції соматотропіну (варіанти), спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини (варіанти), спосіб лікування, фармацевтична лікарська форма (варіанти) та спосіб одержання сполук, що є стимуляторами секреції соматотропіну (варіанти) - Google Patents

Стимулятори секреції соматотропіну (варіанти), спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини (варіанти), спосіб лікування, фармацевтична лікарська форма (варіанти) та спосіб одержання сполук, що є стимуляторами секреції соматотропіну (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA58472C2
UA58472C2 UA2000020987A UA00020987A UA58472C2 UA 58472 C2 UA58472 C2 UA 58472C2 UA 2000020987 A UA2000020987 A UA 2000020987A UA 00020987 A UA00020987 A UA 00020987A UA 58472 C2 UA58472 C2 UA 58472C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
svalkyl
aryl
salkyl
svalkyaryl
hydrogen
Prior art date
Application number
UA2000020987A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Джеффрі Алан Додж
Джеффри Алан Додж
Кеннет Лі Хаузер
Марк Луіс Хейман
Скотт Алан Джоунз
Чарлз Артур Олт
Генрі Ульман Брайант
Генри Ульман Брайант
Джеффрі Даньєл Коуен
Джеймс Денсмур Копп
Уілльям Харлан Гріттон
Луіс Ніколаус Джангхейм
третій Люгар Чарлз Уілліс
Брайан Стефан Мехл
Алан Девід Палковіч
Ендру Майкл Рац
Гарі Антоні Роудз
Роджер Льюіс Роубі
Тімоті Алан Шеперд
Тимоти Алан Шеперд
Кеннет Джефф Трашер
Уілльям Джордж Тренкл
Original Assignee
Елі Ліллі Енд Компані
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Елі Ліллі Енд Компані, Эли Лилли Энд Компани filed Critical Елі Ліллі Енд Компані
Publication of UA58472C2 publication Critical patent/UA58472C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/42—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Винахід має відношення до нових сполук, які є придатними до модулювання рівнів вмісту ендогенного соматотропіну у ссавця. Винахід додатково має відношення до нових проміжних продуктів, придатних для застосування у синтезі згаданих сполук, а також до нових способів, які застосовуються у згаданому синтезі. Включені також способи лікування ссавця, які включають введення згаданих сполук.

Description

Опис винаходу
Соматотропний гормон є секреторним білком гіпофізу тварин, який має широкосяжний вплив на розвиток 2 організму. Було продемонстровано, що штучне маніпулювання рівнями вмісту соматотропного гормону має значну терапевтичну придатність. Було показано, що введення людського соматотропного гормону є ефективним способом лікування недостатності соматотропіну та пов'язаних з нею хворобливих станів у людей.
Разом з цим варіантом застосування, внаслідок проведених досліджень було відкрито нові та суттєві властивості соматотропного гормону, завдяки чому здатність контролювання рівнів вмісту соматотропного гормону набуває 70 додаткового значення. Наприклад, результати недавніх клінічних досліджень вказують на те, що введення соматотропного гормону може бути корисним у боротьбі з геронтологічними хворобами у людей. Було показано, що наслідком підвищених рівнів соматотропного гормону у тварин є підвищення маси м'язової тканини м'яса.
Один з варіантів застосування останнього зауваження міг би забезпечити підвищений рівень одержання продуктів з нежирного м'яса та розведення більших та/або сильніших тварин. 19 У той час як соматотропний гормон природним шляхом продукується гіпофізом, секретування соматотропного гормону до кровообігу контролюється другим білком, соматотропін-рілізінг--фактором(СКЕ). Цей гормон є також широко відомим у цій галузі, як соматокринін та соматотропін-рілізін--гормон(зЗНАН або СКН).
Існує два шляхи підходу до проблеми підвищення рівнів циркулюючого соматотропного гормону: (1) безпосереднє підвищення рівня людського соматотропіну у організмі або (2) підсилення природної схильності організму до продукування соматотропного гормону. Останню згадану стратегію можна здійснити шляхом введення соматотропін-рілізінг--фактору. Було показано, що соматотропін-рілізін--фактор підвищує рівні циркулюючого соматотропного гормону іп мімо(Рів'єр (Кіміег) та інші, Майшге (І опдоп), 300:276 (1982)). Вплив соматотропін-рілізінг--фактору, у тому числі його структурних аналогів, було піддано широкомасштабному вивченню. Головною перепоною до використання соматотропін-рілізінг--фактору як безпосередньої добавки є с його коротка тривалість життя іп мімо. Л. А. Фрогмен(Ї. А. Егопйтап) та інші, доцгпаі! ої Сііпісаї Ге)
Іпмезіїдайоп, 78:906 (1986). Таким чином, для розробки ефективних засобів для лікування людей або сільськогосподарських тварин необхідні більш активні та/або більш довготривалі молекули соматотропін-рілізінг-фактору.
Структуру соматотропін-рілізінг--фактору піддавали численним модифікаціям, наслідком чого було одержання сч вільш довготривалих та/або більш активних аналогів соматотропін-рілізінг--фактору. Було продемонстровано, що перші 29 амінокислот з М-кінця є достатніми для збереження повної активності соматотропін-рілізінг-фактору.
Спейсс(Зреїзв) та інші, Віоспетівігу, 21:6037 (1982). Однією зі стратегій було включення нових З
О-амінокислотних залишків до різних ділянок молекули соматотропін-рілізінг--фактору. В. А. Ланс (М. А. І апсе) с та інші, Віоспетіса! апа Віорпузіса! Кезеагсй. Соттипісайопв, 119:265 (1984); Д. Г. Кой (0. Н. Соу) та інші, 3о Реріїдез, 8 (додаток 1):49 (1986). Сутність іншої стратегії полягала у модифікуванні пептидного остову о соматотропін-рілізінг--фактору шляхом включення ізостерів пептидного зв'язку до М-кінцевої ділянки. Д. Торві (0. Тоипме), ЧдЧапвзеп. Спіт. Асіа, 3:3 (19853; С. Дж. Гокарт (5. 9. Носаг) та інші, догипа! ої Меадісіпа!
Спетівігу, 33:1954 - 58 (1990). Опис ряду дуже активних аналогів соматотропін-рілізін-о-рмону наведено у « публікації Європатенту 511003, яку було опубліковано 28 жовтня 1992 року. З
На додаток до дії соматотропін-рілізін--гормону існують різноманітні відомі шляхи виділення с соматотропного гормону. Наприклад, хімічні речовини, зокрема, аргінін, І1-3,4-гідроксифенілаланін (І-ДОФА),
Із» глюкагон, вазопресин, інсулініндукована гіпоглікемія, а також такі дії як сон та фізичні вправи, опосередковано обумовлюють виділення соматотропного гормону гіпофізом завдяки тому, що якось впливають на гіпоталамус, і, можливо, викликають або зниження секретування соматостатину, або підвищення секретування соматотропін-рілізінг-гормону. і-й У випадках, коли необхідними є підвищені рівні соматотропного гормону, цю проблему, взагалі, вирішують о шляхом введення екзогенного соматотропного гормону або соматотропін-рілізінг---ормону, або ж споріднених пептидних сполук, які стимулюють продукування або виділення соматотропного гормону. У будь-якому випадку, шк пептидна природа згаданої сполуки обумовлює необхідність її введення шляхом впорскування. -І 20 Було розроблено інші сполуки, які стимулюють виділення ендогенного соматотропного гормону, наприклад, пептидні сполуки-аналоги, споріднені до соматотропін-рілізінг--ормону. Згадані пептиди, незважаючи на те, що о є значно меншими за розмірами, аніж соматотропні гормони, все ще залишаються сприйнятливими до метаболічної нестабільності.
Наслідком введення гексапептиду, соматотропін-рілізін--пептиду-б6(ЗНЕАР-б6), є секретування соматотропного 25 гормону у багатьох видів живих істот, у тому числі у людини. Цей пептид є одним з низки синтетичних пептидів,
ГФ) основу структури яких становить пентапептид Меї-енкефалін. Було показано, що соматотропін-рілізінг-пептид зв'язується, зокрема, з гіпофізом, хоча до згаданого зв'язування не залучаються рецептори опіоїдів, о соматотропін-рілізін---ормону або соматостатину.
Впродовж останніх років значні зусилля було спрямовано на розробку непептидних аналогів цієї низки 60 сполук. Такі сполуки, які називають стимуляторами секреції соматотропіну, повинні бути перорально біодоступними, індукувати продукування або виділення соматотропного гормону та діяти узгоджено або синергічно з соматотропін-рілізінг--гормоном.
Репрезентативні стимулятори секреції соматотропіну розкрито у патенті США Мо3239345; патенті США
Мо4036979; патенті США Мо4411890; патенті США Мо5206235; патенті США Мо5248841; патенті США Мо5310737; 62 патенті США Мо5310017; Європатенті Мо144230; Європатенті Мо513974; публікації заявки РСТ УМО 94/07486;
публікації заявки РСТ УУО 94/08583; публікації заявки РСТ УУО 94/13696; заявці США Мо08/704,494, яку було подано 20 серпня 1996 року, заявці США Мо08/700,206, яку було подано 20 серпня 1996 року, та Зсіепсе, 260:1640 - 1643 (1993).
У патенті США Мо5206235, який було видано 27 квітня 1993 року, наведено опис ряду бензолактамових сполук, типовим прикладом яких є наведена далі структура. н ях МН; щ
ОО
Клінічну активність згаданих сполук на людях було продемонстровано шляхом підвищення секреторних рівнів соматотропного гормону. Б. Дж. Герц (В. у). Сегіг), догипа! ої Сіїпісаї Епдосгіпоїсду апа Мег!абоїїзт, 79 77:1393 - 1397 (1993).
Опис іншої групи стимуляторів секреції соматотропного гормону наведено у публікації заявки РСТ УМО 94/13696, який було опубліковано 23 червня 1994 року. Типові приклади згаданих сполук представлено двома наведеними далі структурами. она св38ог 2 - і сч з СТУ о) о шошще ул: до с
Цей винахід надає ряд сполук, які мають активність стимуляторів секреції соматотропного гормону. Ці м сполуки не є пептидами за своєю природою і, завдяки цьому, є більш метаболічно стабільними, аніж соматотропний гормон, соматотропін-рілізінг---ормон або аналоги будь-якого зі згаданих білків. Сполукам, які Й використано у цьому винаході, надається перевага у застосуванні як медичних препаратів для лікування людей, со а також ветеринарних препаратів для лікування, зокрема, великої рогатої худоби, свиней, овець, свійських птахів та риби. Іо)
Цей винахід має відношення до сполук формули т
А. М. в
С ї « сх т с Е 1 . ,» де:
А-С1-Св алкіл, арил, С4-Св алкіларил, С4і-Св алкіл (0) С--Се алкіларил, С--Св алкіл (5) С4-Св алкіларил, індоліл, індолініл, тієніл, (С4-Св алкіл) тієніл, бензотієніл, бензофураніл, нафтаніл, циклогексил, (С4-Св алкіл) 1 індоліл, (Сі-Св алкіл) бензотієніл, (Сі--Св алкіл) нафтаніл, (Сі-Се алкіл) бензофураніл та (С.--Св алкіл) со циклогексил;
В - МН», МНК, С4-Св алкіл МН», С41-Св алкіл МНК, С4-Св алкіларил МН», С4-Св алкіларил МНК», С41-Св ї алкілциклогексил. МН», С41-Св алкілциклогексил МНЕК., К.-піперидин-3-іл (С4-Св алкіл), Кі-піперидин-2-іл (С4-Се - 50 алкіл), Кі-піперидин-4-іл (Сі-Св алкіл), К.-хінолін-2-іл (Сі-Св алкіл), К.-(2,4-дигідрохінолін-2-іл) (С4і-Св алкіл),
К.-ізохінолін-2-іл (С41-Св алкіл) та К.-(2,4-дигідроізохінолін-2-іл) (С41-Св алкіл);
Ко) Ку - водень, С4-Св алкіл, С4--Св алкіл (ОН) або С.4-Се алкіліденіл (ОН)К»;
ЕК» - Сі-Св алкіл, Сі-Св алкеніл, С4--Се алкіл (0) Сі-Св алкіл, С(О)О-С.-Св алкіл, арил або С.-Се алкіларил;
Х - С.і-Св алкіліденіл, О, 5, МН або М(С.-Се алкіл);
У вибирають з групи, до складу якої входять:
Ф) іме) 60 б5 впав бу -у е ль ід! у у ІЗ вії ко м'я їй р) пи нн на
М Тху 70 із З Оз ! Ї Ї -й но І
М. із Со синошоч | Ї ле ду ней С о. с (8)
М - 8, 0, МН або СН;
У - М або СН; зо 7 - М або СН; сч
У - М або СН; че 7 - Мабо СН; «
Ку; та Ко незалежно є водень, С.4-Св алкіл, арил, С--Св алкіларил, С(СО)О(С.-Св алкіл), С(ІО)М(С1-Св алкіл)» або С.-Св алкіл СОК»; (се)
КУ - водень, С4-Св алкіл, піролідиніл, піперидиніл, гомопролін або пролін; ою
ОО - водень, С.і-Св алкіл, С--Св алкіл (0(СО0)С4-Св алкіл, С4і-Св алкіл (0)ХСО)М(С4-Св алкіл)», С41-Св алкіларил, С(О)Кв, С4-Св алкіл (О)Ке, С4-Св алкіл (ОН), Сі-Св алкіл С(О)Кв, С4-Св алкіл Кв, арил, (С4-Св алкіл)уМНЗО» (С4-Св алкіл), (С4-Св алкіл) МНЗО» (арил);
Ке-Н, С.4-Св алкіл, арил, нафтил, С4-Св алкіларил, ацетил, МН», МН(С41-Св алкіл), МН(С4-Св алкіл)уО(С4-Св « алкіл), МН(С1-Св алкіл)3(С.4-Св алкіл), МН(С41-Св алкіліденіїлОСН»з, МН(С.-Св алкіл) арил, МН(С53-Сь циклоалкіл), з 70 МН(С1-Св алкіл)/(ОХС1-Св алкіл), МН(С--Св алкіл/МН(СІ-Св алкіл), МН(С.4-Св алкіл/МН(Сі-Се алкіларил), с МНЗО»(С4-Св алкіларил), МН(С--Св алкіл)у(О)0(Сі-Св алкіл), МН(нафтил), М(С.--Св алкіл)», М(С4-Св :з» алкіл)хдарил), М(С4-Св алкілС--Св алкіларил), О(Сі-Св алкіл), О(арил), ФО(С3-Се алкіларил), піперидиніл, піперидиніл-ССО)МН(С 4-Св алкіл), піперидиніл-С(О)МН(С--Св алкіларил), піперидиніл-С(О)М(С--Св алкіл)», піперидиніл-С(О)М(С 3-Св алкілІарил), піролідиніл, піролідиніл С(О)МН(арил)-, піролідиніл./ С(О)МН(С.-Св сл 15 алкіл)-, піролідиніл. С(О)МН(С.І-Св алкіл)у, піролідиніл. С(О)МН(С1-Св алкіларил)-, піролідиніл. С(О)МН(С1-Св алкіл)арил-, піролініл, морфоліно, гексаметиленіміно, гептаметиленіміно, хінолініл, 2,4-дигідрохінолініл, (ее) 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 2,4-дигідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, індолініл, 1» амінокислота, яку вибирають з групи, до складу якої входять пролін, гомопролін, гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, тирозин, триптофан, фенілаланін, серин, треонін, аспарагін, глутамінова кислота, -| 50 аспарагінова кислота, лізин, аргінін, глутамін, гістидин, цистеїн та метіонін або гетероцикл, до складу якого "з входить азот, який вибирають з групи, до складу якої входять
Ф) іме) 60 б5
ТО н о с3оо
Со ж сиїкуї Мс,-С,а1ку1аку1
М. М. М. М. Л. М. ннокононононо о вч 80,СН, х к: кв " й а ни шо
О аку1ї смаку! ос(о)с,-с,а1куї о в Кух
М аку1ї
М. М. М. М. о ооо аїкуїахуї Овкуї ату1 зда ся
Е - водень, С4-Св алкіл, С(О)С4-Св алкіл, арил, (арил)с(О)МКв, (арил)(С4-Св алкіл)с(О)Кае, С4-Св алкіларил,
С(О)арил, С1-Св алкілс(О)арил, нафтил, С4-Св алкілнафтил, С(О)нафтил, С41-Св алкілі(О) нафтил, гетерсоарил,
С1-Св алкілгетероарил, С(О)гетероарил, С4-Св алкілс(О)гетероарил, інданіл, С--Св алкілінданіл, С(О)інданіл,
С1-Св алкілс(О)інданіл, циклоалкіл; с або О та Е комбінуються з утворенням інданілу, фторенілу або циклоалкілу; г) о - водень, С4-Св алкіл, арил, С4-Св алкіларил та С4-Св алкеніл;
У - водень, С41-Св алкіл, арил та С.4-Св алкіларил;
Г - водень, С4-Св алкіл, Ф(О)ОС.-Св алкіл, арил, С4-Св алкіларил, С(О)ОС.-Сев алкіларил, С4-Св алкеніл, -Е та-СМ, С4-Св алкіл-ОН, С4-Св алкіл-0О-С4-Св алкіл, С4-Св алкіл-ССО)Кк в; с або їхньої фармацевтично прийнятної солі або сольвату. М
Цей винахід має також відношення до фармацевтичних лікарських форм, до складу яких входять сполуки формули І, самостійно або у поєднанні з іншими сполуками-стимуляторами секреції соматотропіну та/або у « поєднанні з відповідними засобами, які запобігають резорбції кісткової тканини, та до застосування згаданих со сполук та/або лікарських форм як мінімум для підвищення рівнів ендогенного соматотропного гормону у ссавця.
Зо Цей винахід, крім того, має відношення до способів лікування або профілактики фізіологічного стану, який о може модулюватись підвищенням рівня ендогенного соматотропного гормону; згаданий спосіб включає введення тварині, яка потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І.
Цей винахід, додатково, має відношення до сполук формули ІА: « ре с хи "з о ВЗ п М оЗгує: о
ІА о - : ; .
Цей винахід, додатково, має відношення до сполук формули ІВ: со Бр
Мн; во Ст
Мн - ІЗ 2 їз рун о с
ІВ
99 Цей винахід, додатково, має відношення до сполук формули Іа" н (Ф) спе» о: о ко Мн
ІЗ
60 Ї во ув й Ів" де Е відповідає визначенню, яке було наведено перед тим.
Надаються також сполуки формул 27 та 2777, придатні, як хіральні проміжні продукти при одержанні сполук 65 формули І:
Мо, їв; - о рі 77.
Мо. 70 й
М ев я р
ТЕ де Е відповідає визначенню, яке було наведено перед тим.
Цей винахід, далі, має відношення до способів одержання сполук формули І.
Терміни та скорочення, які використано у наведених прикладах, мають своє звичайне значення, якщо не вказано інше. Наприклад, "С" означає градуси за Цельсієм; "М" означає нормальний або нормальність; "ммоль" означає мілімоль або мілімолі; "г" означає грам або грами; "мл" означає мілілітр або мілілітри; "М" означає мольний або молярність; "М5" означає мас-спектрометрію; "НОМ5" означає мас-спектрометрію з полевою десорбцією; "УФ" означає ультрафіолетову спектроскопію; "ІЧ" означає інфрачервону спектроскопію; та "ЯМР" с означає спектроскопію ядерного магнітного резонансу.
Згаданий термін "Сі-Се алкіл", який застосовано у цьому описі, означає нерозгалужені або розгалужені, о моновалентні, насичені аліфатичні ланцюги, до складу яких входить від 1 атому до 6 атомів вуглецю, та який включає, але ними не обмежується, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, Ї-бутил, пентил, ізопентил та гексил. Згаданий термін "С4-Св алкіл" включає до об'єму свого визначення згаданий термін "С41-Су алкіл". Га
Згаданий термін "циклоалкіл", який застосовано у цьому описі, означає циклізовані ланцюги, до складу яких входить від 1 атому до б атомів вуглецю, та включає, але ними не обмежується, циклопропіл, циклобутил, в циклопентил та циклогексил. «
Згаданий термін "галоген" представляє хлор, фтор, бром або йод.
Згаданий термін "Сі-Св алкокси" представляє нерозгалужений або розгалужений алкільний ланцюг, до со
Зв складу якого входить від одного до шести атомів вуглецю, зв'язаних з атомом кисню. До типових С 1-Св ю алкоксильних груп належать метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, Ебутокси, пентокси і т.ін.
Згаданий термін "С4-Св алкокси" включає до об'єму свого визначення згаданий термін "С.4-С; алкокси".
Згаданий термін "Со-Св алканоїл" представляє нерозгалужений або розгалужений алкільний ланцюг, до складу якого входить від одного до п'яти атомів вуглецю, зв'язаних через карбонільну складову. До типових «
Со-Сбв алканоїльних груп належать етаноїл(також має назву ацетил), пропаноїл, ізопропаноїл, бутаноїл, й с Ї-бутаноїл, пентаноїл, гексаноїл і т.ін. й Згаданий термін "Сі-Се алкіліденіл" означає нерозгалужений або розгалужений, дивалентний, насичений "» аліфатичний ланцюг, до складу якого входить від одного до шести атомів вуглецю, і включає, але ними не обмежується, метиленіл, етиленіл, пропіленіл, ізопропіленіл, бутиленіл, ізобутиленіл, (-бутиленіл, пентиленіл, ізопентиленіл, гексиленіл і т.ін. сл Згаданий термін "арил" представляє ароматичне кільце або кільця, у тому числі, феніл, нафтил, дифеніл, та ароматичні залишки 5-7--ленних кілець з 1-4 гетероатомами ("гетероарил"), усі з яких можуть бути со факультативно заміщені одним або декількома замісниками, у тому числі, С--Св алкілом, -0С1-Св алкілом, ї» -ОСЕ», амідом, МН амідом, карбоксамідом, сульфонамідом, МН сульфонамідом, імідом, гідрокси, карбокси, нітро, хлором, фтором, три(хлор або фтор)метилом, ціано і т.ін. Згадане ароматичне кільце може бути сполученим з і будь-яким атомом вуглецю або гетероатомом, який забезпечує стабільну структуру. Сюди включено з З,4-метилендіоксифеніл.
Згаданий термін "гетероцикл" представляє стабільне 5-7--ленне моноциклічне або 7-10-ч-ленне біциклічне гетероциклічне кільце, яке є насиченим або ненасиченим та до складу якого входять атоми вуглецю та від 1 Гетероатому до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, до складу якої входять азот, кисень або сірка, та де згадані гетероатоми азоту та сірки можуть бути факультативно окисненими, та згаданий гетероатом азоту може іФ) бути факультативно кватернізованим, та яке включає біциклічну групу, у якій будь-яке з вищеозначених ко гетероциклічних кілець зливається з бензольним кільцем. Згадане гетероциклічне кільце може сполучатись з будь-яким гетероатомом або атомом вуглецю, який забезпечує стабільну структуру, та може бути бо факультативно заміщеним одним або декількома замісниками, які вибирають з групи, до складу якої входять
С.-Св алкіл, -0ОС.-Св алкіл, гідрокси, нітро, хлор, фтор або три(хлор або фтор) метил і т.ін.
Згаданий термін "карбоксизахисна група", який застосовано у цьому описі, означає замісників карбоксильної групи, які традиційно застосовуються для блокування або захисту карбоксильної функціональної групи з одночасним реагуванням з іншими функціональними групами згаданої сполуки. До прикладів таких захисних груп 65 належать метил, етил, р-нітробензил, р-метилбензил, р-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил,
3,4-метилендіоксибензил, бензгідрил, 4,4"-диметоксибензгідрил, 2,2,4,4"-тетраметоксибензгідрил, бутил,
І-аміл, тритил, 4-метокситритил, 4,4-диметокситритил, 4,4,4"-триметокситритил, 2-фенілпроп-2-іл, триметилсиліл, Ї-бутилдиметилсиліл, фенацил, 2,2,2-трихлоретил, 2-(ди(п-бутил)метилсиліл)етил, р-толуолсульфонілетил, 4-нітробензилсульфонілетил, аліл, цинаміл, 1-(триметилсилілметил)проп-1-ен-З3-іл. і т.ін. Переважною карбоксизахисною групою для практичного втілення цього винаходу є метил або етил.
Додаткові приклади цих груп можна знайти у роботі Е. Хазлама(Е. Назіат), див. перед тим, у Розділі 5, та у роботі Т. У. Гріна (Т.М. Сгеепе) та інших, див. перед тим, у Розділі 5.
Згаданий термін "амінозахисна група", який застосовано у цьому описі, означає замісників аміногрупи, які /о традиційно застосовуються для блокування або захисту функціональної аміногрупи з одночасним реагуванням з іншими функціональними групами згаданої сполуки. До прикладів таких амінозахисних груп належать форміл, тритил, фталімідо, трихлорацетил, хлорацетил, бромацетил, йодацетил та захисні групи типу уретану, наприклад, бензилоксикарбоніл, 4-фенілбензилоксикарбоніл, 2-метилбензилоксикарбоніл, 4-метоксибензилоксикарбоніл, 4-фторбензилоксикарбоніл, 4-хлорбензил оксикарбоніл, 7/5 З-хлорбензилоксикарбоніл, 2-хлорбензилоксикарбоніл, 2,4-дихлорбензилоксикарбоніл, 4-бромбензил оксикарбоніл, З-бромбензил оксикарбоніл, 4-нітробензилоксикарбоніл, 4-ціанобензилоксикарбоніл, п-бутоксикарбоніл, (Мрос) Ї-бутоксикарбоніл, 1,1-дифенілет-1-илоксикарбоніл, 1,1-дифенілпроп-1-ілоксикарбоніл, 2-фенілпроп-2-ілоксикарбоніл, 2-(р-толуїл)-проп-2-іл оксикарбоніл, циклопентанілоксикарбоніл, 1-метилциклопентанілоксикарбоніл, циклогексанілоксикарбоніл, 1-метилциклогексанілоксикарбоніл, 2-метилциклогексанілоксикарбоніл, 2-(4-толуїлсульфоніл)-етоксикарбоніл, 2-(метилсульфоніл)етоксикарбоніл, 2-(трифенілфосфіно)-етоксикарбоніл, флуоренілметоксикарбоніл. (ЕМОС), 2-(триметилсиліл)етоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, 1-"триметилсилілметил)проп-1-енілоксикарбоніл, 5-бензізоксалілметоксикарбоніл, 4-ацетоксибензилоксикарбоніл, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, 2-етиніл-2-пропоксикарбоніл, циклопропілметоксикарбоніл, 4-(децилокси)бензилоксикарбоніл, сч ізоборнілоксикарбоніл, 1-піперидилоксикарбоніл і т. ін.; бензоїлметилсульфонільна група, 2-нітрофенілсульфеніл, дифенілфосфіноксид та подібні амінозахисні групи. і)
Застосована амінозахисна група, як правило, не є критичною доти, доки згадана дериватизована аміногрупа є стабільною за умов подальших реакцій у інших положеннях проміжної молекули та може вибірково видалятись на відповідному етапі без пошкодження залишку молекули, до складу якої входять будь-які інші амінозахисні с зо Групи. Переважною амінозахисною групою при практичному втіленні цього винаходу є Ї-бутоксикарбоніл (Мрос).
Додаткові приклади груп, які позначаються вищезгаданими термінами, наведено у роботі Е. Хазлама (Е. Назіат), -
Ргоїесіїме сСгоцирз іп Огдапіс Спетівігу (за редакцією Дж.Г.У. МакОмі (У. с МУ. МсОтіеє), 1973), у Розділі 2; та «г у роботі Т. У. Гріна (Т. МУ. Сгеепе) та П. Г. М. Вутса (Р..М. МУців), Рго(есіїме Сгоцирз іп Огдапіс Зупіпевзіз (1991), у Розділі 7. со
Згаданий термін "відщеплювана група" (С) означає групу атомів, яка заміщається у атомі вуглецю під ю впливом нуклеофілу у реакції нуклеофільного заміщення. До відповідних віддеплюваних груп належать бром, хлор та йод, бензилсульфонілокси, метансульфонілокси та толуол сульфонілокси. Об'єм згаданого терміну "відщеплювана група" (С) включає активуючі групи.
Згаданий термін "активуюча група", який застосовано у цьому описі, означає відщеплювану групу, яка, разом « 40. 3 карбонільною (-С-О) групою, з якою вона з'єднана, більш імовірно візьме участь у реакції ацилювання, аніж з с це було б у випадку відсутності згаданої групи, як, наприклад, у вільної кислоти. Такі активуючі групи є добре відомими фахівцям у цій галузі; ними можуть бути, наприклад, сукцинімідокси, фталімідокси, ;» бензотриазолілокси, ацидо або -0-СО-(С,-С7 алкіл).
Згадані сполуки, які застосовують у способі за цим винаходом, можуть мати один або декілька асиметричних
Чентрів. Як наслідок згаданих хіральних центрів, сполуки за цим винаходом зустрічаються у вигляді рацематів, с сумішей енантіомерів та у вигляді окремих енантіомерів, а також діастереоізомерів та сумішей діастереоізомерів. Усі асиметричні форми, окремі ізомери та їхні комбінації входять до об'єму цього винаходу. со Згадані терміни "К" та "5", які використано у цьому описі, традиційно застосовують у органічній хімії для їх позначення специфічної конфігурації хірального центру. Згаданий термін "К" (гесіив) означає конфігурацію 5ор Хірального центру з взаємозв'язком пріоритетів груп у напрямку годинникової стрілки(від групи з найвищим до
Ш- наступної групи з найнижчим пріоритетом), якщо розглядати її уздовж зв'язку у напрямку групи з найнижчим
Ге пріоритетом. Згаданий термін "З" (зіпівіег) означає конфігурацію хірального центру з взаємозв'язком пріоритетів груп у напрямку проти годинникової стрілки(від групи з найвищим до наступної групи з найнижчим пріоритетом), якщо розглядати її уздовж зв'язку у напрямку групи з найнижчим пріоритетом. Пріоритет груп ов Засновано на їхньому атомному номері(за порядком зниження атомного номеру). Частковий перелік пріоритетів та обговорення стереохімії наведено у Мотепсіайшге ої Огдапіс Сотроцпав: Ргіпсіріеєз апа Ргасіісе(за редакцією
Ф) Дж.Г. Флетчер (.Н. Ріеіснег) та інших, 1974) на сторінках 103 - 120. ка У цьому документі, на додаток до згаданої системи (К)-(5), для позначення абсолютної конфігурації використовується більш стара система 0-ІЇ, зокрема, по відношенню до амінокислот. У цій системі проекційне во зображення просторової структурної формули за Фішером орієнтовано таким чином, що атом вуглецю номер 1 головного ланцюгу знаходиться на вершині. Згаданий префікс "0" застосовується для позначення абсолютної конфігурації ізомеру, функціональна(визначальна) група якого знаходиться з правого боку від атому вуглецю у хіральному центрі, у той час, як префікс "І" застосовується для позначення ізомеру з лівостороннім знаходженням згаданої групи. 65 Для переважного одержання одного оптичного ізомеру над його енантіомером доступним є цілий ряд шляхів.
Як приклад, можна одержати суміш енантіомерів, після чого два енантіомери можуть бути відокремленими.
Сутність традиційного методу, який застосовується для розділення рацемічної суміші(або суміші енантіомерів) на окремі енантіомери, полягає у тому, що згадані енантіомери спочатку перетворюють на діастереоізомери шляхом одержання солі з оптично активною кислотою або основою. Після цього згадані діастереоїзомери можна розділити шляхом диференціального розчинення, фракціонованої кристалізації, хроматографічними засобами і т. ін. Додаткові подробиці щодо розділення енантіомерних сумішей можна знайти у роботі Дж. Жака (9. дхасдиев) та інших, Епапіотегв, Касетаїй(ез, апа Кезоішіопв, (1991).
Переважними сполуками за цим винаходом є сполуки формули І, де:
А- 70 Су Су С
Ст сх у
М ох | р в-
Мн.
І1-н; о -Н; х- Мн; у- вв в т т й Ге ог в- (8) п'єс ст сн, Ме с сх рч- осн, В ев, «Її
Ї А, ва (ее) й й й й й й й І в)
О - -«-О)Кв, де К» - 1-піролідиніл, 1-піперидиніл, 4-метил-1-піперидиніл, М,М-диметил (о; жо, чи
Ге « «Су з с І - Н або СНУ; :з» або їхня фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
До переважних сполук належить сполука формули Ід, яку наведено далі: н
М.
С Мн, 1 панк ох у
А и,
М. і М й ря -і о) і
До переважних сполук належать також сполуки формул ІА та ІВ, які було наведено перед тим.
Впродовж здійснення будь-якої з наведених далі послідовностей синтезування може виникнути необхідність ря забезпечення захисту сприйнятливих або реакційноактивних груп на будь-якій зі згаданих молекул. Це можна забезпечити шляхом застосування відповідних захисних груп, як було описано перед тим.
ГФ) Згадані сполуки за цим винаходом можна одержати різноманітними шляхами, багато з яких є відомими 7 фахівцям у цій галузі. Конкретна послідовність етапів, до яких удаються у процесі синтезування сполук формули
І, залежить від сполуки, яка синтезується, вихідного матеріалу, який було застосовано, та відносної во лабільності різноманітних складових, які було заміщено. Приклади таких шляхів синтезу можна знайти на
Схемах І - ІМ, які наведено далі, а також у Прикладах.
Один із шляхів синтезу для одержання сполук за цим винаходом показано на Схемі І, яку наведено далі.
Сполуки формул ІМ" та ІМ є комерційно доступними або їх можна одержати за допомогою способів, відомих у цій галузі. Сполуку формули ІМ можна одержати зі сполуки формули ІМ'через похідний хлорангідрид, який ря одержують за стандартними методами з використанням тіонілхлориду або оксалілхлориду. Внаслідок обробки одержаного хлорангідриду за допомогою джерела брому, наприклад, М-бромсукциніміду, з подальшим припиненням реакції шляхом змішування згаданого хлорангідриду з холодним етанолом, одержують сполуки формули ІМ. Слід розуміти, що згадана група брому на сполуці формули ІМ може, фактично, бути будь-якою відповідною віддеплюваною групою (С)), як було визначено у цьому описі. Цей спосіб одержання наведено далі на Схемі ІА
Схема ІА
ВЕ бе 1. свіопу! свіогіде пу
ОПІВ СТ в о 3. М-рколовиссіпітіде о
І" 3. вон ту й й де К є репрезентативною групою Е відповідно до визначення, яке було наведено для сполуки формули І, яку було наведено перед тим.
Згадані вихідні матеріали додатково включають сполуки формули У, які є комерційно доступними або можуть бути звичайним шляхом синтезовані за допомогою способів, добре відомих у цій галузі. Сполуки формули ІМ /5 можна сполучати зі сполукою формули М(4-нітроїмідазол) за допомогою способів, відомих у цій галузі, з одержанням сполуки формули ІБ. До придатних способів, які застосовують у процесі сполучення згаданих сполук, належить обробка сполуки формули ІМ органічною або неорганічною основою, з подальшим Її реагуванням зі згаданою сполукою брому формули ІМ. До стандартних органічних основ належать триалкіл аміни, гексаметилдисилазид калію, гексаметилдисилазид літію, діізопропіламід літію, карбонат калію і т.ін.
Переважними для практичного втілення цього винаходу є гідрид натрію або карбонат калію у диметилформаміді.
Після цього сполуку формули Пр' за допомогою гідроксиду літію позбавляють захисної групи з одержанням сполуки формули ІІб, хоча у цій реакції можуть застосовуватись і інші реактиви до відщеплення захисних груп.
До таких реактивів до відщеплення належать стандартні сапоніфікаційні реактиви, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію та гідроксид літію. сч
По суті чисті (К) енантіомери сполук формули р можуть також синтезуватись за методами, наведеними у патентах США МоМо5344937 та 5380866, розкриття яких наведено у цьому описі, як посилання. Го)
Після цього сполуку формули ІБ за відповідних умов за допомогою сполуки формули МІ перетворюють на відповідний амід з одержанням сполуки формули Іа. Взагалі, амідування первинних або вторинних амінів формули МІ може здійснюватись за цілим рядом способів, відомих у цій галузі, відповідно до яких початковим сч зо етапом є активація кислоти з одержанням кращої відщеплюваної групи. Придатні для цього активуючі реактиви також є відомими у «з|цій галузі і до них належать дициклогексилкарбодиїімід (ОСС), їч- 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду гідрохлорид(ЕЮОС) з гідроксибензотриазолом(НОВТ), « оксалілхлорид, тіонілхлорид, РУВОР У (бензотриазол-1-іл-окситрипіролідинфосфонію гексафторфосфат) і т.ін.
Переважним для практичного втілення цього винаходу є гідроксибензотриазол(НОВТ). Після цього згадана г) нітрогрупа одержаної сполуки формули Іа може, за допомогою будь-якого придатного засобу з використанням ю відповідного відновника, відновлюватись до аміногрупи. Переважним для практичного втілення цього винаходу є каталітичне відновлення з застосуванням водню та 595 паладію на деревному вугіллі. За допомогою згаданої реакції відновлення одержують сполуку формули ЇЇ.
Переважний діапазон реакційних температур, які застосовуються у згаданих реакціях, знаходиться у межах « 20 від -407С до 150"С, найпереважніший діапазон знаходиться у межах від 107С до 40"С. Згадані реакції можуть ш-в с здійснюватись іп зі, без виділення конкретної сполуки після її одержання.
Приклади цих реакцій наведено далі на Схемі І. . и? 1 (ее) щ» -і
Ко) іме) 60 б5
Схема Ї о ож во ве н М
У ЕКО ос о ман, ОмМЕ о
І ТІВ! 70 | Тіон о ож
ВАВ М ноу БОС, НОВТ, я
В ог охаїуї В о сп1огіде о
Іїа ІЬ | Н,, БЖ Ра-С ня
З сч 29 сек у Го) 54 о
Ії де К є репрезентативним прикладом Е відповідно до визначення, яке було наведено перед тим, та К КМ сем є Кб відповідно до визначення, яке було наведено перед тим.
Другу частину загального способу синтезування сполук формули І наведено на представленій далі Схемі ІІ. -
Репрезентативним вихідним матеріалом для цього синтезу є сполука формули ІБ, яка представляє собою Й хімічно захищену форму амінокислоти О-серину. Згаданий вираз "хімічно захищену" означає, що обидві аміно- та карбоксильну функціональні групи було відповідним образом захищено з метою полегшення подальших реакцій со зі згаданою молекулою. Подібні захисні реакції є відомі фахівцям у цій галузі і можуть бути застосовані до юю інших придатних вихідних матеріалів. Проміжні продукти формули ПШр' є комерційно доступними або їх можна одержати шляхом стандартного синтезу амінокислот. Подібні способи синтезу добре відомі пересічним фахівцям у цій галузі і їх опис наведено, наприклад, у роботі Спетівзігу апа Віоспетівігу ої Атіпо Асідз(за « редакцією Г. К. Чепмена(б. С. Спартап), 1985). Згадана захищена аміногрупа може бути позбавлена захисту за допомогою трифтороцтової кислоти та метиленхлориду для забезпечення можливості здійснення подальших - с реакцій з цією функціональною аміногрупою. Наслідком цієї реакції відщеплення захисної групи є сполука а формули ППБ. "» Після цього сполука формули ІШЬ може піддаватись М-ацдцилюванню за допомогою амінозахищеної сполуки формули Х з одержанням сполуки формули Ша. Відповідні активуючі реактиви для згаданої реакції М-ацилювання є відомими у цій галузі Її включають ОСС, НОВТ, ЕОС та оксалілхлорид. Переважним для 1 практичного втілення цього винаходу є НОВТ. Сполуки формули Х є комерційно доступні або їх можна легко бо одержати з відповідних доступних вихідних матеріалів. Після цього згадану захищену карбоксильну групу згаданої сполуки формули Ша" вибірково позбавляють захисту, у типовому випадку, за допомогою гідроксиду
Її літію, з одержанням сполуки формули ІП. - 50 Сполуки формули І, де вихідним матеріалом ШЬ' є метиловий ефір 2-Мрос-амінопентанової кислоти, можна також одержати шляхом, опис якого наведено на Схемі ІІ. що) Після цього сполуку формули ІІ сполучають зі сполукою, яку було одержано шляхом відновлення ІІр' за допомогою водню та паладієвого каталізатору, з застосуванням реакції сполучення з одержанням сполуки формули а. І, знову таки, типові реактиви для цього М-ацилювання є відомими у цій галузі і включають ОСС та
НОВТ. Це є переважний метод сполучення, який застосовується у практичному втіленні цього винаходу. Після цього карбоксильну групу сполуки формули Іа вибірково позбавляють захисту, сполучають на цій ділянці зі о сполукою формули МІ, після чого додатково позбавляють захисту згадану аміногрупу з одержанням сполуки іме) формули Іа. Придатні реактиви для здійснення згаданих реакцій позбавлення захисту та сполучення обговорюються далі і є відомими у цій галузі. Сполуки формули Іа охоплюються формулою І і є фармацевтично 60 активними.
Переважний діапазон реакційних температур, які застосовуються у згаданих реакціях, знаходиться у межах від -407С до 150"С, найпереважніший діапазон знаходиться у межах від 107С до 40"С. Згадані реакції можуть здійснюватись іп зіш, без виділення конкретної сполуки після її одержання.
За альтернативним варіантом, сполуки формули МПа можуть сполучатись зі сполуками формули Ш з 65 одержанням проміжних продуктів, які можуть позбавлятись захисту з одержанням сполук формули Іа.
Репрезентативні реакції наведено далі на Схемі ЇЇ
Схема Ії
Мнвос МН,
С ТЕА С соме Стас, соме тІІІБ' тїІІЬ
ЕрС нос МНВос нОовт ра х н
М. о вач ода
ОМе
ІїтІав' тТіон н «М. о а о: о он
Іїї
Схема ІЇ, продовження с ів! (о) рос, новт с
К че о МиВос 9) (в) чІ
МН
М (ее)
З я ІС в)
БО
Кк (о)
Та" « 1. цпіон - с 2. ВВЕ чл 3. ТЕА . и? н
М. о я,
Гу ми ши їн (ее) М й ї К вав з
Кк -І
Ко) та де К є Е відповідно до визначення, яке було наведено перед тим, та КоК.М є Ке відповідно до визначення, яке було наведено перед тим.
Альтертнативну схему синтезу наведено на представленій далі Схемі ІШ. Сполука формули МіїЇ
Ф) (5-нітробензімідазол) є комерційно доступною або її можна легко одержати за допомогою реакцій, відомих у цій ка галузі. Сполуку формули МІ! у реакції алкілування сполучають зі сполукою формули ІМ з застосуванням реактивів сполучення, які обговорюються далі. Одержують сполуку формули МИ! з захищеною карбоксильною бо функціональною групою. Після цього згадану захисну групу відщеплюють, як обговорювалось перед тим, у типовому випадку, за допомогою гідроксиду літію, з подальшим сполученням зі сполукою формули ХІЇ. Після цього відновлюють згадану нітрогрупу одержаної сполуки формули МІ з подальшим її сполученням зі сполукою формули І. Після цього одержану сполуку формули Ір' позбавляють захисту з одержанням сполуки формули ІБ.
Сполуки формули ІБ охоплюються формулою І і є фармацевтично активними. Згадані реакції представлено далі ве на Схемі ПІ.
Схема Ш мо, ко;
Сг І го 1. піон
М іч н ман їж то- хв 2. ми
МІЇ о чт соме
ХІІ ко,
Са
А 1. Нн,, 55 ва-с
М
Об Рв 2. о ЩоЄ соме щі кявос
С Ще
МІ Ії н н
ФІ пре МнВос сту о о (9; о
Ка ТЕА Бу
М т ц Ї х ї | У в. в. ку» и» ва ве соже 9 соме 9
ІВ! ІБ
Ще один додатковий репрезентативний шлях синтезу сполук формули І наведено далі на Схемі ІМ. Вихідні сч ов матеріали формули ІХ (З-амінонітробензол) є комерційно доступними. На початковому етапі сполуку формули ІХ сполучають зі сполукою формули ІМ за допомогою засобів, обговорення яких було наведено перед тим. Після і) цього одержану сполуку формули Х! позбавляють захисту з подальшим сполученням зі сполукою формули ХІ! з одержанням сполуки формули ХІ. Після цього сполуку формули ХІ відновлюють та додатково сполучають за допомогою реакції М-ацилювання зі сполукою формули ПП. Після цього одержану сполуку формули Іс с зо позбавляють захисту з одержанням сполуки формули Іс. Умови здійснення згаданих реакцій обговорювались перед тим. Сполуки формули Іс охоплюються формулою І і є фармацевтично активними. -
Схема ІМ «
І;
Мо; т а 1. іон (ге)
С. кан Ї ю 7 ІЖЕ посів 2. що
ІХ о хі! Сова
ХІІ ю, « о 1. НН, 5Ж Ра-С 8 с Ї бе 2 й н и о х» ож СТУ на»
ХІ он рен
М. о о МНВос СО Мн, нова є ЩІ
Мн ТЕА Як щ а о -0.720 ш мн
М. М. в. г щ ря до) соме 9 соже 9 їс' Іс
На додаток до Схем, опис яких було наведено перед тим, може бути застосованим енантіоспецифічний протокол одержання сполук формули І. У типовому випадку, вибирають схему реакції синтезу, за якою
ГФ) підтримується необхідна орієнтація хірального центру, присутнього у вихідному матеріалі. До переважних 7 реакційних схем належать ті, які, взагалі, забезпечують одержання сполук, які більше ніж на 95 відсотків складаються з необхідного енантіомеру. На Схемі МУ, яку наведено далі, К-заміщений феніл є репрезентативним во прикладом Е замісників, присутніх у сполуках формули І, яку було наведено перед тим. б5
Схема У ок Вб ов то
Фо Оу - ех у Й | ОБ: 1 пт й шШ
Ша пон оку Шо ш СЕ й ц, АХ о з ке со з що о От ф и ря - -
М у м ом м ОМ м
У пон ко; о 1 охаїум! свіогіде КВ; о
Суту 2 мВ Ст он ней МЕ в КЕ
МЕ У те | вонх ДТ ще Н урноууон
УШ прю сСуте | пх 9
ОД чи що !
УШа с х
ДОД ше ше -- 56|.---- о 2 «ут Б їх х З се
Подальше обговорення спрямоване на реакції, які наведено на Схемі М. Зокрема, згадані реакції сполук М формул І, ІІ та ІІЇ відповідають наведеним у представленому перед тим обговоренні Схеми |.
Сполуку формули ІМ можна одержати шляхом алкілування сполуки, формули І за стандартними методами з « використанням основи, наприклад, гідриду натрію, з подальшою обробкою електрофілом, наприклад, со метилиодидом. До переважних основ для цієї реакції належать гексаметилдисилазид натрію, літію або калію, 3о дізопропіламід літію та гідрид натрію. До переважних реактивів до метилування належать метилгалогеніди або Щео, будь-яка метильна група з відповідною заміщеною відщеплюваною групою, наприклад, тозилат, мезилат і т.Ін.
Сполуки формули М можна одержати шляхом гідролізу сполуки формули ІМ з застосуванням стандартних умов омилювання, відомих у цій галузі. До придатних реактивів для цього перетворення належать гідроксид « натрію або гідроксид літію. Одержану карбонову кислоту можна перетворити на хлорангідрид за стандартними методами з застосуванням тіонілхлориду або, за переважним варіантом, оксалілхлориду. Після цього згаданий З с хлорангідрид може реагувати з сіллю літію хіральної допоміжної речовини, наприклад, (АК, "» 55)-(-)-4-метил-5-феніл-2-оксазолідинону, з одержанням сполук формул М та МІ, які легко відокремлюються " шляхом гель-хроматографування.
Сполуку формули МІЇ можна одержати шляхом видалення згаданої хіральної допоміжної речовини за основних умов, наприклад, за допомогою гідроксиду літію. Для цього перетворення можуть бути застосовані інші о реактиви, відомі у цій галузі для видалення хіральних допоміжних речовин типу оксазолідинону. Згадані умови
Го! можуть включати застосування гідроксиду/гідропероксиду літію, протоколів відновлення/окиснення, заміщення алкільної сірки та переамінування. ве Сполуку формули МІІЇ можна одержати зі сполуки формули МІ! за стандартними методами, відомими у цій -І 20 галузі Одержання згаданого хлорангідриду з застосуванням оксаліл- або тіонілхлориду з подальшим реагуванням з відповідним заміщеним аміном (МК») забезпечує одержання сполук формули МІП. г» Сполуки формули ЇХ можна одержати шляхом відновлення сполуки формули МІЇЇ за допомогою водню з паладієм на деревному вугіллі. До інших методів, відомих у цій галузі, які можна застосувати для відновлення згаданої нітрогрупи, належить використання хлориду олова (Ії), заліза у кислотному розчину, сульфату заліза 22 та водних розчинів лугів, активованого оксиду алюмінію та сульфіту натрію. Після цього одержана
ГФ) 4-аміноїмідазольна сполука формули МіІІа безпосередньо реагує з відповідною дипептидною кислотою(сполука формули ХІЇ) за стандартних умов сполучення пептидів, з залученням одержання активного ефіру згаданого о дипептиду з подальшим реагуванням з аміном Мііа. До умов, придатних для одержання аміду, належить застосування ОСС, ЕОС з НОВТ. Сполуку формули ХІЇ можна одержати з метилового ефіру денатурованих 60 р-амінокислот, наприклад, О-бензилоксисерину, О-триптофану та О-2-аміно-5-фенілпентанової кислоти і т. ін., відомих у цій галузі. Стандартні протоколи сполучення з залученням одержання активного ефіру згаданої амінокислоти за допомогою ЮОСС/НОВТ з подальшим реагуванням з М-Вос-аміноззомасляною кислотою забезпечують одержання дипептидних кислот формули ХІЇ.
Згадана Вос-захисна група сполуки формули ІХ може видалятись за стандартних кислотних умов, наприклад, бо у разі застосування розчину хлористоводневої кислоти у оцтовій кислоті або етилацетаті, трифтороцтової кислоти, тетраметилиодосилану, хлориду алюмінію, розчину сірчаної кислоти у діоксані та метансульфонової кислоти.
Додатковий метод одержання діастереоізомерних сполук формули | залучає застосування хроматографічної
Колонки з використанням хіральної фази. Приклад такого препарату можна знайти у Прикладах, Частина 6, які наведено далі.
Переважними для практичного втілення цього винаходу є такі сполуки формули І, де згаданою стереохімією є (КК) у двох хіральних центрах. Прикладом згаданої переважної стереохімії є сполуки формул ІА та ІВ, які було наведено перед тим. 70 Далі наведено дві додаткові Схеми(Схеми МА та УВ) одержання хіральних проміжних продуктів. За описом
Схеми МА, оптично чисті арилгліцинові амінокислоти можуть бути захищеними у аміноположенні шляхом реагування з відповідною захисною групою, наприклад, Вос. Шляхом реагування згаданого Вос-захищеного проміжного продукту зі стандартним метилювальним реактивом, наприклад, метилиодидом, можна одержати відповідний фенолметиловий ефір. Згаданий карбоксамід можна одержати шляхом сполучення з аміном, /5 наприклад, диметиламіном, піролідином або 4-метилпіперидином, з застосуванням стандартних способів сполучення. Переважними сполучними реактивами для цього винаходу є діетилціанофосфоран(оЕСсСР), триетиламін та амін при температурі 0"С. Згадана Вос-захисна група може бути видаленою за стандартних кислотних умов; перевага надається трифтороцтовій кислоті. Необхідні 4-нітроїмідазольні сполуки можна одержати шляхом реагування вільного аміну з 1,4-динітроїмідазолом з одержанням оптично чистих сполук, що 2о визначається за допомогою хірального високоефективного рідинного хроматографування. Такі хіральні проміжні продукти можна піддавати обробці, як описано на Схемах І! та ІІ, з одержанням діастереоізомерно чистих продуктів. Наприклад, згадані хіральні нітроіїмідазоли, опис яких наведено на Схемах МА та МВ, можна відновити за стандартних умов, наприклад, шляхом гідрогенізації з паладієвим каталізатором, з одержанням відповідної хіральної проміжної аміносполуки Ії Подібні проміжні сполуки можна у подальшому сполучати зі сполуками типу сч 2 Ії, як було описано перед тим, з одержанням хірального проміжного продукту, який можна позбавляти захисту з одержанням діастереоізомерно чистих сполук формули Іа. і)
Схема ХА
Хіральний синтез П)-фенілгліпинімідазольної субодиниці сСНІВАЦ 8УМТНЕСІЯ оє р-Рцепу19іусіде Ішідахлоїе с
КАЛУ НД нт Ду -
Те) -сї56 0 НС їн) - 1301йеонІ ші тлнтною со ол "у | - юю в в к, те
Я о, я саттА сх о Тане, Н Н 1 --165 5(МеОНІ в 2
Хіральна високоефективна рідинна хроматографія » 9795 за виключенням помилки с Схема УВ :з» Хіральний синтез 1.-фенілгліцинімідазолу
Свіха1 бупсьевів об П-Роепуїд1іусіпе Іюшібагоїв
МчНВос 1 : : он г
ТНЕ А що Й Кк - вос, нове і з пес, нове ї й
Го 144 (ЕКОН) Т9)ре95.9 (МеОН) -і о ще) і ож ТКА
У х ' Щі; в
М тн, т Іон к177. 6 (МеОН) вано С (Ф1р-13.7(1М НС) сь 60 й й й
Хіральна високоефективна рідинна хроматографія » 9795 за виключенням помилки
Додатковий підход та відповідну схему синтезу для одержання сполук за цим винаходом наведено далі на
Схемі МІ: б5
Схема МІ о о оо й їн ваанно наше «Ор на сон от ле оте о га мернне Воснк Ме Воснм Ме Кк (Ч «00 сь ме сом» Га ММ» Мнтобтміторюню «обо щ- 0 со - по ТЕА, алесіє ї го вн в 000 й о ою се ні ме «2ТРА ВоснМ Ме
М їв Ме
До фармацевтично активних сполук формули | належать як мінімум сполуки формул ІА, ІВ, Іа та Іа, відповідно до опису, який наведено у цьому документі.
Сполуки формули | можуть прийнятним способом відбиратись за активністю стимулятора секреції соматотропіну. У типовій реакції відбору може бути застосована культура клітин гіпофізу, яку піддають експериментальній обробці сполуками формули І з відповідним визначенням рівнів соматотропного гормону.
Рівні соматотропного гормону можуть визначатись за допомогою різноманітних способів радіоімуноаналізу, відомих фахівцям у цій галузі. Об'єм відбору сполук за активністю стимуляторів секреції соматотропіну може сч 29 збільшуватись придатним способом для забезпечення більшої продуктивності. Ге)
Цей винахід додатково включає способи використання фармацевтично прийнятних солей сполук, визначених формулою І. Сполука за цим винаходом, незважаючи на те, що вона, взагалі, є нейтральною, може мати достатньо кислотну або достатньо основну(або і ту, і іншу) функціональну групу, і, відповідно, вступати до реакції з будь-якою з цілого ряду неорганічних основ та неорганічних і органічних кислот з утворенням см 3о фармацевтично прийнятної солі. -
Згаданий термін "фармацевтично прийнятна сіль", який використано у цьому описі, означає солі сполук формули І, які є, по суті, нетоксичними для живих організмів. До типових фармацевтично прийнятних солей З належать солі, які було одержано шляхом реагування згаданих сполук за цим винаходом з фармацевтично (се) прийнятною мінеральною або органічною кислотою або неорганічною основою. Такі солі є відомими, як солі, одержані доданням кислоти або основи. ю
Кислотами, які традиційно застосовуються для одержання солей, одержаних доданням кислоти, є неорганічні кислоти, наприклад, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і т. ін, а також органічні кислоти, наприклад, р-толуолсульфонова кислота, « дю метансульфонова кислота, щавлева кислота, р-бромфенілсульфонова кислота, карбонова кислота, бурштинова -о кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, оцтова кислота і т. ін. Прикладами таких фармацевтично с прийнятних солей є сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, фосфат, моногідрофосфат, :з» дигідрофосфат, метафосфат, пірофосфат, хлорид, бромід, йодид, ацетат, пропіонат, деканоат, каприлат, акрилат, форміат, ізобутират, капроат, гептаноат, пропіолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-діоат, гексин-1,6-діоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, сл 15 гідроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенілацетат, фенілпропіонат, фенілбутират, цитрат, лактат, у-гідроксибутират, гліколят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, (ее) нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат, манделат, мезилат і т. ін. Переважними фармацевтично їх прийнятними солями, які було одержано шляхом додання кислоти, є солі, які було одержано за допомогою мінеральних кислот, наприклад, хлористоводневої кислоти та бромистоводневої кислоти, та солі, які було -| одержано за допомогою органічних кислот, наприклад, малеїнової кислоти та метансульфонової кислоти.
КЗ Солі аміногруп можуть також включати солі четвертинного амонію, у яких амінний азот несе відповідну органічну групу, наприклад, алкільну, алкенільну, алкінільну або аралкільну складову.
Солі, одержані доданням основи, включають солі, які було одержано доданням неорганічних основ, 5 наприклад, гідроксидів, карбонатів, бікарбонатів і т. ін. амонію, лужних та пужноземельних металів. Таким чином, до таких основ, придатних для одержання солей за цим винаходом, належать гідроксид натрію, гідроксид
ГФ) калію, гідроксид амонію, карбонат калію, карбонат натрію, бікарбонат натрію, бікарбонат калію, гідроксид
Ге кальцію, карбонат кальцію і т. ін. Особлива перевага надається солям калію та натрію.
Слід занотувати, що конкретний протиїон, який становить частину будь-якої солі за цим винаходом, не во відіграє критичної ролі доти, доки згадана сіль, як ціле, є фармакологічно прийнятною, та доти, доки згаданий протиіон не наділяє згадану сіль, як ціле, небажаними властивостями.
Цей винахід додатково включає способи використання фармацевтично прийнятних сольватів згаданих сполук Формули І. Численні сполуки формули | можуть комбінуватись з розчинниками типу води, метанолу, етанолу та ацетонітрилу з утворенням фармацевтично прийнятних сольватів, наприклад, відповідного гідрату, метанолату, етанолату та ацетонітрилату. б5 Цей винахід включає також способи використання фармацевтично прийнятних проліків згаданих сполук формули І. Проліками є лікарський засіб, який було піддано хімічному модифікуванню і який може бути біологічно неактивним на своїй ділянці дії, але який може розкладатись або модифікуватись за допомогою одного або декількох ферментативних або інших процесів іп мімо до вихідної бідсактивної форми. Згадані проліки повинні мати фармакокінетичний профіль, який відрізняється від фармакокінетичного профілю вихідної сполуки, що забезпечує полегшене абсорбування через епітелій слизової оболонки, краще утворення солі або поліпшену розчинність, або підвищену системну стабільність(наприклад, подовження періоду напіввиведення з плазми).
У типовому випадку, такі хімічні модифікації включають: 1) ефірні або амідні похідні, які можуть розщеплюватись естеразами або ліпазами; 70 2) пептиди, які можуть розпізнаватись специфічними або неспецифічними протеазами; або
З) похідні, які накопичуються на ділянці дії завдяки мембранній селекції проліків або модифікованої форми проліків; або будь-яку комбінацію пунктів 1 - З, які було наведено перед тим. Опис традиційних процедур відбору та одержання придатних похідних проліків наведено, наприклад, у роботі Г. Бундгаарда (Н. Випадаага),
Резідп ої Ргодгидв, (1985).
Згаданий термін "ефективна кількість", який використано у цьому описі, означає кількість сполуки за цим винаходом, яка може забезпечити пригнічення, полегшення, поліпшення, лікування або запобігання появі подальших симптомів у ссавців, у тому числі, у людей, які можуть бути обумовлені зниженими рівнями ендогенного соматотропного гормону.
Згаданий термін "фармацевтично прийнятна лікарська форма" означає, що носій, розріджувач, наповнювачі го та сіль повинні бути сумісними зі згаданим активним інгредієнтом(ісполукою формули І!) лікарської форми і не бути шкідливими для реципієнту. Фармацевтичні лікарські форми можна виготовляти за процедурами, відомими у цій галузі. Наприклад, згадані сполуки за цим винаходом можна вводити до складу лікарської форми з традиційними наповнювачами, розріджувачами або носіями з виготовленням таблеток, капсул і т. ін. Приклади наповнювачів, розріджувачів та носіїв, придатних для таких лікарських форм, включають наведені далі: сч об наповнювачі та розріджувачі, наприклад, крохмаль, цукри, маніт та похідні кремнію; в'яжучі речовини, наприклад, карбоксиметильована целюлоза та інші похідні целюлози, альгінати, желатина та полівінілпіролідон; (8) зволожуючі речовини, наприклад, гліцерин; речовини, які сприяють розпаду, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію та бікарбонат натрію; речовини для уповільнення розчинення, наприклад, парафін; прискорювачі резорбції, наприклад, сполуки четвертинного амонію; поверхнево-активні речовини, наприклад, цетиловий су зо спирт, гліцерину моностеарат; адсорбційні носії, наприклад, каолін та бентоніт; та зм'якшувачі, наприклад, тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію та тверді поліетиленгліколі. Кінцевими фармацевтичними формами - можуть бути: пілюлі, таблетки, порошки, пастилки, сиропи, аерозолі, саше, каше, еліксири, суспензії, «г емульсії, мазі, супозиторії, стерильні розчини до впорскування або стерильні розфасовані порошки і т. ін., у залежності від типу наповнювача, який було використано. со
На додаток до цього, згадані сполуки за цим винаходом є добре придатними для виготовлення стандартних ю дозованих лікарських форм уповільненого виділення. Згадані лікарські форми можуть також складатись таким чином, що виділення згаданого активного інгредієнту відбувається виключно або переважно у певній частині шлунково-кишкового тракту, можливо, впродовж певного періоду часу. До складу таких лікарських форм можуть входити покриття, оболонки або захисні матриці, які можуть виготовлятись з полімерних речовин або восків. «
Конкретна доза сполуки, необхідна для лікування, пригнічення або профілактики симптомів та/або з с захворювання на застійну серцеву недостатність у ссавця, у тому числі, людей, за цим винаходом, буде залежати від конкретної хвороби, симптомів та тяжкості. Доза, шляхи введення та частота введення ;» вирішуються лікарем. Взагалі, прийняті та ефективні дози становлять від 15мг до 100Омг, у більш типовому випадку від 15мг до 8Омг. Такі дози будуть вводитись пацієнту, який потребує лікування, від одного до трьох разів кожного дня або з частотою, необхідною для забезпечення ефективності. с На додаток до цього, сполуки-стимулятори секреції соматотропіну, які розкрито у цьому описі, можуть вводитись пацієнту, який потребує лікування, у комбінації з іншими стимуляторами секреції соматотропіну, со відомими у цій галузі, та/або з відповідним протирезорбтивним засобом або засобами для профілактики або їх лікування остеопорозу та/або втрати м'язової сили. До згаданих придатних протирезорбтивних засобів належать вибіркові модулятори рецепторів естрогену, біфосфонати, кальцитонін та гормонозамісні терапевтичні засоби.
Ш- На додаток до цього, у комбінації зі згаданими стимуляторами секреції соматотропіну може вводитись
Із паратиреоїдний гормон(РТН). Згаданий комбінований лікарський засіб може вводитись одночасно або послідовно.
Діапазон придатних доз сполук формули | знаходиться у межах від 0,01мкг/кг/день до бОмг/кг/день. Далі ов Наведено репрезентативні фармацевтичні лікарські форми, до складу яких входять сполуки формули І.
Представлені далі лікарські форми наведено з ілюстративною метою і вони не призначені для будь-якого (Ф) обмеження. Загальна кількість активних інгредієнтів у таких лікарських формах становить від 0,195 до 99,995 від ка маси згаданої лікарської форми. Згаданий термін "активний інгредієнт" означає сполуку формули І.
Лікарська форма 1 во Виготовляють тверді желатинові капсули, до складу яких входять такі інгредієнти:
Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)
Активний інгредієнт 0,0
Крохмаль 305,0 65 Стеарат магнію 50
Вищезгадані інгредієнти змішують та засипають до твердих желатинових капсул у кількості З4Омг.
Лікарська форма 2.
Таблетовану лікарську форму виготовляють з використанням наведених далі інгредієнтів: ! ния
Інгредієнт Кількість (мг/таблетку)
Активний інгредієнт 25,0
Мікрокристалічна целюлоза 200,0
Колоїдний діоксид кремнію 10,0 70 стеаринова кислота 50
Вищенаведені компоненти змішують та пресують до утворення таблеток, маса кожної з яких дорівнює 24Омг.
Лікарська форма З
Виготовляють суху порошкову інгаляційну форму, до складу якої входять наведені далі компоненти:
Інгредієнт ув(мас.)
Активний інгредієнт 5
Лактоза 95
Активний інгредієнт змішують з лактозою і одержану суміш вносять до сухого порошкового інгаляційного пристрою.
Лікарська форма 4
Таблетки, до складу кожної з яких входить ЗОмг активного інгредієнту, виготовляють таким чином:
Інгредієнт Кількість (мг/таблетку) с
Активний інгредієнт З0,Омг о
Крохмаль АБ Омг
Мікрокристалічна целюлоза 35,Омг
Полівінілпіролідон (у вигляді 1095 розчину у воді) 4 Омг
Натрійкарбоксиметильований крохмаль 4, БмМг с
Стеарат магнію О,Бмг ча
Тальк 1,0мг
Разом 120мг « їй -. й й с
Згаданий активний інгредієнт, крохмаль та целюлозу пропускають через сито Мо20 (0,840мм) і ретельно змішують. Розчин полівінілпіролідону змішують з одержаними порошками, які після цього пропускають через Іс) сито Мо16 (1,19мм). Одержані таким чином гранули висушують при температурі 50 - 602С і пропускають через сито Мо16 (1,19мм). Натрійкарбоксиметильований крохмаль, стеарат магнію та тальк, попередньо пропущені через сито Мо30 (0,594мм), додають до вищезгаданих гранул, які, після перемішування, пресують на таблетковій « машині до утворення таблеток, маса кожної з яких дорівнює 12Омг.
Лікарська форма 5 о) с Капсули, кожна з яких вміщує 4Омг медикаменту, виготовляють таким чином: ;» " Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)
Активний інгредієнт дО Омг
Крохмаль 109,О0мг 1 Стеарат магнію 1.Омг
Го! Разом 150,Омг
Її Вищезгаданий активний інгредієнт, целюлозу, крохмаль та стеарат магнію змішують, пропускають через сито
Мо20 (0,84Омм) та засипають до твердих желатинових капсул у кількості 150мг. їв. Лікарська форма 6 до) Супозиторії, до складу кожного з яких входить 25мг активного інгредієнту, виготовляють таким чином:
Інгредієнт Кількість
Активний інгредієнт 2БмМг о Гліцериди насичених жирних кислот до 2000мг ко Згаданий активний інгредієнт пропускають через сито МобОо (0,248мм) і суспендують у гліцеридах насичених жирних кислот, попередньо розтоплених з застосуванням мінімального потрібного нагрівання. Після цього суміш бор Виливають до супозиторної форми номінальною місткістю 2,0г і витримують до охолодження.
Лікарська форма 7
Суспензії, 5,Омл доза кожної з яких вміщує 5Омг медикаменту, виготовляють таким чином:
Інгредієнт Кількість
Активний інгредієнт БО Омг б5
Ксантанова камедь А Омг
Натрійкарбоксиметильована целюлоза (1195)
Мікрокристалічна целюлоза (8995) 50, Омг
Цукроза 1,75г
Бензоат натрію 10,Омг
Коригент та барвник за потребою
Дистильована вода до Б. Омл
Згаданий медикамент, цукрозу та ксантанову камедь змішують, пропускають через сито Мо10 (2,0Омм) і 70 змішують з попередньо одержаним розчином мікрокристалічної целюлози та натрійкарбоксиметильованої целюлози у воді. Бензоат натрію, коригент та барвник розбавляють деякою кількістю води і додають з перемішуванням. Після цього додають воду у кількості, достатній для одержання кінцевого об'єму.
Лікарська форма 8
Капсули, кожна з яких вміщує 15мг медикаменту, виготовляють таким чином: й ня
Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)
Активний інгредієнт 15,О0мг
Крохмаль 407 Омг
Стеарат магнію 3.Омг
Разом А25,0мг
Вищезгаданий активний інгредієнт, целюлозу, крохмаль та стеарат магнію змішують, пропускають через сито
Мо20 (0,84Омм) та засипають до твердих желатинових капсул у кількості 425мг.
Лікарська форма 9 в Інтравенозна лікарська форма може бути виготовлена таким чином: с
Інгредієнт Кількість о
Активний інгредієнт 250,0мг
Ізотонічний фізіологічний розчин 100Омл с
Лікарська форма 10 їч-
Місцева лікарська форма може бути виготовлена таким чином: «
Інгредієнт Кількість
Активний інгредієнт 1-10г 09
Емульгований віск Зог І в)
Вазелинове масло 20г
Безбарвний м'який парафін до 100г
Безбарвний м'який парафін нагрівають до розтоплення. До нього додають вазелинове масло та « 470 емульгований віск і перемішують до розчинення. Додають активний інгредієнт і перемішування продовжують до /-щ- с його повного диспергування. Після цього одержану суміш охолоджують до затверднуття. ц Лікарська форма 11 "» Під'язикові або доротові таблетки, до складу кожної з яких входить 1Омг активного |інгредієнту, виготовляють таким чином: (9! Інгредієнт Кількість на таблетку
Активний інгредієнт 10,Омг
Со Гліцерин 210,5мг с» Вода 143,Омг
Цитрат натрію 4, БмМг
Ше Полівініловий спирт 26,БмМг
Із Полівінілпіролідон 15,Бмг
Разом А10,Омг
Гліцерин, воду, цитрат натрію, полівініловий спирт та полівінілліролідон змішують разом шляхом безперервного перемішування з підтримкою температури на рівні приблизно 902С. Після повного розчинення
Ф, згаданих полімерів одержаний розчин охолоджують до температури приблизно 50 - 552С і повільно примішують іме) медикамент. Одержану однорідну суміш виливають до форм, виготовлених з інертного матеріалу, з одержанням дифузної матриці, до складу якої входить лікарський препарат, товщиною приблизно 2 - 4мм. Після цього 60 одержану дифузну матрицю розрізають з одержанням окремих таблеток, які мають відповідний розмір.
У іншій переважній лікарській формі, яка застосовується у згаданих способах за цим винаходом, застосовуються пристрої для черезшкірної доставки лікарського засобу або пластирі. Такі черезшкірні пластирі можуть бути застосованими для забезпечення безперервного або періодичного введення згаданих сполук за цим винаходом у контрольованих кількостях. Конструкція та використання черезшкірних пластирів для доставки 65 фармацевтичних агентів є добре відомими у цій галузі. Див., наприклад, патент США Мо5023252, розкриття якого включено до цього опису як посилання. Такі пластирі можуть конструюватись для безперервної та періодичної доставки фармацевтичних засобів, а також для їх доставки за потребою.
Часто може виникнути бажання або необхідність безпосереднього або опосередкованого введення фармацевтичної композиції до головного мозку. До способів безпосереднього введення належить введення Катетеру для доставки лікарського засобу до вентрикулярної системи хазяїна з метою обходження гематоенцефалічного бар'єру. Опис однієї з таких імплантованих систем доставки, яка використовується для транспортування біологічних факторів до певних анатомічних ділянок тіла, наведено у патенті США Мо5011472, розкриття якого включено до цього опису як посилання.
До опосередкованих способів, яким, взагалі, надається перевага, належить виготовлення композицій, які 70 забезпечують латенсифікацію лікарського засобу шляхом перетворення гідрофільних лікарських засобів на ліпідорозчинні лікарські засоби або проліки. Латенсифікація, взагалі, забезпечується шляхом блокування гідроксильних, карбонільних, сульфатних та первинних амінних груп, які входять до складу лікарського засобу, для того, щоб зробити лікарський засіб більш ліпідорозчинним та придатним для транспортування через гематоенцефалічний бар'єр. За альтернативним варіантом доставка гідрофільних лікарських засобів може бути /5 активізована шляхом внутрішньоартеріального впорскування гіпертонічних розчинів, які можуть тимчасово відкривати гематоенцефалічний бар'єр.
Наведені далі Приклади та Препарати ілюструють процеси, застосовані для синтезування сполук за цим винаходом. Фахівцям у цій галузі зрозумілою є можливість застосування інших схем синтезування для одержання сполук за цим винаходом.
Приклади. Частина 1
Препарат 1
СУ
СОМе
До розчину рос-"-082)-О-Зег-ОН(25,Ог, 84,7ммоль), який перемішували у безводному сч
М,М-диметилформаміді(5О0Омл) при кімнатній температурі, додавали спочатку бікарбонат натрію(14,2г, 169ммоль), потім метилиодид(26б,4мл, 424ммоль). Через 18 годин одержану реакційну суміш концентрували до і) приблизно 100мл. Додавали етилацетат і одержану суміш промивали водним розчином бікарбонату натрію та розсолом. Одержаний органічний екстракт сушили та концентрували з одержанням необхідної сполуки(25г, 96905) у вигляді масла світло-жовтого кольору. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 5 1,45 (в, 9Н), 3,70 (т, 1Н), 3,75 (в, ЗН), Ге 3,85 (т, 1Н), 4,50 (т, ЗН), 7,30 (т, 5Н); мас-спекгрометрія з полевою десорбцією т/е 310; Аналітично вираховано для С46НозМОрБ: С, 62,12; Н, 7,49; М, 4,53. Встановлено: С, 62,31; Н, 7,49; М, 4,43. т
Препарат 2 Мн ч;Е о 2
С, со
До розчину сполуки Препарату 1(5,0г, 1бммоль), який перемішували у дихлорметані (25мл) та анізолі (мл) юю при температурі 0О"С, додавали трифтороцтову кислоту. Через 4 години при кімнатній температурі додавали насичений розчин бікарбонату натрію і одержану суміш екстрагували етилацетатом. Змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний неочищений продукт було « використано на наступному етапі без додаткового очищення.
Препарат З - с о о МНВос :з» С ою о
До розчину сполуки Препарату 2 (654ммоль), Бос-у-аміноїзомасляної кислоти (13,2г, 65,4ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(8,8г, 65,4ммоль) та М,М-діїізопропілетиламіну (22,8мл, 130,7ммоль), який перемішували 1 у дихлорметані (50О0мл) при температурі 0"С, додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиімід(12, г, со 71,9ммоль). Через 18 годин додавали етилацетат та насичений розчин хлориду амонію і одержану суміш екстрагували хлоридом амонію, бікарбонатом натрію та розсолом. Одержані органічні екстракти сушили над т» сульфатом натрію та концентрували. Після очищення гель-хроматографуванням (2595 суміш -1 50 етилацетату/гексанів) одержали необхідну сполуку (21,6г, 8395) у вигляді твердої речовини білого кольору: /Н
ЯМР (ЗОО0МГц, СОСІз) 8 1,39 (в, 9Н), 1,48 (з, 6Н), 3,62 (ай, 9-34, 91ГцЦ, 1Н), 3,70 (в, ЗН), 3,85 (аа, г» 5-34, 91ГЦц, 1Н), 4,48 (аа, 9-12,5, 22,7Гц, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 4,92 (в, 1Н), 7,11 (а, 9-8,6ГЦ, 1Н), 7,35 (т, 5Н); мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/е 395; Аналітично вираховано для С 20Нзо0МоОв: С, 60,90; Н, 7,67; М, 7,10. Встановлено: С, 61,02; Н, 7,78; М, 7,10.
Препарат 4 н о Суть іме) нос о
До розчину сполуки Препарату З (5,30г, 13,4ммоль), який перемішували у 55 діоксані (10Омлу/воді (5Омл) 60 при кімнатній температурі, додавали гідроксид літію (2,80г, 67,Зммоль). Через 18 годин додавали воду і одержаний розчин концентрували. Одержану суміш екстрагували діетиловим ефіром. До водного шару додавали хлорид натрію і рН доводили до 3,5 за допомогою 1М НеСїЇ. Одержану суміш екстрагували етилацетатом, змішані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували з одержанням цільової сполуки (4,40г, 8695) у вигляді піни білого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) 5 1,39 (в, 9Н), 1,45 (в, бо ЗН), 1,47 (в, ЗН), 3,68 (т, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 4,54 (в, 2Н), 4,70 (т, 1Н), 5,51 (р5, 1Н), 7,18 (а, 9-9и1ГЦц,
1Н)У, 7,25 (т, 5Н), 9,90 (рв, 1Н); мас-спекгрометрія з полевою десорбцією т/е 381; Аналітично вираховано для Сл19НовМоОв: С, 59,99; Н, 7,42; М, 7,36. Встановлено: С, 59,74; Н, 7,26; М, 7,30.
Препарат 5
Ве 9 грн
С
До розчину о-бромфенілоцтової кислоти (100г, 4б6бммоль), який перемішували у абсолютному етанолі (5Б0Омл) при кімнатній температурі, додавали моногідрат р-толуолсульфонової кислоти (10г, 5Зммоль). 7/0 Одержаний розчин нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки і через 8 годин концентрували до сухості. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 77г (6895) необхідного продукту у вигляді масла оранжевого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 241,9, 243,9.
Препарат 6
Мо,
А-М г ша о
До суспензії гідриду натрію (13,бг 6095 дисперсії у мінеральному маслі, З341ммоль), яку перемішували у
М,М-диметилформаміді (240О0мл), обережно додавали 4-нітроіїмідазол (38,6бг, 341ммоль) таким чином, що температура під час додавання не перевищувала 40"С. Одержану суспензію перемішували впродовж 1 години, після чого охолоджували до температури 5"С. До одержаної суміші повільно додавали ВХ8-МЕ2-148 (7бг, с З1Оммоль) таким чином, що реакційна температура не перевищувала 202С. Через 4 години одержану реакційну Ге) суміш концентрували, після чого екстрагували етилацетатом. Змішані органічні екстракти фільтрували, промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищали засобами гель-хроматографування(градієнтна суміш метанолу/хлороформу) з одержанням 60,1г (7096) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; с мас-спектрометрія з полевою десорбцією 275 (Мк); Аналітично вираховано для: С, 56,73; Н, 4,73; М, 15,27. ї-
Встановлено: С, 56,48; Н, 4,78; М, 15,08.
Препарат 7 в не їй со і У ю о Н
СМ вот То
До суспензії 595 Ра/С (0,85г) та сполуки Препарату 6 (2,13г, 7,21ммоль), яку перемішували у діоксані « (БОмл) при кімнатній температурі, додавали водень(газоподібний)(35 фунтів/дюйм2 (2,461кг/см?)) у апараті 2 с Парра. Через 4 години одержану суміш продували азотом, додавали целіт і одержаний розчин фільтрували через шар целіту. До одержаного фільтрату у атмосфері азоту додавали сполуку Препарату 4 (2,74"г, :з» 7,21ммоль), 1-гідроксибензотриазол(0,97г, 7,21ммоль), /М,М-діїізопропілетиламін(2,5мл, 144ммМоль) та 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімід(1,36г, 7, 9Зммоль). Через 18 годин додавали етилацетат і одержану суміш промивали насиченим водним розчином хлориду амонію, насиченим водним розчином бікарбонату натрію с та розсолом. Одержаний органічний екстракт сушили над сульфатом натрію та концентрували. Після очищення гель-хроматографуванням(59о суміш метанолу/дихлорметану) одержали цільову сполуку(1,25г, 29905) у вигляді со піни жовтого кольору: ІН яЯМР (ЗООМГц, СОСІ5) 5 1,30 (Її, 9-6,9ГцЦ, ЗН), 1,40 (5, 9Н), 1,42 (в, ЗН), 1,51 (в, г» ЗН), 3,60 (аа, 9-5,1, 9,7ГЦ, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 4,28 (т, 2Н), 4,54 (да, 9-14,08, 26,3Гц, 2Н), 4,62 (т, 1Н), 5,08 (рев, 1Н), 5,82 (в, 1), 7,12 (а, 9О-11,5ГЦ, 7Н), 7,35 (т, 12Н), 9,75 (Б5, 1Н); мас-спектрометрія з і полевою десорбцією т/е 607; Аналітично вираховано для С 3з2НлМ5О;: С, 63,29; Н, 6,80; М, 11,52.
Кз Встановлено: С, 63,07; Н, 6,81; М, 11,74.
Препарат 8 вано Ї А (Ф) гу а / ) но іме)
До розчину сполуки Препарату 7(5,3г, 8,75ммоль), який перемішували у діоксані(5Омл)/воді(25мл) при во кімнатній температурі, додавали гідроксид літію(0,7Зг, 17,50ммоль). Через 20 хвилин додавали воду і одержану реакційну суміш концентрували до приблизно ЗОмл. Одержану суміш екстрагували діетиловим ефіром, водний шар насичували хлоридом натрію, після чого доводили до рН 3,5 за допомогою 1М НСЇ. Одержану суміш екстрагували етилацетатом, одержані змішані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували з одержанням цільової сполуки(4,90г, 9795) у вигляді піни світло-оранжевого кольору. "Н ЯМР 65 (ЗООМГц, СОСІз) 5; мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/е; Аналітично вираховано для: С,; Н,; М..
Встановлено: С, Н,; М...
Препарат 9 ч ї І 2 нору о га о
До розчину сполуки Препарату 8(2,09г, З,6б1ммоль), піролідину(0,ЗОмл, З,бІммоль) та 70. 1-гідроксибензотриазолу(0,54г, 3,97ммоль), який перемішували у безводному диметилформаміді(БОмл) при температурі 09С, додавали 1,3-дициклогексилкарбодиімід(0,82г, 3,97ммоль). Через 18 годин при кімнатній температурі одержану реакційну суміш концентрували, розчиняли у дихлорметані, фільтрували та концентрували. Після очищення гель-хроматографуванням(59ю суміш метанолу/дихлорметану) одержали згадану цільову сполуку(1,74г, 76965) у вигляді твердої речовини світло-оранжевого кольору: "Н ЯМР (З00МГЦ, т СОСІз) 6 1,41 (в, 9Н), 1,43 (в, ЗН), 1,52 (в, ЗН), 2,88 (т, 4Н), 3,42 (т, 1Н), 3,50 (т, 4Н), 4,08 (т, 1Н), 4,55 (да, 9-14,9, 27,4ГЦ, 2Н), 4,70 (т, 1), 4,96 (а, 9-4,0ГЦ, 1), 5,86 (в, 1Н), 7,15 (а, 9У-6,9ГцЦ, 1), 7,35 (т, 12Н), 9,28 (рев, 1Н); мас-спектрометрія з полевою десорбцією пт/е 632; Аналітично вираховано для
СзаНааМеОв: С, 64,54; Н, 7,01; М, 13,28. Встановлено: С, 63,48; Н, 6,95; М, 12,19. 20 Приклад 1 о ж
Н є «ур о о о Фі с 25 СМ о
До розчину сполуки Препарату 9(1,00г, 1,58ммоль) та анізолу(0,Змл), який перемішували у безводному дихлорметані(12мл) при температурі ОС, додавали трифтороцтову кислоту(Змл) і одержану реакційну суміш сч зо нагрівали до кімнатної температури. Через 4 години дихлорметан видаляли іп масио і додавали надлишкову кількість діетилового ефіру. Через 20 хвилин одержану реакційну суміш фільтрували з одержанням згаданої - цільової сполуки(1,02г, 8595) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (З00МГц, СОСІ») 5 1,60 (в, «т 6Н), 1,90 (т, 4Н), 3,08 (т, 1Н), 3,58 (т, ЗН), 3,88 (т, 2Н), 4,52 (т, 2Н), 4,72 (т, 1Н), 6,10 (т, 2Н), 7,25 (т, 6Н), 7,46 (т, 5Н), 7,70 (т 1Н), 8,00 (т, 1Н), 8,40 (т, 1Н), 11,15 (т, 1Н); мас-спектрометрія з полевою со 35 десорбцією т/е 532 (М-2 трифтороцтова кислота); Аналогично вираховано для С 33НзвЕРєМеОв: С, 52,10; Н, ю 5,03; М, 11,05. Встановлено: С, 51,54; Н, 5,25; М, 11,21.
Препарат 10 мА ч ю БО ІЙ З с До суспензії а,1-5-аміно-4-фенілмасляної кислоти(20,0г, 111ммоль), яку перемішували у ЗМ сірчаній :з» кислоті(20О0мл) при температурі 0"С, додавали тонкоподрібнений бромід калію(48г, 40Зммоль). Одержану суспензію охолоджували до температури -107С, після чого прикраплювали розчин нітриту натрію(11,Ог, 16б0ммоль у воді (/бмл)). Одержаний розчин перемішували впродовж 4 годин з повільним нагріванням до сл температури довколишнього середовища. Одержаний осад фільтрували з одержанням 20,0г твердої речовини жовтого кольору. До розчину згаданої твердої речовини жовтого кольору(18,8г, 8О0ммоль) у абсолютному (ее) етанолі(400мл) додавали моногідрат р-толуолсульфонової кислоти(4,6г, 24ммоль). Одержаний розчин нагрівали їх у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 4 годин, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищали засобами гель-хроматографування(градієнтний розчин - етилацетату/гексанів) з одержанням 7,2г(2495) необхідного продукту у вигляді прозорого масла. "Н-ЯМР кз відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 269, 27.
Препарат 11
Мо» її 3 о М
БЮ - юю то 60 До суспензії гідриду натрію(1,0г бОбо дисперсії у мінеральному маслі, 24ммоль), яку перемішували у
М,М-диметилформаміді(20О0мл) при температурі довколишнього середовища, обережно додавали розчин 4-нітроімідазолу(5,7г, 20ммоль). Одержану суміш охолоджували до температури 0"7С і додавали розчин сполуки
Препарату 109(15,2г, бОммоль) у М,М-диметилформаміді(1Омл). Через 16 годин одержану суміш повільно нагрівали до температури довколишнього середовища, концентрували, і одержаний залишок екстрагували 65 хлороформом. Змішані органічні екстракти промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищали засобами гель-хроматографування(хлороформ) з одержанням 5,0г(82906) необхідного продукту у вигляді прозорого масла. ТН-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 303 (М); Аналітично вираховано для: С, 59,40; Н, 5,65; М, 13,85.
Встановлено: С, 59,73; Н, 5,71; М, 13,40.
Препарат 12
Мо,
М г
М но
До розчину сполуки Препарату 11 (4,24г, 14ммоль), який перемішували у тетрагідрофурані(ЗОмл) та етанолі(ЗОмл) при кімнатній температурі, додавали 2М Маон(Збмл, 7Оммоль). Через 1 годину одержану суміш обробляли за допомогою 5М НОСІ до рН-2,5. Додавали етилацетат (ЗОмл) та воду (ЗОмл) і одержаний розчин 75 екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 3,8г (9895) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 276 (М'.ю).
Препарат 13
Мо, ще
М с ме Го се
До розчину сполуки Препарату 12(3,8г, 14ммоль), метилового ефіру 1-проліну(1,8г, 14ммоль) та гідрату г) 1-гідроксибензотриазолу(2,1г, 15ммоль), який перемішували у М,М-диметилформаміді(15Омл) при кімнатній температурі, додавали 1,3-дициклогексилкарбодиімід(3,2г, 15,4ммоль). Через 16 годин одержану суміш концентрували і одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом та водою. Одержані змішані органічні екстракти промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержане масло с оранжевого кольору очищали засобами гель-хроматографування(градієнтні розчини метанолу/хлороформу) з М одержанням 3,8г (7095) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 386,2 (Мк). М
Препарат 14 с суттє Іо) о о
НМ ді я ч
І - с мой 9 :з» До суспензії 1095 Ра/С у діоксані((1Омл) додавали розчин сполуки Препарату 13(2,4г, 6б,2ммоль) у діоксані(10Омл). Після цього одержану суміш обробляли газоподібним воднем(40 фунтів/дюйм 2 (2,812кг/см?)). у апараті Парра. Через 5 годин додавали 1095 Ра/С(0,5г) у діоксан(1Омл). Одержану суміш гідрогенізували с впродовж 4 годин, після чого обережно фільтрували через шар целіту. До одержаного фільтрату додавали спочатку сполуку Препарату 4(2,4г, б,2ммоль), гідрат 1-гідроксибензотриазолу(0,92г, б,вммоль), потім со 1,3-дициклогексилкарбодиїімід(1,4г, б,вммоль). Через 16 годин одержану реакційну суміш концентрували і ї5» одержаний залишок екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.
Ш- Після очищення засобами гель-хроматографування(градієнтний розчин метанолу/хлороформу) одержали 2,2г з (5095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. 1Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 718,7 (Мк); Аналітично вираховано для: С, 63,49; Н, 7,01; М, 11,69.
Встановлено: С, 63,30; Н, 6,91; М, 11,84.
Приклад 2 н овен о (в) де ня нс
З
60 Що. ща моє о
До розчину сполуки Препарату 14(2,1г, З Оммоль), який перемішували у дихлорметані(25мл), додавали бо трифтороцтову кислоту(в8мл, 104ммоль). Через одну годину додавали воду(25мл), припиняли реакцію шляхом обережного змішування одержаного розчину з холодним розчином карбонату натрію, після чого екстрагували хлороформом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. До розчину одержаного залишку у діетиловому ефірі(40мл) додавали насичений
ВОЗчЧИН НОЇ у діетиловому ефірі(40мл). Одержану суспензію концентрували до сухості з одержанням 1,6бг (8090) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: 1Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 618,3 (Мк); Аналітично вираховано для: С, 57,31; Н, 6,41; М, 12,15.
Встановлено: С, 57,52; Н, 6,19; М, 12,04. ІЧ (КВг) 2954, 1743, 1656, 1559, 1496, 1453 см".
Препарат 15 ї "то
Вг
Унаслідок реагування 4,1- о-фенілаланіну(20,0г, 12Оммоль), броміду калію(48г, 4О0Оммоль), нітрату натрію(11,0г, 1бОммоль), води(/бмл), ЗМ сірчаної кислоти(20Омл), моногідрату р-толуолсульфонової 75 Ккислоти(5,7г, ЗОммоль) та абсолютного етанолу(50Омл) (відповідно до опису, який було наведено у Препараті 10) було одержано 18,0г (7095) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 256, 258.
Препарат 16
Мо,
І що. о
Унаслідок реагування сполуки Препарату 15(15,22г, бОммоль), гідриду натрію(2,84г 6095 дисперсії у с мінеральному маслі, 72ммоль), 4-нітроімідазолу(8,1г, 72ммоль) у М,М-диметилформаміді(40Омл) (відповідно до (3 опису, який було наведено у Препараті 11) було одержано 9,5г (5596) необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 289,1 (Мк); Аналітично вираховано для: С, 58,13; Н, 5,23; М, 14,53. Встановлено: С, 58,40; Н, 5,17; М 14,24.
Препарат 17 сч
Мо, м
М г -
М в со б Іс)
Унаслідок реагування сполуки Препарату 16(3,3г, 12, О0ммоль), 2М МаонН(ЗОмл, бОммоль) у етилацетаті (ЗОмлуетанолі (ЗОмл) (відповідно до опису, який було наведено у Препараті 12) було одержано 2,85г (9090) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; « 20 мас-спектрометрія з полевою десорбцією 262 (М); Аналітично вираховано для: С, 55,17; Н, 4,24; М, 16,09. -в
Встановлено: С, 55,14; Н, 4,24; М, 15,94. с Препарат 18
І» 7 м пл я А 1 МеОо Кв Го о Унаслідок реагування сполуки Препарату 17(2,вг, 11,0ммоль), метилового ефіру 1-проліну(1,4г, 11,Оммоль), гідрату 1-гідроксибензотриазолу(1,63г, 12,ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(2,5г, 12,ммоль) у ть М,М-диметилформаміді(15Омл) (відповідно до опису, який було наведено у Препараті 13) було одержано 3,2г - І 50 (70,496) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору; 'Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 372 (Мк). їз Препарат 19 н суттє о (в)
М зна о г ко М бо мго ке о
Унаслідок реагування сполуки Препарату 18(0,6бг, 1,бммоль), 590 Ра/С (0,6бг) у етилацетаті(5Омл), етанолу(5Омл) та дихлорметану(4мл), сполуки Препарату 4(0,46г, 1,2ммоль), гідрату 1-гідроксибензотриазолу(О, 18Гг, 1,3мМмоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,27г, 1,3мМмоль) у
М,М-диметилформаміді(10Омл) (відповідно до опису, який було наведено у Препараті 14) було одержано 0,29г б5 (3496) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору; 'Н-ЯМР відповідає структурі;
мас-спектрометрія з полевою десорбцією 704,5 (Мк).
Приклад З о МН . Ст
НМ Не в сло у М
Ммео КІ о
Унаслідок реагування сполуки Препарату 19(0,23г, О,3Зммоль), трифтороцтової кислоти(4,О0мл, 24ммоль) у дихлорметані(12мл) з подальшою обробкою розчином НСі/етилацетату(4Омл) (відповідно до опису, який було наведено у Препараті 2) було одержано 0,17г (7795) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 604 (Мт); Аналітично вираховано для: С, 56,72;
Н, 6,25; М, 12,40. Встановлено: С, 56,53; Н, 6,31; М, 12,19. ІЧ (КВг) 2931,09, 1743,64, 1653,48, 153367, 1453,73 (см),
Препарат 20
Мо, і
М
Ша о
Унаслідок реагування етилбромацетату(4,9мл, 44ммоль), 4-нітроімідазолу(5,00г, 44ммоль) та карбонату сч ря калію(12,2г, Ввдммоль) при температурі довколишнього середовища у М,М-диметилформаміді (5Омл) (відповідно до опису, який було наведено у Препараті З з Прикладів Частина 2А) було одержано 7,77г (8895) необхідного о продукту у вигляді твердої речовини оранжевого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 199 (М); Аналітично вираховано для: С, 42,21; Н, 4,55; М, 21,10. Встановлено: С, 42,51;
Н, 4,66; М, 21,24. с
Препарат 21 ко; м
І - що ю7 с о ІФ)
Унаслідок реагування сполуки Препарату 20 (2,00г, 10, О0ммоль) та 2М МаоН(ЗОмл, боОммоль) у тетрагідрофурані(б5мл) та етанолі(5мл) (відповідно до опису, який було наведено у Препараті 12) було одержано 1,3г (76905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору, яку було використано « без додаткового очищення.
Препарат 22 - с ід
СА
» ЧІ
Мео кої о сл 15 Унаслідок реагування сполуки Препарату 21(1,20г, 7,Оммоль), гідрохлориду метилового ефіру 1-проліну(1,27г, 8,4ммоль), гідрату 1-гідроксибензотриазолу(1,04г, 8,4ммоль), триетиламіну(1,95мл, 14,0ммоль) (ее) та 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(1,6г, 84ммоль) у М,М-диметилформаміді(відповідно до опису, який було ї» наведено у Препараті 13) було одержано О,бг (3090) необхідної сполуки у вигляді напівтвердої речовини рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 282 (Мк). -і Препарат 23 до) Сунь о о
М ід с Ти (Ф. р; бр
ГФ Мео С о
Унаслідок гідрогенізації сполуки Препарату 22 (047мг, 1,/7ммоль) та 595 Ра-С (0,15г) у етилацетаті во (2О0млуетанолі (20мл) з подальшою обробкою гідратом 1-гідроксибензотриазолу(225мМг, 1,7ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(34Омг, 1,7ммоль) та 368979(63Змг, 1,7ммоль) (відповідно до опису, який було наведено у Препараті 14) було одержано 0,45г (3995) необхідного продукту: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 614 (Мк).
Приклад 4 б5
ТК
М шоу о 8)
НМ в
Що.
МеО Ко (9)
Унаслідок реагування сполуки Препарату 23(0,40г, О0,65ммоль) та трифтороцтової кислоти(5мл, біммоль) у дихлорметані(2Омл) (відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 2) було одержано 0,22г (67905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини майже білого кольору: 'Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 514 (М); Аналітично вираховано для: С, 58,35; Н, 6,66; М, 16,33.
Встановлено: С, 58,25; Н, 6,40; М, 16,16.
Препарат 24
МО»
ГУ
- 3
ЕО тах то
Унаслідок реагування 5-нітроіндолу(3,0г, 18,5ммоль), етилового ефіру осо-бромфенілоцтової кислоти(4,5г, 18,5ммоль) та гідриду натрію(0, г, 2Оммоль, бОбо дисперсія у мінеральному маслі) у
М,М-диметилформаміді(75мл) (відповідно до опису, який було наведено у Препараті 1) було одержано 3,9г (65965) необхідного продукту: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 324 Мк;
Аналітично вираховано для: С, 66,66; Н, 4,97; М, 8,64. Встановлено: С, 66,80; Н, 5,11; М, 8,81. с п 25 ко, репарат 5)
У с но с го) че
Унаслідок реагування сполуки Препарату 24(2,0г, б2ммоль) та 2М МаоОН(бОмл, 1О0О0ммоль) у тетрагідрофурані( 1Омл)/етанолі (8мл) (відповідно до опису, який було наведено у Препараті 12) було одержано «І 1,4г (7695) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; со мас-спектрометрія з полевою десорбцією 296 (М); Аналітично вираховано для: С, 64,86; Н, 4,08; М, 9,45.
Встановлено: С, 64,60; Н, 4,14; М, 9,29. т)
Препарат 26
Мо, ах ше ? с най й Ме С 0 и?
Унаслідок реагування сполуки Препарату 25(1,0г, 5,7ммоль), гідрату 1-гідроксибензотриазолу(0,85г, б,Зммоль), гідрохлориду метилового ефіру 1-проліну(1,03г, б,Зммоль), триетиламіну(1,б6мл, 11,4ммоль) та склі Не : : й с 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(1,3г, 6,3ммоль) у М,М-диметилформаміді(25мл) (відповідно до опису, який було наведено у Препараті 13) було одержано 1,35г (5895) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого (ее) кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 407 (Ме); Аналітично їх вираховано для: С, 64,86; Н, 5,20; М, 10,31. Встановлено: С, 65,20; Н, 5,50; М, 10,10.
Препарат 27
Ше у
Фа 27 МНВос
Що) о 6)
НМ ах - М о і; ко Ме о
Унаслідок гідрогенізації сполуки Препарату 26 (041г, 10Оммоль) з 59 Ра-сС (0,08г) у бо етанолі(25млуетилацетаті(25мл) з подальшою обробкою гідратом 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1,1ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(0,23г, 1,1ммоль) та 368979(0,42г, 1,1ммоль) (відповідно до опису, який було наведено у Препараті 14) було одержано 0,38г (5195) необхідного продукту: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 739,7 (Мк).
Приклад 5 б5
Ку
ДІ (мно о о
НМ
0
М ще
Ммео с то 70 Унаслідок реагування сполуки Препарату 27(0,38г, О0,51ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл, 2бммоль) у дихлорметані(1Омл) (відповідно до опису, який було наведено у Препараті 2) було одержано 0,125г (3895) необхідного продукту: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 639 (Мк);
Аналітично вираховано для 1 НьО: С, 65,74; Н, 6,59; М, 10,65. Встановлено: С, 65,75; Н, 6,42; М, 10,98.
Препарат 28 75 Мо щу
В ше
До розчину сполуки Препарату 6(27г, У8ммоль), який перемішували у тетрагідрофурані(бОмл) та абсолютному етанолі(боОмл) при температурі довколишнього середовища, додавали 2М Маон(25Оомл, 5ООммоль). Через 3,5 години одержану суміш промивали діетиловим ефіром, після чого одержаний органічний екстракт промивали водою. Одержані змішані водні екстракти підкислювали і одержану суміш екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали один раз розсолом, сушили над сульфатом «М натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 24,2г (7595) необхідного продукту у вигляді твердої о речовини рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 246,9 (Мк; Аналітично вираховано для: С, 53,44; Н, 3,67; М, 17,00. Встановлено: С, 53,71; Н, 3,67; М, 16,83.
Температура розтоплення - 218 - 22176.
Препарат 29 с у м м г с «І
У М. меое го (2,0)
До суспензії сполуки препарату 28(8,15г, ЗЗммоль), яку перемішували у дихлорметані(100мл), додавали юю оксалілхлорид(11,5мл, 13О0ммоль) та М,М-диметилформамід(2 краплі) Через 90 хвилин при температурі довколишнього середовища одержану суміш концентрували і одержаний залишок розчиняли у дихлорметані(4Омл). До одержаного розчину додавали М,М-діїзопропілетиламін(б,мл, ЗбОммоль) та метиловий « ефір 1-проліну(З3,9г, 20ммоль) у дихлорметані(4мл). Через 2 години при температурі довколишнього середовища одержану суміш екстрагували етилацетатом і одержані змішані органічні екстракти промивали водою, розсолом, - с сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищали и гель-хроматографуванням(етилацетат/гексани) з одержанням 10,7г (7195) необхідного продукту у вигляді піни -» рудувато-брунатного кольору: 1Н-ЯМЕ відповідає структурі; Аналітично вираховано для: С, 56,98; Н, 5,06; М, 15,63. Встановлено: С, 56,75; Н, 5,14; М, 15,44. Мр, 103 - 11176.
Препарат 30 о Су МНВос со я
НМ т» ід -.20 щ о) ус
Мео Є я,
До суспензії 595 Ра/С(0,28г) у етилацетаті(ЗОмл) додавали розчин сполуки Препарату 29(1,0г, 2,8ммоль) у 22 етанолі(100мл). Одержану суміш гідрогенізували(40 фунтів/дюйм2 (2,812кг/см")) у апараті Парра. Через 25
ГФ) хвилин додатково додавали 595 Ра/С(0О,5г), після чого одержану суміш гідрогенізували впродовж 45 хвилин, потім фільтрували через шар целіту і концентрували. До суспензії одержаного залишку у о М,М-диметилформаміді(1О0Омл) додавали рос-д-бензилоксисерин(О,62г, 2,ммоль), гідрат 1-гідроксибензотриазолу(0,31г, 2,3ммоль), потім 1,3-дициклогексилкарбодиімід(0,48г, 2,3ммоль). Через 48 годин 60 одержану суміш фільтрували та концентрували і одержаний залишок очищали засобами радіального хроматографування(силікагель, градієнтний розчин метанолу/хлороформу). Одержаний продукт розчиняли у етилацетаті та промивали водою, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням
О,5г (30905) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТІН-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 605 (Мк). бо Препарат 31
Мне о
Су ня
З
М с моє 0
До розчину сполуки Препарату З30(3,1г, 5,1ммоль), який перемішували у метанолі(20Омл) при кімнатній температурі, додавали 5М НСІ(51,Оммоль). Через 16 годин одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом 70 та водою і екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 2,1г (8195) необхідної сполуки у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-НМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 506 (Мк);
Аналітично вираховано для: С, 64,14; Н, 6,18; М, 13,85. Встановлено: С, 63,92, Н, 6,18; М, 13,56.
Препарат 32 12 о іх МНВос стлта
НМ ід ап
У М
20 мео Є т"
До розчину сполуки Препарату 31(2,1г, 4,2ммоль), який перемішували у М,М-диметилформаміді(20Омл), додавали Вос-о-аміноїзомасляну кислоту(0,85г, 4,2ммоль), гідрат 1-гідроксибензотриазолу(0,62г, 4,бммоль).
Через 16 годин одержану суміш концентрували до сухості і одержаний залишок екстрагували етилацетатом. сч 25 Одержані змішані органічні екстракти промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Після очищення засобами гель-хроматографування(метанол/хлороформ) одержали 2,3г о (8096) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору; 'Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 690 (Мк).
Приклад 6 Га 30 о Й Ре мн, с а
НМ,
ІЗ М сл. 4 со
У М. 35 мео с тс ІС о)
До розчину сполуки Препарату 32(1,75г, 2,5ммоль), який перемішували у дихлорметані(19Омл), додавали трифтороцтову кислоту(бЗ3мл, 78О0ммоль).
Через 1 годину одержану суміш обережно виливали до насиченого водного розчину бікарбонату натрію та « екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом З 40 натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті(25Омл), після чого с обробляли насиченим розчином НСІ у етилацетаті(10Омл). Одержану суміш концентрували до сухості, "з змішували з діетиловим ефіром та фільтрували з одержанням 0,6г(3895) необхідного продукту у вигляді піни п рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 590 (М);
Аналітично вираховано для: С, 54,60; Н, 5,92; М, 12,33. Встановлено: С, 54,47; Н, 5,72; М, 12,16. ІЧ (КВг) сл 3164, 3030, 2978, 2952, 2878, 1743, 1664, 1531, 1456, 1436, 1498, 1197, 1179 см".
Препарат 33 со ом м г щ сл. -0.720 -х
Ммео Є й
Ко) Оптично збагачений 5-ізомер виділяли шляхом вибіркової кристалізації(етилацетат/гексани) сполуки
Препарату 29 з одержанням 1,3г необхідного ізомеру:; "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 358 (Мк); Аналітично вираховано для: С, 56,98; Н, 5,06; М, 15,63. Встановлено: С, 57,22; 29 Н, 4,87; М, 15,34. Температура розтоплення - 114 - 11826.
Препарат 34
Ф) й о Р МИВос т С 5
НМ
М о г
М
Як
Ммео Є Ю,
Унаслідок гідрогенізації сполуки Препарату 29(1,0г, 2,ммоль) та 595 Ра/С(0,756г) у абсолютному 65 етанолі(2омлу/етилацетаті(2Омл) з подальшою обробкою одержаної суміші Бос-д-бензилоксисерином(0,83Гг, 2,8ммоль), сгідратом 1-гідроксибензотриазолу(0,42г, З4ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(О,6б4г,
З, ммоль) (відповідно до опису, який було наведено у Препараті 1) було одержано 0,69г (4195) необхідного продукту у вигляді кристалічної твердої речовини. Очищення здійснювали засобами гель-хроматографування(метанол/хлороформ) з подальшою перекристалізацією з етилацетату:; Н-ЯМР
Відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 605 (Му); Аналітично вираховано для: С, 63,46;
Н, 6,49; М, 11,56. Встановлено: С, 63,61; Н, 6,31; М, 11,38; температура розтоплення - 184 - 18670.
Препарат 35 о МН.
Су
НМ о З ах х М.
Унаслідок реагування сполуки Препарату 34(0,61г, 1,О0ммоль) та трифтороцтової кислоти(1,7мл, 22ммоль) у 75 дихлорметані(4О0мл) (відповідно до опису, який було наведено у Препараті 1) було одержано 0,5г (10095) необхідного продукту у вигляді піни: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 506 (Мк); температура розтоплення - 55 - 60"С.
Препарат 36 н
М
С ср чнви
НМ їв с с
Мео с о о
Унаслідок реагування сполуки Препарату 35(0,5г, тммоль), гідрату 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1,1ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль) у М,М-диметилформаміді(15мл) (відповідно до опису, який було наведено у Препараті 32) було одержано 0,69г (10096) необхідного продукту у вигляді піни: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 690,2 (Мк); температура розтоплення - 81 - 8470. с
Приклад 7 че н
М о
С 5 рем, «Е
НМ
М (ее) ід ю
М с
Ммео Є З
Унаслідок реагування сполуки Препарату 36(0,595г, О0,95ммоль) та трифтороцтової кислоти(0,7мл, 9,О0мМммоль) « у дихлорметані(25мл) (відповідно до опису, який було наведено у Препараті 1) було одержано 0,37г (75905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою З с десорбцією 590 (Мк); Аналітично вираховано для: С, 63,04; Н, 6,48; М, 14,23. Встановлено: С, 62,98; Н, 6,59; "» М, 14,01. Температура розтоплення, 156 - 15976. " Препарат 37
О - с тк г (ее)
М
» с - 50 Ме оС у;
Унаслідок реагування сполуки Препарату 29(2,63г, 8,Оммоль), Брос-1-бензилоксисерину(2,4г, 8,Оммоль), г» гідрату 1-гідроксибензотриазолу(1,2г, 8, ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(1,8г, 8,8ммоль) уУ
М,М-диметилформаміді(25Омл) було одержано 2,4г (5095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 605 (Мк).
Препарат 38 о 2 о С 9-8 іме) НМ ів 60 М с мео є Го
Унаслідок реагування сполуки Препарату 37(2,3г, З,дммоль) та трифтороцтової кислоти(З5мл, 45ммоль) у дихлорметані(УОмл) було одержано 1,4г(7490) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного 65 кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 506 (М.Ю).
Препарат 39 н оту" МНВос ст
НМ
З с х М. моб Й 70 Унаслідок реагування сполуки Препарату З38(1,1г, 2,2ммоль), рос- у-аміноїзомасляної кислоти(0,45г, 2,2ммоль), гідрату 1-гідроксибензотриазолу(0,33г, 2,4ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,5г, 2,4ммоль) у М,М-диметилформаміді(1О0Омл) було одержано 0,84г (5595) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 690 (М.Ю).
Приклад 8 от МН; ся
НМ
І 2 На с : то
Ммеож 6
Унаслідок реагування сполуки Препарату 39(0,7г, 1,0ммоль) та трифтороцтової кислоти(25мл, 320ммоль) у дихлорметані з подальшим розчиненням у етилацетаті(10Омл) та обробкою етилацетатом, насиченим
НС(100мл), було одержано 0,29г (4496) необхідної сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н-ЯМР Ге відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 590 (Мт); Аналітично вираховано для: С, 56,11; о
Н, 6,08; М, 12,66. Встановлено: С, 56,16; Н, 5,92; М, 12,56. ІЧ (КВг) 3163,75, 3031,15, 295246, 2876,38, 1745,07, 1664,94, 1530,69, 1497,79, 1453,37, 1435,81, 1197,21, 1177,62, 1094,93, 747,95, 701,04 см".
Препарат 40
Мо, с
Її і нах в ї-
Ск « о со
До розчину сполуки Препарату 28(1,0г, 4,Оммоль), морфоліну(0,35мл, 4,Оммоль), гідрату
Зо 1-гідроксибензотриазолу(0,бг, 4,4ммоль), який перемішували у М,М-диметилформаміді(5Омл) при кімнатній що температурі, додавали 1,3-дициклогексилкарбодиімід(О,Уг, 4,4ммоль). Через 16 годин одержану суміш концентрували і одержаний залишок екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти фільтрували, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водою, розсолом, сушили над « сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищали засобами З7З о : не гель-хроматографування(метанол/хлороформ) з одержанням 0,75г (6095) необхідного продукту у вигляді піни с білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 316 (М.Ю). :з» Препарат а
М о МНВос ст нк 1 З їй со
М ть їй -і 50 До суспензії 595 Ра/С(0,18г) у етилацетаті(бмл) обережно додавали розчин сполуки Препарату 40(0,67г,
КЗ 2,О0ммоль) у етилацетаті(25мл)/етанолі(25мл). Одержану суспензію обробляли газоподібним воднем(40 фунтів/дюйм 2 (2,812кг/см)) у апараті Парра. Через 1 годину до згаданої суміші додавали суспензію 595 Ра/сС (0,18г) у етилацетаті(1Омл) з подальшою гідрогенізацією під тиском 40 фунтів/дюйм2? (2,812кг/см?). Через 1 5в годину одержану суміш фільтрували через шар целіту і концентрували. До одержаного залишку, який перемішували у М,М-диметилформаміді(1О0Омл), додавали сполуку Препарату 4 (0,53г, 1,4ммоль) та гідрат (Ф, 1-гідроксибензотриазолу(0,21г, 1,54ммоль), потім 1,3-дициклогексилкарбодиімід (0,32г, 1,54ммоль). Через 16 ко годин при кімнатній температурі одержаний розчин концентрували та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та бо Концентрували. Одержаний залишок очищали засобами гель-хроматографування(метанол/хлороформ) з одержанням 0,27г (3095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 448 (М).
Приклад 9 б5
Нн
М ни ід "же ШИ;
С м то
До розчину сполуки Препарату 41(0,27г, 0,42ммоль), який перемішували у дихлорметані(12мл) при кімнатній 7/0 температурі, додавали трифтороцтову кислоту(4мл, 51ммоль). Через 1,5 години додавали воду(4Омл) і реакцію припиняли шляхом обережного змішування одержаної реакційної суміші з холодним твердим бікарбонатом натрію. Одержану суміш екстрагували етилацетатом, одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний концентрат розчиняли у етилацетаті(4О0мл) з подальшою обробкою насиченим розчином НСІЇ у етилацетаті(4Омл). Через 15 хвилин 7/5 одержану суміш концентрували з одержанням 0,14г (5490) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 548 (Мак); Аналітично вираховано для: С, 56,04; Н, 6,16; М, 13,52. Встановлено: С, 55,78; Н, 6,11; М, 13,27; ІЧ (КВг) 2927, 2858,9, 1659,3, 15422, 1114 4см"7.
Препарат 42
Ше г о
М о с
Унаслідок реагування сполуки Препарату 28(1,0г, 4,Оммоль), піперидину(О.4мл, 4,Оммоль), гідрату о 1-гідроксибензотриазолу(О,бг, 4 Аммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,Ог, 4 Аммоль) у
М,М-диметилформаміді(5Омл) було одержано 0,95г (7595) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 314 (М). сч
Препарат 43 щі
М шар ч
НИ,
М г со
М в Іс) о
Унаслідок гідрогенізації сполуки Препарату 42(0,91г, 2,9ммоль) у етилацетаті(5Омл)/етанолі (5Омл), 590
Ра/сС (0,36г) у етилацетаті (мл) з подальшим реагуванням зі сполукою Препарату 4 (0,95г, 2,5ммоль), гідратом « 1-гідроксибензотриазолу(0,37г, 2,75ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(0,577г, 2,75ммоль) було одержано 0,43г (2596) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає З с структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 646 (Мет). » Приклад 10
М
ФІ трон,
НМ й г со Фі
М. ь то -І 20 Унаслідок реагування сполуки Препарату 43 (0,38г, О0,59ммоль) та трифтороцтової кислоти(4мл, 5і1ммоль) у дихлорметані(12мл) з подальшим підкисленням за допомогою НСІ було одержано 0,0Зг (8,395) необхідного о продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору: Т!Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 546 (Мк); ІЧ (КВг) 3141, 2937, 2859, 1642, 1534, 1453, 1444 см".
Препарат 44 29 МНВос о а с хо) ВЕ що. 6о ЕЮ. о
До суспензії 5956 Ра/С (1,0г) у етилацетаті(25мл) додавали розчин сполуки Препарату 6(8,25г, ЗоОммоль) у етилацетаті(25мл)уабсолютному етанолі(2х5мл). Одержану суспензію гідрогенізували під тиском 40 65 фунтів/дюйм (2,812кг/см 2) у апараті Парра. Через 75 хвилин до згаданої реакційної суміші додавали суспензію
Бор Ра/С (0,7г) у етилацетаті(25мл). Після гідрогенізації під тиском 40фунтів/дюйм 7 (2,812кг/см7) впродовж 1,5 години одержану суміш фільтрували через шар целіту і концентрували. Одержаний концентрат розчиняли у
М,М-диметилформаміді(50Омл) і додавали рос-д-бензилоксисерин(9,Ог, З30,в8мМмоль), гідрат 1-гідроксибензотриазолу(4,5г, ЗЗммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиімід(б,8г, ЗЗммоль). Через 16 годин при кімнатній температурі одержану суміш концентрували і одержаний залишок екстрагували етилацетатом.
Одержані змішані органічні екстракти промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Після очищення засобами гель-хроматографування (метанол/хлороформ) одержали 8,33г (5396) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 522 (Мк); Аналітично вираховано для: С, 64,35; Н, 6,56; М, 70.10,72. Встановлено: С, 64,59; Н, 6,83; М, 10,77.
Препарат 45 с 19)
НМ ід
Що. о пе
До розчину сполуки Препарату 44(8,1г, 15,5ммоль), який перемішували при кімнатній температурі у дихлорметані(/бмл), додавали трифтороцтову кислоту(25мл, 320ммоль). Через 50 хвилин одержану суміш обережно виливали до насиченого водного розчину бікарбонату натрію та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням б,5Бг (9995) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 422 (М'.ю).
Препарат 46 с
Нн що ср тре» о
НМ
З ей сч "Кс ча 9)
До розчину сполуки Препарату 45(6,5г, 15,О0ммоль), рос-5-аміноїзомасляної кислоти(З3,05г, 15,О0ммоль), « гідрату 1-гідроксибензотриазолу(2,23г, 16,5ммоль), який перемішували у М,М-диметилформаміді(40Омл) при Ге) кімнатній температурі, додавали 1,3-дициклогексилкарбодиімід(3,4г, 16,5ммоль). Через 16 годин одержану суміш концентрували і одержаний залишок екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти о промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Після очищення засобами гель-хроматографування(метанол/хлороформ) було одержано 6,39г (7095) необхідного продукту У вигляді піни рудувато-брунатного кольору: 'Н-НМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою « десорбцією 607 (Мк). Аналітично вираховано для: С, 63,25; Н, 6,80; М, 11,52. Встановлено: С, 63,36; Н, 6,92; 7 70 М, 11,59, с Препарат 47 ;» Стр
НМ. /д; 1 а но со то їх До розчину сполуки Препарату 46(6,04г, 9,.Оммоль), який перемішували у абсолютному етанолі (5Омлу/тетрагідрофурані (5бОмл) при кімнатній температурі, додавали 1М МаоНі(БбОмл, 49,5ммоль). Через 30 - хвилин одержану суміш підкислювали за допомогою 1М НСЇ та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані кз органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 5,4г (94965) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 580 (Мк); Аналітично вираховано для: С, 62,16; Н, 6,43; М, 12,08. Встановлено: С, 61,86; Н, 6,29; М, 12,06.
Препарат 48 юю 02 | МНВос
НИ, бо З
М менм о 65 До розчину сполуки Препарату 47(0,7г, 1,2ммоль), М-метиламіну гідрохлориду(0,08г, 1,2мМмоль), триетиламіну(0,5мл, З,бммоль) та гідрату 1-гідроксибензотриазолу(0,18г, 1,32ммоль), який перемішували у
М,М-диметилформаміді(бОмл) при кімнатній температурі додавали 1,3-дициклогексилкарбодиімід(0,27г, 1,32ммоль). Через 16 годин одержану суміш концентрували і одержаний залишок екстрагували етилацетатом.
Одержані змішані органічні екстракти промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Після очищення засобами гель-хроматографування(метанол/хлороформ) було одержано 0,25г (3596) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 592,4 (Мк); Аналітично вираховано для 0,32моль гідрату: С, 62,21; Н, 6,76; М, 14,04. Встановлено: С, 62,17; Н, 6,74; М, 14,19.
Приклад 11 70 І о МН,
Се
НМ ід що; мМенм А
До суспензії сполуки Препарату 48(0,2г, 0,34ммоль), який перемішували у дихлорметані(12мл) при кімнатній температурі, додавали трифтороцтову кислоту(4мл, 52ммоль). Через 2 години додавали додаткову кількість трифтороцтової кислоти(4мл, 52ммоль) і одержану реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки. Через 7 годин згадану суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали воду(40мл), потім надлишкову кількість твердого бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували етилацетатом, одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний неочищений продукт розчиняли у етилацетаті(4Омл) і Га додавали насичений розчин НС у діетиловому ефірі(40мл). Через 15 хвилин одержану суспензію концентрували о з одержанням 0,13г (6895) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н-ЯМР. відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 492 (М); Аналітично вираховано для: С, 55,22; Н, 6,06; М, 14,86. Встановлено: 55,33; Н, 6,28; М, 13,24; ІЧ (КВг) 3224, 3061, 3032, 2962, 2936, 2873, 1678, 1636, 1538, 1498, 1454, 1101 см". с
Препарат 49 че (в) о мивох (9; Го! «І
НК г т
ФІ в ою то
Унаслідок реагування сполуки Препарату 47(1,00г, 580ммоль), гексаметиленіміну(0,2мл, 1,7ммоль), гідрату « 1-гідроксибензотриазолу(0,25Гг, 1,9ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль) у
М,М-диметилформаміді(5Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 0,76г (6895) т с необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; "» мас-спектрометрія з полевою десорбцією 660,2 (Мк); Аналітично вираховано для: С, 65,43; Н, 7,32; М, 12,02. " Встановлено: С, 65,92; Н, 7,86; М, 11,71.
Приклад 12
М о Ми
Ост (ее) ни
ІЗ т» С М - 50 М (9) г» Унаслідок реагування сполуки Препарату 49(0,67г, 1,0ммоль) та трифтороцтової кислоти(4мл, 52ммоль) у дихлорметані (12мл) впродовж 1 години при кімнатній температурі з подальшим підкисленням за допомогою НСІ у етилацетаті, відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 0,3г (48905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою
ГФ) десорбцією 560,4 (М); Аналітично вираховано для: С, 58,77; Н, 6,56; М, 12,01. Встановлено: С, 56,48; Н, 6,41; юю М, 12,06.
Препарат 50
МО »
НМ
Іо) (в) бо До розчину т-нітроаніліну(1,Ог, 7,24ммоль), який перемішували у безводному М,М-диметилформаміді (4Омл)
при кімнатній температурі додавали розчин сполуки Препарату 5(2,11г, 8,бОммоль) у безводному
М,М-диметилформаміді(1Омл). Через 2,5 години одержану реакційну суміш розбавляли Н 5О(7Омл) та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили(Ма»5ЗОд) та Концентрували з одержанням масла жовтого кольору. Після очищення засобами радіального хроматографування(силікагель, 1095 - 7590 суміш етилацетату/гексанів) було одержано 1,65г (7690) необхідного продукту(суміш (1:1) діастереоізомерів) у вигляді твердої речовини оранжевого кольору. "Н ЯМР (З00ОМГЦ,
СОСІЩ) 5 7,47 - 7,53 (т, ЗН), 7,33 - 7,41 (т, 4Н), 7,20 - 7,25 (уявний ї, 1Н, У-8,1Гц), 6,81 - 6,85 (аа, тн, 4-8,0Гц; 2,1Гц), 5,10 (в, 1Н), 4,12 - 4,26 (т, 2Н), 1,20 - 1,25 (Її, ЗН, 9-7,1Гуц); С ЯМР (75,5МГц, СОСІв) 5. 171,0, 70. 149,2, 146,5, 136,4, 129,6, 128,9, 128,5, 127,0, 119,1, 112,5, 107,2, 62,1, 60,3, 13,9; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією для С 6Ні6М2О; - 300; Аналітично вираховано для С.6НієМаОу;: С, 63,99; Н, 5,37; М, 9,33; Встановлено: С, 64,77; Н, 5,26; М, 9,17.
Препарат 51 75 баби,
А
(в)
До суспензії гідриду натрію(0,15г 6095 дисперсії у мінеральному маслі, З,8бммоль), яку перемішували у
М,М-диметилформаміді(ЗОмл) при кімнатній температурі додавали розчин б-нітробензімідазолу(О0,боОг,
Зб8ммоль) у /М,.М-диметилформаміді(1Омл). Через 10 хвилин додавали розчин етилового ефіру о-бромфенілоцтової кислоти у М,М-диметилформаміді(1Омл) і одержаний розчин перемішували впродовж 4 годин при кімнатній температурі, припиняли реакцію шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодною сч ль Водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали водою, розсолом, сушили(Ма»5О)) та концентрували. Після очищення засобами гель-хроматографування(2590-7595 суміш (о) етилацетату/гексанів) було одержано 0,580г (5095) необхідного продукту(суміш діастереоізомерів) у вигляді масла жовтого кольору: ТН яЯМР (ЗО0ОМГц, СОСІз) 6 8,72 - 8,73 (а, тн, 9у-2,1Гцу), 8,22 - 8,27 (аа, тн,
У-9,2Гц; 2,1ГЦ), 8,15 (в, 1Н), 7,44 - 7,50 (уявний ї, ЗН, 9У-6,9Гцщ), 7,34 - 7,41 (т, ЗН), 6,19 (в, 1Н), 4,26 - с зо 4,39 (т, 2Н), 1,27 - 1,933 ( зн, У-6,9Гц); мас-спектрометрія з полевою десорбцією для С 47Н45М3О, - 325;
Аналітично вираховано для С47Н.і5М3Оу: С, 62,76; Н, 4,65; М, 12,92; Встановлено: С, 62,89; Н, 4,92; М, 12,92. -
Препарат 52 « у й дно фі І в) о
До розчину сполуки Препарату 50(0,81г, 2,7З3ммоль), який перемішували у діоксані(ЗОмл) при кімнатній температурі, додавали ГіОнННьЬО(0,57г, 13,бммоль) та НьоО(15мл). Через 45 хвилин одержану суміш « концентрували до об'єму приблизно 20мл. Одержаний водний розчин розбавляли Н»ьО(75мл) та екстрагували діеєтиловим ефіром. Одержаний водний шар підкислювали за допомогою 1М НСЇІ та екстрагували етилацетатом. но) с Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили (Ма»зО)) та концентрували з одержанням з 0,71г (9596) необхідного продукту (суміш (1:1) діастереоізомерів) у вигляді твердої речовини жовтого кольору: /Н
ЯМР (ЗООМГц, СОСІз) 5 7,48 - 7,55 (т, ЗН), 7,35 - 7,43 (т, 4Н), 7,21 - 7,27 (уявний її, 1Н, 9У-8,1Гу), 6,81 - 6,85 (аа, 1нН, У-8,2Гц; 2,0ГЦ), 5,16 (в, 1Н); мас-спектрометрія з полевою десорбцією для С 44Н42М2О, - 272; сл 75 Аналітично вираховано для С415Н42М2Оу: С, 61,76; Н, 4,44; М, 10,29; Встановлено: С, 62,15; Н, 4,52; М, 9,63.
Препарат 53
ФО ї» М - 50 юю
До розчину сполуки Препарату 51(0,48г, 1,48ммоль), який перемішували у діоксані(2Омл) при кімнатній г» температурі, додавали ГІОННьЬО(О0,31г, 7,38ммоль) та Н»О(1Омл). Через 45 хвилин одержану реакційну суміш концентрували до об'єму приблизно 15мл. Одержаний водний розчин розбавляли Н»ьО(75мл) та екстрагували діетиловим ефіром. Одержаний водний шар підкислювали за допомогою 1М НОСІЇ та екстрагували етилацетатом. 255 Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили (Ма»8О)4) та концентрували з одержанням
ГФ) 0,450г (295965) необхідного продукту (суміш (1:1) діастереоізомерів) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кю кольору: ІН яЯМР (ЗООМГуц, диметилсульфоксид) 5 8,63 (в, 1Н), 8,56 - 8,57 (а, 1Н, 9-2,1Гу), 8,14 - 8,20 (аа, тн, 00-9,2Гц; 2,1гц), 7,82 - 7,86 (й, їн, 9-92ГЦ), 7,52 - 7,58 (т, 2Н), 7,38 - 7,49 (т, ЗН), 6,88 (в, 1Н); мас-спектрометрія з полевою десорбцією для С 15Н11М3О4 - 297; Аналітично вираховано для С45НІ1М3Оуд: 60 С, 60,61; Н, 3,73; М, 14,14; Встановлено: С, 59,59; Н, 4,16; М, 12,78.
Препарат 54 б5
МО.
Го с ня . шо оо |)
До розчину сполуки Препарату 52(0,75г, 2,78ммоль), гідрохлориду метилового ефіру І-проліну(О,46г, 7/0. 2.78ммоль), гідрату 1-гідроксибензотриазолу(0,38г, 2,78ммоль) та М,М-діїізопропілетиламіну(1,26г, 9,72ммоль) у безводному /1,2-дихлорметані(ЗОмл), який перемішували при кімнатній температурі, додавали 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімід(0,585г, 3, 05ммоль). Через 18 годин одержану реакційну суміш розбавляли Н »О(5Омл) та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали 1095 лимонною кислотою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водою, розсолом, сушили (Ма»б5Од) та /5 Концентрували. Після очищення засобами радіального хроматографування(силікагель, 4095-7590 суміш етилацетату/гексанів) було одержано 0,56г (5395) необхідного продукту(суміш (1:1) діастереоізомерів) у вигляді твердої речовини жовтого кольору: ІН яЯМР (ЗООМГЦц, СОСІз) 5 7,43 - 7,50 (т, ЗН), 7,27 - 7,43 (т, 4Н), 7,13 - 7,20 (уявний Її, 1Н, 9У-7,5Гц), 6,83 - 6,91 (ф 1Н, 2-5,8ГЦ), 5,14 (в, 1Н), 4,52 - 4,58 (т, 0,5Н), 4,41 - 4,47 (т, 0,5Н), 3,89 - 3,97 (т, 1Н), 3,71 (з, 1,5Н), 3,62 (в, 1,5Н), 3,23 - 3,36 (т, 1Н), 1,82 - 2,24 (т, 5Н); С яЯМР (75,5МГц, СОСІ3) 85 172,2, 171,7, 168,7, 168,5, 149,0, 146,9, 146,5, 1364, 135,9, 129,5, 129,4, 129,0, 128,8, 128,5, 128,2, 128,0, 127,8, 119,9, 119,6, 112,2, 112,0, 106,5, 106,5, 59,5, 59,4, 59,3, 59,3, 5242, 52,0, 46,7, 46,7, 28,7, 28,6, 24,9, 24,5; мас-спектрометрія з полевою десорбцією для С 20Н2/МзОв - 383;
Аналітично вираховано для С20Н2їМзОв: С, 62,65; Н, 5,52; М, 10,96; Встановлено: С, 61,93; Н, 5,62; М, 10,46.
Препарат 55 с
О.М 2 я о у т
С.
А (в)
Фо ся їч-
До розчину сполуки Препарату 53(0,43г, 1,4бммоль), гідрохлориду метилового ефіру І-проліну(0,24"г, 1,Абммоль), гідрату 1-гідроксибензотриазолу(0,20г, 1,4бммоль) та М,М-діїзопропілетиламіну(0,66бг, 5 1Оммоль) у Ж безводному /1,2-дихлорметані(ЗОмл), який перемішували при кімнатній температурі, додавали со 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімід(0,31г, 1,6бммоль). Через 18 годин реакцію припиняли шляхом змішування одержаної реакційної суміші з холодною Н 2О(50мл) та екстрагували етилацетатом. Одержані М) змішані органічні екстракти промивали 1095 лимонною кислотою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, НьО, розсолом, сушили (Ма»5О);) та концентрували. Після очищення засобами радіального хроматографування(силікагель, елюювання градієнтним розчином від 50906 розчину етилацетату/гексанів до « 10095 етилацетату) було одержано 0,25г (4295) одного діастереоїзомеру у вигляді твердої піни білого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІвї) 5 8,75 - 8,76 (й, 1Н, 9У-2,1Гц), 8,28 - 8,32 (аа, 1Н, У-8,9Гц; 2,1Гц), 7,91 З с (5, 1), 7,45 - 7,58 (т, 6Н), 6,26 (в, 1Н), 4,65 - 4,70 (т, 1), 3,83 - 3,92 (т, 71Н), 3,78 (в, ЗН), 3,30 -
Із» 3,39 (т, 1Н), 1,95 - 2,30 (т, 5Н); мас-спектрометрія з полевою десорбцією для С 24Н20МаОв - 408; Аналітично вираховано для С2414НооМаОрбв: С, 61,76; Н, 4,94; М, 13,72; Встановлено: С, 61,24; Н, 5,16; М, 13,10.
Препарат 56 1 7 (в) ВК нв щі ос
С Ж, (ее) г т. нм що. лу оо (в) -- о До суспензії 595 Ра/С(0,07г) у етаноліїЗОмл) додавали розчин сполуки Препарату 54(0,15г, О,39ммоль) у етилацетаті(ЗОмл). Одержану суміш обробляли газоподібним воднем(32 фунти/дюйм 2 (2,25Окг/см?)) при кімнатній температурі впродовж 4 годин у апараті Парра, після чого обережно фільтрували через шар целіту. 59 Одержаний фільтрат випарювали з одержанням твердої піни майже білого кольору, яку розчиняли у
ГФ) М,М-диметилформаміді(ЗОмл). До цього розчину додавали сполуку Препарату 4(0,16г, 041ммоль), гідрат 7 1-гідроксибензотриазолу(0,0бг, 0,41ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиімід(0,09г, 0,45ммоль). Цей розчин перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі, після чого розбавляли водою(5Омл) та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали водою, розсолом, сушили (Ма»5зО)) та бо випарювали з одержанням піни рудувато-брунатного кольору. Після очищення засобами радіального хроматографування(силікагель, елюювання градієнтним розчином від 50906 розчину етилацетату/гексанів до 10095 етилацетату) було одержано 0,23г (8295) необхідного продукту(суміш діастереоізомерів) у вигляді твердої піни майже білого кольору. ІН яЯМР (ЗООМГц, СОСІз) 5 8,83 - 8,91 (т, 1Н), 7,44 - 7,51 (т, 2Н), 7,20 - 7,36 65 (т, 8Н), 6,88 - 7,06 (т, ЗН), 6,32 - 6,38 (уявний ї, 1Н, 9У-6,9ГЦ), 5,28 (в, 1Н), 5,12 - 5,19 (т, 1Н), 4,88 - 4,91 (рг. в, 1Н), 448 - 4,60 (т, ЗН), 4,17 - 4,24 (т, 1Н), 3,64 - 3,72 (уявний 4, 2Н, 9У-8,0ГЦ), 3,62 (в,
ЗН), 3,39 - 3,52 (т, 1Н), 3,28 - 3,39 (т, 1Н), 1,81 - 2,15 (т, 5Н), 1,53 - 1,57 (уявний а, ЗН, 9У-7,9Гуц), 1,38 (85, ЗН), 1,39 (в, 9Н); мас-спектрометрія з полевою десорбцією для СзоНалоМ5Ов - 716; Аналітично вираховано для
СзоНаоМеОв: С, 65,44; Н, 6,90; М, 9,78; Встановлено: С, 65,23; Н, 7,43; М, 10,34.
Препарат 57
Сутетутрен - ом о 70 ср с ох ак
До суспензії 5956 Ра/С(0,042г) у етанолі(ЗОмл) додавали розчин сполуки Препарату 55(0,08г, 0,20ммоль) у 75 етилацетаті(ЗОмл). Одержану суміш обробляли газоподібним воднем(32 фунти/дюйм 2 (2,25Окг/см?)). при кімнатній температурі впродовж 4 годин (апарат Парра), після чого обережно фільтрували через шар целіту.
Одержаний фільтрат випарювали з одержанням твердої піни білого кольору, яку розчиняли у
М,М-диметилформаміді(2Омл). До цього розчину додавали сполуку Препарату 4(0,08г, О0,20ммоль), гідрат 1-гідроксибензотриазолу(0,03г, 0,22ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиімід(0,О5г, 0,22ммоль). Цей розчин перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі, після чого розбавляли водою(5Омл) та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали водою, розсолом, сушили (Ма»5зО)) та концентрували. Після очищення засобами радіального хроматографування(силікагель, елюювання градієнтним розчином від 7595 розчину етилацетату/гексанів до 10095 етилацетату) було одержано 0,10г (6690) необхідного продукту(один діастереоіїзомер) у вигляді твердої піни майже білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; СМ мас-спектрометрія з полевою десорбцією для СлоНавМеОв - 740. о
Приклад 13
Н
Се о М Ге с по - "о-- о Ї р о со
До розчину сполуки Препарату 56(0,17г, 0,24ммоль) та анізолу(0,03г, 0,2бммоль), який перемішували у 3о безводному дихлорметані(бХмл) при температурі ОС, додавали трифтороцтову кислоту(1мл). Через 4 години о реакцію припиняли шляхом змішування одержаної реакційної суміші з холодним насиченим водним розчином бікарбонату натрію та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водою, розсолом, сушили(Ма»5О)) та випарювали з одержанням « необхідного продукту (суміш (1:1) діастереоізомерів) у вигляді піни майже білого кольору: 0,100г (6795). "Н ЯМР З 70 відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією для С 34Н4Ме5Ов - 615; Аналітично вираховано с для Сз4іНлаяМеОв: С, 66,32; Н, 6,71; М, 11,37; Встановлено: С, 65,83; Н, 6,50; М, 6,50. з» Приклад 14 сутетррев з'сЕзсОО дно ттмо й з о; ак со гот й о ох е й - 7о До розчину сполуки Препарату 57(0,080г, 0,11ммоль) та анізолу(0,0123г, 0,114ммоль), який перемішували у
Кз безводному дихлорметані(бмл) при температурі ОС, додавали трифтороцтову кислоту (мл). Через 4 години реакцію припиняли шляхом обережного змішування одержаної реакційної суміші з холодним насиченим розчином бікарбонату натрію та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали вв насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водою, розсолом, сушили (Ма»5О)) та концентрували з одержанням піни(0,09г (9595)) необхідного продукту(один діастереоізомер) у вигляді твердої речовини майже
Ф) білого кольору; "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією для ка СзБН.оМОв2СгуСООН - 640 (М-2СЕЗСООН); Аналітично вираховано для С з9На2МеОчоРв: С, 53,92; Н, 4,87;
М, 9,67; Встановлено: С, 51,86; Н, 4,74; М, 9,54. во Приклади. Частина 2А
Препарат Іа соти
СсОМе
Метиловий ефір трет-бутилоксикарбоніл-О-бензил-ЮО-серину бо До розчину | Ебутилоксикарбоніл-О-бензил-ЮО-серину(25,0г, 84,7ммоль), який перемішували у диметилформаміді(50Омл) при кімнатній температурі, додавали спочатку бікарбонат натрію(14,2г, 169ммоль), потім метилиодид(2б,4мл, 424ммоль). Через 18 годин одержану реакційну суміш концентрували до об'єму приблизно 100мл. Додавали етилацетат і одержану суміш промивали водним розчином бікарбонату натрію та розсолом. Одержаний органічний екстракт сушили та концентрували з одержанням необхідної сполуки(25г, 9690) у вигляді масла світло-жовтого кольору: "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ5) 5 1,45 (в, 9Н), 3,70 (т, 1Н), 3,75 (в, ЗН), 3,85 (т, 1Н), 4,50 (т, ЗН), 7,30 (т, 5Н); мас-спекгрометрія з полевою десорбцією т/е 310; Аналітично вираховано для С46НозМОрБ: С, 62,12; Н, 7,49; М, 4,53. Встановлено: С, 62,31; Н, 7,49; М, 4,43.
Препарат 16 обу
СО,Ме
Метиловий ефір О-бензил-О-серину
До розчину метилового ефіру трет-бутилоксикарбоніл-О-бензил-О-серин(ВЕ8-Е70О-275)(5,0г, 1бммоль), який перемішували у дихлорметані(4Омл) та анізолііїмл) при температурі 0"С, додавали трифтороцтову т кислоту(1Омл). Через 4 години при кімнатній температурі додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію і одержану суміш екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний неочищений продукт було використано на наступному етапі без додаткового очищення. 2 Препарат Я
СК 7 нив мо о
До розчину метилового ефіру О-бензил-О-серину(продукт Препарату ІВ) (65,4ммоль), рос-о-аміноізомасляної кислоти(13,2г, 65,4мМмоль), 1-гідроксибензотриазолу(8,8Гг, 65,4мМмоль) та с 25 М,М-діїзопропілетиламіну(22,8мл, 130,7ммоль), який перемішували у дихлорметані(50Омл) при температурі ОС, (У додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиімід(12,3г, 71,9ммоль). Через 18 годин додавали етилацетат та хлорид амонію(насичений водний розчин) і одержану суміш екстрагували водним розчином хлориду амонію, водним розчином бікарбонату натрію та розсолом. Одержані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували. Після очищення відгонкою під вакуумом(259о суміш етилацетату/гексанів) одержали необхідну с 3о сполуку(21,6г, 8395) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 5 1,39 (в, 9Н), 1,48 Їчш (в, 6Н), 3,62 (ай, 9-34, 91ГЦ, 7Н), 3,70 (в, ЗН), 3,85 (аа, 9-34, 91Гц, 1), 4,48 (аа, 9-12,5, 22,7ГЦ, « 2Н), 4,75 (т, 1Н), 4,92 (в, 1Н), 7,11 (а, 9-8,6Гц, 1Н), 7,35 (т, 5Н); мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/е 395; Аналітично вираховано для С 20НзоМоОв: С, 60,90; Н, 7,67; М, 7,10. Встановлено: С, 61,02; Н, 7,78; (ге) 35 М, 7,10. ю
Препарат Іа н сут но о «
До розчину продукту Препарату Іс(5,30г, 13,4ммоль), який перемішували у діоксані(10Омлу/воді (5Омл) при з кімнатній температурі, додавали гідроксид літію(2,80г, 67,Зммоль). Через 18 годин додавали воду і одержаний с розчин концентрували. Одержану суміш екстрагували діетиловим ефіром. До одержаного водного шару :з» додавали розеол і рН за допомогою 1М НСІЇ доводили до 3,5. Одержану суміш екстрагували етилацетатом і одержані змішані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, після чого концентрували з одержанням цільової сполуки(4,40г, 8695) у вигляді піни білого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) 5 1,39 (з, 9Н), 1,45 (в, с ЗН), 1,47 (в, ЗН), 3,68 (т, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 4,54 (в, 2Н), 4,70 (т, 1Н), 5,51 (р5, 1Н), 7,18 (а, 9-9и1ГЦц, 1Н), 7,25 (т, 5Н), 9,90 (ре, 1Н); мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/е 381; Аналітично вираховано бо для Сл19НовМоОв: С, 59,99; Н, 7,42; М, 7,36. Встановлено: С, 59,74; Н, 7,26; М, 7,30. їх Препарат Іе -І 50 ЕД омнас
Іо Розчин етоксиду натрію було одержано шляхом додавання металевого натрію(52,89г, 2,3007 моль) до етанолу(1500мл) впродовж З годин. До одержаного розчину етоксиду натрію при температурі довколишнього середовища додавали розчин / Діетилацетамідомалонату(499,75г, 2,3007 моль), який було розчинено у етанолі(225мл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 1,5 години при температурі довколишнього
ГФ) середовища. Впродовж 15 хвилин додавали 1-бром-3-фенілпропан(458,07г, 2,3007моль) і одержану реакційну 7 суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки до повного завершення реакціїїза результатами визначення засобами високоефективного рідинного хроматографування, 16 годин).
Одержану реакційну суміш концентрували до сухості і одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом(1 х 60 1500мл та 2 х 50Омл) та водою(150О0мл). Етилацетатні шари змішували, промивали насиченим розчином хлориду натрію(4 х 500мл), сушили за допомогою сульфату натрію та концентрували з одержанням 752,1г (98905) необхідної сполуки у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. Зразок згаданої речовини(1,0 грам) було перекристалізовано з суміші гексану : етилацетату(19:1, у об'ємному відношенні), температура розтоплення 84 - бе 86"С. "Н ЯМР (СОСІз): 5 1,18 - 1,23 (Б 6Н), 1,37 - 1,50 (т, 2Н), 2,02 (в, ЗН), 2,34 - 2,41 (т, 2Н), 2,58 - 2,62 (Б, 2Н), 4,16 - 4,24 (д, 4Н), 6,76 (5, широкий, 1Н), 7,11 - 7,28 (т, 5Н). 73С ЯМР (СОСІз): 5 13,95, 23,03, 25,67,
31,85, 35,45, 62,46, 66,49, 12540, 125,90, 128,27, 128,35, 141,77, 168,11, 168,94. Мас-спектрометрія(з застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 336,3 (МАНІ У. ІЧ (КВ, см') 1645,98(амід), 1744,76(С-0). Аналітично вираховано для С 8Ноб5МОБв: С, 64,46; Н, 7,51; М, 4,17. Встановлено: С, 64,60; Н, 57,3; М, 4,39.
Препарат Ії
МНАс
С
(0Ц)-М-ацетил-2-аміно-5-феніллентанова кислота. Суспензію, до складу якої входив продукт Препарату
Іс(249,15г, 0,7428 моль) та 2,5М розчин гідроксиду натрію, нагрівали при температурі 100" впродовж трьох годин. Одержану реакційну суміш охолоджували до температури 30"С і рН за допомогою концентрованої хлористоводневої кислоти доводили до 5,0. Одержаний розчин нагрівали до температури 100"С і рн за допомогою концентрованої хлористоводневої кислоти підтримували, за потребою, на рівні 5,0 до повного завершення реакції(за результатами визначення засобами високоефективного рідинного хроматографування). 19 Одержаний розчин у гарячому стані фільтрували через діатомову землю. Фільтрат охолоджували до температури 5 - 107 їі рН за допомогою концентрованої хлористоводневої кислоти доводили до 1,0. Одержану суспензію перемішували впродовж 1 години при температурі 5"С, фільтрували та сушили під вакуумом при температурі 50"С з одержанням 160,34г (92965). (0|Ц)-М-ацетил-2-аміно-5-фенілпентанової кислоти у вигляді порошку білого кольору. "Н ЯМР (диметилсульфоксид-4в): 5 1,60 - 1,71 (т, 4Н), 1,86 (в, ЗН), 2,56 - 2,59 (т, 2Н), 4,19 - 4,23 (т, 1Н), 7,16 - 7,30 (т, 5Н), 8,14 (д, 1Н). 7ЗС ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 5 23,17, 28,25, 31,55, 35,51, 52,55, 126,60, 129,14, 142,64, 170,25, 174,65. Мас-спектрометрія(з застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 236,2 (МУ). ІЧ (КВг, см') 1609,17 (амід), 1741,12 (С-0). Аналітично вираховано для С43Н47МОз: С, 66,36; Н, 7,28; М, 5,95. Встановлено: С, 66,41; Н, 7,15; М, 5,96. Га
Препарат репарат Ід МАС (5) (0)-М-ацетил-2-аміно-5-фенілпентанова кислота. рн розчину, до складу якого входила с зо (0Ц))-М-ацетил-2-аміно-5--фенілпентанова кислота(438,0г, 1,86б2моль), хлорид кобальту(1,10г), 2М розчин гідроксиду калію (931мл, 1,862моль) та вода(8000мл), доводили до 8,0 шляхом додання 2М розчину гідроксиду і - калію. До одержаної реакційної суміші додавали Асуїазе ! (Азрегоййи5 тейПеи5, 39,42г) та енергійно «т перемішували впродовж 24 годин при температурі 40"С з утриманням рН на рівні 8,0 шляхом додавання 2М розчину гідроксиду калію. Одержану суспензію фільтрували. рН одержаного фільтрату доводили до 2,03 00 з5 одержанням густої суспензії. Одержаний продукт відфільтровували, промивали гексаном(200Омл) та сушили під ю вакуумом при температурі 50"С з одержанням 188,52г (4395) (0)-М-ацетил-2-аміно-5-фенілпентанової кислоти. "ЯН ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 5 1,59 - 1,74 (т, 4Н), 1,86 (в, ЗН), 2,57 - 2,60 (т, 2Н), 4,22 - 4,26 (т, 1Н), 7,16 - 7,30 (т, 5Н), 8,02 (й, 1Н), 12,39 (5, широкий, 1Н). 136 ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 6 23,18, « 28,13, 31,66, 35,54, 52,58, 126,56, 129,10, 142,67, 170,12, 174,48. Мас-спектрометрія (з застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 236,1 (М). ІЧ (КВг, см') 1625,08 (амід), 1700,24 (С-0). Аналітично З с вираховано для С43Н47МОз: С, 66,36; Н, 7,28; М, 5,95. Встановлено: С, 66,49; Н, 7,00; М, 6,03. хз» Препарат Ін,
С ото
Гідрохлорид етилового ефіру (0)-2-аміно-5--феніллентанової кислоти. Розчин, до складу якого входила о (0)-М-ацетил-2-аміно-5-феніллпентанова кислота(188,8г, 0,8024моль), етанол (535мл) та концентрована со хлористоводнева кислота(2б8мл, 3З3,21моль), нагрівали до температури 8590 і проходження реакції контролювали засобами високоефективного рідинного хроматографування. Через 14,5 години реакцію, за о результатами визначення засобами високоефективного рідинного хроматографування, не було завершено. До -І 20 реакційної суміші була додатково введена концентрована хлористоводнева кислота(5Омл). Через 22,5 години реакцію, за результатами визначення засобами високоефективного рідинного хроматографування, було г» повністю завершено. Воду зі згаданої реакційної суміші видаляли азеотропним дистилюванням шляхом безперервного додавання та перегонки 8000мл етанолу. Етанол зі згаданої реакційної суміші видаляли азеотропним дистилюванням шляхом безперервного додавання та перегонки етилацетату(200Омл). Після 5о охолодження згаданого розчину до температури 02С продукт кристалізувався. Розчин, до складу якого входив (ФІ згаданий продукт, перемішували впродовж 1 години при температурі 02С, фільтрували і фільтр-пресний корж юю сушили під вакуумом при температурі 402 з одержанням 199,0г (9695) гідрохлориду етилового ефіру 2-аміно-5-фенілпентанової кислоти, температура розтопленння 117 - 1212С. "Н ЯМР (диметилсульфоксид-айв): 5 во 1,15 - 1,21 (5 ЗН), 1,50 - 1,89 (т, 4Н), 2,48 - 2,67 (т, 2Н), 3,92 - 3,98 (ї, 1), 4,08 - 425 (т, 2Н), 7,12 - 7,29 (т, 5Н), 8,76 (5, широкий, ЗН). 136 ЯМР (диметилсульфоксид-(дв): 5 13,90, 25,97, 29,52, 34,41, 51,71, 61,56, 124,91, 125,81, 128,24, 141,27, 169,35. Мас-спектрометрія (з застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 222,3 (МУ. ІЧ (КВ, см") 1741,14 (С-0). шо - -11,17 (с - 30,62мг/Змл, МеонН). Аналітично вираховано для С43Н20МО»СІ: С, 60,58; Н, 7,82; М, 5,43. Встановлено: С, 60,45; Н, 7,67; М, 5,55. бо Препарат Її н
Суттуне во7зо о
Суспензію, яка складалась Кк! М--800- у-аміноізомасляної кислоти(90,64г, О,44бмоль), 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазину(75,90г, 0,425мМоль), М-метилморфоліну(88,13г, 0,871моль) та діетилового ефіру (1000мл), перемішували при температурі довколишнього середовища до завершення реакції (за результатами визначення засобами високоефективного рідинного хроматографування, З години). Додавали гідрохлорид етилового ефіру О0-2-аміно-5-фенілпентанової кислоти(109,55г, 0,425моль) і одержану реакційну 7/0 суміш перемішували впродовж 16 годин при температурі довколишнього середовища. Згадану реакційну суміш розподіляли поміж 1095 розчином лимонної кислоти(100Омл) та етилацетатом (З х 500мл). Одержану органічну фазу промивали 1095 розчином лимонної кислоти (3 х 500мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (З х
Б5ООмл), водою (1 х 500мл), сушили за допомогою сульфату натрію та концентрували до сухості. Одержаний залишок перекристалізовували з гексану(З00Омл) з одержанням 155,11г необхідної сполуки: температура 75 розтоплення 97 - 992С. "Н ЯМР (СОСІв8): 85 1,25 - 1,28 (ї, ЗН), 1,43 (з, 9Н), 1,48 (в, ЗН), 1,50 (в, ЗН), 1,70 - 1,73 (т, ЗН), 1,87 - 1,93 (т, 1Н), 2,62 - 2,67 (т, 2Н), 4,16 - 4,21 (т, 2Н), 4,57 - 4,62 (т, 1Н), 4,95 (в, 1Н), 6,96 (в, широкий, 1Н), 7,16 - 7,19 (т, ЗН), 7,26 - 7,33 (т, 2Н). С ЯМР (СОСІ5): 5 14,53, 26,32, 27,17, 28,67, 32,47, 35,73, 52,54, 57,17, 61,62, 126,21, 128,69, 128,79, 142,12, 154,99, 172,81, 174,69.
Мас-спектрометрія(з застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 407,5 (ІМ-НІ 7). ІЧ (КВг, см") 7 1652,75, 1685,52(аміди), 1741,73 (С-0). до - 7,83 (с - 10,22мг/1мл, Меон). УФ (0,195 розчин трифтороцтової кислоти у воді:ацетонітрилі) Хлах 2195,бнм. Аналітично вираховано для С 22Н34МоОв: С, 65,00; Н, 8,43; М, 6,89. Встановлено: С, 65,23; Н, 8,34; М, 6,94.
Препарат І) с
Сун» (о) но"7о 9
Розчин, який складався з продукту Препарату Ії (152,53г, 0,3752моль) та тетрагідрофурану(884мл), охолоджували до температури 5"7С. До одержаної реакційної суміші впродовж 10 хвилин прикраплювали розчин, СУ який складався з гідроксиду літію(26,96г, 1,126 моль) та води(1419мл); температуру під час прикраплювання підтримували на рівні 5 - 10"С. Додавали етанол(18З3мл) і одержану реакційну суміш перемішували при - температурі 5 - 107"С до завершення реакціїїза результатами визначення засобами високоефективного чЕ рідинного хроматографування, 2 години). рН згаданої реакційної суміші за допомогою 6бМ розчину хлористоводневої кислоти доводили до 2,0; температуру реакційної суміші підтримували на рівні 5 - 1076. со
Одержаний продукт екстрагували з розчину за допомогою етилацетату (3 х 500мл). Одержані етилацетатні юю екстракти змішували, сушили за допомогою сульфату натрію та концентрували до сухості з одержанням 141,51г (10095) необхідної сполуки: ІН яЯМР (диметилсульфоксид-дв): 5 1,32 - 1,37 (т, 15Н), 1,57 - 1,75 (т, 4Н), 2,51 - 2,58 (т, 2Н), 4,23 - 4,27 (т, 1Н), 6,85 (в, широкий, 1Н), 7,15 - 7,28 (т, 5Н), 7,42 (й, 1), 12,5 (в, « широкий, 1Н). 13б яЯМР (диметилсульфоксид-дв): 6 26,31, 27,85, 29,00, 31,86, 35,60, 52,53, 56,60, 78,95, 126,52, 129,05, 129,10, 142,69, 155,06, 174,40, 175,17. Мас-спектрометрія (з застосуванням методу в - інжекційного аналізу у потоці) т/2 379,5 (МАНІ). ІЧ (КВ, см') 1641,98, 1692,22 (аміди), 1719,72 (С-0).
Б (10 --5,73 (с - 1048мг/1мл, МеонН). Аналітично вираховано для С 20НзоМоОв: С, 63,47; Н, 7,99; М, 7,40.
Встановлено: С, 63,25; Н, 7,84; М, 7,46.
Препарат І. і-й ах
Су со о оно обо 2» т-
М-метилморфолін(4,79мл, 2екв., 47,3мм) додавали до перемішуваної суспензії М-Вос-у-аміноізомасляної і кислоти(4,43г, 21,7мм, Текв.) та З3,89г (21,7мм, 1,0 екв) 2-хлор-(4,6)-диметокси-1,3,5-триазину(СОМТ) у 100мл
ІЗ діетилового ефіру. Після перемішування одержаної реакційної суміші при температурі довколишнього середовища впродовж 1,5 години, додавали гідрохлорид Ю-триптофанового ефіру. Після перемішування впродовж ночі реакцію припиняли шляхом додання до згаданої реакційної суміші 150мл холодного 1095 водного розчину лимонної кислоти. Одержані шари відокремлювали, ефірний шар промивали 5Омл насиченого розчину бікарбонату натрію та 5Омл води. Гідроксид літію(2,43г, бекв) розчиняли у 100мл води, одержаний розчин о додавали до розчину діетилового ефіру і енергійно перемішували впродовж 4 годин при кімнатній температурі. ко Одержані шари відокремлювали, рН водних шарів доводили до 5,6 за допомогою 1М НСЇ. Після цього рн доводили до 3,95 за допомогою 1095 розчину лимонної кислоти і водний шар екстрагували 100мл етилацетату. 60 Одержані етилацетатні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію та фільтрували. Леткі речовини видаляли під вакуумом з одержанням 8295 виходу необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі.
Препарат 2А 65 в) ут
До розчину 4-метоксифенілоцтової кислоти(98г, 59О0ммоль) у абсолютному етанолі(ЗООмл) додавали р-толуолсульфонову кислоту(20г, 105ммоль). Одержану реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником до температури перегонки та витримували при згаданій температурі впродовж 5 годин, після
Чого охолоджували до кімнатної температури та концентрували до сухості. Одержане масло очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 2095 суміш етилацетату/гексанів) з одержанням 102г (8995) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 1,17 (ї, 9-8,7ГЦ, ЗН), 3,56 (в, 2Н), 3,73 (8, ЗН), 4,05 (а, 9У-7,2Гц, 2Н), 687 (а, 9У-8,7Гц, 2Н), 7,17 (а, 8,7Гц, 2Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 195,3 (М'-1); Аналітично вираховано для С 44Н45О3: С, 68,02; Н, 7,27. Встановлено: С, 70 67,95, Н, 7,17.
Препарат 28 о 2 | й й.
АКЛУ к 19 До розчину продукту Препарату 2А(40г, 200Оммоль) у тетрахлориді вуглецю(50Омл) додавали
М-бромсукцинімід(З37г, 20бммоль) та бромистоводневу кислоту(4 краплі 4895 водного розчину). Одержану реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником до температури перегонки та витримували при згаданій температурі впродовж 5 годин, після чого охолоджували до кімнатної температури, фільтрували та концентрували. Одержане масло очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ) з одержанням 51,1г (9496) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР (д, диметилсульфоксид) 1,19 (ї, У-8,4Гц,
ЗН), 3,77 (8, ЗН), 4,18 (т, 2Н), 5,8 (в, 1Н), 695 (а, у-84Гц, 2), 7,50 (а, 9-84ГцЦ, 2Н); мас-спектрометрія з полевою десорбцією 272, 274 (Мк); Аналітично вираховано для С 114Н43ВгОз: С, 48,37; Н, 4,80. Встановлено: С, 48,52, 4,77.
Препарат З сч он о по с що До розчину продукту Препарату 28(49,5г, 181ммоль), який перемішували у диметилформаміді(50Омл) при - кімнатній температурі, додавали 4-нітроімідазол(20,5 г, 181ммоль) та карбонат калію(75г, 54З3ммоль). Через 16 («К годин одержану реакційну суміш фільтрували та концентрували. Одержане масло розподіляли поміж етилацетатом та водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали со з5 розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержане масло очищали шляхом ю відгонки під вакуумом(силікагель, 3095 - 7090 градієнтна суміш етилацетату/гексанів) з одержанням 33,6бг (6190) необхідного продукту у вигляді масла оранжевого кольору, яке тверділо при відстоюванні: 'Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,17 (Б 9У-7,2ГцЦ, ЗН), 3,78 (в, ЗН), 4,25 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 6,57 (в, 71Н), 7,02 (а, « у8,7Гц, 2Н), 7,46 (а, 20-8,7Гц, 2Н), 7,92 (8, 1Н), 8,38 (в, 1Н); мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 306 (Мат); Аналітично вираховано для С.4Ні5МзОв: С, 55,08; Н, 4,95; М, 13,76. Встановлено: С, 54,93; Н, 4,89; 8 с М, 13,82. з» Препарат 4 " с о ГІ н 6-Х стежу сл 45 Щ ТУ о со а, - До суспензії 1095 паладію на деревному вугіллі(б,Ог) у тетрагідрофурані(ЗОмл) додавали суспензію продукту - 50 Препарату 3(8,4г, 27,5ммоль) у тетрагідрофурані(ЗОмл). Одержану реакційну суміш витримували у атмосфері водню(40мм На) у апараті Парра до завершення реакції, після чого фільтрували через шар целіту. До
ІК) одержаного розчину, який перемішували при кімнатній температурі, додавали продукт Препарату І(10,5г, 27,5ммоль), 1-гідроксибензотриазол(4,1г, 3З0,Зммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімід(б,Зг,
ЗО, Зммоль). Через 16 годин одержану реакційну суміш концентрували і одержане масло суспендували у етилацетаті та фільтрували. Одержаний розчин розбавляли водою, після чого екстрагували етилацетатом.
Ге! Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний неочищений матеріал очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 395 суміш ко метанолу/хлороформу) з одержанням 14,4г (8395) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: 1Н-ЯМР (й, диметилсульфоксид) 1,78 (Б 9-7,2Гц, ЗН), 1,27 - 1,32 (т, 15Н), 3,60 (т, 1Н), 3,67 (т, 60 1Н), 3,76 (в, ЗН), 4,20 (а, 9Ю-7,2ГцЦ, 2Н), 4,44 (а, 2.-3,0ГЦ, 2Н), 4,57 (т, 7Н), 6,35 (в, 1Н), 6,97 (а, у-7,2Гц, 2Н), 7,20 - 7,35 (т, ТОН), 7,40 (т, Н), 7,52 (8, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 638 (Ма-1); Аналітично вираховано для С 33НазМе5Ов: С, 62,15; Н, 6,80; М, 10,98. Встановлено: С, 62,41; Н, 6,85;
М, 11,09.
Препарат 5 б5
М М о сееедтту? р-м а
Р
До розчину продукту Препарату 4(14,4г, 2З3ммоль), який перемішували у діоксані(15Омл) при кімнатній температурі, додавали розчин гідроксиду літію(0,б5г, 27,бммоль) у воді(/5мл). Через 20 хвилин одержану 70 реакційну суміш підкислювали до рН - 2,9 за допомогою 1М хлористоводневої кислоти. До одержаного розчину додавали воду та етилацетат і одержану суміш екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію та концентрували з одержанням 13,0г (9390) необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору: "Н ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,25 - 1,40 (т, 15Н), 3,65 - 3,70 (т, 2Н), 3,76 (в, ЗН), 4,44 (а, 20-34Гц, 2Н), 4,57 (т, 1Н), 6,20 (в, 1Н), 6,97 (а, 9-3,4Гц, 2Н), 7,15 15. - 7,35 (т, ТОН), 7,42 (т, 1Н), 7,53 (в, 1Н), 10,2 (в, 1Н); мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 610,7 (Ма-1); Аналітично вираховано для С 34НзоМе5Ов: С, 61,07; Н, 6,45; Н, 11,49. Встановлено: С, 60,90; Н, 6,43;
М, 11,32.
Препарат 6
Б -о М. че 0-Х в СД кт їж 7 / бр о с
До розчину продукту Препарату 5(8,0г, 13,0ммоль), який перемішували у диметилформаміді(15Омл) при Ге) кімнатній температурі, додавали 4-метилпіперидин(1,бмл, 13,О0ммоль), 1-гідроксибензотриазол(2,0г, 14,3ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиімід(3,Ог, 14,3ммоль). Через 16 годин одержану реакційну суміш фільтрували та концентрували. Одержаний матеріал розподіляли поміж етилацетатом та водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, с фільтрували та концентрували до сухості. Одержаний неочищений матеріал очищали шляхом відгонки під рч- вакуумом(силікагель, 395 суміш метанолу/хлороформу) з одержанням 7,65г (8595) необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору: 1Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 0,2 (т, 1Н), 0,50 (а, 9-6,0Гуц, 1,5 Н), 0,80 (а, 9-6,0Гц, т 1,5 Н), 1,05 (т, 1Н), 1,22 - 1,45 (т, 15Н), 1,50 - 1,65 (т, 4Н), 2,65 (т, 1Н), 3,00 (т, 71Н), 3,55 (т, 1Н), со 3,65 (т, 1Н), 3,75 (в, ЗН), 4,37 (т, 1Н), 4,40 - 4,50 (т, 2Н), 4,60 (т, 1), 6,62 (й, 9-13ГЦц, 1Н), 6,98 (ї, 3-9,4Гц, 2Н), 7,10 - 7,45 (т, 11Н), 10,15 (Бг 5, 1Н); мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 691,3 (М--1); й
Аналітично вираховано для С37Нь5оМе6О7, 0,6 НьО: С, 63,34; Н, 7,35; М, 11,98. Встановлено: С, 63,25; Н, 7,03; 11,87.
Приклади 1 та 2 «
М. М о с 40 С рве ух пт ех 2нс1
І» Оу о й с До розчину продукту Препарату 6(7,26г, 10,5ммоль), який перемішували у дихлорметані(25мл) при кімнатній температурі, додавали трифтороцтову кислоту(1Омл). Через 4 години одержану реакційну суміш виливали до со насиченого розчину бікарбонату натрію та екстрагували хлороформом. Одержані змішані органічні екстракти їх промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 6,12г (99965) 5о Вільної основи у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. Одержаний діастереоізомерний матеріал(З,Ог)
Ш- хроматографували(колонка Ргоспгот 8 х 15см, наповнювач Кготавії! СНІ-ОМР, хіральна фаза) з використанням з елюентної суміші ЗА спирту(1395 за об'ємом), диметилетиламіну (0,295 за об'ємом) у гептані при швидкості потоку 25О0мл/хв з одержанням окремих діастереоізомерів у чистому вигляді:
Приклад 1. Ізомер 1. До розчину очищеного ізомеру у етилацетаті додавали насичений розчин дв Хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі. Одержану суспензію концентрували до сухості з одержанням 1,1г (3796) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (а, диметилсульфоксид) 0,50 (4, о У-6,0Гц, 1,5 Н), 0,80 (а, 9-6,0ГЦ, 1,5Н), 1,16 (т, 1Н), 1,35 (т, 71Н), 1,50 - 1,70 (т, 8Н), 2,60 - 2,70 (т, іме) 2Н), 3,03 (т, 1Н), 3,65 - 3,80 (т, 6Н), 4,40 (т, 1Н), 4,53 (в, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 6,90 - 7,08 (т, ЗН), 7,25 - 7,45 (т, 9Н), 8,20 - 8,40 (т, 4Н), 8,61 (а, 9-7,5ГЦ, 1Н), 11,15 (Бг 5, 1Н); їд- 7,93хв; мас-спектрометрія(з бо розсіюванням іонів) 591,6 (М.-1); Аналітично вираховано для С 32Н4л2МеОв, 2 НОЇ: С, 57,92; Н, 6,69; М, 12,66.
Встановлено: С, 57,72; Н, 6,47; М, 12,42.
Приклад 2. Ізомер 2. До розчину очищеного ізомеру у етилацетаті додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі. Одержану суспензію концентрували з одержанням 0,98г (33905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (а, диметилсульфоксид) 0,50 (4, 65 9-6,0Гц, 1,5 Н), 0,80 (а, 92-6,0ГЦ, 1,5 Н), 1,16 (т, 1Н), 1,935 (т, 1Н), 1,50 - 1,70 (т, 8Н), 2,60 - 2,70 (т, 2Н), 3,03 (т, 1Н), 3,65 - 3,80 (т, 6Н), 4,40 (т, 1Н), 4,53 (в, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 6,90 - 7,08 (т, ЗН), 7,25 -
7,45 (т, 9Н), 8,20 - 8,40 (т, 4Н), 8,61 (а, 9-7,5Гц, 1Н), 11,15 (Бг 5, 1Н); (8-11,78хв; мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 591,6 (М--1); Аналітично вираховано для С 32На»МеОв, 2,2 НС: С, 57,29; Н, 6,64; М, 12,53. Встановлено: С, 57,23; Н, 6,29; М, 12,57.
Препарат 7
М. но соду 70 о р ?
Унаслідок реагування продукту Препарату 5(0,6бг, 1,0ммоль), 4-(4-фторбензоїл) піперидину гідрохлориду(0,24г, 1,0ммоль), триетиламіну(0,15мл, 1,1ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,16бг, 1,1ммоль) та 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду (0,23г, 1,1ммоль) у диметилформаміді(4Омл) відповідно до опису, 75 який було наведено у Препараті б, було одержано 0,58г (7395) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-НМР (4, диметилсульфоксид) 1,20-1,40 (т, 18Н), 1,40-1,90 (т, ЗН), 2,83 (т, 1Н), 3,55-3,73 (т, ЗН), 3,75 (8, ЗН), 3,85 (т, 1Н), 4,45 (й, 90-3,8Гц, 2Н), 4,60 (т, 1Н), 6,65 (а, 9У-10,93ГцЦ, 1), 6,95 - 7,05 (т, 2Н), 7,10 - 7,20 (т, 2Н), 7,20-7,50 (т, 11Н), 8,00-8,10 (т, 2Н), 10,15 (рг в, 1Н); мас-спекгрометрія з полевою десорбцією 798,7 (Мк); Аналітично вираховано для С /3Н51ЕМеОв: С, 64,65; Н, 20 6,43; М, 10,53. Встановлено: С, 64,38; Н, 6,48; М, 10,61.
Приклади а н М о ее 7 Ге 25 М о го (о)
Р
Унаслідок реагування продукту Препарату 7(0,53г, О,ббммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,34г (7495) необхідної ЄМ 30 суміші діастереоізомерів у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. Цей матеріал(0,11г) очищали засобами їч- високоефективного рідинного хроматографування(колонка Ргоспгот 8 х 15см, наповнювач Кготаві!? СНІ-ОМР, хіральна фаза, елюентна суміш ЗА спирту та диметилетиламіну у гептані) з одержанням окремих « діастереоізомерів, які перетворювали на відповідні хлористоводневі солі відповідно до опису, який було со наведено у Прикладі 1. 35 Приклад 3. Ізомер 1. 1Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,15-1,20 (т, 6Н), 1,20-1,60 (т, ЗН), 1,70 (т, 1Н), о 2,90 (т, 1), 3,55-3,70 (т, 4Н), 3,75 (8, ЗН), 3,85 (т, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 4,40-4,55 (т, 2Н), 4,60 (т, 1Н), 6,65 (а, 9У-11Гуц, 1Н), 7,00-7,05 (т 2Н), 7,20 (т, 1Н), 7,20-7,40 (т, 1З3Н), 8,00-8,10 (т, 2Н), 10,40 (рг в, 1Н); ів-6,4хв; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 699,7 (М'-1); Аналітично вираховано для С з8НазЕМеОв: С, « 65,31; Н, 6,20; М, 12,03. Встановлено: С, 65,08; Н, 6,18; М, 11,87. - 70 Приклад 4. Ізомер 2. 1Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,15-1,20 (т, 6Н), 1,20-1,60 (т, ЗН), 1,70 (т, 1Н), с 2,90 (т, 1), 3,55-3,70 (т, 4Н), 3,75 (8, ЗН), 3,85 (т, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 4,40-4,55 (т, 2Н), 4,60 (т, 1Н), :з» 6,65 (а, 9У-11Гуц, 1Н), 7,00-7,05 (т 2Н), 7,20 (т, 1Н), 7,20-7,40 (т, 1З3Н), 8,00-8,10 (т, 2Н), 10,40 (рг в, 1Н); іІ8-8,Охв; мас-спектроскопія(високої роздільної здатності) вираховано для С з38Н44ЕМеОв: 699,3306. Встановлено: 699,3313.
Препарат 8 п «кн в С » к їв - 50 т їв» ?
Унаслідок реагування продукту Препарату 5(1,0г, 1,7ммоль), піперидину(0,17мл, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,25г, 1,9ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль) та Ддиметилформаміду(15мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті б, було одержано 0,7г (60905) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (д, диметилсульфоксид) 0,97 (т, 1Н), о 1,25-1,40 (т, 15Н), 1,40-1,55 (т, 7Н), 3,30-3,45 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,67 (т, 7Н), 3,75 (в, ЗН), 4,45 (а, іме) 33,4ГЦ, 2Н), 4,57 (т, 1Н), 6,62 (в, 1Н), 6,98 (а, 9-8,7ГЦ, 2Н), 7,13 (т, 1), 7,25-7,45 (т, 10ОН), 10,15 (Бг 8, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 677,5 (М'-1); Аналітично вираховано для С з6НаяМекО;: С, 63,89; во Н, 7,15; М, 12,42. Встановлено: С, 63,97; Н, 6,99; М, 12,44.
Приклад 5 б5 о их
СУ у гне
Р
Унаслідок реагування продукту Препарату 8(0,68г, 1,0ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у 70 дихлорметані (бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,6бг (9395) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 0,95 (т, 1Н), 1,30-1,60 (т, 11Н), 3,20-3,40 (т, ЗН), 3,60-3,75 (т, ЗН), 3,78 (в, ЗН), 4,50-4,55 (т, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 6,80 (в, 1Н), 7,05 (а, 9-90Гц, 2), 7,25-7,35 (т, 7Н), 7,37 (а, 9У-8,7ГЦ, 2Н), 8,10 (т, 7Н), 8,20-8,30 (т, ЗН), 8,58 (а, у-7,6Гуц, 1Н), 11,00 (г 8, 1Н); мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 577,4 (М--1); Аналітично вираховано 15. для С3з1НаоМеОрБ, 2,2 НОСІ: С, 56,68; Н, 6,48; М, 12,79. Встановлено: С, 56,70; Н, 6,64; М, 12,37.
Препарат 9 о п 9-Х
СИ
М а їв й
Унаслідок реагування продукту Препарату 5(1,42г, 2,3ммоль), метилового ефіру а-проліну(0,Зг, 2,3ммоль), с 1-гідроксибензотриазолу(0,35г, 2,5ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,53г, 2,5ммоль) у о тетрагідрофурані(15мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,99г (60905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 1,25-1,40 (т, 18Н), 1,75-1,90 (т, 2Н), 2,40 (т, 1Н), 3,30 (т, 1Н), 3,60-3,80 (т, 7Н), 4,40 (т, 1Н), 4,45-4,50 (т, 2Н), 4,57 (т, 1Н), 6,50 (т, 1Н), 6,95-7,05 (т, 2Н), 7,10-7,40 (т, 11Н), 10,20 (рг 8, 1Н); мас-спектрометрія (з с розсіюванням іонів) 721,3 (М'я-1); Аналітично вираховано для С 37На8МеОою. С, 61,65; Н, 6,71; М, 11,66. М
Встановлено: С, 61,42; Н, 6,43; М, 11,65.
Приклад 6 « себт їй ог Іс)
У о й 2нс1 о-5 о о Ї і, «
Унаслідок реагування продукту Препарату 9 (0,87г, 1,2ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у з с дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,58г (70905) . необхідного продукту: ТІН-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,40-1,60 (т, 6Н), 1,75-1,95 (т, ЗН), 2,20 (т, 1Н), 2,95 и? (т, 1), 3,60-3,80 (т, 9Н), 4,40 (т, 1Н), 4,50-4,55 (т, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 6,70 (в, 1Н), 7,00 (5 9-8,7Гц, 2Н), 7,40-7,45 (т, 9Н), 8,05 (т, 1Н), 8,20-8,30 (т, ЗН), 8,55 (т, 1Н), 10,95 (т, 1Н); мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 621,5 (М--1); Аналітично вираховано для С 3з2НаоМеО7, 2,3 НС: С, 54,55; Н, 6,05; М, с 11,93. Встановлено: С, 54,46; Н, 5,81; М, 11,79.
Препарат 10 (ее) ї» шашки о о - 50 В о) г воші о о 59 До суспензії 595 паладію на деревному вугіллі(1,75г) та тетрагідрофурану(12о0мл) додавали продукт
ГФ) Препарату 3(3,51г, 11,5ммоль). Одержану реакційну суміш витримували у атмосфері водню(4Омм Но) у апараті 7 Парра впродовж 2 годин, після чого фільтрували через шар целіту. Після цього одержаний фільтрат додавали до розчину продукту Препарату !| (4,33г, 11,бммоль), 1-(3З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(2,6ОГг, 12,б6ммоль) та 1-гідроксибензотриазолу (1,72г, 12,б6ммоль), який перемішували у тетрагідрофурані(бОмл) при 60 температурі 0"С. Через 16 годин при кімнатній температурі одержану реакційну суміш концентрували.
Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, фільтрували і одержаний фільтрат концентрували.
Одержаний неочищений залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, градієнтний розчин від 9095 суміші етилацетату/гексанів до 1095 суміші метанолу/етилацетату) з одержанням 4,5г (6295) необхідного ви продукту у вигляді піни світло-оранжевого кольору: 'Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 636 (М'-1). Аналітично (Сз4На5М5О) С, Н, М.
Препарат щі г но те
До розчину продукту Препарату 109(1,01г, 1,59ммоль), який перемішували у тетрагідрофурані(ЗОмл) та 70 воді(15мл) при кімнатній температурі, додавали гідроксид літію(0,26бг, 6,30ммоль). Через 25 хвилин одержану реакційну суміш концентрували, одержаний залишок розбавляли водою та екстрагували діетиловим ефіром.
Одержані водні екстракти підкислювали до рН 2-3 за допомогою 1М хлористоводневої кислоти, після чого екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили сульфатом натрію та концентрували з одержанням 0,96г (9995) необхідної сполуки у вигляді піни світлорудувато-брунатного 75 кольору, яку використовували без додаткового очищення: "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 608 (М'-1). Аналітично (С32НаМ5О7) С: вираховано, 63,25; встановлено, 62,68, Н, М.
Препарат 12
Я г о а се
До розчину продукту Препарату 11(0,93г, 1,53ммоль), який перемішували у дихлорметані(25мл) при кімнатній о температурі, додавали М-метилморфолін(О,2Омл, 1,8З3ммоль) та 2-хлор-(4,6)-диметокси-1,3,5-триазин(О,З5г, 1,99ммоль). Через 1 годину додавали 4-метилпіперидин(О,20Омл, 1,6в8ммоль) і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин з одночасним додаванням 2-хлор-(4,6)-диметокси-1,3,5-триазину(0,10Гг, 0,7Оммоль). Через 1 годину одержану реакційну суміш концентрували і одержаний залишок очищали шляхом с відгонки під вакуумом(силікагель, градієнтний розчин етилацетату/метанолу) з одержанням необхідної сполуки у їч- вигляді твердої піни світло-жовтого кольору(0,875г, 8395): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 689 (М.-1). Аналітично (Сз8Нео»МеОв) С, Н, М. -
Приклад 7 со суто ою
Й Кк Й 2нс1
М
Фо о « т. - с До розчину продукту Препарату 12(0,77г, 1,12ммоль) та анізолу(0,1Змл, 1,13ммоль), який перемішували у "» дихлорметані(2Омл) при температурі ОС, додавали трифтороцтову кислоту. Через З - 4 години одержану " реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до холодного насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні екстракти промивали о водним розчином бікарбонату натрію, водою, розсолом, після чого сушили над сульфатом натрію та
Го! концентрували. Одержаний матеріал очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, від градієнтного розчину 595 метанолу/95956 етилацетату до суміші 590 триетиламіну/10906 метанолу/8595 етилацетату) з ве одержанням 0,6Зг (9595) необхідної суміші діастереоїзомерів у вигляді твердої піни майже білого кольору. -І 20 Одержану суміщ(190мг) розділяли засобами хірального високоефективного рідинного хроматографування
Інаповнювач Кготавії, 1595 ЗА спирту/8595 гептану(у відношенні маси до 0,295 диметиламіну))| з одержанням двох г» необхідних діастереоізомерів. До розчину діастереоізомеру 2(6б5мг) (час утримання - 9,00хв), який перемішували у етилацетаті(бмл), додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі.
Одержаний осад білого кольору збирали шляхом фільтрування під вакуумом та промивали діетиловим ефіром з одержанням необхідної сполуки(бОмг) у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР
ГФ) відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 589 (М'1). Аналітично (С 3з3НАаМеОв, 2 НОСІ)
С, Н.М. о Препарат 13 60 маш ощя г ср сн. 5 65 До розчину Препарату З3(3,00г, 9,84ммоль), який перемішували у тетрагідрофурані(1Омл) та етанолі (бмл), додавали гідроксид натрію(2Омл 5М водного розчину). Одержану реакційну суміш перемішували при температурі довколишнього середовища до завершення гідролізу, після чого підкислювали до рН 2,0 за допомогою водного розчину хлористоводневої кислоти. Одержану реакційну суміш екстрагували етилацетатом, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержану карбонову кислоту змішували з піролідином(0О,710г, 1Оммоль), гідратом 1-гідроксибензотриазолу(1,35г, ТОммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(2,0бг, 10, О0ммоль) у тетрагідрофурані(10Омл) при кімнатній температурі. Через 18 годин одержану суміш концентрували, залишок суспендували у етилацетаті, після чого фільтрували та концентрували. Після очищення шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) було одержано 2,74г (8495) необхідного продукту: мас-спектрометрія: (Мн) 331,2; "Н ЯМР (З00МГЦ, диметилсульфоксид-4в) 5 8,19 (а, їн, 9-1,51Гц), 7,80 (а, МН, 9У-1,51ГЦ), 70 7,45 (а, 2Нв 0-8,67Гц), 7,02 (а, 2Н, 9-8,67ГЦ), 6,58 (85, 1Н), 3,77 (в, ЗН), 3,75-3,60 (т, 1Н), 3,45-3,30 (т, 2Н), 2,90-2,75 (т, 1Н), 1,95-1,60 (т, 4Н); Аналітично вираховано для С.6НівМаОд: С, 58,18; Н, 5,49;М, 16,96.
Встановлено: С, 58,44; Н, 5,45; М, 16,87.
Препарат 14 9 ннвОос м
Гл о шоші
Продукт Препарату 13(1,13г, 3,42ммоль) додавали до суміші 1095 паладію на деревному вугіллі(0,б5г) та паладієвої черні(0,15г) у тетрагідрофурані(4Омл) і одержану суміш збовтували у атмосфері водню (38 фунтів/дюйм 2 (2,672кг/см?)) у апараті Парра. Після завершення відновлення одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту і одержаний фільтрат негайно змішували з 1,3-дициклогексилкарбодиімідом (0,71г, 3,45ммоль), 1-гідроксибензотриазолом(0,46бг, 3,40ммоль), продуктом Препарату І(1,30г, 3,44ммоль) та с 29 додатковою кількістю тетрагідрофурану(бОомл). Після перемішування впродовж ночі при температурі Го) довколишнього середовища згадану суміш концентрували і одержаний залишок суспендували у етилацетаті з подальшим фільтруванням. Одержаний фільтрат концентрували, залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 1,50г (6690) необхідного продукту, який було використано без додаткової очистки. с
Приклад 8 ї- о мн, « "М
Гл со суч ю сн,о
До розчину продукту Препарату 14(1,45г, 2,20ммоль) у дихлорметані(ЗОмл) додавали трифтороцтову кислоту(1Омл). Через 2 години одержану суміш концентрували і одержаний залишок обробляли надлишковою « Кількістю водного розчину бікарбонату натрію та екстрагували. Одержані змішані органічні екстракти (п-) с концентрували і одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з ц одержанням 0,68г необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору: мас-спектрометрія: (МАН) 7 "» 561,3. ІН яЯМР відповідає продукту. Аналітично вираховано для С 34На0МеО4, 0,2СНСЇІз: С, 64,11; Н, 6,95;М, 14,38. Встановлено: С, 64,19; Н, 7,195 М, 14,50. Одержану суміш ізомерів(1,72г) розділяли відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 7, з одержанням 0,6б4г ізомеру 1 (Її д-7,50хв) та 0,49г ізомеру 2 (ід- с 10,15хв). Ізомер 2 (48бмг, 0,87ммоль) розчиняли у мінімальній кількості етилацетату та обробляли надлишковою кількістю насиченого розчину хлористоводневої кислоти у етилацетаті. Шляхом концентрування з подальшим со випарюванням з діетилового ефіру одержали 580мг твердої речовини майже білого кольору: мас-спектрометрія: т» (МАН) 561,3, 562,4. ІН ЯМРЕ відповідає продукту. Аналітично вираховано для С 341Н40МеО;, 3,0 НС: С, 55,57; -1 50. Н, 6,47; М, 12,54. Встановлено: С, 56,40; Н, 6,43; М, 12,20.
Препарат 15 г» "5у--Книвос
М"
М.
У | т
М М о су ко сн. 9
Продукт Препарату 13(0,85г, 2,57ммоль) змішували з 1095 паладію на деревному вугіллі(0,5Ог) та 60 паладієм/вуглецем(0,15г) у тетрагідрофурані(4О0мл) і одержану суміш збовтували у атмосфері водню (38 фунтів/дюйм? (2,672кг/см?)) у апараті Парра. Після завершення відновлення згаданий каталізатор відфільтровували через шар целіту і одержаний розчин аміну/тетрагідрофурану негайно змішували з 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(0,53г, 2,57ммоль), 1-гідроксибензотриазолом(0,35г, 2,57ммоль), продуктом
Препарату І! (1,00г, 2,57ммоль) та додатковою кількістю тетрагідрофурану(бОмл). Після перемішування бо впродовж ночі при температурі довколишнього середовища згадану суміш концентрували і одержаний залишок суспендували у етилацетаті з подальшим фільтруванням. Одержаний фільтрат концентрували, залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 1,62г необхідного продукту, який було використано без додаткової очистки.
Приклад 9 й мн,
М
5 гг " ст сн.,о
Сполуку Препарату 15(1,57г, 2,34ммоль) розчиняли у дихлорметані(25мл) і додавали трифтороцтову кислоту(1Омл). Одержану суміш перемішували при температурі довколишнього середовища впродовж 2,5 години, концентрували і одержаний залишок обробляли надлишковою кількістю водного розчину бікарбонату 75 натрію. Одержану водну суміш екстрагували етилацетатом, одержані змішані органічні екстракти концентрували та сушили. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню(хлороформ/метанол) з одержанням 0,71г (5396) необхідного продукту: мас-спектрометрія: (МН) 7 572,5. "Н ЯМР відповідає продукту. Аналітично вираховано для С 34Н37Н7О;, 0,35 СНСІЗ: С, 61,38; Н, 6,14; М, 15,98. Встановлено: С, 61,36; Н, 6,11; М, 16,08. Одержану суміш ізомерів(2,16г) розділяли відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 7, з одержанням 1,10г ізомеру 1 (їр- 10,34хв) та 0,80г ізомеру 2 (Ід- 13,7Охв). Продукт, який було одержано з ізомеру 2(0,80г, 1,4Оммоль) розчиняли у мінімальній кількості етилацетату і одержаний розчин обробляли надлишковою кількістю розчину хлористоводневої кислоти у етилацетаті. Після цього згаданий розчин концентрували з одержанням 0,88г (8290) необхідного продукту у вигляді твердої речовини майже білого кольору: мас-спектрометрія: (МАН) 572,3, 573,4. "Н ЯМР відповідає продукту. Аналітично вираховано для с
С.4Нз7М7Ох, 3,0 НС: С, 54,67; Н, 5,92; М, 14,40. Встановлено: С, 54,25; Н, 5,89; М, 13,35. г)
Препарат 16 вені м їз з сут" М сн,о «
До розчину продукту Препарату 3-411159- (5,75г, 18,9ммоль), який перемішували при кімнатній температурі у тетрагідрофурані(1Омл), додавали гідроксид натрію(25мл 5М водного розчину), а також воду (15мл) та етанол. 00 (1Омл). Після завершення гідролізу одержану суміш підкислювали до рН 2,0 за допомогою водного розчину ю хлористоводневої кислоти та екстрагували. Одержані змішані органічні екстракти сушили, фільтрували та концентрували з одержанням необхідного продукту у кількісному виході у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору: "Н ЯМР (З00МГЦц, диметилсульфоксид-4в) 5 14,05-13,60 (рев, 1Н), 8,34 (в, 1Н) 7,90 (в, 1Н), 7,45 (а, 2Н, 2-8,67Гц), 7,00 (а, 2Н, 2-8,67Гц), 6,42 (8, 1Н), 3,77 (в, ЗН). Мас-спектрометрія з « полевою десорбцією: 277 (М)" Аналітично вираховано для С.42Н44Мз3Ов, 0,67 НьО: С, 49,82; Н, 4,30; М, 14,52. - с Встановлено: С, 50,05; Н, 4,01; М, 14,12. хз» Прерарат 17 о- г сх 1 сн,о 9 со Сполуку Препарату 16(2,50г, 9,О0ммоль) змішували з водним розчином диметиламіну(40905, 1,15мл, 9,Оммоль), гідратом 1-гідроксибензотриазолу(1,22г, 9, Оммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(1,8б6г, 9,Оммоль) у пи тетрагідрофурані(бОмл) і одержану суміш перемішували при температурі довколишнього середовища. Через 18 -1 20 годин згадану суміш концентрували, одержаний залишок суспендували у етилацетаті та фільтрували.
Одержаний фільтрат концентрували, одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, із хлороформ/метанол) Кк) одержанням 1,83г (6796) необхідного продукту: ТН ЯМР (ЗО0МГЦ, диметилсульфоксид-а 5) 5 8,14 (8, 1Н) 7,76 (в, 1Н), 7,42 (а, 2Н, 2-8,67Гц), 7,00 (а, 2Н, 9У-8,67Гц), 6,78 (в, 5 1Н), 3,77 (в, ЗН), 2,91 (2, ЗН), 2,85 (з, ЗН). Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (МАН) 305,2.
Препарат 18 о у ннвоо іме)
М. іш лова сн.,о
Сполуку Препарату 17(1,26г, 4,14ммоль) змішували з 1095 паладію на деревному вугіллі(0О,7Ог) та бо паладієм/вуглецем(0,15г) у тетрагідрофурані(4О0мл) і одержану суміш збовтували у атмосфері водню (38 фунтів/дюйм? (2,672кг/см?)) у апараті Парра. Після завершення відновлення згаданий каталізатор відфільтровували через шар целіту і одержаний розчин негайно змішували з 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(0,82г,ММольЬ), моногідратом 1-гідроксибензотриазолу(0,54г, 4, Оммоль), продуктом Препарату 1ІЩ1,50г, 3,97ммоль) та додатковою кількістю тетрагідрофурану(бомл). Після перемішування впродовж ночі при температурі довколишнього середовища згадану суміш концентрували і одержаний залишок суспендували у етилацетаті з подальшим фільтруванням. Одержаний фільтрат концентрували, залишок очищали засобами гель-хроматографування(хлороформ/метанол) з одержанням 1,50г (5796) необхідного продукту. Мас-спектрометрія: (МАН) 635,5. "НН ЯМР відповідає продукту. Аналітично 70 вираховано для СзаНавМеОв: С, 64,33; Н, 7,30; М, 13,24. Встановлено: С, 64,09; Н, 7,09; М, 13,01.
Приклад 10 й чн,
М. їв уд тод сн,о
До розчину сполуки Препарату 18(1,45г, 2,29ммоль), який перемішували у дихлорметані(5Омл) при кімнатній температурі, додавали трифтороцтову кислоту(15мл). Через З години одержану реакційну суміш концентрували і одержаний залишок обробляли надлишковою кількістю водного розчину бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували етилацетатом, одержані змішані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом (силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 0,73Зг (6095) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору: мас-спектрометрія з с пружним розсіюванням: (МАН)? 535,4. "Н ЯМР відповідає продукту. Аналітично вираховано для С 29Нз8МеО, Ге) 0,05 СНСІЗ: С, 64,54; Н 7,095 М, 15,54. Встановлено: С, 64,28; Н, 6,70; М, 15,35. Одержану суміш діастереоізомерів(2,35г) розділяли засобами високоефективного рідинного хроматографування(колонка
Ргоспгот 8 х 15см, наповнювач Кгоптавзвії, СНІ-ОМР, хіральна фаза, з використанням елюентної суміші ЗА спирту та диметилетиламіну у гептані) з одержанням окремих діастереоізомерів у чистому вигляді(ізомер 1, Їд-7,84хв), с ізомер 2 (1,03г, Ї8-10,27хв). До розчину ізомеру 2 (1,03г, 1,р9З3ммоль) у етилацетаті додавали насичений розчин / хлористоводневої кислоти у етилацетаті. Одержаний розчин концентрували, обробляли діетиловим ефіром та концентрували з одержанням 1,23г необхідного продукту у вигляді твердої речовини майже білого кольору: М мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (МАН) 7 535,3, 536,4. "Н ЯМР відповідає продукту. Аналітично с вираховано для СооНзаМеОл, 3,0 НОСІ: С, 54,08; Н, 6,42; М, 13,05. Встановлено: С, 54,12; Н, 6,38; М, 12,86.
Препарат 19 й 9 ннвос
М. го їх н М сут - с сн, ;» Сполуку Препарату 17(0,73г, 2,3в8ммоль) змішували з 1095 паладію на деревному вугіллі(О,5Ог) та паладієвої черні(0,10г) у тетрагідрофурані(4Омл) і одержану суміш збовтували у атмосфері водню(38 фунтів/дюйм? (2,672кг/сМ 2)) у апараті Парра. Після завершення відновлення згаданий каталізатор відфільтровували через шар ос целіту і одержаний розчин негайно змішували з дициклогексилкарбодиімідом (0,49г, 2,3вммоль), моногідратом гідроксибензотриазолу(0,32г, 2,37ммоль), продуктом Препарату ІЦ(0,93г, 2,39ммоль) та додатковою кількістю со тетрагідрофурану(бОомл). Після перемішування впродовж ночі при температурі довколишнього середовища «» згадану суміш концентрували і одержаний залишок суспендували у етилацетаті з подальшим фільтруванням.
Одержаний фільтрат концентрували, залишок очищали засобами гель-хроматографування(хлороформ/метанол) і з одержанням 0,7бг (5095) необхідного продукту у вигляді твердої речовини майже білого кольору, яку з використовували без додаткового очищення.
Приклад 11
УА вв,
М.
М о сто т су сн, 9 60 До розчину сполуки Препарату 19(0,74г, 1,15ммоль), який перемішували при кімнатній температурі у дихлорметані(ЗОмл), додавали трифтороцтову кислоту(1Омл). Через 2 години одержану суміш концентрували і одержаний залишок обробляли надлишковою кількістю водного розчину бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували етилацетатом і одержані змішані органічні екстракти концентрували. Залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 0,23Зг (3790) необхідного продукту: бо мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (МАН) 546,6. "Н ЯМР відповідає продукту. Аналітично вираховано для С29Нз5М7Оу, 0,25 СНІ: С, 61,05; Н, 6,17; М, 17,04. Встановлено: С, 61,41; Н, 6,32; М, 16,52. Одержану суміш ізомерів(2,00г) розділяли відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 10, з одержанням 0,73Зг ізомеру 1 (ї- 9,85бхв) та 0,82г ізомеру 2 (ї- 12,87хв). До розчину ізомеру 2(0,82г, 1,50ммоль), який перемішували у етилацетаті та метанолі, додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти у етилацетаті.
Одержану суміш концентрували з одержанням 0,84г необхідного продукту: мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (МАН) 546,2, 547,3. ІН яЯМР відповідає продукту. Аналітично вираховано для С»29Нз5М7О4 3,0
НОЇ: С, 53,18; Н, 5,85; М, 14,97. Встановлено: С, 53,73; Н, 6,03; М, 14,04.
Препарат 20 ак х уто
Унаслідок реагування (3,4-диметоксифеніл)оцтової кислоти(З0О,0г, 153ммоль) та р-толуолсульфонової кислоти(6,5г, 33,8ммоль) у абсолютному етанолі(20Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 1, було одержано 31,6г (92965) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 225 (М.--1); Аналітично вираховано для С 42Ни6Од: С, 64,27; Н, 7,19.
Встановлено: С, 64,08; Н, 7,07.
Препарат 21 ах х /79 Вг
Унаслідок реагування сполуки Препарату 20(1,5г, 6б,/ммоль), М-бромсукциніміду(1,3г, 7 ,4ммоль), 2,2'-азобіс(2-метилпропіонітрилу(0,2г) у тетрахлориді вуглецю(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведеноу СМ 29 Препараті 2, було одержано 2,03г (10096) необхідного продукту у вигляді прозорого масла: "Н-ЯМР відповідає Ге) структурі; Аналітично вираховано для С.42Н.5ВгО,у: С, 47,54; Н5 4,99. Встановлено: С, 47,64; Н, 5,17.
Препарат 22 о-к с
М г че - тре « о а- с
Унаслідок реагування продукту Препарату 21(13,3г, 44ммоль), 4-нітроімідазолу(5,0г, 44ммоль) та гідриду ю натрію(2,1г, 5Зммоль) у тетрагідрофурані(40Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 3, було одержано 22,6г (8595) необхідного продукту у вигляді масла рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 334,1 (М-1); Аналітично вираховано для С 45Н.47МзОв, 0,1
СНО»: С, 52,23; Н, 4,96; М, 12,10. Встановлено: С, 52,55; Н, 4,81; М, 11,85. «
Препарат 23 з с р о 5 столу а о т о
ДК и, є 1 ру» со що
Унаслідок гідрогенізації сполуки Препарату 22(2,1г, б6,3Зммоль) з 1096 паладію на деревному вугіллі(1,5г) у
Її тетрагідрофурані!ООмл) з подальшим реагуванням з продуктом Препарату Ід(2,4г, 6б,Зммоль), - 50 1-гідроксибензотриазолом(0,97г, 6б,9ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіїмідом (1,43г, 6б,9ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 2,08г (4995) необхідного продукту у
ІК) вигляді піни червоного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 668,4 (Мт).
Препарат 24 59 о сих о-К о СТГ
М юю , І бо пре о--
Унаслідок реагування продукту Препарату 23(426814)(1,93г, 2,9ммоль) та гідроксиду літію(0,08г, З,5ммоль) у діоксані(5ХОмл) та воді(25мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 1,68г (9195) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: 'Н-ЯМР відповідає структурі; бо мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 640,3 (М--1); Аналітично вираховано для С 32НлаМе5Оос: С, 60,08; Н,
6,46; М, 10,95. Встановлено: С, 60,31; Н, 6,75; М, 10,65.
Препарат 25 А о М " о
Су о в--
Унаслідок реагування продукту Препарату 25(426815)(0,8г, 1,3ммоль), 4-метилпіперидину(0,16бмл, 1,3ммоль), 70. 1-гідроксибензотриазолу(0,2г, 1,4Зммоль) та 1-(3З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,3г, 1,4Зммоль) у диметилформаміді(2Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,56г (60905) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 721,5 (М--1); Аналітично вираховано для С з8Ньв»МеОв: С, 63,31; Н, 7,27; М, 11,66. Встановлено: С, 63,18; Н, 7,30; М, 11,60.
Приклад 12 с о" ух - гне , -к я
Гру» о-
Унаслідок реагування сполуки Препарату 25(0,5г, 0,/ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,4г (83905) необхідної с суміші ізомерів у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометріяїзї (У розсіюванням іонів) 621,6 (М--1); Аналітично вираховано для С 33Н4аМеОв, 2,3 хлористоводнева кислота: С, 56,25; Н, 6,62; М, 11,93. Встановлено: С, 56,39; Н, 6,33; М, 11,83.
Препарат 26 репар ї сч
М М о о чх
ЯТАГІ - ща т
М. рум (ее) 07 юю
Унаслідок реагування продукту Препарату 24(0,8г, 1,3ммоль), диметиламіну гідрохлориду(0,11г, 1,3ммоль), триетиламіну(0,2мл, 1,4Зммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,2г, 1,4Зммоль) та 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,3г, 1,4Зммоль) у диметилформаміді відповідно до опису, який було наведено у Препараті б, було одержано 0,3г (3595) необхідного продукту у вигляді піни « 70 рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 667,4 - с (Ма-1); Аналітично вираховано для С з4аНавМеОв: С, 61,25; Н, 6,95; М, 12,60. Встановлено: С, 60,83; Н, 6,48;
М, 12,45. . и"? Приклад 13 с о пок
С ва о (9) й г гне (ее) пору о о, ї в-- - 20 Унаслідок реагування продукту Препарату 26 (0,28г, 0,42ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,21г (7895) необхідної г» суміші ізомерів у вигляді твердої речовини білого кольору: ТНА-НМР відповідає структурі; мас-спектроскопія(високої роздільної здатності) вираховано для С 29Нз3оМеОв: 567,2931. Встановлено: 567,2938.
Аналітично вираховано для С29НзаМеОв, 2 хлористоводнева кислота: С, 54,46; Н, 6,30; М, 13,14. Встановлено: 52 С, 54,67; Н, 6,08; М, 13,00.
ГФ) Препарат 2 » 35 60/79
Унаслідок реагування 4-трифторметилфенілоцтової кислоти(15,0г, 73,4ммоль) та р-толуолсульфонової кислоти(2,8г, 14,7ммоль) у абсолютному етанолі(1О0Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті І, було одержано 16,Зг (95965) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,18 (56 9-7,0ГцЦ, ЗН), 3,80 (в, 2Н), 4,10 (а, 9-7,0Гц, 2), 7,49 (а, О-7,9Гц, 2), 7,69 (а, 9-7,9Гц, 2Н); б5 мас-спектрометрія з полевою десорбцією 232 (М); Аналітично вираховано для С 44Н44Е3О»: С, 56,90; Н, 4,77. Встановлено: С, 56,81; Н, 4,85. -БО0-
Препарат 28
СЕз о 50-77о
Вг
Унаслідок реагування продукту Препарату 27(15,8г, 68,0ммоль), М-бромсукциніміду(12,5г, 7Оммоль) та 4890
НВг (З краплі) у тетрахлориді вуглецю(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 2, було одержано 19,8г (9496) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-НМР (а, диметилсульфоксид) 1,19 70. (5 9-7,2Гц, ЗН), 4,15-4,25 (т, 2Н), 6,07 (8, 1Н), 7,78 (з, 4Н); мас-спектрометрія з полевою десорбцією 309, 311 (Мк); Аналітично вираховано для С44НіоВгЕзО»: С, 42,47; Н, 3,24. Встановлено: С, 42,38; Н, 3,13.
Препарат 29 о- "
Ід о се,
Унаслідок реагування продукту Препарату 28 (51,8г, 16б7ммоль), 4-нітроімідазолу(18,8г, 1б7ммоль) та карбонату калію(51г, Збваммоль) у М,М-диметилформаміді(бООмл) відповідно до опису, який було наведено у
Препараті З, було одержано 21,7г (3895) необхідного продукту у вигляді в'язкого масла оранжевого кольору: ТН-ЯМе (а, диметилсульфоксид) 1,19 (ї, 9-7,2Гц, ЗН), 4,26 (а, У-7,2Гц, 2Н), 6,80 (в, 1Н), 7,76 (а, у-8,3Гц, 2Н), 7,83 (а, 9-8,3Гц, 2Н), 8,01 (8, 1Н), 8,51 (5, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 344 (Ма-1); Аналітично вираховано для С 44Н32Ез3зМ3О;: С, 48,99; Н, 3,52; М, 12,24. Встановлено: С, 49,03; Н, с 314;М, 11,96. (о)
Препарат 30 о перу он 9 се - і - о, й о ч се, (ее)
Унаслідок гідрогенізації продукту Препарату 29 (8,5г, 24,8ммоль) з 1095 паладію на деревному вугіллі і і ю (б,0г) у тетрагідрофурані(/Омл) з подальшим сполученням з продуктом Препарату Ід(9,5г, 24,8ммоль), 1-гідроксибензотриазолом(3,7г, 27,3ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімідом(5,6бг, 27,З3ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 12,8г (7795) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 1,17 (Її, 9У-7,2Гц, ЗН), 1,25-1,35 (т, « 20 15Н), 3,60 (т, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 4,27 (д, У-7,2Гц, 2Н), 4,44 (ай, 9-2,6Гц, 2Н), 4,60 (т, 1Н), 6,63 (в, 1Н), у с 7,23-7,30 (т, 7Н), 745 (т, 1Н), 7,58-7,65 (т, ЗН), 7,81 (й, 9У-8,3ГЦ, 2Н), 1025 (Бг в, ІН); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 676,5 (М.-1); Аналітично вираховано для С з3з3НаоРзМь5О;: С, 58,66; Н, :з» 5,97; М, 10,36. Встановлено: С, 58,58; Н, 6,17; М, 10,27.
Препарат 31 о лох; ок "но дше а со г о г ба се, 7 Унаслідок реагування продукту Препарату 30(12,3г, 18,2ммоль) та гідроксиду літію(0,52г, 21,8ммоль) у
Кз діоксані(10Омл) та воді(75мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 11,8г (10095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 1,20-1,35 (т, 15Н), 3,60 (т, 1Н), 3,65 (т, 1Н), 4,45 (а, 9-2,6Гц, 2Н), 4,60 (т, 1Н), 6,46 (8, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,20-7,35 (т, 6Н), 7,42 (т, 1), 7,57-7,65 (т, ЗН), 7,79 (а, 9У-8,3ГцЦ, 2Н), 10,25 (Бг 8, 1Н); о мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 648,9 (М.--1); Аналітично вираховано для С 34Нз6ЕзМ5БО;: С, 57,41; Н, 5,60; М, 10,81. Встановлено: С, 57,31; Н, 5,59; М, 10,53. іме) Препарат 32 о н М 9-х я СУДИ ї-
І
-ж сг. бо Унаслідок реагування продукту Препарату З31(8,0г, 12,Зммоль), 4-метилпіперидину(1,5мл, 12,3ммоль),
1-гідроксибензотриазолу(1,83г, 13, 5ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(2,8г, 13,5ммоль) у
М,М-диметилформаміді(15Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 7,3Зг (8196) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 0,78 (а 9-6,0Гц, 1,58), 0,84 (й, 9-6,0ГЦ, 1,5Н), 0,95 (т, 1Н), 1,25-1,35 (т, 16Н), 1,50-1,70 (т, 4Н), 2,65 (т, 1Н), 3,60 (т, 71Н), 3,67 (т, 1Н), 3,80 (т, 1Н), 4,35-4,50 (т, ЗН), 4,60 (т, 1), 6,88 (а, 9-9,8ГцЦ, 1Н), 7,20-7,30 (т, 7Н), 7,45 (т, 1Н), 7,48-7,55 (т, 2Н), 7,60 (т, 1Н), 7,75-7,85 (т, 2Н), 10,25 (рг в, 1Н); мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 729 (М'-1); Аналітично вираховано для С 37НА7РзМеОв: С, 60,98; Н, 6,50; М, 11,53. Встановлено: С, 61,24; Н, 6,44; М, 11,77. 70 Приклади 14 та 15 схе о ух ох їв; 2Не й де св,
Унаслідок реагування продукту Препарату 32(7,0г, 10 Оммоль) та трифтороцтової кислоти(1Омл) у дихлорметані(25мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 5,62г (9390) необхідного продукту(З,0г) у вигляді піни рудувато-брунатного кольору, яку очищали засобами високоефективного рідинного хроматографування(колонка Ргоспгот 8 х 15см, наповнювач Кготавії СНІ-ОМР, хіральна фаза, елюентна суміш ЗА спирту та диметилетиламіну у гептані) з одержанням 1,5г (4595) ізомеру 1 та 1,1г (3090) ізомеру 2.
Приклад 14 (ізомер 1): 1Н-ЯМР (А, диметилсульфоксид) 0,25 (т, 1Н), 0,76 (а, 9-6,4Гц, 1,5Н), 0,86 (а, 4-6,4ГЦ, 1,5Н), 1,00 (т, 1Н), 1,45-1,70 (т, 8Н), 2,65-2,75 (т, 2Н), 3,15 (т, 1Н), 3,65-3,80 (т, ЗН), 4,40 (т, СМ 1Н), 4,51 (зв, 2Н), 4,75 (т, 2Н), 7,10 (9, 9-12,8ГЦ, 1Н), 7,20-7,40 (т, 6Н), 7,58 (а, 9У-8,0Гц, 1Н), 7,67 (а, о -8,ОГц, 1Н), 7,80-7,90 (т, 2Н), 8,10 (Бг в, 1Н), 8,20-8,35 (т, ЗН), 8,55 (а, 9У-7,5ГцЦ, 1Н), 10,95 (рг 8, 1Н); г5-8,23хв; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 629,3 (М--1); Аналітично вираховано для С 32НзоєзМеОд, 2 НОЇ: С, 54,78; Н, 5,89; М, 11,98. Встановлено: С, 54,85; Н, 5,71; М, 11,70.
Приклад 15 (ізомер 2): ТН-ЯМе (А, диметилсульфоксид) 0,25 (т, 1Н), 0,76 (а, 9-6,4Гц, 1,5Н), 0,86 (а, сч 5-6,4ГЦ, 1,5Н), 1,00 (т, 1Н), 1,45-1,70 (т, 8Н), 2,65-2,75 (т, 2Н), 3,15 (т, 1Н), 3,65-3,80 (т, ЗН), 4,40 (т, 1Н), 4,51 (в, 2Н), 4,75 (т, 2Н), 7,10 (а, 9-12,8ГЦ, 71Н), 7,20-7,40 (т, 6Н), 7,58 (й, 9-8,0Гц, 1Н), 7,67 (а,
У-8,ОГЦц, 1Н), 7,80-7,90 (т, 2Н), 8,10 (рг 5, 1Н), 8,20-8,35 (т, ЗН), 8,55 (а, 9-7,5Гц, 1Н), 10,95 (рг в, 1Н); їд- З 10,77хв; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 629,3 (М--1); Аналітично вираховано для С 32НзоЄзМеО4, 22 юЖКоо
НС: С, 54,22;Н, 5,86; М, 11,85. Встановлено: С, 54,15; Н, 5,84; М, 11,64.
Зо Препарат 33 о буру
С он о Ге) « й 7 - с го и о (в) я се,
Унаслідок реагування продукту Препарату З31(0,6бг, 0,9Зммоль), 4-(4-фторбензоїл)піперидину гідрохлориду(0,23г, О,9Зммоль), триетиламіну(0,15мл, 10,2ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,14г, 1,02ммоль) та 1 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,21г, 1,02ммоль) у диметилформаміді(ЗОмл) відповідно до опису, оо який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,35г (4595) необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору: 1Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,25-1,35 (т, 15Н), 1,40-1,50 (т, 2Н), 1,75 (т, 1Н), 1,85 (т, 1Н), о 2,85-3,00 (т, 2Н), 3,55-3,75 (т, ЗН), 3,90 (т, 1Н), 4,40-4,50 (т, ЗН), 4,60 (т, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 7,25-7,40 -І 20 (т, 12Н), 7,50-7,60 (т, ЗН), 8,03-8,10 (т, 2Н), 10,20 (рг 8, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 837,4 (Мат); Аналітично вираховано для С /43НавЕбАаМеО;: С, 61,71; Н, 5,78; М, 10,04. Встановлено: С, 61,53; їз Н, 5,98; М, 9,95.
Приклад 16 вчи
С ва ІІ (Ф; ій т 2нсі ю 0 СА о о се, бо Унаслідок реагування продукту Препарату 33(0,34г, О4ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,2г (63905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 1,45-1,65 (т, 6Н), 1,75 (т, 7), 1,85 (т, 1Н), 2,85-3,05 (т, 2Н), 3,25 (т, 1Н), 3,60-4,00 (т, 7Н), 4,40-4,55 (т, ЗН), 4,75 (т, 1Н), бе 7,05 (а, 9-10,6ГЦ, 1Н), 7,25-7,40 (т, 8Н), 7,55-7,70 (т, 2Н), 7,75-7,85 (т, 2Н), 8,00-8,10 (т, 2Н), 8,15-8,25 (т, ЗН), 8,50 (а, 90-7,2ГЦ, 1Н), 10,75 (рг 85, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 737,0 (М-1);
Аналітично вираховано для С з8НаобАМеОв, 2,4 НС: С, 55,37; Н, 5,18; М, 10,20. Встановлено: С, 55,39; Н, 5,45; М, 10,07.
Препарат 34 н. М о б Оудуут сою, ло се,
Унаслідок гідрогенізації продукту Препарату 29(1,75г, 5,1ммоль) з 1095 паладію на деревному вугіллі (1,4г) у тетрагідрофурані(бОомл) з подальшим реагуванням з продуктом Препарату !/|(2,0г, 5,ммоль), 1-гідроксибензотриазолом(О,76г, 5,бммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімідом(1,16г, 5,бммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 2,51г (7295) необхідного продукту у 75 вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,15-1,35 (т, 18Н), 3,05-3,15 (т, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 4,65 (рг 85, 1Н), 6,62 (в, 1Н), 6,85 (т, 71Н), 6,95-7,08 (т, 2Н), 7,20-7,30 (т, 2Н), 7,40-7,55 (т, 2Н), 7,55-7,65 (т, ЗН), 7,82 (а, 9-8,3ГцЦ, 2Н), 10,20 (рг 8, 71Н), 10,75 (рг 8, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 685 (М.-1); Аналітично вираховано для С 3/НзоЄзМеОв, 1 НьО: С, 58,11;
Н, 5,88; М, 11,96. Встановлено: С, 58,15; Н, 5,59; М, 11,92.
Препарат 35 о буду
М о р.
М я сч г се, (8)
Унаслідок реагування продукту Препарату 32(2,2г, З,2ммоль) та гідроксиду літію(0,1г, З,ммоль) у діоксані(5Омл) та воді(25мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 2 1г (10095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-НМР (д, диметилсульфоксид), 1,15-1,35 (т, с АБН), 3,05-3,15 (т, 2Н), 4,65 (рг в, 1Н), 6,97 (в, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 6,98-7,10 (т, 2Н), 7,20-7,30 (т, 2Н), ї- 7,40-7,55 (т, 2Н), 7,57-7,64 (т, ЗН), 7,80 (а, 90-8,3Гц, 2Н), 10,20 (рг 8, 1Н), 10,75 (Бг 5, 1Н), 13,80 (Ьг в, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 657,4 (М.'-1); Аналітично вираховано для С 32Нз35ЕзМеОв: С, 58,53; «
Н, 5,37; М, 12,80. Встановлено: С, 59,28; Н, 5,17; М, 12,65. со
Препарат 36 ою
Ортртух оон 9 ї-х - ч пр - се, с Унаслідок реагування продукту Препарату З35(0,7г, 1,1ммоль), 4-метилпіперидину(0,1Змл, 1,1ммоль), :з» 1-гідроксибензотриазолу(0,17г, 1,2ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,26г, 1,2ммоль) у
М,М-диметилформаміді(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,47г (58965) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 0,78 (4, сл У-6,4Гц, 1,5), 0,86 (а, 9-6,3ГЦ, 1,5Н), 1,15-1,35 (т, 18Н), 1,50-1,70 (т, ЗН), 2,60-2,70 (т, 2Н), 3,00-3,15 (т, 2Н), 3,30 (т, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 6,85-6,95 (т, 2Н), 7,00-7,10 (т, 2Н), 7,17-7,30 (т, 2Н), (о) 7,40-7,60 (т, 4Н), 7,75-7,85 (т, 2Н), 10,20 (Бг 8, 1Н), 10,75 (Бг в, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням їз іонів) 738,5 (М.-1); Аналітично вираховано для Сз8НавЕз3М7Ов, 1 НьО: С, 60,39; Н, 6,40; М, 12,97. Встановлено:
С, 60,18; Н, 6,21; М, 12,99. -і Приклади 17 та 18 їз Огтур " не ої
М
--х їх 2НСІ о о ко се,
Унаслідок реагування продукту Препарату 36(4,8г, б,Бммоль) та трифтороцтової кислоти(1бмл) у во дихлорметані(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 2,0г (4495) необхідної суміші у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. Після очищення засобами високоефективного рідинного хроматографування(колонка Ргоспгот 8 х 15см, наповнювач Кготавії СНІ-ОМР, хіральна фаза, з використанням елюентної суміші ЗА спирту (1395 за об'ємом), диметилетиламіну (0,296 за об'ємом) у гептані при швидкості потоку 250мл/хв) одержали 0,5г (1295) ізомеру 1 та О,4г (995) ізомеру 2. 65 Приклад 17. (ізомер 1): 1Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 0,77 (а, 9У-6,5Гц, 1,5Н), 0,87 (а, 9-6,0Гуц, 1,5Н), 1,00 (т, 1Н), 1,32 (в, ЗН), 1,50 (в, ЗН), 1,50-1,70 (т, 2Н), 2,72 (т, 71Н), 3,00-3,30 (т, 4Н), 3,75 (т, 1Н),
4,05-4,33 (т, ЗН), 4,20 (т, 1Н), 4,78 (т, 71Н), 6,94 (т, ЗН), 7,20 (в, 1Н), 7,30-7,40 (т, 2Н), 7,55-7,70 (т, 2Н), 7,75-8,00 (т, 4Н), 8,05-8,15 (т, 2Н), 8,50 (т, 1Н), 10,86 (в, 1Н), 11,05 (в, 1Н); ї5-6,01хв; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 638,2 (М'-1).
Приклад 18. (ізомер 2): 1Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 0,77 (а, 9У-6,5Гц, 1,5Н), 0,87 (а, 9-6,0Гуц, 1,5Н), 1,00 (т, 1Н), 1,32 (в, ЗН), 1,50 (в, ЗН), 1,50-1,70 (т, 2Н), 2,72 (т, 71Н), 3,00-3,30 (т, 4Н), 3,75 (т, 1Н), 4,05-4,33 (т, ЗН), 4,20 (т, 1Н), 4,78 (т, 71Н), 6,94 (т, ЗН), 7,20 (в, 1Н), 7,30-7,40 (т, 2Н), 7,55-7,70 (т, 2Н), 7,75-8,00 (т, 4Н), 8,05-8,15 (т, 2Н), 8,50 (т, 1Н), 10,86 (в, 1Н), 11,05 (в, 1Н); їд-7,5хв; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 638,2 (М'я1). 70 Препарат 37 о ве н
С, й 0-0 г
СЕ.
Суміш продукту Препарату 29(11,1г, 32,Зммоль) та 595 паладію на деревному вугіллі(1,7г) У тетрагідрофурані(10Омл) гідрогенізували під тиском 60 фунтів/дюйм? (4,219кг/см2)) при кімнатній температурі у апараті Парра. Через 1,5 години одержаний розчин брунатного кольору фільтрували через шар целіту і концентрували з одержанням 8,8г (8795) неочищеного масла, яке було використано без очищення. До суміші аміну, яку перемішували при температурі 0"С у тетрагідрофурані(2омл), додавали продукт Препарату І(10,6г, 28,1ммоль) у тетрагідрофурані(ЗОмл). До одержаної суміші додавали 1-гідрокси-7-азобензотриазол(4,0г, С 29,5ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиімід(б,1г, 29,5ммоль). Одержаний розчин витримували з нагріванням до о кімнатної температури і одержану суміш фільтрували через З дні. Одержаний фільтрат концентрували, після чого очищали шляхом відгонки під вакуумом (силікагель, 3,590 суміш метанолу/дихлорметану) з одержанням 12,1г (6495) необхідного продукту у вигляді твердої речовини оранжевого кольору: ТН-ЯМР Ода, диметилсульфоксид) 1,15 ( 9У-7Гц, ЗН), 1,18-1,32 (т, 15Н), 1,35-1,70 (т, 4Н), 3,23 (т, 2Н), 4,19 (а, У9-7Гц, с 2Н), 4,31 (т, 1Н), 6,58 (85, 1Н), 7,00 (рг 85, 1Н), 7,05-7,22 (т, 6Н), 7,41 (т, 1Н), 7,52-7,58 (т, ЗН), 7,75 їч- (а, 9-8Гц, 2Н), 10,19 (Брг в, 1Н); мас-спекгрометрія(з розсіюванням іонів) 674,7 (М'-1); Аналітично вираховано для С34На»РзМеБОв: С, 60,61; Н, 6,28; М, 10,39. Встановлено: С, 60,44; Н, 6,48; М, 10,36. «
Препарат З8 со «Же о ю ав
СД ло : го - с се, ч До розчину продукту Препарату 37(12,0г, 17,вммоль), який перемішували у діоксані(2Омл) та воді (2Омл) при -» кімнатній температурі, додавали гідроксид літію(0,84г, 35,бммоль). Через 90 хвилин з періодичною обробкою ультразвуком згадану реакційну суміш виливали до розчину бісульфату натрію(12г/5Омл Н2О) та розсолу(20Омл), після чого екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, о фільтрували та концентрували з одержанням 11,5г (10095) необхідного продукту у вигляді твердої речовини
Го! рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,17-1,31 (т, 15 Н), 1,40-1,70 (т, 4Н), 2,45 (т, 2Н), 4,33 (т, 1Н), 6,40 (в, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,05-7,23 (т, 6Н), 7,40 (т, 1Н), 7,55-7,71 (т, ЗН), 7,76 (а, ве У8Гц, 2Н), 10,25 (рг в, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 646,6 (М.-1); Аналітично вираховано для -І 20 Сз3з2НзвЕзМе5Ов 0,7 НьЬО: С, 58,39; Н, 6,03; М, 10,64. Встановлено: С, 58,52; Н, 6,01; М, 9,87.
Кз Препарат 39 о 24.
М" я СУ о С
Ф. . їде з по се, 6о До розчину продукту Препарату 38(6б,0г, 9,Зммоль), який перемішували при температурі 0С у диметилформаміді додавали гідрохлорид диметиламіну(0,7бг, 9,Зммоль), діетилціанофосфонат(1,41мл, 9,Зммоль) та триетиламін(1,29мл, 9,Зммоль). Через 30 хвилин додавали другий еквівалент гідрохлориду диметиламіну ОЕСР та триетиламіну. Через 30 хвилин одержану реакційну суміш розбавляли етилацетатом(ЗООмл) та промивали водним розчином бісульфату натрію та розсолом. Одержаний органічний бо екстракт сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний неочищений матеріал -Б4-
очищали засобами радіального хроматографування(силікагель, 495 розчин метанолу у дихлорметані) з одержанням 4,7г (7595) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР (а, СОСІ з) 1,25 (8, 9Н), 1,42 (в, 6Н), 1,60-1,80 (т, 4Н), 1,90 (рг 85, 1Н), 2,57 (т, 2Н), 2,98 (в, 6Н), 448 (т, 1Н), 7,05-7,21 (т, 6Н), 7,50 (т, 1), 7,62-7,76 (т, 5Н), 8,93 (рг 5, 1Н), 10,93 (рг в, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 673,7 (М'-1).
Приклади 19 та 20 ї
М
СО, лу о се,
Продукт Препарату 39(4,7г, 7,0ммоль) перемішували при кімнатній температурі у насиченому розчині хлористоводневої кислоти у льодяній оцтовій кислоті(ЗОмл). Через 90 хвилин згадану суміш концентрували.
Одержаний матеріал розбавляли етилацетатом та екстрагували водним розчином бікарбонату натрію.
Одержаний органічний екстракт сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням
З,7г (9390) твердої речовини оранжевого кольору. Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 573,4 (Мт).
Одержані діастереоізомери(3,4г) розділяли засобами хіральної хроматографії за допомогою колонки
Кготазвзіі-СНІ(нормальна фаза) з одержанням 1,40г (41965) ізомеру 1 та 1,26г (3795) ізомеру 2. Окремі ізомери розчиняли у насиченому розчині хлористоводневої кислоти у льодяній оцтовій кислоті(4мл) та концентрували з одержанням необхідних продуктів у вигляді твердих речовин рудувато-брунатного кольору:
Приклад 19 (ізомер 1): ТН-ЯМе (, диметилсульфоксид) 1,41 (з, ЗН), 1,42 (в, ЗН), 1,51-1,73 (т, 4Н), 2,53. ДЦ С- (т, 2Н), 2,82 (8, ЗН), 2,84 (в, ЗН), 4,39 (т, 71Н), 6,91 (8, 1Н), 7,10 (т, ЗН), 7,18-7,29 (т, ЗН), 7,55 (а, о
У-8Гц, 2), 7,78 (а, 9-8Гц, 2Н), 7,91 (рг 85, 71Н), 8,15 (бг 5, ЗН), 8,38 (й, 9-7,5ГцЦ, 1Н), 10,78 (г 8, МН); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 573,4 (М--1); Аналітично вираховано для С 29Нз35ЕзМеОз, 2,3 НС: С, 53,06; Н, 5,73; М, 12,80. Встановлено: С, 52,90; Н, 5,66; М, 12,70.
Приклад 20 (ізомер 2): ТН-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,42 (в, 6Н), 1,51-1,73 (т, 4Н), 2,53 (т, 2Н), 2,82 с (в, ЗН), 2,84 (в, ЗН), 4,39 (т, 1Н), 6,91 (зв, 1Н), 7,10 (т, ЗН), 7,18-7,29 (т, ЗН), 7,55 (9, У-8Гц, 2Н), 7,78 ї- (а, 9О-8ГцЦ, 2), 7,91 (Бг 85, 1Н), 8,15 (Бг в, З), 8,38 (а, 9-7,5ГЦ, НН), 10,78 (Бг 8, 1); мас-спекгрометрія(з розсіюванням іонів) 573,4 (М'-1); Аналітично вираховано для С 29Нз35ЕзМеОз, 2 НОЇ: С, « 53,96;Н, 5,78; М, 13,02. Встановлено: С, 53,84; Н, 5,71; М, 12,93. со
Препарат 40 а юю о /78 Й
Унаслідок реагування (2-фтор-4-трифторметил)фенілоцтової кислоти(20,Ог, 9ЗОммоль) та « р-толуолсульфонової кислоти(5,0г, 2бммоль) у абсолютному етанолі(20О0мл) відповідно до опису, який було т0 наведено у Препараті 1, було одержано 22,5г (10095) необхідного продукту у вигляді безбарвного 8 с масла: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 250 (Мк); Аналітично вираховано з» для С114НчоБ4О»: С, 52,81; Н, 4,03. Встановлено: С, 52,94; Н, 3,94.
Препарат 41 се, а; 1 о у, Вг Й
Унаслідок реагування продукту Препарату 40(16,8г, б7ммоль), М-бромсукциніміду(12,3г, бУммоль) та 4895 НВг ї- (З краплі) у тетрахлориді вуглецю(17Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 2, було одержано -і 20 22,05г (10095) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: ТН-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 328, 330 (Мк); Аналітично вираховано для С 44НоВгР4О»: С, 40,15; Н, г» 2,16. Встановлено: С, 40,00; Н, 2,77.
Препарат 42 в- о-ї о гу. ка но, : з 60 -й св,
Унаслідок реагування продукту Препарату 41(21,4г, ббммоль), 4-нітроіїмідазолу(8,8г, 7вммоль) та карбонату калію(26,8г, 195ммоль) у диметилформаміді(ЗО0Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 3, було одержано 3,75г (1695) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 362,2 (М.-1); Аналітично вираховано для С 45Н44Е/МазОу: С, 65 46,55; Н, 3,07; М, 11,63. Встановлено: С, 47,13; Н, 3,49; М, 11,37.
Препарат 43 о вх о ситет
М се,
Унаслідок відновлення продукту Препарату 42(2,88г, 8, О0ммоль) за допомогою 1095 паладію на деревному вугіллі(1,45г) у тетрагідрофурані(бомл) з подальшим сполученням з продуктом Препарату Ід (З3,0г, 8,Оммоль), 70. 1-гідроксибензотриазолом(1,2г, 8,8мМмоль) та 1-"3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімідом(8,8МмМоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 2,85г (5195) необхідного продукту У вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 694,4 (М--1); Аналітично вираховано для С 33Н39бАМ5О;: С, 57,14; Н, 5,67; М, 10,10. Встановлено: С, 57,28; Н, 5,59; М, 10,09. 19 Препарат 44 сте оно о о Е ле се,
Унаслідок реагування продукту Препарату 43(2,64г, З, ммоль) та гідроксиду літію(0,11г, 4,бммоль) у с 25 діоксані(бОмл) та воді(25мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 2,53г Ге) (10096) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. 'Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 664,4 (М.н1).
Препарат 45 зо о еру й
С ва о о -
Не; ч- ш, со па 35 се, Іс)
Унаслідок реагування продукту Препарату 44(0,8г, 1,2ммоль), 4-метилпіперидину(0,14мл, 1,2ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(1,18г, 1,32ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,27г, 1,32ммоль) у диметилформаміді(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,63г (70905) « необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору: 'Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з ш-в розсіюванням іонів) 747,4 (М'-1). с Приклад 21 шодо о с 75 й ї- 2не1 -їх їй Е со о ї се,
Унаслідок реагування продукту Препарату 46(0,54г, 0,72ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у
Ше дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,4г (7795) необхідної що) суміші ізомерів у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 647,6 (М--1); Аналітично вираховано для С 32НзвБАМеО4, 2НСЇ: С, 53,41; Н, 5,60; М, 11,68.
Встановлено: С, 53,34; Н, 5,84; М, 11,65.
Препарат 46 нове аши ко е ща
В;
КІ
60 В п ст,
Унаслідок реагування продукту Препарату 44(0,8г, 1,2ммоль), диметиламіну гідрохлориду(О,1г, 1,2мМмоль), триетиламіну(0,19мл, 1,3ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 18Гг, 1,3мМмоль) та 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,27г, 1,3ммоль) у диметилформаміді(4Омл) відповідно до опису, 55 який було наведено у Препараті б, було одержано 0,48г (5896) необхідного продукту: "Н-ЯМР відповідає -58в-
структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 693,4 (М.-1); Аналітично вираховано для С з3НаоБАМеОв, С, 57,22; Н, 5,82; М, 12,13. Встановлено: С, 57,48; Н, 5,74; М, 12,02.
Приклад 22 с еру
СА г 2нСІ
Х й Е 70 а се,
Унаслідок реагування продукту Препарату 46(0,43г, 0,б2ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,25г (6095) необхідного продукту у вигляді суміші діастереоіїзомерів: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія (з 75 розсіюванням іонів) 593,9 (М'--1); Аналітично вираховано для С о8Н32РАМ6Од, 2 хлористоводнева кислота: С, 50,53; Н, 5,15; М, 12,62. Встановлено: С, 50,25; Н, 5,20; М, 12,35.
Препарат 41, 8) ут
Унаслідок реагування 4-фторфенілоцтової кислоти(15,0г, 97,О0ммоль), р-толуолсульфонової кислоти (2,Ог, 10,5ммоль) та абсолютного етанолу(10Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 1, було одержано 15,4г (8795) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР (д, диметилсульфоксид) 1,17 сч г (6 УТ2Гц, ЗН), 3,66 (8, 2Н), 4,06 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 710-7,20 (т, 2Н), 725-7,35 (т, 2Н); мас-спектрометрія з полевою десорбцією 182 (Мк); Аналітично вираховано для С 40Н314РО»: С, 65,92; Н, 6,09. (8)
Встановлено: С, 65,67; Н, 5,96.
Препарат 48 й сч о ча о; с
Вг юю
Унаслідок реагування продукту Препарату 47(14,9г, 82ммоль), М-бромсукциніміду(14,9г, 84,5ммоль) та 4890
НВг (4 краплі) у тетрахлориді вуглецю(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 2, було одержано 18,3Зг (8595) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР (д, диметилсульфоксид) 1,19 « ( 9-7,2Гц, ЗН), 4,15-4,25 (т, 2Н), 5,95 (в, 1Н), 7,15-7,30 (т, 2Н), 7,56-7,70 (т, 2Н); мас-спектрометрія з полевою десорбцією 260, 262 (Мк); Аналітично вираховано для С.оНіоВгЕО»: С, 46,00; Н, 3,96. Встановлено: й) с С, 46,10; Н, 3,95. ц Препарат 49 и"? -к ів 45. - сл ту, со ше
Унаслідок реагування продукту Препарату 48(68г, 26О0ммоль), 4-нітроімідазолу(З35,0г, 312ммоль) та карбонату ве калію(108г, 7ВОммоль) у диметилформаміді(ЗООмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті З, було -І 250 одержано 39,8г (5295) необхідного продукту у вигляді масла оранжевого кольору; 1Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,83 (Її, 9У-7,2Гц, ЗН), 4,25 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 6,66 (8, 1Н), 7,25-7,35 (т, 2Н), 7,55-7,65 о (т, 2Н), 7,95 (а, 1,13Гц, 1Н), 8,44 (а, 9-1,5Гц, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 294,2. (М--1);
Аналітично вираховано для С413Н42ЕМз3О54 С, 53,24; Н, 4,12; М, 14,33. Встановлено: С, 53,51; Н, 4,07; М, 14,42. ря Препарат 50
М І ке) о 0 ту о М т -х хо я бо в
Е
Унаслідок реагування продукту Препарату 49(8,9г, 30, Зммоль) з 1095 паладію на деревному вугіллі (6б,Ог) у тетрагідрофурані(12омл) з подальшим сполученням з продуктом Препарату ІЯ(11,4г, ЗОмл), 65 1-гідроксибензотриазолом(4,5г, ЗЗммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімідом(б,8г, ЗЗммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 10,8г (5895) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,18 (ї, 9-7,2Гц, ЗН), 1,25-1,35 (т, 15Н), 3,60 (т, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 4,25 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 4,44 (а, 92-2,6ГЦ, 2Н), 4,60 (т, 1Н), 6,47 (в, 1Н), 7,20-7,40 (т, 9Н), 7,40-7,50 (т, ЗН), 7,56 (в, 1Н), 10,25 (Бг в, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 8261 (Мат); Аналітично вираховано для С 32НаоЕМ»5О;: С, 61,43; Н, 6,44; М, 11,19. Встановлено: С, 61,63; Н, 6,42; М, 11,26.
Препарат 51 собу 710 о у о
М о. ї й
Унаслідок реагування продукту Препарату 50(10,5г, 17,0 ммоль) та гідроксиду літію(0,48г, 20,4ммоль) у діоксані(20Омл) та воді(10Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 10,1г (10095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 1,25-1,40 (т, 15Н), 3,35 (рг 5, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 4,44 (а, .0-2,6ГЦ, 2Н), 4,60 (т, 1Н), 6,33 (8, 1), 7,20-7,35 (т, 9Н), 7,40-7,50 (т, ЗН), 7,56 (85, 1Н), 10,20 (рг 5, 1Н); мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 598,5 (М.-1); Аналітично вираховано для С зоНзв6ЕМеБО;: С, 60,29; Н, 6,07; М, 11,72.
Встановлено: С, 60,38; Н, 6,29; М, 11,49.
Препарат 52 суттуух с р он 0 4 о
І-й ог го сч
Е м
Унаслідок реагування продукту Препарату 51(9,2г, 15,4ммоль), 4-метилпіперидину(1,83мл, 15,4ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(2,3г, 17ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(3,5г, 17ммоль) У « диметилформаміді(10Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті б, було одержано 9,7г (93905) со необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 0,76 (а,
У-6,1ГЦ, 1,5), 0,86 (а, 9-6,1ГЦц, 1,58) 1,00 (т, 1Н), 1,20-1,40 (т, 15Н), 1,45-1,70 (т, ЗН), 2,55-2,70 (т, юю 2Н), 3,05 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,65-3,75 (т, 2Н), 4,40 (т, 1Н), 4,44 (а, 0-2,6Гц, 2Н), 4,60 (т, 1Н), 6,73 (а, 9-11,3Гу, 1), 7,15-7,35 (т, 9Н), 7,35-7,50 (т, 4Н), 10,20 (рг 8, 1Н). Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 679,6 (М.-1); Аналітично вираховано для С з6НА7ЕМеОв: С, 63,70; Н, 6,98; М, 12,38. Встановлено: С, « 63,44; Н, 6,86; М, 12,22. З
Приклади 23 та 24 с во СД "» о о М
З 2не
М сл 45 до о (ее) Е
Унаслідок реагування продукту Препарату 52(9,7г, 14,3ммоль) з трифтороцтовою кислотою(1бмл) у е дихлорметані(4О0мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 6,8г (73905) -І 20 необхідного продукту у вигляді суміші діастереоіїзомерів. Одержану суміщ(3,2г) очищали засобами високоефективного рідинного хроматографування(колонка Ргоспгот 8 х 15см, наповнювач Кготавії! СНІ-ОМР, о хіральна фаза, з використанням елюентної суміші ЗА спирту та диметилетиламіну у гептані) з одержанням 0,8г (2496) ізомеру 1 та 0,9г (26965) ізомеру 2 у вигляді твердих речовин білого кольору.
Приклад 23 (ізомер 1). 1Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 0,75 (а, 9У-6,4Гц, 1,5Н), 0,88 (а, 9-6,4Гц, 1,5Н), 59 1,10 (т, 1Н), 1,35 (т, 1Н), 1,45-1,70 (т, 8Н), 2,60-2,75 (т, 2Н), 3,15 (т, 1Н), 3,65-3,85 (т, ЗН), 4,35 (т,
ГФ) 1Н), 4,52 (в, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 6,95 (а, 9-11,3 Гу, 1Н), 7,20-7,49 (т, 9Н), 7,45 (т, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 8,05 7 (Бг 8, 1Н), 8,25 (т, ЗН), 8,56 (т, 1Н), 10,95 (Бг в, 1Н); Їр- 6,73хв; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 579,4 (Ма-1); Аналітично вираховано для С34НзоЕМеО4, 2НСІ, 0,2 СНІ: С, 56,29; Н, 6,24; М, 12,67. Встановлено: С, 56,47; Н, 6,17; М, 12,24. 60 Приклад 24. (Ізомер 2) ТН-ЯМе (а, диметилсульфоксид) 0,75 (а, 9У-6,4Гц, 1,5Н), 0,88 (а, 9-6,4Гцу, 1,5Н), 1,10 (т, 1Н), 1,35 (т, 1Н), 1,45-1,70 (т, 8Н), 2,60-2,75 (т, 2Н), 3,15 (т, 1Н), 3,65-3,85 (т, ЗН), 4,35 (т, 1Н), 4,52 (в, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 6,95 (а, 9-11,3ГЦ, 1), 7,20-7,49 (т, 9Н), 7,45 (т, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 8,05 (Бг 8, 1Н), 8,25 (т, ЗН), 8,56 (т, 1Н), 10,95 (Бг в, 1Н); їд- 9,09хв; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 579,4 65 (Мат); Аналітично вираховано для С 31Н39ЕМе6О4, 2 НОСІ: С, 57,14; Н, 6,34; М, 12,90. Встановлено: С, 57,17;
Н, 6,18; М, 12,79.
Препарат 53 опечо г) М о о
Ів
Сх о
Е
70 Унаслідок реагування продукту Препарату 51(0,бг, 1,0ммоль), піролідину(0,08г, 1,Оммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1,1ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль) у диметилформаміді(2Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,27г (4195) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 650,5 (М); Аналітично вираховано для С з4НазЕМеОв, 0,6 НьО: С, 61,73; Н, 6,73; М, 12,70. 75 Встановлено: С, 61,98; Н, 6,43; М, 12,66.
Приклад 25 я о
СК
Ге) М сх у 2нсІ є
Унаслідок реагування продукту Препарату 53(0,2г, О,Зммоль) та трифтороцтової кислоти(4мл) у Га дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,16г (8495) необхідної о суміші ізомерів у вигляді твердої речовини жовтого кольору: ТНА-ЯМР відповідає структурі.
Мас-спектроскопія(високої роздільної здатності) вираховано для Со9НзвЕМеОд: 551,2782. Встановлено: 551,2790.
Препарат 54 зо о р 5-Х й
Ку х о7 тю ї-х - х н-ї
КМ со о ю
Е
Унаслідок реагування продукту Препарату 51(1,0г, 1,/ммоль), диметиламіну гідрохлориду(0,14г, 1,7ммоль), триетиламіну(0,2бмл, 1,9ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль) та « 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль) у диметилформаміді(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті б, було одержано 0,55г (5295) необхідного продукту у вигляді піни - с рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 625,4 ч» (Ма-1); Аналітично вираховано для С 32НАчЕМеОв: С, 61,53; Н, 6,61; М, 13,45. Встановлено: С, 61,22; Н, 6,33; " М, 13,44.
Приклад 26 сл сир (ее) Її 2 х М я. "ру о - 50 Й
Унаслідок реагування продукту Препарату 54(0,54г, 0, 8бммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у і» дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,4г (7795) необхідного продукту у вигляді суміші ізомерів: "Н-ЯМР відповідає структурі. Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 525,4 (Ма-1); Аналітично вираховано для С 27Нзз3ЕМеОв, 2 НОСІ: С, 54,27; Н, 5,90; М, 14,06. Встановлено: С, 53,11;
Н, 570; М, 13,58.
ГФ) Препарат 55 зо сту о о в) М бо, їду 958; " о о
Е
65 Унаслідок реагування продукту Препарату 51(06г, 1,0ммоль), 4-(4-фторбензоїл)піперидину гідрохлориду(0,25г, 1,0ммоль), триетиламіну(0,1бмл, 1,1ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1,1ммоль) та
1--3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль) у диметилформаміді(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті б, було одержано 0,42г (5390) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 787,4 (Мк); Аналітично вираховано для С 42НавРоМе6О;: С, 63,83; Н, 6,17; М, 10,63. Встановлено: С, 63,95; Н, 5,90;
М, 10,44.
Приклад 27 "М М сере н 2нсІ о ле
Е
Унаслідок реагування продукту Препарату 55(04г, О,бммоль) з трифтороцтовою кислотою(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,32г (82905) необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі. Мас-спектроскопія(високої роздільної здатності) вираховано для С37НАРоМеОв: 687,3106. Встановлено: 687,3103. Аналогично вираховано для С37НаоБ2МеОрв, 2,4 НОСІ: С, 57,40; Н, 5,52; М, 10,85. Встановлено: С, 57,56; Н, 5,53; М, 10,50.
Препарат 56
М Мо соту? о у-
Шк с ч-о, - о
Е
Унаслідок відновлення продукту Препарату 4(4,8г, 16, 0ммоль) за допомогою 1095 паладію на деревному вугіллі(5,Ог) у тетрагідрофурані(1бОмл) з подальшим сполученням з продуктом Препарату І(6б,Ог, 16,Оммоль), Ге 1-гідроксибензотриазолом(2,4г, 17,бммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімідом(3,бг, 17,бммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 15,4г (7795) необхідного продукту у ге вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (д, диметилсульфоксид) 1,17 (ї, 9-7,2Гц, ЗН), 1,23-145(т, Ж 15Н), 1,45-1,57 (т, 6Н), 7,16 (а, 9У-6,8Гц, 2Н), 4,40 (т, 1Н), 6,45 (в, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,10-7,30 (т, 8Н), со 740-748 (т, ЗН), 7,54 (в, 1Н), 10,20 (Бг 8, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 624,4 (М--1);
Аналітично вираховано для Сз3з3На»ЕРНевОрв: С, 63,55; Н, 6,79; М, 11,23. Встановлено: С, 63,83; Н, 6,78; М, 11,38. ІФ)
Препарат 57 ких о стосу «
І ші с о 7 :» го
Унаслідок реагування продукту Препарату 56(14,8г, 24,0ммоль) з гідроксидом літію(0,6бг, 29,О0ммоль) у діоксані(20Омл) та воді(1О0Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 14,3г о (10096) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) о 1,25-1,40 (т, 15Н), 1,50-1,75 (т, 6Н), 4,40 (в, 1Н), 6,60 (85, 1Н), 7,05 (в, 1Н), 7,10-7,30 (т, 8Н), 7,40-7,50 (т, ЗН), 7,55 (8, 1Н), 10,2 (рг 8, 71Н), 13,63 (рг 8, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 596,5 пи (Ма-1); Аналітично вираховано для С 34Нз8ЕМьБОв, 0,1 діоксан: С, 62,39; Н, 6,47; М, 11,59. Встановлено: С, -І 20 62,16; Н, 6,56; М, 11,28.
Препарат 58
Із кою
СК о М - о го ке Е
Унаслідок реагування продукту Препарату 57(13,3г, 23,1ммоль), 4-метилпіперидину(Змл, 23,Тммоль), 1-гідроксибензотриазолу(3,4г, 254ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(5,2г, 254ммоль) у 60 с. й ; У й диметилформаміді(10Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 14 ,4г (9390) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 0,76 (а,
У-6,4ГЦ, 1,58), 0,86 (а, 9У-4,9ГцЦ, 1,5Н), 1,00 (т, 1Н), 1,25-1,45 (т, 17Н), 1,45-1,75 (т, 8Н), 2,60-2,80 (т, 2Н), 3,75 (т, 1Н), 4,30-4,45 (т, 2Н), 6,71 (а 9-11,7Гц, 1), 7,05 (т, 1Н), 7,10-7,30 (т, 9Н), 7,30-7,45 (т, 65 ЗН), 10,15 (т, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 677,5 (М-1); Аналітично вираховано для
С37НаоЕМеОрБ: С, 65,66; Н, 7,30; М, 12,42. Встановлено: С, 65,78; Н, 7,19; М, 12,44.
Приклади 28 та 29 вк -х їде гне о
Е
Унаслідок реагування продукту Препарату 58(13,8г, 204ммоль) з трифтороцтовою кислотою(1бмл) у 70 дихлорметані(4О0мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 10,5г (89965) необхідної суміші у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. Одержану суміщ(4,0г) очищали засобами високоефективного рідинного хроматографування(колонка Ргоспгот 8 х 15см, наповнювач Кготавії! СНІ-ОМР, хіральна фаза, з використанням елюентної суміші ЗА спирту та диметилетиламіну у гептані) з одержанням 1,5г (38905) ізомеру 1 та 0,77г (2095) ізомеру 2 у вигляді твердих речовин білого кольору. Приклад 28. (ізомер 75.1). "Н-ЯМР (д, диметилсульфоксид) 0,75 (ї, У-6,4Гц, 1,5Н), 0,87 (6 9-6,Гц, 1,5Н), 1,15 (т, 1Н), 1,35 (т, 1Н), 1,45-1,80 (т, 12Н), 2,55-2,75 (т, ЗН), 3,05 (т, 1Н), 3,65-3,75 (т, 2Н), 4,30-4,50 (т, 2Н), 6,94 (а, 9У-12ГЦ, 1Н), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,20-7,40 (т, 7Н), 7,45 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 8,08 (т, 1Н), 8,15-8,30 (т, ЗН), 8,44 (0 9-7,2ГЦ, 1Н), 10,90 (г 5, 1Н); (д- 6,62хв; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 578,3 (М.-1); Аналітично вираховано для С 32НАчЕМеОз, 2,3 НС: С, 58,81; Н, 6,61; М, 12,72. Встановлено: С, 57,91; Н, 6,55; М, 12,72. Приклад 29. (ізомер 2) ТН-НМР (а, диметилсульфоксид) 0,75 (Її, 9-6,4Гуц, 1,5 Н), 0,87 (ї, 9-6,0Гц, 1,5
Н), 1,15 (т, 7Н), 1,35 (т, 1Н), 1,45-1,80 (т, 12Н), 2,55-2,75 (т, ЗН), 3,05 (т, 7Н), 3,65-3,75 (т, 2Н), 4,30-4,50 (т, 2Н), 6,94 (а, 9-12ГЦ, 1Н), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,20-7,40 (т, 7Н), 7,45 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 8,08 (т, 1Н), 8,15-8,30 (т, ЗН), 8,44 (5 90-7,2Гу, 1Н), 10,90 (Бг 5, 1Н); гр- 8,95; мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 578,3 (М-1); Аналітично вираховано для С 3з2НлЕМеОз, 2,3 НС: С, 58,81; Н, 6,61; М, 12,72. с
Встановлено: С, 58,05; Н, 6,64; М, 12,43. о
Препарат 59
Е а ся улто ч-
Унаслідок реагування З3,4-дифторфенілоцтової кислоти(25,0г, 145ммоль) з р-толуолсульфоновою « кислотою(9,5г, 49,5ммоль) у абсолютному етанолі(15Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 1, було одержано 28,7г (9996) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-НМР відповідає структурі; 00 мас-спектрометрія з полевою десорбцією 201 (Мк). ю
Препарат бо
КАХ. уло Ве « 70 Унаслідок реагування продукту Препарату 59(10,0г, 50,0ммоль), М-бромсукциніміду(9,17г, 51,5ммоль) та 4890 8 с НВг (4 краплі) у тетрахлориді вуглецю(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 2, було "з одержано 12,0Ог (8695) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла, яке було використано без додаткового очищення: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 278, 280 (М-н1).
Препарат 61 ій 1 о- гі
Фо ів; «» тонн хе в -І 50 о І - , "з Унаслідок реагування продукту Препарату 60(10,5г, Звммоль), 4-нітроімідазолу(5,2г, 45,бммоль) та карбонату калію(15,1г, 114ммоль) у диметилформаміді(40Омл) відповідно до опису, який було наведено у
Препараті 3, було одержано 4,54г (3995) необхідного продукту у вигляді масла оранжевого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 312,0 (М.-1); Аналітично вираховано для
С13Н44Б2М3О,, 0,2 НьО: С, 49,59; Н, 3,65; М, 13,35. Встановлено: С, 49,58; Н, 3,62; М, 13,09. (Ф) Препарат 62 ке о ее
СА
(е) М во І-
Лк -ї чо М бог
Е
65 Унаслідок реагування продукту Препарату 61(1,35г, 4, Зммоль) з 1095 паладію на деревному вугіллі (0О,8г) У тетрагідрофураніжОмл) з подальшим сполученням з продуктом Препарату Ід(1,64г, 4,Змл),
1-гідроксибензотриазолом(0,7г, 4,7ммоль) та 1-(3З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімідом(1,04г, 4,7ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 1,9г (6995) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 644 (М-1); Аналітично вираховано для С 32НзобоМь5О;7: С, 59,71; Н, 6,11; М, 10,80. Встановлено: С, 59,72; Н, 6,04; М, 10,63.
Препарат 63 о п 9-Х об АКї
М гос
Е й Унаслідок реагування продукту Препарату 62(1,9г, З,Оммоль) з гідроксидом літію(0,09г, З,бммоль) у діоксані(5Омл) та воді(25мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 1,6бг (87905) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 616,4 (М 1).
Препарат 64 сееруух пла: ВИШКИ г сі -СУ, м (8) ве
Е
Унаслідок реагування продукту Препарату 63(0,5г, О,бммоль), 4-метилпіперидину(О,їмл, 0О,8ммоль), Ге 1-гідроксибензотриазолу(0,12г, 0,8в8ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,18г, О,88ммоль) у . й й я й о - диметилформаміді(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,Зг (5496) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору: 'Н-НМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з « розсіюванням іонів) 697 (М'-1); Аналітично вираховано для С 3з6НлабБоМеОв; С, 62,06; Н, 6,65; М, 12,06. со
Встановлено: С, 61,82; Н, 6,57; М, 11,96.
Приклад 30 Іо) зирай о7 м о « ю Тв РОТІ З с Ж
Е
:» су
Е
Унаслідок реагування продукту Препарату 64(0,22г, 0, Зммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,2г (10095) необхідної і-й суміші ізомерів у вигляді піни жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія (з розсіюванням (ее) іонів) 597,5 (М-1); Аналітично вираховано для С 3/Нз8БоМеО., 2,2 НС; С, 5501; Н, 5,99; М, 12,42.
Встановлено: С, 55,16; Н, 5,96; М, 12,20. щ»
Препарат 65 - ик 5-К сту що) он? о
М о іх
Ф! й 7 Унаслідок реагування продукту Препарату 63(0,5г, 0О,бммоль), піролідину(0,07мл, 0,8ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,12г, О,8в8ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,18г, 0,8в8ммоль) у диметилформаміді(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,25г (42905) 50 необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі.
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 669,4 (М'-1); Аналітично вираховано для С з4На»РоМеОв, 0,7 НьО: С, 59,94; Н, 6,42; М, 12,33. Встановлено: С, 59,96; Н, 6,28; М, 11,97.
Приклад 31 б5 о р 2НсІ
Й сх у не. пу
Е
Унаслідок реагування продукту Препарату 65(0,2г, О,Зммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,14г (74905) 70 необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 569,4 (М'-1); Аналітично вираховано для С 29Нз34Р»МеО4, 2,2 НС: С, 53,68; Н, 5,62; М, 12,95. Встановлено: С, 53,83; Н, 5,57; М, 12,37.
Препарат 66 о по о-К в СТОК о горе
Е
Унаслідок реагування продукту Препарату 63(0,5г, Обммоль), 4-(4-фторбензоїл)піперидину гідрохлориду(0,2г, 0,вммоль), триетиламіну(0,1Змл, 0,88ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,12г, 0,8в8ммоль) та 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,18г, О0,68в8ммоль) у диметилформаміді(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 0,14г (22905) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору: "Н-НМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 805,6 (М-1); Аналітично сч 29 вираховано для Сл2НА7ЕзМеО»7: С, 62,68; Н, 5,89; М, 10,44. Встановлено: С, 62,45; Н, 5,82; М, 10,40. Ге)
Приклад 32
С
(г) М о с 30 Е їду 2НСІ у
Ма ч о гру
Е с 35 Унаслідок реагування продукту Препарату 66(0,14г, 0,17ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у ю дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,1г (7795) необхідної суміші ізомерів у вигляді піни жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 705,5 (М--1); Аналітично вираховано для С 37Нз39бзМеОв, 2,1 НС: С, 56,88; Н, 5,30; М, 10,76. «
Встановлено: С, 56,64; Н, 5,31; М, 10,30. 40 Препарат 67 - с хз» її га 45 Унаслідок реагування 2,4-дифторфенілоцтової кислоти(20г, 11бммоль) та р-толуолсульфонової кислоти(б,Ог, 1 З1ммоль) у абсолютному етанолі(15Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 1, було одержано
Го) 22,1г (9595) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла, яке тверділо при відстоюванні: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 200 (Мк). ве Препарат 68 -І 20 Унаслідок реагування продукту Препарату 67(21,4г, 100ммоль), М-бромсукциніміду(19,6г, 103ммоль) та 4895
НВг (6 крапель) у тетрахлориді вуглецю(1ООмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 2, було ї» одержано 27,9г (10095) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-НМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 278, 280 (Мк); Аналітично вираховано для С 10НоВгР»О»: С, 43,04; Н, 3,25. Встановлено: С, 42,92; Н, 3,15.
Препарат 69
Ф) - хо) Ів . о є бат о
Унаслідок реагування продукту Препарату 68 (26,9 г, 9бммоль), 4-нітроімідазолу(13,Ог, 115ммоль) та карбонату калію(40г, 288ммоль) у диметилформаміді(15Омл) відповідно до опису, який було наведено у 65 Препараті 3, було одержано 14,3г (4895) необхідного продукту у вигляді масла оранжевого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 312 (М--1); Аналітично вираховано для
С13Н14Б2М3О,: С, 50,17; Н, 3,56; М, 13,50. Встановлено: С, 49,90; Н, 3,56; М, 13,26.
Препарат 70 су о о (г) у- лк я - ій Е 70 Е
Унаслідок відновлення продукту Препарату 69(1,35г, 4,3ммоль) за допомогою 1095 паладію на деревному вугіллі(0,8г) у тетрагідрофурані(40мл) з подальшим сполученням з продуктом Препарату І(1,64г, 4,Змл), 1-гідроксибензотриазолом(0,7г, 4,7ммоль) та 1-(3З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімідом(1,04г, 4,7ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 1,52г (5595) необхідного продукту у 75 вигляді піни рудувато-брунатного кольору: 7Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 644,5 (М-1); Аналітично вираховано для С 32НзоРоМь5кО;7: С, 59,71; Н, 6,11; М, 10,88. Встановлено: С, 59,43; Н, 5,97; М, 10,91.
Препарат 71
М м о
СТ ух Ки К о о ою у к-ї о. Е сч а о
Е
Унаслідок реагування продукту Препарату 70(1,42г, 2,2ммоль) з гідроксидом літію(0,07г, 2,64ммоль) у діоксані(бОмл) та воді(25мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 1,35г (10095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору; 'Н-ЯМР відповідає структурі; см мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 616,3 (М.-1); Аналітично вираховано для С зоНз5РоМь5О;; С, 58,33; Н, ч- 5,73; М, 11,38. Встановлено: С, 57,71; Н, 5,86; М, 10,80. «
Препарат 72 с сеертсух оно о що) у
А кол, га »
Й - 70 Унаслідок реагування продукту Препарату 71(0,6г, 1,О0ммоль), 4-метилпіперидину(0,12мл, 1,Оммоль), с 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1,1ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль) у :з» диметилформаміді(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,66бг (94905) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 696 (М); Аналітично вираховано для С з6НабРоМеОв: С, 62,05; Н, с 6,65; М, 12,06. Встановлено: С, 62,21; Н, 6,48; М, 12,17.
Приклад 33 ій ух
М "М (2) во б А (г) М - 50 - н-ї 2нсі г) - Ї 9)
Е
Унаслідок реагування продукту Препарату 72(0,51г, 0,/Зммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,25г (51905)
Ф) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; ка мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 597,5 (М'--1); Аналітично вираховано для С 34Нз8РоМеОд, 2,2НСЇ: С, 55,01; Н, 5,99; Н, 12,42. Встановлено: С, 56,92; Н, 5,98; М, 12,36. во Препарат 73 б5 о п 9-Х
СД ї- й сб, а
Е
Унаслідок реагування продукту Препарату 71(0,6бг, 1,0ммоль), піролідину(0О,8мл, 1,Оммоль), 70. 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1,1ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль) у диметилформаміді(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,4г (5890) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору: 'Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 669,5 (М'-1); Аналітично вираховано для С 32На2РоМеОв: С, 61,07; Н, 6,33; М, 12,57.
Встановлено: С, 60,84; Н, 6,31; М, 12,32. 15 Приклад 34 су о ок ї- 20 ші гне
См ее ше
Е
Унаслідок реагування продукту Препарату 73(0,3г, 045Бммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у с 25 дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,21г (7090) о необхідного продукту у вигляді піни білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 569,4 (М'-1); Аналітично вираховано для С 29НзаРоМеОд, 2,3 НС: С, 53,38; Н, 5,61; М, 12,88. Встановлено: С, 53,59; Н, 5,58; М, 12,42.
Препарат 74 с 30 сей , м в; | з ода й 35" - ! ! не . ю
До розчину сполуки Препарату 49(17,0г, 58,0ммоль), який перемішували при кімнатній температурі, додавали гідроксид натрію(125мл 2М водного розчину), а також тетрагідрофуран(1Омл) та етанол(1Омл). Після завершення гідролізу одержану суміш охолоджували у ванні, підкислювали до рН 2,75 за допомогою водного розчину хлористоводневої кислоти та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали « дю водою, сушили над сульфатом натрію та концентрували з одержанням 15,0г (99965) необхідної карбонової - кислоти. Одержаний неочищений матеріал змішували з водним розчином М,М-диметиламіну(4095, 9,Омл, с 71,вммоль), гідратом 1-гідроксибензотриазолу(7,64г, 56,бммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(11, 7г, :з» 56,бммоль) у тетрагідрофурані(15Омл). Через 18 годин одержану суміш концентрували і одержаний залишок суспендували у етилацетаті, фільтрували і одержаний фільтрат концентрували. Після очищення одержаного концентрату шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) було одержано 10,2г (62965) с 175 необхідного продукту: Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (МАН) 7 293,1. "Н ЯМР (ЗОО0МГЦ, диметилсульфоксид-4в) 5 8,21 (а, тн, 0-1,51Гц), 7,80 (а, ЯН, 9-1,13Гц), 7,60-7,50 (т, 2Н), 7,38-7,25 (т, со 2Н), 6,88 (в, 1Н), 2,92 (в, ЗН), 2,86 (в, ЗН). Аналітично вираховано для С 43Н43МаОз: С, 53,43; Н, 448; М, їх 19,17. Встановлено: С, 53,43; Н, 4,71; М, 19,07. -1 50 Ша "нвос
Ко)
М.
М г суще
Ф) є о ко Продукт Препарату 74(2,0г, б, 85ммоль) змішували з 10956 паладію на деревному вугіллі(1,80г) та паладієм/вуглецем(0,20г) у тетрагідрофурані(/б5мл) і одержану суміш збовтували у атмосфері водню(38 во фунтів/дюйм 2 (2,672кг/см?)) у апараті Парра. Після завершення відновлення згаданий каталізатор видаляли шляхом фільтрування Через шар целіту і одержаний розчин негайно змішували з розчином 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(1,51г, 7,Зммоль), 1-гідроксибензотриазолу(1,0г, 7,ммоль), продукту Препарату
Ц(2,77г, 7,3ммоль) у тетрагідрофурані(бОмл) при кімнатній температурі Через 16 годин згадану суміш концентрували і одержаний залишок суспендували у етилацетаті з подальшим фільтруванням. Одержаний 65 фільтрат концентрували, залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 3,47г (8195) необхідного продукту: мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (МАН) " 623,5,
624,6. "Н ЯМР відповідає продукту. Аналітично вираховано для С 33НазМеО4Е, 0,02 СНСІз: С, 63,44; Н, 6,94;
М, 13,44. Встановлено: С, 63,04; Н, 7,41; М, 11,93.
Приклад 35
М.
М о уд 70 су в о
До розчину продукту Препарату 75(1,45г, 2,29ммоль), який перемішували при кімнатній температурі у дихлорметані(5Омл), додавали трифтороцтову кислоту(15мл). Через З години одержану суміш концентрували і одержаний матеріал обробляли надлишковою кількістю водного розчину бікарбонату натрію. Одержану водну 75 суміш екстрагували етилацетатом і одержані змішані органічні екстракти концентрували. Одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 1,55г необхідного продукту: Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (МН) 523,3. Одержану суміш ізомерів(3,44г) розділяли відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 7, з одержанням 0,98г чистого ізомеру 1 (їр- 7,94хв) та
О,81г ізомеру 2 (їв- 10,57хв). 0,80г (1,53ммоль) ізомеру 2 розчиняли у суміші етилацетату/метанолу та обробляли насиченим розчином хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі. Одержану суміш концентрували з одержанням 0,90г (9295) необхідного продукту у вигляді твердої речовини світлорудувато-брунатного кольору:
Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (МАН) 7 523,4, 524,5. "ІН ЯМР відповідає продукту. Аналітично вираховано для Со8Нз5МеОзЕ, 3,25 НОСІ: С, 52,46; Н, 6,01; М, 13,11. Встановлено: С, 52,49; Н, 6,23; М, 11,80.
Препарат 75 с » й мнвос о о М
М су м в о
Продукт Препарату 74(2,00г, 6б,85ммоль) змішували з 1095 паладію на деревному вугіллі(1,80г) та « паладієм/вуглецем(0,20г) у тетрагідрофурані(/б5мл) і одержану суміш збовтували у атмосфері водню(38 с фунтів/дюйм 2 (2,672кг/см?)) у апараті Парра. Після завершення відновлення згаданий каталізатор відфільтровували через шар целіту і одержаний розчин аміну/тетрагідрофурану негайно змішували з юю 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(1,41г, 6,85ммоль), моногідратом 1-гідроксибензотриазолу(0,93г, 6,85ммоль), продуктом Препарату 1(2,60г, б,84ммоль) та додатковою кількістю тетрагідрофурану(7/бмл). Після перемішування впродовж ночі при температурі довколишнього середовища згадану суміш концентрували і « одержаний залишок суспендували у етилацетаті Одержаний фільтрат концентрували, залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 3,65г (8596) необхідного продукту не) с у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору: Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (МАН) 7 "з 625,4. "Н ЯМР відповідає продукту. Аналітично вираховано для С 32Н44Ме6Ов, 0,03 хлороформ: С, 61,17; Н, 6,60; М, 13,34. Встановлено: С, 61,25; Н, 6,90; М, 12,69.
Приклад 36 в) «сл Мн,
Ів; кб ГВ -і 50 М
До розчину продукту Препарату 75(3,30г, 5,3ммоль), який перемішували у дихлорметані(ЗОмл) при кімнатній температурі, додавали трифтороцтову кислоту(1Омл). Через З години одержану суміш концентрували і одержаний залишок обробляли надлишковою кількістю водного розчину бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували етилацетатом, одержані змішані органічні екстракти промивали 1М водним розчином гідроксиду (Ф. натрію, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний залишок очищали шляхом відгонки під ко вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 1,40г (5195) необхідного продукту у вигляді твердої речовини світлорудувато-брунатного кольору: Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (МАН) 7 525,3. /Н бо ЯМР відповідає продукту. Аналітично вираховано для С27НззМеО4Е, 1,3 метанол: С, 60,03; Н, 6,80; М, 14,84.
Встановлено: С, 60,19; Н, 6,81; М, 14,56. Одержану суміш ізомерів(3,20г) розділяли відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 7, з одержанням 1,57г ізомеру 1 (Їд- 7,57хв) та 0,88г ізомеру 2 (Ін- 10,43Зхв). 0,88г (1,6вммоль) ізомеру 2 розчиняли у етилацетаті та обробляли насиченим розчином хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі. Одержану суміш концентрували та промивали діетиловим ефіром з одержанням 0,97г 65 необхідного продукту: Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (МН) 7 525,4, 526,7. "Н ЯМР відповідає продукту. Аналітично вираховано для С »о5НззМеОАЕ, 2,75 НС: С, 51,73; Н, 6,07; М, 13,41. Встановлено: С,
51,62; Н, 5,74; М, 13,34.
Препарат 76 о. Ще а; у/то
Унаслідок реагування 4-етоксифенілоцтової кислоти(23,5г, 130ммоль) та р-толуолсульфонової кислоти (4,ОГг, 21ммоль) у абсолютному етанолі(15Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 1, було одержано 70. 23,2г (8695) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-НМР (4, диметилсульфоксид) 1,17 (Її, 9-7,2Гц,
ЗН), 1,31 (5 9-7,2ГЦ, ЗН), 3,56 (в, 2Н), 3,99 (а, 9У-7,2ГЦ, 2Н), 4,05 (а, У-7,2Гц, 2Н), 6,85 (а, 9-8,7Гц, 2Н), 7,14 (а, 0-8,7Гц, 2Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 209 (М.-1); Аналітично вираховано для
С12НівОз: С, 69,21; Н, 7,74. Встановлено: С, 68,91; Н, 7,55.
Препарат 77 ни ЗІ
ААУ
До розчину продукту Препарату 76(53г, 255ммоль), який перемішували у тетрахлориді вуглецю(бООмл) при кімнатній температурі, додавали 46,г (262ммоль) М-бромсукциніміду (та ЗОг 0 (18,3ммоль) 2,2'-азобіс(2-метилпропіонітрилу). Одержану реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки. Через 3,5 години одержаний розчин охолоджували до кімнатної температури, фільтрували та концентрували. Одержане масло піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням хлороформу, як елюенту, з одержанням 70,9г (9796) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,17 (Б, 9-7,2Гц, ЗН), 1,25-1,35 (т, ЗН), 4,00-4,10 (т, 2Н), 4,13-4,25 (т, 2Н), 5,86 с (5, 1Н), 6,92 (4, 9-8,7Гц, 2Н), 7,47 (а, 9-9,0Гц, 2Н); мас-спектрометрія з полевою десорбцією 287, 289 (Мк). г)
Препарат 78 тру "а " но «
Унаслідок реагування продукту Препарату 77(11,4г, 4Оммоль), 4-нітроімідазолу(4,5г, 40ммоль) та карбонату о калію(16,6г, 120ммоль) у диметилформаміді(10Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 3, було ою одержано 5,47г (4395) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору: "Н-НМР (а, диметилсульфоксид) 178 (6 9У-72ГЦ, З), 1,29 (5 9-7,2Гц, ЗН), 4,03 (а, 9У-7,2ГЦ, 2), 423 (а, 9У-7,2ГцЦ, 2Н), 6,54 (в, 1Н), 6,70 (а, 9-8,7Гц, 2Н), 7,42 (а, 0-8,7Гц, 2Н), 7,90 (8, 1Н), 8,34 (в, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 320,2 (М'-1); Аналітично вираховано для С 415Н.47МзОв: С, 56,42; Н, 5,37; М, 13,16. Встановлено: С, « 20 56,29; Н, 5,17; М, 13,15. -о
Препарат 79 с ч о кре а С Ва о б їде ц "м 5 р о (ее) о «г» Унаслідок відновлення продукту Препарату 78(9,6бг, ЗОммоль) за допомогою 1095 паладію на деревному
Вугіллі(7,0г) у тетрагідрофурані(100мл) з подальшим сполученням з продуктом Препарату Ід(11,5г, ЗОммоль), 7 1-гідроксибензотриазолом(4,5г, ЗЗммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімідом(б,8г, ЗЗммоль)
Кз відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 9,9г (5095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-НМР (а, диметилсульфоксид) 1,17 (ї, 9-7,2Гц, ЗН), 1,25-1,40 (т, 18Н), 3,58 (т, 71Н), 3,70 (т, 1Н), 4,02 (а, 9У-7,2Гц, 2Н), 4,20 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 4,44 (а, .-34Гц, 2Н), 4,60 (т, 1Н), 6,33 (в, 1Н), 6,95 (й, 9-8,7ГЦц, 2Н), 7,15-7,35 (т, 9Н), 7,43 (т, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 10,2 (Бг в, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 652,4 (М'--1); Аналітично вираховано для С заНа5МеОв: С, 62,66; Н,
ІФ) 6,96; М, 10,74. Встановлено: С, 62,92; Н, 7,00; М, 10,98. іме) Препарат во
М мо з Су о і: Х о М о їх о ся б5 о.
Унаслідок реагування продукту Препарату 80(9,7г, 15,0ммоль) та гідроксиду літію(0,42г, 18,0ммоль) у діоксані(20Омл) та воді(10Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 9,4г (10095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 1,25-1,40 (т, 18Н), 3,60 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 4,02 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 4,44 (а, 9-3,0Гц, 2Н), 4,60 (т, 1Н), 6,19 (т, 1Н), 6,95 (а, 9-8,7ГЦц, 2Н), 7,28-7,35 (т, 9Н), 7,40 (т, 1Н), 7,51 (в, 1Н), 10,2 (рг в, 1Н), 13,5 (Бг 8, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 624,5 (М'-1); Аналітично вираховано для С 43НАМеОв: С, 61,62;
Н, 6,63; М, 11,23. Встановлено: С, 61,58; Н, 6,92; М, 10,99,
Препарат 81 о Кри
Два: ї- неви
То о о ш-
Унаслідок реагування продукту Препарату 80(7,43г, 12,О0ммоль), 4-метилпіперидину(1,42мл, 12,Оммоль), 1-гідроксибензотриазолу(1,78г, 13,2ммоль) та 1-(З3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду (2,72г, 13,2ммоль) у диметилформаміді(10Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 6,4г (76905) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 0,74 (а,
У-6,4ГЦ, 1,58), 0,87 (а, 9У-6,0ГЦ, 1,5Н), 1,05 (т, 1Н), 1,25-1,40 (т, 18Н), 1,50-1,70 (т, ЗН), 2,55-2,70 (т, 2Н), 3,00 (т, 1Н), 3,57 (т, 71Н), 3,65-3,85 (т, 2Н), 4,00-4,20 (т, 2Н), 4,38 (т, 1Н), 4,44 (а, 9-34ГцЦ, 2Н), 4,60 (т, 1Н), 6,61 (й, 9-12,0Гц, 1Н), 6,95-7,00 (т, 2Н), 7,15-7,20 (т, 2Н), 7,20-7,45 (т, 9Н), 10,15 (рг 8, «М 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 705,5 (М.--1); Аналітично вираховано для С з8НеоМеО;: С, 64,75; г)
Н, 7,44; М, 11,92. Встановлено: С, 64,59; Н, 7,21; М, 11,87.
Приклади 37 та 38 т сур й сч ва оїмо рч-
М с І 2НСІ « го м 9. ю
Унаслідок реагування продукту Препарату 81(64г, 9 ммоль) та трифтороцтової кислоти(1Омл) у дихлорметані(25мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 4,71г (7790) необхідної суміші діастереоізомерів у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору. Після розділення « згаданих діастереоізомерів(2,4г) засобами високоефективного рідинного хроматографування (Кготазвзії СНІ-ОМР, хіральна стаціонарна фаза, ЗА спирт/диметилетиламін/гептан) одержали 200мг (895) ізомеру 1 та 0,8г (3195) З с ізомеру 2; обидва ізомери було виділено у вигляді твердих речовин білого кольору після підкислення "» хлористоводневою кислотою відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 7. " Приклад 37. (Ізомер 1). ТН-ЯМе (а, диметилсульфоксид) 0,74 (а, 9-6,4Гц, 1,5Н), 0,88 (а, 9-6,0ГцЦ, 1,5Н), 1,20 (т, 1), 1,31 (5 9-6,8ГЦц, ЗН), 1,45-1,70 (т, 8Н), 2,60-2,70 (т, 2Н), 3,05 (т, 1Н), 3,65-3,80 (т, ЗН),
ДА 00-4,20 (т, ЗН), 4,37 (т, 71Н), 4,52 (в, 2Н), 4,75 (т, 1), 6,80 (а, 90-13,2Гуц, 1Н), 6,95-7,05 (т, 2Н),
Мн 7,25-7,40 (т, 9Н), 7,92 (рг 85, 1Н), 8,20-8,30 (т, ЗН), 8,53 (а, 9-7,2ГЦ, 1Н), 10,9 (Бг 85, 1); їн- 9,17хв; (ее) мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 605 (М'-1); Аналітично вираховано для СЗЗН 3МеОв, 2 НОСІ, 0,1
СНеЇз: С, 58,45; Н, 6,74; М, 12,74. Встановлено: С, 58,64; Н, 6,77; М, 12,36. те Приклад 38. (Ізомер 2). 1Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 0,74 (а, 9-6,4Гц, 1,5Н), 0,88 (а, 9-6,0ГцЦ, 1,5Н), -і 50 1,20 (т, 1), 1,31 (65 9-6,8ГЦ, ЗН), 1,45-1,70 (т, 8Н), 2,60-2,70 (т, 2Н), 3,05 (т, 71Н), 3,65-3,80 (т, ЗН), "з 4,00-4,20 (т, ЗН), 4,37 (т, 71Н), 4,52 (в, 2Н), 4,75 (т, 1), 6,80 (а, 9-13,2Гц, 1), 6,95-7,05 (т, 2Н), 7,25-7,40 (т, 9Н), 7,92 (рг 8, 1Н), 8,20-8,30 (т, ЗН), 8,53 (а, 9-7,2ГцЦ, 1Н), 10,9 (Бг 8, 1Н); їд-12,68Ххв; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 605 (М'-1); Аналітично вираховано для С 33Н4.М5ОБОНСЇ: С, 59,35; Н, 6,85; М, 12,98. Встановлено: С, 59,62; Н, 7,01; М, 12,71.
Препарат 82 (Ф) срергутух іме) ото
М
60 я Це / с о о.
Унаслідок реагування продукту Препарату 80(0,9г, 1,5ммоль), диметиламіну гідрохлориду(0,13г, 1,5ммоль), триетиламіну(0,2Змл, 1,65ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,23Гг, 1,65ммоль) та бо 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,34г, 1,65ммоль) у диметилформаміді(5Омл) відповідно до опису,
який було наведено у Препараті б, було одержано 0,4бг (4790) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,25-1,35 (т, 18Н), 2,90 (т, 6Н), 3,57 (т, 1Н), 3,67 (т, 1Н), 4,03 (а, 9-7,2ГцЦ, 2Н), 4,43-4,47 (т, 2Н), 4,57 (т, 1Н), 6,55 (т, 1Н), 6,97 (а, 9-8,7Гц, 2Н), 85007 ,15-7,45 (т, 11Н), 10,16 (рг 85, 1Н); мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 651,4 (М'-1); Аналітично вираховано для СзаНавМеО»;: С, 62,75; Н, 7,13; М, 12,91. Встановлено: С, 62,55; Н, 6,84; М, 12,84.
Приклади 39 та 40
М. М стос 2НсІ 10 . ї зд о о.
Унаслідок реагування продукту Препарату 82(0,44г, О0,бЗммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у 75 дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,19г (4590) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. Після розділення згаданих діастереоізомерів(9Омг, 0,14ммоль) засобами високоефективного рідинного хроматографування(КготавзвіїЇ
СНІ-ОМР, хіральна стаціонарна фаза, ЗА спирт/диметилетиламін/гептан) одержали 5Омг (50905) ізомеру 1 та 27мг (27905) ізомеру 2; обидва ізомери було виділено у вигляді твердих речовин білого кольору після підкислення
Хлористоводневою кислотою відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 7.
Приклад 39. (ізомер 1): ТН-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,32 (Її, 9-6,8ГуЦ, ЗН), 1,50 (в, 6Н), 2,86 (в, ЗН), 2,90 (в, ЗН), 3,70-3,80 (т, 2Н), 4,03 (а, 9-7,2ГЦ, 2Н), 4,52 (в, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 6,76 (в, 1Н), 7,00 (а,
У-8,7ГЦ, 2Н), 7,25-7,40 (т, 9Н), 8,06 (т, 1Н), 8,20-8,30 (т, ЗН), 8,52-8,60 (т, 1Н), 11,00 (рг в, 1Н); їд-7,7Охв; мас-спектроскопія(високої роздільної здатності) вираховано для С 29Н39МеОв: 551,2982. Встановлено: 551,2987.. СМ Аналітично вираховано для С »29НзвМеОв, 2,3 НОСІ, 0,3 етилацетат: С, 54,88; Н, 6,51; М, 12,72. Встановлено: г)
С, 54,70; Н, 6,49; М, 12,43.
Приклад 40. (ізомер 2): 1Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,32 (Її, 9-6,8ГуЦ, ЗН), 1,50 (в, 6Н), 2,86 (в, ЗН), 2,90 (в, ЗН), 3,70-3,80 (т, 2Н), 4,03 (а, 9-7,2ГЦ, 2Н), 4,52 (в, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 6,76 (в, 1Н), 7,00 (а,
У-8,7ГЦц, 2Н), 7,25-7,40 (т, 9Н), 8,06 (т, 1Н), 8,20-8,30 (т, ЗН), 8,52-8,60 (т, 1Н), 11,00 (рг 5, 1Н); їн- 9,0Охв; с мас-спектроскопія(високої роздільної здатності) вираховано для С 29НзоМвОв: 551,2982. Встановлено: 551,2976.
Аналітично вираховано для С »29НзяаМеОв, 2 НСІ, 0,3 етилацетат: С, 55,18; Н, 6,53; М, 12,79. Встановлено: С, 55,01; Н, 6,33; М, 12,54. З
Препарат 83 с подо аи о (г) 9 о їв
Ск « о - с Унаслідок реагування продукту Препарату 80(0,9г, 1,5ммоль), піролідину(0,1Змл, 1,5ммоль), з» 1-гідроксибензотриазолу(0,23г, 1,65ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,34г, 1,65ммоль) у диметилформаміді(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,7г (7490) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 1,25-1,40 (т, сл 15 18Н), 1,70-1,90 (т, 4Н), 2,95 (т, 1Н), 3,30-3,40 (т, 2Н), 3,55-3,70 (т, ЗН), 4,03 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 4,44 (а,
УЗ4гГц, 2Н), 4,57 (т, 1Н), 6,34 (в, 1), 6,97 (а, 9-8,7Гц, 2Н), 7,20-7,35 (т, 9Н), 7,40-7,45 (т, 2Н), 10,15 (ее) (Бг 8, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 677,6 (М'-1); Аналітично вираховано для С з6НавМеО;, 0,2 1» НьО: С, 63,55; Н, 7,17; М, 12,35. Встановлено: С, 63,32; Н, 6,96; М, 12,24.
Приклад 41 - пон о ю» С" ЖК
М
Сх ГУ 2нсі р
Ф) о. ка Унаслідок реагування продукту Препарату 83(0,59г, 0, Оммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,3бг (64905) бо необхідного продукту у вигляді суміші ізомерів: 1Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,32 (ії, 9У-6,8Гц, ЗН), 1,45-1,60 (т, 6Н), 1,65-1,90 (т, 4Н), 2,90 (т, 7Н), 3,25-3,45 (т, 2Н), 3,65-3,75 (т, ЗН), 4,02 (а, 9У-6,8Гц, 2Н), 4,45-4,55 (т, 2Н), 4,70-4,80 (т, 1Н), 6,54 (з, 1Н), 6,98 (й, 9-8,7ГЦ, 2Н), 7,20-7,40 (т, 9Н), 8,05 (т, 1Н), 8,20-8,30 (т, ЗН), 8,54 (а, 90-7,2ГЦ, 1), 10,95 (рг в, 1Н); мас-спектроскопія(високої роздільної здатності) вираховано для С31Н41МеОбв: 577,3138. Встановлено: 577,3132. Аналітично вираховано для С34НаоМеОБв, 2 НОЇ: 65 С, 57,32; Н, 6,52; М, 12,94. Встановлено: С, 57,46; Н, 6,59; М, 12,91.
Препарат 84 аб в) 500,9
Унаслідок реагування 4-етоксифенілоцтової кислоти(10,0г, 48ммоль) та р-толуолсульфонової кислоти(2,5г, 1Зммоль) у абсолютному етанолі(10Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 1, було одержано 11,04г (9896) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 0,94 (і,
У-7,4Гц, ЗН), 1,18 (5 9-7,0ГцЦ, ЗН), 1,40-1,50 (т, 2Н), 1,60-1,80 (т, 2Н), 3,57 (в, 2Н), 3,93 (а, 9У-6,5Гц, 2Н), 4,08 (а, 9-7,3Гц, 2Н), 6,86 (а, 9-8,4Гуц, 2Н), 7,15 (а, 9-8,4Гуц, 2Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 237 (М.--1); Аналітично вираховано для С45НодОз: С, 71,16; Н, 8,53. Встановлено: С, 71,33; Н, 8,55.
Препарат 85 67 7 Ва;
Х
Тов
До розчину продукту Препарату 84(6,0г, 25ммоль) у 100мл тетрахлориду вуглецю додавали 4,7г(25,8МмМоль)
М-бромсукциніміду та 0,бг 2,2'-азобіс(2-метилпропіонітрилу). Одержану реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки. Через 3,5 години одержану суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували та концентрували.
Одержане масло очищали шляхом перегонки під вакуумом(силікагель, З9о суміш метанолу/хлороформу) з одержанням 6,9г (8896) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 0,93. СЯ (5 9д7,35ГЦ, ЗН), 1,20 (5 9-7,2ГЦ, ЗН), 1,40-1,50 (т, 2Н), 1,60-1,80 (т, 2Н), 3,95-4,05 (т, 2Н), 4,10-4,15 о (т, 2Н), 5,87 (з, 1Н), 6,93 (а, У-8,7Гц, 2Н), 7,45 (а, 9-8,7Гц, 2Н); мас-спекгрометрія з полевою десорбцією 314, 316 (Мк); Аналітично вираховано для С 15НіоВгОз, 0,5 СНСІз: С, 52,54; Н, 5,98. Встановлено: С, 52,35;
Н, 5,84.
Препарат 86 Ге -к м- т я Й ще г со и юю
Унаслідок реагування продукту Препарату 85(5,82г, 19,О0ммоль), 4-нітроімідазолу(2,1г, 19, Оммоль) та карбонату калію(8,0г, 57ммоль) у диметилформаміді(15Омл) відповідно до опису, який було наведено у
Препараті 3, було одержано 3,5г (5395) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору: "Н-ЯМР (а, « диметилсульфоксид) 0,93 (Її, 9О-7,3ГЦ, ЗН), 1,19 (5 9-7,0ГЦ, ЗН), 1,35-1,50 (т, 2Н), 1,60-1,80 (т, 2Н), 70 3,92-4,06 (т, 2Н), 4,20-4,30 (т, 2Н), 6,56 (в, 1Н), 6,99 (а, 9-8,6Гц, 2Н), 7,44 (а, 9-8,6ГЦ, 2Н), 7,92 (в, 8 с 1Н), 8,37 (8, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 348,3 (М.1); Аналітично вираховано для С 47Н241МзОрБ: з» С, 58,78; Н, 6,09; М, 12,10. Встановлено: С, 59,08; Н, 6,21; М, 12,19.
Препарат 87 о пот о я сту ту со т ї те о -0.720 дн
Унаслідок відновлення продукту Препарату 86(1,5г, 4,3ммоль) за допомогою 1095 паладію на деревному о вугіллі(0,8г) у тетрагідрофурані(4Омл) з подальшим сполученням з продуктом Препарату Ід(1,64г, 4,Зммоль), 1-гідроксибензотриазолом(0,7г, 4,7ммоль) та 1-(3З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімідом(1,04г, 4,7ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 1,1г (3895) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 0,92 (й, 9-7,5Гц, ЗН), 1,18 (,
ГФ) У-7,2ГЦ, ЗН), 1,25-1,40 (т, 15Н), 1,40-1,50 (т, 2Н), 1,60-1,75 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 3,95-4,00 7 (т, 2Н), 4,20-4,25 (т, 2Н), 4,45-4,48 (т, 2Н), 4,57 (т, 1Н), 6,35 (в, 1Н), 6,97 (ї, 9-9,0Гц, 2Н), 7,15-7,35 (т, 9Н), 7,40 (т, 1Н), 7,50 (в, 1Н), 10,20 (рг 8, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 680,5 (Мн);
Аналітично вираховано для СзбНаоНьОв: С, 63,61; Н, 7,27; М, 10,30. Встановлено: С, 63,53; Н, 6,99; М, 10,54. 60 Препарат 88 б5 се ом о о їх о чі 07
Унаслідок реагування продукту Препарату 87(1,1г, 1,бммоль) та гідроксиду літію(0О,5г, 1,92ммоль) у 7/о Віоксані(5Омл) та воді(25мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 1,04г (10096) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (д, диметилсульфоксид) 0,95 (6 9-7,5ГЦ, ЗН), 1,25-1,35 (т, 15Н), 1,35-1,50 (т, 2Н), 1,65-1,75 (т, 2Н), 3,57 (т, 1Н), 3,65 (т, 1Н), 3,95 (6 9У-64ГЦ, 2Н), 4,57 (т, 71Н), 6,19 (а, 9-1,5Гц, 2Н), 6,20 (в, 1Н), 6,96 (й, 9-8,7ГцЦ, 2Н), 7,10-7,35 (т,
ОН), 7,40 (т, 1Н), 7,50 (85, 1Н), 10,20 (рг 8, 1Н), 13,45 (рг 5, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 75 852,5 (М--1); Аналітично вираховано для С 32На5НьОв: С. 62,66; Н, 6,96; М, 10,75. Встановлено: С, 62,45; Н, 7,07; М, 10,72.
Препарат 89 сус (2) М о о що го ою с
Унаслідок реагування продукту Препарату 88(1,0г, 1,бммоль), 4-метилпіперидину(0,19мл, 1,8ммоль), о 1-гідроксибензотриазолу(0,24г, 1,8ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,35г, 1,8ммоль) у диметилформаміді(бОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,57г (48905) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 0,75 (а, -6,0ГЦ, 1Н), 0,85-0,95 (т, 6Н), 1,25-1,40 (т, 15Н), 1,40-1,75 (т, 7Н), 2,55-2,75 (т, 2Н), 3,00 (т, 1Н), 355. ДЩД К«ФМ (т, 71Н), 3,60-3,85 (т, 2Н), 3,95-4,00 (т, 2Н), 4,60 (т, 71Н), 4,85-498 (т, ЗН), 6,97 (а, 9-8,7Гц, 1Н), 6,90-7,00 (т, 2Н), 7,15 (т, 1Н), 7,20-7,45 (т, 10Н), 10,15 (рг в, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням - іонів) 733,5 (М-1); Аналогично вираховано для С 40НввМе6О;: С, 65,55; Н, 7,70; М, 11,47. Встановлено: С, «І 65,44; Н, 7,49; М, 11,59.
Приклади 42 та 43 09
Кк І в) ве ї-х 2нс сх н-ї « р - с ол а Унаслідок реагування продукту Препарату 89(0,55г, 0,/5ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у ,» дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,4г (7595) необхідного продукту у вигляді суміші діастереоізомерів. Цей матеріал розділяли засобами високоефективного рідинного хроматографування(Ктготазі СНІ-ОМР, хіральна стаціонарна фаза, ЗА спирт/диметилетиламін/гептан) з 1 одержанням необхідних діастереоізомерів; обидва ізомери було виділено у вигляді твердих речовин білого бо кольору після підкислення хлористоводневою кислотою відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 7.
Приклад 42. (ізомер 1): 1Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 0,75 (а, 9У-6,4Гц, 1Н), 0,85-1,00 (т, 5Н), 1,25-1,40 т. (т, 2Н), 1,40-1,50 (т, 2Н), 1,50-1,60 (т, ЄН), 1,60-1,75 (т, 4Н), 2,60-2,70 (т, 2Н), 3,00 (т, 1Н), 3,60-3,75 -1 20 (т, ЗН), 3,95-4,00 (т, 2Н), 4,52 (в, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 4,88 (т, 1Н), 6,89 (а, 9-14ГЦ, 1), 7,00-7,05 (т, 2Н), 7,20-7,40 (т, 9Н), 8,10 (т, 1Н), 8,20-8,30 (т, ЗН), 8,60 (т, 1Н), 11,02 (Бг 5, 1); 5,90хв; мас-спектроскопія кі» (високої роздільної здатності) вираховано для С з5НлоМеОв: 633,3764. Встановлено: 633,3768. Аналітично вираховано для Сз5НавМеОрБ, 2,3 НОСІ: С, 58,66; Н, 7,07; М, 11,73. Встановлено: С, 58,59; Н, 6,99; М, 11,46.
Приклад 43. (ізомер 2): 1Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 0,75 (а, 9У-6,4Гц, 1Н), 0,85-1,00 (т, 5Н), 1,25-1,40 259 (т, 2Н), 1,40-1,50 (т, 2Н), 1,50-1,60 (т, 6Н), 1,60-1,75 (т, 4Н), 2,60-2,70 (т, 2Н), 3,00 (т, 1Н), 3,60-3,75
Ф! (т, ЗН), 3,95-4,00 (т, 2Н), 4,52 (в, 2Н), 4,75 (т, 71Н), 4,88 (т, 1Н), 6,89 (а, 9-14ГуЦ, 1), 7,00-7,05 (т, 2Н), 7,20-7,40 (т, 9Н), 8,10 (т, 1Н), 8,20-8,30 (т, ЗН), 8,60 (т, 1Н), 11,02 (рг 85, 1Н); їв- 7,47хв; о мас-спектроскопія(високої роздільної здатності) вираховано для С з5НлоМеОв: 633,3764. Встановлено: 633,3762.
Аналітично вираховано для Сз5НаоМеО5БОНСЇ: С, 59,57; Н, 7,14; М, 11,91. Встановлено: С, 59,74; Н, 7,30; М, 11,72. 6о Препарат 90 /,/79 65 Унаслідок реагування 4-феноксифенілоцтової кислоти(25,0г, 11Оммоль) та р-толуолсульфонової кислоти(5,0г, 2бммоль) у абсолютному етанолі(15Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 1,
було одержано 27,бг (9895) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору: ТН-ЯМР. да, диметилсульфоксид) 1,18 (Її, 9-7,2Гц, ЗН), 3,64 (в, 2Н), 4,08 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 6,90-7,00 (т, 4Н), 7,13 (ї,
У-7,5Гц, 1), 7,23 (а, 90-8,7ГЦц, 2Н), 7,40 (ї 9-5,7Гц, 2Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 257,2 (Мат); Аналітично вираховано для Сі5НівОз: С, 74,98; Н, 6,29. Встановлено: С, 74,88; Н, 6,31.
Препарат 91 о.
А
/79 в
Унаслідок реагування продукту Препарату 90(10,0г, 39,О0ммоль), М-бромсукциніміду(7,2г, 40,2ммоль) та 48965
НВг (4 краплі) у тетрахлориді вуглецю(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 2, було одержано 11,9г (9295) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 1,21 (6 9-7,3ГЦ, ЗН), 4,15-4,30 (т, 2Н), 5,94 (85, 1Н), 6,95-7,15 (т, 4Н), 7,20 (т, 1Н), 7,40-7,50 (т, 2Н), 75. 752-1,70 (т, 2Н); мас-спектрометрія з полевою десорбцією 334, 336 (М); Аналітично вираховано для
Сі6НІ5ВгО»з, 0,05 СНІ»: С, 56,51; Н, 4,45. Встановлено: С, 56,85; Н, 4,27.
Препарат 92 / Х лю о оце
Унаслідок реагування продукту Препарату 91(10,9г, 33,Оммоль), 4-нітроімідазолу(4,5г, 39,бммоль) та карбонату калію(13,4г, 99,0ммоль) у диметилформаміді(15Омл) відповідно до опису, який було наведено у с Препараті 3, було одержано 5,92г (4996) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору: "Н-ЯМР (а, о диметилсульфоксид) 1,17 (ї 9У-6,8Гц, ЗН), 4,25 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 6,60 (в, 1Н), 7,00-7,10 (т, 4Н), 7,17 (ї, у-7,2Гц, 1Н), 7,43 (6 9У-6,0Гц, 2Н), 7,53 (а, 9У-6,8ГЦ, 2Н), 7,94 (в, 1Н), 8,41 (в, 1Н); мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 368,2 (М.--1); Аналітично вираховано для С 19Н47М3О5, 0,15 СНСЇІз: С, 59,30; Н, 4,49; М, 10,91. Встановлено: С, 59,55; Н, 4,73; М, 10,97. с
Препарат 93 їч- о п ок
ДВ: ч ок с у
М зно, ІС о) й бо
Унаслідок реагування продукту Препарату 92(1,58г, 4,3ммоль) з 1095 паладієм на деревному вугіллі(О,8г) У « тетрагідрофурані(/Омл) з подальшим сполученням з продуктом Препарату Ід(1,64г, 4,Зммоль), 1-гідроксибензотриазолом(0,7г, 4,7ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімідом(1,04г, 4,7ммоль) - с відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 1,92г (6295) необхідного продукту у "» вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,20 (і, 9-7,2Гц, ЗН), 1,25-1,35 (т, " 15Н), 3,57 (т, 7Н), 3,70 (т, 1Н), 4,25 (а, 9-7,2ГЦ, 2Н), 4,45-4,47 (т, 2Н), 4,60 (т, 1Н), 643 (в, 1Н), 7,00-7,10 (т, 4Н), 7,20 (т, 1Н), 7,25-7,35 (т, 6Н), 7,35-7,45 (т, 6Н), 7,55 (в, 1Н), 10,20 (рг 8, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 700,7 (М--1); Аналітично вираховано для С звНа5Мь5Ов: С, 65,22; Н, о 6,48; М, 10,01. Встановлено: С, 65,12; Н, 6,43; М, 9,87.
Го! Препарат 94 «» о кричи -І Ге) М р-н то г о. й обо о
ГФ) Унаслідок реагування продукту Препарату 93(1,72г, 2,5ммоль) та гідроксиду літію(0,07г, З, Оммоль) у діоксані(бОмл) та воді(25мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 1,68г по (10095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 1,25-1,40 (т, 15Н), 3,60 (т, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 4,45-4,50 (т, 2Н), 4,57 (т, 1Н), 6,25 (в, 1Н), 7,00-7,07 (т, 60 4Н), 7,15-7,35 (т, 8Н), 7,35-7,45 (т, 5Н), 7,55 (8, 1Н), 10,20 (рг 8, 1Н), 13,55 (Бг 8, 1Н); мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 672,6 (М.41); Аналітично вираховано для СЗбН 54МеОдв: С, 64,37; Н, 6,15; М, 10,43. Встановлено: С, 64,56; Н, 6,37; М, 10,23.
Препарат 95 б5 буру
Й г
Сх оце о
Унаслідок реагування продукту Препарату 94(0,45г, 0,б7ммоль), піролідину(0,07мл, 0,б7ммоль), 70. 1-гідроксибензотриазолу(0,1г, 0,74ммоль) та 1-(3З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,15г, 0,74ммоль) у диметилформаміді(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,22г (4595) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору: ТН-ЯМе (а, диметилсульфоксид) 1,20-1,40(т, 15Н), 1,65-1,90 (т, 4Н), 3,05 (т, 1Н), 3,25-3,45 (т, 2Н), 3,55-3,75 (т, ЗН), 4,45-4,50 (т, 2Н), 4,60 (т, 1Н), 6,43 (в, 1Н), 7,05 (5 9-8,7ИГЦ, ЗН), 7,20 (т, 1), 7,25-7,30 (т, 7Н), 7,35-7,50 (т, 7Н), 1020 (рг в, ІН); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 725,7 (М--1); Аналітично вираховано для С 40НавМеО;: С, 66,28; Н, 6,68; М, 11,59. Встановлено: С, 66,42; Н, 6,68; М, 11,59.
Приклад 44
М М вд ух
Ге) М о ї- 2нсі й
Сх
Од З о о
Унаслідок реагування продукту Препарату 95(0,22г, 0, Зммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,2г (10095) необхідної суміші ізомерів: 1Н-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,45-1,55 (т, 6Н), 1,70-1,90 (т, 4Н), 2,95 (т, 1Н), 3,25-3,45 (т, 2Н), 3,50-3,90 (т, ЗН), 4,45-4,55 (т, 2Н), 4,75 (т, 71Н), 6,60 (т, 1Н), 7,00-(т, ЗН), 7,20 (т, 1Н), с 7,25-7,50 (т, 12Н), 7,98 (т, НН), 8,15-8,30 (т, ЗН), 8,52 (5 9-7,6ГЦ, НН) 1088 (Бг 5, МН); М мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 625,4 (М.-1); Аналітично вираховано для С з5НаоМеОв, 2 НОСІ; С, 60,26;
Н, 6,07; М, 12,05. Встановлено: С, 60,02; Н, 6,01; М, 11,81. «
Препарат 96 со о ке с ем ї юю м коло го « що. З
Унаслідок реагування продукту Препарату 94(0,6бг, О,Уммоль), 4-метилпіперидину(О,їмл, 0О,9ммоль), с 1-гідроксибензотриазолу(0,14г, 1,0ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,2г, 1,0ммоль) у "» диметилформаміді(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,4г (59905) " необхідного продукту у вигляді піни білого кольору: 'Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 753,5 (М'-1); Аналітично вираховано для С 42Нв»МеО;: С, 67,00; Н, 6,96; М, 11,16. 75 Встановлено: С, 66,73; Н, 6,91; М, 11,04. і-й Приклад 45 бо р о в бі -і 20 гу зн "о - (о) а
Унаслідок реагування продукту Препарату 96(0,34г, 045ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,27г (8395) необхідної
Ф) суміші ізомерів у вигляді твердої речовини білого кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; ка мас-спектроскопія(високої роздільної здатності) вираховано для С37На5МеОв: 653,3451. Встановлено: 653,3446.
Препарат 97 во оо
Унаслідок реагування дифеніл оцтової кислоти(25,2г, 119ммоль) та р-толуолсульфонової кислоти(3,Зг, 17ммоль) у абсолютному етанолі(25Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 1, було одержано 65 25,4г (8995) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 240,1 (М); Аналітично вираховано для С 16НлвО»: С, 79,97; Н, 6,71.
Встановлено: С, 79,75; Н, 6,59. «Дрепарат 98 ой
Унаслідок реагування продукту Препарату 97(18,0г, 75,О0ммоль), М-бромсукциніміду(13,7г, 77,25ммоль) та 4890 НВг (4 краплі) у тетрахлориді вуглецю(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 2, було одержано 22,56г (9495) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 318, 320 (Мк); Аналітично вираховано для С 16Н458гО», 0,05 СНІ»: 70 с, 60,21; Н, 4,74, Встановлено: С, 59,50; Н, 4,75.
Препарат 99 ок ів;
М
9 А о А
До суспензії гідриду натрію(2,42г, 60,5ммоль), яку перемішували у диметилформаміді(20Омл) при кімнатній температурі, додавали 4-нітроіїмідазол(б,9Уг, 60,5ммоль). Через 10 хвилин додавали продукт Препарату 98(17,62г, 55,0ммоль). Через 16 годин одержану реакційну суміш концентрували, одержаний залишок суспендували у етилацетаті, після чого фільтрували. Одержане масло розподіляли поміж етилацетатом та водою, після чого екстрагували етилацетатом. Змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержане масло абсорбували силікагелем та очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 30-5095 суміш ацетату/гексанів) з одержанням 12,0г (6295) необхідного сч ов продукту у вигляді в'язкого масла жовтого кольору: 7Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 351 (М). і)
Препарат 100 рай -4 о М 9 щі с
М то г ї- но, : о о -
Унаслідок відновлення продукту Препарату 99(2,0г, 5,8ммоль) у атмосфері водню за допомогою 1095 паладію со на деревному вугіллі(0,8г) у тетрагідрофурані(/Омл) з подальшим сполученням з продуктом Препарату Ід(2,2г, юю 5,вммоль), 1-гідроксибензотриазолом(О0,8бг, б,4ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімідом(1,Зг, б,4ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 0,7г (1895) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія. з « полевою десорбцією 683 (М); Аналітично вираховано для С з8На5М5О;: С, 66,75; Н, 6,63; М, 10,34.
Встановлено: С, 66,79; Н, 6,48; М, 10,32. - с Препарат 101 тосту о о о Ка
М з о; 1 о. С со їз Унаслідок реагування продукту Препарату 100(0,7г, 1,0ммоль) та гідроксиду літію(0,0Зг, 1,2ммоль) у діоксані(2Оомл) та воді(1Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 0,66бг - (10095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: 1Н-ЯМР відповідає структурі;
Кз мас-спектрометрія з полевою десорбцією 656 (М); Аналітично вираховано для С з6НаляМ5БО;: С, 65,94; Н, 6,30; М, 10,68. Встановлено: С, 65,90; Н, 6,37; М, 10,42.
Препарат 102 52 сут о о
ГФ) о іх й газі
М. во
Унаслідок реагування продукту Препарату 101(0,7г, 1,їммоль) з 4-метилпіперидином(0,1Змл, 1,Тммоль), 1-гідроксибензотриазолом(0,17г, 1,2ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімідом (0,25г, 1,2ммоль) у диметилформаміді(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,52г (65905) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; бо мас-спектрометрія з полевою десорбцією 728,4 (Мк); Аналітично вираховано для С 37НА7ЕзМеОв: С, 60,98; Н,
6,50; М, 11,53. Встановлено: С, 61,18; Н, 6,35; М, 11,44.
Приклади 46 та 47 сс о осв
М гне
З
М гос о т,
Унаслідок реагування продукту Препарату 102(0,36бг, 04ОУммоль) та трифтороцтової кислоти(4мл) у дихлорметані(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,Зг (8895) необхідної суміші ізомерів. Після розділення згаданих діастереоізомерів(4г, З, бммоль) засобами високоефективного рідинного хроматографування(Кгоптавзвії СНІ-ОМР, хіральна стаціонарна фаза, суміш ЗА 75 спирту/диметилетиламіну/гептану, як елюент) було одержано О,бмг (1690) ізомеру 1 та 0,5мг (1295) ізомеру 2; обидва ізомери було виділено у вигляді твердих речовин білого кольору після одержання їхніх відповідних хлористоводневих солей відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 7.
Приклад 46. (ізомер 1). "Н-ЯМР відповідає структурі; ї2- 6,9хв; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 637,4 (Мат); Аналітично вираховано для С 37Н4АМеОд, 2,5 НОСІ: С, 61,05; Н, 6,44; М, 11,54. Встановлено: С, 60,89; Н, 6,53; М, 11,25.
Приклад 47. (ізомер 2). "Н-ЯМР відповідає структурі; іІв- 9,2хв; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 637,4 (Мат); Аналітично вираховано для С 37Н4АМеОд, 2,6 НОСІ: С, 60,75; Н, 6,42; М, 11,49. Встановлено: С, 60,67; Н, 6,63; М, 11,18.
Препарат 103 с р о ут
Унаслідок реагування З-фторфенілоцтової кислоти(15,0г, 97,0ммоль) та р-толуолсульфонової кислоти (3З,Ог, Ге 1бммоль) у абсолютному етанолі відповідно до опису, який було наведено у Препараті 1, було одержано 16,5г м (9496) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 182 (Мк); Аналітично вираховано для С 40Н434БО»: С, 65,92; Н, 6,09. Встановлено: С, « 64,94; Н, 5,99. со
Препарат 104
МАХ Іо) о Е ут Ве
Унаслідок реагування продукту Препарату 103(15,0г, 82ммоль), М-бромсукциніміду(15,0г, 84,5ммоль) та 4890 « 20 НВг (4 краплі) у тетрахлориді вуглецю(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 2, було ву с одержано 19,2г (9095) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: 'Н-ЯМР відповідає структурі; . мас-спектрометрія з полевою десорбцією 259, 261 220 (Мк; Аналітично вираховано для С 40НіоВггО»: С, и? 46,00; Н, 3,86. Встановлено: С, 45,71; Н, 3,90.
Препарат 105 - й в; ! сх ї» жи -І 20 Унаслідок реагування продукту Препарату 104 (15,0г, 58,О0ммоль), 4-нітроімідазолу(7,8г, 63,8Мммоль) та гідриду натрію(2,8г, 63,Яммоль) у диметилформаміді(20Омл) відповідно до опису, який було наведено у ї» Препараті 3, було одержано 11,13г (6596) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 293 (М'я); Аналітично вираховано для
С13Н12ЕМ3ОХ: С, 53,24; Н, 4,12; М, 14,33. Встановлено: С, 53,12; Н, 4,22; М, 14,47.
Препарат 106 (Ф) суттуу з 4 оби о бо ї- со а ру
Унаслідок реагування продукту Препарату 105(1,7г, 5,8ммоль) з 1095 паладієм на деревному вугіллі (0,7г) У бо тетрагідрофурані(4О0мл) у атмосфері водню з подальшим сполученням з продуктом Препарату Ід (2,2г,
5,вммоль), 1-гідроксибензотриазолом(О0,8бг, б,4ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімідом(1,Зг, б,4ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 2,05г (6095) необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 825 (Мк); Аналітично вираховано для С 32НаоЕМ:кО;: С, 61,43; Н, 6,44; М, 11,19. Встановлено: С, 61,28; Н, 6,64; М, 11,32.
Препарат 106
М Мо ссерттух
Ше
Ту о М гру
Унаслідок реагування продукту Препарату 104(0,12г, З,2ммоль) та гідроксиду літію(0,09г, З,84ммоль) у діоксані(40мл) та воді(2Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 1,91г (10096) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: 'Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 598 (Мк); Аналітично вираховано для С зоНз6ЕМеБО;: С, 60,29; Н, 6,07; М, 11,72. Встановлено: С, 60,21; Н, 6,41; М, 11,06.
Препарат 107 си о о о з лк
А
А сч ру о
Унаслідок реагування продукту Препарату 106(0,7г, 1,2ммоль), 4-метилпіперидину(0,14мл, 1,2ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,18г, 1,3ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,27г, 1,3ммоль) у диметилформаміді(10Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,52г (6490) сч необхідного продукту у вигляді піни білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 678 (Му); Аналітично вираховано для С з6Н/а7/РМеОв: С, 63,70; Н, 6,98; М, 12,38. Встановлено: С, - 63,62; Н, 7,10; М, 12,31. «
Приклад 48 у с
М. М о ще ІФ) - М х/ б гу «
Унаслідок реагування продукту Препарату 107(0,51г, 0,7бммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у - с дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,24г (4995) необхідної а суміші ізомерів у вигляді твердої речовини жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з ,» полевою десорбцією 578 (М); Аналітично вираховано для С 3з4Н39ЕМеО4, 2,7 НС: С, 54,99; Н, 6,21; М, 12,41. Встановлено: С, 54,97; Н, 6,23; М, 12,40.
Препарат 108 1 су со о боти 9 ї ї- щі - 50 Я М їз ри
Унаслідок реагування продукту Препарату 106(0,7г, 1,2ммоль), піролідину(0О,їмл, 1,2мМмоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,18г, 1,3ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,27г, 1,3ммоль) у диметилформаміді(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,54г (6995)
ГФ) необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою кю десорбцією 650 (Мк); Аналітично вираховано для С з34НазЕМеОвб, 0,2 СНІ: С, 60,89; Н, 645; М, 12,46.
Встановлено: С, 60,91; Н, 6,39; М, 12,36.
Приклад 49 60 б5 и (в)
С Щі ї ом гне їх о ру
Унаслідок реагування продукту Препарату 108(0,4г, О,бммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у то дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,Зг (7995) необхідної суміші ізомерів у вигляді твердої речовини жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 550 (М); Аналітично вираховано для С 29Нз5ЕМеОХ, 2,2 НС: С, 55,21; Н, 5,94; М, 13,32. Встановлено: С, 55,07; Н, 5,91; М, 12,53.
Препарат 109 ут і
Унаслідок реагування 2-фторфенілоцтової кислоти(15,0г, 97,0ммоль) та р-толуолсульфонової кислоти (2,8Гг, 14, 5ммоль) у абсолютному етанолі(10Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 1, було одержано 17,0г (9695) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: 'Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 182 (Мк).
Препарат 110 о с
Я (8) /г9 Вг
Унаслідок реагування продукту Препарату 109(15,0г, 82ммоль), М-бромсукциніміду(15,0г, 84,5ммоль) та 4890
НВг (З краплі) у тетрахлориді вуглецю(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 2, було сч зо одержано 21г (98965) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: 'Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 260 (Мк). в.
Препарат 111 « о-м к со в к в т) но о
Унаслідок реагування продукту Препарату 110(15,0г, 5вммоль), 4-нітроімідазолу(7,8г, 63,8ммоль) та гідриду « 70 натрію(2,8г, 63,вммоль) у диметилформаміді(20Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 3, - с було одержано 11,36г (6795) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н-ЯМР відповідає а структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 293,1 (Мк); Аналітично вираховано для С 43Н42ЕМз3зОу: С, ни 53,24; Н, 4,12; М, 14,33. Встановлено: С, 53,54; Н, 4,18; М, 14,11.
Препарат 112 ер о-К с) я САУ со о М
У ї» - А (в) - 50
Кз Унаслідок реагування продукту Препарату 111(1,7г, 5,8ммоль) з 1095 паладієм на деревному вугіллі(0,7г) У тетрагідрофурані(5Омл) у атмосфері водню з подальшим сполученням з продуктом Препарату Ід(2,2г, 5,8мМмоль), 1-гідроксибензотриазолом(0,86бг, б,4ммоль) та 1-(3З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімідом(1,3г, 6б,4ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 2,4г (6795) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: 'Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою (Ф; десорбцією 625 (Мж); Аналітично вираховано для СЗ2Н доЕМ5О;: С, 61,43; Н, 6,44; М, 11,19. Встановлено: С, г 61,51; Н, 6,50; М, 11,34.
Препарат 113 т рретрр в ко о ом їх,
А о. Ме " го
Унаслідок реагування продукту Препарату 112(2,35г, З,Зммоль) та гідроксиду літію(0О,1г, 4,бммоль) у діоксані(4О0мл) та воді(2Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 2,27г (10095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору; 'Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 598 (Мк); Аналітично вираховано для СЗОН з6ЕМ5БО;: С, 60,29; Н, 6,07; Н, 11,72. Встановлено: С, 60,08; Н, 6,28; М, 11,42.
Препарат 114 о М. М ок
Су 170 г «Же о
Унаслідок реагування продукту Препарату 113(0,7г, 1,2ммоль), 4-метилпіперидину(0,14мл, 1,2ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,18г, 1,3ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,27г, 1,3ммоль) у 19 диметилформаміді(10Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,56г (6990) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 678,2 (Мк); Аналітично вираховано для С з6НА7ЕМеОв: С, 63,70; Н, 6,98; М, 12,38. Встановлено: С, 63,44; Н, 7,05; М, 12,10.
Приклад 50 р хх
М М о
Ід гне
ЗАД. сч а (о)
Унаслідок реагування продукту Препарату 114(0,53г, 0,78ммоль) та трифтороцтової кислоти(4мл) у дихлорметані(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,38г (7590) необхідної суміші ізомерів у вигляді твердої речовини жовтого кольору: 'Н-ЯМР відповідає структурі; сч мас-спектрометрія з полевою десорбцією 578 (М); Аналогично вираховано для С 34НзоЕМеО»/, 2,2 НОЇ: С, 56,51; Н, 6,30; М, 12,75. Встановлено: С, 56,45; Н, 6,10; М, 12,43. -
Препарат 115 « о кл ок
СК со г юю
Си Кк, о |з
Унаслідок реагування продукту Препарату 113(0,7г, 1,2ммоль), піролідину(0О,їмл, 1,2мМмоль), « 1-тідроксибензотриазолу(0,18г, 1,3ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,27г, 1,3ммоль) У -йд с диметилформаміді(10Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0О,6бг (77905) а необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; ,» мас-спектрометрія з полевою десорбцією 650 (Мк); Аналітично вираховано для С з/НазЕМеОв: С, 62,75; Н, 6,66; М, 12,91. Встановлено: С, 62,53; Н, 6,58; М, 12,71.
Приклад 51
Го, ко
С бо оно с» о Їде гне
М. Е о г» Унаслідок реагування продукту Препарату 115(0,46бг, 0,/ммоль) та трифтороцтової кислоти(4мл) у дихлорметані(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,44г (100905) необхідної суміші ізомерів у вигляді піни білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі. Мас-спектроскопія(високої 29 роздільної здатності) вираховано для СооНзвЕМеОд: 551,2782. Встановлено: С, 551,2779. Аналітично вираховано
ГФ) для С29НзБЕМеО», 2 НС: С, 55,86; Н, 5,98; М, 13,48. Встановлено: С, 56,09; Н, 5,91; М, 13,44. кю Препарат 116 9 се, 60 ,/79
Унаслідок реагування З-трифторметилфенілоцтової кислоти(15,0г, 73,4ммоль) та р-толуолсульфонової кислоти(Зг, 15,б6ммоль) у абсолютному етанолі(20Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 1, було одержано 15,6г (9395) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР відповідає структурі; бо мас-спектрометрія з полевою десорбцією 232 (Ме); Аналітично вираховано для С 11Н14Р3О0»: С, 56,90; Н,
4,77. Встановлено: С, 56,93; Н, 4,65.
Препарат 117 9 се з в
Унаслідок реагування продукту Препарату 116(10,0г, 44 Оммоль), М-бромсукциніміду(8,Ог, 45,3ммоль) та 4890
НВг (4 краплі) у тетрахлориді вуглецю(7Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 2, було /о одержано 11,2г (8295) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: 'Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 264 (Мк); Аналітично вираховано для С 34Н30ВгРз3О»: С, 42,47; Н, 3,24. Встановлено: С, 42,37; Н, 3,26.
Препарат 118 в! б7-- гу ; се,
Унаслідок реагування продукту Препарату 117(11,2г, З6б,Оммоль), 4-нітроімідазолу(4,9г, 43,2ммоль) та гідриду натрію(1,7г, 43,2ммоль) у диметилформаміді(18Омл) відповідно до опису, який було наведено у
Препараті 3, було одержано 6,22г (5096) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 343,1 (М); Аналітично вираховано для
С14Н412РзМз3Оу: С, 48,99; Н, 3,52; М, 12,24. Встановлено: С, 48,74; Н, 3,63; М, 12,06. сч
Препарат 119 о з труртух
С о у о я сою см брут ча
Унаслідок реагування продукту Препарату 118(2,0г, 5,8ммоль) з 1095 паладієм на деревному вугіллі(О,бг) у «І тетрагідрофурані(8Омл) у атмосфері водню з подальшим сполученням з продуктом Препарату Ід(2,2г, 5,8мМмоль), со 1-гідроксибензотриазолом(0,86бг, б,4ммоль) та 1-(3З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімідом(1,3г, 6б,4ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 1,82г (47905) необхідного продукту у ІС о) вигляді піни рудувато-брунатного кольору: 'Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 675,4 (М); Аналітично вираховано для Сз33НаоРзМе5О;: С, 58,66; Н, 5,97; М, 10,36. Встановлено:
С, 58,67; Н, 5,87; М, 10,51. «
Препарат 120 ші с сутеге А ве и?
Ід о " ру» 1 о " (ее) Унаслідок реагування продукту Препарату 120(1,67г, 2,5ммоль) та гідроксиду літію(0,07г, 2,8ммоль) у їх діоксані(40Омл) та воді(2Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 1,60г (9995) необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою -| 50 десорбцією 648 (Мк); Аналітично вираховано для С31Нз6ЕзМ5БО;: С, 57,49; Н, 5,60; М, 10,81. Встановлено: С, "з 57,52; Н, 5,62; М, 10,75.
Препарат 121 н -ко 5 Ге) ща -К т о а ко руч во Унаслідок реагування продукту Препарату 120(0,6г, 0,9Зммоль), 4-метилпіперидину(0,1їмл, 0,9З3ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,13г, 1,02ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,12г, 1,02ммоль) у диметилформаміді(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,55г (81905) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 728,9 (Мк); Аналітично вираховано для С 37Н47РзМеОв: С, 60,98; Н, 65 8,50; М, 11,53. Встановлено: С, 60,81; Н, 6,57; М, 11,69.
Приклад 52
Бех о
ОК о М ї- 2неї с сут
Унаслідок реагування продукту Препарату 121(0,5г, 0,б8Зммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у 70 дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,33г (6995) необхідної суміші ізомерів у вигляді твердої речовини жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 628,8 (М.-1); Аналітично вираховано для С 3з2НзоРзМеО4, 2,3 НС: С, 53,94; Н, 5,84; М, 11,79. Встановлено: С, 53,89; Н, 5,92; М, 11,65.
Препарат 122 й а, о угто се,
Унаслідок реагування З-трифторметилфенілоцтової кислоти(15,0г, 73,4ммоль) та р-толуолсульфонової кислоти(2,8г, 14,5ммоль) у абсолютному етанолі(20Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 1, було одержано 16,11г (94965) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 232 (М). Аналітично вираховано для С 44Н44Е3О»: С, 56,90; Н, 4,77. Встановлено: С, 56,64; Н, 4,90.
Препарат 123 сч їх й
Се, /79 Вг з
Унаслідок реагування продукту Препарату 122(15,0г, ббммоль), М-бромсукциніміду(11,9г, 67,О0ммоль) та 4890 с
НВ (4 краплі) у тетрахлориді вуглецю(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 2, було М одержано 17,1г (8595) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: 'Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 311, 313 (Мк). М
Препарат 124 с стен, к Іс)
ГУ
20 Унаслідок реагування продукту Препарату 123(15,0г, 48,Оммоль), 4-нітроімідазолу(б,Ог, 52,8ммоль) та ш-в с гідриду натрію(2,1г, 52,8ммоль) у диметилформаміді(20Омл) відповідно до опису, який було наведено у . Препараті 3, було одержано 12,25г (7496) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору: "Н-ЯМР и?» відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 343 (М'я); Аналітично вираховано для
С14НІ12ЕзМ3О5А С, 48,99; Н, 3,52; М, 12,24. Встановлено: С, 49,10; Н, 3,58; Н, 12,22.
Препарат 125 ж СД бо они 09 ї їщк -0.720 сю М ек, й р
Унаслідок реагування продукту Препарату 124(2,0г, 5,вммоль) з 1095 паладієм на деревному вугіллі (1,0г) У дв Тетрагідрофурані(бОмл) у атмосфері водню з подальшим сполученням з продуктом Препарату Ід(2,2г, 5,8мМмоль), 1-гідроксибензотриазолом(0,86бг, б,4ммоль) та 1-(3З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімідом(1,3г, 6б,4ммоль)
Ф) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 3,16бг (9395) необхідного продукту у ко вигляді піни рудувато-брунатного кольору: 'Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 675,4 (М); Аналітично вираховано для Сз33НаоРзМе5О;: С, 58,66; Н, 5,97; М, 10,36. Встановлено: 6о С, 58,81; Н, 6,04; М, 10,12.
Препарат 126 б5 о ср ок
СК о М о. СЕ, і
Унаслідок реагування продукту Препарату 125(2,78г, 4,1ммоль) з гідроксидом літію(0,12г, 4, 9ммоль) у діоксані(4О0мл) та воді(2Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 2,6бг (9895) 70. необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 648,2 (М); Аналітично вираховано для С341Нзв6ЕзМеО;: С, 57,49; Н, 5,60; М, 10,81. Встановлено:
С, 58,06; Н, 6,14; М, 10,27.
Препарат 127
М Мо 18 Су ух т Х о - ут -ї го
Унаслідок реагування продукту Препарату 126(0,7г, 1,1ммоль), 4-метилпіперидину(0,1Змл, 1,1ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,17г, 1,2ммоль) та 1-(3З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,25г, 1,2ммоль) у диметилформаміді(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,32г (4095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 728 (Мк); Аналітично вираховано для С 37НА7ЕзМеОв: С, 60,98; Н, с 6,50; М, 11,53. Встановлено: С, 60,76; Н, 6,59; М, 11,36. Ге)
Приклад 53
М. М сте (в) о с з- 2нсі у
Оа
М. СЕ, «т с
Унаслідок реагування продукту Препарату 127(0,3г, 04ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у ! ! ! В ! о и. юю дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,28г (9795) необхідної суміші ізомерів у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 628 (М); Аналітично вираховано для С 32НзоГРзМеОл, 2,2НСІ: С, 54,22; Н, 5,86; М, 11,85. Встановлено: С, 54,33; Н, 5,84; М, 11,56. « 20 Препарат 128 ш-в п оввани "з о М 9 о п лк 5,
С се, й с |в)
Унаслідок реагування продукту Препарату 126(0,5г, 0,77ммоль), піролідину(0,07мл, 0,77ммоль), со 1-гідроксибензотриазолу(0,12г, О,85ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,18г, 0,85ммоль) у «г» диметилформаміді(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,2г (3790) - 50 необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 700 (Мк); Аналітично вираховано для С з5НазЕзМеОв, 04НьО: С, до) 59,38; Н, 6,24; М, 11,87. Встановлено: С, 59,17; Н, 6,24; М, 11,87.
Приклад 54 о корки я 7
ГФ) Ід 2нсі
ГФ С. М св,
Же 60 Унаслідок реагування продукту Препарату 128(0,2г, 0,29ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,18г (100905) необхідної суміші ізомерів у вигляді твердої речовини білого кольору: 'Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 600 (Мк).
Препарат 129 б5 о М. М о-К стосу ї-х хм
Унаслідок реагування продукту Препарату 126(0,75г, 1,2ммоль), диметиламіну гідрохлориду(0,1г, 1,2ммоль), триетиламіну(0,19мл, 1,3ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 18Гг, 1,3мМмоль) та 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,27г, 1,3ммоль) у диметилформаміді(4Омл) відповідно до опису, 70 який було наведено у Препараті б, було одержано 0,49г (6095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 675 (Мк);
Аналітично вираховано для С33Н/«ЕзМеОв: С, 58,75; Н, 6,13; М, 12,46. Встановлено: С, 58,69; Н, 6,12; М, 12,28.
Приклад 55 ке
Ге) в СУТ о у.
Й х гне хв го
Унаслідок реагування продукту Препарату 129(0,42г, О,6б2ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,Зг (75905) необхідної суміші ізомерів у вигляді твердої речовини жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 574 (Мк); Аналітично вираховано для С о8НззЕзМеОл, 2,8 НС: С, 48,70; Н, 5,33; М, 12,42. Встановлено: С, 49,84; Н, 5,27: М, 12,09. с
Препарат 130 о о ре Ж
СК о М їз сч "Оу ч о (9) о «
Унаслідок реагування продукту Препарату 126(0,5г, 0,77ммоль), 4-(4-фторбензоїл)піперидину гідрохлориду(0,19г, 0,77ммоль), триетиламіну(0,12мл, 0,85ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,12г, 0,85ммоль) та со 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,18г, О0,65ммоль) у диметилформаміді(4Омл) відповідно до опису, ю який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,45г (6995) необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 836,8 (Мк); Аналітично вираховано для Сл2НавРАМеО»; 0,4 НьО: С, 61,19; Н, 5,83; М, 9,96. Встановлено: С, 60,92; Н, 5,56; М, 10,09. «
Приклад 46 о ке ші а ОА ;» І-
ФК 2НСї , : з 1 о ма со Унаслідок реагування продукту Препарату 130(0,4г, 0,48ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у «г» дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,26г (6795) необхідної - 50 суміші ізомерів у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 736,7 (М); Аналітично вираховано для С з8НаоРАМеОв, 2,1 НС: С, 56,12; Н, 522; М, до) 10,33. Встановлено: С, 56,08; Н, 5,46; М, 10,38.
Препарат 131 ол пог
Ф) в зго о 6о Унаслідок реагування альфа-бромциклогексилоцтової кислоти(5,0г, 21,Оммоль), 4-нітроімідазолу(2,6бг, 23,1ммоль) та гідриду натрію(0,93г, 23,1ммоль) у диметилформаміді(45мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 3, було одержано 1,9г (34965) необхідного продукту у вигляді прозорого масла: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 268 (М--1); Аналітично вираховано для
С12Н47М3О,: С, 53,92; Н, 6,41; М, 15,72. Встановлено: С, 53,63; Н, 6,33; М, 15,77. бо Препарат 132 ситу 4 осн о ої
Ще
Унаслідок реагування продукту Препарату 131(1,4г, 5,2ммоль) з 1095 паладієм на деревному вугіллі(О,8г) У тетрагідрофурані(бОмл) у атмосфері водню з подальшим сполученням з продуктом Препарату Ід(2,Ог, 5,2ммоль), 70. 1-гідроксибензотриазолом(0,8г, 5,7ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімідом(1,2г, 5,7мМмоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 2,09г (6595) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 600,4 (М'-1); Аналітично вираховано для С 31На5М5О7: С, 62,08; Н, 7,56; М, 11,68. Встановлено: С, 62,04; Н, 7,53; М, 11,74. 19 Препарат 133 й в М. Мо
С й ше о
Унаслідок реагування продукту Препарату 132(2,0г, З,Зммоль) з гідроксидом літію(0,1г, 4,О0ммоль) у діоксані(5Омл) та воді(25мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 1,9г (9995) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; СМ 25 мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 586,4 (М--1); Аналітично вираховано для С зоНазМ5О;: С, 61,52; Н, о 7,40; М, 11,96. Встановлено: С, 61,41; Н, 7,42; М, 11,82.
Препарат 134 о М. М 6-Х
СЯ сте ї сч 30 - Їде; м
М
Сг «
Унаслідок реагування продукту Препарату 133(0,8г, 1,4ммоль), 4-метилпіперидину(0,17мл, 1,4ммоль), (ее) 1-гідроксибензотриазолу(0,21г, 1,54ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,32г, 1,54ммоль) у 35 Не ; : й ; о ю диметилформаміді(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, було одержано 0,92г (9995) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 667,5 (М--1); Аналітично вираховано для С заНеаМеОв: С, 64,84; Н, 8,16; М, 12,60. Встановлено: С, 64,55; Н, 7,73; М, 12,26. «
Приклад 57 ш-в я суто " ;» он о рат що с Як со гр їз Унаслідок реагування продукту Препарату 134(0,7г, 1,0ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,43г (6495) необхідної
Ш- суміші ізомерів у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору: 'Н-ЯМР відповідає структурі;
Ге мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 567,6 (М.-1); Аналітично вираховано для С 34На6МеО4, 2 НОСІ: С, 58,21;
Н, 7,56; М, 13,14. Встановлено: С, 58,36; Н, 7,33; М, 13,19.
Препарат 135 99 о ко (Ф) 0-7 ва о о ю ТУ
Кч м-ї
З
60 о
Унаслідок реагування продукту Препарату 133(0,8г, 1,4ммоль), диметиламіну гідрохлориду(0,12г, 1, 4ммоль), триетиламіну(0,22мл, 1,54ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,2 1г, 1,54ммоль) та 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,32г, 1,54ммоль) у диметилформаміді(ЗОмл) відповідно до опису, 65 який було наведено у Препараті б, було одержано 0,8бг (10095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 613,4
(Ма-1); Аналітично вираховано для С 32На8МеОв: С, 62,72; Н, 7,90; М, 13,72. Встановлено: С, 62,44; Н, 7,64;
М, 13,57.
Приклад 58 сут й (с) М о г 2не м / 5
Унаслідок реагування продукту Препарату 135(0,7г, 1,0ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 0,43г (6495) необхідної суміші ізомерів у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору: 'Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 567,6 (М.-1); Аналітично вираховано для С 34На6МеО4 2 НОЇ: С, 58,21; 75 Н, 7,56; М, 13,14, Встановлено: С, 58,36; Н, 7,33; М, 13,19. о Препарат 136 х. М в7 У , 4 у;
До суспензії 2-нафтилоцтової кислоти(49,37г, 265,0ммоль) у тетрахлориді вуглецю(5бмл) додавали сч тіонілхлорид(8Омл). Одержану суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 20 хвилин, після чого охолоджували до температури довколишнього середовища. Додавали о тетрахлорид вуглецю(125мл), М-бромсукцинімід(56,б0г, 318,0ммоль) та бромистоводневу кислот (4895 водний розчин, О,5мл). Одержану суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 30 хвилин, охолоджували до температури довколишнього середовища, фільтрували та сч Концентрували. Одержаний матеріал розчиняли у дихлорметані(200мл) та прикраплювали надлишкову кількість етанолу(10О0мл). Через 1 годину одержану реакційну суміш концентрували, одержаний неочищений матеріал ї- очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 3090 суміш етилацетату/гексану) з одержанням твердої «т речовини рудувато-брунатного кольору. Одержаний неочищений матеріал розчиняли у диметилформаміді(20Омл) і додавали 4-нітроімідазол(29,78г, 263,Бммоль) та карбонат калію(72,7ОГг, (ее) 526,вммоль). Через 16 годин одержану реакційну суміш концентрували до об'єму 100мл. Додавали етилацетат ю та воду, одержану суміш промивали бікарбонатом натрію та розсолом. Одержаний органічний шар сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний неочищений матеріал очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 3096 суміш етилацетату/гексану) з одержанням 40,2г (4795) необхідного продукту у вигляді піни брунатного кольору; "Н ЯМР (З00МГц, СОСІз) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для «
С.7Н.БМь0О,; 62,76 С, 4,65 Н, 12,92 М; встановлено 60,54 С, 4,35 Н, 12,04 М; мас-спектрометрія з з с розсіюванням іонів (Му) - 326. ц Препарат 137 и? й у у " н о ! їч "У (ее) ож У о 2» - зи С, із о,
Унаслідок реагування продукту Препарату 136(4,80г, 14,77ммоль) з 590 паладієм на деревному вугіллі (2,5Гг) у тетрагідрофурані(1ООмл) у атмосфері водню з подальшим сполученням з продуктом Препарату Ід(5,61г, 5Б 14, 77мМмоль), ЕОСІ(2,79Гг, 16,25ммоль), 1-гідроксибензотриазолом(2,О0Гг, 14,77ммоль) та
М-метилморфоліном(1,бмл, 14,77ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано о 6,04г (6295) необхідного продукту у вигляді піни світло-оранжевого кольору; "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІв). - іме) відповідає структурі; Аналітично вираховано для Сз6НазМ5О7; 65,74 С, 6,59 Н, 10,65 М; встановлено 64,02 С, 6,09 Н, 10,13 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (М) - 658. бо Препарат 138 б5 ю жає о. М М 9 А м; о 70 Розчин гідроксиду літію(0,38г, 9,1бммоль) у воді(5бОмл) додавали до розчину продукту Препарату 137(6,04г, 9,1бммоль) у тетрагідрофурані(1ООмл). Через 30 хвилин додавали воду і одержану суміш промивали діетиловим ефіром. Одержаний водний шар доводили до рН-3,0 за допомогою розчину бісульфату натрію, який було насичено хлоридом натрію, та промивали етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували. До одержаного неочищеного матеріалу, який перемішували при кімнатній /5 температурі у диметилформаміді(5Омл), додавали 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімід(2,О8Гг, 10,01ммоль), 1-гідроксибензотриазол(1,24г, 9,16бммоль) та 4-метилпіперидин(1,1мл, 9,1бммоль). Через 18 годин реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним насиченим розчином бікарбонату та промивали етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний неочищений матеріал очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель,
Зо суміш метанолу/дихлорметану) з одержанням 4,9г (75905) необхідного продукту у вигляді піни блідо-жовтого кольору: "Н ЯМР (З00МГЦц, СВСІз) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С 40Н5оМеОв; 67,58 С, 7,09 Н, 11,82 М; встановлено 65,60 С, 7,09 Н, 11,50 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) - 711.
Приклади 59 та 60 сін ю сч
СН о о о м. В ка у о с г о їм-
До розчину продукту Препарату 138(4,90г, 6,869ммоль), який перемішували при кімнатній температурі у « дихлорметані(4Омл) та анізолі(1,)мл), додавали трифтороцтову кислоту(1Омл). Через З години реакцію со припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним насиченим розчином бікарбонату натрію та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над М) сульфатом натрію та концентрували. Одержаний неочищений матеріал очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 590 суміш метанолу/дихлорметану) з одержанням продукту у вигляді суміші діастереоізомерів. Одержаний матеріал розділяли засобами високоефективного рідинного « хроматографування(Кготавзії СНІ-ОМР, хіральна стаціонарна фаза, суміш ЗА спирту/диметилетиламіну/гептану, як елюент) з одержанням вільного аміну необхідних продуктів. Окремі діастереоізомери розчиняли у етилацетаті т с та обробляли насиченим розчином хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі. Одержаний осад ч» фільтрували з одержанням необхідних продуктів(426779-0,64г, 1495) (426780-0,43г, 990) у вигляді твердих " речовин рудувато-брунатного кольору. Приклад 59. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) - відповідає структурі;
Аналітично вираховано для С 35Н44Ме6О4Сіо; 61,49 С, 6,49 Н, 12,29 М; встановлено 60,28 С, 6,38 Н, 11,74 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (М) - 611. Приклад 60. 'Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ5) - відповідає і-й структурі; Аналітично вираховано для С з35НааМ6ОАСі»; 61,49 С, 6,49 Н, 12,29 М; встановлено 47,81 С, 5,29 Н, (ее) 9,83 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (М) - 611.
Препарат 139 т о но ношах то ро сх в о Унаслідок реагування продукту Препарату 136(1,31г, 4,02ммоль) з 1090 паладієм на деревному вугіллі (0,5Гг) де у тетрагідрофурані(5Омл) у атмосфері водню з подальшим сполученням з продуктом Препарату І1,52г, 4,02ммоль), 1-гідроксибензотриазолом(О,68Гг, 4,42ммоль) та 60 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімідом(0,91г, 4,42ммоль) відповідно до опису, який було наведено у
Препараті 4, було одержано 1,0бг (3890) цільової сполуки у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору: ІН яЯМР (а5-диметилсульфоксид, 94): 1,22 (т, 18Н), 1,50 (т, 4Н), 2,55 (т, 2Н), 4,26 (а, 9У-9,0Гц, 2Н), 4,37 (рв, 1Н), 5,75 (в, 1Н), 6,60 (в, 1Н), 7,02 (рев, 1Н), 7,16 (т, ЗН), 7,22 (т, ЗН), 7,43 (т, 1Н), 7,50 (а, 9-9,3Гц, 2Н), 7,60 (т, 2Н), 7,97 (т, ЗН), 10,21 (т, 1Н). Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (М"--1): 656. бо Препарат 140 о
М «, сте ет они
С щу
Унаслідок реагування продукту Препарату 139(1,06г, 1,62ммоль) з гідроксидом літію(75мг, 1,78ммоль) у 70 діоксані(ЗОмл) та воді(15мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 1,01г (10095) цільової сполуки у вигляді твердої речовини золотисто-жовтого кольору: ТО ЯМеР (а?-диметилсульфоксид, 94): 1,20 (т, 15Н), 1,50 (т, 4Н), 2,55 (т, 2Н), 4,38 (рев, 1Н), 6,58 (в, 1Н), 7,02 (Бв, 1Н), 7,17 (т, ЗН), 7,25 (т, ЗН), 7,35 (т, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,58 (т, 2Н), 7,98 (т, ЗН), 8,09 (т, 1Н), 10,36 (р5, 1Н). Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (М'--1): 628. 19 Препарат 141 сет (е) М о р
А то,
До розчину продукту Препарату 140(500мг, О,8Оммоль) у диметиламіні додавали хлористоводневу с кислоту(72мг, 0,88ммоль), триетиламін(0,12мл, 0,88ммоль), 1-гідроксибензотриазол(134мг, 0,88ммоль) та Ге) 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиімід(18мг, О,8в8ммоль) у диметилформаміді(2Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 6, з одержанням 342мг (66905) цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору: ІН яЯМР (а5-диметилсульфоксид, 9): 1,27 (т, 15Н), 1,57 (т, 4Н), 2,55 (т, 2Н), 2,90 (в, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 4,38 (р5, 1Н), 6,80 (85, 1Н), 7,02 (рв, 1Н), 7,15 (т, ЗН), 7,22 (т, ЗН), 7,35 (т, 1Н), 7,47 (т, 2Н), с
Зо 7,57 (т, 2Н), 7,88 (5, 1Н), 7,98 (т, ЗН), 10,15 (р, 1Н). Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (М 7-1): 655. ї-
Аналітично(С37НавМеОрв): Н, М;С: вираховано 67,87; встановлено 66,19. «
АЖ со "М сі
М
СД, о сі ю 9 ще сі
КЕ -й й « : -
Унаслідок реагування продукту Препарату 141(33Змг, 0,5їммоль) з трифтороцтовою кислотою(бмл) у с дихлорметані(17мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, було одержано 52мг (6595) твердої :з» речовини рудувато-брунатного кольору, яку очищали засобами високоефективного рідинного хроматографування(Кготавзії СНІ-ОМР, хіральна стаціонарна фаза, суміш ЗА спирту/диметилетиламіну/гептану 45. ЯК елюент) з одержанням вільного аміну, який підкислювали хлористоводневою кислотою з одержанням с необхідного продукту: ІН яЯМР (а5-диметилсульфоксид, 9): 1,21 (т, 6Н), 1,57 (т, 4Н), 2,54 (т, 2Н), 2,90 (в,
ЗН), 2,95 (в, ЗН), 4,41 (рев, 1Н), 6,82 (в, 1Н), 7,02 (р8, 1Н), 7,14 (т, ЗН), 7,24 (т, ЗН), 7,48 (т, 2Н), 7,57 бо (т, 2Н), 7,87 (8, 1Н), 7,97 (т, ЗН), 8,12 (в, 1Н), 10,40 (5, 1Н). ЕАВ'- точна мас-спектрометрія(М 7-1): 555,3084 «г» вираховано, 555,3079 встановлено Аналітично (С32Н4а1МеОзсСіз): С, Н, М. - 50 Препарат 142, о А юю Си о М я и 5507 о в, іме)
Унаслідок реагування продукту Препарату 136(8,7г, 2/ммоль) з 1095 паладієм на деревному вугіллі(4,Ог) у бо атмосфері водню з подальшим сполученням з продуктом Препарату І((10,14г, 26,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолом(4,49г, 29,З3ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиімідом(6,О5г, 29,3ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 4, було одержано 5,4г (3195) цільової сполуки у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору: "Н ЯМР (аб-диметилсульфоксид, с): 1,26 (й, -7,4Гц, ЗН), 1,40 (в, 9Н), 1,55 (т, 6Н), 3,55 (т, 1Н), 4,02 (в, 1Н), 4,25 (т, 2Н), 4,50 (да, 9У-10,0Гц, 2Н), 4,86 (в, 1Н), 65 5,92 (8, 1Н), 7,02 (а, 9-7,0ГЦ, 1), 7,22 (т, 8Н), 7,33 (т, ЗН), 7,41 (в, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,80 (т, 2Н), 9,22 (рв, 1Н). Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (М 41): 658. Аналітично (СзвНазМ5О»7): С, Нв М.
Препарат 143 о
Хо ваш б х й щ
Унаслідок реагування продукту Препарату 142(5,39г, 8,19ммоль) з гідроксидом літію(Збімг, 8,6О0ммоль) у діоксані(12оОмл) та воді(75мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, було одержано 4,92г (9596) цільової сполуки у вигляді твердої речовини золотисто-жовтого кольору: "Н ЯМР (49-диметилсульфоксид, а): 1,28 (т, 15Н), 3,57 (т, 1Н), 3,66 (т, 1Н), 4,43 (в, 2Н), 4,48 (а, 2-5,3ГЦц, 1Н), 4,56 (рев, 1Н), 5,75 (Брв, 75 1Н), 7,13 (р5, 1Н), 7,26 (т, 6Н), 7,31 (а, 9-6,0Гц, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,65 (в, 1Н), 7,83 (т,
ЗН), 10,10 (бв, 1Н). Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (М"--1): 630.
Препарат 144 о стру он о ра т
С сч і о
Унаслідок реагування продукту Препарату 143(4,88г, 7,75ммоль), диметиламіну(4,2мл, 8,53ммоль, 2,0М у тетрагідрофурані), 1-гідрокси-7-азабензотриазолу(1, 16Гг, 8,53ммоль) та 1--3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(1,76г, 8,53ммоль) у тетрагідрофурані(12омл) відповідно до опису, С який було наведено у Препараті б, було одержано 2,0бг (4090) цільової сполуки у вигляді піни жовтого чн кольору: ІН яЯМР (а5-диметилсульфоксид, 4): 1,28 (т, 15Н), 2,92 (в, ЗН), 2,95 (в, ЗН), 3,60 (т, 1Н), 443 (а, 9-4,5ГЦ), 4,57 (р5, 1Н), 6,83 (в, 1Н), 7,24 (т, 8Н), 7,39 (т, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,56 (т, 2Н), 7,88 (в, Ж 1Н), 7,96 (т, ЗН). Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (М 7-1): 657 Аналітично (Сзб6НааМеОд): Н,М;С: со вираховано 65,84; встановлено 63,70.
Зо Приклад 62 Щео,
М сі що ї йо сі « с ші що С ;» До розчину льодяної оцтової кислоти, яку було насичено сухою хлористоводневою кислотою(5Омл, УЗМ у хлористоводневій кислоті), який перемішували при кімнатній температурі, додавали продукт Препарату 144(1,87г, 2,85мМмоль). Через 2 години одержаний розчин концентрували, промивали водним розчином с бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію та концентрували. Одержаний неочищений матеріал очищали засобами високоефективного рідинного хроматографування на колонках з одержанням 0,5г со необхідного ізомеру, який розчиняли у етилацетаті та прикраплювали до перемішуваного розчину безводного ї5» діетилового ефіру, який було насичено хлористоводневою кислотою. Одержаний осад білого кольору Ввідфільтровували та сушили з одержанням 474мг (7995) твердої речовини білого кольору: НО яЯМе ї (аб-диметилсульфоксид, 4): 1,47 (т, 6Н), 2,90 (в, ЗН), 2,95 (в, ЗН), 3,65 (да, 9-9Гуц, 2Н), 4,49 (а, 0-7,9Гу, що) 2Н), 4,73 (т, 1Н), 6,93 (8, 1Н), 7,18 (в, 1Н), 7,26 (т, б6Н), 7,49 (а, 9-8,7ГЦ, 1), 7,60 (т, 2Н), 7,84 (а,
У-10,5ГЦ, 7Н), 7,98 (т, ЗН), 8,14 (а, 9-94Гц, 2Н), 8,45 (а, 9-6,8ГЦ, 1Н), 10,74 (рв, 1Н). РГАВж точна мас-спектрометрія(М 7-1): 557,2876 вираховано, 557,2873 встановлено аналітично(С3з4НзоМе6О4О3): Н, М; С: го вираховано, 56,01; встановлено, 56,72.
Ге! Приклади. Частина 28
Препарат 145 хе) Ах у 9 о бО но оьн
До розчину т-анісового альдегіду, 27,2((200ммоль) та бензилтриетиламонійхлориду, 2,46г (10,в8ммоль), який перемішували у хлороформі(З2мл) при температурі 56"С, впродовж 2 годин прикраплювали гідроксид натрію(5Омл 5095 водного розчину) з підтриманням температури у межах від 547"С до 58"С. Через 1 годину одержаний розчин охолоджували, після чого виливали до суміші льоду з водою. Одержану суміш промивали 65 ефіром. Водяний шар підкислювали за допомогою б6бМ сірчаної кислоти, після чого екстрагували ефіром.
Одержані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 36,4г масла, яке було використано без очищення.
Препарат 146 9 он
До розчину сполуки Препарату 145(36,4г, 200ммоль), який перемішували у абсолютному етанолі(20Омл), повільно додавали розчин концентрованої сірчаної кислоти(2Омл). Одержану суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 5 годин, після чого охолоджували до /о температури довколишнього середовища, виливали до суміші льоду з водою та екстрагували ефіром. Одержані змішані органічні екстракти промивали насиченим розчином бікарбонату натрію та розсолом, після чого сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний матеріал очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 1595 суміш етилацетату/гексанів) з одержанням 13,бг (3395 за два етапи) необхідного продукту у вигляді масла: "Н-ЯМР відповідає структурі.
Препарат 147 ря л/т ь
До розчину продукту Препарату 146(4,0г, 19ммоль), який перемішували у хлороформі(5Омл) при температурі 0"С, додавали трибромід фосфору(2,1мл, 21ммоль). Одержану реакційну суміш нагрівали до температури довколишнього середовища та перемішували впродовж 5 годин, після чого виливали до суміші льоду з водою та екстрагували хлороформом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ) з одержанням 3,9г (7595) необхідного продукту у вигляді масла: "Н-ЯМР відповідає структурі; СМ
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 272, 274 (Мк). о
Препарат 148 он в; сч зле,
С -
До суспензії гідриду натрію(0,8бг, 2оммоль), яку перемішували у диметилформаміді(ЗОмл) при кімнатній « температурі, додавали 4-нітроімідазол(2,2бг, 2О0ммоль). Одержану реакційну суміш оохолоджували до со температури 0"С та додавали З,9г (19ммоль) продукту Препарату 147. Через 16 годин одержану суміш повільно 32 нагрівали до температури довколишнього середовища. Згадану реакційну суміш виливали до суміші льоду з о водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 4095 суміш етилацетату/гексанів) з одержанням 0,87г (1595) необхідного продукту: "Н-ЯМР « відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 306 (М--1); Аналітично вираховано для - 70 С1АНіБМзОБ: С, 55,08; Н, 4,95; М, 13,76. Встановлено: С, 55,63; Н, 4,99; М, 12,98. с Препарат 149 "з М. і ДК, т сте й їж й пе со До суспензії 1095 паладію на деревному вугіллі(2,2бг, 20ммоль) у тетрагідрофурані додавали розчин їз продукту Препарату 148(1,21г, 3,9бммоль) у тетрагідрофурані(2омл). Реакція відбувалась у атмосфері водню(40 фунтів/дюйм 2 (2,812кг/см)) у апараті Парра впродовж З годин, після чого реакційну суміш фільтрували через
Ш- шар целіту. До цього розчину додавали продукт Препарату Ід(1,5г, 3,9бммоль), 1-гідроксибензотриазол/(О,59Гг,
Ге 4,35ммоль) та 1-(З3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід(0,9г, 4,35ммоль). Через 16 годин одержану реакційну суміш фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, градієнтний розчин від хлороформу до 195 суміші метанолу/хлороформу) з одержанням 2,24г (8995) необхідного продукту: ТН-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 638,4 (М1); Аналітично вираховано для СззНазМе5Ов: С, 62,15; Н, 6,80; М, 10,98. Встановлено: С, 61,47; Н, 6,41; М, 11,09.
Ф, Препарат 150 іме) о пот 9-Х
ОКУ
60 ід о М су»
До розчину продукту Препарату 149(2,19г, З4А4ммоль), який перемішували у діоксані(бОмл) при кімнатній б5 температурі, додавали розчин гідроксиду літію(0,1г, 4,08ммоль) у воді(Збмл). Через 15 хвилин одержану реакційну суміш підкислювали до рН - 3,0 за допомогою 1М хлористоводневої кислоти та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 2,0г (9595) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 610 (М.-1); Аналітично вираховано для С 31НзоМеОв, 1,2 діоксан: С, 60,10; Н, 6,85; М, 9,79. Встановлено: С, 59,78; Н, 6,58; М, 10,14.
Препарат 151 суттуух о о 70 й т.
М го
До розчину продукту Препарату 150(0,бг, 1,0ммоль) додавали 4-метилпіперидин(0,12мл, 1,Оммоль), 1-гідроксибензотриазол(д,15г, 1,1ммоль) та 1-(З3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід(0,23г, 1,1ммоль).
Через 16 годин одержану реакційну суміш концентрували, суспендували у етилацетаті та фільтрували.
Додавали воду і одержану суміш екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 496 суміш метанолу/хлороформу) з одержанням 0,46бг (6795) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 691,3 (М-1); Аналітично вираховано для С 37Н5оМеО7;: С, 64,33; Н, 7,29; М, 12,16. Встановлено: С, 64,07; Н, 7,29; М, 12,34.
Приклади 63 та 64 сч сутту о) о но м гне - ів с
М. ру» -
До розчину продукту Препарату 151(0,37г, О,5Зммоль), який перемішували у дихлорметані(бмл) при кімнатній « температурі, додавали трифтороцтову кислоту(2мл). Через 1 годину одержану реакційну суміш виливали до со насиченого розчину бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували хлороформом. Одержані змішані
Зо органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. о
Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті і одержаний розчин підкислювали насиченим розчином хлористоводневої кислоти у ефірі. Одержану суспензію концентрували з одержанням 0,Зг (8695) необхідного продукту: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 591,6. (М--1); Аналітично « вираховано для С 32Н42МеОв, 2,2 НС: С, 57,29; Н, 6,64; М, 12,53. Встановлено: С, 57,18; Н, 6,54; М, 12,23. - 0О,14г (0,2ммоль) вільної основи відіслали на хіральне розділення. Унаслідок розділення згаданих с діастереоізомерів засобами високоефективного рідинного хроматографування було одержано два продукти: з» Приклад 63. (Ізомер 1). До розчину очищеного ізомеру у етилацетаті додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти у ефірі. Одержану суспензію концентрували з одержанням 0,04г (28905) необхідного ізомеру у вигляді твердої речовини білого кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; ідн- 6,92хв; | й ! - м. сл Мас-спектроскопія(високої роздільної здатності) Вираховано для С 32НазМеОв: 591,3295. Встановлено: 591,3299. Аналітично вираховано для С 32НазМеОв, 2,2 НС: С, 57,29; Н, 6,64; М, 12,53. Встановлено: С, (ее) 57,29; Н, 6,25; М, 12,37. 1» Приклад 64. (Ізомер 2). До розчину очищеного ізомеру у етилацетаті додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти у ефірі. Одержану суспензію концентрували з одержанням 0,0Зг (2190) необхідного - 7о ізомеру у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; ін- 9,6б4хв;
Кз Мас-спектроскопія(високої роздільної здатності); Вираховано для Сз32НазМеОбв: 591,3295. Встановлено: 591,3288.
Препарат 152
М. М ря С ух ї Кк о М о І ю ол рух 60 , ,
До розчину продукту Препарату 150(06бг, 1,0ммоль) додавали піролідин(О,мл, 1,Оммоль), 1-гідроксибензотриазол(0,15г, 1,1ммоль) та 1-(3З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімід(0,23г, 1,1ммоль) у диметилформаміді(2Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 150, з одержанням 0,42г (64965) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. 'Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з 65 розсіюванням іонів) 663,4 (Мя-1); Аналітично вираховано для С з5НавєМеО;: С, 6343; Н, 7,00; М, 12,68.
Встановлено: С, 63,39; Н, 6,97; М, 12,58.
Приклад 65 дра й 4 о у -м 2нсї в шві 70 щ
До розчину продукту Препарату 152(0,35г, 0,5З3ммоль) додавали трифтороцтову кислоту(2мл) У дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, з одержанням 0,23г (68905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; 2
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 563,5 (М--1); Аналітично вираховано для С зоНзаМеО5,ЗНнеСЇї: С, 55,73; 19 Н, 6,28; М, 13,00. Встановлено: С, 55,97; Н, 6,18; М, 12,87.
Препарат 153 к
Ге ж но Бн
До розчину 2-анісового альдегіду(13,5г, 100ммоль) додавали бензилтриетиламонійхлорид(1,23г, 5ммоль), хлороформ(1бмл) та 5095 гідроксид натрію(25мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 145, з одержанням 15,0г необхідного продукту у вигляді масла, яке було використано без додаткового очищення. с
Препарат 154 (8) (о ло ь о с
До розчину продукту Препарату 153(15,04г, 8Зммоль) додавали концентровану сірчану кислоту(1Омл) та м абсолютний етанол(1ООмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 146, з одержанням 8,1г (3895 за два етапи) необхідного продукту у вигляді масла: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою « десорбцією 210 (М). со
Препарат 155
ІС в) о ли ах ч
До розчину продукту Препарату 154(4,0г, 1У9ммоль) додавали трибромід фосфору(2,05мл, 2Оммоль) та щ- с хлороформ(5Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 147, з одержанням 4,9г (9590) и необхідного продукту: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 272, 274 (М.Ю). є» Препарат 156 (й о-м г их с ве т ---о0 о в що
Унаслідок реагування продукту Препарату 155(5,18г, 19,О0ммоль), 4-нітроімідазолу(2,37г, 20,9ммоль) та й й ;. й й - -і гідриду натрію(0,84г, 20,9ммоль) у диметилформаміді(5Омл) відповідно до опису, який було наведено у
КЗ Препараті 148, було одержано 5,8г (10095) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла, яке тверділо при відстоюванні. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 305 (Мк); Аналітично вираховано для С44Ні5Ма3Обв: С, 55,08; Н, 4,95; М, 13,76. Встановлено: С, 54,87; Н, 4,96; М, 13,47.
Препарат 157 о ку ся ас он о іме)
Це
Н М - 60 -0 ? го
Унаслідок відновлення продукту Препарату 156(1,8г, 5,8ммоль) за допомогою 1095 паладію на деревному вугіллі(0,9г) у тетрагідрофурані(двОмл) з подальшим сполученням з продуктом Препарату Ід(2,2г, 5,8ммоль), в5 1-гідроксибензотриазолом(0,86бг, б,4ммоль) та 1-(3З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімідом(1,3г, 6б,4ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 149, було одержано 2,0г (5495) необхідної сполуки у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: 'Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 637 (М); Аналітично вираховано для С 3з3НазМ5О870,2Н2О: С, 61,80; Н, 6,82; М, 10,92.
Встановлено: С, 61,65; Н, 6,93; М, 11,12.
Препарат 158 сутеутух о о ) у-
У; о ни в- " Ще
Унаслідок реагування продукту Препарату 157(1,95г, З, Оммоль) та гідроксиду літію(0,09г, З,бммоль) у діоксані(4О0мл) та воді(2Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 150, було одержано 1,72г (9496) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з 75 полевою десорбцією 610 (Ме).
Препарат 159 суттуух о о о
ІЗ в що го
Унаслідок реагування продукту Препарату 158(0,5г, 0,82ммоль), 4-метилпіперидину(0О, мл, 0,82мМмоль), с 1-гідроксибензотриазолу(0,12г, 0О,Уммоль) та 1-(3З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,19г, 0, Уммоль) у о диметилформаміді(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 151, було одержано 0,45г (80965) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 690 (М); Аналітично вираховано для С 37Н5оМеО;: С, 64,33; Н, 7,30; М, 12,16. Встановлено: С, 64,32; Н, 7,21; М, 11,97. с
Приклад 66 їч-
М. М
С их - о (г) М
І 2нсї со ши ю їх
Унаслідок реагування продукту Препарату 159(04г, 0,58ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, було одержано 0,3Зг (79905) « необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; з с Мас-спектроскопія(високої роздільної здатності) Вираховано для С 32НазМеОв: 591,3295. Встановлено: . 591,3298. Аналітично вираховано для С 32Н42МеОв, 2 НС: С, 57,92; Н, 6,68; М, 12,66. Встановлено: С, 57,27; а Н, 6,24; М, 11,82.
Препарат 160 п 9-Х се) я СТ о М (ее) г ї» С -.70 а
Унаслідок реагування продукту Препарату 158(0,5г, О,82ммоль), піролідину(0,07мл), г» 1-гідроксибензотриазолу(0,12г, О,Уммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,19г, О,Уммоль) у диметилформаміді(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 151, було одержано 0,35г (65965) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; 29 Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 662 (М); Аналітично вираховано для С з5НавєМеО;: С, 63,43; Н,
ГФ) 7,00; М, 12,68. Встановлено: С, 63,26; Н, 6,94; М, 12,43.
Приклад 67
ГФ р д сви 60 он о 2неї г
ЩО М о- о бо Унаслідок реагування продукту Препарату 160(0,3г, О4ммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, було одержано 0,24г (9690) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; мас-спектроскопія(високої роздільної здатності) Вираховано для С з0НзоМеОв: 563,2982, Встановлено: 963,2989. Аналітично вираховано для С зоНзаМеОв, 2,4 НС: С, 5542; Н, 6,26; М, 12,93. Встановлено: С, 55,51; Н, 6,10; М, 12,30.
Препарат 161 вини
ОД тю, г же
Унаслідок реагування продукту Препарату 158(0,5г, 0,82ммоль), 4-(4-фторбензоїл)піперидину 715 гідрохлориду(0,2г, 0,82ммоль), триетиламіну(0,1Змл, 0О,Уммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,12г, О,Оммоль) та 1--3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,19г, О,Уммоль) у диметилформаміді(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 151, було одержано 0,41г (6295) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 799 (Мж); Аналітично вираховано для Саз3Нь5ЕМеОв: С, 64,65; Н, 6,43; М, 10,52. Встановлено: С, 64,44; Н, 6,56; М, 10,53.
Приклад 68 о п
ОО г 2нсї сч
М о- гр о
Унаслідок реагування продукту Препарату 161(0,36бг, 045Бммоль) та трифтороцтової кислоти(2мл) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, було одержано 0,26бг (7490) сч необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 699 (Мк); Аналітично вираховано для С з8НазЕМеОв, 2 НОЇ: С, 59,14; -
Н, 5,88; М, 10,89. Встановлено: С, 59,36; Н, 5,99; М, 10,80. «
Препарат 162 ай ; о
Іс) ще ДИ
Унаслідок реагування З-толілбензальдегіду(12г, 100ммоль), бензилтриетиламонійхлориду(1,23г, бммоль), хлороформу(1бмл) та 5095 гідроксиду натрію(25мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 145, « було одержано 16,2г масла, яке було використано без додаткового очищення. 70 Препарат 163 8 с
І» ша /79 он 1 Унаслідок реагування продукту Препарату 162(16,2г, УВммоль), концентрованої сірчаної кислоти(1Омл) та о абсолютного етанолу(100мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 146, було одержано 10,8г (5296 за два етапи) необхідного продукту у вигляді масла: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з ве полевою десорбцією 194 (Ме). - 2 Препарат 164 го Бо. у/о Вг
Унаслідок реагування продукту Препарату 163(4,85г, 25ммоль), триброміду фосфору(2,65мл, 27,5ммоль) та о хлороформу(5Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 147, було одержано 3,71г (58965) необхідного продукту у вигляді масла: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією де 256 (М).
Препарат 164А 60 - ук ще ше о ко
Али б5 ше
Унаслідок реагування продукту Препарату 164(3,7г, 14,4ммоль), 4-нітроімідазолу(1,8г, 15,9ммоль) та гідриду натрію(0,64г, 15,р9ммоль) у диметилформаміді(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у
Препараті 148, було одержано 3,2г (7796) необхідного продукту у вигляді масла: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 289 (Мк); Аналітично вираховано для С 34Ні5МазОд: С, 58,13; Н, 5,23; М, 14,52. Встановлено: С, 58,18; Н, 5,53; М, 14,89.
Препарат 165 о пок 9-Х б'Тдг їду, хо й ру
Унаслідок відновлення продукту Препарату 164А(1,15г, 4, О0ммоль) за допомогою 595 паладію на деревному 19 вугіллі(0,57г) у тетрагідрофурані(ЗОмл) з подальшим сполученням з продуктом Препарату Ід(1,5г, 4,Оммоль), 1-гідроксибензотриазолом(О,бг, 4,4ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімідом(0,9г, 4,4ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 149, було одержано 2,24г (9095) необхідного продукту: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 621 (Мж); Аналітично вираховано для СззНазМ5О»;: С, 63,75: Н, 6,97; М, 11,26. Встановлено: С, 63,69; Н, 7,06; М, 11,27.
Препарат 166 о ки
Фа ра о о сч
І о о ру
Унаслідок реагування продукту Препарату 165(2,0г, З,Зммоль) з гідроксидом літію(0,088г, З,біммоль) у діоксані(2Оомл) та воді(1Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 150, було одержано 1,95г см
Зо (10096) необхідного продукту: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 594 (Ме); в.
Аналітично вираховано для С 34Н39М5О7, 1 НьО: С, 61,59; Н, 6,93; М, 10,38. Встановлено: С, 61,26; Н, 6,86; «
М, 10,77.
Препарат 167 (ее) сут чо І) оо о оо « о бр - с Унаслідок реагування продукту Препарату 166(0,6бг, 1,О0ммоль), 4-(4-фторбензоїл)піперидину ц гідрохлориду(0,24г, 1,О0ммоль), триетиламіну(0,1г, 1,Оммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1,1ммоль) та "» 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль) у диметилформаміді(1Змл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 151, було одержано 0,7г (90905) необхідного продукту; «Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 782 (Мк); Аналітично вираховано для С 43Н5іЕМеО»;: С, ос 65,97; Н, 6,57; М, 10,73. Встановлено: С, 66,01; Н, 6,54; М, 10,52.
Приклади 69 та 70 (ее) вич во б А о М -І 20 Е їх 2нСї то 9; ру о о
Унаслідок реагування продукту Препарату 167(0,47г, О,бммоль) з трифтороцтовою кислотою(4мл) у дихлорметані(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, було одержано 0,44г (98965)
ГФ) необхідного продукту у вигляді піни. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 682,2 (Мт); Аналітично вираховано для С з8НазЕМеОБв, 2,55 НС: С, 59,22; Н, 5,94; М, 10,90. Встановлено: С, о 58,84; Н, 5,94; М, 10,73. Унаслідок розділення згаданих діастереоізомерів(0,25г, 0,37ммоль) засобами хіральної високоефективної рідинної хроматографії було одержано індивідуальні ізомери. 60 Приклад 69. (Ізомер 1). 0,069г (2795) необхідного ізомеру у вигляді вільної основи. "Н-ЯМР відповідає структурі; (в: 5,2хв; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 683,4 (М'-1).
Приклад 70. (Ізомер 2). 0,065г (2695) необхідного ізомеру у вигляді вільної основи. "Н-ЯМР відповідає структурі; їв- б,5хв; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 683,4 (М'-1); Аналітично вираховано для
СзвНазЕМеОрБ, 0,1 НьЬО: С, 63,48; Н, 6,17; М, 11,68. Встановлено: С, 63,07; Н, 6,07; М, 11,39. бо Препарат 168 сере о о о ре а
Ко
Оа гр
Унаслідок реагування продукту Препарату 166(0,59г, 1,0ммоль), 4-метилпіперидину(0,099г, 1,Оммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1,1ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль) у 70. диметилформаміді(1Змл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 151, було одержано 0,67г (10096) необхідного продукту у вигляді піни: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 675 (Ма-1); Аналітично вираховано для С 27Нь5оМеОв: С, 65,85; Н, 7,47; М, 12,45. Встановлено: С, 66,09; Н, 7,23;
М, 12,53.
Приклади 71 та 72
Й ух
М М о
СА осн
І-й 2нсї
Щі -х о
Унаслідок реагування продукту Препарату 168(0,51г, 0,/бммоль) з трифтороцтовою кислотою(4мл) у дихлорметані(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, було одержано 0,42г (8690) необхідного продукту: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 574,1 (М); сч
Аналітично вираховано для С 32Н42МеО4, 2,25 НС: С, 58,52; Н, 6,79; М, 12,80. Встановлено: С, 58,54; Н, Ге) 6,68; М, 12,80. Унаслідок розділення згаданих діастереоізомерів(0,173г, 0О,32ммоль) засобами хіральної високоефективної рідинної хроматографії було одержано індивідуальні ізомери, які піддавались індивідуальній обробці насиченим розчином хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі з одержанням необхідних продуктів: сч
Приклад 71. (Ізомері). "Н-ЯМР відповідає структурі; їн- 6,22хв; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 575,4 (Мат); Аналітично вираховано для С 32На2МеОд, 2,3 НОСІ: С, 58,36; Н, 6,78; М, 12,76. Встановлено: С, - 58,23; Н, 6,57; М, 12,53. «
Приклад 72. (Ізомер 2). "Н-ЯМР відповідає структурі; їд- 8,53хв; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 575,4 (Ма-1); Аналітично вираховано для С 32Н42МеО4, 2,55 НС: С, 57,56; Н, 6,73; М, 12,59. Встановлено: С, со з 91,95; Н, 6,91; М, 12,29. ю
Препарат 169
У
М І; ке) ве чх у І
СК «
І - с Ол я бу
Унаслідок реагування продукту Препарату 166(0,59г, 1,О0ммоль), піролідину(0,071г, 1,Оммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1,1ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль) у с диметилформаміді(1Змл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 151, було одержано 0,57г (88965) необхідного продукту: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 646 (М); бо Аналітично вираховано для Сз5НавМеОв: С, 65,00; Н, 7,17; М, 12,99. Встановлено: С, 64,95; Н, 6,98; М, 13,19. «г» Приклад 73 - І 20 СУ ет що) он - 2НСІ о тру
Ф, Унаслідок реагування продукту Препарату 170(0,55г, 0, 8бБммоль) та трифтороцтової кислоти(4мл) у ко дихлорметані(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, було одержано 0,37г (7090) необхідного продукту: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 546,1 (М); 60 Аналітично вираховано для С з0НзяМеОд, 2,4 НС: С, 56,79; Н, 6,42; М, 13,24. Встановлено: С, 56,81; Н, 6,35; М, 13,10.
Препарат 170 б5 і ! но ОН
Унаслідок реагування 2-метилбензальдегіду(12,0г, 100ммоль), триетилбензиламонійхлориду(1,23г, ммоль), хлороформу(1бмл) та 5095 гідроксиду натрію(25мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 145, було одержано 16,0г масла, яке було використано без додаткового очищення.
Препарат 171 і г он
Унаслідок реагування продукту Препарату 170(16,0г, Убммоль), концентрованої сірчаної кислоти(1Омл) та абсолютного етанолу(100мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 146, було одержано 15,2г (7895 за два етапи) необхідного продукту. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 194 (М.-1).
Препарат 172 о
Ге Вг
Унаслідок реагування продукту Препарату 171(3,88г, 20ммоль), триброміду фосфору(2,2мл, 22ммоль) та с
Ххплороформу(5Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 147, було одержано 2,87г (6595) о необхідного продукту у вигляді масла. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 256, 258 (Мк).
Препарат 173 о с о-її - ій М / ф « тн | ее) й ю
Унаслідок реагування продукту Препарату 172(3,3г, 12,8ммоль), 4-нітроімідазолу(1,53г, 13,5ммоль) та гідриду натрію(0,32г, 13,5ммоль) у диметилформаміді(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у «
Препараті 148, було одержано 3,1г (8496) необхідного продукту у вигляді масла. "Н-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 289 (М.-1); Аналітично вираховано для С 45Ні5М3Оу: С, 58,13; Н, т с 5,23; М, 14,52. Встановлено: С, 58,41; Н, 5,26; М, 14,47. ч Препарат 174 и? хи ро
Ще г он о 1 Їде со о / з ке - 20 Унаслідок відновлення продукту Препарату 173(1,15г, З, 9бммоль) у атмосфері водню за допомогою 590 паладію на деревному вугіллі(0,59г) у тетрагідрофурані(ЗОмл) з подальшим сполученням з продуктом Препарату
Ко) ІЯ(1,5г, З,9бммоль), 1-гідроксибензотриазолом(О,59Гг, 4,35мМмМолЬь) та 1-"3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімідом(0,9г, 4,35ммоль) відповідно до опису, який було наведено у
Препараті 149, було одержано 2,43г (9995) необхідного продукту у вигляді піни. "Н-ЯМР відповідає структурі; 595 Мабс-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 621,2 (М--1); Аналітично вираховано для С ззНазіМ5О;: С, 63,75; Н,
ГФ) 6,97; М, 11,26. Встановлено: С, 63,59; Н, 7,12; М, 11,38.
Препарат 175 й ух с М М 0-Х
Си бо - он о г
А о й ще бо Унаслідок реагування продукту Препарату 174(2,2г, З, бммоль) з гідроксидом літію(0,096г, 4, О0ммоль) у діоксані(2омл) та воді(1Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 150, було одержано 2,1г (10095) необхідного продукту. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 594. (М--1);
Аналітично вираховано для С34НзоМ5О»7, 0,4 НьО: С, 61,27; Н, 6,91; М, 10,57. Встановлено: С, 60,93; Н, 6,57;
М, 10,92.
Препарат 176 м м о о жк Ж шва: о7 в 70 І- ти
А нові о
Унаслідок реагування продукту Препарату 175(0,59г, 1,0ммоль), 4-метилпіперидину(0,099г, 1,Оммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1,1ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль) у диметилформаміді(1Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 151, було одержано необхідний продукт у вигляді масла. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 674,3 (М);
Аналітично вираховано для С37НеоМеОв: С, 65,85; Н, 7,47; М, 12,45. Встановлено: С, 65,56; Н, 7,53; М, 12,69.
Приклад 74 (») од: о ї- гне сч -х М о
Унаслідок реагування продукту Препарату 176(0,49г, 0,72ммоль) з трифтороцтовою кислотою(4мл) у с зо дихлорметані(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, було одержано 0,31г (75905) необхідного продукту. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 574 (М); -
Аналітично вираховано для С 32Н42МеОд, 2 НС: С, 59,35; Н, 6,85; М, 12,98. Встановлено: С, 59,27; Н, 6,76; «І
М, 13,02.
Препарат 177 со суттрух Іо) (г) М о о о і
М о ща ші с о ч» Унаслідок реагування продукту Препарату 175(0,59г, 1,О0ммоль), піролідину(0,071г, 1,Оммоль), " 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1,1ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль) у диметилформаміді(1Змл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 151, було одержано 0,51г (79965) необхідного продукту. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 646,2. (М); о Аналітично вираховано для Сз5НзеМеОв: С, 65,00; Н, 7,17; М, 12,00. Встановлено: С, 64,89; Н, 7,15; М, 12,77.
Го! Приклади 75 та 76 во Ср -0.76 он о - 2нсІ ще) с м
М
59 Унаслідок реагування продукту Препарату 177(040г, 0,б2ммоль) з трифтороцтовою кислотою(4мл) у
ГФ) дихлорметані(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, було одержано 0,3бг (9590) кю необхідного продукту. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 546 (М);
Аналітично вираховано для С з0НзяаМеОд, 2 НС: С, 58,16; Н, 6,51; М, 13,56. Встановлено: С, 58,09; Н, 6,43;
М, 13,60. Унаслідок розділення згаданих діастереоізомерів(0,17г, 0О,Зіммоль) засобами хіральної бо високоефективної рідинної хроматографії було одержано відповідні ізомери, які піддавались індивідуальній обробці насиченим розчином хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі з одержанням необхідних продуктів:
Приклад 75. (Ізомер 1). 0,039г (2096), "Н-ЯМР відповідає структурі; ї- б,5Охв; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 547,2 (М'-1); Аналітично вираховано для С зоНзвМеО4, 2,3 НС: С, 57,15; Н, 644; М, в 13,33. Встановлено: С, 57,15; Н, 6,17; М, 12,94.
Приклад 76. (Ізомер 2). 0,054г (2895) необхідного ізомеру у вигляді солі хлористоводневої кислоти. "Н-ЯМР відповідає структурі; їв- 7,52хв; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 547,2 (М--1); Аналітично вираховано для СзоНзвМеО»л, 2,75 НОСІ: С, 55,70; Н, 6,35; М, 12,99. Встановлено: С, 55,68; Н, 6,35; М, 12,66.
Препарат 178 о ку 9-Х
САТ он ух йо; в 70 о а
Унаслідок реагування продукту Препарату 175(0,59г, 1,О0ммоль), 4-(4-фторбензоїл)піперидину гідрохлориду(0,24г, 1,0ммоль), триетиламіну(0,11г, 1,Оммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1,1ммоль) та 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль) у диметилформаміді(1Змл) відповідно до опису, 75 який було наведено у Препараті 151, було одержано 0,58г (82905) необхідного продукту. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 783 (М'.-1); Аналітично вираховано для С 43Н51ЕМьБО»;: С, 65,97; Н, 6,57; М, 10,73. Встановлено: С, 65,70; Н, 6,69; М, 10,47.
Приклад 77 о пок ю СД
М
ОО ІЗ гне р сч
Унаслідок реагування продукту Препарату 178(0,58г, 0,/4ммоль) з трифтороцтовою кислотою(4мл) у о дихлорметані(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, було одержано 0,52г (9390) необхідного продукту. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 682 (М);
Аналітично вираховано для С з8НазЕМеОв, 2 НС: С, 6040; Н, 6,00; М, 11,12; СІ, 9,38. Встановлено: С, 60,35; Н, 5,96; М, 11,17; СІ, 9,23. с
Препарат 179 їч- о « с /7о Ве ю
До розчину 4-метилфенілоцтової кислоти(7,5г, 5Оммоль) у тетрахлориді вуглецю(1Омл) додавали тіонілхлорид(14 4мл, 200ммоль). Одержану реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки. Через ЗО хвилин згадану суміш охолоджували до температури 207С і додавали розчин
М-бромсукциніміду(8,9г, 5Оммоль) та НВг(8 крапель 4895 водного розчину) у тетрахлориді вуглецю(15мл). « дю Одержану реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки і через 30 з хвилин охолоджували до температури довколишнього середовища, фільтрували та концентрували. Одержане с масло додавали до абсолютного етанолу при температурі 0"С, після чого концентрували. Одержаний залишок :з» очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 390 суміш етилацетату/гексанів) з одержанням 5,1г (40965) необхідного продукту у вигляді масла. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 258 (Мк); Аналітично вираховано для С44Н413ВгО», 1,3 СНОСЇІ»: С, 44 44; Н, 4,34. Встановлено: С, 44,58; Н, 4,51. с Препарат 180 о-к (ее) ек
В ї и; -0.720 СХ -ї-
ІК) Унаслідок реагування продукту Препарату 179(5,0г, 19,5ммоль), 4-нітроімідазолу(2,2г, 19,5ммоль) та гідриду натрію(0,47г, 19,5ммоль) у диметилформаміді(5Омл) відповідно до опису, який було наведено у
Препараті 148, було одержано 1,9г (3396) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору. "Н-ЯМР 25 відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 289 (Мк); Аналітично вираховано для С14Ні5М3О4
ГФ) С, 58,13; Н, 5,23; М, 14,52. Встановлено: С, 58,33; Н, 5,17; М, 14,70.
Препарат 181 іме) ситу 60 он 09
М б5 Унаслідок відновлення продукту Препарату 180(4,9г, 17,0ммоль) у атмосфері водню за допомогою 1090 паладію на деревному вугіллі(3,5г) у тетрагідрофурані(12о0мл) з подальшим сполученням з продуктом Препарату
ІЯ(6,43Гг, 17 Оммоль), 1-гідроксибензотриазолом(2,6бг, 18,7ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімідом(3,9г, 18,7ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 149, було одержано 6,54г (6295) необхідного продукту у вигляді піни оранжевого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 622,5 (М.-1); Аналітично вираховано для
СззНазМ5О»;: С, 63,75; Н, 6,97; М, 11,26. Встановлено: С, 63,80; Н, 7,09; М, 11,36.
Препарат 182 сити о мн? о
М го
Унаслідок реагування продукту Препарату 181(6,49г, 10,О0ммоль) з гідроксидом літію(0,Зг, 12,Оммоль) у діоксані(дОмл) та воді(5Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 150, було одержано 5,93г (10095) необхідного продукту. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 594,6 (М1); Аналітично вираховано для С 31Н39М5О7, 0,4 діоксан: С, 62,26; Н, 6,76; М, 11,14. Встановлено: С, 62,33; Н, 6,41; М, 11,19.
Препарат 183 стру
С ої о с о Ша о
М
Унаслідок реагування продукту Препарату 182(5,0г, 8,4ммоль), 4-метилпіперидину(1,0мл, 8,4ммоль), с 1-гідроксибензотриазолу(1,3г, 9,24ммоль) та 1-(3З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(1,9г, 9,24ммоль). у М диметилформаміді(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 151, було одержано 4,44г (78965) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; М
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 675,7 (М.-1); Аналітично вираховано для С 37Н5оМеОв, 0,3 НьО: С, о 65,33; Н, 7,50; М, 12,35. Встановлено: С, 65,28; Н, 7,37; М, 12,30.
Приклади 78 та 79 о о по
СОС 4 ї- 2неї -, сі т с га ;» Унаслідок реагування продукту Препарату 183(4,17г, б4ммоль) та трифтороцтової кислоти(2Омл) у дихлорметані(5Омл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, було одержано 2,59г (6590) необхідного продукту. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 575,5 (М-н1). 1 Унаслідок розділення згаданих діастереоізомерів(0,22г, 0,34ммоль) засобами хіральної високоефективної бо рідинної хроматографії було одержано відповідні ізомери, які піддавались індивідуальній обробці насиченим розчином хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі з одержанням необхідних продуктів: - Приклад 78. (Ізомер 1). 0,091г (3696), "Н-ЯМР відповідає структурі; ї0- 4,4Охв; Мас-спектрометрія(з - 20 розсіюванням іонів) 575,3 (М'-1); Аналітично вираховано для С 32На»МеО,;: С, 66,88; Н, 7,37; М, 14,62.
Встановлено: С, 66,30; Н, 7,20; М, 14,40. г» Приклад 79. (Ізомер 2). 0,059г (2496); "Н-ЯМР відповідає структурі; їд- 5,Зхв; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 575,3 (Мя-1); Аналітично вираховано для С 32НА2МеО;: С, 66,88; Н, 7,37; М, 14,62.
Встановлено: С, 67,02; Н, 7,34; М, 14,40. 59 Препарат 184
ГФ) сестер ко оно о бо о о
Унаслідок реагування продукту Препарату 182(0,7г, 1,2ммоль), диметиламіну гідрохлориду(0,1г, 1,2ммоль), триетиламіну(0,2мл, 1,32ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 18Гг, 1,32ммоль) та 65 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,27г, 1,32ммоль) у диметилформаміді(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 151, було одержано 0,55г (7590) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 621,7 (Ма-1); Аналітично вираховано для С 33Н44МеОв: С, 63,85; Н, 7,15; М, 13,54. Встановлено: С, 63,56; Н, 7,37;
М, 13,35.
Приклад 80 бе о
СК он ї- 2Нсі че
М
/
Унаслідок реагування продукту Препарату 184(0,46бг, 0,/4ммоль) з трифтороцтовою кислотою(2мл) у 19 дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, було одержано 0,22г (5090) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 521,4 (М--1); Аналітично вираховано для С о8НзеМеО4, 2,5 НОСІ: С, 54,97; Н, 6,34; М, 13,74. Встановлено: С, 54,85; Н, 6,23; М, 13,58.
Препарат 185 пот о-К с)
СМ о М
Їде ві см по о
Унаслідок реагування продукту Препарату 182(0,59г, ммоль), піролідину(0,078г, 1,1ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1,1ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,27г, 1,1ммоль) у диметилформаміді(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 151, було одержано 0,52г (80965) с зо необхідного продукту. ТН-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 646 (М); м
Аналітично вираховано для СзБНавМвО6 С, 65,00; Н, 7,17; М, 12,99. Встановлено: С, 65,00; Н, 7,05; М, 12,82.
Приклад 81 - о ки (со) щи; о т. іт)
Її Неї о о « 20 Унаслідок реагування продукту Препарату 185(0,39г, 0,біммоль) з трифтороцтовою кислотою(З,бмл) у з с дихлорметані(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, було одержано 0,Зг (9090) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; :з» Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 546 (М.-1); Аналітично вираховано для С зоНзеНеОї, 1,4 НС: С, 60,99; Н, 6,69; М, 14,22. Встановлено: С, 61,08; Н, 6,51; М, 13,89.
Препарат 186 посту о ото е ї- тю МАК ча
Ко)
Унаслідок реагування продукту Препарату 182(0,7г, 1,32ммоль), 4-(4-фторбензоїл)піперидину гідрохлориду(0,Зг, 1,2ммоль), триетиламіну(0,2мл, 1,32ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,18г, 1,32ммоль) та 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,27г, 1,32ммоль) у диметилформаміді(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 151, було одержано 0,68г (7290) необхідного продукту у вигляді піни
Ф) рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 783,6 ко (Ма-1); Аналітично вираховано для С /3Н5ЕМеО;: С, 65,97; Н, 6,57; М, 10,73. Встановлено: С, 65,86; Н, 6,62;
М, 10,62. во Приклади 82 та 83 б5
Си о М о
М
Ом З 2НСї о го
Унаслідок реагування продукту Препарату 186(0,7г, 0,89ммоль) з трифтороцтовою кислотою(2мл) у 7/0 дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63 з Прикладів Частина 2А, було одержано 0,45г (6695) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 683,4 (М'-1); Аналітично вираховано для С з8НазМеОв, 2,4
НС: С, 59,25; Н, 5,94; М, 10,91. Встановлено: С, 59,24; Н, 5,66; М, 11,09. Унаслідок розділення згаданих діастереоізомерів(0,21г, 0,32ммоль) засобами хіральної високоефективної рідинної хроматографії було 75 одержано відповідні ізомери, які піддавались індивідуальній обробці насиченим розчином хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі з одержанням необхідних продуктів:
Приклад 82. (Ізомер 1). 0,092г (3896); "Н-ЯМР відповідає структурі; ї- 5,8Зхв; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 683,4 (М--1); Аналогично вираховано для С з8НазЕМеОв, 2 НС: С, 60,40; Н, 6,00; М, 11,12. Встановлено: С, 60,11; Н, 6,12; М, 10,98.
Приклад 83. (Ізомер 2). 0,065г (2795) питомого ізомеру у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; їв- 7,62хв; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 683,4 (М--1); Аналітично вираховано для СзвНазЕМеОрБ, 2 НС: С, 60,40; Н, 6,00; М, 11,12. Встановлено: С, 60,15; Н, 5,82; М, 10,96.
Препарат 187
Що З шва в о то Вг
Унаслідок реагування 1-нафтилоцтової кислоти(9,3г, 5Оммоль), тіонілхлориду(14,4мл, 20Оммоль), тетрахлориду вуглецю(З5мл), М-бромсукциніміду(8,9г, ХОммоль) та 4895 НВг(8 крапель) відповідно до опису, який с зо було наведено у Препараті 179, було одержано 12,6бг (8695) необхідного продукту у вигляді масла. "Н-ЯМР відповідає структурі. -
Препарат 188 «г
ШЕ со 7 ІЗ ха о) ; Ії що
Унаслідок реагування продукту Препарату 187(11,8г, 4Оммоль), 4-нітроімідазолу(4,5г, 4О0ммоль) та гідриду « натрію(1,6г, 4О0ммоль) у диметилформаміді(5Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 148, було т0 одержано 6,03Зг (5095) необхідного продукту у вигляді масла. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з 8 с розсіюванням іонів) 325,1 (М.-1); Аналітично вираховано для С 47Н45М3О4, 0,37 НьО: С, 61,50; Н, 4,78; М, з» 12,66. Встановлено: С, 61,46; Н, 4,60; М, 12,73.
Препарат 189 стер 1 о М о о
Ге) | Ів чи 2» ри - 7о Унаслідок відновлення продукту Препарату 188(1,28г, 4,0ммоль) у атмосфері водню за допомогою 590
Кз паладію на деревному вугіллі(0,бг) з подальшим сполученням з продуктом Препарату Ід(1,5г, 4,Оммоль), 1-гідроксибензотриазолом(0,59г, 4,35ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімідом(0,9г, 4,35ммоль) у тетрагідрофурані(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 149, було одержано 1,99г (77905) необхідного продукту у вигляді піни оранжевого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 657 (М'-1); Аналітично вираховано для С з6НлазМ5О;: С, 65,74; Н, 6,59; М, 10,65. (Ф) Встановлено: С, 65,67; Н, 6,53; М, 10,87. ка Препарат 190 ши п о-К 60 С ве (о) Її ї- о "с ло (в) б5
Унаслідок реагування продукту Препарату 189(1,97г, З, Оммоль) з гідроксидом літію(0,08г, З,Зммоль) у діоксані(2Оомл) та воді(1Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 150, було одержано 1,8г (9596) необхідного продукту. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 630 (М-н1);
Аналітично вираховано для С 3/НзоМ5О7, 1,05 НьО: С, 62,96; Н, 6,39; М, 10,80. Встановлено: С, 63,09; Н, 6,39; М, 10,40.
Препарат 191
М. М о согутух їх 70 -кі З дай
Унаслідок реагування продукту Препарату 190(0,63г, 1,0ммоль), 4-метилпіперидину(0,099мл, 1,Оммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1,їммоль) та 1-(3З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль) у диметилформаміді(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 151, було одержано 0,6бОг (85965) т необхідного матеріалу у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 710 (М.-1); Аналітично вираховано для С оНвоМеОв: С, 67,58; Н, 7,09; М, 11,82. Встановлено: С, 67,33; Н, 6,94; М, 11,58.
Приклад 84 20 о т
ОК о з- гне
Лк
А
-х ї с 25 а о)
Унаслідок реагування продукту Препарату 191(0,60г, 0,84ммоль) з трифтороцтовою кислотою(4мл) у дихлорметані(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, було одержано 0,47г (9290) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 610 (М-1); Аналітично вираховано для С з5НлоМеОХ, 2,7 НОСІ: С, С 30 59,28; Н, 6,35; М, 11,85. Встановлено: С, 59,34; Н, 6,57; М, 11,75. їч-
Препарат 192
Х «
М мо
СД » о Ге осн 35 ІС в)
Ір
Ше "о ії
Унаслідок реагування продукту Препарату 190(0,63г, 1,Оммоль), піролідину(0,071г, 1,Оммоль), - 70 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1,1ммоль) та 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль) у с диметилформаміді(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 151, було одержано 0,54г (78965) :з» необхідного продукту у вигляді твердої речовини. 'Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 682 (М'-1); Аналітично вираховано для С з8НабМеОв: С, 66,84; Н, 6,79; М, 12,31.
Встановлено: С, 66,59; Н, 6,78; М, 12,29.
Приклад 85 1
ФІ
(с) М 2НС ї» ї- - - 50 Ск М
Унаслідок реагування продукту Препарату 192(0,443г, О,бб5ммоль) з трифтороцтовою кислотою(4мл) у дихлорметані(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, було одержано 0,27г (6590) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Ге! Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 582 (М.-1); Аналітично вираховано для С 33Нз8МеО4, 2,8 НОЇ: С, 57,88; Н, 6,01; М, 12,27. Встановлено: С, 57,83; Н, 6,47; М, 12,11. де Препарат 193 "су" о Ге) (8) М
Шв / 7 -М го б5
До розчину Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,/7ммоль), М,М-диметиламіну гідрохлориду,
0,14(1,7ммоль), триетиламіну, 0,2бмл(1,оммоль) та 1-гідроксибензотриазолу, 0,261(1,)ммоль) у 7Омл диметилформаміду додавали 0,4г(1,0ммоль) 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі, після чого концентрували. Одержаний залишок суспендували у етилацетаті, фільтрували та додавали воду. Одержану суміш екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 490 суміші метанолу/хлороформу, як елюенту, з одержанням 0,58г(5695) необхідної сполуки у вигляді піни білого кольору. 'Н-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 6Об(Мт); Аналітично вираховано для С 32Н42МеОв: С, 63,35; Н, 6,98; 70... М, 13,85. Встановлено: С, 63,18; Н, 7,03; М, 13,84.
Приклад 86 і)
С ТІ ї о М ї- 2нсі то / - - го
До розчину продукту Препарату 193, 0,5(0,82ммоль) у 12мл дихлорметану додавали 4мл трифтороцтової кислоти. Після перемішування впродовж 1 години додавали воду. Реакцію припиняли шляхом змішування 20 одержаної реакційної суміші з холодним твердим бікарбонатом натрію та екстрагували хлороформом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.
Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті та додавали розчин ефіру, який було насичено хлористоводневою кислотою. Одержану суспензію концентрували з одержанням 0,4г (8595) необхідного продукту у вигляді твердої 25 речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 506,4 (М); сч
Аналітично вираховано для С 27Н34Ме6О4, 2,9 НС: С, 53,85; Н, 4,50; М, 13,95. Встановлено: С, 53,91; Н, Ге) 6,14; М, 13,76.
Препарат 194 о кити с 30 о о осн - мн з го й о 35 ІС в)
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,/ммоль), діетиламіну(0,18мл, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано « 0О,5Зг (4995) необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; 70 Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 634,3 (Мк). - с Приклад 87
Із сетер й (9) о М ї- 2
В і-й ЧЕ й со го «г» Унаслідок реагування продукту Препарату 194(0,52г, 0,82ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), - 50 дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,47г (10095) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; до) Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 534,1 (Мк); Аналітично вираховано для С 29Нз8МеО4, 2,4 НОЇ: С, 55,99; Н, 6,54; М, 13,51. Встановлено: С, 55,88; Н, 6,91; М, 13,32.
Препарат 195 сут і) осно о іме) - з -2
Й го 0
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з прикладів Частина /1(1,0г, 1,7ммоль),
М,М-метилетиламіну(0,15мл, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, б5 який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,5бг (5695) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 620 (М);
Аналітично вираховано для С33НАаМеОв: С, 63,85; Н, 7,15; М, 13,54. Встановлено: С, 63,45; Н, 7,19; М, 13,15.
Приклад 88 р о
СЯ ї осн гнсї їв зн -кХї -
Унаслідок реагування продукту Препарату 195(04г, 0О,б4ммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,32г (8490) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 520 (Мк); Аналітично вираховано для С о8НзеМеО4, 2,2НСЇ: С, 55,97; 75... Н, 6,41; М, 13,99. Встановлено: С, 56,11; Н, 6,23; М, 13,60.
Препарат 196 стосу о о) (г) М
Їде га кн го
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з прикладів Частина 1(0,6бг, 1.0ммоль), циклопропіламіну(0,07мл, 1,О0ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,23Гг, Га 1.ммоль), диметилформаміду(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано о
О,31г (5095) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 619,6 (М'-1); Аналітично вираховано для С 33На2МеОв, 1,1 НьО: С, 62,07; Н, 6,98; М, 13,15. Встановлено: С, 62,19; Н, 6,43; М, 12,82.
Приклад 89 сем 3о бур т
І Я о (г) М чІ - гне ду со гг ю
Унаслідок реагування продукту Препарату 196(0,31г, 0О,Бммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,27г (9090) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; « 20 Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 518 (М.-1); Аналітично вираховано для С о8НзАМеОл, 2,4 НОЇ: С, ш-в с 55,49; Н, 6,05; М, 13,87. Встановлено: С, 55,63; Н, 5,27; М, 13,29.
Препарат 197 . а суєуртух о о о М ї- 5 т о со го «г» Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з прикладів Частина 1(1,0г, 1,7ммоль), бензиламіну(0,2мл,
Му тмМмоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,7ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,4г, 7 1,9ммоль), диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано що) О,86г (7595) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 669 (Мк).
Приклад 90
Ге еру о -4 о М о іме) ї-й знсї -
М бо С гг о
Унаслідок реагування продукту 197(0,76г, 1,1ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,52г (7995) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою б5 десорбцією 568 (М); Аналітично вираховано для С 3з2Нз5МеОх, 2,5 НОСІ: С, 58,25; Н, 5,88; М, 12,74.
Встановлено: С, 57,95; Н, 6,02; М, 13,18.
Препарат 198 о п 9-Х
СК
І-
Йтм / «-ї од го 70 Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7/ммоль),
М,М-бензилметилетиламіну(0,22мл, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,65г (5695) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 682,5 (М.Ю).
Приклад 91 ик
СА ум 2неї "то
Унаслідок реагування продукту Препарату 198(0,6бг, 0,88ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,53г (96905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; СМ 25 Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 582,2 (Мк); Аналітично вираховано для С з3Нз37МеОх, 2,5 НОЇ: С, о 58,82; Н, 6,08; М, 12,47. Встановлено: С, 58,85; Н, 6,27; М, 12,39.
Препарат 199
М. М 0-Х
Су с зо о М. о
І, - го со
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7/ммоль), 35 й й й ІС в) метоксипропіламіну(0,18мл, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,8г (7390) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 650 (Мк). «
Приклад 92 ш-в з овеви и 2 о з» о) М " У 2нсї г с о
Унаслідок реагування продукту Препарату 199(0,75г, 1,1бммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), со дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,52г (72905)
Її необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; - 50 Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 550 (Мк); Аналітично вираховано для С 29Нз8МеОБ, 2,7НСЇ: С, 53,66;
Н, 6,32; М, 12,95. Встановлено: С, 53,93; Н, 6,27; М, 13,14. що) Препарат 200
М. М о о х столу? о М мч о з С ана ю го
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1,0ммоль), 2-(етилтіо)етиламіну 60 гідрохлориду(0,15г, 1,0ммоль), триетиламіну(0,1бмл, 1,ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1,1ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль), диметилформаміду(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,42г (6395) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 663,3 (Ме); Аналітично вираховано для СзаАНавМеОвз: С, 61,24; Н, 6,95; М, 12,60. Встановлено: С, 61,00; Н, 6,83; М, 12,48. бо Приклад 93
Бех
Ге)
С он їдк 2НСІ из М го 70 Унаслідок реагування продукту Препарату 200(0,36бг, 0,54ммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,28г (8090) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 566 (М); Аналітично вираховано для С 29НзаМеО45, 2,2НСЇ: С, 53,84; Н, 6,26; М, 12,99. Встановлено: С, 53,99; Н, 6,03; М, 12,79.
Препарат 201 слу о о о М
Їде;
Су її го
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1.0ммоль), феноксиетиламіну(О,14г, 1,О0ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,23Гг, 1.ммоль), диметилформаміду(2Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано с
О,5Зг (7695) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; (3
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 698 (Ме).
Приклад 94
Си й вно - 2нсї гу ч- о. тю М - го о о й . ІС в)
Унаслідок реагування продукту Препарату 201(0,46бг, 0,б/ммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,28г (6290) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 598 (М); Аналітично вираховано для С з3НзаМеОвБ, 2,0 НОЇ: С, « 20 59,01; Н, 6,00; М, 12,51. Встановлено: С, 58,97; Н, 6,09; М, 12,40. ш-в
Препарат 202 с кое зо Ст луту 4 от о
Е тм й го (с) со Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1.Оммоль), «г» 4-фторфенетиламіну(0,1Змл, 1,О0ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль), 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,23г, 1.1ммоль), диметилформаміду(ЗОмл) відповідно до опису, і який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,5г (7195) необхідного продукту у вигляді піни жовтого що) кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 700,5 (Мк); Аналітично вираховано для Сз8На5ЕМеОв, 0,5 НьО: С, 64,30; Н, 6,53; М, 11,84. Встановлено: С, 64,12; Н, 6,38; М, 11,73.
Приклад 95 пок вд
Ф) о М 9 т Е ї-х 2НС оби я бо го
Унаслідок реагування продукту Препарату 202(0,5г, 0,71ммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,28г (5890) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; 65 Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 600 (М); Аналітично вираховано для С 33Н37ЕМеО4, 2,2НОЇ: с, 58,21; Н, 5,80; М, 12,34. Встановлено: С, 58,32; Н, 5,92; М, 12,07.
Препарат 203 о и о-К
А ом гу со го
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7ммоль), З-піроліну(0,1Змл, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,25Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано
О,75г (7095) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія 75 З полевою десорбцією 630,2 (Мк).
Приклад 96
М М отих шва; г гне
Сх го
Унаслідок реагування продукту Препарату 203(0,7г, 1,1ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,52г (84905) с необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; СО
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 530 (М). Аналітично вираховано для С 29Нз3з3МеО4, 2,7 НОЇ: С, 55,37; Н, 5,88; М, 13,36. Встановлено: С, 55,49; Н, 5,95; М, 13,56.
Препарат 204 сч о ко 5-Х ше щ в ів ій ц го ю (е)
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7/ммоль),
К-2-метоксиметилпіролідину(0,2мл, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, « дю який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,82г (7195) необхідної сполуки у вигляді піни білого - с кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 676,4 (М.Ю).
Приклад 97 :з» о ких ве (е) М ї-х гне 1 м
М. со мих то ї- Унаслідок реагування продукту Препарату 204(0,7г, 1,О0ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), - 50 дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,56г (9290) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; г» Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 576 (М); Аналітично вираховано для С 3з41НзоМеОвБ, 2,5 НОЇ: С, 55,75; Н, 6,41; М, 12,58. Встановлено: С, 55,45; Н, 6,36; М, 13,17.
Препарат 205 о ри (Ф) о о о ко за те-то і) и АГО о оо /
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,/7ммоль), метилового ефіру
О-проліну(0,22мл, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,23Гг, 1,7ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(5Омл) відповідно до опису, 65 який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,2г (1795) необхідної сполуки у вигляді піни жовтого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 690 (М.Ю).
Приклад 98 кчвичич 2 ва о 2чсІ
В,
М
"р
Унаслідок реагування продукту Препарату 205(0,18г, 0,2бммоль), трифтороцтової кислоти(З3,Змл), дихлорметану(1Омл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,16г (93905) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 590 (Ме).
Препарат 206
М мо сеесеу о о о у. ун
А
Гм те що го
Ге ---
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7/ммоль), (5)-2-метоксиметилпіролідину(0,2мл, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, са який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,87г (7695) необхідного продукту у вигляді піни (5) рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 676 (Мк).
Приклад 99
СД й зо от у- 2нсІ - її о «І ї 7» з (ее)
Унаслідок реагування продукту Препарату 206(0,77г, 1,1ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл),
Зо дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,54г (77905) що необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 576,1 (Мк); Аналітично вираховано для С 3з4Нз3зоМеОБв, 2,3 НОЇ: С, 56,37; Н, 6,45; М, 12,72. Встановлено: С, 56,28; Н, 6,04; М, 13,36. « 20 Препарат 208 з щедра ч он о и? І-
М
М є 1 о (ее) Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7/ммоль),
З,5-диметилпіролідину(0,2мл, 1,/ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,0ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, -і який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,95г (8596) необхідного продукту у вигляді піни кз рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 661 (Мк);
Аналітично вираховано для СзбНавМеОв: С, 65,43; Н, 7,32; М, 12,72. Встановлено: С, 65,22; Н, 7,19; М, 12,87.
Приклад 100 сутеу
ГФ) осн
ГІ ї-х 2нсї х го
Унаслідок реагування продукту Препарату 208(0,9г, 1,4ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,69г (83905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 561 (Мк); Аналітично вираховано для С 31НзоМеО4, 2,2НСЇ: С, 58,10; бо Н, 6,64; М, 13,11. Встановлено: С, 58,04; Н, 6,75; М, 13,53.
Препарат 209
М. у М 9-Х
СЯ о о о -
Сов
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,/7ммоль), азетидину(0,11мл, 70. 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано
О,б4г (6195) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 618 (Ме).
Приклад 101 ї оч о о у 2нсї
А
Сум го (в)
Унаслідок реагування продукту Препарату 209(0,5г, 0,8ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,42г (93905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; ЄМ Мабс-спектрометрія з полевою десорбцією 518 (М); Аналітично вираховано для С о8НаззМеО.л, 2,5 НОСІ: С, г) 55,15; Н, 6,03; М, 13,78. Встановлено: С, 55,36; Н, 5,87; М, 14,01.
Препарат 210 сте й осно о їч- у в ч
М гг со
Зо Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7/ммоль), о гептаметиленіміну(0,22мл), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,89г (7790) необхідного продукту у вигляді піни « рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 674 (М); -
Анадітично вираховано для С 37Нь5оМеОв, 0,6 НьО: С, 64,82; Н, 7,53; М, 12,26. Встановлено: С, 64,59; Н, 7,39; с М, 12,83. з» Приклад 102
СД он 9 1 р-н 2нсї с (о) М го щ»
Унаслідок реагування продукту Препарату 2109(0,83г, 1,2ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), 7 дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,67г (92905) що) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектроскопія(високої роздільної здатності) вираховано для С32НазМеОд: 575,3346. Встановлено: 575,3352.
Препарат 211 стру
Ф, оно 9 іме) у; о і
М в го
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7/ммоль),
З-азабіцикло(3,2,2)нонану(0,21г, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 1,0г (8595) необхідної сполуки у вигляді піни жовтого бо кольору, "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 686 (Мж); Аналітично вираховано для СзаНеооМеОв: С, 66,45; Н, 7,34; М, 12,24. Встановлено: С, 66,65; Н, 7,42; М, 12,34.
Приклад 103 зр о
С ве Ге) ом ї-х 2нсї к-ї
М го
Унаслідок реагування продукту Препарату 211(0,95г, 1,4ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,75г (86905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 586 (М); Аналітично вираховано для С 3з3НлМеОл, 2,2 НОЇ: С, 75 29,43; Н, 6,68; М, 12,60. Встановлено: С, 59,54; Н, 6,86; М, 12,73.
Препарат 212 суті в ! о М о о - бр
М го
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7ммоль), тіазолідину(0,134мл, Га 1, ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано і)
О,3Зг (3095) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 650 (Мк).
Приклад 104 сем т сди й 4 о) М о ї- на т
ЩО) її (ее) го ю
Унаслідок реагування продукту Препарату 212(0,31г, 048ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,28г (93905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; « 20 Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 550 (М); Аналітично вираховано для С о8НзаМеО45, 2,6НСЇ: С, ш-в с 52,10; Н, 5,72; М, 13,01. Встановлено: С, 52,01; Н, 5,78; М, 13,23.
Препарат 213 . и? о пня 9-Х
СК он 1 -
М со С " в го - Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1.Оммоль), тіоморфоліну(0,1мл,
Кз 1,0ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1.1ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,23Гг, 1,ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано
О,з4г (5595) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі;
Б Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 664 (М); Аналітично вираховано для С 34НааМеОв5, 0,1 НьО: С, 61,43; Н, 6,67; М, 12,64. Встановлено: 59,81; Н, 6,79; М, 12,31. (Ф, Приклад 105 т по о од 60 о М г їз ЗНСІ
М. го
Унаслідок реагування продукту Препарату 213(0,3г, О045ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), 65 дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,26бг (100905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 564,1 (Мк); Аналітично вираховано для С 29Нз6МеОв, З НОЇ: С, 51,67; Н, 5,83; М, 12,47. Встановлено: С, 52,08; Н, 6,24; М, 12,48.
Препарат 214 о ки о о осн ве и з ва
М
Го
До розчину продукту Препарату 213, 0,52(0,78ммоль) у 1ТОмл дихлорметану додавали 0,Збмл(З,12мМмоль) 30956 пероксиду водню. Одержаний розчин нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 4 годин, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з /5 ХолоДНИМ розчином бісульфіту натрію та концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 1095 суміші метанолу/хлороформу, як елюенту, з одержанням 0,16г (3096) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 681 (М); Аналітично вираховано для С 34Н4ааМкО75, 1,5 НьО: С, 56,42; Н, 6,54; М, 11,61.
Встановлено: С, 56,39; Н, 6,15; М, 11,67.
Приклад 106 че о
СА он о, - гне сч й -ї
ФІ й о
Унаслідок реагування продукту Препарату 214(0,15г, 0,21ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,13Зг (100905) сі необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; м
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 580 (М); Аналітично вираховано для С 29Нз6МеОБ5, 2,5 НОЇ: С, 51,84; Н, 5,78; М, 12,51. Встановлено: С, 51,81; Н, 5,79; М, 11,84. «І
Препарат 215 репар со п о-К
С у й ю о (в) о у- в Й М
Ще 5 о ші с Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,5г, О,О9ммоль), а М-метилпіперазину(0, мл, О,Уммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,13Гг, 1,О0ммоль), ,» 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,2г, 1,0ммоль), диметилформаміду(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,12г (2095) необхідного продукту у вигляді прозорого масла. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 662 (Мк). о Приклад 107 пове чи с» ак
М АнНсІ - 7 е, г
М з го
Унаслідок реагування продукту Препарату 215(0,1г, 0,15ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,085г (94965) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Ф) Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 561 (Ме). ка Препарат 216 о по с я С оно он, ї- пе
М ве го
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1.Оммоль), 1-ацетилпіперазину(0,13Гг, 1,О0ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль), 1--3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,23г, 1.1ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,52г (7596) необхідної сполуки у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 689,4 (М).
Приклад 108 о п
С ра о 4неІ бе
Ан го
Унаслідок реагування продукту Препарату 216(0,47г, 0,б8Зммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,2г (5090) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 589,3 (М); Аналітично вираховано для С 3з4Н39М7Ов, 4,5 НОЇ: С, 49,40; Н, 5,82; М, 13,01. Встановлено: С, 49,84; Н, 5,99; М, 12,57.
Препарат 217
М І; Де) столу де о М с) яв; с
Од о о
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,5г, О,О9ммоль),
М-фенілпіперазину(0,14мл, О,Уммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,13Гг, 10ммоль), Є 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,2г, 1,0ммоль), диметилформаміду(ЗОмл) відповідно до опису, м який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,42г (6596) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 723,7 « (М); Аналітично вираховано для СлоНаоМ7Ов: С, 66,37; Н, 6,82; М, 13,55. Встановлено: С, 62,92; Н, 6,87; М, 13,24. со
Приклад 109
Ки ю о
СА о М р неї гу З « х/ го що с Унаслідок реагування продукту Препарату 217(0,38г, 0О,Бммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), :з» дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,2г (8790) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 623 (М). с Препарат 218 ких о-К о е ОТГ ще ГУ -І ло -Укх
Ко) о
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1,Оммоль), 1--4-фторфеніл)піперазину(0,18Гг, 1,О0ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль), 99 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль), диметилформаміду(ЗОмл) відповідно до опису,
ГФ) який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,42г (5790) необхідного продукту у вигляді піни кю рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 742 (М);
Аналітично вираховано для С 0На8вМ7О6Е, 04 НьЬО: С, 64,14; Н, 6,57; М, 13,09. Встановлено: С, 64,06; Н, 6,35; М, 12,75. бо Приклад 110 б5 о
ОК о М ї- 2не!
А лом - Ук їх о
Унаслідок реагування продукту Препарату 218(0,37г, 0О,Бммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,36бг (10095) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 641 (М); Аналітично вираховано для С з5НаоМ7ОаЕ, 2,8 НОЇ: С, 56,52; Н, 5,80; М, 13,18. Встановлено: С, 56,92; Н, 5,79; М, 12,86.
Препарат 219 стр си о Ге) о М 9 лк Це
М М
М по ге
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1,Оммоль), 4-піперазиноацетофенону(О 2г, 1,О0ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль), диметилформаміду(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,42г (55965) необхідної сполуки у вигляді піни Га рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 766,2 о (Ма-1); Аналітично вираховано для С 2Ньв2М7О7, 0,8 НьО: С, 64,56; Н, 6,91; М, 12,55. Встановлено: С, 64,59;
Н, 6,59; М, 12,31.
Приклад 111 бур й
С т о - ом « о І неї у г ки; ее)
Кк / гос ю
Унаслідок реагування продукту Препарату 219(0,36бг, 0,47ммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,3Зг (94905) « необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 666 (М-1); Аналітично вираховано для С 37Н/азМ7Ов, 2,5 НОСІ: С, ШО с 58,71; Н, 6,06; М, 12,95. Встановлено: С, 58,56; Н, 6,44; М, 12,60.
Препарат 220 ;» " о бе 9-Х
СА ок 1 ї-
Ж ит н- в СК ї» (о) - 20 Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1,Оммоль), 1--2-піридил)піперазину(0,1бмл, 1,О0ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль),
Ко) 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,48г (6695) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 725 (М1); Аналітично 99 вираховано для СзоНавМаО»;, 0,5 НьО: С, 63,83; Н, 6,73; М, 15,27. Встановлено: С, 63,85; Н, 6,76; М, 15,09.
ГФ) Приклад 112 іме) жо ких бо у-х 2нсеї г ке "- ор о / 5
Унаслідок реагування продукту Препарату 220(0,42г, 0,58ммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), в дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,35г (8890) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектроскопія(високої роздільної здатності) вираховано для Сз/Нула4М3Од: 625,3251. Встановлено: 625,3256.
Препарат 221 зо о и ок лк ою го 70 Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1.Оммоль), 1-бензилпіперазину(0,18мл, 1,О0ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,23г, 1.1ммоль), диметилформаміду(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,3г (4095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 737,6 15. (Мк); Аналітично вираховано для С44Н51М7Ов: С, 66,74; Н, 6,97; М, 13,29. Встановлено: С, 66,67; Н, 7,08; М, 13,09.
Приклад 113 що
СИ ем ЗнС » ЗА кл го
Унаслідок реагування продукту Препарату 221(028г, 0,3вммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,19г (7090) с необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; г)
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 637 (Мк); Аналітично вираховано для С з6НазМ7О4, З,5НСЇІ: С, 56,49;
Н, 6,12; М, 12,81. Встановлено: С, 56,77; Н, 6,44; М, 12,31.
Препарат 222 о р 9-Х с (у м ос гу чт м чер о б ю
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1,Оммоль), 1-«З-трифторметил)-2-піридил)піперазину(О,23Гг, 1,О0ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, « дю який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,5г (6390) продукту у вигляді піни рудувато-брунатного - с кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 793 (М--1).
Приклад 114 . й чи о ше; ок «сл ї- 2На со пов, 7 - ї» Б го -І 20 Унаслідок реагування продукту Препарату 222(042г, 0,5Зммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), че дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,34г (8590) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 693 (М.-1); Аналітично вираховано для С з5НзоМеО4Ез, 2,3 НОЇ: С, 54,13; Н, 5,36; М, 14,43. Встановлено: С, 54,00; Н, 5,55; М, 14,07.
Препарат 223 о А м сх я 60 До розчину а-піпеколінової кислоти, 2,0((15,5ммоль) у ЗОмл 4М гідроксиду натрію при температурі С прикраплювали 2,9мл бензилхлороформіату. Одержану суміш перемішували впродовж ночі з повільним нагріванням до температури довколишнього середовища, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодною 5М хлористоводневою кислотою. Одержану суміш екстрагували хлороформом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, бо фільтрували та концентрували з одержанням 4,1г (10095) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 264 (М'.ю).
Препарат 224
Ї
М б й
Розчин продукту Препарату 223, 4,1((15,5ммоль) та р-толуолсульфонової кислоти, 0,бг у 100мл абсолютного етанолу, нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 7 годин. Реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним твердим бікарбонатом натрію та концентрували. Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом і водою та екстрагували етилацетатом. то Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням хлороформу як елюенту, з одержанням 0,91г (2096) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 291 (М); Аналітично вираховано для С 46Н23МОХ: С, 65,96; Н, 7,27; М, 4,81. Встановлено: С, 66,21; Н, 7,23; М, 4,93.
Препарат 225
М о (о)
Розчин продукту Препарату 224, 0,9((3,0ммоль) у 20мл етилацетату та 40мл абсолютного етанолу додавали до суспензії 1096 паладію на деревному вугіллі, О,5г у 20мл етилацетату. Одержану суспензію гідрогенізували під тиском 40 фунтів/дюйм? (2,812кг/см") впродовж 40 хвилин, після чого фільтрували через шар целіту та концентрували з одержанням 0,Зг (6495) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: Одержаний матеріал було використано без очищення. сч
Препарат 226 Го)
І / о М М. 9-Х
ОК
Гак с "р шо | «
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,1г, 1,9ммоль), продукту Препарату 225(0,3Гг, 1,9ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,28Гг, 2,ммоль), со 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,43г, 2,1ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, ю який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,81г (59905) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 719 (Мк);
Аналітично вираховано для СзвНьоМеОв: С, 63,49; Н, 7,01; М, 11,69. Встановлено: С, 62,98; Н, 7,33; М, 11,51. «
Приклад 115 й ші - що х . з» ти гне п й ви на Го і-й Унаслідок реагування продукту Препарату 226(0,75г, 1,О0ммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), (ее) дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано О,бг (87905) 1» необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 619 (М); Аналітично вираховано для С 33Н42МеОв, 2НСЇ: С, 57,31; -| 50 Н, 6,41; М, 12,15. Встановлено: С, 57,09; Н, 6,50; М, 12,04. "з Препарат ох
М М о-К о
СК о М
У о ОА 9) що г во Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,/ммоль), етилніпекотату(0,27мл, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,25Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,97г (7995) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 718 (Ме). 65 Приклад 116 у о ре о М а 2неі в,
Унаслідок реагування продукту Препарату 227(0,91г, 1,2бммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,7г (8495) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 618 (М); Аналітично вираховано для С 3з3Н4»МеОв, 2,2 НОЇ: С, 56,71; Н, 6,37; М, 12,02. Встановлено: С, 56,71; Н, 6,44; М, 12,45.
Препарат 228 75 о по о-К
Два ом їде м й, » го
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,7г, 1,2ммоль),
З,5-диметилпіперидину(0,1бмл, 1,2ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 18Гг, 1,32ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,27г, 1,32ммоль), диметилформаміду(в8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,8г (10095) необхідного продукту у вигляді твердої с речовини рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою о десорбцією(674 (М).
Приклад 117
Ге) ух Ге ї-х 2НсІ ї- бу й го со
Унаслідок реагування продукту Препарату 228(0,47г, 0,7ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), ю дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,4г (93905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; мас-спектроскопія(високої роздільної здатності) вираховано для С32НазМеОд: 575,3346. Встановлено: 575,3341. «
Препарат 229 суттутух - с о М 9 о . т ак 1 Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7/ммоль), о 4-фенілпіперидину(0,28мл, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, - який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,92г (7595) необхідної сполуки у вигляді піни -І 20 рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 722 (Мк).
Приклад 118 й г
М. "М о ше; о М 2нсї в о вай, г о
Унаслідок реагування продукту Препарату 229(0,88г, 1,2ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), бо дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,77г (96905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 622,2 (Мк); Аналітично вираховано для С з6На»МеОл, 2,3 НОЇ: С, 61,19; Н, 6,33; М, 11,89. Встановлено: С, 61,02; Н, 6,35; М, 11,97.
Препарат 229А б5 о п 9-Х
Два!
Ге) М
М не ща
ЕЕ
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1,Оммоль), 4-(З-трифторметилфеніл)піперидину гідрохлориду ІОЄ 3500898, Ом 2048589| (0,27г, 1,Оммоль), 70 триетиламіну(0,16бмл, 1,Тммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,4г (5095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 791 (М);
Аналітично вираховано для С42НаоЕмзМеОв: С, 63,79; Н, 6,35; М, 10,63. Встановлено: С, 63,56; Н, 6,53; М, 10,57.
Приклад 119 (в)
Ше; он їщ 2нсі
М
М ва ГО
РЕ
Унаслідок реагування продукту Препарату 229А(0,36бг, 0,45ммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), с дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,34г (10095) о необхідного продукту. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 690 (Ме);
Аналітично вираховано для С 37НлМеОдЕз, 2,5 НС: С, 56,86; Н, 5,61; М, 10,75. Встановлено: С, 56,72; Н, 5,88; М, 10,48.
Препарат 230 с 7стодеу й о Ге) (9) М чІ
Га о го ю
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(06г, 1,Оммоль), 4-(4-метоксифеніл)піперидину гідрохлориду (МО 9518118, ЕР 630887) (0,27мл, 1,Оммоль), триетиламіну(0,1бмл, 1,Тммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,23Гг, « дю 1,ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано з с О,45г (6095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 754 (М); Аналітично вираховано для С 42Нв»МеО;: С, 67,00; Н, :з» 6,96; М, 11,16. Встановлено: С, 66,66; Н, 7,40; М, 10,95.
Приклад 120 о ре "ноші; гне (ее) Їде, к ОО о - 50
Унаслідок реагування продукту Препарату 230(04г, 0,5Зммоль), трифтороцтової кислоти(2мл),
Кз дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,32г (8490) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 652 (Мк); Аналітично вираховано для С 37Н44МеОв, 2НСЇІ: С, 61,24;
Н, 6,39; М, 11,58. Встановлено: С, 60,97; Н, 6,38; М, 11,33.
Препарат 231
Ф) сструту? де - б ко о по
Го
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1,Оммоль), 4-(2-метоксифеніл)піперидину(0,19мл, 1,О0ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль), бо 1-(3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,ї1ммоль), диметилформаміду(ЗОмл) відповідно до опису,
який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,63г (8495) необхідної сполуки у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 752 (Мюж); Аналітично вираховано для Сл2Нв2МеО»7, 0,1 НьО: С, 65,44; Н, 7,06; М, 10,90. Встановлено: С, 65,56; Н, 7,13; М, 10,89.
Приклад 121 ері о
Р 2на
Унаслідок реагування продукту Препарату 231(0,59г, 0,78ммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,42г (74905) 75 необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 652 (М); Аналітично вираховано для С 37Н44МеОв, 2 НОСІ: С, 61,24;
Н, 6,39; М, 11,58. Встановлено: С, 60,94; Н, 6,35; М, 11,33.
Препарат 232 с кре о вда о ї х су м го сі
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7/ммоль), о етилізоніпекотату(0,27мл, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(бОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,87г (7190) необхідного продукту у вигляді піни жовтого сч зр Кольору. 7Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 718 (М.Ю).
Приклад 122 -
С ; о о (ее) їх ! в та юю -х
Унаслідок реагування продукту Препарату 232(0,85г, 1,2ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), « дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,72г (91905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; З с Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 618 (М); Аналітично вираховано для С 33Н4»МеОв, 2,6 НОЇ: С, "» 55,56; Н, 6,30; М, 11,78. Встановлено: С, 55,89; Н, 6,34; М, 12,27. " Препарат 233 а т о-К сл 45 С Ж, Ів й
Ге | хо ИТтУ г лу, їз а
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,84г, 1,45ммоль), 4-метоксипіперидину
Ш- гідрохлориду (Бейкер (ВаКег) та інші, У. Мей. Спет. 1992, 35(10), 1722-34) (0,22г, 1,45ммоль),
Ге триетиламіну(0,22мл, 1,45ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,2 1г, 1,бммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,32г, 1,бммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,74г (7695) необхідного продукту у вигляді піни білого
Кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 676,6 (Ме); Аналітично вираховано для СзбНавМеО»;: С, 63,89; Н, 7,15; М, 12,42. Встановлено: С, 63,84; Н, 7,17; М, 12,12. іФ) Приклад 123 іме)
С
60 ої гне г і го 65 Унаслідок реагування продукту Препарату 233(0,66бг, 1,О0ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,54г (84905)
необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 576,3 (М); Аналітично вираховано для С 3з4Н4оМеОБв, 2,5 НОЇ: С, 55,75; Н, 6,41; М, 12,58. Встановлено: С, 55,86; Н, 6,52; М, 12,27.
Препарат 234 р
Суспензію 4-етилпіридину, 10193,Зммоль) та 595 КМ/С, 5г у 135мл абсолютного етанолу гідрогенізували під тиском 60 фунтів/дюйм2 (4,219кг/см2) при температурі 507С впродовж ночі. Одержану реакційну суміш 70 фільтрували через шар целіту та переганяли під атмосферним тиском з одержанням 3,бг (3495) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 114 (Мк); точка кипіння - 153 - 15570.
Препарат 235 о по о-К в 7 о 1 їж шо го
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1,0ммоль), 4-етилпіперидину(0,13Гг, 1,0ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1,1ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,23Гг, 1,ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано
О,57г (8595) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 675,4 (М.-1). Аналітично вираховано для С 37Н5оМеОв, 0,1 СНІ»: С, сч 64,88; Н, 7,35; М, 12,24. Встановлено: С, 65,01; Н, 6,95; М, 12,16.
Приклад 124 о ре г)
СА ї- зн с
АС м ч-
Го -
Унаслідок реагування продукту Препарату 235(0,57г, 0,84ммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), со дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,34г (6390) ю необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 575 (М'-1); Аналітично вираховано для СЗ2Н 52МеО4, 2 НС: С, 59,35;
Н, 6,85; М, 12,98. Встановлено: С, 59,19; Но 6,65; М, 12,80. «
Препарат 236 "о ? с у, но ц Суспензію 4-ізопропілпіридину, 15,8г((1З3Оммоль) та 595 Кп/С, 1бг у 125мл абсолютного етанолу "» гідрогенізували під тиском 60 фунтів/дюйм (4,219кг/см?) при температурі 50 впродовж 18 годин. Одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту та переганяли під атмосферним тиском з одержанням 2,4г (144965) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з о полевою десорбцією 127 (Мт); точка кипіння - 178 - 180"С; Аналітично вираховано для С 8Н.7М: С, 75,52; Н, о 13,47; М, 11,01. Встановлено: С, 75,36; Н, 13,40; М, 11,09.
Препарат 237
Її и о-ї хто А - о Я і ін
Що) р; Кт / о
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1,Оммоль), 4-ізопропілпіперидину(0,13Гг, 1,О0ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль), (Ф; 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль), диметилформаміду(2Омл) відповідно до опису,
ГІ який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,55г (8090) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 689,5 (Ма-1). Аналітично вираховано для Сз8НеоМеОв, 2 НС: С, 66,26; Н, 7,61; М, 12,20. Встановлено: С, 66,16; Н, 60 7,46; М, 12,03.
Приклад 125 б5 стру"
Й у гне р «ї я га
Унаслідок реагування продукту Препарату 237(045г, 0,ббммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,37г (8690) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; 70 мас-спектроскопія(високої роздільної здатності); Вираховано для С33НазМеОу: 589,3502. Встановлено: 589,3509.
Препарат 238.
Суспензію 4-1-бутилпіридину, 17,4(128ммоль) та 5956 КП/АІ2О3з, 6б,8г у 13Омл абсолютного етанолу гідрогенізували під тиском 60 фунтів/дюйм? (4,219кг/см?) при температурі 50С впродовж ночі. Одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту та переганяли під атмосферним тиском з одержанням 7,0г (3990) 19 необхідного продукту у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 142 (Меж); точка кипіння - 15576.
Препарат 239 си м. лен 0-Х оно ані їх вд й го
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1.Оммоль), Га 4-1-бутилпіперидину(0,14г, 1,О0ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль), 1--3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,23г, 1.1ммоль), диметилформаміду(2Омл) відповідно до опису, і) який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,59г (8495) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 703,6 (М-1). Аналітично вираховано для СзоНв»МеОв, 0,5 НьО: С, 65,80; Н, 7,79; М, 11,80. Встановлено: С, 65,63; Н, 7,55; М, 11,88. сем
Приклад 126 м
Рай « о М о - не (ее) м-ї "Оу юю (с)
Унаслідок реагування продукту Препарату 239(0,48г, 0,б8Зммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,3Зг (7290) « необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. 'Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з - розсіюванням іонів) 603,4 (М'-1); Аналітично вираховано для С заНабєМеОд, 2,2 НС: С, 59,80; Н, 7,11; М, с 12,30. Встановлено: С, 59,63; Н, 7,03; М, 12,37. "» Препарат 240 х в ре о
СК Ї
1 їде; ее) Од о ве ! !
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7/ммоль), -і 4-пропілпіперидину(0,22Гг, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль),
Кз 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(бОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,93г (80905) необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 688,5 (Мк); Аналітично ов Ввираховано для СзвНьв2МеОв: С, 66,20; Н, 7,61; М, 12,20. Встановлено: С, 66,19; Н, 7,64; М, 12,47.
Приклад 127 ю ух о м м ло; осн во І 2Нс а; і
Унаслідок реагування продукту Препарату 240(0,93г, 1,4ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), 65 дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,8г (92965) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 588,2 (М); Аналітично вираховано для С зз3НазМеО4, 2,2 НОЇ: С, 59,58; Н, 6,98; М, 12,63. Встановлено: С, 59,26; Н, 7,19; М, 12,82.
Препарат 241 со
До розчину 4-гідроксипіперидину, 5,0г(5Оммоль) у 80 мл 4М гідроксиду натрію при температурі 0 прикраплювали 9,Змл(ббммоль) бензилхлороформіату. Одержану суміш перемішували впродовж ночі з 7/0 повільним нагріванням до температури довколишнього середовища, після чого виливали до 100мл 5Мм хлористоводневої кислоти. Одержану суміш екстрагували хлороформом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням градієнтного розчину хлороформу до 5905 суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 11,5г (9795) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла. 7Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 235 (Мк); Аналітично вираховано для
С13Н/7МО»: С, 66,36; Н, 7,28; М, 5,95. Встановлено: С, 66,39; Н, 7,19; М, 5,95.
Препарат 242 о зле ето
До розчину продукту Препарату 241, 10,6г(45ммоль) у 1ОО0мл ефіру та 100мл диметилформаміду при температурі О"С додавали 2,1бг(54ммоль) гідриду натрію. Після перемішування впродовж 15 хвилин при температурі ОС прикраплювали 4,1мл(бБ4ммоль) метилового ефіру хлорметилу. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі з повільним нагріванням до температури довколишнього середовища, після чого с
Концентрували. Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом і водою та екстрагували етилацетатом.
Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та і9) концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням З - 595 суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 6,64г (6595) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла. 7Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 279,1 (Мк); Аналітично вираховано Ге для Сі5БНаїМО,: С, 64,50; Н, 7,58; М, 5,01. Встановлено: С, 65,00; Н, 7,20; М, 5,30. м
Препарат 243 «
Зо7то- с
Розчин продукту Препарату 242, 2,01(17,1ммоль) у 20мл етилацетату та 40мл абсолютного етанолу додавали ою до суспензії 1095 паладію на деревному вугіллі, 1,О0г у 20мл етилацетату. Одержану суміш гідрогенізували під тиском 40 фунтів/дюйм2 (2,812кг/см2) впродовж 4 годин, після чого фільтрували через шар целіту та концентрували з одержанням 0,71г (6895) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: Спектр ядерного магнітного резонансу відповідав структурі і одержаний матеріал було використано без додаткового визначення « т Препарат 244 З с репар ц о ки 0-Х
І» Ф Ї ге у ом о
Їду 1 тво й й го «г» Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7ммоль), продукту Препарату 5о 243(0,25Г, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль),
Ше 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,1ммоль), диметилформаміду(ЗОмл) відповідно до опису,
ІЗ який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,6Зг (5395) необхідної сполуки у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 706,5 (Мк); Аналітично вираховано для С37НеоМеОв, 0,5 НьО: С, 62,08; Н, 7,18; М, 11,74. Встановлено: С, 62,12; Н, 7,32; М, 11,56.
Приклад 128
Ф) ух
М. М
Ге) з ОТАК лк 60 0-0 г 2ТЕА гг
До розчину продукту Препарату 244, 0,53(0,75ммоль) у 12мл дихлорметану додавали бмл трифтороцтової кислоти. Одержану суміш перемішували впродовж 2 годин, після чого концентрували. Одержаний залишок бо суспендували у ефірі та фільтрували з одержанням 0,5г (85965) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 561,9 (Мк); Аналітично вираховано для Сз0НзяМеОв, 2 трифтороцтова кислота: С, 51,65; Н, 5,10; М, 10,63. Встановлено: С, 51,88; Не 5,36; М, 10,61.
Препарат 245 трі в от 9 м "Од го
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1.Оммоль), 4-феноксипіперидину 75 гідрохлориду(Босуєлл (ВовмуеїЇ) та інші; У. Мей. Спет. 1974, 17(9), 1000-8) (0,2г, 1,Оммоль), триетиламіну(0,1бмл, 1.Тммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,55г (7490) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 738 (Мк);
Аналітично вираховано для С.4НьоМеО»7: С, 66,65; Н, 6,82; М, 11,37. Встановлено: С, 66,35; Н, 6,64; М, 11,28.
Приклад 129 зр (о)
ОА с «у ід 2не (5)
Гу
Унаслідок реагування продукту Препарату 245(046бг, Обммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), сч зо дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,Зг (70905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; ї-
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 638,3 (Мк); Аналітично вираховано для С з6Нл»МеОв, 2НСЇІ: С, 60,76; «
Н, 6,23; М, 11,81. Встановлено: С, 60,62; Н, 6,32; М, 11,63.
Препарат 246 (ее) сутертух ІС о М о о
Її ча В; « й го з с Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7/ммоль), ; з» 4-бензилпіперидину(0,Змл, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,82г (6690) необхідного продукту у вигляді піни жовтого с кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 736,3 (М'ю); Аналітично вираховано для Сл2Нв2МеОв, 1,1 НьО: С, 66,66; Н, 7,22; М, 11,11. Встановлено: С, 66,47; Н, 6,92; М, 11,67. бо Приклад 130 з ех че Ж ом
Кз З її знсї м м з го
ГФ) Унаслідок реагування продукту Препарату 246(0,8г, 1,1ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), 7 дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,65г (8895) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; во Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 637 (М); Аналітично вираховано для С 3з7Н4аМеО4, 2,1 НОЇ: С, 62,30; Н, 6,51; М, 11,78. Встановлено: С, 62,21; Н, 6,59; М, 12,12.
Препарат 247 б5 се о М о щі
З їв
М я (0,77, 1,2ммоль), 4-бензоїлпіперидингідрохлориду(0,27мл, 1,2ммоль), триетиламіну(0,18мл, 1,32мМмоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,18г, 1,32ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,27г, 1,32ммоль), 7/0 диметилформаміду(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,65г (7290) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 751 (Ме).
Приклад 131 чи о в СД ом
М ого
Унаслідок реагування продукту Препарату 247(0,51г, 0,б8Зммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,47г (96905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 651 (Мк); Аналітично вираховано для С 37Н42МеОв, 2НСЇІ: С, 60,49; с
Н, 6,08; М, 11,44. Встановлено: С, 60,44; Н, 6,00; М, 11,41. о
Препарат 248 сестру
Ц вно о с ї-
Е - база го і що с
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7/ммоль),
Зо 4-(4-фторбензоїл)піперидину гідрохлориду(0,42г, 1,7ммоль), триетиламіну(0,2бмл, 1,9ммоль), о 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,97г (7590) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; «
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 768,9 (М). -
Приклад 132 с . о М м а С Ві о ом
Е ї- 2нс сл Іо; є со го ї- Унаслідок реагування продукту Препарату 248(0,92г, 1,2ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), - 50 дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,75г (8890) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; г» Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 669 (М); Аналітично вираховано для С 37Н42ЕМеОв, 2,7 НОЇ: С, 57,93; Н, 5,74; М, 10,95. Встановлено: С, 57,83; Н, 5,81; М, 11,20.
Препарат 249 о ких 6-Х о ге 07 св о ко І- сі ї база 60 М го
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,7г, 1,2ммоль), 4-(4-хлоробензоїл)піперидину гідрохлориду(0,32г, 1,2ммоль), триетиламіну(0,18мл, 1,32ммоль), бо /1-гідроксибензотриазолу(0,18г, 1,32ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,27г, 1,32мМмоль),
диметилформаміду(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,83г (89905) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 785 (Ме).
Приклад 133 по о о М с ї- гне м-ї ю СА о Ге)
Унаслідок реагування продукту Препарату 249(0,64г, 0,82ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,51г (82905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; т Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 685 (М); Аналітично вираховано для С37Н /54МеОБсСІ, 2 НОЇ: с, 58,61; Н, 5,72; М, 11,08. Встановлено: С, 58,34; Н, 5,93; М, 11,00.
Препарат 250 соду? о у- о 7 база
М зе с
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1,Оммоль), о 4-(4-метилбензоїл)піперидину гідрохлориду(0О,24г, 1,О0ммоль), триетиламіну(0,1бмл, 1,Тммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,23Гг, 1,Тммоль), диметилформаміду(ЗОмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,54г (7190) сч необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 765,4 (М); Аналітично вираховано для С 43НвоМеО;: С, 67,52; Н, - 6,85; М, 10,99, Встановлено: С, 67,32; Н, 6,65; М, 10,76. «
Приклад 134 ух й
М. М о
С ве о Щео, о М ї- 2нсї оба то їх й . З с Унаслідок реагування продукту Препарату 250(0,5г, 0,б5ммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,3Зг (6990) ;» необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 655,2 (Мк); Аналітично вираховано для С звНаАаМеОБсІ, 2,3 НС: С, 60,96; Н, 6,23; М, 11,23. Встановлено: С, 60,92; Н, 6,55; М, 11,10. с Препарат 251
ФС
-4 ої 09 т. до й ї- - А і го
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1,Оммоль), 4-(4-метоксибензоїл)піперидину гідрохлориду(О,26г, 1,О0ммоль), триетиламіну(0,1бмл, 1,Тммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,15Гг, 1,Тммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,23Гг, 1,Тммоль), о диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,23г (2990) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; ко Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 780,8 (М); Аналітично вираховано для С 43Н5оМеОв: С, 66,14; Н, 6,71; М, 10,76. Встановлено: С, 66,14; Н, 6,60; М, 10,65. 60 Приклад 135 о ле
СД
2нСІ то 65 Її го
Унаслідок реагування продукту Препарату 251(02г, 0,2бммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,19г (10095) необхідного продукту. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 681,3 (Мк); Аналітично вираховано для С звіНАаМеОв, 2 НС: С, 60,56; Н, 6,15; М, 11,15. Встановлено: С, 60,43; Н, 6,29;
М, 10,89.
Препарат 252 о их о-К
СА
70 он
Іду
Зав.
М
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1,Оммоль), 4-(альфа-ціанобензил)піперидину гідрохлориду(0О,24г, 1,О0ммоль), триетиламіну(0,1бмл, 1,Тммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,23Гг, 1,Тммоль), диметилформаміду(40Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,4г (53965) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 761,7 (Мк); Аналітично вираховано для С /3Н5іМ7Ов С, 67,79; Н, 6,75; М, 12,87. Встановлено: С, 67,54; Н, 6,45; М, 12,67.
Приклад 136
С оно с - гне
Зава й
М, - см
Унаслідок реагування продукту Препарату 252(0,31г, Од4ммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), 3о дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,22г (7695) - необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; «
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 661,1 (Мк); Аналітично вираховано для С з8НалазМ7О;, 2 НОЇ: С, 62,12; Н, 6,17; М, 13,35. Встановлено: С, 61,95; Н, 8,38; Н, 13,19. (ее)
Препарат 253 4 ю
М м о сту осн ух ву 5
СО го ч» Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1.Оммоль), " 4-(2-етил-2-нафтил))піперидину гідро хлорид (Ефанг (ЕтТапде) та інші, У. Мей. Спет. 1993 36(9), 12778-83) (0,28г, 1,О0ммоль), триетиламіну(0,1бмл, 1.Тммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль), 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, о який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,58г (7490) необхідного продукту у вигляді піни
Го! рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 801 (Ме);
Аналітично вираховано для С/7НьвМеОв: С, 70,48; Н, 7,05; М, 10,49. Встановлено: С, 70,52; Н, 6,87; М, 10,50. пи Приклад 137 -І 20 сс
Із 4 ок ї- 2не кое
ГФ) Унаслідок реагування продукту Препарату 253(0,5г, 0,6б2ммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,22г (4690) о необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору, ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 701 (Ме). 60 Препарат 254 б5 сду (е) М о о
ОС о хх М гг
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1,Оммоль), 4-(фенпропіл)піперидину(0,2г, 1,0ммоль), триетиламіну(0,1бмл, 1,їммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,15Гг, 70 Л1/ммоль), 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,58г (7695) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 765,4 (М); Аналітично вираховано для С/4НеБМеОв: С, 69,09; Н, 7,38; М, 10,99. Встановлено: С, 68,95; Н, 7,29; М, 11,04.
Приклад 138 й ух
М М о
САД
(е) М
ІЗ 2НсІ рум
Зоо є
М го
Унаслідок реагування продукту Препарату 254(041г, 0О,Бммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,32г (8790) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; ЄМ
Мас-спектрометрія з полевою десорбцієюбб4 (Мт); Аналітично вираховано для С зоНавМеО4, 2НСЇ: С, 63,49; Н, г) 6,83; М, 11,39. Встановлено: С, 63,30; Н, 6,77; М, 11,29.
Препарат 255
М М о. сс сч
Ге) М м г
С т го со
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0Ог, 1,/ммоль), 4,4-диметилпіперидину ою гідрохлориду(0,26бг, 1,7ммоль), триетиламіну(0,2бмл, 1,9ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26бг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,84г (7395) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією « 20 674 (М). -о с Приклад 19 н :з» ов т , ом - 2нсї її с м; (в)
Унаслідок реагування продукту Препарату 255(0,82г, 1,2ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), ї- дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,65г (89905) -І 20 необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 574,2 (М). г» Препарат 257 о кру вд ве оо о С юю 00 о 6о Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1,0ммоль), З-азаспіро(5,5)3ундекану гідрохлориду |Нелькер (КпоеїКег) та інші, БЗупіей 1992, Випуск 5, 371-87| (0,19г, 1,Оммоль), триетиламіну(0,1бмл, 1,Тммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 15г, 1,Тммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,42г (6095) необхідної сполуки у вигляді піни бо рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 715 (Мк);
Аналітично вираховано для СлоНваМеОв: С, 67,21; Н, 7,61; М, 11,76. Встановлено: С, 67,13; Н, 7,38; М, 11,71.
Приклад 140 чре о жо о М - гне
ОО
М. го
Унаслідок реагування продукту Препарату 257(0,37г, 0О,Бммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,32г (94965) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 614 (Мк); Аналітично вираховано для С з5НавМеО4, 2,3 НОЇ: С, 75 80,17; Н, 6,97; М, 12,03. Встановлено: С, 60,14; Н, 7,13; М, 11,82.
Препарат 258 стдит
Ге) о о т Ів;
М
Ого
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,6бг, 1.Оммоль), 4-(10,11-дигідро-5Н-дибензо(А,О)циклогептен-5-іл)упіперидину (патент США Мо4,626,5421 (0,28мл, 1,Оммоль), с 25 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1.1ммоль), 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду(0,23г, 1,1ммоль), (9 диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,69г (8290) необхідної сполуки у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 839 (Мк). с зо Приклад 141 сутту" ї- ої? в в; зо
ФІ х «-ї гне 35 м ю
ОО»
Унаслідок реагування продукту Препарату 258(0,63г, 0,75ммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,44г (72905) « необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; ш-в с Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 739 (М); Аналітично вираховано для С /5НвоМеОу, 2 НОСІ: С, 66,58;
Н, 6,46; М, 10,35. Встановлено: С, 66,41; Но 6,62; М, 10,25. :з» Препарат 259 м мо р х у ХК сл 45 С он о о
І
(ее) ши в ГО - Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,Оммоль),
Кз 4-ціано,4-фенілпіперидину гідрохлориду(0,З8Гг, 1,7ммоль), триетиламіну(0,2бмл, 1,9ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 1,0Ог (79965) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 747,8 (Мк). (Ф; Приклад 142 "оо ух (07 60 м гне а у к-ї н ого 65 Унаслідок реагування продукту Препарату 259(1,0г, 1,З3ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,71г (76905)
необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 647,2 (Мк); Аналітично вираховано для С 37Н41М7О4, 2,6 НОЇ: С, 59,85; Н, 5,92; М, 13,20. Встановлено: С, 59,76; Н, 5,88; М, 13,10.
Препарат 260 слду о о о ето оо
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,Оммоль), 4-ацетил-4-фенілпіперидину гідрохлориду(0,4г, 1,7ммоль), триетиламіну(0,2бмл, 1,9ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), 19 диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,52г (40905) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. Щ-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 765 (М); Аналітично вираховано для С 43Н5»МеО;, 0,1 НьО: С, 65,97; Н, 6,95; М, 10,73.
Встановлено: С, 65,68; Н, 6,93; М, 11,17.
Приклад 143
СОДИ о о - 2нсІ і
ЧУ Є см в Го о
Унаслідок реагування продукту Препарату 260(0,5г, 0,б5ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,44г (9695) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; СМ Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 664,4 (Мк); Аналітично вираховано для С з8НазМеОБв, 2,7 НОЇ: С, 59,80; Н, 6,17; М, 11,01. Встановлено: С, 59,61; Н, 6,18; М, 11,24. -
Препарат 261 Й сеосету о о о 3Б (в) з Іо)
Лк
М є о го «
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,7г, 1,2ммоль), - с 4-феніл-4-пропіонілпіперидину гідрохлориду(0, Зг, 1,2ммоль), триетиламіну(0,18мл, 1,32ммоль), а 1-гідроксибензотриазолу(0,18г, 1,32ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,27г, 1,32ммоль), "» диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,71г (7690) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 779 (М); Аналітично вираховано для С 44НваМеО;: С, 67,85; Н, о 6,99; М, 10,79. Встановлено: С, 67,56; Н, 7,10; М, 10,95. о Приклад 144 т» о их -0.720 С Ж о - НС їз чо В
М го
Унаслідок реагування продукту Препарату 261(0,58г, 0,74ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл),
ГФ) дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,54г (100905) 7 необхідного продукту. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 678 (Мк);
Аналітично вираховано для С з9НабМеОв: 2,6 НС: С, 60,55; Н, 6,33; М, 10,86. Встановлено: С, 60,40; Н, 6,27; М, 10,79. 60 Препарат 262 б5 о пк ок
СТКГ У ух его
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,7г, 1,2ммоль), 4-бутирил-4-фенілпіперидину гідрохлориду(0, Зг, 1,2ммоль), триетиламіну(0,18мл, 1,32ммоль), 70. 1-гідроксибензотриазолу(0,18г, 1,32ммоль), 1-(3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,27г, 1,32ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,76бг (8090) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 793 (Ме).
Приклад 145
Си о о М мо Не дод о о
Унаслідок реагування продукту Препарату 262 (0,65 г, 0,82ммоль), трифтороцтової кислоти (4 мл), дихлорметану (12 мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,5 г (80905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; сч
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 692 (Мк); Аналітично вираховано для С 4ОНааМеОв, 2,3 НСІ: С, ОО 61,86; Н, 6,53; М, 10,82. Встановлено: С, 61,96; Н, 6,63; М, 10,60.
Препарат 263 сде й осн о гу й а. ій го со
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7/ммоль), ю 1,2,3,6-тетрагідропіридину(0,1бмл, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,63Зг (57905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією « 0 544 (Мк); Аналітично вираховано для С з5НааМеОв: С, 65,20; Н, 6,88; М, 13,03. Встановлено: С, 65,30; Н, 8 с 7,04; М, 13,14. ц Приклад 146 и? рай о о о ї- 2нсі (ее) ; М ь го -0.720 | Й
Унаслідок реагування продукту Препарату 263(0,62г, 0,9бммоль), трифтороцтової кислоти(4мл),
Кз дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,53г (95905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; мас-спектроскопія(високої роздільної здатності) вираховано для С5оНз7МеОд: 545,2876. Встановлено: 545,2883.
Препарат 264 а сту ка о М о о і бо Ор о
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(0,7г, 1,2ммоль), 4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридину(О, 16г, 1,2ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(О, 18Гг, 1,32ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду(0,27г, 1,32ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, бо який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,3бг (5095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 721,2 (М); Аналітично вираховано для С /4НавМеОв, 0,5 НьО: С, 67,47; Н, 6,77; М, 11,51. Встановлено: С, 67,56; 6,81; М, 11,20.
Приклад 147 ще о
С о М гне ум 70 ОО : о
Унаслідок реагування продукту Препарату 264(0,34г, 047ммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,28г (8590) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; 72 Мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 621,4 (М--1).
Препарат 265 тру
ЩІ о о о М -
М го
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7ммоль), сч
З,5-диметилпіперидину(0,23мл, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, (8) який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,93г (8195) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 674 (Ме). с
Приклад 148 ух їч-
М. к дв (г) М о в
Й 2нсі с
М ій;
Го І в) г)
Унаслідок реагування продукту Препарату 265(0,78г, 1,1бммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,6Зг (89905) « необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 574 (М); Аналітично вираховано для С 32НалїМеОд, 2,8 НОЇ: С, - с 56,79; Н, 6,67; М, 12,42. Встановлено: С, 56,75; Н, 6,70; М, 12,12. а Препарат 266 и?
М. Ма сссууй обтноо
М, со го (г) ве Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7/ммоль), -І 20 декагідрохіноліну(0,2бмл, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(8Омл) відповідно до опису, г» який було наведено у Препараті 193, було одержано 1,0г (8390) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 700,5 (М); Аналітично вираховано для СзоНвоМеОв: С, 66,84; Н, 7,48; М, 11,99. Встановлено: С, 66,69; Н, 7,48; М, 12,15. 29 Приклад 149 зо Су іме) он о р 2на 60 в. м
М г
Унаслідок реагування продукту Препарату 266(0,93г, 1,З3ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,77г (93905) 65 необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 600 (М); Аналітично вираховано для С з/НуазМеО4, 2,6 НОЇ: С,
58,71; Н, 6,75; М, 12,08. Встановлено: С, 58,54; Н, 6,98; М, 11,93.
Препарат 267 су с ото
М
0 і го 70 Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1(1,0г, 1,7/ммоль), 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну(0,22мл, 1,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,26Гг, 1,9ммоль), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду(0,4г, 1,9ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 193, було одержано 0,91г (7795) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 694,8 (Мк).
Приклад 150 ще
Ж
97 у м гне
М
Ого
Унаслідок реагування продукту Препарату 267(0,88г, 1,З3ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), . . - й с дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 86, було одержано 0,87г (100905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; і)
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 594,3 (М); Аналітично вираховано для С з/аНзвМеОл, 2,5 НОСІ: С, 59,54; Н, 5,95; М, 12,25. Встановлено: С, 59,31; Н, 6,02; М, 12,06.
Препарат 268 с о (в) 7 й рив ї-
Гео) М (ДИ «
До розчину / трет-бутилкарбоніл-альфа-аміномасляної кислоти(10,0г, БОммоль) та метилйиодиду, 3,бмл(іб5ммоль) у 200мл тетрагідрофурану, який перемішували при температурі 0"С, додавали 4,4г(55ммоль) со з5 ідриду натрію. Через 1 годину одержану суміш нагрівали до температури довколишнього середовища та у перемішували впродовж ночі. Реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодною водою, концентрували та розчиняли у воді. Водний розчин підкислювали до рН-3,4 за допомогою твердої лимонної кислоти. Додавали етилацетат і одержану суміш екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з « 70 одержанням 10,8г (10095) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР відповідає ШЕ с структурі; Мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 218 (М'я1). ц Препарат 269 о ух 9-Х (в) вд ве 1 | ,
До розчину продукту Препарату 268, 9,75г((45,0ммоль), трет-бутилоксикарбоніл-О-бензил-О-серину, (ее) 11,0((45,Оммоль), діїзопропілетиламіну, 28мл(157,5ммоль) та 1-гідроксибензотриазолу, 6,8((49,5ммоль) у 100мл їз диметилформаміду при температурі ес додавали 9,5г (49,5ммоль) 1--3--диметиламіно)пропіл)-3З-етилкарбодиіміду гідрохлориду. Одержану реакційну суміш повільно нагрівали до - температури довколишнього середовища, перемішували впродовж ночі, після чого концентрували. Одержаний
Кз залишок розподіляли поміж етилацетатом і водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали 0,1М хлористоводневою кислотою, насиченим розчином бікарбонату натрію та розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 3906 суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 13,8г (7596) необхідного продукту у вигляді масла рудувато-брунатного кольору. 'Н-ЯМР відповідає структурі;
Ф) Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 409,4 (М'-1); Аналітично вираховано для С 24Н32М2Ов: С, 61,60; Н, ка 8,12; М, 6,84. Встановлено: С, 61,45; Н, 8,10; М, 6,87.
Препарат 270 бо суттрух оон о
До розчину продукту Препарату 269, 0,5г (1,22ммоль) у 1Омл тетрагідрофурану додавали розчин гідроксиду літію, 0,09г(3,7ммоль) у 5мл води. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин та підкислювали бо до рН-2,4 за допомогою 1М хлористоводневої кислоти. Додавали воду і одержану суміш екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,48г (10095) необхідного продукту у вигляді прозорого масла. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 395,2. (М-1); Аналітично вираховано для С2оНзоМ2Ов: С, 60,90; Н, 7,67; М, 7,10. Встановлено: С, 61,04; Н, 7,70; М, 7,34.
Препарат 271
М о-К ом ї-х хо но го о-
Унаслідок реагування продукту Препарату 165(4,5г, 14,/ммоль), 1090 паладію на деревному вугіллі(5,8Г), тетрагідрофурану(12о0мл) продукту Препарату 2709(5,8г, 14,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(2,2г, 16,2мМмоль), дициклогексилкарбодиіміду(3,3г, 16,2ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, було одержано 6,55г (6895) необхідної сполуки у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 652,4 (М 1).
Препарат 272 / себто уу? вн о в; х о й (о) гро о-
Унаслідок реагування продукту Препарату 271(6б,5г, 10,Оммоль), гідроксиду літію(0,Зг, 12,Оммоль), с зо Ддіоксану(10Омл), води(5Омл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, було одержано 6,24г (10090) необхідної сполуки у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; -
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 624,4 (М.-1); Аналітично вираховано для С 43НаМеОв: С, 61,62; Н, «Ж 6,63; М, 11,23. Встановлено: С, 61,34; Н, 6,68; М, 11,33.
Препарат 273 со о я о ов ре оо - і їх го - с о- :з» Унаслідок реагування продукту Препарату 272(61г, 1,О0ммоль), 4-метилпіперидину(1,2мл, 1,Оммоль), 1-гідроксибензотриазолу(1,5г, 1,1ммоль), дициклогексилкарбодиіміду(2,3г, 1,1ммоль), диметилформаміду(9Омл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, було одержано 6,18г (8895) необхідного продукту у с вигляді піни рудувато-брунатного кольору. Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 705,6 (М'-1); Аналітично вираховано для С з8НвоМеО;: С, 64,755 Н, 7,44; М, 11,92. Встановлено: С, со 64,63; Н, 7,39; М, 11,99. їз Приклади 151 та 152 - 50 сут он о
Що) у-к гос се -04 г 7о-
Ге! Унаслідок реагування продукту Препарату 273(5,65г, 8,Оммоль), трифтороцтової кислоти(1бмл), дихлорметану(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 63, було одержано 4,08г (85905) де необхідного продукту у вигляді вільної основи. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 605,4 (М'-1); Аналітично вираховано для С 33Н4МеОв: С, 65,54; Н, 7,33; М, 13,90. Встановлено: С, 60 65,30; Н, 7,54; М, 13,93. Унаслідок розділення згаданих діастереоізомерів(3,5г, 5,8ммоль) засобами хіральної високоефективної рідинної хроматографії було одержано індивідуальні ізомери, які піддавались індивідуальній обробці насиченим розчином хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі з одержанням необхідних продуктів:
Приклад 151. (Ізомері). 1,4г (3695); "Н-ЯМР відповідає структурі; їн- 6,50хв; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 605,1 (М'-1); Аналітично вираховано для С 3з3НаАМеОв, 2,4 НС: С, 57,26; Н, 6,76; М, б5 12,14, Встановлено: С, 57,30; Н, 6,67; М, 12,00.
Приклад 152. (Ізомер 2). 1,4Зг (3695); "Н-ЯМР відповідає структурі; ів- 7,91хв; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 605,1 (М'-1); Аналітично вираховано для С 3з3НаАМеОв, 2,2 НС: С, 57,87; Н, 6,80; М, 12,27. Встановлено: С, 57,71; Н, 6,84; М, 12,09.
Препарат 274 о сего, -
До розчину 5-фенілвалеріанової кислоти, 19,55((110ммоль) у 1О0О0мл абсолютного етанолу додавали 70... 2,0410,4ммоль) р-толуолсульфонової кислоти. Одержану суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником до температури перегонки впродовж ночі, охолоджували до температури довколишнього середовища та концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 20905 суміші етилацетату/гексанів як елюенту, з одержанням 21,3г (94905) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 206 (МУ; Аналітично вираховано 75 для С42НувО»: С, 75,69; Н, 8,81. Встановлено: С, 75,69; Н, 8,91.
Препарат 275 о бро
Ве
До розчину діїзопропіламіну, 11,5мл(вОмл) у 250мл тетрагідрофурану при температурі -78"С прикраплювали 50,Омл 1,0М п-бутиллітію. Після перемішування при температурі -78"С впродовж 20 хвилин додавали спочатку 15, О0мл(11бммоль) триметилсилілхлориду, потім розчин продукту Препарату 274(15,0г, 72,5ммоль) у 50Омл тетрагідрофурану. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 1 години при температурі -78"С, після чого концентрували. До суспензії одержаної твердої речовини білого кольору у 50О0мл диметилового ефіру С етиленгліколю при температурі -787С додавали 13,51(76,1ммоль) М-бромсукциніміду. Одержану реакційну суміш о перемішували впродовж З годин при температурі -78"С, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодною водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 2,595 суміші етилацетату/гексанів як елюенту, з с одержанням 14.,8г (7295) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; їч-
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 284, 286 (Мк).
Препарат 276 « о-К Ге) їх 5 ю -0 2-0
До суспензії гідриду натрію, 2,4г(бОммоль) у ЗОбмл диметилформаміду при температурі 0"С додавали « 6,8г(бОммоль) 4-нітроіїмідазолу. Після перемішування впродовж 20 хвилин при температурі О"С додавали розчин 40. 141((5Оммоль) продукту Препарату 275 у ЗоОомл диметилформаміду. Одержану реакційну суміш перемішували й) с впродовж ночі, повільно нагрівали до температури довколишнього середовища та концентрували. Одержаний ц залишок розподіляли поміж етилацетатом і водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні "» екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням хлороформу як елюенту, з одержанням 12,7г (7195) необхідного продукту у вигляді масла оранжевого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; 1 Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 317 (М); Аналітично вираховано для С 36НіоМ3О), С, 60,56; Н, 6,04; М, 13,24. Встановлено: С, 60,78; Н, 6,09; М, 12,98. (ее)
Грепарат 277 ї о- - 50 т
Ко) о я 7-0
До розчину продукту Препарату 276, 12,2((384ммоль) у боОмл тетрагідрофурану додавали 40Омл 5М гідроксиду натрію. Одержану суміш перемішували при температурі довколишнього середовища впродовж 1
ІФ) години, після чого підкислювали до рН - З за допомогою 5М хлористоводневої кислоти та екстрагували іме) етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 9,Зг (8495) необхідного продукту у вигляді масла оранжевого 60 кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 290 (М'.ю).
Препарат 278 б5
Іо) о
Ід
Ф тя
М. 7
До розчину продукту Препарату 277, 9,0г((З1ммоль), піролідину, 2,б6мл(Зіммоль) та 1-гідроксибензотриазолу, 4,6(34,1ммоль) у 200мл диметилформаміду додавали 7,0г(34,1ммоль) дициклогексилкарбодиіміду. Одержану 70 реакційну суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища, після чого концентрували іп масо. Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом і водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 590 суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 10,3г (9795) необхідного продукту у вигляді масла 75 рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 312 (Мк).
Препарат 278А спботту" ото ї- о 7-0
До суспензії О,8г 10956 паладію на деревному вугіллі у 20мл діоксану додавали розчин 0,8г(3З,5мМмоль) продукту Препарату 278 у 20Омл діоксану. Одержану суміш гідрогенізували воднем під тиском 40 сч фунтів/дюйм (2,812кг/м2) впродовж З годин та фільтрували через шар целіту. До одержаного розчину додавали (3 1,2((5,8ммоль) продукту Препарату ІЗ, 0,52г((3,8бммоль) 1-гідроксибензотриазолу та 0,8г(3,85ммоль) дициклогексилкарбодиіїміду. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом і водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали см розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок піддавали /їч» гель-хроматографуванню з застосуванням 2,590 суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 0,65г « (1696) необхідного продукту у вигляді піни червоного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 674 (Мет). (ее)
Приклад 153 ю себе о й й 2нс о 5 » 4--О щ о с До розчину продукту Препарату 278А, 0,55(0,8ммоль) у 24мл дихлорметану додавали мл трифтороцтової :з» кислоти. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин, реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним водним розчином карбонату натрію та екстрагували хлороформом.
Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та с концентрували. До розчину одержаного залишку у етилацетаті додавали суміш ефіру/хлористоводневої кислоти.
Одержану суспензію концентрували з одержанням 0,47г (9495) необхідного продукту у вигляді твердої речовини со рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 573,9 їх (М); Аналітично вираховано для С 32На2МеО4, 0,2 НС: С, 59,35; Н, 6,85; М, 12,98. Встановлено: С, 59,04;
Н. 6,96; М, 12,52.
Ш- Препарат 279 з о Вг ше 59 До розчину гідрокоричної кислоти, 12,35((82,2ммоль) у ЗООмл дихлорметану прикраплювали
ГФ) 4,2мл(82,2ммоль) брому. Одержану реакційну суміш опромінювали впродовж 15 хвилин, після чого додатково перемішували впродовж 15 хвилин та концентрували. Одержаний залишок розчиняли у суміші ефіру/гексанів з о одержанням 14,7г (78905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Щ-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 228, 230 (Мк); Аналітично вираховано для С 9НоО»оВг: С, 60 Д7,19; Н, 3,96. Встановлено: С, 47,28; Н, 4,02.
Препарат 280 б5
ОМ у-х о ч-ї 9 "ор
До суспензії гідриду натрію, 1,1ї(27,3ммоль) у 5бмл диметилформаміду при температурі 0"С додавали 3,1((27,З3ммоль) 4-нітроїмідазолу. Одержану суміш перемішували впродовж 20 хвилин, після чого додавали 70 3,0(13,0ммоль) продукту Препарату 279. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі, повільно нагрівали до температури довколишнього середовища, після чого концентрували. Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом та 1М хлористоводневою кислотою і доводили основність одержаного розчину до рН-З,0 за допомогою 1М гідроксиду натрію. Водний шар екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. 75 Одержаний залишок абсорбували шаром діоксиду кремнію та піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням градієнтної 10 - 4095 суміші метанолу/хлороформу з одержанням 0,55г (14,495) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 261 (Ме).
Препарат 281 9 ом їх о 7 о с о
До розчину продукту Препарату 280, 2,4((9,3Ммоль), піролідину, 0,77мл(9,Зммоль) та 1-гідроксибензотриазолу, 160102 ммоль) у 200мл диметилформаміду додавали /-2,1(10,2ммоль) дициклогексилкарбодиіїміду. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища, після чого концентрували іп масцио. Одержаний залишок розподіляли поміж с етилацетатом і водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали |ч- розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 2,590 суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 0,84г З (2996) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з (ее) полевою десорбцією 314 (Ме). ою
Препарат 282 тру в о мо о « ух
Сн - с од ;» До суспензії 0,7г 1095 паладію на деревному вугіллі у ЗОмл етилацетату додавали розчин 0,8г(2,5мМмоль) продукту Препарату 281 у ЗОмл етилацетату, ббмл тетрагідрофурану та бОмл етанолу. Одержану суміш Ггідрогенізували воднем під тиском 40 фунтів/дюйм? (2,812кг/м?) впродовж 1 години, фільтрували через шар ос целіту та концентрували. Одержаний залишок розчиняли у ббмл диметилформаміду. До цього розчину додавали 0,951(2,5ммоль) продукту Препарату Ід, 0,37((2,75ммоль) 1-гідроксибензотриазолу та 0,57г((2,75ммоль) со дициклогексилкарбодиіїміду. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при температурі «» довколишнього середовища, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом і водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали 7 розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок піддавали
ІЗ гель-хроматографуванню з застосуванням 2,590 суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 0,32г (2096) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. 'Н-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 646,3 (М).
Приклад 154 іФ) сутеу о де й й гне 60 ор,
До розчину продукту Препарату 282, 0,25((0,38ммоль) у 12мл дихлорметану додавали 4мл трифтороцтової кислоти. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин, реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним водним розчином карбонату натрію та екстрагували хлороформом. бо Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. До розчину одержаного залишку у 2Омл етилацетаті додавали 40Омл суміші ефіру/хлористоводневої кислоти. Одержану суспензію концентрували з одержанням 0,22г (9695) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору. Т!Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектроскопія(високої роздільної здатності) вираховано для СзоНзоМеОд: 547,3033. Встановлено: 547,3037.
Препарат 283 2 о-М
М
«о ле
До суспензії гідриду натрію, 6,72((168ммоль) у 400мл диметилформаміду при температурі О"С додавали 19,0г (168ммоль) 4-нітроїмідазолу. Одержану суспензію перемішували впродовж 20 хвилин, після чого прикраплювали 25г(140ммоль) розчину етил 3З-бромпропіонату у Т0мл диметилформаміду. Одержану реакційну 75 суміш перемішували впродовж ночі, повільно нагрівали до температури довколишнього середовища, після чого концентрували. Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.
Одержаний залишок абсорбували шаром діоксиду кремнію та піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням градієнтної 20 - 7095 суміші етилацетату/гексанів з одержанням 22,71г (7695) необхідного 2о продукту у вигляді масла жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 213 (Мк); Аналітично вираховано для С 8Нлі4М3Оу: С, 45,07; Н, 5,20; М, 19,71. Встановлено: С, 45,08; Н, 5,18; М, 19,42.
Препарат 284 (в) о-к, й
Ід о о Ск 6
До розчину продукту Препарату 283, 22,46г((100ммоль) у 1О0Омл тетрагідрофурану та 1О0Омл етанолу Є зо додавали 1ООмл 5М гідроксиду натрію. Одержану суміш перемішували при температурі довколишнього середовища впродовж 1 години, після чого підкислювали до рН - 2,5 за допомогою 5М хлористоводневої - кислоти та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над «Ж сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 7,8г (4290) необхідного продукту у вигляді со масла оранжевого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 185 (М.Ю).
Препарат 285 ІФ) (в) о-Ж г о сн «
Се ші с з» До розчину продукту Препарату 284, 5,3((29ммоль), піролідину, 2,4мл(29ммоль) та 1-гідроксибензотриазолу, 4,3(032ммоль) у 5Омл диметилформаміду додавали 6,6бг(32ммоль) дициклогексилкарбодиіміду. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища, після чого концентрували іп масо. Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом і водою та екстрагували і-й етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, (ее) фільтрували та концентрували. Одержаний залишок абсорбували шаром діоксиду кремнію та піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням градієнтної 2,5 - 595 суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з ь одержанням 0,69г (1095) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР. відповідає -і 50 структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 238 (Мк); Аналітично вираховано для С 40Н414МлОз: С, 50,41; Н, 5,92; М, 23,52. Встановлено: С, 50,59; Н, 5,75; М, 23,47.
Ко)
Препарат 286 сере оїтн? 09 о з 7 з ско
До суспензії 0,6бг 1095 паладію на деревному вугіллі у 15мл етилацетату додавали розчин 0,66г(2,8мМмоль) 60 продукту Препарату 285 у бмл дихлорметану та 15мл етанолу. Одержану суміш гідрогенізували воднем під тиском 40 фунтів/дюйм? (2,812кг/м2) впродовж 40 хвилин, фільтрували через шар целіту та концентрували.
Одержаний залишок розчиняли у ЗОмл диметилформаміду. До одержаного розчину додавали 1,1г(2,8мМмоль) продукту Препарату Ід, 0,42((3,1ммоль) 1-гідроксибензотриазолу та 0,63((3,їммоль) дициклогексилкарбодиіміду.
Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища, б5 фільтрували та концентрували. Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом і водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію,
фільтрували та концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням градієнтного розчину хлороформу до З9о суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 0,67г (4290) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 570,2 (Му); Аналітично вираховано для С 29Нл2МеОв: С, 61,03; Н, 7,42; М, 14,73. Встановлено: С, 60,94; Н, 7,26; М, 14,55.
Приклад 155 вва 4 о М 9 о У гне око
До розчину продукту Препарату 286, 0,6г(1,1ммоль) у 12мл дихлорметану додавали 4мл трифтороцтової кислоти. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин, реакцію припиняли шляхом змішування 75 згаданої реакційної суміші з холодним твердим карбонатом натрію та екстрагували хлороформом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.
До розчину одержаного залишку у їОмл етилацетату додавали 1Омл суміші ефіру/хлористоводневої кислоти.
Одержану суспензію концентрували з одержанням 0,52г (9495) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 471 (М-н1);
Аналітично вираховано для С 24НзаМеО4, 2,25 НС: С, 52,16; Н, 6,61; М, 15,21. Встановлено: С, 52,48; 6,87;
М, 14,81.
Препарат 287 о ом с я 7 к (о) ки
Ге!
Унаслідок реагування етил-4-бромбутирату(18,4мл, 15бммоль), 4-нітроімідазолу(17,бг, 13Оммоль), гідриду с натрію(6,24г, 15бммоль), диметилформаміду(40Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 283, М було одержано 23,4г (80965) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 227 (Мк); Аналітично вираховано для С 9НізМазОд: С, 47,58; Н, 5,77; в
М, 18,49. Встановлено: С, 47,48; Н, 5,50; М, 18,30. с
Препарат 288 9) І о-М ід м « 57 - с о ц Унаслідок реагування продукту Препарату 287(22,84г, 1ООммоль), 5М гідроксиду натрію(1ООмл), и"? тетрагідрофурану(1ООмл), етанолу(10О0мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 284, було одержано 9,8г (50965) необхідного продукту у вигляді твердої речовини оранжевого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 200,1 (М); Аналітично вираховано для С 7НоМзОд: С, 1 42,22; Н, 4,56; Мо 21,10. Встановлено: С, 41,97; Н, 4,63; М, 21,04. бо Препарат 289 о-М
А ще) І
Унаслідок реагування продукту Препарату 288(4,87г, 25ммоль), піролі дину(24мл, 25ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(3,7г, 27,5мМмМоль), дициклогексилкарбодиіміду(5,6г, 27,5мМмМоль), 29 диметилформаміду(5Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 285, було одержано 0,65г (1196)
ГФ) необхідного продукту у вигляді масла рудувато-брунатного кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 252 (М); Аналітично вираховано для С 344Н46МаОз: С, 52,37; Н, о 6,39; М, 22,21. Встановлено: С, 52,59; Н, 6,50; М, 22,44.
Препарат 290 о п (е, сесртту? п-- б5 Унаслідок реагування продукту Препарату 289(0,6г, 2,4ммоль), 1095 паладію на деревному вугіллі(О,Зг), дихлорметану(бмл), етилацетату(2Омл), абсолютного етанолу(2Омл), 386979(0,91г, 2,4ммоль),
1-гідроксибензотриазолу(О,Збг, 2,64ммоль), дициклогексилкарбодиіміду(0,54г, 2,64ммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 286, було одержано 0,69г (5090) необхідного продукту у вигляді масла рудувато-брунатного кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 585,4 (Му); Аналітично вираховано для С зоНлааМеОв: С, 61,63; Н, 7,58; М, 14,37. Встановлено: С, 61,35; Н, 7,50; М, 14,30.
Приклад 156 ре
Ге) ше; ом г ощ т гне
Ге)
Унаслідок реагування продукту Препарату 290(0,65г, 1,їммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), 19 дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 155, було одержано 0,58г (98905) необхідної солі хлористоводневої кислоти у вигляді масла. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 484 (Мт); Аналітично вираховано для С »о5НзеМеОл, 2,3 НС: С, 52,82; Н, 6,79; М, 14,78.
Встановлено: С, 53,01; Н, 6,88; М, 14,40.
Препарат 291 репар о о-М
М їд о М с во о
Унаслідок реагування етил-5-бромвалерату(25г, 120ммоль), 4-нітроімідазолу(16,3г, 144ммоль), гідриду натрію(5,8г, 144 моль), диметилформаміду(40Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 283, було одержано 21,9г (7595) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 241,1 (М); Аналітично вираховано для С 40Н415Ма3Од: С, 49,79; Н, с 6,27; М, 17,42. Встановлено: С, 49,63; Н, 6,16; М, 17,22. їч-
Препарат 292 о « о-ї
М с б. о М ою о
Унаслідок реагування продукту Препарату 291(21,08г, 87ммоль), 5М гідроксиду натрію(1ООмл), тетрагідрофурану(1ООмл), етанолу(10О0мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 284, було « одержано 11,9г (6496) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР з с відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 214 (Мею); Аналітично вираховано для . СвнН.і.4М3О,у: С, 45,07; Н, 5,20; М, 19,71. Встановлено: С, 44,89; Н, 4,92; М, 19,44. «» Препарат 293 о
ОМ м с Ід со (в) М буря щ» -І 20 Унаслідок реагування продукту Препарату 292(9,9г, 46б4ммоль), піролідину(4мл, 46,4ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(7,0г, 51,0ммоль), дициклогексилкарбодиіміду(10,6г, 51,0ммоль), триетиламіну(3,2Змл, г» 46,4ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 285, було одержано 8,4г (6995) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 266 (М); Аналітично вираховано для С 42Ні8МиаОз: С, 54,12; Н, 6,81; М, 21,04. Встановлено: С, 54,35; Н, 99 8,91; М, 20,91.
ГФ) Препарат 294 ко суттутух ї я о о о М бо о І в,
Унаслідок реагування продукту Препарату 293(1,0г, З, вммоль), 1095 паладію на деревному вугіллі(О,5г), дихлорметану(5мл), етилацетату(1Омл), етанолу(2Омл), продукту Препарату Ід(1,45г, З, ммоль), 65 1-гідроксибензотриазолу(О,5б6г, 4,2ммоль), дициклогексилкарбодиіміду(0,86г, 1,Тммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 286, було одержано 0,8г (35965)
необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 598,2 (М).
Приклад 157 по о
ФІ Ї ї о гне о ї-й се
Унаслідок реагування продукту Препарату 294(0,75г, 1,2ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 155, було одержано 0,57г (100965) необхідного продукту у вигляді солі хлористоводневої кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 499 (М'.ю).
Препарат 295 о ом
М ід; 97 М 2 Сжи
Унаслідок реагування М-(2-хлоретил)морфоліну гідрохлориду(б,9Ог, 37,Оммоль), 4-нітроімідазолу(5,Ог, 44,О0ммоль), гідриду натрію(3,27г, 80,7 моль), диметилформаміду(15Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 283, було одержано 1,1г (1395) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого С кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 226,1 (М--1); Аналітично о вираховано для СоН.іАМаОз: С, 47,78; Н, 6,24; М, 24,77. Встановлено: С, 48,01; Н, 6,13; М, 24,56.
Препарат 296 о ня сч ів) о ом - о її «
Пре ч- (ге)
Унаслідок реагування продукту Препарату 295(0,6г, 2,бммоль), 1095 паладію на деревному вугіллі(О,бг), ю етилацетату(2Омл), етанолу(1Омл), продукту Препарату І(1,0г, 2,бммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,4г, 2,9ммоль), дициклогексилкарбодиіміду(0,6бг, 2,9Уммоль), диметилформаміду(4Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 286, було одержано 0,34г (2495) необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 558 (М--1). «
Приклад 158 з с сут . з» о " о ї- знеї о і
С її 2 шо
Унаслідок реагування продукту Препарату 296(0,14г, 0,25ммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), (ее) . . й й дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 155, було одержано 0,13Зг (100905) ї- необхідного продукту у вигляді солі хлористоводневої кислоти у вигляді твердої речовини білого - 50 кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 458,2 (М'ю).
Препарат 297
Ко) й о-мМ
М п
М
» іме)
До розчину 4-нітроімідазолу, 4,6г(40ммоль) та бромдифенілметану, 10,0г((4О0ммоль) у 15Омл во диметилформаміду додавали 16,6((12О0ммоль) карбонату калію. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом і водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний неочищений матеріал абсорбували шаром діоксиду кремнію та піддавали гель-хроматографуванню з бе Застосуванням 25 - 6095 суміші етилацетату/гексанів як елюенту, з одержанням 3,2г (27905) необхідного продукту у вигляді прозорого масла. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 280 (М--1).
Препарат 298
М М о о их Кк ше в о М ї-х
До суспензії 0,8г 1095 паладію на деревному вугіллі у ЗОмл тетрагідрофурану додавали розчин 1,2г(4,3ммоль) 70 продукту Препарату 297 у 40мл тетрагідрофурану. Одержану суміш гідрогенізували воднем під тиском 40 фунтів/дюйм 2 (2,812кг/м2) впродовж 1 години та фільтрували через шар целіту. До одержаного розчину додавали 1,641(4,3ммоль) Препарату 4 з Прикладів Частина 1, 0,7щ(4,7ммоль) 1-гідроксибензотриазолу та 1,04((4,7ммоль) дициклогексилкарбодиіміду. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 495 суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 1,57г (6096) необхідного продукту. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 612,4 (М-1);
Аналітично вираховано для Сз5НаМеОрб: С, 68,72; Н, 6,76; М, 11,45. Встановлено: С, 68,44; Н, 6,72; М, 11,15.
Приклад 159 вик т (9) М
ТУ кн сч 2 о
До розчину продукту Препарату 298, 0,56г(0,91ммоль) у бмл дихлорметану додавали 2мл трифтороцтової кислоти. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 2,5 години, після чого виливали до насиченого розчину карбонату натрію та екстрагували хлороформом. Одержані змішані органічні екстракти промивали сч зо розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Необхідний продукт змішували з сумішшю етилацетату/гексанів з одержанням 0,45г (9690) необхідного продукту у вигляді твердої речовини ї- рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 512,6 « (Ма-1); Аналітично вираховано для С з0НззМ5Оз, 0,2 НьО: С, 69,94; Н, 6,53; М, 13,59. Встановлено: С, 69,88;
Н, 6,36; М, 13,25. с
Препарат 299 ю о-/і со 5 о де - с До розчину 4,4"-диметоксибензгідролу, 5,0г(2О0ммоль), 4-нітроімідазолу, 2,311(20ммоль) та трифенілфосфіну, ц 5,3г(2Оммоль) у 20Омл тетрагідрофурану при температурі 0"С прикраплювали 5,Омл(З2ммоль) "» діетилазодикарбоксилату. Одержану реакційну суміш повільно нагрівали до температури довколишнього середовища, перемішували впродовж ночі та концентрували. Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом і водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали с розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок абсорбували шаром діоксиду кремнію та піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 20 - 4095 суміші со етилацетатів/гексану як елюенту. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 390 ьч суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 4,92г (7295) необхідного продукту у вигляді масла - 50 жовтого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 340 (М-н1); Аналітично вираховано для Сі8Н.47М3О5, 0,3 НьО: С, 62,71; Н, 5,15; М, 12,19. Встановлено: С, 62,48; Нб5 4,83; М, 11,84. що) Препарат 300 о ких о-К соту
І о со т Й о.
Унаслідок реагування продукту Препарату 299(1,8г, 5,3ммоль), 1095 паладію на деревному вугіллі(1,ОГг), 60 тетрагідрофурану(бОмл), 386979(2,Ог, 5,3мМмМоль), 1-гідроксибензотриазолу(0, 8Гг, 5,83мМмоль), дициклогексилкарбодиіміду(1,2г, 5,83ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 159, було одержано 1,3г (3695) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 672,7 (М.-1); Аналітично вираховано для С 37На5М5О;: С, 66,15; Н, 6,75; М, 10,43. Встановлено: С, 66,29; Н, 6,82; М, 10,63. бо Приклад 160 о ре ів м "бо о.
Унаслідок реагування продукту Препарату 300(1,24г, 1,8ммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 159, та завдяки 70. тель-хроматографуванню(595 суміш метанолу/хлороформу) було одержано 0,73Зг (69965) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 572,4 (М.-1);
Аналітично вираховано для С32На57Мь5ОрБ, С, 67,23; Н, 6,52; М, 12,25. Встановлено: С, 67,05; Н, 6,59; М, 11,97.
Препарат 301 (в) о-й
М ів зх о фі
До суспензії гідриду натрію, 2,64((66б,0ммоль) у ЗОбмл диметилформаміду при температурі О"С додавали 7. А4(66,Оммоль) 4-нітроіїмідазолу. Після перемішування впродовж 20 хвилин при температурі 0"С додавали 15,0(55,0ммоль) дезилброміду. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 65 годин з повільним нагріванням до температури довколишнього середовища та концентрували. Одержаний залишок розподіляли с 29 поміж етилацетатом і водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали (9 розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням градієнтного розчину хлороформу до 595 суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 10,1г (6095) необхідного продукту у вигляді масла жовтого зо кольору, яке тверділо при відстоюванні. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) см 307,1 (Ма-1); Аналітично вираховано для С 47Н413М3О3: С, 66,44; Н, 4,26; М, 13,67. Встановлено: С, 66,31; Н, - 4,22; М, 13,39. «
Препарат 302 у с о бр од ре по Іс)
ЩЕ В) «
До суспензії О,Зг 1095 паладію на деревному вугіллі у 20мл тетрагідрофурану додавали розчин 0,8г(2,бммоль) ств) с продукту Препарату 301 у 20мл тетрагідрофурану. Одержану суміш гідрогенізували воднем під тиском 40 ц фунтів/дюйм 2 (2,812кг/м2) впродовж 1 години та фільтрували через шар целіту. До одержаного розчину "» додавали 1,01(2,бммоль) продукту Препарату Ід, 0,4((2,9ммоль) 1-гідроксибензотриазолу та О,бг (2,9ммоль) дициклогексилкарбодиіїміду. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок піддавали ос гель-хроматографуванню з застосуванням градієнтного розчину від хлороформу до 595 суміші со метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 1,3Зг (7696) необхідного продукту. "Н-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 639,4 (Мк); Аналітично вираховано для СЗбН 541МеБОв: С, 65,74; Н, г» 6,59; М, 10,65. Встановлено: С, 65,91; Н, 6,21; М, 10,67. - 50 Приклад 161
М. М
Кз С их
С Ів гне со
Ф) -
До розчину продукту Препарату 302, 1,0((1,5бммоль) у 12мл дихлорметану додавали 4мл трифтороцтової де кислоти. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 1,5 години, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним твердим карбонатом натрію та екстрагували хлороформом. 60 Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті та додавали суміш ефіру/хлористоводневої кислоти. Одержану суміш концентрували з одержанням 0,68г (7195) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 539 (М); Аналітично вираховано для С 34Н33М5Ох4, 2 НС: С, 60,78; Н, 5,76; М, 11,43. Встановлено: С, 60,51; 65 Н, 5,84; М, 11,12.
Препарат 303 ох о с с
До суспензії дезоксианізоїну, 20г(78ммоль) у 200мл тетрахлориду вуглецю при температурі О"С впродовж 30 хвилин прикраплювали 4мл(78ммоль) брому. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі з повільним нагріванням до температури довколишнього середовища, після чого концентрували. Одержаний залишок абсорбували шаром діоксиду кремнію та піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 7/о радієнтної 10 - 3095 суміші етилацетату/гексанів як елюенту, з одержанням 18г (6990) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 335, 337 (М--1).
Препарат 304 /ї щи що що що
Реакція продукту Препарату 303(7,0г, 20,Оммоль), 4-нітроімідазолу(2,34г, 20,Оммоль), гідриду натрію(1,Ог, 24,0ммоль), диметилформаміду(1О0Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 301. Неочищений матеріал абсорбували шаром діоксиду кремнію та піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням градієнтної ЗО - 8095 суміші етилацетату/гексанів з одержанням 2,8г (3895) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 366,1 (Ма-1); Аналітично вираховано для С 19Н47М3Ов: С, 62,12; Н, 4,66; М, 11,44. Встановлено: С, 62,05; Н, 4,55; сч
М, 11,57.
Препарат 305 і) а х-н 9-- с -0 ів с нов їм-
А, ч
Реакція продукту Препарату 304(1,5г, 4,ммоль), 1095 паладію на деревному вугіллі(1,ОГг), тетрагідрофурану(4Омл), продукту Препарату Ід(1,56г, 4,1ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,61г, 4,51ммоль), со дициклогексилкарбодиіміду(0,93г, 4,51ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 302. ІС о)
Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 395 суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 1,95г (6895) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 700,8 (М.-1); Аналітично вираховано для «
СзвНа5МеОв: С, 65,22; Н, 6,48; М, 10,01. Встановлено: С, 65,05; Н, 6,20; М, 10,25.
Приклади 162 та 163 - с ко дон о з "ДЕ -09 о, нс ! 1 з о- (ее) Унаслідок реагування продукту Препарату 305(1,85г, 2,бммоль), трифтороцтової кислоти(1Омл), їз дихлорметану(24мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 161, було одержано 1,56г (88905) необхідного продукту у вигляді солі хлористоводневої кислоти. ТН-ЯМР відповідає структурі;
Ш- Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 599,2 (М.-1); Аналітично вираховано для С 33Н37М5Ов, 2 НОЇ: С,
Ге 58,93; Н, 5,84; М, 10,41. Встановлено: С, 59,05; Н, 5,87; М, 10,43. Унаслідок розділення згаданих діастереоізомерів(0,21г, 0,3вммоль) засобами хіральної високоефективної рідинної хроматографії було одержано відповідні ізомери, які піддавались індивідуальній обробці насиченим розчином хлористоводневої дв Кислоти у діетиловому ефірі з одержанням необхідних продуктів:
Приклад 162. (Ізомері). 0,104г (4096); "Н-ЯМР відповідає структурі; їн- 9,4Бхв; Мас-спектрометрія(з іФ) розсіюванням іонів) 600,3 (М'-1); Аналітично вираховано для С 33Н37М5Ов, 2 НОСІ: С, 58,93; Н, 5,84; М, 10,41. ко Встановлено: С, 58,66; Н, 5,80; М, 10,20.
Приклад 163. (Ізомер 2). 0,066 г (2596); "Н-ЯМР відповідає структурі; ів 12,93хв; Мас-спектрометрія(з 60 розсіюванням іонів) 600,3 (М'-1); Аналітично вираховано для С 33Н37Ме5Ов, 2,3 НС: С, 57,99; Н, 5,80; М, 10,25. Встановлено: С, 57,94; Н, 5,80; М, 10,12.
Препарат 306 б5
/ї о-м
М п
М й
М о 0то
До суспензії 4-нітроїмідазолу, 10,0г(8Уммоль) у ЗОмл льодяної оцтової кислоти, повільно додавали 1Омл 70 димлячої азотної кислоти. До одержаної суміші додавали 20мл оцтового ангідриду зі швидкістю, при якій температура не перевищувала 507"С. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж однієї години, після чого виливали до ЗО00г суміші льоду з водою. Тверда речовина білого кольору випадала до осаду впродовж 30 хвилин. Згадану тверду речовину відфільтровували та сушили з одержанням 6б,8г необхідного продукту.
Одержаний фільтрат екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні екстракти промивали насиченим 7/5 Водним розчином бікарбонату натрію та водою, після чого сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з додатковим одержанням 5,1г необхідної твердої речовини білого кольору, завдяки чому, у цілому, було одержано 11,9г (8595) необхідного продукту. "Н-ЯМР. відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 159 (Мк); Аналітично вираховано для С 3Н»М/О,;, 0,3 НьО: С, 22,04; Н, 1,60; М, 34,27.
Встановлено: С, 22,35; Н, 1,52; М, 33,87.
Препарат 307 о-й ря ; пря см
Ми: 09 о
До суспензії 9-амінофлуорену гідрохлориду, 2,11(10,О0ммоль) у 20мл метанолу та 20мл води при температурі 0"С додавали 0,8г(10,Оммоль) бікарбонату натрію. Після перемішування впродовж 10 хвилин при температурі 0"С додавали 1,5((10,0ммоль) продукту Препарату 306. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі с
З повільним нагріванням до температури довколишнього середовища, після чого концентрували. Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом і водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні - екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний залишок «ф абсорбували шаром діоксиду кремнію та піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням градієнтної 25 - 8095 суміші етилацетату/гексанів як елюенту, з одержанням 2,39г (88905) необхідного продукту у вигляді твердої со
Зз5 речовини рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) юю 276,2 (Мат); Аналітично вираховано для С 16Н44М3О». С, 69,31; Н, 4,00; М, 15,15. Встановлено: С, 69,53; Н, 4,08; М, 14,93.
Препарат З08 В, « м м а- сесгуу 7 2 с у-й чн "» Ли п
До суспензії 0,95 1095 паладію на деревному вугіллі у ЗОмл тетрагідрофурану додавали розчин 1 1,144,Оммоль) продукту Препарату 307 у ЗОмл тетрагідрофурану. Одержану суміш гідрогенізували воднем під о тиском 40 фунтів/дюйм? (2,812кг/м?) впродовж 1 години та фільтрували через шар целіту. До одержаного розчину додавали 1,5г((4,0ммоль) продукту Препарату Ід, 0,6бгп4,4ммоль) 1-гідроксибензотриазолу та ї- 0,9((4,4ммоль) дициклогексилкарбодиіміду. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при -1 50 температурі довколишнього середовища, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок суспендували у етилацетаті, фільтрували та додавали воду. Одержану суміш екстрагували етилацетатом. Одержані змішані кі» органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.
Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 595 суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 1,16г(4895) необхідного продукту. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з 99 розсіюванням іонів) 610 (М'-1); Аналітично вираховано для С з0Н31М5Оз: С, 68,95; Н, 6,59; М, 11,49.
ГФ) Встановлено: С, 68,83; Н, 6,46; М, 11,27. юю Приклад 164 о п 60 0 ра 9
М
Гвг 2на бо До розчину продукту Препарату 308, 1,1((1,9ммоль) у бмл дихлорметану додавали 2мл трифтороцтової кислоти. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж З годин, після чого виливали до насиченого розчину карбонату натрію. Одержану суміш екстрагували хлороформом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок
Возчиняли у етилацетаті та додавали суміш ефіру/хлористоводневої кислоти. Одержану суміш концентрували з одержанням 0,9г (9095) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рожевого кольору: "Н-ЯМР. відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 510,4 (М--1); Аналітично вираховано для С з0НзіМеОз, 2
НОСІ: С, 61,86; Н, 5,71; М, 12,02. Встановлено: С, 61,70; Н, 5,78; М, 11,86.
Препарат 309 о с-й р
З
/ я
Реакція 2,2-дифенілетиламіну(2,5г, 12,7ммоль), бікарбонату натрію(1,07г, 12,7ммоль), продукту Препарату 306(2,0г, 12,7ммоль), метанолу(20мл), води(1Омл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 301 забезпечила одержання 2,75г (7495) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 294,2 (М-н1).
Препарат 310 о ке о Х
ОТАК в У см н- / ФІ Ге)
ЩІ
Реакція продукту Препарату 309(1,0г, З4ммоль), 1095 паладію на деревному вугіллі(1,2Гг), тетрагідрофурану(4Омл), продукту Препарату І(1,3г, З4ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,51г, 3,74мМмоль), см дициклогексилкарбодиіміду(0,8г, 3,74ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 308. 1,42г - (6795) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: 'Н-ЯМР відповідає структурі; «
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 626,3 (М--1); Аналітично вираховано для С з6НазМеОв: С, 69,10; Н, 6,93; М, 11,19. Встановлено: С, 68,92; Н, 6,70; М, 11,21. (ге)
Приклад 165 ю с - ої -к І м з гне « ве - й с Унаслідок реагування продукту Препарату 310(1,37г, 2,2ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), :з» дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 164 - 426737 було одержано 1,14г (8795) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 526 (М'1); Аналітично вираховано для Со 34НзБМеОз, 2,2 с НОЇ: С, 61,46; Н, 6,19; М, 11,56. Встановлено: С, 61,72; Н, 5,95; М, 11,11.
Препарат 311 (ее) Р о-й ї» І -1 50 що. із З «7
Й
До суспензії 2-аміноіндану гідрохлориду, 2,0((12,7ммоль) у 20мл метанолу та 1Омл води при температурі 0"С додавали 1,4г(16,4ммоль) бікарбонату натрію. Після перемішування впродовж 10 хвилин при температурі 07С о додавали 2,0г((12,7ммоль) продукту Препарату 306. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі з іме) повільним нагріванням до температури довколишнього середовища, після чого концентрували. Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом і водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні бо екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний залишок абсорбували шаром діоксиду кремнію та піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням градієнтної 50 - 8095 суміші етилацетату/гексанів як елюенту, з одержанням 1,91г (66905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 230,2 (Мат); Аналітично вираховано для С 12Н44М3О»: С, 62,88; Н, 4,84; М, 18,33. Встановлено: С, 63,28; Н, б5 4,90; М, 17,89.
Препарат 312 о сх о собору її
До суспензії 1,3г 1095 паладію на деревному вугіллі у ЗОмл тетрагідрофурану додавали розчин 1,2г(5,3мМмоль) 7/0 продукту Препарату 311 у ЗОмл тетрагідрофурану. Одержану суміш гідрогенізували воднем під тиском 40 фунтів/дюйм 7 (2,812кг/м") впродовж 40 хвилин та фільтрували через шар целіту. До одержаного розчину додавали 2,0((5,3ммоль) продукту Препарату Ід, 0,8г(5,8ммоль) 1-гідроксибензотриазолу та 1,2г (5,8ммоль) дициклогексилкарбодиіміду. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища, фільтрували та концентрували.
Одержаний залишок суспендували у етилацетаті, фільтрували та додавали воду. Одержану суміш екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 395 суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 1,38г (4895) необхідного продукту. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів) 562,4 (М-1); Аналітично вираховано для С341НзоМ5ОрБ, 0,1 СНСІ»: С, 65,12; Н, 6,87; М, 12,21. Встановлено: С, 65,39; Н, 7,18; М, 11,97.
Приклад 166
М. М сте їх 2нсї сеІ в, о
Ох щ-
До розчину продукту Препарату 312, 1,44(2,5ммоль) у 12мл дихлорметану додавали 4мл трифтороцтової кислоти. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин, після чого концентрували. Одержаний Ге залишок розподіляли поміж етилацетатом та насиченим розчином карбонату натрію та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, - фільтрували та концентрували. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті та додавали суміш «І ефіру/хлористоводневої кислоти. Одержану суміш концентрували з одержанням 1,2г (9095) необхідного продукту со у вигляді твердої речовини жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 462,4 (М.-1); Аналітично вираховано для Со265Нз/М5Оз, 2 НС: С, 57,99; Н, 6,93; М, 12,01. Встановлено: ів)
С, 57,87; Н, 6,82; М, 12,73. «Препарат 313 / пл їх
Си - а сов :з» -
До суспензії 1-аміноіндану, 1,25мл(10,Оммоль) у 20мл метанолу та 20мл води при температурі 0О"С додавали 1,5410,О0ммоль) продукту Препарату 306. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі з повільним нагріванням до температури довколишнього середовища, після чого концентрували. Одержаний залишок і-й розподіляли поміж етилацетатом і водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти о промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок абсорбували шаром діоксиду кремнію та піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 30 - 8095 суміші ве етилацетату/гексанів як елюенту, з одержанням 1,13г (4995) необхідного продукту у вигляді масла -і 20 рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 230,2 (Мт). їз Препарат 314 сту о7тн?09
М о З й ва 60 До суспензії 1,0г 1095 паладію на деревному вугіллі у 2Омл тетрагідрофурану додавали розчин 1,07(4,7ммоль) продукту Препарату 313 у 20мл тетрагідрофурану. Одержану суміш гідрогенізували воднем під тиском 40 фунтів/дюйм2 (2,812кг/м2) впродовж 30 хвилин та фільтрували через шар целіту. До одержаного розчину додавали 1,8г (4,7ммоль) продукту Препарату Ід, 0,7г (5,2ммоль) 1-гідроксибензотриазолу та 1,06бг (5,2ммоль) дициклогексилкарбодиіміду. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при температурі б5 довколишнього середовища, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, фільтрували, після чого додавали воду. Одержану суміш екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.
Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 395 суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 0,99г (3895) необхідного продукту: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 562 (М'-1); Аналітично вираховано для С 34НзоМеОв: С, 66,29; Н, 7,00; М, 12,47.
Встановлено: С, 66,05; Н, 7,12; М, 12,58.
Приклад 167 о М и
С зе ї- з 2нсї
До розчину продукту Препарату 314, 0,9741,/7ммоль) у бмл дихлорметану додавали 2мл трифтороцтової кислоти. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин, після чого виливали до насиченого 19 розчину карбонату натрію. Одержану суміш екстрагували хлороформом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті та додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі.
Одержану суміш концентрували з одержанням 0,73Зг (7695) необхідної суміші ізомерів у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 462,4 (М--1); Аналітично вираховаяо для СобНізіМ5Оз, 2,3 НОСІ: С, 57,26; Н, 6,15; М, 12,84. Встановлено: С, 57,53; Н, 6,04; М, 12,57.
ЛПрепарат 315 о-й ли сі я й оо щ
Ех й -К
Унаслідок реагування(15, 2К)-(-)-цис-1-аміно-2-інданолу(0,9г, б,Зммоль), бікарбонату натрію(0,53Гг, с зо б,Зммоль), продукту Препарату 306(1,0г, 6,3ммоль) у метанолі(1Омл) та воді(5мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 311, було одержано 1,02г (6695) необхідного продукту у вигляді піни - рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 246,3 «І (Мт).
Препарат 316 со
ЗБ ю їж жк зр що « 20 До розчину продукту Препарату 315, 2,33г((9,5Мммоль) та імідазолу, 2,0г(3б, ммоль) у 100Омл ш-в с диметилформаміду додавали 1,861(12,3ммоль) і-бутилдиметилсилілхлориду. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища, після чого концентрували. :з» Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом і водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 5095 суміші етилацетату/гексанів як елюенту, з «сл одержанням 3,07г (9095) необхідного продукту у вигляді масла рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР. відповідає структурі; Мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 360,2 (М.--1); Аналітично вираховано для С 418Ноб5Ма3Оззі: С, со 60,14; Н, 7,01; М, 11,69. Встановлено: С, 60,37; Н, 6,92; М, 11,43. їх Препарат 317 ху о т. Ки 0-Х - я СД щу о) й ів
Унаслідок реагування продукту Препарату 316(1,5г, 4,2ммоль), 1095 паладію на деревному вугіллі(1,ОГг), о тетрагідрофурану(8Омл), продукту Препарату І(1,6г, 4,2ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,63г, 4,бммоль), дициклогексилкарбодиіміду(0,95г, 4,бммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 314, було ко одержано 0,72г (2596) необхідного продукту у вигляді піни червонуватого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 692,1 (М'-1); Аналітично вираховано для С 37Н5зМ5Овзі: С, 64,34; Н, 60 07,72; М, 10,12. Встановлено: С, 64,14; Н, 7,65; М, 10,05.
Приклад 168 б5 о о вв їв; гне "о
Розчин продукту Препарату 317, 0,65г(0,94ммоль) у 1ТОмл насиченого розчину хлористоводневої кислоти у оцтовій кислоті перемішували при температурі довколишнього середовища. Через 1,5 години одержаний розчин 70 концентрували. Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом і насиченим водним розчином бікарбонату натрію та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням градієнтної 5 - 1095 суміші метанолу/хлороформу/аміаку як елюенту, з одержанням необхідного продукту У вигляді вільної основи. Одержану піну розчиняли у етилацетаті і додавали насичений розчин хлористоводневої 75 кислоти у діетиловому ефірі. Одержану суспензію концентрували з одержанням 0,18г (3595) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору; "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 478,3 (М--1); Аналогично вираховано для С 26НзіМ5ОХ, 2,5 НС: С, 47,85; Н, 5,53; М, 10,73. Встановлено: С, 48,08; Н, 5,17; М, 10,40.
Препарат 318
ІЙ о-к ря ді о й ї- о
До розчину продукту Препарату 315, 1,71щ(7,О0ммоль) та триетиламіну, 2,2мл(15, ммоль) у 8Омл дихлорметану при температурі 0"С додавали 0,9мл(12,бмл) ацетилхлориду. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 2,5 годин при температурі 0О"С, після чого реакцію припиняли шляхом змішування одержаної реакційної суміші з холодним насиченим розчином бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували с етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, |че фільтрували та концентрували. Одержаний залишок абсорбували шаром діоксиду кремнію та піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням градієнтної ЗО - 8095 суміші етилацетату/гексанів як елюенту, з З одержанням 1,06г (53965) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; с
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 288,0 (М.-1); Аналітично вираховано для С 44Н43М3Оу: С, 58,53; Н,
БВ; М, 14,63. Встановлено: С, 58,78; Н, 4,58; М, 14,36. ю
Препарат в о М. М вва « ци; - зр чих а Унаслідок реагування продукту Препарату 318(1,0г, З, 5ммоль), 1095 паладію на деревному вугіллі(2,ОГг), тетрагідрофурану(бомл), продукту Препарату І(1,33г, З,бммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,52г, З,9ммоль), дициклогексилкарбодиіміду(0,8г, З,Уммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 314, було с одержано 0,53г (2596) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 620,4 (М'-1); Аналітично вираховано для С /3з3Н4аїМ5О»7, бо 0 15СНеСЇз: С, 62,44; Н, 6,50; М, 10,98. Встановлено: С, 62,42; Н, 6,51; М, 11,16. «г» Приклад 169 -і 50 суттеу
Ге о М о
М Не го
Ге! Розчин продукту Препарату 319, 0,43г(0,7ммоль) у Змл насиченого розчину хлористоводневої кислоти у льодяній оцтовій кислоті перемішували впродовж 1,5г при температурі довколишнього середовища, після чого іме) концентрували. Одержаний залишок розчиняли у толуолі та концентрували з одержанням 0,26бг (6195) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; 60 Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 520,3 (М--1); Аналітично вираховано для С о8НззМ5Ов, 2 НОСІ: С, 56,76; Н, 5,95; М, 11,82. Встановлено: С, 56,87; Н, 6,07; М, 11,52.
Препарат 320 б5
У- о;
ТА о ко
До розчину продукту Препарату 315, 1,36г(5,бммоль) у 5Омл дихлорметану додавали 1,09г(6,72мМмоль) 1,1-карбонілдиїімідазолу. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища, після чого додавали З3,Змл(28ммоль) 4-метилпіперидину. Одержану реакційну 70 суміш перемішували впродовж ночі, промивали 0,1М водним розчином хлористоводневої кислоти, розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням градієнтного розчину від хлороформу до 1905 суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 1,4г (6790) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів). 371,1 (Ма-1); Аналітично вираховано для С 19Н22М/Оу;: С, 61,61; Н, 5,99; М, 15,13. Встановлено: С, 61,95; Н, 6,01;
М, 14,95.
Препарат 321 сеереу он? Ге)
М о о й шй о с 29 Унаслідок реагування продукту Препарату 320(0,87г, 2,3ммоль), 1090 паладію на деревному вугіллі(2,ОГг), Ге) тетрагідрофурану(8Омл), продукту Препарату І(0,9г, 2,Зммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,35г, 2,5З3мМмоль), дициклогексилкарбодиіміду(0,52г, 2,53ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 314, було одержано 0,23г (1496) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 703,6 (М'-1); Аналітично вираховано для С зв8НеоМеО»7, см 0 15СНеСЇз: С, 63,57; Н 7,01; М, 11,66. Встановлено: С, 63,60; Н, 7,32; М, 11,31. ї-
Приклад 170 «
СИ г оно - юю й я НС чу | 4 дю До розчину продукту Препарату 321, 0,2140,Зммоль) у бмл дихлорметану додавали 2мл трифтороцтової з кислоти. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 40 хвилин при температурі довколишнього с середовища, після чого концентрували. Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом та насиченим :з» розчином бікарбонату натрію та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний неочищений продукт піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 1095 суміші метанолу/хлороформу як елюенту. До розчину сл 15 згаданого продукту у хлороформі додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі.
Одержану суспензію концентрували з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого (ее) кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 603,4 (М-1); Аналітично їз вираховано для Сз3з3На»МеОрБ, 2,3 НОСІ: С, 57,73; Н, 6,50; М, 12,24. Встановлено: С, 57,80; Н, 6,34; М, 12,15. і 50 ррепарет 322 0о-к їз п 5 ог
Ф, Унаслідок реагування(1К, /25)-()-1-аміно-2-інданолу(3,8г, 26,О0ммоль), бікарбонату натрію(2,2г, ко 26,0ммоль), продукту Препарату 306(4,0г, 26,0ммоль), метанолу(28мл), води(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 313, було одержано 4,0г (6395) необхідного продукту у вигляді піни 60 рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 246,3 (Ма-1); Аналітично вираховано для С 42Н44М3О3: С, 58,77; Н, 4,52; М, 17,13. Встановлено: с, 58,68; Н, 4,48;
Н, 17,00.
Препарат 323 б5
ЩІ у
Ки й Ї І
Унаслідок реагування продукту Препарату 322(2,2г, 9,Оммоль), 1,1-карбонілдиімідазолу(1,73г, 10,в8ммоль), 4-метилпіперидину(5,Змл, 45,О0ммоль), дихлорметану(8Омл) відповідно до опису, який було наведено у
Препараті 320, було одержано 2,Зг (7096) необхідного продукту у вигляді піни оранжевого кольору: "Н-ЯМР 70 відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 371,1 (М'-1); Аналітично вираховано для
С19Н22М5О5, 0,15 СНСІ5: С, 59,23; Н, 5,75; М, 14,43. Встановлено: С, 59,38; Н, 5,87; М, 14,55.
Препарат 324
М. М, си го
Унаслідок реагування продукту Препарату 323(2,22г, б,0ммоль), 1090 паладію на деревному вугіллі(З,ОГг), тетрагідрофурану(бомл), продукту Препарату Ід(2,3г, б,Оммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,9г, 6б,бммоль), дициклогексилкарбодиїіміду(1,4г, б,бммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 314, було одержано 1,0г (2495) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 703,6 (М.-1); Аналітично вираховано для С з8НеоМеО;: С, 64,94; Н, 7,17; М, 11,96. Встановлено: С, 64,81; Н, 7,09; М, 11,83. Ге!
Приклад 171 о 9 коло
ЖИ їх гне се
М о од; -
Унаслідок реагування продукту Препарату 324(0,97г, 1,4ммоль), трифтороцтової кислоти(4мл), « дихлорметану(12мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 170, було одержано 0,95г (100965) со необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі;
Зо Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 603,3 (М--1); Аналітично вираховано для С 33На2МеОв, 2,3 НОСІ: С, о 57,73; Н, 6,50; М, 12,24. Встановлено: С, 57,46; Н, 6,53; М, 11,90.
Препарат 325 -Ї « хв і; -о с х з» -
Було одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 1 у Прикладах, Частина 4. "Н-ЯМР
Відповідає структурі. с Препарат 326 пт 0-Х,
Фо ДГ он 09 їх їх - 50 о, |;
Го
Ко)
Унаслідок реагування продукту Препарату 4 з Прикладів, Частина 4(0,4г, 1,4ммоль), 1095 паладію на деревному вугіллі(0,8Гг), тетрагідрофурану(4Омл), продукту Препарату ІЯ(О,53Гг, 1,4ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(0,21г, 1,54ммоль), дициклогексилкарбодиіміду(0,32г, 1,54ммоль) відповідно до опису, о який було наведено у Препараті 314, було одержано 0,25г (2990) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 620,7 ко (Ма-1); Аналітично вираховано для С 33Н4-М5О;: С, 63,96; Н, 6,67; М, 11,30. Встановлено: С, 63,91; Н, 6,72;
М, 11,04. 60 Приклад 172 б5 о
М й це 2неї а
Розчин продукту Препарату 326, 0,2210,35ммоль) у ТОмл насиченого розчину хлористоводневої кислоти у 70 льодяній оцтовій кислоті перемішували впродовж 2 годин при температурі довколишнього середовища, після чого концентрували. Одержаний залишок розчиняли у толуолі та концентрували, потім змішували з гексанами з одержанням 0,187г (8990) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 520,3 (М--1); Аналогично вираховано для СовНззМеОБв, 2 НОСІ: С, 56,76; Н, 5,95; М, 11,82. Встановлено: С, 56,96; Но 6,06; М, 11,83. «Препарат 327 о-й р / и
До розчину К-(-)-2-фенілгліцинолу, 2,75((20ммоль) у 20мл метанолу та 1Омл води при температурі 07 додавали 1,7((20ммоль) бікарбонату натрію. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 20 хвилин при температурі ОС, після чого додавали 3,16бг2оО0ммоль) продукту Препарату 306. Одержаний залишок с абсорбували шаром діоксиду кремнію та піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 8095 суміші о етилацетату/гексанів як елюенту, з одержанням 3,5г (74906) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 234 (М--1).
Препарат 328
Що; сч зу -
Си - о з й ІС в)
До розчину продукту Препарату 327, 3,08г(13,О0ммоль), триетиламіну, 2,4мл(16б, ммоль) та 4-диметиламінопіридину, 0,3г(2,б6ммоль) у 150мл дихлорметану при температурі 0"С прикраплювали 1,5мл(15,бммоль) оцтового ангідриду. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі з повільним нагріванням до температури довколишнього середовища, після чого концентрували. Одержаний залишок « дю розподіляли поміж етилацетатом та насиченим розчином бікарбонату натрію та екстрагували етилацетатом. -о
Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію та концентрували. с Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 80905 суміші етилацетату/гексанів як :з» елюенту, з одержанням 3,4г (9596) необхідного продукту у вигляді масла рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 276,2 (95965); Аналітично вираховано для
Сі13НізМз3О,у: С, 56,73; Н, 4,76; М, 15,27. Встановлено: С, 56,46; Н, 4,89; М, 15,17. с Препарат 329 й о вх о в СУС ї» ТР о 7 -і у НЕ
Ко) й І с, І
До суспензії 4,Ог 1095 паладію на деревному вугіллі у бОмл тетрагідрофурану додавали розчин 3,1411,3ммоль) продукту Препарату 328 у бОмл тетрагідрофурану. Одержану суміш гідрогенізували воднем під дв тиском 40 фунтів/дюйм? (2,812кг/м2) впродовж 1,5 години та фільтрували через шар целіту. До одержаного розчину додавали 4,3г((11,3ммоль) продукту Препарату Ід, 1,7щ(12,4ммоль) 1-гідроксибензотриазолу та
Ф) 2,64112,4ммоль) дициклогексилкарбодиіміду. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при ка температурі довколишнього середовища, фільтрували та концентрували. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі з повільним нагріванням до температури довколишнього середовища, після чого бо Концентрували. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, фільтрували, після чого додавали воду.
Одержану суміш екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 3906 суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 2,41г (3596) необхідного продукту; 7 Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 608,3 65 (Мат); Аналітично вираховано для С 32НаМ5О;: С, 63,25; Н, 6,80; М, 11,52. Встановлено: С, 63,51; Н, 6,79;
М, 11,74.
Приклад 173 че
Ге)
Де, г гне
М у? ще 70 До розчину продукту Препарату 329, 2,2((3,бммоль) у 25мл дихлорметану додавали Змл трифтороцтової кислоти. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 1 години, після чого концентрували. Одержаний залишок розподіляли поміж хлороформом та насиченим розчином карбонату натрію та екстрагували хлороформом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті та додавали насичений розчин 7/5 хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі. Одержану суміш концентрували з одержанням 1,7г (8195) необхідного ізомеру у вигляді твердої речовини білого кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 508,3 (М--1); Аналітично вираховано для С 27Н341НьОв, 2,3 НОСІ: С, 55,00; Н, 5,69; М, 11,89. Встановлено: С, 55,06; Н, 6,01; М, 11,41.
Препарат о) о-й ід
Й я - с
До розчину продукту Препарату 327, 3,45((15,0ммоль) у 100мл дихлорметану додавали 3,0г(18,О0ммоль) о 1,1-карбонілдиїімідазолу. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища, після чого додавали 8,9мл(75ммоль) 4-метилпіперидину. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища, після чого концентрували.
Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом та 0,1М водним розчином хлористоводневої кислоти та с промивали 0,1М водним розчином хлористоводневої кислоти. Одержані змішані водні шари екстрагували їч- етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 80905 суміші « етилацетату/гексанів як елюенту, з одержанням 4,4г (8595) необхідного продукту у вигляді масла жовтого со кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 359,2. (М--1); Аналітично 32 вираховано для Сі8Ног2М405, 0,3СНСЇз: С, 56,46; Н, 5,78; М, 14,43. Встановлено: С, 56,81; Н, 5,98; М, 14,42. Щео,
Препарат 331 вих дя р! о « о М
ІФ Ії -
В с Мо й . ї и?
Унаслідок реагування продукту Препарату 330(4,2г), 1095 паладію на деревному вугіллі(5,2г), тетрагідрофурану(8Омл), продукту Препарату Ід(4,5г, 11,7ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(1,8г, 12,9ммоль), о дициклогексилкарбодиіміду(2,7г, 12,9ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 329, було (оо) одержано 2,2г (2796) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 691,3 (М.-1); Аналітично вираховано для С 37НвоМеО;: С, ть 64,33; Н, 7,30; М, 12,17. Встановлено: С, 64,04; Н, 7,41; М, 11,88. -І 50 Приклад 174 мово (г) о у- лк
ІФ о в гне
У
ГФ) о Ж ко Унаслідок реагування продукту Препарату 331(1,95г, 2,бммоль), трифтороцтової кислоти(8мл), дихлорметану(25мл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 173, було одержано 1,7г (9095) 60о необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 591,6 (М--1); Аналітично вираховано для С 32На2МеОв, 2,4 НОЇ: С, 56,67; Н, 6,60; М, 12,39. Встановлено: С, 56,94; Н, 6,63; М, 12,04.
Приклад 175 б5 сист ве оон ї- м зо гу то До розчину продукту Препарату 8, Приклади, частина 1, 2,5114,1ммоль) у 12мл дихлорметану додавали 4мл трифтороцтової кислоти. Одержаний розчин перемішували впродовж 2 годин, після чого концентрували.
Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом та насиченим розчином бікарбонату натрію, після чого екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 1,88г (90905) необхідного продукту у вигляді піни білого й кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 508,3 (М-1); Аналітично вираховано для С27НззМеОрБ, 1 НьО: С, 61,70; Н, 6,71; М, 13,32. Встановлено: С, 61,79; Н, 6,25; М, 13,07.
Приклад 176
СД о о М
М
Ша сч » До розчину продукту Прикладу 175 - 438377, 1,66г(3,Зммоль) у 5ббмл метанолу додавали 0,бг борогідриду (о) літію. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 10 хвилин, після чого концентрували. Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом та водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Необхідний сч зо продукт перекристалізовували з суміші етилацетату/гексанів з одержанням 0,9г (5895) твердої речовини білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 466,3 (М--1); Аналітично - вираховано для Со5НізіМе5Ол, 0,3 НьО: С, 63,76; Н, 6,76; М, 14,87. Встановлено: С, 63,87; Н, 6,90; М, 14,77. «г
Препарат 332 и со з ТК ю о з- ни ку о Є г «
До розчину продукту Препарату 8 з Прикладів Частина 1, З,0г(5,2ммоль), М-метилморфоліну, - с О,бЗмл(5,/ммоль) та 4-диметиламінопіридину, 2о0мг у ЗОмл дихлорметану при температурі 0"С, додавали а О,55мл(5,/ммоль) етилхлороформіату. Після перемішування при температурі О"С впродовж 1 години одержану "» реакційну суміш концентрували до сухості. Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом та 1М НОСІ та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні шари промивали 1М Неї розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували до сухості. Одержаний неочищений матеріал піддавали 1 гель-хроматографуванню з застосуванням 395 суміші метанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 2,7г оо (8596) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 608,1 (М'-1); Аналітично вираховано для С32НулМь5БО;: С, 63. ї- Препарат 333 - І суттутух кі» о7тни 09 ї-
А й го о
Ф) Унаслі ! наслідок реагування продукту Препарату 8(0,4г, 0,б9ммоль), М-метилморфоліну(0,08мл, 0,69ммоль), ко ізобутилхлороформіату(0, мл, 0,7бммоль) у дихлорметані(бмл) відповідно до опису, який було наведено у
Препараті 332, було одержано 0,37г (8495) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного 60 кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 635 (Мж); Аналітично вираховано для СзаНа5М5О»;: С, 64,23; Н, 7,13; М, 11,02. Встановлено: С, 64,15; Н, 7,02; М, 10,94.
Приклад 177 б5
М. М сте о М о р-н гне
Хо ТУ го
Унаслідок реагування продукту Препарату 333(0,31г, 0О,Бммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 175, було одержано 0,25г (83905) 70 необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 535 (Мк).
Препарат 334 сееорух оно о сто
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів, Частина 1(0,6бг, 1.Оммоль),
М-метилморфоліну(0, мл, 1,0ммоль), фенілхлороформіату(0,14мл, 1.1ммоль), дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 332, було одержано 0,4г (61965) необхідної суміші ізомерів у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 655,3 (М); Аналітично вираховано для Сз6НалаМ5О»;: С, 65,94; Н, 6,30; М, 10,68. Встановлено: С, 65,64; Н, 6,42; М, 10,43. с
Приклад 178 рай й 4 он ї- 2НСї
ЧІ сч о " те й (в)
Унаслідок реагування продукту Препарату 334(0,37г, 0,5бммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), З дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 175, було одержано 0,32г (91905) (ее) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: ТН-ЯМР відповідає структурі; ю
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 555 (Мк); Аналітично вираховано для С 34НззМе5Ов, 2НСЇ: С, 59,24;
Н, 5,61; М, 11,14. Встановлено: С, 59,30; Н, 5,88; М, 10,97.
Препарат 335 « сег
Ма уже 6 ші с ко : ою "» о о
Унаслідок реагування продукту Препарату 8 з Прикладів, Частина 1(04г, 0О,6б9ммоль), ос М-метилморфоліну(0,08мл, 0,бОммоль), бензилхлороформіату(0,1їмл, 0,7бммоль), дихлорметану(бмл) со відповідно до опису, який було наведено у Препараті 332, було одержано 0,32г (70905) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 669 (Мк). г» Приклад 179 -.70 сустух ще й о у. 2НСІ ун
Со (г) го
ГФ) Унаслідок реагування продукту Препарату 335(0,27г, О4ммоль), трифтороцтової кислоти(2мл), 7 дихлорметану(бмл) відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 175, було одержано 0,24г (92905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; во Мас-спектрометрія з полевою десорбцією 569 (М); Аналітично вираховано для С 32Нз5МеБОв, 2 НОСІ: С, 59,81;
Н, 5,80; М, 10,90. Встановлено: С, 60,05; Н, 6,07; М, 10,66.
Препарат 336 б5
Моз
М в
М
9 бр о
До суспензії 6095 огідриду натрію у мінеральному маслі(2б,0г, 0,6 моль) яку перемішували у диметилформаміді(5О0Омл) при температурі -57С, повільно додавали 4-нітроімідазол(7З,5г, О,65Омоль). Через 30 70 хвилин за допомогою краплинної лійки впродовж 15 хвилин додавали етилу бромацетат(100г, О0,599моль). Через 24 години одержаний розчин концентрували, розбавляли етилацетатом, промивали водою. Одержаний органічний екстракт сушили над сульфатом натрію, концентрували, після чого змішували з ефіром з одержанням 67,1г (5696) необхідного продукту у вигляді голок блідо-жовтого кольору: 'Н-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцієют-199; Аналітично вираховано для С 7НоМз3Оу: С, 42,21; Н, 4,55; М, 15...21,20. (Встановлено) С, 43,90; Н, 4,58; М, 22,02.
Препарат 337 о ше о вд о м «07 дО бу (в)
Продукт Препарату 336 відновлювали та сполучали з одержанням ефіру, який після цього розчиняли у с 25 метанолі(40Омл) при кімнатній температурі. Після цього впродовж 10 хвилин прикраплювали 1М гідроксиду Ге) літію(45,2мл, 45,3моль). Через 20 хвилин одержану суміш концентрували, після чого розбавляли 150мл суміші 1095 оцтової кислоти/етилацетату, концентрували та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували з одержанням 9,26г (8195) необхідного матеріалу у вигляді аморфного порошку білого кольору: "НН ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою см 30 десорбцієют-504; Аналітично вираховано для С 24Нз3М5БО;: С, 57,25; Н, 6,61; М, 13,91. (Встановлено) С, - 57,04; Н, 6,83; М, 14,07.
Препарат 338 З шк о со 35 у ю 6; г
О- й « о -
До розчину продукту Препарату 337(250мг, 0,49ммоль) та 1-гідроксибензотриазолу(б7мг, 0,бммоль), який с перемішували у сухому діоксані(5мл), додавали дициклогексилкарбодиімід(107мг, 0,521ммоль). Через 15 хвилин :з» додавали нерозбавлений піперидин(49мг, О,5ммоль). Через 18 годин одержану реакційну суміш фільтрували та концентрували. Після очищення засобами радіального хроматографування(4мм силікагелева пластинка, бо суміш метанолу/метиленхлориду) було одержано 105мг (36905) аморфної піни білого кольору; згадану піну було сл 15 використано у наступній реакції без додаткового очищення.
Приклад 180 (Фе) о
Ка о ї як че 0 др
М і СО о
До розчину продукту Препарату 338(105мг, О,18ммоль), який перемішували у дихлорметані(бмл) при кімнатній температурі, додавали спочатку анізол(0,2мл), потім трифтороцтову кислоту(2мл). Через 2 години
ГФ) одержану реакційну суміш концентрували та розтирали на порошок з діетиловим ефіром з одержанням 8бмг
ГІ (6796) необхідного продукту у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцієют-484; Аналітично вираховано для С о5Нз6МеО; х 2 трифтороцтова во кислота: С, 48,87; Н, 5,38; М, 11,79. (Встановлено) С, 48,71; Н, 5,30; М, 11,59.
Приклад 181 б5 о
Ма. о ку щі МО 2твА
Кот. а о
Унаслідок реагування продукту Препарату 337(25О0мг, О0,бммоль) та З-метилпіперидину(4У9мг, О,бммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 338, було одержано відповідний амід, який позбавляли 70 захисту відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 180, з одержанням необхідного продукту у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцієют-485; Аналітично вираховано для С о5НзвєМе6еО4 х 2 трифтороцтова кислота: С, 48,87; Н, 5,38; М, 11,79. (Встановлено) С, 48,61; Н, 5,25; М, 11,61.
Приклад 182 о ек о уз я МО 2 твА
Оо-пв м що о
Унаслідок реагування продукту Препарату 337(25О0мг, О0,бммоль) та 2-метилпіперидину(4У9мг, О,бммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 338, було одержано відповідний амід, який позбавляли захисту відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 180, з одержанням необхідного продукту у вигляді с аморфної твердої речовини білого кольору; "Н ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою о десорбцієют-485; Аналітично вираховано для С о5НзвєМе6еО4 х 2 трифтороцтова кислота: С, 48,87; Н, 5,38; М, 11,79. (Встановлено) С, 48,65; Н, 5,39; М, 11,64.
Приклад 183 сч
Кт о че ва / У /я Гд 2 ТРА в ій (ее)
М щ, І в) (в)
Унаслідок реагування продукту Препарату 337(25О0мг, О,бммоль) та 2-метилпіролідину(42мг, 0,5мМмоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 338, було одержано відповідний амід, який позбавляли захисту відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 180, з одержанням необхідного продукту у вигляді « 70 аморфної твердої речовини білого кольору: ТН ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою - с десорбцієют-470; Аналітично вираховано для С 245Нз4аМе6О4 х 2 трифтороцтова кислота: С, 48,14; Н, 5,19; М, ц 12,03. (Встановлено) С, 47,21; Н, 5,37; М, 11,73. и"? Приклад 184 ек о о і 1 г 2ТЕА
Оо- о со о»
Сг» о - 20 Унаслідок реагування продукту Препарату 337(25О0мг, О,бммоль) та З-метилпіролідину(42мг, 0,5мМмоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 338, було одержано відповідний амід, який позбавляли
Ко) захисту відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 180, з одержанням необхідного продукту у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів--471; Аналітично вираховано для С 24НзіМ6О; х 2 трифтороцтова кислота: С, 48,14; Н, 5,19; М, 12,03. 29 (Встановлено) С, 48,02; Н, 5,11; М, 11,83.
ГФ) Приклад 185 о
Мне. о по ку, во / у р: Ід; 2 ТРА о о
Унаслідок реагування продукту Препарату 337 (250 мг, О,бммоль) та 4-пропілпіперидину(бЗмг, О,5ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 338, було одержано відповідний амід, який позбавляли бо захисту відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 180, з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої речовини майже білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів--513; Аналітично вираховано для С 27НаоМе6О; х 2 трифтороцтова кислота: С, 50,27; Н, 5,72; М, 11,35. (Встановлено) С, 52,30; Н, 6,37; М, 12,29.
Приклад 186 о
МН. м о ку, р / МО твА о-а н 1
Унаслідок реагування продукту Препарату 337(250мг, О,5ммоль) та піперидину(49мг, О,5ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 338, було одержано відповідний амід, який позбавляли захисту відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 180, з одержанням необхідного продукту у вигляді аморфної твердої речовини майже білого кольору; "Н ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою т десорбцієют-546; Аналітично вираховано для С з0НзаМеО4 х 2 трифтороцтова кислота: С, 48,14; Н, 5,19; М, 12,03. (Встановлено) С, 48,02; Н, 5,11; М, 11,83.
Пшклад 187 ех о
М і о Бе в; що, о с
Унаслідок реагування продукту Препарату 337(1,75г, 3,48ммоль), дициклогексилкарбодиіміду(717 мг, 3,4вммоль), 1-гідроксибензотриазолу(47Омг, 3,48ммоль) та піролідину(0,29мл, 3,48ммоль) відповідно до опису, (8) який було наведено у Препараті 338, було одержано 87Омг (4595) відповідного аміду, який позбавляли захисту відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 180, з застосуванням анізолу(1!мл) та трифтороцтової кислоти(1Омл), з одержанням 58О0мг (5490) кінцевого продукту у вигляді аморфної твердої речовини с зо рудувато-брунатного кольору: "ІН ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів-457;
Аналітично вираховано для С23Нз»МеОд х 2 трифтороцтова кислота: С, 47,37; Н, 5,01; М, 12,28. (Встановлено) -
С, 51,40; Н, 5,81; М, 14,34. «Її
Приклад 188 т, о ю ото
Унаслідок реагування продукту Препарату 337(1,7г, З,З3вммоль), дициклогексилкарбодиіміду(697мг, З3,З3вммоль), 1-гідроксибензотриазолу(45бмг, 3,3вммоль), 4-(р-фторбензоїл)піперидину гідрохлориду(823мг, т с З,Звммоль) та триетиламіну(0,47мл, З,3вммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 338, було "» одержано 1,96г (8495) відповідного аміду, який позбавляли захисту відповідно до опису, який було наведено у " Прикладі 180, з застосуванням анізолу(!мл) та трифтороцтової кислоти(1Омл), з одержанням 1,28г (5595) кінцевого продукту у вигляді порошку майже білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів-593; Аналітично вираховано для С 31Н37ЕМеО5 х 2 трифтороцтова кислота: С, 51,22; Н, о 4,79; М, 10,24. (Встановлено) С, 52,71; Н, 5,07; М, 10,92.
Го! Приклад 189 о ї» тека о чо
Го) чи що
Унаслідок реагування продукту Препарату 337(400мг, 0,79ммоль), дициклогексилкарбодиіміду(164мг, 0,79ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(107мг, 0,79ммоль) та циклогексиламіну(78мг, О0,79ммоль) відповідно до
ГФ) опису, який було наведено у Препараті 338, було одержано 234мг (5095) відповідного аміду, який позбавляли 7 захисту відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 180, з застосуванням анізолу(0,0бмл) та трифтороцтової кислоти(4мл), з одержанням 220Омг (7790) кінцевого продукту у вигляді аморфної твердої бр речовини білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів--485;
Аналогично вираховано для С»о5НзвМеО4 х 2 трифтороцтова кислота: С, 48,88; Н, 5,38; М, 11,79. (Встановлено)
С, 48,70; Н, 5,52; М, 11,81.
Приклад 190 б5 о
Мн. о ку,
Р г 2тТЕА / з -Оо- 0 ща о
Унаслідок реагування продукту Препарату 337(400мг, 0,79ммоль), дициклогексилкарбодиіміду(164мг, 0,79ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(107мг, 0,79ммоль) та 4-бензилпіперидину(13У9мг, 0,79ммоль) відповідно до 70 опису, який було наведено у Препараті 338, було одержано 196бмг (6895) відповідного аміду, який позбавляли захисту відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 180, з застосуванням анізолу(0,0бмл) та трифтороцтової кислоти(4мл), з одержанням 19бмг (68905) кінцевого продукту у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів--561;
Аналогично вираховано для С 3з1Н40Ме6еО4 х 2 трифтороцтова кислота: С, 52,37; Н, 5,02; М, 10,47. (Встановлено) С, 52,55; Н, 5,33; М, 10,56.
Приклад 191 о
МН. М о ху, / У р в; 2ТЕА ов о
Унаслідок реагування продукту Препарату 337(400мг, 0,79ммоль), дициклогексилкарбодиіміду(164мг, сч 0,79ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(107мг, 0,79ммоль) та 4-етилпіперидину(89мг, 0,79ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 338, було одержано 23бмг (5095) відповідного аміду, який позбавляли (о) захисту відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 180, з застосуванням анізолу(0,0бмл) та трифтороцтової кислоти(4мл), з одержанням 204мг (7195) кінцевого продукту у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору; "Н ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою десорбцієюн-498; с зо Аналітично вираховано для СовбНзаМеОд х 2 трифтороцтова кислота: С, 49,59; Н, 5,55; М, 11,57. (Встановлено)
С, 48,77; Н, 5,29; М, 11,37. - не 192 «г
Бах со їх Мо гл «охо їй
Унаслідок реагування продукту Препарату 337(400мг, 0,79ммоль), дициклогексилкарбодиіміду(164мг, « 0,79ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(107мг, 0,79ммоль), 4-бензоїлпіперидину гідрохлориду(17О9мг, 0,79ммоль) та триетиламіну(0,11мл, 0,79ммоль) відповідно до опису, який було наведено у Препараті 338, було одержано - с 175мг (3395) відповідного аміду, який позбавляли захисту відповідно до опису, який було наведено у Прикладі "з 180, з застосуванням анізолу(0,05мл) та трифтороцтової кислоти(4мл), з одержанням 17Омг (82905) кінцевого " продукту у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів--575; Аналітично вираховано для С 34Нз8МеО5 х 2 трифтороцтова кислота: С, 52,37; Н, 4,99; М, 10,47. (Встановлено) С, 52,13; Н, 5,03; М, 10,62. о Приклад 193 со ех о
М ве ( у 5 2 ТРА -70 й Сук
М. їз ве
Унаслідок реагування продукту Препарату 337(400мг, 0,79ммоль), дициклогексилкарбодиіміду(164мг, 0,79ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(107мг, 0,79ммоль) та 4-1-бутилпіперидину(112мг, О0,79ммоль) відповідно до 25 опису, який було наведено у Препараті 338, було одержано 342мг (6995) відповідного аміду, який позбавляли
ГФ) захисту відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 180, з застосуванням анізолу(0,0бмл) та юю трифтороцтової кислоти(4мл), з одержанням 287мг (70905) кінцевого продукту у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів--527; во Аналітично вираховано для СовНазМеОд х 2 трифтороцтова кислота: С, 50,93; Н, 5,84; М, 11,14. (Встановлено)
С, 50,65; Н, 5,99; М, 11,28.
Приклад 194 б5 о
Мн м о ху о г / і 2 ТРА 6 Оо- В а о
Унаслідок реагування продукту Препарату 337(400мг, 0,79ммоль), дициклогексилкарбодиіміду(164мг, 0,79ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(107мг, 0,79ммоль) та 4-ізопропілпіперидину(101мг, 0,79ммоль) відповідно 70 до опису, який було наведено у Препараті 338, було одержано 208мг (4395) відповідного аміду, який позбавляли захисту відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 180, з застосуванням анізолу(0,0бмл) та трифтороцтової кислоти(4мл), з одержанням 197мг (78905) кінцевого продукту у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору; "Н ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з розсіюванням іонівж-513;
Аналітично вираховано для С27НаоМеОд х 2 трифтороцтова кислота: С, 50,27; Н, 5,68; М, 11,35. (Встановлено) 75 С, 50,21; Н, 5,78; М, 11,64.
Препарат 339 о вос-ми.
М" о ку, е; » 77 Д о
До розчину продукту Препарату 337(400мг, 0,79ммоль) та М-метилморфоліну(0,їмл), який перемішували у Га дихлорметані(2Омл) при температурі 0"С, додавали ізобутилу хлороформіат(0,1Змл, Тммоль). Через 15 хвилин прикраплювали бензиламін(0,1їмл, їммоль) і через 30 хвилин реакцію припиняли шляхом змішування і9) одержаної реакційної суміші з холодною водою та промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, водою та 1М НОЇ. Після цього одержаний органічний екстракт сушили над сульфатом натрію, концентрували та очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 596 суміш метанолу/дихлорметану) з одержанням 199мг (42965) сі необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з полевою м десорбцієют-592; Аналітично вираховано для С 34Н4о0МеОв, С, 62,82; Н, 6,80; М, 14,18. (Встановлено) С, 61,82; Н, 6,72; М, 13,75. «І
Приклад 195 ри д со
Кт о к Іс)
Я 2ТРА
Оо- о о
До розчину продукту Препарату 339(183мг, О,Зіммоль), який перемішували у дихлорметані(бмл) при З с кімнатній температурі, додавали спочатку анізол(0,2мл), потім трифтороцтову кислоту(2мл). Через 2 години "» одержану реакційну суміш концентрували та змішували з діетиловим ефіром з одержанням 9Змг (4290) " необхідного продукту у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору; "Н ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцієют-492; Аналогично вираховано для С 26Нз»МеОуд х 2 трифтороцтова 49 кислота: С, 50,00; Н, 4,76; М, 11,66. (Встановлено) С, 50,28; Н, 4,93; М, 11,59. і-й Препарат 340
Ге | мог
М
2» їх
М
-І
Су
Ко) й
До суміші і-бутоксиду калію(16,2г, 145ммоль), яку перемішували у диметилформаміді(1ООмл), порціями впродовж 30 хвилин додавали 4-нітроімідазол(13,бг, 120,7ммоль). Через 1 годину повільно додавали етил-1-бромциклобутанкарбоксилат(25г, 120,7ммоль). Одержану суміш нагрівали при температурі 100"С і через (Ф) 36 годин згадану суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Одержану тверду речовину
ГІ розтирали на порошок у діетиловому ефірі та фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували та очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель; 6096 суміш етилацетату/гексанів) з одержанням 3,8бг (13905) во необхідного продукту у вигляді прозорого масла жовтого кольору: ТН ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з полевою десорбцієювт-239; Аналітично вираховано для С 40Н13М3Оу: С, 50,21; Н, 5,48;
М, 17,56; (Встановлено) С, 50,36; Н, 5,60; М, 17,54.
Препарат 341 б5 о вос-нн. о о М
О- в;
Ср о
До розчину продукту Препарату 340(3,бг, ммоль) у діоксані(5Омл) додавали 5956 паладію на деревному вугіллі(0,Ог). Одержану суміш гідрогенізували при кімнатній температурі під тиском 40 70 фунтів/дюйм? (2,812кг/см 2) у апараті Парра впродовж 30 хвилин. Після чого реакційну суміш фільтрували через шар целіту і додавали до розчину продукт Препарату Ід(5,73г, 15,05ммоль), 1-гідроксибензотриазол(2,03ЗГг, 15,05ммоль) та дициклогексилкарбодиімід(3,11г, 15,05ммоль) у діоксані(75мл). Через 18 годин одержану реакційну суміш фільтрували і одержаний фільтрат концентрували. Одержану піну оранжевого кольору очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, метанол/дихлорметан) з одержанням 2,63г необхідного продукту у 19 вигляді піни жовтого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів--572.
Препарат 342 пк, т О- д,
До розчину продукту Препарату 341(2,6г, 4,55ммоль), який перемішували у метанолі(8Омл) при кімнатній температурі, повільно прикраплювали 1М ПОН/ОЗ, мл, 9,1ммоль). Через 90 хвилин одержану реакційну суміш сч ов Концентрували, після чого розбавляли ЗОмл 1095 суміші оцтової кислоти/етилацетату та концентрували.
Одержаний концентрат розбавляли БОмл 1095 суміші оцтової кислоти/етилацетату та промивали водою. о
Одержаний органічний екстракт сушили над сульфатом натрію, після чого концентрували. Після розчинення одержаної твердої речовини у діетиловому ефірі було одержано 620мг (2595) необхідного продукту у вигляді аморфного порошку білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів-544. с зо Препарат 343 пе, о - леж й -
О-в б й о Іс)
До розчину продукту Препарату 342(60Омг, 1,10ммоль) та 1-гідроксибензотриазолу(149мг, 1,10ммоль), який перемішували у діоксані((1Омл) при кімнатній температурі, додавали дициклогексилкарбодиімід(228мг, 1,1О0ммоль). Через 15 хвилин додавали 4-метилпіперидин(109мг, 1,10ммоль). Через 18 годин одержану суміш « фільтрували і одержаний фільтрат концентрували. Одержаний матеріал очищали засобами радіального т0 хроматографування з одержанням 200мг (2996) необхідного продукту у вигляді аморфної піни білого кольору: /Н 8 с ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів--625. з» Приклад 196
Ка о у м 2ТЕА й 0.0 со о ї» (в!
До розчину продукту Препарату 343(200мг, 0,32ммоль), який перемішували у дихлорметані(бмл) при 7 кімнатній температурі, додавали спочатку анізол(0,О5мл), потім трифтороцтову кислоту(2мл). Через 2 години
Кз одержану реакційну суміш концентрували та змішували з діетиловим ефіром з одержанням 118мг (4995) необхідного продукту у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія з розсіюванням іонів--525; Аналітично вираховано для С о8НаоМе6О4 х 2 трифтороцтова кислота: С, 51,06; Н, 5,62; М, 11,16. (Встановлено) С, 53,40; Н, 6,06; М, 11,99. о Препарат 344 ще ша о ши
О-в 60 М ;
М
До розчину продукту Препарату 5(10,0г, 16б,4ммоль), який перемішували у тетрагідрофурані(15Омл) при кімнатній температурі, додавали 1-гідроксибензотриазол(2,22Гг, 16, 4ммоль) та бо 1,3-дициклогексилкарбодиімід(3,38г, 16,4ммоль). Через 15 хвилин додавали піролідин(1,37мл, 16,4ммоль). Через
16 годин одержану реакційну суміш фільтрували та концентрували. Одержаний неочищений матеріал очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 595 суміш метанолу/дихлорметану) з одержанням 7,05г (65905) необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору: "Н-ЯМР відповідає продукту; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 663 (М'-1); Аналітично вираховано для С з5НаєМ6О;: С, 63,43; Н, 7,00; М, 12,68. (Встановлено) С, 62,69; Н, 6,87; М, 12,91.
Приклади 197 та 198 шк о 70 Я 2 неї
Оо- в гу о
Ммеб
До продукту Препарату 344(7,0г, 10,бммоль) додавали насичений розчин Не|(газоподібної)/оцтової кислоти(10О0мл). Через 4 години одержану реакційну суміш концентрували, після чого розподіляли поміж етилацетатом та насиченим бікарбонатом натрію. Одержаний органічний шар видаляли, сушили над сульфатом натрію та концентрували з одержанням 5,59г (9490) вільної основи у вигляді піни світло-жовтого кольору.
Одержаний діастереоізомерний матеріал(3,45г) хроматографували на колонці Ргоспгот 8 х 15см, наповнювач Китотавії СНІ-ОМР(диметилформамід), хіральна фаза, з застосуванням елюентної суміші ЗА спирту та диметилетиламіну у гептані з одержанням окремих діастереоіїзомерів у чистій формі: "Н ЯМР відповідає продукту; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 563 (М.-1); Аналітично вираховано для С зоНзаваМеОв: С, 64,04; Н, 6,81; М, 14,94. (Встановлено) С, 63,98; Н, 6,82; М, 14,87.
Приклад 197. (Ізомер 1) До розчину очищеного ізомеру у етилацетаті додавали насичений розчин СМ хлористоводневої кислоти у етилацетаті. Одержану суспензію концентрували до сухості з одержанням 1,50г г) (3996) необхідного продукту у вигляді твердої речовини майже білого кольору: "Н ЯМР відповідає продукту;
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 563 (М.1); Аналітично вираховано для С зоНзаваМеОБ5 х 2 НОСІ: С, 56,69;
Н, 6,34; М, 13,22. (Встановлено) Св 55,81; Н, 6,40; М, 12,68.
Приклад 198. (Ізомер 2). До розчину очищеного ізомеру у етилацетаті додавали насичений розчин с хлористоводневої кислоти у етилацетаті. Одержану суспензію концентрували до сухості з одержанням 1,43г рч- (3896) необхідного продукту у вигляді твердої речовини майже білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 563 (М.1); Аналітично вираховано для С зоНзаМеОБ5в х 2 НОСІ: С, 56,69; З
Н, 6,34; М, 13,22. (Встановлено) С, 55,71; Н, 6,38; М, 12,74. (ее)
Препарат 345 ою вос-мн о
ПУ
М о, а « що - с С (З й ;»
До суміші продукту Препарату 99(6б,0г, 17,1ммоль) додавали 1095 паладію на деревному вугіллі(б,Ог). у тетрагідрофурані(10Омл). Одержану реакційну суміш витримували у атмосфері водню (40 фунтів/дюйм? с (2,812кг/см2)) у апараті Парра впродовж ЗО хвилин, після чого фільтрували через шар целіту. Після цього одержаний розчин додавали до попередно приготованої суміші продукту Препарату І((6,66г, 17,1ммоль), (о) 1-гідроксибензотриазолу(2,31г, 17 Тммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(3,53Гг, 17 Тммоль) у їз тетрагідрофурані(75мл). Через 16 годин при кімнатній температурі одержану реакційну суміш концентрували і одержаний неочищений матеріал очищали шляхом відгонки під вакуумом (силікагель, 495 суміш ш- метанолу/дихлорметану) з одержанням 6,17г (5296) необхідного продукту у вигляді піни брунатного кольору: /Н
Ге ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 693 (М'-1).
Препарат 346 пен, о
М
М о су В іме) о
С
Й
До розчину продукту Препарату 345(4,6бг, б6,64ммоль), який перемішували у тетрагідрофурані(1О0Омл) при кімнатній температурі, додавали розчин гідроксиду літію у воді(40мл 1М). Через 30 хвилин одержану реакційну суміш підкислювали за допомогою 5М НСІ(8,5мл). Одержану суміш розбавляли водою та екстрагували б5 етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували з одержанням 4.,4г (99965) необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору.
Препарат 347 о вос-МН. о ку, ; У
М М
Ше
До розчину продукту Препарату 346(4,0г, 6,02ммоль), який перемішували у тетрагідрофурані(бОмл) при кімнатній температурі, додавали 1-гідроксибензотриазол(813Змг, 6,02мМмоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиімід(1,24г, 6,02ммоль). Через 15 хвилин додавали диметиламін(З.Омл 2М розчину у тетрагідрофурані, 6,02ммоль). Після перемішування впродовж 16 годин у герметизованій колбі одержану реакційну суміш фільтрували та концентрували. Одержаний неочищений матеріал очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 590 суміш метанолу/дихлорметану) з одержанням 2,79г (6895) необхідного продукту у вигляді піни жовтого кольору.
Приклади 199 та 200 ще м ї зна її
М и м (А сч 25
До продукту Препарату 347(3,4г, 5,Оммоль) додавали насичений розчин Не|іІ(газоподібної)/оцтової і) кислоти(5Омл). Через 1,5 години одержану реакційну суміш концентрували, після чого розподіляли поміж етилацетатом та насиченим бікарбонатом натрію. Одержаний органічний шар видаляли, сушили над сульфатом натрію та концентрували з одержанням 2,45г (8490) вільної основи у вигляді піни світло-жовтого кольору. с зо Одержаний діастереоізомерний матеріал(2,45г) хроматографували на колонці Ргоспгот 8 х15см, наповнювач
Кготавгії СНІ, хіральна фаза, з застосуванням елюентної суміші ЗА спирту та диметилетиламіну у гептані з - одержанням окремих діастереоізомерів у чистій формі: "Н ЯМР відповідає продукту; Мас-спектрометрія(з «І розсіюванням іонів) 592 (М'-1); Аналітично вираховано для С 34Н37М7О3з: С, 69,02; Н, 6,30; М, 16,57. (Встановлено) С, 67,93; Н, 6,29; М, 15,80. со
Приклад 199. (Ізомер 1) До розчину очищеного ізомеру у етилацетаті додавали насичений розчин (0 хлористоводневої кислоти у етилацетаті. Одержану суспензію концентрували до сухості з одержанням 992мМг (3795) необхідного продукту у вигляді твердої речовини майже білого кольору: "Н ЯМР відповідає продукту;
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 592 (М.ї1); Аналітично вираховано для С з4Нз7М7Оз х 2 НС: С, 61,44; «
Н, 5,91; М, 14,75. (Встановлено) С, 59,54; Н, 5,92; М, 13,76.
Приклад 200. (Ізомер 2). До розчину очищеного ізомеру у етилацетаті додавали насичений розчин - с хлористоводневої кислоти у етилацетаті. Одержану суспензію концентрували до сухості з одержанням 1,17г ч (4095) необхідного продукту у вигляді твердої речовини майже білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; » Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 592 (М.«1); Аналогично вираховано для С з4Нз7М7Оз х 2 НОСІ: С, 61,44;
Н, 5,91; М, 14,75. (Встановлено) С, 59,03; Н, 6,04; М, 13,84.
Препарат 348 1 мог с в! ї» М че Су
Ко) Е 0, І о. І І І
До суспензії гідриду натрію(1,8г бОбо дисперсії у мінеральному маслі, 45ммоль), яку перемішували у диметилформаміді(5Омл) при температурі -57С, повільно додавали 4-нітроіїмідазол(5,Ог, 44,2 моль). Через 1 вв лодину впродовж 10 хвилин прикраплювали розчин 4-фторбензилброміду(5,бмл, 44,2ммоль) у диметилформаміді(1Омл). Через 16 годин одержану реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та (Ф. концентрували. Після цього одержаний неочищений матеріал розбавляли гарячим метанолом, фільтрували,
ГІ витримували до охолодження, після чого фільтрували з одержанням 5,0г (51905) кристалів блідо-жовтого кольору:
ТН ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 222 (М.-1); Аналітично вираховано для во СіоНвЕМз3О»: С, 54,31; Н, 3,65; М, 19,00. Встановлено: С, 53,81; Н, 3,92; М, 17,48.
Препарат 349 б5 о вос-нн. мо дя
Оо- в. /вй в
До суспензії нікелю Ренея(11бмг) у діоксані(15мл) додавали суспензію продукту Препарату 34 (582мг, 2,6З3ммоль) у діоксані. Одержану реакційну суміш витримували у атмосфері водню(бо 70 фунтів/дюйм? (4,219кг/см2)) у апараті Парра. Через 30 хвилин одержаний розчин фільтрували через шар целіту і одержаний фільтрат негайно додавали до попередно приготованої суміші продукту Препарату І(1,Ог, 2,6З3ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(З55мг, 2,6Зммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(54Змг, 2,6З3ммоль) у діоксані(25мл). Через 16 годин одержану реакційну суміш концентрували і одержаний неочищений матеріал очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 590 суміш метанолу/дихлорметану) з одержанням 72 необхідного продукту. Після цього згаданий матеріал кристалізували з діетилового ефіру з одержанням 150мг (1095) необхідного продукту у вигляді порошку білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі.
Приклад 201 шо о 2ТРА
Я
ОЗ в. гої ч » До продукту Препарату 349(15О0мг, 0,27ммоль), який перемішували у дихлорметані(бмл) при кімнатній (о) температурі, додавали анізол(ОО5мл) та трифтороцтову кислоту(2мл). Через З години одержану суміш концентрували, екстенсивне змішували з діетиловим ефіром і одержаний продукт відфільтровували з одержанням 101мг (5595) необхідного продукту у вигляді порошку білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; с Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 454 (М.н1); Аналітично вираховано для С24НовЕМеОз х 2 трифтороцтова кислота: С, 49,34; Н, 4,44; М, 10,28. Встановлено: С, 49,64; Н, 4,58; М, 10,36. -
Препарат 350 «г
Мо2
М
5 з
Іс) свЗО
До суспензії гідриду натрію(1,5бг 6095 дисперсії у мінеральному маслі, ЗОммоль), яку перемішували у « диметилформаміді(5Омл) при температурі 0"С, повільно додавали 4-нітроімідазол(4,Ог, 35,4 моль). Через 1 годину впродовж 10 хвилин прикраплювали розчин 4-трифторметоксибензилброміду(9,03г, 35,4ммоль) у З с диметилформаміді(1Омл). Через 16 годин одержану реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, після "» чого концентрували. Після цього одержаний неочищений матеріал очищали шляхом відгонки під " вакуумом(силікагель, 10095 дихлорметан) і одержаний продукт у подальшому кристалізували з діетилового ефіру з одержанням 3,95г (3995) необхідного продукту у вигляді голок білого кольору; "Н ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 288 (М'.-1); Аналітично вираховано для С 44НаРзМз3зОз: С, і-й 45,99; Н, 2,79; М, 14,63; РЕ, 19,86. (Встановлено) С, 46,27; Н, 2,86; М, 14,86; Р, 19,74. (ее) Препарат 351 о їх вос-нн. м 9 зх яв то Ї
СО
До суспензії нікелю Ренея(15Омг) у діоксані(15мл) додавали суспензію продукту Препарату З350(755мгГ,
ГФ) 2,6З3ммоль) у діоксані(2Омл). Одержану реакційну суміш витримували у атмосфері водню(6б0 7 фунтів/дюйм? (4,219кг/см2)) у апараті Парра. Через 30 хвилин одержаний розчин фільтрували через шар целіту і одержаний фільтрат негайно додавали до попередно приготованої суміші продукту Препарату І(1,Ог, 2,63ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(З55мг, 2,63ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(54Змг, 2,63ммоль) у 60 діоксані(25мл). Через 16 годин одержану реакційну суміш концентрували і одержаний неочищений матеріал очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 590 суміш метанолу/дихлорметану) з одержанням 171мг (1095) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. Спектр ядерного магнітного резонансу відповідав структурі і одержаний матеріал було використано без додаткового визначення характеристик.
Приклад 202 б5 о п У 2ТРА ку, , о- в
М
Бо;
До продукту Препарату 351(171мг, 0,28ммоль), який перемішували у дихлорметані(бмл) при кімнатній /о температурі, додавали анізол(0,05мл) та трифтороцтову кислоту(2мл). Через З години одержану суміш концентрували, екстенсивно розтирали на порошок у діетиловому ефірі і одержаний продукт відфільтровували з одержанням 84мг (4095) необхідного продукту у вигляді порошку білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 520 (М.-1); Аналітично вираховано для Со о5НовЕзМ5Од х 2 трифтороцтова кислота: С, 46,59; Н, 4,04; М, 9,37. Встановлено: С, 48,48; Н, 4,48; М, 10,04.
Препарат 352 ті В о Кз ої 6
МУ о іо)
Холодний(температура 0 - 5072) розчин 5,0424,37ммоль) Вос-О-серину у 20мл сухого
М,М-диметилформаміду додавали до перемішуваної суспензії гідриду натрію(б09о дисперсія у мінеральному маслі, 2,2г, 55ммоль) у бОмл сухого диметилформаміду при температурі 0 - 57С у атмосфері азоту впродовж 5 хвилин. Одержану суспензію світложовто-брунатного кольору перемішували при температурі 0 - 57С до майже повного припинення виділення газу("15 хвилин). Після цього до перемішуваної суміші впродовж 5 хвилин с додавали холодний(температура 0 - 572) розчин 4-фторбензилброміду(3,12мл, 25ммоль) у ТОмл сухого о
М,М-диметилформаміду(10 додаткових мл диметилформаміду було використано, як промивки). Одержану суспензію майже білого кольору перемішували при температурі 0 - 57С впродовж 2 годин; за цей час згадана суміш перетворилась на густу суспензію і перемішування за допомогою магнітної мішалки виявилось неефективним. Реакційну колбу декілька разів струшували у руках. Охолоджувальну ванну видаляли і суміш с витримували до нагрівання до кімнатної температурі з періодичним струшуванням реакційної колби у руках. їч-
Коли температура суміші досягла рівня кімнатної, суспензія розрідилась і перемішування за допомогою магнітної мішалки знову виявилось ефективним. Суміш додатково перемішували при температурі довколишнього « середовища впродовж 1 години(загальна тривалість перемішування дорівнювала 5 годинам). Згадану суміш со концентрували, маслянистий залишок розчиняли у 150мл води та екстрагували за допомогою ефіру. Одержаний водний шар охолоджували до температури 0 - 5"С, підкислювали до рН 53 за допомогою холодної(температура 0 - 57С) 0,5М НОЇ та швидко екстрагували етилацетатом. Згаданий водний шар насичували хлоридом натрію та екстрагували етилацетатом. Одержані етилацетатні екстракти змішували, промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували до сухості з одержанням 6,86г (89,9965) необхідного « продукту у вигляді в'язкого масла світло-жовтого кольору, яке було використано на наступному етапі без додаткового очищення: 1Н-ЯМР (5, диметилсульфоксид) 1,38 (з, 9Н), 3,60-3,70 (т, 2Н), 4,15-4,25 (т, 1Н), о) с 4,45 (в, 2Н), 6,97 (а, 9У-8,3ГЦ, 1), 7,16 (5 9У-8,7ГЦ та 9,0Гц, 2Н), 7,30-7,40 (т, 2Н), 12,65 (рг 8, 1Н); "» Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 314 (М.І). " Препарат 353 9. й с небо (ее) (о) їх Трифтороцтову кислоту(40мл) додавали до перемішуваного розчину 6,5г(20,75ммоль) продукту Препарату 352 у 40мл дихлорметану і одержану суміш перемішували при температурі довколишнього середовища -і впродовж 1 години, після чого її концентрували до сухості. Одержаний маслянистий залишок розчиняли у ЗОмл
КЗ деіїонізованої води, охолоджували на льодо-водяній бані, нейтралізували до рН -7 та відфільтровували відокремлений осад білого кольору. Одержаний осад промивали ефіром(5 х 1Омл) для видалення домішок жовто-брунатного кольору і одержаний осад білого кольору сушили до постійної маси з одержанням 2,45г 5Б (55,496) необхідного продукту у вигляді порошку білого кольору: "Н-ЯМР (5, диметилсульфоксид) 3,37 (98,
У-34Гц, 7,9Гу, тн), 3,60 (аа, О-7,9ГЦ, 1), 3,77 (аа, 9-34ГЦ, 71Н), 4,47 (в, 2Н), 7,15-7,25 (т, 2Н), (Ф, 7,35-7,48 (т, 2Н), 7,65 (Брг в, 1Н); Мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 214 (М'-1); Аналітично вираховано ка для С1оНі2ЕМО»: С, 56,33; Н, 5,67; М, 6,57. Встановлено: С, 56,32; Н, 5,66; М, 6,39.
Препарат 354 60 в Кй о й о о, фа, о
Розчин /1,3-дициклогексилкарбодиіміду(б,18г, ЗОммоль) у ЗОмл тетрагідрофурану додавали до 65 перемішуваного розчину 6,1г(ЗОммоль) Вос-у-метилаланіну та 4,14г(Збммоль) М-гідроксисукциніміду у бОмл тетрагідрофурану при температурі довколишнього середовища у атмосфері азоту і одержану суміш перемішували при температурі довколишнього середовища у атмосфері азоту впродовж ночі. Згадану суміш охолоджували до температури -0"С і фільтрували через шар целіту. Одержаний осад промивали холодним(температура 0 - 57С) тетрагідрофурану. Одержаний фільтрат концентрували до сухості та очищали
Шляхом відгонки під вакуумом(59о суміш ацетону/дихлорметану) з одержанням 7,25г (80,695) необхідного продукту у вигляді порошку білого кольору: "Н-ЯМР (8, диметилсульфоксид) 1,39 (в, 9Н), 1,48 (в, 6Н), 2,78 (в, 4Н), 7,57 (Бг 85, 70,5Н); Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 301 (М.-1); Аналітично вираховано для
С.8НооРМоОв: С, 51,99; Н, 6,71; М, 9,33. Встановлено: С, 52,70; Н, 6,67; М, 9,30.
Препарат 355
Ше дая:
Е (о) оно йй
Сорок мл тетрагідрофурану додавали до перемішуваної суспензії 4,26г(20ммоль) продукту Препарату 353 у 100мл 1М бікарбонату натрію і одержану суміш перемішували впродовж 15 хвилин з одержанням високодисперсної суспензії. Сорок мл води додавали до згаданої реакційної суміші з метою розчинення згаданої суспензії з утворенням прозорого розчину. До цього перемішуваного розчину при температурі довколишнього середовища у атмосфері азоту впродовж З годин додавали розчин 5,71г((19ммоль) продукту Препарату 354 у бОмл тетрагідрофурану і одержану суміш перемішували при температурі довколишнього середовища у атмосфері азоту впродовж 4 годин. Одержаний каламутний розчин розбавляли 150мл води з одержанням прозорого розчину, який екстрагували петролейним ефіром(2 х 200мл). Одержаний водний шар охолоджували до температури 0 - 57С, підкислювали до рН 3,0 за допомогою холодної(температура 0 - 57С) 1М НСІ (-«100мл) з подальшим застосуванням 0,5М НС (У1бмл)- і відокремлений осад білого кольору швидко екстрагували Га етилацетатом(1 х 200мл). Одержаний водний шар насичували хлоридом натрію, додатково підкислювали до рн - та швидко екстрагували етилацетатом(1 х 200мл). Одержані етилацетатні екстракти змішували, промивали і) розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували до сухості з одержанням 7,03г (92,995) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору: "Н-ЯМР (5, диметилсульфоксид) 1,29 (в, 6Н), 1,33 (в, 9Н), 3,66 (аа, 9-4,0Гц, 1), 3,75 (аа, 9-4,3Гц, 1Н), 4,38-4,48 (т, 1Н), 4,44 (в, 2Н), 7,00-720 (т, С
ЗН), 7,28-7,42 (т, ЗН), 12,8 (Бг в, 70О,5Н); Мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 399 (М.н1); Аналітично ча вираховано для С19Н27ЕМоОв: С, 57,28; Н, 6,83; М, 7,03. Встановлено: С, 57,05; Н, 6,84; М, 6,87.
Препарат 356 « о
Алютех со то "т ю х-о її З о- о 7,0г 5965 паладію на деревному вугіллі(сухого) додавали у атмосфері азоту до розчину 6,7г((22ммоль) продукту «
Препарату З з Прикладів, Частина 1, у Зо5мл тетрагідрофурану і одержану суспензію гідрогенізували воднем під тиском 50 фунтів/дюйм2 (3,515кг/см2) впродовж 2 годин. Одержану суміш фільтрували через шар целіту і - с згаданий каталізатор промивали за допомогою тетрагідрофурану(15 х 25мл). Одержаний фільтрат ч жовто-брунатного кольору("З0О0мл) додавали до суміші 6,6((16,57ммоль) продукту Препарату 355 та -» 2,97((22ммоль) 1-гідроксибензотриазолу. До цього перемішуваного розчину брунатного кольору однією порцією додавали 3,7г(18ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиіміду у вигляді твердої речовини і одержану суміш перемішували при температурі довколишнього середовища впродовж 20 годин, після чого її концентрували. 1 Одержаний залишок розчиняли у 150мл етилацетату та фільтрували через шар целіту. Одержаний фільтрат со брунатного кольору промивали 1М бікарбонатом натрію, розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували до сухості з одержанням 12,3г неочищеного продукту у вигляді піни ї рудувато-брунатного кольору, яку очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 390 розчин метанолу у -І 20 дихлорметані) з одержанням 7,75г (71,395) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: 1Н-ЯМР (5, диметилсульфоксид) 1,17 (Б 9У-7,2Гц, ЗН), 1,25-1,35 (т, 15Н), 3,52-3,65 (т, 1Н), їз 3,66-3,72 (т, 71Н), 3,76 (в, ЗН), 4,21 (а, 9-72, 2Н), 442 (а, 0-34ГЦ, 2Н), 4,53-4,62 (т, 1Н), 6,35 (а,
З-34Гц, 1н), 6,98 (а, 9-8,7Гц, 2Н), 7,05-7,30 (т, 5Н), 7,32 (й, 9-8,7ГЦ), 7,51 (в, 1Н), 10,20 (рг в, 1Н);
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 656 (М.-1); Аналітично вираховано для С 33Н42ЕМьеОв: С, 60,45; Н, 22 8,46; М, 10,68. Встановлено: С, 61,35; Н, 6,57; М, 10,98.
ГФ) Препарат 357 о
Іо) Аюсео я о отн-ям бо ще ау о- 14мл(14ммоль) 1М розчину гідроксиду літію додавали однією порцією до перемішуваного розчину продукту
Препарату 356(7,2г, 11ммоль) у 51мл діоксану та ЗОмл деїіонізованої води. Одержану суміш перемішували при температурі довколишнього середовища впродовж 20 хвилин та екстрагували ефіром(З х 40Омл). Одержані 65 ефірні екстракти світло-жовтого кольору видаляли. Одержаний водний шар брунатного кольору (рнН-12) охолоджували на льодо-водяній бані, підкислювали до рН-4 за допомогою холодної 0,5М НСІ та швидко екстрагували відокремлений осад світло-брунатного кольору етилацетатом(1 х 150мл). Одержаний водний шар світло-жовтого кольору насичували хлоридом натрію, додатково підкислювали до рН-З та екстрагували етилацетатом. Одержаний водний шар видаляли. Одержані органічні екстракти змішували, промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували до сухості з одержанням б,9г (10095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (5, диметилсульфоксид) 1,20-1,45 (т, 15Н), 3,50-3,60 (т, 1Н), 3,65-3,72 (т, 1Н), 3,76 (в, ЗН), 4,425 (0, 9-3ГЦц, 2Н), 4,50-4,65 (т, 1), 6,205 (а, 1,9Гц, 1), 6,99 (а, 9-8,7Гц, 2Н), 7,05-7,32 (т, 5Н), 7,33 (а, 9У-8,7Гц, 2Н), 7,51 (5 9У-1,9Гц, 1Н), 10,20 (рг 5, 1Н), 13,48 (Бг 85, 1Н); Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 628 (М--1), 629 (М--2); 70 Аналітично вираховано для С 34Нз8ЕМе5Ов 0,5 НьО: С, 58,31; Н, 6,33; М, 10,99. Встановлено: С, 58,75; Н, 6,26; М, 10,56.
Препарат 358
А м о У є иа М ке
М - то
До розчину 7,0(11ммоль) продукту Препарату 357 у 1ЗО0мл М,М-диметилформаміду додавали 1,42мл(12ммоль) 4-метилпіперидину, 1,62((12ммоль) гідрату 1-гідроксибензотриазолу та 2,37г((11,5ммоль) дициклогексилкарбодиіміду. Одержану реакційну суміш перемішували при температурі довколишнього середовища впродовж 38 годин, після чого фільтрували, одержаний осад промивали етилацетатом(2 х 20мл) і одержаний фільтрат концентрували на роторному випарювачі. Одержаний сироп брунатного кольору розподіляли поміж етилацетатом(20О0мл) та 0,5М НСІ(1ООмл) і одержані шари швидко відокремлювали.
Одержаний органічний екстракт промивали насиченим бікарбонатом натрію та розсолом(іпо 100мл кожного). ЄМ
Одержаний органічний екстракт сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з о одержанням 7г неочищеного продукту у вигляді піни брунатного кольору, яку очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 396 суміш метанолу/дихлорметану) з одержанням 5,7г (7395) необхідного продукту У вигляді піни світло-брунатного кольору: 1Н-ЯМР (5, диметилсульфоксид) 0,12-0,30 (т, 0,5Н), 0,75 (а, 9У-6.4Гц, 1,5Н), 0,88 (а, 9-6,0ГЦ, 1,5), 0,80-1,15 (т, 2Н), 1,20-140 (т, 15 Н), 1,45-1,67 (т, 2,5Н), 2,55-2,75 (т, сч 1,5Н), 2,93-3,07 (т, 0,5Н), 3,50-3,60 (т, 1Н), 3,60-3,70 (т, 1Н), 3,75 (а, 9-34ГЦ, ЗН), 3,60-3,85 (т, 1Н), |ч- 4,30-4,45 (т, 1Н), 4,425 (а, 2-3,0Гц, 2Н), 4,50-4,65 (т, 1Н), 6,62 (а, 9-12Гц, їн), 6,98 (5 9У-94Гц, 2Н), 7,05-7,45 (т, 7ОН), 10,13 (рг 5, 1Н); Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 709 (Ма1); Аналітично З вираховано для С37НаоЕМеО». С, 62,70; Н, 6,97; М, 11,86. Встановлено: С, 62,44; Н, 6,99; М, 11,89. ее зе ни 203 та 204 ою
М м о і У-Е
Бої М
То фо і о о) с Трифтороцтову кислоту(бмл) додавали до розчину продукту Препарату 358(3,88г, 5,47ммоль) у 15мл дихлорметану і одержаний розчин брунатного кольору перемішували при температурі довколишнього :з» середовища впродовж 4 годин. Одержану суміш виливали до ЗООмл насиченого бікарбонату натрію та екстрагували етилацетатом(1 х 150мл). Одержаний органічний шар жовто-брунатного кольору відокремлювали, водний шар насичували хлоридом натрію та екстрагували свіжим етилацетатом. Згаданий водний шар с видаляли. Одержані органічні екстракти змішували, промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 3,2г (9695) діастереоізомерної суміші необхідного продукту со у вигляді піни світло-брунатного кольору: ТН-ЯМР (5, диметилсульфоксид) відповідає структурі; «їз» Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 609 (М.-1); Аналітично вираховано для С 32НАЕМеОБ 0,5 НьО: С, 62,22; Н, 6,85; М, 13,60. Встановлено: С, 62,14; Н, 6,62; М, 13,62. Цей матеріал(З,Ог) очищали засобами і високоефективного рідинного хроматографування(колонка Ргоспгот 8 х 15см, наповнювач Кготавії! СНІ-ОМР,
Кз хіральна фаза, елюентна суміш ЗА спирту та диметилетиламіну у гептані) з одержанням окремих діастереоізомерів, які перетворювали на відповідні хлористоводневі солі відповідно до опису, який наведено далі:
Приклад 203. (Ізомер 1). 1,28г (2,1ммоль) чистого свіжого аміну ізомеру 1(партія МоС.)4-І ЕК-53В) розчиняли у 21мл 1М НОЇ, розбавляли 21мл деіонізованої води і одержаний розчин висушували виморожуванням з о одержанням 1,3г (9695) необхідного продукту у вигляді порошку світло-брунатного кольору; "Н-ЯМР (5, іме) диметилсульфоксид) 0,1-0,25 (т, 0,5Н), 0,75 (а, 9У-6,4Гц, 1,5Н), 0,88 (а, 9-6,0ГуЦ, 1,5Н), 0,8-1,22 (т, 1,5Н), 1,22-1,40 (т, 0,5Н), 1,40-1,75 (т, 8,5Н), 2,55-2,75 (т, 1,5Н), 2,95-3,10 (т, 0,5Н), 3,60-3,75 (т, ЗН), 3,76 6о (а, 9У-34Гц, ЗН), 4,25-4,45 (т, 1Н), 4,50 (в, 2Н), 4,65-4,75 (т, 1Н), 6,79 (а, 9У-12,8Гуц, 1Н), 6,95-7,45 (т,
ОН), 7,80-7,95 (т, 1Н), 8,19 (рг 5, ЗН, взаємозамінний з дейтерієм), 8,52 (й, 9У-6,8Гц, 1Н, взаємозамінний з дейтерієм), 10,86 (Бг 5, 1Н, взаємозамінний з дейтерієм); їд- 7,40хв; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 610 (М.-1); Аналітично вираховано для С з32Н/аЕМеОБв 2 НСІ 0,5 НьЬО: С, 55,73; Н, 6,43; М, 12,19. Встановлено:
С, 55,50; Н, 6,33; М, 12,12. 65 Приклад 204. (Ізомер 2). 1,1г((1,8ммоль) чистого свіжого аміну ізомеру 2(партія МоС.4-Ї ЕК-5З3А) розчиняли у 20мл 1М НОЇ, розбавляли 20мл деїіонізованої води і одержаний розчин висушували виморожуванням з одержанням 1,1г (9595) необхідного продукту у вигляді порошку світло-брунатного кольору; "Н-ЯМР (5, диметилсульфоксид) 0,05-0,25 (т, 0,5), 0,75 (а, 9-6,4Гуц, 1,5Н), 0,89 (а, 9-6,0ГуЦ, 1,5Н), 0,8-1,0 (т, 2Н), 1,40-1,70 (т, 8,5Н), 2,55-2,75 (т, 1,5), 2,95-3,10 (т, 0,5Н), 3,60-3,75 (т, ЗН), 3,77 (а, 9-3,0Гц, ЗН), 4,30-4,45 (т, 1Н), 4,49 (в, 2Н), 4,68-4,78 (т, 1Н), 6,87 (а, 9-13,6ГЦц, 1), 6,98-7,18 (т, 4Н), 7,25-7,45 (т, 5Н), 8,05-8,20 (т, 1Н), 8,27 (рг 5, ЗН, взаємозамінний з дейтерієм), 8,57 (й, 9У-6,8Гц, 1Н, взаємозамінний з дейтерієм), 11,04 (рг в, 1Н, взаємозамінний з дейтерієм); їд- 9,43хв; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 610 (М.-1); Аналітично вираховано для С з32Н/аЕМеОБв 2 НСІ 0,5 НьЬО: С, 55,73; Н, 6,43; М, 12,19. Встановлено:
С, 55,33; Н, 6,40; М, 12,02. 70 Препарат 359 Це Препарат 457 з Прикладів, Частина 2С.
Препарат 360 о
Аве 6) о ше хо їй
У -о- 6) 5,5г 596 паладію на деревному вугіллі додавали у атмосфері азоту до розчину 4,49г(18ммоль) 4-нітропіразолу у ЗОмл тетрагідрофурану і одержану суспензію огідрогенізували воднем під тиском о/(/-50 фунтів/дюйм2 (3,515кг/см2) впродовж 2 годин. Одержану суміш фільтрували через шар целіту і згаданий каталізатор промивали за допомогою тетрагідрофурану(10 х 25мл). Одержаний фільтрат жовто-брунатного кольору("З0О0мл) додавали до суміші 6б,05г(1бммоль) продукту Препарату !| та 2,43п((18ммоль) 1-гідроксибензотриазолу. До цього перемішуваного розчину брунатного кольору додавали 3,5((17ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиіїміду і одержану суміш перемішували при температурі довколишнього середовища с впродовж 21 години, після чого її концентрували. Одержаний залишок розчиняли у 150мл етилацетату та Ге) фільтрували через шар целіту. Одержаний фільтрат брунатного кольору послідовно промивали(по 100мл кожного) 0,5М НОЇ, 1М бікарбонатом натрію, розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували до сухості з одержанням 11,б6г неочищеного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору, яку очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 390 розчин метанолу у дихлорметані) з см одержанням 9,8г (9695) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: ТН-ЯМЕ (5, - диметилсульфоксид) 1,15 (Її, 9У-7,1, 6,8Гц, ЗН), 1,20-1,40 (т, 15Н), 1,45-1,90 (т, 4Н), 2,45-2,65 (т, 2Н), 3,77 «т (5, ЗН), 4,10-4,28 (т, ЗН), 6,30 (в, 1), 6,98 (а, 9-9,0Гц, 2Н), 7,10-7,30 (т, б6Н), 7,36 (а, 9-8,7ГЦц, 2Н), 7,54 (а, 0-5,3Гу, 1), 7,69 (а, 9-0,75ГЦ, 1), 7,82 (ре 5, 1Н), 9,70 (рг 8, 1Н); Мас-спектрометрія(з с розсіюванням іонів) 636 (М'-1); Аналітично вираховано для С 34На5М5О;: С, 64,23; Н, 7,13; М, 11,02. ю
Встановлено: С, 64,50; Н, 7,25; М, 11,06.
Препарат 361
Аоїос у богнех « о М" - - с 16,5мл(16,5ммоль) 1М розчину гідроксиду літію додавали однією порцією до перемішуваного розчину "з продукту Препарату 360(8,3г, 1Зммоль) у бОмл діоксану та ЗбБмл деїіонізованої води. Одержану суміш перемішували при температурі довколишнього середовища впродовж 20 хвилин та екстрагували ефіром(З х 4Омл). Одержані ефірні екстракти світло-жовтого кольору видаляли. Одержаний водний шар брунатного кольору(рН-12) охолоджували на льодо-водяній бані, підкислювали до рН-4 за допомогою холодної 0,5М НОСІ та
Мн швидко екстрагували відокремлений осад світло-брунатного кольору етилацетатом(і! х 200мл). Одержаний (ос) водний шар світло-жовтого кольору насичували хлоридом натрію, додатково підкислювали до рН-1 - 2 та екстрагували етилацетатом. Одержаний водний шар видаляли. Одержані органічні екстракти змішували, е промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували до сухості з -і 50 одержанням 7,9г (10095) необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору: "Н-ЯМР (5,
Кз диметилсульфоксид/О020) 1,25-1,35 (т, 15Н), 1,40-1,85 (т, 4Н), 245-260 (т, 2Н), 3,75 (в, ЗН), 4,12-427 (т, 7), 6,14 (в, 1Н), 6,97 (а, 9-8,7ГцЦ, 2Н), 7,10-7,18 (т, ЗН), 7,20-7,30 (т, 2Н), 7,35 (а, 9-8,7Гц, 2Н), 7,53 (а, 9У-6,4ГЦ, 1), 7,67 (а, 9-3,0Гц, 1Н), 7,80 (рг 5, 1Н, взаємозамінний з дейтерієм), 9,70 (Бг 5, 1Н, взаємозамінний з дейтерієм), 13,30 (Бг 5, 1Н, взаємозамінний з дейтерієм); Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 608 (М.-1); Аналітично вираховано для С32НалМ5О;: С, 63,25; Н, 6,80; М, 11,52. Встановлено: С, 63,18;
Ф) Н, 6,98; М, 10,64. г Препарат 362 о
АХ М. ал
М
До розчину 6,08г(1Оммоль) продукту Препарату 361 у лООмл М,М-диметилформаміду додавали 1,225мл(15ммоль) піролідину, 1,62((12ммоль) гідрату 1-гідроксибензотриазолу та /2,27(11ммоль) бо дициклогексилкарбодиіміду. Одержану реакційну суміш перемішували при температурі довколишнього середовища впродовж 46 годин, після чого концентрували. Одержаний сироп брунатного кольору розчиняли у етилацетаті(15О0мл) та фільтрували. Одержаний фільтрат послідовно промивали 0,5М НСІ(2 х 25мл), насиченим бікарбонатом натрію(2 х 25мл) та розсолом(1 х ЗОмл). Одержаний органічний екстракт сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 5,96бг неочищеного продукту у вигляді піни майже білого кольору, яку очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 395 суміш метанолу/дихлорметану) з одержанням 5,7г (80,696) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору: "Н-ЯМР (5, диметилсульфоксид) 1,20-1,40 (т, 15Н), 1,45-1,95 (т, 8Н), 2,45-2,60 (т, 2Н), 2,98-3,10 (т, 1Н), 3,25-3,43 (т, 2Н), 3,45-3,60 (т, 1Н), 3,76 (в, ЗН), 4,15-4,30 (т, 1Н), 6,36 (з, 1Н), 6,98 (а, 9-8,7Гц, 2Н), 7,10-7,30 70 (т, 6Н, 1Н взаємозамінний з дейтерієм), 7,34 (аа, 1-8,7, 1,9Гц, 2Н), 7,50 (а, 9-10,6Гуц, тн), 7,63 (а, 3-6,4ГЦ, 1Н), 7,70-7,90 (т, 1Н, взаємозамінний з дейтерієм), 9,66 (т, 1Н, взаємозамінний з дейтерієм);
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 662 (М--1); Аналітично вираховано для С з6НавМеОв: С, 65,43; Н, 7,32; М, 12,72. Встановлено: С, 65,14; Н, 7,09; М, 12,91.
Приклад 205 корон й, ух
М
Трифтороцтову кислоту(/мл) додавали до розчину продукту Препарату 363(4,03г, б,1Зммоль) у 1вмл дихлорметану і одержаний прозорий розчин брунатного кольору перемішували при температурі довколишнього середовища впродовж 4 годин. Одержану суміш виливали до ЗООмл насиченого бікарбонату натрію та екстрагували етилацетатом(1 х 150мл). Одержаний органічний шар жовто-брунатного кольору відокремлювали, водний шар насичували хлоридом натрію та екстрагували свіжим етилацетатом. Згаданий водний шар сч ов ВИиДдаляли. Одержані органічні екстракти змішували, промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 3,48г (9995) діастереоізомерної суміші необхідного (8) продукту(у вигляді вільної основи) у вигляді піни білого кольору: "Н-ЯМР (5, диметилсульфоксид) 1,15-1,25 (т, 6Н), 1,45-1,95 (т, 8Н), 2,45-2,60 (т, 2Н), 2,97-3,07 (т, 1Н), 3,25-3,45 (т, 2Н), 3,47-3,60 (т, 1Н), 3,77 (в,
ЗН), 4,27-4,37 (т, 1Н), 6,36 (в, 1Н), 6,98 (й, 9У-8,7ГЦ, 2Н), 7,10-7,18 (т, ЗН), 7,20-7,30 (т, 2Н), 7,35 (а, с 30 9у8,7ГЦ, 2Н), 7,42 (8, 1Н), 7,65 (85, 1Н), 8,10 (рг 5, 1Н, взаємозамінний з дейтерієм), 10,10 (в, 1Н, М взаємозамінний з дейтерієм); Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 562 (Ма-1); Аналітично вираховано для С31Н4о0МеОа4 0,5 Н2О: С, 65,35; Н, 7,25; М, 14,75. Встановлено: С, 65,39; Н, 7,27; М, 14,12. «І
Приклад 206 бе о
ОМ
35 а ня. с І в) тю 82мг(0,14бммоль) продукту Прикладу 205 розчиняли у 2мл 1М НОЇ, розбавляли 2мл деїіонізованої води і « одержаний злегка каламутний розчин висушували виморожуванням з одержанням 89,5мг (9795) необхідного 40 продукту у вигляді кристалічної твердої речовини майже білого кольору: "Н-ЯМР (5, диметилсульфоксид) З с відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 562 (Вільна основа) (М--1); Аналітично
Із» вираховано для С34НаоМеОд Нео: С, 57,14; Н, 6,50; М, 12,90. Встановлено: С, 57,35; Н, 6,77; М, 12,89.
Препарат 363 он 45 о о
До розчину фталіду(б,Ог, 44, 8ммоль) у етанолі(1І5О0мл) додавали піролідин(15,0мл, 18О0ммоль) і одержану т» суміш перемішували впродовж 48 годин при температурі довколишнього середовища. Після цього одержану -1 50 суміш концентрували і одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат) з одержанням 8,50г (9295) необхідного продукту у вигляді масла: Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: г» (Ма1)" 206,2. "Н-ЯМР (диметилсульфоксид-дв) 5 7,53-7,45 (т, 1Н), 7,42-7,33 (т, 1Н), 7,31-7,25 (т, 1Н), 7,23-7,17 (т, 1Н), 5,11 (5 9-5,65ГЦ, 1Н), 4,44 (а, 0-5,65Гц, 2Н), 3,45 (ї 9-6,78Гц, 2Н), 3,09 (ї, у-6,78Гц, 2Н), 1,92 (т, 4Н). Аналітично вираховано для С 412Н4і5МО», 0,1 ЕЮАс: С, 69,57; Н, 7,44; М, 6,54. Встановлено:
С,69,67; Н, 7,41; М, 6,54.
Ф! Препарат 364 о- ко дет
І; 60 Ї
СО о
Сполуку Препарату 363(2,05г, 10, Оммоль) змішували з 4-нітроімідазолом(1,13г, 10,Оммоль) та бо трифенілфосфіном(2,62г, 10,О0ммоль) у тетрагідрофурані(75мл) і одержану суміш охолоджували на льодяній бані. Після цього за допомогою шприца додавали діетилазодикарбоксилат(2,00мл, 13,О0ммоль) і одержану суміш перемішували впродовж ночі з нагріванням до температури довколишнього середовища. Одержану суміш концентрували і залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат) з одержанням 1,16г необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору: Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (Ма1)7 301,2; ТН-ЯМе відповідає продукту.
Препарат 365 воц 70 З Ів;
Продукт Препарату 364(0,50г, 1,/7/ммоль) додавали до суміші 1095 паладію на деревному вугіллі(0,20Ог) та 19 паладієвої черні(0,О5г) у тетрагідрофурані(ЗОмл) і одержану суміш збовтували у атмосфері водню(40 фунтів/дюйм 2 (2,812кг/см?)) у апараті Парра. Після завершення відновлення одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту і одержаний фільтрат негайно змішували з 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(0,344г, 1,7ммоль), моногідратом 1-гідроксибензотриазолу(0,225г, 1,7ммоль) та продуктом Препарату І(0,633г, 1,/7ммоль). Після перемішування впродовж ночі при температурі довколишнього середовища згадану суміш концентрували і одержаний залишок суспендували у етилацетаті та фільтрували.
Одержаний фільтрат концентрували, залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 0,68г (6495) продукту у вигляді твердої речовини білого кольору:
Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (Ма-1) " 633,2, 634,2. ІН ЯМР відповідає продукту. Аналітично сч вираховано для СзаНааМеОв: С, 64,54; Н, 7,01; М, 13,28. Встановлено: С, 64,78; Н, 7,21; М, 13,31.
Приклад 207 (о) о. го сч оо з й «
До розчину сполуки Препарату 365(0,58г, 0,92ммоль), який перемішували у дихлорметані(2Омл) при кімнатній температурі, додавали трифтороцтову кислоту(бмл). Після перемішування впродовж 1,5 години одержану со реакційну суміш концентрували і одержаний залишок обробляли надлишковою кількістю водного розчину ою бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували етилацетатом та хлороформом. Одержані екстракти концентрували і одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 0,40г продукту: Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М--1)7 533,3, 534,0. "Н ЯМР відповідає « продукту. Аналітично вираховано для С 29Нз6МеО4, 0,23 СНСІз: С, 62,68; Н, 6,52; М, 15,00. Встановлено: С, 562,84; Н, 6,56; М, 14,62. - с Препарат 366 й он и? /
Со 1 є)
Со До розчину фталіміду(2,10г, 15,7ммоль) у етанолі(бОмл) додавали диметиламін(4095 водний розчин, 5,Омл,
Її 4Оммоль) і одержану суміш перемішували впродовж 72 годин при температурі довколишнього середовища. - 50 Після цього одержану суміш концентрували і одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат) з одержанням 1,4бг (5295) необхідного продукту у вигляді масла.
ІК) Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М--1)7 180,1. "Н ЯМР відповідає продукту.
Препарат 367 г о о
М іме) 60 в ра (в
Сполуку Препарату 366(1,40г, 9Оммоль) розчиняли у дихлорметані(25мл) з наступним доданням триетиламіну(1,25мл, 9,Оммоль). Після цього за допомогою шприца прикраплювали метансульфонілхлорид(0,7Омл, 9,Оммоль) і одержану суміш перемішували впродовж 0,5 години при температурі бо довколишнього середовища. Після цього одержану суміш концентрували і одержаний залишок змішували з карбонатом калію(1,24г, 18,Оммоль) та 4-нітроімідазолом(1,02г, 9, 0ммоль) у диметилформаміді(25мл) і одержану суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища. Згадану суміш концентрували та змішували з водою з подальшим екстрагуванням етилацетатом. Після концентрування змішаних екстрактів було одержано неочищений продукт, який очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 0,40г (1595) необхідного продукту: Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М1) 7 275,3. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, диметилсульфоксид-ав) 6 8,33 (а, 9-1,51Гц, 1), 7,85 (а,
У-1,51ГЦ, МН), 7,50-7,37 (т, ЗН), 7,35-7,28 (т, 1Н), 5,24 (8, 2Н), 2,97 (в, ЗН), 2,65 (в, ЗН). Аналітично вираховано для С43Н414МАаОз: С, 56,92; Н, 5,14; М, 20,43. Встановлено: С, 57,17; Н, 5,16; М, 20,40. 70 Препарат 368 рт
МО
Продукт Препарату 367(1,70г, б, 2ммоль) додавали до суміші 1095 паладію на деревному вугіллі(1,2г) та паладієвої черні(0О,5г) у тетрагідрофурані(1ООмл) і одержану суміш збовтували у атмосфері водню(38 фунтів/дюйм 2 (2,672кг/см2)) у апараті Парра. Після завершення відновлення одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту і одержаний фільтрат негайно змішували з 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(1,28Гг, 6б,2ммоль), моногідратом 1-гідроксибензотриазолу(0,840г, 6,2ммоль) та продуктом Препарату 1(2,35г, 6,2ммоль).
Після перемішування впродовж ночі при температурі довколишнього середовища згадану суміш концентрували і одержаний залишок суспендували у етилацетаті та фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували, залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 3,35г (8890) продукту У с вигляді піни білого кольору. Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М--1)" 605,4, 606,5. "Н-ЯМР відповідає (У продукту.
Приклад 208
МН, с
М, ів м ве З ра Ї ее
До розчину сполуки Препарату 368(3,30г, 5,5ммоль), який перемішували у дихлорметані(4Омл) при кімнатній ю температурі, додавали трифтороцтову кислоту(1Омл). Після перемішування впродовж 2,5 години одержану реакційну суміш концентрували і одержаний залишок обробляли надлишковою кількістю водного розчину бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували етилацетатом і одержані змішані екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, « хлороформ/метанол) з одержанням 1,10г продукту у вигляді твердої речовини майже білого кольору: 2 с Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (Ма!) 7 505,2, 506,4. "НН ЯМР відповідає продукту. Аналітично й вираховано для СовНзвНевОз, 0,1 СНСІз: С, 65,34;Н, 7,04; М, 16,27. Встановлено: С, 65,67; Н, 7,08; М, 15,94. «» Препарат 369 о 1 «бу (ее) їх Метил-3-бромметилбензоат(б,08г, 26,5ммоль) змішували з 4-нітроімідазолом(З,00Ог, 26,5мммоль) та карбонатом калію(9,04г, 26,5ммоль) у диметилформаміді(75мл) і одержану суміш перемішували впродовж ночі -і при температурі довколишнього середовища. Після цього одержану суміш концентрували і одержаний залишок
КЗ розчиняли у воді та екстрагували хлороформом. Одержані змішані екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували з одержанням залишку, який очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 5,77г (8390) продукту у вигляді твердої речовини майже білого кольору:
Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М--1) 7 262,2; "Н ЯМР (З00МГЦ, диметилсульфоксид-дв) 6 8,54 (в, 1Н), 8,05 (в, тн), 8,02 (а, 1), 7,95 (а, О-7,и7Ггц, 71Н), 7,69 (а, 9-7,7ГЦ, 1Н), 7,57 (5 9-7,7Гц, МН), 5,41
Ф) (8, 2Н) 3,87 (в, ЗН). Аналітично вираховано для: С 42Н14М3О4, 0,15СНСЇІї: С, 65,54; Н, 7,33; М, 13,90. ка Встановлено: С, 65,41; Н, 7,37; М, 13,48.
Препарат 370 р- 60 ще о 5; х
М су б5
До розчину Препарату 369(4,00г, 15,3ммоль) у етанолі(бмл) та тетрагідрофурані(1Омл) додавали гідроксид натрію(5Омл 2М водного розчину) і одержану суміш перемішували при температурі довколишнього середовища до завершення гідролізу. Одержану водяну суміш підкислювали до рН 2,0 за допомогою водяного розчину хлористоводневої кислоти і одержані органічні залишки екстрагували етилацетатом. Після концентрації було одержано неочищену кислоту, яку змішували з 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(3,15г, 15,3ммоль), моногідратом 1-гідроксибензотриазолу(2,0бг, 15,3ммоль) та диметиламіном(4095 водний розчин, 1,75мл, 14,О0ммоль) у тетрагідрофурані(/5мл) і одержану суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища. Одержану суміш концентрували і одержаний залишок суспендували у етилацетаті та фільтрували.
Одержаний фільтрат концентрували і одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 7/0 Ххпороформ/метанол) з одержанням 2,50г (6095) необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору: Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М1) 7 275,3; "Н ЯМР (ЗООМГЦ, диметилсульфоксид-4в) 5 8,54 (а, 9-1,25Гц, 1), (а, 9-1,25ГЦ, 1), 7,50-7,32 (т, 4Н), 5,34 (в, 2Н), 2,97 (8, ЗН), 2,87 (85, ЗН). Аналітично вираховано для: С 42Н44М3О;: С, 56,93; Н, 5,14; М, 20,43. Встановлено: С, 57,21; Н, 5,34; М, 20,36.
Препарат 371 з чно р в о пожи
Продукт Препарату 370(1,0г, 4,0ммоль) додавали до суміші 1095 паладію на деревному вугіллі(0,8Ог) та паладієвої черні(0,30г) у тетрагідрофурані(1ООмл) і одержану суміш збовтували у атмосфері водню(39 фунтів/дюйм 2 (2,742кг/см 2) у апараті Парра. Після завершення відновлення одержану реакційну суміш сч ре фільтрували через шар целіту і одержаний фільтрат негайно змішували з 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(0,824г, 4,0ммоль), моногідратом 1-гідроксибензотриазолу(0,540г, 4, О0ммоль) та о продуктом Препарату (1,51г, 4, О0ммоль). Після перемішування впродовж ночі при температурі довколишнього середовища згадану суміш концентрували і одержаний залишок суспендували у етилацетаті та фільтрували.
Одержаний фільтрат концентрували, залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, сч хлороформ/метанол) з одержанням 2,05г (8495) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору:
Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (Ма-1) " 605,4, 606,5. "Н ЯМР відповідає продукту. Аналітично в. вираховано для Сз3НааМеОбв: С, 65,54; Н, 7,33; М, 13,90. Встановлено: С, 65,41; Н, 7,37; М, 12,73. «
Приклад 209 з "МН, НС со тд І в. о под 4
До розчину сполуки Препарату 371(2,00г, 3,Зммоль), який перемішували у дихлорметані(ЗОмл) при кімнатній 470 температурі, додавали трифтороцтову кислоту(1Омл). Після перемішування впродовж 2 годин одержану - с реакційну суміш концентрували і одержаний залишок обробляли надлишковою кількістю водного розчину ц бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували етилацетатом і одержані змішані екстракти сушили над "» сульфатом натрію та концентрували. Одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням чистої вільної основи. Цей матеріал розчиняли у мінімальній кількості суміші етилацетату/метанолу та обробляли діетиловим ефіром, насиченим хлористоводневою кислотою. Після с концентрації було одержано напівтверду речовину, яку розчиняли у хлороформі, концентрували та сушили з со одержанням 0,765г твердої речовини світло-жовтого кольору. Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (Мат) 505,2, 506,4. "Н-ЯМР відповідає продукту. Аналітично вираховано для: СовНаїМеОз, 1 СНСІз: С, 49,98; т. Н, 5,64; М, 12,06. Встановлено: С, 49,51; Н, 6,14; М, 11,67. - 20 Препарат 372
Кз Ср» о
Триетилфосфоноацетат(13,44г, бОммоль) розчиняли у тетрагідрофурані(1ООмл) і одержану суміш Охолоджували у атмосфері азоту до температури -507С у ванні з сумішшю сухого льоду та ацетону. Після цього за допомогою шприца додавали п-бутиллітій(37,5мл, 1,6 М у гексані, бОммоль) і одержану суміш перемішували (Ф; при температурі від -407С до -507С впродовж 20 хвилин перед доданням о-толуальдегіду(б,Ог, ЗХОммоль). Після
ГІ перемішування впродовж З годин та нагрівання до температури 10"С реакцію припиняли шляхом змішування одержаної реакційної суміші з холодною водою і одержаний продукт екстрагували етилацетатом. Одержані во змішані екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували з одержанням масла, яке очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат) з одержанням 9,25г (9795) необхідного продукту.
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією: (М) 190,1. "Н ЯМР (диметилсульфоксид-дв) 6 7,88 (а, 9-15,83Гц, 13, 7,71 (а, 0-7,91ГЦц, 71), 7,35-7,15 (т, ЗН), 6,50 (а, 9-15,83ГЦ, 1Н), 4,19 (а, 9У-7,16Гц, 2Н), 2,39 (в,
ЗН), 1,26 (0, 9-7,16Гц, ЗН). Аналітично вираховано для С42Н45О0»5, 0,1 ЕЮАс: С, 74,82; Н, 7,49. Встановлено: 65 С, 74,65; Н, 7,75.
Препарат 373
Р о Н
Ід;
Соя
Продукт Препарату 372(3,00г, 15,8ммоль) розчиняли у тетрахлориді вуглецю(5Омл) і додавали
М-бромсукцинімід(2,82г, 15,8ммоль) та 2,2'-азабісізобутиронітрил(приблизно 5Омг). Одержану реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 7 годин, після чого одержану суміш охолоджували та фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували та змішували з карбонатом то калію(4,40г, 31, У9ммоль) та 4-нітроімідазолом(1,78г, 15,8ммоль) у диметилформаміді(75мл). після перемішування впродовж 72 годин згадану суміш концентрували, додавали воду та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти концентрували і одержаний залишок очищали шляхом овідгонки під вакуумом(хлороформ/метанол) з одержанням 2,6бОг (5595) продукту у вигляді масла. Мас-спектрометрія з у5 пружним розсіюванням: (Ма-1)7 302,3. "Н ЯМР (З00МГЦц, диметилсульфоксид-йв) 5 8,32 (д, 9-1,5Гц, 1Н), 7,95 (а, 9-156Гц, 1), 7,86 (а, 9-1,5Гц, 1), 7,84-7,70 (т, 1Н), 7,50-7,38 (т, 2Н), 7,19-7,12 (т, 1Н), 6,54 (а,
У15,6ГЦ, 1Н), 5,59 (в, 2Н), 4,20 (да, 9У-7,0Гц, 2Н), 1,27 (, 9-7,0Гуц, ЗН). Аналітично вираховано для С415Ні5МзОд:
С, 55,31; Н, 4,64; М, 12,69. Встановлено: С, 55,37; Н, 4,75; М, 12,80.
Препарат 374
І їв;
Со ух ц
До розчину Препарату 373(2,50г, 8,3ммоль) у етанолі(бмл) та тетрагідрофурані(1Омл) додавали гідроксид Ге) натрію(5Омл 2М водного розчину) і одержану суміш перемішували при температурі довколишнього середовища до завершення гідролізу. Одержану водяну суміш підкислювали до рН 1,8 за допомогою водяного розчину хлористоводневої кислоти і екстрагували етилацетатом. Після концентрації було одержано 2,20г кислоти у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору. Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М--1) 7 с 264,2. "НН ЯМР (З00МГЦ, диметилсульфоксид-дв) 6 12,58 (р85, 1Н), 8,32 (85, 1Н), 7,90 (а, У-156ГЦ, 1Н), 7,87 к. (5, 1), 7,80-7,70 (т, 7Н), 7,50-7,37 (т, 2Н), 7,17-7,10 (т, 7), 6,44 (а, 0-15,6ГЦ, 1Н), 5,58 (в, 2Н).
Згадану кислоту (2,00г, 7,3ммоль) змішували з 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(1,51г, 7,Зммоль), моногідратом З 1-гідроксибензотриазолу(0,98г, 7,Зммоль) та диметиламіном(4095 водний розчин, 1,00мл, 8Оммоль) У со тетрагідрофурані(!ООмл) і одержану суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього
Зо середовища. Одержану суміш концентрували і одержаний залишок очищали шляхом відгонки під юю вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 1,78г (8190) необхідного аміду. Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (Ма1)7 301,2, 302,3. Аналітично вираховано для С 5Ні6МаОз: С, 59,99; Н, 5,37; М, 18,66. Встановлено: С, 59,79; Н, 5,34; М, 18,51. « дю Препарат 375 - с Мчнвос в! ч и? в уве 1 о
Продукт Препарату 374(1,20г, 4 0ммоль) додавали до суміші 1095 паладію на деревному вугіллі(0,95г) та со паладієвої черні(0,25г) у тетрагідрофурані(1ООмл) і одержану суміш збовтували у атмосфері водню(38 ьч фунтів/дюйм 2 (2,672кг/см?)) у апараті Парра. Після завершення відновлення одержану реакційну суміш Ффільтрували через шар целіту і одержаний фільтрат негайно змішували з і 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(0,824г, 4,0ммоль), моногідратом 1-гідроксибензотриазолу(0,540г, 4, О0ммоль) та
ІЗ продуктом Препарату (1,51г, 4, О0ммоль). Після перемішування впродовж ночі при температурі довколишнього середовища згадану суміш концентрували і одержаний залишок суспендували у етилацетаті та фільтрували.
Одержаний фільтрат концентрували, залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 1,75г (6995) продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. о Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (Ма-1) " 633,5, 634,5. "ІН ЯМР відповідає продукту. Аналітично вираховано для Сз5НавНеОрв, 0,2 СНО: С, 64,38; Н, 7,40; М, 12,80. Встановлено: С, 64,41; Н, 7,63; М, 12,14. ко Приклад 210
Усе 60
М, 5 г
АЮ б5 о
До розчину сполуки Препарату 375(1,6г, 2,5ммоль), який перемішували у дихлорметані(2Омл) при кімнатній температурі, додавали трифтороцтову кислоту(5мл). Після перемішування впродовж 1 годин одержану реакційну суміш концентрували і одержаний залишок обробляли надлишковою кількістю водного розчину бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували етилацетатом і одержані змішані екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, дихлорметан/метанол) з одержанням вільної основи. Одержану сполуку розчиняли у мінімальній кількості суміші етилацетату і додавали надлишкову кількість ефіру, який було насичено хлористоводневою кислотою. Після концентрації та висушування у чистому виході було одержано 0,53г хлористоводневої солі у вигляді твердої речовини білого кольору. Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М--1)" 533,2, 534,3. "Н ЯМР відповідає 70 продукту. Аналітично вираховано для СзоНзоМеОз, З НС: С, 59,99; Н, 5,37; М, 18,66. Встановлено: Св 59,79; Н, 5,34; М, 18,51.
Препарат 376 пр їх н Є (снову" Су
До З-амінобензилового спирту(3,00г, 24,4ммоль) у дихлорметані(5бмл) додавали триетиламін(17мл, 122ммоль) та 4-диметиламінопіридин(приблизно, 50мг) і одержану суміш охолоджували до температури 0"С у атмосфері азоту. Після цього за допомогою шприца додавали метансульфонілхлорид(9,4мл, 122ммоль) і одержану суміш перемішували впродовж 2 годин з нагріванням до температури довколишнього середовища.
Одержану суміш концентрували іп масцо. одержаний залишок розчиняли у диметилформаміді(1ООмл) і додавали твердий карбонат калію(20г, 14бммоль) та 4-нітроімідазол(2,75г, 24,3ммоль). Одержану суміш перемішували при температурі довколишнього середовища впродовж 90 годин, після чого концентрували, одержаний залишок сч ов Возчиняли у воді і одержаний продукт екстрагували етилацетатом. Змішані екстракти промивали водою та сушили над сульфатом натрію. Після концентрації було одержано напівтверду речовину, яку розчиняли у (о) хлороформі та фільтрували з одержанням необхідного біс-сульфонаміду(3,5г, 3895) у вигляді твердої речовини білого кольору. Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М'-1) я 3752. "Н ЯМР (ЗО00МГу, диметилсульфоксид-й в) 6 8,51 (а, 9У-1,13Гц, 1Н), 8,02 (й, 9-1,13ГцЦ, 1Н), 7,65-7,45 (т, 4Н), 5,36 (в, 2Н) 3,54 (в, 6Н). с зо Препарат 377 р - тд
Оу ій зору с ! : ! : Іс)
До розчину Препарату 376(0,75г, 2,0ммоль) у етанолі(Змл) та тетрагідрофурані(Змл) додавали гідроксид натрію(1Омл 2М водного розчину) і одержану суміш перемішували при температурі довколишнього середовища до завершення гідролізу. Одержану водяну суміш підкислювали до рН 3,5 за допомогою водяного розчину хлористоводневої кислоти і одержані органічні шари екстрагували етилацетатом. Після концентрації було « дю одержано залишок, який очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням з 0,41г (6995) чистого продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Мас-спектрометрія з пружним с розсіюванням: (М--1)7 297,4; ІН яЯМР (ЗООМГЦ, диметилсульфоксид-дв) 5 9,81 (в, 1Н), 8,47 (а, 9-1,51ГцЦ, 1Н), :з» 7,98 (а, 9-1,51Гц, 1), 7,40-7,30(т, 1Н), 7,20-7,00 (т, ЗН), 5,31 (в, 2Н), 3,00 (в, ЗН). Аналітично вираховано для С44Н12М404: С, 44,59; Н, 4,08; М, 18,91. Встановлено: С, 44,12; Н, 4,28; М, 18,90.
Препарат 378 (9) з кнвос (ее) нн » в; й -1 50 рун до) Продукт Препарату 377(0,55г, 1,8бммоль) додавали до суміші 1095 паладію на деревному вугіллі(0,4Ог) та паладію/вуглецю(0,15г) у тетрагідрофурані(бОмл) і одержану суміш збовтували у атмосфері водню(40 фунтів/дюйм 2 (2,812кг/см?)) у апараті Парра. Після завершення відновлення одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту, одержаний фільтрат негайно змішували з о 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(0,384г, 1,8бммоль), моногідратом 1-гідроксибензотриазолу(0,251г, 1,8бммоль), продуктом Препарату І(0,7Ог, 1,85ммоль) та додавали додаткову кількість тетрагідрофурану(ЗОмл). Після іме) перемішування впродовж ночі при температурі довколишнього середовища згадану суміш концентрували і одержаний залишок суспендували у етилацетаті та фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували, залишок бо очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 0,66бг (5790) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М--1)7 6274, 628,5. "Н ЯМР відповідає продукту.
Приклад 211 б5 о. чн,
М,
Й М й в Й
М. у "вон,
До розчину сполуки Препарату 379(0,60г, О,9бммоль), який перемішували у дихлорметані(25мл) при кімнатній температурі, додавали трифтороцтову кислоту(бмл). Після перемішування впродовж 2 годин одержану /о реакційну суміш концентрували і одержаний залишок обробляли надлишковою кількістю водного розчину бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували етилацетатом і одержані змішані екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 0,25г необхідного чистого продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (Ма-1) 7 527,2, 528,3. "Н ЯМР відповідає продукту. 75 Аналітично вираховано для СобНзАМеО4: С, 59,30; Н, 6,51; М, 15,96. Встановлено: С, 59,13; Н, 6,65; М, 15,66.
Препарат 380
З НВО о у 5о,сн,
Продукт Препарату 377(0,60 г, 2,03ммоль) додавали до суміші 1095 паладію на деревному вугіллі(0,5Ог) та паладію/вуглецю(0,10г) у тетрагідрофурані(4О0мл) і одержану суміш збовтували у атмосфері водню(39 фунтів/дюйм 2 (2,742кг/см?)) у апараті Парра. Після завершення відновлення одержану реакційну суміш сч фільтрували через шар целіту і одержаний фільтрат негайно змішували з о 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(0,418г, 2,0З3ммоль), моногідратом 1-гідроксибензотриазолу(0,274г, 2,03ммоль), продуктом Препарату ІЧ(0,77г, 2,03ммоль) та додавали додаткову кількість тетрагідрофурану(4Омл). Після перемішування впродовж ночі при температурі довколишнього середовища згадану суміш концентрували і сч зо одержаний залишок суспендували у етилацетаті та фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували, залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 0,28г (2295) необхідного ї- продукту у вигляді твердої речовини світлорудувато-брунатного кольору. "Н ЯМР відповідає продукту. «
Приклад 212
У» (ее) шо ю
М.
М
/ х ру «
До розчину сполуки Препарату 380(0,28г, О0,44ммоль), який перемішували у дихлорметані(1Омл) при кімнатній т с температурі, додавали трифтороцтову кислоту(2,5мл). Після перемішування впродовж 2,5 години одержану "з реакційну суміш концентрували і одержаний залишок обробляли надлишковою кількістю водного розчину " бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували етилацетатом і одержані змішані екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 45мг необхідного продукту у вигляді твердої речовини майже білого кольору. о Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М--1)" 529,2. "Н ЯМР відповідає продукту. Аналітично вираховано
Го! для С»ЗНзІМеОБ55, 2 НьО: С, 53,18; Н, 6,43; М, 14,88. Встановлено: С, 53,40; Н, 6,30; М, 13,53.
Препарат 381 їз он чо са
М
"о і
До розчину З-ізохроманону(3,00г, 20,0ммоль) у етанолі(40мл) додавали диметиламін(4095о водний розчин,
З. Омл, 24ммоль) і одержану суміш перемішували впродовж 72 годин при температурі довколишнього середовища. Після цього одержану суміш концентрували і одержаний залишок очищали шляхом відгонки під
ГФ) вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 3,16бг (8195) необхідного продукту у вигляді масла.
ГІ Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М--1) 7 194,3. "Н ЯМР (диметилсульфоксид-йв) 5 7,40-7,34 (т, 1), 7,25-7,13 (т, 2Н), 7,09-7,03 (т, 2Н), 5,04 (ї 0-5,3ГЦц, 1), 4,44 (а, 0-53ГЦ, 2Н), 3,72 (в, 2Н), 3,02 во (8, ЗН), 2,85 (в, ЗН).
Препарат 382 б5 о- ом,
М їду; са (е)
Її"
Сполуку Препарату 381(2,00г, 104ммоль) розчиняли у дихлорметані(Омл) з наступним доданням 7/0 триетиламіну(1,74мл, 12,5ммоль). Після цього за допомогою шприца прикраплювали метансульфонілхлорид(0,9бмл, 12,5ммоль) і одержану суміш перемішували впродовж 2,5 години при температурі довколишнього середовища. Після цього одержану суміш концентрували і одержаний залишок змішували з карбонатом калію(2,85Г, 20,бммоль) та 4-нітроімідазолом(1,17г, 10 4ммоль) у диметилформаміді(5Омл) і одержану суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього /5 Середовища. Згадану суміш концентрували та змішували з водою з подальшим екстрагуванням етилацетатом.
Після концентрування змішаних екстрактів було одержано неочищений продукт, який очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 0,88г необхідного продукту у вигляді твердої речовини світлого кольору. Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (Ма!) " 289,1. "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, диметилсульфоксид-4в) 6 8,32 (8, 1Н), 7,88 (85, 1Н), 7,30-7,05 (т, 4Н), 5,27 (в, 2Н), 3,85 (в, 2Н), 3,06 (в,
ЗН), 2,82 (5, ЗН). Аналітично вираховано для С 44Н46МаОз, 0,05 СНСЇз: С, 57,35; Н, 5,50; М, 19,04.
Встановлено: С, 57,10; Н, 5,53; М, 18,80.
Препарат 383 з чнвос с вх о о в. ве - с ! м
Продукт Препарату 382(0,75г, 2,бммоль) додавали до суміші 1095 паладію на деревному вугіллі(О,бОг) та паладієвої черні(0,15г) у тетрагідрофурані(4О0мл) і одержану суміш збовтували у атмосфері водню(37 «ж фунтів/дюйм 2 (2,601кг/см2)) у апараті Парра. Після завершення відновлення одержану реакційну суміш со фільтрували через шар целіту і одержаний фільтрат негайно змішували з 1,3-дициклогексилкарбодиімідом (0,537г, 2,бммоль), моногідратом 1-гідроксибензотриазолу(0,351г, 2,бммоль) та продуктом Препарату Ц(0,983г, М 2,б6ммоль). Після перемішування впродовж ночі при температурі довколишнього середовища згадану суміш концентрували і одержаний залишок суспендували у етилацетаті та фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували, залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням « 0,87г (8495) продукту у вигляді піни рудувате-брунатного кольору. Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: 40. (Ма) 619,7, 620,8. "Н ЯМР відповідає продукту. о, с Приклад 213 :з» нн,
М, 5 Ів: ій ве со т їх До розчину сполуки Препарату 383(0,80г, 1,3ммоль), який перемішували у дихлорметані(15мл) при кімнатній температурі, додавали трифтороцтову кислоту(Змл). Після перемішування впродовж 1 години одержану - реакційну суміш концентрували і одержаний залишок обробляли надлишковою кількістю водного розчину
ГІ бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували етилацетатом і одержані змішані екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, дихлорметан/метанол) з одержанням 0,14г необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. дв Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М--1) " 519,3, 520,4. ТН ЯМР відповідає продукту. Аналітично вираховано для СооНзаМеОз, 0,2СНСЇІз: С, 65,48; Н, 7,23; М, 15,69. Встановлено: С, 65,06; Н, 7,29; М, 15,62. іФ) Препарат 384 т ХХ
Е ох о бо До розчину 5-фтор-2-метилбензойної кислоти(9,00г, 58,44ммоль) у метанолі(200мл) додавали моногідрат паратолуолсульфокислоти(приблизно 50г) і одержану суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж ночі. Після цього одержану суміш концентрували і залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 5,80г необхідного ефіру у вигляді масла.
Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М--1) 7 167,9; "Н ЯМР (З00МГЦц, диметилсульфоксид-йв) 5 7,56 65 (да, 9-94 та 2,6Гц, 1Н), 7,40-7,33 (т, 2Н), 3,83 (8, ЗН), 2,48 (в, ЗН).
Препарат 385 р" ом
М я В (о) 70 Продукт Препарату 384(5,30г, 31,5ммоль) розчиняли у тетрахлориді вуглецю(/б5мл) і додавали
М-бромсукцинімід(5,бОг, 31,5ммоль) та 2,2'-азабісізобутиронітрил(приблизно 7Омг). Одержану реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 4 годин, після чого одержану суміш охолоджували та фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували та змішували з карбонатом калію(5,00г, 36,2ммоль) та 4-нітроімідазолом(3,56г, 31,5ммоль) у диметилформаміді(5Омл). Після перемішування /5 Впродовж ночі при температурі довколишнього середовища згадану суміш концентрували, додавали воду та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти концентрували і одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(хлороформ/метанол) з одержанням 6,25г продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М--1)7 280,1. "Н ЯМР (З00МГЦц, диметилсульфоксид-дв) 5 8,36 (а, 9-1,51гц, їн), 7,90 (а, 9-1,51ГЦ, 1), 7,73 (ад, 9-9,42 та 2,64Гц, 1), 7,57-7,45 (т, 1Н), 7,35-7,25 (т, 1Н), 5,60 (в, 2Н), 3,87 (5, ЗН). Аналітично вираховано для С 42НіоМ3ОАЕ: С, 51,62; Н, 3,61; М, 15,05.
Встановлено: С, 52,19; Н, 3,75; М, 14,87.
Препарат 386 ок, о х | о е й о
До розчину Препарату 385(3,25г, 11,6бммоль) у етанолі(бмл) та тетрагідрофурані(Змл) додавали гідроксид натрію(25мл 2М водного розчину) і одержану суміш перемішували при температурі довколишнього середовища с до завершення гідролізу. Одержану водяну суміш підкислювали до рН 2,5 за допомогою водяного розчину ча хлористоводневої кислоти і органічні шари екстрагували етилацетатом. Після концентрації було одержано неочищену кислоту у вигляді твердої речовини. Згадану кислоту(2,30г, 8,/ммоль) змішували з « 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(1,79г, 8,7ммоль), моногідратом 1-гідроксибензотриазолу(1,17г, 8,7ммоль) та со диметиламіном(4095 водний розчин, 2,00мл, 40,Оммоль) у тетрагідрофурані(бомл) і одержану суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища. Одержану суміш концентрували і МО одержаний залишок суспендували у етилацетаті та фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували і залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол), що забезпечувало одержання необхідного аміду, 1,85г. Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (Мяї1) " 293,1. "НН ЯМР (ЗО0МГЦ, « диметилсульфоксид-46) 5 8,32 (й, 9-1,51Гц, 1Н), 7,84 (а, 0-1,51ГЦц, 1), 7,55-7,45 (т, 1Н), 7,35-7,20 (т, З 70 2Н), 5,21 (в, 2Н), 2,96 (з, ЗН), 2,65 (з, ЗН). с Препарат З86бА о. :з» Мнвос
М, їв! 1 (ее) МИ, е Продукт Препарату 386(0,60г, 2,0ммоль) додавали до суміші 1095 паладію на деревному вугіллі(О,5Ог) та -І 20 паладію/вуглецю(0,10г) у тетрагідрофурані(1ООмл) і одержану суміш збовтували у атмосфері водню(38
Кз фунтів/дюйм 2 (2,672кг/см?)) у апараті Парра. Після завершення відновлення одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту і одержаний фільтрат негайно змішували з 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(0,422г, 2,0ммоль), моногідратом 1-гідроксибензотриазолу(0,277г, 2,0ммоль) та продуктом Препарату ІЩ(0,775г, 2,О0ммоль). Після перемішування впродовж 72 годин при температурі довколишнього середовища згадану суміш концентрували і одержаний залишок суспендували у етилацетаті та
ГФ) фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували, залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, ко хлороформ/метанол) з одержанням 0,78г (6290) продукту. Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М'-1) 7 623,5. "Н ЯМР відповідає продукту. во Приклад 214 як й ЦІ п 65 хю.
Е б
До розчину сполуки Препарату З86А(0,65г, 1,0ммоль), який перемішували у дихлорметані(2Омл) при кімнатній температурі, додавали трифтороцтову кислоту(4мл). Після перемішування впродовж 2 годин одержану реакційну суміш концентрували і одержаний залишок обробляли надлишковою кількістю водного розчину бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували етилацетатом і одержані змішані екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували. Одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, дихлорметан/метанол) з одержанням 0,5г необхідного продукту. Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (Мае-1)7 523,4, 524,5. ІН ЯМРЕ відповідає продукту. Аналітично вираховано для С о8Нз5МеОзЕ, 0,4 СНО»: С, 63,86; Н, 6,70; М, 15,93. Встановлено: С, 64,28; Н, 6,96; М, 15,54.3 70 Препарат 387 от н
Ід; о
Б
Карбонат калію(б,9ОГг, 5Оммоль) змішували з 4-нітроімідазолом(5,6о5г, 5Оммоль) та 2-ціанобензилбромідом(9,80г, ЗХоммоль) у диметилформаміді(10Омл) і одержану суміш перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища. Після цього одержану суміш концентрували і одержаний залишок розчиняли у воді та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували з одержанням твердої речовини рудувато-брунатного кольору, яку очищали шляхом відгонки під вакуумом (силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 9,76бг (8595) продукту. Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М--1)7" 229,3. "Н ЯМР (З00МГЦ, диметилсульфоксид-дв) 5 8,42 (а, 9-1,51Гц, 1Н), 7,95 ря (а, 9-1,51Гц, їн), 7,92 (аа, 9-7,91Гуц, 1,13Гу, 1), 7,77-7,69 (т, 1Н), 7,60-7,52 (т, 71Н), 7,31 (а, 9-7,91Гц, сч 1Н), 5,57 (85, 2Н). Аналітично вираховано для С14НоМаО»: С, 57,89; Н, 3,53; М, 24,55. Встановлено: С, 57,65; (о)
Н, 3,53; М, 24,33. рі 1репарат 388
Ше с со че
МН, М
Сполуку Препарату 387(2,50г, 11ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані(40мл), додавали бор(1,0М у со
Зв тетрагідрофурані, Т5мл, Т5бммоль) і одержану суміш перемішували впродовж ночі при температурі юю довколишнього середовища. Після цього реакцію припиняли шляхом повільного додавання до згаданої реакційної суміші холодного метанолу. Після припинення виділення водню згадану суміш концентрували і одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол). Було одержано 0,61г (1795) необхідного аміну у вигляді масла світлого кольору. Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: « (Мал) 233,1. "Н ЯМР (З00МГу, диметилсульфоксид-йв) 5 8,42 (4, У-1,13Гц, 1Н), 7,96 (а, 9У-1,13Гц, їн), 743 Щ с (а, 9-7 ,16Гц, 1Н), 7,38-7,15 (т, 2Н), 7,09 (а, 9-7,16ГцЦ, 1Н), 5,42 (8, 2Н), 3,81 (8,2Н), 3,30 (Бе, 2Н). и Препарат 389 "» в
Ше
Її
Фо Со со 7
Амін з Препарату 388(0,90г, 3,88ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані(4бмл) за допомогою шприца о прикраплювали метилізоціанат(О0,5Омл, 8,бммоль) і одержану суміш перемішували впродовж ночі при -І 20 температурі довколишнього середовища. Одержаний осад фільтрували та сушили з одержанням чистим виходом 0,89г (7995) необхідної сечовини. Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М--1) 7 290,2. "Н ЯМР із (ЗООМГЦ, диметилсульфоксид-дв) 5 8,35 (а, 9-1,51Гц, 1), 7,92 (а, 9-1,51Гц, 1Н), 7,37-7,20 (т, ЗН), 7,12 (а, 9-7,54ГЦ, 1Н), 6,45-6,35 (т, 1Н), 5,90-5,78 (т, 1Н), 5,39 (в, 2Н), 4,28 (а, 9У-6,03Гц, 283(а, 9-4,90Гц,
ЗН). Аналогично вираховано для С43Ні5Мь6Оз: С, 53,97; Н, 5,23; М, 24,21. Встановлено: С, 53,71; Н, 5,14; М, 24,10. 59 Препарат 390 о ун іме)
Бе
М я 5 і й" ве ї
Продукт Препарату 389(0,50г, 1,/Зммоль) додавали до суміші 1095 паладію на деревному вугіллі(0,4Ог) та бо паладію/вуглецю(0,10г) у тетрагідрофурані(дОмл) і одержану суміш збовтували у атмосфері водню(39 фунтів/дюйм 2 (2,742кг/см?)) у апараті Парра. Через 6 годин одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту з метою видалення каталізатору та вихідного матеріалу, який залишився нерозчиненим(0,15г, низька розчинність). Одержаний фільтрат негайно змішували з 1,3-дициклогексилкарбодиімідом(0,356г, 1,7З3ммоль), моногідратом 1-гідроксибензотриазолу(0,233г, 1,7З3ммоль) та продуктом Препарату Ід(0,657г, 1,7Зммоль). Після перемішування впродовж 72 годин при температурі довколишнього середовища згадану суміш концентрували і одержаний залишок суспендували у етилацетаті та фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували, залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 0,25г продукту.
Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М--1)7 622,5. "Н ЯМР відповідає продукту. 70 Приклад 215 з Мн, о М 5 р ч ки ї
До розчину сполуки Препарату 390(0,24г, О,34ммоль), який перемішували у дихлорметані(1Омл) при кімнатній температурі, додавали трифтороцтову кислоту(1,5мл). Після перемішування впродовж 2 годин одержану реакційну суміш концентрували і одержаний залишок обробляли надлишковою кількістю водного розчину бікарбонату натрію. Одержану суміш екстрагували етилацетатом. Одержані екстракти концентрували і одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, хлороформ/метанол) з одержанням 0,065г продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Мас-спектрометрія з пружним розсіюванням: (М-1)7 с 522,3,523,5. ІН ЯМР відповідає продукту. о
Препарат 391 (в) о-й
М с й Х
М - ро з с ни
До розчину 2-амінобензиламіну, 3,0г(24,бммоль) у 5БОмл метанолу та 1Бмл води при температурі ОС додавали 2,1г бікарбонату натрію. Одержану суспензію перемішували впродовж 10 хвилин, після чого додавали 3,9г продукту Препарату 306. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі з повільним нагріванням до температури довколишнього середовища, після чого концентрували до сухості. Одержаний залишок « абсорбували шаром діоксиду кремнію та хроматографували з застосуванням 8095 суміші етилацетату/гексанів, як елюенту, з одержанням 2,6бг (5095) необхідного продукту у вигляді твердої речовини оранжевого З с кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 219,2 (Ма1); Аналітично "» вираховано для С40НіоМаО»: С, 55,04; Н, 4,62; М, 25,67. Встановлено: С, 55,31; Н, 4,72; М, 25,76. " «Препарат 392
Й
У-ц о, ДІ
Фор ва Й ре т АГ, -0.720 ! г» До розчину продукту Препарату 391, 2,5((11,5ммоль) та триетиламіну, 4мл(28,8ммоль) у 200мл дихлорметану при температурі 0О"С додавали 2,25мл(28,8ммоль) метансульфонілхлориду. Одержану суспензію перемішували впродовж ночі з повільним нагріванням до температури довколишнього середовища, після чого 59 концентрували до сухості. Одержаний залишок суспендували у воді та фільтрували, після чого суспендували у
ГФ) хлороформі, фільтрували та сушили під вакуумом з одержанням 3З,1г (7295) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 375,2 о (Ма-1); Аналітично вираховано для С 42Н34МаОв5»: С, 38,50; Н, 3,77; М, 14,96. Встановлено: С, 38,45; Н, 3,66; М, 14,74. 60 Препарат 393 б5 о о-- / М ів. що " о
До суспензії продукту Препарату 392, 1,7((4,бммоль) у бОмл абсолютного етанолу та бОмл тетрагідрофурану, 7/0 додавали 23мл(2З3ммоль) 1М гідроксиду літію. Одержаний розчин перемішували впродовж 90 хвилин, після чого концентрували до сухості. Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом та водою і підкислювали до рН.-З,О за допомогою 1М НС. Одержану суміш екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували до сухості. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням градієнтної З - 1095 суміші метанолу/хлороформу, 75 як елюенту, з одержанням 0,7г (51905) необхідного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ТН-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 297,4 (М.-1); Аналітично вираховано для
С14нН12М450,: С, 44,59; Н, 4,08; М, 18,91. Встановлено: С, 44,38; Н, 4,23; М, 18,65.
Препарат 394
М М 9-Х » СС ом їх м
МО З
Її М о
Розчин продукту Препарату 393, 0,59г(2,0ммоль) у 4Омл тетрагідрофурану додавали до суспензії 1090 паладію на деревному вугіллі(1,0г) у 40мл тетрагідрофурану. Одержану суміш гідрогенізували під тиском 40 фунтів/дюйм 2 (2,812кг/см?) впродовж 40 хвилин, після чого фільтрували через шар целіту. До одержаного с зо розчину додавали 0,7612,0ммоль) продукту Препарату Ід, 0,3((2,2мМмоль) 1-гідроксибензотриазолу та 0,46бг (2,2ммоль) дициклогексилкарбодиіміду. Одержану суміш перемішували впродовж ночі при температурі - довколишнього середовища, після чого концентрували до сухості. Одержаний залишок розподіляли поміж «Е етилацетатом та водою, після чого екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували до сухості. Одержаний залишок со піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням градієнтної З - 1095 суміші метанолу/хлороформу з ю одержанням 0,45г (3695) необхідного продукту у вигляді піни рудувате-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 629,3 (М'-1).
Приклад 216 « ро є СД З с о М "» у 2нсІ п М о й 1 До розчину продукту Препарату 394, 0,35(0,5бммоль) у 12мл дихлорметану додавали 4мл трифтороцтової о кислоти. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 1 години, після чого концентрували до сухості.
Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом та насиченим розчином бікарбонату натрію, після чого ї- екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом - 20 натрію, фільтрували та концентрували до сухості. До розчину згаданого залишку у хлороформі додавали ефір, який було насичено НСІ. Одержану суспензію концентрували до сухості з одержанням 0,34г (10095) необхідного г» продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору. Т!Н-ЯМР відповідає структурі;
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 529,2 (М'-1); Аналітично вираховано для С 25НзоМеОБ5З5, 2,3 НОЇ: С, 49,03; Н, 5,64; М, 13,72. Встановлено: С, 48,94; Н, 5,62; М, 13,39. 59 Препарат 395 о (Ф, о Мо ді о 4 во До розчину 4-нітроімідазолу(12,76бг, 112,8ммоль) у безводному диметилформаміді(З5Омл) додавали гідрид натрію(4,96г, 124,1ммоль, 6095 у мінеральному маслі) з подальшим прикраплюванням етилбромацетату впродовж п'яти хвилин і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Одержаний розчин концентрували, одержаний залишок розчиняли у розчині 2095 ізопропанолу у хлороформі, промивали 1М НОЇ, сушили над сульфатом магнію та концентрували з одержанням З5,0г неочищеного продукту у 65 Вигляді твердої речовини оранжевого кольору. Згадану тверду речовину обробляли безводним діетиловим ефіром(10Омл), ультразвуком, нагрівали на паровій бані та охолоджували у холодильній камері до температури
0"С впродовж ночі. Одержану суміш фільтрували і тверді речовини промивали діетиловим ефіром, який мав температуру таяння льоду, після чого сушили з одержанням 16,56г цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 7495 вихід: ІН яЯМР (а5-диметилсульфоксид, а): 1,19 (5 9-6,1Гуц, ЗН), 4,15 (а, 9-61Гц, 2Н), 55 5,02 (в, 2Н), 7,80 (в, 1Н), 8,32 (в, 1Н); Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 200 (М 7-1).
Препарат 396 о сет о М о Ж о -
М дчуя
До суміші 4,0г 1095 паладію на деревному вугіллі у 100мл тетрагідрофурану додавали продукт Препарату 395(9,96г, 50,0ммоль). Одержану суміш піддавали обробці воднем під тиском 60 фунтів/дюйм? (4,219кг/см?) на апараті Парра впродовж 2 годин, після чого фільтрували через шар целіту з метою видалення згаданого каталізатору. Одержаний фільтрат концентрували і одержане масло розчиняли у безводному диметилформаміді(1Омл). Одержаний розчин додавали до розчину продукту Препарату Іа з Прикладів, Частина 2А(20,92г, 55,0ммоль) та 1-гідроксибензотриазолу(8,42г, 55,0ммоль) у безводному диметилформаміді(15Омл), який було охолоджено до температури -13"С у льодо-ацетонній ванні. Після цього додавали дициклогексилкарбодиімід(11,35г, 55,0ммоль) і перемішуваний розчин витримували з нагріванням до кімнатної температури впродовж ночі. Згаданий розчинник видаляли, додавали етилацетат і нерозчинену дициклогексилсечовину відфільтровували. Одержаний фільтрат промивали 1М НОЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та концентрували. Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(із елююванням 595 сумішшю метанолу/дихлорметану) було одержано 5,39г цільової сполуки у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору, 3196 вихід: "НН ЯМР сч (аб-диметилсульфоксид, а): 1,17 (5 9-61ГЦ, ЗН), 1,25 (т, 15Н), 3,55 (а, 9-3,7ГЦ, 1Н), 3,65 (т, 1Н), 4,08 о (а, 9-3,7ГЦ, 2Н), 4,40 (5, 2Н), 4,56 (ргв, 1Н), 4,84 (85, 2Н), 7,15 (в, 1Н), 7,22 (т, 6Н), 7,38 (в, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 10,10 (Бгв, 1Н): Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 532 (М -1).
Препарат З96А с о сур - очно ик - о ех со в ОЇ юю
До розчину продукту Препарату 396(7,17г, 13,4Уммоль) у діоксані((1ООмл) додавали розчин гідроксиду літію(б62Змг, 14,84ммоль) у воді(5бОмл). Через 1 години додавали додаткову кількість гідроксиду літію(бОмг, 1,42ммоль). Через 30 хвилин реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодною 1М «
НОЇ в одержану суміш концентрували. Одержане масло розчиняли у 2095 розчині ізопропанолу/хлороформу, промивали 1М НОСІ, водою, сушили над сульфатом магнію та концентрували з одержанням 6,12г цільової сполуки - с у вигляді твердої речовини золотисто-жовтого кольору, 9095 вихід. "Н ЯМР (д9-диметилсульфоксид, 4): 1,32 (т, "» 15Н), 3,62 (т, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 4,48 (5, 2Н), 4,62 (рів, 1Н), 4,85 (в, 2Н), 7,19 (в, 1Н), 7,30 (т, 6Н), " 7,51 (т, 1Н), 7,59 (в, 1Н), 10,24 (ргв, 1Н): Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 504 (М 7-1).
Препарат 397
М
(ее) о
До розчину Ї-проліну(5,З8Гг, 25,О0ммоль) у безводному тетрагідрофурані(75мл) додавали ве карбонілдиімідазол(4,05г, 25,0ммоль) і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі. Через 30 -І 20 хвилин прикраплювали бензиламін(2,7Змл, 25,О0ммоль) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Згаданий розчинник видаляли, одержаний залишок розчиняли у дихлорметані, г» промивали 1М НОСІЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та концентрували з одержанням 6,29г твердої речовини білого кольору. Одержану тверду речовину розчиняли у діетиловому ефірі, який було насичено сухою газоподібною НСІ(ЗбБмл, приблизно, ЗМ у НС), та енергійно 255 перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Леткі речовини було видалено, одержаний залишок
ГФ) розчиняли у 2095 суміші ізопропанолу/хлороформу, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію та концентрували з одержанням 2,7г цільової сполуки у вигляді масла жовтого о кольору, 6490 вихід. ІН яЯМР (а5-диметилсульфоксид, 9): 1,55 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 2,75 (т, 2Н), 3,00 (рг5, 1Н), 3,23 (рге, 1Н), 3,48 (т, 1), 4,20 (а, 0-54ГЦ, 2Н), 7,17 (т, ЗН), 7,22 (5 9У-5,ОГц, 60 2Н), 8,34 (в, 1Н); Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 205 (М -1).
Препарат 398 б5 о і ко тд це; т
До розчину продукту Препарату З9бА(1,01г, 2,О0ммоль, температура 0"С) у безводному тетрагідрофурані(1Омл) додавали продукт Препарату 397(409мг, 2,Оммоль), 1-гідроксибензотриазол(322 мг, 2,1ммоль) та дициклогексилкарбодиімід(4З3Змг, 2,ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували з 70 нагріванням до кімнатної температури впродовж ночі. Нерозчинену дициклогексилсечовину відфільтровували і одержаний фільтрат концентрували. Одержану піну розчиняли у етилацетаті, промивали 1М НС, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та концентрували. Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(із елююванням 4 - 795 сумішшю метанолу/дихлорметану) було одержано 6Збмг цільової сполуки у вигляді твердої речовини ледь жовтуватого 12 кольору, 4695 вихід: ІН яЯМР (а5-диметилсульфоксид, 4): 1,32 (т, 15Н), 1,93 (т, 4Н), 2,07 (т, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 4,28 (а, 9-6,3ГЦ, 2Н), 4,34 (т, 2Н), 4,47 (в, 2Н), 4,63 (рів, 1Н), 4,93 (в, 2Н), 7,21 (а, 90-12,5Гц, 2Н), 7,30 (т, ТОН), 7,45 (в, 1Н), 8,38 (т, 1Н), 10,16 (рг5, 1Н): Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 690 (М-1). Аналітично (Сз6На7М7О7): Н, М; С: вираховано 62,68, Встановлено 62,13.
Приклад 217 к сі стД оно о бе й м в о з Кг о (й (в)
До розчину продукту Препарату 398(627мг, 0,9їммоль) додавали оцтову кислоту, яку було насичено газоподібною НСЇ(20мл, приблизно, ЗМ у НСЇ), Її одержаний розчин енергійно перемішували при кімнатній су зо температурі впродовж 2 годин. Одержаний розчин концентрували, додавали толуол і реакційну суміш концентрували з метою полегшення видалення оцтової кислоти. Одержану тверду речовину білого кольору - обробляли діетиловим ефіром, ультразвуком і шляхом фільтрування було виділено 700мг твердої речовини «г жовтого кольору. Одержану тверду речовину сушили впродовж ночі з одержанням 62бмг цільової сполуки у вигляді порошку жовтого кольору, 10095 вихід: "Н ЯМР (49-диметилсульфоксид, са): відповідає структурі; со 35 Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 590 (М 7-1 вільна основа); Аналітично (С34Н4аМ707СІ): С, НН; М: ю вираховано. 14,81, Встановлено 13,83.
Препарат 399 м
Оля « 40 | Іо - с До розчину Ї-проліну(5,З8Гг, 25,О0ммоль) у безводному тетрагідрофурані(75мл) додавали :з» карбонілдиімідазол(4,05г, 25,0ммоль) і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі. Через 30 хвилин прикраплювали анілін(2,28мл, 25,0ммоль) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Згаданий розчинник видаляли, одержаний залишок розчиняли у дихлорметані, сл 15 промивали 1М НОСІЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та концентрували з одержанням 6,30г твердої речовини білого кольору. Одержану тверду речовину розчиняли у (ее) дихлорметані(5Омл) та обробляли трифтороцтовою кислотою(15мл). Одержаний розчин енергійно 1» перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Леткі речовини видаляли, одержаний залишок розчиняли у дихлорметані, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом -і 50 магнію та концентрували з одержанням 1,62г цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 3990
Кз вихід. "Н ЯМР (аб-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів). 191 (М).
Препарат 400 бутик (Ф) й ой и о во оо 60 те о
До розчину продукту Препарату З96А(504мг, 1,00ммоль) у безводному тетрагідрофурані(2омл) додавали продукт Препарату 399(173мг, 0,91ммоль), РУВОРУ (473мг, 0,9іммоль) та діїзопропілетиламін(0,48мл, 2,7З3ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Одержаний 65 розчин концентрували і одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, промивали 1М НСЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та поновно концентрували. Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(із елююванням 4 - 795 сумішшю метанолу/дихлорметану) було одержано 244мг цільової сполуки у вигляді твердої речовини оранжевого кольору, 4095 вихід: "Н ЯМР (аб-диметил сульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 676 (М"1); Аналітично (Сз5НА5М7О»7): С, Н, М.
Приклад 218 с ої о сі о -
Ж ж о с мл
Щі ІФ (в)
До продукту Препарату 400(234мг, О,35ммоль) додавали оцтову кислоту, яку було насичено газоподібною
НСІ(Т1Омл приблизно ЗМ у НОЇ), і одержаний розчин енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Одержаний розчин концентрували, додавали толуол і реакційну суміш концентрували з метою полегшення видалення оцтової кислоти. Одержаний залишок обробляли діетиловим ефіром, ультразвуком і шляхом фільтрування було виділено 235мг твердої речовини світлорудувато-брунатного кольору. Одержану тверду речовину сушили з одержанням 23Омг цільової сполуки, 10095 вихід: "Н ЯМР (45-диметилсульфоксид, ад): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 576 (М 7-1 вільна основа);
Аналітично(С 30НзоН7О Сі»): С, Н; М: теоретично 14,71, Встановлено 14,13.
Препарат 401 є щ с
УМ о
С
До розчину Ї-проліну(5,З8Гг, 25,О0ммоль) у безводному тетрагідрофурані(75мл) додавали карбонілдиімідазол(4,05г, 25,0ммоль) і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі. Через 30 хвилин прикраплювали фенетиламін(З,14мл, 25,О0ммоль) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній с температурі впродовж ночі. Згаданий розчинник видаляли, одержаний залишок розчиняли у дихлорметані, - промивали 1М НОСІЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та концентрували з одержанням 6,77г твердої речовини білого кольору. Одержану тверду речовину розчиняли у М безводному дихлорметані(5Омл) та обробляли трифтороцтовою кислотою(15мл). Одержаний розчин енергійно с перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Леткі речовини видаляли, одержаний залишок розчиняли у дихлорметані, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом юю магнію та концентрували з одержанням 1,08г цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 2390 вихід: "Н ЯМР (аб-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спекгрометрія (з розсіюванням іонів) 219 (М 4), « 20 Препарат 402 о - с сур г» Й отих ія, ра
Фі 1 и го о о їх До розчину продукту Препарату З96А(504мг, 1,00ммоль) у безводному тетрагідрофурані(20мл) додавали 5о продукт Препарату 401(198мг, 0,91ммоль), РУВОРУ (473мг, 0,91ммоль) та дізопропілетиламін(О,48мл, -І но . . . ни . : - 2,7Зммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Одержаний
ГЯ6) розчин концентрували і одержаний залишок оранжевого кольору розчиняли у етилацетаті, промивали 1М НОСІ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та концентрували.
Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(із елююванням 4 - 796 сумішшю метанолу/дихлорметану) було одержано 272мг цільової сполуки у вигляді твердої речовини світло-оранжевого о кольору, 4295 вихід: "Н ЯМР (4дЗ-диметилсульфоксид, а): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 704 (М"--1); Аналітично (Сз7НаоМ7О»7): С, Н, М. іме) Приклад 219 с бо очно с о м
ХХ жи о з
М м
ГГ те б5 о
До продукту Препарату 402(262мг, 0,37ммоль) додавали оцтову кислоту, яку було насичено газоподібною
НСІ5мл приблизно ЗМ у НОЇ), і одержаний розчин енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Одержаний розчин концентрували, додавали толуол і реакційну суміш концентрували. Після цього одержаний залишок обробляли діетиловим ефіром з одержанням 24Змг необхідної сполуки, 9495 вихід: тн яЯМР(азЗ-диметилсульфоксид, а): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 603 (М 71 вільна основа); Аналітично (СЗ2НаАБІМ7ОвСі»): С, Н, М.
Препарат 403 о 70 сур ої о ра го
Жити м со
До розчину продукту Препарату З96бА(504мг, 1,00ммоль) у тетрагідрофурані(2Омл) додавали
З-альфа-метилбензиламін(О,14мл, 0,91ммоль), РУВОР?У (473мг, 0,9їммоль) та діїзопропілетиламін(о,48мл, 2,7З3ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Одержаний розчин концентрували і одержаний залишок оранжевого кольору розчиняли у дихлорметані, промивали 1М НОСІ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та концентрували.
Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(із елююванням 595 сумішшю метанолу/дихлорметану) було одержано 232мг цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 4295 вихід: "Н ЯМР (аб-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 607 с 29 (М"1); Аналітично (Сз2НагоМеОв): Н. М; С: теоретично 63,35, Встановлено 62,64. Ге)
Приклад 220
С он о сі с о - м «ня «г со со
Зо До продукту Препарату 403(222мг, 0,37ммоль) додавали оцтову кислоту, яку було насичено газоподібною о
НСІ5мл приблизно ЗМ у НОЇ), і одержаний розчин енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Одержаний розчин концентрували, додавали толуол і реакційну суміш концентрували. Після цього одержаний залишок обробляли діетиловим ефіром та ультразвуком з одержанням 218мг цільової сполуки у « дю вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору, 10095 вихід: "Н ЯМР (аб-диметилсульфоксид, ад): - с відповідає структурі; Мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 607 (М 7-1 вільна основа); Аналітично (С.7НавМ.Оа Сі»): С, Н, М. з Препарат 404 о сур о оно Ук со Я «Ки щ» - 20 шо
Ге До розчину продукту Препарату З96бА(504мг, 1,00ммоль) у тетрагідрофурані(2Омл) додавали 5З-альфа-метилбензиламін(О,14мл, О,91ммоль), РУВОР? (бензотриазол-1-іл-окситрипіролідинфосфонію гексафторфосфат) (47Змг, 0,91ммоль) та діїзопропілетиламін(0,4в8мл, 2,7З3ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Одержаний розчин концентрували і одержаний залишок оранжевого кольору розчиняли у дихлорметані, промивали 1М НС, насиченим водним розчином бікарбонату о натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та концентрували. Після очищення шляхом ко гель-хроматографування під вакуумом(із елююванням сумішшю, до складу якої входило 1595 метанолу та суміш (1:11) діетилового ефіру: гексану) було одержано 168мг цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого 60 кольору, 3095 вихід: "Н ЯМР (4д5-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 607 (М 1).
Приклад 221 б5 сі сере осно сі 8 А «Кл о
До продукту Препарату 404(164мг, 0,237ммоль) додавали оцтову кислоту, яку було насичено газоподібною то НОЇ (15мл приблизно ЗМ у НОЇ), і одержану реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Одержаний розчин концентрували, додавали толуол і реакційну суміш концентрували з метою полегшення видалення оцтової кислоти. Після цього одержаний залишок обробляли діетиловим ефіром та ультразвуком; шляхом фільтрації було виділено 161мг цільової сполуки у вигляді твердої речовини жовтого /5 Кольору, 10096 вихід. "Н ЯМР (49-диметилсульфоксид, с): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 507 (М 7-1 вільна основа); Аналітично (С27Нз6МеО4Сі»): С, Н; М: теоретично 14,06,
Встановлено 13,15.
Препарат 405 о в СОДА обтноиК
Ше
АХ мм
М
У о (8)
До розчину продукту Препарату З96бА(504мг, 1,00ммоль) у тетрагідрофурані(2Омл) додавали 1,2,3,4-тетраізохінолін(0,1Змл, 0,9ммоль), РУВОР?У (473мг, 0,9ммоль) та діїззопропілетиламін(о0,48мл, 2,7З3ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Одержаний сч зо розчин концентрували і одержаний залишок оранжевого кольору розчиняли у дихлорметані, промивали 1М НОЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та поновно Ме концентрували. Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(із елююванням 595 сумішшю «т метанолу/дихлорметану) було одержано 56б0мг цільової сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору, 9996 вихід: "Н ЯМР (аб-диметилсульфоксид, а): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) со з 519(М" 1). ю
Приклад 222
ФІ ва о СІ « о що ші й о с в - ;»
До продукту Препарату 405(583мг, 0,94ммоль) додавали оцтову кислоту, яку було насичено газоподібною 1 НСІ5мл приблизно ЗМ у НОЇ), і одержану реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі о впродовж 1 години. Одержаний розчин концентрували, додавали толуол і реакційну суміш концентрували з метою полегшення видалення оцтової кислоти. Після цього одержаний залишок обробляли діетиловим ефіром ї- та ультразвуком; шляхом фільтрації було виділено 57Змг цільової сполуки у вигляді твердої речовини жовтого -І 20 кольору, 10095 вихід: "Н ЯМР (аб-диметилсульфоксид, 9): відповідає структурі; Мас-спектрометрія з че розсіюванням іонів (М 7-1 вільна основа); 519; Аналітично (Со7Наз7МеО4Сіз):; С, М; Н: вираховано 5,94,
Встановлено 6,68.
Препарат 406 (2) шодо
Ф. очно и ю в
ХЛ те ч
До розчину продукту Препарату З96А(504мг, 1,00ммоль) у безводному тетрагідрофурані(2О0мл) додавали індолін(О,1Омл, 0,91ммоль), РУВОР?У (47Змг, 0,9ммоль) та діїзопропілетиламін(О,48мл, 2,73ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Одержаний розчин концентрували і 65 одержаний залишок оранжевого кольору розчиняли у дихлорметані, промивали 1М НС, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та поновно концентрували. Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(із елююванням 4 - 795 сумішшю метанолу/дихлорметану) було одержано 54Змг цільової сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору, 9990 вихід: ТН ЯМР (а5-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 605 (М н1).
Приклад 223 м сі с 70 о ву й
Х жи сі о
До продукту Препарату 406(534мг, О,8в8ммоль) додавали оцтову кислоту, яку було насичено газоподібною
НСІ5мл приблизно ЗМ у НОЇ), і одержану реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Одержаний розчин концентрували, додавали толуол і реакційну суміш концентрували з метою полегшення видалення оцтової кислоти. Після цього одержаний залишок обробляли діетиловим ефіром та ультразвуком; шляхом фільтрації було виділено 3Збмг цільової сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору, 6295 вихід: "Н ЯМР (аб-диметилсульфоксид, а): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 505 (М7--1 вільна основа); Аналітично (С27Нз5МеОдСіз): С,Н,М.
Препарат 407 не с д о
До розчину О-проліну(1,О8Гг, 5,Оммоль) у безводному тетрагідрофурані(2Омл) додавали карбонілдиімідазол(0,81г, 5,0ммоль) і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі. Через 30 хвилин прикраплювали бензиламін(О,55мл, 5,О0ммоль) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Згаданий розчинник видаляли, одержаний залишок розчиняли у дихлорметані, с промивали 1М НС, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та М концентрували з одержанням 1,31г твердої речовини білого кольору. Одержану тверду речовину розчиняли у дихлорметані(2Омл) та обробляли трифтороцтовою кислотою(б5мл). Одержану реакційну суміш енергійно « перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Згадану реакційну суміш концентрували і со одержаний залишок розчиняли у 2095 суміші ізопропанолу/хлороформу, промивали насиченим водним розчином 3о бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію та концентрували з одержанням бООмг цільової сполуки у о вигляді масла жовтого кольору, 5996 вихід: 'Н ЯМР (4б-диметил сульфоксид, 4): відповідає структурі;
Мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 205 (М 1).
Препарат 408, «
Ссутуря - с он ик г» Іо
М са о о 1 До розчину продукту Препарату З396А(504мг, 1,00ммоль) у тетрагідрофурані(2омл) додавали продукт о Препарату 407(186мг, 0,91ммоль), РУВОРУ (47Змг, 0,91ммоль) та діїзопропілетиламін(0,48мл, 2,73ммоль).
Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Одержаний розчин ї- концентрували і одержаний залишок оранжевого кольору розчиняли у 2095 суміші ізопропанолу/хлороформу, - 50 промивали 1М НОЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та поновно концентрували. Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(з елююванням 5 - 1090
ІК) сумішшю метанолу/дихлорметану) було одержано 454мг цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 7295 вихід: "Н ЯМР (аб-диметилсульфоксид, а): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 690 (М7-1); Аналітичне(Сзв6На7М7О7): Н,М;С: вираховано 62,68, Встановлено 61,72. 29 Приклад 224
ГФ) по сі (е) М о вд ра о сі 60 Ї 2 «я сі со (о)
До продукту Препарату 408(441мг, 0,б4ммоль) додавали оцтову кислоту, яку було насичено газоподібною 65 НО(20мл приблизно ЗМ у НОСІЇ), і одержаний розчин енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Одержаний розчин концентрували, додавали толуол і реакційну суміш концентрували. Після цього одержаний залишок обробляли діетиловим ефіром та ультразвуком; шляхом фільтрації було виділено 459мМг твердої речовини білого кольору. Одержану тверду речовину сушили з одержанням 431мг цільової сполуки у вигляді порошку білого кольору, 96956 вихід: НО ЯМР (45-диметилсульфоксид, с): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 590 (М 1); Аналітичне (С34Н42М7ОБСІ»з): С, Н, М. у репарат 409
Я
ГО то До розчину О-проліну(1,О8Гг, 5,Оммоль) у безводному тетрагідрофурані(2Омл) додавали карбонілдиімідазол(0,81г, 5,0ммоль) і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі. Через 30 хвилин прикраплювали анілін(0,4бмл, 5,0ммоль) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Згаданий розчинник видаляли, одержаний залишок розчиняли у дихлорметані, промивали 1М НОСІЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та т концентрували з одержанням 1,20г твердої речовини білого кольору. Одержану тверду речовину розчиняли у безводному дихлорметані(1Омл) та обробляли трифтороцтовою кислотою(1Омл). Одержану реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Леткі речовини видаляли, одержаний залишок розчиняли у 2095 суміші ізопропанолу/хлороформу, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію та концентрували з одержанням 281мг цільової сполуки у 720 вигляді твердої речовини білого кольору, 4695 вихід: ІН яЯМР (а5-диметилсульфоксид, 4): 1,60 (р, У-8,6Гц, 2Н), 1,73 (т, 7Н), 1,98 (т, 71Н), 2,82 (5 9-7,6ГЦ, 2Н), 3,30 (рів, 1), 3,63 (аа, 9-76, 4,3Гц, 1Н), 6,99 (ї,
У8,2Гц, 1Н), 7,22 (і, 9-8,2Гц, 2Н), 7,59 (а, 9-8,2Гц, 1Н); Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 191 (М 7-1).
Препарат 410 о сч
Шодеено. о оїтно рак іо с
М о р
До розчину продукту Препарату 396А(619мг, 1,2З3ммоль) у диметилформаміді(25мл) додавали продукт З
Препарату 409(281мг, 1,48ммоль), РУВОР? (640мг, 1,2З3ммоль) та діізопропілетиламін(О,44мл, 2,5Оммоль). г)
Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Одержаний розчин ю концентрували і одержаний залишок оранжевого кольору розчиняли у дихлорметані, промивали 0,1М НОСІ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та поновно концентрували. Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(з елююванням З - 696 сумішшю метанолу/дихлорметану) було одержано 265мг цільової сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору, « 400 3275 вихід: Т"Н ЯМР (49-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі. Мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) з с 676 (М 1). ц Приклад 225 «» о с о М
С Ва о сі
Фі Бе; о (ее) бус їз ше
До продукту Препарату 419(262мг, 0,39ммоль) додавали оцтову кислоту, яку було насичено газоподібною і НС(І5мл, приблизно, ЗМ у НОЇ), і одержану реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі вгз впродовж 1 години. Одержаний розчин концентрували, додавали толуол і реакційну суміш концентрували. Після цього одержаний залишок обробляли діетиловим ефіром та ультразвуком з одержанням 267мг необхідного продукту у вигляді твердої речовини рудувато-брунатного кольору, яку сушили з одержанням 225мг цільової сполуки, 8795 вихід: "Н ЯМР (а9-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням
Ге! іонів) 576 (М'-1 вільна основа);
Аналітично(СзоНагМ7ОБСі»): С, Н, М. де Препарат 411
Й Оу о
До розчину Ї-проліну(1,О8Гг, 5,Оммоль) у безводному тетрагідрофурані(2Омл) додавали карбонілдиімідазол(0,81г, 5,0ммоль) і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі. Через 30 хвилин прикраплювали фенетиламін(0,бЗмл, 5,Оммоль) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній б5 температурі впродовж ночі. Згаданий розчинник видаляли, одержаний залишок розчиняли у дихлорметані, промивали 1М НОСІЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та концентрували з одержанням 1,39г твердої речовини білого кольору. Одержану тверду речовину розчиняли у безводному дихлорметані(1Омл) та обробляли трифтороцтовою кислотою(1Омл). Одержану реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Леткі речовини видаляли, одержаний
Залишок розчиняли. у 2095 суміші ізопропанолу/хлороформу, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію та концентрували з одержанням 386 мг цільової сполуки у вигляді масла жовтого кольору, 3595 вихід: 'Н ЯМР (4б-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі;
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 219 (М 7-1).
Препарат 412 о то сут (2) Х ря оо
М в в бурео о
До розчину продукту Препарату 3З96А(ЗбОмг, 0,71ммоль) у диметилформаміді(25мл) додавали продукт
Препарату 411(156бмг, 0,71ммоль), РУВОРУ (372мг, 0,71ммоль) та діїзопропілетиламін(0,25мл, 1,42ммоль).
Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Одержаний розчин концентрували і одержаний залишок оранжевого кольору розчиняли у дихлорметані, промивали 0,1М НС, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та поновно концентрували. Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(з елююванням 4 - 895 сумішшю метанолу/дихлорметану) було одержано 304мг цільової сполуки у вигляді твердої речовини світлорудувато-брунатного кольору, 6095 вихід: "Н ЯМР (49-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; СМ
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 704 (М 7-1). Ге)
Приклад 226
М сі ва
С оїм о Ге с зо о А, М «Ка сі « щу пе й о
Зо До продукту Препарату 412(262мг, 0,37ммоль) додавали оцтову кислоту, яку було насичено газоподібною о
НСІ5мл, приблизно, ЗМ у НОЇ), і одержану реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Одержаний розчин концентрували, додавали толуол і реакційну суміш концентрували. Після цього одержаний залишок обробляли діетиловим ефіром та ультразвуком; шляхом фільтрації було виділено « 281мг цільової сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору, 9295 вихід: "Н ЯМР (а9-диметилсульфоксид, - 70 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 604 (М 7-1 вільна основа); Аналітичне с С32Н,/М7,ОБСІ3): Сен; М: вираховано 13,75, Встановлено 12,96. з Препарат 413 з 1 о . : .
До розчину Ї-проліну(5,З8Гг, 25,О0ммоль) у безводному тетрагідрофурані(75мл) додавали (ее) карбонілдиімідазол(4,05г, 25,0ммоль) і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі. Через 30 1» хвилин прикраплювали р-метоксибензиламін(3,2бмл, 25,О0ммоль) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Згаданий розчинник видаляли, одержаний залишок розчиняли у -і 20 дихлорметані, промивали 1М НСЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом "з магнію та концентрували. Одержані тверді речовини розчиняли у безводному дихлорметані(5Омл) та обробляли трифтороцтовою кислотою(20мл). Одержану реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Леткі речовини видаляли, одержаний залишок розчиняли у дихлорметані, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію та концентрували з одержанням 25 0,95г цільової сполуки у вигляді масла жовтого кольору, 1695 вихід: "Н ЯМР (49-диметил сульфоксид, 4):
Ф) відповідає структурі; Мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 235 (М 7-1). ка Препарат 414 о во Сустеря оно их ща
АХ при 65 г
До розчину продукту Препарату З96А(1,01г, 2,0ммоль) у безводному тетрагідрофурані(1Омл) додавали продукт Препарату 413(469мг, 2,Оммоль), 1-гідроксибензотриазол(322 мг, 2,ммоль) та дициклогексилкарбодиімід(4З3Змг, 2,1ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, після чого фільтрували та концентрували. Одержаний залишок оранжевого кольору розчиняли у дихлорметані, промивали 1М НСЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та поновно концентрували. Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(із елююванням 1095 сумішшю метанолу/дихлорметану) було одержано 37Омг цільової сполуки. у вигляді піни світло-жовтого кольору, 2695 вихід: "Н ЯМР (45-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; 70 Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 720 (М 74-1).; Аналітично (С37НалоМ7Ов): Н, М; С: вираховано 61,74,
Встановлено 60,96.
Приклад 227 поши сі й: (в) М - о я,
С
До продукту Препарату 414(36Омг, 0,50ммоль) додавали оцтову кислоту, яку було насичено газоподібною
Нец15мл приблизно ЗМ у НС), і одержаний розчин енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Одержаний розчин концентрували, додавали толуол і реакційну суміш концентрували. Після цього одержаний залишок обробляли діетиловим ефіром та ультразвуком з одержанням 349мг цільової сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору, 9995 вихід: ІН яЯМР (а5-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 620 (М 7-1 вільна основа); Аналітично (СзоНавМ7О7СІ): СН; сч 29 М: вираховано 14,16, Встановлено 13,26. Ге)
Препарат 415 у ч зо но їм й о
До розчину 5-аміно-2-нафтолу(7,9бг, 50,Оммоль) у безводному тетрагідрофурані(20О0мл) додавали со бензилхлороформіат(7,14мл, 50,О0ммоль) та діїзопропілетиламін(9,бмл, 55,0ммоль). Одержану реакційну суміш М перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодною 0,1М НСЇ, концентрували, обробляли безводним діетиловим ефіром(15Омл) та відфільтровували 11,49г твердої речовини сірого кольору. Одержаний матеріал розчиняли у безводному « тетрагідрофурані(12О0мл), охолоджували до температури -137С у льодо-ацетоновій ванні, обробляли гідридом натрію(609о дисперсія у мінеральному маслі, 1,88г, 47,0ммоль) та перемішували впродовж 30 хвилин. До цього - с розчину додавали розчин метилиодиду(2,бмл, 41,О0ммоль) у тетрагідрофурані(ЗОмл) і одержану реакційну суміш а витримували з нагріванням до кімнатної температури впродовж ночі. Реакцію припиняли шляхом змішування "» згаданої реакційної суміші з холодною 0,1М НС! та концентрували. Одержаний залишок розчиняли у дихлорметані, промивали 1М НСЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію та поновно концентрували. Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(з 1 елююванням 2095 сумішшю етилацетату/гексану) з подальшою обробкою ультразвуком у діетиловому ефірі було о одержано 2,6бг цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 1795 вихід: НН ЯМР (аб -диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 308 (М 7-1). ве Препарат 416 - 50 М в С,
До розчину 5906 паладію на деревному вугіллі(1,00г) у безводному тетрагідрофурані(45мл) та оцтовій кислоті(45мл) додавали продукт Препарату 415(2,66г, 8,65ммоль). Одержану суміш піддавали обробці воднем під тиском 60 фунтів/дюйм? (4,219кг/см?) на апараті Парра впродовж 2 годин, після чого фільтрували через шар о целіту з метою видалення згаданого каталізатору. Згаданий розчинник видаляли і одержане масло чорного кольору розчиняли у дихлорметані, промивали насиченим насиченим водним розчином бікарбонату натрію, ко сушили над сульфатом магнію та концентрували. Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(з елююванням 2095 сумішшю етилацетату/гексанів) було одержано 537мг цільової сполуки у вигляді 60 твердої речовини пурпурового кольору, 3695 вихід: "Н ЯМР (аб-диметилсульфоксид, а): відповідає структурі;
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 619 (М 7-1).
Препарат 417 б5 о
З То М. я
С вий Ж о У рад
До розчину продукту Препарату З96А(1,01г, 2,0ммоль) у тетрагідрофурані(2Омл) додавали продукт
Препарату 416(346бмг, 2,Оммоль), 1-гідроксибензотриазол(322мг, 2,1ммоль) та дициклогексилкарбодиімід(43Змг, 70 2,ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Нерозчинену дициклогексилсечовину відфільтровували, одержаний фільтрат концентрували. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, промивали 1М НСЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та поновно концентрували. Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(з елююванням 595 сумішшю метанолу/дихлорметану) було одержано 372мг цільової сполуки у вигляді піни, 2890 75 вихід: "Н ЯМР (49-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 659 (М); Аналітичне (Сз5На»МеО»7): СвНвБМ.
Приклад 228 ре сі в) "М
С ра о о о0-т
Во, о со с
До розчину продукту Препарату 417(362мг, О,55ммоль) додавали оцтову кислоту, яку було насичено о газоподібною НС(1Ібмл приблизно ЗМ у НС), і одержану суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Одержаний розчин концентрували, додавали толуол і реакційну суміш концентрували. Після цього одержаний залишок обробляли діетиловим ефіром та ультразвуком з одержанням сч зо З51мг цільової сполуки у вигляді твердої речовини блідо-лілового або блакитного кольору з червоним відтінком, 10095 вихід: "Н ЯМР (45-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) в. 559 (М"-1 вільна основа); Аналітично(СзоНзоМеО7 СІ): С, Н; М: вираховано 13,32, Встановлено 11,61. «г
Препарат 418 о с вно ю в СХ ваше о п-
АЛ
До суміші 1,0г 1095 паладію на деревному вугіллі у 100мл тетрагідрофурану додавали продукт Препарату « 395(1,78г, 8,94ммоль). Одержану суміш піддавали обробці воднем під тиском 60 фунтів/дюйм? (4,219кг/см?) на т с апараті Парра впродовж 2 годин, після чого фільтрували через шар целіту з метою видалення згаданого ч» каталізатору. Більшу частину згаданого розчиннику було видалено(залишилось 5Омл тетрагідрофурану) і до " одержаного розчину додавали продукт Препарату з Прикладів, Частина 2А(3,78г, 10,Оммоль), 1-гідроксибензотриазол(1,53г, 10, О0ммоль) та дициклогексилкарбодиімід(2,0бг, 10,0ммоль). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Нерозчинену дициклогексилсечовину відфільтровували 1 і розчинник видаляли. Одержане масло розчиняли у етилацетаті, промивали 1М НСЇ, насиченим водним о розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та концентрували. Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(із елююванням 695 сумішшю метанолу/дихлорметану) було ве одержано 3,17г цільової сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору, 6795 вихід: НО ЯМР -І 20 (аб-диметилсульфоксид, са): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 530 (М 71);
Аналітично (С27НзоМе5Ов): С, Н; М: вираховано 13,22, Встановлено 12,69. о Препарат 419 (0) сутуря о Ку ра о о де Розчин продукту Препарату 418(3,17г, 5,99ммоль) у діоксані(5Омл) обробляли розчином гідроксиду літію(ЗО1мг, 7,18ммоль) у воді(2Омл) та енергійно перемішували. Через 1 годину реакцію припиняли шляхом 60 змішування згаданої реакційної суміші з холодною 1М НОСІЇ та концентрували. Одержане масло розчиняли у етилацетаті промивали 1М Неї, водою, розсолом, сушили над сульфатом магнію та концентрували з одержанням 2.,88г цільової сполуки у вигляді піни білого кольору, 9695 вихід: "Н ЯМР. (а5-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 502 (М'-1).
Препарат 420 б5 о оно рак ов, их 98 о
До розчину продукту Препарату 419(1,0г, 2,0ммоль), який перемішували у тетрагідрофурані(15мл), додавали то продукт Препарату 397(409мг, 2,Оммоль), 1-гідроксибензотриазол(337 мг, 2,2мМмМоль) та дициклогексилкарбодиімід(454мг, 2,2ммоль). Одержану реакційну суміш витримували з нагріванням до кімнатної температури впродовж ночі. Нерозчинену дициклогексилсечовину відфільтровували і одержаний фільтрат концентрували. Одержану піну розчиняли у етилацетаті, промивали 1М НСЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та концентрували. Після очищення шляхом т5 гель-хроматографування під вакуумом(з елююванням 4 - 796 сумішшю метанолу/дихлорметану) було одержано 794мг цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 5895 вихід: "Н ЯМР (49-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 688 (М 1).
Приклад 229 (7 сн ве
Я сч о о
До продукту Препарату 429(785мг, 1,14ммоль) додавали оцтову кислоту, яку було насичено газоподібною
НОС(20мл приблизно ЗМ у НОЇ), і одержану реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Одержаний розчин концентрували, додавали толуол і реакційну суміш концентрували. Після цього одержаний залишок обробляли діетиловим ефіром та ультразвуком; до осаду випало 695мг цільової Ге сполуки у вигляді(після висушування) порошку світло-рожевого кольору, 9090 вихід: НО яЯМе чн (а9-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 588 (М 7-1 вільна основа); Аналітично (С32На5М7ОБсСІі»): Н, М; С: вираховано 56,63, Встановлено 57,53. -
Приклад 230 со
М сі я СЕ о в и о З -ї - с До розчину продукту Препарату З396А(504мг, 1,0ммоль) у безводному ацетонітрилі(2Омл) додавали . бензиламін(О,11мл, 1,О0ммоль), 1-гідрокси-7-азабензотриазол(15Омг, 1,Тммоль) та и?» 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодиімідугідрохлорид(21їмг, 1,їммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Одержаний розчин концентрували, одержаний залишок розчиняли у дихлорметані, промивали 1М НСЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, с сушили над сульфатом магнію та поновно концентрували. Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(з елююванням 195 сумішшю метанолу/дихлорметану) було одержано З356бмг твердої речовини білого со кольору. Одержані тверді речовини розчиняли у оцтовій кислоті, яку було насичено газоподібною НСІ(20мл їх приблизно ЗМ у НОСІ), і одержану реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Одержаний розчин концентрували, додавали толуол і реакційну суміш концентрували. Після цього
Ш- одержаний залишок обробляли діетиловим ефіром та ультразвуком; до осаду випало 302мг цільової сполуки у
ІЗ вигляді твердої речовини світлорудувато-брунатного кольору, 5395 вихід: "Н ЯМР (аб-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 493 (М 7-1 вільна основа); Аналітично (СовНаза МО, Сі»): С, Н; М: вираховано 14,86, Встановлено 14,21. 22 Препарат 421 о о о но юм ОТАК о бо о
До розчину продукту Препарату 396А(504мг, 1,0ммоль) у безводному ацетонітрилі(2Омл) додавали (5)-(-)-М, альфа-диметилбензиламін(О, 15мл, 1,О0ммоль), 1-гідрокси-7-азабензо-триазол(15Омг, 1,Тммоль) та бо 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодиімідугідрохлорид(21їмг, 1,їммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Одержаний розчин концентрували і одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, промивали 1М НОЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та концентрували. Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(з елююванням сумішшю, до складу якої входило 595 метанолу та суміш (1:1) діетилового ефіру:гексану) було одержано 28Омг цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 4795 вихід: НО ЯМР (аб-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 621 (М 1);
Аналітично (Сз3НааМеОв): С, Н, М.
Приклад 231 70 суєту й ої о сі в ТО
До розчину продукту Препарату 421(279мг, 0,237ммоль) додавали оцтову кислоту, яку було насичено газоподібною НСІ(2О0мл приблизно ЗМ у НС), і одержану реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Одержаний розчин концентрували, додавали толуол і реакційну суміш концентрували. Після цього одержаний залишок обробляли діетиловим ефіром та ультразвуком; до осаду випало 235Мг цільової сполуки у вигляді твердої речовини світло-червоного кольору, 8895 вихід: "Н ЯМР (аб-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 521 (М 7-1 вільна основа); Аналітично (СовНзвМеОдСі»): С, Н; М: вираховано 14,16, Встановлено 13,24.
Препарат 422 о Ге сур о) в оно а ів; о -ї с но їч-
До розчину продукту Препарату З396А(400мг, 0,79ммоль) у безводному ацетонітрилі(2Омл) додавали «
М-бензилметиламін(О,11мл, О,87ммоль), 1-гідрокси-7-азабензотриазол(119мг, О,87ммоль) та о 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодиімідугідрохлорид(1б8мг, 0,87ммоль). Одержану реакційну суміш 3о перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Одержаний розчин концентрували, одержаний залишок о розчиняли у дихлорметані, промивали 1М НСЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та поновно концентрували. Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(з елююванням 2 - 7,590 сумішшю метанолу/дихлорметану) було одержано 122мг твердої речовини « білого кольору: "Н ЯМР (49У-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням - 70 іонів) 607 (М7 1); Аналітично (Сз2На»МеОв): Н, М; С: вираховано 63,35, Встановлено 62,77. с Приклад 232 з еру сі ф б сі 900 р8- с «Ки со но щ»
До розчину продукту Препарату 422(110мг, 0,18ммоль) додавали оцтову кислоту, яку було насичено -і 50 газоподібною НСІ(2О0мл приблизно ЗМ у НС), і одержану реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній "з температурі впродовж 1 години. Одержаний розчин концентрували, додавали толуол і реакційну суміш концентрували. Після цього одержаний залишок обробляли діетиловим ефіром та ультразвуком; до осаду випало 9Бмг цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 9095 вихід: "Н ЯМР (45-диметил ов бульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 507 (М 7-1 вільна основа);
Аналітично (С27НзеМеОА4 Сі»): С, Н; М: вираховано 14,50, Встановлено 13,24.
Ф) Препарат 423
Ге) йо се) вно вра во |в) М 5 уия об б5
До розчину продукту Препарату З96А(504мг, 1,0ммоль) у безводному тетрагідрофурані(2омл) додавали р-метоксибензиламін(О, 1Змл, 1,О0ммоль), 1-гідроксибензотриазол(184мг, 1,2ммоль) та дициклогексилкарбодиімід(248мг, 1,2ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Дициклогексилсечовину відфільтровували і одержаний фільтрат концентрували.
Одержаний залишок розчиняли у дихлорметані, промивали 1М НСЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію та поновно концентрували. Після очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом(з елююванням 2 - 796 сумішшю метанолу/дихлорметану) було одержано 23бмг цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 3895 вихід: "Н ЯМР (аб-диметилсульфоксид, 4): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 623 (М 7-1); Аналогично (Сз2НаоМеО»7): С, Н, М. 70 Приклад 233 ре сі о М
ФД Ва о сі ее " а
До продукту Препарату 423(226мг, О,3бммоль) додавали оцтову кислоту, яку було насичено газоподібною
НО(20мл приблизно ЗМ у НОЇ), і одержану реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Одержаний розчин концентрували, додавали толуол і реакційну суміш концентрували. Після цього одержаний залишок обробляли діетиловим ефіром та ультразвуком; до осаду випало 13О9мг цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 6595 вихід: "Н ЯМР (аб-диметилсульфоксид, са): відповідає структурі; Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 523 (М7--1 вільна основа).
Приклади с
Частина 2С о
Препарат 424 о- о- -к по й
М М ран ще ч
До перемішуваної суспензії гідриду натрію(О,ббг 6095 дисперсії у мінеральному маслі, 1б,5ммоль) у 00
М,М-диметилформаміді(ЗОмл) при температурі 0О"С додавали розчин 2-метил-5-нітроімідазолу(2,Ог, 15,7ммоль) у
М,М-диметилформаміді(1Омл). Одержаний розчин перемішували при температурі 0"С впродовж 10 хвилин, після й чого додавали розчин продукту Препарату 5 з Прикладів, частина 1(4,21г, 17, Зммоль) у
М,М-диметилформаміді(1Омл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж З годин при кімнатній температурі, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним розсолом « дю та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та з випарювали іп масо з одержанням масла жовтого кольору. Після очищення шляхом відгонки під с вакуумом(силікагель, 10956 - 5095 суміш етилацетату/гексанів) було одержано необхідний продукт у вигляді :з» твердої речовини світло-жовтого кольору(2,53г, 6095): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 288 (М-1); Аналітично вираховано для С 44Н/5М3Оу: С, 58,13; Н, 5,23; М, 14,53.
Встановлено: С, 58,18; Н, 5,26; М, 14,56. с Препарат 425 о н в сл ре 9- о ї Мч "7 - Ї 2 до) зло 7» о ! ря
До суспензії 596 паладію на деревному вугіллі(1,50г) та діоксану(12О0мл) у реакційній колбі Парра додавали продукт Препарату 424(2,70г, 9,3З3ммоль) у вигляді твердої речовини. Згадану реакційну колбу вміщували на
Ф) вібратор Парра та збовтували при кімнатній температурі впродовж 2 годин у атмосфері водню(35 фунтів/дюйм2 ка (2,461мг/см2)). Одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту 521, після чого одержаний фільтрат додавали до попередньо одержаної суміші продукту Препарату Ід з Прикладів, Частина 1(2,79г, 7,34ммоль) та 6о гідрату 1-гідроксибензотриазолу(1,10г, 8,10ммоль) у 5Омл діоксану при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували впродовж 15 хвилин з одночасним додаванням 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(1,66г, 8,10ммоль).
Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі, після чого згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті та фільтрували з метою видалення 1,3-дициклогексилсечовини. Одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під 65 вакуумом(силікагель, 5095 суміш етилацетату/гексанів-етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни рудувато-брунатного кольору(3,10г, 6890): ТН ЯМР відповідає структурі;
мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 622 (М'-1); Аналітично вираховано для С 33На43М5БО;: С, 63,75; Н, 6,97; М, 11,26. Встановлено: С, 63,46; Н, 6,92; М, 11,54.
Препарат 426 о н слух
Фу:
Мн
М п.
М но с
І | р
До розчину продукту Препарату 425(2,85г, 4,5бммоль) у діоксані((1ООмл) та воді(бОмл) при кімнатній температурі додавали гідроксид літію(0,55г, 13,0ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі з одночасним випарюванням діоксану під зниженим тиском. Одержаний т5 залишок розбавляли водою та екстрагували діетиловим ефіром(одержані ефірні екстракти видаляли). Водний шар підкислювали (рнН 2 - 3) за допомогою 1 НОЇ, після чого екстрагували діетиловим ефіром та етилацетатом.
Одержані змішані органічні шари промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни світлорудувато-брунатного кольору, яку було оо Використано без додаткового очищення(2,б4г, 97965): 'Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 594 (М'-1); Аналітично вираховано для С 3з3НзоМ5О;7: С, 62,72; Н, 6,62; М, 11,80.
Встановлено: С, 60,94; Н, 6,40; М, 11,50.
Препарат 427 о
КА се н 29 С о- о Ге)
Мн г вен "то с
Зо ві п -
До розчину продукту Препарату 426(0,70г, 1,18ммоль) у безводному М,М-диметилформаміді(2Омл) при « кімнатній температурі додавали гідрат 1-гідроксибензотриазолу(0,17г, 1,22ммоль) та 4-метилпіперидин(О,1Змл, 1,11ммоль). Одержану суміш перемішували впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі з одночасним 99 з5 додаванням 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,25г, 1,22ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при ю кімнатній температурі впродовж 15 годин, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої піни світло-брунатного кольору. Одержану піну розчиняли у етилацетаті, 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували, одержаний фільтрат очищали шляхом « відгонки під вакуумом(силікагель, 7570 суміш етилацетату/гексанів-1095о суміш метанолу/етилацетату) з у с одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни світлорудувато-брунатного кольору(0,475г, 6095): "Н . ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 673 (М-1); Аналітично вираховано а для С37Н5оМеОв: С, 65,85; Н, 7,47; М, 12,45. Встановлено: С, 65,20; Н, 7,26; М, 12,67.
Приклад 234 й що о Мн, моде щі со че (до, ї» швах -| 50 Со
ШІ! "о й 4
До перемішуваного розчину продукту Препарату 427(0,41г, О,біммоль) та анізолу(0,О5мл, 0,47ммоль) у безводному дихлорметані(25мл) при температурі 0"С за допомогою шприца додавали трифтороцтову дв Кислоту(Змл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину
Ф) бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі ка екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масцо з одержанням твердої піни світло-жовтого бо Кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат-59о суміш метанолу/етилацетату-суміш 595 триетиламіну/1095 метанолу/8595 етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни білого кольору(0,26г, 7595): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 574 (М'-1); Аналітично вираховано для С 32Н42МеО;: С, 66,88; Н, 7,37; М, 14,62.
Встановлено: С, 66,64; Н, 7,38; М, 14,34. 65 Препарат 428 о нн ситу й до у и
С ге о 70 До розчину продукту Препарату 427(0,70г, 1,18ммоль) у безводному М,М-диметилформаміді(25мл) при кімнатній температурі додавали гсгідрат 1-гідроксибензотриазолу(0,17г, 1,22ммоль) та піролідин(0,09мл, 1,11ммоль). Одержану суміш перемішували впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі з одночасним додаванням 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,25г, 1,22ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 годин, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної 7/5 Суміші з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої піни світло-брунатного кольору. Одержану піну розчиняли у етилацетаті, 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували, одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 75956 суміш етилацетату/гексанів-1095 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни світлорудувато-брунатного кольору(0,58г, 7695):../Н 20 ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 647 (М'-1); Аналітично вираховано для Сз5НавМеОв: С, 65,00; Н, 7,17; М, 12,99. Встановлено: С, 63,16; Н, 6,81; М, 12,91.
Приклад 235 нн їм с о 25 о- о
Мн о ї" - а з ие : о
До перемішуваного розчину продукту Препарату 428(0,49г, О0,7/бммоль) та анізолу(0,О5мл, 0,47ммоль) у М безводному дихлорметані(25мл) при температурі 0"С за допомогою шприца додавали трифтороцтову (об кислоту(Змл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної
Зо температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину о бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масца з одержанням твердої піни світло-жовтого « кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом (силікагель, етилацетат-595 суміш З т0 метанолу/етилацетату-суміш 595 триетиламіну/1095 метанолу/8595 етилацетату) з одержанням необхідного с продукту у вигляді твердої піни білого кольору(0,27г, 6595): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з :з» розсіюванням іонів) т/е 547 (М'-1); Аналітично вираховано для С зоНзаМеОд: С, 65,91; Н, 7,01; М, 15,37.
Встановлено: С, 65,37; Н, 6,81; М, 14,83.
Препарат 429 сл о со о- М
М е, - 70 М
Нн що) До розчину 4-метилімідазолу(5,00г, біммоль, температура 0"С) та концентрованої азотної кислоти(8,22мл, 18З3ммоль) додавали з перемішуванням концентровану сірчану кислоту(8,28мл, 155ммоль). Після завершення додавання льодяну ванну видаляли і одержану реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником до температури перегонки у м'яких умовах впродовж 2 годин. Згадану реакційну суміш витримували до охолодження, після чого виливали до суміші льоду у воді. Осад світло-жовтого кольору збирали шляхом о фільтрування під вакуумом та ретельно промивали водою з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої ко речовини блідо-жовтого кольору(5,28г, 6895): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/е 127 (Мк); Аналітично вираховано для САНеьМ3О»: С, 37,80; Н, 3,96; М, 33,06. Встановлено: С, 60 37,73; Н, 3,79; М, 33,32.
Препарат 430 б5 о- ом ва 5 ло о
До перемішуваної суспензії гідриду натрію(1,7Ог бОбо дисперсії у мінеральному маслі, 4Зммоль) у 7/0. М.М-диметилформаміді(5Омл) при температурі 0"С додавали розчин продукту Препарату 429(5,15г, 41ммоль) у
М,М-диметилформаміді(5Омл). Одержаний розчин перемішували при температурі 0"С впродовж 10 хвилин, після чого додавали розчин продукту Препарату 5 з Прикладів, частина 1(10,84г, 45ммоль) у
М,М-диметилформаміді(4О0мл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 1,5 години при кімнатній температурі, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним розсолом /5 та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням масла жовтого кольору, до складу якого входила суміш (9:1) необхідного регіоїізомеру та небажаного регіоізомеру, 5-нітро-4-метилу. Після очищення шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 2595 - 5095 суміш етилацетату/гексанів) було одержано необхідний продукт у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору(7,14г, 60965): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 290 (М);
Аналітично вираховано для С44Н/і5М3Оу: С, 58,13; Н, 5,23; М, 14,53. Встановлено: С, 58,38; Н, 5,33; М, 14,48.
Препарат 431 нні
Суто о-- о с мч о
Ве м ло хе б сч
До суспензії 595 паладію на деревному вугіллі(1,10г) та діоксану(55мл) у реакційній колбі Парра додавали продукт Препарату 430(1,55г, 5,35ммоль) у вигляді твердої речовини. Згадану реакційну колбу вміщували на вібратор Парра та збовтували при кімнатній температурі впродовж З годин у атмосфері водню(40 фунтів/дюйм? З (2,812мг/см 2)). Одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту 521, після чого одержаний фільтрат (ее) додавали до попередньо одержаної суміші продукту Препарату Іа з Прикладів, Частина 2А(2,03г, 5,35ммоль) та гідрату 1-гідроксибензотриазолу(0,80г, 5,8в8ммоль) у 25мл діоксану при кімнатній температурі. Одержаний розчин й перемішували впродовж 15 хвилин з одночасним додаванням 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(1,21г, 5,8в8ммоль).
Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин при кімнатній температурі, після чого згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті та фільтрували з « дю метою видалення 1,3-дициклогексилсечовини. Одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під з вакуумом(силікагель, 5095 суміш етилацетату/гексанів-етилацетату) з одержанням необхідного продукту у с вигляді твердої піни світлорудувато-брунатного кольору(1,91г, 57965): ТН ЯМ відповідає структурі; :з» мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 622 (М'-1); Аналітично вираховано для С 33На43М5БО;: С, 63,75; Н, 6,97; М, 11,26. Встановлено: С, 62,75; Н, 6,89; М, 11,76.
Препарат 432 о нн с суч рю со Ше й -к їх у -.70 у но о) о о й
До розчину продукту Препарату 431(1,51г, 2,41ммоль) у діоксані(7бмл) та воді(ЗбБмл) при кімнатній температурі додавали гідроксид літію(0,31г, 7,24ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 25 хвилин при кімнатній температурі з одночасним випарюванням діоксану під зниженим тиском. Одержаний (Ф) залишок розбавляли водою та екстрагували діетиловим ефіром(одержані ефірні екстракти видаляли). Водний
ГІ шар підкислювали(рн 2 - 3) за допомогою 1М НОЇ, після чого екстрагували діетиловим ефіром та етилацетатом.
Одержані змішані органічні шари промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та концентрували під зниженим бр тиском з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни світлорудувато-брунатного кольору, яку було використано без додаткового очищення(1,18 г, 8395): НН ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 594 (М 1).
Препарат 433 б5 о н ех ух,
АХ
Мн
У-к - ла о 70 До розчину продукту Препарату 432(0,50г, О0,84ммоль) у безводному М,М-диметилформаміді(2Омл) при кімнатній температурі додавали гідрат 1-гідроксибензотриазолу(0,126г, 0,9Зммоль) та 4-метилпіперидин(О,1Омл,
О,в4ммоль). Одержану суміш перемішували впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі з одночасним додаванням 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,19г, О0,9Зммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 годин, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної 7/5 Суміші з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої піни рудувато-брунатного кольору. Одержану піну розчиняли у етилацетаті, 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували, одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 9095 суміш етилацетату/гексанів-1095 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(0,24г, 44965); "ІН яЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 675 (М.41); Аналітично вираховано для С 37Н50М6Ов С, 65,85; Н, 7,47; М, 12,45. Встановлено: С, 64,70; Н, 6,86; М, 12,49.
Приклад 236 нн ам
Сг в, сч ре ро о-ї Ге)
Мн Ге)
ШЕ и ша» й о 2 чн
До перемішуваного розчину продукту Препарату 433(0,18г, 0,27ммоль) та анізолу(0,О5мл, 0,47ммоль) у безводному дихлорметані(1Омл) при температурі ОС за допомогою шприца додавали трифтороцтову Ж кислоту(2мл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної со температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі Іс) екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масцо з одержанням твердої піни світло-жовтого кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат-59о суміш « метанолу/етилацетату-суміш 595 триетил аміну/1095 метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(0,12г, 7595): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з З с розсіюванням іонів) т/е 573 (М-1); Аналітично вираховано для С 32НА»2МеОу: С, 66,88; Н, 7,37; М, 14,62. "» Встановлено: С, 65,86; Н, 7,18; М, 13,82. " Препарат 434 о
НН нн в сучире 1 Са ос о со в їх ї» тю -.70 их
ГО їз До розчину продукту Препарату 433(0,50г, 0,84ммоль) у безводному М,М-диметилформаміді(2Омл) при кімнатній температурі додавали гсгідрат 1-гідроксибензотриазолу(0,13г, 0,9Зммоль) та піролідин(0,07мл,
О,в4ммоль). Одержану суміш перемішували впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі з одночасним додаванням 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,19г, О0,9Зммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при
ГФ) кімнатній температурі впродовж 15 годин, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної 7 суміші з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої піни світло-брунатного кольору. Одержану піну розчиняли у етилацетаті, 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували, одержаний фільтрат очищали шляхом бо відгонки під вакуумом(силікагель, 9095 суміш етилацетату/гексанів-1095 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(0,28г, 5095): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 647 (М.-1); Аналітично вираховано для С з5НавМеОв: С, 65,00; Н, 7,17; М, 12,99. Встановлено: С, 64,08; Н, 7,31; М, 12,81. 65 Приклад 237 нн судо
ЧА 9-5 Ге
Мн
М
СА А
70 До перемішуваного розчину продукту Препарату 434(0,20г, О,ЗОммоль) та анізолу(0,О5мл, 0,47ммоль) у безводному дихлорметані(1Омл) при температурі 0"Сб за допомогою шприца додавали трифтороцтову кислоту(2мл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі 75 екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масцо з одержанням твердої піни світло-жовтого кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом (силікагель, етил ацетат-595 суміш метанолу/етил ацетату-суміш 595 триетиламіну/1095 метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(0,12г, 7395): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/е 546 (Мк); Аналітично вираховано для С зоНзаМеО;: С, 65,91; Н, 7,01; М, 15,37.
Встановлено: С, 65,10; Н, 7,10; М, 14,97.
Препарат 435 о о- се з г, о
Н
До розчину 2-етилімідазолу(10,0г, 104ммоль, температура 0"С) та концентрованої азотної кислоти(15мл,
З12ммоль) додавали з перемішуванням концентровану сірчану кислоту(14мл, 265ммоль). Після завершення Ге додавання льодяну ванну видаляли і одержану реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником до температури перегонки у м'яких умовах впродовж 1,5 години. Згадану реакційну суміш витримували до - охолодження, після чого виливали до суміші льоду у воді та підвищували її основність за допомогою 1М Ммаон «І (рРН-бЄ). Одержану водяну суміш екстрагували етилацетатом, змішані екстракти промивали розсолом, сушили (сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої речовини майже білого кольору. Одержану неочищену со 3з5 тверду речовину перекристалізовували у метанолі з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої ою речовини білого кольору(6,26г, 4395); "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 142 (М.-1); Аналітично вираховано для С 5НУ7Ма3О»: С, 42,55; Н, 5,00; М, 29,77. Встановлено: С, 42,43; Н, 4,99; М, 29,48. «
Препарат 436 о- - с о
У-к
І» Си о "то 1 о д- со До перемішуваної суспензії гідриду натрію(1,49г 6095 дисперсії у мінеральному маслі, 37,2ммоль) у
М,М-диметилформаміді(ЗОмл) при температурі 0О"С додавали розчин продукту Препарату 435(5,0г, 354ммоль) у
Її М,М-диметилформаміді(ЗОмл). Одержаний розчин перемішували при температурі 0"С впродовж 10 хвилин, після - 50 чого додавали розчин продукту Препарату 5 з Прикладів, частина 1(9,50г, З9Оммоль) у
М,М-диметилформаміді(ЗОмл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин при кімнатній що) температурі, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням масла оранжевого кольору. Після очищення згаданого неочищеного масла шляхом
Ввідгонки під вакуумом(силікагель, 20 - 6095 суміш етилацетату/гексанів) було одержано необхідний продукт у о вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору(8,48г, 7995): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 302 (М-1); Аналітично вираховано для С 35Н47М3О04 С, 59,40; Н, 5,65; М, 13,85. ко Встановлено: С, 59,49; Н, 5,43; М, 13,93.
Препарат 437 60 б5 о н о ; слух,
АТХ
- й їх
Ку
Ше о | - 76 До суспензії 595 паладію на деревному вугіллі(0,75г) та діоксану(бомл) у реакційній колбі Парра додавали продукт Препарату 436(0,93г, 3,07ммоль) у вигляді твердої речовини. Згадану реакційну колбу вміщували на вібратор Парра та збовтували при кімнатній температурі впродовж 2 годин у атмосфері водню(35 фунтів/дюйм? (2,461мг/см 2)). Одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту 521, після чого одержаний фільтрат додавали до попередньо одержаної суміші продукту Препарату Іа з Прикладів, Частина 2А(1,16г, З,0/ммоль) та 75 гідрату 1-гідроксибензотриазолу(0,46г, З3,37ммоль) у ЗОмл діоксану при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували впродовж 15 хвилин з одночасним додаванням 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,70г, З3,37мМмоль).
Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин при кімнатній температурі, після чого згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті та фільтрували з метою видалення 1,3-дициклогексилсечовини. Одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під 2о вакуумом(силікагель, 5095 суміш етилацетату/гексанів-етилацетату) з одержанням необхідного продукту. у вигляді твердої піни світло-оранжевого кольору(1,18г, 6196); "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 636 (М'-1); Аналітично вираховано для С зіНа5М5О;: С, 64,23; Н, 7,13; М, 11,02.
Встановлено: С, 63,45; Н, 6,70; М, 10,91,
Препарат 438 о с н 25 сур о о-о о
Мн у края см 30 но. у є «
До розчину продукту Препарату 437(1,51г, 2,38ммоль) у діоксані(7бмл) та воді(ЗбБмл) при кімнатній температурі додавали гідроксид літію(0,ЗОг, 7,1З3ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 25 со зв ХВИЛИН при кімнатній температурі з одночасним випарюванням діоксану під зниженим тиском. Одержаний ю залишок розбавляли водою та екстрагували діетиловим ефіром(одержані ефірні екстракти видаляли). Водний шар підкислювали(рн 2 - 3) за допомогою 1М НОЇ, після чого екстрагували діетиловим ефіром та етилацетатом.
Одержані змішані органічні шари промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни світлорудувато-брунатного кольору, яку було « 70 використано без додаткового очищення(1,40г, 97905): ТН ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з - с розсіюванням іонів) т/е 606 (М-1); Аналітично вираховано для С 32НлМ5БО;: С, 63,25; Н, 6,80; М, 11,52. ц Встановлено: С, 61,13; Н, 6,44; М, 11,40. "» Препарат 439 о н сире о-А о 1 4 ак -М шкі Си їх т ч -0..50 С,
Кз До розчину продукту Препарату 438(0,40г, О,ббммоль) у безводному М,М-диметилформаміді(2Омл) при кімнатній температурі додавали гідрат 1-гідроксибензотриазолу(0,10г, 0,72ммоль) та 4-метилпіперидин(О,О8мл, 0О,ббммоль). Одержану суміш перемішували впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі з одночасним додаванням 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,15г, 0,72ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 годин, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної (Ф. суміші з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом,
ГІ сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої піни світло-брунатного кольору. Одержану піну розчиняли у етилацетаті, 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували, одержаний фільтрат очищали шляхом во відгонки під вакуумом(силікагель, 9095 суміш етилацетату/гексанів-1095 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни білого кольору(0,372г, 80965); ІН ЯМе відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 689 (М'-1); Аналітично вираховано для С з8НвоМеО6 С, 66,26; Н, 7,61; М, 12,20. Встановлено: С, 65,31; Н, 7,15; М, 11,85.
Приклад 238 б5 н І суч я о- о х
Мн у
Ци но (г) 70 До перемішуваного розчину продукту Препарату 439(0,30г, 04Зммоль) та анізолу(0,Обмл, 0,58ммоль) у безводному дихлорметані(15мл) при температурі 0"Сб за допомогою шприца додавали трифтороцтову кислоту(Змл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі /5 екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили (сульфат натрію) та випарювали іп масцо з одержанням твердої піни світло-жовтого кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат-1095 суміш метанолу/етилацетату-суміш 595 триетиламіну/10956 метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни білого кольору(0,19г, 7595): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/е 588 (Мк); Аналітично вираховано для С 33НааМеОд: С, 67,32; Н, 7,53; М, 14,27. Встановлено:
С, 67,48; Н, 7,32; М, 14,07.
Препарат 440 о нд А. оте ; м о
Гл а С стро сч о че
До розчину продукту Препарату 438(0,60г, 1,00ммоль) у безводному М,М-диметилформаміді(2Омл) при кімнатній температурі додавали гсгідрат 1-гідроксибензотриазолу(0,15г, 1,09ммоль) та піролідин(О0,ОЗмл, 1,00ммоль). Одержану суміш перемішували впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі з одночасним со додаванням 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,23г, 1,09ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 годин, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної Іс) суміші з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої піни рудувато-брунатного кольору. Одержану піну розчиняли у етилацетаті, 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували, одержаний фільтрат очищали шляхом « відгонки під вакуумом(силікагель, 9095 суміш етилацетату/гексанів-1095 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни рудувато-брунатного кольору(0,50г, 76965): "Н ЯМР З с відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 661 (М'-1); Аналітично вираховано для "» СзаАНа5Мь5О»;: С, 65,43; Н, 7,32; М, 12,72. Встановлено: С, 63,85; Н, 7,03; Ме 12,71. " Приклад 239 нн суто» 1 о-- о
Мн в Г, т» шк Би -0.70 ших у Щ з бом
До перемішуваного розчину продукту Препарату 440(0,35г, О,54ммоль) та анізолу(0,07мл, 0,б5ммоль) у безводному дихлорметані(15мл) при температурі 0"Сб за допомогою шприца додавали трифтороцтову дв Кислоту(Змл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину
Ф) бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі ка екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масцо з одержанням твердої піни світло-жовтого бо Кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат-109о суміш метанолу/етилацетату-суміш 595 триетил аміну/1095 метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(0,26г, 8695): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/е 560 (М); Аналітично вираховано для С 34НаоМеОд: С, 66,41; Н, 7,19; М, 14,99.
Встановлено: С, 66,36; Н, 7,16; М, 14,78. 65 Препарат 441 о о-
М у" о
До розчину концентрованої азотної кислоти(2,38мл, 5З3ммоль, температура 0"С) у 85мл оцтового ангідриду додавали з перемішуванням твердий 2-фенілімідазол(7,5г, 52ммоль). Після завершення додавання льодяну ванну видаляли і одержану реакційну суміш нагрівали при температурі 95 - 1007 впродовж 0,5 години. Згадану 70 реакційну суміш витримували до охолодження, після чого виливали до суміші льоду у воді та нейтралізували за допомогою 1М Маон. Одержану водяну суміш екстрагували етилацетатом, змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої речовини бежевого кольору. Одержану неочищену тверду речовину перекристалізовували у метанолі з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої речовини майже білого кольору(1,55г, 1695): "НН ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 190 (М'-1); Аналітично вираховано для С о9Н)М3О»: С, 57,14; Н, 3,73; М, 22,21.
Встановлено: С, 57,17; Н, 3,85; М, 21,95.
Препарат 442 о- о-к лк щ ех р ото
ГО
До перемішуваної суспензії гідриду натрію(О,ЗОг 6095 дисперсії у мінеральному маслі, 7,38ммоль) у с
М,М-диметилформаміді(ЗОмл) при температурі 0О"С додавали розчин продукту Препарату 441(1,33г, 7, 0Зммоль) у (о)
М,М-диметилформаміді(2Омл). Одержаний розчин перемішували при температурі 0"С впродовж 10 хвилин, після чого додавали розчин продукту Препарату б з Прикладів, частина 1(1,88г, 7,/Зммоль) у
М,М-диметилформаміді(2Оомл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин при кімнатній сч температурі, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та ї- випарювали з одержанням масла жовтого кольору. Після очищення шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, « 2090 - 5095 суміш етилацетату/гексанів) було одержано необхідний продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору(1,50г, 6196): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 352 (М1); со
Аналітично вираховано для С19Н.7М3Оу: С, 64,95; Н, 4,88; М, 11,96. Встановлено: С, 65,23; Н, 5,04; М, 11,98. ю
Препарат 443 о нні о их я дивне «
Мн г М з - с ще то з б Її
До суспензії 596 паладію на деревному вугіллі(0,б68г) та тетрагідрофурану(7/бмл) у реакційній колбі Парра додавали продукт Препарату 442(1,34г, З,81ммоль) у вигляді твердої речовини. Згадану реакційну колбу с вміщували на вібратор Парра та збовтували при кімнатній температурі впродовж 2 годин у атмосфері водню (40 со фунтів/дюйм 2 (2,812мг/см")). Одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту 521, після чого одержаний фільтрат додавали до попередньо одержаної суміші продукту Препарату Ід з Прикладів, Частина «г» 2А(1,45г, 3,8їммоль) та гідрату 1-гідроксибензотриазолу(0,57г, 4,2О0ммоль) у ЗОмл тетрагідрофурану при Кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували впродовж 15 хвилин з одночасним додаванням 7 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,87г, 4,20ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин з при кімнатній температурі, після чого згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті та фільтрували з метою видалення 1,3-дициклогексилсечовини. Одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 50906 суміш етилацетату/гексанів-етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни оранжево-жовтого кольору(2,04г, 7895): "НН ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 684 (М.-1); Аналітично вираховано для С з8На5М5О;: С,
ІФ) 66,75; Н, 6,63; М, 10,24. Встановлено: С, 65,89; Н, 6,26; М, 10,12. іме) Препарат 444 н во зрту
Щі но
М и но : щ-
До розчину продукту Препарату 443(1,94г, 2,84ммоль) у діоксані(бОмл) та воді(ЗОмл) при кімнатній температурі додавали гідроксид літію(0,48г, 1,14ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 25 хвилин при кімнатній температурі з одночасним випарюванням діоксану під зниженим тиском. Одержаний залишок розбавляли водою та екстрагували діетиловим ефіром(одержані ефірні екстракти видаляли). Водний шар підкислювали(рн 2 - 3) за допомогою 1М НОЇ, після чого екстрагували діетиловим ефіром та етилацетатом.
Одержані змішані органічні шари промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни оранжево-жовтого кольору, яку було використано без додаткового очищення(1,71г, 9295): 'Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з 70 розсіюванням іонів) т/е 656 (М'-1); Аналітично вираховано для С з6Нала(М5О;: С, 65,94; Н, 6,30; М, 10,68.
Встановлено: С, 63,03; Н, 5,86; М, 10,60.
Препарат 445 й й о й ак я ра
М го
До розчину продукту Препарату 444(0,65г, 0, 99ммоль) у безводному М,М-диметилформаміді(2Омл) при кімнатній температурі додавали гідрат 1-гідроксибензотриазолу(0,148г, 1,09ммоль) та піролідин(0,О8мл, 0,99ммоль). Одержану суміш перемішували впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі з одночасним додаванням 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,23г, 1,09ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 годин, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної с суміші з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, о сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої піни світлорудувато- брунатного кольору.
Одержану піну розчиняли у етилацетаті, 1,3-дициклогексилсечовину відфільтровували, одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 90956 суміш етилацетату/гексанів-1095 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору(0,З1г, с 4495). "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 709 (М1); Аналітично М вираховано для СлоНавМеОв: С, 67,78; Н, 6,83; М, 11,86. Встановлено: С, 67,17; Н, 6,92; М, 11,67.
Приклад 240... « нн али ї- не, 2ТРА (ее) й що г т) че у
Си ще « о | р - с До перемішуваного розчину продукту Препарату 445(0,27г, 0,3вммоль) та анізолу(0,07мл, О,б5ммоль) у "» безводному дихлорметані(1Омл) при температурі 0"Сб за допомогою шприца додавали трифтороцтову " кислоту(1,5мл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі о екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та
Го! розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масца з одержанням твердої піни світло-жовтого кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етил ацетат-1095 суміш о метанолу/етил ацетату-суміш 595 триетиламіну/1095 метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту -І 250 у вигляді твердої піни білого кольору(0,23г, 9995): 'Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) т/е 609 (М'-1); Аналітично вираховано для С з9На»оМеОвЕв: С, 55,98; Н, 5,06; М, 10,04. і» Встановлено: С, 56,21; Н, 5,14; М, 10,12.
Препарат 446 о о-М т ай ол с 60 о шо
До перемішуваної суспензії гідриду натрію(1,12г 6095 дисперсії у мінеральному маслі, 28ммоль) у
М,М-диметилформаміді(5Омл) при температурі 0"С додавали розчин З-нітропіролу(З,0Ог, 27ммоль) у
М,М-диметилформаміді(ЗОмл). Одержаний розчин перемішували при температурі 0"С впродовж 10 хвилин, після б5 чого додавали розчин продукту Препарату 2 з Прикладів, частина 2А(7,31г, 27ммоль) у
М,М-диметилформаміді(ЗОмл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин при кімнатній температурі, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням масла оранжево-жовтого кольору. Після очищення шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, ЗО - 5096 суміш етилацетату/гексанів) було одержано необхідний продукт у вигляді масла жовтого кольору(6,20г, 7595): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 303 (М-1); Аналітично вираховано для Сі15НівМоОрбв: С, 59,21; Н, 5,30; М, 9,21. Встановлено: С, 59,20; Н, 5,40; М, 9,03.
Препарат 447 о и де
Ії М о "(У
МН
" вто о о
До суспензії 595 паладію на деревному вугіллі(2,00г) та тетрагідрофурану(1ООмл) у реакційній колбі Парра додавали продукт Препарату 446(4,10г, 13,5ммоль) у вигляді твердої речовини. Згадану реакційну колбу вміщували на вібратор Парра та збовтували при кімнатній температурі впродовж 2 годин у атмосфері водню(40 фунтів/дюйм? (2,812мг/см?)). Одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту 521, після чого одержаний фільтрат додавали до попередньо одержаної суміші продукту Препарату І| з Прикладів, Частина 2А(5,10г, 13,5ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(З3,Обг, 14 вммоль) та гідрату 1-гідроксибензотриазолу(2,02г, 14,вммоль) у 5Омл тетрагідрофурану при температурі 0"С. Одержану реакційну сч суміш перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі, після чого згаданий розчинник випарювали -:(3 під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті і відфільтровували 1,3-дициклогексилсечовину. Одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 5095 суміш етилацетату/гексанів-етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни оранжевого сч зо кольору(4,00г, 4796). "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 635 (М1);
Аналітично вираховано для Сз5НавМ4О7: С, 66,23; Н, 7,30; М, 8,83. Встановлено: С, 66,30; Н, 7,31; М, 9,03. -
Препарат в ї «
А
СУ та СЯ со че ю г ва но го. « | -
До розчину продукту Препарату 447(3,86г, 6,0в8ммоль) у тетрагідрофурані(бОмл) та воді(ЗОмл) при кімнатній с температурі додавали гідроксид літію(0,64г, 15,2ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 25 :з» хвилин при кімнатній температурі з одночасним випарюванням тетрагідрофурану під зниженим тиском.
Одержаний залишок розбавляли водою та екстрагували діетиловим ефіром(одержані ефірні екстракти видаляли). Водний шар підкислювали(рн 2 - 3) за допомогою 1М НОСІ, після чого екстрагували діетиловим ефіром с та етилацетатом. Одержані змішані органічні шари промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни со світлорудувато-брунатного кольору, яку було використано без додаткового очищення(3,54г, 9695): НН ЯМР їх відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 607 (М--1); Аналітично вираховано для
Сз33На2М,О;: С, 65,33; Н, 6,98; М, 9,23. Встановлено: С, 64,83; Н, 6,76; М, 8,65.
Ш- Препарат 449 о зо сутирту о-- о дя - ді бога іме) о 60 До розчину продукту Препарату 448(3,46г, 5,71ммоль) у безводному дихлорметані(75мл) при температурі 0"С додавали М-метилморфолін(О,/бмл, 6,8бммоль) та 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин(1,11г, 6,29 ммоль).
Одержану суміш перемішували впродовж 1 години з нагріванням до кімнатної температури з одночасним додаванням 4-метилпіперидину(0,75мл, 6,28ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, після чого додавали додаткову кількість 65 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазину(0,20г, 1,14ммоль). Одержану реакційну суміш додатково перемішували впродовж 1 години і згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, тверді речовини відфільтровували, одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, суміш етилацетату-1095 суміші метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(3,20г, 8295): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 688 (М'-1); Аналітично вираховано для С зоНезМе5Ов: С, 68,10; Н, 7,77; М, 10,18.
Встановлено: С, 67,55; Н, 7,72; М, 10,28.
Приклади 241та 242 й дк «НС
С ВН шк Й
Х мо сх о | пе
Ії
До перемішуваного розчину продукту Препарату 449(3,10г, 4,5їммоль) та анізолу(0,52мл, 4,/Зммоль) у безводному дихлорметані(10О0мл) при температурі 0"С за допомогою шприца додавали трифтороцтову кислоту(12мл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масцо з одержанням твердої піни світло-жовтого кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етил ацетат-1095 суміш метанолу/етилацетату-суміш 595 триетиламіну/1095 метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту с у вигляді твердої піни майже білого кольору(2,05г, 7795). "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з Го) розсіюванням іонів) т/е 586 (М-1); Аналітично вираховано для С 3з4На5М5Од: С, 69,48; Н, 7,72; М, 11,92.
Встановлено: С, 69,27; Н, 7,69; М, 11,70. Відокремлення діастереоізомерів: Одержаний продукт розділяли засобами високоефективного рідинного хроматографування |наповнювач Кготавзгії, 1595 ЗА спирту/8595 гептану(у відношенні маси до 0,295 ОМЕА(диметилетиламіну)|) з одержанням двох діастереоізомерів. Перший см діастереоізомер(О,8Ог)(час утримання - 7,13 хвилини) розчиняли у етилацетаті(2Омл), після чого з ч- перемішуванням додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі(Змл). Осад білого кольору збирали шляхом фільтрування під вакуумом та промивали діетиловим ефіром. Завдяки висушуванню З під вакуумом було одержано продукт Прикладу 241(0,79г) у вигляді аморфної твердої речовини білого г) з5 Кольору: ТН ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 588 (М-1); Аналітично ю вираховано для С з4аНа5М5ОО НС: С, 65,42; Н, 7,42; М, 11,22. Встановлено: С, 64,26; Н, 7,37; М, 10,93.
Другий діастереоізомер(0,б5г) (час утримання - 8,23 хвилини) розчиняли у етилацетаті(2Омл), після чого з перемішуванням додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі(2мл). Осад білого кольору збирали шляхом фільтрування під вакуумом та промивали діетиловим ефіром. Завдяки висушуванню « під вакуумом було одержано продукт Прикладу 242(0,61г) у вигляді аморфної твердої речовини білого з с кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 588 (М--1); Аналітично . вираховано для СзАНа5М5О4О НС: С, 65,42; Н, 7,42; М, 11,22. Встановлено: С, 64,52; Н, 7,31; М, 10,72. и? Препарат 250 о дв ОМ о г й
Со Н 1» До розчину піразолу(20,0г, 294ммоль, температура 0"С) та димлячої азотної кислоти(4О0мл, 881ммоль) додавали з перемішуванням концентровану сірчану кислоту(4О0мл, 75О0ммоль). Після завершення додавання - і 50 льодяну ванну видаляли і одержану реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником до "з температури перегонки у м'яких умовах впродовж 1 години. Згадану реакційну суміш витримували до охолодження, після чого виливали до суміші льоду у воді з одержанням осаду майже білого кольору. Одержаний осад збирали шляхом фільтрування під вакуумом і неочищену тверду речовину перекристалізовували у 55 метанолі з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору(20,4г, 6190); "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 114 (М'1). (Ф) Препарат 451 їмо) НО.
ГО
До перемішуваної суспензії 2-нсафтилоцтової кислоти у тетрахлориді вуглецю(1ООмл) при температурі 07С додавали тіонілхлорид(64,01г, 53в8ммоль). Одержану реакційну суміш нагрівали при температурі 707С впродовж 1 години, після чого охолоджували до температури 0"С. Додавали М-бромсукцинімід(57,4г, 32Зммоль), бромистоводневу кислоту(489ю5 водний розчин, 1,7мл) та тетрахлорид вуглецю(1ООмл) і одержану реакційну 65 суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 2 годин. Після витримування згаданої реакційної суміші з охолодженням до кімнатної температури сукцинімід відфільтровували і прикраплювали етанол(15Омл). Одержаний розчин перемішували впродовж 1 години при кімнатній температурі, після чого концентрували іп масиюо з одержанням масла оранжевого кольору. Одержане неочищене масло очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 1095 суміш етилацетату/гексанів) з одержанням масла
Жовтого кольору, яке тверділо при відстоюванні. Одержану тверду речовину змішували з 595 сумішшю ацетату/гексанів з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору(37,5г, 4895): "Н
ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/е 292,294 (М; Аналітично вираховано для С44НізВгО»: С, 57,36; Н, 4,47. Встановлено: С, 58,27; Н, 4,51.
Препарат 452 70 век " з-иВ хе о | т
До перемішуваної суспензії гідриду натрію(1,30г 6095 дисперсії у мінеральному маслі, 32,5ммоль) у
М,М-диметилформаміді(З5мл) при температурі 0О"С додавали розчин продукту Препарату 451(3,50г, 31,О0ммоль) у
М,М-диметилформаміді(25мл). Одержаний розчин перемішували при температурі 0"С впродовж 10 хвилин, після чого додавали розчин продукту Препарату 451(9,98г, 34,04ммоль) у М,М-диметилформаміді(5Омл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 12 годин при кімнатній температурі, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масо з одержанням масла жовтого кольору. Після очищення шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 15 - 4095 суміш етилацетату/гексанів) було одержано необхідний продукт у вигляді масла світло-жовтого кольору(5,40г, 5496): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 326 (М--1). сч
Препарат 453. о ва ху али їмо
Сх
Мн
Б М и й -
Ос ій
До суспензії 596 паладію на деревному вугіллі(5,00г) та тетрагідрофурану(1ООмл) у реакційній колбі Парра с додавали продукт Препарату 452(5,00г, 154ммоль) у вигляді розчину у 5Омл тетрагідрофурану. Згадану реакційну колбу вміщували на вібратор Парра та збовтували при кімнатній температурі впродовж 3,5 години у ю атмосфері водню(35 фунтів/дюйм (2,461мг/см?)). Одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту 521, після чого одержаний фільтрат додавали до попередньо одержаної суміші продукту Препарату Іа з Прикладів,
Частина 2А(4,00г, 10,5ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(2,44г, 11,вммоль) та гідрату « 20 1-гідроксибензотриазолу(1,61г, 11,89ммоль) у Б5Омл тетрагідрофурану при кімнатній температурі. Одержану ш-в реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі, після чого згаданий розчинник с випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, залишкові тверді речовини :з» відфільтровували. Одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 7095 суміш етилацетату/гексанів-етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни білого Кольору(4,75г, 6996); "ІН ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 658 (М); с Аналітично вираховано для СзбНавМь5БО»;: С, 65,74; Н, 6,59; М, 10,65. Встановлено: С, 65,11; Н, 6,46; М, 10,66. со Препарат 454 о сук ї Ще от а Що р -0.720 ід!
Ко) що ;
До розчину продукту Препарату 453(3,95г, 6,01ммоль) у тетрагідрофурані(бОмл), воді(ЗОмл) та етанолі(1Омл) при кімнатній температурі додавали гідроксид літію(1,01г, 24, 0ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували
Ф) впродовж 25 хвилин при кімнатній температурі з одночасним випарюванням тетрагідрофурану під зниженим ка тиском. Одержаний залишок розбавляли водою та екстрагували діетиловим ефіром(одержані ефірні екстракти видаляли). Водний шар підкислювали(рн 2 - 3) за допомогою 1М НОСІ, після чого екстрагували діетиловим ефіром бо та етилацетатом. Одержані змішані органічні шари промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни світлорудувато-брунатного кольору, яку було використано без додаткового очищення(3,55г, 9495): "НН ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 630 (М'-1).
Препарат 455 б5 о
ЩА стих мн " с Ше о | ря 70 До розчину продукту Препарату 454(0,40г, О,б4ммоль) у безводному дихлорметані(2Омл) при температурі 0"С додавали М-метилморфолін(О,Одмл, 0,7бммоль) та 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин(О,12г, 0,7Оммоль).
Одержану суміш перемішували впродовж 71 години з нагріванням до кімнатної температури з одночасним додаванням піролідину(0,О0бмл, 0,7О0ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин, після чого згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок /5 розчиняли у етилацетаті, тверді речовини відфільтровували, одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, суміш етилацетату-1095 суміші метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(0,21г, 4895); "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 683 (М'-1); Аналітично вираховано для С заНабМеОв: С, 66,84; Н, 6,79; М, 12,31.
Встановлено: С, 64,83; Н, 6,53; М, 12,64.
Приклад 243 ча КА зна вил "
ГУ й п о
КО о су ри
До перемішуваного розчину продукту Препарату 455(0,19г, 0,29ммоль) та анізолу(0,0Змл, О,ЗОммоль)ї У с безводному дихлорметані(12мл) при температурі 0"С за допомогою шприца додавали трифтороцтову кислоту(1,8мл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної - температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину «ж бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та со розсолом, після чого сушили (сульфат натрію) та випарювали іп масио з одержанням твердої піни світло-жовтого (Ю кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом (силікагель, етилацетат-1095 суміш метанолу/етилацетату-суміш 595 триетиламіну/10956 метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(0,11г, 6595). Одержаний матеріал у вигляді вільної основи « розчиняли у етилацетаті(бмл), після чого з перемішуванням додавали насичений розчин хлористоводневої 70 Кислоти у діетиловому ефірі(1мл). Одержаний осад білого кольору збирали шляхом фільтрування під вакуумом - с та промивали діетиловим ефіром. Завдяки висушуванню під вакуумом було одержано необхідний продукт(0,12г) а у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з ,» розсіюванням іонів) т/е 583 (М'-1); Аналітично вираховано для С 3з3НзаМеО;., 2 НС: С, 60,46; Н, 6,15; М, 12,82. Встановлено: С, 61,22; Н, 6,50; М, 12,75.
Препарат 456 й п суч (ее) о-- 9 ра
Мн їх їж -І 50 | З -х духу
В оо
До розчину продукту Препарату 454(0,50г, О,вО0ммоль) у безводному дихлорметані(25мл) при температурі 0"С додавали М-метилморфолін(О,1їмл, 0,95ммоль) та 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин(О,15г, 0,87ммоль).
Одержану суміш перемішували впродовж 1 години з нагріванням до кімнатної температури з одночасним додаванням 2М розчину М,М-диметиламіну(0,8Змл, 1,67ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при о кімнатній температурі впродовж 4 годин, після чого згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском. іме) Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, тверді речовини відфільтровували, одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, суміш етилацетату-1095 суміші метанолу/етилацетату) з одержанням 60 необхідного продукту у вигляді твердої піни світло-жовтого кольору(0,27г, 5296): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 657 (М.-1); Аналітично вираховано для С з36НАаМеОв: С, 65,84; Н, 6,75; М, 12,80. Встановлено: С. 63,89; Н, 6,65; М, 13,06.
Приклад 244 б5 нн суто 2нсі о с)
А їди "
М
: о 70 До перемішуваного розчину продукту Препарату 456(0,26бг, 04Оммоль) та анізолу(0,04мл, 0,42ммоль) у безводному дихлорметані(15мл) при температурі 0"Сб за допомогою шприца додавали трифтороцтову кислоту(2,3мл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі 7/5 екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масцо з одержанням твердої піни світло-жовтого кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат-1095 суміш метанолу/етилацетату-суміш 595 триетил аміну/1095 метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(0,1бг, 6495). Одержаний матеріал у вигляді вільної основи 2о розчиняли у етилацетаті(змл), після чого з перемішуванням додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі(1мл). Одержаний осад білого кольору збирали шляхом фільтрування під вакуумом та промивали діетиловим ефіром. Завдяки висушуванню під вакуумом було одержано необхідний продукт(0,17г) у вигляді аморфної твердої речовини майже білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 557 (М'-1); Аналітично вираховано для С 3з1Нз6МеО;, 2 НС: С, 59,14; Н, 6,08; М, Га 13,35. Встановлено: С, 59,87; Н, 6,22; М, 13,16.
Препарат 457 і9) о о-к л
Є в с
М ста й ри «
До перемішуваної суспензії гідриду натрію(1,49г 6095 дисперсії у мінеральному маслі, 37,1ммоль) у со М.М-диметилформаміді(Зомл) при температурі 0"С додавали розчин продукту Препарату 450(4,00г, 35,4ммоль)у лю
М,М-диметилформаміді(25мл). Одержаний розчин перемішували при температурі 0О"С впродовж 10 хвилин, після чого додавали розчин продукту Препарату 2 з Прикладів, Частина 2А(10,6бг, 38,Оммоль) у
М,М-диметилформаміді(5Омл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 12 годин при кімнатній « температурі, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та Ш-д с випарювали з одержанням масла жовтого кольору. Після очищення шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 15 ц - 40956 суміш етилацетату/гексанів) було одержано необхідний продукт у вигляді масла світло-жовтого ,» кольору(9,90г, 9296): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 304 (М-1);
Аналітично вираховано для С415Н.і5М3Обв: С, 55,08; Н, 4,95; М, 13,76. Встановлено: С, 55,26; Н, 4,89; М, 13,62.
Препарат 458 о н с суч со в-во ИК, вн » Іл -1 20 ху" ло. й
Із та,
До суспензії 596 паладію на деревному вугіллі(2,50г) та тетрагідрофурану(бОомл) у реакційній колбі Парра додавали продукт Препарату 457(2,60г, 8,55ммоль) у вигляді розчину у ЗОмл тетрагідрофурану. Згадану о реакційну колбу вміщували на вібратор Парра та збовтували при кімнатній температурі впродовж 3,5 години у атмосфері водню(35 фунтів/дюйм (2,461мг/см?)). Одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту 521, де після чого одержаний фільтрат додавали до попередньо одержаної суміші продукту Препарату Іа з Прикладів,
Частина 2А(3,25Г, 8,55мМмоль), 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(1,94г, 9,4ОмМмоль) та гідрату 60 1-гідроксибензотриазолу(1,28г, 94Оммоль) у ЗБбмл тетрагідрофурану при кімнатній температурі. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі, після чого згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, залишкові тверді речовини відфільтровували. Одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 7095 суміш етилацетату/гексанів-етил ацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни білого 65 кольору(4,14г, 7695): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 638 (М-н1);
Аналітично вираховано для Сз3НазМе5Ов: С, 62,15; Н, 6,80; М, 10,98. Встановлено: С, 62,05; Н, 6,85; М, 11,07.
Препарат 459 в щк А о Св то пода вивя
Мн
М є то Ї сх о
До розчину продукту Препарату 458(3,95г, 6,21ммоль) у тетрагідрофурані(бОмл), воді(ЗОмл) та етанолі(1Омл) при кімнатній температурі додавали гідроксид літію(1,04г, 24, вммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 25 хвилин при кімнатній температурі з одночасним випарюванням тетрагідрофурану під зниженим 79 тиском. Одержаний залишок розбавляли водою та екстрагували діетиловим ефіром(одержані ефірні екстракти видаляли). Водний шар підкислювали(рн 2 - 3) за допомогою 1М НОСІ, після чого екстрагували діетиловим ефіром та етилацетатом. Одержані змішані органічні шари промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору, яку було використано без додаткового очищення(3,53г, 9390): ТН ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 610 (М.-1); Аналітично вираховано для С 34Нз39Ме5Ов: С, 61,07; Н, 6,45; М, 11,49. Встановлено: С, 59,51; Н, 6,17; М, 11,86.
Препарат 460 о н оте з о- о ій о із
І М
М тс сч о
П їч-
До розчину продукту Препарату 458(0,60г, О0,99ммоль) у безводному дихлорметані(З5мл) при температурі « 0"С додавали М-метилморфолін(О,1Змл, 1,18ммоль) та 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин(О,19г, 1,09ммоль).
Одержану суміш перемішували впродовж 1 години з нагріванням до кімнатної температури з одночасним г) додаванням піролідину(0,09мл, 1,04ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі ю впродовж 2 годин, після чого згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, тверді речовини відфільтровували, одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 90906 суміш етилацетату/гексанів-1090 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(0,375г, 5795): "Н ЯМР відповідає структурі; « мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 661 (М-1); Аналітично вираховано для С з5НавМеО;: С, 63,43; Н, с 7,00; М, 12,68. Встановлено: С, 63,03; Н, 7,00; М, 12,62.
Приклад 245 г» лети у те сути у
М в я
М
(ее! Ма, ї» о ак -і 20 До перемішуваного розчину продукту Препарату 460(0,26бг, 0,39Уммоль) та анізолу(О,04мл, О,42ммоль) у "з безводному дихлорметані(15мл) при температурі 0"Сб за допомогою шприца додавали трифтороцтову кислоту(2,3мл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та
ГФ) розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масцо з одержанням твердої піни світло-жовтого 7 кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат-1095 суміш метанолу/етил ацетату-суміш 595 триетиламіну/1095 метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни білого кольору(0,17г, 8095). Одержаний матеріал у вигляді вільної основи розчиняли у 60 етилацетаті(бмл), після чого з перемішуванням додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі(1мл). Одержаний осад білого кольору збирали шляхом фільтрування під вакуумом та промивали діетиловим ефіром. Завдяки висушуванню під вакуумом було одержано необхідний продукт(0,18г) У вигляді аморфної твердої речовини білого кольору: 'Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з 65 розсіюванням іонів) т/е 563 (М--1); Аналітично вираховано для С зоНзаМеОв, 2 НС: С, 56,69; Н, 6,34; М, 13,22. Встановлено: С, 58,29; Н, 6,29; М, 13,52.
Препарат 461 о н
Ху ва од я ни
М р то 70 7
До розчину продукту Препарату 459(0,60г, О0,99ммоль) у безводному дихлорметані(З5мл) при температурі 0"С додавали М-метилморфолін(О,1Змл, 1,18ммоль) та 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин(О,19г, 1,09ммоль).
Одержану суміш перемішували впродовж 1 години з нагріванням до кімнатної температури з одночасним додаванням 2М розчину М,М-диметиламіну(0,52мл, 1,04ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при 72 кімнатній температурі впродовж 2 годин, після чого згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском.
Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, тверді речовини відфільтровували, одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 9095 суміш етил ацетату/гексанів-1095 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(0,35г, 5695): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 635 (М-1); Аналітично вираховано для С 33Н44МеО;: С, 62,25; Н, 6,97; М, 13,20. Встановлено: С, 61,78; Н, 6,89; М, 13,05.
Приклад 246 н суч» «зн - 9-3 о се кн
І, о
Ї М
Й го, с
Зо До перемішуваного розчину продукту Препарату 461(0,25г, 0,39ммоль) та анізолу(0,04мл, 042ммоль) у ї- безводному дихлорметані(15мл) при температурі 0"Сб за допомогою шприца додавали трифтороцтову « кислоту(2,3мл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину с бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі ю екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масцо з одержанням твердої піни світло-жовтого кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат-1095 суміш метанолу/етилацетату-суміш 595 триетиламіну/1095 метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту « зо У вигляді твердої піни білого кольору (0,19 г, 89905). Одержаний матеріал у вигляді вільної основи розчиняли у з етилацетаті(бмл), після чого з перемішуванням додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти у с діетиловому ефірі(1мл). :з» Одержаний осад білого кольору збирали шляхом фільтрування під вакуумом та промивали діетиловим ефіром. Завдяки висушуванню під вакуумом було одержано необхідний продукт(0,19г) у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 537 с (Ма-1); Аналітично вираховано для СовНзеМеОв, 2 НС: С, 55,17; Н, 6,28; М, 13,79. Встановлено: С, 56,27; Н, 6,15; М, 14,06. со Препарат 462 й " й си -| 50 9-4 о Ж
Мн о ІЗ у тес ! о
І о До суспензії 596 паладію на деревному вугіллі(0,б5г) та тетрагідрофурану(4Омл) у реакційній колбі Парра іме) додавали продукт Препарату 457(0,65г, 2,14ммоль) у вигляді розчину у 20мл тетрагідрофурану. Згадану реакційну колбу вміщували на вібратор Парра та збовтували при кімнатній температурі впродовж 2,5 години у 60 атмосфері водню(35 фунтів/дюйм? (2,461мг/см2)). Одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту 521, після чого одержаний фільтрат додавали до попередньо одержаної суміші продукту Препарату І| з Прикладів,
Частина 2А(0,81г, 2,14ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,49Гг, 2,35ММОЛлЬ) та гідрату 1-гідроксибензотриазолу(0,32г, 2,3Б5ммоль) у ЗОмл тетрагідрофурану при кімнатній температурі. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі, після чого згаданий розчинник 65 випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, тверді речовини відфільтровували. Одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 7095 суміш етилацетату/гексанів-етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни білого кольору(0,82г, 6096): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 636 (М1);
Аналітично вираховано для Сз/На5М5О;: С, 64,23; Н, 7,13; М,11,02. Встановлено: С, 64,53; Н, 7,04; М, 10,97.
Препарат 463 о н
Сх й
І
Куй і й
До розчину продукту Препарату 462(0,72г, 1,14ммоль) у тетрагідрофурані(ЗОмл), воді(15мл) та етанолі(5мл) при кімнатній температурі додавали гідроксид літію(0,19г, 4,54ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 25 хвилин при кімнатній температурі з одночасним випарюванням тетрагідрофурану під зниженим тиском. Одержаний залишок розбавляли водою та екстрагували діетиловим ефіром(одержані ефірні екстракти видаляли). Водний шар підкислювали(рн 2 - 3) за допомогою 1М НОСІ, після чого екстрагували діетиловим ефіром ор та етилацетатом. Одержані змішані органічні шари промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору, яку було використано без додаткового очищення(0,71г, 9990): ТН ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 606 (М-1).
Препарат 464 о сч пн Й
Й син о ня й к
М
ЩІ с (щ сі па. і -
І а І о і «
До розчину продукту Препарату 463(0,20г, О0,32ммоль) у безводному дихлорметані(2Омл) при температурі со 0"С додавали М-метилморфолін(О,Обмл, 0,39ммоль) та 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин(О,07г, 0,35ммоль). 3 Одержану суміш перемішували впродовж 1 години з нагріванням до кімнатної температури з одночасним о додаванням піролідину(0,0Змл, О0,Збммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, після чого згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, тверді речовини відфільтровували, одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під « вакуумом(силікагель, 90906 суміш етилацетату/гексанів-1090 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням 70 необхідного продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(0,18 г, 8595); "Н ЯМР відповідає структурі; 8 с мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 661 (М.-1); Аналітично вираховано для С з6НавМеОв: С, 65,43; Н, з» 7,32; М, 12,72. Встановлено: С, 64,37; Н, 7,24; М, 12,47.
Приклад 247
А -2НСІ а 01
Мн со т
М що Сх - 20 г о Жито їв»
До перемішуваного розчину продукту Препарату 464(0,21г, О0,З!ммоль) та анізолу(0О,04мл, 0,42ммоль) у безводному дихлорметані(15мл) при температурі 0"Сб за допомогою шприца додавали трифтороцтову кислоту(1,8мл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину (Ф) бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі
ГІ екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масцо з одержанням твердої піни світло-жовтого бор Кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат-1095 суміш метанолу/етилацетату-суміш 5956 триетиламіну/1095 метанолу/етилацетату) з одержанням твердої піни білого кольору(0,15г, 8690). Одержаний матеріал у вигляді вільної основи розчиняли у етилацетаті(5мл), після чого з перемішуванням додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі(1мл). Одержаний осад білого кольору збирали шляхом фільтрування під вакуумом та промивали діетиловим ефіром. Завдяки де Висушуванню під вакуумом було одержано необхідний продукт(0,13г) у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору; "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 561 (М);
Аналітично вираховано для С 34НаоМеО4, 2 НС: С, 58,76; Н, 6,68; М, 13,26. Встановлено: С, 59,73; Н, 6,63;
М, 13,35.
Препарат 465 о
Шов що о- о ра п їх щ- 70 щ тс 9 Зо
До розчину продукту Препарату 463(0,32г, О0,52ммоль) у безводному дихлорметані(2Омл) при температурі
ОС додавали М-метилморфолін(0О,О7мл, 0,62ммоль) та 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин(О,10г, 0,57мМмоль). 7/5 Одержану суміш перемішували впродовж 7 години з нагріванням до кімнатної температури з одночасним додаванням 2М розчину М,М-диметиламіну(0,29мл, 0,57ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, після чого згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском.
Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, тверді речовини відфільтровували, одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 9095 суміш етилацетату/гексанів-1095 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(0,19 г, 5895): ТН ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 635 (М'-1); Аналітично вираховано для С заАНавМеОв: С, 64,33; Н, 7,30; М, 13,24. Встановлено: С, 63,64; Н, 7,35; М, 12,95.
Приклад 248 й доня -2нсі с чн
І,
І сч бо, ї- ! і . «
До перемішуваного розчину продукту Препарату 465(0,19г, 0,29ммоль) та анізолу(0,О0Змл, 0,3Зммоль) у безводному дихлорметані(15мл) при температурі 0С за допомогою шприца додавали трифтороцтову 09 кислоту(1,8мл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної ю температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масцо з одержанням твердої піни світло-жовтого « 70 Кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат-1095 суміш з метанолу/етил ацетату-суміш 595 триетиламіну/1095 метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту с у вигляді твердої піни білого кольору(0,14г, 88965). Одержаний матеріал у вигляді вільної основи розчиняли у :з» етилацетаті(бмл), після чого з перемішуванням додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі(1мл).
Одержаний осад білого кольору збирали шляхом фільтрування під вакуумом та промивали діетиловим с ефіром. Завдяки висушуванню під вакуумом було одержано необхідний продукт(0,12г) у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 535 бо (Ма-1); Аналітично вираховано для С »29НзаваМеО4, 2 НС: С, 57,33; Н, 6,64; М, 13,83. Встановлено: С, 58,11 Н, ї5» 6,61; М, 13,78.
Препарат 466. - 50 н А о о-ї о
Мн р що. (Ф) киуи Же о) о ОЗ
До суспензії 595 паладію на деревному вугіллі(2,60г) та тетрагідрофурану(1ООмл) у реакційній колбі Парра бо додавали продукт Препарату 136 з Прикладів, Частина 2А(5,00г, 15,3ммоль) у вигляді твердої речовини. Згадану реакційну колбу вміщували на вібратор Парра та збовтували при кімнатній температурі впродовж 2 годин у атмосфері водню(40 фунтів/дюйм (2,812мг/см?)). Одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту 521, після чого одержаний фільтрат додавали до попередньо одержаної суміші продукту Препарату І| з Прикладів,
Частина 2А(5,80г, 15,3ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(3,48Гг, 16,9ммоль) та гідрату 65 1-гідроксибензотриазолу(2,29г, 16,о0ммоль) у 5Омл тетрагідрофурану при температурі 0О"С. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі, після чого згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті і відфільтровували 1,3-дициклогексилсечовину. Одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 8095 суміш етил ацетату/гексанів-595 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої
Піни світло-жовтого кольору(7,96г, 8090); ТН ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 656 (М'-1); Аналітично вираховано для С 37На5М5Ов: С, 67,77; Н, 6,92; М, 10,68. Встановлено: С, 67,49;
Н, 6,88; М, 11,71.
Препарат 467 о
АЖ я чі ра
М
З но сх
До розчину продукту Препарату 466(8,73г, 13,3ммоль) у тетрагідрофурані(12Омл) та воді(бОмл) при кімнатній температурі додавали гідроксид літію(2,23г, 53,2ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 35 хвилин при кімнатній температурі з одночасним випарюванням тетрагідрофурану під зниженим тиском.
Одержаний залишок розбавляли водою та екстрагували діетиловим ефіром(одержані ефірні екстракти видаляли). Водний шар підкислювали(рн 2 - 3) за допомогою 1М НОСІ, після чого екстрагували діетиловим ефіром та етилацетатом. Одержані змішані органічні шари промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни світло-жовтого кольору, яку було використано без додаткового очищення(8,18г, 9890): ТН ЯМР відповідає структурі; с об мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 628 (М'н1); Аналітично вираховано для С з5На(МеОв: С, 66,97; Н, 6,58; М, 11,16. Встановлено: С, 66,68; Н, 6,75; М, 11,12. (8)
Препарат 468 о нн опр сч 9- о ра
Мн м ї" ож в. « шо й и ю
До розчину продукту Препарату 467(2,90г, 4,61ммоль) у безводному дихлорметані(4Омл) при температурі 0"С додавали М-метилморфолін(О,бїмл, 5,53ммоль) та 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин(1,05г, 5,99ммоль).
Одержану суміш перемішували впродовж 1 години з нагріванням до кімнатної температури з одночасним додаванням 4-метилпіперидину(0,бОмл, 5,07ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній « температурі впродовж 2 годин, після чого додавали додаткову кількість з с 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазину(0,20г). Одержану реакційну суміш додатково перемішували впродовж 1
Й години і згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, и?» тверді речовини відфільтровували, одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етил ацетат-1095 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни світло-жовтого кольору(2,99г, 9290): ТН ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів). т/е ос 709 (Мат); Аналітично вираховано для С /4Нв»МеОв: С, 69,47; Н, 7,39; М, 11,85. Встановлено: С, 69,30; Н, 7,4; М, 11,92. бо Приклади 249 та 250
Її с й ща -2нсі - 2 А 5
Мн
Іо г йФ а 29 ос І ра (Ф) До перемішуваного розчину продукту Препарату 468(4,40г, 6,20ммоль) та анізолу(0,71мл, 6б,5О0ммоль) у
ГІ безводному дихлорметані(140мл) при температурі 0"С за допомогою шприца додавали трифтороцтову кислоту(14мл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної бр температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масцо з одержанням твердої піни світло-жовтого кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 5906 суміш 65 метанолу/етилацетату-суміш 595 триетиламіну/10956 метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни світло-жовтого кольору(3,75г, 9995). "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 609 (М'-1); Аналітично вираховано для С з6НааМеОз: С, 71,03; Н, 7,29; М, 13,80.
Встановлено: С, 69,83; Н, 7,17; М, 13,54. Відокремлення діастереоізомерів: згаданий необхідний продукт розділяли засобами високоефективного рідинного хроматографування |наповнювач Кготазвгії, 1595 ЗА спирту/8575 гептану(уу відношенні маси до 0,270 ОМЕА(дим оетил етиламіну)) з одержанням двох діастереоіїзомерів. Перший діастереоіїзомер(1,30г) (час утримання - 6,7 хвилини) розчиняли у етилацетаті(2Омл), після чого з перемішуванням додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти. у діетиловому ефірі(Змл). Осад білого кольору збирали шляхом фільтрування під вакуумом та промивали діетиловим ефіром. Завдяки висушуванню під вакуумом було одержано продукт Прикладу 249(1,10г) у вигляді 70 аморфної твердої речовини білого кольору: ТН ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 609 (М'-1); Аналітично вираховано для С 36НАаМеОз НС: С, 67,02; Н, 7,03; М, 13,03. Встановлено:
С, 66,53; Н, 6,96; М, 12,80. Другий діастереоізомер(1,50г) (час утримання - 9,17 хвилини) розчиняли у етилацетаті(2Омл), після чого з перемішуванням додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти. у діетиловому ефірі(Змл). Осад білого кольору збирали шляхом фільтрування під вакуумом та промивали 75 діетиловим ефіром. Завдяки висушуванню під вакуумом було одержано продукт Прикладу 250(1,47г) у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 609 (М'-1); Аналітично вираховано для С 36НааНвОз НС: С, 67,02; Н, 7,03; М, 13,03. Встановлено:
С, 66,08; Н, 6,95; М, 12,71.
Препарат 469 о нн
ВШ и й ото р чн г й а М о о ху дй
До розчину продукту Препарату 467(5,10г, 8,11ммоль) у безводному дихлорметані(/5мл) при температурі С зо 0"С додавали М-метилморфолін(1,07мл, 9,7Зммоль) та 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин(1,85г, 10,5ммоль).
Одержану суміш перемішували впродовж 1 години з нагріванням до кімнатної температури з одночасним - додаванням піролідину(0,75мл, 8,93ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі Й впродовж 2 годин, після чого додавали додаткову кількість 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазину(0,20Гг).
Одержану реакційну суміш додатково перемішували впродовж 1 години і згаданий розчинник випарювали під со зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, тверді речовини відфільтровували, одержаний М фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат-1095 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни світло-жовтого кольору(5,30г, 9695): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 681 (М'-1); Аналітично вираховано для С зоНавМеОв: С, « 68,80; Н, 7,11; М, 12,34. Встановлено: С, 68,07; Н, 7,10; М, 12,85.
Приклади 251 та 252 - с н шк зна ц ун, нн г о с св
М со гос о хх де - До перемішуваного розчину продукту Препарату 469(5,15г, 7,55ммоль) та анізолу(0,8бмл, 7,9Зммоль) у - 20 безводному дихлорметані(15Омл) при температурі 0"С за допомогою шприца додавали трифтороцтову кислоту(1бмл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної
ІК) температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, 22 водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масо з одержанням твердої піни
Ге! світло-жовтого кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 590 суміш метанолу/етил ацетату-суміш 595 триетиламіну/1095 метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного о продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(4,11г, 94965). ТН ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 581 (М.-1); Аналітично вираховано для С зНоМеОз: С, 70,32; Н, 60 6,94; М, 14,47. Встановлено: С, 70,34; Н, 6,79; М, 13,70.
Відокремлення діастереоізомерів: згаданий необхідний продукт розділяли засобами високоефективного рідинного хроматографування |наповнювач Кготавії, 1595 ЗА спирту/8595 гептану(уу відношенні маси до 0,290
ОМЕА(диметил етил аміну)) з одержанням двох діастереоізомерів. Перший діастереоізомер(1,7Ог) (час утримання - 7,72 хвилини) розчиняли у етилацетаті(2Омл), після чого з перемішуванням додавали насичений бо розчин хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі(Змл). Осад білого кольору збирали шляхом фільтрування під вакуумом та промивали діетиловим ефіром. Завдяки висушуванню під вакуумом було одержано продукт
Прикладу 251(1,27г) у вигляді аморфної твердої речовини майже білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 581 (М.1); Аналітично вираховано для С 34НаоМеОз, 2 НОСІ: С, 66,17; Н, 6,70; М, 13,62. Встановлено: С, 65,65; Н, 6,90; М, 13,48. Другий діастереоізомер(1,40г) (час утримання - 10,81 хвилини) розчиняли у етилацетаті(20мл), після чого з перемішуванням додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі(Змл). Осад білого кольору збирали шляхом фільтрування під вакуумом та промивали діетиловим ефіром. Завдяки висушуванню під вакуумом було одержано продукт
Прикладу 252(1,47г) у вигляді аморфної твердої речовини майже білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; 70 мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 581 (М.-1); Аналітично вираховано для С заНаоМОз, 2 НОСІ: С, 66,17; Н, 6,70; М, 13,62. Встановлено: С, 65,73; Н, 7,03; М, 13,31.
Препарат 470 о шт се ! Кут»
Ї Нн ! пошани не , М р ло й Ф фі
До суспензії 595 паладію на деревному вугіллі(2,60г) та тетрагідрофурану(1ООмл) у реакційній колбі Парра додавали продукт Препарату 99 з Прикладів, Частина 2А(5,00г, 15,3ммоль) у вигляді твердої речовини. Згадану реакційну колбу вміщували на вібратор Парра та збовтували при кімнатній температурі впродовж 2 годину СМ атмосфері водню(40 фунтів/дюйм (2,812мг/см?)). Одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту 521, о після чого одержаний фільтрат додавали до попередньо одержаної суміші продукту Препарату І| з Прикладів,
Частина 2А(5,80г, 15,3ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(3,48Гг, 16,9ммоль) та гідрату 1-гідроксибензотриазолу(2,29г, 16,9ммоль) у 5Омл тетрагідрофурану при температурі 0"С. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі, після чого згаданий розчинник випарювали с під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті і відфільтровували їч- 1,3-дициклогексилсечовину. Одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 8095 суміш етил ацетату/гексанів-59юо суміш метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої « піни світло-жовтого кольору(7,96г, 8095): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) со т/е 682 (М-н1);
Зо Аналітично вираховано для СзоНаі7Ме5Ов: С, 68,70; Н, 6,95; М, 10,27. Встановлено: С, 68,27; Н, 6,86; М, 10,77. Щео,
Препарат 471 о н сур « 9- о ра т ун - с г :з» но ; х че о До розчину продукту Препарату 470(8,73г, 13,3ммоль) у тетрагідрофурані(12Омл) та воді(бОмл) при кімнатній
Го! температурі додавали гідроксид літію(2,23г, 53,2ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 35 хвилин при кімнатній температурі з одночасним випарюванням тетрагідрофурану під зниженим тиском. ве Одержаний залишок розбавляли водою та екстрагували діетиловим ефіром(одержані ефірні екстракти -І 20 видаляли). Водний шар підкислювали(рн 2 - 3) за допомогою 1М НСІ, після чого екстрагували діетиловим ефіром та етилацетатом. Одержані змішані органічні шари промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та г» концентрували під зниженим тиском з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни світло-жовтого кольору, яку було використано без додаткового очищення(8,18г, 9890): ТН ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 654 (М.-1); Аналітично вираховано для С 37Н43Ме5Ов: С, 67,98; Н, 99 8,63; М, 10,71. Встановлено: С, 66,83; Н, 6,59; М, 10,50.
ГФ) препарат т о їх) сутдтен о о ра во "н
У- що. оо о й б5 | д-
До розчину продукту Препарату 471(1,00г, 1,52ммоль) у безводному дихлорметані(ЗОмл) при температурі
0"С додавали М-метилморфолін(0О,2Омл, 1,82ммоль) та 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин(О,З5г, 1,98ммоль).
Одержану суміш перемішували впродовж 1 години з нагріванням до кімнатної температури з одночасним додаванням 2М розчину М,М-диметиламіну(0,84мл, 1,6вммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, після чого додавали додаткову кількість 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазину(0,08г). Одержану реакційну суміш додатково перемішували впродовж 1 години і згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, тверді речовини відфільтровували, одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 9090 суміш етилацетату/гексанів-1095 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді 70 твердої піни світло-жовтого кольору(0,83г, 80905): Т"Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 681 (М.-1); Аналітично вираховано для С з39НазМеОз: С, 68,80; Н, 7,11; М, 12,34. Встановлено: С, 68,23; Н, 7,03; М, 12,66.
Приклад 253 ій док -знеї у нн,
Мн
М п
М рай ке
До перемішуваного розчину продукту Препарату 472(3,10г, 4,52 ммоль) та анізолу(0,52мл, 4,75ммоль) у безводному дихлорметані(10О0мл) при температурі 0"С за допомогою шприца додавали трифтороцтову су
Кислоту(1Омл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину і9) бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масо з одержанням твердої піни світло-жовтого с
Кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 595 суміш метанолу/етилацетату-суміш 595 триетиламіну/10956 метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту - у вигляді твердої піни майже білого кольору(2,40г, 9195). "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з «І розсіюванням іонів) т/е 581 (М'-1); Аналітично вираховано для С зАоМеОз: С, 70,32; Н, 6,94; М, 14,47.
Встановлено: С, 69,36; Н, 6,71; М, 14,10. 09
Відокремлення діастереоізомерів: згаданий необхідний продукт розділяли засобами високоефективного юю рідинного хроматографування |наповнювач Кготавії, 1595 ЗА спирту/8595 гептану(уу відношенні маси до 0,290
ОМЕА(даметилетиламіну)| з одержанням двох діастереоізомерів. Другий діастереоізомер(0,76бг) (час утримання - 9,98 хвилини) розчиняли у етилацетаті(15мл), після чого з перемішуванням додавали насичений розчин « хлористоводневої кислоти у діетиловому ефірі(2мл). Осад білого кольору збирали шляхом фільтрування під вакуумом та промивали діетиловим ефіром. Завдяки висушуванню під вакуумом було одержано продукт - с Прикладу 253(0,70г) у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору; "Н ЯМР відповідає структурі; ч мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 581 (М.«1); Аналітично вираховано для С з3/НаоМз3ОзО Неї: С, 66,18; -» Н, 6,70; М, 13,62. Встановлено: С, 64,39; Н, 6,69; М, 13,19,
Препарат 473 о н 1 7 о 5 дич
СА
(ее) Мн х-к з г
Й
З го
Із о | дат
До розчину продукту Препарату 5 з Прикладів, Частина 2А(3,6б0Ог, 5,9Оммоль) у безводному дихлорметані(бОмл) при температурі ОС додавали М-метилморфолін(О, 7"вмл, 7,08ммоль) "та 22 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин(1,35г, 7,6/ммоль). Одержану суміш перемішували впродовж 1 години з
Ге! нагріванням до кімнатної температури з одночасним додаванням 2М розчину М,М-диметиламіну(З3,ЗОмл, 6,49ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, після чого ко додавали додаткову кількість 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазину(0,30г). Одержану реакційну суміш додатково перемішували впродовж 1 години і згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок 60 розчиняли у етилацетаті, тверді речовини відфільтровували, одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат-1095 суміш метанолу/"етилацетату) з одержанням необхідного продукту У вигляді твердої піни світло-жовтого кольору(2,93г, 7895): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 637 (М--1); Аналітично вираховано для С 3з3НаАМеО;: С, 62,25; Н, 6,97; М, 13,20.
Встановлено: С, 61,02; Н, 6,67; М, 13,72. бо Приклад 254 нн вч -2НСІ
СА кн
М
З
М
5 А 70 До перемішуваного розчину продукту Препарату 473(3,60г, 5,65ммоль) та анізолу(0,б5мл, 5,9Зммоль) у безводному дихлорметані(13Омл) при температурі 0"С за допомогою шприца додавали трифтороцтову кислоту(1Змл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі 75 екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масцо з одержанням твердої піни світло-жовтого кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 5906 суміш метанолу/етилацетату-суміш 595 триетиламіну/10956 метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(2,20г, 7395). "Н ЯМР відповідає структурі; масел ектромегрія(з розсіюванням іонів) т/е 537 (М'-1); Аналітично вираховано для С о8НзоМеОв: С, 62,67; Н, 6,76; М, 15,66.
Встановлено: С, 62,53; Н, 6,62; М, 15,57. Відокремлення діастереоізомерів: згаданий необхідний продукт розділяли засобами високоефективного рідинного хроматографування |наповнювач Кготазвгії, 1595 ЗА спирту/8595 гептану (у відношенні маси до 0,295 ЮОМЕА |(диметилетиламіну)) з одержанням двох діастереоіїзомерів. Другий діастереоізомер(0,45г) (час утримання - 10,70 хвилини) розчиняли у с етилацетаті(1Омл), після чого з перемішуванням додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти. у о діетиловому ефірі(2мл). Осад білого кольору збирали шляхом фільтрування під вакуумом та промивали діетиловим ефіром. Завдяки висушуванню під вакуумом було одержано продукт Прикладу 254(0,40г) у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 537 (М'я1); Аналітично вираховано для С о8НзеНвеО5, 2 НС: С, 5517; Н, 6,28; М, 13,79. с
Встановлено: С, 56,56; Н, 6,38; М, 14,26. їч-
Препарат 474 о «
ОМ ід со
М Іс) ще) о
До перемішуваної суспензії гідриду натрію(0,155г 6095 дисперсії у мінеральному маслі, З,8бммоль) у «
М,М-диметилформаміді(ЗОмл) при температурі 0"С додавали розчин З-нітропіролу(0,б00Ог, З,б8ммоль) у 40. М,М-диметилформаміді(1Омл). Одержаний розчин перемішували при температурі 0С впродовж 10 хвилин, після З с чого додавали розчин продукту Препарату 5 з Прикладів, Частина 1 у М,М-диметилформаміді(1Омл). Одержану "» реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин при кімнатній температурі, після чого реакцію припиняли " шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням масла жовтого кольору, до складу якого входила суміш (9:1) необхідного регіоїзомеру та небажаного регіоізомеру, о 5-нітро-4-метилу. Після очищення шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 2095 - 5095 суміш
Го! етилацетату/гексанів) було одержано необхідний продукт у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору(2,53г, 6090). ве Препарат 475 - о "Кос
Ге!
До перемішуваного розчину продукту Препарату 474(1,01г, 1,59ммоль) у діоксані(ЗОмл) та воді(1бмл) при
ГФ) кімнатній температурі додавали гідроксид літію(0,26г, 6,30ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували 7 впродовж 25 хвилин при кімнатній температурі з одночасним випарюванням діоксану під зниженим тиском.
Одержаний залишок розбавляли водою та екстрагували діетиловим ефіром(одержані ефірні екстракти видаляли). Водний шар підкислювали(рн 2 - 3) за допомогою 1М НОСІ, після чого екстрагували діетиловим ефіром 60 та етилацетатом. Одержані змішані органічні шари промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни світлорудувато-брунатного кольору, яку було використано без додаткового очищення(О,96г, 9990).
Препарат 476 б5 о о:М ід! с М , в оо (о)
До перемішуваного розчину Препарату 475(0,433г, 1,4бммоль), гідрохлориду метилового ефіру
Ї-проліну(0,241г, 1,46бммоль), гідрату 1-гідроксибензотриазолу(0,200Гг, 1,46бммоль) та
М,М-діїзопропілетиламіну(0,6бОг, 5,1О0ммоль) у безводному 1,2-дихлорметані(ЗОмл) при кімнатній температурі додавали 1-(3З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімід(О,31Ог, 1,6бммоль). Одержану реакційну суміш то перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі, реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодною водою(5Омл) і одержаний водний шар екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали 1095 лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, водою та розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої речовини жовтого кольору. Засобами роторного хроматографування(силікагель, 35950 суміш етилацетату/гексанів-8595о суміш етилацетату/гексанів) було т5 одержано 0,250г (4295) необхідного продукту у вигляді твердої піни білого кольору.
Препарат 477
С МНВос о Ге!
МН
З
ФІ М
; в оо о сч
До суспензії 595 паладію на деревному вугіллі(1,75г), етилацетату(9Омл) та етанолу(1Омл) у реакційній колбі Парра додавали продукт Препарату 476(3,51г, 11,5ммоль) у вигляді твердої речовини. Згадану реакційну і) колбу вміщували на вібратор Парра та збовтували при кімнатній температурі впродовж 45 хвилин у атмосфері водню(35 фунтів/дюйм? (2,461мг/см?)). Одержану реакційну суміш сфільтрували через шар целіту 521.
Одержаний фільтрат випарювали до одержання твердої піни оранжевого кольору, яку після цього додавали до Ге попередньо одержаної суміші продукту Препарату Іа (4,33Гг, 11,5ммоль) та гідрату 1-гідроксибензотриазолу(1,72г, 12,бммоль) у Б5Омл діоксану при кімнатній температурі. Одержаний розчин - перемішували впродовж 15 хвилин з одночасним додаванням 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(1,66г, 10,3ммоль). «І
Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин при кімнатній температурі, після чого згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті і відфільтровували со 1,3-дициклогексилсечовину. Одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 7590 суміш (3 етилацетату/гексанів-1095 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни світлорудувато-брунатного кольору(4,5г, 6290).
Приклад 255 й зв ч подані с МН . З и? с М , ва оо 9 1 До перемішуваного розчину продукту Препарату 477(0,77г, 1,12ммоль) та анізолу(0,О5мл, 0,47ммоль) у о безводному дихлорметані(2Омл) при температурі ОС за допомогою шприца додавали трифтороцтову кислоту.
Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого ї- реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, - 50 який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після
ІК) чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масиа з одержанням твердої піни світло-жовтого кольору.
Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 10095 етилацетату-суміш 590 метанолу/9595 етилацетату-суміш 595 триетиламіну/1095 метанолу/859о етилацетату) з одержанням необхідного 25 продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(0,625г, 9590).
Ге! Предерат 478 ю ОМ
З
60 М
Сл (о)
До перемішуваного розчину Препарату 475(0,433г, 1,4бммоль), піролідину(0,241г, 1,4бммоль), гідрату 65 1-гідроксибензотриазолу(0,200г, 1,4бммоль) та М,М-дізопропілетиламіну(0,6бОг, 5,1О0ммоль) у безводному 1,2-дихлорметані(ЗОмл) при кімнатній температурі додавали 1-(З3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід(0,310Гг,
1,6бммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі, реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодною водою(5Омл) і одержаний водний шар екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали 10956 лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, водою та розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої речовини жовтого кольору. Шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 4095 суміш етилацетату/гексанів-10090 етилацетат) було одержано 0,250г (4295) необхідного продукту у вигляді твердої піни білого кольору.
Препарат 479
Н су чех о о
МН г
ФІ М
"з сус 0)
До суспензії 595 паладію на деревному вугіллі(1,75г), етилацетату(5Омл) та етанолу(25мл) у реакційній колбі Парра додавали продукт Препарату 478(3,51г, 11,5ммоль) у вигляді твердої речовини. Згадану реакційну колбу вміщували на вібратор Парра та збовтували при кімнатній температурі впродовж 45 хвилин у атмосфері водню(35 фунтів/дюйм2 (2,461мг/см?)). Одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту 521.
Одержаний фільтрат випарювали до одержання твердої піни оранжевого кольору, яку після цього додавали до попередньо одержаної суміші продукту Препарату Ід(4,33г, 11,5ммоль) та гідрату 1-гідроксибензотриазолу(1,72г, 12,б6ммоль) у 5Омл діоксану при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували впродовж 15 хвилин з одночасним додаванням 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(1,6бг, 10,З3ммоль). Одержану реакційну суміш с перемішували впродовж 15 годин при кімнатній температурі, після чого згаданий розчинник випарювали під Ге) зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті і відфільтровували 1,3-дициклогексилсечовину.
Одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 5095 суміш етилацетату/гексанів-10095 етилацетат) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни світлорудувато-брунатного кольору(4,5г, 6296). с
Приклад 256 рч-
НА сте - о (в)
Мн со їі Іс)
М чо о «
До перемішуваного розчину продукту Препарату 479(0,77г, 1,12ммоль) та анізолу(0,О5мл, 0,47ммоль) у безводному дихлорметані(2Омл) при температурі 0О"С за допомогою шприца додавали трифтороцтову кислоту. т с Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого ч реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, » який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масио з одержанням твердої піни світло-жовтого кольору. 1 Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 10095 етилацетату-суміш 590 оо метанолу/9595 етилацетату-суміш 595 триетиламіну/1095 метанолу/859о етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(0,625г, 9596). ї- Препарат 480 -14.50 ще о І
М стТе с (о; о До перемішуваної суспензії гідриду натрію(0,155г 6095 дисперсії у мінеральному маслі, З,8бммоль) у
М,М-диметилформаміді(ЗОмл) при температурі 0"С додавали розчин З-нітропіролу(0,б00Ог, З,б8ммоль) у де М,М-диметилформаміді(1Омл). Одержаний розчин перемішували при температурі 0"С впродовж 10 хвилин, після чого додавали розчин продукту Препарату 5, Приклади, Частина 1, у М,М-диметилформаміді(1Омл). Одержану 60 реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин при кімнатній температурі, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням масла жовтого кольору, до складу якого входила суміш (9:1) необхідного регіоїззомеру та небажаного регіоізомеру, 5-нітро-4-метилу. Після очищення шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 2095 - 5095 суміш 65 етилацетату/гексанів) було одержано необхідний продукт у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору(2,53г, 6090).
Препарат 481 о ід; " то 6)
До перемішуваного розчину продукту Препарату 480(1,01г, 1,59ммоль) у діоксані(ЗОмл) та воді(1бмл) при 70 кімнатній температурі додавали гідроксид літію(0,26г, 6,30ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 25 хвилин при кімнатній температурі з одночасним випарюванням діоксану під зниженим тиском.
Одержаний залишок розбавляли водою та екстрагували діетиловим ефіром(одержані ефірні екстракти видаляли). Водний шар підкислювали(рн 2 - 3) за допомогою 1М НОСІ, після чого екстрагували діетиловим ефіром та етилацетатом. Одержані змішані органічні шари промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та 75 концентрували під зниженим тиском з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни світлорудувато-брунатного кольору, яку було використано без додаткового очищення(О,96г, 9990).
Препарат 482 9
ОМ х ть го ото 9)
До перемішуваного розчину Препарату 481(0,433г, 1,4бммоль), гідрохлориду метилового ефіру СМ | -проліну(0,241г, 1,46бммоль), гідрату 1-гідроксибензотриазолу(0,200Гг, 1,46бммоль) та Оу
М,М-діїзопропілетиламіну(0,6бОг, 5,1О0ммоль) у безводному 1,2-дихлорметані(ЗОмл) при кімнатній температурі додавали 1-(3З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімід(О,31Ог, 1,6бммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі, реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодною водою(5Омл) і одержаний водний шар екстрагували етилацетатом. Одержані с змішані екстракти промивали 1095 лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, водою та розсолом, М сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої речовини жовтого кольору. Засобами роторного хроматографування(силікагель, 35950 суміш етилацетату/гексанів-8595о суміш етилацетату/гексанів) було - одержано 0,250г (4295) необхідного продукту у вигляді твердої піни білого кольору. со
Препарат 483 нн Іс) 075 Я. А мнвоє 241
Мн зх З
М ші «ду с :з» оо (6)
До суспензії 595 паладію на деревному вугіллі(1,75г), метанолу(25мл) додавали продукт Препарату 482(3,51г, 11,Бммоль) у вигляді твердої речовини. Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 1 впродовж З - 4 годин у атмосфері Но під тиском у 1 атмосферу. Одержану реакційну суміш фільтрували через бо шар целіту 521. Одержаний фільтрат випарювали до одержання твердої піни майже білого кольору, яку після цього додавали до попередньо одержаної суміші продукту Препарату Ід(4,33г, 11,5ммоль) та гідрату ї 1-гідроксибензотриазолу(1,72г, 12,бммоль) у Б5Омл М,М-диметилформаміду при кімнатній температурі. -1 50 Одержаний розчин перемішували впродовж 15 хвилин Кк! одночасним додаванням 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(1,66бг, 10,Зммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин що) при кімнатній температурі, після чого реакцію припиняли шляхом змішування з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої піни рудувате-брунатного кольору. Одержану неочищену піну очищали
Шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 7595 суміш етилацетату/гексанів-1090 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням відокремлених діастереоізомерів, Препарату 483А та Препарату 4838 у вигляді твердої піни майже о білого кольору(4,5г, 62905). іме) Приклад 257 и м о Мн,
МН о М ; о 65 оо Ге)
До перемішуваного розчину продукту Препарату 483А(0,77г, 1,12ммоль) та анізолу(0,О5мл, 0,47ммоль) у безводному дихлорметані(2Омл) при температурі ОС за допомогою шприца додавали трифтороцтову кислоту.
Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масио з одержанням твердої піни світло-жовтого кольору.
Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 10095 етил ацетату-суміш 590 /о метанолу/9579о етил ацетату-суміш 595 триетил аміну/109о метанолу/859о етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни білого кольору(0,625г, 95905).
Приклад 258 сет о 19)
МН
ФІ М
» те
М оо і)
До перемішуваного розчину продукту Препарату 4838(0,77г, 1,12ммоль) та анізолу(0,О5мл, 0,47ммоль) у безводному дихлорметані(2Омл) при температурі ОС за допомогою шприца додавали трифтороцтову кислоту.
Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, сч г який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після і) чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масио з одержанням твердої піни світло-жовтого кольору.
Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 10095 етил ацетату-суміш 590 метанолу/9595 етил ацетату-суміш 595 триетиламіну/1095 метанолу/8595 етилацетату) з одержанням необхідного с зо продукту у вигляді твердої піни білого кольору(0,625г, 9596).
Прртарат 484 -
ОМ - ід; М со
М
С Іс) (о) Ї р
До перемішуваного розчину продуктуПрепарату 481(0,433г, 1,4бммоль), гідрохлориду метилового ефіру «
Ї-проліну(0,241г, 1,46бммоль), гідрату 1-гідроксибензотриазолу(0,200Гг, 1,46бммоль) та 40. М,М-діїізопропілетиламіну(0,6б0г, 5,10ммоль) у безводному 1,2-дихлорметані(ЗОмл) при кімнатній температурі З с додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімід(О,31Ог, 1,6бммоль). Одержану реакційну суміш "» перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі, реакцію припиняли шляхом змішування згаданої " реакційної суміші з холодною водою(5Омл) і одержаний водний шар екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали 1095 лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, водою та розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої речовини жовтого кольору. Засобами роторного о хроматографування(силікагель, 35950 суміш етилацетату/гексанів-8595о суміш етилацетату/гексанів) було
Го) одержано 0,250г (4295) необхідного продукту у вигляді твердої піни білого кольору. т. Препарат 485 з» - 50 С ун
МН їз г
Сл по:
До суспензії 595 паладію на деревному вугіллі(1,75г), метанолу(25мл) додавали продукт Препарату 484(3,51г, 59 11,5ммоль) у вигляді твердої речовини. Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі
ГФ) впродовж З - 4 годин у атмосфері Но під тиском у 1 атмосферу. Одержану реакційну суміш фільтрували через 7 шар целіту 521. Одержаний фільтрат випарювали до одержання твердої піни майже білого кольору, яку після цього додавали до попередньо одержаної суміші продукту Препарату Ід(4,33г, 11,5ммоль) та гідрату 1-гідроксибензотриазолу(1,72г, 12,бммоль) у БОмл М, М-диметилформаміду при кімнатній температурі. бо Одержаний розчин перемішували впродовж 15 хвилин З одночасним додаванням 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(1,66бг, 10,Зммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин при кімнатній температурі, після чого реакцію припиняли шляхом змішування з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої піни рудувато-брунатного кольору. Одержану неочищену піну очищали 65 шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 7595 суміш етилацетату/гексанів-1095 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(4,5г, 6290).
Приклад 259 о Мн, б
Мн щ М
М
До перемішуваного розчину продукту Препарату 485(0,77г, 1,12ммоль) та анізолу(0,О5мл, 0,47ммоль) у безводному дихлорметані(2Омл) при температурі ОС за допомогою шприца додавали трифтороцтову кислоту.
Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, 75 який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масио з одержанням твердої піни світло-жовтого кольору.
Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 10095 етилацетату-суміш 590 метанолу/9595 етилацетату-суміш 595 триетиламіну/1095 метанолу/859о етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни білого кольору(0,625г, 95960).
Приклади
Частина 20
Препарат 486 важ сч ід о "
Зно о с
До перемішуваної суспензії гідриду натрію(0,75О0г 6095 дисперсії у мінеральному маслі, 18,/7ммоль) у їх
М,М-диметилформаміді(4О0мл) при температурі 0"С додавали розчин З-нітропіролу(2,00г, 17,8ммоль) у
М,М-диметилформаміді(25мл). Одержаний розчин перемішували при температурі 0"С впродовж 10 хвилин, після З чого додавали розчин продукту Препарату 5 з Прикладів, Частина 1, (4,77г, 196бммоль) у «00
М,М-диметилформаміді(1Омл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин при кімнатній температурі, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним розсолом й та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням масла жовтого кольору. Після очищення шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 20956 - 5095 суміш етилацетату/гексанів) було одержано необхідний продукт у вигляді масла світло-жовтого « 20 кольору(4,77г, 9896): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 275 (М'н1). ш-в с Препарат 487 :з» о-к їі
М сл 45 но о со До перемішуваного розчину продукту Препарату 486(4,70г, 17,1ммоль) у діоксані(1ООмл) та воді(5Омл) при «г» кімнатній температурі додавали гідроксид літію(2,88г, 68,6ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 25 хвилин при кімнатній температурі з одночасним випарюванням діоксану під зниженим тиском. 7 Одержаний залишок розбавляли водою та екстрагували діетиловим ефіром(одержані ефірні екстракти
Кз видаляли). Водний шар підкислювали(рн 2 - 3) за допомогою 1М НОСІ, після чого екстрагували діетиловим ефіром та етилацетатом. Одержані змішані органічні шари промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни світлорудувато-брунатного кольору, яку було використано без додаткового очищення(4,11г, 9895); "НН ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 247 (М.-1). о Препарат 488 ко Ді о- » В
М ого ре 65 До перемішуваного розчину Препарату 487(2,50г, 10,1ммоль), гідрохлориду метилового ефіру
Ї-проліну(2,10Гг, 12,7ммоль), гідрату 1-гідроксибензотриазолу(1,72Гг, 12,7ммоль) та
М,М-діїзопропілетиламіну(4,4Омл, 25,4ммоль) у безводному дихлорметані(ФОмл) при кімнатній температурі додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиімід(2,63г, 13,7ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі, реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодною водою і одержаний водний шар екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали 1095 лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, водою та розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої речовини жовтого кольору. Засобами роторного хроматографування(силікагель, 35950 суміш етилацетату/гексанів-8595о суміш етилацетату/гексанів) було одержано 2,76г (7695) необхідного продукту у вигляді твердої піни білого кольору: "Н ЯМР відповідає структурі; 70 мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 358 (М'-1).
Препарат 489 о о у Сич,
Стих нн 5 З ч "
М і о
До суспензії 596 паладію на деревному вугіллі(1,30г) у етилацетаті(9Омл) та етанолі(1Омл) у реакційній колбі Парра додавали продукт Препарату 488(1,30г, 3,6Зммоль) у вигляді твердої речовини. Згадану реакційну колбу вміщували на вібратор Парра та збовтували при кімнатній температурі впродовж 45 хвилин у атмосфері водню(35 фунтів/дюйм2 (2,461мг/см?)). Одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту 521.
Одержаний фільтрат випарювали до одержання твердої піни оранжевого кольору, яку після цього додавали до с попередньо одержаної суміші продукту Препарату Ії з Прикладів, Частина 2А/1,38г, 3,6Зммоль) та гідрату о 1-гідроксибензотриазолу(0,54г, 4,0О0ммоль) у діоксані(5Омл) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували впродовж 15 хвилин з одночасним додаванням 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,83г, 4,0О0ммоль).
Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин при кімнатній температурі, після чого згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті і відфільтровували Ге 1,3-дициклогексилсечовину. Одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 7590 суміш етилацетату/гексанів-1095 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої - піни світлорудувато-брунатного кольору(0,91г, 4095): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з « розсіюванням іонів) т/е 690 (М 1). со
Приклад 260 я до ю
С нн, о о чн ід «
М шо - с ро о ;» До перемішуваного розчину продукту Препарату 489(0,88г, 1,28ммоль) та анізолу(0,15мл, 1,28ммоль) у безводному дихлорметані(4Омл) при температурі 0"С за допомогою шприца додавали трифтороцтову
Кислоту(бмл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної ос температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі со екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та «г» розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масца з одержанням твердої піни світло-жовтого
Кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат-суміш 590 і метанолу/етил ацетату-суміш 595 триетиламіну/1095 метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту що) у вигляді твердої піни світло-жовтого кольору(0,710г, 9496): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 590 (М 1).
Препарат 490 2 о-м о Ід; іме) ФІ н
М
До розчину продукту Препарату 487(2,50г, 10, О0ммоль) у безводному дихлорметані(бОмл) при температурі 0"С додавали М-метилморфолін(1,34мл, 12,0ммоль) та 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин(1,96г, 11,О0ммоль).
Одержану суміш перемішували впродовж 1 години з нагріванням до кімнатної температури з одночасним додаванням піролідину(0,9Змл, 11,0ммоль). Одержану реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній бо температурі впродовж 2,5 години і згаданий розчинник випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті і залишкові тверді речовини відфільтровували. Одержаний фільтрат очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 4095 суміш етилацетату/гексанів-етилацетат) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни світло-жовтого кольору(2,57г, 8696): ТН ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 300 (М'я1).
Препарат 491 о о-- о ра
Мн
З
" го о -д--
До суспензії 596 паладію на деревному вугіллі(0,40г) у етилацетаті(5Омл) та етанолі(25мл) у реакційній 75 Колбі Парра додавали продукт Препарату 490(0,65г, 2,20ммоль) у вигляді твердої речовини. Згадану реакційну колбу вміщували на вібратор Парра та збовтували при кімнатній температурі впродовж 1 години у атмосфері водню(35 фунтів/дюйм2 (2,461мг/см?)). Одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту 521.
Одержаний фільтрат випарювали до одержання твердої піни оранжевого кольору, яку після цього додавали до попередньо одержаної суміші продукту Препарату Ії з Прикладів, Частина 2А(0,81г, 2,12ммоль) та гідрату 1-гідроксибензотриазолу(0,31г, 2,3Оммоль) у М,М-диметилформаміді(бОмл) при кімнатній температурі.
Одержаний розчин перемішували впродовж 15 хвилин Кк! одночасним додаванням 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,48г, 2,30ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин при кімнатній температурі, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, С сушили(сульфат натрію) та випарювали під зниженим тиском з одержанням твердої піни брунатного кольору. о
Одержану неочищену тверду речовину очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 5095 суміш етилацетату/гексанів-етилацетат) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни жовтого кольору(0,46г, 42965): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 632 (М--1).
Приклад 261 с нн
Шодев й о о чн т г со " ч Іс) о
До перемішуваного розчину продукту Препарату 491(0,37г, О,59ммоль) та анізолу(0,О0Змл, 0,ЗОммоль) у « безводному дихлорметані(1!Змл) при температурі 0"С додавали трифтороцтову кислоту(2мл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію т с припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, який мав в температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. » Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масо з одержанням твердої піни світло-жовтого кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат-59о суміш о метанолу/етилацетату-суміш 595 триетиламіну/10956 метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту
Го) у вигляді твердої піни світло-жовтого кольору(0,27г, 8695); "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 532 (М'-1); Аналітично вираховано для С зоНз7М5ОХ: С, 67,68; Нв 7,01; М, 13,17. пи Встановлено: С, 67,30; Н, 7,02; М, 12,80. - 2 Препарат 492 до) 0-2
К сло ато о До перемішуваної суспензії гідриду натрію(0,74г 6095 дисперсії у мінеральному маслі, 18,бммоль) у
М,М-диметилформаміді(ЗОмл) при температурі 0"С додавали розчин 4-нітропіразолу(2,0Ог, 17,/ммоль) (з 60 Препарату 450) у М,М-диметилформаміді(2Омл). Одержаний розчин перемішували при температурі 0 впродовж 10 хвилин, після чого додавали розчин продукту Препарату 5 з Прикладів, Частина 1(4,75г, 19,5ммоль) у М,М-диметилформаміді(2Оомл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин при кімнатній температурі, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та бо» випарювали з одержанням масла жовтого кольору. Після очищення шляхом відгонки під вакуумом(силікагель,
2096 - 5095 суміш етилацетату/гексанів) було одержано необхідний продукт у вигляді безбарвного масла(4,76г, 9796); "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 276 (М--1).
Препарат 493 о-
М но 70 о щі
До перемішуваного розчину продукту Препарату 492(4,65г, 16,9ммоль) у діоксані(1ООмл) та воді(5Омл) при кімнатній температурі додавали гідроксид літію(2,83г, 67,5ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 25 хвилин при кімнатній температурі з одночасним випарюванням діоксану під зниженим тиском.
Одержаний залишок розбавляли водою та екстрагували діетиловим ефіром(одержані ефірні екстракти 75 видаляли). Водний шар підкислювали(рн 2 - 3) за допомогою 1М НОСІ, після чого екстрагували діетиловим ефіром та етилацетатом. Одержані змішані органічні шари промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої речовини світло-оранжевого кольору, яку було використано без додаткового очищення(4,09г, 9896): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 248 (М'Н1).
Препарат 494 о- о- о. ся
М
5 то о 0-5 (0 і о
До перемішуваного розчину Препарату 493(2,00г, 8,09ммоль), гідрохлориду метилового ефіру
Ї-проліну(1,68Гг, 10, ммоль), гідрату 1-гідроксибензотриазолу(1,38Гг, 10,Тммоль) та С
М,М-діізопропілетиламіну(3,5О0мл, 20,2ммоль) у безводному дихлорметані(дОмл) при кімнатній температурі додавали 1-(3З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімід(2,09г, 10,92ммоль). Одержану реакційну суміш - перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі, реакцію припиняли шляхом змішування згаданої Й реакційної суміші з холодною водою і одержаний водний шар екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали 1095 лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, водою та розсолом, со сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої речовини жовтого кольору. Шляхом відгонки під юю вакуумом(силікагель, 3590 суміш етилацетату/гексанів-8595 суміш етилацетату/гексанів) було одержано необхідний продукт у вигляді твердої піни білого кольору(1,80г, 6295): 'Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) т/е 359 (М'-1). «
Препарат 495 н СА. ре - с 97) Ко?
АТХ а Мн г о (Й 1 -- " АгГО їз До суспензії 595 паладію на деревному вугіллі(0,20г) у метанолі(2д5мл) додавали продукт Препарату 494(0,36г, 1,01ммоль) у вигляді твердої речовини. Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній - температурі впродовж 4 годин у атмосфері водню(1 атмосфера). Одержану реакційну суміш фільтрували через
Кз шар целіту 521. Одержаний фільтрат випарювали до одержання твердої піни майже білого кольору, яку після цього додавали до попередньо одержаної суміші продукту Препарату І з Прикладів, Частина 2А(0,ЗОГг,
О,вОммоль) та гідрату 1-гідроксибензотриазолу(0,12г, О,8в8ммоль) у М,М-диметилформаміді(15мл) при кімнатній температурі Одержаний розчин перемішували впродовж 15 хвилин з одночасним додаванням 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,18г, О0,8вммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин (Ф) при кімнатній температурі, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з г холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої піни рудувато-брунатного кольору. Одержану во пеочищену піну очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 7590 суміш етилацетату/гексанів-1095 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням відокремлених діастереоізомерів у вигляді твердої піни майже білого кольору: 495А(0,18г, 3395): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 691 (Мн); та 4958(0,19г, 3596): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 691 (М--1).
Приклад 262 б5
7 М о 7 мн;
С
Мн
Ї М
"7 ес рот о
До перемішуваного розчину продукту Препарату 495А(0,15г, 0,22ммоль) у безводному дихлорметані(15мл) при температурі 0О"С додавали трифтороцтову кислоту(Змл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари 72 промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп хасио з одержанням твердої піни світло-жовтого кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом (силікагель, етилацетат-59юо суміш метанолу/етил ацетату-суміш 595 триетиламіну/109о метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни білого кольору(0,10г, 77965): /Н
ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 591 (М'-1).
Приклад 263 7 ж о мн,
СА чн се 2 Ід о
М с 0-5 о
Го» с
До перемішуваного розчину продукту Препарату 2958(0,15г, 0,22ммоль) у безводному дихлорметані(15мл) при температурі 0О"С додавали трифтороцтову кислоту(Змл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж - 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої «І реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Одержані змішані органічні шари со промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масо цю з одержанням твердої піни світло-жовтого кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат-5Ую суміш метанолу/етил ацетату-суміш 590 триетиламіну/109о метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни білого кольору(0,08г, 62965): /Н «
ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 591 (М'-1).
Препарат 496 - с м а о- "» І Х "7 сл і-й (9) (ее) До перемішуваного розчину продукту Препарату 493(0,75г, З,0Зммоль), піролідину(0,32мл, З,79ммоль), 1» гідрату 1-гідроксибензотриазолу(0,52г, 3,79ммоль) та М,М-діїізопропілетиламіну(1,1О0мл, 6,07ммоль) у безводному дихлорметані(бОмл) при кімнатній температурі додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімід(О,79Гг, -і 4,1О0ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі, реакцію "з припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодною водою і одержаний водний шар екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали 10956 лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, водою та розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої речовини жовтого кольору. Шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 35956 суміш етилацетату/гексанів-8590о суміш етилацетату/гексанів) було одержано необхідний продукт у вигляді твердої піни білого кольору(0,83Гг, (Ф) 9195); ІН ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 301 (М'-1).
ГІ Препарат 497 о н н 60 о- 09 ра чн
Ї х
М с б5 Й
До суспензії 595 паладію на деревному вугіллі(0,40Ог) у суміші етилацетату(55мл) та етанолу(7/мл) додавали продукт Препарату 496(0,71г, 2,35ммоль) у вигляді твердої речовини. Згадану реакційну суміш збовтували на вібраторі Парра при кімнатній температурі впродовж 1,5 години у атмосфері водню(35 фунтів/дюйм2 (2,461мг/см2)). Одержану реакційну суміш фільтрували через шар целіту 521. Одержаний фільтрат випарювали до одержання твердої піни майже білого кольору, яку після цього додавали до попередньо одержаної суміші продукту Препарату й з Прикладів, Частина 2А(0,89г, 2,35ммоль) та гідрату 1-гідроксибензотриазолу(0,351г, 2,58ммоль) у М,М-диметилформаміді(Збмл) при кімнатній температурі.
Одержаний розчин перемішували впродовж 15 хвилин Кк! одночасним додаванням 1,3-дициклогексилкарбодиіміду(0,53г, 2,58ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 15 годин 70 при кімнатній температурі, після чого реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним розсолом та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані екстракти промивали розсолом, сушили(сульфат натрію) та випарювали з одержанням твердої піни рудувато-брунатного кольору. Одержану неочищену піну очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, 7590 суміш етилацетату/гексанів-1095 суміш метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої піни майже білого кольору(0,97тг, 75 8595); "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) т/е 633 (М'-1).
Приклад 264 о мн,
САТ
Мн
М са о с
До перемішуваного розчину продукту Препарату 497(0,75г, 1,19ммоль) та анізолу(0,04мл, 0,ЗОммоль) у о безводному дихлорметані(ЗОмл) при температурі 0"С додавали трифтороцтову кислоту(4мл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин з нагріванням до кімнатної температури, після чого реакцію припиняли шляхом виливання згаданої реакційної суміші до насиченого розчину бікарбонату натрію, який мав температуру таяння льоду. Одержаний органічний шар збирали, водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. СМ
Одержані змішані органічні шари промивали бікарбонатом натрію, водою та розсолом, після чого їм сушили(сульфат натрію) та випарювали іп масо з одержанням твердої піни світло-жовтого кольору. Одержану піну з домішками очищали шляхом відгонки під вакуумом(силікагель, етилацетат-суміш 595 метанолу/етил « ацетату-суміш 595 триетиламіну/1095о метанолу/етилацетату) з одержанням необхідного продукту у вигляді с твердої піни білого кольору(0,6б2г, 9895): "Н ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) те 533 (М.Н). юю
Приклади
Частина З
Одержання 1-М-алкілованих 4-нітроімідазолів «
Препарат 1 й й ші с ОБ з (9)
До розчину сс-бромфенілоцтової кислоти(100г, 46ббммоль), який перемішували у абсолютному етанолі(50Омл) при кімнатній температурі, додавали моногідрат р-толуолсульфонової кислоти(10г, 5З3ммоль). 1 Одержаний розчин нагрівали у колбі зі зворотним холодильником до температури перегонки та через 8 годин со концентрували до сухості. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з пи одержанням 77г (6895) необхідного продукту у вигляді масла оранжевого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; -1 50 мас-спектрометрія з полевою десорбцією 241,9, 243,9.
Препарат 2 що) Мо, в
ЕКО
ГФ) о з До суспензії гідриду натрію(13,бг бОбо дисперсії у мінеральному маслі, З41ммоль), яку перемішували у
М,М-диметилформаміді(24О0мл), обережно додавали 4-нітроімідазол(38,бг, З341ммоль) таким чином, що температура під час додавання не перевищувала 40"С. Одержану суспензію перемішували впродовж 1 години, 60 після чого охолоджували до температури 5"7С. До одержаної суміші повільно додавали сполуку Препарату 1(76г,
З1Оммоль) таким чином, що температура згаданої реакційної суміші не перевищувала 20"С. Через 4 години одержану реакційну суміш концентрували, після чого екстрагували етилацетатом. Змішані органічні екстракти фільтрували, промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.
Одержаний залишок очищали засобами гель-хроматографування(градієнтна суміш метанолу/хлороформу) з б5 одержанням 60,1г (70965) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 275 (Мк); Аналітично вираховано для: С, 56,73; Н, 4,73; М, 15,27. Встановлено: С, 56,48; Н, 4,78; М, 15,08.
Препарат З ом. н но; о
Розчин продукту Препарату 2(10,00г, 36,3бммоль) у диметилформаміді(5Омл) прикраплювали до суспензії гідриду натрію(1,60г, 40,00ммоль) у диметилформаміді(5Омл) у атмосфері азоту при температурі 0"С. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 10 хвилин, після чого прикраплювали метилиодид(2,5мл, 40,00ммоль).
Одержану реакційну суміш перемішували впродовж тридцяти хвилин при температурі ОС, потім впродовж 1 /5 Години при температурі довколишнього середовища. Реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним насиченим розчином бікарбонату натрію. Додавали етилацетат і одержану реакційну суміш промивали спочатку бікарбонатом, потім розсолом. Одержаний органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували іп масо. Одержану піну очищали шляхом відгонки під вакуумом(ЗО00г діоксиду кремнію, суміш (2:3) етилацетату/гексанів) з одержанням необхідного продукту(8,81г, 8490) у вигляді піни світло-жовтого кольору: ТН яЯМР (З00МГц, СОС) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для
С.,/Н.БМ3О,; 58,13 С, 5,23 Н, 14,53 М; встановлено 57,88 С, 5,36 Н, 14,39 М; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією (Мк) - 289.
Препарат 4 о-. с а; о уто
До розчину 4-метоксифенілоцтової кислоти, 98г(59О0ммоль) у ЗООмл абсолютного етанолу, додавали 20((105ммоль) Т8ОН. Одержану реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі с зо перегонки впродовж 5 годин, після чого концентрували до сухості. Одержане масло піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 2095 суміші етилацетату/гексанів, як елюенту, з одержанням 102г - (8995) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 1,17 (ї, У-8,7Гц, ЗН), «І 3,56 (858, 2Н), 3,73 (в, ЗН), 405 (а, 9У-72Гц, 2Н), 687 (а, -8,7ИГц, 2), 7,17 (а, 8,7Гц, 2Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 195,3 (М.-1); Аналітично вираховано для С 44Н4454О3з: С, 68,02; Н, 7,27. со
Встановлено: С, 67,95, Н, 7,17. ю
Препарат 5 о ах
АЛЛУ 4
До розчину продукту Препарату 4, 40г(200ммоль) у 500мл тетрахлориду вуглецю, додавали 37г(20бммоль) - т0 М-бромсукциніміду та 4 краплі 4895 НВг. Одержану реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним с холодильником при температурі перегонки впродовж 5 годин, фільтрували та концентрували до сухості.
Із» Одержане масло піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням хлороформу як елюенту, з одержанням 51,1г (9496) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид) 1,19 (Її, У-8,4ГЦ,
ЗН), 3,77 (8, ЗН), 4,18 (т, 2Н), 5,8 (в, 1Н), 695 (а, у-84Гц, 2), 7,50 (а, 9-84ГцЦ, 2Н); сл 75 мас-спектрометрія з полевою десорбцією 272, 274 (Мк); Аналітично вираховано для С 114Н43ВгОз: С, 48,37; Н, 4,80. Встановлено: С, 48,52, Н, 4,77. (ее) Препарат 6 о їх о-й -.26 г І з тре о 7
До розчину продукту Препарату 5, 49,5((181ммоль) у Х0бмл диметилформаміду, додавали 20,5((181ммоль) 4-нітроімідазолу та 75(54З3ммоль) карбонату калію. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при (Ф, температурі довколишнього середовища, фільтрували та концентрували до сухості Одержане масло ка розподіляли поміж етилацетатом та водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували до сухості. Одержане бо масло абсорбували шаром діоксиду кремнію та піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 3090 - 7090 суміші етилацетату/гексанів як елюенту, з одержанням 33,бг (6195) необхідного продукту у вигляді масла оранжевого кольору, яке тверділо при відстоюванні. ТН-ЯМР (а, диметилсульфоксид) 1,17 (Її, 9У-7,2Гц, ЗН), 3,78 (85, ЗН), 4,25 (а, 9-7,2ГЦ, 2Н), 6,57 (в, 71Н), 7,02 (а, 9-8,7Гц, 2Н), 7,46 (а, 9-8,7ГцЦ, 2Н), 7,92 (в, 1Н), 8,38 (в, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 306 (М.-1); Аналітично вираховано для С 44Ні5МзОв: С, 65 29,08; Н, 4,95; М, 13,76. Встановлено: С, 54,93; Н, 4,89; М, 13,82.
Препарат 7 ож, М
Ко, х о й о
ХХ
70 Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 3, з використанням продукту Препарату 6(5,00г, 16,39ммоль) у диметилформаміді(25мл), гідриду натрію(0,72г, 18,03ммоль) та метилийодиду(1,12мл, 18,03ммоль) у диметилформаміді(25мл), з одержанням необхідного продукту(4,81г, 9295) у вигляді піни світло-жовтого кольору; "Н ЯМР (З00МГц, СОСІз) -відповідає структурі; Аналітично вираховано для
С.БН.7М3О Б; 56,42 С, 5,37 Н, 13,16 М; встановлено 56,13 С, 5,35 Н, 13,01 М; мас-спектрометрія з 75 розсіюванням іонів (Мк) - 320. о репарат 7ТА
Дифенілоцтова кислоти(25,2г, 119ммоль), Т8ОН(З3,3г, 17ммоль), абсолютний етанол(25Омл), відповідно до 20 опису, який було наведено у Препараті 4. 25,4г (8995) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 240,1 (Мж); Аналітично вираховано для Сі6НівО»: С, 79,97; Н, 6,71. Встановлено: С, 79,75; Н, 6,59.
ДЛрепарат 8 о: с 25 вдадо, о
Продукт Препарату 7А(18,0г, 75,О0ммоль), М-бромсукцинімід(13,7г, 77,25 мл), 4895 НВг(4 краплі), тетрахлорид вуглецю(8Омл), відповідно до опису, який було наведено у Препараті 5, забезпечили одержання 22,56г (94905) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з с зр полевою десорбцією 318, 320 (Мк); Аналітично вираховано для С 16Н.5ВгО», 0,05 СНСІз: С, 60,21; Н, 4,74.
Встановлено: С, 59,50; Н, 4,75. -
Препарат 9 «г о
З о
М
35. о. Іс) 7 Осо о
До суспензії 2,42((60,5ммоль) гідриду натрію у 200мл диметилформаміду при температурі довколишнього середовища додавали 6,9г (60,5ммоль) 4-нітроіїмідазолу. Через 10 хвилин додавали 17,62((55,0ммоль) продукту «
Препарату 8. Одержану суспензію перемішували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища, з то після чого концентрували до сухості. Одержаний залишок суспендували у етилацетаті та фільтрували. с Одержане масло розподіляли поміж етилацетатом та водою та екстрагували етилацетатом. Одержані змішані :з» органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували до сухості. Одержане масло абсорбували шаром діоксиду кремнію та піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 3095 - 5095 суміші етилацетату/гексанів як елюенту, з одержанням 12,0г (62905) необхідного с продукту у вигляді в'язкого масла жовтого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія з полевою десорбцією 351 (М). (ее) Препарат 10 ть но; -0.720 й й й с , , - й
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 2, з використанням продукту Препарату (Ф; 9(11,03г, 31,39ммоль) у диметилформаміді(5Омл), гідриду натрію(1,25г, 31,39ммоль) та метилиодиду(1,9мл,
ГІ 31,39ммоль) у диметилформаміді(5Омл), з одержанням необхідного продукту(10,25г, 8995) у вигляді піни світло-жовтого кольору: "Н ЯМР (З00МГц, СОСІЗ) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для во СОоН.оМ3О,; 65,75 С, 5,6 Н, 11,50 М; встановлено 63,84 С, 5,16 Н, 10,94 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) - 366.
Препарат 11 б5 оо щі
Суспензію 2-нафтилоцтової кислоти(49,37г, 265,00ммоль) та тіонілхлориду(8Омл) у тетрахлориді вуглецю(55мл) нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 20 хвилин. За цей час весь матеріал перейшов до розчину. Одержану реакційну суміш охолоджували до температури 70 довколишнього середовища. Додавали тетрахлорид вуглецю(125мл), М-бромсукцинімід(56,6б0г, 318,0ммоль) та бромистоводневу кислоту(489о водний розчин, каталітична, О,5мл). Одержану реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 30 хвилин, охолоджували до температури довколишнього середовища, фільтрували та концентрували іп масцо. Одержаний матеріал поновно розчиняли у дихлорметані(20О0мл) та прикраплювали надлишкову кількість етанолу(10О0мл). Одержану реакційну суміш 72 перемішували при температурі довколишнього середовища впродовж 1 години, після чого концентрували іп масо. Одержаний неочищений матеріал хроматографували(7ООг діоксиду кремнію 3095 суміш етилацетату/гексану) з одержанням неочищеної твердої речовини рудувате-брунатного кольору. Одержаний неочищений матеріал розчиняли у диметилформаміді(20Омл) і додавали 4-нітроімідазол(29,78г, 263,5ммоль) та карбонат калію(72,70г, 526,8ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при температурі довколишнього середовища, після чого концентрували іп масио до об'єму 100мл. Додавали етилацетат та воду і одержану реакційну суміш промивали бікарбонатом натрію та розсолом. Одержаний органічний шар сушили над сульфатом натрію та концентрували іп масо. Одержаний неочищений матеріал хроматографували(1,Окг діоксиду кремнію, 3095 суміш етилацетату/гексану) з одержанням необхідного продукту(40,2г, 4795) у вигляді піни брунатного кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С .47Н.5Мз3О4; с 62,76 С, 4,65 Н, 12,92 М; встановлено 60,54 С, 4,35 Н, 12,04 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) - 326. Ге)
Препарат 12
ФМ. М
У од с
Ме. М о й
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 3, з використанням продукту Препарату со 19(13,9г, 42,65ммоль) у диметилформаміді(5Омл), гідриду натрію(1,71г, 42,65ммоль) та метилиодиду(2,б4мл, ю 42,65ммоль) у диметилформаміді(5Омл), з одержанням необхідного продукту(10,94г, 7790) у вигляді масла світло-жовтого кольору: "Н ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІ5) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для
С.вН.7М3О,: 63,71 С, 5,5 Н, 12,38 М; встановлено 63,80 С, 4,98 Н, 12,41 М; мас-спектрометрія з « розсіюванням іонів (Му) - 340.
Препарат 13 т с щи і У й Ех т 1 со . ! .
Розчин продукту Препарату 2(8,35г, 28,869ммоль) у тетрагідрофурані(1О0Омл) обробляли гідроксидом ї- літію(1,82г, 43,34ммоль) та водою(5Омл). Одержану реакційну суміш перемішували при температурі - 50 довколишнього середовища впродовж З0 хвилин. Додавали воду і одержану реакційну суміш промивали діетиловим ефіром. рН одержаного водяного шару доводили до 3,0 за допомогою 1095 розчину бісульфату
ІК) натрію. Одержану реакційну суміш насичували хлоридом натрію та промивали етилацетатом. Одержані етил ацетатні змиви змішували, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували іп масцо. Одержану неочищену тверду речовину розчиняли у безводному дихлорметані(10Омл) у атмосфері азоту. До одержаного 22 розчину додавали каталітичну кількість диметилформаміду(О, мл) та надлишкову кількість оксалілхлориду(25Гг).
Ге! Одержану суміш перемішували впродовж З годин, після чого концентрували іп масо. Одержану неочищену піну розчиняли у тетрагідрофурані(2омл) та прикраплювали до розчину (4К,55)-()-4-метил-5-феніл-2-оксазолідинону де літію Іякий було одержано прикраплюванням п-Виї!і(1,6М у гексанах, 19,9мл, 31,82ммоль) до розчину (4К,55)-()-4-метил-5-феніл-2-оксазолідинону(5,б4г, 31,82ммоль) у тетрагідрофурані(бОмл) при температурі 60 0 -187С у атмосфері азоту. Одержаний розчин перемішували впродовж 20 хвилин, після чого використовували без додаткового очищення.|Ї. Одержану суміш перемішували при температурі -787"С впродовж З0 хвилин, після чого нагрівали до температури 0"С. Реакцію припиняли шляхом змішування згаданої реакційної суміші з холодним насиченим розчином бікарбонату натрію Додавали етилацетат та воду і одержану реакційну суміш промивали бікарбонатом натрію та розсолом. Одержаний органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та 65 концентрували іп масцо. Одержану піну очищали шляхом відгонки під вакуумом(400г діоксиду кремнію, 595 суміш діетилового ефіру/дихлорметану) з одержанням діастереоіїзомеру 1(3,76бг, 3195 вихід) та діастереоізомеру
2(4,32г, 3695) необхідного продукту у вигляді безбарвної піни: діастереоїзомер 1 - "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СВІ») - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С22Н20М4ОБв; 62,85 С, 4,80 Н, 13,33 М; встановлено 60,97 С, 4,64 Н, 12,44 М; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією (Мк) - 420, діастереоіїзомер 2 - "Н ЯМР (З00МГЦ,
СОСІ»з) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С 22Н20М4аОв; 62,85 С, 4,80 Н, 13,33 М; встановлено 62,41 С, 4,82 Н, 11,92 М; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією (Мк) - 420.
Препарат 14 не; 70 5 ї
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 13, з використанням продукту Препарату 7(4,80г, 15,00Зммоль) у тетрагідрофурані(бОмл) та гідроксиду літію(1,2бг, ЗООбммоль) у воді(2бмл) з одержанням неочищеної кислоти. Одержаний матеріал було негайно використано для реагування з безводним дихлорметаном(1ООмл), каталітичною кількістю диметилформаміду(0,5мл) та надлишковою кількістю оксалілхлориду(12мл) з одержанням неочищеного хлорангідриду. Одержаний неочищений продукт було використано для реагування з тетрагідрофураном(2Омл), п-Ви( (1,6М у гексанах, 14,1мл, 22,54ммоль) та (4К,55)-()-4-метил-5-феніл-2-оксазолідиноном(4,00г, 22,54ммоль) у тетрагідрофурані(бОмл) з одержанням діастереоіїзомеру 1(2,79г, 4195 вихід) та діастереоіїзомеру 2(2,80г, 4190) необхідного продукту у вигляді безбарвної піни: діастереоїзомер 1 - "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С 23Н22МАаОв; 61,33 С, 4,92 Н, 12,44 М; встановлено 60,92 С, 4,82 Н, 12,03 М; мас-спектрометрія з с розсіюванням іонів (М-) - 451; "Н ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІ5) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для г)
Со3НооМаОв; 61,33 С, 4,92 Н, 12,44 М; встановлено 61,57 С, 4,98 Н, 12,47 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Му) - 451.
Препарат 15 ож. н с о; й ме. чЕ
М-От со (и юю
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 13, з використанням продукту Препарату 19(10,20г, 27,92ммоль) у тетрагідрофурані(1ООмл) та гідроксиду літію(2,34г, 55,84ммоль) у воді(бОмл) з « 70 одержанням неочищеної кислоти. Одержану неочищену тверду речовину розчиняли у безводному -о с дихлорметані(15Омл) та використовували для реагування з каталітичною кількістю диметилформаміду(0О,5мл) та надлишковою кількістю оксалілхлориду(2Змл). Одержану неочищену піну розчиняли у тетрагідрофурані(5Омл) та ; з» використовували для реагування Кк! п-Виц(1,6М у гексанах, 25/1мл, 40,28ммоль), (4К,55)-()-4-метил-5-феніл-2-оксазолідиноном(7,14г, 40,28ммоль) та тетрагідрофураном(15Омл) з одержанням діастереоіїзомеру 1(6,21г, 4595 вихід) та діастереоіїзомеру 2(6,20г, 4590) необхідного продукту у вигляді с безбарвної піни: "Н ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІ»з) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для СовНодМаОв; 66,93
С, 4,99 Н, 11,56 М; встановлено 65,32 С, 5,06 Н, 10,66 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) - 497; 1н бо ЯМР (ЗОО0МГЦц, СОСІ») - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С»о8НоМлаОв; 66,93 С, 4,99 Н, 11,56 «г» М; встановлено 65,05 С, 4,92 Н, 10,61 М; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією (М) - 497.
Препарат 16 - 50 сх р і р з І;
Ф) іме)
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 13, з використанням продукту Препарату во 12(10,9г, 32,27ммоль) у тетрагідрофурані(15Омл) та гідроксиду літію(1,63г, 38,7Зммоль) у воді(/5мл) з одержанням неочищеної кислоти. Одержану неочищену тверду речовину розчиняли у безводному дихлорметані(15Омл) та використовували для реагування з каталітичною кількістю диметилформаміду(0О,5мл) та надлишковою кількістю оксалілхлориду(2Змл). Одержану неочищену піну розчиняли у тетрагідрофурані(5Омл) та використовували для реагування Кк! п-Виц(1,6М у гексанах, ЗО, мл, 48,23ммоль), 65 (4К,55)-()-4-метил-5-феніл-2-оксазолідиноном(8,55г, 48,2З3ммоль) та тетрагідрофураном(15Омл) з одержанням діастереоіїзомеру 1(6,13г, 4195 вихід) та діастереоіїзомеру 2(4,82г, 3290) необхідного продукту у вигляді безбарвної піни: діастереоїзомер 1 - "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ5) -відповідає структурі; Аналітично вираховано для С 26Но2МаОв; 66,38 С, 4,71 Н, 11,91 М; встановлено 65,24 С, 4,72 Н, 11,59 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) - 471, діастереоізомер 2 - "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С 26Но22МаОв; 66,38 С, 4,71 Н, 11,91 М; встановлено 6645 С, 4,77 НН, 12,20 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (М) - 471.
Препарат 17 ож. н на, 70 ді
О ізотет 1
Розчин продукту Препарату 13, діастереоізомер 1(2,30г, 5,4в8ммоль) у тетрагідрофурані(5Омл) додавали до розчину гідроксиду літію(0,25г, б,0Зммоль) у воді(25мл). Одержану реакційну суміш перемішували при температурі довколишнього середовища впродовж 30 хвилин. Додавали воду і одержану реакційну суміш промивали діетиловим ефіром. рН одержаного водяного шару доводили до 3,0 за допомогою 1095 розчину бісульфату натрію. Одержану реакційну суміш насичували хлоридом натрію та промивали етилацетатом.
Одержані етилацетатні змиви змішували, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували іп масцо. Одержану неочищену тверду речовину розчиняли у безводному дихлорметані(1О0Омл) у атмосфері азоту.
До одержаного розчину додавали каталітичну кількість диметилформаміду(0, мл) та надлишкову кількість оксалілхлориду(5г). Одержану суміш перемішували впродовж З годин, після чого концентрували іп масио. сч Одержану неочищену піну розчиняли у безводному дихлорметані(5Омл) і охолоджували до температури 0"С.
Додавали 4-диметиламінопіридин(каталітичну кількість, 1Омг) та піролідин(1,8мл, 18,74ммоль) і одержаний (8) розчин перемішували впродовж 18 годин.
Після цього додавали дихлорметан і одержану реакційну суміш промивали бікарбонатом натрію та розсолом.
Одержаний органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували іп масо. Одержану с зо Неочищену піну очищали шляхом відгонки під вакуумом(діоксид кремнію, 100г, 595 суміш метанолу/дихлорметану) з одержанням необхідного продукту(1,73г, 8896 вихід) у вигляді безбарвної піни: /Н -
ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ») - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С16Ні8М4Оз3; 61,14 С, 5,77 Н, 17,82 «І
М; встановлено 60,67 С, 5,78 Н, 16,03 М; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією (М) - 314.
Препарат 18 со он. М й; Іс) ж - с Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 17, з використанням продукту Препарату 13, ч діастереоіїзомеру 1(1,88г, 544ммоль) у тетрагідрофурані(ЗОмл) та гідроксиду літію(0,23г, 5,6Зммоль) у » воді(25мл) з одержанням неочищеної кислоти. Одержану неочищену тверду речовину розчиняли у безводному дихлорметані(5Омл) та використовували для реагування з каталітичною кількістю диметилформаміду(О, мл) та надлишковою кількістю оксалілхлориду(5г) з одержанням неочищеного хлорангідриду. Одержану неочищену піну 1 розчиняли у безводному дихлорметані(бОмл) та використовували для реагування з о 4-диметиламінопіридином(каталітична кількість, 1Омг), гідрохлоридом метилового ефіру І -проліну(0,9Ог, 5,44ммоль) та М,М-діїізопропілетиламіном(2,8мл, 16,31ммоль) з одержанням необхідного продукту(1,39г, 6995 ве вихід) у вигляді безбарвної піни: "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для -І 20 С.вНгоМа ОБ; 58,60 С, 5,41 Н, 15,04 М; встановлено 57,95 С, 5,40 Н, 13,45 М; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією (Мк) - 372. о Препарат 19
У не, о (Ф, 5 ю о, ізотет 1 60 Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 17, з використанням продукту Препарату 13, діастереоіїзомеру 1(1,88г, 544ммоль) у тетрагідрофурані(ЗОмл) та гідроксиду літію(0,23г, 5,6Зммоль) у воді(25мл) з одержанням неочищеної кислоти. Одержану неочищену тверду речовину розчиняли у безводному дихлорметані(5Омл) та використовували для реагування з каталітичною кількістю диметилформаміду(О, мл) та надлишковою кількістю оксалілхлориду(5г) з одержанням неочищеного хлорангідриду. Одержану неочищену піну бо розчиняли у безводному дихлорметані(бОмл) та використовували для реагування з
4-диметиламінопіридином(каталітична кількість, 1Омг), гідрохлоридом метилового ефіру І -проліну(0,9Ог, 5,44ммоль) та М,М-діїізопропілетиламіном(2,8мл, 16,31ммоль) з одержанням необхідного продукту(1,21г, 6595 вихід) у вигляді безбарвної піни: "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для
С.8Нг2М4О»5; 63,14 С, 6,48 Н, 16,36 М; встановлено 63,29 С, 6,45 Н, 15,29 М; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією (Мк) - 342. ох Препарат 20
І; ої
М втей
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 17, з використанням продукту Препарату 14, діастереоіїзомеру 1(1,25г, 2,/8ммоль) у тетрагідрофурані(ЗОмл) та гідроксиду літію(0,14г, З,ЗЗммоль) у воді(25мл) з одержанням неочищеної кислоти. Одержану неочищену тверду речовину розчиняли у безводному дихлорметані(5Омл) та використовували для реагування з каталітичною кількістю диметилформаміду(О, мл) та надлишковою кількістю оксалілхлориду(5г) з одержанням неочищеного хлорангідриду. Одержану неочищену піну розчиняли у безводному дихлорметані(5Омл) та використовували для реагування з 4-диметиламінопіридином (каталітична кількість, 1Омг) та піролідином(0,24мл, 2,89ммоль) з одержанням необхідного продукту(0,78г, 86905 вихід) у вигляді безбарвної піни: "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для
С. 7Нг2оМа Ох; 59,59 С, 5,5 Н, 16,27 М; встановлено 59,59 С, 5,96 Н, 16,19 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Му) - 345. с зи Препарат 21 о
Іо; а й , м
М оте «
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 17, з використанням продукту Препарату 13, діастереоіїзомеру 1(2,31г, 5,15ммоль) у тетрагідрофурані(ЗОмл) та гідроксиду літію(0,2бг, б,8ммоль) у (0 воді(25мл) з одержанням неочищеної кислоти. Одержану неочищену тверду речовину розчиняли у безводному дихлорметані(5Омл) та використовували для реагування з каталітичною кількістю диметилформаміду(О, мл) та й надлишковою кількістю оксалілхлориду(5г) з одержанням неочищеного хлорангідриду. Одержану неочищену піну розчиняли у безводному дихлорметані(бОмл) та використовували для реагування з 4-диметиламінопіридином(каталітична кількість, 1Омг) та диметиламіном(2,0М у тетрагідрофурані, 7,7мл, « 20 15,46ммоль) з одержанням необхідного продукту(1,57г, 9695 вихід) у вигляді безбарвної піни: "Н ЯМР (З00МГЦ, з с СОСІ»з) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С.5Ні8МиОХ; 56,60 С, 5,70 Н, 17,60 М; встановлено 57,04 С, 6,09 Н, 16,82 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (М) - 319. :з» Препарат 22
М. п
У но; 1 ме. Я со х «» Х ти! що -0.720 | | Й
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 17, з використанням продукту Препарату 14,
Кз діастереоїзомеру 1(1,00г, 2,22ммоль) у тетрагідрофурані(ЗОмл) та гідроксиду літію(0,10г, 2,44ммоль) у воді(25мл) з одержанням неочищеної кислоти. Одержану неочищену тверду речовину розчиняли у безводному дихлорметані(5Омл) та використовували для реагування з каталітичною кількістю диметилформаміду(О, мл) та надлишковою кількістю оксалілхлориду(5г) з одержанням неочищеного хлорангідриду. Одержану неочищену піну розчиняли у безводному дихлорметані(бОмл) та використовували для реагування з іФ) 4-диметиламінопіридином(каталітична кількість, 1Омг) та 4-метилпіперидином(0,З4мл, 2,71ммоль) з одержанням іме) необхідного продукту(0,38г, 5095 вихід) у вигляді безбарвної піни: "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С 49Н24МАОу; 61,28 С, 6,50 Н5 15,05 М; встановлено 61,38 С, 6,40 Н, 60 15,11 М; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією (Мк) - 372.
Препарат 23 б5 ож. м
І;
Ме. І Я
В зле с івотех 1 70 Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 17, з використанням продукту Препарату 15, діастереоїзомеру 1(1,00г, 2,02ммоль) у тетрагідрофурані(2Омл) та гідроксиду літію(0,1З3г, З,09ммоль) у воді(1Омл) з одержанням неочищеної кислоти. Одержану неочищену тверду речовину розчиняли у безводному дихлорметані(2Омл) та використовували для реагування з каталітичною кількістю диметилформаміду(О, мл) та надлишковою кількістю оксалілхлориду(бг). Одержану неочищену піну розчиняли у безводному 75 дихлорметані(2Омл) та використовували для реагування з 4-диметиламінопіридином(каталітична кількість, 1Омг) та піролідином(0,б5мл, 7,7бммоль) з одержанням необхідного продукту(0,80г, 9895 вихід) у вигляді безбарвної піни: "Н ЯМР (ЗООМГц, СОСІв) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С22Но22М4Оз; 67,68 С, 5,68 Н, 14,34 М; встановлено 65,36 С, 5,54 Н, 13,43 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) - 391.
Препарат 24 ще но;
М
Ме. Я
КИ й
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 17, з використанням продукту Препарату 15, діастереоіїзомеру 1(0,50г, 1,00ммоль) у тетрагідрофурані(2Омл) та гідроксиду літію(0,О5г, 1,1Оммоль) у ЄМ воді(1Омл) з одержанням неочищеної кислоти. Одержану неочищену тверду речовину розчиняли у безводному їч- дихлорметані(5Омл) та використовували для реагування з каталітичною кількістю диметилформаміду(О, мл) та надлишковою кількістю оксалілхлориду(5г) з одержанням неочищеного хлорангідриду. Одержану неочищену піну розчиняли у безводному дихлорметані(бОмл) та використовували для реагування з со 4-диметиламінопіридином(каталітична кількість, 1Омг), М-метилморфоліном(0,3Змл, З,0О0ммоль) та диметиламіну гідрохлоридом(0,13г, 1,50ммоль) з одержанням необхідного продукту(0,30г, 8295 вихід) у вигляді безбарвної І в) піни: "Н ЯМР (ЗООМГц, СОСІв) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С20НооМаО»з; 65,92 С, 5,53 Н, 15,37 М; встановлено 64,17 С, 5,41 Н, 14,15 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) - 365.
Препарат 25 « ож. м й; - с я ;» С х
Ки івотег | о, 1
Го! Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 17, з використанням продукту Препарату 15, діастереоїзомеру 1(0,40г, О,8Оммоль) у тетрагідрофурані(2Омл) та гідроксиду літію(0,04г, 0,9бммоль) у ве воді(1Омл) з одержанням неочищеної кислоти. Одержану неочищену тверду речовину розчиняли у безводному -І 20 дихлорметані(5Омл) та використовували для реагування з каталітичною кількістю диметилформаміду(0, мл) та надлишковою кількістю оксалілхлориду(5г) з одержанням неочищеного хлорангідриду. Одержану неочищену піну г» розчиняли у безводному дихлорметані(бОмл) та використовували для реагування з 4-диметиламінопіридином(каталітична кількість, 1Омг) та 4-метилпіперидином(0,24мл, 2,89ммоль) з одержанням необхідного продукту(0,30г, 9096 вихід) у вигляді безбарвної піни: "НН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) -- відповідає 29 структурі; Аналітично вираховано для С 24Но6МаОз3; 68,88 С, 6,26 Н, 13,39 М; встановлено 67,40 С, 6,72 Н,
ГФ) 12,45 М; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією (М) - 419.
Препарат 26 7 репар 60 б5
ОМ м
Іо;
М
Ме. о оо а івотег 1
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 17, з використанням продукту Препарату 16, діастереоїзомеру 1(1,00г, 2,1Зммоль) у тетрагідрофурані(2Омл) та гідроксиду літію(0,10г, 2,3З3ммоль) у воді(1Омл) з одержанням неочищеної кислоти. Одержану неочищену тверду речовину розчиняли у безводному дихлорметані(2Омл) та використовували для реагування з каталітичною кількістю диметилформаміду(О, мл) та 7/5 надлишковою кількістю оксалілхлориду(5г) з одержанням неочищеного хлорангідриду. Одержану неочищену піну розчиняли у безводному дихлорметані(2Омл) та використовували для реагування з 4-диметиламінопіридином(каталітична кількість, 1Омг) та піролідином(О,бімл, б,39ммоль) з одержанням необхідного продукту(0,42г, 5495 вихід) у вигляді безбарвної піни: "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С 20Н20НаОз; 65,92 С, 5,53 Н, 15,38 М; встановлено 61,50 С, 5,41 Н, 13,91 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) - 365.
Одержання дипептидних кислот
Препарат 27
МНВос
С сі «Ме » До розчину рос-"-082)-О-Зег-ОН(25,Ог, 84,7ммоль), який перемішували у безводному (о)
М,М-диметилформаміді(5ООмл) при кімнатній температурі додавали спочатку бікарбонат натрію(14,2г, 169ммоль), потім метилиодид(26б,4мл, 424ммоль). Через 18 годин одержану реакційну суміш концентрували до об'єму приблизно 100мл. Додавали етилацетат і одержану реакційну суміш промивали водним розчином сч бікарбонату натрію та розсолом. Одержаний органічний екстракт сушили та концентрували з одержанням необхідної сполуки(25г, 9695) у вигляді масла світло-жовтого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5 1,45 (в, 9Н), - 3,70 (т, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,85 (т, 1Н), 4,50 (т, ЗН), 7,30 (т, 5Н); мас-спектрометрія з полевою десорбцією «г т/е 310; Аналітично вираховано для С416НозМОрбв: С, 62,12; Н, 7,49; М, 4,53. Встановлено: С, 62,31; Н, 7,49; М, 4,43.
Препарат 28 со "ме ю
СОМе
До розчину продукту Препарату 27(5,0г, 1бммоль), який перемішували у дихлорметані(4Омл) та анізолі(1мл) при температурі 0"С, додавали трифтороцтову кислоту(1Омл). Через 4 години при кімнатній температурі « дю додавали насичений розчин бікарбонату натрію і одержану реакційну суміш екстрагували етилацетатом. -о
Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію та концентрували. с Одержаний неочищений продукт було використано на наступному етапі без додаткового очищення. :з» Препарат 29
К
18 С ок 7 ннвес с Ме о бо До розчину продукту Препарату 28(654ммоль), Брос-у-аміноїзомасляної кислоти(13,2г, 65,4ммоль), 1-гідроксибензотриазолу(8,8г, 65,4ммоль) та М,М-діїзопропілетиламіну(22,вмл, 130,7ммоль), який перемішували т. у дихлорметані(5О0Омл) при температурі 0"С, додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімід(12,Зг, -1 50 71,9ммоль). Через 18 годин додавали етилацетат та насичений розчин хлориду амонію і одержану суміш екстрагували хлоридом амонію, бікарбонатом натрію та розсолом. Одержані органічні екстракти сушили над
Із сульфатом натрію та концентрували. Після очищення гель-хроматографуванням(2595 суміш етилацетату/гексанів) одержали необхідну сполуку(21,6г, 8396) у вигляді твердої речовини білого кольору: /Н
ЯМР (ЗООМГЦ, СОСІз) 5 1,39 (85, 9Н), 1,48 (в, 6Н), 3,62 (аа, 9-34, 91ГЦ, 7), 3,70 (в, ЗН), 3,85 (ав, 22 )3,4, 91Гц, 1Н), 4,48 (аа, 9-12,5, 22,7Гц, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 4,92 (в, 1Н), 7,11 (а, 0-8,6Гц, 1), 7,35 (т,
ГФ! 5Н); мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/е 395; Аналітично вираховано для С 20Н30М2Ов. С, 60,90; Н, 7,67; М, 7,10. Встановлено: С, 61,02; Н, 7,78; М, 7,10. о Препарат 30 бо Суду нос о
До розчину продукту Препарату 29(5,30г, 13,4ммоль), який перемішували у діоксані(10Омл)/воді(5Омл) при кімнатній температурі, додавали гідроксид літію(2,80г, 67,Зммоль). Через 18 годин додавали воду і одержаний розчин концентрували. Одержану реакційну суміш екстрагували діетиловим ефіром. До водного шару додавали бо хлорид натрію і рН доводили до 3,5 за допомогою 1М НСІ. Одержану реакційну суміш екстрагували етилацетатом, змішані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію та концентрували з одержанням цільової сполуки(4,40г, 8695) у вигляді піни білого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ5) 6 1,39 (в, 9Н), 1,45 (в,
ЗН), 1,47 (в, ЗН), 3,68 (т, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 4,54 (в, 2Н), 4,70 (т, 1Н), 5,51 (р5, 1Н), 7,18 (а, 9-9и1ГЦц, 1Н), 7,25 (т, 5Н), 9,90 (ре, 1Н); мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/е 381; Аналітично вираховано для С19НовМ2Обв: С, 59,99; Н, 7,42; М, 7,36. Встановлено: С, 59,74; Н, 7,26; М, 7,30.
Препарат 31
ЕЮ,С МНАс то Розчин етоксиду натрію було одержано шляхом додавання металевого натрію(52,89г, 2,3007моль) до етанолу(1500мл) впродовж З годин. До одержаного розчину етоксиду натрію при температурі довколишнього середовища додавали розчин діетилацетамідомалонату(499,75г, 2,3007моль), який було розчинено у етанолі(225мл). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 1,5 години при температурі довколишнього /5 бередовища. Впродовж 15 хвилин додавали 1-бром-3-фенілпропан(458,07г, 2,3007моль) і одержану реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки до повного завершення реакціїїза результатами визначення засобами високоефективного рідинного хроматографування, 16 годин).
Одержану реакційну суміш концентрували до сухості і одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом(1 (1500мл та 2 х 500О0мл) та водою(1500мл). Етилацетатні шари змішували, промивали насиченим розчином хлориду натрію(4 х 500мл), сушили за допомогою сульфату натрію та концентрували з одержанням 752,1г (98965) необхідного продукту у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. Зразок згаданої речовини(1,0г) було перекристалізовано з суміші гексану Іетилацетату(19:1, у об'ємному відношенні), температура розтоплення 84 - 862С. "Н ЯМР (СОСІв): 5 1,18-1,23 (0 6Н), 1,37-1,50 (т, 2Н), 2,02 (в, ЗН), 2,34-2,41 (т, 2Н), 2,58-2,62 (Її, 2Н), 4,16-4,24 (д, 4Н), 6,76 (з, широкий, 2Н), 7,11-7,28 (т, 5Н). ЗС ЯМР (СОСІз): 5 13,95, 23,03, 25,67, 31,85. СЧ 3545, 62,46, 6649, 125,40, 125,90, 128,27, 128,35, 141,77, 168,11, 168,94. Мас-спектрометрія (з о застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 336,3 (ІМАНІ 7). ІЧ (КВг, см") 1645,98 (амід), 1744,76 (С-О). Аналітично вираховано для Сі8Ноб5МОрб: С, 64,46; Н, 7,51; М, 4,17. Встановлено: С, 64,60; Н, 7,37; М, 4,39.
Препарат 32
МНАс с
Соя й
Суспензію, до складу якої входив продукт Препарату 31(249,15г, 0,7428 моль) та 2,5М розчин гідроксиду З натрію, нагрівали при температурі 1002С впродовж трьох годин. Одержану реакційну суміш охолоджували до 00 з5 температури З0С Її рН за допомогою концентрованої хлористоводневої кислоти доводили до 5,0. Одержаний ю розчин нагрівали до температури 71007"Сб і рН за допомогою концентрованої хлористоводневої кислоти підтримували, за потребою, на рівні 5,0 до повного завершення реакції(за результатами визначення засобами високоефективного рідинного хроматографування). Одержаний розчин у гарячому стані фільтрували через діатомову землю. Фільтрат охолоджували до температури 5 - 1070 і рН за допомогою концентрованої « 20 хлористоводневої кислоти доводили до 1,0. Одержану суспензію перемішували впродовж 1 години при з температурі 5"С, фільтрували та сушили під вакуумом при температурі 50"С з одержанням 160,34г (9296) с : ше . (0Ц)-М-ацетил-2-аміно-5-феніллентанової кислоти у вигляді порошку білого кольору: Н ями ит (диметилсульфоксид-д6): 5 1,60-1,71 (т, 4Н), 1,86 (5, ЗН), 2,56-2,59 (т, 2Н), 4,19-4,23 (т, 1Н), 7,16-7,30 (т, 5Н), 8,14 (а, 1Н). 73С ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 5 23,17, 28,25, 31,55, 35,51, 52,55, 126,60, 129,14, 142,64, 170,25, 174,65. Мас-спектрометрія (з застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 236,2 1 (МУ. ІЧ (КВг, см") 1609,17 (амід), 1741,12 (С-0). Аналітично вираховано для С13Н.-7МОз: С, 66,36; Н, 7,28; М, со 5,95. Встановлено: С, 66,41; Н, 7,15; М, 5,96.
Препарат 33 ї МНАс - о Соя
Кк» рН розчину, до складу якого входила (01/)-М-ацетил-2-аміно-5-фенілпентанова кислота(438,Ог, 1,862моль), хлорид кобальту(1,10г), 2М розчин гідроксиду калію(931мл, 1,862 моль) та вода(800Омл), доводили до 8,0 шляхом додання 2М розчину гідроксиду калію. До одержаної реакційної суміші додавали Асуїазе І (АзрегойШив тейеийз, 39,42г) та енергійно перемішували впродовж 24 годин при температурі 40"С з утриманням рН на рівні 8,0 шляхом додавання 2М розчину гідроксиду калію. Одержану суспензію фільтрували. рН одержаного фільтрату і) доводили до 2,0 з одержанням густої суспензії. Одержаний продукт відфільтровували, промивали ко гексаном(200О0мл) та сушили під вакуумом при температурі 50"С з одержанням 188,52г (4396) (0)-М-ацетил-2-аміно-5-фенілпентанової кислоти. "Н ЯМР (диметилсульфоксид-йв): 5 1,59-1,74 (т, 4Н), 1,86 60 (в, ЗН), 2,57-2,60 (т, 2Н), 4,22-4,26 (т, 1Н), 7,16-7,30 (т, 5Н), 8,02 (д, 1Н), 12,39 (85, широкий, 1Н). С ЯМР (диметилсульфоксид-д6): 5 23,18, 28,13, 31,66, 35,54, 52,58, 126,56, 129,10, 142,67, 170,12, 174,48.
Мас-спектрометрія(з застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 236,1 (М 7). ІЧ (КВг, см") 1625,08 (амід), 1700,24 (С-О). Аналітично вираховано для С 13Н47МОз3: С, 66,36; Н, 7,28; М, 5,95. Встановлено: С, 66,49; Н, 7,00; М, 6,03. бо Препарат 34
Мн,
Неї
Розчин, до складу якого входила (0)-М-ацетил-2-аміно-5-фенілпентанова кислота(188,8г, 0,8024моль), етанол(5ЗБмл) та концентрована хлористоводнева кислота(268мл, 3,21моль), нагрівали до температури 85"С і проходження реакції контролювали засобами високоефективного рідинного хроматографування. Через 14,5 години реакцію, за результатами визначення засобами високоефективного рідинного хроматографування, не було завершено. До реакційної суміші було введено додаткову кількість концентрованої хлористоводневої кислоти(5Омл). Через 22,5 години реакцію, за результатами визначення засобами високоефективного рідинного 70 хроматографування, було повністю завершено. Воду зі згаданої реакційної суміші видаляли азеотропним дистилюванням шляхом безперервного додавання та перегонки 8000мл етанолу. Етанол зі згаданої реакційної суміші видаляли азеотропним дистилюванням шляхом безперервного додавання та перегонки етилацетату(200Омл). Після охолодження згаданого розчину до температури 0"С продукт кристалізувався.
Розчин, до складу якого входив згаданий продукт, перемішували впродовж 1 години при температурі ОС, 19 фільтрували і фільтр-пресний коржик сушили під вакуумом при температурі 40"С з одержанням 199,0г (9695) гідрохлориду етилового ефіру 2-аміно-5-фенілпентанової кислоти, температура розтоплення 117 - 12120. /Н
ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 6 1,15-1,21 (Б ЗН), 1,50-1,89 (т, 4Н), 2,48-2,67 (т, 2Н), 3,92-3,98 (ї, 1Н), 4,08-4,25 (т, 2Н), 7,12-7,29 (т, 5Н), 8,76 (5, широкий, ЗН). 136 ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 5 13,90, 25,97, 29,52, 34,41, 51,71, 61,56, 124,91, 125,81, 128,24, 141,27, 169,35. Мас-спектрометрія(з застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 222,3 (М). ІЧ (КВ, см") 1741,14 (С-0). (о3О - -11,17 (с - З30,б2мг/Змл,
Меон). Аналітично вираховано для С 13Но0МО»СіІ: С, 60,58; Н, 7,82; М, 5,43. Встановлено: С, 60,45; Н, 7,67;
М, 5,55.
Препарат 35 с
КА о
СХ МНВос
ЕЮ оо
Суспензію, яка складалась Кк! М--800- у-аміноізомасляної кислоти(90,64г, О,44бмоль), сі 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазину(75,90г, 0,425 моль), М-метилморфоліну(88,13г, 0,871 моль) та діетилового ефіру 100Омл), перемішували при температурі довколишнього середовища до завершення реакціїза - результатами визначення засобами високоефективного рідинного хроматографування, З години). Додавали «І гідрохлорид етилового ефіру 2-аміно-5-фенілпентанової кислоти(109,55г, 0,425 моль) і одержану реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин при температурі довколишнього середовища. Згадану реакційну суміш со розподіляли поміж 1095 розчином лимонної кислоти(100Омл) та етилацетатом(З х 500мл). Одержану органічну юю фазу промивали 1095 розчином лимонної кислоти(З3 х 50Омл), насиченим розчином бікарбонату натрію(З3 х
Б5ООмл), водою(! х 500мл), сушили за допомогою сульфату натрію та концентрували до сухості. Одержаний залишок перекристалізовували з гексану(З00Омл) з одержанням 155,11г сполуки 2, температура розтоплення 97 « - 98920. "НН ЯМР (СОСІЩ): 5 1,25-1,28 (ї ЗН), 1,43 (в, 9Н), 1,48 (з, ЗН), 1,50 (з, ЗН), 1,70-1,73 (т, ЗН), 1,87-1,93 (т, 1Н), 2,62-2,67 (т, 2Н), 4,16-4,21 (т, 2Н), 4,57-4,62 (т, 1Н), 4,95 (в, 1Н), 6,96 (в, широкий, о) с 1Н)У, 7,16-7,19 (т, ЗН), 7,26-7,33 (т, 2Н). ЗС ЯМР (СОСІв): 5 14,53, 26,32, 27,17, 28,67, 32,47, 35,73, 52,54, з» 57,17, 61,62, 126,21, 128,69, 128,79, 142,12, 154,99, 172,81, 174,69. Мас-спектрометрія(з застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 407,5 (МАНІ. ІЧ (КВг, см") 1652,75, 1685,52 (аміди), 1741,73 (С-0). ідо - 7,83 (с - 10,22мг/1мл, Меон). УФ (0,195 розчин трифтороцтової кислоти у воді:ацетонітрилі) дах 215,6нм. 1 Аналітично вираховано для С22НазаМоОбв: С, 65,00; Н, 8,43; М, 6,89. Встановлено: С, 65,23; Н, 8,34; М, 6,94. со Препарат 36 н т- Суттуне - о но7Зо 9 з Розчин, який складався з продукту Препарату 35(152,53г, 0,3752 моль) та тетрагідрофурану(884мл), охолоджували до температури 5"7С. До одержаної реакційної суміші впродовж 10 хвилин прикраплювали розчин, який складався з гідроксиду літію(26,96г, 1,126 моль) та води(1419мл); температуру під час прикраплювання Підтримували на рівні 5 - 10"С. Додавали етанол(183Змл) і одержану реакційну суміш перемішували при температурі 5 - 107"С до завершення реакції (за результатами визначення засобами високоефективного іФ) рідинного хроматографування, 2 години). рН згаданої реакційної суміші за допомогою 6бМ розчину ко хлористоводневої кислоти доводили до 2,0; температуру реакційної суміші підтримували на рівні 5 - 1076.
Одержаний продукт екстрагували з розчину за допомогою етилацетату(3 х 500мл). Одержані етилацетатні бо екстракти змішували, сушили за допомогою сульфату натрію та концентрували до сухості з одержанням 141,51г (10095) 427623. "Н ЯМР (диметилсульфоксид-йв): 5 1,32-1,37 (т, 15Н), 1,57-1,75 (т, 4Н), 2,51-2,58 (т, 2Н), 4,23-4,27 (т, 1Н), 6,85 (в, широкий, 1Н), 7,15-7,28 (т, 5Н), 7,42 (а, 1Н), 12,5 (в, широкий, 1Н). С ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 5 26,31, 27,85, 29,00, 31,86, 35,60, 52,53, 56,60, 78,95, 126,52, 129,05, 129,10, 142,69, 155,06, 174,40, 175,17. Мас-спектрометрія(з застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/7 бо 379,5 (МАНІ). ІЧ (КВг, см") 1641,98, 1692,22 (аміди), 1719,72 (С-0). (10 --5,73 (с- 1048мг/Імл, МеОН).
Препарат 37 ! МН
Й Го) он і
М-метилморфолін(4,79мл, 2екв., 47,3мм) додавали до перемішуваної суспензії М-Вос-у-аміноізомасляної кислоти(4,43г, 21,7мм, Текв.) та 3,89г(21,7мм, 1,Оекв) 2-хлор-(4,6)-диметокси-1,3,5-триазину(СОМТ) у 10Омл 70 діетилового ефіру. Після перемішування одержаної реакційної суміші при температурі довколишнього середовища впродовж 1,5 години, додавали гідрохлорид Ю-триптофанового ефіру. Після перемішування впродовж ночі реакцію припиняли шляхом додання до згаданої реакційної суміші 150мл холодного 1095 водного розчину лимонної кислоти. Одержані шари відокремлювали, ефірний шар промивали 5О0мл насиченого розчину бікарбонату натрію та 5Омл води. Гідроксид літію(2,43г, бекв) розчиняли у 100мл води, одержаний розчин 75 додавали до розчину діетилового ефіру і енергійно перемішували впродовж 4 годин при кімнатній температурі.
Одержані шари відокремлювали, рН водяних шарів доводили до 5,6 за допомогою 1М НСЇ. Після цього рн доводили до 3,95 за допомогою 1095 розчину лимонної кислоти і водний шар екстрагували 100мл етилацетату.
Одержані етилацетатні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію та фільтрували. Леткі речовини видаляли під вакуумом з одержанням 8295 виходу необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі.
Сполучення дипептидних кислот з нітроімідазолами.
Препарат 38 а. с 1 о ни пере 9 У
І; | сч ізотеє 5 їч- с -
Розчин продукту Препарату 17(1,66г, 5,29ммоль) у тетрагідрофурані(5мл) додавали до суспензії 5906 паладію на деревному вугіллі(0,8Ог, каталітична кількість, 25мл тетрагідрофурану) у інертній атмосфері. Одержану со суміш гідрогенізували воднем під тиском 40 фунтів/дюйм2 (2,812кг/см2) на вібраторі Парра впродовж 1,5. М години. Одержану реакційну суміш вміщували до атмосфери азоту та додавали целіт. Після цього одержану суміш фільтрували та промивали тетрагідрофураном. Одержаний фільтрат вміщували до азоту і додавати
НОВ'ТГЧгідроксибензотриазолу гідрохлорид) (0,71г, 5,29ммоль), продукт Препарату 30(2,01г, 5,29ммоль), «
ЕОС(1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)етилкарбодиіміду гідрохлорид) (1,00г, 5,8їммоль) та ОІЕА(дііззоетиламін) (10мл, 5,81ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 18 годин при температурі ші с довколишнього середовища, після чого концентрували іп масо. Одержаний неочищений матеріал розчиняли у в етилацетаті та промивали бікарбонатом натрію та розсолом. Одержаний органічний шар сушили над сульфатом » натрію, фільтрували та концентрували іп масиюо. Одержану неочищену піну очищали шляхом відгонки під вакуумом(діоксид кремнію, 100г, 295 суміш метанолу/дихлорметану) з одержанням необхідного продукту(0,6бг, 1095 вихід) у вигляді піни світло-жовтого кольору: "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) - відповідає структурі; Аналітично о вираховано для С з5НабМеОв; 65,00 С, 7,17 Н, 12,99 М; встановлено 63,21 С, 6,92 Н, 12,54 М;
Го! Мас-спектрометрія з полевою десорбцією (М. - 646.
Препарат 39 щ» -070 . щи й
Ц Го що в,
ГФ) "7 55 АЖ ю с
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 38, з використанням продукту Препарату во 18(1,39г, З,/74ммоль) та 596 паладію на деревному вугіллі(0,7Ог, каталітична кількість, 25мл тетрагідрофурану) з одержанням неочищеного аміну. Одержаний фільтрат було використано для реагування з НОВТ(О,50ОГг,
З, 74ммоль), продуктом Препарату З30(1,42г, 3З,74ммоль), діїзопропілетиламіном(0,ббмл, З3,74ммоль) та
ЕОСІ(0,71г, 4,11ммоль) з одержанням необхідного продукту(0,8бг, 3395 вихід) у вигляді піни світло-жовтого кольору: "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С 37НавОвМе; 63,05 С, 65 6,86 Н, 11,92 М; встановлено 63,01 С, 6,64 Н, 11,85 М; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією (Мк) - 705.
Препарат 40 ізотег 1 " в,
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 38, з використанням продукту Препарату 19(1,21г, З3,5З3ммоль) та 595 паладію на деревному вугіллі(0,80г, каталітична кількість, 25мл тетрагідрофурану) т з одержанням неочищеного аміну. Одержаний фільтрат було використано для реагування з НОВТ(О,48Гг,
З,5Зммоль), продуктом Препарату З0(1,34г, З,5Зммоль), дізопропілетиламіном(О,бмл, З,5Зммоль) та ЕОСІ(О,б7г, 3,88ммоль) з одержанням необхідного продукту(0,97г, 4195 вихід) у вигляді піни світло-жовтого кольору: "Н ЯМР (ЗООМГц, СОСІз) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С 37Н5оМеОв; 65,85 С, 7,47 Н, 12,45 М; встановлено 64,96 С, 7,48 Н, 12,04; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією (Ме) - 675.
Препарат 41 с о о о. М
Я нн" М й но; о
К с ме р івотег 1 - й «
С со о ух І
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 38, з використанням продукту Препарату 29(0,77г, 2,24ммоль) та 5956 паладію на деревному вугіллі(0,80Ог, каталітична кількість, 25мл тетрагідрофурану) з одержанням неочищеного аміну. Одержаний фільтрат було використано для реагування з НОВТ(О,ЗОГг, « 2,46ммоль), продуктом Препарату 36(0,85г, 2,24ммоль) та ОСС(дициклогексилкарбодиімід) (0,51г, 2,46бммоль) з одержанням необхідного продукту(0,70г, 4695 вихід) у вигляді піни світло-жовтого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, - с СОСІ»з) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С 37Нь5оМеОв; 65,85 С, 7,47 Н, 12,45 М; встановлено а 65,83 С, 7,27 Н, 12,38 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) -- 675. "» Препарат 42 1 отр у т. Е Ї й; у - ме Я
Ко) о
У
І
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 38, з використанням продукту Препарату (Ф, 22(0,92г, 2,47ммоль) та 5956 паладію на деревному вугіллі(1,00г, каталітична кількість, ЗОмл тетрагідрофурану) ка з одержанням неочищеного аміну. Одержаний фільтрат було використано для реагування з НОВТ(О,З5г, 2,47ммоль), продуктом Препарату 36(0,94г, 2,47ммоль) та ОСС(0,56г, 2,72ммоль) з одержанням необхідного бо продукту(0,92г, 5390 вихід) у вигляді піни світло-жовтого кольору: ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІз) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С з3з9Н5АМеОв; 66,64 С, 7,74 Н, 11,96 М; встановлено 66,65 С, 7,65 Н, 12,02 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (М) - 702.
Препарат 43 б5 о о, оте А і Ї й; 70 то х
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 38, з використанням продукту Препарату 22(1,32г, З,55мМОолЬь) та 595 паладію на деревному вугіллі(1,4г, каталітична кількість, 5ХО0мл тетрагідрофурану) з 72 одержанням неочищеного аміну. Одержаний фільтрат було використано для реагування з НОВТ(О,48Гг, 3,55ммоль), продуктом Препарату 30(1,35г, З, 55ммоль) та ЮОСС(О0,81г, З3,91ммоль) з одержанням необхідного продукту(0,82г, 3395 вихід) у вигляді піни світло-жовтого кольору: "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С з8НвоМекО7 64,75 С, 7,44 Н, 11,92 М; встановлено 66,19 С, 7,17 Н, 12,10 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (М'к) -- 705.
Препарат 44 о с тт ще о ' г івотег 1 о с
Ї Кк
Х «
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 38, з використанням продукту Препарату 21(0,27г, 0,8Бммоль) та 595 паладію на деревному вугіллі(0,3Ог, каталітична кількість, 20мл тетрагідрофурану) 09 з5 З одержанням неочищеного аміну. Одержаний фільтрат було використано для реагування з НОВТ(О,11г, ю
О,85ммоль), продуктом Препарату 36(0,32г, О,85ммоль), М-метилморфоліном(О,1Омл, 0О,85ммоль) та ЕОСІ(О,16г, 0,9Зммоль) з одержанням необхідного продукту(0,70г, 4695 вихід) у вигляді піни світло-жовтого кольору: "Н ЯМР (ЗООМГц, СОСІз) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С з5НавМеОв; 66,43 С, 7,65 Н, 13,28 М; встановлено 63,53 С, 6,83 Н, 12,38 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (М) - 649. «
Препарат 45 з с ;» о. о
Вени А
МН м. М й що; (ее) М
Ме. Я с» ізотег 1
М
-1 50 И-
Ко) З
Х
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 38, з використанням продукту Препарату 21(0,75г, 2,3бммоль) та 5956 паладію на деревному вугіллі(0,80Ог, каталітична кількість, 25мл тетрагідрофурану) з одержанням неочищеного аміну. Одержаний фільтрат було використано для реагування з НОВТ(О,32г,
ГФ) 2,3бммоль), продуктом Препарату З0(0,90г, 2,3бммоль) та ОСС(0,54г, 2,6б0ммоль) з одержанням необхідного
ГІ продукту(0,8бг, 5695 вихід) у вигляді піни світло-жовтого кольору: "НН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С 37Н5о0МеОв; 62,75 С, 7,12 Н, 12,91 М; встановлено 62,65 С, 6,95 Н, во 12,76 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Ме) - 651.
Препарат 46 б5 о З М о м пишних ' Го
Ме Я івотет 1 70 ие о
Х
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 38, з використанням продукту Препарату 21(0,80г, 2,52ммоль) та 5956 паладію на деревному вугіллі(0,80Ог, каталітична кількість, 25мл тетрагідрофурану) 75 з одержанням неочищеного аміну. Одержаний фільтрат було використано для реагування з НОВТ(О,За4г, 2,52ммоль), продуктом Препарату 37(0,99г, 2,52ммоль) та ОСС(0,57г, 2,77ммоль) з одержанням необхідного продукту(0,77г, 4695 вихід) у вигляді піни світло-жовтого кольору: "НН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С 37Н5о0МеОв; 63,72 С, 6,87 Н, 14,86 М; встановлено 63,45 С, 6,86 Н, 14,76 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) - 660.
Препарат 47 о я Ї с пр о и ч сч " с й
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 38, з використанням продукту Препарату «І 23(0,680г, 2,05ммоль) та 596 паладію на деревному вугіллі(0,80Ог, каталітична кількість, 25мл тетрагідрофурану) з одержанням неочищеного аміну. Одержаний фільтрат було використано для реагування з НОВТ(О,28Гг, со 2,05ммоль), продуктом Препарату ЗФ(0,78г, 2,05ммоль) та ОСС(0О,46г, 2,05ммоль) з одержанням необхідного ю продукту(0,76бг, 5195 вихід) у вигляді піни світло-жовтого кольору: "НН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С 54Н5оМеОв; 68,12 С, 6,97 Н, 11,63 М; встановлено 66,93 С, 6,74 Н, 11,24 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Ме) - 723. «
Препарат 48 ші с 2» о
Гу т ут, т, ;
М і Р бо івотег 1 й т ве - 50
В В,
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 38, з використанням продукту Препарату 23(0,60г, 1,54ммоль) та 5956 паладію на деревному вугіллі(0,бОг, каталітична кількість, 25мл тетрагідрофурану) з одержанням неочищеного аміну. Одержаний фільтрат було використано для реагування з НОВТ(0О,21г, о 1,54ммоль), продуктом Препарату 36(0,58г, 1,54ммоль) та ОСС(0,35г, 1,69ммоль) з одержанням необхідного продукту(0,56бг, 5095 вихід) у вигляді піни світло-жовтого кольору: "НН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) - відповідає ко структурі; Аналітично вираховано для С 42Нь52МеОв; 69,98 С, 7,27 Н, 11,66 М; встановлено 68,71 С, 6,92 Н, 11,39 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (М'к) -- 721. 60 Препарат 49 б5 о зи щи ня чне М ГУ і й; о
М
Ме. 9 іхотет 1 де й й У й
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 38, з використанням продукту Препарату 23(0,20г, О,51ммоль) та 5956 паладію на деревному вугіллі(0,20г, каталітична кількість, 25мл тетрагідрофурану) з одержанням неочищеного аміну. Одержаний фільтрат було використано для реагування з НОВТ(О,07г, 0,5тммоль), продуктом Препарату 37(0,20г, О0,51ммоль) та ОСС(0,12г, О,51ммоль) з одержанням необхідного продукту(0,17г, 4595 вихід) у вигляді піни світло-жовтого кольору: "НН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С 42НлоМ7Ов; 68,93 С, 6,75 Н, 13,40 М; встановлено 67,02 С, 6,54 Н, 12,71 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Ме) - 732.
Препарат 50 с о о о. м па нн м й с 9 Ї с і -
М
Ме. о чІ (и /-- со
ІС в)
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 38, з використанням продукту Препарату « 20 24(0,30г, О0,82ммоль) та 5956 паладію на деревному вугіллі(0,ЗОг, каталітична кількість, 25мл тетрагідрофурану) ш-в с з одержанням неочищеного аміну. Одержаний фільтрат було використано для реагування з НОВТ(О,11г, 0,в82ммоль), продуктом Препарату 36(0,31г, 0,82ммоль) та ОСС(0,19г, О0,9О0ммоль) з одержанням необхідного :з» продукту(0,32г, 5695 вихід) у вигляді піни світло-жовтого кольору: "НН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С 40НвоМеОв; 69,14 С, 7,25 Н, 12,09 М; встановлено 67,82 С, 7,07 Н, 45. 11,62 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) - 695. с Препарат 51 (ее)
ЧК» о -| 50 з т вик 7
По) ше й
Ф) -й - !
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 38, з використанням продукту Препарату о 25(0,35г, О,84ммоль) та 5956 паладію на деревному вугіллі(0,35г, каталітична кількість, 25мл тетрагідрофурану) з одержанням неочищеного аміну. Одержаний фільтрат було використано для реагування з НОВТ(О,11г, 60 О,в4ммоль), продуктом Препарату 36(0,32г, О0,в4ммоль) та ОСС(0,17г, 0,92ммоль) з одержанням необхідного продукту(0,22г, 3595 вихід) у вигляді піни світло-жовтого кольору: "НН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С 544НьвМеОв; 70,56 С, 7,54 Н, 11,22 М; встановлено 70,22 С, 7,58 Н, 11,21 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Ме) - 749.
Препарат 52 б5 о о, о, М п МН Кк й но о
М ме Я о ОЗ
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Препараті 38, з використанням продукту Препарату 26(0,42г, 1,15ммоль) та 5956 паладію на деревному вугіллі(0,40г, каталітична кількість, 25мл тетрагідрофурану) з одержанням неочищеного аміну. Одержаний фільтрат було використано для реагування з НОВТ(О,16Гг, 1,15ммоль), продуктом Препарату 30(0,44г, 1,15ммоль) та ОСС(0,26г, 1,28ммоль) з одержанням необхідного продукту(0,41г, 5195 вихід) у вигляді піни світло-жовтого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІЗ) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С з9НавМеОв: 67,22 С, 6,94 Н, 12,06 М; встановлено 67,66 С, 6,95 Н, 11,66 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Ме) - 697.
Приклад 1 с о о. (9) нм кн м М с
З го -
М
2ТБА В о « с
М с ю
Розчин продукту Препарату 38(0,52г, О0,60ммоль) у дихлорметані(2Оо0мл) перемішували у атмосфері азоту з анізолом(0,4мл) та трифтороцтовою кислотою(4,0мл) при температурі довколишнього середовища впродовж З « годин. Одержану реакційну суміш концентрували іп масо до об'єму приблизно б5мл і додавали надлишкову кількість діетилового ефіру. Одержану реакційну суміш фільтрували та промивали діетиловим ефіром з т с одержанням необхідного продукту(0,40г, 6595 вихід) у вигляді твердої речовини майже білого кольору: "Н ЯМР "» (зЗООМГЦц, СОСІз) -- відповідає структурі; Аналітично вираховано для С з34НаоМеОвЕв; 52,71 Св 5,20 Н, 10,85 М; " встановлено 52,60 С, 5,08 Н, 10,69 М; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією (М) - 546.
Приклад 2 1 (ее) о о. г " м -І
Го
Із 2ТЕА М о
Ме. о б яв с
ГФ) Одержано відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, з використанням продукту Препарату 39(0,86г, 1,22ммоль), трифтороцтової кислоти(4,Омл), анізолу(О0,4мл) та дихлорметану(2Омл) з одержанням по необхідного продукту(0,86г, 8596) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ») - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С з6На»МеОчоЕв; 51,92 С, 5,08 Н, 10,09 М; встановлено 51,63 бо С, 4,96 Н, 10,22 М; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією (Мк) -- 604.
Приклад З б5 о. нм кн м М но о
ІТЕА М
М
У
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, з використанням продукту Препарату 40(0,95г, 1,4їммоль), трифтороцтової кислоти(4,Омл), анізолу(О0,4мл) та дихлорметану(2Оомл) з одержанням необхідного продукту(0,82г, 9295) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору: ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С з35НааМеОвЕв; 53,86 С, 5,53 Н, 10,47 М; встановлено 52,73
С, 5,50 Н, 10,07 М; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією (Мк) - 574.
Приклад 4 с о о
Шк с мне м М й но; й о 2НСІ М
Ме. 2 З с
М с) юю
Х
Розчин продукту Препарату 41(0,69г, 1,02ммоль) у дихлорметані(1Омл) перемішували у атмосфері азоту з « 20 анізолом(0,2мл) та трифтороцтовою кислотою(4,0мл) при температурі довколишнього середовища впродовж З ш-в с годин. Реакцію припиняли шляхом змішування одержаної реакційної суміші з насиченим бікарбонатом натрію та перемішували впродовж 10 хвилин при температурі довколишнього середовища. Додавали дихлорметан і :з» одержану реакційну суміш промивали бікарбонатом та розсолом. Одержаний органічний шар сушили над сульфатом натрію, концентрували іп маса та поновно розчиняли у 2мл етилацетату. Додавали діетиловий ефір(насичена НСі|І(газоподібна), 5мл) і одержану реакційну суміш перемішували впродовж 10 хвилин. Згадану с реакційну суміш фільтрували з одержанням необхідного продукту(0,57г, 8695 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С 32Н42МеО4Сі»; бо 59,35 С, 6,85 Н, 12,98 М; встановлено 58,74 С, 6,77 Н, 12,85 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (М) - 575. їх Приклад 5 - 50
Ко) о ня,
М сив
Го
М
ГФ) 2НСІ ме о іме)
М. бо о У
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 4, з використанням продукту Препарату 42(0,26г, 0,37ммоль), трифтороцтової кислоти(4,Омл), анізолу(О0,4мл) та дихлорметану(2Оомл) з одержанням необхідного продукту(0,19г, 76965) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ») - бо відповідає структурі; Аналітично вираховано для С з4НавМеО4Сі»; 60,44 С, 7,16 Н, 12,44 М; встановлено 60,08
С, 7,03 Н, 12,06 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) - 603.
Приклад 6 на в "м. Кк
І; знсІ М ме Я ле х
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 4, з використанням продукту Препарату 44(0,19г, 0,29ммоль), трифтороцтової кислоти(4,Омл), анізолу(О0,4мл) та дихлорметану(2Оомл) з одержанням необхідного продукту(0,16г, 8496) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ») - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С з0На»МеО4Сі»; 57,97 С, 6,81 Н, 13,52 М; встановлено 57,54
С, 6,36 Н, 13,04 М; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією (Мк) - 549.
Приклад 7 о й се на ви ку о
Го
НС М
Ме. » у, с - / "а у с
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 4, з використанням продукту Препарату со 45(0,84г, 1,29ммоль), трифтороцтової кислоти(4,Омл), анізолу(О0,4мл) та дихлорметану(2Оомл) з одержанням необхідного продукту(0,69г, 8695) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору: "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) - о відповідає структурі; Аналітично вираховано для С»2о9НзвНьОБсСІі»; 55,86 С, 6,47 Н, 13,48 М; встановлено 55,31
С, 6,52 Н, 13,01 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) - 551.
Приклад 8 « - с
Мн з 8 й
Я нн й М х сл ГО нс М (Фе) Ме. о ї - - 50 то М
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 4, з використанням продукту Препарату 46(0,75г, 1,13ммоль), трифтороцтової кислоти(4,Омл), анізолу(О0,4мл) та дихлорметану(2Оомл) з одержанням 25 необхідного продукту(0,62г, 87965) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ») -
ГФ) відповідає структурі; Аналітично вираховано для С »з30Н37М704Сі»; 56,96 С, 6,21 Н, 15,50 М; встановлено 55,48 кю С, 6,03 Н, 14,63 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) - 560.
Приклад 9 60 б5 о (о) на
Й ій м ю о на М то ої
М
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 4, з використанням продукту Препарату 43(0,82г, 1,1бммоль), трифтороцтової кислоти(4,Омл), анізолу(О0,4мл) та дихлорметану(2Оомл) з одержанням необхідного продукту(0,71г, 9095) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ») - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С з33На6МеОБСі»; 58,49 С, 6,84 Н, 12,40 М; встановлено 55,40
С, 6,48 Н, 11,80 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) -- 605.
Приклад 10 до с о ; о ом
М М М
Го с
ТЕ, М 2ТРА че о ча «
М
З со
Кі ю
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 4, з використанням продукту Препарату 47(0,76г, 1,05ммоль), трифтороцтової кислоти(2,Омл), анізолу(0,2мл) та дихлорметану(8,0мл) з одержанням « необхідного продукту(0,76г, 85965) у вигляді твердої речовини майже білого кольору: "Н ЯМР (З00МГЦ, СОС - З відповідає структурі; Аналітично вираховано для С.90НааМеОвЕв; 56,47 С, 5,21 Н, 9,88 М; встановлено 56,24 С, с . 5,32 Н, 9,86 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) - 623. и? Приклад 11 1 (ос) о ном.
Сг» Мне М. М ще Го 2НСІ М
Із Ме. о 5 с о Ку іме) Одержано відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 4, з використанням продукту Препарату 48(0,52г, 0,72ммоль), трифтороцтової кислоти(4,Омл), анізолу(О0,4мл) та дихлорметану(2Оомл) з одержанням 60 необхідного продукту(0,47г, 94965) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С37На6МеОзСі»; 64,06 С, 6,68 Н, 12,11 М; встановлено 62,18
С, 6,59 Н, 11,78 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) -- 621.
Приклад 12 б5 о нм
МН ій м
Іо; а 2неІ М
Ме: Я и» (и
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 4, з використанням продукту Препарату 59(0,32г,ммоль), трифтороцтової кислоти(4,Омл), анізолу(0,4мл) та дихлорметану(2Омл) з одержанням необхідного продукту(0,26г, 95) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С з5НАаМеОзСі»; 62,96 С, 6,64 Н, 12,59 М; встановлено 60,05
С, 6,31 Н, 11,98 М; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією (М) - 595.
Приклад 13 с о (8)
Нж
МН ій М
Го сч нс че М о м 17 й с (А ю
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 4, з використанням продукту Препарату 51(0,22г, 0,29ммоль), трифтороцтової кислоти(4,Омл), анізолу(О0,4мл) та дихлорметану(2Омл) з одержанням « необхідного продукту(0,19г, 95) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІв). - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С зоН5оМеОзСі»; 64,90 С, 6,98 Н, 11,64 М; встановлено 66,48 о) с С, 7,24 Н, 11,96 М; Мас-спектрометрія з полевою десорбцією (Мк) - 649. » Приклад 14 з 1 о ке нм. 5, ь Го 2на М - 50 ме о 7 вда и.
ГФ) Одержано відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 4, з використанням продукту Препарату 7 49(0,96г, 1,3їммоль), трифтороцтової кислоти(4,Омл), анізолу(О0,4мл) та дихлорметану(2Оомл) з одержанням необхідного продукту(0,54г, 5995) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ») - во відповідає структурі; Аналітично вираховано для С »37НазМ7О3зСі»; 63,06 С, 6,15 Н, 13,91 М; встановлено 58,22
С, 5,48 Н, 12,32 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) - 632.
Приклад 15 б5 о. о ном. мне М М
Го
ЛРА М
Ме. Р де
Одержано відповідно до опису, який було наведено у Прикладі 1, з використанням продукту Препарату 75. 92(0,41г, 0,59ммоль), трифтороцтової кислоти(2,О0мл), анізолу(0,2мл) та дихлорметану(8,0мл) з одержанням необхідного продукту(0,48г, 9996) у вигляді твердої речовини майже білого кольору: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз8). - відповідає структурі; Аналітично вираховано для С з8Нла2МеОвЕв; 55,34 С, 5,13 Н, 10,19 М; встановлено 55,60
С, 4,92 Н, 9,89 М; мас-спектрометрія з розсіюванням іонів (Мк) - 597.
Приклади
Частина 4
Препарат 1 де) о-«
М
Гі сч 29 юю, й З (о)
До розчину Препарату 306 з Прикладів, частина 2(1,58г, 10ммоль) та (16,25)-(53-цис-1-аміно-2-інданолу(1,49г, лОммоль) у метанолі(ї0мл) додавали бікарбонат натрію(84Омг, СМ
ЗОммоль) та воду(бмл). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. їч-
Згаданий розчинник видаляли іп масцо і одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом та розсолом.
Одержану органічну фазу сушили(М95О5 та концентрували іп масо. Одержаний залишок піддавали Ж гель-хроматографуванню під вакуумом з елююванням спочатку 8090 сумішшю етилацетату/гексанів, потім 10090 со етилацетатом з одержанням 1,65г, 6795 необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. /Н
Зо ЯМР (СОСІв) 5 7,70 (в, 1Н), 7,5-7,3 (т, 4Н), 7,2 (а, 9-9Гц, 1Н), 5,65 (а, 9-5Гц, 1Н), 4,97 (т, 1Н), 3,83 (Ббг о 8, 1Н), 3,35 (аа, 2-6,5, 16ГцЦ, 1Н), 3,12 (да, 9-4, 16Гц, 1Н).
Препарат 2 о о- « "й ? 8-0 А з "со
До розчину Препарату 1(490мг, 2мМмоль) у сухому диметилформаміді(бмл) додавали сл І-бутилдиметилсилілхлорид(ЗООмг, 2ммоль) та імідазол(13бмг, 2ммоль). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 годин і додатково вносили 50 мг і-бутилдиметилсилілхлориду. Після бо додаткового перемішування впродовж 16 годин згаданий розчинник видаляли іп масо. Шляхом відгонки ї» одержаного залишку під вакуумом з елююванням 5095 сумішшю етилацетату/гексанів було одержано 54Омг, 7595 -І 50 необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР відповідає бажаному продукту.
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 360 (М'-1). Аналітично вираховано для С 48Ноб5М3Оз8і, С: 60,14, Н:
Із 7,01, М: 11,69. Встановлено: С: 60,40, Н: 6,91, М: 11,58. (а|р 51,6 (с-10).
Препарат З о зв о я
Ге) -оо юю НМ
М
І
М во 8-0. лес 1095 Ра на деревному вугіллі(З5Омг) зволожували у атмосфері азоту сухим тетрагідрофураном(5мл).
Додавали розчин Препарату 2(500мг, 1,39ммоль) у сухому тетрагідрофурані(15мл) і одержану реакційну суміш б5 гідрогенізували впродовж 2 годин у атмосфері газоподібного водню під тиском 40 фунтів/дюйм? (2,812кг/см 2).
Згаданий каталізатор видаляли шляхом фільтрування через шар целіту і одержаний фільтрат концентрували іп масцо до об'єму, приблизно 1Омл. До одержаного розчину додавали препарат 4 Прикладів, Частина 1(532мг, 1,4ммоль), (НОВІ) гідроксибензотриазолу гідрат(214мг, 1,4ммоль), ОСС(289мг, 1,4ммоль) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Одержаний осад ОСИ відфільтровували. Фільтрат розбавляли етилацетатом, одержаний органічний розчин промивали 1М розчином хлористоводневої кислоти, насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розсолом, після чого сушили(Мо5О 4) та концентрували іп масцо. Шляхом відгонки одержаного залишку під вакуумом з елююванням 8095 сумішшю етилацетату/гексанів було одержано 57Омг, 5995 необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає бажаному 70 продукту. Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 692 (М'-1). ІЧ 1709, 1669 см".
Приклад 1 о мн,
С сор п / в.
Сполуку Препарату 3(440О0мг, 0,бЗммоль) розчиняли у льодяній оцтовій кислоті, яку було попередньо насичено сухим газоподібним хлоридом водню(17Омл, приблизно ЗМ у НС). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, після чого додавали воду(0,бмл) і одержану реакційну суміш додатково перемішували впродовж 1 години. Одержану реакційну суміш концентрували іп масо, додавали толуол і згаданий розчинник видаляли іп масо з одержанням твердої речовини сч рудувато-брунатного кольору. Одержаний матеріал перетворювали на вільну основу шляхом розподілення Го) поміж хлороформом та насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Одержану органічну фазу сушили (М9504) та концентрували іп масию. Шляхом відгонки одержаного залишку під вакуумом з елююванням 590 сумішшю метанолу/хлороформу, до складу якої входили слідові кількості гідроксиду амонію, було одержано два продукти. Більш полярний продукт, 8Омг, 2390 вихід, був необхідним продуктом. Мас-спектроскопія 478 (Ме). с
Згаданий більш полярний продукт було поновно перетворено на біс-хлористоводневу сіль шляхом розчинення у /їче хлороформі та додання етилового ефіру, який було попередньо насичено сухим газоподібним хлоридом « водню. ТН ЯМР (диметилсульфоксид-йвє) 5 11,25 (рг 8, 1), 8,6 (а, 9-7Гц, 1Н), 8,4-8,1 (т, 5Н), 7,4-7,15 (т, 10), 7,02 (в, 1Н), 5,75 (й, 9-5ГЦ, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 4,45 (т, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,12 со (аа, 92-6,5, 16Гц, 1), 2,82 (аа, 9-4, 16Гц, 71Н), 1,45 (5, 6Н). Менш полярний з одержаних продуктів був ю ідентичним до ацетилового аналогу (продукт з Прикладу 172, Приклади, Частина 2А) (16Омг, 4895 вихід).
Препарат 4 оч «
М г А о с бі з Тс
До розчину Препарату 1(490мг, 2ммоль, температура 0"С) у піридині((їОмл) додавали оцтовий ангідрид(О0,2мл, 2ммоль). Одержану реакційну суміш витримували з нагріванням до кімнатної температури з о одночасним перемішуванням впродовж ночі. Згаданий розчинник видаляли іп масцо і одержаний залишок
Го! розчиняли у етилацетаті. Одержаний органічний розчин промивали 1М розчином хлористоводневої кислоти, насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розсолом, після чого сушили(Мо5О 4) та концентрували іп ве масцо. Шляхом відгонки одержаного залишку під вакуумом з елююванням 5095 сумішшю етилацетату/гексанів -І 250 було одержано 420мг, 73965 необхідного продукту у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР відповідає бажаному продукту. Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 288 (М--1). Аналітично вираховано для С 44Ні3МзОд, С: і» 58,53, Н: 4,56, М: 14,63. Встановлено: С: 58,30, Н: 4,62, М: 14,41.
Рацемічний транс-1-аміно-2-гідроксиіндан було одержано з рацемічного оксиду індену за методом Д. Р.
Бойда (О.К. Воуд), Н. Д. Шарма (М.О. Зпагта), Н. І. Боуерса (М.І. Вомегв), П. А. Гудріча (Р.А. Сооакгіснп), М. 25 р. Гроукока (М.К. ОСгоососК), А. Дж. Блекера (А. ВіасКег), Д. А. Кларка (О.А. Сіагке), Т. Говарда (Т.
ГФ) Номага), Г. Дальтона (Н. Оаїюп). Тейгапедгооп Азутітеїгу 7, 1559 - 1562, 1996. кю Препарат 5 о-М7 "М бо а М н-о, й І 65 До розчину Препарату 306 з Прикладів, Частина 2(1,85Гг, 11,67ммоль) та транс- 1-аміно-2-гідроксишдану(1,74г, 11,7бммоль) у метанолі(їІ5мл) додавали бікарбонат натрію(1,0г, 11,9ммоль) та воду(дЗмл). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Згаданий розчинник видаляли іп масцо і одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом та розсолом. Одержану органічну фазу сушили(Мо5О)) та концентрували іп масо. Одержаний залишок очищали шляхом гель-хроматографування під вакуумом з елююванням 8095 сумішшю етилацетату/гексанів з одержанням 1,73ЗГг, 6095 необхідного продукту у вигляді піни рудувато-брунатного кольору. "Н-ЯМР відповідає бажаному продукту.
Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 246 (М.-1). Аналітично вираховано для С 42Н14М3О3, С: 58,77, Н: 4,52, М: 17,13. Встановлено: С: 58,87, Н: 4,65, М: 17,18.
Препарат 6 70 ою з г ви
С
До розчину Препарату 5(290мг, 1,18ммоль) у піридині(1Омл) додавали оцтовий ангідрид(0,2мл, 2ммоль).
Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Згаданий розчинник видаляли іп масцо і одержаний залишок розчиняли у етилацетаті. Одержаний органічний розчинник промивали 1М розчином НСЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розсолом, після чого сушили(Ма5О /) та Кконцентрували іп масио з одержанням 280 мг, 8295 вихід, необхідного продукту у вигляді піни майже білого кольору. "Н-ЯМР відповідає бажаному продукту. Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 288 (М-1). ІЧ 1744, 1549 см".
Препарат 7 о с сур о -оо нм
М д сч не : м дав т 1095 Ра на деревному вугіллі(2бОмг) зволожували у атмосфері азоту сухим тетрагідрофураном(5мл).
Додавали розчин Препарату 6(275мг, 0,95ммоль) у сухому тетрагідрофурані(7мл) і одержану реакційну суміш со гідрогенізували впродовж 1,5 години у атмосфері газоподібного водню під тиском ло юю фунтів/дюйм? (2,812кг/см2). Згаданий каталізатор видаляли шляхом фільтрування через шар целіту і одержаний фільтрат концентрували іп масо до об'єму, приблизно мл. До одержаного розчину додавали препарат 4
Прикладів, Частина 1(38Омг, 1,0ммоль), (НОВО) гідроксибензотриазолу гідрат(15Змг, 1,0ммоль), ОСС(206бмг, « 1,Оммоль) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 60 годин. Одержаний осад ОСИ відфільтровували. Фільтрат розбавляли етилацетатом, одержаний органічний розчин промивали 1М т с розчином хлористоводневої кислоти, насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розсолом, після чого ч» сушили(Ма95О4) та концентрували іп масцо. Шляхом радіального хроматографування одержаного залишку з " елююванням 8095 сумішшю етилацетату/гексанів було одержано З1Омг, 5295 необхідного продукту. /"Н-ЯМР відповідає бажаному продукту. Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 620 (М-41). Аналітично вираховано для
Сзз3НаїМ5О», С: 63,96, Н: 6,67, М: 11,30. Встановлено: С: 63,30, Н: 6,86, М: 11,13. о Приклад 2 (ее) о Мн, ода ва - 50 ня
М то ій А
М ви о шо
ГФ) Сполуку Препарату 7(290мг, 0,4бммоль) розчиняли у льодяній оцтовій кислоті, яку було попередньо насичено сухим газоподібним хлоридом водню(1Омл приблизно ЗМ у НС). Одержану реакційну суміш де перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 хвилин, після чого концентрували іп масцо, додавали толуол і згаданий розчинник видаляли іп масио з одержанням твердої речовини жовтого кольору. Одержаний 60 матеріал перетворювали на вільну основу шляхом розподілення поміж етилацетатом та 0,1М водним розчином гідроксиду натрію. Одержану органічну фазу сушили(М95О)) та концентрували іп масцио. Шляхом відгонки одержаного залишку під вакуумом з елююванням 595 сумішшю метанолу/хлороформу було одержано необхідний продукт. Одержану хлористоводневу сіль перетворювали шляхом розчинення згаданого продукту у льодяній оцтовій кислоті, яку було попередньо насичено сухим газоподібним хлоридом водню(5мл приблизно ЗМ у НС), бо після чого додавали толуол і згаданий розчинник видаляли іп масцо з одержанням 14Омг, 5095 вихід, необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (диметилсульфоксид-дв) 6 11,05 (Бг в, 1Н), 8,55 (а, 9-8Гц, 1Н), 8,24 (рг 8, 2Н), 8,10 (рг 85, 1Н), 7,22-7,05 (т, ТОН), 5,95 (а, 9-7ГЦ, 1Н), 5,50 (т, 1Н), 5,30 (рго8, 2Н), 4,78 (т, 1Н), 4,52, (8, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 3,52 (дт, У-16Гц, 1Н), 2,98 (аа, 9-7, 16Гц, 1Н), 2,04 (8, ЗН), 1,50 95, 6Н). Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 520 (М.-1). Аналітично вираховано для
СовНз5Сі»2МеБОБв ї- 0,4Н250. С: 56,02, Н: 5,96, М: 11,67. Встановлено: С: 56,33, Н: 6,33, М: 11,27.
Препарат 8 о ід в.
ПО
Ж
НТ
Препарат 391 Прикладів, Частина 2А(95Омг, 4,35ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані(2Омл) та додавали метилізоціанат(О,мл, ммоль). Через 4 години перемішування очевидних змін, за даними тонкошарового хроматографування, не спостерігалось. Додатково вносили 1Оммоль метилізоціанату разом з триетиламіном(0,7мл, 5ммоль) і одержану реакційну додатково перемішували впродовж 60 годин. Одержаний осад білого кольору відфільтровували та сушили іп масо з одержанням 1,04г, 87905 необхідної сечовини. "Н-ЯМР відповідає бажаному продукту. Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 276 (М).
Аналітично вираховано для С12Ніз3Ме5Оз, С: 52,36, Н: 4,76, М: 25,44. Встановлено: С: 52,61, Н: 4,74, М: 25,25.
Препарат 9 о сестри сі 00
НМ о / М в с о о й
ШК « 1095 Ра на деревному вугіллі(55Омг) зволожували у атмосфері азоту етилацетатом(5мл). Додавали суспензію
Препарату 8(55Омг, 2,Оммоль) у етилацетаті(40мл), метанолі(40мл) та оцтовій кислоті(1мл) і одержану реакційну 00 суміш гідрогенізували впродовж 2 годин у атмосфері газоподібного водню під тиском 40 фунтів/дюйм? ю (2,812кг/см2). Згаданий каталізатор видаляли шляхом фільтрування через шар целіту і одержаний фільтрат концентрували іп масо. Додавали толуол і одержану реакційну суміш поновно концентрували іп масо з одержанням твердої речовини пурпурового кольору. Одержану тверду речовину розчиняли у тетрагідрофурані(2Омл) і до одержаного розчину додавали Препарат 4 Прикладів, Частина 1(7бОмг, 2,О0ммоль), « (НОВО гідроксибензотриазолу гідрат(ЗОбмг, 2,0ммоль), ОСС(412мг, 2,0ммоль) та триетиламін(0,2вмл, 2,О0ммоль). с Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Одержаний осад ОСИ відфільтровували. Фільтрат розбавляли етилацетатом, одержаний органічний розчин промивали 1М розчином з хлористоводневої кислоти, насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розсолом, після чого сушили(Ма95О)) та концентрували іп масо. Шляхом відгонки одержаного залишку під вакуумом, з елююванням ступінчастим градієнтним розчином від 2905 суміші метанолу/етилацетату до 595 суміші метанолу/етилацетату, до с суміші 595 метанолу/195 оцтової кислоти/етилацетату, до суміші 1090 метанолу/195 оцтової кислоти/етилацетату, було одержано 240мг, 1995 необхідного продукту у вигляді твердої речовини майже білого кольору. "Н-ЯМР бо відповідає бажаному продукту. Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 608 (М'-1). ї» Приклад 4 оо
Ко) нії п
М о ве о ТИ
Сполуку Препарату 9(210мг, 0,34ммоль) розчиняли у льодяній оцтовій кислоті, яку було попередньо 60 насичено сухим газоподібним хлоридом водню(бмл приблизно ЗМ у НС). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, після чого концентрували іп масою. додавали толуол і згаданий розчинник видаляли іп масо з одержанням смоли. Одержаний залишок розчиняли у метанолі(2мл), додавали толуол і згадані розчинники видаляли іп масио з одержанням 19О0мг необхідного продукту у вигляді порошку білого кольору. "Н ЯМР (диметилсульфоксид-4в) 5 11,20 (рг в, 1Н), 8,71 (бБг в, 65 1), 8,62 (а, .9-7,5ГЦ, 1Н), 8,25 (Бг 8, 2Н), 7,72 (й, 90-8,5ГЦ, 1Н), 7,34-7,12 (т, 9Н), 7,04 (5 9-7,5ГцЦ, МН),
6,86 (рг 8, 1), 5,42 (АВа, У-14Гц, 2Н), 4,73 (а, 9У-7ГЦ, 1Н), 4,53 (в, 2Н), 3,73 (т, 2Н) 2,65 (в, ЗН), 1,50 (5, 6Н). Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 508 (М 1).
Препарат 10 но «кА ня
З-амінобензиловий спирт(бі5мг, бммоль) розчиняли у метиленхлоридіїОмл) і додавали 70 метилізоціанат(0,Змл, ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Одержаний осад білого кольору відфільтровували та сушили іп масцо з одержанням 775мг, 8695 необхідної сечовини. "Н-ЯМР відповідає бажаному продукту. Мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 181 (М1).
Аналітично вираховано для СоНі2М2О», С: 59,99, Н: 6,71, М: 15,55. Встановлено: С: 60,23, Н: 6,68, М: 15,37.
Препарат 11 0 о--М ід в! о Є че
Я В
До розчину Препарату 10(540мг, Зммоль, температура 0"С) у тетрагідрофурані(ЗОмл) додавали триетиламін(О,4бмл, З,Зммоль) та метансульфонілхлорид(0,255мл, З,Зммоль). Одержану реакційну суміш СМ перемішували при температурі 0"С впродовж 1 години. За цей час, за даними тонкошарового о хроматографування(ЕТОАс) весь спирт було вичерпано з одержанням менш полярного продукту. Згаданий розчинник видаляли іп масо і одержаний залишок розчиняли у сухому диметилформаміді(1Омл). Додавали карбонат калію(96бмг, 7ммоль) та 4-нітроімідазол(З33О9мг, Зммоль) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Згаданий диметилформамід видаляли іп масо. одержаний залишок с розчиняли у суміші хлороформу/ізопропанолу (3/1), промивали водою, розсолом, після чого сушили(МозоО у) та їч- концентрували з одержанням твердої речовини. Шляхом гель-хроматографування під вакуумом з елююванням 396 розчином метанолу у етилацетаті було одержано необхідний продукт, 41Омг, 5095, з приблизно 2095 «Ф домішкою небажаного 4-алкілованого ізомеру (за даними ЯМрР-аналізу) Аналітично вираховано для со
С12НізМьБОз, С: 52,36, Н: 4,76, М: 25,44. Встановлено: С: 52,66, Н: 4,64, М: 25,31.
Препарат 12 о ІФ) сере -00 «
НМ ід о с в.
І» КО т 1095 Ра на деревному вугіллі(ЗвОмг) зволожували у атмосфері азоту етилацетатом(2Омл). Додавали розчин о Препарату 11(38Омг, 1,4ммоль) у метанолі(2Омл) і одержану реакційну суміш гідрогенізували впродовж 2 годин у
Го! атмосфері газоподібного водню під тиском 40 фунтів/дюйм (2,812кг/см).
Згаданий каталізатор видаляли шляхом фільтрування через шар целіту і одержаний фільтрат концентрували ве іп масцо. Додавали тетрагідрофуран і одержану реакційну суміш поновно концентрували іп масио з одержанням -І 20 твердої речовини. Одержану тверду речовину розчиняли у тетрагідрофурані(1Омл) і до одержаного розчину додавали Препарат 4 Прикладів, Частина 1(532мг, 1,4ммоль), (НОВОЮ) гідроксибензотриазолу гідрат(214мг, г» 1,4ммоль), ОСС(289мг, 1,4ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Одержаний осад ОСИ відфільтровували. Фільтрат розбавляли етилацетатом, одержаний органічний розчин промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розсолом, після чого сушили(Мо5О /) та 25о концентрували іп масою. Шляхом відгонки одержаного залишку під вакуумом, з елююванням ступінчастим
ГФ) градієнтним розчином від 295 суміші метанолу/етилацетату до 1095 суміші метанолу/етилацетату, було одержано 400Омг необхідного продукту з домішками у вигляді твердої речовини майже білого кольору. Шляхом радіального о хроматографування з застосуванням 595 суміші метанолу/хлороформу було одержано необхідний продукт, 37Омг, 4495, у вигляді піни з жовтуватим відтінком. "Н-ЯМР відповідає бажаному продукту. Мас-спектрометрія(з 60 розсіюванням іонів) 608 (М'-1). Аналітично вираховано для С 34Н44М7О6 - 02СНСІЗ С: 59,33, Н: 6,58, М: 15,52. Встановлено: С: 59,21, Н: 6,65, М: 15,18.
Приклад 5 б5 о Мн, ва оо
НК ід в! щу. о
До сполуки Препарату 12(0,3г, О,5ммоль), яку перемішували у дихлорметані(бмл) при кімнатній температурі, додавали трифтороцтову кислоту(2мл). Через 2 години одержану реакційну суміш концентрували до сухості.
Одержаний залишок розподіляли поміж етилацетатом та насиченим розчином бікарбонату натрію, після чого екстрагували етилацетатом. Одержані змішані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію та концентрували до сухості. Одержаний залишок піддавали гель-хроматографуванню з застосуванням 72 суміші етанолу/хлороформу як елюенту, з одержанням 0,12г (49965) необхідного продукту у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР відповідає структурі; мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 508,3 (М'-1); Аналітично вираховано для СовНззіМ7О4, 0,41 СНСІз: С, 57,00; Н, 6,05; М, 17,62. Встановлено: С, 57,17; Н, 6,24; М, 17,22.
Приклади
Частина 5
Препарат 1
Метил 2К-02-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-2-фенілацетат
До розчину К-(1,2-диметилетокси)карбоніл|-2-метиламіну(5,04г, 24,79ммоль) та 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазину(4,43Гг, 24,79ммоль) у 100мл тетрагідрофурану додавали
М-метилморфолін(5,45мл, 49,58ммоль). Через 1 годину однією порцією додавали гідрохлорид метилового ефіру с (К)-фенілгліцину(5,0г, 24,79ммоль) і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі (У впродовж 16 годин. Одержану реакційну суміш концентрували іп масцо, одержаний залишок розчиняли у ЕЮАс та 1095з3у масовому відношенні) водяному розчині лимонної кислоти(кожного по 1ООмл). Одержані фази відокремлювали, органічний шар промивали насиченим водним розчином Ма»СОз та насиченим водним розчином Масі, сушили над Ма»зО4, фільтрували та концентрували іп масцо з одержанням 8,51г (9895) твердої с 3о речовини білого кольору. "Н ЯМР (диметилсульфоксид, ЗООМІГцЦ) 5 8,05 (т, 1), 7,40 (т, 5Н), 6,90 (рг 8, їчч 1Н), 5,40 (а, 1Н), 3,65 (5, ЗН), 1,30 (т, 15Н); С ЯМР (диметилсульфоксид, 75МГц) 174,2, 170,9, 154,3, 136,8, « 128,4, 128,1, 128,0, 127,4, 78,2, 56,0, 52,3, 28,0, 25,2, 24,7 частин на мільйон; Аналітично вираховано для
Сів8НовМ2ОрБ: С, 61,70; Н, 7,48; М, 7,99. Встановлено: С, 61,50; Н, 7,36; М, 8,19. со
Препарат 2 ю (к)-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метил-М-(1М-(11-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл|карба моїл)фенілметил)пропанамід
До розчину метилового ефіру у прикладі 1(1,0г, 2,85ммоль, температура 02) у діоксані(19мл) та НьО(9,5мл) додавали І ІОН(О0,682г, 28,5ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 40 хвилин та розбавляли «
ЗОмл ЕБЕфОАс. рН згаданої суміші доводили до З за допомогою концентрованої НОСІ і одержані фази -у с відокремлювали. Одержаний водний шар екстрагували ЕЮАс(2 х 25мл). Одержані змішані органічні екстракти . сушили над Ма»ЗО»), фільтрували та концентрували іп масцо з одержанням 958мг кислоти, яку було використано а у такий же спосіб, як і у подальших реакціях.
М-метилморфолін(0,25мл, 2,27ммоль) додавали до суспензії 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазину(405мг, 22 ммоль) та 2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-2-фенілоцтової кислоти(57Омг, «сл 1,59ммоль) у СН»оСіІо(7мл) та тетрагідрофурані(2мл) при температурі 232С. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин і однією порцією додавали бо 2-(4-аміноімідазоліл)-2-феніл-1-піролідинілетан-1-ону дигідрохлорид(7//Омг, 2,27ммоль). Через 16 годин «» одержану реакційну суміш розбавляли ЕЮАс(5Омл) та 1095(у масовому відношенні) водним розчином лимонної
Кислоти. Одержані фази відокремлювали, одержаний органічний шар промивали насиченим водним розчином і МансСоО»з та насиченим водним розчином МасСі(по 2О0мл кожного), сушили над Ма»5О), фільтрували та з концентрували іп масцо. Одержаний залишок очищали шляхом відгонки під вакуумом(градієнтний розчин
МеОН/СН»СІ» (від 2/98 до 6/94) з одержанням 405мг (4095) цільової сполуки. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 10,61 (т, 71), 7,75 (в, 1Н), 7,45-7,15 (т, 12Н), 5,95 (в, 1Н), 5,80 (т, 1Н), 3,60-3,38 (т, ЗН), 3,10 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,98-1,65 (т, ЗН), 1,50-1,05 (т, 15Н); ІЧ (СНСІз) 3400, 3000,1706, 1661, 1486, 1455, 1157см";
ГФ! мас-спектрометрія (електророзпилення) пт/2 588 (МН), 589 (М-Н), 587.
Приклад 1 о (К)-2-аміно-2-метил-М-(1М-(11-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл|карбамоїл)фенілметил)пропанам іду біс-трифторацетат Трифтороцтову кислоту(1,4мл, 18,3ммоль) додавали до розчину сполуки Прикладу 60 2(36бОмг, 0,611ммоль), анізолу(0,2Омл, 1,83ммоль) та СНоСіІ»г(14мл). Через 4 години одержаний розчин концентрували з одержанням масла, яке розчиняли у СН 2СіІ5(3,0мл). Одержаний розчин прикраплювали до
ЕБО(25мл) з енергійним перемішуванням з одержанням осаду білого кольору. Через 12 годин одержану тверду речовину відфільтровували та промивали ЕБО(2Омл). Одержаний вологий фільтр-пресний корж сушили при температурі 40"С у вакуумній печі впродовж 12 (годин з одержанням З9імг (9190). НО яЯМе бо (диметилсульфоксид-дє, ЗООМГЦ) 5 10,70 (а, 9-2,5Гц, тн), 8,66 (а, 9-6,7ГЦц, 1Н), 8,02 (т, ЗН), 7,54-7,10
(т, 12Н), 6,39 (8, 1Н), 5,58 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,30 (т, 2Н), 2,90 (т, 1Н), 1,80-1,55 (т, 4Н), 1,07-0,70 (т, 6); ІЧ (КВ) 3064, 3035, 2980, 1672, 1575, 1539, 1497, 1201, 1133, 721, 700 см"; мас-спектрометрія(електророзпилення) п/2 (вільна основа) 488; (вільна основа МАН), 489 (вільна основа М-Н), 487.
Препарат З (к)-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метил-Мм-((М-11-(2-(4-метилпіперидил)-2-оксо-1-фенілетиліімідазол-4-і л)карбамоїл)фенілметил|пропанамід М-метилморфолін(О,1бмл, 1,49ммоль) додавали до суспензії 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазину(268мг, 1,53ммоль), 70. 2-(2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-2-фенілоцтової кислоти(502мг, 1,49ммоль),
СНоСІ(7мл) та тетрагідрофурану(2мл) при температурі 237"С. Гетерогенну реакційну суміш перемішували впродовж двох годин і додавали 2-(4-аміноімідазоліл)-1--4-метилпіперидил)-2-фенілетан-1-ону дигідрохлорид(б!Змг, 1,65бммоль). Одержану суміш перемішували впродовж 15,5 години та додавали
ЕЮАс(4Омл) та 1095(у масовому відношенні) водний розчин лимонної кислоти(18мл). Одержані шари 75 Відокремлювали, органічний шар екстрагували насиченим розчином МанНсСоОз та насиченим розчином
Масі(кожного по 15мл). Одержаний органічний шар сушили(Мо5О)), концентрували іп масца до 59Омг твердої речовини та очищали шляхом відгонки під вакуумом(1095 Іі-РА/СНСЇ з) з одержанням 44Омг (4890) піноподібної твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГцЦ) 5 10,34 (т, 1Н), 7,67 (в, 1Н), 7,40-7,19 (т, 12Н), 6,10 (т, 1Н), 5,73 (т, 1Н), 4,57 (т, 1Н), 3,84 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,74-2,58 (т, 1Н), 1,65-0,79 (т, 23Н); С яЯМР (СОСІз, 75МГц) 174,0, 167,0, 165,3, 137,7, 136,7, 134,2, 133,5, 133,4, 1294, 129,3, 129,2, 129,2, 128,7, 128,5, 128,5, 128,3, 128,2, 128,0, 127,2, 127,2, 108,1, 62,1, 62,0, 62,0, 61,9, 57,1, 56,6, 46,0, 46,0, 45,8, 429, 34,2, 33,6, 33,5, 30,8, 30,7, 28,2, 21,5, 21,4 частин на мільйон; ІЧ (СНСІз) 1456, 1487, 1560, 1661, 1707, 3010см"; мас-спектрометрія(електророзпилення) т/2 617 (М'«Н), 438 та 615 (М-Н), 436.
Приклад 2 с (К)-2-аміно-2-метил-М-((М-11-(2-(4-метилпіперидил)-2-оксо-1-фенілетиліімідазол-4-ілі/карбамоїл)фенілметилі|п Го) ропанаміду біс-трифторацетат
Трифтороцтову кислоту(1,5мл, 19, 9ммоль) додавали до розчину сполуки Прикладу 4(41Омг, 0,б6бммоль), анізолу(0,22мл, 2,0ммоль) та СНЬСІг(1бмл). Через 5 годин одержаний розчин концентрували з одержанням масла, яке розчиняли у СН 5С1І5(3,5мл). Одержаний розчин прикраплювали до ЕбСО(ЗОмл) з енергійним с перемішуванням з одержанням осаду білого кольору. Через 30 хвилин одержану тверду речовину че відфільтровували та промивали великою кількістю ЕБО. Одержаний вологий фільтр-пресний корж сушили при кімнатній температурі у вакуумній сушильній шафі впродовж ночі з одержанням 283Змг (5895) гігроскопічного в порошку білого кольору: температура розтопленння 1822 (розклад.))) 'Н ЯМР (диметилсульфоксид-айв, (ее)
ЗООМГц) 5 10,79 (а, 9-2,7ГЦц, 1Н), 8,72 (а, 9-6,5ГЦ, 1Н), 8,15 (т, 2Н), 7,54-7,20 (т, 11Н), 7,19 (т, 1Н), 6,73 (а, 90-14,2Гц, 1), 5,61 (а, 9-6,7ГЦ, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 2,69-2,48 (т, 2Н), 1,59-1,24 (т, ю
ОН), 1,07-0,70 (т, 5Н); "С ЯМР (диметилсульфоксид-дв, 75МГЦ) 171,5, 171,4, 166,4, 165,6, 165,6, 1654, 165,4, 158,3, 157,9, 137,2, 137,1, 137,0, 136,2, 136,1, 135,6, 135,5, 1354, 133,2, 133,1, 129,2, 128,9, 128,7, 128,4 128,3, 128,3, 128,1, 128,0, 127,9, 127,6, 107,2, 107,2, 97,8, 60,3, 60,3, 60,0, 57,0, 56,9, « 20 56,6, 45,2, 42,2, 42,0, 42,0, 34,0, 33,9, 33,3, 3,2, 33,0, 30,0, 23,2, 23,2, 21,5, 21,4 частин на мільйон; ІЧ ш-в с (КВо) 1137, 1201, 1540, 1576, 1670, 2955 см"!; мас-спектрометрія(електророзпилення) 517 (вільна основа М--Н), . 438 та 515 (вільна основа М-Н). ит Приклади
Частина 6
Приклад 1 «сл Хроматографічне розділення
Діастереоізомерні сполуки-стимулятори секреції розділяють на колонці Ргоспгот З 8 х 15см з наповнювачем со Кготавзії? СНІ-ОМВ, хіральна фаза. Хроматографічний елюентний розчин складається з 1295 - 1596 ЗА спирту, ї 0,296 диметилетиламіну у гептані. За цією методикою було розділено від одного до двох грамів сумішей -1 50 діастереоізомерів. Було показано, що активний ізомер був другим компонентом, який елюювався. Виділення необхідного ізомеру здійснювали шляхом випарювання розчиннику за допомогою роторного випарювача. ще) Завдяки хіральній фазі енантіомери окремих діастереоізомерів також розділяються з одержанням енантіомерно чистих сполук.
Процедура набивки колонки Ргоспгот?У, розділення діастереоізомерних сполук-стимуляторів секреції 2о соматотропного гормону та аналізу очищених сполук виглядає наведеним далі чином: о Матеріали
Хімічні реактиви: де Кготавії? СНІ-Ї, 10т С5Р ВиїК
ЗА спирт, ОА 041 60 Гептан, О0440ОМ
Диметил етил амін, компанія Аїагісй
Обладнання:
Всм колонка Ргоспгот У
Насосна система Ргоспгот?? | С-80, колектор фракцій бо Хроматографування:
Підготовка колонки: Суспендувати 500г наповнювача Кготазії? СНІ у 400мл пропанолу. Заповнити колонку
Ргоспгот У, 8 х 1бсм. Урівноважити елюентним розчином, до складу якого входить 13956 ЗА спирту, 0,290 диметиламіну у гептані зі швидкістю потоку 250мл/хв. Детектор виставити на 260 - 27Онм для 200мг навантаження за прохід. У разі 1,0г навантаження змінити довжину хвилі на 280нм.
Приготування зразку: Розчинити, приблизно 1,0г суміші стимулятору секреції у невеликій кількості ЗА спирту та розбавити, приблизно 50мл розріджувача.
Хроматографічне розділення: Перший ізомер кожної серії елююється у межах 6 - 8 хвилин. Другий ізомер елююється у межах 8 - 10 хвилин. Зрізати фронт та кінцеву частину хроматограми ізомеру 1 з метою 70 виключення інших ізомерних домішок.
Обробка фракцій: Випарити фракції до сухості за допомогою роторного випарювана.
Умови аналізу зразків: а. Експлуатаційні умови
Колонка: Кготавії? СНІ 0,46 х 25см
Елюент: 15905 етанолу, 0,296 диметилетиламіну у гептані
Швидкість потоку: 1,О0мл/хв
Температура: довколишнього середовища
Довжина хвилі: 250нм
Введення проби: за потребою р. Придатність системи
І) Елюювання ізомеру 1 через 5 - 6 хвилин, елюювання ізомеру 2 через 8 - 10 хвилин. с. Аналітична процедура
І) Вирахувати діастереоізомерний надлишок кожного виділеного ізомеру.
Цей спосіб надає можливість одержання як діастереоізомерно, так і оптично чистих сполук-стимуляторів с секреції. о
Приклад 2
Хіральний синтез нітроімідазолу(І -ізомеру)
Препарат 2А о-ї- см ох т
М спр й (е) г)
Вос-І -у-фенілгліцин (2,0г, 9,12ммоль) розчиняли у 15мл безводного тетрагідрофурану та охолоджували до температури 0"С. Додавали ОСС(1,97г, 9,58ммоль), потім 4-метилпіперидин(1,08мл, 9,12ммоль) та НОВК1,29Гг, юю 9,58ммоль). Після перемішування впродовж 30 хвилин, льодяну ванну видаляли і перемішування продовжували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища. Одержану реакційну суміш фільтрували, концентрували, після чого розбавляли ЕІЮАс, промивали 1095 водним розчином бікарбонату натрію(1 х 5Омл), « 0 1М НС х 5Омл) та сушили над сульфатом натрію. Фільтрували та концентрували з одержанням 3,2г 7 70 неочищеного масла жовтого кольору. Одержане масло очищали засобами радіального хроматографування з с елююванням сумішшю (30:70) Е(Ас':гексанів. Відповідні фракції концентрували до 2,5г (8395 вихід) безбарвної :з» піни. "Н-ЯМР (а, СОсСІЗх, 250МГЦ, присутні ротамери) 0,60 (а, 9-7,5Гц, 1,58), 0,77 (а, 9-7,5Гц, 1,5Н), 1,00-1,50 (т, 5Н), 1,25 (в, 9Н), 2,45 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 3,62 (т, 1Н), 443 (т, 1Н), 5,43 (т, 1Н), 6,02 15 (а, ю-8Гуц, 1Н), 7,10-7,30 (т, 5Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 333,5 (М'-1); | оІр- 95,9 (МеонН); сл Аналітично вираховано для С19НовМ2Оз: С, 68,65; Н, 8,49; М, 8,43. Встановлено: С, 69,04; Н, 8,51; М, 8,91.
Препарат 28 со Мн, о сг о , . , - Вос-групу від вищезгаданої сполуки(1,09г, З3,28ммоль) відщеплювали шляхом розчинення у Змл
ГЕ метиленхлориду та додання Змл трифтороцтової кислоти. Після перемішування впродовж 1 години при кімнатній температурі одержану реакційну суміш концентрували іп масио(3 х СНЬСІ»). Одержану сполуку сушили під вакуумом з одержанням 1,5г (10095) солі дитрифтороцтової кислоти. "Н-ЯМР (4, СОСІз, 400МГц, при дв Кімнатній температурі присутні ротамери однакової інтенсивності) 0,01 (т, 0,5Н), 0,70 (а, 9-7,5Гу, 1,5Н), 0,83 (т, 0,5Н), 0,88 (й, 9-7,5ГЦ, 1,5Н), 1,00-1,60 (т, 4Н), 2,55 (т, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 3,52 (т, 1Н), 4,35
Ф) (т, 1Н), 5,42 (т, 1Н), 7,32-7,43 (т, 5Н), 8,18 (рг в, 2Н), 9,30 (Бг в, 2Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням ка іонів) 233,1 (М.-1); (ср -19,7 (1М НС).
Препарат 2С 60 о-к г м спрею б5 о
Вищезгаданий амін(1,5г, 3,2бммоль) розчиняли у 1Омл метанолу та 1Омл води і охолоджували до температури 0"С. Додавали бікарбонат натрію(0,58г, 6,85ммоль), перемішували впродовж 10 хвилин, після чого додавали 1,4-динітроіїмідазол. Колір одержаного розчину швидко ставав світло-жовтим; після перемішування впродовж 30 хвилин льодяну ванну видаляли і перемішування продовжували при температурі довколишнього
Середовища впродовж ночі. Одержаний продукт екстрагували за допомогою СНоСі», сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,93г неочищеної піни білого кольору. Чистий зразок одержали шляхом кристалізування з Е(ОАСс(О,б4г, 6095). "Н-ЯМР (а, СОСІз, 400МГЦц, присутні ротамери) 0,05 (т, 0,5), 0,59 (а, 9-7,5ГЦ, 1,58), 0,72 (а, 9-7,5ГЦ, 1,5Н), 0,79 (т, 0,5Н), 0,93 (т, 0,5Н), 1,14 (т, 0,5Н), 1,23-1,56 (т, ЗН), 2,44 (т, 1Н), 2,82 (т, 1Н), 3,36 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 5,88 (з, 0,5Н), 5,90 (в, 0,5Н), 70..7,02 (в, 1Н), 7,10-7,30 (т, 5Н), 7,52 (8, 1Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 329,3 (М'-1); | Зо 177,6 (мМеон); 9895 (за виключенням помилки) за даними високоефективного рідинного хроматографування;
Аналітично вираховано для С47НооМ4Оз: С, 62,18;Н, 6,14; М, 17,06. Встановлено: С, 62,25; Н, 6,08; М, 17,09.
Приклад З
Хіральний синтез нітроімідазольного Р-ізомеру.
Препарат ЗА нд м спро о
Вос-О-о-фенілгліцин(2,Ог, 9,12ммоль) розчиняли у 15мл безводного тетрагідрофурану та охолоджували до температури 0"С. Додавали ОСС(1,97г, 9,58ммоль), потім 4-метилпіперидин(1,08мл, 9,12ммоль) та НОВК1,29Гг, 9,58ммоль). Після перемішування впродовж 30 хвилин, льодяну ванну видаляли і перемішування продовжували впродовж ночі при температурі довколишнього середовища. Одержану реакційну суміш фільтрували, концентрували, після чого розбавляли Е(Ас, промивали 1095 водним розчином бікарбонату натрію(1 х 5Омл), с 29 ОМ НС(І1 х 5Омл) та сушили над сульфатом натрію. Фільтрували та концентрували з одержанням 3,1г Ге) неочищеного масла жовтого кольору. Одержане масло очищали засобами радіального хроматографування з елююванням сумішшю (30:70) Е(Ас:гексанів. Відповідні фракції концентрували до 2,2г (7395 вихід) безбарвної піни. "Н-ЯМР (а, СОСІх, 250МГЦ, присутні ротамери) 0,60 (а, 9-7,5Гц, 1,5 НН), 0,77 (а, 9-7,5ГцЦ, 1,5 Н), 1,00-1,50 (т, 5Н), 1,25 (в, 9Н), 2,45 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 3,62 (т, 1Н), 443 (т, 1Н), 5,43 (т, 1Н), 6,02 сч (а, 9-8Гу, 1), 7,10-7,30 (т, 5Н); мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 333,5 (М'-1); | сІр--І 12,9 (Меон); р-
Аналітично вираховано для С19НовМ2Оз: С, 68,65; Н, 8,49; М, 8,43. Встановлено: С, 68,41; Н, 8,11; М, 8,53.
Препарат ЗВ З
МН, со ори й в)
Вос-групу від сполуки Препарату ЗА(1,0г, З,0їммоль) відщеплювали шляхом розчинення у 2мл метиленхлориду та додання 2мл трифтороцтової кислоти. Після перемішування впродовж 1 години при « кімнатній температурі одержану реакційну суміш концентрували іп масио(3 х СНЬСІ»). Одержану сполуку сушили під вакуумом з одержанням 1,4г (10095) солі дитрифтороцтової кислоти. "Н-ЯМР (4, СОСІз, 400МГц, при - с кімнатній температурі присутні ротамери однакової інтенсивності) 0,01 (т, 0,5), 0,70 (а, 9-7,5Гц, 1,5Н), м 0,83 (т, 0,5Н), 0,88 (й, 9-7,5ГЦ, 1,5Н), 1,00-1,60 (т, 4Н), 2,55 (т, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 3,52 (т, 1Н), 4,35 ,» (т, 1Н), 5,42 (т, 1Н), 7,32-7,43 (т, 5Н), 8,18 (Брг в, 2Н), 9,30 (Брг в, 2Н); мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 233,1 (М--1)ДоІр- -38,1 (меонН).
Препарат ЗС 1 ги о-м
Ге) ї-й ї я -.26 Стр кз Амін Препарату ЗВ(1,4г, З,04ммоль) розчиняли у 1Омл метанолу та 1Омл води і охолоджували до температури 0"С. Додавали бікарбонат натрію(0,51г, 6,0в8ммоль), перемішували впродовж 10 хвилин, після чого додавали 1,4-динітроіїмідазол. Колір одержаного розчину швидко ставав світло-жовтим; після перемішування вв впродовж 30 хвилин льодяну ванну видаляли і перемішування продовжували при температурі довколишнього середовища впродовж ночі. Одержаний продукт екстрагували за допомогою СНоСі», сушили над сульфатом (Ф) натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,93г неочищеної піни жовтого кольору. Чистий зразок ко одержали шляхом кристалізування з ЕОАС(О,бог, 6095). "Н-ЯМР (а, СОСІз, 400МГЦ, присутні ротамери) 0,05 (т, 0,5), 0,59 (а, 9-7,5ГЦ, 1,58), 0,72 (а, 9-7,5ГЦ, 1,5Н), 0,79 (т, 0,5Н), 0,93 (т, 0,5Н), 1,14 (т, 0,5Н), во 1,23-1,56 (т, ЗН), 2,44 (т, 1), 2,82 (т, 1Н), 3,936 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 5,88 (в, 0,5Н), 5,90 (в, 0,5Н), 7,02 (в, 1Н), 7,10-7,30 (т, 5Н), 7,52 (в, 1Н); мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 329,2 (М'-1); | ср -175,7 (мМеон); 9695 (за виключенням помилки) за даними високоефективного рідинного хроматографування;
Аналітично вираховано для С47Н2оМалОз: С, 62,18;Н, 6,14; М, 17,06. Встановлено: С, 62,93; Н, 6,14; М, 17,21.
Приклад 4 65 Хіральний синтез нітроіїмідазолу (О-ізомеру).
Препарат 4А з о-
М бек" но о
Захист О-(р-гідроксифеніл)гліцину за допомогою Вос-групи забезпечували за процедурою Салітуро (Заїйиго),
УАС5, 760 (1990)/
Приклад 48 о -- о-х
М
Су зо ну Го)
До розчину фенолової сполуки Препарату 4А(З,0Ог, 11,2ммоль, температура 0"С) у 100мл диметилформаміду додавали 1,03г(609о дисперсія, 25,8ммоль) Ман. Після цього одержану суміш піддавали обробці ультразвуком при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин та додавали метилиодид(0,77мл, 12,3ммоль). Після додаткової обробки ультразвуком впродовж 30 хвилин згадана реакційна суміш ставала майже гомогенною. Додатково вносили ще 0,2мл метилиодиду і одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі. Згадану реакційну суміш розбавляли Е(Ас та декількома краплями води. Одержану реакційну сполуку переносили до ділильної лійки та підкислювали 1095 розчином бісульфату натрію та розсолом.
Одержаний органічний шар відокремлювали та сушили за допомогою сульфату натрію з одержанням 3,4г неочищеного масла жовтого кольору. Одержане масло очищали шляхом відгонки під вакуумом з елююванням сумішшю СНьЬСІ»/Меон/Ммн.ОнН (80/20/5). Відповідні фракції розчиняли у ЕЮАс, промивали 1095 розчином см бісульфату натрію/розсолу, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 1,5г о (4896) необхідного ефіру. "Н-ЯМР (94, СОСІз, 400МГц, присутні ротамери однакової інтенсивності) 1,22 (в, 4,5Н), 1,40 (5, 4,5Н), 3,77 (в, ЗН), 5,02 (а, 9-5Гц, 0,5), 5,22 (й, 9-5Гц, 0,5), 5,39 (а, 9-5Гц, 0,5Н), 6,82 (т, 2Н), 7,29 (т, 2Н), 7,62 (т, 0,5Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 280,2 (М-1); | ср -134,1 (Меон); Аналітично вираховано для С45НіоМоОрБ: С, 59,78;Н, 6,81; М, 4,98. Встановлено: С, 60,07; Н, 7,01; М, 4,99, с
Препарат 4С їч- о о й сг й
То о ю
До розчину кислоти Препарату 48(54Омг, 1,р92ммоль, температура 0"С) та диметиламіну гідрохлориду(157 мг, 1,92ммоль) у вмл безводного диметилформаміду додавали діетилціанофосфонат (ОЕСР) (0,29мл, 1,92ммоль) та триетиламін(0,27мл, 1,92ммоль). Через 30 хвилин при температурі ОС додавали другий еквівалент « диметиламіну гідрохлориду, ОЕСР, та триетиламіну. Після додаткових 30 хвилин реакцію, за даними тонкошарового хроматографування, було завершено. Одержану реакційну суміш розбавляли Е(Ас, промивали - с 1095 сумішшю (1:1) бісульфату натрію:розсолу, 1095 сумішшю (1:1) бікарбонату натрію:розсолу та розсолом. а Одержаний органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 0,90г "» масла світло-жовтого кольору. Одержаний матеріал очищали шляхом відгонки під вакуумом з елююванням сумішшю (1:11) Е(ЮдАс':гексанів. Відповідні фракції сушили під вакуумом з одержанням 0О,50г (85905) твердої речовини білого кольору. 1Н-ЯМР (а, СОСсСІз, 400МГц) 1,40 (5, 9Н), 2,85 (в, ЗН), 2,95 (в, ЗН), 3,79 (в, ЗН), о 5,50 (а, 9У-10Гц, 1), 5,96 (а, 9-10Гц, тн), 6,83 (а, 9-10Гц, 2Н), 7,29 (а, 9-10Гу, 2Н); мас-спектрометрія(з о розсіюванням іонів) 309,3 (М'-1); (сЧо- -165,5 (МЕОН).
Препарат 40 я. Мн, - 20 Су "а Ге! г» Вос-групу від сполуки Препарату 4С(45О0мг, 1,4бммоль) відщеплювали шляхом розчинення у 2мл метиленхлориду та додання 2мл трифтороцтової кислоти. Після перемішування впродовж 90 хвилин при кімнатній температурі реакцію, за даними тонкошарового та високоефективного рідинного хроматографування, 22 було завершено і одержану реакційну суміш концентрували іп масио(3 х СНЬСІ»). Одержану сполуку сушили під
Ф! вакуумом з одержанням 62Омг (9795) солі дитрифтороцтової кислоти. Одержаний матеріал було використано без додаткового визначення характеристик. о Препарат АГ во о-к г ср
Зо о х
Амін Препарату ЗЕ(637мг, 1,4бммоль) розчиняли у 1Омл метанолу та 1Омл води і охолоджували до бо температури 0"С. Додавали бікарбонат натрію(27Омг, 3,21ммоль), перемішували впродовж 10 хвилин, після чого додавали 1,4-динітроіїмідазол. Колір одержаного розчину швидко ставав світло-жовтим; після перемішування впродовж 30 хвилин льодяну ванну видаляли і перемішування продовжували впродовж 6 годин. Одержаний продукт екстрагували за допомогою СНоСі», промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 450мг неочищеного масла жовтого кольору. Одержану сполуку очищали засобами радіального хроматографування з елююванням Ес. Відповідні фракції сушили з одержанням 41Омг (9295) твердої речовини світло-жовтого кольору. "Н-ЯМР (а, СОСІз, 400МГц) 2,88 (5, ЗН), 3,01 (в, ЗН), 3,80 (85, ЗН), 6,01 (в, 1Н), 6,94 (а, 9У-10Гц, 2), 7,29 (а, 9У-10ГЦ, 2Н), 7,37 (8, Л1Н), 7,68 (8, 1Н); мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 305,2 (М'1); | оІр- -258,2 (МеонН); Аналітично вираховано для 70. С14НівМАОХ: С, 55,26;Н, 5,30; М, 18,41. Встановлено: С, 55,23; Н, 5,27; М, 18,23.
Приклад 5.
Альтернативний хіральний синтез нітроімідазольного О-ізомеру.
Препарат 5А о ув оч їв. м зви о В В й р-фенілгліцин(40Омг, 2,53ммоль) суспендували у 5мл метанолу та 5мл води і охолоджували до температури 0"С. Додавали бікарбонат натрію(40Омг, 5,0бммоль) та після перемішування впродовж 10 хвилин додавали 1,4-динітроіїмідазол. Колір одержаного розчину швидко ставав світло-жовтим; після перемішування впродовж 30 хвилин льодяну ванну видаляли і перемішування продовжували при температурі довколишнього середовища впродовж ночі. Одержану реакційну суміш розбавляли Е(Ас та підкислювали 0,2М НС. Одержаний органічний с 29 екстракт промивали розсолом та сушили над сульфатом натрію. Після фільтрування та концентрування було Ге) одержано 620мг (9996) твердої речовини світло-жовтого кольору. "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид, 400МГц) 6,50 (8, 1Н), 7,42 (т, ЗН), 7,52 (т, 2Н), 7,94 (в, 1Н), 8,40 (5,1Н); мас-спектрометрія (з розсіюванням іонів) 248,4 (МАА1); (сЗр- -146,2 (Меон); Аналітично вираховано для Со44НоМ3О; 0,3 Н2О: С, 52,30; Н, 3,83; М, 16,63. сч зо Встановлено: С, 52,17; Н, 3,95; М, 16,79.
Препарат 58 о (в; о-М З ду ;. к- І ср о «
Кислоту Препарату 5А(215мг, 0,87ммоль) розчиняли у 1О0мл безводного диметилформаміду та охолоджували до температури 02С. Додавали 4-метилпіперидин(1ОЗмкл, 0,87ммоль) та діетилціанофосфонат(ОЕСР) (132мМкл, -д с 0О,87ммоль). Через 45 хвилин додавали другий еквівалент 4-метилпіперидину та ОЕСР і перемішування ц додатково здійснювали впродовж 45 хвилин. Одержану реакційну суміш розбавляли етилацетатом(ЗООмл), "» промивали 1095 водним розчином МанНезОу/розсолу, 596 сумішшю МанНсСО»з/розсолу, розсолом (кожного по 150мл) та сушили над Мабзо»у. Після очищення засобами радіального хроматографування та елюювання ЕЮАс було одержано 23бмг (8395) необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору. Аналітичний зразок було 1 одержано шляхом кристалізування з Ас. "Н-ЯМР (4, диметилсульфоксид, 400МГЦ, присутні ротамери) -0,05 бо (т, 0,5Н), 0,68 (а, 9-7,5ГЦц, 1,5Н), 0,80 (т, 0,5Н), 0,83 (а, 9-7,5ГЦ, 1,5Н), 0,97 (т, 0,5Н), 1,18 (т, 0,5Н), 1,40-1,60 (т, ЗН), 2,60 (т, 71Н), 2,98 (т, 1Н), 3,59 (т, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 6,85 (з, 0,5Н), 6,92 (в, 0,5Н), ї 7,37-7,50 (т, 5Н), 7,78 (8, 1Н), 8,12 (в, 0,5Н), 8,15 (5, О,5Н); мас-спектрометрія(з розсіюванням іонів) 329,2 - 50. (Мт); (91р--204,7 (МеонН); Аналітично вираховано для С .47Но20МиаОз: С, 62,18;Н, 6,14; М, 17,06. Встановлено:
С, 62,47; Н, 6,21; М, 17,07.
Ко) Приклади
Частина 7
Температури розтоплення визначали за допомогою капілярного апарату Томаса-Гувера(Потаз-Ноомег) для визначення температур розтоплення і визначені температури не коректувались. Спектри ядерного магнітного о резонансу визначали за допомогою спектрометру ВгиКег АКХ 500. Для тонкошарового хроматографування було використано силікагелеві пластинки(0,25мм) компанії Метгск (МегскКк зіїса де! 60 Р254 ріаїез). Для відгонки під іме) вакуумом було використано силікагелеві пластинки (230 - 40О0меш) компанії МегсК (Мегск зійса де! 60). Для очищення за методом Віоїаде Біазпй 40 було використано катриджі КР-ЗІЇ бОА компанії Віоїаде. Умови 60 проведення високоефективного рідинного хроматографування: елюент: суміш 0,195 розчину трифтороцтової кислоти у воді:ацетонітрилу, швидкість потоку 2мл/хв. Колонка: 7ограх КХ-С8. Детектування: 230нм.
Препарат 1 Етил 2-(2-нафтил)ацетат 65 Розчин 2-нафтилоцтової кислоти(251,38г, 1,35ммоль) у етанолі(17б6О0мл) впродовж 10 хвилин барботували безперервним підповерхневим потоком безводної хлористоводневої кислоти. Одержаний розчин перемішували при температурі довколишнього середовища до завершення реакції за даними високоефективного тонкошарового хроматографування(2 години). Одержану реакційну суміш концентрували до сухості. Одержане масло розчиняли у етилацетаті(20Омл) та фільтрували через шар силікагелю(З00г) з елююванням одержаного продукту етилацетатом(1400мл). Одержаний фільтрат концентрували з одержанням 286,33г (9990) етил 2-(2-нафтил)ацетату у вигляді безбарвного масла. Мас-спектрометрія(з застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 215,3 (МН). "Н ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 6 1,15-1,24 (ї, ЗН), 3,81-3,86 (а, 2Н), 4,07-4,15 (а, 2Н), 7,41-7,55 (т, ЗН), 7,80-7,92 (т, 4Н).
Препарат 2 70 Етил а-"бром-2-(2-нафтил)ацетат ій о
Зо;
Розчин, до складу якого входив етил 2-(2-нафтил)ацетат(1,07г, 5,О0ммоль), М-бромсукцинімід(О,89Гг, 75 5,Оммоль), бензоїлпероксид(О,05г) та тетрахлорид вуглецю(5Омл) нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки до завершення реакції за даними високоефективного тонкошарового хроматографування(3 години). Одержану реакційну суміш охолоджували до температури довколишнього середовища, промивали водою(2 х 25мл), сушили за допомогою сульфату натрію та фільтрували. Одержаний фільтрат концентрували до сухості. Одержаний залишок очищали за допомогою системи Віоїаде Ріазп 4ОМ з елююванням сумішшю (49:1) гексану Іетилацетату з одержанням 1,20г (8295) етил 2-бром-2-(2-нафтил)ацетату, температура розтоплення 80 - 827". Мас-спектрометрія(з застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 293,0 (МАН). Аналітично вираховано для С 45Н1302Вг: С: 57,36; Н: 4,47. Встановлено: С: 57,62; Н: 4,54. "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 1,27-1,33 ( ЗН), 4,18-4,36 (т, 2Н), 5,56 (з, 1Н), 7,52-7,55 (т, 2Н), 7,71-7,76 (т, 1Н), 7,82-7,92 (т, ЗН), 7,97 (в, 1Н). с
Препарат З о
Етил 2(2-нафтил)-2-(Е-нітроїмідазоліл)ацетат о-М г сч зо У ода че й
Суспензію жовтого кольору, до складу якої входив етил 2-бром-2-(2-нафтил)ацетат(384,04г, 1,31 моль), 4-нітроімідазол(148,13г, 1,31 моль), карбонат калію(362,11г, 2,62 моль) та диметилформамід(250Омл), со
Зв перемішували при температурі довколишнього середовища до завершення реакції за даними ю високоефективного рідинного хроматографування(1б6 годин). Одержану реакційну суміш розбавляли водою(200Омл) та екстрагували етилацетатом(4 х 500мл). Одержані органічні екстракти змішували, промивали насиченим розчином бікарбонату натрію(2 х 500мл), 10956 розчином лимонної кислоти(2 х 500мл), насиченим розчином хлориду натрію(2 х 500мл), сушили за допомогою сульфату натрію та випарювали. Порцію(5ОГг) « одержаного неочищеного продукту очищали шляхом гель-хроматографування на колонках з елююванням з с градієнтним розчином від суміші (16:3) дихлорметану:гептану до суміші (16:3:0,2) . дихлорметану:гептану:метанолу з одержанням 30,99г етил 2-(2-нафтил)-2-(4-нітроімідазоліл)ацетату, чистота а якого, за даними високоефективного тонкошарового хроматографування, дорівнювала 90905. 1-грамовий зразок одержаного продукту очищали другий раз за допомогою системи Віоїаде Ріазпй 405 з елююванням сумішшю (16,9:3:01) дихлорметану:гептану:метанолу Кк) одержанням 0,9Ог (4695) етил «сл 2-(2-нафтил)-2-(4-нітроіїмідазоліл)уацетату у вигляді масла рудувато-брунатного кольору. Мас-спектрометрія(з застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 326,4 (МАН) "1. "Н ЯМР (СОСІв): 5 1,25-1,31 (Її, ЗН), со 4,28-4,39 (т, 2Н), 6,16 (в, 1Н), 7,36-7,44 (да, 1н), 7,54-7,62 (т, ЗН), 7,84-7,90 (т, ЗН), 7,90-7,95 (т, 2Н).
ЧК» Препарат З -1 50 Етил 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-індол-3-ілпропаноїламіно)імідазоліл|-2- що) (2-нафтил)ацетат соди в) о
ГФ) ним . т г ная бо Фо Ге)
Суміш етил 2-(2-нафтил)-2-(4-нітроімідазоліл)ацетату(2,04г, 6,27ммоль), тетрагідрофурану(2Омл) та 1095 паладію на деревному вугіллі(2,04г) гідрогенізували при температурі та під тиском довколишнього середовища до завершення реакції за даними визначення за допомогою високоефективного тонкошарового 65 хроматографування(20 годин). Згаданий каталізатор відфільтровували та промивали тетрагідрофураном(1Омл).
Одержаний фільтрат додавали до суспензії, до складу якої входив
1-(З--диметиламіно)пропіл-З-етилкарбодиіїміду гідрохлорид(1,20г, 6,27ммоль), тетрагідрофуран(!Омл) та (2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-індол-3-іллпропанова кислота(2,44г, 6б,27ммоль), і перемішували впродовж 16 годин при температурі довколишнього середовища. Одержану реакційну суміш розподіляли поміж водою(15Омл) та етилацетатом(З3 х 5Омл). Одержані органічні екстракти змішували, промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили за допомогою сульфату натрію та випарювали. Одержане неочищене масло очищали шляхом гель-хроматографування на колонках з застосуванням суміші (10:10:1) гексану: етил ацетату: метанолу як елюенту, з одержанням 1,72г (41965) етил 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-індол-3-ілпропаноїламіно)імідазоліл|-2- 7/0 (Ф-нафтил)ацетату. 0,2 грамовий зразок піддавали додатковому очищенню засобами препаративного високоефективного рідинного хроматографування з оберненою фазою з одержанням 0,1бг етил 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-індол-3-ілпропаноїламіно)імідазоліл|-2- (2-нафтил)ацетату для аналітичних досліджень. Мас-спектрометрія(з застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 667,4 |(М-Н)"). Аналітично вирахована точна маса для С з37НазМеОв (МН) - 667,3244. Точна 75 маса, визначена мас-спектрометричними засобами: С37НазМе6Ов (МН) - 667,3254. ТН яЯМР (СОСІ»): 1,25-1,42 (т, 19Н), 3,24-3,33 (т, 2Н), 4,28-4,33 (т, 2Н), 4,98-5,01 (т, 1Н), 5,94 (в, 1Н), 6,85-7,01 (т, ЗН), 7,18-7,21 (т, 2Н), 7,35-7,39 (т, 2Н), 7,49-7,58 (т, 4Н), 7,78-7,84 (т, 4Н), 8,69 (в, 1Н), 10,65 (5, широкий, 1Н).
Препарат 4
Етил 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-індол-3-ілпропаноїламіно)імідазоліл|-2- фенілацетат сот о с (в) з ни о
ГУ
М о ст с
Цю сполуку було одержано шляхом відновлення етил 2-(4-нітроімідазоліл)-2-феніл ацетату з подальшим ї- реагуванням з (2К)-2-(2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-індол-З-ілпропановою кислотою у вигляді піни жовтого кольору з 7395 виходом після очищення шляхом відгонки під вакуумом з застосуванням ч суміші (19:11) дихлорметану: метанолу як елюенту. Мас-спектрометрія(з застосуванням методу інжекційного г о) аналізу у потоці) т/2 617,5 (МН)"). "Н ЯМР (СОСІз): 5 1,19-1,32 (т, 18Н), 3,10-3,12 (т, 1Н), 3,16-3,17 (т, ю 1Н), 3,32 (8, 1Н), 4,22-4,27 (т, 2Н), 4,69 (в, широкий, 1Н), 6,44 (в, 1Н), 6,85-6,91 (т, 2Н), 7,00 (ї, тн), 7,07-7,08 (т, 1Н), 7,38-7,40 (т, 1Н), 7,42-7,45 (т, 6Н), 7,55-7,56 (т, 2Н), 10,16 (5, широкий, 1Н), 10,75 (в, 1Н).
Препарат 5
Етил « 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-циклогексилпропаноїламіно)імідазоліл!/|-2 2 -фенілацетат с ? 7 МНВос г» Ох о о ни т ід (ее) ; о
Ст
Цю сполуку було одержано шляхом відновлення етил 2-(4-нітроімідазоліл)-2-фенілацетату з подальшим ї реагуванням з // (2К)-2--2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-циклогексиллпропановою до) кислотою у вигляді піни жовтого кольору з 4595 виходом після очищення шляхом відгонки під вакуумом з застосуванням суміші (29:1) дихлорметану: метанолу як елюенту. 'Н ЯМР (СОСІв): 5 0,77-0,99 (т, 4Н), 1,00-1,21 (т, 5Н), 1,22-1,27 (т, 7Н), 1,33-1,45 (т, 8Н), 1,48-1,74 (т, 6Н), 4,19-4,30 (т, 2Н), 4,70-4,75 (т, 1Н), 5,10 (в, широкий, 1Н), 5,84-5,86 (Її, 1Н), 6,92 (в, широкий, 1Н), 7,25-7,41 (т, 7Н), 7,51 (т, 1Н), 10,5 (з, широкий, 1Н). о Препарат 6 о Етил 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)пентаноїламіно)імідазоліл|-2-фенілацетат 60 б5
МНВос ех
М
(в) з
НМ г
М би о 70 Цю сполуку було одержано шляхом відновлення етил 2-(4-нітроімідазоліл)-2-фенілацетату з подальшим реагуванням з (2К)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)їупентановою кислотою у вигляді піни жовтого кольору з 6195 виходом після очищення засобами препаративного високоефективного рідинного хроматографування з оберненою фазою. Мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/2 529 (М 7). "НН Ями (СОСІ3): 6 0,82-0,84 (т, ЗН), 1,25-146 (т, 20Н), 1,60-1,75 (т, 1Н), 1,77-1,83 (т, 1Н), 4,24-4,32 (т, 2Н), 75 4,76-4,78 (т, 1Н), 5,25 (в, широкий, 1Н), 5,93-5,96 (т, 1Н), 7,15-7,30 (т, 1Н), 7,36-7,39 (т, 5Н), 7,48-7,49 (т, 1Н), 7,61-7,64 (й, 1Н), 11,10-11,20 (т, 1Н).
Препарат 7
Етил 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)гексаноїламіно)імідазоліл|-2-феніл ацетат
МНВос ще
М о о
НМ с
М
/ х г о би (в)
Цю сполуку було одержано шляхом відновлення етил 2-(4-нітроімідазоліл)-2-феніл ацетату з подальшим с зо реагуванням з (2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)гексановою кислотою у вигляді піни жовтого кольору з 7495 виходом після очищення шляхом відгонки під вакуумом з застосуванням суміші - (19:1) дихлорметану:метанолу як елюенту. "Н ЯМР (СОСІ5): 6 0,87-0,88 (4, ЗН), 1,28-1,32 (т, 7Н), 144-146 «ї (т, 8Н), 1,51 (в, 6Н), 1,66-1,68 (т, ЗН), 1,95 (в, широкий, 1Н), 4,28-4,34 (т, 2Н), 4,60-4,62 (т, 1Н), 5,05 со (з, широкий, 1Н), 5,85 (5, 1Н), 6,90-7,00 (т, 1Н), 7,36-7,46 (т, 6Н), 9,65 (5, широкий, 1Н).
Препарат 8 ю
Етил 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-(3-тієніл)упропаноїламіно)імідазоліл|-2- фенілацетат
МНВос « 408775 ніх т с (в) й Ге) а нм г 5 о 5. --
Ст (ее) їз Цю сполуку було одержано шляхом відновлення етил 2-(4-нітроімідазоліл)-2-феніл ацетату з подальшим реагуванням з (2К)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-(3-тієніл)упропановою кислотою - І 50 у вигляді піни жовтого кольору з 53956 виходом після очищення засобами препаративного високоефективного
КЗ рідинного хроматографування з оберненою фазою. Мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/72 583 (М 7.
Аналітично вираховано для С»29Н37М5Ов601/2Н50: С: 58,77; Н: 6,46; М: 11,82. Встановлено: С: 58,83; Н: 6,03;
М: 11,83. "ЯН ЯМР (СОСІз): 5 1,20-1,23 (т, ЗН), 1,33 (з, 9Н), 1,40 (з, 6Н), 3,29-3,30 (4, 2Н), 4,18-4,27 (т, 2Н), 5,04 (з, широкий, 1Н), 5,40 (5, широкий, 1Н), 5,94 (в, широкий, 1Н), 6,72-6,76 (т, 2Н), 6,96-6,98 (ї, 1Н), 7,34 (8, 5Н), 7,48 (в, 2Н), 7,54-7,62 (т, 1Н), 11,38 (т, 1Н). (Ф, Препарат 9 ка Етил 2-І4-(2кК)-3-бензо|бІгіофен-3-іл-2-12-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)пропаноїламіно)іміда бо /Золіл|-2-фенілацетат б5
МНВос
ЧЕ
-- М в о
НМ г
М би 70 о
Цю сполуку було одержано шляхом відновлення етил 2-(4-нітроімідазоліл)-2-фенілацетату з подальшим реагуванням з (2К)-3-бензо|Б)гіофен-3-іл-2-2-((трет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)упропановою кислотою у вигляді піни жовтого кольору з 82956 виходом. "Н ЯМР (СОСІв): 5 1,26-1,46 (т, 18Н), 3,34-3,35 (т, 1Н), 3,55-3,56 (т, 1Н), 4,26-4,33 (т, 2Н), 5,15 (в, широкий, 2Н), 5,82-5,84 (Б 1), 7,20-7,47 (т, ОН), 75 7,60-7,65 (т О,БН), 7,72-7,73 (т, 1Н), 8,11-8,12 (т, 0,5Н), 11,10 (т, широкий, 1Н). 79С ЯМР (СОСІз): 5 14,46, 14,60, 19,34, 21,42, 25,69, 28,62, 36,64, 53,29, 54,39, 57,01, 60,77, 62,67, 64,05, 108,00, 122,26, 124,23, 124,34, 124,51, 125,58, 125,60, 125,87, 126,37, 127,92, 128,18, 128,24, 128,28, 128,35, 128,94, 129,58, 129,64, 129,68, 134,11, 134,53, 137,61, 140,55, 168,81, 168,86, 171,51, 174,81.
Препарат 10 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-індол-3-ілпропаноїламіно)імідазоліл 1-2-2-нафтил)оцтова кислота
МНВос ню пе о
НМ о
ІЗ
М он
Фор; сч
Розчин, до складу якого входив етил в. 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-індол-3-ілпропаноїламіно)імідазоліл|-2- «т (2-нафтил)ацетат(1,52г, 2,28ммоль), гідроксид літію(0,11г, 4,5бммоль), діоксан(їОмл) та вода(1Омл) перемішували при температурі довколишнього середовища до завершення реакції за даними со високоефективного рідинного хроматографування(3О0 хвилин). Одержану реакційну суміш концентрували до ю сухості, одержаний залишок розчиняли у воді(2О0мл). Одержаний водний розчин доводили до рН З за допомогою 1096 розчину бісульфату натрію та екстрагували етилацетатом(З х 25мл). Одержані органічні шари змішували, сушили за допомогою сульфату натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 1,34г (92965) 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-індол-3-ілпропаноїламіно)-імідазоліл|-2 « 20 -(2--афтил)оцтової кислоти. з с Препарат 11 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-циклогексилпропаноїламіно)імідазолі и . а л|-2-фенілоцтова кислота
МНВос в С) КК с в) (в) (о НМ
ГІ їх м - 50 он із и
Цю сполуку було одержано шляхом гідролізу етил 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-циклогексилпропаноїламіно)-імідазоліл|д- дво 2-фенілацетату у вигляді порошку білого кольору з 6975 виходом. ТН ЯМР (диметилсульфоксид-ве): 5 0,64-0,92 (т, ЗН), 0,93-1,15 (т, ЗН), 1,16-1,41 (т, 7Н), 1,42-1,73 (т, 4Н), 4,36 (в, широкий, 1Н), 6,08 (в, 1Н), 6,98
Ф, (85, 1Н), 7,15 (8, 1Н), 7,91 (8, 5Н), 7,49 (в, 2Н), 10,0 (а, широкий, 1Н). ко Препарат 12 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-(2-нафтил)пропаноїламіно)імідазоліл бо 1-2-фенілоцтова кислота б5 я ук
М б нм
З
М он юс
Цю сполуку було одержано шляхом відновлення етил 2-(4-нітроімідазоліл)-2-феніл ацетату з подальшим реагуванням з (2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-(2-нафтил)пропановою кислотою з подальшим гідролізом у вигляді твердої речовини білого кольору з 7695 виходом. "НН ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 6 1,02-1,13 (Б 7Н), 1,27 (в, 8Н), 3,24 (т, ЗН), 3,50 (т, 1Н), 4,58-4,78 (т, 1Н), 6,24 (в, 1Н), 7,00 (в, широкий, 1Н), 7,13-7,56 (т, 9Н), 7,73 (й, 1,5Н), 7,84 (й, 1,5Н), 8,16 (т, 1Н), 9,98 (з, широкий, 0,5Н), 10,11 (5, широкий, 0,5Н), 13,51 (85, широкий, 1Н).
Препарат 13
М-К1КО-2-індол-З-іл-1-(М-71-(2-(4-метилпіперидиніл)-1-(2-нафтил)-2-оксоетиліімідазол-4-іл)/карбамоіл)етил -2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропанамід
МНВос л- М о
НМ й се
М
З су о
М
Розчин, до складу якого входила сч зо 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-індол-3-ілпропаноїламіно)імідазоліл|-2- (2-нафтил)оцтова кислота(О,55Гг, О,861ммоль), 4-метилпіперидин(О0,О85г, О,861ммоль), о 1,3-дициклогексилкарбодиїімід(0,195г, 0,947ммоль), гідрат 1-гідроксибензотриазолу(0,11б6г, 0,86біммоль) та « диметилформамід(5мл), перемішували при температурі довколишнього середовища до завершення реакції за даними високоефективного рідинного хроматографування(7 годин). Одержану реакційну суміш розбавляли со з5 Водою(40Омл) та екстрагували етилацетатом(4 х 25мл). Одержані органічні екстракти змішували, промивали (у насиченим розчином хлориду натрію(З х З5мл), сушили за допомогою сульфату натрію та концентрували з одержанням масла. Одержаний неочищений продукт очищали засобами препаративного високоефективного рідинного хроматографування Кк) оберненою фазою Кк) одержанням 0,32г (5290)
М-(1к)-2-індол-З-іл-1-(М-(1-(2-(4-метилпіперидиніл)-1-(2-нафтил)-2-оксоетиліімідазол-4-іл)укарбамоїл)етилі-2-Ї « (трет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропанаміду. ТН ЯМР (СОСІв): 0,76-0,77 (а, 2Н), 0,91-0,95 (т, 2), З с 1,23-1,36 (т, 18Н), 1,54 (т, 1Н), 1,67 (т, 1Н), 2,70-2,72 (т, 2Н), 3,25-3,29 (т, 2Н), 3,68 (т, 1Н), 4,55-4,70 й (т, 7), 4,98 (т, 1Н), 6,24 (т, 1Н), 6,81-6,83 (й, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 7,00-7,01 (т, 1), 7,18-7,28 (т, ЗН), "» 7,37-7,55 (т, 5Н), 7,76-7,83 (т, 4Н), 8,80 (5, широкий, 1Н), 10,38 (в, широкий, 1Н). С ЯМР (СОСІз): 5 14,60, 19,32, 19,47, 21,41, 21,83, 21,90, 25,39, 25,55, 26,04, 28,56, 28,63, 28,84, 31,05, 31,16, 31,21, 33,98, 34,08, 34,29, 34,69, 43,42, 4628, 46,52, 49,38, 54,55, 56,99, 60,77, 62,31, 69,97, 71,02, 108,80, 110,24, 1 111,79, 119,02, 119,36, 121,86, 124,10, 125,99, 127,12, 127,36, 127,97, 128,08, 128,10, 128,16, 128,33, бо 128,63, 128,71, 129,77, 132,26, 133,63, 133,75, 134,02, 136,58, 137,29, 155,16, 157,65, 166,07, 166,18, 166,22, 166,34, 169,40, 171,52, 175,12. ї Препарат 14 -1 50 М-(К1К)-2-індол-З-іл-1-(М-(1-(2-(4-метилпіперидиніл)-2-оксо-1-фенілетиліімідазол-4-іл)укарбамоїл)етилі-2-(К трет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропанамід г) «9
НМ цоукинное п М (в) о нм о ІЗ то у гу с 60 о
Цю сполуку було одержано шляхом гідролізу етил 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-індол-3-ілпропаноїламіно)імідазоліл|-2- фенілацетату з подальшим реагуванням з 4-метилпіперидином з 8495 виходом після очищення за допомогою системи Віоїаде Біазп 40М з застосуванням суміші (24:11) дихлорметану: метанолу як елюенту. 65 Мас-спектрометрія(з застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 670,5 (МН) 71. ТН ЯМР (СОС): 5 0,74-0,75 (а, 2Н), 0,89-0,90 (а, 2Н), 1,17-1,32 (т, 18Н), 1,53-1,63 (т, ЗН), 2,66-2,70 (т, 1Н), 3,05 (ї, 1Н),
3,15-3,20 (т, 1Н), 3,69-3,83 (т, 1Н), 4,36-4,49 (т, 1Н), 4,67 (в, широкий, 1Н), 6,90-6,93 (т, 2Н), 7,01-7,04 (т, 2), 7,11 (в, 1), 7,26-7,32 (т, 2Н), 7,40-7,54 (т, 5Н), 7,67 (85, широкий, 1Н), 8,16 (т, широкий, 1Н), 10,49 (в, широкий, 1Н), 10,84 (5, 1Н).
Препарат 15
М-(1К)-2-індол-3-іл-1-(М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл|карбамоїл)етил)-2-Ктрет-буто кси)карбоніламіно|-2-метилпропанамід й МНВос не ек - М о о
НМ
З
ЧО, " бу в)
Цю сполуку було одержано шляхом гідролізу етил 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-індол-3-ілпропаноїламіно)імідазоліл|-2- фенілацетату з подальшим реагуванням з піролідином з 8096 виходом після очищення шляхом відгонки під вакуумом з застосуванням суміші (19:1) дихлорметану: метанол у як елюенту. "Н ЯМР (СОСІз8): 5. 1,10-1,40 (т, 15Н), 1,67-1,92 (т, ЗН), 2,92-3,60 (т, 5Н), 4,90 (в, широкий, 71Н), 5,33 (85, широкий, 1Н), 5,85 (й, 1Н), 6,80-7,05 (т, ЗН), 7,13-7,39 (т, ТОН), 7,44-7,80 (т, 2Н), 8,96 (з, широкий, 1Н), 10,20 (5, широкий, 13). С ЯМР (СОСІ3): 6 14,25, 21,11, 24,02, 25,63, 26,08, 28,24, 33,87, 46,39, 46,64, 54,28, 56,67, 60,46, 63,07, 63,09, сч 108,33, 109,73, 110,69, 111,47, 118,36, 118,56, 119,05, 121,57, 123,77, 125,01, 126,42, 127,60, 128,51, 129,38, 133,14, 133,85, 136,23, 136,45, 136,49, 165,79, 165,85, 169,17, 174,87. о
Препарат 16
М-(1К)-2-циклогексил-1-7М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл|карбамоїл)етил)-2-Ктрет-бут окси)карбоніламіно|-2-метилпропанамід с 20 МНВос но в 9) о «І ни
З о
В; ю
Ст
Цю сполуку було одержано шляхом реагування 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-циклогексилпропаноїламіно)-імідазоліл|д- « 20 2-фенілоцтової кислоти та піролідину з 9995 виходом після очищення шляхом відгонки під вакуумом з - с застосуванням суміші (19:1) дихлорметану: метанолу як елюенту. 'Н ЯМР (СОСІв): 5 0,71-1,00 (т, 2Н), й 1,00-1,16 (т, 2Н), 1,17-2,18 (т, 28Н), 3,07-3,20 (в, широкий, 1Н), 3,38-3,64 (т, ЗН), 4,62-4,77 (т, 1Н), 5,91 и"? (Ї, 1Н), 7,38 (т, 7Н), 9,93 (5, широкий, 1Н), 10,60 (з, широкий, 1Н).
Препарат 17
Метил 4! 1-2-І4-(2к)-2-2-((трет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-циклогексилпропаноїламіно)імідазоліл 12-фенілацетилі25)піролідин-2-карбоксилат бо МНВос щ 50 ве - (в)
КЗ НМ
ГУ
М
М я сг, є. ШО
Цю сполуку було одержано шляхом реагування о 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-циклогексилпропаноїламіно)-імідазоліл|д- 2-фенілоцтової кислоти та метилового ефіру І-проліну з 8896 виходом після очищення шляхом відгонки під бо вакуумом з застосуванням суміші (19:11) дихлорметану:метанолу як елюенту. "Н ЯМР (СОСІз): 5 0,75-0,98 (т, 4Н), 0,98-1,21 (т, 4Н), 1,21-1,50 (т, 12Н), 1,50-1,80 (т, 5Н), 1,80-2,07 (т, ЗН), 2,07-2,28 (т, 1Н), 3,19-3,36 (т, 1Н), 3,37-3,72 (т, 2Н), 3,72 (в, ЗН), 4,03-4,61 (т, 1Н), 4,61-4,75 (т, 1Н), 5,11 (в, широкий, 1Н), 5,92-6,00 (т, 1Н), 7,00 (5, широкий, 1Н), 7,21-7,49 (т, 7Н), 8,00 (в, 1Н), 9,60 (5, широкий, 1Н). б Препарат 18 (2Кк)-2-(2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-М-|1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імід азол-4-іл|пентанамід
МНВос ве
Ше о о нм г
М о,
Цю сполуку було одержано шляхом гідролізу етил 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)пентаноїламіно)імідазоліл|-2-фенілацетату з подальшим реагуванням з піролідином з 8795 виходом після очищення засобами препаративного високоефективного рідинного хроматографування з оберненою фазою. "Н ЯМР (СОСІ5): 5 0,72-0,75 (т, ЗН), 1,18-1,41 (т, 17Н), 1,75-1,79 (т, 4Н), 1,80-1,92 (т, 1Н), 3,00 (85, широкий, 1Н), 3,09-3,11 (т, 1Н), 3,44-3,52 (т, ЗН), 4,74 (т, 1Н), 5,45 (в, широкий, 1Н), 6,09-6,10 (4, 1Н), 7,28-7,52 (т, 8Н), 10,98-11,07 (т, 13). С ЯМР (СОСІ53): 5 14,14, 14,54, 18,95, 21,36, 24,35, 24,88, 26,43, 26,49, 26,54, 28,65, 35,62, 35,68, 46,72, 46,86, 53,55, 56,85, 60,70, 63,31, 108,46, 128,86, 129,46, 129,59, 133,70, 134,69, 134,74, 137,31, 166,20, 166,26, 170,06, 171,46, 175,02.
Препарат 19 (2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-М-11-(2-(4-метилпіперидил)-2-оксо-1-фенілет иліімідазол-4-іл)упентанамід
МНВос с й о о о
НМ г сч в АЙ
М - сту й
Цю сполуку було одержано шляхом гідролізу етил ее 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)пентаноїламіно)імідазоліл|-2-фенілацетату 32 3 подальшим реагуванням з 4-метилпіперидином з 7295 виходом після очищення засобами препаративного юю високоефективного рідинного хроматографування з оберненою фазою. "Н ЯМР (СОСІ5): 5 0,30-0,40 (т, 0,5Н), 0,77-0,80 (т, 4Н), 0,91-0,92 (а, 1), 1,05-1,20 (т, 0,5Н), 1,23-1,56 (т, 23Н), 1,62-1,67 (т, 1Н), 1,76 (в, широкий, 1Н), 2,59-2,72 (т, 1,5Н), 3,00 (Її, 0,5Н), 3,71 (т, 71Н), 4,53-4,61 (ад, 1Н), 4,73 (в, широкий, 1Н), « 400.90 (8, широкий, 1Н), 6,26-6,32 (т, 1Н), 7,29-7,45 (т, 7Н), 10,89-10,93 (т, 1Н). ЗС ЯМР (СОСІз): 5 14,15, 14,16, 2 с 14,56, 18,97, 21,82, 21,93, 24,90, 25,39, 26,01, 26,50, 26,55, 28,69, 31,12, 31,20, 33,93, 34,25, 34,70, . 35,53, 35,64, 43,35, 46,31, 46,42, 53,63, 53,85, 56,90, 60,74, 62,23, 62,32, 108,61, 128,65, 128,93, 129,47, «» 129,60, 129,70, 134,01, 134,97, 137,16, 137,24, 165,99, 166,06, 166,12, 166,21, 170,04, 175,05.
Препарат 20 (2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імід «сл азол-4-іл|гексанамід
МНВос (ее)
Як - о о - т о
М
Ко) З сту о
Ф! Цю сполуку було одержано шляхом гідролізу етил 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)гексаноїламіно)імідазоліл)|-2-фенілацетату о з подальшим реагуванням з піролідином з 6395 виходом після очищення засобами препаративного високоефективного рідинного хроматографування з оберненою фазою. "Н ЯМР (СОСІ5): 5 0,68-0,71 (т, ЗН), бо 1,20-1,22 (т, 5Н), 1,33 (8, 11Н), 1,41 (в, ЗН), 1,68 (т, 1Н), 1,74-1,78 (т, 4Н), 1,86-1,88 (т, 1Н), 3,08-3,09 (т, 1), 3,44-3,51 (т, ЗН), 4,74 (в, широкий, 1Н), 5,50 (85, широкий, 1Н), 6,09-6,10 (а, 1Н), 7,27-7,33 (т,
ЗН), 7,37-7,39 (т, 2Н), 7,45-7,57 (т, ЗН), 11,05-11,06 (т, 18). 7ЗС ЯМР (СОСІв): 5 14,11, 19,35, 22,73, 24,35, 26,42, 2646, 26,51, 27,65, 28,68, 31,15, 33,22, 33,30, 46,72, 46,84, 53,72, 56,84, 63,27, 69,71, 108,47, в5 128,84, 129,43, 129,57, 133,68, 133,76, 134,74, 134,80, 137,30, 166,19, 166,26, 170,11, 175,01.
Препарат 21
(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-М-11-(2-(4-метилпіперидил)-2-оксо-1-фенілет иліімідазол-4-ілІгексанамід
МНВОос -х (в) о нм м г су м (в)
Цю сполуку було одержано шляхом гідролізу етил 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)гексаноїламіно)імідазоліл)|-2-фенілацетату з подальшим реагуванням з 4-метилпіперидином з 6б9о виходом після очищення засобами препаративного й високоефективного рідинного хроматографування з оберненою фазою. "Н ЯМР (СОСІ5): 5 0,73-0,74 (т, ЗН), 0,89-0,91 (т, 1Н), 1,21-1,66 (т, 28Н), 1,75-1,87 (т, 1Н), 2,57-2,63 (а, 1), 2,72 (5 0,5Н), 2,99 (ї, 0,5Н), 3,70-3,72 (т, 1Н), 4,53-4,61 (аа, 71Н), 4,73 (в, широкий, 7Н), 5,43 (в, широкий, 1Н), 6,28-6,31 (а, 1), 7,33-7,50 (т, 7Н), 11,01-11,03 (т, 1Н). ЗС ЯМР (СОСІ5): 5 14,15, 14,55, 19,34, 21,39, 21,83, 21,93, 22,76, 2540, 2649, 26,56, 27,63, 28,70, 28,73, 31,12, 31,21, 33,24, 33,33, 33,94, 34,24, 34,70, 43,32, 46,30, 46,41, 53,72, 56,88, 60,72, 62,10, 62,17, 62,26, 108,57, 128,64, 128,92, 129,42, 129,56, 129,67, 133,84, 135,00, 135,04, 135,07, 137,20, 137,25, 137,28, 137,32, 165,97, 166,02, 166,12, 166,18, 170,00, 174,95.
Препарат 22
М-К1 КО-1-(4-(1-(2-(4-метилпіперидиніл)-2-оксо-1-фенілетиліімідазол-4-іл)укарбамоїл)-2-(3-тієніл)етилІ-2-К Га трет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропанамід
МНВос (о) - М о о с зо НМ м їд й
М
Фі ій о с
Цю сполуку було одержано шляхом гідролізу етил юю 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-(3-тієніл)упропаноїламіно)імідазоліл|-2- фенілацетату з подальшим реагуванням з 4-метилпіперидином з 7095 виходом після очищення засобами препаративного високоефективного рідинного хроматографування з оберненою фазою. "Н ЯМР (СОСІ3): 5 « 20 0,79-0,80 (а, 2Н), 0,91-0,92 (т, 2Н), 0,93-1,15 (т, ЗН), 1,32-1,40 (т, 15Н), 1,45-1,55 (т, 1Н), 1,64 (т, 1Н), їз 2,60-2,62 (т, 1Н), 2,75 (5 0,5), 2,98 (ї, 0,5Н), 3,32-3,35 (й, 2Н), 3,70 (т, 71), 4,50-4,67 (аа, 1Н), 5,00 с (т, 7), 5,50 (5, широкий, 1Н), 6,23-6,24 (т, 1Н), 6,73-6,76 (т, 2Н), 6,97-6,98 (т, 1Н), 7,32-7,45 (т, 6Н), з 7,56 (в, широкий, 1Н), 10,94 (85, широкий, 1Н). С ЯМР (СОСІз): 5 14,58, 19,45, 21,40, 21,95, 25,58, 25,62, 25,69, 28,75, 31,12, 33,15, 33,94, 33,98, 34,26, 43,36, 46,32, 4645, 49,28, 54,74, 56,97, 60,74, 62,17, 52,28, 69,84, 108,79, 124,54, 126,95, 127,23, 128,60, 128,93, 129,60, 129,70, 134,03, 135,01, 135,14, 137,05, «сл 137,19, 138,80, 157,69, 165,97, 168,51, 171,49, 175,14.
Препарат 23
Со М-(1К)-1-(М-(/1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл|Ікарбамоїл)-2-(3-тієніл)етил)-2-Ктрет-буто ї» кси)карбоніламіно|-2-метилпропанамід
МНВос - вх А
І» Що " (в) (в)
НМ
М з г
М о о; юс
Цю сполуку було одержано шляхом гідролізу етил 60 2-І4-(28)-2-22-Ї(трет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-(3-тієніл)/пропаноїламіно)імідазоліл1-2- фенілацетату з подальшим реагуванням з піролідином з 7195 виходом після очищення засобами препаративного високоефективного рідинного хроматографування з оберненою фазою. "Н ЯМР (СОСІЗз): 5 1,32-1,39 (т, 15Н), 1,77-1,81 (т, ЗН), 1,90 (т, 1Н), 3,13 (т, широкий, 1Н), 3,35 (в, 2Н), 3,48-3,54 (т, ЗН), 4,97-5,08 (т, 1Н), 5,50 (85, широкий, 1Н), 6,03-6,05 (т, 1Н), 6,73-6,76 (т, 2Н), 6,98-6,99 (т, 1Н), 7,34-7,40 (т, 5Н), 7,45-7 48 (т, 2Н), 10,91 (5, широкий, 1Н). С ЯМР (СОСІв): 5 14,58, 19,37, 21,41, 24,39, 25,55, 25,60, 25,66, 26,46,
28,73, 31,19, 33,15, 46,76, 46,91, 54,73, 56,98, 60,74, 63,36, 69,84, 108,56, 108,63, 124,56, 126,94, 127,24, 128,79, 128,82, 128,87, 129,53, 129,65, 133,82, 134,70, 134,83, 134,87, 137,14, 137,19, 137,24, 138,79, 166,11, 168,52, 171,50, 175,08.
Препарат 24
М-(1К)-2-бензо|Б|-тіофен-3-іл-1-7М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл|карбамоїл)етил)-2-Ї (трет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропанамід ще МНВос щу шк М (в) о
НМ г м сук (в)
Цю сполуку було одержано шляхом гідролізу етил 2-І4-(2кК)-3-бензо|б|-тіофен-3-іл-2-2-((трет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)пропаноїламіно)імід азоліл|-2-фенілацетату з подальшим реагуванням з піролідином з 6895 виходом після очищення засобами препаративного високоефективного рідинного хроматографування з оберненою фазою. "Н ЯМР (СОСІ»з): 5 1,21-1,34 (т, 15Н), 1,76-1,87 (т, ЗН), 3,00-3,10 (т, 1Н), 3,34-3,38 (т, 2Н), 3,48-3,57 (т, ЗН), 5,17 (в, 1Н), 5,40 (85, широкий, 71Н), 5,92 (в, 1Н), 7,16-7,30 (т, 7Н), 7,34 (в, 1ОН), 7,39-7,46 (т, 1Н), 7,57-7,59 (т,
О,БН), 7,68-7,69 (т, 1Н), 8,06-8,07 (4, 0,5Н), 10,85 (в, широкий, 13). С ЯМР (СОСІ5): 5 14,58, 19,38, 21,41, сч 24,38, 25,54, 25,64, 25,70, 26,03, 26,43, 28,58, 31,20, 34,26, 36,36, 46,70, 46,90, 49,27, 53,40, 54,44, 56,93, 60,75, 63,23, 69,80, 108,47, 108,61, 122,87, 124,29, 124,35, 124,44, 125,64, 125,84, 126,45, 127,78, (о) 128,17, 128,75, 128,79, 128,83, 129,51, 129,61, 132,48, 133,42, 134,04, 134,78, 137,14, 139,34, 140,45, 157,71, 166,11, 168,93, 171,51, 175,01, 175,13.
Препарат 25 с зо М-К1КО-2-бензої|б1І-тіофен-3-іл-1-(М-11-(4-метилпіперидил)-2-оксо-1-фенілетиліімідазол-4-іл)ікарбамоїл)етил -2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропанамід о
МНВос «І ве о ю
НМ ді м о ШИ ші с Цю сполуку було одержано шляхом гідролізу етил 2-І4-(2кК)-3-бензо|б|-тіофен-3-іл-2-2-((трет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)пропаноїламіно)імід :з» азоліл| -2-фенілацетату з подальшим реагуванням з 4-метилпіперидином з 7195 виходом після очищення засобами препаративного високоефективного рідинного хроматографування з оберненою фазою. "Н ЯМР (СОСІ3): 5 0,78-0,79 (а, 1Н), 0,90-1,00 (а, 1Н), 1,12-1,33 (т, 20Н), 1,51 (т, 1Н), 1,64 (т, 1Н), 2,61-2,67 сл (т, 1,5Н), 2,90 (т, 1Н), 3,32-3,33 (т, 1Н), 3,51-3,62 (т, 2,5Н), 4,57-4,68 (т, 1Н), 5,45 (в, 1Н), 6,11-6,14 (в, широкий, 1Н), 7,19-7,45 (т, 10Н), 7,57-7,59 (т, 0,5Н), 7,67-7,69 (т, 1Н), 8,06 (в, широкий, 0,5Н), 11,00 со (5, широкий, 1Н). С ЯМР (СОСІ5): 5 14,59, 19,41, 21,41, 21,86, 21,88, 21,98, 25,45, 25,69, 25,79, 26,04, т. 28,71, 31,15, 32,10, 33,97, 34,26, 34,68, 3640, 4327, 4627, 46,40, 49,24, 53,42, 54,44, 56,90, 60,75, -1 50 62,13, 108,68, 108,81, 122,87, 124,28, 124,35, 124,41, 125,64, 125,84, 12645, 127,78, 128,20, 128,61, 128,85, 129,47, 129,57, 129,66, 132,50, 133,40, 134,03, 135,05, 135,15, 139,38, 140,44, 157,75, 165,86,
Ко) 166,05, 169,02, 171,50, 174,98, 175,14.
Приклад 1
М-1КО-2-індол-З-іл-1-(М-71-(2-(4-метилпіперидил)-1-(2-нафтил)-2-оксоетиліімідазол-4-іл)карбамоїл)етил!-2 -аміно-2-метилпропанамідудигідрохлорид (Ф. нк пе що іме) - М о о 60 НМ на м
З м су
М
65 До розчину, до складу якого входив
М-1К)-2-індол-З-іл-1-(М-71-(2-(4-метилпіперидил)-1-(2-нафтил)-2-оксоетиліімідазол-4-іл)/ікарбамоїл)етилі|-2-Кт рет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропанамід(0,32г, 0,445ммоль) та анізол(0,25мл) у метиленхлориді(2Омл), додавали трифтороцтову кислоту(2,5мл). Одержану реакційну суміш перемішували при температурі довколишнього середовища до завершення реакції за даними високоефективного рідинного хроматографування(2,5 години). Одержану реакційну суміш концентрували до сухості. Одержаний залишок розчиняли у метанолі(5мл) та вносили до іонообмінної колонки Магіап Меда Вопа Еш 5СХ (5г). Згадану колонку промивали метанолом(5Омл). Продукт елюювали з колонки за допомогою 2М розчину аміака у метанолі(ЗОмл).
Одержаний елюент концентрували до сухості з одержанням вільної основи(0,28г). До одержаної вільної основи, яку розчиняли у етилацетаті(1Омл), додавали 1,95М розчин безводної НСІ у етилацетаті(0,45бмл, 0,89ммоль). 70 Одержаний осад овідфільтровували та сушили у вакуумі з одержанням 0,27г (87965)
М-1КО-2-індол-З-іл-1-(М-71-(2-(4-метилпіперидил)-1-(2-нафтил)-2-оксоетиліімідазол-4-іл)/карбамоїл)етил|-2-амі но|-2-метилпропанаміду дигідрохлориду. Мас-спектрометрія(з застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 620,7 (М-Н)"). Аналітично вираховано для Сз6Н4М7ОзПп2НСІП1/2Н50: С: 61,62; Н: 6,32; М: 13,97.
Встановлено: С: 61,42; Н: 6,18; М: 13,62. Аналітичне вирахована точна маса для С з6Н42М7Оз (МЕН) - 75. 620,3349. Точна маса, визначена мас-спектрометричними засобами: СзвНа»М7Оз (МН) - 620,3355. "Н ЯМР (диметилсульфоксид-4в): 0,65-0,67 (й, 2Н), 0,89-0,90 (4, 2Н), 1,16-124 (т, 2Н), 1,35-1,36 (а, 4Н), 1,51-1,53 (0, 4Н), 1,63-1,65 (т, 71Н), 2,68-2,74 (т, 1,5Н), 3,08 (5 0,5Н), 3,17-3,19 (т, 1Н), 3,26-3,27 (т, 1Н), 3,71-3,82 (т, 1Н), 4,40-4,55 (т, 1Н), 4,71-4,72 (Б 1), 6,90-7,00 (т, 1Н), 7,02-7,04 (т, 1Н), 7,26-7,33 (т, ЗН), 7,52 (т, 1Н), 7,59-7,62 (т, ЗН), 7,74 (т, 1Н), 7,98-8,09 (т, 4Н), 8,31-8,32 (й, ЗН), 8,49-8,61 (т, 1Н), 8,66-8,68 (й, 1Н), 10,94(в, 1Н), 11,35 (в, 1Н).
Приклад 2
М-К1К)-2-індол-З-іл-1-(М-71-(2-(4-метилпіперидил)-2-оксо-1-фенілетиліімідазол-4-іл)карбамоїя)етилі|-2-амін о-2-метилпропанаміду дигідрохлорид
Мн, с
НК СА о (9) нс о нм неї ід; сч я КС й (в) «
Цю сполуку було одержано Кк!
М-1КО-2-індол-З-іл-1-(М-71-(2-(4-метилпіперидил)-2-оксо-1-фенілетиліімідазол-4-іл)карбамоіл)етил)|-2-Ктрет-б г) утокси)карбоніламіно|-2-метилпропанаміду у вигляді піни червоного кольору зі 10095 виходом. ю
Мас-спектрометрія(з застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 570,5 (МН) 71). "Н ЯМР (а-меон): 5 0,81-0,82 (а, 2Н), 0,98-0,99 (а, 2Н), 1,18-1,21 (т, 2Н), 1,34-1,537 (т, 1Н), 1,43 (в, ЗН), 1,61 (85, 6Н), 1,71 (Б 1), 2,73-2,76 (т, 1,5Н), 3,14 (5 0,5Н), 3,27-3,33 (т, 71Н), 3,40-3,44 (т, 1Н), 3,61-3,65 (т, 7), 3,75-3,77 (а, 1), 4,45-4,60 (т, 1Н), 4,81 (85, широкий, 4Н), 6,94-6,99 (т, 1,5Н), 7,06-7,07 (т, « 40. 1,5Н), 7,19 (в, 1Н), 7,31-7,35 (т, 2Н), 7,52-7,61 (т, 6Н), 8,62-8,65 (а, 1Н). 8 с Приклад З й М-(1к)-2-індол-З-іл-1-7М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл)карбамоїл)етил)-2-аміно-2-мет "» илпропанамід бістрифтороцтова кислота
НМ пк є? 5, то суто о Е (ее) нм г й е М БУ -0. 2 су і о із Цю сполуку було одержано Кк!
М-(1К)-2-індол-3-іл-1-М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл|карбамоїл)етил)-2-Ктрет-бутокси) карбоніламіно|-2-метилпропанаміду у вигляді твердої речовини білого кольору з 5095 виходом. 59 Мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/2 541 (М"7). Аналітично вираховано для СзоНз5М7О3Пп2СоНЕзО»: С:
ГФ) 53,06; Н: 4,85; М: 12,74. Встановлено: С: 52,93; Н: 4,88; М: 12,55. "Н ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 5 1,29 (в,
ГІ ЗН), 1,46-1,48 (й, ЗН), 1,72-1,88 (т, 4Н), 2,94 (т, 1Н), 3,06-3,07 (т, 71Н), 3,19-3,20 (т, 1Н), 3,40-3,41 (а, 2Н), 3,67-3,69 (т, 1Н), 4,78 (85, широкий, 1Н), 6,53 (в, 1Н), 6,93-6,97 (т, 1Н), 7,06 (т, 1), 7,20 (й, тн), во 7,31-7,36 (т, 2Н), 7,42-7,42 (т, 4Н), 7,73-7,80 (т, 2Н), 8,01 (5, широкий, 2Н), 8,36-8,38 (й, 1Н), 10,82-10,85 (4, 2Н).
Приклад 4
М-((1К)-2-циклогексил-1-(М-|1-(2-оксо-1 -феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл)карбамоїліетил)-2-аміно-2-метилпропанамід бістрифтороцтова кислота б5
(в) (в) о (в)
НМ Е
Дрослее о, с
Цю сполуку було одержано Кк!
М-(1К)-2-циклогексил-1-7М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл|карбамоїл)етил)-2-Ктрет-бутокси )карбоніламіно|-2-метилпропанаміду у вигляді твердої речовини білого кольору з 8195 виходом.
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/2 508,2 (М 7). Аналітично вираховано для С »28НаоМеОз2СоНЕзО»:
С: 52,17; Н: 5,75; М: 11,41. Встановлено: С: 52,11; Н: 5,81; М: 11,40. "Н ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 5 0,91 (т, 72. 2Н), 1,11-1,13 (т, ЗН), 1,31 (в, широкий, 1Н), 1,48-1,79 (т, 18Н), 2,91-2,93 (т, 1Н), 3,38 (т, 2Н), 3,65-3,68 (т, 7), 4,53-4,54 (т, 1Н), 6,52 (8, 1Н), 7,30 (8, 1Н), 7,41-7,48 (т, 5Н), 7,77-7,81 (а, 1), 8,13-8,14 (а,
ЗН), 8,30-8,31 (й, 1Н), 10,68 (в, 1Н).
Приклад 5
Метил 1-(2-44-(2Кк)-2-(2-аміно-2-метилпропаноїламіно)-3-циклогексилпропаноїламіно|імідазоліл)-2-фенілацетил)(25)піро лідин-2-карбоксилат бістрифтороцтова кислота
Мо че о Е с о неї ноу о (8) я
Ї що ! "о 5 й ча
Цю сполуку було одержано Кк! метил 1-2-І4-(2кК)-2-(трет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-циклогексилпропаноїіламіно)-імідазоліл) в -2-фенілацетилу25)піролідин-2-карбоксилату у вигляді твердої речовини майже білого кольору з 5395 виходом. с
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/72 566,2 (М 7). Аналітично вираховано для Сзо0НлаМ6О5П12СоНЕзО»:
С: 51,38; Н: 5,58; М: 10,57. Встановлено: С: 51,44; Н: 5,59; М: 10,66. "Н ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 5 0,91 (т, ю 2Н), 1,12-1,16 (т, ЗН), 1,30 (5, широкий, 1Н), 1,47-1,67 (т, 1З3Н), 1,81-1,87 (т, ЗН), 2,10-2,30 (т, 1Н), 2,95-3,15 (т, 7Н), 3,64 (85, 1Н), 3,68 (в, 2Н), 3,72-3,75 (т, 1Н), 441-443 (ї 1), 4,53-4,54 (т, 1Н), 6,59-6,62 (т, 1Н), 7,17-7,19 (а, 0,5Н), 7,37-7,47 (т, 6,5Н), 7,57-7,62 (й, 1Н), 8,11 (85, широкий, ЗН), « 20 8,25-8,28 (т, 1Н), 10,55 (в, 1Н). ш-в
Приклад 6 с (2К)-2-(2-аміно-2-метилпропаноїламіно)-М-|1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл|пентанамід :з» бістрифтороцтова кислота (в) п во о Ше о о (о) НМ А
М Е ОН ї- ІЗ Е - 50 ї Що;
Пе о
Цю сполуку було одержано Кк! (2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол 5о -4-іл|Іпентанаміду у вигляді твердої речовини майже білого кольору з 82956 виходом. Мас-спектрометрія з
ГФ) полевою десорбцією т/2 454 (М"). Аналітично вираховано для С 25НзаМ6О3П2СоНЕзО»: С: 49,27; Н: 5,32; М: юю 12,31. Встановлено: С: 49,19; Н: 5,29; М: 12,25. "Н ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 5 0,88-0,90 (т, ЗН), 1,20-1,30 (т, 1Н), 1,30-1,39 (т, 71Н), 1,50-1,51 (т, ЄН), 1,68-1,85 (т, 7Н), 2,89-2,90 (т, 1Н), 3,40 (в, широкий, 2Н), 3,67 (8, широкий, 1Н), 4,41-4,42 (т, 1Н), 6,59 (в, 1Н), 7,35 (в, 1Н), 7,44-7,46 (т, 5Н), бо 7,96-8,00 (а, 1Н), 8,19-8,20 (т, ЗН), 8,33-8,35 (й, 1Н), 10,85 (в, 1Н).
Приклад 7 (2К)-2-(2-аміно-2-метилпропаноїламіно)-М-11-(2-(4-метилпіперидил)-2-оксо-1-фенілетиліімідазол-4-ілупентана мід бістрифтороцтова кислота б5
(в) що горвон
М Е о
Ше (в)
НМ
М го тон / У Е
М сг 70 о
Цю сполуку було одержано Кк! (2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїяаміно)-М-(1-(2-(4-метилпіперидил)-2-оксо-1-фенілетилі мідазол-4-іл)упентанаміду у вигляді твердої речовини майже білого кольору з 85956 виходом. Мас-спектрометрія з /5 полевою десорбцією т/2 482 (М). Аналітично вираховано для С »26НзаМеО302СоНЕзО»п1/2Н50: С: 50,07; Н: 5,74; М: 11,68. Встановлено: С: 49,94; Н: 5,53; М: 11,51. "ЯН ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 5 0,73-0,74 (а, 2Н), 0,86-0,89 (т, 7Н), 0,95-1,69 (т, 12Н), 2,61-2,68 (т, 2Н), 3,02 (ї, 1), 3,69-3,76 (Її, 1Н), 4,36-4,41 (т, 2Н), 6,82-6,87 (а, 1Н), 7,29 (в, 1Н), 7,37-7,49 (т, 5Н), 7,86-7,91 (т, 1Н), 8,17-8,19 (а, ЗН), 8,32-8,33 (й, 1Н), 10,79 (в, 1Н).
Приклад 8 (2К)-2-(2-аміно-2-метилпропаноїламіно)-М-11-(2-(4-метилпіперидил)-2-оксо-1-фенілетиліімідазол-4-іл)гексана мід бістрифтороцтова кислота
Ге) пк г. кон ше я Е с о о
НМ дос і9) он г їх о
М сту ч о ча
Цю сполуку було одержано Кк! (2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-М-11-(2-(4-метилпіперидил)-2-оксо-1-фенілетилії в мідазол-4-іл)гексанаміду у вигляді твердої речовини майже білого кольору з 9095 виходом. Мас-спектрометрія з с полевою десорбцією т/2 496,3 (М"7). Аналітично вираховано для С27НА40МеОзПп2СоНЕзО0»: С: 51,38; Н: 5,84; М: ою 11,60. Встановлено: С: 51,38; Н: 5,83; М: 11,59. "НН ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 5 0,73-0,74 (а, 2Н), 0,84-0,89 (т, 5Н), 1,00-1,28 (т, 1Н), 1,28-1,30 (т, 5Н), 1,49-1,69 (т, 11Н), 2,64-2,66 (т, 1,5Н), 3,02 (5 0О,5Н), 3,69-3,72 (ї 1Н), 4,39-4,43 (т, 2Н), 6,82-6,84 (т, 1Н), 7,28-7,30 (т, 71), 7,38-7,49 (т, 5Н), 7,87-7,90 (т, 1Н), 8,16-8,17 (4, ЗН), 8,32-8,33 (а, 1Н), 10,80 (в, 1Н). « 20 Приклад 9 з с (2К)-2-(2-аміно-2-метилпропаноїламіно)-М-|1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-ілІгексанамід бістрифтороцтова кислота . з о п нок окон
М Е
(в) т о 1 НМ м обо г Е що о,
М ї» Су - Цю сполуку було одержано Кк!
ГЕ (2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол -4-іл)ігексанаміду у вигляді твердої речовини майже білого кольору з 92965 виходом. Мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/72 468,2 (М"). Аналітично вираховано для С 25НзєМ6Оз3П2СоНЕзО»: С: 50,00; Н: 5,50; М: 12,06.
Встановлено: С: 49,79; Н: 5,55; М: 12,07. ІН ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 5 0,84-0,88 (т, ЗН), 1,28-1,30 (т, о 4Н), 1,50-1,52 (а, 6Н), 1,71-1,78 (т, 6Н), 2,87-2,89 (т, 1Н), 3,39-3,40 (т, 2Н), 3,67-3,69 (т, 1Н), 4,37-4,40 (т, 7), 6,62 (8, 1Н), 7,38 (в, 1Н), 7,42-7,49 (т, 5Н), 8,09-8,13 (й, 1), 8,20-8,21 (т, ЗН), 8,37-8,38 (й, ко 1Н), 10,98 (5, 1Н), 11,69 (5, широкий, 1Н).
Приклад 10 60 М-(1К)-1-(М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл|карбамоїл)-2-(3-тієніл)етил)-2-аміно-2-мет илпропанамід бістрифтороцтова кислота б5
(в) 57 пк Р квон - М Е о о о
НМ
М Р. Ерон
З Е су о
Цю сполуку було одержано Кк!
М-((1к)-1-14-(11-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл)карбамоїл)-2-(3-тієніл)летил)-2-Ктрет-бутокси) карбоніламіно|-2-метилпропанаміду у вигляді твердої речовини майже білого кольору з 9095 виходом.
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/7 508,2 (М 7). Аналітично вираховано для Соб6Нз»МеОз5ОПСоНЕзО»:
С: 48,91; Н: 4,65; М: 11,41. Встановлено: С: 48,68; Н: 4,53; М: 11,26. "Н ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 5 1,40 (в,
ЗН), 1,50-1,52 (й, ЗН), 1,72-1,85 (т, 4Н), 2,92-2,93 (т, 1Н), 3,22 (т, 1Н), 3,32 (т, 1Н), 3,39-3,42 (т, 2Н), 3,67-3,69 (т, 1Н), 4,70-4,74 (т, 1Н), 6,59 (в, 1Н), 6,93-6,98 (а, 2), 7,32-7,33 (а, 1), 7,39-7,49 (т, 6Н), 7,92-7,96 (а, 1Н), 8,15-8,16 (а, ЗН), 8,57-8,58 (й, 1Н), 8,70 (5, широкий, 1Н), 10,99 (в, 1Н).
Приклад 11
М-К1К)-1-(4-41-(2-(4-метилпіперидил)-2-оксо-1-фенілетиліімідазол-4-іл)ікарбамоїл)-2-(3-тієніл)етил|-2-амін о-2-метилпропанамід бістрифтороцтова кислота в) вл ния неон с сет М Е (в) (9) о (8) нм Е ре
М
(ві ч-
Цю сполуку було одержано Кк! «
М-К1КО-1-(4-(1-(2-(4-метилпіперидил)-2-оксо-1-фенілетиліімідазол-4-іл)і/карбамоїл)-2-(3-тієніл)етил|-2-Ктрет-б утокси)карбоніламіно|-2-метилпропанаміду у вигляді твердої речовини майже білого кольору з 8495 виходом. с
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/2 536,2 (М). Аналітично вираховано для СовНзєеМОз3512С2НЕзО»: ю
С: 50,26; Н: 5,01; М: 10,99. Встановлено: С: 50,06; Н: 4,89; М: 11,00. "ЯН ЯМР (диметилсульфоксид-йдв): 5 0,73-0,74 (а, 2Н), 0,89-0,90 (а, 2Н), 0,95-1,20 (т, 1Н), 1,28-1,52 (т, 8Н), 1,60-1,63 (т, 1Н), 2,64-2,69 (т, 1,5БН), 3,03 (Б 0,5Н), 3,19-3,22 (ї, 1), 3,30-3,34 (ї, 1), 3,71-3,75 (т, 1Н), 4,40-4,44 (т, 1Н), 4,71 (т, « 1Н), 6,85-6,98 (т, ЗН), 7,32-7,48 (т, 7Н), 7,92-7,97 (т, 1Н), 8,16-8,17 (а, ЗН), 8,57-8,58 (й, 1Н), 11,02 (в, 40. Н), 11,3 (з, широкий, 1Н). - с Приклад 12 ц М-(1К)-2-бензо|Б|І-тіофен-3-іл-1-7М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл)карбамоїл)етил)-2-а "» міно-2-метилпропанамід бістрифтороцтова кислота
МН, о 8 ЕК с ік он (о) Е (ее) о
НМ т. М ЕТ
Її М ву он -і М Е о;
Ко) (в)
Цю сполуку було одержано Кк! 29 М-А(1К)-2-бензо|б1І-тіофен-З3-іл-1-(М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл|карбамоїл)етил)-2-Ктре т-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропанаміду у вигляді твердої речовини майже білого кольору з 8995 виходом.
Ф)
Мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/2 557,9 (М 7). "Н ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 5 1,21-1,22 (а, о 2Н), 1,28-1,29 (й, 1), 1,46-1,49 (т, ЗН), 1,75-1,87 (т, 4Н), 2,93-2,95 (т, 1Н), 3,36-3,42 (т, З,5Н), 3,68-3,69 (т, 1,5Н), 4,95-4,98 (т, 1Н), 6,57 (8, 1Н), 7,39-7,54 (т, 9Н), 7,79-8,05 (т, 6Н), 8,15 (т, 0,5Н), 60 взо (т, 0,5Н), 8,55-8,56 (т, 1Н), 10,95-11,05 (а, 1Н).
Приклад 13
М-К1КО-2-бензої|б1-тіофен-3-іл-1-(М-11-(2-(4-метилпіперидил)-2-оксо-1-фенілетиліімідазол-4-іл)укарбамот)ети лІ|-2-аміно-2-метилпропанамід бістрифтороцтова кислота б5
(в)
Е ке Ето - м Е (о) 5 о о
НМ
М грон / у Е
М
Фі 0
Цю сполуку було одержано Кк!
М-К1К)-2-бензо|Бб1І-тіофен-3-іл-1-(М-11-(2-(4-метилпіперидил)-2-оксо-1-фенілетиліімідазол-4-іл)/карбамоїл)етил|- 2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропанаміду у вигляді твердої речовини майже білого кольору з 72965 75 виходом. Мас-спектрометрія(з застосуванням методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 586,7 (МН) 71. "Н ЯМР (диметилсульфоксид-4в): 6 0,74-0,76 (а, 2Н), 0,89-0,90 (а, 2Н), 1,0-1,64 (т, 7ОН), 2,65-2,70 (т, 1,5Н), 3,04 ( 0,5Н), 3,15-3,35 (т, 1,5), 3,62-3,75 (т, 1Н), 4,42-4,45 (т, 1Н), 4,97 (т, 1Н), 6,84-6,89 (й, 1Н), 7,39-7,57 (т, ТОН), 7,79-8,20 (т, ЄН), 8,36 (ї, 0,5Н), 8,53-8,57 (т, 1Н), 10,97-11,06 (4, 1Н).
Приклад 14
М-К1к)-1-(4-11-(М,М-диметилкарбамоїл)-2-нафтилметил)уімідазол-4-іл)карбамоїл)-2-івдол-3-ілетиліІ-2-аміно-2 -метилпропанаміду дигідрохлорид
Мн,
Й ух не с ) о неї (о) ни г
У 1
Су с (в) -
Цю сполуку було одержано внаслідок реагування « 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-індол-3-ілпропаноїламіно)-імідазоліл|-2 -(2--афтил)оцтової кислоти та диметиламіну з подальшим відщепленням захисної групи відповідно до загальної со з5 процедури у вигляді твердої речовини майже білого кольору з 9095 виходом. Мас-спектрометрія(з застосуванням ю методу інжекційного аналізу у потоці) т/2 566,6 |((М'-Н)7Ї. "НЯМР (диметилсульфоксид-йв): 5 1,36-1,37 (4, ЗН), 1,51-1,53 (0, ЗН), 2,92 (в, ЗН), 2,99 (в, ЗН), 3,19-3,22 (т, 1Н), 3,27-3,31 (т, 7Н), 4,68-4,73 (т, 1Н), 6,90-6,94 (т, 1Н), 6,97-7,03 (т, 1Н), 7,29-7,33 (т, 2Н), 7,38 (8, 71Н), 7,55 (в, 1Н), 7,60-7,62 (Б ЗН), 7,73 « (Б 1Н), 7,98-8,06 (т, 4Н), 8,36-8,37 (а, ЗН), 8,72-8,74 (9, 2Н), 10,97(8, 1Н), 11,49 (в, 1Н).
Приклад 15 - с М-(1К)-2-(2-нафтил)-1-(М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл|карбамоїл|іетил)-2-аміно-2-мет з» илпропанамід п
Се
В о «сл о нм со ГУ
М
2» сг -І 50 (в)
Цю сполуку було одержано Кк! кі» 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-(2-нафтил)пропаноїламіно)-імідазоліл|/|-2 -фенілоцтової кислоти та піролідину з подальшим відщепленням захисної групи відповідно до загальної процедури у вигляді піни рудувато-брунатного кольору з 5395 виходом. Мас-спектрометрія з полевою 22 десорбцією т/2 552 (М). "Н ЯМР (СОСІз): 5 1,06-1,25 (т, 9Н), 1,81-1,р92 (т, ЗН), 3,12-3,13 (т, 1Н),
ГФ) 3,44-3,61 (т, 4Н), 5,03-5,05 (т, 1Н), 5,88 (в, 1Н), 7,26-7,44 (т, 13Н), 7,6 (т, 0,5Н), 7,75-7,76 (т, 1Н), юю 8,15 (т, 0,5Н), 8,24 (т, 1Н), 10,5 (т, 1Н).
Приклад 16
Метил 60 1-(2-44-(2Кк)-2-(2-аміно-2-метилпропаноїламіно)-3-(2-нафтил)пропаноїламіно|імідазоліл)-2-фенілацетил) (25) піролідин-2-карбоксилат бістрифтороцтова кислота б5
С щі
Як» о Е (в) ня К о
Ід БУ он с 70 б 079
Цю сполуку було одержано Кк! 2-І4-(2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-(2-нафтил)пропаноїламіно)імідазолілі-2- фенілоцтової кислоти та метилового ефіру І-проліну з подальшим відщепленням захисної групи відповідно до загальної процедури у вигляді твердої речовини білого кольору з 7695 виходом. Мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/2 610,0 (М). ІЧ (КВг): 1744,15, 1669,60, 1535,15, 143731, 1201,83, 1136,77, 721,83.
Приклади
Частина 8
Препарат 1 2-(4-нітроімідазоліл)-2-фенілоцтова кислота о (в) тр '
М
6-5 й. о о
Гідроксид літію(18,1г, 75Омм, 2 екв.) додавали до перемішуваної суспензії етил 2-(4-нітроімідазоліл)-2-фенілацетату(Препарат 11 з Прикладів, Частина 1) (104г, 379 мм) у 250мл етанолу. До одержаної реакційної суміші додавали деіонізовану воду і перемішування продовжували впродовж 4 годин. сч
Етанол видаляли під вакуумом і одержаний водний розчин промивали 100мл діетилового ефіру. Одержаний водний шар розбавляли 100мл деїонізованої води і рН, після охолодження до температури 12 2С, доводили до - 1,8 за допомогою концентрованої НОСІ. Одержану суспензію перемішували впродовж 30 хвилин при температурі « нижче 5 градусів та фільтрували. Вологий фільтр-пресний корж промивали 100мл деіонізованої води та сушили потоком повітря на фільтрі впродовж ночі з одержанням 90,34г (9695) твердої речовини брунатного кольору. со
Згаданий продукт може бути перекристалізованим з ізопропілового спирту з одержанням 72,31г(8095 виділення, ю 7790 загальний вихід) твердої речовини рудувато-брунатного кольору. Елементний аналіз: Вираховано: 90 53,45, 95Н 3,67, 90М 16,97; Встановлено: 95 53,67, 90Н 3,79, 95М 16,65. Мас-спектрометрія: 247 (М): ІЧ (см") 1719; Н'яЯМР (аб диметилсульфоксид): 5 6,51 (в, 1Н), 7,43-7,55 (т, 5Н), 7,95 (8, 1Н), 8,40 (в, 1Н). «
Препарат 2 1--4-метилпіперидиніл)-2-(4-нітроімідазоліл)-2-фенілетан-1-он - ові ч М а І - 2 ї сл до со М-метилморфолін(2,22мл, 1,0екв.) додавали до перемішуваного розчину 2-(4-нітроімідазоліл)-2-фенілоцтової кислоти(1) (5,0г, 20,2 мм) та 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазину(3,б1г, 20,2мм, 1,0екв.) у 5Омл безводного т» тетрагідрофурану при температурі 257"С. Після перемішування одержаної реакційної суміші при температурі -1 50 довколишнього середовища впродовж 1 години, додавали 4-метилпіперидин(2,39мл, 24,14мм, 1, Текв.) і перемішування продовжували впродовж 50 хвилин. Реакцію припиняли шляхом додання до згаданої реакційної що) суміші холодного 1М розчину НОСІ. Одержані шари відокремлювали, органічний шар промивали насиченим розчином МаНсСоОз. Одержану емульсію збовтували, усю тверду речовину розчиняли шляхом додання деіонізованої води. Одержані шари відокремлювали, органічний шар промивали розсолом, сушили над Ма5О,/ та фільтрували. Леткі речовини видаляли під вакуумом з одержанням піни рудувато-брунатного кольору(6б,О8Г, о 91905 вихід). Одержану піну суспендували у гексані впродовж ночі з частковою кристалізацією продукту. Згаданий продукт відфільтровували з одержанням твердої речовини кремового кольору(1,29г, 1990), яка, за даними їмо) високоефективного рідинного хроматографування, на 9795 складалась з необхідного продукту. Аналітичні дані мають помітку РХО26948. Смолистий залишок обробляли метил І-бутиловим ефіром при температурі перегонки бо для полегшення кристалізації. Після нагрівання у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки одержану суспензію охолоджували та фільтрували з одержанням продукту кремового кольору(3,02г, 4590).
Елементний аналіз: Вираховано: 90 62,18, 95Н 6,14, 95М 17,06; Встановлено: 95С 62,05, 95Н 3,79, 95М 16,65
Мас-спектрометрія: 328 (М У ІЧ (см") 1659; Н' ЯМР: 5 (д9-диметилсульфоксид): 0,5 (т, 0,4Н), 0,70 (а, У«6Гц, 1,5Н), 0,87 (а, 9-6ГЦ, 1,5Н), 0,75 - 1,65 (т, 4,6Н), 2,50-2,70 (т, 2,5Н), 2,9-3,1 (т, 0,5Н), 3,5-3,7 (т, 1Н), бо 4,28-4,А5 (т, 1Н), 6,89 (в, 0,5Н), 6,94 (в, 0,5Н), 7,4-7,5 (т, 5Н), 7,79 (в, 1Н), 8,18 (в, 1Н).
Препарат З
З нітроїмідазоліл)-2-феніл-! -піролідинілетан-1 -он -М (9) Чо з
М
ОКО в)
М-метилморфолін(22,25мл, 2екв.) додавали до перемішуваного розчину 2-(4-нітроімідазоліл)-2-фенілоцтової кислоти(1) (25,03г, 101,2мм) та 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазину(18,1г, 101,2мм, 1,0екв.) у 5Омл 70 безводного тетрагідрофурану при температурі 25"С. Після перемішування одержаної реакційної суміші при температурі довколишнього середовища впродовж 1 години, прикраплювали 7,2мл(101,2мм, 1,Оекв.) піролідину.
Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Реакцію припиняли шляхом додання до згаданої реакційної суміші додаткових 200мл холодного етилацетату та 200мл холодного 1М розчину НСІ. Одержані шари відокремлювали, органічний шар промивали 100мл насиченого розчину 72 бікарбонату натрію. Суміш, яку було одержано внаслідок промивання бікарбонатом, розбавляли (1:1) деіонізованою водою для розчинення одержаних твердих речовин і одержані шари відокремлювали. Органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, леткі речовини видаляли під вакуумом з одержанням піни брунатного кольору. Одержану піну розчиняли у метанолі, діетиловому ефірі та метиленхлориді. Після випарювання згаданих розчинників впродовж ночі було одержано тверду речовину брунатного кольору, яку суспендували у 200мл діетилового ефіру впродовж 4 годин. Одержану суспензію фільтрували, одержаний фільтр-пресний корж промивали діетиловим ефіром. Одержані тверді речовини сушили під вакуумом впродовж ночі з одержанням продукту кремового кольору(21,68г, 71965). 5 (49 диметилсульфоксид): 1,69-1,84 (т, ЗН), 2,80-2,85 (т, 0,7Н), 3,32-3,41 (т, З3,6Н), 3,64-3,67 (т, 0,7Н), 6,65 (8, 1Н), 7,42-7,50 (т, 5Н), 7,83 (8, 1Н), 8,22 (8, 1Н). с
Препарат 4 Ге)
Метил (25)-1-(2-(4-нітроімідазоліл)-2-фенілацетилі|піролідин-2-карбоксилат о-М М х о 4 сч "ого й
Зоо Й З
М-метилморфолін(17,79мл, 2екв.) додавали до перемішуваного розчину 2-(4-нітроімідазоліл)-2-фенілоцтової 00 кислоти (1) (20г, 80,9мм) та 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазину(14,45г, 80,1мм, 1,0екв.) у 175мл безводного ю тетрагідрофурану при температурі 257"С. Після перемішування одержаної реакційної суміші при температурі довколишнього середовища впродовж 1,5 години, додавали 14,45г(80,9мм, 1,0екв.) гідрохлориду метилового ефіру проліну. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі і згаданий розчинник видаляли у потоці азоту. Одержаний залишок розподіляли поміж 200мл 1М НСІЇ та 200мл « 20 деіїонізованої води. Одержані шари відокремлювали, органічний шар промивали насиченим розчином ш-в бікарбонату натрію. Додавали кількість води, достатню для розчинення одержаних твердих речовин. Одержаний с органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували; леткі речовини видаляли під :з» вакуумом з одержанням піни брунатного кольору. Одержану піну розчиняли у метил і-бутиловому ефірі, метиленхлориді та метанол для здійснення кристалізації. Одержану суспензію фільтрували та сушили під вакуумом з одержанням 17,45г (6095) продукту кремового кольору. Мас-спектрометрія: 358 (М У ІЧ (см): 1744, ос 1668; НН! ЯМР 5 (а? диметилсульфоксид): 1,42-1,46 (т, ЗН), 1,6-1,9 (т, 1Н), 2,42-2,63 (т, 1Н), 3,21 (в, 1,5Н), 3,25 (8, 1,5Н), 3,30-3,36 (т, 1Н), 4,01-4,06 (т, 1Н), 6,36 (в, 0,5Н), 6,43 (в, 0,51), 7,0-7,2 (т, 5Н), бо 7,38 (8, 0,5Н), 7,41 (в, 0,5Н), 7,75 (в, 0,5Н), 7,83 (в, 0,5Н). г» Препарат 5 -І 50 Метил (25)-1-(2-(4-аміноіїмідазоліл)-2-фенілацетил|піролідин-2-карбоксилату дигідрохлорид
Ше н-сі
Ко) Моон-а й
ОО іо чуо
ГФ! Етанол(12мл) додавали до суміші метил (25)-1-(2-(4-нітроімідазоліл)-2-фенілацетилі|піролідин-2-карбоксилату (4) (148мг, О4мм) та 1095 Ра на о деревному вугіллі(15мг) у гідрогенізаційному апараті Бредлі. Перемішувану реакційну суміш піддавали впливу атмосфери водню під тиском 60 фунтів/дюйм? (4,219кг/см2) з нагріванням до температури 602С. Через 2 години бо згадану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і каталізатор відфільтровували.
Відфільтрований розчин насичували безводною газоподібною НС. Після цього леткі речовини видаляли під вакуумом з одержанням 0,15г (10095) твердої речовини жовтого кольору у суміші зі смолою брунатного кольору.
Препарат 6 2-(4-аміноімідазоліл)-2-феніл-1-піролідинілетан-1-ону дигідрохлорид б5 ре НАС
Моно в
ОО
(о)
Етанол(І2о0О0мл) додавали до суміші 2-(4-нітроімідазоліл)-2-феніл-1-піролідинілетан-1-ону (3) (0,752г, 2,8 мм) та 1095 Ра на деревному вугіллі(7/5мг) у гідрогенізаційному апараті Бредді. Перемішувану реакційну суміш піддавали впливу атмосфери Н» під тиском 60 фунтів/дюйм? (4,219кг/см?) з нагріванням до температури 602С. 70 Через 2 години згадану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і каталізатор відфільтровували.
Відфільтрований розчин насичували безводною газоподібною НС. Після цього леткі речовини видаляли під вакуумом з одержанням піни світло-жовтого кольору. До згаданої піни додавали діетиловий ефір та метиленхлорид (25:1) і одержану суміш перемішували впродовж ночі для здійснення кристалізації. Одержану суспензію фільтрували, фільтр-пресний коржик промивали діетиловим ефіром. Згаданий фільтр-пресний коржик сушили під вакуумом з одержанням 0,659г (9395) твердої речовини жовтого кольору. І! 50 208.
Препарат 7 2-(4-аміноімідазоліл)-1--(4-метилпіперидиніл)-2-фенілетан-1-ону дигідрохлорид ше Н-СІ
У на но ц
Ф)
Етанол(14О0мл) додавали до суміші 1-(4-метилпіперидил)-2-(4-нітроімідазоліл)-2-фенілетан-1-ону (2) (2,16г, с 29 б,5мм) та 0,214г 1095 паладію на деревному вугіллі у гідрогенізаційному апараті Бредді. Перемішувану реакційну (У суміш піддавали впливу атмосфери Н» під тиском 60 фунтів/дюйм? (4,219кг/см?) з нагріванням до температури 60"С. Через 2 години згадану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і каталізатор відфільтровували.
Відфільтрований розчин насичували безводною газоподібною НОСІ. Після цього леткі речовини видаляли під см 3о вакуумом; одержаний залишок кристалізували з суміші (1:3) метиленхлориду:метил і-бутилового ефіру. їч-
Одержану суспензію фільтрували, фільтр-пресний коржик промивали метил І-бутиловим ефіром та сушили під « вакуумом з одержанням 2,23г (9395) твердої речовини жовтого кольору. Мас-спектрометрія: 298 (Ма-1 7; ІЧ (см): 1648; Н' ЯМР 5 (49 диметилсульфоксид):0,11-0,21 (т, О,5Н), 0,725 (4, 9-4,9ГЦ, 1,5Н), 1,11-1,21 (т, со 0,5Н), 1,25-1,40 (т, 1Н), 1,59-1,80 (т, 2Н), 2,72-2,81 (т, 1Н)3,08-3,15 (т, 0,5Н) 3,32 (в, 0,5Н), 3,32 (86,4 (ф 0,5Н). 3,32 (8. 0,5Н) 3,75 (а. 9-8Гц, 1), 4,50-4,57 (аа. 0-7,3ГЦ, 1Н). 4,95 (в, 1Н), 6,8 (в, 0,5Н), 6,9 (в,
О,5Н), 7,39-7,60 (т, 5Н), 8,29 (в, 0,5Н), 8,45 (в, 0,5Н).
Приклад 1
М-(1К)-2-індол-3-іл-1-(М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл|карбамоїл)етил)-2-Ктрет-буто « кси)карбоніламіно|-2-метилпропанамід шщ (в) с но 2 оо.
Ф В Щі
М о тМн й н о г м (ее) сгує їх о
М-метилморфолін(О,28мл, 8,32мм, Текв.) додавали до перемішуваної суспензії - 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазину(0,46г, 2,57мМм, Текв.) та з (2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-індол-З-ілпропанової кислоти(1г, 2,57мм) У 10мл безводного тетрагідрофурану, який було охолоджено до температури нижче 0"С. Через 1,5 години додавали 2-(4-аміноімідазоліл)-2-феніл-1-піролідинілетан-1-ону гідрохлорид(О0,97г, 2,82мм, 1,Текв.) і перемішування продовжували при температурі льодяної ванни. Одержану реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин, реакцію припиняли шляхом додання 15мл холодної деіонізованої води та етилацетату. іФ) Одержаний етилацетатний шар промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом ко магнію, леткі речовини видаляли під вакуумом з одержанням неочищеного продукту у вигляді піни світло-пурпурового кольору(1,4г, 8495). Одержаний неочищений продукт очищали засобами препаративного 60 хроматографування з одержанням 0,52г (31,595) продукту у вигляді піни. "Н ЯМР (СОСІ5): 5 1,10-1,40 (т, 15Н), 1,67-1,92 (т, ЗН), 2,92-3,60 (т, 5Н), 4,90 (85, широкий, 1Н), 5,33 (85, широкий, 1Н), 5,85 (а, тн), 6,80-7,05 (т, ЗН), 7,13-7,39 (т, 10ОН), 7,44-7,80 (т, 2Н), 8,96 (з, широкий, 1Н), 10,20 (5, широкий, 1Н).
Приклад 2
М-(1К)-2-індол-3-іл-1-(М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл|карбамоїл)етил)-2-аміно-2-мет 65 илпропанамід 2,2,2-трифтороцтова кислота, сіль 2,2,2-трифтороцтової кислоти
Мна ш-ах о їн ка й М 'о7сМН з
Н зно; де
М
Трифтороцтову кислоту(0,57мл, 7 мм, ЗЗекв.) додавали до перемішуваного розчину
М-(1К)-2-індол-3-іл-1-М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл|карбамоїл)етил)-2-Ктрет-бутокси) карбоніламіно|-2-метилпропанаміду (8) (0,152г, 0,22мм) у бБмл метиленхлориду. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж З годин одержану реакційну суміш розбавляли Б5Омл діетилового ефіру. 72 Одержані тверді речовини видаляли шляхом центрифугування та промивали діетиловим ефіром. Одержані тверді речовини сушили під вакуумом з одержанням необхідного продукту у вигляді твердої речовини кремового кольору(0,084г, 4895). Мас-спектрометрія з полевою десорбцією т/2 541 (М 7) Аналітично вираховано для
СаоНз5М7О302СоНЕзО»: С: 53,06; Н: 4,85; М: 12,74. Встановлено: С: 52,93; Н: 4,88; М: 12,55. "Н ЯМР (диметилсульфоксид-дв): 65 1,29 (в, ЗН), 1,46-1,48 (а, ЗН), 1,72-1,88 (т, 4Н), 2,94 (т, 1Н), 3,06-3,07 (т, 1Н), 3,19-3,20 (т, 1Н), 3,40-3,41 (й, 2Н), 3,67-3,69 (т, 1Н), 4,78 (в, широкий, 71Н), 6,53 (з, 1Н), 6,93-6,97 (т, 71), 7,06 (т, 71Н), 7,20 (а, 1Н), 7,31-7,36 (т, 2Н), 7,42-7,42 (т, 4Н), 7,73-7,80 (т, 2Н), 8,01 (в, широкий, 2Н), 8,36-8,38 (й, 1Н), 10,82-10,85 (а, 2Н).
Приклад З с
Метил 1-2-І4-(2к)-2-2-((трет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-3-індол-З-ілпропаноїламіно)імідазолілі (8) -2-фенілацетил)піролідин-2-карбоксилат о небо. с о пет -
М обскн н й «І є З со з ва ю то о
Дані ядерного магнітного резонансу підтверджують визначену структуру. Мас-спектрометрія: 699,9.
Приклад 4 «
Метил 7 70 1-(2-44-(2Кк)-2-(2-аміно-2-метилпропаноїламшо)-3-індол-З-ілпропаноїламіної|їміцазоліл)-2-фенілацетил)піролідин- с 2-карбоксилату дигідрохлорид
Із» Мн о».
МН
Оу 1 М о Мн м нс 12 о ГУ н-сї їх го - 20 бо о Ф
Дані ядерного магнітного резонансу підтверджують визначену структуру. Мас-спектрометрія: 599. ї» Приклад 5
М-(1К)-2-(2-нафтил)-1-714-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-ілІікарбамоїл)етил)-2-Ктрет-буто ря кси)карбоніламіно|-2-метилпропанамід
Ф) о ж зо се
Ф НМ й о о) М
Коовуох їй
Дані ядерного магнітного резонансу підтверджують визначену структуру. Мас-спектрометрія: 652.
Приклад 6
М-(1К)-2-(2-нафтил)-1-714-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-ілІікарбамоїл)етил)-2-аміно-2-мет бо илпропанаміду дигідрохлорид о жк н-сї : - КС ! 5овнн-ай о нм (в) о Кн
Дані ядерного магнітного резонансу підтверджують визначену структуру. Мас-спектрометрія: 552.
Приклад 7 70 М-К1 КО-1-(4-(1-(2-(4-метилпіперидил)-2-оксо-1-фенілетиліімідазол-4-іл)/карбамоїл)-2-(2-нафтил)етиліІ-2-((т" /я-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропанамід
ОО М-
А м "Об КО. (о; б кА
Н
Дані ядерного магнітного резонансу підтверджують визначену структуру. Мас-спектрометрія: 680.
Приклад 8
М-К1КО-1-(4-(1-(2-(4-метилищеридил)-2-оксо-1-фенілетиліімідазол-4-іл)карбамоїл)-2-(2-нафтил)етил/)-2-аміно -2-метилпропанаміду дигідрохлорид в о ж с у 15 (о) -с С г з нс НИ |) о Кв сч
Дані ядерного магнітного резонансу підтверджують визначену структуру. Мас-спектрометрія: 581 (М-н1 7. рч-
Приклад 9
М-(1К)-1-7М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл|карбамоїл)-2-фенілетил)-2-Ктрет-бутокси)к М арбоніламіно|-2-метилпропанамід с
Нн
Н М. 00
Кук Вій юю ів) о ай в)
НМ
М
ГУ " ч с М ші - ес "» (в) " Дані ядерного магнітного резонансу підтверджують визначену структуру. Мас-спектрометрія: 602.
Приклад 10
М-(1К)-1-(М-(/1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл|карбамои!)-2-фенілетил)-2-аміно-2-метилпро і-й панаміду дигідрохлорид (ее) щуки ї Є А о | о -1 50 Нм н--сї 17
М г н- сх "в Ф щ ва о
Дані ядерного магнітного резонансу підтверджують визначену структуру. Мас-спектрометрія: 502. іФ) Приклад 11 ко М-К1О-1-(4-41-(2-(4-метилпіперидил)-2-оксо-1-фенілетиліімідазол-4-іл)/ікарбамоїл)-2-фенілетиліІ-2-Ктрет-бу токси)карбоніламіно|-2-метилпропанамід 60 б5
НІМ о
Мис в)
НМ 18 ді
М
М о) то Дані ядерного магнітного резонансу підтверджують визначену структуру. Мас-спектрометрія: 630.
Приклад 12
М-К1КО-1-(4-41-(2-(4-метилпіперидил)-2-оксо-1-фенілетиліімідазол-4-іл)/укарбамоїл)-2-фенілетил/|-2-аміно-2-м етилпропанаміду дигідрохлорид
Н мн2
Ки о (в
НМ н- а М 19 д н- а Фе М
М
(в)
Дані ядерного магнітного резонансу підтверджують визначену структуру. Мас-спектрометрія: 530.
Приклад 13 (2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імід сч азол-4-іл|-4-фенілбутанамід о н що о
МИ
(в с
НМ м 20 їч- (ді
М «
ЩЕ с в)
Зо Дані ядерного магнітного резонансу підтверджують визначену структуру. Мас-спектрометрія: 616. о
Приклад 14 (2К)-2-(2-аміно-2-метилпропаноїламіно)-М-(1-(2-оксо-1-феніл-2-піролідинілетил)імідазол-4-іл|-4-фенілбутана міду дигідрохлорид « ие й - с охо ; з» НМ м н--сї 21 г У н-о
М
ЧІ і-й о (ее) Дані ядерного магнітного резонансу підтверджують визначену структуру. Мас-спектрометрія: 517 (т17).
Приклад 15 е (2к)-2-2-Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-М-11-(2-(4-метилпіперидиніл)-2-оксо-1-феніл -І 20 етиліімідазол-4-іл)-4-фенілбутанамід н
Н М. о го щих у ї ва о нм 2 зв гу м т ще
Дані ядерного магнітного резонансу підтверджують визначену структуру. во Приклад 16 (2К)-2-(2-аміно-2-метилпропаноїламіно)-М-11-(2-(4-метилпіперидиніл)-2-оксо-1-фенілетиліімідазол-4-іл)-4-фе нілбутанаміду дигідрохлорид б5 ру н- о о км о воон-а м 23 г пев.
М то
Дані ядерного магнітного резонансу підтверджують визначену структуру. Мас-спектрометрія: 544. 70 Приклад 17
Метил 1-2-І4-(2к)-2-2-(Ктрет-бутокси)карбоніламіно|-2-метилпропаноїламіно)-4-фенілбутаноїламіно)імідазоліл|-2-фен ілацетил)піролідин-2-карбоксилат н |М. о і аву у о |в)
НМ
М 24
З ч М - М "о-у 9 щі
Дані ядерного магнітного резонансу підтверджують визначену структуру.
Приклад 18 сч
Метил 1-(2--4-К(2К)-2-(2-аміно-2-метилпропаноїламіно)-4-фенілбутаноїламіної|імідазоліл)-2-фенілацетил)піролідин-2-кар і) боксилату дигідрохлорид ру
Ц с о р н- сх 25 - о щ. н-сї «
Со й бохо (о) , . ! . . що)
Дані ядерного магнітного резонансу підтверджують визначену структуру. Мас-спектрометрія:575 (т1 7).
Приклади
Частина 9
Приклад 1 « 20 Аналіз культури клітин гіпофізу на секретування соматотропного гормону Під час кожного випробування було ш-в використано тридцять два пацюки-самці(масою 250г) лінії Зргадие-Оаміеу. Тварин забивали шляхом декапітації, с передні долі гіпофізу видаляли та вміщували до культурального середовища, яке мало температуру таяння :з» льоду. Долі гіпофізу розрізали на вісім частин та піддавали трипсинізацій(трипсин від компанії Зідта
Спетіса) з метою послаблення сполучної тканини. Клітини гіпофізу диспергували шляхом механічного перемішування, збирали, змішували, після чого висівали на 24-лункові планшети(300000 клітин/лунку). Через 4 с дні культивування клітини утворили рівномірний моношар. Після цього клітини промивали живильним середовищем та провокували секретування соматотропного гормону шляхом додання до живильного (ее) середовища стимуляторів секреції соматотропіну. Через 15 хвилин при температурі 372С живильне середовище їх видаляли та зберігали у замороженому стані до проведення радіоімунологічної проби на соматотропний гормон 5р пацюків. Дози стимулятору секретування додавали подвійним повтором. Репрезентативні дані представлено у - Таблиці 1, яку наведено далі. Сполуки, які наведено у цьому описі, продемонстрували активність у кз випробуваннях, опис яких наведено. ЕС бо та показники ефективності вираховували за допомогою логістичного рівняння з 4 параметрами. Одержані дані об'єднували та представляли як середнєжсередня квадратична помилка, за необхідністю.
Ф. нн ю во в в 1

Claims (1)

  1. Формула винаходу б5
    1. Сполуки формули І ж А М в рай МІЙ х 9) Ів) У г Е де: А - С1-Свалкіл, арил, Сі-Свалкіларил, С41-Свалкіл(0О)С1-Свалкіларил, С4-Свалкіл(5)С.-Свалкіларил, індоліл, індолініл, тієніл, (С--Свалкіл)тієніл, бензотієніл, бензофураніл, нафтаніл, циклогексил, (С.-Свалкіл)індоліл, (Сі-Свалкіл)бензотієніл, (С--Свалкіл)нафтаніл, (С-4-Свалкіл)бензофураніл та (Сі-Свалкіл)циклогексил; ВО - МН», МНК), Сі-СвалкілМНо, Сі-СвалкілМНКІ, Сі-СвалкіларилМНе, С.і-СвалкілариліНК, Сі-СвалкілциклогексилМН о, С1-СвалкілциклогексилімНК., Кі-піперидин-3-іл(С4-Свалкіл),
    20 .і-піперидин-2-іл(С4-Свалкіл), Кі-піперидин-4-іл(С4-Свалкіл), К.-хінолін-2-іл(С4-Свалкіл),
    К.-(2,4-дигідрохінолін-2-іл)у(С 1-Свалкіл), К.-ізохінолін-2-іл(С 1-Свалкіл) та
    К.-(2,4-дигідроізохінолін-2-іл)(С 1-Свалкіл); Ку - водень, Сі-Свалкіл, Сі-Свалкіл(ОН) або С.-Свалкіліденіл(ОН)К»о; ЕК» - Сі-Свалкіл, С--Свалкеніл, С4-Свалкіл(О)С1-Свалкіл, С(О)О-С.-Свалкіл, арил або С.-Свалкіларил; с Х - Сі-Свалкіліденіл, О, 5, МН або М(С.-Свалкіл); о М вибирають з групи, до складу якої входять: М М с з Іл пт су г ь- АХ ТМ ру й « Ї М со | | | | | Іс) М дк ді х )ч я у 4 М М ЯМ У ді р « В М Ч ї М 5 | | | ші с г» М Х р М 5, М р со Ї | Ї щ» Н Н Н Н - 50 - 15 Ко) М НО М і Ї М / З М
    Ф в. І іме) бо 1 ше 7 ФІ М-- МН й б5
    Ї та , ій МУ - 5, О, МН або СН»; У - М або СН; 7 - М або СН; У - М або СН; 7 - Мабо СН; Кі ота Кб о незалежно - водень, Сі-Свалкіл, арил, С.--Свалкіларил, С(О0)О(С.-Свалкіл), Га
    25. С(ОМ(С.-Свалкіл)» або Сі-СвалкілСОкК»; о КУ - водень, С.і-Свалкіл, піролідиніл, піперидиніл, гомопролін або пролін; О - водень, Сі-Свалкіл, Сі-Свалкіл(0О(СО)С.-Свалкіл,. С4-Свалкіл(ОХСО)М(С.-Свалкіл)», С.--Свалкіларил, СОР», С.-Свалкіл(О)К в, С.-Свалкіл(ОН), Сі-СвалкілС(О) Кв, С.-СвалкілКв, арил(С1-Свалкіл)/МНЗО(С4-Свалкіл), (С41-Свалкіл)/умМНЗО»(арил); сі Кв - Н, С.-Свалкіл, арил, нафтил, С.-Свалкіларил, ацетил, МН», МН(С.-Свалкіл), МН(С1-Свалкіл)О(С1-Свалкіл), МН(С1-Свалкіл)(С--Свалкіл), МН(С.-СвалкіліденіілОСНьз, МН(Сі-Свалкіл)арил, т МН(Сз-Свциклоалкіл), МН(С--Свалкіл)у(ОХ(С.4-Свалкіл), МН(С.-Свалкіл/МН(С.-Свалкіл), «Ж МН(С1-Свалкіл/мН(С.-Свалкіларил),8ї МНЗО»(С.-Свалкіларил), МН(Сі-Свалкіл)С(О)О(С.-Свалкіл), МН(нафтил),
    М(С.4-Свалкіл)», М(С4-СвалкілХарил), М(С4-СвалкілуС.-Свалкіларил), О(С.1-Свалкіл), О(арил), со О(С1-Свалкіларил), піперидиніл, піперидиніл-ССО)МН(С.-Свалкіл), піперидиніл-ССО)МН(С-Свалкіларил), юю піперидиніл-ССО)М(С 4-Свалкіл)о, піперидиніл-С(О)М(С4-Свалкілуарил), піролідиніл, піролідинілс(О)МН(арил)-, піролідинілС(О)МН(С 4-Свалкіл)-, піролідинілС(О)М(С1-Сбалкіл) »-, піролідинілС(О)МН(С.-Свдалкіларил)-, піролідинілС(СО)МН(С 4-Свалкіл)арил-, піролініл, морфоліно, гексаметиленіміно, гептаметиленіміно, хінолініл, « 2,4-дигідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 2,4-дигідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, індолініл, амінокислота, яку вибирають з групи, до складу якої входять пролін, гомопролін, гліцин, аланін, - с валін, лейцин, ізолейцин, тирозин, триптофан, фенілаланін, серин, треонін, аспарагін, глутамінова кислота, ц аспарагінова кислота, лізин, аргінін, глутамін, гістидин, цистеїн та метіонін або гетероцикл, до складу якого "» входить азот, який вибирають з групи, до складу якої входять
    М.О М ' І. КО М М ' (ее) Я МСН. щ» - 50 Й С го | З кс,-Сваіїкуї МС,-С,а1ку1тагуї Ф) , , , М , , и , й і с З С ) З с ) во (С З М М Магуї в її | в) о о 5О.СН, б5
    М ; ; М ' М ' М рах М 5 з ни агу1 сю акуї1 с(0)с,-С.аі1іку1 ІФ) , М агу1 М М М М дЙ6О Оагкуї акуї аі1кутакгку1 аку1 СМ Е - водень, Сі-Свалкіл, С(О)С.-Свалкіл, арил, (арил)с(О)МКв, (арилуСі-Свалкіл)С(О)Ко, Сі-Свалкіларил, С(О)арил, Сі-Свалкілс(О)арил, нафтил, С1-Свалкілнафтил, С(О)нафтил, С.і-Свалкілс(О)нафтил, гетерсоарил, Сі-Свалкілгетероарил, С(О)гетероарил, Сі-Свалкілс(О)гетероарил, інданіл, С.--Свалкілінданіл, С(О)інданіл, СМ Сі-Свалкілс(О)інданіл, циклоалкіл; о або О та Е комбінуються з утворенням інданілу, фторенілу або циклоалкілу; о - водень, Сі-Свалкіл, арил, Сі--Свалкіларил та С.і-Свалкеніл; У - водень, С1-Свалкіл, арил та Сі-Свалкіларил; І - водень, С4-Свалкіл, С(О)ОС.-Свалкіл, арил, С4-Свалкіларил, С(О)ОС.-Свалкіларил, С.-Свалкеніл, -Е та СМ -СМ, Сі-Свалкіл-ОН, С4-Свалкіл-О-С4-Свалкіл, С41-Свалкіл-ССО)к в; їм або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
    2. Сполука за п. 1, де А вибирають з групи, яка включає «І с ; або . « ші с ;» М
    3. Сполука зап. 1, де В -
    о .
    СН. со СН. щ» -1 50 Мн.
    4. Сполука за п. 1, де Х - МН. Ко)
    5. Сполука за п. 1, де М вибирають з групи, яка включає ; або . М о пд їй Ї Ї ІЙ 60
    6. Сполука за п. 1, де О - -С(О)Кб, де Кв - 1-піролідиніл, 1-піперидиніл, 4-метил-1-піперидиніл, б5 або . о (в; М Е
    7. Сполуказап.1, деєЕ - ' ' ' ОМе - в - В Й оо а о Що І Хх л Осн, СЕ. "ХХ ХХ о Е ол (о)
    8. Сполука зап.1, дес - Н.
    9. Сполука за п. 1, де .) - Н. с
    10. Сполука за п. 1, де І - Н або СН.. їм
    11. Сполука формули ІА: ІА « Н М с Мн, ою о- І) МН « й гл ? с нос У » " ; Осн, с о со або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
    12. Сполука формули ІВ: о Н ІВ і М Ко) МН. о- ) МН о М т / Х М бо : пон е о сн, 65 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
    13. Сполука формули Іа:
    ,Іа' Н М о МНВос 9 о (9) МН М 70 | Х М іо) Е о де Е вибирають з групи, до складу якої входять водень, С 4-Свалкіл, С(О)С.-Свалкіл, арил, (арилус(О)МКв, (арилуС1-Свалкіл)С(О)кК, Сі-Свалкіларил, С(О)арил, Сі-Свалкілб(О)арил, нафтил, Сі-Свалкілнафтил, С(О)нафтил, інданіл, Сі-Свалкілінданіл, С(О)інданіл, С--Свалкілс(О)нафтил, гетероарил, С--Свалкілгетерсоарил, С(О)гетероарил, С--Свалкілі(О)гетероарил, С--Свалкілс(О)інданіл, циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
    14. Сполука формули 27: її МО, М с ЩО о М в; в-/ Т сч й Ж ча Косо « с ІС в) де Е вибирають з групи, до складу якої входять водень, С 1-Свалкіл, С(О)С.-Свалкіл, арил, Сі1-Свалкіларил, « 420 С(О)арил, Сі-СвалкілС(О)арил, нафтил, С.--Свалкілнафтил, С(О)нафтил, Сі-СвалкілС(О)нафтил, гетероарил, У с Сі-Свалкілгетероарил, С(О)гетероарил, С.і-Свалкілс(О)гетероарил, інданіл, С.-Свалкілінданіл, С(О)інданіл, . С.і-Свалкілс(О)інданіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. и?» 15. Сполука формули 2727: Мо, Нут М 1 ї у; (ее) М (9) щ 50 В Й - Ж то Мо Ф) іме) во де Е вибирають з групи, до складу якої входять водень, С 1-Свалкіл, С(О)С.-Свалкіл, арил, Сі1-Свалкіларил, С(О)арил, Сі-Свалкілс(О)арил, нафтил, С1-Свалкілнафтил, С(О)нафтил, С.і-Свалкілс(О)нафтил, гетерсоарил, Сі-Свалкілгетероарил, С(О)гетероарил, С.і-Свалкілс(О)гетероарил, інданіл, С.-Свалкілінданіл, С(О)інданіл,
    С.і-Свалкілс(О)інданіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил.
    16. Спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини, який включає 65 введення згаданій людині або тварині ефективної кількості сполуки формули І ж А М в «Х т х (в) р У й ї Е де: А - С1-Свалкіл, арил, Сі-Свалкіларил, Сі-Свалкіл(0О)С -Свалкіларил, С4-Свалкіл(5)С.-Свалкіларил, індоліл, індолініл, тієніл, (С--Свалкіл)тієніл, бензотієніл, бензофураніл, нафтаніл, циклогексил, (С.-Свалкіл)індоліл, (Сі-Свалкіл)бензотієніл, (С--Свалкіл)нафтаніл, (С-4-Свалкіл)бензофураніл та (Сі-Свалкіл)циклогексил; ВО - МН», МНК), Сі-СвалкілМНо, Сі-СвалкілМНКІ, Сі-СвалкіларилМНе, С.і-СвалкілариліНК, Сі-СвалкілциклогексилМН о, С1-СвалкілциклогексилімНК., Кі-піперидин-3-іл(С4-Свалкіл), Ві-піперидин-2-іл(С1-Свалкіл), Кі-піперидин-4-іл(С4-Свалкіл), К.-хінолін-2-іл(С4-Свалкіл),
    К.-(2,4-дигідрохінолін-2-іл)у(С 1-Свалкіл), К.-ізохінолін-2-іл(С 1-Свалкіл) та
    К.-(2,4-дигідроізохінолін-2-іл)(С 1-Свалкіл); Ку - водень, С41-Свалкіл, Сі-Свалкіл(ОН) або Сі-Свалкіліденіл(ОН)К»; ЕК» - Сі-Свалкіл, С--Свалкеніл, С4-Свалкіл(О)С.-Свалкіл, С(0)0О-С.-Свалкіл, арил або С.-Свсалкіларил; Га Х - Сі-Свалкіліденіл, О, 5, МН або М(С.-Свалкіл); М вибирають з групи, до складу якої входять: о , , уч , М , ГУ8 Сх КУ ! ся Х М М / м М | М М | М т с ю / їх у я у-я М т в. ДК ЩІ М. Лі / М Х ьо У ле р! М - К | М ЇЇ т М « | | ші с ;з» х М Х р Х 1 М М 7 со ї- н , , ' -- В х Кз Н.О М І Й А М
    В. М Ф) іме) 60 БВ-0 х У М М- МН А й! б5 та оо й 10 МУ - 5, О, МН або СН»; У - М або СН; 7 - М або СН; У - М або СН; 15 7 - Мабо СН; Кі ота Кб о незалежно - водень, Сі-Свалкіл, арил, С.--Свалкіларил, С(О0)О(С.-Свалкіл), С(ОМ(С1-Свалкіл)» або С4-СвалкілСОкК»; КУ - водень, С.і-Свалкіл, піролідиніл, піперидиніл, гомопролін або пролін; О - водень, Сі-Свалкіл, Сі-Свалкіл(0О(СО)С.-Свалкіл,. С4-Свалкіл(ОХСО)М(С.-Свалкіл)», С.--Свалкіларил, 20 СОР», С.-Свалкіл(О)К в, С.-Свалкіл(ОН), С1-СвалкілС(О)К в, С.-СвалкілКв, арил, (С1-Свалкіл/мНнЗО(С4-Свалкіл), (С41-Свалкіл)/умМНЗО»(арил); Кв - Н, С.-Свалкіл, арил, нафтил, С.-Свалкіларил, ацетил, МН», МН(С.-Свалкіл), МН(С1-Свалкіл)/уО(С1-Свалкіл), МН(С.-Свалкіл)53(С.4-Свалкіл), МН(С.-Свалкіліденіл)/ОСНз, МН(С.-Свалкіл)арил, МН(Сз-Свциклоалкіл), МН(С--Свалкіл)у(ОХ(С.4-Свалкіл), МН(С.--Свалкіл)МН(С.-Свалкіл), сч 25 МН(С1-Свалкіл/мН(С.-Свалкіларил),8ї МНЗО»(С.-Свалкіларил), МН(Сі-Свалкіл)С(О)О(С.-Свалкіл), МН(нафтил), М(С1-Свалкіл)», М(С4-СвалкілХарил), М(С4-СвалкілуС.-Свалкіларил), О(С.-Свалкіл), О(арил), (о) О(С1-Свалкіларил), піперидиніл, піперидиніл-СХО)МН(С.-Свалкіл), піперидиніл-СХО)МН(С.-Свалкіларил), піперидиніл-ССО)М(С 4-Свалкіл)», піперидиніл-С(О)М(С4-Свалкілуарил), піролідиніл, піролідинілс(О)МН(арил)-, піролідинілС(О)МН(С 4-Свалкіл)-, піролідинілС(О)М(С1-Сбалкіл) »-, піролідинілС(О)МН(С.-Свдалкіларил)-, с зо піролідинілОС(О)МН(С 4-Свалкіл)арил-, піролініл, морфоліно, гексаметиленіміно, гептаметиленіміно, хінолініл, 2,4-дигідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 2,4-дигідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, і - індолініл, амінокислота, яку вибирають з групи, до складу якої входять пролін, гомопролін, гліцин, аланін, «т валін, лейцин, ізолейцин, тирозин, триптофан, фенілаланін, серин, треонін, аспарагін, глутамінова кислота, аспарагінова кислота, лізин, аргінін, глутамін, гістидин, цистеїн та метіонін або гетероцикл, до складу якого с з5 ВХОДИТЬ ОЗОТ, який вибирають з групи, до складу якої входять ю МО М М М М то М Мсн, а с н з 45 М ' М ' М ' (ее)
    МС. -сС.а1іку1 Мс,-С,.а1ікутаку1 щ» 50 , , , , , ; М Магуї а й | (6) ЇЇ о Ж вО.СН, Ф) Ф) Хе) М тд ох 60 хх ши акуї с(0)с,-С,а1ку1 смагу1 (0)с2,-с6 У б5
    ГФ) , бух аку1 М , М , М , М ; си А аікуїахкуї1 Оаку1 агуї агуї1 СМ Е - водень, Сі-Свалкіл, С(О)С.-Свалкіл, арил, (арил)с(О)МКв, (арилуСі-Свалкіл)С(О)Ко, Сі-Свалкіларил, С(О)арил, Сі-Свалкілс(О)арил, нафтил, С1-Свалкілнафтил, С(О)нафтил, С.і-Свалкілс(О)нафтил, гетерсоарил, Сі-Свалкілгетероарил, С(О)гетероарил, С.і-Свалкілс(О)гетероарил, інданіл, С.-Свалкілінданіл, С(О)інданіл, С1-Свалкілс(О)інданіл, циклоалкіл; або О та Е комбінуються з утворенням інданілу, фторенілу або циклоалкілу; о - водень, С41-Свалкіл, арил, Сі-Свалкіларил та С41-Свалкеніл; У - водень, С1-Свалкіл, арил та Сі-Свалкіларил; Г - водень, Сі-Свалкіл, Ф(О0)ОС.-Свалкіл, арил, Сі-Свалкіларил, С(О)ОС.-Свалкіларил, Сі-Свалкеніл, -Е та -СМ, С4-Свалкіл-ОН, С.-Свалкіл-О-С.-Свалкіл, С1-Свалкіл-ССО)к в; або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. сі
    17. Спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини, який включає о введення згаданій людині або тварині ефективної кількости сполуки формули Ід їа н М зо о Мн В 2 їм іє; (е; МН « мео,с. о АХ г) : М ю Ч 7 М-- М ші с ч» або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. " 18. Спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини, який включає введення згаданій людині або тварині ефективної кількості сполуки формули ІА ІА іні зі М шкі МН, т о- о, - 50 МН Ко) М тс Ї р М о х осн, іме) о нн 60 або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
    19. Спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини, який включає введення згаданій людині або тварині ефективної кількості сполуки формули ІВ б5
    ІВ Н М
    МН. (в) (в; Мн то ) М в) СН, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
    20. Спосіб лікування або профілактики фізіологічного стану, який може модулюватись підвищенням ор ендогенного соматотропного гормону, який включає введення тварині, яка потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за п. 1.
    21. Фармацевтична лікарська форма, яка включає як активний інгредієнт сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами. сч
    22. Фармацевтична лікарська форма за п. 21, яка додатково включає засіб, який запобігає розсмоктуванню кісткової тканини. о
    23. Спосіб одержання сполуки формули 9 см А М в їч- с « х (о) с Ів) У ІС в к « де: А - С1-Свалкіл, арил, Сі-Свалкіларил, Сі-Свалкіл(0О)С -Свалкіларил, С4-Свалкіл(5)С.-Свалкіларил, індоліл, - с індолініл, тієніл, (С--Свалкіл)тієніл, бензотієніл, бензофураніл, нафтаніл, циклогексил, (С.-Свалкіл)індоліл, а (Сі-Свалкіл)бензотієніл, (С--Свалкіл)нафтаніл, (С-4-Свалкіл)бензофураніл та (Сі-Свалкіл)циклогексил; ,» ВО - МН», МНК), Сі-СвалкілМНо, Сі-СвалкілМНКІ, Сі-СвалкіларилМНе, С.і-СвалкілариліНК, Сі-СвалкілциклогексилМН о, С1-СвалкілциклогексилімНК., Кі-піперидин-3-іл(С4-Свалкіл), К1-піперидин-2-іл(С1-Свалкіл), Кі-піперидин-4-іл(С4-Свалкіл), Кі-хінолін-2-іл(С41-Свалкіл),
    1 К.-(2,4-дигідрохінолін-2-іл)у(С 1-Свалкіл), К.-ізохінолін-2-іл(С 1-Свалкіл) та бо К.-(2,4-дигідроізохінолін-2-іл)(С 1-Свалкіл); Ку - водень, Сі-Свалкіл, Сі-Свалкіл(ОН) або С.-Свалкіліденіл(ОН)К»о; ї ЕК» - Сі-Свалкіл, С--Свалкеніл, С4-Свалкіл(О)С.-Свалкіл, С(0)0О-С.-Свалкіл, арил або С.-Свсалкіларил; - 50 Х - Сі-Свалкіліденіл, О, 5, МН або М(С.-Свалкіл); М вибирають з групи, до складу якої входять: Ко) , , М , мо , М Ї р 4 / Х / Х М М / М о М | | М М юю 60 " " " " " М У-М У-Ч М М І | ув, й У / М щі їй / р М М - - В Ї М й т М 65
    М р М Х М У М | Ї 70 М М М Но М М / У М Кк Ї ук - 9 А рн ш М сч та о с їч- Н « со 3о МУ - 5, О, МН або СН»; ІС); У - М або СН; 7 - М або СН; У - М або СН; « 7 - Мабо СН; Кі ота Кб о незалежно - водень, Сі-Свалкіл, арил, С.--Свалкіларил, С(О0)О(С.-Свалкіл), в) с С(ОМ(С .-Свалкіл)» або Сі-СвалкілСОкК»; "» КУ - водень, С.і-Свалкіл, піролідиніл, піперидиніл, гомопролін або пролін; " 0 - водень, Сі-Свалкіл, С4-Свалкіл(О0СО)С1-Свалкіл,. С4-Свалкіл(ОСОМ(С.-Свалкіл)», С1-Свалкіларил, СОР», С.-Свалкіл(О)К в, С.-Свалкіл(ОН), С1-СвалкілС(О)К в, С.-СвалкілКв, арил,
    (С.-Свалкіл)умНнЗоО(С.-Свалкіл), (С1-Свалкіл)/мНаЗО»з(арил); о Кв - Н, С.-Свалкіл, арил, нафтил, С.-Свалкіларил, ацетил, МН», МН(С.-Свалкіл), со МН(С1-Свалкіл)/уО(С1-Свалкіл), МН(С.-Свалкіл)53(С.4-Свалкіл), МН(С.-Свалкіліденіл)/ОСНз, МН(С.-Свалкіл)арил, МН(Сз-Свциклоалкіл), МН(С--Свалкіл)у(ОХ(С.4-Свалкіл), МН(С.--Свалкіл)МН(С.-Свалкіл), пи МН(С1-Свалкіл/мН(С.-Свалкіларил),8ї МНЗО»(С.-Свалкіларил), МН(Сі-Свалкіл)С(О)О(С.-Свалкіл), МН(нафтил), -І 20 М(С.1-Свалкіл)», М(С4-СвалкілХарил), М(С4-СвалкілуС.-Свалкіларил), О(С.1-Свалкіл), О(арил), О(С1-Свалкіларил), піперидиніл, піперидинілс(О)МН(С.-Свалкіл), піперидинілс(О)МН(С.-Свалкіларил), г» піперидинілС(О)М(С 4-Свалкіл)», піперидинілС(О)М(С.-Свалкіл)арил), піролідиніл, піролідинілС(О)МН(арил)-, піролідинілС(О)МН(С 4-Свалкіл)-, піролідинілС(О)М(С1-Сбалкіл) »-, піролідинілС(О)МН(С.-Свдалкіларил)-, піролідинілі(О)М(С.-Свалкіл)арил-, піролініл, морфоліно, гексаметиленіміно, гептаметиленіміно, хінолініл, го 2,А-дигідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 2,4-дигідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, ГФ! індолініл, амінокислота, яку вибирають з групи, до складу якої входять пролін, гомопролін, гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, тирозин, триптофан, фенілаланін, серин, треонін, аспарагін, глутамінова кислота, ю аспарагінова кислота, лізин, аргінін, глутамін, гістидин, цистеїн та метіонін або гетероцикл, до складу якого входить азот, який вибирають з групи, до складу якої входять 60 б5
    , , тт , М , , М М М Мсн, М НН , М , , М (С ) М о Мс,-С.а1куї1 (С З
    Мс.-С.аіку1іагуї с с З С З М М С 3 4 5 | о Магу1 5 о БО.СН, , , ра , М , , ЗМ | о Я скагуї ахкуї с(0о)с,-С,а1куї с о їч- у» агуї т с М | М | М | М | юю СА Я « агу с 40 а1кутагуї1 баку1 н- . аку1 СМ и? Е - водень, Сі-Свалкіл, С(О)С.-Свалкіл, арил, (арил)с(О)МКв, (арилуСі-Свалкіл)С(О)Ко, Сі-Свалкіларил, С(О)арил, Сі-Свалкілс(О)арил, нафтил, С--Свалкілнафтил, С(О)нафтил, С1-Свалкілс(О)нафтил, гетероарил, 1 Сі-Свалкілгетероарил, С(О)гетероарил, С.і-Свалкілс(О)гетероарил, інданіл, С.-Свалкілінданіл, С(О)інданіл, о С1-Свалкілс(О)інданіл, циклоалкіл; або О та Е комбінуються з утворенням інданілу, фторенілу або циклоалкілу; - о - водень, Сі-Свалкіл, арил, Сі--Свалкіларил та С.і-Свалкеніл; - 20 У - водень, С1-Свалкіл, арил та Сі-Свалкіларил; Г - водень, Сі-Свалкіл, Ф(О0)ОС.-Свалкіл, арил, Сі-Свалкіларил, С(О)ОС.-Свалкіларил, Сі-Свалкеніл, -Е та кі» -СМ, С4-Свалкіл-ОН, С.-Свалкіл-О-С.-Свалкіл, С1-Свалкіл-ССО)к в; або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, який включає 22 (а) сполучення сполуки формули ЇЇ Ф ном щ іме) М У 60 М КкОК.іМ Е б5 о де Е відповідає визначенню, яке було наведено перед тим, та КоК.М - Кб, відповідно до визначення, яке було наведено перед тим; зі сполукою формули ЇЇ ПІ Нн М і) Мнвос (в; в; он у присутності активуючого агента.
    24. Спосіб одержання сполуки формули І 9 в! А М в «І п і) Ї Ів) У в с Е о де: А - С1-Свалкіл, арил, Сі-Свалкіларил, Сі-Свалкіл(0О)С -Свалкіларил, С4-Свалкіл(5)С.-Свалкіларил, індоліл, індолініл, тієніл, (С--Свалкіл)тієніл, бензотієніл, бензофураніл, нафтаніл, циклогексил, (С.-Свалкіл)індоліл, (Сі-Свалкіл)бензотієніл, (С--Свалкіл)нафтаніл, (С-4-Свалкіл)бензофураніл та (Сі-Свалкіл)циклогексил; с ВО 0-0 МАН», МНК, Сі-СвалкілМНо, Сі-СвалкілМНЮК., С--СвалкіларилМНо, С.і-СвалкілариліМНК., р. Сі-СвалкілциклогексилМН о, С1-СвалкілциклогексилімНК., Кі-піперидин-3-іл(С4-Свалкіл),
    К.-піперидин-2-іл(С4-Свалкіл), Кі-піперидин-4-іл(С4-Свалкіл), К.-хінолін-2-іл(С4-Свалкіл), -
    К.-(2,4-дигідрохінолін-2-ілу(С 1-Свалкіл), К.-ізохінолін-2-іл(С 1-Свалкіл) та о
    К.-(2,4-дигідроізохінолін-2-іл)(С 1-Свалкіл); 3о Ву - водень, С4-Свалкіл, Сі-Свалкіл(ОН) або С.-Свалкіліденіл(О НО»; о ЕК» - Сі-Свалкіл, С--Свалкеніл, С4-Свалкіл(О)С.-Свалкіл, С(0)0О-С.-Свалкіл, арил або С.-Свсалкіларил; Х - С4-Свалкіліденіл, О, 5, МН або М(С.4-Свалкіл); М вибирають з групи, до складу якої входять: « ; , , , , не с М М , лу їх / р / р й р. М М що М М М | | іч 1 М ун що /, -у-в, У-м У-к ЛІВ У
    -14.50 к / м У 27 / р во М М М М то | ї ї; ї Ф) М юю р х М р 60 М | Ї б5
    М ши М М Но М Сл; У ; ; ; 7- с С - 0 й А М МН і ) Ї та Ге! ; о фі Н с | їч- Му - 8, О, МН або СН»; М У - М або СН; Ге) 7 - М або СН; Ж-Мабо СН; юю 7 - Мабо СН; Кі ота Кб о незалежно - водень, Сі-Свалкіл, арил, С.--Свалкіларил, С(О0)О(С.-Свалкіл), С(ОМ(С .-Свалкіл)» або Сі-СвалкілСОкК»; « КУ - водень, С.і-Свалкіл, піролідиніл, піперидиніл, гомопролін або пролін; З 70 О - водень, Сі-Свалкіл, Сі-Свалкіл(0О(СО)С.-Свалкіл,. С4-Свалкіл(ОХСО)М(С.-Свалкіл)», С.--Свалкіларил, с СОР», С.-Свалкіл(О)К в, С.-Свалкіл(ОН), С1-СвалкілС(О)К в, С.-СвалкілКв, арил, "з (С1-Свалкіл/мНнЗО5(С.4-Свалкіл), (С4-Свалкіл)уМНЗО»арил); " Кв - Н, С.-Свалкіл, арил, нафтил, С.-Свалкіларил, ацетил, МН», МН(С.-Свалкіл), МН(С1-Свалкіл)/уО(С1-Свалкіл), МН(С.-Свалкіл)53(С.4-Свалкіл), МН(С.-Свалкіліденіл)/ОСНз, МН(С.-Свалкіл)арил, МН(Сз-Свциклоалкіл), МН(С--Свалкіл)у(ОХ(С.4-Свалкіл), МН(С.--Свалкіл)МН(С.-Свалкіл), і-й МН(С1-Свалкіл/мН(С.-Свалкіларил),8ї МНЗО»(С.-Свалкіларил), МН(Сі-Свалкіл)С(О)О(С.-Свалкіл), МН(нафтил), Ге | М(С1-Свалкіл)», М(С1-СвалкілХарил), М(С41-СвалкілуС4-Свалкіларил), О(С1-Свалкіл), О(арил), О(С1-Свалкіларил), піперидиніл, піперидинілс(О)МН(С.-Свалкіл), піперидинілс(О)МН(С.-Свалкіларил), шк піперидинілС(О)М(С 4-Свалкіл)», піперидинілС(О)М(С.-Свалкіл)арил), піролідиніл, піролідинілС(О)МН(арил)-, -і 20 піролідинілС(О)МН(С 4-Свалкіл)-, піролідинілС(О)М(С1-Сбалкіл) »-, піролідинілС(О)МН(С.-Свдалкіларил)-, піролідинілС(СО)МН(С 4-Свалкіл)арил-, піролініл, морфоліно, гексаметиленіміно, гептаметиленіміно, хінолініл, їз 2,4-дигідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 2,4-дигідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, індолініл, амінокислота, яку вибирають з групи, до складу якої входять пролін, гомопролін, гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, тирозин, триптофан, фенілаланін, серин, треонін, аспарагін, глутамінова кислота, 52 аспарагінова кислота, лізин, аргінін, глутамін, гістидин, цистеїн та метіонін або гетероцикл, до складу якого ГФ) входить азот, який вибирають з групи, до складу якої входять ю Н Н Н Н Н М М М М 60 З й В М МСН, НН б5
    М | М | В Мс-Сва1куї Мс.-С.а1кутагуї1 , , , М , , , М М М (С З С М то С З С З С ) її о С / в є М | Махуї1 ЇЇ 5О.СН, 9) ІФ) то М Ул М М І М 5 хх 1 агуї см ТУ с(0)с.-С.а1куї ІФ) Н ух агу1 с о М М М М с - їч- ОСахуї З аіку1іагуї1 агуї УТеТУ аку1ї Ск со ІС в) Е - водень, Сі-Свалкіл, С(О)С.-Свалкіл, арил, (арил)с(О)МКв, (арилуСі-Свалкіл)С(О)Ко, Сі-Свалкіларил, С(О)арил, Сі-Свалкілс(О)арил, нафтил, С1-Свалкілнафтил, С(О)нафтил, С.і-Свалкілс(О)нафтил, гетерсоарил, Сі-Свалкілгетероарил, С(О)гетероарил, С.і-Свалкілс(О)гетероарил, інданіл, С.-Свалкілінданіл, С(О)інданіл, « С1-Свалкілс(О)інданіл, циклоалкіл; або О та Е комбінуються з утворенням інданілу, фторенілу або циклоалкілу; - с о - водень, Сі-Свалкіл, арил, Сі--Свалкіларил та С.і-Свалкеніл; и У - водень, С1-Свалкіл, арил та Сі-Свалкіларил; є» Г - водень, Сі-Свалкіл, Ф(О0)ОС.-Свалкіл, арил, Сі-Свалкіларил, С(О)ОС.-Свалкіларил, Сі-Свалкеніл, -Е та -СМ, С4і-Свалкіл-ОН, Сі1-Свалкіл-О-С4-Свалкіл, Сі-Свалкіл-С(О)К в; або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, 1 який включає: со (а) відщеплення захисної групи від сполуки формули Іа" ;Іа! Н ть М - 2 (в) МнНвОос Ге ІФ) (в) МН
    М о / Х іме) М іс) 60 Е о де Е відповідає визначенню, яке було наведено перед тим; (Б) ацилювання сполукою формули МІ, де сполукою формули МІ є КоК.М, та КоК.М є Кв, як визначалось 65 перед тим; (с) відщеплення захисної групи за допомогою другого засобу для відщеплення.
    25. Спосіб одержання сполуки формули ї А М в «ї й х (Ф) р У г Е де: А - С1-Свалкіл, арил, Сі-Свалкіларил, Сі-Свалкіл(0О)С -Свалкіларил, С4-Свалкіл(5)С.-Свалкіларил, індоліл, індолініл, тієніл, (С--Свалкіл)тієніл, бензотієніл, бензофураніл, нафтаніл, циклогексил, (С.-Свалкіл)індоліл, (Сі-Свалкіл)бензотієніл, (С--Свалкіл)нафтаніл, (С-4-Свалкіл)бензофураніл та (Сі-Свалкіл)циклогексил; ВО - МН», МНК), Сі-СвалкілМНо, Сі-СвалкілМНКІ, Сі-СвалкіларилМНе, С.і-СвалкілариліНК,
    С.і-СвалкілциклогексиліМН », С1-СвалкілциклогексилімНК., Кі-піперидин-3-іл(С4-Свалкіл),
    К.-піперидин-2-іл(С4-Свалкіл), Кі-піперидин-4-іл(С4-Свалкіл), К.-хінолін-2-іл(С4-Свалкіл),
    К.-(2,4-дигідрохінолін-2-іл)у(С 1-Свалкіл), К.-ізохінолін-2-іл(С 1-Свалкіл) та
    К.-(2,4-дигідроізохінолін-2-іл)(С 1-Свалкіл); Ку - водень, С41-Свалкіл, Сі-Свалкіл(ОН) або Сі-Свалкіліденіл(ОН)К»; с ЕК» - Сі-Свалкіл, С--Свалкеніл, С4-Свалкіл(О)С.-Свалкіл, С(0)0О-С.-Свалкіл, арил або С.-Свсалкіларил; о Х - Сі-Свалкіліденіл, О, 5, МН або М(С.-Свалкіл); М вибирають з групи, до складу якої входять: , , М , Що , с й «б у ь- лх / Х М ї / М. « п М ! я ІС в) М ул М Зк / М п / М « / РЕ. М р М М У. де р 4 Ме М т М З с Во Ї ;з» сл 45 М Х М со у М р їз Ї | ї - 50 з шк р в М М ут (Ф) р о Кк. ї 60 б5 ля 4. Ї СЯ 7 Ф А Ї та Й Ох Й с МУ - 8, О, МН або СН»; о У - М або СН; 7 - М або СН; У - М або СН; 7 -Мабо СН; с Кі ота Кб о незалежно - водень, Сі-Свалкіл, арил, С.--Свалкіларил, С(О0)О(С.-Свалкіл), М С(ОМ(С .-Свалкіл)» або Сі-СвалкілСОкК»; КУ - водень, С.і-Свалкіл, піролідиніл, піперидиніл, гомопролін або пролін; « О - водень, Сі-Свалкіл, С1-Свалкіл(0ОХСО)С1-Свалкіл, С41-Свалкіл(ОХСО)М(Сі-Свалкіл)2, Сі--Свалкіларил, (3 СОР», С.-Свалкіл(О)К в, С.-Свалкіл(ОН), С1-СвалкілС(О)К в, С.-СвалкілКв, арил, Зо (С1-Свалкіл)/мНЗО(С1-Свалкіл), (С4-Свалкіл)/мНЗО»з(арил); о Кв - Н, С.-Свалкіл, арил, нафтил, С.-Свалкіларил, ацетил, МН», МН(С.-Свалкіл), МН(С1-Свалкіл)О(С1-Свалкіл), МН(С1-Свалкіл)(С--Свалкіл), МН(С.-СвалкіліденіілОСНьз, МН(Сі-Свалкіл)арил, МН(Сз-Свциклоалкіл), МН(С--Свалкіл)у(ОХ(С.4-Свалкіл), МН(С.--Свалкіл)МН(С.-Свалкіл), « МН(С1-Свалкіл/мН(С.-Свалкіларил),8ї МНЗО»(С.-Свалкіларил), МН(Сі-Свалкіл)С(О)О(С.-Свалкіл), МН(нафтил),
    40. М(С.-Свалкіл)», М(С./-Свалкіл)ларил), /М(Сі-СвалкілуС1-Свалкіларил), О(Сі-Свалкіл), О(арил), О(С4-Св З с алкіларил), піперидиніл, піперидинілс(О)МН(С.-Свалкіл), піперидинілс(О)МН(С.-Свалкіларил), "» піперидинілС(О)М(С 4-Свалкіл)», піперидинілС(О)М(С.-Свалкіл)арил), піролідиніл, піролідинілС(О)МН(арил)-, " піролідинілС(О)МН(С 4-Свалкіл)-, піролідинілС(О)М(С1-Сбалкіл) »-, піролідинілС(О)МН(С.-Свдалкіларил)-, піролідинілС(СО)МН(С 4-Свалкіл)арил-, піролініл, морфоліно, гексаметиленіміно, гептаметиленіміно, хінолініл, 2,4-дигідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 2,4-дигідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, о індолініл, амінокислота, яку вибирають з групи, до складу якої входять пролін, гомопролін, гліцин, аланін, Го! валін, лейцин, ізолейцин, тирозин, триптофан, фенілаланін, серин, треонін, аспарагін, глутамінова кислота, аспарагінова кислота, лізин, аргінін, глутамін, гістидин, цистеїн та метіонін або гетероцикл, до складу якого о входить азот, який вибирають з групи, до складу якої входять -І ще) М З | М | М | М А МСН, й чі о Н іме) І с | З | З МС, -С,аікуї Мс.-С,.а1куТагуї б5
    У вне шОонОн ( З М М (С З Магуї в в | о У о о 5О,СН, ! ! ра ! М ! ! мини ше МК і хх см'акуї акуї1 с(0)с,-С,а1куї о , бух агкуі1 ' М ' ' ' М М М Фо с аікутагу1 Саху1 аку1 о ахкуї СМ Е - водень, Сі-Свалкіл, С(О)С.-Свалкіл, арил, (арил)с(О)МКв, (арилуСі-Свалкіл)С(О)Ко, Сі-Свалкіларил, с С(О)арил, С.-Свалкілс(О)арил, нафтил, С.і-Свалкілнафтил, С(О)нафтил, С.4-Свалкілс(О)нафтил, гетероарил, їм Сі-Свалкілгетероарил, С(О)гетероарил, С.і-Свалкілс(О)гетероарил, інданіл, С4-Свалкілінданіл, С(О)інданіл, С1-Свалкілс(О)інданіл, циклоалкіл; « або О та Е комбінуються з утворенням інданілу, фторенілу або циклоалкілу; с о - водень, Сі-Свалкіл, арил, Сі--Свалкіларил та С.і-Свалкеніл; Зо У - водень, С1-Свалкіл, арил та Сі-Свалкіларил; іт) Г - водень, Сі-Свалкіл, Ф(О0)ОС.-Свалкіл, арил, Сі-Свалкіларил, С(О)ОС.-Свалкіларил, Сі-Свалкеніл, -Е та -СМ, С4-Свалкіл-ОН, С.-Свалкіл-О-С.-Свалкіл, С1-Свалкіл-ССО)к в; або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, « який включає: (а) реагування сполуки формул 77 або 777 З її - МО, "» М ГУ М і-й о - о бо : АЖ їх Мото - 50 Ко)
    Ф) іме) 60 б5
    Мо, й М ЩО М в) Е 4 Д М 6) р де Е відповідає визначенню, яке було наведено перед тим, з відповідною основою.
    26. Спосіб за п. 25, де згаданою відповідною основою є гідроксид літію.
    27. Спосіб за п. 25, який додатково включає: (в) сполучення сполуки формул 77 або 777
    МН. її М ЩО сч М (о) (в) ЕЙ: : й сч 6 шк їм Мн, «г т їй ІС о) М ІФ) ке - с зі сполукою формули ЇЇ Із» н Ш о М Мнвос 1 (6) (в) (ее) он т» й у присутності активуючого агента. -| 50 28. Спосіб за п. 27, який додатково включає: "з (с) відщеплення захисної групи від продукту етапу (б).
    29. Спосіб за п. 16, який додатково включає введення пацієнту засобу, який запобігає розсмоктуванню кісткової тканини.
    30. Спосіб за п. 29, де згаданим засобом, який запобігає розсмоктуванню кісткової тканини, є біфосфонат. ГФ) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7 мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. бо б5
UA2000020987A 1997-08-19 1998-08-19 Стимулятори секреції соматотропіну (варіанти), спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини (варіанти), спосіб лікування, фармацевтична лікарська форма (варіанти) та спосіб одержання сполук, що є стимуляторами секреції соматотропіну (варіанти) UA58472C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5614297P 1997-08-19 1997-08-19
PCT/US1998/017229 WO1999008699A1 (en) 1997-08-19 1998-08-19 Growth hormone secretagogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA58472C2 true UA58472C2 (uk) 2003-08-15

Family

ID=22002443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000020987A UA58472C2 (uk) 1997-08-19 1998-08-19 Стимулятори секреції соматотропіну (варіанти), спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини (варіанти), спосіб лікування, фармацевтична лікарська форма (варіанти) та спосіб одержання сполук, що є стимуляторами секреції соматотропіну (варіанти)

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0933365A3 (uk)
JP (1) JP2001515046A (uk)
KR (1) KR20010027947A (uk)
CN (1) CN1243567C (uk)
AR (1) AR018010A1 (uk)
AU (1) AU738204B2 (uk)
BR (1) BR9811948A (uk)
CA (1) CA2302467A1 (uk)
CO (1) CO5121066A1 (uk)
EA (1) EA002746B1 (uk)
HR (1) HRP20000090A2 (uk)
HU (1) HUP0002392A3 (uk)
ID (1) ID25000A (uk)
IL (1) IL134596A0 (uk)
MY (1) MY138258A (uk)
NO (1) NO20000823L (uk)
NZ (1) NZ502947A (uk)
PE (1) PE115999A1 (uk)
PL (1) PL338883A1 (uk)
TR (1) TR200000930T2 (uk)
TW (1) TW577879B (uk)
UA (1) UA58472C2 (uk)
WO (1) WO1999008699A1 (uk)
ZA (1) ZA987385B (uk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2686899A (en) * 1998-08-18 2000-03-14 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6639076B1 (en) 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6828331B1 (en) 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
CO5160260A1 (es) * 1999-02-19 2002-05-30 Lilly Co Eli Secretagogos de la hormona del crecimiento derivados de imi- dazol 1,4- substituido
US6417397B1 (en) 1999-10-04 2002-07-09 The Regents Of The University Of California, San Diego N-substituted alkylamino acids for use as amino-protecting groups
JP2003534377A (ja) 2000-05-30 2003-11-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作働薬
US6756385B2 (en) * 2000-07-31 2004-06-29 Pfizer Inc. Imidazole derivatives
GT200100147A (es) * 2000-07-31 2002-06-25 Derivados de imidazol
WO2002032878A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-25 Eli Lilly And Company Resolution process for preparation of substantially pure (r) and (s) enantiomers of 2-(4-nitroimidazolyl)-4-methoxyphenylpropionic acid and salts thereof
US7125840B2 (en) 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
DE60308166T2 (de) 2002-04-09 2007-07-19 Eli Lilly And Co., Indianapolis Dipeptidische wachstumshormonsekretionsförderern
WO2004060371A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-22 Fmc Corporation N-(substituted arylmethyl)-4-(disubstituted methyl) piperidines and pyridines
CN1934091B (zh) 2004-03-23 2012-02-08 辉瑞产品公司 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
CA2619068A1 (en) 2005-09-22 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Imidazole compounds for the treatment of neurological disorders
US7615556B2 (en) 2006-01-27 2009-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7601844B2 (en) 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2008130464A1 (en) 2007-02-09 2008-10-30 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same
TWI433838B (zh) 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
US8642622B2 (en) 2010-06-16 2014-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
SG11201405810UA (en) 2012-05-03 2014-11-27 Novartis Ag L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
MX368059B (es) 2013-07-18 2019-09-18 Novartis Ag Inhibidores de autotaxina que comprenden un núcleo de anillo heteroaromático de bencil-amida cíclica.
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
KR102179510B1 (ko) * 2014-08-29 2020-11-16 도쿄 오카 고교 가부시키가이샤 이미다졸 화합물, 금속 표면 처리액, 금속의 표면 처리 방법 및 적층체의 제조 방법
US20170121385A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
CN107286041A (zh) * 2016-04-01 2017-10-24 成都川科化工有限公司 一种n,n-二乙基甲酰胺的制备方法
CN108299218A (zh) * 2017-01-12 2018-07-20 南京红杉生物科技有限公司 一种4-溴-d-苯丙氨酸的合成方法
CN110128285B (zh) * 2019-06-24 2022-03-01 华北制药股份有限公司 D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/d-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
RU2168512C2 (ru) * 1992-12-11 2001-06-10 Мерк Энд Ко., Инк. Спиропиперидины, способы их получения (варианты)
CA2173333A1 (en) * 1993-10-19 1995-04-27 Barry J. Gertz Combination of bisphosphonates and growth hormone secretagogues
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
EP0761220A1 (en) * 1995-08-21 1997-03-12 Eli Lilly And Company 2-Acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues
EP0761219A1 (en) * 1995-08-21 1997-03-12 Eli Lilly And Company 2-Acylaminopropanamines as growth hormone secretagogues

Also Published As

Publication number Publication date
CN1276727A (zh) 2000-12-13
NO20000823D0 (no) 2000-02-18
ZA987385B (en) 2000-04-18
TR200000930T2 (tr) 2000-11-21
BR9811948A (pt) 2000-08-22
HRP20000090A2 (en) 2001-04-30
MY138258A (en) 2009-05-29
PE115999A1 (es) 1999-11-26
WO1999008699A1 (en) 1999-02-25
JP2001515046A (ja) 2001-09-18
EP0933365A2 (en) 1999-08-04
EA200000239A1 (ru) 2000-10-30
HUP0002392A3 (en) 2000-11-28
ID25000A (id) 2000-09-07
PL338883A1 (en) 2000-11-20
IL134596A0 (en) 2001-04-30
AR018010A1 (es) 2001-10-31
EA002746B1 (ru) 2002-08-29
NZ502947A (en) 2001-11-30
EP0933365A3 (en) 2003-03-19
HUP0002392A2 (hu) 2000-10-28
CO5121066A1 (es) 2002-01-30
AU9025698A (en) 1999-03-08
CN1243567C (zh) 2006-03-01
KR20010027947A (ko) 2001-04-06
TW577879B (en) 2004-03-01
NO20000823L (no) 2000-04-12
CA2302467A1 (en) 1999-02-25
AU738204B2 (en) 2001-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA58472C2 (uk) Стимулятори секреції соматотропіну (варіанти), спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини (варіанти), спосіб лікування, фармацевтична лікарська форма (варіанти) та спосіб одержання сполук, що є стимуляторами секреції соматотропіну (варіанти)
EP1326851B1 (en) Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
US6639076B1 (en) Growth hormone secretagogues
CA2060652C (en) N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted trp-phe- and phenethylamine derivatives
EP0898963A2 (en) Congestive heart failure treatment
NO316624B1 (no) 4-mercaptopyrrolidinderivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat
CA3083028A1 (en) Use of kor agonist in combination with mor agonist in preparing drug for treating pain
US11142546B2 (en) Neuropeptide S receptor (NPSR) agonists
JP2018511629A (ja) 平滑筋肉腫の標的治療
US6329342B1 (en) Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues
EP1153034B1 (en) Growth hormone secretagogues
HUT74570A (en) Bicyclo (2.2.2) octane derivatives as cholecystokinin and/or gastrin antagonists, process for preparing them an pharmaceutical compns. contg. them
KR20090008441A (ko) 신경원인성 통증을 억제하는 피롤리딘 유사체 및 그 제조 방법
EP1042288B1 (en) Tripeptidyl peptidase inhibitors
EP1497316B1 (en) Growth hormone secretagogues
JPH09118662A (ja) 尿素誘導体
US6828331B1 (en) Growth hormone secretagogues
WO2000010565A1 (en) Growth hormone secretagogues
MXPA01008309A (en) Growth hormone secretagogues
DD298410A5 (de) Renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
CA2340344A1 (en) Growth hormone secretagogues