[go: up one dir, main page]

UA53716C2 - Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти) - Google Patents

Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA53716C2
UA53716C2 UA99127067A UA99127067A UA53716C2 UA 53716 C2 UA53716 C2 UA 53716C2 UA 99127067 A UA99127067 A UA 99127067A UA 99127067 A UA99127067 A UA 99127067A UA 53716 C2 UA53716 C2 UA 53716C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
tartaric acid
salt
growth hormone
Prior art date
Application number
UA99127067A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Філіп Альберт Карпіно
Пол Ендрю Дасільва-Джардін
Брюс Аллен Лефкер
Джері Ентоні Маррі
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Інк., Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA53716C2 publication Critical patent/UA53716C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)

Abstract

Винахід стосується солі (L)-винної кислоти 2-аміно-N-{1-(R)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-(R)-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоло[4,3-с]піридин-5-іл]етил}-2-метилпропіонаміду, яка є засобом, що посилює секрецію гормону росту, і, таким чином, є корисна для підвищення рівню ендогенного гормону росту. В іншому аспекті винахід передбачає певні проміжні сполуки, які є корисними в синтезі попередньої сполуки. Сіль (L)-винної кислоти сполуки даного винаходу корисна в лікуванні і/або профілактиці остеопорозу, резистентності до інсуліну та інших станів або захворювань, пов'язаних з дефіцитом гормону росту.

Description

Опис винаходу
Винахід стосується солі (Д)-(ь)-винної кислоти 2 2-аміно-М-41-(К)-(2,4-дифторбензил-оксиметил)-2-оксо-2-ІЗ-оксо-За-(К)-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)- 2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл|етил)-метилпропіонаміду, яка являє собою засіб, що стимулює секрецію гормону росту.
Гормон росту (ГР), що продукується гіпофізом, стимулює ріст усіх тканин тіла, що здатні до росту.
Зокрема, відомо, що гормон росту проявляє наступну дію на метаболічні процеси організму: 70 1. Підвищує швидкість синтезу протеїну у всіх клітинах організму; 2. Зменшує швидкість використання вуглеводнів у клітинах організму; 3. Підвищує мобілізацію вільних жирних кислот і використання жирних кислот для одержання енергії.
Дефіцит гормону росту приводить до різноманітних медичних розладів. У дітей це викликає карликовість. У повнолітніх, Наслідком набутого дефіциту ГР є глобальне зменшення ваги тіла, наслідком якого є збільшення 12 ваги жирових відкладень, особливо в тулубній частині тіла. Зменшення кісткової маси і маси серцевого м'язу та сили м'язів приводить до суттєвого зменшення рухливості. Також зменшується щільність кісток. Призначення екзогенного гормону росту показало обернення багатьох з метаболічних змін. Додатковими перевагами терапії є зменшення І ОЇ холестеролу і покращення психологічного стану.
У випадку, коли підвищення рівню гормону росту є бажаним, проблема вирішувалась шляхом введення екзогенного гормону росту або уведенням агенту, що стимулював продукування гормону росту і/або його вивільнення. В будь-якому випадку пептидна природа сполуки потребує її уведення за допомогою ін'єкції.
Спочатку джерелом гормону росту був екстракт з гіпофізу трупів. Результатом цього є досить висока ціна продукту і разом з цим велика доля ризику, що хвороба пов'язана з джерелом гіпофізу могла бути передана реципієнту, якому призначили гормон росту (наприклад, хвороба Якоба-Крейтцфелда). Нещодавно, став с 22 доступним рекомбінатний гормон росту, для якого відсутній будь-який ризик передачі захворювання, але який Го) все ще залишається досить дорогим продуктом і який потрібно вводити шляхом ін'єкції або за допомогою назального аерозолю.
Більшість дефіцитів ГР викликано дефектами вивільнення ГР, не первинними дефектами синтезу гіпофізом
ГР. Таким чином, альтернативною стратегією для нормалізації рівня ГР у сироватці - є стимулювання його ее, вивільнення з соматотропних клітин. Підвищення секреції ГР може бути досягнуто шляхом стимулювання або «- інгібування різних нейротрансмітерних систем у мозку і гіпоталамусі. Результатом цього є одержання синтетичних гормон росту-вивільняючих агентів, що стимулюють секрецію гіпофізом ГР і можуть мати деякі в переваги, стосовно ціни і незручностей ГР-заміщувальної терапії. Діючи Через фізіологічні регуляторні со механізми, найбільш бажані агенти будуть стимулювати секрецію ГР гіпофізом, а надлишкових рівнів ГР, що 32 пов'язані з небажаними сторонніми ефектами уведення екзогенного ГР, можна уникнути дією контурів о негативного зворотного зв'язку.
Фізіологічними і фармакологічними стимуляторами секреції ГР є - аргінін, І-3,4-дигідроксифенілаланін (І-ДОФА), глюкагон, вазопресин і інсулін-викликана гіпоглікемія, а також як такі дії, як сон і фізичні « вправи, що опосередковано викликають вивільнення гормону росту з гіпофізу, діючи певним чином на З 70 іпоталамус, можливо, або щоб зменшити секрецію соматостатину, або щоб підвищити секрецію відомого гормон с росту-вивільнюючого фактору (ГРВФ) чи невідомого ендогенного гормон росту-вивільнюючого гормону, або усіх
Із» їх.
Винахід також стосується способу лікування інсулін-резистентних станів, таких як інсулін-незалежні діабети (ІНД) та послаблення контролю рівня глюкози в крові, пов'язане з ожирінням та старінням у ссавців, 49 який полягає в уведенні згаданому ссавцю ефективної кількості І-(ї)-тартратної солі сполуки формули 1, і-й представленої нижче. со Були одержані інші сполуки, що стимулюють вивільнення ендогенного гормону росту, такі як, аналоги пептидних сполук подібних до ГРФ або пептидів, описаних в патенті О5 4,411,890. Ці пептиди хоча і значно це. менші, ніж гормони росту, все ж залишаються чутливими до дії протеаз. Як і для більшості пептидів їх - 70 потенціал оральної біодосяжності досить низький.
МО 94/13696 стосується деяких спіропептидів і гомологів, що стимулюють вивільнення гормону росту. щи Переважні сполуки загальної структури наведено нижче.
СН сн в ря
Ф) но
М іме) р о ші
МО 94/11012 стосується певних дипептидів, що стимулюють вивільнення гормону росту. Такі дипептиди дь Мають загальну структуру вп
ОО в за о (с, о І-й
БИ ШІ
(у (Ов'сндлм-с--сн-м--С- АК вах / і й в і54 е в якій Ї являє собою 70 Ша в» ав
Сполуки УУО 94/11012 і МО 94/13696, як вказується в цих публікаціях, є корисними при лікуванні остеопорозу в комбінації з гормоном паращитовидної залози або бісфосфонату.
Фармацевтичне прийнятні солі сполуки формули 1 даної заявки та вільна основа сполуки формули 1 даного винаходу розкриті та заявлені у заявці РСТ, діловодство за якою ще закінчено, Мо РСТ/ВО6/01353 з міжнародною датою подання 4 грудня 1996, продовженням якої є дана заявка.
Було виявлено, що І -(ж)-тартратна сіль сполуки формули 1, наведеної нижче, може виділена в кристалічній формі, яка має корисні властивості, такі як зручність при виготовленні рецептур, висока розчинність, достатня стабільність та легке очищення у порівнянні з некристалічною формою.
Даним винаходом забезпечується І -()-тартратна сіль сполуки формули 1 шо й с (8) ес о
З чи о х М. « хи «со о о но Ме Ме
Зо г - - -
Позначка " вказує на стереохімічний центр. Переважна сполука формули 1 являє собою стереохімічну суміш со або окремі ізомери, що мають конфігурацію За-(5),1-(К); За-(5),1-(5); За-(К),1-(5); та/або За-(К), 1-(К) ізомери.
ІС в)
Даний винахід також забезпечує: спосіб одержання солі (0)-винної кислоти або (І )-винної кислоти сполуки формули (Е),
СЕ. ша «
Ї. чно ші с М ч их а н - який полягає у взаємодії сполуки формули (0), й СЕ. (0) з (95) М-М - М уко -
Ох 42) їх! ш- з (Ф)-винною кислотою або (І )-винною кислотою у суміші ацетон : вода у співвідношенні від приблизно 8: 1 до приблизно 9 : 1 при температурі у межах від приблизно 0"С до кімнатної температури. Переважним процесом (Ф. є процес, в якому (Ю0)-винна кислота взаємодіє зі сполукою формули (0), а сполука формули (Е) має ко К-конфігурацію; спосіб одержання сполуки формули (.)), 60 б5
Рош
Га і о ит о Ме Ме 4
Її який полягає у взаємодії сполуки формули (Е), ит Єв» (в)
М- ! ів)
КИ х н ш- зі сполукою формули (Х),
Е БЕ о о о х ї. ук 2 Ме Ме с в якій Рії являє собою амін-захисну групу і Х є ОН, -О(С 4-С/)алкіл або гало, в присутності органічної - основи та зв'язуючого пептид реагенту при температурі від приблизно -787С до приблизно -20"С. Переважним ї- процесом, про який йде мова, є процес, в якому зв'язуючий пептид реагент являє собою циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти і сполука формули Х має К-конфігурацію і сполука формули Е має К-конфігурацію. і.
Ще більш переважним є випадок, коли в процесі, про який йде мова, Рії являє собою трет-бутоксикарбоніл; ю спосіб одержання солі (І )-(ї)-винної кислоти сполуки формули 1,
Е
(0 е « ші с
Ес їни
І» С Ї щі - «т о Го! М Ме Ме 7 «сл - і який полягає у взаємодії сполуки формули (Е), т ит СР, (Е) - 50 м-М з
Ї ге) 42)
М их
Н щ-
Ге! зі сполукою формули (Х), ко Е БЕ 0 о о конт
Ме Ме б5 о в якій Рії являє собою амін-захисну групу і Х є ОН, -О(С 4-С/)алкіл або гало, в присутності органічної основи та зв'язуючого пептид реагенту при температурі від приблизно -78"С до приблизно -207С, з одержанням сполуки формули (У), й 9)
Е. де | Е ср а
Мале о м М і А атняя
Ес "м а Нме ма с шо знятті захисту зі сполуки формули (/) при прийнятних умовах для цього умовах з одержанням сполуки формули (К),
Е ЕЕ (ЮюЮ ду тах Й 5
Ді ки и па о о Ме Ме с сих! що (8) взаємодії сполуки формули (К) з (1)-(ї)-винною кислотою в реакційне інертному розчиннику з одержанням солі (І)3-(к)-винної кислоти сполуки формули 1. Переважним випадком процесу, про який йде мова, є випадок, Ге)
Коли Рії являє собою трет-бутоксикарбоніл, ще більш переважним випадком даного процесу є такий, в якому зв'язуючий пептид реагент являє собою циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти і сполука формули | - має абсолютну і відносну конфігурацію За-(К), 1-(К). че
В іншому аспекті даний винахід стосується:
К,5-енантіомерної суміші, К-енантіомеру або 5З-енантіомеру сполуки формули Ше ра м--М т)
Ї ів)
М « их н - - с в якій сіль (0)-винної кислоти або (І )-винної кислоти є переважною; "» За-(К,5),1--К) діастереомерної суміші, За-(К),1--К) діастереомеру або За-(5),1-(-К) діастереомеру сполуки " формули, еЕ є 1 о п о о -1 вид р мя пою о Що Нме ме
М
Фо и в якій Рії являє собою амін-захисну групу, вибрану з групи, що складається з ЕВОС, ЕМОС та СВ72; та
Р,З-енантіомерної суміші, К-енантіомеру або 5-енантіомеру сполуки формули, о о о і о о М их
РА -ш- 60
Р,З-енантіомерної суміші, К-енантіомеру або 5-енантіомеру сполуки формули, б5 о о си Х нех о Не Ме в якій Х являє собою ОН, -О(С о 3-С/у)алкіл або гало і Рії являє собою амін-захисну групу; і в якій 70 переважним є коли Х являє собою ОН, Р'і являє собою ВОС та оптичний центр має В-конфігурацію.
Ще в одному аспекті даний винахід передбачує (де сполука формули (1) представлена вище): спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту у людини або інших тварин, який полягає в уведенні такій людині або тварині ефективної кількості солі (І )-(ї)-винної кислоти сполуки формули 1; фармацевтичні композиції, які містять фармацевтичне прийнятний носій та кількість солі (І3-(ї)-винної 79 кислоти сполуки формули 1; фармацевтичні композиції, що придатні для підвищення ендогенного продукування або вивільнення гормону росту у людини або інших тварин, які містять фармацевтичне прийнятний носій та ефективну кількість солі (ЦД-(-)-винної кислоти сполуки формули 1 згідно з п.1 та засіб, що підсилює секрецію гормону росту, вибраний з групи, що складається з ОНКЕ-6, Гексареліну, ОНКЕ-1, гормон росту вивільнюючи фактор (ФГР), ІСЕ-1, ІБЕ-2 та в-НТО20 або їх аналог; способи лікування або попередження остеопорозу, які полягають в уведенні людині або іншій тварині, що потребує такого лікування або попередження кількості солі (І-(4-)-винної кислоти сполуки формули 1, яка є ефективною в лікуванні або попередженні остеопорозу; способи лікування або попередження захворювань або станів, які можуть бути вилікувані або попереджені с гормоном росту, які полягають в уведенні людині або іншій тварині, що потребує такого лікування або г) попередження кількості солі (І )-(к)-винної кислоти сполуки формули 1, яка є ефективною в сприянні вивільненню ендогенного гормону росту; переважним є спосіб, в якому захворюванням або станом є застійна серцева недостатність, ожиріння або виснаження, пов'язані з віком; також переважним є спосіб, в якому захворюванням або станом є застійна серцева недостатність; більш переважним є спосіб, в якому захворюванням або станом є ікс, виснаження, пов'язане з віком; «- способи прискорення відновлення перелому кісток, послаблення катаболізму протеїну після великої операції, зменшення кахексії та втрати протеїну внаслідок хронічних захворювань, прискорення загоювання ран або ї- прискорення одужання пацієнтів з опіками або пацієнтів, що потерпіли внаслідок значного хірургічного с втручання, які полягають в уведенні ссавцю, який потребує такого лікування кількості солі (1)-()-винної
Зо кислоти сполуки формули 1, яка є ефективною в сприянні вивільненню ендогенного гормону росту; переважним о є спосіб, що стосується прискорення одужання пацієнтів, що потерпіли внаслідок значного хірургічного втручання; також переважним є спосіб, що стосується прискорення відновлення перелому кісток; способи покращення мускульної сили, рухомості, підтримання пружності шкіри, метаболічного гомеостазу або « ниркового гомеостазу, які полягають в уведенні людині або іншій тварині, що потребує такого лікування кількості солі ()-(ю-винної кислоти сполуки формули 1, яка є ефективною в сприянні вивільненню ендогенного З с гормону росту; "» способи лікування або попередження остеопорозу, які полягають в уведенні людині або іншій тварині з " остеопорозом ефективної кількості бісфосфонатної сполуки та солі (І)-(ї-)-винної кислоти сполуки формули 1; переважним способом лікування остеопорозу є спосіб, в якому бісфосфонатною сполукою є ібандронат; переважним способом лікування остеопорозу є спосіб, в якому бісфосфонатною сполукою є алендронат; о способи лікування або попередження остеопорозу, які полягають в уведенні людині або іншій тварині з 2) остеопорозом ефективної кількості естрогену або Премаринує та солі (І )-(ї)-винної кислоти сполуки формули 1 і, необов'язково, прогестерону;
Ш- способи лікування остеопорозу, які полягають в уведенні людині або іншій тварині з остеопорозом -ь 20 ефективної кількості кальцитоніну та солі (І)-(т)-винної кислоти сполуки формули 1; способи підвищення рівнів І(ЗЕ-1 у людини або іншої тварини, у якої спостерігається дефіцит ІСЕ-1, які м. полягають в уведенні людині або іншій тварині з дефіцитом ІСЕ-1 ефективної кількості солі (І3-()-винної кислоти сполуки формули 1; способи лікування остеопорозу, які полягають в уведенні людині або іншій тварині з остеопорозом 22 ефективної кількості агоніста або антагоніста естрогену та солі (І)-(5)-винної кислоти сполуки формули 1;
Ф! переважним є спосіб, в якому агоністом або антагоністом естрогену є тамоксифен, дролоксифен, ралоксифен або ідоксифен; також переважним є спосіб, в якому агоністом або антагоністом естрогену є де цис-6-(4-фторофеніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл|)-5,6,7 8-тетрагідронафтален-2-ол; (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл/)-5,6,7 8-тетрагідронафтален-2-ол; 60 цис-6-феніл-5-І(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл/-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ол; цис-1-(6'-піролідинетокси-3'-піридил|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален; 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-(4"-фторофеніл)-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ол; або 1-(4-піролідинолетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; бо способи збільшення мускульної маси, які полягають в уведенні людині або іншій тварині, яка потребує такого лікування ефективної кількості солі (І )-(ї)-винної кислоти сполуки формули 1; способи стимулювання росту у дітей, що мають дефіцит гормону росту, які полягають в уведенні дитині з дефіцитом гормону росту ефективної кількості солі (І )-(ї)-винної кислоти сполуки формули 1; способи лікування резистентності до інсуліну у ссавця, які полягають в уведенні згаданому ссавцю ефективної кількості солі (І3-(їк)-винної кислоти сполуки формули 1; переважним є спосіб, в якому станом, пов'язаним з резистентністю до інсуліну, є діабет !| типу, діабет || типу, гіперглікемія, послаблена толерантність до глюкози або інсулін-резистентний синдром; також переважним є спосіб, в якому станом, пов'язаним з резистентністю до інсуліну є стан, пов'язаний з ожирінням або виснаженням, пов'язаних з віком; 70 способи підвищення рівнів ендогенного гормону росту, які полягають в уведенні людині або іншій тварині, яка має потребу в ньому, ефективних кількостей антагоністу функціонального соматостатину та солі (Ц.)-(-)-винної кислоти сполуки формули 1; переважним є спосіб, в якому антагоністом функціонального соматостатину є агоніст альфа-2-адренергічних рецепторів; та способи лікування або попередження застійної серцевої недостатності, ожиріння або виснаження, пов'язаних 75. 3 віком, які полягають в уведенні людині або іншій тварині, яка має потребу в них, ефективних кількостей антагоністу функціонального соматостатину та солі (І )-(ї)-винної кислоти сполуки формули 1.
Розчинна сполука формули 1, що стимулює вивільнення гормону росту, є стабільною при різних фізіологічних умовах і може бути уведена парентерально, назально або оральним шляхом. ()-(ї)-тартратна сіль сполуки формулі 1 може одержана наступними процесами, які включають процеси, 2о Відомі в галузі хімії для одержання сполук. Певні процеси виробництва солі (І1)-(к)-винної кислоти сполуки формули 1 передбачають подальші ознаки винаходу та ілюструються схемою реакції, наведеною нижче.
Сполука даного винаходу має абсолютну та відносну конфігурацію, наведену нижче: о
Ме те
М н,
РУС ою й зо св « Я о о Ме Ме «-- с її м к со яка вказується як За-(К),1-(К) конфігурація. Вона може бути одержана способом, описаним тут нижче. юю
Вивільняюча гормон росту сіль (І)-(ї)-винної кислоти сполуки формули 1 корисна іп міго як унікальний інструмент для розуміння як регулюється секреція гормону росту на рівні гіпофізу. Це включає використання в оцінці багатьох факторів, про які відомо і вважається, що вони впливають на секрецію гормону росту, таких як « вік, секс, фактори харчування, глюкоза, амінокислоти, жирні кислоти, а також періоди посту та непосту. Крім того, сіль (І)-(ї)-винної кислоти сполуки формули 1 може бути використана для визначення того, як інші - с гормони змінюють активність вивільнення гормону росту. Наприклад, вже встановлено, що соматостатин інгібує ц вивільнення гормону росту. "» Сіль ()-(ю-винної кислоти сполуки формули 1 може бути уведена тваринам, у тому числі людям, для вивільнення гормону росту іп мімо. Сіль (І)-(ї)-винної кислоти сполуки формули 1 корисна в лікуванні симптомів, пов'язаних з дефіцитом ГР; для стимулювання росту або підвищення ефективності харчування 1 тварин для збільшення виробництва м'яса з метою покращання якості; для підвищення продуктивності молока у великої рогатої худоби; для покращання кісток або загоювання ран та для покращання функціонування життєво
Мн важливих органів. Сіль (І)-(ї)-винної кислоти сполуки формули 1, викликаючи секрецію ендогенного ГР, буде -І змінювати внутрішнє середовище тіла та змінювати інші ГР-залежні метаболічні, імунологічні та пов'язані з шу 50 розвитком процеси. Наприклад, сполуки даного винаходу можна давати курчатам, індичкам, худобі (такій як вівці, свині, коні, велика рогата худоба і т. д.), домашнім тваринам (наприклад, собакам) або вони можуть б бути корисними у водному господарстві для прискорення росту та поліпшення співвідношення білок/жир у риби.
Крім того, сіль (І)-(к)-винної кислоти сполуки формули 1 може бути уведена людям іп мімо як діагностичний засіб для безпосереднього визначення здатності гіпофізу вивільняти гормон росту. Наприклад, сіль 5Б ()-(ю)-винної кислоти сполуки формули 1 може бути уведена іп мімо дітям. Зразки сироватки, взяті перед та після такого уведення, можуть бути випробувані на гормон росту. Порівняння кількості гормону росту в кожному о з цих зразків повинні бути засобом безпосереднього визначення здатності гіпофізу пацієнта вивільняти гормон ко росту.
Таким чином, даний винахід включає в свій об'єм також фармацевтичні композиції, що містять активний бо інгредієнт, сіль ()-(ї)-винної кислоти сполуки формули 1 у сполученні з фармацевтично прийнятним носієм.
Необов'язково фармацевтичні композиції можуть в подальшому містити анаболічний агент на додаток до солі (Ц)-()-винної кислоти сполуки формули 1 або іншу сполуку, яка проявляє різну активність, наприклад, сполуку, що дозволяє ріст антибіотика, або агент, що лікує остеопороз, або інші фармацевтичне активні речовини, комбінація яких підвищує ефективність та мінімізує побічні ефекти. 65 Стимулятори росту та анаболічні агенти добре відомі з рівня техніки і включають, але не обмежуються ними,
ТАН, РТН, дієтилстільбестерол, естрогени, В-агоністи, теофілін, анаболічні стероїди, енкефаліни, Е серії простагландинів, сполуки, описані в патенті ОБ Мо 3,239,345, розкриття яких включено тут посиланням, наприклад, зеранол, сполуки описані в патенті ОБ Мо 4,036,979, розкриття яких включено тут посиланням, наприклад, сульбенокс, та пептиди, описані в патенті ОЗ Мо 4,411,890, розкриття яких включено тут посиланням.
Сіль ()-(4)-винної кислоти сполуки формули 11 у комбінації з іншими засобами, що підсилюють секрецію гормону росту, такими як вивільняючи гормон росту пептиди ГРВФ-6Є та ГРВФ-1, що описані в патенті О5 Мо 4,411,890, розкриття яких включено тут посиланням, та в публікаціях міжнародних заявок УУХО 89/07110, УМО 89/07111, та В-НТО20, так само як гексарелін, і нещодавно відкритий ГРВФ-2, описаний в УУО 93/04081, або гормон, що вивільняє гормон росту (ГРВФ, також вказаний як ГРФ) та їх аналоги, або адренергічні агоністи, 70 такі як клонідин, ксилазин, детомідин та медетомідин (клонідин описаний в патенті ОЗ Мо 3,202,660, розкриття якого включено посиланням, ксилазин описаний в патенті ОБ Мо 3,235,550, розкриття якого включено посиланням, та медетомідин описаний в патенті ОБ Мо 4,544,664, розкриття якого включено посиланням) або агоністи 5НТІО серотоніну, такі як сумітриптан або агенти, які інгібують соматостатин або його вивільнення, такі як фізостигмін та піридостигмін, є корисними для підвищення ендогенних рівнів ГР у ссавців. Комбінація 75 болі (()-(к)-винної кислоти сполуки формули 1 з ГРФ приводить до синергічного підвищення ендогенного гормону росту.
Як добре відомо фахівцю в даній галузі, відоме та потенційне використання гормону росту є різним і баготочисельним |Див. "Нитап Сгомїй Ногтопе", ЗігореЇ апа Тпотаз, РНагтасоіодіса! Кеміємув, 46, рр.1-34 (1994); Т. Ковеп сеї аїЇ, Ногт Кевз, 1995; 43; рр,93-99; М. ОЮОедегріад ек аїЇ, Ейгореап ШошгпаЇ ої
Епдосгіпоїсду, 1995, 133; рр.180-188; 9. ОО. догдепзеп, Еипгореап оцгпа! ої Епдосгіпоїсду, 1994, 130; рр.224-228; КК. С. Сореїапа еї аїЇ., оцгпа!Ї ої Сіїпісаї Епадосгіпоюду апа Мейароїїзт, Мої. 78 Мо5, рр.1040-1047; 9. А. Аїої еї аї., доигпа! ої Сіїпісаї Епдосгіпоїсду апа Мегйароїїзт, Мої. 79 Мо4, рр.943-949; Б.
Согаїдо ек аїЇ.,, Мейар. Сііп. Ехр, (1995), 44(6), рр.745-748; К. М. РаїгпаїЇ ей аїЇ., 9. Епадостгіпої., (1995), 145(3), рр.417-426; Кк. М. Ргпіероев еї аїЇ., Мешпйгоепдосгіпоїоду, (1995), 61(5), рр.584-589; апа Помега еї аї., сч дво п. у). Сапсег, (1995), 61(1), рр.138-141). Таким чином, уведення солі (І)-(5)-винної кислоти сполуки формули 1 з метою стимулювання вивільнення ендогенного гормону росту може мати такий же ефект або користь, як і і) сам гормон росту. Такі різні використання гормону росту можна підсумувати як наступні: стимулювання вивільнення гормону росту у людей похилого віку; лікування дефіциту гормону росту у дорослих людей; попередження побічних катаболічних ефектів глюкокортикоїдів; лікування остеопорозу; стимулювання імунної Ге зо системи; прискорення загоєння ран; прискорення зростання переломів кісток; лікування відставання в рості; лікування застійної серцевої недостатності як це описано в РСТ публікаціях УУО 95/28173 та МО 95/28174 -- (приклад методики випробування впливу засобу, що посилює секрецію гормону росту, на ефективність лікування М застійної серцевої недостатності описано в роботі К. Мапо еї аї., Сігсшіайоп, Мої. 92, Мо2, р.262, 1995); лікування гострої та хронічної ниркової недостатності; лікування фізіологічного низького росту, у тому числі, ме) дефіциту гормону росту у дітей; лікування низького росту, пов'язаного з хронічними захворюваннями; лікування ю ожиріння; лікування затримки росту, пов'язаної з синдромом Прадера-Віллі та синдромом Тюрнера; прискорення одужання та зменшення знаходження в стаціонарі хворих з опіками або після радикальної хірургії, такої як гастроінтестинальна хірургія; лікування затримки росту внутрішньоматкової слизової оболонки, скелетної дисплазії, гіперкортисонізму та синдрому Кушинга; заміщуюча гормон-росту терапія у хворих, що перенесли «
Стрес; лікування остеохондродисплазії, синдрому Нунанса, безсоння, хвороби Альцгеймера, затримки в с загоювання ран та психосоціальних втрат; лікування легеневої дисфункції та вентиляторної залежності; . послаблена протеїн-катаболічна відповідь після радикальної операції; лікування синдрому малабсорбції; и?» зменшення кахексії та втрати протеїну внаслідок хронічних захворювань, таких як рак або СНІД; прискорення збільшення ваги та протеїну у пацієнтів, що знаходяться на ТМР. (загальному парентеральному харчуванні);
Лікування гіперінсулінемії, у тому числі, незидіобластозу; допоміжне лікування для індукування овуляції та с попередження і лікування шлункової та дуоденальної виразок; стимулювання розвитку тимусу та попередження пов'язаного з віком відхилень у функції тимусу; допоміжна терапія для пацієнтів, що знаходяться на о хронічному гемодіалізі; лікування пацієнтів з імуносупресією та посилення відповіді антитіл після вакцинації; -І покращання мускульної сили, збільшення мускульної маси, рухомості, підтримання пружності шкіри, метаболічного гомеостазу, ниркового гомеостазу у хворобливих літніх людей; стимулювання остеобластів, - реконструкції кісток та росту хрящів; лікування неврологічних захворювань, таких як периферична та викликана
Ф ліками невропатії, синдром Джуліана-Барре, аміотрофічний латеральний склероз, множинний склероз, цереброваскулярні нещасний випадки та демієлінізаційні захворювання; стимулювання імунної системи у домашніх тварин і лікування захворювань у домашніх тварин, пов'язаних зі старінням; стимулювання росту домашніх тварин та стимулювання росту вовни у вівців.
Фахівцю добре відомо, що існують численні сполуки, які зараз використовуються для лікування захворювань (Ф, або терапевтичних показань, вказаних вище. Комбінація цих терапевтичних агентів, деякі з яких також ка згадувались вище, зі стимулятором росту, проявляє анаболічні та необхідні властивості цих різних терапевтичних агентів. В таких комбінаціях терапевтичні агенти та сіль (І )-(ї)-винної кислоти сполуки формули во 1 можуть бути незалежно та послідовно уведені або одночасно уведені в дозах, еквівалентних або в 1,01 рази вищих, ніж рівні дози, які є ефективними, коли ці сполуки та підсилювач секреції використовується окремо.
Комбінована терапія для інгібування кісткової резорбції, попередження остеопорозу, зменшення переломів скелету, прискорення зрощування переломів кісток, стимулювання утворення кісткової маси та збільшення мінеральної питомої ваги кісток може бути здійснено комбінуванням бісфосфонатів та солі (1І)3-(к)-винної б5 Кислоти сполуки формули 1. Див. РСТ публікацію МО 95/11029 для обговорювання комбінованої терапії з використанням бісфосфонатів та засобу, що посилює секрецію ГР. Використання бісфосфонатів для цих цілей раніше обговорювалась, наприклад, в роботах Натау, М. А. Т., Коіе ої Візрпозрпопаїез іп Меїароїїс Вопе
Рівеазез, Тгепавз іп Епдостгіпої. Мейаб., 1993, 4, радез 19-25. Бісфосфонати такого використання включають, але не обмежуються ними, алендронат, тілудронат, диметил-АРО, ризедронат, етидронат, УМ-175, клодронат, памідронатта ВМ-210995 (ібандронат). Згідно з їх потенціалом рівні оральних денних доз в межах між 0,1мг і 5г, та рівні оральних денних доз для солі (І)-(ї-)-винної кислоти сполуки формули 1 - між 0,01мг/кг та 20мг/кг ваги тіла, призначаються пацієнтам з метою отримання ефективного лікування остеопорозу.
Сіль ((3-()-винної кислоти сполуки формули 1 може бути скомбінована з агоністом/антагоністом естрогену ссавця. В цьому аспекті даного винаходу як друга сполука може бути використаний будь-який агоніст/антагоніст 7/0 естрогену. Термін агоніст/антагоніст естрогену стосується сполук, які зв'язуються з рецептором естрогену інгібують розрідження кісток та попереджують втрату кісткової маси. Особливо, агоністи естрогену визначені тут, як хімічні сполуки, здатні зв'язуватися з місцем рецептору естрогену в тканині ссавців та імітувати дію естрогену в одній або більше тканинах. Антагоністи естрогену визначені тут, як хімічні сполуки, здатні зв'язуватися з місцем рецептору естрогену в тканині ссавців та блокувати дію естрогену в одній або більше /5 тканинах. Такі активності легко визначаються фахівцем згідно зі стандартними випробуваннями, включаючи тести на зв'язування рецептору естрогену, стандартну гістоморфометрію кісток та методи денситометрії |дів.
ЕпіКвеп Е. Р. еї аіІ., Вопе Нівіотогрпотеїйгу, Камеп Ргевзв, Мем Могк, 1994, рр.1-74; ОСгіег 5. 9. еї аЇ.,, Те
Ове ої ЮиаіІ-Епегду Х-Кау Арзогріптеїйгу іп Апітаїв5, Іпм. Кадіо!ї.,, 1996, 31(1) : 50-62; МУаппег Н. МУ. апа
Еодеітап І!., Те Емаїнайоп ої Овіеороговів: ЮцаІ-Епегду Х-Кау Абрзогріоптеїйгу іп Сіїпіса! Ргасіїсе., Мапіп
Оцпійй Це. Гопаоп, 1994, радез 1-296)Ї. Більшість цих сполук описано і згадується нижче, хоча, й інші агоністи/антагоністи естрогену будуть відомі фахівцю в даній галузі. Переважним агоністом/антагоністом естрогену є дролоксифен: (фенол, /3-(1-І(4(2-(диметиламіно)етокси|феніл|-2-феніл-1-бутеніл|-(Е)-) та споріднені сполуки, які описані в патенті О5 Мо 5,047,43, розкриття якого включено тут посиланням.
Іншим переважним агоністом/антагоністом естрогену є тамоксифен: сч дв (етанамін,2-І4-(1,2-дифеніл-1 -бутеніл)фенокси|-М,М-диметил,(2)-2-,2-гідрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1)) та споріднені сполуки, які описані в патенті Б Мо 4,536,516, розкриття якого включено тут посиланням. і)
Іншою спорідненою сполукою є 4-гідрокситамоксифен. Який описано в патенті ОБ Мо 4,623,660, розкриття якого включено тут посиланням.
Іншим переважним агоністом/антагоністом естрогену є ралоксифен: (метанон, «о зо (б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензо|Бігієн-3-ілІ(4-(2-(1-піперидиніл)етокси|феніл|-, гідрохлорид) та споріднені сполуки, які розкриті в патенті О5 Мо 4,418,068, розкриття якого включено тут посиланням. -
Іншим переважним агоністом/антагоністом естрогену є ідоксифен: піролідин, р. 1-І-І4-Ц1-(4-йодофеніл)-2-феніл-1-бутеніл|фенокси|етил| та споріднені сполуки, які описані в патенті ОБ Мо 4,839,155, розкриття якого включено тут посиланням. і)
Інші переважні агоністи/антагоністи естрогену включають сполуки, що загалом описані в патенті ОБ Мо ю 5,552,155, розкриття яких включено тут посиланням. Особливо переважними сполуками, що описані тут, є: цис-6-(фторофеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ол; (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл|)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ол; цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-т-етокси)феніл|)-5,6,7 8-тетрагідронафтален-2-ол; « цис-1-(6'-піролідиноетокси-3'-піридил/|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален; з с 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-(4"-фторофеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/д-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ол; та ; » 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін;
Інші агоністи/антагоністи естрогену описані в патенті 5 Мо 4,133,814 (розкриття яких включено тут посиланням). В патенті 05 Мо 4,133,814 описано похідні 2-феніл-З-ароїлбензотіофену та с 2-феніл-3-ароїлбензотіофен-1-оксиду.
В наступних абзацах наведено інтервали переважних доз для різних антирезорптивних агентів. о Кількість антирезорптивного агенту, яка повинна бути використана, визначається за його активністю як -І агенту, що інгібує втрату кісткової маси. Ця активність визначається засобами фармакокінетики індивідуальних 5р сполук та їх мінімальної максимально ефективної дози, що інгібує втрату кісткової маси, з використанням - процедури, такої як згадано вище.
Ф Загалом ефективна доза для показників згідно даного винаходу, наприклад, для лікування остеопорозу, для агоністів/антагоністів естрогену (коли вони використовуються в комбінації с сіллю (І)-(ї)-винної кислоти сполуки формули 1 даного винаходу) лежить в межах від 0,01 до 20ООмг/кг/день, переважно від 0,5 до 10Омг/кг/день.
Зокрема, ефективна доза для дролоксифену лежить в межах від 0,1 до 4Омг/кг/день, переважно від 0,1 до (Ф) БбБмг/кг/день. ка Зокрема, ефективна доза для ралоксифену лежить в межах від 0,1 до 10Омг/кг/день, переважно від 0,1 до 1Омг/кг/день. во Зокрема, ефективна доза для тамоксифену лежить в межах від170О0,1 до 100мг/кг/день, переважно від 0,1 до
БбБмг/кг/день.
Зокрема, ефективні дози для цис-6-(фторофеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/|-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-олу; (-)-цис-6-фент-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл/)-5,6,7,8-тетрапдронафтален-2-олу; 65 цис-б-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл|)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-олу; цис-1-(6'-піролідиноетокси-3'-піридил/|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталену;
1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-(4"-фторофеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну; цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл/|-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-олу; або 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроїзохіноліну лежать в межах від 0,0001
ДО 100Омг/кг/день, переважно від 0,001 до 1Омг/кг/день.
Зокрема, ефективна доза для 4-гідрокситамоксифену лежить в межах від 0,0001 до 10Омг/кг/день, переважно від 0,001 до 1Омг/кг/день.
Випробування стимулювання вивільнення ГР з пітуїцитів щурів
Сполуки, що мають здатність стимулювати секрецію ГР з культури пітуїтарних клітин щурів ідентифікували з 7/0 Використанням наступної процедури. Даний текст також корисний для порівняння зі стандартами для визначення рівнів доз. Клітини виділяли з пітуїтаріїв б-тижневих самців щурів лінії Вістар. Після декапітації передні пітуїтарні долі поміщали в холодний, стерильний збалансований сольовий розчин Хенкса без кальцію або магнію (НВБ5). Тканини гомогенізували і потім проводили у два цикли ензиматичне диспергування за допомогою механічних пристроїв з використанням 10 од/мл бактеріальної протеази (ЕС 3.4724.4, бБідта Р-6141, 5І І оців, 7/5 Міззошгі) в НВ55. Суміш тканина-ензим перемішували в колбі зі швидкістю Зоб/хв в атмосфері 595 СО» при 377С протягом приблизно 30 хвилин., розтирали вручну через приблизно 15 хвилин і через приблизно 30 хвилин з використанням 1Омл-піпетки. Суміш центрифугували при 200 х д протягом 5 хвилин. Кінську сироватку (3590 кінцева концентрація) додавали до надосадової рідини для нейтралізації надлишку протеази. Гранули ресуспендували в свіжій протеазі (1бод/мл), перемішували додатково протягом ЗОхв. при попередніх умовах, та 2о розтирали вручну і зрештою пропускали через отвір голки 23-калібру. Знову додавали кінську сироватку (з 3590 кінцевою концентрацією), потім клітини з обох збірників об'єднували, гранулювали (200 х д протягом 15 хвилин), ресуспендували в культуральному середовищі (модифіковане ОшШрессо Еадіє середовище (О-МЕМ) з додаванням 4,5г/л глюкози, 1095 кінської сироватки, 2,596 ембріональної бичачої сироватки, 195 незамінних амінокислот, 1Обод/мл ністатину та 5Омг/мл гентаміцину сульфату, (сіБррсо, Стгапа Івзіапа, Мем МогК) та сч Підраховували. Клітини висівали при густині 6,0 - 6,5 х 107 клітин на см? в 48-лункові Совіаттм (Сатргідде,
Маззаспизейвз) кювети і інкубували протягом З - 4 днів в культуральному середовищі. о
Як раз перед тестом на секрецію ГР лунки з культурою двічі промивали вивільняючим середовищем, потім врівноважували протягом ЗОхвилин у вивільняючому середовищі (О-МЕМ, забуферене 25 мМ Нерез, рН 74 з вмістом 0,595 альбуміну з бичачої сироватки при 37"С). Тестові сполуки розчиняли в ДМСО, потім розбавляли в (Се) попередньо нагрітому вивільняючому середовищі. Випробування проводили в чотирьох серіях. Випробування ініціювали додаванням 0О,5мл вивільняючого середовища (з розчинником або тестовою сполукою) до кожної - лунки з культурою. Інкубацію проводили при 37, протягом приблизно 15 хвилин, яку потім закінчували їч- видаленням вивільняючого середовища шляхом, яке центрифугували при 2000 х д протягом приблизно 15 хвилин для видалення клітинного матеріалу. Концентрації гормону росту щурів в супернатантах визначали о стандартними радіоїмунотестовими процедурами, описаними нижче. юю
Вимірювання гормону росту щурів
Концентрації гормону росту щурів визначали за допомогою подвійного радіоімунологічного тесту на антитіла з використанням згаданого препарату гормону росту щурів (МІООК-КЗН-КР-2) та антисироватки гормону росту « щурів, вирощеної у мавпи (МібОК-апіі-гоЗН-5-5), взятої від Ог. А. Рапомжм (Нагрог-ОСІА Медіса! Сепіег, 470 Тотепсе, СА). - с Додатковий гормон росту щурів (1,5од/мг, Жо2414, Зсгіррз Гарв, Зап Оіедо, СА) йодували до специфічної ц активності приблизно ЗОмкСі/мкг методом хлораміну Т для використання як мітки. Імунні комплекси одержували ,» додаванням козиної антисироватки до мавп'ячого Ідс (ІСМ/Сарреї, Ашгога, ОН) плюс поліетиленгліколь з м. в. 10,000 - 20,000 до кінцевої концентрації 4,390; вилучення проводили шляхом центрифугування. У цьому тесті робочий інтервал становив 0,08 - 2,5мкг гормону росту щурів на пробірку вище нижчого рівня. 1 Випробування на екзогенно-стимульоване вивільнення гормону росту у щура після внутрішньовенного уведення тестових сполук о Двадцяти одноденних самок щурів Зргадое-Оаміеу (Спагієз Кімег І арогайогу, УМіІтіпдіоп, МА) акліматизували - І до місцевих умов віварію (247С, цикл 12-годинне світло, 12-годинна темрява) приблизно 1 тиждень перед шу 20 випробуванням сполуки. Всі щури мали доступ до води та гранульоване комерційне харчування (Адужау Соипігу
Еоод, Зугасизе МУ) ай Прішт. Експерименти проводили у відповідності до МІН Посібника по утриманню та 4) використанню лабораторних тварин.
В день експерименту тестові сполуки розчиняли у носії, що містив 195 етанолу, 1ММ оцтову кислоту та 0,190 альбумін з бичачої сироватки в розчині солі. Кожний тест проводили на трьох щурах. Щурів зважували та анестезували шляхом інтраперітональної ін'єкції пентобарбіталу натрію (МетрийоіФ, 5Омг/кг ваги тіла). Через чотирнадцять хвилин після анестезії брали зразки крові шляхом надрізу кінчика хвоста, даючи можливість крові
ІФ) капати у пробірку мікроцентрифуги (базисний зразок крові, приблизно 10Омкл). Через 15 хвилин після анестезії ко тестову сполуку вводили у вену хвоста у загальному ін'єкційному об'ємі Імл/кг маси тіла). Додаткові зразки крові брали з хвоста через 5, 10 та 15 хвилин після уведення сполуки. До відокремлення сироватки 60 центрифугуванням-зразки крові зберігали на льоду (1430 х д протягом 10 хвилин при 10"С). Сироватку зберігали при -807С до визначення гормону росту у сироватці радіоїмунологічним методом, як описувалось вище.
Оцінка екзогенно-стимульованого вивільнення гормону росту у собаки після орального уведення
В день уведення дози зважували необхідну дозу тестової сполуки та розчиняли її у воді. Дози уводили з розрахунку за об'ємом 0,5 - Змл/кг шляхом згодовування 2 - 4 собакам для кожного дозованого харчування. 65 Зразки крові (мл) брали з яремної вени шляхом безпосереднього уколу у вену перед дозуванням та через 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8 та 24 години після дозування, використовуючи вакутейнери, що містили літій-гепарин. Одержану плазму зберігали при -20"С до аналізу.
Вимірювання собачого гормону росту
Концентрації собачого гормону росту визначались стандартними радіоїмунологічними методами з використанням собачого гормону росту (антиген для йодування та згаданого препарату АЕР-19838) та антисироватки собачого гормону росту, який вирощували у мавпи (АЕР-2145257 В), одержаних від Ог. РЕ. Рапом/ (Нагрог-ОСІ А Медіса! Сепіег, Тоітепсе, СА). Мітку отримували шляхом хлорамін-Т-йодуванням собачого гормону росту до специфічної активності 20 - 40мкСі/мкг. Імунні комплекси отримували додаванням козиної сироватки до мавп'ячої Ід (ІСМ/Сарреії, Айгога, ОН) плюс поліетиленгліколь з м. в. 10,000 - 20,000 до кінцевої 7/0 Концентрації 4,370; видалення проводили центрифугуванням. Цей тест мав робочий інтервал 0,08 - 2,5 мкг собачого ГР на пробірку.
Оцінка рівнів собачого гормону росту та інсулінподібного фактору росту-ї у собак після хронічного орального уведення
Собаки отримували тестову сполуку щодня протягом 7 або 14 днів. Кожного дня зважували необхідну дозу /5 тестової сполуки та розчиняли її у воді. Дози уводили з розрахунку за об'ємом 0,5 - Змл/кг шляхом згодовування 5 собакам для кожного дозованого харчування. Зразки крові брали у дні 0, 3, 7, 10 та 14. Зразкип крові (5мл) брали з яремної вени шляхом безпосереднього уколу у вену перед дозуванням та через 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 2, З, 6, 8, 12 та 24 години після дозування у дні 0, 7 та 14, використовуючи 5мл - вакутейнери, що містили літій-гепарин. Крім того, кров брали перед дозуванням та через 8 годин та на З і 10 день. Одержану 2о плазму зберігали при -20"7С до аналізу.
Дослідження самок щурів
Це дослідження оцінює вплив хронічного лікування ГРВФ міметику на вагу, конституцію тіла та концентрацію в плазмі натщесерце глюкози, інсуліну, лактату та ліпідів у самок щурів з дефіцитом естрогену та надлишком естрогену. Швидкість відповіді рівнів ГР в сироватці на внутрішньовенне уведення агенту, вивільняючого гормон сч ов росту визначали наступного дня після дозування. Вагу тіла контролювали щотижня протягом всього періоду о лікування; додатково контролювали конституцію тіла та рівні в плазмі глюкози, інсуліну, лактату, холестеролу та тригліцеридів в кінці лікування.
Чистокровні самки Зргадое-Оаулеу щурів були одержані від Спагіез Кімег І арогайгіез (УМітіпдіоп, МА) та піддані білатеральній оваріектомії (ОМх) або модельній хірургії (Знпат) приблизно у 12-тижневому віці. При Ге зо модельній хірургії яєчники вилучали і потім повертали в черевну порожнину. Після хірургічного втручання щурів тримали поодинці в клітках розміром 20см х З2см х 20см при стандартних умовах віварію (близько 242С з 7-7 приблизно 12-годинним світловим/12-годинним темповим циклом). Усі щурі мали вільний доступ до води та М гранульованого комерційного корму (Аджау РгоЇ ар 3000, Адуау Соцшпігу Роса), Іпс., Зугасизе, МУ). Експерименти проводили у відповідності до МІН посібника з утримання та використання лабораторних тварин. ме)
Приблизно через сім місяців після хірургічного втручання, пат та Оух щурів зважували і довільно ю розподіляли на групи. Щурам щоденно орально уводили дозу імл носія (1956 етанол в дистильованій деіонізованій воді), О0,5мг/кг або 5мг/кг вивільняючого гормон росту агенту протягом 90 днів. Щурів зважували з інтервалом в тиждень протягом всього дослідження. Через двадцять чотири години після останньої оральної дози, відповідь гормону росту (ГР) в сироватці з метою дослідження тестованого агенту вимірювали наступним « чином. Анестезованих щурів зважували і збирали базовий зразок крові ("1ООмкл) з вени хвоста. Потім пев) с тестований агент (вивільняючий гормон росту агент або носій) уводили внутрішньовенне у дозі тмл у вену хвоста. Давали крові можливість згорнутися при приблизно 4"С, потім центрифугували при 2000хд протягом 10 ;» хвилин. Сироватку зберігали при приблизно -707С. Концентрацію гормону росту в сироватці визначали радіоїммунологічним методом, як описувалося раніше. Після цієї процедури тіло кожного анестезованого щура піддавали скануванню подвійною енергією Х-променевої абсорбціометри (ОЕХА, Ноїодіс ОЮК 1000ЛУ, Ууайтат с МА). Кінцевий зразок крові збирали шляхом серцевої пункції в пробірки з гепарином. Плазму відокремлювали центрифугуванням і зберігали в замороженому стані, як було описано вище. о Інсулін плазми визначали радіоіїмунологічним шляхом, використовуючи набір від Віпах Согр. (Ропагпа, -і Маїпе). Середній коефіцієнт відхилення в дослідах був «10905. Рівні тригліцеридів, загального холестеролу, глюкози та лактату в плазмі вимірювали, використовуючи Арроїї МРім та МР З,урег Ззузіете Аціоапаїугег (Аррої - І арогаюгіев, Ігліпд, Техаз), використовуючи А-Сепітм тригліцеридні, холестерольні та глюкозні тестові системи 4) та лактатний набір від Зідта, відповідно. Вміст інсуліну, тригліцеридів, загального холестеролу та лактату в плазмі, що знижують активність вивільняючого гормон росту пептиду (ВГРП) або ВГРП міметика, такого як сполука формули 1, визначали статистичним аналізом (неспарений (-тест) у порівнянні з контрольною групою, якій призначали носій.
Сіль (Д3-()-винної кислоти сполуки формули 1 може бути уведена оральним, парентеральним (наприклад, о внутрішньом'язовою, внутрішньоочеревинною, внутрішньовенною або підшкірною ін'єкцією або імплантацією), ко назальним, вагінальним, сублінг'вальним або місцевим шляхом і може бути уведена в рецептуру з фармацевтичне прийнятними носіями для одержання лікарських форм, прийнятних для різних шляхів уведення. 60 Тверді лікарські форми для орального уведення включають капсули, таблетки, пілюлі, порошки або гранули.
В таких твердих лікарських формах сіль (І)-(-)-винної кислоти сполуки формули 1 змішується з, принаймні, одним інертним фармацевтичне прийнятним носієм, таким як цукроза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми можуть також містити, як у звичайній практиці, додаткові речовини, інші ніж такі інертні розбавники, наприклад, змащуючі агенти, такі як стеарат магнію. У випадку капсул, таблеток та пілюль лікарські формі 65 можуть також містити буферні агенти. Таблетки та пілюлі можуть бути виготовлені додатково з кишковим покриттям.
Рідкі лікарські форми для орального уведення включають фармацевтичне прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи, еліксири, що містять інертні розбавники, які зазвичай використовуються в цій галузі, такі як воду. Крім таких інертних розбавників композиції також включають адьюванти, такі як зволожуючі агенти, емульгуючі та суспендуючі агенти, і підсолоджуючі та ароматизуючі агенти.
Згідно з даним винаходом, препарати для парентерального уведення включають стерильні водні або неводні розчини, суспензії або емульсії Прикладами неводних розчинників або носіїв є пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні масла, такі як олива та кукурудзяне масло, желатин та органічні ефіри, придатні для ін'єкцій, такі як етилолеат. Такі лікарські форми можуть також містити адьюванти, такі як консерванти, /о зволожувачі, емульсифікатори та диспергатори. їх можна стерилізувати, наприклад, фільтрацією через утримуючий бактерії фільтр, уведенням стерилізуючих агентів у композиції, опромінюванням композицій або нагріванням композицій. Вони можуть також бути зроблені у формі стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені у стерильній воді або інших стерильних придатних для ін'єкцій середовищах безпосередньо перед використанням.
Композиції для ректального або вагінального уведення являють собою переважно суппозиторії, які можуть містити на додаток до активної речовини, екціпіенти, такі як масло какао або суппозиторійний віск.
Композиції для назального або сублінгвального уведення також виготовляють зі стандартними екціпієнтами, добре відомими в даній галузі.
Дози солі (1)-(к)-винної кислоти сполуки формули 1 в композиціях, згідно з даним винаходом, можуть 2о варіюватися; однак, необхідно, щоб кількість її була такою, щоб отримати необхідну лікарську форму. Вибір доз залежить від бажаного терапевтичного ефекту, шляху уведення та тривалості лікування. Загалом рівні доз, що лежать у межах від 0,0001 до 100Омг/кг ваги тіла призначають щоденно людям або іншим тваринам, наприклад, ссавцям, для одержання ефективного вивільнення гормону росту.
Переважним інтервалом доз є інтервал від 0,01 до 5,Омг/кг ваги тіла, який може бути уведений у вигляді сч одиничної дози або розподіленої на декілька доз.
Наступна схема ілюструє синтез солі (І1)-(ї-)-винної кислоти сполуки формули 1. Позначка "" вказує на і) стереохімічний центр. В схемі скорочення Р'ї використовується для того, щоб позначити будь-яку амін-захисну
ГРУПУ, відому для фахівця в даній галузі.
Сн ії. їй з х . СЯ а з в -
РИ на М / х а в - нев СЕ, І в со / о Й Щ-Я з п 6 М ю (0) або.) винна кислота їй Ф (с «
Е
40 . із 3 - с он Дт Е Е еко в - (7
Із» о Мн ї- мн, мезо що с Фа в Е (г Е ду нн З й 1 яке о З - о, х - о (65) с я й Її НО, й Ме- 7 МН-РИ - я а ни ШИ а 50 | 7 й ЖЕ Й й ж 4) Канн о ши Кк о бе "Аве о Ме Ме о Ме Ме ак см 25 чу ПІ (ок Й (рнрнвиння кислога
ГФ) В подальшому описуються стадії реакцій, показаних на попередній схемі. В подальшому описі амін-захисна 7 група Ріі ілюструється переважною амін-захисною групою ВОС.
Стадія а: До розчину сполуки А в реакційне інертному полярному апротонному розчиннику, такому як ацетон, метилетилкетон або, приблизно, ДМФА (диметилформамід) при температурі від приблизно 0"С до кімнатної, бо переважно при 0"С, додавали піколілхлориду гідрохлорид, карбонат, такий як Гі12СО3, СеСО3з або, переважно, карбонат калію, та йодид калію або тетрабутиламоній-йодид. Після перемішування при температурі від приблизно -207С до приблизно 70"С, переважно, при 0"С, протягом від 2 до 16 годин, переважно, протягом 2 годин, льодяну баню прибирали та додавали ОАВСО (1,4-діазобіцикло|2.2.2)октан). Реакційну суміш перемішували приблизно 15 - 30 хвилин і виливали у суміш води та неполярного органічного розчинника, такого бо толуол, діетиловий ефір або, переважно, ІРЕ (ізопропіловий ефір). Органічний відокремлювали і обробляли стандартними методами, відомими фахівцю в даній галузі, для одержання сполуки В.
Стадія р: 7095 Водний розчин СЕ2СНОМНМН» використовували як водний розчин у етанолі, воді або толуолі, переважно 7095 водний розчин СР2СНОМНМН» екстрагували толуолом. До розчину сполуки В в органічному
Возчиннику, такому як етанол або, переважно, толуол спочатку додавали толуольний екстракт, що містив безводний 2,2,2-трифторетилгідразин, з наступним додаванням оцтової кислоти. Реакційну суміш нагрівали при приблизно 60 - 100"С, переважно, при 707С протягом приблизно від 30 хвилин до 12 годин, переважно, 2 години.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та нейтралізували водною основою Мансоз.
Органічний шар відокремлювали і обробляли стандартними методами, відомими фахівцю в даній галузі, для 7/0 одержання сполуки С.
Стадія сі Кислоту, таку як НСІ або ІРЕ або етанол, кислоту або алкілсульфокислоту, таку як метансульфокислота додавали до розчину сполуки С в реакційне інертному органічному розчиннику, такому як
ЕЮН, ІРЕ або, переважно, СНоОСНо. Суміш перемішували приблизно 1 - 2 години, потім охолоджували до температури від приблизно 0"С до кімнатної температури, переважно, 0"С і потім до суміші додавали змінну /5 основу, таку як триетиламін або МН.;ОН. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури, розбавляли додатковою кількістю розчинника та обробляли стандартними методами, відомими фахівцю в даній галузі, для одержання сполуки 0.
Стадія а: (0)- або (І)-винну кислоту, переважно (О0)-винну кислоту, додавали до сполуки ЮО в суміші ацетон/вода (від приблизно 8 : 1 до приблизно 9 : 1) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі від приблизно 15 хвилин до цілої ночі, переважно, цілу ніч, тверду речовину відфільтровували, збирали та промивали холодним ацетоном з одержанням сполуки формули Е, переважно, сполуки Е як (О0)-тартрату у вигляді одного енантіомеру.
Стадія е: До розчину М-ВОС-серину, переважно, М-ВОС-(0)-серину (сполука Е) в ТГФ/ДМФА (від приблизно 1 :1 до приблизно 2 : 1) при 0"С додавали розчин п-Ви і або калію трет-бутоксиду. Реакційну суміш перемішували сч ов при приблизно 07С протягом приблизно 10 - 30 хвилин, переважно, 20 хвилин, потім додавали 2,4-дифторобензилбромід Після нагрівання до кімнатної температури і перемішування приблизно 6 - 24 години, і) реакційну суміш концентрували під вакуумом для видалення ТГФ і додавали водну кислоту, таку як 1М НСЇІ до встановлення рН суміші на рівні приблизно 3. Реакційну суміш потім розподіляли між водою та органічним розчинником, таким як СН 5Сі» або ІРЕ. Органічний розчин обробляли стандартними методами, відомими Ге зо фахівцю в даній галузі, для одержання сполуки 5, що переважно мала К-конфігурацію при стереоцентрі, також відому як (О0)-енантіомер. --
Стадія її До розчину сполуки С в органічному розчиннику, такому як ТГФ, СН 5СіІ», ІРЕ або їх суміші: М переважно, СНОСІ»ЛРЕ (близько 1 : 1) додавали алкілсульфокислоту, таку як метансульфокислота. Тверду речовину відфільтровували та промивали сумішшю СНоСіІоЛРЕ (1: 1) для одержання речовини Н, яка ме) зв переважно має К-конфігурацію при стереоцентрі, також відомої як (О0)-енантіомер. ю
Стадія д: До розчину сполуки Н в суміші ТГФ/вода (приблизно 4 : 1) додавали 2,5-діоксопіролідин-1-іловий ефір 2-трет-бутоксикарбоніламіно-2-метилпропіонової кислоти та алкіламін, такий як триетиламін. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 1 - 24 години та заливали водною кислотою, такою як 1096 водний розчин лимонної кислоти. Суміш екстрагували органічним розчинником, таким як етилацетат, і « органічний шар відокремлювали та обробляли стандартними методами, відомими фахівцю в даній галузі, для з с одержання сполуки Х, що переважно мала К-конфігурацію при стереоцентрі, також відомої як (О0)-енантіомер.
Сполука Х може бути кислотою, алкіловим ефіром або галоїдангідридом (Х являє собою ОН, -Ф(С 4-С/)алкіл ;» або гало), але кислота є переважною.
Стадія М: (а) Сполуку Е, переважно (0)-тартрат як єдиний енантіомер, додавали при приблизно від -35 "С до
ОС, переважно при приблизно -6 "С до етилацетату. Розчин охолоджували до приблизно -30 до -507С і потім с додавали алкіламін, такий як триетиламін. Реакційну суміш перемішували протягом приблизно 30 - 90 хвилин при температурі між приблизно -787С та приблизно -20"С, та фільтрували з одержанням розчину вільної основи о сполуки Е. -І (Б) Коли Х в сполуці Х являє собою ОН, сполуку Х, що переважно має К-конфігурацію при стереоцентрі, 5о додавали при від приблизно -787"С до -207С, переважно при -35"С, до реакційне інертного органічного - розчинника, такого як розчин етилацетату, що містив вільну основу сполуки Е зі стадії Н(а), алкіламін, такий
Ф як триетиламін та РРАА (1-пропанфосфонової кислоти циклічний ангідрид) (5095 в етилацетаті). Реакційну суміш перемішували протягом приблизно 1 - 24 години, та обробляли стандартними методами, відомими фахівцю в даній галузі, для одержання сполуки У, що має абсолютну та відносну За-(К), 1-(К) конфігурацію.
Коли Х в сполуці Х є СІ, сполуку Х додавали при -787С до реакційно інертного розчинника, такого як розчин дихлорметану, що містив вільну основу сполуки Е і алкіламін, такий як триетиламін. Реакційну суміш
Ф) перемішували протягом приблизно 1 - 24 годин при приблизно 0 - 3З07С і потім обробляли стандартними ка методами, відомими фахівцю в даній галузі, для одержання сполуки у), що має абсолютну та відносну За-(К), 1-(К) конфігурацію. во Коли Х в сполуці Х являє собою -О(С 1-С/)алкіл, де метил є переважним, сполуку Х додавали до розчину вільної або кон'югованої основи Е (кон'югат основи сполуки Е (-ММ, де М - її, Ма, К, Ма або АЇї, переважно алюміній) одержували взаємодією вільної змінної основи з придатним реагентом (тобто М - |, бутиллітій або
ІОА, М - Ма, Ман або Мман(зіме»з)» або М - К, КН або КМ(ЗіМез)», або М - Мо, реактив Гріньяра з будь-яким алкілом, переважно діетилмагнійбромід, або М - АЇ, будь-який триалкілалюмінієвий реагент, переважно, 65 триметилалюміній)), переважно алюміній, в реакційне інертному розчиннику, такому як дихлорметан, та одержану реакційну суміш перемішували протягом приблизно 1 - 24 годин при приблизно -20 - 1007С та обробляли стандартними методами, відомими фахівцю в даній галузі, для одержання сполуки У), що переважно має абсолютну та відносну За-(К), 1-(К)-конфігурацію.
Стадія і: Кислоту, таку як НСІ в ЕЮН, метансульфокислоту або трифлетову кислоту в СН Сі» додавали при приблизно від 0"С до кімнатної температури до сполуки .) в СНоСі», ІРЕ або ТГФ. Суміш перемішували протягом приблизно від 40 хвилин до приблизно 4 годин при кімнатній температурі, потім додавали насичений водний розчин основи, такою як МансСо»з, до досягнення розчином нейтрального рН. Органічний шар відокремлювали та обробляли стандартними методами, відомими фахівцю в даній галузі, для одержання сполуки К, що переважно має абсолютну та відносну За-(К), 1-(К)-конфігурацію. 70 Стадія | До розчину сполуки К в спирті, переважно метанолі, додавали І-(ї)-винну кислоту. Реакційну суміш перемішували протягом приблизно 1 - 12 годин, фільтрували та концентрували. Сирий залишок розбавляли органічним розчинником, таким як етилацетат, нагрівали та залишали повільно охолоджуватися до кімнатної температури. Тверду речовину відфільтровували та висушували з одержанням солі І-(к)-винної кислоти сполуки формули 1 у вигляді білих кристалів, що переважно мали абсолютну та відносну За-(К), 75 1-(К)-конфігурацію.
Наступні приклади наводяться лише з метою ілюстрації винаходу, але не мають на меті обмежувати розкриття суті винаходу.
Для колонкової хроматографії використовували силікагель. Точки плавлення визначали на апараті Виспі 510 і не корегувалися. Протонні ЯМР-спектри знімали на Магіап ХІ-300, ВгиКег АС-300, Магіап Опійу 400 або ВгиКег
АС-250 при 25" С. Хімічні зсуви визначали в мільйонних частках відносно тетраметилсилану.
Приклад 1 2-Аміно-М-(1--2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-І|ІЗ-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3 а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл|-етил)2-метил-пропіонамід(І )-тартрат
А. 1-Третбутиловий естер З-етиловий естер 4-оксо-3-піридин-2-ілметилпіперидин-1,3-дикарбонової кислоти сч
До розчину 1-третбутилового естеру З-етилового естеру 4-оксопіперидин-1,3-дикарбонової кислоти (10,34г, 38,2ммоль) в ДМФА (40мл) приблизно при 0"С додавали гідрохлорид піколілхлориду (5,7г, 34,7ммоль), карбонат і) калію (14,4г, 104 Тммоль) і йодид калію (5,76г, 34,7ммоль). Після перемішування приблизно при 0"С приблизно 2 години льодяну баню прибирали і додавали ЮСАВСО (973мг, 8,6в8ммоль). Реакційну суміш перемішували приблизно ЗОхв. і виливали в суміш води і ІРЕ. Органічний шар відділялли, промивали насиченим водним Ге зо Мансо» їі насиченим водним МасСі, сушили над Ма»зО) і концентрували під вакуумом. Неочищений залишок кристалізували з гексану одержуючи білу тверду речовину (8,19г, вихід 6595). "Н-ЯМР (СОСІз) 5 1,17 (т, ЗН), - 1,48 (с, 9Н), 1,55 (с, 2Н), 2,61 (м, 1Н). 2,71 (м, 71Н), 3,31 - 3,50 (м, ЗН), 4,11 (д, 2Н), 4,49 (д, 1Н), 7,06 Ду (шс, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 8,40 (с, 1Н).
В. Третбутиловий естер о
З-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-карбонової юю кислоти 7096 водний розчин СЕЗСНОМНМН» (325мл, 1,98бмоль) (одержали від Аїагісп) екстрагували толуолом (3 х 1200О0мл). До розчину продукту стадії А (6б00г, 1,655моль) в толуолі (90Омл) спочатку додавали об'єднані « толуольні екстракти, що містили безводний 2,2,2-триіфторетилгідразин і потім оцтову кислоту (121,4г, 1,986моль). Реакційну суміш нагрівали приблизно при 70С приблизно 2 годин, і потім додавали інший -щ- с толуольний екстракт 7095 водного 2,2,2-трифторетилгідразину (50г). Реакційну суміш нагрівали приблизно при ц 80"С приблизно 3,5 години, охолоджували до кімнатної температури і розводили насиченим водним МансСоз ,» (2л). Толуольний шар відділяли і промивали насиченим водним Масі, сушили над Ма»зО, і концентрували під вакуумом одержуючи масло (754,8г). Кристалізацією з суміші метанол/вода одержували бажаний продукт у вигляді білої твердої речовини (609,5Гг). 1Н-ЯМР (СОСІ3) 5 1,50 (с, 9Н), 2,53 (д, 1Н), 2,70 (шс, 2Н), 2,88 о (шс, 1Н), 3,31 (м, 2Н), 3,97 (м, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 4,46 (шс, 1Н), 4,63 (ше, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 8,34 (м, 1Н). с С. За-Піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3а,4,5,6,7-гексагідропіразолі|4,3-с|піридин-3-он
Метансульфонову кислоту (11,6г, 121ммоль) додавали по краплям до розчину продукту стадії В (10г, і 24,2ммоль) в СНоСІ» (100мл) приблизно 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували приблизно 1 годину, потім -щш 20 охолоджували до приблизно ОС, і потім через лійку додавали триетиламін (18,бмл, 133,1ммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури приблизно 1 годину, розводили додаючи СНоСі»о і промивали насиченим 4» водним Масі, сушили над Ма»зО», фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (7,2г). 1Н-ЯМР (СОС) 5: 2,51 - 2,72 (м, 4Н), 3,35 (м, 2Н), 3,49 (м, 2Н), 4,03 (м, тн), 4,25 (м, 1Н), 7,08 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 8,37 (д, 1Н). 25 О. За-Піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)2,За,4,5,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-З-он, (0)-тартрат
ГФ) У суху і очищену азотом Бл круглодонну колбу споряджену механічною мішалкою, до продукту стадії С (243Гг, 0,78 моль) в суміші ацетон/вода (9 : 1, 243Омл) додавали О-(-)-винну кислоту (129г, 0,8бмоль) приблизно при о 17"С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, фільтрували, тверду речовину збирали і промивали холодним ацетоном і сушили під вакуумом. Одержаний продукт мав вигляд жовтої твердої речовини 60 (284г, вихід 78,890).
Е. 2-Третбутоксикарбоніламіно-3-(2,4-дифторбензилокси)пропіонова кислота
До розчину М-Вос-(О0)-серину (452г, 2,2026бмоль) в суміші ТГФ (7л) і ДМФА (Зл) приблизно при 07С додавали розчин третбутоксиду калію (515,8г, 4,596З3моль). Реакційну суміш перемішували приблизно при 0"С приблизно
ЗОхв., потім додавали 2,4-дифторбензилбромід (456,5г, 2,2051моль). Після нагрівання до кімнатної температури, бо реакційну суміш концентрували під вакуумом видаляючи ТГФ. Реакційну суміш розділяли між 4,5л Н 20 і 4,5л
ІРЕ. Шари розділяли і рН водного шару доводили до приблизно З використовуючи 1 М розчин НСІ. Водний шар двічі екстрагували по 4л ІРЕ: Органічний розчин сушили над Ма»5О), і концентрували під вакуумом одержуючи жовту воскоподібну тверду речовину (518,0г, вихід 70,996). "Н-'ЯМР (СОСІз) 5 1,44 (с, 9Н), 3,73 (м, 1Н), 3,94 (Д, 1Н), 4,44 (шс, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 5,34 (м, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 6,84 (м,1Н), 7,30 (м,1Н).
Е. Метансульфоново кислотна сіль 2-аміно-3-(2,4-дифторбензилокси)пропіонової кислоти
До розчину продукту стадія Е (1,19г, З3,59ммоль) в СНоСІоЛРЕ (1 : 1, 12мл) за допомогою шприця приблизно хвилин додавали метансульфонову кислоту (1,72г, 17,95ммоль). Твердий продукт негайно випадав з розчину.
Через 1 годину, тверду речовину фільтрували і промивали сумішшю СНоСІ2ЛРЕ (1:11) одержуючи 939мг продукту 70 «вихід 8095). в. 2-(2-Третбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіоніламіно)-3-(2,4-дифторбензилокси)пропіонова кислота
До розчину продукт стадії Б (520мг, 1,4бммоль) вв ТГФ/вода (4 с: 1, ЛОмл) додавали 2,5-діоксопіролідин-1-іловий естер 2-третбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіонової кислоти (438мг, 1,4бммоль) і триетиламін (ЗбОмг, 3,65ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 1 годину і 75 гасили 1095 водним розчином лимонної кислоти (1Омл). Через 15хв додавали етилацетат (5Омл) і органічний шар відділяли, промивали насиченим водним МасСі, сушили над Ма 250, і концентрували під вакуумом одержуючи піну (534,1мг, вихід 8890). ТН-ЯМе (СбО0500): 5 1,38 (шс, 15Н), 3,77 (д, 1Н), 3,92 (д, 1Н), 4,52 (м,
ЗН). 6,92 (м, 1Н), 7,41 (м. 1Н), 7,58 (д, 1Н).
Н. Третбутиловий естер 20. (1-41-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-|З-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3а,4,6,7-гек сагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл|-етилкарбамоіл)метилетил)карбамінової кислоти (а) Продукт стадії О (517г, 1,12моль) додавали приблизно при -6"С до етилацетату (517О0мл) що знаходиться в сухій промитій азотом 12л круглодонній колбі спорядженій механічною мішалкою. Розчин охолоджували до приблизно -407С, потім приблизно 45 хвилин додавали триетиламін (398мл, 2,8бмоль). Реакційну суміш СМ перемішували приблизно 9Охв. При температурі від приблизно -507С до приблизно -40"С, фільтрували у 22л о круглодонну колбу промиту азотом і промивали етилацетатом (2068мл, охолодженим до приблизно -50"7С) одержуючи вільну основу у вигляді білої твердої речовини. (Б) Продукт стадії о (425г, 1,02моль) додавали приблизно при -307С до етилацетатного розчину, що містить продукт стадії Н(а), триетиламін (б654мл, 4,69моль) і РРАА (5095 в етилацетаті, 91бмл, 1,53моль). Реакційну суміш перемішували приблизно 1 годину, промивали водою і насиченим водним Масі, сушили над Ма»зО, і «- концентрували під вакуумом одержуючи продукт у вигляді масла (63З6г, вихід 87,890). 1. - 2-Аміно-М-11--2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-І|ІЗ-оксо-За-піридин-2-іл-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3а,4 со ,06,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл|іетил)-2-метилпропіонамід 3 Метансульфонову кислоту (258,3мл, З,98моль) по краплям приблизно при 157"С приблизно 55 хвилин іс) додавали до продукту стадії Н (566г, 0,796моль) в СНьСі» (11,320мл) в сухій промитій азотом 22л круглодонній колбі спорядженій механічної мішалкою. Суміш перемішували приблизно 40 хвилин приблизно при 20"С, потім додавали насичений водний Мансо»з (8,490мл) до одержання рН приблизно 7,8. Органічний шар відділяли, « промивали водою і насиченим водним МасСі, сушили над Ма»50О); і концентрували під вакуумом одержуючи маслоподібний продукт (388,8г, вихід 8090). ші с у. "» 2-Аміно-М-(1--2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-|З-оксо-За-піридин-2-іл-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3а,4 " ,06,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл|іІетил)2-метил-пропіонамід, (І )-(к)-тартрат
До розчину продукту стадії І (370г, О,бмоль) в метанолі (4,070мл) в 12л круглодонній колбі спорядженій механічної мішалкою додавали (1 )-(ї)-винну кислоту (90г, О,бмоль). Реакційну суміш перемішували приблизно о 9Охв. приблизно при 22"С, фільтрували і концентрували. Неочищений залишок розводили етилацетатом с (4,56Омл), нагрівали приблизно до 70"С і повільно охолоджували до кімнатної температури приблизно 17 годин.
Тверду речовину фільтрували і сушили одержуючи білі кристали, Т. пл. 188 - 1892 (348,46г, вихід 7696). "Н ЯМР - (меон, ад) 5: 8,28 (д, 1), 7,59 (т, 1Н), 7,41 - 7,39 (м, 71Н), 7,18 - 7,13 (м, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 5,2 (т, -к 70 1Н), 4,56 (шс, ЗН), 4,36 (с, 2Н), 4,31-4,25 (м, 1Н), 4,13 - 4,06 (м, 1Н), 3,78 (д, 2Н), 3,21 (т, 1Н), 3,18 -
Ф 2,96 (м, 2Н), 2,65 - 2,55 (м, 2Н), 1,57 (д, 6Н), МС: МНУ- 611. (91299 ж 22,03 (с - 11,9, МеОН).

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    ГФ) 1. Сіль (()-(т)-винної кислоти сполуки формули іме)
    60 б5
    Е Ї.
    і с. юю Е М о М М х Мн, Ї (в) Ге) н Ме Ме че
    2. Сіль ()-()-винної кислоти сполуки формули І згідно з п. 1, яка має стереохімічну конфігурацію За-5, 1-К.
    З. Сіль ()-()-винної кислоти сполуки формули І згідно з п. 1, яка має стереохімічну конфігурацію За-5, 1-5.
    4. Сіль ()-()-винної кислоти сполуки формули І згідно з п. 1, яка має стереохімічну конфігурацію За-К, 1-5.
    5. Сіль ()-()-винної кислоти сполуки формули І згідно з п. 1, яка має стереохімічну конфігурацію За-К, 1-К.
    6. Спосіб одержання солі (0)-винної кислоти або (І )-винної кислоти сполуки формули (Е) с С) (о) ат МАМ / о со «- М т- НИ Дх со Н -- ІС в) який полягає у взаємодії сполуки формули (0) (0) АСК, « М-М / ші с ів) ;» М пох (95) - з (Ф)-винною кислотою або (І )-винною кислотою у суміші ацетон:вода із співвідношенням від приблизно 8:1 вро приблизно 9:1 при температурі у межах від приблизно 0"С до кімнатної температури.
    - 7. Спосіб згідно з п. б, в якому (0)-винна кислота взаємодіє зі сполукою формули (0) і сполука формули Ф (Е) має К-конфігурацію.
    8. Спосіб одержання сполуки формули (.)) Ф) іме) 60 б5
    Е Е ; У) ХГ о) Ме о /т М МмНн-АРИЙ іо; М і) о Ме Ме 00 хе який полягає у взаємодії сполуки формули (Е) (Є) ратів З М-М (в) с М М о / х (Се) зі сполукою формули (Х) «- ;(Х) Е Е з со ІС в) о « є, - с і ХА МН ;» М Ме Ме в) Й і-й в якій Рії являє собою амінозахисну групу і Х є ОН, -О(С о 4-С/)алкілом або галогеном, в присутності оз органічної основи та пептидзв'язуючого реагенту при температурі від приблизно -787С до приблизно -2070.
    9. Спосіб згідно з п. 8, в якому пептидзв'язуючий реагент являє собою циклічний ангідрид 7 1-пропанфосфонової кислоти і сполука формули Х має К-конфігурацію і сполука формули Е має К-конфігурацію. -к 70 10. Спосіб згідно з п. 9, в якому Ргі являє собою трет-бутоксикарбоніл. Ф 11. Спосіб одержання солі (І )-()-винної кислоти сполуки формули Ф) іме) 60 б5
    Е , в) тю С ие Ге! -Мч«к
    М. ик Мн, (в) о і Ме Ме / М Х І який полягає у взаємодії сполуки формули (Е) , СЕ, М-М о М их НН шо (Се) «- зі сполукою формули (Х) Е ЕС ї- со ІС в) о (о) « х Х дняя З "7" с І, Аме "ме :з» в якій Рії являє собою амінозахисну групу і Х є ОН, -О(С -С/)алкілом або галогеном, в присутності органічної основи та пептидзв'язуючого реагенту при температурі від приблизно -78"С до приблизно -207С, з одержанням сполуки формули (./) о Е Е У) (95) -І - 50 5 М - Е щу сі М М АХ ння З о Нме "Ме о (в) "8 ТМ йо й 60 знятті захисту зі сполуки формули (У) при прийнятних для цього умовах з одержанням сполуки формули (К) б5
    Е Е З ху в) Ме (є; бурею о "М 3 о Н о Ме Ме ТМ хо взаємодії сполуки формули (К) з (І1)-(45)-винною кислотою в реакційно інертному розчиннику з одержанням солі (Г)-(к)-винної кислоти сполуки формули І.
    12. Спосіб згідно з п. 11, в якому Рії являє собою трет-бутоксикарбоніл.
    13. Спосіб згідно з п. 12, в якому пептидзв'язуючий реагент являє собою циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти і сполука формули І має абсолютну і відносну кофігурацію За-(К), 1-(К).
    14. Спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту у людини або тварини, який полягає в уведенні такій людині або тварині ефективної кількості солі (І )-(ї)-винної кислоти сполуки формули І згідно з п. 1. сч
    15. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та сіль (І)-(ї)-винної кислоти сполуки формули | згідно з п. 1. (о)
    16. Фармацевтична композиція, що придатна для підвищення ендогенного продукування або вивільнення гормону росту у людини або тварини, яка містить фармацевтично прийнятний носій та ефективну кількість солі (ЦД-(-)-винної кислоти сполуки формули І згідно з п. 1 та засіб, що підсилює секрецію гормону росту, вибраний «со зо З групи, що складається з СНЕР-6, Гексареліну, ЗОНКР-1, фактор вивільнення гормону росту (ОКР), ІЕ-1, І5БЕ-2 та В-НТО20 або їх аналогів. --
    17. Спосіб лікування або профілактики остеопорозу, який полягає в уведенні людині або тварині, що їч- потребує такого лікування або профілактики, солі (І)-(ї)-винної кислоти сполуки формули І! згідно з п. 1 в кількості, ефективній для лікування або профілактики остеопорозу. со
    18. Спосіб лікування або профілактики захворювань або станів, які можуть бути виліковані або яким можна ю запобігти за допомогою гормону росту, який полягає в уведенні людині або тварині, що потребує такого лікування або профілактики, солі (І)-(ї)-винної кислоти сполуки формули !/ згідно з п. 1 в кількості, ефективній для стимулювання вивільнення ендогенного гормону росту.
    19. Спосіб згідно з п. 18, в якому захворюванням або станом є застійна серцева недостатність, ожиріння « 20 або виснаження, пов'язані з віком. ш-в
    20. Спосіб згідно з п. 19, в якому захворюванням або станом є застійна серцева недостатність. с 21. Спосіб згідно з п. 19, в якому захворюванням або станом є виснаження, пов'язане з віком. :з» 22. Спосіб прискорення зростання кісток після перелому, послаблення катаболізму протеїну після великої операції, зменшення кахексії та втрати протеїну внаслідок хронічних захворювань, прискорення загоювання ран або прискорення одужання пацієнтів з опіками або пацієнтів, що потерпіли внаслідок значного хірургічного с втручання, який полягає в уведенні ссавцю, що потребує такого лікування, солі (1 )-(ї)-винної кислоти сполуки формули І згідно з п. 1 в кількості, ефективній для стимулювання вивільнення ендогенного гормону росту. о 23. Спосіб згідно з п. 22, який призначений для прискорення одужання пацієнтів, що потерпіли внаслідок -1 значного хірургічного втручання.
    24. Спосіб згідно з п. 22, який призначений для прискорення зростання кісток після перелому. - 25. Спосіб покращення м'язової сили, рухомості, підтримання пружності шкіри, метаболічного гомеостазу або Ф ниркового гомеостазу, який полягає в уведенні людині або тварині, що потребує такого лікування, солі (Ц)-(-)-винної кислоти сполуки формули І! згідно з п. 1 в кількості, ефективній для стимулювання вивільнення ендогенного гормону росту.
    26. Спосіб лікування або профілактики остеопорозу, який полягає в уведенні людині або тварині з остеопорозом ефективної кількості бісфосфонатної сполуки та солі (І)-(ї)-винної кислоти сполуки формули (Ф; згідно з п. 1. ГІ 27. Спосіб лікування остеопорозу згідно з п. 26, в якому бісфосфонатною сполукою є ібандронат.
    28. Спосіб лікування остеопорозу згідно з п. 26, в якому бісфосфонатною сполукою є алендронат. во 29. Спосіб лікування або профілактики остеопорозу, який полягає в уведенні людині або тварині з остеопорозом ефективної кількості естрогену або Премарину? та солі (І)-(5)-винної кислоти сполуки формули Ї згідно з п. 1, і, необов'язково, прогестерону.
    30. Спосіб лікування остеопорозу, який полягає в уведенні людині або тварині з остеопорозом ефективної кількості кальцитоніну та солі (І )-(ї)-винної кислоти сполуки формули І згідно з п. 1. 65 31. Спосіб підвищення рівнів (ЗЕ-1 у людини або тварини, у якої спостерігається дефіцит ІЗЕ-1, який полягає в уведенні людині або тварині з дефіцитом ІЗЕ-1 ефективної кількості солі (І3-(к)-винної кислоти сполуки формули | згідно з п. 1.
    32. Спосіб лікування остеопорозу, який полягає в уведенні людині або тварині з остеопорозом ефективної кількості агоніста або антагоніста естрогену та солі (І )-(ї)-винної кислоти сполуки формули 1 згідно з п. 1.
    33. Спосіб згідно з п. 32, в якому агоністом або антагоністом естрогену є тамоксифен, дролоксифен, ралоксифен або ідоксифен.
    34. Спосіб згідно з п. 32, в якому агоністом або антагоністом естрогену є цис-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл/)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ол; (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл/)-5,6,7 8-тетрагідронафтален-2-ол; 7/0 цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ол; цис-1-(6'-піролідиноетокси-3'-піридил/|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален; 1-(4-піролідиноетоксифеніл)-2-(4"-фторфеніл)-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл|-5,6,7 8-тетрагідронафтален-2-ол; або 1-(4-піролідинолетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін.
    35. Спосіб збільшення м'язової маси, який полягає в уведенні людині або тварині, яка потребує такого лікування, ефективної кількості солі (І )-(-)-винної кислоти сполуки формули | згідно з п. 1.
    36. Спосіб стимулювання росту у дітей, що мають дефіцит гормону росту, який полягає в уведенні дитині з дефіцитом гормону росту ефективної кількості солі (І )-(к)-винної кислоти сполуки формули І згідно з п. 1.
    37. Спосіб лікування резистентності до інсуліну у ссавця, який полягає в уведенні згаданому ссавцю ефективної кількості солі (І.)-(7)-винної кислоти сполуки формули І згідно з п. 1.
    38. Спосіб згідно з п. 37, в якому станом, пов'язаним з резистентністю до інсуліну, є діабет | типу, діабет ІІ типу, гіперглікемія, послаблена толерантність до глюкози або інсулін-резистентний синдром.
    39. Спосіб згідно з п. 37, в якому станом, пов'язаним з резистентністю до інсуліну є стан, обумовлений ожирінням або похилим віком. сч
    40. Спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту, який полягає в уведенні людині або тварині, яка має потребу в цьому, ефективних кількостей антагоніста функціонального соматостатину та солі (І)-(-)-винної і) кислоти сполуки формули 1 згідно з п. 1.
    41. Спосіб згідно з п. 40, в якому антагоністом функціонального соматостатину є агоніст альфа-2-адренергічного рецептору. Ге зо 42. Спосіб лікування або профілактики застійної серцевої недостатності, ожиріння або виснаження, пов'язаних з віком, який полягає в уведенні людині або тварині, яка цього потребує, ефективних кількостей -- антагоніста функціонального соматостатину та солі (І )-(-)-винної кислоти сполуки формули І згідно з п. 1. М
    43. К,З-енантіомерна суміш, К-енантіомер або 5-енантіомер сполуки формули со ЮА- СЕ Й М-М з ІС / о « - с М М :з» І / ХХ я! І Ї неповний
    45 . . . . с 44. Сіль (0)-винної кислоти або (І )-винної кислоти сполуки згідно з п. 43.
    45. За-(К,5),1--К) діастереомерна суміш, За-(К),1--К) діастереомер або За-(5),1--К) діастереомер сполуки о формули в Е Б - 50 42) (в) Ах о о М ю / «А МН-АРИ де "М бо о о. Аме "Ме их! - б5 в якій Рії являє собою амінозахисну групу, вибрану з групи, що складається з ЇЄВОС, ЕМОС та СВ72.
    46. К,З-енантіомерна суміш, К-енантіомер або 5-енантіомер сполуки формули в) о х ОБ! М М б Ї / М РИ -щ
    47. К,5-енантіомерна суміш, К-енантіомер або 5-енантіомер сполуки формули І Е пай Р о те! М о о Ме Ме в якій Х являє собою ОН, -О(С 1-С/)алкіл або галоген і Рії являє собою амінозахисну групу.
    48. Сполука згідно з п. 47, в якій Х являє собою ОН, Рії являє собою ВОС та хіральний центр має ісе) В-конфігурацію. «-
    49. Спосіб лікування розладів сну у ссавця, що страждає від розладів сну, який полягає в уведенні згаданому ссавцю ефективної кількості солі (І )-(ї)-винної кислоти сполуки формули 1 згідно з п. 1. ї- со Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 2, 15.02.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. ші с з 1 (95) -І - 50 42) Ф) іме) 60 б5
UA99127067A 1997-06-25 1998-05-06 Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти) UA53716C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5072397P 1997-06-25 1997-06-25
PCT/IB1998/000874 WO1998058948A1 (en) 1997-06-25 1998-06-05 Tartrate salt of a substituted dipeptide as growth hormone secretagogue

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA53716C2 true UA53716C2 (uk) 2003-02-17

Family

ID=21966996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99127067A UA53716C2 (uk) 1997-06-25 1998-05-06 Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6248717B1 (uk)
EP (1) EP0989993B1 (uk)
JP (1) JP3414759B2 (uk)
KR (1) KR100339936B1 (uk)
CN (2) CN1314912A (uk)
AP (1) AP1043A (uk)
AR (1) AR012255A1 (uk)
AT (1) ATE388163T1 (uk)
AU (1) AU744775B2 (uk)
BG (1) BG104024A (uk)
BR (1) BR9810623B1 (uk)
CA (1) CA2294422C (uk)
CO (1) CO4810383A1 (uk)
DE (1) DE69839211T2 (uk)
DK (1) DK0989993T3 (uk)
DZ (1) DZ2538A1 (uk)
EA (1) EA002643B1 (uk)
ES (1) ES2301196T3 (uk)
GT (1) GT199800085A (uk)
HR (1) HRP980362A2 (uk)
HU (1) HUP0002664A3 (uk)
ID (1) ID23188A (uk)
IL (1) IL132810A0 (uk)
IS (1) IS5276A (uk)
MA (1) MA26516A1 (uk)
NO (1) NO996469L (uk)
NZ (1) NZ500658A (uk)
OA (1) OA11241A (uk)
PA (1) PA8453401A1 (uk)
PE (1) PE97599A1 (uk)
PL (1) PL337654A1 (uk)
PT (1) PT989993E (uk)
SK (1) SK177299A3 (uk)
TN (1) TNSN98111A1 (uk)
TR (1) TR199903261T2 (uk)
TW (1) TWI221153B (uk)
UA (1) UA53716C2 (uk)
UY (1) UY25059A1 (uk)
WO (1) WO1998058948A1 (uk)
ZA (1) ZA985541B (uk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
EP1930021A3 (en) 1999-02-18 2008-06-18 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6541634B2 (en) 1999-02-26 2003-04-01 Pfizer Inc. Process for preparing growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
EP1280777B1 (en) 2000-05-11 2005-11-23 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
AU6497701A (en) 2000-05-30 2001-12-11 Merck & Co Inc Melanocortin receptor agonists
ES2333097T3 (es) * 2000-05-31 2010-02-17 Raqualia Pharma Inc Uso de secretagogos de la hormona de crecimiento para estimular la motilidad gastrointestinal.
IL143690A0 (en) * 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
EP1181933A3 (en) * 2000-06-29 2002-04-10 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues for stimulating or increasing appetite
IL143942A0 (en) * 2000-06-29 2002-04-21 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for treatment of physical performance decline
IL145106A0 (en) * 2000-08-30 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Intermittent administration of a geowth hormone secretagogue
WO2002017918A2 (en) * 2000-08-30 2002-03-07 Pfizer Products Inc. Sustained release formulations for growth hormone secretagogues
EP1192943A3 (en) * 2000-09-28 2002-11-27 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues in conjunction with physical exercise
AU1121902A (en) * 2000-10-13 2002-04-29 Lilly Co Eli Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
CA2347330C (en) * 2001-05-10 2002-03-12 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
US7125840B2 (en) 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
WO2003041641A2 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
ES2266798T3 (es) 2002-04-09 2007-03-01 Eli Lilly And Company Secretagodos de hormona de crecimiento.
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
EP1789409A4 (en) * 2004-04-02 2010-09-08 Elixir Pharmaceuticals Inc SULPHONAMIDES AND ITS USES
KR100641571B1 (ko) * 2005-01-05 2006-10-31 주식회사 팬택앤큐리텔 이동통신 단말기에서의 클럭 발생 장치
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
EA200901077A1 (ru) 2007-02-09 2010-04-30 Транзим Фарма, Инк. Макроциклические модуляторы грелинового рецептора и их применение
US8377863B2 (en) * 2007-05-29 2013-02-19 Unigene Laboratories Inc. Peptide pharmaceutical for oral delivery
EP2721049A1 (en) * 2011-06-16 2014-04-23 Lonza Ltd A process for extraction of peptides and its application in liquid phase peptide synthesis
US9949992B2 (en) * 2011-11-16 2018-04-24 Duke University Bisphosphonate compositions and methods for treating and\or reducing cardiac dysfunction
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
US9833411B2 (en) 2015-01-12 2017-12-05 Enteris Biopharma, Inc. Solid oral dosage forms
US20170121385A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
JPH08503213A (ja) 1992-11-06 1996-04-09 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 成長ホルモンの放出を促進する置換ジペプチド同族体
WO1994013696A1 (en) 1992-12-11 1994-06-23 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
BR9408019A (pt) * 1993-11-09 1997-08-26 Merck & Co Inc Composto composição util para aumentar a produção endógena ou a liberaçao de hormonio do crescimento em ser humano ou um animal e para o tratamento da osteoporose processos para aumentar os niveis de hormônio do crescimento em um ser humano ou um animal e a eficácia de alimentação promover o crescimento aumentar a produçao de leite e melhorar a qualidade da carcaça de gado para tratar ou previnir uma condição selecionada para tratar osteoporose e para preparar um composto
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
GT199800127A (es) 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69839211T2 (de) 2009-03-19
SK177299A3 (en) 2001-09-11
TR199903261T2 (xx) 2000-08-21
TWI221153B (en) 2004-09-21
AU744775B2 (en) 2002-03-07
CO4810383A1 (es) 1999-06-30
ZA985541B (en) 2000-01-10
NO996469L (no) 2000-02-23
UY25059A1 (es) 2000-12-29
ID23188A (id) 2000-03-23
CA2294422C (en) 2003-07-22
OA11241A (en) 2003-05-26
ES2301196T3 (es) 2008-06-16
AR012255A1 (es) 2000-09-27
US6596867B2 (en) 2003-07-22
EP0989993B1 (en) 2008-03-05
HUP0002664A3 (en) 2001-12-28
AU7445598A (en) 1999-01-04
KR20010014153A (ko) 2001-02-26
CN1524857A (zh) 2004-09-01
IL132810A0 (en) 2001-03-19
US6248717B1 (en) 2001-06-19
US20010016570A1 (en) 2001-08-23
BR9810623B1 (pt) 2010-06-15
BR9810623A (pt) 2000-07-25
JP3414759B2 (ja) 2003-06-09
MA26516A1 (fr) 2004-12-20
CA2294422A1 (en) 1998-12-30
DE69839211D1 (de) 2008-04-17
DK0989993T3 (da) 2008-06-02
IS5276A (is) 1999-11-26
HRP980362A2 (en) 1999-02-28
AP9801266A0 (en) 1998-06-30
PL337654A1 (en) 2000-08-28
EP0989993A1 (en) 2000-04-05
EA199901076A1 (ru) 2000-08-28
EA002643B1 (ru) 2002-08-29
TNSN98111A1 (fr) 2005-03-15
JP2000514840A (ja) 2000-11-07
GT199800085A (es) 1999-12-10
AP1043A (en) 2002-02-04
ATE388163T1 (de) 2008-03-15
NZ500658A (en) 2001-08-31
PA8453401A1 (es) 2000-05-24
PE97599A1 (es) 1999-10-12
BG104024A (bg) 2000-07-31
WO1998058948A1 (en) 1998-12-30
PT989993E (pt) 2008-04-15
NO996469D0 (no) 1999-12-23
CN1314912A (zh) 2001-09-26
DZ2538A1 (fr) 2003-02-08
HUP0002664A2 (hu) 2000-12-28
KR100339936B1 (ko) 2002-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA53716C2 (uk) Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
JP3511382B2 (ja) 成長ホルモン分泌促進物質
JP3676789B2 (ja) 成長ホルモン分泌促進薬としてのジペプチド誘導体
US5438136A (en) Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
UA64751C2 (uk) Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
EP1002802B1 (en) Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
US6211174B1 (en) Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
JP4679778B2 (ja) アミドスピロピペリジン類による成長ホルモン放出の促進
MXPA99012100A (en) Tartrate salt of a substituted dipeptide as growth hormone secretagogue
JP3204266B2 (ja) 成長ホルモン分泌促進剤の多形形態
CZ458699A3 (cs) Vinanová sůl substituovaného dipeptidu jako sekretagog růstového hormonu
RU2172742C2 (ru) Стимуляторы секреции гормона роста
MXPA98003351A (en) ot. POLYMORPHIC FORMS OF A GROWTH HORMONE SECRETAGOGUE