[go: up one dir, main page]

UA53649C2 - N-[4-(гетероарилметил)феніл]гетероариламіни, композиція на їх основі та спосіб її одержання, спосіб одержання сполук (варіанти) - Google Patents

N-[4-(гетероарилметил)феніл]гетероариламіни, композиція на їх основі та спосіб її одержання, спосіб одержання сполук (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA53649C2
UA53649C2 UA98116146A UA98116146A UA53649C2 UA 53649 C2 UA53649 C2 UA 53649C2 UA 98116146 A UA98116146 A UA 98116146A UA 98116146 A UA98116146 A UA 98116146A UA 53649 C2 UA53649 C2 UA 53649C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
aryl
amino
Prior art date
Application number
UA98116146A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Марк Гастон Вене
Домінік Жан-П'єр Мабіре
Жан Фернан Арман Лякрампе
Жерар Шарль Санц
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of UA53649C2 publication Critical patent/UA53649C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується N-[4-(гетероарилметил)феніл]гетероариламінів формули (І) EMBED ISISServer , їх N-оксидів, фармацевтично прийнятних солей приєднання та їх стереохімічно ізомерних форм, де R1 являє собою водень, гідрокси, С1-6 алкіл або арил; R2 являє собою водень; заміщений за необхідності C1-12 алкіл; С3-7 циклоалкіл; C2-8 алкеніл, заміщений за необхідності піролідиніл або арил; R3 являє собою водень, заміщений за необхідності С1-6 алкіл або арил; Het являє собою заміщений за необхідності ненасичений гетероцикл, вибраний із імідазолілу, триазолілу, тетразолілу та піридинілу; формула EMBED ISISServer відповідає заміщеному за необхідності ненасиченому моно- або біциклічному гетероциклу; і арил являє собою заміщений за необхідності феніл. Даний винахід також стосується способів їх одержання та композицій, що містять зазначені нові сполуки, і також їх застосування як ліків.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується /М-І4-(гетероарил-метил)феніл|-гетероариламінів, їх М-оксидів та солей 2 приєднання; крім того, він стосується способів їх одержання та композицій на їх основі. Сполуки даного винаходу є сильнодіючими інгібіторами метаболізму ретинойової кислоти, і тому наведено опис їх використання як ліків.
У Європейському патенті ЕР-А-0,260,744, опублікованому 23 березня 1988 р., показано, що (1Н-імідазол-1-ілметил)- заміщені бензімідазоли є інгібіторами утворення андрогену з стероїдів С» інгібіторами 70 біосинтезу тромбоксану А»о та мають також здатність підсилювати виведення сечової кислоти. У Європейському патенті ЕР-А-0,371,559, опублікованому б червня 1990 р., показано, що вказані бензімідазоли та аналогічні бензотріазоли є сильнодіючими супресорами елімінації з плазми ендогенно або екзогенно призначеної ретинойової кислоти.
Ретинойова кислота (РК) є ключовою молекулою у регулюванні росту та диференціації епітеліальних тканин. 12 Проте, РК дуже швидко метаболізується рядом ферментативних реакцій, що призводить до її дезактивації.
Інгібування РК-метаболізму призводить до підвищення рівнів РК у плазмі та тканині. Тому сполуки з такою інгібуючою дією, яка також називається ретинойово міметичною активністю, мають можливе застосування як терапевтичні та/або -, профілактичні засоби у галузі дерматології та онкології.
Нові сполуки даного винаходу мають ретинойово міметичну активність і, більш того, виявляють незначні побічні ендокринологічні ефекти або їх повну відсутність.
Даний винахід стосується сполук формули уч. (Я В
Кк! о, їх М-оксидів, фармацевтично прийнятних солей приєднання та їх стереохімічне ізомерних форм, де:
ВЕ! являє собою водень, гідрокси, Сі.6 алкіл або арил; 2 являє собою водень; С 112 алкіл; Сз7 циклоалкіл; Сов алкеніл; арил; піролідиніл, заміщений за Ме. необхідністю Сі алкілом або Сі; алкілоксикарбонілом; або С.і42 алкіл, заміщений одним чи двома «ф замісниками, вибраними із Сз.7 циклоалкілу, гідрокси, С..4 алкілокси, ціано, аміно, моно- та ді(С-.4 алкіл)аміно, моно- та ді(арил)аміно, арил С. алкіламіно, (С-.4 алкіл//арил С. алкіл)аміно, піролідинілу, піперидинілу, ее, піперазинілу, заміщеного за необхідністю Сі. алкілом, морфолінілом, пергідро-азепінілом, карбоксилом, С4.4 со алкілоксикарбонілом, амінокарбонілом, моно- та ді(С-.4 алкіл)амінокарбонілом, арилом, арилокси та арилтіо;
Зо ВЗ являє собою водень, С..в6 алкіл, арил або С. .5 алкіл, заміщений арилом; що
Неї являє собою ненасичений гетероцикл, вибраний із імідазолілу, триазолілу, тетразолілу та піридинілу; кожен із вказаних ненасичених гетероциклів може за необхідністю бути заміщений аміном, меркапто, Сі.6 алкілом, Су.в6 аклкілтіо або арилом; « "М; - - М ;» являє собою ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, вибраний із групи, що включає піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, хінолініл, ізохінолініл, пуриніл, фталазиніл, цинолініл, хіназолініл та 395 хіноксалініл; кожен із вказанайх ненасичених моно- або біциклічних гетероциклів може за необхідністю бути о заміщений одним, двома чи трьома замісниками, вибраними із гідрокси, гало, нітро, аміно, С.--в алкілу, (95) гідрокси Сі.6 алкілу, гало С.і.6 алкілу, С--6 алкілокси, Сі 6 алкілтіо, формілу, карбоксилу, моно- або ді(С:і в б» алкіл)аміно, С..65 алкілоксикарбонілу або арилу; або 1 у; 8 являє собою радикал формули х -в2 х о р - т У- т дм М ди: м во (а) () де: кожен Х незалежно являє собою МЕ 9, 0, 5, 5(-О) або 5(-0)»; де Е8 являє собою водень, Сів алкіл, арил або арил С. в алкіл;
В та 2? кожен незалежно являють водень, гідрокси, гало, ціано, нітро, аміно, С ..6 алкіл, гідрокси Сів алкіл, 65 гало С.і.в алкіл, Сі.6 алкілокси, форміл, карбоксил, моно- або ді(С..в алкіл )аміно, Сі.6 алкілоксикарбоніл або арил; -Б9-В 7 - являє собою двовалентний радикал формули: -сп9-св9У-ст9-св9- (в-1); -м-свЗ-св9-св9. (р-2); -св9-Мм-свЗУ-св. (р-3); -свЗ-св9-М-ст9. (р-4); -с9-свУ-свЗ-М- (6-5), -св9-Мм-М-ст9- (0-6), -с89-м-св9-М- (р-7); -с89-с89-М-М- (6-8); -м-М-стЗУ-св. (р-9); -м-ст9-М-свВ. (р-10); -м-ст9-св9-м- (6-11); -с9-Мм-м-М- (6-12); -Мм-свт9-м-мМ- (6-13); -М-м-св 9-М- (6-14); -М-Мм-м-Ссв9. (6-15); де кожен ВЗ незалежно являє водень, гідрокси, гало, нітро, аміно, С 4.6 алкіл, гідрокси С. в алкіл, гало С..8 алкіл, Сі.в алкілокси, форміл, карбоксил, моно- або ді(С. 6 алкіл)аміно, С..6 алкілоксикарбоніл або арил; та арил являє собою феніл або феніл, заміщений на один, два чи три замісники, вибрані з гідрокси, гало, с 29 ціано, аміно, моно- або ді(С.. в алкіл)аміно, С.і.6 алкілу, гало Сів алкілу, гідрокси Сів алкілу,, Сів алкілокси, Го) формілу, карбоксилу та С..6 алкілоксикарбонілу; або два суміжних атоми вуглецю у вказаному фенілі можуть бути заміщені єдиним двовалентним радикалом з формулою С..12 алкандіїлу чи гало С..15 алкандіїлу.
Як це використано у попередніх визначеннях та надалі, гало є загальним терміном, що відповідає фтору, б хлору, брому та йоду; під С37 циклоалкілом мається на думці циклопропіл, циклобутил, циклопентіл, 3о циклогексил та циклогептил; Сод алкеніл визначає вуглеводневі радикали з прямим та розгалуженим Й ланцюгами, що містять один подвійний зв'язок і мають від 2 до 8 атомів вуглецю, такі, наприклад, як етеніл, с 1-пропеніл, 2-бутеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, З-метил-2-бутеніл, З-гексеніл, З-гептеніл, 2-октеніл та подібні; С. алкіл визначає насичені вуглеводневі радикали з прямим та розгалуженим ланцюгами, що мають від 1 до 4 со атомів вуглецю, такі, наприклад, як метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропіл, 2,2-диметилетил ю та подібні; Сів алкіл включає С. алкіл та його вищі гомологи з 5 або 6 атомами вуглецю, такі, наприклад, як пентил, 2-метилбутіл, гексил, 2-метилпентил і подібні; С..1о алкіл включає С. б алкіл та його вищі гомологи, що містять від 7 до 12 атомів вуглецю, такі, наприклад, як гептил, октил, ноніл, децил, ундецил, додецил, 2-метилгексил, З-етилоктил і подібні; Сі3о алканділ відповідає двовалентим насиченим вуглеводневим « дю радикалам з прямим та розгалуженим ланцюгами, що мають від 1 до 12 атомів вуглеціо, такі, наприклад, як - 1,1-метанділ, 1,2-етанділ, 1,3-пропандіїл, 1,4-бутанділ, 1,5-пентандіїл, 1,6-гександіл, 1,2-пропандіїл, с 2,3-бутандіїл, 1,7-гептандіїл, 1,8-отандіїл, 1,9-нонандіїл, 1,10-декандіїл, 1,11-ундекандіїл, :з» 1,12-додекандіїл, 1,1,4,4-тетраметилбутан-1,4-діїл та подібні; гало С..6 алкіл визначається як полігалозаміщений
Сів алкіл, зокрема, Сі. алкіл, заміщений 1-6 атомами галогену, особливо, дифтор- або трифторметил; гало С..12 алканділл визначається як полігалозаміщений С 4.12 алкандійл, зокрема, Сі.412 алканділ, заміщений сл 395 1-12 атомами галогену; триазоліл включає 1,2,4-триазоліл та 1,3,4-триазоліл; тетразоліл включає 1Н-тетразоліл та 2Н-тетразоліл. (95) Ненасичена гетероарильна група, якій відповідає Неї, може бути приєднана відповідним чином до залишку б молекули формули (І) через будь-який кільцевий вуглець або гетероатом. Так, наприклад, коли гетероарильна група являє собою імідазоліл, це може бути 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл та 5-імідазоліл; коли ї 50 вона є триазолілом, це може бути 1,2,4-триазол-1-іл, 1,2,4-триазол-З-іл, 1,2,4-триазол-5-іл, с 1,3,4-триазол-1-ілта 1,3,4-триазол-2-іл.
Під фармацевтично прийнятними солями приєднання, які згадані вище, мається на думці, що вони включають терапевтично активні нетоксичні основну та кислу форми солей приєднання, які можуть утворювати сполуки формули (І). Кисла сіль приєднання сполуки формули (І), що існує у вільній формі як основа, може бути одержана обробкою вказаної вільної форми відповідною кислотою, такою як неорганічна, наприклад,
ГФ) галогеноводневою, тобто хлористоводневою або бромистоводневою, сірчаною, азотною, фосфорною та 7 подібними; або органічною кислотою, такою, наприклад, ж оцтова, оксиоцтова, пропіонова, молочна, піровиноградна, щавелева, малонова, янтарна, малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, р-толуолсульфонова, цикламінова, саліцилова, бо р-аміносаліцилова, памова та подібні.
Сполуки формули (І), що містять кислотні протони, можуть бути трансформовані у їх терапевтично активні нетоксичні основні, тобто метало або амінні солі приєднання, шляхом обробки відповідними органічними чи неорганічними основами. Відповідні основні сольові форми включають, наприклад, амонійні солі, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, літію, натрію, калію, магнію, кальцію та подібні, солі з органічною бо основою, наприклад, бензатін, М-метил-О-глюкамін, гідрабамінові солі та солі з амінокислотами, наприклад,
аргінін, лізин та подібні.
Ї навпаки, вищевказані сольові форми можуть бути трансформовані у вільні форми шляхом обробки відповідною основою чи кислотою.
Вищезазначений термін "солі приєднання" включає також сольвати, які можуть утворювати сполуки формули (І) та їх солі. Такими сольватами є, наприклад, гідрати, алкоголяти та їм подібні.
М-оксидні форми сполук формули (І) включають такі сполуки формули (І), у яких один або кілька атомів азоту окислені до так званого М-оксиду.
Термін "стереохімічно ізомерні форми", вживаний вище і надалі, визначає всі можливі ізомерні форми, в 7/0 яких можуть існувати сполуки формули (І). Якщо окремо не обумовлено, хімічне позначення сполук відноситься до суміші і, зокрема, до рацемічної суміші усіх можливих стереохімічно ізомерних форм; вищезазначені суміші містять усі діастереомери та енантіомери базової молекулярної структури. Вважається, що стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) та суміші таких форм охоплюються формулою (1).
Сполуки формули (І) та деякі проміжні сполуки, мова про які йтиме далі, мають щонайменше один стереогенний центр у своїй структурі. Цей стереогенний центр може бути присутнім у К та 5 конфігураціях, вказані К та 5 позначення використані у відповідності до правил, викладених у Риге Аррі. Спет., 1976,45,11-30.
Деякі сполуки формули (І) можуть також існувати у своїх таутомерних формах. Передбачається, що такі форми, хоча вони й не вказані явним чином у вищенаведених формулах, входять у обсяг даного винаходу.
Зокрема, сполуки формули (І), де В? являє собою водень, можуть існувати у відповідній таутомерній формі.
Передбачається, що у подальшому викладі термін "сполуки формули (І) включає також М-оксиди, фармацевтично прийнятні солі приєднання та всі стереоізомерні форми.
Особливу групу сполук складають ті сполуки формули (І), де
ВЕ! являє собою водень, С..в алкіл або арил; 22 являє собою водень; С..412 алкіл; Сз.7 циклоалкіл; Сов алкеніл; арил; або Сі .12 алкіл, заміщений однимчи СМ
Двома замісниками, вибраними із Сз.7 циклоалкілу, гідрокси, Сі. алкілокси, ціано, аміно, моно- та ді(С1./ о алкіл)аміно, моно- та ді(арил)аміно, арил С. алкіламіно, (Сіл алкіл)арил Сі. алкіл)аміно, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, пергідро-азепінілу, карбоксилу, Сі алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, моно- та ді(С..4 алкіл)амінокарбонілу, арилу, арилокси та арилтіо; т; їй ши т являє собою ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, вибраний із групи, що включає 2-піридиніл, о
З-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 2-піразиніл, 2-хінолініл, 1-ізохінолініл, З-ізохінолініл, со 1-фталазиніл, З-цинолініл, 2-хіназолініл, 4-хіназолініл та 2-хіноксалініл; кожен із вказанаих ненасичених моно- або біциклічних гетероциклів може за необхідністю бути заміщений одним, двома чи трьома замісниками, о вибраними із гідрокси, гало, нітро, аміно, Сів алкілу, гідрокси С..в алкілу, гало Сів алкілу, Сів алкілокси, формілу, карбоксилу, моно- або ді(С..6 алкіл)аміно, С.-.6 алкілоксикарбонілу або арилу; або
Я; « с с- о ін являє собою радикал формули (а) або (Б), де В 7 та 2? кожен незалежно являють собою водень, гідрокси, з гало, нітро, аміно, С.і.в алкіл, гідрокси С..в алкіл, гало С..в8 алкіл, Сів алкілокси, форміл, карбоксил, моно- або ді(С4.в алкіл)аміно, С..в алкілоксикарбоніл або арил.
Групу інтересних сполук складають ті сполуки формули (І), де ос ВЕ! являє собою водень, гідрокси, С. в алкіл; с 2 являє собою водень; Сі.1о алкіл; С3.7 циклоалкіл; піролідиніл, заміщений за необхідністю С..л алкілом або
Сі алкілоксикарбонілом; арил або С. 15 алкіл, заміщений одним чи двома замісниками, вибраними із (22) гідрокси, Су.4 алкілокси, моно- та ді(С-.4 алкіл)аміно, (Сі лалкіларил С. 4 алкіл)аміно, Сід алкілоксикарбонілу, 1» 50 морфолінілу, піперидинілу, піперазинілу, заміщеного за необхідністю С..4 алкілом, та арилокси;
ВЗ являє собою водень та С. в алкіл; і3е) Неї являє собою імідазоліл, заміщений за необхідністю С. .6 алкілом; піридиніл або триазоліл; з С
ГФ) являє собою 2-піридиніл, заміщений за необхідністю сгідрокси С 36 алкілом, формілом або Св алкілоксикарбонілом; 2-хіноксалініл; 1-ізохінолініл; 2-хінолініл; З-піридазиніл, заміщений за необхідністю С-.6 о алкілом; пуриніл; 2-піразиніл; 1-фталазиніл; 4-хіназолініл, заміщений за необхідністю арилом; 2-піримідиніл; 4-піримідиніл, заміщений за необхідністю С. 6 алкілтіо; або являє собою радикал формули (а) або (б), де: бе Х являє собою МН, О або 5;
В та 2? кожен незалежно являють собою водень, гідрокси, нітро, ціано, аміно, С..6 алкіл або арил;
-89-8 7 - являє собою двовалентний радикал формул (р-1), (6-2) або (р-10), де кожен В У незалежно являє водень, С..в алкіл, гідрокси, гало, аміно, гало С..в алкіл або С. 6 алкілокси.
Особливий інтерес являють ті сполуки формули (І), у яких Неї є заміщеним за необхідністю імідазолілом або триазолілом, зокрема, 1-імідазоліл, заміщений за необхідністю С.8 алкілом або арилом; 2-імідазоліл, заміщений за необхідністю Суб алкілом; 5-імідазоліл, заміщений за необхідністю Сів алкілом; 1,3,4-триазол-1-іл та 1,2,4-триазол-1-іл.
Особливий інтерес мають також ті сполуки формули (І), де о являє собою радикал формули (Б), зокрема, ті, у яких
Х відповідає О або 5; та -85-К 7 - являє собою двовалентний радикал формули (р-1). 19 Інші сполуки, що мають особливий інтерес, є тими сполуками формули (І), де В? являє собою С..42 алкіл; Сз.7 циклоалкіл; арил або С..42 алкіл, заміщений моно- або ді(Су алкіл)аміно, С..4 алкілоксикарбоніл або арилокси.
До особливих сполук відносяться ті особливо інтересні сполуки, у яких Неї являє собою 1-імідазоліл, заміщений за необхідністю Сі. алкілом або арилом; 2-імідазоліл, заміщений за необхідністю Сів алкілом; 5-імідазоліл, заміщений за необхідністю Сів алкілом; 1,3,4-триазол-1-іл та 1,2,4-триазол-1-іл; 22 являє собою С..4125 алкіл; Сз.7 циклоалкіл; арил або С..4» алкіл, заміщений моно- або ді(С..4 алкіл)аміно; та т; сч 2 С /- о являє собою радикал формули в?
В х Ф - | « в Що Те
У с де Х відповідає О або 5. ою
Сполуки, яким віддається перевага, є тими сполуками формули (І), де В являє собою водень, а 22 являє собою Сз.7 циклоалкіл або С..5 алкіл, заміщені за необхідністю ді(С..в алкіл) аміно.
Найбільша перевага віддається наступним сполукам:
ІЧ-І4-(2-етил-1-(1Н-імідазол-1-іл)бутил|феніл/|-2-бензотіазоламін; « 20 ІМ-І4-(2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутилІ|феніл)-2-бензоксазоламін; ш-в
ІМ-І4-(2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутилІ|феніл)-2-бензотіазоламін; с ІМ-І4-(2--(диметиламіно)-1-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл|феніл/|-2-бензотіазоламін; ; в» ІМ-І4-(2--(диметиламіно)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)пропіл|феніл|-2-бензотіазоламін;
ІМ-І4-(2-етил-1-(1Н-імідазол-1-іл)бутил|феніл/|-2-бензоксазоламін;
ІМ-І4-(2-етил-1-(1Н-імідазол-1-іл)бутил|феніл|-6-метокси-2-бензотіазоламін; с І-І4-(2--(диметиламіно)-1-(1Н-імідазол-1-іл)-2-метилпропіл|феніл|-2-бензотіазоламін;
І-І(4-(2--(диметиламіно)-2-метил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)пропіл|феніл/|-2-бензотіазоламін; о І-(4-І(Іциклогексил(1Н-імідазол-1-іл)уметилІ|феніл)-2-бензотіазоламін; б І-(4-І(Іциклогексил(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил|феніл|-2-бензотіазоламін; М-оксиди, стереохімічно ізомерні форми та їх фармацевтично прийнятні солі приєднання. ве Якщо окремо не обумовлено, В! - ВЕУ, Неї, арил та "б у подальшому застосуванні визначаються як у формулі (1).
Ге! Взагалі, сполуки формули (І) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (І), де М! є відповідна відщшеплювана група, така, наприклад, як галоген, гідрокси або алкілсульфонілокси група, з де проміжною сполукою формули (ІІ) або її функціональною похідною. Наприклад, функціональною похідною імідазолу може бути 1,1-карбонілдиімідазол. 60 б5
ИТТМ о щ-о ау ! й; КЕ ЩІ ж Нено янь Ф мч І ві (І) «І,
Зазначена реакція може бути проведена у інертному щодо реакції розчиннику, такому, наприклад, як 70 ацетонітрил або тетрагідрофуран, у присутності такої прийнятної основи як, наприклад, карбонат калія. У випадку, коли М/! є гідрокси групою, вищенаведену реакцію зручно проводити у присутності трифенілфосфіну та азодикарбоксилату або функціональної похідної будь-якого із вказаних реагентів.
У даному способі приготування і у розглянутих нижче, продукти реакції можуть бути виділені з реакційного середовища та, за необхідністю, додатково очищені за допомогою загальновідомих у даній галузі методик, 715 таких, наприклад, як екстракція, кристалізація, дистиляція, порошкування та хроматографія.
З іншого боку, сполуки формули (І) можуть бути одержані М-алкілуванням проміжної сполуки формули (ІМ) проміжною сполукою формули (М), де М/2 являє собою відповідну відщеплювану групу, таку, наприклад, як фенокси групу, у інертному розчиннику, наприклад, М,М-диметилформаміді. / м є ві
ХА , | і ко н-М сна ---к (у й (У) М) с
Сполуки формули (І), де
СУ. 7 являє собою радикал формули (а), у якій Х відповідає 5, подані формулою (І-а-1), можуть бути одержані Ге! через реакцію проміжної сполуки формули (МІ) з проміжною сполукою формули (МІЇ), у якій МУЗ являє собою відповідну відщдеплювану групу, в інертному розчиннику, такому, наприклад, як тетрагідрофуран. З т (Со) о 5 в п: ев В в 1 о. пі | | 1 со ми-св-с-ю «МнУ-СМ сне | ф-м с-Не вк В ви в! ю (МІ (л, (І-а-ї)
Зручно замінити проміжні продукти формули (МІЇ) такою їх функціональною похідною як, наприклад, « 20 ацеталізованою похідною. У випадку, коли карбонільна група в проміжних сполуках формули (МІЇ) ацеталізована, ш-в с реакцію зручно проводити у присутності кислоти, такої, наприклад, як хлористоводнева.
Сполуки формули (І), де ВЗ є водень і :» (г 1 у являє собою радикал формули (б), у якій Х відповідає 5, подані формулою (І-6-1), можуть бути одержані с через реакцію проміжної сполуки формули (МІ) з проміжною сполукою формули (ІХ-1) в інертному розчиннику, такому, наприклад, як тетрагідрофуран або 1-метил-2-піролідинон. (22) 6 2 6 2 вн -К В НИ ша т | т весянф фчесня -0- у 3-0 б-не (е 7 тн, В прах Ії (х- СУМ) а-н) 59 У вищенаведеній реакції проміжний продукт (ІХ-1) може бути замінений проміжною сполукою формули (ІХ-2) з
ГФ) утворенням у такий спосіб сполуки формули (І-а-1), у якій В З є воднем і К7 є аміно, і дані сполуки подані ормулою (І-а-2). кю фор щі (І-а-2) що ; н 1, ша 1 до МС-СНе ко (МО нень | дн М. на
І-ї -м й
ЧІХ-2) (І-а-23
Як альтернатива до проміжної сполуки формули (МІ), дана реакція може бути також проведена з б5 використанням проміжної сполуки формули (Х). У цьому випадку реакцію реалізують у такому інертному розчиннику як, наприклад, диметилсульфоксид і у присутності прийнятної основи, наприклад, гідроксиду натрія.
Сілмку- 5 в х І ах) ж - хфе-на --
Сузаікуї- 5 КЕ (Х;
Сполуки формули (І), де БК! є гідрокси, можуть бути одержані шляхом реакції між проміжною сполукою 7/0 формули (1), У якій В! та В? сумісно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, та Не-н (І) або її функціональною похідною у присутності прийнятного реагента, такого, наприклад, як п-бутиллітій, у такому інертному розчиннику як тетрагідрофуран, та за необхідністю у присутності хлортриетилсілану.
Сполуки формули (І), де К? являє собою С 4.4 алкілокси С..42 алкіл, можуть бути одержані шляхом реакції 75 між проміжною сполукою формули (І), у якій В 2 є 1- Сі. алкілом, де | відповідає такій прийнятній відщеплюваній групі як, наприклад, алкілсульфонілокси-група, та С 44 алкіл О"М', де М' є прийнятним металічним іоном, таким, наприклад, як Ма", у такому прийнятному розчиннику як метанол.
Сполуки формули (І), де Б? являє собою заміщений за необхідністю С 4.42 алкіл, можуть бути одержані шляхом відновлення проміжної сполуки, що відповідає сполуці формули (І), у якій вказаний К 2 є приєднаним до 2 атому вуглецю, що зв'язаний з ЕК? замісником подвійним зв'язком, з використанням придатного відновлюючого агента, наприклад такого, як борогідрид натрію, у такому прийнятному розчиннику як метанол.
Сполуки формули (І) можуть бути також трансформовані одна в другу за допомогою відомих у даній галузі засобів перетворення функціональних груп. сч
Наприклад, сполуки формули (І), де ЕЗ є воднем, можуть бути трансформовані у сполуки формули (І), де ВЗ о є відмінним від водню.
Крім того, сполуки формули (І), що містять С 4.6 алкілоксикарбоніл як замісник, можуть бути перетворені у сполуки формули (І), в яких вказаний замісник є відновленим до гідроксиметилу; і при необхідності, вказаний гідроксиметильний замісник може бути далі трансформований у формільну групу. Ге!
Сполуки формули (І-а-2), де КЕ? відповідає ціано, можуть далі реагувати з НМАСН-МН» або функціональною похідною, утворюючи у такий спосіб відповідну сполуку формули (І-Б-1), де -29-К 7- відповідає -М-СН-МУС(МН»)-. ч
Сполуки формули (І), де В! є гідрокси, можуть бути перетворені у сполуки формули (І), де Б'є воднем, за допомогою такого придатного реагента як хлористе олово. с
Сполуки формули (І) можуть бути також трансформовані у відповідні М-оксидні форми шляхом застосування відомих у галузі способів перетворення тривалентного азоту в його М-оксидну форму. Вказана реакція Іс)
М-окислення може бути, взагалі, реалізована шляхом реакції вихідного матеріалу формули (І) з
З-феніл-2-(фенілсульфоніл)оксазирідином або прийнятним органічним чи неорганічним пероксидом. Придатними неорганічними пероксидами можуть бути, наприклад, перекис водню, пероксиди лужних або лужноземельних « металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; придатними органічними пероксидами можуть бути такі пероксидні кислоти як, наприклад, бензолкарбопероксойна кислота або галоїд заміщена бензолкарбопероксойна т с кислота, наприклад, З-хлорбензолкарбопероксойна кислота, пероксоалканойні кислоти, наприклад, в пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, І-бутил гідроксипероксид. Придатними розчинниками є, ни наприклад, вода, нижчі алканоли, наприклад, етанол та подібні, вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, та суміші таких розчинників.
Деякі сполуки формули (І) та деякі проміжні продукти даного винаходу можуть містити асиметричний атом 1 вуглецю. Чисті стереохімічне ізомерні форми вказаних сполук та проміжних продуктів можуть бути одержані за о допомогою відомих способів. Наприклад, діастереоізомери можуть бути виділені фізичними методами, такими як селективна кристалізація, або хроматографічними методами, наприклад, протиточним розподілом, рідинною б» хроматографією та подібними методами. Енантіомери можуть бути отримані з рацемічних сумішей шляхом, їз 50 по-перше, перетворення даних сумішей за допомогою придатних розділюючих агентів, наприклад, хіральних кислот, у суміші діастереомерних солей або сполук; потім фізичного розділення вказаних сумішей
Ме) діастереомерних солей або сполук методами, наприклад, селективної кристалізації або хроматографії, наприклад, рідинної хроматографії та подібними; і нарешті, трансформацією вказаних розділених діастереомерних солей або сполук у відповідні енантіомери. Чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути 22 також одержані з чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних проміжних та вихідних матеріалів за умови,
Ге! що реакцій, які мають місце, відбуваються стереоспецифічним чином.
Альтернативний спосіб виділення енантіомерних форм сполук формули (І) та проміжних сполук включає де рідинну хроматографію, зокрема, рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази.
Деякі проміжні та вихідні матеріали є відомими сполуками і можуть бути у продажу, або їх можна 60 синтезувати відомими в даній галузі методами.
Зокрема, проміжні продукти формули (Ії), де В! та ВЗ відповідає водню, М/! - гідрокси та б5 ОД й й й й радікалу формули (Б), подані формулою (1І-6-1), можуть бути одержані через реакцію проміжного продукту формули (ІХ) з проміжною сполукою формули (ХІ-1) або (ХІ-2) з наступним відновленням утвореного в такий спосіб проміжного продукту.
Суайку 5, 9 я-- ня
Слаїку!- 5
Е-зй (4) ди о
Ф--- Я2Ве6 5 1 ГК, ог мк; тм о
Іі ве тедосііоп (хі) в н он - ! 3 -н сн-к п- М І (ПАБ)
Перша реакція включає ту саму процедуру, що була використана вище для одержання сполук формули (І-Б6-1), виходячи із проміжної сполуки формули (ІХ) та проміжної сполуки формул (МІ!) або (Х). Відновлення може проводитись у присутності придатного відновлювального агента у відповідному інертному розчиннику, наприклад, борогідриду натрію в метанолі або літійалюмінійового гідриду в тетрагідрофурані та воді. с
У деяких випадках може бути зручним замінити гідрокси групу в проміжних сполуках формули (ІІ-6-1) на іншу г) групу, що відщеплюється, таку, наприклад, як галоген або похідну сульфонілу, наприклад, р-толуолсульфонілокси групу чи алкілсульфонілокси групу, в результаті чого одержуються проміжні продукти формул (1І1-6-1) або (1І1-6-3). Вказана реакція може бути проведена у такому інертному розчиннику як, наприклад, хлороформ та у присутності придатного реагента, наприклад, тіонілхлорида або б» метилсульфонілхлорида. «
Осі, 25 М ж-о б (п-5) у У-м сн-в? о - "паніні іо. пиво тот ль рр. -
ЩІ й и со
ІС в) (1.65-2) 6 бо 5 Н ОБаМопу ЧФепуамсєу « ре дн фс» - то СіІ-епібопу! десічайме) пт - с :з» (П1-Ь-3)
Проміжні сполуки формули (ІМ) можуть бути отримані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХІЇ), де Р є така протекторна група як, наприклад, С 4.4 алкілкарбоніл, бензоїл або Сі. алкілоксикарбоніл, з проміжною с сполукою формули (ІІ), ії наступної реакції утвореної в такий спосіб похідної аміду з такою кислотою як, наприклад, хлористоводнева. Одержати проміжну похідну аміду можна з використанням тієї ж самої процедури, о що й для одержання сполук формули (І), виходячи із проміжних сполук формул (ІЇ) та (ІІІ). їз і І, | асій
Р-Мм с-м яю 0п) -- в-х С-Не -- 5 Щ (МІ
Ме; В в! (І) 59 Проміжні сполуки формули (МІ) можуть бути одержані за допомогою подальшої реакції проміжної сполуки
ГФ) формули (ІМ) з комбінацією двох придатних реагентів, таких, наприклад, як МН Х5СМ у сполученні з бензоїлхлоридом або функціональною похідною будь-якого із зазначених реагентів, у такому інертному о розчиннику як, наприклад, 2-пропанон. Депротектування одержаного таким чином проміжного продукту може бути здійснено з використанням такої придатної основи як, наприклад, гідроксид натрію. 60
МНС о 5 1 ах г ГІ ІІ в расе о с-Ммн-с-МН С--Неї --- (у в! б5
Проміжні сполуки формули (ІМ), де ВЗ являє собою водень, подані формулою (ІМ-а), можуть також бути піддані реакції з таким придатним реагентом як СЗСІ » або його функціональною похідною в інертному розчиннику та у присутності такої придатної основи як, наприклад, гідроксид натрію, з утворенням у такий спосіб проміжних сполук формули (МІП). --- Я с5с, нин фена шення СОЛІ)
І: ваве (М-а)
Крім того, проміжні продукти формули (ІМ-а) можуть бути використані надалі для приготування проміжних сполук формули (Х). Це включає реакцію проміжного продукту формули (ІМ-а) з Сб» та СНа-і або функціональними похідними будь-якого із зазначених реагентів у інертному розчиннику та у присутності основи, такої, наприклад, як гідроксид натрію.
С5» пУ-а, питне (ХХ) 1- сн, рас
Сполуки формули (І) подавлюють елімінацію з плазми ретиноідів, таких як "усі"-їгапз-ретинойова кислота, 13-сіз-ретинойова кислота та їх похідні, що сприяє утриманню підвищених концентрацій ретинойової кислоти у плазмі і тканинах, та покращенню контролю процесів диференціації та росту клітин різних типів. Таку дію даних сполук називають також ретинойово міметичною активністю, оскільки застосування сполуки формули (1) с призводить до того самого ефекту, що дають ретиноїди. Тому дані сполуки можуть бути використані для о контроля швидкості росту та диференціації нормальних, передпухлинних та пухлинних клітин, як епітеліальних, так і мезенхімальних; як ектгодермального, ендодедермального, так і мезодермального походження.
Притаманна даним сполукам властивість уповільнювати метаболізм ретинойової кислоти підтверджується багатьма іп міо та іп мімо експериментами. Опис специфічної іп мйго процедури подано у прикладі С.Ї7, де ФІ випробується інгібіторна активність сполук формули (І) стосовно метаболізму ретинойової кислоти у клітинах « раку молочної залози людини. Сполуки даного винаходу виявились також ефективними супресорами індуктованих вагінальних кератинізаційних ефектів у підданих оваріектомізації щурів, як це висвітлено в (Се) прикладі С.2. со
Крім того, сполуки формули (І) виявляють незначні побічні ендокринологічні ефекти або їх повну відсутність і добре діють при оральному призначенні. ІФ)
Завдяки вищезазначеним фармакологічним властивостям, особливо ретинойово міметичній активності, сполуки даного винаходу корисні у лікуванні та/або профілактиці розладів, що характеризуються аномальною проліферацією та/або аномальною диференціацією клітин, зокрема, клітин, ріст та диференціація яких вразливі « до дії ретиноідів. Такі розлади відносяться до галузі онкології, наприклад, рак у ділянці голови та шиї, рак легені, рак молочної залози, рак шийки матки, рак шлунково-кишкового тракту, рак шкіри, рак січового міхура т с та передстатевої залози і подібні хвороби; та галузі дерматології, наприклад, кератинізаційні розлади, такі ч як розацеа, вугрі, псоріаз, тяжкий псоріаз, лускоподібний іхтіоз, бородавки підошви, омозоленість, акантозис -» нігріканс, плоский лишай, молюск контагіозний, мелазма, рогівкова епітеліальна абразія, язик із географічним малюнком, хвороба Фокса-Фордайса, метастатична меланома шкіри та келоїди, епідермолітичний гіперкератоз, хвороба Дар'єра, псоріаз рубра піларіс, іхтіозіформна еритродермія природжена, гіперкератоз долоней та о підошв, гіперпігментація та подібні розлади. о Крім того, сполуки формули (І) корисні як супресори метаболізму призначаємого екзогенно та ендогенне утворюємого 1А,25-дигідрокси-вітаміну Оз (кальцітріолу). Інгібіторна активність сполук формули (І) щодо б» метаболічної деградації кальцітріолу може бути підтверджена дослідженням впливу даних сполук на деградацію їз 50 кальцітріолу у кератиноцитах крайньої плоті людини, клітинах нирок свині та гепатоми людини. Сполуки формули (І), з урахуванням їх інгібіторного ефекту щодо метаболізму кальцітріолу, можуть застосовуватись при
Ме) лікуванні станів, пов'язаних із дефіцитом вітаміну Ю. "Класичне" застосування сполук вітаміну Ю відноситься до галузі метаболічних кісткових розладів. Відомо також, що кальцітріол впливає на утворення інтерлейкінів та/або ефекти, що з ними пов'язані. Крім того, кальцітріол використовують при лікуванні захворювань, що характеризуються аномальною проліферацією та/або диференціацією клітин, зокрема, кератинізаційних
Ге! розладів, подібних до описаних вище (Воціоп еї а!., Епдосгіпе Кеміем/в, 1995, 16, 200-257).
З урахуванням розглянутого вище застосування сполук формули (І), даний винахід запроваджує спосіб де лікування теплокровних тварин, що потерпають від захворювань, пов'язаних із аномальною проліферацією та/або аномальною диференціацією нормальних, передпухлинних та пухлинних клітин, як епітеліальних, так і 60 мезенхімальних; як ектодермального, ендодедермального, так і мезодермального походження. Вказаний спосіб включає соматичне або місцеве призначення ретинойово міметичної кількості сполуки формули (І), яка є ефективною у лікуванні вищезазначених розладів, особливо кератинізаційних розладів, таких як псоріаз, у присутності, за необхідністю, ефективної кількості ретинойової кислоти, її похідної або стереохімічне ізомерної форми. Крім того, даний винахід стосується способу лікування пацієнтів, що потерпають від бо паталогічного стану, на який цілющим чином може впливати призначення кальцітріолу або його промедикамента, зокрема, таких кератинізаційних розладів як псоріаз; зазначений спосіб включає призначення пацієнту (а) ефективної кількості кальцітріолу або його промедикамента та (б) ефективної кількості сполуки формули (1).
Таким чином, даний винахід також стосується сполук формули (І), як зазначено вище, для використання в якості ліків, зокрема, для застосування у виробництві медикаментів для лікування таких кератинізаційних розладів як псоріаз. Крім того, даний винахід стосується також сполук формули (І), як зазначено вище, у комбінації із ретинойовою кислотою, її похідною або стереохімічно ізомерною формою, або у комбінації із кальцітріолом або його промедикаментом, для використання в якості ліків.
З метою полегшеного використання відповідні сполуки можуть бути складені у вигляді різних 7/0 фармацевтичних форм. Прийнятними композиціями можуть бути будь-які композиції що звичайно застосовуються для соматично або місцево призначаємих медикаментів. Для приготування фармацевтичних композицій даного винаходу ретинойово міметичну ефективну кількість даної сполуки, за необхідністю у формі солі приєднання як активного інградієнта, сполучають у вигляді тонкої суміші з фармацевтичноприйнятним носієм, що може приймати широкий різновид форм в залежності від форми приготування, яка бажана для /5 Застосування. Вказані фармацевтичні композиції бажано мати у вигляді одиничних доз, що придатно, переважно, для перорального, ректального, підшкірного призначення або парентеральної ін'єкції. Наприклад, при приготуванні композицій у формі оральної дози може бути використано будь-яке звичайне фармацевтичне середовище, таке, наприклад, як вода, гліколі, олії, спирти тощо у випадку таких перорально призначаємих рідких препаратів як суспензії, сиропи, еліксири та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, сахари, 2о каолін, мастила, зв'язуючі речовини, розщеплюючі агенти тощо у випадку порошків, пілюль, капсул та таблеток.
Завдяки легкості уживання, найбільшу перевагу серед оральних форм у вигляді одиничних доз мають таблетки та капсули, де звичайно застосовуються тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носій, звичайно, містить стерильну воду, принаймні у значній частині, хоча можуть бути включені й інші інградієнти, наприклад, для поліпшення розчинності. Для ін'єкцій можуть бути виготовлені, наприклад, такі розчини, де сч ов Носій містить сольовий розчин, розчин глюкози або суміш сольового та глюкозного розчинів. У композиціях для підшкірного призначення носій включає, за необхідністю, агент, що сприяє проникненню препарата та/або і) змочуючий агент, поєднаний при потребі із прийнятними добавками будь-якої природи у незначних пропорціях, котрі не спричиняють будь-якої суттєвої шкоди шкірі. Вказані добавки можуть полегшити застосування препарату та/або бути корисними для приготування бажаних композицій. Дані композиції можуть застосовуватися різними Ге! зо способами, наприклад, як пластир, точковим нанесенням або як мазь. Солі приєднання сполук формули (1), завдяки їх підвищеній, у порівнянні з відповідною основною формою, розчинності у воді є, очевидно, більш « придатними при виготовленні водних композицій. «о
Прийнятними композиціями для місцевих аплікацій можуть бути всі композиції, що звичайно застосовуються для місцево призначаємих препаратів, наприклад, креми, гелі, пов'язки, шампуні, настойки, пасти, мазі, і) з5 бальзами, порошки тощо. Аплікація вказаних композицій може бути аерозольною, наприклад, за допомогою ю таких диспергаторів як азот, вуглекислий газ, фреон, або без застосування диспергаторів, наприклад, за допомогою пульверизатора, крапельним шляхом, у вигляді лосьйону або напіврідкої композиції, яку можна наносити тампоном. У випадку специфічних композицій зручно користуватися такими напіврідкими композиціями як бальзами, креми, гелі, мазі та інше. «
З метою полегшити застосування препаратів та забезпечити однаковість їх дозування особлива перевага в с віддається складанню вищезазначених фармацевтичних композицій у формі одиниць дозування. Поняття . одиниці дозування, що використане в даному тексті та у формулі винаходу, відноситься до фізично дискретних а одиниць, придатних як одиничні дози, кожна одиниця містить наперед визначену кількість активного інградієнту, що розрахована на одержання бажаного терапевтичного ефекту сумісно з потрібним фармацевтичним носієм.
Прикладами таких одиниць дозування є таблетки (в тому числі шерсткі та покриті таблетки), капсули, пілюлі, с пакетики порошків, облатки, розчини або суспензії для ін'єкцій, чайні ложки, столові ложки тощо та кратні їм величини. о Іншими такими композиціями є препарати косметичного типу - туалетні води, маски, лосьйони, молочко для
Ге» шкіри або молочні лосьйони. Вказані препарати містять, окрім активних інградієнтів, компоненти, що звичайно 5о застосовуються в таких засобах. Приклади таких компонентів включають олії, жири, воски, речовини з пи поверхнево-активною дією, зволожувачі, загусники, антиоксиданти, стабілізатори в'язкості, хелатні агенти,
Ге) буфери, антикоагулянти, парфуми, барвники, нижчі алканоли тощо. При бажанні в дані композиції можуть бути введені додаткові інградієнти, наприклад, протизапальні агенти, антибактеріальні, антигрибкові та дезинфікуючі добавки, вітаміни, сонцезахисні речовини, антибіотики або агенти проти вугрів.
Даний винахід також запроваджує особливі фармацевтичні або косметичні композиції, що містять інертний носій, ефективну кількість сполуки формули (І) та ефективну кількість ретинойової кислоти, її похідної або її
Ф) стереохімічне ізмерної форми. Вказані композиції, що містять ретинойову кислоту, особливо корисні для ка лікування вугрів або для уповільненння ефектів старіння шкіри, і взагалі поліпшують якість шкіри, особливо шкіри обличчя людини. Додатково, даний винахід торкається також особливих фармацевтичних або косметичних во композицій, що містять інертний носій, ефективну кількість сполуки формули (І) та ефективну кількість кальцітріолу або його промедикамента. Останні композиції особливо корисні при лікуванні кератинозиційних розладів.
Даний винахід стосується також продукта, що містить ретинойову кислоту або її похідну та сполуку форомули (І), у вигляді комбінованого препарата для одночасного, окремого або послідовного застосування при 65 дерматологічних або онкологічних розладах. Даний винахід стосується також продукта, що містить кальцітріол або його промедикамент та сполуку формули (І), у вигляді комбінованого препарата для одночасного, окремого або послідовного застосування при розладах, на які позитивним чином діє кальцітріол. Такі продукти можуть включати, наприклад, комплект, до якого входить контейнер із придатною композицією, що містить сполуку формули (І), та другий контейнер з композицією, що містить кальцітріол або ретиноїд. Такий продукт має ту перевагу, що лікар, виходячи із діагнозу, поставленого пацієнту, може вибрати потрібні кількості кожного компоненту, послідовність та час їх уживання.
Фахівці у галузі лікування вищезазначених роладів можуть визначити ефективну щоденну терапевтичну кількість препарату, базуючись на результатах випробувань, що подані в експериментальному розділі.
Ефективна щоденна терапевтична кількість складає від приблизно 0,01мг/кг до приблизно 4Омг/кг ваги тіла, 70 більша перевага віддається кількостям від приблизно 0,1мг/кг до приблизно 1Омг/кг ваги тіла. Прийнятним може бути призначення терапевтичне ефективної дози одноразово або двічі, тричі, чотири чи більше разів на день через відповідні проміжки часу у формі субдоз. Вказані субдози можуть бути складені у вигляді одиниць дозування, наприклад, що містять від 0,1мг до 50Омг активного інградієнту на одиницю дозування.
Точна доза та частота уживання препарату залежать від конкретно використовуємої сполуки формули (1), 7/5 Конкретної хвороби та тяжкості стану хворого, його віку, ваги та загального фізичного стану, і також від того, чи користується пацієнт ще якимись лікувальними засобами, про що добре відомо фахівцям. Більш того, очевидно, що вказана ефективна щоденна кількість препарату може бути зменшена або підвищена, в залежності від реакції пацієнта та/або в залежності від думки лікаря, що приписує сполуки, котрі входять у обсяг даного винаходу. Тому вказані вище межі ефективних щоденних кількостей препарату є лише керівними вказівками.
Наступні приклади мають на меті проілюструвати, а не обмежити обсяг даного винаходу.
Експериментальний розділ
Для деяких сполук формули (І) абсолютна стереохімічна конфігурація стереогенного атому (ів) вуглецю експериментальне не визначалась. У таких випадках стереохімічне ізомерна форма, що була виділена першою, позначена як "А", а друга - як "В", без подальшого посилання на фактичну стереохімічну конфігурацію. Вказані сч ов А та В" форми тих сполук формули (І), у яких присутні два стереогенних атоми вуглецю, були виділені у своїх чистих стереохімічно ізомерних формах і позначені як "АїТ" та "А?" і "В!" та "В2", без подальшого і) посилання на фактичну стереохімічну конфігурацію.
Як використано у подальшому викладі, скорочення "ТГФ" відповідає тетрагідрофурану, "ЕтАц" - етилацетату, "ДИЇЕ" - диізопропіловому ефіру і "КТ" - кімнатній температурі. Ге! зо А) Одержання проміжних сполук
Приклад А-1 « а) Бензоїл хлорид (0,067моль) було додано до розчину амінотіоціанату (5,09г) у 2 пропаноні (15Омл), і Ге суміш перемішували та нагрівали із зворотним холодильником на протязі 20 хвилин. Було додано розчин 4-(1-«1Н-імідазол-1-іл)-2-метилпропіл|бензоламіну (0,0557моль) у 2-пропаноні (15Омл), і суміш перемішували та ме) нагрівали із зворотним холодильником при 802С протягом ночі. Суміш охолоджували, відфільтровували через ю целіт, і фільтрат випарювали. Залишок обробляли СН 2Сі». Органічний шар висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок було очищено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент:
СНьЬСІЮ/СНЗзОН/МН.ОН 98/2/0,1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, що давало вихід 15,2г (7290) (5)-М-бензоїл-М'-І4-1(1Н-імідазол-1-іл)-2-метилпропіл|феніл|тіосечовини (проміжний продукт 1). « 5) Суміш проміжних продуктів (1) (0,0329моль) у Маон (З0Омл; ЗМ) перемішували та нагрівали із зворотним -(щ-) с холодильником на протязі 2 годин. Суміш охолоджували, виливали на лід, нейтралізували концентрованою НСІ й та екстрагували СНоСі». Органічний шар висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали, що давало "» вихід 7,91г (8890). М'-І4-1-(1Н-імідазол-1-іл)-2-метилпропіл|феніл)тіосечовини (проміжний продукт 2).
Приклад А-2 а) Втор-бутиллітій (298мл; 1,3М) було додано по краплям при -60 9С у потоці Мо до розчину с М-(4-бромфеніл)ацетаміду (0,1892моль) у ТГФ (400мл), і суміш перемішували при -7092С протягом 2 годин. о Розчин 1-ціано-1-метил-М,М'-диметилетанаміну (0,075моль) у ТГФ (бОмл) було додано по краплям, суміш доводили до КТ і потім перемішували при КТ на протязі 12 годин. Дану суміш виливали на лід та екстрагували (о) ЕтАц. Розчинник випарювали, залишок обробляли у НОСІ (ЗМ) та ЕтАц, екстрагували ЕтАц, підлужували К»СОз 1» 5О (10965) та екстрагували СНоСі». Органічний шар відокремлювали, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок піддавали рекристалізації із (СоН5)2О та ДИЇЕ. Осад відфільтровували та висушували, що іЧе) давало вихід 6,8г (3695). М-І4-(2-(диметиламіно)-2-метил-1-оксопропіл|феніліацетаміду (проміжний продукт 3).
Б) Суміш проміжних продуктів (3) (0,02бмоль) у НСІ (18О0мл; ЄМ) перемішували та нагрівали при 1002С протягом 2 годин. Дану суміш виливали на лід, промивали ЕтАц, підлужували МН ОН та екстрагували ЕтАц.
Органічний шар відокремлювали, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали, що давало вихід 5,1г о (94965) 1-(4-амінофеніл)-2-(диметиламіно)-2-метил-1-пропанону (проміжний продукт 4). с) Карботіодихлорид (2,45мл) було додано по краплям при 09С до розчину проміжного продукту (4) де (0,0247моль) у Маон (10,7мл; ЗМ) та СНО» (200Омл), і суміш перемішували при 02С протягом 4 годин. Дану суміш виливали у К»СОз (1095) та екстрагували СНоСі». Органічний шар відокремлювали, висушували, 60 відфільтровували, і розчинник випарювали, що давало вихід б1г (9990) 2-(диметиламіно)-2-метил-1-(4-ізотіоціанатфеніл)-1-пропанову (проміжний продукт 4) (проміжний продукт 5). 4) Суміш проміжного продукту (5) (0,0247моль) та 2-амінобензолтіолу (0,0298моль) у ТГФ (бОомл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 2 годин і потім додатково перемішували при
КТ на протязі 72 годин. Дану суміш виливали у воду та екстрагували ЕтАц. Органічний шар відокремлювали, бо висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із (СоНз)»О та ДИЇЕ. Осад відфільтровували та висушували, що давало вихід 5,57г (6790)
1-(4-(2-бензотіазоліламіно)феніл|-2-(диметиламіно)-2-метил-1-пропанону (проміжний продукт 6). е) Мавн, (3,72г) було додано порціями при 102С до розчину проміжного продукту (6) (0,0164моль) у метанолі (бОомл), і суміш перемішували при КТ на протязі 24 годин. Дану суміш виливали у воду та на лід і екстрагували
СНьосСі». Органічний шар відокремлювали, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали, що давало вихід 5,2г (9390). 1-І(4-(2-бензотіазоліламіно)феніл|-2-(диметиламіно)-2-метил-1-пропанолу (проміжний продукт 7).
Приклад А-3 а) Розчин літій тетрагідроалюмінату (0,1107моль) у ТГФ (100мл) було додано по краплям при 02С у потоці Мо до суспензії етил 4-(2-бензотіазоліламіно)-бензоату (0,1107моль) у воді. Суміш доводили до КТ і потім 70 перемішували на протязі ЗО хвилин. Дану суміш гідролізували шляхом додавання по краплям води (8мл) і потім
СНЬСІ» (5Омл), і додавали трохи СНЗОН. Осад відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із 2-пропанону та ДИЇЕ. Даний осад відфільтровували та висушували, що давало вихід 8г (86905) 4-(2-бензотіазоліламіно)бензолметанолу (проміжний продукт 8).
Б) Тіонілхлорид (1Омл) було додано по краплям при 02С до розчину проміжного продукту (8) (0,039моль) у 75. СН»оСі» (100мл), і дану суміш перемішували при 02С протягом 2 годин. Розчинник випарювали, що давало вихід 10,7г М-(І4-(хлорметил)феніл/)|-2-бензотіазоламіну (проміжний продукт 9).
Приклад А-4 а) Суміш проміжного продукту (8) (0,0312моль) та диоксиду марганцю (0,115моль) у СНьЬСІ» (200мл) та
М,М-диметилформаміді (1Омл) перемішували при КТ на протязі 12 годин. Знов було додано диоксид марганцю (0,115моль), і суміш перемішували при КТ протягом 12 годин. Дану суміш відфільтровували через целіт, промивали СНоСі», і розчинник випарювали. Було додано воду (100мл), потім випарено, відфільтровано, кристалізовано, відфільтровано та висушено, що дало вихід 7г (8995) 4-(2-бензотіазоліламіно)бензальдегіду (проміжний продукт 10).
Б) Розчин 1-бром-3-фторбензолу (0,21З3моль) у ТГФ (бОмл) було додано по краплям при КТ у потоці Мо до «С суспензії магнію (0,21Змоль) у ТГФ (бОмл), і дану суміш перемішували протягом ЗОхвилин. Дану суміш (5) охолоджували до 02С, розчин проміжного продукту (10) (0,071моль) у ТГФ (бОмл) додавали по краплям, і суміш перемішували протягом 15 хвилин. Дану суміш виливали у воду та МН.СІ і екстрагували ЕтАц. Органічний шар відокремлювали, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок було очищено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: СНоСІг/СНЗОнН/МН.АОН від 100/0/0 до 90/10/0,1). Чисті Ф3 фракції збирали, і розчинник випарювали, що давало вихід 22 4г (9090) «т (5)-А-І4-(2-бензотіазоліламіно)феніл|-3-фторбензолметанолу (проміжний продукт 11). с) п Бутиллітій (0,183бмоль; 1,6М) було додано по краплям при -70 9 у потоці Мо до розчину
М-(1-метилетил)-2-пропанаміну (0,183бмоль) у ТГФ (бОмл). Дану суміш перемішували протягом 20 хвилин, і на со протязі цього часу температура суміші підвищувалась до -З0єС. Було додано розчин етил пропанату
Зо (0,183бмоль) у ТГФ (100мл) при -782С. Суміш підігрівалась до -30єС і потім охолоджувалась до -782С. Потім Щео, додавали по краплям розчин проміжного продукту (10) (0,0875моль) у ТГФ (бОмл). Дану суміш перемішували при -60аС протягом 20 хвилин, потім виливали у воду та МН СІ і екстрагували ЕтАц. Органічний шар відокремлювали, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок було очищено методом «4, колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: СНоСІ»/СНЗОнН/МНАОН 97/3/0,5). Чисті фракції збирали, і З розчинник випарювали. Залишок кристалізували із 2-пропанону та диетилового ефіру. Даний осад с відфільтровували та висушували, що давало вихід 18г ()-етил
Із» 4-(2-бензотіазоліламіно)-В-гідрокси-А-метилбензолпропанату (проміжний продукт 12).
Приклад А-5 а) Розчин З-бромпентану (0,331моль) у (СоНв)»О (200мл) було додано по краплям до розчину магнієвих сл 45 стружок (0,331моль) у (СоНь)20О (200мл), дану суміш пермішували при КТ протягом 2 годин і потім охолоджували до бєС. Розчин К-(4-формілфеніл)ацетаміду (0,1їмоль) у ТГФ (400мл) було додано по краплям, і суміш оз пермішували протягом 10 хвилин. Дану суміш виливали у водний МНАСІ і екстрагували ЕтАц. Органічний шар висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок було очищено методом колонкової б хроматографії над силікагелем (елюент: СНЬСІЛ/СНЗОнН/МНАОН 97/3/0,1). Чисті фракції збирали і випарювали, «» 20 що давало вихід 13,5г (5290) (ж5)-М-І(4-(2-етил-1-гідроксибутил)фенілІіацетаміду (проміжний продукт 13). р) Метансульфонілхлорид (0,114моль) було додано по краплям при єс у потоці Мо до розчину проміжного с продукту (13) (0,057моль) та триетиламіну (0,114моль) у СНЬСІ» (25Омл), і суміш пермішували при КТ на протязі 12 годин. Розчинник випарювали, що давало вихід 17,86г (10096) вв (5)-4--(ацетилламіно)-А-(1-етилпропіл)/бензолметанолметансульфонату (складного ефіру) (проміжний продукт 14).
ГФ) с) Суміш проміжного продукту (14) (0,187моль), 1Н-1,2,4--риазолу (0,5бімоль) та карбонату калію (О0,561моль) у метанолі (б0Омл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником на протязі 20 годин. о Дану суміш виливали у воду та екстрагували СНоСі». Органічний шар промивали водою, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок було очищено методом колонкової хроматографії над 60 силікагелем (елюент: СНьЬСІ»/СНЗОнН/МНАОН 96/4/0,1). Чисті фракції збирали і випарювали, що давало вихід 22 ()-М-І4-(2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутил|феніл)ацетаміду (4195) (проміжний продукт 15). 4) Суміш проміжних продуктів (15) (0,007Змоль) у НСІ (1Омл; ЗМ) перемішували при 602С на протязі 12 годин. Суміш виливали у льодяну воду, підлужували концентрованим розчином Маон та екстрагували ЕтАцЦ.
Органічний шар відокремлювали, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок було бо очищено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: СНоСіІ»/СНЗзОнН/МН.ОН 98,5/1,5/0,1).
Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із метилетилкетон/ ДИЇЕ. Даний осад відфільтровували та висушували, що давало вихід 1,8вг (7390) (3)-4--2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутил|бензоламіну (проміжний продукт 16). Даний продукт розділювали за
Допомогою високоефективного рідинного хроматографа марки НРІС Хіраллак АБ 20 мкм (елюент: гексан/СоНеБОН 65/35). Чисті фракції збирали, випарювали та висушували, що давало вихід 0,54г (А)-4-(2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутил|бензоламіну (проміжний продукт 17), і 0,588г (8)-4-(2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутил|бензоламіну (проміжний продукт 18). е) Суміш С. (0,0819моль) у Маон (3З8мл; 20М) додавали при КТ до суміші проміжних продуктів (16) 7/0 (0,06З3моль) у диметилсульфоксиді (37мл). Дану суміш перемішували протягом 1 години та охолоджували до
ОєсС. Було додано йодметан (4,9мл). Дану суміш перемішували при КТ протягом З годин і охолоджували до ОєсС.
Було додано Маон (3,вмл; 20М) та йодметан (4,9мл). Суміш пермішували при КТ на протязі ночі. Було додано
ЕтАц та воду, і суміш екстрагували ЕтАц. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали, що давало 25Г (3)-М-Ібіс(метилтіо)метилі-4-(2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутил|бензоламін (проміжний продукт 19а).
ТУ) Карботіодихлорид (0,21бмоль) було додано по краплям при 02С до розчину проміжного продукту (16) (0,1665моль) у Маон (72,15мл; ЗМ) та СНЬСІ» (400мл). Суміш перемішували протягом 2 годин. При цьому її температура підвищувалась до КТ. Потім дану суміш виливали у К»еСО»з (1095; 200мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин і потім піддавали декантації. Органічний шар висушували, відфільтровували, і розчинник го Ввипарювали, що давало вихід 47,7г (100905) (ж)-1-(2-етил-1-(4-ізотіоціанатфеніл)бутил)|-1Н-1,2,4-триазолу (проміжний продукт 1956).
У подібний спосіб було одержано (х5)-1-(1-(4-ізотіоціанатфеніл)-2етилбутил|-1Н-імідазол (проміжний продукт 19с).
Приклад А-6 с а) Суміш 1-(4-амінофеніл)-2-метил-1-пропанону (0,0637моль) та метил 2-хлор-З-піридинкарбоксилату (0,0637моль) у 2-метоксиетанолі (200мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником на протязі 90 о годин. Дану суміш обробляли водою та ЕтАц і екстрагували ЕтАц. Органічний шар відокремлювали, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали, що давало 22,6г метил 2-((4-(2-метил-1-оксопропіл)феніл|аміно|-3-піридинкарбоксилату (проміжний продукт 20). Ге»)
Б) Тетрагідроборат натрію (0,0764моль) було додано порціями при 02С до суміші проміжного продукту (20) (0,0637моль) у метанолі (200мл). Дану суміш перемішували протягом 2 годин. Було додано воду, і органічний З розчинник було випарено. Концентрат обробляли СН Сі», висушували, фільтрували, і розчинник випарювали, «о що давало вихід 18,38г (ж)-метил и 2-((4-(1-гідрокси-2-метилпропіл)феніл|іаміно|-3-піридинкарбоксилату (проміжний продукт 21). о
Приклад А-7 юю а) Алюміній (ІІІ) хлорид (0,66бмоль) було додано порціями при КТ до розчину М-феніл-2-бензотіазоліламіну (0,222моль) та 1,2-дихлор-1-пропанону (0,23Змоль) у 1,2-дихлоретані (50Омл), і суміш перемішували та нагрівали при 802 протягом 2 годин. Дану суміш виливали на лід і екстрагували СН Сі». Органічний шар « декантували, висушували, фільтрували, і розчинник випарювали, що давало вихід бвг 40. (5)-1-(4-(2-бензотіазоліламіно)феніл|-2-хлор-1-пропанову (95,795) (проміжний продукт 22). - с Б) Суміш проміжного продукту (22) (0,042З3моль), М-метилетанаміну (0,084моль) та карбонату калію а (0,127моль) у метанолі (150О0мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 90 хвилин. "» Дану суміш виливали у воду, екстрагували СНьоСі» та піддавали декантації. Органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок було очищено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: СНоСі»/2-пропанол/МН.АОН 95/5/0,1 та 90/10/0,1). Чисті фракції збирали, і розчинник 1 випарювали, що давало вихід 6,85г (5490) (ж)-1-(4-(2-бензотіазоліламіно)феніл|-2--етилметиламіно)-1-пропанону о (проміжний продукт 23).
У подібний спосіб було одержано /(5)-1-І4-(2-бензотіазоліламіно)феніл|-2--диметиламіно)-1-пропанон
Ге) (проміжний продукт 24). с) Натрійборгідрид (0,0642моль) було додано порціями при температурі від ОєС до -52С де розчину ї ! | ! . ! ! проміжного продукту (24) (0,0584моль) у метанолі (25Омл), і суміш перемішувала протягом З годин. Дану суміш іЧе) виливали у воду і екстрагували СНьоСіІ». Органічний шар декантували, висушували, фільтрували, і розчинник випарювали, що давало вихід 45г (5)-4-(2бензотіазоліламіно)-А-/1-(диметиламіно)детил|Ібензолметанолу (проміжний продукт 25).
Приклад А.8 о а) Було проведено наступні реакції у атмосфері Мо. Суміш М-(4-бромфеніл)-2 бензотіазоламіну (0,492моль) у
ТГФ (2700мл) перемішували при -702С. Було додано по краплям бутиллітій (0,984моль; 2,5М у гексані) при де -659С7. Дану суміш перемішувалі протягом 71 години. Було додано по краплям розчин 2-етил-бутаналю (0,492моль) у ТГФ (З0Омл) при -752С. На протязі ночі суміш підігрівалась до КТ. Було додано 1095 водний розчиї 60 МН,СІ (3000мл), і дану суміш пермішували протягом 15 хвилин. Відокремлену водну фаз; екстрагували ЕтАцЦ (100Омл). Відокремлений органічний шар висушували, фільтрували, розчинник випарювали. Залишок кристалізували із метилізобутил кетону. Осад відфільтровували та висушували, що давало вихід 109г (68905) (5)-4-(2-бензотіазоліламіно)-А-(1-етилпропіл)бензолметанолу (проміжний продукт 28). в) Суміш проміжного продукту 28 (0,15бмоль) та триетиламіну (0,312моль) у СНЬСІ» (500мл) пермішували при бо бєС у потоці Мо. Було додано по краплям суміш метилсульфонілхлорид (0,314моль) у СН СІ» (500мл). Дану суміш пермішували при ОєС протягом З годин. Розчинниі випарювали, що давало вихід (5)-4-(2-бензотіазоліламіно)-А-(1-етилпропіл)бензолметанол метансульфонату (складний ефір) (проміжний продукт 26). с) До проміжного продукту 28 (0,0582моль) було додано толуол. Гетерогенну сумії перемішували при КТ.
Було додано по краплям розчин тіонілхлориду (0,0644моль) у толуол (5Омл). Реакційну суміш пермішували протягом 2 годин при КТ, потім охолоджували до 02С Осад відфільтровували та висушували при КТ, що давало вихід 25г (ж)-М-І4-(1-хлор-2етилбутил)феніл|-2-бензотіазоламін моногідрохлориду (проміжний продукт 29).
Приклад А. 9 70 Суміш (5)-А-(1-етилпропіл)-4-(2-(метилтіо)-4-піримідиніламіно|бензолметанолу, одержана згідно з процедурою, що була описана у прикладі А.2.е, (0,0227моль) у метанолі (144мл), була гідрована при КТ на протязі 2 днів за допомогою скелетного нікелевого каталізатора (7,2г). Після поглинання водню (єквів.) каталізатор було профільтровано через целіт, промито метанолом, і фільтрат випарено. Залишок було очищено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: СНЬСІ»/СНЗОН 95/5). Потрібні фракції збирали, і 7/5 розчинник випарювали. Залишок кристалізували із диетилового ефіру. Даний осад відфільтровували та висушували, що давало вихід 1,02г (1790) (5)-А-(1-етилпропіл)-4-(4-піримідиніламіно)бензолметанолу (проміжний продукт 27).
Приклад А.10 а) Сполука 130 (0,009моль) була додана при 02С до тіонілхлориду (40мл). Дану суміш пермішували при 09С протягом 90 хвилин. Розчинник випарювали, що давало вихід 3,5г
ІМ-І(4-(2-диметиламіно)-1-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-1-пропеніл|феніл|-2-бензотіазоламіну (проміжний продукт 56).
Б) З використанням реакційної процедури, подібної до поданої у прикладі В-12 нижче, було одержано
ІМ-І4-(2-етил-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-бутеніл|феніл)-2-бензотіазоламін (проміжний продукт 57).
Наступні проміжні продукти, що всі є рацемічними сумішами, за виключенням проміжного продукту Мо55, який су не містить хірального атому вуглецю, були одержані у відповідності до поданих вище процедур (див. Таблицю 1).
В) Одержання кінцевих продуктів і)
Приклад В-1
Суміш проміжного продукту (9) (0,0125моль), 1Н-імідазолу (0,0584моль) та карбонату калію (0,058бмоль) у метанолі (ЗООмл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником на протязі 12 годин. Розчинник Ге») випарювали, і залишок обробляли водою та СН 2Сі». Органічний шар відокремлювали, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок було очищено методом колонкової хроматографії над З силікагелем (елюент: СНьЬСіІ»/СНЗОН/МН.АОН 96,5/3,5/0,2). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. «о
Залишок кристалізували із 2-пропанон та ДИЇЕ. Даний осад відфільтровували та висушували, що давало вихід 1,65г (2895). М-(4-(1Н-імідазол-1-ілметил)-феніл|-2-бензотіазоламіну (сполука 24). о
ІС в)
Їй ен Й «
Кк, ш-в - чі ' я
Ф
Ф в'я ще 39 А.7.с 2-бензотіазоліл| НН он ли й хи їх » снз (Ф. 41 А.тс 2-бензотіазоліл| НН он СУ Снз -р-СН-- юю ШІ бо 43 А.8.с 2-бензотіазоліл Н/1Н-імідазол-1-іл о сНнЗ й І
ШИ М ПО ВІЛ пан (о) 65 45 А.З 4-піримідиніл Нн он СН(СоНв)2 сн -
М
З
БО А.вр / лик Н он СН(СеНв)»
У-и що 52 А.вр Н он СН(СеНв)»
Кк ще у
БА А.3.р Н сі СН(СеНв)» к с
Приклад В-2 о
Трифенілфосфін (4,8г) та 1Н-триазол (0,018моль) було додано у потоці Мо при 59С до розчину проміжного продукту (7) (0,00732моль) у ТГФ. Потім було додано розчин диетилазодікарбоксилату (2,8в8мл) у ТГФ, дана суміш була приведена до КТ і потім її пермішували на протязі ночі. Було додано воду, розчинник випарювали, підкислювали НС (ЗМ), і шари відокремлено. Водний шар промивали ЕтАц, підлужували МНАОН та екстрагували о
ЕтАц. Органічний шар відокремлювали, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок було «ф очищено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: СНЬСІ»/СНзОнН/МНАОН 96/4/0,5).. Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок рекристалізували із (СоНьвт)20. Даний осад відфільтровували ее, та висушували, що давало вихід 1г (4990) «9 (3)-І9Ч-І4-(2-(диметиламіно)-2-метил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)пропіл|феніл)|-2-бензотіазоламіну (сполука 38). 325 Приклад В-3 о а) Суміш проміжного продукту (195) (0,1665моль) та 2-амінобензотіолу (0,2моль) у ТГФ (500мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником на протязі ночі. Дану суміш охолоджували, виливали у воду, екстрагували СНьЬСІі» та декантували. Органічний шар висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. «
Залишок було очищено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: СНЬСІЇ/СнНЗУОнН/МНАОон З 50 97,5/2,5/0,1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували (із с 2-бутанону/диетилового ефіру. Даний осад відфільтровували та висушували, що давало вихід 31,2г (49,695)
Із» (3)-І9Ч-І4-(2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутилІ|феніл|-2-бензотіазоламіну (сполука 25).
Б) Сполука (25) (0,0265моль) була відокремлена та очищена методом хіральної колонкової хроматографії над стаціонарною фазою Хіралцел 0) (елюент: гексан/етанол 50/50). Дві потрібні фракції збирали, і їх розчинник випарювали. Фракцію 1 кристалізували із 2-пропанолу. Осад відфільтровували, промивали 2-пропанолом, потім і-й висушували, що давало вихід 2г (2090) оз (А)-М-(4-(2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутил|феніл|-2-бензотіазоламіну (сполука 33).
Фракцію 2 кристалізували із 2-пропанолу. Осад відфільтровували та висушували, що давало вихід 1,9г (19905) б (8)-М-(4-(2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутил|феніл|-2-бензотіазоламіну (сполука 34). Відповідний фільтрат «їз» 20 закристалізованої фракції 2 випарювали. Частину залишку розчиняли у 2-пропанолі та переводили у сіль (Е)-2-бутендикислоти (2:3). Осад відфільтровували та висушували, що давало вихід /Зг с (8)-М-І(4-(2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутил|феніл/|-2-бензотіазоламін (Е)-2-бутендиату (2:3) (сполука 35). с) 2-метил-2-пропанол, сіль калію (0,0127моль) було додано порціями при ОєС до розчину сполуки (25) (0,010бмоль) у ТГФ (ЗОмл), і суміш перемішували при ОєС протягом 10 хвилин. Повільно додавали розчин 29 йодметану (0,0127моль) у ТГФ (1Омл), і суміш пермішували при КТ на протязі 12 годин. Дану суміш виливали у
ГФ) воду та екстрагували СНЬСі». Органічний шар відокремлювали, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок було очищено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: о СНьЬСІЮ/СНЗзОН/МН.ОН 98,5/1,5/0,1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із 2-бутанону та ДИІЕ. Осад відфільтровували та висушували. Залишок піддавали рекристалізації із 2-бутанону. 60 Даний осад відфільтровували та висушували, що давало вихід 1,5г (3690) (з)-І4Ч-І4-(2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутил|феніл|-М-метил-2-бензотіазоламіну (сполука 32).
Приклад В-4 а) При Кт було додано МаонН (б,3ЗБмл; 20М) до розчину 2-амінобензолтіолу (0,0637моль) у диметилсульфоксиді (115мл). Суміш пермішували при КТ протягом 30 хвилин. Було додано бо (3)-8-І4-((біс(метилтіо)метилен|аміно|феніл|-М,М,А-триметил-1Н-імідазол-1-етанамін (0,0637моль), одержаний у відповідності до проміжного продукту (19а). Суміш перемішували при 1102 на протязі ночі, потім виливали на лід, екстрагували ЕтАц та промивали НСЇІ (ЗМ). Водний шар підлужували концентрованим розчином МНАОН та екстрагували ЕтАц. Органічний шар відокремлювали, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали.
Залишок було відділено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: СНоСІД/СнзОнН/МН.Оон 97/3/0,1 та 90/10/0,1). Дві чисті фракції (Е1 та Е2) збирали, і їх розчинники випарювали. Е1 кристалізували із 2-пропанону. Осад відфільтровували та висушували. Залишок обробляли К»СОз (1095), фільтрували, і розчинник випарювали, що давало вихід 1,12г (596) (5)-(А)-М-І4-(2-(диметиламіно)-1-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл|феніл|-2-бензотіазоламіну (сполука 1). Е2 70 Кристалізували із 2-пропанону. Осад відфільтровували та висушували. Залишок рекристалізували із 2-пропанону. Осад фільтрували та висушували, що давало вихід 0,ог (496) (5)-(8)-М-І4-(2-(диметиламіно)-1-(1Н-імідазол-1-іл)пропілІфеніл|-2-бензотіазоламіну (сполука 2).
В) Сполуку (2) (0,021моль) відокремлювали за допомогою високоефективного рідинного хроматографа марки
НРІС Хіралпак АБЗ (елюент: гексан/СоНБОН від 87/13 до 70/30). Чисті фракції збирали, і розчинник 7/5 випарювали. Фракцію 1 обробляли ДИЇЕ. Осад відфільтровували та висушували, що давало вихід 2,54г (81)-М-І4-(2-(диметиламіно)-1-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл|Іфеніл)|-2-бензотіазоламіну (3295) (сполука 3). Фракцію 2 обробляли диетиловим ефіром. Осад відфільтровували та висушували, що давало вихід 2,41г (82)-М-І4-(2-(диметиламіно)-1-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл|Іфеніл)|-2-бензотіазоламіну (30,395) (сполука 4).
Приклад В-5 а) 1,1-карбонілбіс-1Н-імідазол. (0,122моль) було додано при 609С до суміші проміжного продукту (21) (0,0612моль) у ТГФ (25О0мл). Суміш пермішували на протязі ночі, виливали у воду та екстрагували ЕтАц.
Органічний шар відокремлювали, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок було очищено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: СНОСІ/СНЗОН/МНАОН 99,25/0,75/0,1).
Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Частину залишку (2г) кристалізували із СНзЗОнН/2-пропанону/ Га
ДИЇЕ. Осад відфільтровували /-( та висушували, що давало вихід 1,бг (4096) (5)-метил 2-Ц4-11-(1Н-імідазол-1-іл)-2-метилпропіл|феніл|аміно|-3-піридинкарбоксилату (сполука 52). і)
Б) Гідрид літійалюмінію (0,0242моль) було додано порціями при 02С у потоці Мо до ТГФ (100мл). Було додано по краплям розчин сполуки (52) (0,022моль) у ТГФ (200мл) при 02. Суміш пермішували протягом 7 годин, потім охолоджували до 02С, гідролізували ЕтАц та водою і фільтрували через целіт. Розчинник випарювали, що /Ф) давало вихід б,5г (9390) (ж)-2-((4-1-(1Н-імідазол-1-іл)-2-метилпропілІфеніл)аміно|-3-піридинметанолу (сполука « 54). с) Суміш сполуки (54) (0,02моль) та марганцю (ІМ) диоксиду (65г) у СНьСІ» (200мл) пермішували при КТ на (0 протязі 16 годин. Суміш фільтрували через целіт, і розчинник випарювали, що давало вихід 5,2г (81905) со (3)-2-((4-(І1-(1Н-імідазол-1-іл)-2-метилпропіл|феніл|аміно|-3-піридинкарбоксальдегіду (сполука 55).
Приклад 8-6 Іо) 2-фенокси-1,3-бензоксазол (0,012З3моль) було додано до розчину проміжного продукту (16) (0,012Змоль) у
М,М-диметилформаміді (20мл). Суміш пермішували та нагрівали із оберненим холодильником при КТ на протязі 12 годин і потім ночі. Було додано ЕтАц. Суміш виливали у воду та екстрагували ЕтАц. Органічний шар « відокремлювали, промивали водою, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок було очищено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: циклогексан/2-пропанол/м/НАаОон т с 90/10/0,5). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із ДИЇЄЕ. Даний осад ч відфільтровували та висушували, що давало вихід 2,04г (49,596) » ІМ-І4-(2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутил|феніл)|-2-бензоксазоламіну (сполука 56).
Приклад В-7
Суміш проміжного продукту (2) (0,012Змоль) у 1-хлор-2-пропаноні (1,08мл) та етанолі (20мл) пермішували та о нагрівали із оберненим холодильником протягом З годин. Суміш охолоджували, і розчинник випарювали. с Залишок обробляли СНоСі» і промивали К»СО»з (1095) та водою. Органічний шар висушували, відфільтровували та випарювали. Залишок кристалізували із 2-пропанону та (СоНь5)»О, що давало вихід З,08г (80905) б» (-)-М-І4-(І1-«1 Н-імідазол-1-іл)-2-метилпропіл|феніл|-4-метил-2-тіазоламіну (сполука 50). їх 50 Приклад В-8
Суміш проміжного продукту (2) (0,0269моль) та 2-бром-1,1-диетоксиетану (0,035моль) у НСІ (11,вмл; ЗМ) та
Ме) етанолі (200мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом З годин. Дану суміш охолоджували та випарювали. Залишок обробляли СН осі» та К»СО» (10905) і екстрагували СНоСі». Органічний шар промивали водою та К»СО»з (1095), висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок було 2о очищено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: СНЬСІЬ/СНЗОнН/МН.ОН 96/4/0 2). Чисті
Ге! фракції збирали і випарювали. Залишок кристалізували із 2-пропанону та ДИІЕ, що давало вихід О0,9г (11905) (-)-М-І4-(І1-«1 Н-імідазол-1-іл)-2-метилпропіл|феніл|-2-тіазоламіну (сполука 51). ко Приклад 8-9
Метанімідацетат (0,0309моль) було додано до розчину сполуки 113 (0,0155моль) у 1-метил-2-піролідинону 60 (З5мл). Суміш пермішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 2 годин, потім охолоджували, виливали у воду та екстрагували СНьЬСі». Органічний шар відокремлювали, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок (28,4г) було очищено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: СНоЬСІ»/СНЗУОН/МН.ОН 96/4/0,1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із СНЗОН. Осад відфільтровували, промивали диетиловим ефіром та висушували, що давало 65 вихід 1,66г (5)-М-І4-(2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутилІ|фенілігіазолі|5,4-4|Іпіримідин-2,7-діаміну (сполука 117).
Приклад 8-10
Суміш проміжної сполуки 43 (0,0089моль) та СНзОМа 3095 у СНЗОН (0,0445моль) у СНЗОН (81мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником на протязі 15 годин. Суміш охолоджували, виливали у воду, насичували МасСі та екстрагували СНоСі». Органічний шар відокремлювали, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок (3,3г) було очищено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: СНьЬСІ»/СНЗОнН/МН.АОН 95/5/0,2; 15-40мкм). Дві чисті фракції збирали, і їх розчинники випарювали. Фракцію 1 кристалізували із 2-бутанону та диетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, що давало вихід О,бг (А)-М-І4-(1-«1Н-імідазол-1-іл)-3-метокси-2-метилпропіл|феніл|-2-бензотіазоламіну (сполука 86). 70 Приклад В-11
МавнзомМ (0,009моль) було додано порціями при -49С у потоці Мо до розчину проміжної сполуки 56 (О0,009моль) у метанолі (10Омл). Суміш перемішували протягом 1 години, потім виливали у К»СО»з (1095) та на лід і екстрагували СНоСі». Органічний шар відокремлювали, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок було очищено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: 75 СН2Сіг/СНЗОН/МНАОН від 95,5/4,5/0,2 до 93/7/0,3; 15-40мкм). Дві чисті фракції збирали, і їх розчинники випарювали. Залишок кристалізували із 2-бутанону. Осад відфільтровували, промивали диетиловим ефіром та висушували, що давало вихід 0,61г (8)-М-(4-(2--(диметиламіно)-1-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)пропіл|феніл|-2-бензотіазоламіну(1890) (сполука 109).
Приклад 8-12
ЗПС» (0,15бмоль) та НСІ 12М (0,562моль) були додані до суміші сполуки 126 (0,039моль) в оцтовій кислоті (159мл). Суміш пермішували та нагрівали із оберненим холодильником на протязі ночі, потім виливали на лід, підлужували концентрованим розчином МНАОН та екстрагували СНоСіІ». Органічний шар відокремлювали, фільтрували через целіт, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок було очищено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: СНьоСІЬ/СНЗзОнН/МН.АОН 97,5/2,5/0,2;. 15-40мкм). с
Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із 2-бутанону та диетилового ефіру.
Осад відфільтровували та висушували, що давало вихід 1,19г (896) о (з)-І4Ч-І4-(2-етил-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)бутилІ|феніл)|-2-бензотіазоламіну (сполука 110).
Приклад В-13
Сполуку 34 (0,0053моль) розчиняли у киплячому етилацетаті (15мл). При перемішуванні по краплям було Ге») зо додано НзРО, (8595; 2,5 мл). Утворився маслянистий осад. Надосадову рідину було видалено шляхом декантації, і на залишкове масло було вилито 2-пропанон (20мл). Суміш піддали енергійному перемішуванню. в
Осад відфільтровували та висушували, що дало вихід З,Ог (82760) «о (8)-М-(4-(2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутил|феніл|-2-бензотіазоламін моногідратфосфату (1:3) (сполука 87).
Приклад 8-14 і,
Суміш проміжного продукту (26) (0,15бмоль), 1Н-1,2,4-триазолу (0,31Змоль) та КСО» (0,313моль) у СНЗСМ ю (800мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником на протязі 12 годин. Розчинник випарювали.
Залишок обробляли СН»СІі»/НьО. Органічний шар відокремлювали, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок було очищено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент:
СНьЬСІЮ/СНЗОН/МНІАОН 98/2/0,1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із « диетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, що давало вихід 16,8г пе) с (т3-М-І4-(2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутил|феніл|-2-бензотіазоламіну (26905) (сполука 25). й Приклад 8-15 «» п-Бутиллітій (1,6М; 0,0607моль) було додано по краплям при -70 9С у потоці Мо до розчину 1-метил-1Н-імідазолу (0,0607моль) у ТГФ (бОмл). Суміш перемішували при -702С протягом ЗО хвилин. Було додано по краплям проміжну сполуку 24 (0,024Змоль) у ТГФ (бОмл). Дану суміш пермішували та виливали у воду 1 та МНАСІ. Органічний шар відокремлювали, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок о було очищено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: СНЬоСІ»/СНЗОнН/МН.АОН 98/2/0,2).
Дві чисті фракції збирали, і їх розчинники випарювали. Залишок кристалізували із диетилового ефіру та (о) метилетилкетону. Осад відфільтровували та висушували, що давало вихід 24Аг (2496) їз 50. (А)-А-І4-(2-бензотіазоліламіно)фенілІ|-А-І1--диметиламіно)етил/|-1-метил-1Н-імідазол-2-метанолу (сполука 127) та 0,66г(бою) /(8)-А-І(4-(2-бензотіазоліламіно)феніл|-А-(1-(диметиламіно)етилі|-1-метил-1Н-імідазол-2-метанолу іЧе) (сполука 128).
Приклад 8-16 (А)-А-І4-(2-бензотіазоліламіно)феніл|-А-(1--диметиламіно)етил/|-1-метил-1Н-імідазол-5-метанол (сполука 130) було одержано у спосіб, подібний до наведеного у Прикладі В-15, за виключенням того, що хлортриетилсилан (еквімолярний до 1-метил-1Н-імідазолу) було додано до реакційної суміші перед уведенням о проміжної сполуки 24. ко Приклад В-17
Суміш проміжної сполуки 1965 (0,0409моль) у 1-метил-2-піролідиноні (4О0мл) було додано по краплям до 60 розчину аміно-пропандинітрилу (0,045моль) у 1-метил-2-піролідиноні (10Омл). Дану суміш перемішували при КТ на протязі 15 годин, потім виливали у воду та екстрагували ЕтАц. Органічний шар відокремлювали, висушували, відфільтровували, і розчинник випарювали. Залишок було очищено методом колонкової хроматографії над силікагелем (елюент: СНьЬСІ»/СНЗОН/МНАОН 97/3/0,1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із метилетилкетону та диетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, що давало 65 вихід 0,96бг (ж)-5-аміно-2-І4-(2-етил-1-(1Н-1.2,4-триазол-1-іл)бутилІфеніл|аміно-4-тіазолкарбонітрилу (сполука 113).
У наступних Таблицях 1-6 подано перелік сполук формули (І), що були одержані у відповідності до вищенаведених прикладів.
С. Фармакологічні приклади
Приклад С.1: Інгібування метаболізму ретинойової кислоти (РК)
У відповідності до відомих в даній галузі протоколів вирощували клітини раку молочної залози людини МСЕ-7 як вихідні культури. За день до проведення експерименту з метою моделювання РК-метаболізму до вихідних культур додавали РК. На початку експерименту суспензії клітин інкубували у тканевому культурному середовищі, що містить ЗН-РК як субстрат. До інкубаційних сумішей додавали різні концентрації тестових сполук 70 (розчинених у 195 диметилсульфоксиді), і по завершенню інкубації неметаболізовану РК відокремлювали від її полярних метаболітів. Фракцію, що містить полярні, мічені ЗН метаболіти, збирали і аналізували за допомогою сцинтиляційного лічильника. Для кожного експерименту паралельно проводили контрольну та сліпу інкубації. Всі сполуки, що були ви-пробовані, тобто сполуки з номерами 1-4, 8, 10,16-18,24,25,27,29-31, 33, 34,35, 37,40,44-47,49-51, 53, 56 та 58, мали значення ІС о нижче 1 х 107 М, де ІСео визначається як концентрація, що потрібна для зменшення кількості метаболітів на 5095 по відношеню до контрольної.
Приклад С.2: Тест із вагінальної кератинізації оваріектомізованих щурів
Щурам, що були піддані оваріектомізації, вводили підшкірно розчин кунжутної олії, що містив 1ООмкг естрадіол ундецилату, в об'ємі О,1мл на 100г маси тіла, а контрольним тваринам вводили кунжутну олію.
КАК лк пубдатнко е с зв тестолиі елрилаві 000000 кро оожнідян, о
Ф зо - вва 0001000снрно 1111 о в вва 0000 пилою но 11111109 Фо з вва заююден но но ю їх
З с :» з сл 9
Ф т яв о сю виз 0000 снісано» нон непауноопту зв о ко 65 В.Ба тах н н (В) о М--сн- нини азни 7 96000вза 0 снснамсняю но вк) 980вза 0 снснамсняю но вк 7777777) 69 В.За сн(сназущсНняІ НІ 8-СНз (4) б5
70 В.Ба С н н (А)
М--сн- їн 72 вва жк Н Н (4) о М-сн- - снсномснов ново снсномсне ново я снснамснзв новосю пи нн сн НС ПОС Но снснаменяя кове снсамоняь Но ббтлво снсотмсняв Мови ва с а | Н н (А)
ЧІ сна
В ва сб сені Я Н (В)
Ул сн 82 в.Бь Сн Н Н (А)
Су 83 В.Б.р ст н н (В)
І с
М; (о) 84 ва ДИ Н Н (4) ще св, І
Я Ф
85 ва МД: Н Н (В) с «І ще св, І
Я се всновшенююю нон о т)
Е
« с к: Ії ех в) с в що з в! скл млтему, рю не она 07000 вели о 7750000 вааононмоюю но рн сю с? 000 вавсноюноюр но нон в ій 00000 вевснонюню но но нову їз 50 й з о в) гвинт ю во (СН) (СН в)» ве ванн нн б5 о 1110власнсню; що во Новулдаголувювтт ит н
А -л сн кн чия!
ВІ
Мо сполуки | Мо прикладу в2 г Фізичні дані 70 мч ДИ 44 в.Ба|сн(СоНв)» С М (9
Ї
45 В4а| СсН(СНЗ)» Ф с-м (юХ Тллгавтс
ВІ те р т
Н о 4ї В.Ба| СН(СНЗ)» о (5); Т.пл.173,82С о" 7 48 Н рі Т.пл.3002С сч
Мо; на 49 В.?7. сН(СНЗ)» Гі (5); Т.пл.205,42С о м се
БО вВ.?7. сН(СсНнаЗ)о гі (в); Т.пл.174,72 Ф вел « 51 в8 сН(СНЗ)» г (5); Т.пл.150,996 со
З со 52 В.Ба СН(СНЗ)» ко: (5)
Я ІФ) снуд а 53 В.Ба| СН(СНЗ)» о (5); Т.пл.188,52С 79 БА в.5в| СсН(СНЗ) (9 З -0. 3)2 М ї . и» но 55 В.Б.с| СН(СНІ)» М (9 1 о но 88 в.Ба|сн(Сонв)» ве щі шк в сН(СоНв)» і (Че) м пан ша А ОД «я 91 в.3.в|СсН(СоНв)» СгУ (АХ Т.пл.1459с (Ф. с ко 92 в.3.в|СсН(СоНв)» СУ (Вутпл.1709с
Га 60 93 В.Ба СН(СоНв)» во Т.пл.2122С
М
94 В.Ба СН(СоНв)о Б)
СА б 95 в.Ба|сн(СоНв)» о -
ІФ
В.Ба СН(СоНбв)» сі «тн 97 В.Ба СН(СоНв)» сн
М
В.Ба СН(СоНв)» і Не! (1:2) м в;
І ни и С о 100 В.Басн(Сонв» м у 15 101 ви7|сн(Сьн (СоНв)2 я са
Ж
57 "кн, 20 и ще
А АФ ф-т с 25 в о 56 м СН(СоНв)2 рем (9
Со - Ф 30 і ек « 57 ви Фо н ем -м
Ж в Ф со 58 ваг М СН(СоНв)» и (5) 35 С Ї тм що)
М вах хек 102 ви СН(СоНв)2 і -м
СО хан « 40 103 ви С СН(СоНв)о рем т -м с А щі . и» 104 ви ее СН(СоНв)» і -м ча 45 м й 1 105 в2 Її З СН(СоНв)» рем -м с А, щі
Ге» 106 в2 я СН(СоНв)о рем 50 | т ї» т хек 3е) 107 в2 ве СН(СоНв)2 и -м к чек 55 108 вт мо (б(СНадамснв)» мент (2)
І ко (Ф) СС й сн де 109 вт се С(СНЗ)а МН)» мент (В)
АК Ин, бо 5 110 в12 п" СН(СоНБ)» мент (9
СС Киев
З б5
111 в.7 н СН(СоНв)» т -М
АХ ч-К в: 112 ваг Сі СН(СоНв)» і -М ним тв ча» Кк 113 В17 са СН(СеНв)» м (53 в Ки
Ж ча» Кк 70 57 "нн, 114 в14 ува СН(СоНь)»2 т -М не" ча» Кк 115 ви /ф СН(СеНв)» і -М м М 116 ви к СН(СоНв)» м " мі 117 що СН(СоНв)» і (5 -М бо ча» Кк
АЖ см 5» ї о ще У а снз кі М но --м ел ов Ге»! сна т! й ві в їй зесполути етеитав кре не 000 свв дані о
Фо зв ю вва оно 5)00вонятеня о нолунатоунюс « вл нрясні он ші вм нос вон З с ;» на і 5. -с -Ї сю он н й (е)) 126 ви5 СН(СеНв)р| У (9 о був, с 127 виБІСН(СНЗІМСНв)» у (4)
Я а 128 виБІСН(СНЗІМСНв)» у (В)
Митна
Ф! 129 вв СН(СоНв) Мт,
Кк. о; Ки шк 130 вивісн(снасН в)» кі (4) 6о Є ич-ев,
ОО у бо У Таблиці 7 наведено дані експериментального (колонка "експ") та теоретичного (колонка "теор")
елементного аналізів на вуглець, водень та азот для сполук, одержаних у наведеному вище експериментальному розділі. о С віввивтіло| вла возлязвиняо 77 віввязввов 442 42визви 1599 ів сч о
Ф зо -
Ф не з С твететозт вл, вовивів вв ю
У перший, другий та третій дні тваринам, що були піддані випробуванням, вводили для лікування рег о5 ч одноразову дозу тестової сполуки, а контрольним тваринам - носій ліків (РЕС 200). Через день після останнього в) с лікування тварин було умертвлено, і їх вагінальні органи оброблені для гістологічної оцінки згідно методики, "» що наведена у у). Рпаптасої. Ехр. Тпег. 261 (2), 773-779 (1992). Доза, при якій 5095 тварин, що були піддані " випробуванням, виявили повне подавления індуктованих естрадіол ундецилатом кератинізаційних ефектів, визначається як активна доза. Сполуки з номерами 2-5, 8, 15-19, 25, 27-29, 31, 32, 34, 42, Аб та 56 мали найбільш низьку активну дозу (НАД), що дорівнює або нижче 2,5мг/кг. Інші сполуки, що випробувались, мали о НАД вище 2,5мг/кг. оо О. Приклади на складення композицій
Наступні рецептури є прикладами типових фармацевтичних композицій, придатних для соматичного або
Ме, місцевого призначення тваринним та людським суб'єктам у відповідності до даного винаходу. ї» 20 Термін "Активний інградієнт" (А.І.), що використовується в даних прикладах, стосується сполуки формули (І) або її фармацевтичне прийнятної кислої солі приєднання. ще Приклад 0.1: розчин для орального призначення 9г метил 4-гідроксибензоату та 1г пропіл 4-гідрокси-бензоату розчиняли у 4л киплячої очищеної води. У Зл цього розчину спочатку розчиняли 10г 2,3-дигідроксибутандикислоти і потім 20г А.І. Останній розчин було 259 сполучено із залишковою частиною першого, і додано 12л 1,2,3-пропан-тріолу та Зл 7095 розчину сорбітолу. 40г
Ф! натрій-сахарину розчиняли у 0,5л води, і було додано 2мл малиноврі та 2мл агрусової есенцій. Останній розчин об'єднували з попереднім, додавали воду у кількості, потрібній для доведення об'єму до 20л, і одержували о розчин для орального призначення, що містить 5мг А.І. на чайну ложку (мл). Отриманим розчином заповнювали придатні посудини. 60 Приклад 0.2: краплі для орального призначення 500г А.І. було розчинено у 0О,5л 2-гідроксипропанової кислоти та 1,5л поліетиленгліколя при 60-8020. Після охолодження до 30-402С було додано З5л поліетиленгліколя, і суміш добре перемішували. Потім було додано розчин 1750г натрій-сахарину у 2,5л очищеної води, і при перемішуванні додано 2,5л кокосової віддушки та поліетиленгліколь у кількості, потрібній для доведення об'єму до Б50л, в результаті чого отримували розчин бо крапель для орального призначення, що містить 1Омг/мл А.І. Отриманим розчином заповнювали придатні посудини.
Приклад 0.3: капсули 20г А.І., бг лаурилсульфату натрію, 5бг крохмалю, 56бг лактози, 0,8г колоїдного диоксиду кремнію та 1,2г стеарату магнію піддавали енергійному перемішуванню. Одержаною в результаті сумішшю заповнювали 1000 придатних затверділих желатинових капсул, кожна з яких містить 20мг А.І.
Приклад 0.4: розчин для ін'єкцій
О,бмг А.І. 1,50мг безводної глюкози та 0,332мл концентрованої соляної кислоти змішували з 0,8мл води для ін'єкцій. Було додано гідроксид натрію до рН-З3,2:0,1 та воду до мл. Даний розчин стерилізували і заповнювали 7/0 стерильні посудини.
Приклад 0.5: таблетки з покриттям
Серцевина таблетки
Суміш 7100г А.І., 570г лактози та 200г крохмалю добре перемішували і потім зволожували розчином 5г додецилсульфату натрію та 10г полівінілпіролідону (Коїйдоп-К 90 Ф) у приблизно 200мл води. Вологу поршкову 7/5 буміш просіювали, висушували і знову просіювали. Потім додавали 100г мікрокристалічної целюлози (Амісе! 8) та 15г гідратованої рослинної олії (З(егоїех Ф). Суміш добре перемішували та пресували у таблетки, що давало, загалом, 10000 таблеток, кожна містить 1Омг активного інградіснта.
Покриття
До розчину 10г метилцелюлози (МеїйпосеІ 60 НО 8) у 75мл денатурованого етанолу додавали розчин 5г 2о етилцелюлози (Е(Шосе! 22 срз Ф) у 150мл дихлорметану. Потім додавали 7/5мл дихлорметану та 2,5мМл 1,2,3-пропантриолу. 10г поліетиленгліколю розтоплювали та розчиняли у 75мл дихлорметану. Останній розчин додавали до попереднього, і потім додавали 2,5г октадеканоату магнію, 5г полівініл піролідону та ЗОмл концентрованої забарвленої суспензії (Оразргау К-1-2109 Ф), і всю суміш гомогенізували. Отриману у такий спосіб суміш наносили на таблетки за допомогою апарату для наненсення покриття. с
Приклад 0.6: 290 крем 75г стеарилового спирту, 2мг цетилового спирту, 20мг сорбітан моностеарату та 1Омг ізопропіл мірістату і) вводили у посудину з подвійними стінками та нагрівали до цілковитого розтоплення суміші. Дану суміш додавали до окремо отриманої суміші, що містить очищену воду, 200мг пропіленгліколю та 15мг полісорбату 60, з температурою від 70 до 752, з використанням гомогенізатора для рідин. Отриману емульсію охолоджували при Ге! неперервному перемішуванні до температури нижче 2520. Потім при неперервному перемішуванні до емульсії додавали розчин 20мг А.І., їмг полісорбату 80, очищену воду та розчин 2мг безводного сульфіту натрію у З очищеній воді. Гомогенізованим кремом, що містить 1г А.І., заповнювали придатні тюбики. Ге)
Приклад 0.7: 295 гель для місцевого призначення
До розчину 200мг гідроксипропіл б-циклодекстрину в очищеній воді додавали 20мг А.І. при перемішуванні. о Додавали соляну кислоту до повного розчинення і потім гідроксид натрію до рН 6,0. Даний розчин додавали до юю дисперсії ТОмг карагену РО у 50Омг пропіленгліколю при перемішуванні. При повільному перемішуванні дану суміш нагрівали до 502 і потім охолоджували до приблизно 352С, після чого додавали 50мг етилового спирту 95 об'ємн.9о. Додавали залишок очищеної води у кількості, потрібній для доведення маси до г, і одержану суміш « перемішували до гомогенного стану.
Приклад 0.8: 295 крем для місцевого призначення - с До розчину 200мг гідроксипропіл б-циклодекстрину в очищеній воді додавали 20мг А.І. при перемішуванні. а Додавали соляну кислоту до повного розчинення і потім гідроксид натрію до рН 6,0. При перемішуванні "» .додавали 5Омг гліцерину та Зб5мг полісорбату 60, і дану суміш нагрівали до 702С. Одержану в результаті суміш додавали при повільному перемішуванні до суміші 100мг мінерального масла, 20мг стеарилового спирту, 20мг цетилового спирту, 20мг гліцерол моностеарату та 15мг сорбату 60 з температурою 702С. Після охолодження до о температури нижче 2523 додавали залишок очищеної води у кількості, потрібній для доведення маси до г, с одержану суміш перемішували до гомогенного стану.
Приклад 0.9: 295 ліпосомна композиція ме) Суміш 2г тонкоподрібненого А.І., 20г фосфатиді л холіну, бг холестерину та 10г етилового спирту їх 20 перемішували та нагрівали до 55-602С до повного розчинення, і додавали при перемішуванні до розчину 0,2г метил парабену, 0,02г пропіл парабену, 0,15г динатрій едетату та О0,Зг хлориду натрію у очищеній воді. с Додавали гідроксипропілметилцелюлозу в очищеній воді до 100г і продовжували перемішування до повного набрякання.

Claims (1)

  1. Формула винаходу Ф)
    о 1. чЧ-(4-(гетероарилметил)феніл|-гетероариламіни формули (І) ЕЗ Е2 , тА дани: ФО в! 65 їх М-оксиди, фармацевтично прийнятні солі приєднання та стереохімічні ізомерні форми, де:
    в'- водень, гідрокси, С. 6 алкіл або арил; в2- водень; С1.12 алкіл; Сз.7 циклоалкіл; Сов алкеніл; арил; піролідиніл, заміщений за необхідності Сі. алкілом або С). алкілоксикарбонілом; або С..4» алкіл, заміщений одним чи двома замісниками, вибраними з Сз.7 циклоалкілу, гідрокси, С. 4 алкілокси, ціано, аміно, моно- та ді(С-.4 алкіл)аміно, моно- та ді(арил)аміно, арил С. у алкіламіно, (С4.4 алкіл)арил С. алкіл)аміно, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, заміщеного за необхідності Сі. алкілом, морфолінілом, пергідроазепінілом, карбоксилом, Сі алкілоксикарбонілом, амінокарбонілом, моно- та ді(С..4 алкіл)амінокарбонілом, арилом, арилокси та арилтіо; в3- це водень, С..в алкіл, арил або С). в алкіл, заміщений арилом; Неї - це ненасичений гетероцикл, вибраний із імідазолілу, триазолілу, тетразолілу та піридинілу; кожен з ненасичених гетероциклів може за необхідності бути заміщений аміном, меркапто, С..в6 алкілом, С-.в алкілтіо або арилом; лк - це ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає піридиніл, А Ши, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, хінолініл, ізохінолініл, пуриніл, фталазиніл, цинолініл, хіназолініл та хіноксалініл; кожен з ненасичених моно- або біциклічних гетероциклів може за необхідності бути заміщений одним, двома чи трьома замісниками, вибраними із гідрокси, гало, нітро, аміно, Сі.6 алкілу, гідрокси С..в алкілу, гало Сів алкілу, Сів алкілокси, Св алкілті», формілу, карбоксилу, моно- або ді(С--6 алкіл)аміно, Су в алкілоксикарбонілу або арилу; або м, є радикалом формули А Ш- с во о ЕК х ,; тб х ,; (о) зо В М Е М (а) (в З де: ісе) кожен Х незалежно є МЕ, 0, 5, 5(-О) або 5(-0)»; де ЕЗ є воднем, Сів алкілом, арилом або арил «95
    С, . алкілом; 350015 ю В та 2? кожен незалежно є воднем, гідрокси, гало, ціано, нітро, аміно, С. в алкілом, гідрокси С. 6 алкілом, гало Сів алкілом, Сів алкілокси, формілом, карбоксилом, моно- або ді(Сі6 алкіл)аміно, Су в алкілоксикарбонілом або арилом; 285 В є двовалентним радикалом формули: « - с -св9-св9-св9-свЗ.- (р-1); й -Мм-стк9-ст9З-сво- (6-2); "» -ст9-щ-стЗ-сво- (6-3); -св9-свт9-М-сво- (6-5); -св9-св9-ст9-М- (р-5); о -сп9-Мщ-М-свВе- (р-6); ОО -св9-м-ст9-М- (Б-7); -ст9-сВ9-м-М- (6-8); їй вв ч 20 -Мм-М-ст9-св9- ; -Мм-свУ-м-свУ-| 0 (р-10), (Че) -М-сСВУ-св9-М- 0/0 (в-11); -с89-М-М-М- (6-2); -м-сВУ-М-М-| (6-13); -М-М-свВ 9-М- (6-14) або (ФІ -М-М-М-СВУ. 0 (р-15); іме) 9 й Я Я Я й . де кожен К" незалежно є воднем, гідрокси, гало, нітро, аміно, Сів алкілом, гідрокси С.і.в алкілом, гало во С. в алкілом, Сі.6 алкілокси, формілом, карбоксилом, моно- або ді(С..6 алкіл)аміно, С. .6 алкілоксикарбонілом або арилом; та арил є фенілом або фенілом, заміщеним одним, двома чи трьома замісниками, вибраними з гідрокси, гало, ціано, аміно, моно- або ді(С..в алкіл)аміно, С..6 алкілу, гало С. в алкілу, гідрокси С..в алкілу, С..в алкілокси, формілу, карбоксилу та С. 6 алкілоксикарбонілу; або два суміжних атоми вуглецю у фенілі можуть бути заміщені єдиним двовалентним радикалом з формулою С..12 алкандіїлу чи гало С4.4» алкандіїлу. 65 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В є воднем, С..6 алкілом або арилом; В2 є воднем; Суі.12» алкілом; Сз.7 циклоалкілом; Сов алкенілом; арилом; або С..42» алкілом, заміщеним одним чи двома замісниками, вибраними з Сз.7 циклоалкілу, гідрокси, С.-.4 алкілокси, ціано, аміно, моно- та ді(С4 алкіл)аміно, моно- та ді(арил)аміно, арил С. алкіламіно, (Сіл алкіл)арил Сі. алкіл)аміно, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, пергідроазепінілу, карбоксилу, (Сі. алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, моно- та ді(С..4 алкіл)амінокарбонілу, арилу, арилокси та арилтіо; ит є ненасиченим моно- або біциклічним гетероциклом, вибраним з групи, що включає 2-піридиніл, КА 70 З-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 2-піразиніл, 2-хінолініл, 1-ізохінолініл, З-ізохінолініл, 1-фталазиніл, З3-цинолініл, 2-хіназолініл, 4-хіназолініл та 2-хіноксалініл; кожен з ненасичених моно- або біциклічних гетероциклів може за необхідності бути заміщений одним, двома чи трьома замісниками, вибраними із гідрокси, гало, нітро, аміно, Сі 6 алкілу, гідрокси Сів алкілу, гало Сів алкілу, Сів алкілокси, формілу, карбоксилу, моно- або ді(С. в алкіл)аміно, С..в6 алкілоксикарбонілу або арилу; або й є радикалом формули (а) або (Б), де В? та КЕ? кожен незалежно є воднем, гідрокси, гало, нітро, КА аміно, С..в алкілом, гідрокси С..в6 алкілом, гало С. .в алкілом, Сі в алкілокси, формілом, карбоксилом, моно- або ді(С..в алкіл)аміно, С..6 алкілоксикарбонілом або арилом.
    З. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в1- це водень, гідрокси, С. .в алкіл; В2 - це водень; Сі.42 алкіл; Сз.7 циклоалкіл; піролідиніл, заміщений за необхідності Сі.4 алкілом або Сі. алкілоксикарбонілом; арил або С..4» алкіл, заміщений одним чи двома замісниками, вибраними з гідрокси, Сі. алкілокси, моно- та ді(С..4 алкіл)аміно, (Сі.4 алкіл)уарил С..4 алкіл)аміно, Сі. алкілоксикарбонілу, морфолінілу, с піперидинілу, піперазинілу, заміщеного за необхідності С. .4 алкілом, та арилокси; г) в3- це водень та С..в алкіл; Неї - це імідазоліл, заміщений за необхідності С. .6 алкілом; піридиніл або триазоліл; лк, - це 2-піридиніл, заміщений за необхідності гідрокси Сів алкілом, формілом або С..6 Ф зо А с. « алкілоксикарбонілом; 2-хіноксалініл; 1-ізохінолініл; 2-хінолініл; З-піридазиніл, заміщений за необхідності Сів алкілом; пуриніл; 2-піразиніл; 1-фталазиніл; 4-хіназолініл, заміщений за необхідності арилом; 2-піримідиніл; со 4-піримідиніл, заміщений за необхідності С..в алкілтіо; або ою як, - це радикал формули (а) або (б), де: А ШО « 20 Х є МН, О або 5; -о с В та 2? кожен незалежно є воднем, гідрокси, нітро, ціано, аміно, С.-.6б алкілом або арилом; ц 29, в" є двовалентним радикалом формул (Б-1), (6-2) або (р-10), де кожен КО незалежно є воднем, С- 6 и"? алкілом, гідрокси, гало, аміно, гало С..6 алкілом або С.і.6 алкілокси.
    4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Неї - це 1-імідазоліл, заміщений за необхідності Сі 6 алкілом або арилом; 2-імідазоліл, заміщений за необхідності С. .в алкілом; 5-імідазоліл, заміщений за необхідності С4.6 ос алкілом; 1,3,4-триазол-1-іл та 1,2,4-триазол-1-іл.
    5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що о ит є радикалом формули (б), де Фо А Вч (Че) Х відповідає О або 5; та 25, В є двовалентним радикалом формули (Б-1).
    6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що в2- це С..42 алкіл;
    С3з.7 циклоалкіл; арил або С..45 алкіл, заміщений моно- або ді(С..4 алкіл)аміно, Сі. алкілоксикарбонілом або Ф! арилокси.
    7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є сполукою де ІЧ-І4-(2-етил-1-(1Н-імідазол-1-іл)бутил|феніл/|-2-бензотіазоламін; ІМ-І4-(2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутилІ|феніл)-2-бензоксазоламін; 6о ІМ-І4-(2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутилІ|феніл)-2-бензотіазоламін; ІМ-І4-(2--(диметиламіно)-1-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл|феніл/|-2-бензотіазоламін; ІМ-І4-(2--(диметиламіно)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)пропіл|феніл|-2-бензотіазоламін; ІМ-І4-(2-етил-1-(1Н-імідазол-1-іл)бутил|феніл/|-2-бензоксазоламін; ІМ-І4-(2-етил-1-(1Н-імідазол-1-іл)бутил|феніл|-6-метокси-2-бензотіазоламін; бо І-І4-(2--(диметиламіно)-1-(1Н-імідазол-1-іл)-2-метилпропіл|феніл|-2-бензотіазоламін;
    І-І(4-(2--(диметиламіно)-2-метил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)пропіл|феніл/|-2-бензотіазоламін; І-(4-І(Іциклогексил(1Н-імідазол-1-іл)уметилІ|феніл)-2-бензотіазоламін; І-(І4-(циклогексил(1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуметиліфеніл/|-2-бензотіазоламін; її М-оксидом, стереохімічно ізомерною формою або фармацевтично прийнятною сіллю приєднання.
    8. Композиція, що включає активний інгредієнт та фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт використовують терапевтично ефективну кількість сполуки, визначеної за будь-яким з пп. 1-7.
    9. Спосіб одержання композиції за п. 8, у якому фармацевтично прийнятний носій ретельно змішується з 7/0 терапевтично ефективною кількістю сполуки, який відрізняється тим, що як терапевтично ефективну кількість сполуки використовують сполуку за будь-яким з пп. 1-7.
    10. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, що характеризується реакцією проміжної сполуки формули (1) ЕЗ ЕЇ , мана ку-3- со-ящьтл (а) і, де В!-83 та ит визначені згідно з п. 1, і МУ! є відповідною групою, що відщеплюється, з Не-Н
    КА. (ПІ) або її функціональною похідною, де Неї визначена згідно з п. 1, у інертному щодо реакцій розчиннику та в присутності прийнятної основи і, за необхідності, у присутності трифенілфосфіну та діетилазодикарбоксилату (о) або функціональної похідної будь-якого із вказаних реагентів.
    11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що сполуку за п. 1 одержують реакцією проміжної сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де К2 є І-С..4» алкілом, а І. відповідає прийнятній групі, що відщеплюється, з С. .4 Ге! зо алкіл О"М", де М" є прийнятним металічним іоном, у прийнятному розчиннику; з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І), де В є Су.4 алкілокси С.4.42 алкілом. З
    12. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що сполуку за п. 1 одержують відновленням проміжної сполуки, (Се) що відповідає сполуці формули (І), де вказаний В? приєднано до атома вуглецю, що зв'язаний з В ?-замісником со подвійним зв'язком, з використанням придатного відновлюючого агента у прийнятному розчиннику, з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І), де В? є заміщеним за необхідності С3.42 алкілом. о
    13. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що додатково включає перетворення сполук формули (І) одна в одну за допомогою засобів трансформації функціональних груп, або перетворенням сполук формули (І) у терапевтично активну нетоксичну кислу сіль приєднання шляхом обробки кислотою, чи у терапевтично активну « нетоксичну основну сіль приєднання шляхом обробки основою, чи навпаки, перетворення кислої солі приєднання у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворення основної солі приєднання у вільну кислоту З с шляхом обробки кислотою, або одержання їх стереохімічно ізомерних форм чи М-оксидних форм. "» 14. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, що характеризується М алкілуванням проміжної сполуки " формули (ІМ) з В в Фі | я-- |і оо в-к- о--Не (г) Ф Ці їз 50 с де КЕ !-2З та Неї визначені згідно з п. 1, з проміжною сполукою формули (М), лк, А В дос ЩО ГФ) де як, визначається згідно з п. 1, ім: є відповідною групою, що відщеплюється, у інертному ю К)- бо щодо реакцій розчиннику.
    15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що сполуку за п. 1 одержують реакцією проміжної сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де К2 є І-С..4» алкілом, а І. відповідає прийнятній групі, що відщеплюється, з С. .4 алкіл ОМ", де М" є прийнятним металічним іоном, у прийнятному розчиннику; з утворенням у такий спосіб 65 сполуки формули (І), де В? є С. 4 алкілокси С.4.42 алкілом.
    16. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що сполуку за п. 1 одержують відновленням проміжної сполуки,
    що відповідає сполуці формули (І), де вказаний В? приєднано до атома вуглецю, що зв'язаний з К2-замісником подвійним зв'язком, з використанням придатного відновлюючого агента у прийнятному розчиннику, з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І), де В? є заміщеним за необхідності Сі .42 алкілом.
    17. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що додатково включає перетворення сполук формули (І) одна в одну за допомогою засобів трансформації функціональних груп, або перетворенням сполук формули (І) у терапевтично активну нетоксичну кислу сіль приєднання шляхом обробки кислотою, чи у терапевтично активну нетоксичну основну сіль приєднання шляхом обробки основою, чи навпаки, перетворення кислої солі приєднання у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворення основної солі приєднання у вільну кислоту 70 шляхом обробки кислотою, або одержання їх стереохімічно ізомерних форм чи М-оксидних форм.
    18. Спосіб одержання сполуки формули (І-а-І) за п. 1, що характеризується реакцією проміжної сполуки формули (МІ) 5 В ЕЗ , ів І ваМ-с--М сС-Не (Му КІ де КЕ!-2ЕЗ та Неї визначені згідно з п. 1, з проміжною сполукою формули (МІ!) або з функціональною похідною о я-он м сч дв | СМ : (8) Е де В" та 2? визначені згідно з п. 1, і МИ? є відповідною групою, що відщеплюється, у інертному щодо реакцій розчиннику і, за необхідності, у присутності кислоти; з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І-а-Ї) (о) ва ЕЗ Е- ' « « (Се) рі --/- сС-Нег а ви | со в! юю
    19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що сполуку за п. 1 одержують реакцією проміжної сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де К2 є І-С..4» алкілом, а І. відповідає прийнятній групі, що відщеплюється, з С. .4 « алкіл ОМ", де М" є прийнятним металічним іоном, у прийнятному розчиннику; з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І), де В? є С..4 алкілокси С. 42 алкілом. - с 20. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що сполуку за п. 1 одержують відновленням проміжної сполуки, ч» що відповідає сполуці формули (І), де вказаний В? приєднано до атома вуглецю, що зв'язаний з К2-замісником " подвійним зв'язком, з використанням придатного відновлюючого агента у прийнятному розчиннику, з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І), де В? є заміщеним за необхідності Сі .42 алкілом.
    21. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що додатково включає перетворення сполук формули (І) одна в о одну за допомогою засобів трансформації функціональних груп, або перетворенням сполук формули (І) у оо терапевтично активну нетоксичну кислу сіль приєднання шляхом обробки кислотою, чи у терапевтично активну нетоксичну основну сіль приєднання шляхом обробки основою, чи навпаки, перетворення кислої солі
    Ме. приєднання у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворення основної солі приєднання у вільну кислоту їх 20 шляхом обробки кислотою, або одержання їх стереохімічно ізомерних форм чи М-оксидних форм.
    22. Спосіб одержання сполуки формули (І-6-І) за п. 1, що характеризується реакцією проміжної сполуки ср формули (МІ) Е- ' -- о 5Б- с я5М-Яю 2-0--Не (ЛІ) іме) ЕІ 60 де В", В? та Неї визначені згідно з п. 1, з проміжною сполукою формули (ІХ-1) ко ен Ха 77 7 В а б5 де ВЗ, В визначені згідно з п. 1, у інертному щодо реакції розчиннику; з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І-Б-Ї) н Е2 ' в ш5 ви КІ
    23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що сполуку за п. 1 одержують реакцією проміжної сполуки, що то відповідає сполуці формули (І), де К2 є І-С..4» алкілом, а І. відповідає прийнятній групі, що відщеплюється, з С. .4 алкіл ОМ", де М" є прийнятним металічним іоном, у прийнятному розчиннику; з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І), де В є Су.4 алкілокси С.4.42 алкілом.
    24. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що сполуку за п. 1 одержують відновленням проміжної сполуки, 75 що відповідає сполуці формули (І), де вказаний В2 приєднано до атома вуглецю, що зв'язаний з К2-замісником подвійним зв'язком, з використанням придатного відновлюючого агента у прийнятному розчиннику, з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І), де В? є заміщеним за необхідності Сі .42 алкілом.
    25. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що додатково включає перетворення сполук формули (І) одна в одну за допомогою засобів трансформації функціональних груп, або перетворенням сполук формули (І) у терапевтично активну нетоксичну кислу сіль приєднання шляхом обробки кислотою, чи у терапевтично активну нетоксичну основну сіль приєднання шляхом обробки основою, чи навпаки, перетворення кислої солі приєднання у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворення основної солі приєднання у вільну кислоту шляхом обробки кислотою, або одержання їх стереохімічно ізомерних форм чи М-оксидних форм.
    26. Спосіб одержання сполуки формули (І-а-2) за п. 1, що характеризується реакцією проміжної сполуки с формули (МІП!) о ЕЗ 4-0 ----/- с-Нею СЛІД Ф « в! де В", В? та Неї визначені згідно з п. 1, з проміжною сполукою формули (ІХ-2) МН, со | ю Мо-сСН- - 825 йх-з де В? визначено згідно з п. 1, у інертному щодо реакцій розчиннику; з утворенням у такий спосіб сполуки « формули (І1-а-2) й | о с МН Е 5 о -в п ---Ж -- -..31 -- - -2 г ю- Ї Неї (І-а-23 ОМ | в! с Е н о 27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що сполуку за п. 1 одержують реакцією проміжної сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де К2 є І-С..4» алкілом, а І. відповідає прийнятній групі, що відщеплюється, з С. .4 б алкіл ОМ", де М" є прийнятним металічним іоном, у прийнятному розчиннику; з утворенням у такий спосіб
    2 . ! Її сполуки формули (І), де К- є Су 4 алкілокси С..42» алкілом. с 28. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що сполуку за п. 1 одержують відновленням проміжної сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де вказаний В? приєднано до атома вуглецю, що зв'язаний з К2-замісником подвійним зв'язком, з використанням придатного відновлюючого агента у прийнятному розчиннику, з утворенням дв У такий спосіб сполуки формули (І), де В? є заміщеним за необхідності С.4.4» алкілом.
    29. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що додатково включає перетворення сполук формули (І) одна в Ф) одну за допомогою засобів трансформації функціональних груп, або перетворенням сполук формули (І) у ка терапевтично активну нетоксичну кислу сіль приєднання шляхом обробки кислотою, чи у терапевтично активну нетоксичну основну сіль приєднання шляхом обробки основою, чи навпаки, перетворення кислої солі бор приєднання у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворення основної солі приєднання у вільну кислоту шляхом обробки кислотою, або одержання їх стереохімічно ізомерних форм чи М-оксидних форм.
    30. Спосіб одержання сполуки формули (І-6-І) за п. 1, що характеризується реакцією проміжної сполуки формули (Х) б5
    Е- , Са КУ В ЗВ 5-5 со- Я Не р х й 5 Са вйіку--5 ВІ! де В", В? та Неї визначені згідно з п. 1, з проміжною сполукою формули (ІХ-1) у інертному щодо реакції 70 розчиннику та в присутності прийнятної основи; з утворенням у такій спосіб сполуки формули (І1-Б-Ї) н Е2 ' б вв ІА - лм с--Не; (ІБ) то ВОМ КІ
    31. Спосіб за п. 30, який відрізняється тим, що сполуку за п. 1 одержують реакцією проміжної сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де К2 є І-С..4» алкілом, а І. відповідає прийнятній групі, що відщеплюється, з С. .4 алкіл ОМ", де М" є прийнятним металічним іоном, у прийнятному розчиннику; з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І), де В є Су.4 алкілокси С.4.42 алкілом.
    32. Спосіб за п. 30 який відрізняється тим, що сполуку за п. 1 одержують відновленням проміжної сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де вказаний В? приєднано до атома вуглецю, що зв'язаний з К2-замісником подвійним зв'язком, з використанням придатного відновлюючого агента у прийнятному розчиннику, з утворенням сч дв У такий спосіб сполуки формули (І), де В? є заміщеним за необхідності С.4.4» алкілом.
    33. Спосіб за п. 30, який відрізняється тим, що додатково включає перетворення сполук формули (І) одна в і) одну за допомогою засобів трансформації функціональних груп, або перетворенням сполук формули (І) у терапевтично активну нетоксичну кислу сіль приєднання шляхом обробки кислотою, чи у терапевтично активну нетоксичну основну сіль приєднання шляхом обробки основою, чи навпаки, перетворення кислої солі б зо приєднання у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворення основної солі приєднання у вільну кислоту шляхом обробки кислотою, або одержання їх стереохімічно ізомерних форм чи М-оксидних форм. - ши І І І . (Се) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 2, 15.02.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ме) зв Науки України. ю -
    с . и? 1 (95) (22) щ» 3е) Ф) іме) 60 б5
UA98116146A 1996-06-27 1997-06-19 N-[4-(гетероарилметил)феніл]гетероариламіни, композиція на їх основі та спосіб її одержання, спосіб одержання сполук (варіанти) UA53649C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201781 1996-06-27
PCT/EP1997/003248 WO1997049704A1 (en) 1996-06-27 1997-06-19 N-[4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA53649C2 true UA53649C2 (uk) 2003-02-17

Family

ID=8224119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98116146A UA53649C2 (uk) 1996-06-27 1997-06-19 N-[4-(гетероарилметил)феніл]гетероариламіни, композиція на їх основі та спосіб її одержання, спосіб одержання сполук (варіанти)

Country Status (33)

Country Link
US (5) US6124330A (uk)
EP (1) EP0907650B1 (uk)
JP (1) JP3404749B2 (uk)
KR (1) KR100365312B1 (uk)
CN (1) CN1102593C (uk)
AR (1) AR007626A1 (uk)
AT (1) ATE229019T1 (uk)
AU (1) AU711575B2 (uk)
BG (1) BG63545B1 (uk)
BR (1) BR9710002A (uk)
CA (1) CA2258165C (uk)
CZ (1) CZ297769B6 (uk)
DE (1) DE69717627T2 (uk)
DK (1) DK0907650T3 (uk)
EE (1) EE03688B1 (uk)
ES (1) ES2188957T3 (uk)
HK (1) HK1018458A1 (uk)
HU (1) HU223093B1 (uk)
ID (1) ID17275A (uk)
IL (1) IL127740A (uk)
MY (1) MY116917A (uk)
NO (1) NO312102B1 (uk)
NZ (1) NZ333382A (uk)
PL (1) PL201704B1 (uk)
PT (1) PT907650E (uk)
RU (1) RU2190611C2 (uk)
SI (1) SI0907650T1 (uk)
SK (1) SK282769B6 (uk)
TR (1) TR199802709T2 (uk)
TW (1) TW490464B (uk)
UA (1) UA53649C2 (uk)
WO (1) WO1997049704A1 (uk)
ZA (1) ZA975698B (uk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0907650T3 (da) * 1996-06-27 2003-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv N-4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroaryl aminer
DK1037880T3 (da) 1997-12-11 2004-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Anilider som retinsyremimetika
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
DE19951701A1 (de) 1999-10-27 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von 2-Imidazolyl-substituierten Carbinolen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämischen Zuständen bewirkten Krankheiten
AU2003223672A1 (en) * 2002-04-17 2003-11-03 Tyco Healthcare Group Lp Method and apparatus for anastomosis including an expandable anchor
AU2003284981B2 (en) 2002-10-30 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
CA2522430A1 (en) 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
US8309562B2 (en) * 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2005003100A2 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
DE10337942A1 (de) * 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Aminobenzimidazolderivate
WO2006036507A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(heteroaryl-methyl and substituted heteroaryl-methyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists
AU2005289998A1 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(condensed cyclicmethyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists
AU2005290075A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(phenylmethyl and substituted phenylmethyl)-imidazole-2-thiones acting as specific alpha2 adrenergic agonists
BRPI0516217A (pt) * 2004-09-28 2008-08-26 Allergan Inc compostos de 4-benzil-1,3-diidro-imidazol-2-tionas não-substituìdos e substituìdos que atuam como agonistas especìficos ou seletivos alfa2-adrenérgicos e métodos de utilização dos mesmos
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
US7547782B2 (en) 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
EP1981343B8 (en) * 2006-01-17 2015-06-24 Stiefel Laboratories, Inc. Treatment of inflammatory disorders with triazole compounds
US8188124B2 (en) 2006-10-17 2012-05-29 Stiefel Laboratories, Inc. Talarazole metabolites
CA2702307C (en) * 2007-10-18 2016-04-05 Dompe S.P.A. (r)-4-(heteroaryl) phenylethyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB0811091D0 (en) * 2008-06-17 2008-07-23 Cancer Rec Tech Ltd CYP26 Inhibitors
US10414760B2 (en) 2016-11-29 2019-09-17 Angion Biomedica Corp. Cytochrome P450 inhibitors and uses thereof
EP2576544A4 (en) 2010-06-01 2013-09-11 Angion Biomedica Corp INHIBITORS OF CYTOCHROMES P450 AND USES THEREOF
KR101108577B1 (ko) * 2010-07-28 2012-01-30 국제엘렉트릭코리아 주식회사 테이프 히터
RU2017135541A (ru) 2010-11-19 2019-02-08 Лиганд Фармасьютикалс Инкорпорейтед Гетероциклические амины и их применения
US9248120B2 (en) 2011-08-23 2016-02-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Reversing intestinal inflammation by inhibiting retinoic acid metabolism
AU2015301891B2 (en) 2014-08-11 2019-12-05 Angion Biomedica Corporation Cytochrome P450 inhibitors and uses thereof
JP2018501279A (ja) 2014-12-31 2018-01-18 アンギオン バイオメディカ コーポレイション 疾患を治療するための方法及び薬剤
US10807983B2 (en) 2015-03-16 2020-10-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Imidazo-fused heterocycles and uses thereof
CN106632051A (zh) * 2016-12-15 2017-05-10 青岛辰达生物科技有限公司 一种盐酸右美托咪定中间体的合成方法
CN106588780A (zh) * 2016-12-15 2017-04-26 青岛辰达生物科技有限公司 一种盐酸右美托咪定中间体的制备工艺
CN106588779A (zh) * 2016-12-15 2017-04-26 青岛辰达生物科技有限公司 一种合成盐酸右美托咪定中间体的方法
KR20210055340A (ko) 2019-11-07 2021-05-17 정화종 화물 커버
CN115462347B (zh) * 2021-08-13 2024-07-16 广州市妇女儿童医疗中心 视黄酸代谢通路在先天性巨结肠疾病中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ221729A (en) * 1986-09-15 1989-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
CA2002859C (en) * 1988-11-29 1998-12-29 Jean P. F. Van Wauwe Method of treating epithelial disorders
DE69132329T2 (de) 1990-04-25 2000-11-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinonderivat
TW321649B (uk) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
US5582832A (en) * 1995-06-06 1996-12-10 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Compositions for topical application to skin
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
HUP9901155A3 (en) 1996-02-13 2003-04-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
US5731342A (en) * 1996-02-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
DK0907650T3 (da) * 1996-06-27 2003-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv N-4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroaryl aminer

Also Published As

Publication number Publication date
BR9710002A (pt) 1999-08-10
CN1223654A (zh) 1999-07-21
HU223093B1 (hu) 2004-03-29
US20070088062A1 (en) 2007-04-19
PT907650E (pt) 2003-04-30
US6486187B1 (en) 2002-11-26
IL127740A0 (en) 1999-10-28
PL201704B1 (pl) 2009-04-30
CA2258165C (en) 2009-03-03
IL127740A (en) 2001-09-13
US20030176419A1 (en) 2003-09-18
US7205312B2 (en) 2007-04-17
RU2190611C2 (ru) 2002-10-10
HUP9902138A2 (hu) 1999-10-28
SK282769B6 (sk) 2002-12-03
NZ333382A (en) 2000-05-26
AU711575B2 (en) 1999-10-14
SI0907650T1 (en) 2003-06-30
KR20000016196A (ko) 2000-03-25
US20050113378A1 (en) 2005-05-26
JP2000503670A (ja) 2000-03-28
US6124330A (en) 2000-09-26
TR199802709T2 (xx) 1999-02-22
WO1997049704A1 (en) 1997-12-31
HK1018458A1 (en) 1999-12-24
BG103013A (en) 1999-09-30
NO312102B1 (no) 2002-03-18
PL330816A1 (en) 1999-06-07
AU3435697A (en) 1998-01-14
US6833375B2 (en) 2004-12-21
EE9800437A (et) 1999-06-15
CN1102593C (zh) 2003-03-05
ZA975698B (en) 1999-01-20
EE03688B1 (et) 2002-04-15
US7378433B2 (en) 2008-05-27
CZ297769B6 (cs) 2007-03-28
DE69717627T2 (de) 2003-09-18
NO986017L (no) 1999-02-19
BG63545B1 (bg) 2002-04-30
HUP9902138A3 (en) 2001-10-29
KR100365312B1 (ko) 2003-03-06
AR007626A1 (es) 1999-11-10
DE69717627D1 (de) 2003-01-16
EP0907650A1 (en) 1999-04-14
SK178198A3 (en) 2000-05-16
TW490464B (en) 2002-06-11
NO986017D0 (no) 1998-12-21
ES2188957T3 (es) 2003-07-01
DK0907650T3 (da) 2003-03-10
ATE229019T1 (de) 2002-12-15
EP0907650B1 (en) 2002-12-04
CZ423198A3 (cs) 1999-05-12
JP3404749B2 (ja) 2003-05-12
ID17275A (id) 1997-12-18
MY116917A (en) 2004-04-30
CA2258165A1 (en) 1997-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA53649C2 (uk) N-[4-(гетероарилметил)феніл]гетероариламіни, композиція на їх основі та спосіб її одержання, спосіб одержання сполук (варіанти)
EP1988081B1 (en) Binding inhibitor of sphingosine-1-phosphate
EP1037880B1 (en) Retinoic acid mimetic anilides
AU2007206698B2 (en) Substituted imidazoles and their use as pesticides
KR100423590B1 (ko) 항진균활성을갖는신규피리미돈유도체
NO970089L (no) Sulfonamidazolonderivater med anti-Helicobacteraktivitet
US20220289732A1 (en) Heterocyclic wdr5 inhibitors as anti-cancer compounds
EP0510036B1 (en) 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles
AU698199B2 (en) 6-{triazolyl{3-(trifluoromethyl)phenyl}methyl}-2- quinolinones and -quinolinethiones
CA2847186A1 (en) Compounds useful as inhibitors of choline kinase
SI7911478A8 (sl) Postopek za pridobivanje novih heterocikličnih derivatov azola
IE920973A1 (en) Imidazoles
MXPA97004667A (en) 6- [triazolil [3-trifluoromethyl) phenyl] methyl] -2-quinolinones and quinolinotium