UA49805C2 - Похідне на основі амідів амінокислот, спосіб його одержання (варіанти), фунгіцид сільськогосподарського або садового призначення та спосіб знищення грибів - Google Patents

Abstract

Похідне на основі амідів амінокислот, представлене загальною формулою (I), фунгіцид сільськогосподарського або садового призначення, який містить це похідне у якості активного інгредієнту, і спосіб застосування фунгіциду для використання фунгіциду з метою знищення грибів. У формулі (I) R1 представляє C1-C6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл або феніл; R2 представляє водень або метил; X представляє галоген, метил, або метоксі; Y представляє C1-C6 алкіл; A представляє кисень або сірку, а n - ціле число від 0, 1 до 3. Вказане похідне має суттєвий захисний вплив на запобігання хворобливим руйнуванням, зокрема проти фітофторози і пухкої плісені. (I).

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится к новьім производньм на основе амидов аминокислот и способам их 2 получения. Настоящее изобретение относится также к фунгицидам сельскохозяйственного или садового назначения, содержащим указаннье производньсе в качестве активньїх ингредиентов, и к способу уничтожения грибов.

Известно, что производнье на основе амидов аминокислот, например, 70 М1-и-(2-фуранил)зтил/-М2-феноксикарбонил-їі -валинамид, целесообразно использовать в качестве биоцидов|Патентная заявка Японийи, первая публикация, МоНеї З - 153657). Кроме того, известно также, что производнье на основе амидов аминокислот, например,

М1-и1-(2-бензо/ь/тиенил)зтил/-М2-бензилоксикарбонил-! -валинамид,

М2-трет-бутоксикарбонил-М 1-/1-(3-хлор-2-бензофуранил)зтил/-| -валинамид, целесообразно использовать в 75 качестве фунгицидовІЕвропейский патент Мо587110)1.

Однако фукгицидная активность фунгицидов может ослабиться ввиду того, что многократное применение фунгицидов вьізьівает появление устойчивьїх к их воздействию грибов. По зтой причине, а также с учетом проблем, связанньх с охраной окружающей средь, желательно создание новьїх фунгицидов, с помощью которьїх можно вести зффективную борьбу с вредоносньіми грибами даже при низких концентрациях.

С целью разработки фунгицидов, чья фунгицидная активность превосходила бьї фунгицидную активность известньїх фунгицидов, авторами настоящего изобретения бьіли синтезировань! различнье производнье на основе амидов аминокислот и проведень обширнье исследования в отношений их действия на физиологическую активность грибов. В результате бьіло установлено, что соединения, предложеннье в соответствии с настоящим изобретением, которье имеют бензотиазольное кольцо, бензоксазольное кгольцо или с бензимидазольное кольцо, привязанное к аминосоставляющей, проявляют широкий спектр антигрибковой о активности в мальїх дозах, особенно против фитофтороза томатов, фитофтороза картофеля, пероноспороза винограда и пероноспороза огурцов, в то же время не причиняя ущерба росту упомянутьїх растений.

В соответствии с характерньмми особенностями настоящего изобретения предложень:

Л/ производное на основе амидов аминокислот формульі: юю

Зо о но в? Хп. о п г и во со в-о-с-мн-с-с-кн-с-ї і Й А б- Ф

Х Н Ф - где В - алкильная группа С... б, циклоалкильная группа Сз . в, фенильная группа/лимеющая по меньшей мере один факультативньй заместитель в виде одного и того же или другого атома галогена/ или бензильная группа, «

В2 - атом водорода или метильная группа,

Х - атом сгалогена, метильная группа, метоксильная группа, метилтиогруппа, цианогруппа или - с трифторметильная группа, а У - алкильная группа С... в, я А - атом кислорода, атом серь или группа формуль! МЕ? /где ВЗ -атом водорода, алкильная группа Сі. 6, алкоксиметильная группа С... в или ацильная группа/, а п - 0 или целое число от 1 до 3, - /2/ способ получения производного на основе амидов аминокислот, представленного формулой: о о но В Хп, со п ща І що т В-0-с-МнАс-с-Мн-с-ї о у ПА сл Х Н л где В!, В2, Х, У, А и п имеют те же значения, которье определень в(І), включающий введение в реакцию производного на основе амидов аминокислот, представленного формулой:

Ф) 9) но ю п ї-0-с-МН-Сс- с- ОН 60 /

У ПО где БК! и М имеют те же значения, которне определеньі вьіше, или производного на основе амидов аминокислот, имеющего активированную карбоксильную группу, с амином, представленньім формулой: б5

В Хп

У -и вк- с у і А ш--

Н п) где БК, Х, А и п имеют те же значения, которне определень! вьіше, в присутствиий катализаторов и/или оснований, если необходимо, /3/ способ получения производного на основе амидов аминокислот, представленного формулой: о! но в? Хп пи то в'-о-с-мн-с-с-мн-с-ї о (А 4

У н Ш где ВК! ВК, Х, У, А и п имеют те же значения, которне определеньі вьіше, включающий введение в реакцию соединения, представленного формулой: є в-о-с-7 ІМ где 7 - атом галогена или группа формульї В'ОС(О)0, а В! имеет то же значениє, котороє определено вьіше, с амином, представленньім формулой: с но в? Ха (о) бо й н-с-с- мн-с-4 й ЙАТЖ ю зо ї н М о где К2, Х, М, А и п имеют те же значения, которне определень! вьіше, или его неорганической солью, включающей гидрохлорид, или его органической солью, включающей тозилат, в присутствиий основания, если со необходимо, б /4/ фунгицид сельскохозяйственного или садового назначения, включающий производное амидов 32 аминокислот, как определено вьіше, в качестве активного ингредиента, и - /5/ способ уничтожения грибов, вредоносньїх в отношений сельскохозяйственньх и садовьїх культур, включающий использование фунгицидно зффективного количества производного на основе амидов аминокислот, как определено вьіше. «

Терминь, употребляемье в данном описаний настоящего изобретения, определеньі следующим образом.

Термин "алкильная группа" используется здесь для обозначения алкильной группьі с разветвленной или З с неразветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, метильную "» группу, зтильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, " втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, З-метилбутильную группу, 2,2-диметилпропильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, 1-зтилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу й т. п. о Термин "атом галогена" используется здесь для обозначения атома фтора, атома хлора, атома брома, со атома иода й т. п.

Термин "циклоалкильная группа" используется здесь для обозначения циклоалкильной группьі, имеющей от со З до 8 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, циклопро-пильную группу, циклобутильную группу, о 20 циклопентильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу и т. п.

Термин "алкоксиметилькая группа" используется здесь для обозначения алкоксиметильной группь! с сл разветвленной или неразветвленной цепью, имеющей от 1 до б атомов углерода, включая, например, метоксиметильную группу, зтокси-метильную группу, пропоксиметильную группу, изопропоксиметильную группу, бутоксиметильную группу, изобутоксиметильную группу, втор-бутоксиметильную группу и т. п.

Термин "ацильная группа" используется здесь для обозначения ацетильной группьї, бензоильной группь и т.

Ф! п.

Соединения, представленнье формулой(І), в соответствии с настоящим изобретением могут существовать в о виде стереоизомеров благодаря присутствию одного или двух асимметрических атомов углерода, которьне могут бьть отделеньй соответствующими способами. Настоящее изобретение охватьшваєт все такие 60 стереоизомерьї, включая диастереомерь, знантиомерь и их смеси.

В соединениях, представленньіїх формулой(І), как предпочтительньмх, ВК! - алкильная группа с разветвленной или неразветвленной: цепью, имеющая от 2 до 6 атомов углерода, или фенильная группа; К2 - атом водорода или метильная группа; Х - атом галогена; У - изопропильная группа; А -атом серь!; п - целое число 0 или 1; а бе аминокислота -- І 00- изомер. Особенно предпочтительньм соединением /- является

М7-Дв)-1-(6-фтор-2-бензотиазолил)зтил/-М 2-изопропоксикарбонил-і -валинамид.

Ниже следуют приведеннье в таблице 1 типичнье примерь соединений формульк(І), предложенньїх в соответствии с настоящим изобретением. Однако следует понимать, что изобретение не ограничено зтими соединениями. На номера соединений, приведенньх в таблице 1, делается ссьілка в дальнейшем описании.

Таблица І со Но В Ха

Я Ії Їж. ід ві-0о-с-мн-с-С-мн-ся-с7 і | А . у Н

Соє- 2 биз, яви Кк 4 А Ха поОост., ние т.п.Об

ІЙ Іо сю) носі) 5 Н 190-191 2 Сун Н сні 5 6-Е

З ск рос роениі| 5 4-Е 186-189

Й 4 | сну | с | снрі| 5 6-Е 161-168 5 сзні СВ с 5 1-Е 6 сні СН сті 5 6-С1 194-195 1 Сн СЮ. Санті 5 4-01 188-190 8 сю СН СУК 5 1-01 9 сну СН, склі 5 6-Ска 190-199

Ій Сну Сну сю 5 6-ОСна 205-207 с » по) сю | сь | сі! 5 5.6-(СН3) 5 о росі с | сжиі| о 5-Сва 13 сі СЕ сті МЕ 9-Е 105-108 14 сні Са сні МН 5-СНу 10-12 ю зо 5 | сур НО скиі| 5 Н 133-134 о 16 СанатЕ и Срі 5 6-Е пор сур с | снря| 5 6-Е 128-129 г) 18 був СН. Сирі 5 6-СН 122-124 б зв ІЗ банд сі Ср 5 5-ОСК. 145-141 « - | слу со | сжу 5 5.6- (СН) з - 21 бунт СН Сн 5 5-0 133-134 22 сову СІ сЕрі 5 4-01 пП0-п12 « 23 Сун снз Сан І) 5-03 20 24 сиву ск Сни МЕ 5-Е . 201-295 -о с 25 Сун Си Ср М 5-03 114-116 26 Сава св Сни МС (сну Ії 140-145 . и? 21 | сват) сну | ки) нс 58-60 щ» се) (ее) о 50 сл

Ф) іме) 60 б5 продолжениє таблицн І бов- 2 Физ. дине Кк у А Хап Іпост,, 2 ние т.п.бб 28 ся, са | сну 5 її 29 | с су | слі | 5 Н зо | Сюра су | сжрі | 0 Н 70 зі| сі су | сарі | 5 Гі 187-189 за | сірі сну | ср | 5 н 180-184 331 суд «| сю | 5 Н за | сф с | сирі | 5 ГІ 66- 67 зв | сову су | сі | 5 Н т5 зв сю || сирі | 5 Н

З сюул сб) сжрі | 5 «-5ск, 38 свят | сі 8 Н з -1 | сі сжуиі 5 н а -7 су | сирі | о К «| -5 а сі | 5 я-й с о 42 - ко | ск | 5 н 3! -55 | су) сю | 5 я ю зо «| а сеу ср | 5 Н о

Що со

АК сну | свя 5 н о с «є! -5а ск ся | 5 и в - с ;» ї» (се) (ее) о сл (Ф) ко бо 65 продолжение таблицн І

Сове- Физ. сІдине 2 пост., всі у А | Ха не Ж т.п. Об т а ОО, сн, | ср | 5 І

Е за | -5)-а сну | ср | 5 5-с 48 | св кр сюі|о 5-5СК, й 501-557 я | сжу | 5 6-ОС. 5 | ср с, | с о Гі ва | св с | с | 5 Н 851-595 | Фі с 5 к сжрі си, | св | 5 К 55 | с ск су | 5 ГІ с о -5 | с су 5 К 5 сірі св сні | о Г Іт-119 ю 580 сов с | сер) о н о

Її в -55 || со Н со во сі сну | ср | м 4-00, б» ві | сур сну | сумі |на й 212-214 ч ба | сю с | сті мо н 211-213 31-59 | а су | ж | п « - с . а їз (се) (ее) о сл (Ф. ко во 65 продолжениє таблицн І

Сов- Физ. дине 2 пост.,

Е вс х А Ха о не т.п., У в | ср св, сур | кс Н 214-215 о в5 | с су | сну | сн Н 142-144 вв| -Х7 сну | ср | нс н в | сжрі сну 1 сур | нс Н 75 вв | св ко | сов | нс К в -50 | а си | нс | во й то | сю Орос | ср | в 2 тоЇ| су ск | сжра | в-сжря | Н 162-165 с т -54 ска | сі | сна, | в в | сжкрі с су ср Ії о 14 Сенат Н Сунрі нені 5-Е з) -459 1 си | скрін ю зо 176) сур сну сні воює, | вс о

Ї ті св- ск. | сно-ї | н-сноосн, | вк І52-154 49 31 9 2ис с 1 - - ві -7 КО су | кнсюбсю, | н Ф «І щ 5 з сі сну рос нео) 0 сану с сі М-сіосо 6-С.

ВІ -7 Сн Суб) Н-сН Осн К - с . а с» (се) (ее) о сл

Ф) ко бо б5 продолжение таблици І

Сое- Физ. дине І 2 Пост. ние М Кк Кк ї А Хп т.п. ос а! У сіни | н-сосну| В 70 в3! -Х7 суті | н-соск. | 4-0сн св сві | 5 4-Е 85 -523- сов 0 4-Е вв | ср сирі | 5 5-Е вт | су сирі | о 5-Е в -«7 сі | 5 6-Е во | сарі скрі | 5 5-с1. 1 181-183 901 св сирі | 5 5-61 | 1п-н2 с 49 З о ві -7 ср | 5 5-62 118-180 2 | сарі сі 0 5-Сї о зо «3 | су сжуі | 0 5-(І о мі) -5 сжрі | о 5-сї со , Ге) 95 сі Ст 5 6-Вс в | св сирі | 5 6-Ве « 97 сі сірі | 8 5-сї 98 сі сну 5 6-Сн - с з їх (се) (ее) о сл (Ф) ко 60 65 продолжение таблицн І

ІСое-- Физ. дине- 2 пост.

Ї в у А Хп я ние» | т.п.ОО в | Х0-а|н | сі | о 6-Ве то цю | сині | с | сі) 5 зт з | сті ча, ші-У | сірий | о 5-0

Юа |-55 |у скрі | 5 6-си 103 ср Ск сні 0 5-0СК 14 с Лич ІІ сі 5 5-0СН. м | -Х2 | су | сжрі | 5 5-ОСн щЙ КД сна с 4 Нв 5 6-5 ай ії св сні 5 6-5. с

І -і - о в |-55 | скрі | о 6-всн 09 | са ск | Сирі | 5 5-бв3 | 115-120 й - ви зо Що 1-с-5У сю сжрі | 5 г 169-174 о пі |-с-5 сну | сжрі | 5 К 160-165 о (с) зв Н2 | сжрі ску | сжрі | 5 6-10 1 198-200 «І из Сава св Скрі 5 6-СІ 128-131 пе Ср СН, сі МН 5-С1 112-115 5 ОЇ са Сну | Сзюуі | Мн 5-С1... | 206-209 пбО| скуті сну | суки | ср и 201-209 ч дю п сзкрті ск сні НСНООСК, Н 182-184 не) с й В таблице | лишь соединение Мо35 имеет аминокислотную составляющую, обладающую 0,1 - и конфигурацией("!"), другие же соединения, отличнье от соединения Мо35, имеют аминокислотнье составляющиє, обладающие | - конфигурацией. В отношений стереохимической конфигурации другого асимметрического атома углерода("") соединения МоМо3 - 4, 6 - 12, 17 - 21, 23, 32 и 111 обладают В - ї- конфигурацией. Соединения МоМоб5, 13 - 14, 22, 24 - 31, 34 - 41,43 - 48, 51. - 67, 69, 71 - 73, 75 - 77, 79 - с 81, 83 - 94, 96 - 98, 100 - 103, 105 - 107, 109 - 110 и 112 - 117 обладают К5 - конфигурацией.

Ниже следует описание способов приготовления соединений формульц(І), предложенньїх в соответствий с (ее) настоящим изобретениеєм. о Способ приготовления А сп о но в? Хп пн У -ю в-о-с-Мн-с-с-онН н-с-4 ї / А й

Х нн

Ф) ТІ) і ко 60 о но В щ пишно -- - в 0-с-Ммн-с- с--мн-с-4 2 ПАТ

У Нн б5 Ш где в! ; в2 ,Х, У, А и п имеют те же значения, которье определень! вьіше.

Соединения формульк(І), предложеннье в соответствии с настоящим изобретением, могут бьть приготовленьі путем введения в реакцию аминокислотньїх производньїх, представленньїх формулой(ІЇ), или аминокислотньїх производньїх, в которьїх карбоксильнье группь! активированьі, с аминами, представленньіми формулойцІ), в присутствии катализаторов и/или оснований, если необходимо.

В данной ореакции ов качестве аминокислотньїх производньїх, представленньх формулой(І!), с активированньмми карбоксильньми группами, могут бьїть упомянутьії, например, галогенангидрид, например, хлорангидрид, ангидрид кислотьії, полученньй в результате дегидратации - конденсации двух молекул 70 аминокислотньїх производньїх, представленньїх формулой(Ії), смешанньій ангидрид кислотьї, полученньій из аминокислотного производного, представленного формулой(І!), и другой кислотьї или О-алкилкарбоновой кислотьі, и активированньй сложньій зфир, например, р-нитрофениловьій зфир, 2-тет-рагидропираниловьй зфир и 2-пиридиловьй зфир, и т. п.

Кроме того, данная реакция может бьіть также осуществлена с использованием конденсирующего агента, 75 например, М,М'-дициклогексилкарбодиимида, М,М'-карбонилдиимидазола, 2-хлор-1,3-диметилимидазолхлорида ит. п.

Данная реакция может бьіть осуществлена в традиционном растворителе. В качестве такого растворителя может использоваться любой растворитель, которьій не мешает реакции, например, углеводородь, например, пентан, гексан, гептан, циклогексан, петролейньй зфир, лигроин, бензол, толуол, ксилол и т. п, галогенированньюе углеводородьі, например, метиленхлорид, дихлорзтан, хлороформ, тетрахлорид углерода, хлорбензол, дихлорбензол и т. п., простье зфирь), например дизтиловьй зфир, диизопропиловьй зфир, зтиленгликоль, диметиловьій зфир, тетрагидрофуран, диоксан и т. п. кетонь), например, ацетон, метилотилкетон, метилизопропилкетон, метилизобутилкетон и т. п., ацетатьї, например, метилацетат, зтилацетат и т. п., нитрильії, например, ацетонитрил, бензонитрил и т. п., апротоннье полярнье растворители, су например, диметилсульфоксид, М, М-диметилформамид, сульфолан и т. п., и смешаннье растворители, сочетающие в себе растворители, вьібранньсе из числа упомянутьх вьіше. і)

В качестве основания может бьїіть вьібрано любое основание, обьічно применяемое в данном типе реакции.

Например, могут бьіть упомянуть! гидроксидьі щелочньїх металлов, например, гидроксид натрия, гидроксид калия и т. п., гидроксидьї щелочноземельньїх металлов, например, гидроксид кальция и т. п., карбонать ю щелочньїх металлов, например, карбонат натрия, карбонат калия и т. п., органические основания, например, тризтиламин, триметиламин, М,М-диметиланилин, пиридин, М-метилпиперидин, 1,5-диазабицикло/4. 3. -

О/нон-5-ен(ОВМ), 1,8-диазабицикло/5. 4. О/ундец-7-ен(ОВМ) и т. п., и, предпочтительно, третичнье аминь,, ее) например, тризтиламин, пиридин, М-метилпиперидини т. п. в качестве окатализатора могут бьть /использовань, например, 4-диметиламинопиридин, б 1-гидроксибензотриазол, М,М-диметилформамид и т. п. «Її

Данная реакция осуществляется в температурном диапазоне от -75 до 100"С, предпочтительно от -60 до 40"С. Время реакции предпочтительно составляет от 1 до 20часов.

Ниже следует описание способов приготовления исходньх веществ, используемьх в настоящем « изобретении.

Соединения, представленньюе формулой/і/, могут бьіть приготовленьі, например, путем введения в реакцию Й с ЇІ-валина с ди/трет-бутил/бикарбонатом в оприсутствиий бикарбоната натрия с о получением й М-трет-бутоксикарбонил-І-валина, или путем введения в реакцию ОіІ-валина с карбобензоксихлоридом в "» присутствии бикарбоната натрия с получением М-бензил-оксикарбонил-ОіІ -валина. Зти способь! известнь(|см., например, Меїподеп дег Огдапізспеп Спетіє, Мої. 15, Мо. 2, раде 2; Сеогд Тпіете Мегпад Біда 1974;

Спетівігу ої Ше Атіпо Асійв, моЇ. 2, раде 891; дойп УМпеу 5 Бопв, М. М. 1964; и дошцгпаІ! ої (Ше Атегісап «г» Спетіса! Босіеїу, Мої. 79, раде 4686 1957).

Кроме того, среди таких соединений, используемьїх в качестве исходньїх веществ, где карбоксильньсе группь! ї-о аминокислотньїх производньїх активированьї, например, смешанньй ангидрид кислоть! может бьіть приготовлен о путем введения в реакцию аминокислотньїх производньїх, представленньїх формулой ЛіІ/ с пивалоилхлоридом в присутствиий органического основания. р-Нитрофениловье зфирь!ї могут бьіть приготовлень! путем введения в о реакцию аминокислотньїх производньїх, представленньїх формулой //, с р-нитрофенолом в присутствий с конденсирующих агентов.

Зти способь! также известньцсм., например, Меїйодеп дег Огдапізспеп Спетіеєе, Мої. 15, Мо. 2, раде 2; Сеогд

Тпіете Мегпад біда: 1974; Спетівзспе Вегіспіе, Мої, 38, раде 605 (1905); доигпа! ої (Не Атегісап Спетісаї Зосієїу, Мої. 74, раде 676 (1952); и доигпаї! ої Пе Атегісап Спетіса! Зосієїу, Мої. 86, раде 1839 (1964)).

Конденсированнье гетероциклические производнье, представленньюе формулой/ЛІ!/, могут бьіть получень, о например, следующей схемой реакции. іме) 60 б5

Способ приготовления исходних веществ А

СНЗМеВг

Хп Ха

М ог СВ зе СН ) д 54 мо | Сттт--- х;-с-45

А я Воостановитель ); А р

Н

Ім ЩО где Х, А и п имеют те же значения, которье определень вьіше.

Кроме того, соединения, представленнье формулой/П/, могут бьть полученьій в соответствий со /5 спедующими схемами реакции.

Способ приготовления исходньїх веществ Б

АсОМН.

Ха ог в? Хп ; М 4 МН? мух 524 д-с-4 | п- я оС

Ї диня Восстановитель Й оАлНЯ о Н (М Пп) см щі 6) где К2, Х, А и п имеют те же значения, которье определеньі вьіше, КЗ - атом водорода или алкильная группа, а Ас - ацетильная группа.

Способ приготовления исходньх веществ В

ІС)

Н х | «в) ,; МН, Кк с

У й; М "У

МБССООНО я | --- мн -с4 | Ф й; З й й

НА Й) А «

В Н

ГУ) пх) у) где В, Х, А и п имеют те же значения, которье определень вьше. «

Соединения, представленнье формулой/ПШ/, могут бьіть полученьі также путем введения в реакцию - с соединений, представленньх формулой/УП/, имеющих либо защищеннье аминогруппьі аминоксилотньх а составляющих, либо активированнье карбоксильнье группьї аминокислотньїх составляющих, с анилинами, ,» представленньми формулой/ІХ/, в присутствиий катализаторов и/или оснований, когда зто необходимо, с последующим снятием защитьі с аминогрупп аминокислотньхх составляющих. Снятие защить! может производиться широко известньмми способами, например, каталитическим восстановлением или же кислотной т. обработкой с использованием кислот, например, жидкого фторида водорода, сульфоновьїх кислот, хлорида с водорода, бромида водорода, муравьиной кислоть и т. п.

Способ приготовления исходннх вещеотв Г (ее) («в)

Н Хп в? Хп сл о хх МН; ) Ж 54

МНІСООНО ж | - мн.-с-4 / ве - 2 А А о Й 7 й

УП. - юю ГУШІ г ПО-1) 60 где Б2, Х и п имеют те же значения, которье определень! вьіше, а А - атом серньі.

Соединения, представленнье формулойлЛіІ-І/, могут бьїть также полученьії путем введения в реакцию соединений, представленньх формулой/УП/, имеющих либо защищеннье аминогруппьі аминокислотньх составляющих, либо активированнье карбоксильнье группьі аминокислотньхх составляющих, с амино-фенилдисульфидами, представленньми формулой/Х/, в присутствиий катализаторов и/или оснований, бо когда зто необходимо, с последующими восстановлением продуктов ореакциий с использованием восстановителей и снятием защить! с аминогрупп аминокислотньїх составляющих. Снятие защить! может производиться широко известньіми способами, например, каталитическим восстановлением или же кислотной обработкой с использованием кислот, например, жидкого фторида водорода, сульфоновьїх кислот, хлорида водорода, бромида водорода, муравьиной кислоть и т. п.

В зтих способах приготовления исходньїх веществ в качестве аминозащитной группьі аминокислотной составляющей, представленной формулой /УПШ/, может, например, бьіть упомянута уретановая защитная группа, например, трет-бутокси-карбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа и т. п., ацильная защитная группа, например, формильная группа, фталоильная группа и т. п., или алкильная защитная группа, например, трифенилметильная группа и т. п. 70 В качестве соединения, имеющего активированную карбоксильную группу, может бьіть упомянут галогенид кислотьі, например, хлорид кислоть! и т. п., ангидрид кислотьії, полученньій дегидрацией-конденсацией двух молекул аминокислотньїх составляющих, представленньїх формулой /УПШ/, смешанньй ангидрид кислоть, полученньій из аминокислотного производного, представленного формулой /УПШ/, и другой кислоть, или

О-алкилкарбоновой кислотьї, и активированньй простой зфир, например, р-нитрофениловьй зфир, 2-тетрагидропираниловьїй зфир, 2-пиридиловьй зфири т. п.

Кроме того, реакции, представленнье способами приготовления исходньх веществ В и Г, могут осуществляться также с использованием конденсирующего агента, например,

М,М'-дициклогексилкарбодиимида, М,М'-карбонилдиимидазола, 2-хлор-1,3-диметилимидазолхлорида и т. п.

Способ приготовления В о но в? Хп і шо сч 2 ВНО-с-7 ж НЖ-С- с-мн-с-4 | о . й; ( А 0Ю-

М У Н М

ІС) то о но в? Ха о роб и со --- в-о-с-мн-с-с-мн-С-4 | о» й ша ь я

У Н «

Ш где В", В, Х, М, А и п имеют те же значения, которне определень! вьіше, а 27 - атом галогена или группа « формуль! В'ОС(ФО-,

Соединения, представленнье формулой//, в соответствии с настоящим изобретением, могут бьть З с приготовленьі путем введения в реакцию соединений, представленньїх формулой/ЛУ/, с аминами, "» представленньми формулой/У/, их неорганическими солями, например, гидрохлоридом и т. п., или их " органическими солями, например, тозилатом и т. п., в присутствии оснований, если необходимо.

Данная реакция проводится, как правило, в растворителе. К таким растворителям могут бьіть, например, отнесеньі углеводородьі, например, пентан, гексан, гептан, циклогексан, петролейньйй зфир, лигроин, бензол, те толуол, ксилол и т. п., галогенированнье углеводородьі), например, метиленхлорид, дихлорзтан, хлороформ, со тетрахлорид углерода, хлорбензол, дихлорбензол и т. п., просте зфирь), например, дизтиловьй зфир, диизопропиловьій зфир, зтиленгликоль, диметиловьй зфир, тетрагидрофуран, диоксан и т. п., кетонь, со например, ацетон, метилзозтилкетон, метилизопропилкетон, метилизобутилкетон и т. п., ацетатьі, например, о 20 метилацетат, зтилацетат и т. п., нитриль, например, ацетонитрил, пропионитрил, бензонитрил и т. п., апротоннье полярнье растворители, например, диметилсульфоксид, и,М,М-диметилформамид, сульфолан и т. сл п., вода и смешанньсе растворители, сочетающие в себе вьібранньсе из числа упомянутьх вьіше.

В качестве основания может бьіть использован любой тип основания, обьічно применяемого для данного вида реакции. Например, здесь могут бьіть упомянуть! гидроксидь! щелочньїх металлов, например, гидроксид натрия, гидроксид калия и т. п., гидроксидьї щелочноземельньїх металлов, например, гидроксид кальция и т. п.,

Ф! карбонать! щелочньїх металлов, например, карбонат натрия, карбонат калия и т. п., органические основания, например, тризтиламин, триметиламин, М.М-диметиланилин, М-метилморфолин, пиридин, М-метилпиперидин, о 1,5-диазабицикло/4.3.0/нон-5-ен(ОВМ), 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен(ВІ) и т. п., и, предпочтительно, третичнье аминь, например, тризтиламин, М-метилморфолин, пиридин, М-метилпиперидини т. п. 6о -"Данная реакция осуществляется в температурном диапазоне от -20 до 100"С, предпочтительно от -20 до 40"С. Время реакции предпочтительно составляет от 0,5 до 20часов.

Ниже следует описание способов приготовления исходньїх веществ, предназначенньїх для использования в данной реакции.

Конденсированнье гетероциклические производнье, представленнье формулой/У/, могут бьть бо приготовлень, например, обработкой карбамата соединения, представленного формулой//, синтезированного с использованием способа приготовления А, осуществляемой в соответствии с известньм способом снятия защить! с аминозащитньїх групп аминокислотньїх составляющих, например, каталитическим восстановлением или кислотной обработкой с использованием жидкого фторида углерода, сульфоновой кислотьі, хлорида водорода, бромида водорода, муравьиной кислоть и т. п.

Кроме того, соединения, представленнье формулой/У/, могут бьть приготовленьі), например, с использованием соответствующего спирта или фенола и фосгена.

Ниже в качестве ссьілочньїх примеров приведеньі примерь! приготовления соединений, представленньх формулойл/ЛІ/, используемьїх в качестве исходньїх веществ. 70 Ссьілочньй пример 1

Приготовление /К,5/-1-/5-фтор-2-бензимидазолил/зтиламина

К раствору, содержащему 31,4г 2-ацетил-5-фторбензимидазола, растворенного в 500мл метанола, бьло добавлено 135,8г ацетата аммония и 7,8г цианборогидрида натрия, после чего реакционная смесь бьла подвергнута перемешиванию в течение 15бчасов при комнатной температуре. Полученная смесь бьла /5 подвергнута концентрированию в условиях пониженного давления с последующим подкисленном концентрированной хлористоводородной кислотой. Затем к ней бьіл добавлен дизтиловьій зфир. Затем водяной слой бьіл подвергнут подщелачиванию 5905-ньім водньім раствором гидроксида натрия, раствор бьіл подвергнут концентрированию етилацетатом, а затем промьт водой. Органический слой бьл просушен над безводньм сульфатом натрия, а растворитель бьл отогнан в условиях пониженного давления. Полученньій остаток бьл подвергнут очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего бьло получено 6,2г требуемого продукта/вьіход: 2095/ "Н-ЯМР; (СОСІ», 8) 1,57 (ЗН, д) 4,39 (1Н, д) с

БО (ЗН, 65) 7,08 - 7,52 (ЗН, т) і9)

Ссьілочньй пример 2

Приготовление /К/-1-/4-хлор-2-бензотиазолил/зтиламина ю зо К раствору, содержащему 20,5г М-трет-бутоксикарбонил-О-аланина, растворенного в 200Омл тетрагидрофурана, бьіло постепенно добавлено 18,4г М,М'-карбонилдиимидазола, после чего реакционная о смесь бьіла подвергнута перемешиванию в течение ЗОмин при комнатной температуре. Затем к реакционной о смеси бьіло добавлено 16,5г 2-амино-З-хлортиофенола, после чего вся смесь бьіла подвергнута дефлегмации в течение Зчасов. По завершений реакции подученная смесь бьіла влита в ледяную воду. Органический слой бьл б» зв подвергнут зкстрагированию етилацетатом, промьт водой, а затем просушен над безводньм сульфатом «Кк натрия. Растворитель бьл удален в условиях пониженного давления. Остаток бьіл подвергнут очистке методом колоночнОй хроматографии на силикагеле, в результате чего бьіло получено 16,8г /КУ-М-трет-бутоксикарбонил-1-/4-хлор-2-бензотиазолил/зтиламина/температура плавления: 95 - 967С/. Кроме того, через раствор, содержащий 10г полученньїх вьіше кристаллов, растворенньїх в ХОмл метиленхлорида, в « течение Зчасов при комнатной температуре пропускались пузьірьки газообразного хлорида водорода. По Ше) с завершений реакции реакционная смесь бьла подвергнута зкстрагированию водой с последующим подщелачиванием насьіщенньм водньм раствором бикарбоната натрия. Затем раствор бьл подвергнут ;з» зкстрагированию етилацетатом, промьїтт водой, а затем просушен над безводньім сульфатом магния, после чего подвергнут концентрированию в условиях пониженного давления. Остаток бьіл подвергнут очистке методом

Колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего бьіло получено 5,7г/вьіход: 8496/ требуемого їх продукта "Н-ЯМР; (СОСІЗ 85) (се) 1,60 (ЗН, а)

Го) 1,89 (2Н, 5)

А,Б5Б (1Н, 4) о 717-776 (ЗН, т) сл

Ссьілочньйй пример З

Приготовление /К/-1-/б-метил-2-бензотиазолил/зтиламина 5Б К раствору, содержащему 12,8г М-трет-бутоксикарбонил-О-аланина, растворенного в 10Омл тетрагидрофурана, бьіло постепенно добавлено 11,5г М,М'-карбонилдиимидазола, после чего реакционная (Ф. смесь бьіла подвергнута перемешиванию в течение ЗОмин. Затем к реакционной смеси бьло добавлено 8,9г ка 2-амино-5-метилфенилдисульфида, после чего вся смесь бьіла подвергнута дефлегмации в течение Зчасов. По завершений реакции полученная смесь бьла влита в ледяную воду. Затем раствор бьл подвергнут бо Зкстрагированию зтилацетатом, промьт водой, а затем просушен над безводньім сульфатом магния. Затем растворитель бьіл удален в условиях пониженного давления. Затем к раствору, содержащему полученньй вьіше неочищенньй 2-/М-(М'-трет-бутоксикарбонил-О-аланил)уамино-5-метилфенилдисульфид, растворенньй в 100мл тетрагидрофурана, бьіло постепенно добавлено 1,2г алюмогидрида лития, после чего реакционная смесь бьіла подвергнута перемешиванию в течение 15часов при комнатной температуре. Затем реакционная смесь 65 бьіла влита в 1096-ную хлористоводородную кислоту. Раствор бьіл подвергнут зкстрагированию етилацетатом, промьїт последовательно насьшщщенньім водньім раствором бикарбоната натрия и водой, а затем просушен над безводньм сульфатом магния. Растворитель бьіл удален в условиях пониженного давления. Остаток бьл подвергнут очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего бьіло получено Зг /КУ-М-трет-бутоксикарбонил-1-/б6-метил-2-бензотиазолил/зтиламина/температура плавления: 101 - 104"С/,

Кроме того, через раствор, содержащий полученнье вьіше кристалль!, раствореннье в ЗОмл метиленхлорида, в течение Зчасов при комнатной температуре пропускались пузьірьки газообразного хлорида водорода. По завершений реакции растворитель бьіл удален в условиях пониженного давления. Остаток бьіл подвергнут подщелачиванию путем добавления насьщенного водного раствора бикарбоната натрия. Раствор бьл подвергнут зкстрагированию зтилацетатом, промьт водой и просушен над безводньм сульфатом магния. 7/0 Растворитель бьил удален в условиях пониженного давления. Остаток бьл подвергнут очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего бьло получено 1,Зг/вьіход: 1195/ требуемого продукта. "Н-ЯМР; (СОС, 8) 1,59 (ЗН, а) 1,90 (2Н, в) 2,А2 (ЗН, 8)

ААБ(1Н, 4) 7,05 - 7,90 (ЗН т)

Ниже следует описание примеров приготовления соединений, представленньїх формулой/У/, используемьсмх в качестве исходньїх веществ.

Ссьілочньйй пример 4

Приготовление М1-(Р)-1-(2-бензотиазолил)зтил/-І -валинамида

Через раствор, содержащий 0,6бг М2-трет-бутоксикарбо-нил-М 1-(Р)-1-(2-бензотиазолил)зтил/-І -валинамида, с растворенного в 20мл метиленхлорида, в течение одного часа при комнатной температуре пропускались о пузьірьки газообразного хлорида водорода. По завершений реакции к реакционной смеси бьіло добавлено 50мл водьі, после чего вся смесь бьіла подвергнута интенсивному перемешиванию. Водньій слой бьіл подвергнут подщелачиванию с использованием насьсщенного водного раствора бикарбоната натрия. Затем раствор бьл подвергнут зкстрагированию етилацетатом, промьт водой, а затем просушен над безводньм сульфатом 1 магния. Растворитель бьіл удален в условиях пониженного давления, в результате чего бьло подучено о

О,44г/вьіход: 10096/ требуемого продукта "Н-ЯМР; (СОСІ», 8) с 093 (6Н,О 1,59 (2Н, 5) Ф 1,69. (ЗН, а) « 2,33 (1Н, т) 3,28 (На) 5,49 (1Н, ад) « 7,16-8,03 (АН, т) 8,13 (1Н, бв) т с а Способьї получения соединений, предложенньмх в соответствии с настоящим изобретением, более подробно є» описаньї в следующих, ниже примерах приготовления.

Пример приготовления 1

Приготовление т- М7-Дв)-1-(6-фтор-2-бензотиазолил)-зтил/-М ?-изопропоксикарбонил-і -валинамида/Соединениє Мо4/

Ге) К раствору, содержащему 0,8г М-изопропоксикарбонил-І -валина, растворенного в 25мл метиленхлорида, при -207С бьіло добавлено 0,4г М-метилпиперидина. После 10-минутного перемешивания смеси при зтой же со температуре к ней при -207"С бьло добавлено 0,бг изобутилхлорформата, после чего она вновь бьла о 20 подвергнута перемешиванию в течение їчаса при температуре от -20 до -102С. После добавления к зтой смеси при -607С 0,8г/К/-1-/6-фтор-2-бензотиазолил/зтиламина хладагент бьіл отделен, после чего реакционная смесь сл бьіла оставлена для естественного нагрева до комнатной температурь! в условиях постоянного перемешивания.

По завершений реакции полученная смесь бьіла промьіта последовательно водой, 5950-ньім водньім раствором бикарбоната натрия и снова водой. Органический слой бьіл просушен над безводньім сульфатом магния, после 22 чего в условиях, пониженного давления бьл удален растворитель. Полученнье неочищеннье кристалль бьли

ГФ) подвергнутьї очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего бьіло получено 0,95г требуемого продукта в виде белого порошка/вьіход: 6390/. ді Пример приготовления 2

Приготовление бо М1-Дв)-1-(4-хлор-2-бензотиазолил)-зтил/-М 2-изопропоксикарбонил-І -валинамида/Соєдинениє Мо7/

К раствору, содержащему 0,96бг М-изопропоксикарбонил-І -валина, растворенного в бО0мл метиленхлорида, при -207"С бьло добавлено 0,5г М-метилпиперидина, после чего при зтой же температуре смесь бьла подвергнута перемешиванию в течение 1Омин. Затем к полученной смеси при -207С бьіло добавлено 0,бг изобутилхлорформата, после чего при зтой же температуре смесь бьіла подвергнута перемешиванию в течение 65 ЗОмин. Затем к реакционной смеси при -60"С бьіло добавлено 1,0Ог /К/-1-/4-хлор-2-бензотиазолил/зтиламина.

Вся смесь бьла подвергнута перемешиванию в течение 15часов при комнатной температуре. По завершений реакции полученная смесь бьіла промьта последовательно водой, 5950-ньім водньім раствором бикарбоната натрия и снова водой. Органический слой бьіл просушен над безводньім сульфатом магния, после чего в условиях пониженного давления бьл удален растворитель. Полученнье неочищеннье кристалль! бьіли подвергнутьї очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего бьіло получено 0,35г требуемого продукта в виде бесцветного порошка/вьход: 199р0/.

Пример приготовления З

Приготовление М2-трет-бутоксикарбонил-М 1-(РЕ)3-1-(6-хлор-2-бензотиазолил)зтил/-І -валинамида/Соєдинение

Мо21/

К раствору, содержащему 0,8г М-трет-бутоксикарбонил-І| -валина, растворенного в 5О0мл метиленхлорида, при -207С бьіло добавлено 0,37г М-метилпиперидина. После 10-минутного перемешивания смеси при зтой же температуре к ней при -20"С бьіло добавлено 0,51г изобутилхлорформата, а затем она вновь бьіла подвергнута перемешиванию в течение ЗОмин при -207С. После добавления к зтой смеси при -6072 НюЮ,8вг 75. 7БК/-1-/6-хлор-2-бензотиазолил/зтиламина хладагент бьл отделен, после чего реакционная смесь бьла оставлена для естественного нагрева до комнатной температурь! в условиях постоянного перемешивания и подвергнута затем дальнейшему перемешиванию при комнатной температуре в течение 15часов. По завершений реакции полученная смесь бьіла промьта последовательно водой, 5950-ньім водньім раствором бикарбоната натрия и снова водой. Органический слой бьіл просушен над безводньім сульфатом магния, после чего в условиях пониженного давления бьл удален растворитель. Остаток, которьій представлял собой неочищенньй кристал, бьл подвергнут очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего бьіло получено 1,3г требуемого продукта в виде бесцветной призмь/вьіход: 8796/.

Пример приготовления 4

Приготовление М2-трет-бутоксикарбонил-М 1-/1-(5-фтор-2-бензимидазолил)зтил/-І -валинамида/Соєдинение с

Мо24/ о

К раствору, содержащему 2,4г М-трет-бутоксикарбонил-І -валина, растворенного в 100мл метиленхлорида, бьіло добавлено 1,1г М-метилпиперидина при -207"С, после чего при зтой же температуре смесь бьла подвергнута перемешиванию в течение 7Омин. После зтого к смеси при -207С бьло добавлено 1,5г изобутилхлорформата, после чего смесь бьіла подвергнута перемешиванию в течение ЗОмин при -207"С. После М) добавления к смеси при -6072 2,0г 1-/5-фтор-2-бензимидазолил/зтиламина хладагент бьл отделен, а реакционная смесь бьіла подвергнута перемешиванию в течение 15часов при комнатной температуре. По о завершений реакции реакционная смесь бьіла последовательно промьіта водой, 595-ньім водньім раствором с бикарбоната натрия и снова водой. Органический слой бьіл просушен над безводньмм сульфатом магния, а растворитель бьл удален в условиях пониженного давления. Остаток, которьій представлял собой Ф неочищенньй кристалл, бьл подвергнут очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле, в «Ж результате чего бьіло получено 2,5г требуемого продукта в виде бесцветньїх игольчатьїх кристаллов/вьход: боб.

Пример приготовления 5 «

Приготовление М1-/1-(2-бензотиазолил)зтил/-М2-изопропоксикарбонил-і -валинамида/Соединение Мо31/

К раствору, содержащему 0,бг М-изопропоксикарбонил-І -валина, растворенного в 40мл метиленхлорида, т с бьіло добавлено 0,3г М-метилпиперидина при -207С, после чего при зтой же температуре смесь бьла в подвергнута перемешиванию в течение 1Омин. Затем к смеси бьіло добавлено 0,4г изобутилхлорформата при » -407С, после чего она бьіла подвергнута перемешиванию в течение Ічаса при температуре от -40 до -1576.

После добавления к зтой смеси при -607С 0,5г 1-/2-бензотиазолил/зтиламина хладагент бьіл отделен, а реакционная смесь бьіла оставлена для естественного нагрева до комнатной температурь! в условиях ве постоянного перемешивания. По завершений реакции реакционная смесь бьіла промьта последовательно о водой, 5950-ньім водньім раствором бикарбоната натрия и снова водой. Органический слой бьіл просушен над безводньім сульфатом магния, а растворитель бьіл удален в условиях пониженного давления. Остаток, которьй (ее) представлял собой неочищенньій кристалл, бьіл подвергнут очистке методом колоночной хроматографии на о 20 силикагеле, в результате чего бьіло получено 0,бг требуемого продукта в виде белого порошка/вьіход: 5990/.

Пример приготовления 6 сл Приготовление М-/2-(2-бензоксазолил)зтил/-М 2-изо-пропоксикарбонил-і -валинамида/Соединениє Мо57/

К раствору, содержащему 0,бг М-изопропоксикарбонил-І -валина, растворенного в ЗОмл метиленхлорида, при -207С бьло добавлено 0,Зг М-метилпиперидина, после чего смесь бьіла подвергнута перемешиванию в 22 течение 15мин при зтой же температуре. Затем при -302С к смеси бьло добавлено 0,4г изобутилхлорформата,

ГФ) после чего смесь бьіла подвергнута перемешиванию в течение ЗОмин при температуре от -30 до -20"С. После добавления к смеси при -507С 0,5г 1-/2-бензоксазолил/зтиламина хладагент бьіл отделен, а реакционная смесь о бьла подвергнута перемешиванию в течение 15часов при комнатной температуре. По завершений реакции реакционная смесь бьіла промьїтта водой. Органический слой бьіл просушен над безводньім сульфатом магния, 60 а растворитель бьіл удален в условиях пониженного давления. Остаток, которьій представлял собой неочищенньій кристалл, бьл подвергнут очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего бьіло получено 0,4г требуемого продукта в виде белого порошка/вьіход: 3996/.

Пример приготовления 7

Приготовление М!-(Р)-1-(2-бензотиазолил)зтил/-М2-изопропоксикарбонил-І -валинамида/Соєединение Мо32/ бо К раствору, содержащему 1,5г М-изопропоксикарбонил-І| -валина, растворенного в 25мл метиленхлорида,

при -207С бьіло добавлено 0,7г М-метилпиперидина, после чего смесь бьіла подвергнута перемешиванию в течение 1Омин при зтой же температуре. Затем к смеси при -407С бьіло добавлено 1,0г изобутилхлорформата, после чего смесь бьіла подвергнута перемешиванию в течение часа при температуре от -40 до -1570. После добавления к зтой смеси при -607С 1,3г /К/-1-/2-бензотиазолил/зтиламина хладагент бьл отделен, а -реакционная смесь бьла оставлена для естественного нагрева до комнатной температурьі в условиях постоянного перемешивания. По завершений реакции реакционная смесь бьіла последовательно промьіта водой, 590-ньім водньім раствором бикарбоната натрия и снова водой. Органический слой бьіл просушен над безводньіїм сульфатом магния, а растворитель бьіл удален в условиях пониженного давления. Остаток, которьй /о представлял собой неочищенньій кристал, бьіл подвергнут очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего бьіло получено 0,5г требуемого продукта в виде белого порошка/вьіход: 1990/.

Пример приготовления 8

Приготовление М1-/1-(5-хлор-2-бензотиазолил)зтил/-М 2-феноксикарбонил-І -валинамида/Соєединение Мо91/

К раствору, содержащему О04г гидрохлорида /-М/-/1-(5-хлор-2-бензотиазолил)зтил/-І -валинамида, 75 растворенного в ЗОмл метиленхлорида, при -507"С бьло добавлено 0,24г М-метилпиперидина. После перемешивания смеси в течение ТОминут при зтой же температуре к ней бьіло добавлено при -5072 0,19г фенилхлорформата, после чего бьл отделен хладагент. Затем реакционная смесь бьіла подвергнута перемешиванию в течение 15часов при комнатной температуре. По завершений реакции полученная смесь бьіла промьіта водой. Органический слой бьіл просушен над безводньім сульфатом магния, а растворитель бьл удален в условиях пониженного давления. Остаток, которьій представлял собой неочищенньй кристалл, бьіл подвергнут очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего бьіло получено 0,35г требуемого продукта в виде белого порошка/вьіход: 709б5/.

Пример приготовления 9

Приготовление М2-трет-бутоксикарбонил-М 1-/1-(1-метил-2-бензимидазолил)зтил/валинамида/Соєдинениє с МобБ/ о

К раствору, содержащему 0,41г М-трет-бутоксикарбонил-І! -валина, растворенного в 40мл метиленхлорида, при -20"С бьіло добавлено 0,19г М-метилпиперидина, после чего смесь бьіла подвергнута перемешиванию в течение 10мин при зтой же температуре. Затем к смеси при -40"С бьіло добавлено 0,26г изобутилхлорформата, после чего вся смесь бьіла подвергнута перемешиванию в течение Ічаса при температуре от -40 до -1570. іс)

После добавления к зтой смеси при -60"С 0,33г 1-/1-метил-2-бензимидазолил/зтиламина хладагент бьл о отделен, а реакционная смесь бьла оставлена для естественного нагрева до комнатной температурь! в условиях постоянного перемешивания. По завершений реакции реакционная смесь бьіла последовательно с промьта водой, 590-ньім водньм раствором бикарбоната натрия и снова водой. Органический слой бьл Фу просушен над безводньім сульфатом магния, а растворитель бьіл удален в условиях пониженного давления. Остаток, которьій представлял собой неочищенньій кристал, бьіл подвергнут очистке методом колоночной «І хроматографии на силикагеле, в результате чего бьіло получено 0,53г требуемого продукта в виде белого порошка/вьіход: 7690/.

Фунгицидь! сельскохозяйственного или садового назначения, предложеннье в соответствии с настоящим « изобретением, содержат в качестве активньїх ингредиентов производнье амидов аминокислот. В тех случаях, когда соединения, предложеннье в соответствии с настоящим изобретением, используются в качестве - с фунгицидов сельскохозяйственного или садового назначения-, зти соединения, применяемье в качестве м активньїх ингредиентов могут иметь соответствующие вьіпускнье формьї, в зависимости от назначения, хотя я они могут бьїть использованьі и как таковьіе. Активньій ингредиент, как правило разбавляєется в инертной жидкости или смешиваєтся с твердьм носителем и используется, если необходимо, совместно с поверхностно-активньм или подобньм веществом. Затем смесь известньім способом преобразуєтся в ї- соответствующую вьшускную форму, например, тонкодисперсньій порошок, смачивающийся порошок, со концентрат змульсии, гранульии т. п.

Доля активного ингредиента вьібираєтся по усмотрению. При использований в виде мелкодисперсного (о) порошка или гранул массовая доля активного ингредиента составляет предпочтительно от 0,1 до 2095. При о 50 использований в виде концентрата змульсиийи или смачивающегося порошка массовая доля активного ингредиента составляет предпочтительно от 5 до 80905. сл Среди подходящих добавок, применяемьїх в вьіпускньїх формах, могут бьіть упомянуть! твердье носители, например, тальк, бентонит, глина, каолин, диатомовая земля, белая сажа, вермикулит, гашеная известь, кремнистьій песок, сульфат аммония, мочевина и т. п., и жидкие носители, например, изопропиловьій спирт, 22 ксилол, циклогексанон, метилнафталини т. п. о Среди о поверхностно - активньїх веществ и диспергирующих агентов могут бьть упомянуть динафтилметандисульфонат, сульфать! спиртов, алкилариловье сульфонатьї, лигнинсульфонать, іме) полиоксизтиленгликолевье зфирь, полиоксизтиленалкилариловье зфирь, полиоксизтиленсорбитанмоноалкилать! и т. п. 60 К числу второстепенньїх добавок можно отнести карбоксиметилцеллюлозу и т. п.

Вьіпускнье формь! сельскохозяйственньїх или садовьх фунгицидов, предложенньїх в соответствии с настоящим изобретением, могут распрьіскиваться в подходящим образом подобранной концентрации или же наносится непосредственно.

Норма внесения сельскохозяйственньїх или садовьх фунгицидов, предложенньїх в соответствии с 65 настоящим изобретением, может варьироваться в зависимости от типа применяемого активного соединения, от болезни, с которой следует бороться, от вероятности заражения или заболевания, от степени поврежденности,

от условий окружающей средьі, от формь! приготовления и т. п. Когда сельськохозяйственнье или садовье фунгицидьї, предложеннье в соответствии с настоящим изобретением, применяются непосредственно в виде мелкодисперсного порошка или гранул, рекомендуется, чтобьі норма внесения активньїх ингредиентов бСоставляла от О,1г до 5кг на О,їга, предпочтительно от 1г до ікг на 0О,їга. Кроме того, когда фунгицидь,, предложеннье в соответствий с настоящим изобретением, применяются в жидкой форме, например, в виде концентрата змульсий или смачивающегося порошка, рекомендуется, чтобьі норма внесения активньх ингредиентов составляла от 0,1 до 5000 частей на миллион, предпочтительно от 1 до 1000 частей на миллион.

Сельскохозяйственнье или садовье фунгицидьї, предложеннье в соответствии с настоящим изобретением, 7/0 могут применяться в разнообразньйхх целях, например, для обработки семян, опрьіскивания стеблей и листьев, внесения в почву и затопленнье участки. Сельскохозяйственнье или садовье фунгицидьі, предложеннье в соответствии с настоящим изобретением, могут использоваться для борьбь! с заболеваниями растений, вьізьваемьми Оотусеїез, Авсоптусейез, ЮОешегоптусейгев и Вавідіотусефевз, а также другими патогенньіми грибами.

Такие грибьї включают, но не ограничиваются ими, Рпуїорпїйпога, возбуждающие, например, фитофтороз пасленовьіх/РНуїорпїнога іпіезіапв/, Ріазторога, вьізьівающие, например, ложную мучнистую росу виноградной лозь/Ріазторага мікісо|а/, и Резешйдорегопозрога, вьізьівающие, например, перокоспироз огурцов/Рзейдорегопозрога сибрепвіа/.

Соединения, предложеннье в соответствии с настоящим изобретением, могут использоваться сами по го себедли в сочетаний с другими фунгицидами, инсектицидами, гербицидами, регуляторами роста растений, удобрениями и т. п.

Ниже приведеньі характернье вьіпускнье формьі, представленнье со ссьілками на примерь! вьіпускньїх форм, где "90" означают "массовую долю в 95".

Пример вьіпускной формьі І: тонкодисперсньій порошок 295 соединения Моб, 596 диатомовой земли и 9390 с ге ГпиньІ бьіли подвергнуть! равномерному перемешиванию и измельчению в тонкодисперсньй порошок.

Пример вьіпускной формь!ї 2: смачивающийся порошок 50956 соединения Мо9, 4596 диатомовой земли, 290 і) динафтилметандисульфоната натрия и 395 лигнинсульфоната натрия бьли подвергнутьї равномерному перемешиванию и измельчению в смачивающийся порошок.

Пример вьшускной формь 3: концентрат змульсий 3095 Соединения Мо18, 2095 циклогексанона, 1190 ю

Зо полиоксизтиленалкиларилового зфира, 490 алкилбензолсульфоната кальция и 3595 метилнафталина бьли подвергнутьї равномерному растворению с целью получения концентрата змульсии. о

Призер вьшпускной формь 4: гранульь 595 соединения Мо2б6, 295 лаурилсульфата натрия, 595 со лигнинсульфоната натрия, 295 карбоксиметилцеллюлозьі и 8695 глиньі! бьли смешань и подвергнуть измельчению. К измельченной смеси бьло добавлено 2095 водь». Полученная смесь бьіла подвергнута Ме пластифицированию с последующей грануляцией с размером гранул от 14 до З2меш/1,20 - 045мм/ с «Е использованием зкструзионного гранулятора, после чего грануль бьіли, просушень.

Сельскохозяйственнье или садовье фунгицидьї, предложеннье в соответствии с настоящим изобретением, обладают вьісокой способностью предотвращать грибковье инфекции, вьізьваємье /фитофтозом томатов/РНуїорпїнога іптевзіапв/, фитофторозом картофеля/Рпуїорпїйога іптезіапв/, ложной мучнистой росой « виноградной лозь/Ріазторага мйісоіа/л и пероноспирозом огурцов/Рзейдорегопозрога сирепвів/. Кроме того, пт») с сельскохозяйственнье или садовьіе фунгицидь!ї, предложеннье в соответствии с настоящим изобретением, не только проявляют способность предотвращать грибковьіе инфекции, но и обладают способностью уничтожать ;» патогенньсе грибь! после их заселения на растении-хозяине.

Кроме того, сельскохозяйственнье или садовье фунгицидьі, предложеннье в соответствии с настоящим

Мзобретением, характеризуются тем, что они не являются вредньіми химикатами и имеют превосходнье ї5» характеристики, например, системное действие, остаточную активность и устойчивость к дождю.

Зффективность соединений, предложенньїх в соответствий с настоящим изобретением, иллюстрируется ік ниже со ссьілками на примерь! испьітаний, в которьїх соединения, раскрьїтье в Европейском патенте Мо587110, о используются,в качестве соединений для сравнения.

Соединение для сравнения А: М2-трет-бутоксикарбонил-М 1-/1-(1,3-диметил-2-индолил)зтилі/-1-І -валинамид о Соєдинение для сравнения Б: М2-трет-бутоксикарбонил-М 1-/1-(З-метил-2-индолил)зтил/-І -валинамид сл Соединение для сравнения В:

М2-трет-бензилоксикарбонил-М 1-/1-(5-хлор-1-метил-2-индолил)зтил/-І -валинамид

Соединение для сравнения Г.

М2-трет-бутоксикарбонил-М1-/1-(5-хлор-3-метил-2-бензо/р/тиенил)зтил/-І -валинамид

ГФ) Соединение для сравнения Д: М-/1-(2-бензо/р/тиенил)-зтил/-М2-бензилоксикарбонил-і -валинамид

ГІ Соєдинение для сравнения Е: М2-трет-бутоксикарбонил-М 1--/1- (З-хлор-2-бензофуранил)зтил/-І -валинамид

Соєдинение для сравнения Ж: М-/1-(5-хлор-2-бензо-фуранил)зтил/-М 2-метоксикарбонил-!. валинамид во Пример испьтаний 1

МИспьтания зффективности по предотвращению инфекции, вьізьваемой фитофторозом пасленовьх /Рпуюрпйнога іпгевіапв/

В керамические горшки/каждьій диметром 12см/ бьло пересажено по одному томатному саженцу/сорт: "ропіегоза"/, после чего они проращивались в теплице. Смачивающийся порошок, приготовленньій в 65 соответствии с примером вьіпускной формь! 2, бьіл разбавлен водой до концентрации активного ингредиента 500 частей на миллион, после чего полученньій водньій препарат бьіл нанесен на томатнье саженць! в их стадии распускания 6-го или 7-го листа в количестве 20мина каждьій горшок. После просушивания на воздухе растения бьіли зараженьі! зооспарангиевой суспензией фитофтороза пасленовьх/РПпуїорпїйога іпгевіапв/ путем опрьіскивания грибам - возбудителями и помещеньі! во влажную камеру с температурньім режимом 2270. На Четвертьй день после заражения пораженная площадь бьіла замеряна.

Козффициент заражения болезнью определялся, исходя из размера пораженной площади, как зто показано в таблице 2. Степень повреждения вьічислялась в соответствии с уравнением///, а способность предовращать заболевание/зффективность борьбь! с болезнью/ определялась в соответствии с уравнением/2/. Результать приведень в таблице З нн 0011 оторотвиоповрекдения ів - бтедень повреждения в с обработанном горшке

ВЕ с бблеанью Ж 1 7-Х ЩО

Степень повреждения в необрадотанном горшке с щі о пн ю 7 тю о со нн нн)

Ф зв « « 1 З с . г» 5 з

Ф вою со юю о 2 ся боединение для рання 11111110 о Сюединенюедля свавеня| 11111110 ю боединенив для сравненняв 11111110 боединенив для сравненяді 11111110 о боединенив для сравненяє! 11111110

Пример испьтаний 2

Мспьтания зффективности по предотвращению инфекции, вьізьваемой ложной мучнистой росой бо виноградной лозьі/Ріазторога мійісоїа/.

Корневье черенки виноградной лозьі/сорт "Куопо"/, каждьй из которьїх бьіл пророщен из черенка, обрезан и вьращен в керамическом горшке/диаметром 12см/, біли помещень в теплицу. Смачивающийся порошок, приготовленньй в соответствии с примером вьіпускной формь! 2, бьіл разбавлен водой до концентрации активного ингредиента 500 частей на миллион, после чего полученньійй водньій препарат бьл нанесен на винограднье ростки в их стадии распускания 4-го или 5-го листа из расчета 20мл на каждьій горшок. После просушивания на воздухе растения бьіли заражень! зооспарангиевой суспензией ложной мучнистой рось виноградной лозь/Ріазторога мійсоіїа/ путем опрьіскивания грибами - возбудителями и помещеньі! во влажную камеру с температурньім режимом 22"С на 24часа, после чего горшки бьіли помещень в теплицу для развития 7/0 болезни. На седьмой день пребьмшвания в і теплице после заражения растения вновь бьіли помещень! во влажную камеру с температурньім режимом 22"С на 24часа с целью культивирования конидиоспор. Зараженньй участок на каждом листе, где произросли конидиоспорь, бьіл обследован.

Козффициент заражения определялся в соответствии с нормами, приведенньіми в таблице 2. Степень повреждения вьічислялась в соответствий с упомянутьм вьіше уравнением на основе козффициента заражения /5 М числа инфицированньх листьев. Кроме того, в соответствии с приведенньм вьіше уравнением определялась способность предотвращать заболевание/зффективность борьбьі с болезнью/. Результать! испьтаний представлень в таблице 4. нин пн ПЕ сч юю о ю зо

Ф со

Ф зв « їх з -; с 0000000 . нт ЕТ т з т

Ф

Соедитение дпя свавненя А 11111110 со оединенив для сравнения в 11111110 о 9 Соединеня длясравненя в 11111110 сл Соединеню длясравеня й 11111111

Соединение для свавненяє! 11111110

Ф! Пример испьттаний З

Мспьтания зффективности по предотвращению инфекции, вьізьваемой // пероноспирозом о огурцов/Рзейдорегопозрога сирепвів/.

В квадратнье горшки из поливинилхлорида/со стороной Осм/ бьіли вьісеяньї! семена огурцов/сорт "Задаті 60 апійо"/ из расчета 10 семян на каждьй горшок. Семена бьли оставленьі для проращивания в теплице в течение 7 дней до стадий семядоли. Смачивающийся порошок, приготовленньій в соответствии с примером вьшускной формь! 2, бьіл разбавлен водой до концентрации активного ингредиента 500 частей на миллион, после чего готовьій водньій препарат бьіл нанесен на огуречньюе ростки в их стадий появления семядоли из расчета 1Омл на каждьй горшок. После просушивания на воздухе растения бьіли заражень! споровой бо суспензией пероноспироза огурцов/Рзейдорегопозрога сибепзів/ путем опрьіскивания грибами - возбудителями и помещеньї во влажную камеру с температурньм режимом 22"С и на 24часа, после чего горшки бьли помещень в теплицу. На седьмой день после заражения бьіла произведена оценка степени повреждения.

Результать! испьітаний, оцененнье в соответствии с нормами, приведенньіми в таблице 5, представлень! в таблице 6

ПИ ю з нн вх пн ШИ зв ся о ю зо о со

Ф

« «

З с вк . юх г» те

Ф нн со о 2 сл

Ф. о Пример испьтаний 4

Испьітания зффективности по лечению заболевания, вьізванного пероноспирозом 60 огурцов/Рзеидорегоповрога сибрепзів/.

В квадратнье горшки из поливинилхлорида/со стороной Осм/ бьіли вьісеяньї! семена огурцов/сорт "Задаті

Напіїго"/ из расчета 10 семян на каждьій горшок. Семена бьіли оставленьї для проращивания в теплице в течение 7 дней до стадии семядоли. Ростки бьли заражень споровой суспензией пероноспироза огурцов/Рзецдорегопозрога сирепвзіз/ путем опрьіскивания грибами - возбудителями и помещеньі во влажную бо камеру с температурньім режимом 227С на 24часа. После просушивания на воздухе смачивающийся порошок,

приготовленньй в соответствии с примером вьіпускной формь! 2, бьіл разбавлен водой до концентрации активного ингредиента 500 частей на миллион, после чего полученньй водньій препарат бьл нанесен на огуречнье ростки из расчета 1О0мл на каждьй горшок. Затем саженць! біли помещень! в теплицу. На седьмой день после заражения бьіла произведена оценка степени повреждения.

Результать! испьітаний, оценка которьїх производилась в соответствии с нормами, приведенньіми в таблице 5, представлень в таблице 7 то нн в в сч о ю зо о со вк Ф з « 7 що - з щ» ї-о

Claims (7)

1. Формула винаходу (ее) о 20 1. Производное на основе амидов аминокислот, представленное формулой: (сл о но в2 Ха с п І Шо я Ві-о-с-Мн-с-с-Ммн-с-ї о і АНЯ з У Н во где ВЕ! - алкильная группа С..6, циклоалкильная группа Сз.я, фенильная группа (необязательно имеющая по меньшей мере один заместитель в виде одного и того же или разньїх атомов галогена) или бензильная группа, В2 - атом водорода или метильная группа, Х - атом сгалогена, метильная группа, метоксильная группа, метилтиогруппа, цианогруппа или трифторметильная группа, 65 У - алкильная группа С. в, А - атом кислорода, атом серьі или группа формуль!

   --М (где ВЗ - атом водорода, алкильная группа С. 6, алкоксиметильная группа С. 6 или ацильная группа), п - О или целое число от 1 до 3.
2. 2. Производное на основе амидов аминокислот по п. 1, в котором В! - алкильная группа С в, В2 - атом водорода или метильная группа, Х - атом галогена, метильная группа или метоксильная группа, У - алкильная группа С. в, А - атом кислорода, атом серьі или группа формуль! тю -- ХЕ (где ЕЗ - атом водорода или алкильная группа), а п - 0 или целое число от 1 до 3.
3. 3. Производное на основе амидов аминокислот по п. 1, в котором Б! - изопропильная группа, В 2 - 72 метильная группа, Х - атом фтора, М - изопропильная группа, А - атом серь, а п - 1.
4. 4. Способ получения производного на основе амидов аминокислот, представленного формулой: о но В" Хп - ! І / І / М 4 ві-о-с-Ммн- с- С-МН- С У Н см що о (где В, 82, Х, У, А и п имеют те же значения, которье определеньї в п. 1), включающий введение в реакцию производного на основе амидов аминокислот, представленного формулой: ЇЇ 1 ій 7 ові о-с-мн-с- с- он Фо / со У Ге) Зо (где Б' и М имеют те же значения, которне определень в п. 1), или производного на основе амидов « аминокислот, имеющего активированную карбоксильную группу, с амином, представленньім формулой: Е? Хп « ж 4 но с в - с-4 ч --Жй- ї» Й) А «г» (где В2, Х, А и п имеют те же значения, которье определеньї! в п. 1), в присутствийи катализатора и/или основания, если необходимо.

   о
5. 5. Способ получения производного на основе амидов аминокислот, представленного формулой: (ее) І Хп в?

   о . о) но 1 лк, по ; в-о-с-мн-с-с-мн-с- | р 0 Є 7 (где В, 82, Х, У, А и п имеют те же значения, которье определеньї в п. 1), включающий введение в реакцию соединения, представленного формулой: бо ГІ в-0-с-7 (где 7 - атом галогена или группа формульї В'ОС(О)О-, а В! имеет то же значение, которое определено в п. 65 1), с амином, представленньім формулой:

   но в? Хп 1 дж 4 З -КИ- /(-- - нім-с-с-мн-с-ї. 70 (где в, Х, М, А и п имеют те же значения, которне определень! в п. 1), или его неорганической солью, включающей гидрохлорид, или его органической солью, включающей тозилат, в присутствиий основания, если необходимо.
6. 6. Фунгицид сельскохозяйственного или садового назначения, содержащий производное на основе амидов аминокислот по любому из пунктов 1-3, в качестве активного ингредиента.
7. 7. Способ уничтожения грибов, вредоносньїх в отношений сельскохозяйственньїх или садовьїх культур, включающий использование фунгицидно зффективного количества производного на основе амидов аминокислот, заявленного в любом из пунктов 1-3. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 10, 15.10.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) ІФ) «в) (ее) (о) «

   - . и? щ» се) (ее) («в) сл іме) 60 б5