UA45962C2 - Похідні пептидів, фармацевтична композиція,спосіб стимулювання секреції гормону росту з гіпофізу - Google Patents
Похідні пептидів, фармацевтична композиція,спосіб стимулювання секреції гормону росту з гіпофізу Download PDFInfo
- Publication number
- UA45962C2 UA45962C2 UA96062484A UA96062484A UA45962C2 UA 45962 C2 UA45962 C2 UA 45962C2 UA 96062484 A UA96062484 A UA 96062484A UA 96062484 A UA96062484 A UA 96062484A UA 45962 C2 UA45962 C2 UA 45962C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- aia
- rpe
- ttr
- imidazolyl
- fact
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 59
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 41
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 230000028327 secretion Effects 0.000 title claims description 20
- 230000017363 positive regulation of growth Effects 0.000 title description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- -1 morpholino- Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 claims description 19
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 claims description 18
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 3
- VSFNAZLYGOOSEY-UHFFFAOYSA-N Imidazolylpropionic acid Natural products OC(=O)CCN1C=CN=C1 VSFNAZLYGOOSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims description 2
- ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N dihydrourocanic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CNC=N1 ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 claims description 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 abstract description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 37
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 3
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000036435 stunted growth Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical class OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 1
- 241001553178 Arachis glabrata Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007733 Catabolic state Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 101710119601 Growth hormone-releasing peptides Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000868422 Homo sapiens Sushi, nidogen and EGF-like domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000037171 Hypercorticoidism Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000004286 Osteochondrodysplasias Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000868151 Rattus norvegicus Somatotropin Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102100032853 Sushi, nidogen and EGF-like domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100524645 Toxoplasma gondii ROM5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000012461 cellulose resin Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 235000000396 iron Nutrition 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000005980 lung dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHJUVDCKNWNLJ-VIFPVBQESA-N naphthalen-2-yl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC(=O)[C@@H](N)C)=CC=C21 MTHJUVDCKNWNLJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005471 regulation of growth hormone secretion Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001875 somatotroph Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000005313 thymus development Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Запропоновано синтетичні пептиди загальної формули A-B-C-D-E-(F)p, де p дорівнює 0 чи 1, з підвищеною стійкістю до протеолітичної деградації під дією ферментів внаслідок заміщення амідного зв'язку (-З-NH-) амінометиленового (-СН2NH-) або шляхом введення N-аралкилгліцину, і фармацевтична композиція для стимулювання секреції гормону росту з гіпофізу.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новьім производньм пептидов, содержащим их композициям и их 2 применению для лечения медицинских нарушений, являющихся результатом дефицита гормона роста.
Гормон роста является гормоном, которьій стимулирует рост всех способньїх расти тканей. Кроме того, известно, что гормон роста обладает рядом действий на метаболические процессьі, например, стимуляцию синтеза белков и мобилизацию свободньїх жирньїх кислот, и вьізьваєт переключение в знергетическом метаболизме из метаболизма углеводов в метаболизм жирньх кислот. Дефицит гормона роста может приводить к ряду тяжельїх медицинских нарушений, например карликовости.
Гормон роста секретируется из гипофиза. Секреция проийсходит под строгим контролем ряда гормонов и нейромедиаторов непосредственно или косвенно. Секрецию гормона роста можно стимулировать гормоном, вьісвобождающим гормон роста (СНКН), и ингибировать соматостатином. В обоих случаях гормонь секретируются из гипоталамуса, но их действие связано гласньм образом через специфические рецепторь, 72 локализованньєе в гипофизе. Описаньї также другие соединения, которне стимулируют секрецию гормона роста из гипофиза. Например, аргинин 1.-3,4-дигидроксифенилаланин (1,-Дола), глюкагон, вазопрессин, РАСАР (пептид, активирующий аденилилциклазу гипофиза), агонистьі мускариновьїх рецепторов и синтетических пептид, СНКР (пептид, вьісвобождающий гормон роста) вьісвобождают зндогенньій гормон роста путем непосредственного действия на гипофиз или путем воздействия на вьісвобождение СВДІ1Н и/или соматостатина из гипоталамуса.
В заболеваниях или состояниях, где желателен повьішенньй уровень гормона роста, природа белка гормона роста делает невозможньм любье пути введения кроме парантерального введения. Кроме того, другие непосредственно действующие природнье усиливающие секрецию средства, например СНКН и РАСАР, являются более длинньіми пептидами, по зтой причине пероральное введение их невозможно. с 29 Применение более коротких пептидов для повьішения уровня гормона роста у млекопитающих ранее Го) описано, например в ЕР 18 072, ЕР 83 864, УМО 89/07110, МО 89/1711, УМО 89/10933, МО 88/9780, УМО 83/02272,
МО 91/18016, УМО 92/01711 и УМО 93/04081.
Строение пептидов или производньїх пептидов, вбісвобождающих гормон роста, важно для их активности по вьісвобождению гормона роста, а также их биологической доступности. Позтому целью настоящего изобретения с являєтся предложение пептидов со свойствами вьісвобождения гормона роста, которне обладают Ге) улучшенньїми свойствами по сравнению с известньіми пептидами зтого типа.
Краткое изложение существа изобретения о
Настоящее изобретение относится к соединению общей ю формульї 1
АвВсоєБ(Бр З где р принимаєт значения 0 или 1;
А представляет собой имидазолил -С у бс-алкановую кислоту, имидазолил-Сі 6с-алкеновую кислоту, амино -С в-алкановую кислоту или амино -С; 6в-алкеновую кислоту или ЇЇ - или О-у, - аминокислоту, вьібранную из « дю группьї, состоящей из Н-Ніз, Н-АІа, Н-О-Аїа, Н-(р-аланина), Н-АЇБ, саркозина и Су; з
В представляет собой О-Тгр, О-2Маї или О-РНе; с С представляєт собой Аа, Зег или Су; :з» О представляет собой Тгр, РНе, р -(2-тиенил) аланин или - аралкилглицин;
Е, когда р равно 1, представляет собой, О-РМпе, или, когда р равно 2, Е представляєт собой 45. «МНАСН(СН.-ВУ)-СО-87 или -«МНА-СН(СН2-КЗ)-СН2-В, где т. ВЗ представляєт собой фенил, с и В? представляєт собой пиперазино, морфолино, пиперидиногруппу, -ОН или -М(В УР, где каждьй из
К5 и 5 независимо представляєт собой водород или низший алкил;
Ф Р, когда р принимаєт значение 1, представляєт собой -МН-СН (8793 - (Сно)у -87)3- где у является 0 или (22) 50 цельім числомот дов и
Із В" представляет собой имидазолил, пиперазино, морфолино, пиперидиногруппу или П-(р8)-ро, где каждьй из ЕЗ и КЗ независимо представляет собой водород или низший алкил, или продукт перегруппировки Амадори из аминогруппь и гексапиранозьі или гексапиранозилгексапиранозь! формуль!:
Ф) іме) 60 б5 на он , ке о о ко й ан І 70 но о ча ян 1 р х н и В'9 представляет собой -Н, -«СООН, -СО-В 7, СНо-К!! или -СН2-ОН, где Б"! представляет собой пиперазино-, морфолино-, пиперидиногруппу или -М(2 123-873, где каждьй из К/2 и В'З независимо является водородом или низшим алкилом; с условием, что по меньшей мере, одна амидная связь межхдули д, В и С, С и 0,0 и Е или, когда р является 1, БЕ и Р замешена аминометиленовой, или что, когда р является ОО, Є представляет собой -МН-СН(СН -КЗ)-СНо-В", или что, когда р является 1, В 19 представляет собой СНО-К!; или фармацевтически приемлемой соли зтого соединения. сч ре Полагают, что производнье пептидов формуль! 1 обладают повьішенной устойчивостью к протеолитической деградации ферментами желудочно-кишечного тракта или плазмь! вследствие замещения амидной связи (о) (-СОМН-) аминометиленовой (-СНОМН-) или путем введения М- аралкилглицина, Предполагается, что повьішенная устойчивость к протеолитической деградации производньїх пептидов настоящего изобретения повьішает их биологическую доступность по сравнению с биологической доступностью пептидов, предложенньх сч зо В предшествующей литературе.
В настоящем контексте термин "низший алкил" предназначен для обозначения алкила с 1 - 6 атомами (Се) углерода, конкретно, метила, зтила, пропила, изопропила, бутила, пентила или гексила. Фу
Подробное описание изобретения
В предпочтительном варианте соединения формульї! 1, р является 1. В другом предпочтительном варианте Іс)
З5 боединения формульй 1 А представляет собой Ніз, Ю -АіІа или имидазолилпропионовую кислоту. В « предпочтительно представляєет собой -ТТр р или О-2МА1. С предпочтительно представляєт собой Аа. О в значений М-аралкилглицин предпочтительно представляет собой М-бензилглицин. ОО предпочтительно представляет собой Тгр. ЕЕ предпочтительно представляет собой РНпе. В пределах значения Р, у предпочтительно являєтся числом 3 - 6, и БК / предпочтительно являєтся -ПН Ор предпочтительно « представляет собой -СОМН»,-СНоОН. - с Примерами конкретньїх соединений изобретения являются ц Н-Нівзе (СНоМН)-О-Тгр-Аїа-Ттр-О-РНе-Тугз-МН» ,» Н-Ніз-О-ТтРЧУ(СНОМН)-Ага-Ттр-О-Рпе-Туз-МН»о
Н-Ніз-О-Ттр-АїІач(СНоМН)-Ттр-О-Р пе-Тугз-МН»о
Н-Нів-О-Тгр-Аіа-ТтРІ(СН2МН)-О-Рпе-1ув-МН » т- Н-Ніз-О-Ттр-АІа-Ттр-Ю-Рпеч(СНЬМН)-Туз-МНо с Н-0-АІіІа-0-2Ма1 Я«СНоМН)-Тгтр-О-Рпе-Туз-МН» со Н-0-АІа-0О-2Ма1-АЇіа-Ттр-О-Рпеч(«СНоМН)-Туг-МН» (3--4-имидазолил) пропионил)-0-2Ма1-АїІа-Ттр-О-Рпнеє(«СНОМН)-Туз-ОН (о) 20 (3--4-имидазолил) пропионил)-0-2Ма1-Аїа-Ттр-0О-Рпеч(СМ»о МН)-Туз-МН» кз (3--4-имидазолил) акрилоил)-0-2Ма1-АІа-Ттр-0О-Рпечт(СНЬМН)-Туз-МН»о
Н-0-АІа-Рпе-АІа-Ттр-Ю-Рпечт(СНоМН)-Туз-МН2 (2кК)-(Н-0-АІа-О-РПпе-АЇІа-Ттр-МН)-3-фенилпроиламин (25)-(Н-0-АІа-0-2Ма1-АІа Ч«СНЬМН)-Ттр-О-Тпе-МН)-6-аминогексанол
Н-0-АІа-0-2Ма1-АіІат(СНОМНІОІ-Тгтр-О-Рпе-МН » о 4-(Н-0-Аіа-0О-2Ма1-АіІат(СМ2МНІО-Ттр-О-Рпе-пи)бутиламин їмо) (2К)-(Н-0-АІа-0-2Ма1-Ттр-МН)-3-фенилпропиламин (2кК)-Н-0-АІа-О0-2Ма1-Аїа-Ттр-МН)-3-фенилпропиламино) гексилами 60 (2к)-(Н-0-2Ма1-АІа-М-В21-С1уУ-МН)-3-фенилпропиламин (2к-)-Н-0О-АІа-О0-2Ма1-АїІа-М-В2І-СІ1уУ-МН)-З-фенилпропиламин
Н-АївБ-0-2Ма1-АїІа-м-В2І-С1Іу-0О-Рпеч(«СНоМН)-Туз-МН»о (25)-((3--4-имидазолил) пропионил) У«СНоМН)-О-РНе-АїІа-Ттр-О-Рпе-МН)-6-аминогексанол (25)-((3- (4-имидазолил) пропионил) -0-Рпеє(СНоМН)-АїІа-Ттр-О-Рпе-МН) -6-аминогексанол б5 (25)-((3- (4-имидазолил) пропионил) -0-Рпе-АїІац(СНОМН)-Ттр-О-Рпе-МН)-6-аминогексанол
(25)-((3- (4-имидазолил) пропионил) -О0-Рпе-АІа- ТТРЧФСНОМНІО)-Рпе-МН)-6-аминогексанол (25)-(2К)-) (3--4-имидазолил) пропионил) -О-РПе-АЇІа-Ттр-МН) -3-фенилпропиламино)-6-аминогексанол 3-(3-(4-имидазолил) пропионил) -О-ТтрАїат(СНЬМН)-Ттр-О-Рпе-МН) пропиламин (25)-((3--4-имидазолил) пропионил) -О-Рпе-АІа-Ттр-Ю-Рпегу(СНоОМН)ВН)-6б-аминогексанол (25)-((3--4-имидазолил) пропионил) -О-Ттр-АїІач«СНоМН)-Ттр-О-Рпе-МН)-6б-аминогексанол 3-(3--4-имидазолил) пропионил) -О-Ттр-АїІа-Ф(СНЬОМН)-Ттр-О-Рпе-МН) пропиламин
Н-0-АІа-0О-2Ма1-АїІа-М-В21-С1У-0-Рпеч(СНОМНІ)-Туз-МН»
Н-АЇБ-0-2Ма1-АїІа-м-В21-С1уУ-0О-Рпеч(СНоМН»).
Применяемая аббревиатура: р-2Ма!: О-2-нафтилаланин
М-В2і: М-бензилглицин
Н-АЇвБ: Н-аминоизомасляная кислота
Соединения формуль! 1 можно получить обьічньми способами синтеза пептидов в растворе или твердой 75 фазе. Например, твердофазньй синтез можно проводить по существу, как описано Зіежмагй апа Мопо, Зоїїа
Рпазе Реріїйй Зупіпевзів 2пй. Ед, КосКога, ІШіпоїв, ОБА. 1976. Синтез пептидов в растворе можно, например, проводить способом, описанньїм ВодапзекКу ейа!ї, Реріїде Зупіпезів, 2пй. Ед, Мем" МогК, Мем/. Хогк, 1976.
Аминометиленовую связь в качестве замещения амидной связи можно ввести в соответствии со способом, описанньм У.
Зазакі апа О.Н. Соу, Реріідез 8(1) 1987, рр. 119-121. Производнье пептидов, содержащие моно- или дигексапиранозолзамещенную аминогруппу, можно получить перегруппировкой Амадори при помощи способа, описанного К. АЇрегії ей аЇ., Ше Зсіепсе5. 53 1993, рр. 517-525. примерами подходящими моно- или дигексапираноз являются глюкоза, галактоза, мальтоза, лактоза или целлобиоза. Производнье, применяемьсе в качестве исходньїх соединений синтеза, можно получить коммерческим путем, и в них, если требуется, можно с 29 ввести подходящие защитнье группьі. Фармацевтически приемлемьсе соли соєдинений формуль! 1 с кислотами Ге) включают соли, полученнье реакцией пептида с неорганическими или органическими кислотами, например, соляной, бромистоводородной, серной, уксусной, фосфорной, молочной, малеийновой, фталевой, лимонной, глутаровой, глюконовой, метансульфокислотой, салициловой, янтарной, винной, толуолсульфокислотой, трифторуксусной, сульфаминовой и фумаровой кислотой. с
В другой особенности настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в «я качестве активного компонента соединение общей формульП 1 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемь!м носителем или разбавителем. Ме.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение настоящего изобретения , можно получить ю обьічньми методиками, например, как описано в Кетіпдіоп'з Рпаптасеціїса| Зсіепсез, 1985. Композиции могут бить в обьічньїх лекарственньїх формах, например, в форме капсул, таблеток, азрозолей, растворов, суспензий - или местньїх аппликаций.
Применяемьй фармацевтический носитель или разбавитель может бьіть обьічньм твердьм или жидким носителем. Примерь! твердьїй носителей включают лактозу, (ета аїІра сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, « агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту или низшие алкиловье зфирь! целлюлозь. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, в с фосфолипидь, жирньсе кислоть, амидь! жирньїх кислот, полиоксизтилен и вода. "» Подобньм образом носитель или разбавитель может включать любой известньй в настоящей области " материал, постепенно вьісвобождающий активньй компонент, например, глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, возможно в смеси с воском.
Если твердьйй носитель применяют для перорального введения препарат можно таблетировать, помещать в т- виде порошка или шариков в твердье желатиновье капсульі или препарат может бьїть в форме пастилки или «сл лепешки. Количество твердого носителя будет широко изменяться, но обьічно оно будет от около 25 мг до около 1 г. іс, Типичная таблетка, которую можно получить обьічньіми техниками таблетирования, может содержать: б 50
Сердцевина:
І» Активньій компонент (в виде свободного соединения или его соли). 100 мг
Коллоидньй диоксид кремния (Аеговії) 1,5мг
Целлюлозу, микрокристаллическую (Амісе!) 70 мг оо Модифицированную целлюлозную смолу (Ас-Оі-Бої) 7,5мМг
ГФ) Стеарат магния
Оболочка: де НРМС (около) 9мг
Мумжасей 9-40 Т (около) 0,9мг 60
Ацилированньійй моноглицерид, применяемьсе в качестве пластификатора для пленочной оболочки.
Бели применяют жидкий носитель, препарат может бьїть в форме сиропа, змульсии, мягкой желатиновой капсульь или стерильной иньецируемой жидкости, например, водной или неводной жидкой суспензии или раствора. 65 Для назального введения в виде азрозоля препарат может содержать соединение формульї! 1, растворенное или суспендированное в жидком носителе, в частности водном носителе. Носитель может содержать добавки,
такие как солюбилизирующие агентьї, например пропиленгликоль, поверхностно-активнье вещества, например соли желчньх кислот или полиоксизтилированнье вьісшие спиртьї, средства повьшающие поглощение, например лецитин (фосфатидилхолин) или циклодекстрин, или консервантьї, например парабень!.
Обьічно соединения настоящего изобретения готовят в виде унифицированной лекарственной формьї, содержащей 0,0001-100 мг активного компонента вместе с фармацевтически приемлемь!м носителем в каждой унифицированной дозе.
Подходящая доза соединений в соответствии с настоящим изобретением составляєт 71 - 500 мг/день, например около 100 мг на дозу, при введений пациентам, например людям, в качестве лекарственного 7/о средства.
Показано, что соединения общей формуль 1 обладают способностью вьісвобождать зндогенньій гормон роста іп мімо, Следовательно, зти соединения можно применять для лечения состояний, для которьїх требуется повьішенньїй уровень гормона роста в плазме крови, например, у имеющих дефицит гормона роста людей или пожильх пациентов или домашнего скота.
Таким образом, в конкретной особенности настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для стимулирования секреции гормона роста из гипофиза, причем данная композиция содержит в качестве активного компонента соединение общей формульП 1 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемь!м носителем или разбавителем.
В следующей особенности настоящее изобретение относится к способу стимулирования секреции гормона го роста из гипофиза, причем данньй способ предусматриваєт введение субьекту, нуждающемуся в зтом, зффективного количества соединения общей формуль! 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Еще в одной особенности настоящее изобретение относится к применению соединения общей формульї 1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для стимулирования секреции гормона роста из гипофиза. с
Тем, кто является специалистом настоящей области, хорошо известно, что современное и возможное применение гормона роста для людей разнообразно и многочисленно. Предполагается, что соединения і) формуль! 1 можно вводить для целей стимулирования секреции гормона роста из гипофиза, и они в таком случаеє могли бьі иметь действия или применения, аналогичнье тем, которне имеет сам гормон роста.
Применения гормона роста можно суммировать следующим образом: стимулирование секреции гормона роста су зо У пожильх пациентов; предотвращение катаболических побочньх зффектов глюкокорикоидов, лечение остеопороза, стимулирование иммунной системьї, ускорение заживления ран, ускорение заживления перелома ікс, костей, лечение задержки роста, лечение почечной недостаточности или недостаточности, являющейся б результатом задержки роста, лечение физиологического маленького роста, включая дефицит гормона роста у детей и маленький рост, связанньй с хроническим заболеванием, лечение ожирения и задержки роста, о связанной с ожирением, лечение задержки роста, связанной с синдромом Прадера-Вилли и синдромом «г
Татегв;Оускорение вьіздоровления и уменьшение госпитализации обожженньх пациентов; лечение внутриутробной задержки роста, скелетной десплазии, гиперкортизолизма и синдрома Кушинга; индуцирование пульсирующей секреции гормона роста; восполнение гормона роста у пациентов со стрессовьім состоянием, лечение остеохондродисплазий, синдрома Нунана, шизофрении депрессий, болезни Альцгеймера, « замедленного заживления рань и психосоциальной депривации, лечение легочной дисфункции и зависимости 7-3) с от искусственной вентиляции легких, ослабление белковьїх катаболических реакций после "большой" операции, снижение кахексий и белковой потери вследствие хронического заболевания, например, рака или СПиИдДа; ;» лечение гиперинсулинемии, включая гиперплазию панкреатических островков, адьювантное лечение для индуцироваяия овуляции; стимулирование развития тимуса и предупреждения связанного с возрастом снижения Функции тимуса, лечение пациентов с иммунодепрессией, укреплениє повьішения подвижности ї5» мьшуц, поддерживание толщинь кожи, метаболического гомеостаза, почечного гомеостаза у ослабленньх пожильїх людей, стимулирование остеобластов, костной коррекции и роста хрящей, стимулирование иммунной о системь! у домашних животньїх и лечение нарушения из-за старения у домашних животньх, стимулятора роста со у скота и стимулирование роста шерсти у овец.
Для указанньїх вьіше показаний дозировка будет изменяться в зависимости от применяемого соединения
Ме. формульї! 1, способа введения и желаемой терапии. Однако, обьічно пациентам и животньім вводят дозу между
Ге 0.0001 и 100 мг/кг массьї тела ежедневно для достижения зффективной секреции зндогенного гормона роста.
Обьічно лекарственнье формьі, пригоднье для перорального или назального введения содержит от около 0,0001 мг до около 100 мг, предпочтительно от около 0,001 мг до около 50 мг соединений формульї! 1 в смеси с фармацевтически приемлемь/м носителем или разбавителем.
Соединения формуль! 1 можно вводить в форме фармацевтически приемлемой соли с кислотой или в тех (Ф, случаях, когда целесообразно, соли щелочного металла или щелочноземельного металла или (низший ка алкил)аммония. Считают, что такие соли обладают приблизительно такой же степенью активности, как и свободнье основания. 60 Фармацевтическая композиция изобретения может содержать соединение формуль! 1 в сочетаний с одним или несколькими согдинениями: обладающими другой активностью, например, антибиотической или другими фармакологически активньми материалами. Им может бьіть другоеге усиливающее секрецию средство, например
СНЕР (1 или 6) или СНЕН или его аналоги, гормон роста или его аналог, или соматомединьі, например 1ОР-1 или 16Р2. 65 Способ введения может бьть вьібран тот, с помощью которого переносится активное соединение в подходящее или желаемое место действия, например, пероральньїм, назальньмм или парентеральнь!м путем.
Предпочтителен пероральньй путь. Кроме фармацевтического применения соединений формуль 1 можно использовать іп мімо в способах исследования регуляции секреции гормона роста.
Соединения формульї 1 могут бьіть пригодньї іп мімо в способах оценки способности гипофиза секретировать
Гормон роста. Например, пробь сьіворотки крови, взятье до и после введения зтих соединений людям, можно анализировать на гормон роста. Сравнение содержания гормона роста в каждой пробе сьіворотки позволит непосредственно определить способность гипофиза пациентов секретировать гормон роста.
Соединения формульй 1 можно вводить имеющим коммерческое значение животньм для увеличения скорости степени их роста и для повьішения надоя молока. 70 Фармакологические методь!
Соединения формуль! 1 можно оценить іп мйго на их зффективность и активность для секреции гормона роста в первичньїх соматотрофньх клетках крьс.
Первичнье сомототрофньсе клетки крьіс можно получить , как описано ранее (Спеп еї а), Епдосгіпоїоду 1991, 129, 3337 - 3342 и СНеп еї аї, Епдосгіпоїоду 1989, 124, 2791-2798). Кратко, крьіс убивают декапитацией. Бьістро 7/5 Уудаляют гипофиз. Гипофиз ферментируют 0,295 коллагеназь и 0,295 гуалуриназь в сбалансированном солевом растворе Хзнка. Клетки ресуспендируют в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, содержащей 0,379 Мансо»з 1095 лошадиной сьіворотки, 2,596 фетальной телячьей сьюворотки, 196 не являющихся незаменимьми аминокислот, 196 глитамина и 1906 пенициллина/стрептомицина, и доводят содержание из до 1,5х105 клеток/мл. Один ил зтой суспензий помещают в каждую лунку планшетов из 24 лунок и оставляют на 2 -
З дня до проведения зкспериментов по секреции.
В первьій день зкспериментов клетки промьвают два раза указанной вьіше средой, содержащей 25 мМ
НЕРЕ 5, рН 7,4. Секрецию гормона роста инициируют путем добавления средьі, содержащей 25 ММ НЕРЕ 5 и испьітьіваемое соединение. Инкубирование проводят в течение 15 мин при 277"С. После инкубирования гормон роста, секретированньй в среду, измеряют стандартньм радисиммуноанализом (РИА). с
Соединения формуль 1 можно оценить на их влияние на секрецию гормона роста у анестезированньх пентобарбиталом самок крьіс, как описано ранее (Вегсиейа).,, Епдосгіпоїюсду 1991, 129, 2592-2598). Коротко, і) половозрельх самцов крьіс Зргадие Юамжміеу анестезируют 50 мг/кг пентобарбитала внутрибрюшинно. После достижения полной анестезии крьісам имплантируют трахотомическую трубку, катетерьі в сонную артерию и яремную вену. После 15 минутного восстановления нормального состояния крьіс, отбирают пробу крови во с зо время О. Внутренно вводят средства, усиливающее секрецию гормона роста из гипофиза, и пробь артериальной крови помещают на лед на 15 мин и затем центрифугируют 2 мин при скорости вращения 12000 х ісе)
С. Сьіворотку декантируют и количество гормона роста определяют стандартньм РИА. Изобретение далее б иллюстрируется следующими примерами, которье не ограничивают обьема изобретения.
В тексте описания применяют следующую аббревиатуру: Аббревиатура для аминокислотньїх остатков: о
Щ «
М-Вгі- Оу; 2маї!: лів: - й сн, ч ю тр З нов с о й ВУЖ МН г» Фі н.с ку о , І) їз іє сл Аббревиатура, применяемая для замещения пептидной связи, се) го щ(Сн.МН)
Сн -ЖО 8 ря ФІ Н. ц й М Н ?
Ф) іме) г Аббревиатура, применяемая для защитньх групп: б5
Вос- Етос- СІ-2- й -о о о
Ок Х. де ох З о а 70 н: кора о.
Ф
Вст-
Адос- - ог. 0 ТК
Сто у; о ' | Й / В ' 0-7 І сч еф / х а о / х Ан
З сч й А--ї шо (22)
Пример 1 ю
Н-Ніз-О-ТтРЧУ(СНОМН)-Ага-Ттр-О-Рпе-Туз-МН»о Й
Пептид на смоле формуль! Н-АїІа-Ттр-О-Рпе-1и5 -смола синтезировали в соответствии с Етос- стратегией на синтезаторе пептидов Арріїей Віозувіете 431 А в количестве 0,25 м моля с использованием поставляемьх производителем протоколов ЕРавіМос ОМ которье применяют медиированнье Нв « 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронигексафторофосфат) связьшания (соединения) в ММР (Н-метилпирролидоне) и УФ- удаления Етос-защитной группь. В качестве исходной для синтеза смольі ші с применяли 470 мг 4-(2''4"-диметоксифенил-ЕРтос-аминометил) феноксисмоль! (Момаріоспет АС Бм/йгепагпга, саї. м 01-64-0013), имеющей замещение 0,53 ммоля/г. Применяемьми защищенньми производньми аминокислот я бьіли Б-тос-1у (Вос)-ОН, -Гтос-О-Рпе-ОН, Етос-Тгтр-ОН или Етос-Аїа-ОН.
Изостер -СНОМН-пептидной связи вводили в соответствии с Завзакі, У. апа Соу, О.Н., Реріідез 8(1) 119-121, (1987) т. Етос-О-Ттр- альдегид получали из 399 мг соответствующего п,о-диметилгидроксамата в соответствии с с Еенгепії, А. апа Савіго, В., ХУМТЕ5ІЗ 676-678. 1983. Неочищенньй альдегид растворяли в 8 мл 195-ной уксусной кислотьї в ДМФ (Диметилфомамид) и разделяли на две порции. Первую порцию добавляли в перемешиваемую со суспензию 400 мг (приблизительно 0,2 ммоля) Н-АІа-Ттр-О-РНе-Туз (Вос) -смоль! в 8 мл 195-ной уксусной кислоть б 20 в ДМФ при комнатной температуре. Затем 40 мг ПаспвВнН» (чистота 8595), растворенного в 1 мл ДМФ добавляли в течение 60 мин и перемешивание продолжали еще 60 мин. После зтого смолу вьіделяли и промьівали 195-ной о) уксусной кислотой в ДМФ на фильтровальной воронке. Смолу снова суспендировали в 5 мл 195-ной уксусной кислотьі в ДМФ и в суспензию добавляли вторую порцию Етос-АІа-альдегида. Снова добавляли 40 мг ПасСпПВН»з (чистота 85905), растворенного в 1 мл ДМФ/ при комнатной температуре в течение 60 мин и смесь перемешивали го в течение 18 час. о После стадии восстановительного алкилирования продукт пептид-смола вьіделяли и промьівали 195-ной уксусной кислотой в ДМФ на фильтровальной во .ронке и удлинение цепи завершали с использованием о синтезатора пептидов в соответствии с описанньіми вьіше методиками, применяя защищенное аминокислотное производное ЕтокК-Нів(Тгр)-ОН. бо Пептид отщепляли от 240 мл продукта пептид-смола путем перемешивания в течение 240 мин при комнатной температуре со смесью З мл ТРА (трифторуксусной кислоть/), 225 мг фенола, 75 мкл зтандитиола, 150 мкл тисанизола и 150 мкл Н»О. Смесь после расщепления фильтровали, и фильтрат концентрировали до образования масла с применением струи азота. Неочищенньй пептид осаждали из зтого масла 45 мл дизтилового зфира и промьівали З раза 45 мл дизтилового зфира. 65 Неочищенньій пептид очищали полупрепаративной ЖХВР на колонке 25 мм х 250 мм, заполненной
С-18-диоксидом кремния, 7 мк. Колонку уравновешивали 2190-ньім раствором СНзСМ в 0,05 М (МН 5)25045. рн которого устанавливал 2,5 при помощи 4 М
НьЗО, сушки неочищенньй пептид растворяли в 5 мл 7095. СНЗСМ/О,18 ТРА в НьоО и разбавляли водой до достижения 50 мл. 20 мл зтого раствора разбавляли до 90 мл и вводили в колонку/ которую затем злюировали при градиенте 2195-3196 СНЗСМ в 0,05 М (МНА)»ЗО,Х рН 2,5 и скорости 10 мл/мин в течение 47 мин при 407С.
Содержащие пептид фракции собирали и разбавляли З обьемами водь и пропускали через патрон Зер-Рас С18 (Умаїеге рагп ж: 51910) которьій уравновешивали 0,1956-ной ТРА. Патрон затем злюировали 70956-ньімм СНзСМ, содержащим 0,195 ТРА, и очищенньій пептид вьіделяли лиофилизацией после разбавления злюата водой.
Вьход биьл 6,55 мг. 70 Полученньій конечньй продукт характеризовали аминокислотньм анализом (содержание пептида и аминокислотньй состав ), аналитической КР-ЖХВР (время удерживания) и РОМ5 (плазменная десорбционная масс-спектрометрия) (молекулярная масса). Результатьї аминокислотного анализа и РОМ5 бьли в согласии с предполагаемьм строением в пределах зкспериментальной ошибки методики (РОМ: 10,9 атомной единиць массьї, аминокислотньй анализ: 10965).
Анализ РР-ЖХВР проводили с применением УФ-детектора при 214 нм и колонки 4,6 мм х 250 мм, Мудае- 218ТРБ4, с С18-диоксидом кремния, 5 мк, (Те Зерагайопе Сгоир, Незрегіа, ОБА). Злюирование проводили со скоростью 1 мл/мин при 42"С. Применяли два различньїх условия злюирования:
А1: Уравновешивание колонки 590-ньій СНзМН в буфере, содержащем 0,1 М (МНА)»5О) рН которого устанавливали 2,5 при помощи концентрированной М»5О),и злюирование с градиентом 5956-6095 СНЗСМ в том же буфере в течение 50 мин.
В1: Уравновешивание колонки 595 СНзСМ/0,195 ТРА/НЬО и злюирование с градиентом от 596 СНУСМ/О,190
ТЕА/НЬО до 609565 СНзСМ/О,195 ТРА/Н2»О в течение 50 минут.
Время удерживания с использованием условий злюирования Аї и ВІ бьло 22,02 мин и 23,08 мин соответственно. с
Пример 2
Н-Ніз-О-Ттр-АІа-Ттр-Ю-Рпеч(СНЬМН)-Туз-МНо і)
Продукт П-Ту (2-СІ-2) -смола синтезировали из 6бО мг смольі 4-метил-ВНА (Віззепаоп Віоспетісаї!5,
Наппомег, Сегтапу,саї. 2:КМІ 5 50), имеющей замещение 0,72 ммоля/г и ВОС-Іу (СІ-) -ОН в соответствии с ВОС- стратегией на синтезаторе пептидов Арріїеі Віозувіетз 43ОА в количестве 0,5 ммоля с использованием Га зо поставляемьх производителем протоколов отдельньх связьшваний (соединений), которье применяют отдельнье связьивания с предварительно полученньми симметричньми ангидридами в ДМФ. Протоколь ее, модифицировали для достижения времени связьівания 60 мин. МИзостер связи -СН 2МН-пептид вводили с о 0/ ду использованием методики, аналогичной описанной в примере 1. Применяли 1,675 мг Н-Тувз (СІ-7) -смоль и вОоС-0р-Рне - альдегид, полученньй из 616 мг соответствующего П,О-диметилгидроксамата. юю
После зтой стадии восстановительного алкилирования смолу вьіделяли и промьівали 195-ной уксусной «І кислотой в ДМФ на фильтровальной воронке и удлинение цепи завершали с использованием синтезатора пептидов в соответствий с описанньми вьіше методиками с применением защищенньїх аминокислотньх производньїх Вос-Ттр(Рог)ОН, Вос-АІа-ОН, Вос-О-Тгтр(Бог)-ОН и Вос-Ніб(Вот)-ОН.
Пептид отщепляли от 391 мг продукта пептид-смола перемешиванием его в течение 75 мин со смесью 5 мл «
НР и 500 мкл м-крезола. НР испаряли при 0"С струей азота. Пептид осаждали из оставшегося масла вместе со Пд) с смолой 50 мл дизтилового зфира и промьівали 2 раза 50 мл дизтилового зфира и зкстрагировали из смоль 2 х й 2 мл ТРА и осаждали из обьединенного зкстракта в ТРА 50 мл дизтилового зфира и промьівали 2 раза 50 мл "» дизтилового зфира.
После сушки формильнье группьі у триптофановьх остатков отщепляли путем растворения и перемешивания пептида в 64 мл б М гидрохлорида гуанидиния, содержащего 4 мл зтаноламина, при 0"С в ї» течение 5 мин. После зтого смесь нейтрализовали добавлением 4 мл уксусной кислоть и затем разбавляли 140 мл Необ. і-й Неочищенньй пептид очищали полупрепаративной ЖХВР непосредственньім введением реакционной смеси
Ге) в колонку с применением методики, аналогичной описанной в примере 1. Вьїход бьл 20,6 мг.
Конечньій продукт хара ктеризовали, как описано в примере 1. Анализ РР-ЖХВР в условиях АЇ и ВІ дал
Фо время удерживания продукта 21,28 мин и 23,17 мин соответственно. з Примерь 3-5
Пример Пептид Получение способом аналогичнь!м примером Время удерживания АР-ЖХВР. (пр.1) (пр.1) о
МН)-Ттув-МН2 з о внолеотелетьогтетснянума 00001220» » 65 Пример 6 (2к)-Н-0-АІа-Ю0-2Ма1-АІаТгтр-МН) -3-фенилпропиламин
Етос-Рпе-альдегид получали из 385 мг соответствующего Н,О-диметилгидроксамата в соответствии с (Регепі 9.-А. апа Савзіго,8., ЗММТНЕЗІЗ 676-678, 1983). Неочищенньій альдегид растворяли в 20 мл 195-ной уксусной кислоть! в ДМФ и разделяли на две порции.
С 580 мг 4-(2'-4-диметоксифенил-Етос-аминометил) феноксисмоль! (Момабіоспет Ас Зм/йгепапа, саї, я: 01-64-0013), имеющей замещение 0,43 ммоля бьіла снята защита обработкой 2095-ньім пиперидином в ДМФ в течение 20 мин и последующей промьвшвкой ДМФ и 190-ной уксусной кислотой в ДМФ. Первую порцию
Етос-О-Рпе-альдегида и 58 мг ПаспВвнНз (чистота 8595), растворенного в 1 мл ДМФ, добавляли в освобожденную от защитной группь! смолу, и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 7/0 75 мин. После зтого смолу отделяли на фильтровальной воронке и промьвали 190-ной уксусной кислотой в
ДМФ. Вторую порцию Етос-О-рпе- альдегида вместе с 58 мг ПасМВН» (чистота 8595) , растворенного в 1 мл
ДМФ, добавляли в смолу, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 час, смолу отделяли на фильтровальной воронке и промьівали 195-ной уксусной кислотой в ДМФ, ДМФ, смесью ДХМ/метанол (6:4) и
ДХМ (дихлорметан) . С применением зтой смоль! удлинение цепи завершали, используя синтезатор пептидов в 7/5 соответствии с методикой, описанной в примере 1, и защищеннье аминокислотнье производнье Етос-Тгр-ОН,
Етос-АІа-ОН, Етос-02Ма1-ОН и Етос-О-АІа-АІіа-ОН.
Пептид отщепляли от 600 мг полученного продукта пептидсмола. Полученньй неочищенньй пептид растворяли в 50 мл Н 20 и 25 мл раствора очищали полупрепаративной ЖХВР и характеризовали с применением методик, аналогичньїх описанньім в примере 1. Вьїход бьіл 10,9 мг. Анализ продукта КР-ЖХВР в условиях АТ и В2 дал время удерживания 27,98 мин и 29.45 мин соответственно.
Примерь 7-12
Пример Пептид Получен способом аналогичного вІВремя удерживания КР-ЖХВР ре (пр.1) (прю!) о 81000001 нретлелатрорвечсномютемня 00111111 2202мо
В НН ОО ПОН зо пропионил-0О-2Ма1-АІа-Ттр-0-Рпе «СН2МН)-Тув-МН 2 о акрилоил-0О-2Ма1-Аіа-Ттр-О-Рпе щ«СНоМНн)-Тувз-МН 2 Ф тевднолероммлетьортемнуєзмиюттсилами| 52533, обов, ю «
Пример 13 (25) - ((3- (4-имидазолил) пропионил) ОТгр-Аїат(СНЬОМН)-Ттр-О-Рпе-МН)-6-аминогексанол
Продукт пептида и смоль! 3-(1-Адос-4-имидазолил) пропионил- Ттр-АїІат(СНьОМН)-Ттр-О-РНе-Тувз-(Вос) -смола
Завгіп (Адос является аббревиатурой 1-адамантилоксикарбонила) синтезировали в количестве 1 ммоля по « 740 методике, аналогичной описанной в примере 1, за исключением того, что применяли 1020 мг смоль; Завгіп шщ с (смола 2-метокси-4-алкоксибензилово-го спирта) (Васпет, Вибрепао!п, Зм/йгепапа саї. Ж 0-1295) со способностью й замещения 0,87 ммоля/г и что протокол, применяемьй для взаймодействия первого аминокислотного остатка со "» смолой бьіл поставляемьм изготовителем протоколом катализируемого 4-диметиламинопиридином взаймодействия предварительно полученного симметричного ангидрида и последующей защить! остаточньх гидроксигрупп на смоле бензойньмм ангидридом. «їз» Защищенньій пептид, (25) --(3- (1-Адос-4-имидазолил) пропионил) -Тгр-Аїач(«СНомМН)-Ттр-О-Рпе-МН) -6- (Вос-амино) гексанол, отщепляли от 1800 МГ 3-(1-Адос-4-имидазолил)пропионил) й -0-Ттр-Аїац«СНОМН)-Ттр-О-РПе-Туз (Вос) -смоль! Завзгіп путем перемешивания зтого продукта в течение 24 час се) при комнатной температуре со смесью 10,8 мл ТГФ (тетрагидрофурана), 1,8 мл зтанола, 211 мг ІІВг и 92 мг
Фу 50 Мавн. Затем по каплям добавляли 2 мл НоО и 2 мл уксусной кислотьі. Шарики смольі удаляли фильтрованием и промьівали 25 мл зтанола. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученное масло разбавляли 50 мл Нр20 и що) лиофилизовали. Полученньій порошок подвергали расщеплению при помощи ТРА: как описано в примере 1. 1/5 часть полученного неочищенного пептида очищали, как описано в примере 1. Вьіход биьіл 28,54 мг.
Конечньїйй продукт характеризовали, как описано в примере 1. Время удерживания его в условиях А1 бьло 204 мин. о Пример 14 3-( (3--4-Имидазолил)пропионил)-О-Ттр-Аїат(СН2МН)-Ттр-О-Рпе-МН)-пропиламин. де Продукт пептида и смоль, 3-(1-Адос-4-имидазолил) пропионил) -О-Ттр-АіїІащ«СНаМН)-Ттр-О-Рпе-смола синтезировали в количестве 1 ммоля по методике, аналогичной описанной в примере 1, за исключением того, 60 что применяли 1000 мг смоль! Завгіп (смола 2-метокси-4-алкоксибензилового спирта) Васпет,Вибрепоадог,
Змїгепапа саї й -1295) со способностью замещения 0,87 ммоля/г и что протокол, применяемьй для взаймодействий первого аминокислотного остатка со смолой бьл поставляемьм изготовителем протокол катализируемого 4-диметиламинопиридном взаймодействия предварительно полученного симметричного ангидрида и последующей защить остаточньїх гидроксигрупп на смоле бензойньім ангидридом. бо Пептид, 3-((-3-(1-Адос-4-имидазолил) пропионил)-) 0-Ттр-АїІат«СНоМН)-Ттр-О-Рпе-МН)-пропиламин,
отщепляли от 1000 мг (3-(1-Аоос-4-имидазолил) пропионил)- О-Ттр-Аїачт(«СНьОМН)-Ттр-О-Рпе смоль! зазгіп путем перемешивания зтого продукта в течение 20 час при комнатной температуре с 10 мл 1,3-диаминопропана.
Отработанную смолу фильтровали и зкстрагировали 5 мл ДМФ. Обьединеннье фильтрат и зкстракт медленно добавляли в 240 мш 1 М соляной кислотьі при перемешиваний. Смесь затем разбавляли 500 мл Н 20 и фильтровали.
Неочищенньій продукт очищали полупрепаративной ЖХВР в 9 пробегах (последовательньїх операциях) путем непосредственного введения в колонку 9х1/9 зтого фильтрата с использованием методики, аналогичной описанной в примере 1. Вьіход бьл 73,53 мг. 70 Конечньїй продукт характеризовали, как описано в примере 1. Вроемя удерживания его в условиях АТ и В1 бьіло 21,5 мин и 22,7 мин соответственно.
Примернь 15 - 18
Пример Пепцтид Получен способом аналогичним вІВремя удерживания АР-ЖХВР примере Мо Условия А1 Условия (пр.1) В1(пр.1) 16 (28)-(Н-О-Аа-О-2Ма1-Аїа-М-В21-С1у-МН)-3- 29,А 3171 фенилпропиламин 2 (Ст) (НАЮ-ОоМатсАа МВА су МНуЗ. фенилпропиламин| 71711116 виго
Представленнье соединения изобретения имеют следующее строение: 3-(3--4-Имидазолил) пропионил) -О-Ттр-АїІат(«СНоОМН)-Ттр-Орпе-МН)-пропиламин с ил о ее , : ' ' |; і. І , | Ї щі щ рака с зо ТМ з не о : о
ОЇ. кнод кран и Ф
Ш-я Мн пе ши мно м : І ю о Ба о М рі
Ми / / : « - ші с чі з 415 (2к)-(2к) -( (3--4-Имидазолил) пропионил)-О-РНе-АїІа-Ттр-МН)-3-фенилпропиламино)-6-аминогеесанол
ЧК» 1 М , о у (22)
НЯ о нс О є
Що чн : МН
Мн мн дпа
Е Е о о Ь
Ф) тен ща Мн 60 чн,
Н-АїБ-0-2Ма1-АїІа-м-В21-С1У-0О-Рпеч(«СНоМН») б5 й ро нс о не о нм МН ри 70 ! уки т МН н,
Нео о щі в. 20
Пример 19
Для изучения влияния различньїх средств, усиливающих секрецию гормона роста, бьіл разработан анализ іп міго с применением клеток гипофиза крьіс. Смешанную клеточную культуру гипофиза вьіделяли из передней дозь! гипофиза самцов крьіс и культивированьі в течение З дней. После промьзвания клетки стимулировали в с оре течение 15 мин и в супернатанте культурь! измеряли количество секретированного гормона роста.
Вьіделение клеток гипофиза крьіс проводили по модификации з5агіог, 0., еї аІ., Епдостгіпоїоду 116, 1985, рр. і) 952-957. Гипофиз оотделяли у самцов крьс Зргадцие. Юаміеу массой 250 г после декапитации.
Нейропромежуточнье доли удаляли и оставшуюся часть помещали в среду Грейса, дополненную 0.259060 глюкозьі, двумя не являющимися незаменимьми аминокислотам 195 В ЗА (буфер вьіделения). Железьї делили с зо чна небольшие кусочки и переносили в пробирку, содержащую З мл буфера вьіделения « 11,5 мг трипсина и 1000 мкг ДНК-азь, и инкубировали в течение 35 мин при 37"С и атмосфере 9595 02 и вращений 70 оборотов в мин. ікс,
Фрагменть! промьівали З раза путем седиментации в буфере вьіделения и аспирировали в отдельнье клетки б при помощи пипетики Пастера. После диспергировали клетки фильтровали через найлоновьій фильтр (160 мкм) для удаления непереваренной ткани. Клетки промьівали З раза буфером вьіделения, дополненньім ингибитором о зв трипсина (0,75 мг/мл) и снова суспендировали в культуральной среде (МЕМ, дополненньйй 25 мМ НЕРЕ5, 4 мМ «Е глутамина, 0,7595 бикарбоната натрия, 2,596 РС (фетальная телячья сьіворотка), 390 конской сьіворотки, 1090 крьісиной сьіворотки, 1 НМ Тз и 40 мкг/л дексаметазона) до плотности 2х105 клеток/мл. Клетки засевали в титрационньїх микропланшетах, 200 мкл/лунку, и культивировали в течение З дней при 37"С и 895 СО». «
После периода культивирования кьетки промьшвали два раза буфером стимулирования (НВ.55, 70 дополненньй 195 ВЗА, 0,2595 ЮО-глюкозьі и 25 ММ НЕРЕЗ) и преинкубировали в течение 1 часа. - с Буфер затем удаляли и добавляли новьій буфер стимулирования, содержащий соединение изобретения, и ц микропланшеть! инкубировали 15 мин при 37"С и 595 2020 Буфер собирали и анализировали на содержание "» гормона роста крьс ( гГОН) сцинтилляционньім проксимальним анализом (5РА, по существу как описано в 2 4 568 649, Най апа Огеепмжай, Мое Іттипої. 16, 1979, рр 265-269, или Опаепгіепа еї аїЇ., Ргос. Май). Асад. Зеї, ОБА, 82, 1985, рр. 8672-8676). «г» Анализ СН проводили в Орії - планшетах (планшеть! с 96 лунками), пригодньіми для непосредственного подсчета в Раскагаз Тор Сопі (счетчик д -сцинтилляции). Протокол анализа: й 40 мкл б уфера (се) 10 мкл пробьї (инкубированньій буфер стимуляции) 50 мкл 1251-ГН
Ф 50 мкл кроличьего ант-гоН
Що) 50 мкл ЗРА-реагента (антикроличьи антитела, соединеннье с флуомикросферами)
Планшеть герметизировали и помещали на планшетньій шейкер на 30 мин, затем проводили инкубирование в течение 10 час, осаждение при 10 - 157С и подсчет.
В БРА гОН, связанньй с кроличьими антителами (первичньми антителами) против ОН (первичнье антитела), реагирует со вторичньми антителами, связанньми с флуомикросферами (ЗРА Туре 11 РИА,
ІФ) доступньій от Атегзпат). Любой радиомеченьй гОЗН, которьій связан с первичньмми антителами, будет іме) иммобилизован на флуомикросферах, которье будут затем продуцировать свет. Мзмерения в счетчике р -сцинтилляции делают возможньім подсчет количества радиомеченого ЛОН. Количество радиомеченого гОН бо связанного с флуомикросферами, снижается с повьішением содержания гОнН в пробе.
Соединение 65 Н-О-Аіа-О-2Ма1-Аіа-Тгр-О-Рпе-1ув-МН 2). 1,8 85
00001111 нолеромессутроОртелуємна о8//7т5) (25)-(3-(4-Имидазолил) пропионил)-0-Рпе-Аіа-Ттр-Рпец(СНоМнН))-6-аминогексанол Бво)
Claims (1)
- Формула винаходу 70 1. Производнье пептидов общей формуль! А-В-О-Е-(БР) р, где р принимает значение 0 или 1, А представляет собой имидазолил-С --Св-алкановую кислоту, имидазолил-Сі-Св-алкеновую кислоту, амино-С.і-Св-алкановую кислоту, амино-С--Св-алкеновую кислоту, Ї- или О- дк -аминокислоту, вьібранную из группьї, состоящей из Н-Нів, Н-АІа, Н-О-Аїа, Н- й -аланина, Н-аминомасляной кислоть, саркозина и су, В представляет собой О-Тгр, О-2Маї или О-РНе, С представляєт собой Аа, Зег или Су, О представляєт собой Тгр, Ре, й -(2-тиенил)-аланин или М-аралкилглицин, Е, когда р равно 1, представляєт собой О-Рпе или, когда р равно 0, Е представляет собой - МН-СН(СН 5-К3)-СО-В7 или МН-сН(СН.-К)-СНо-К", где КЗ представляет собой фенил, а В" представляєт собой пиперазино-, морфолино-, пиперидиногруппу, «ОН или -ЩЕ УА, где каждьй из В? сч и ВЗ независимо представляєт собой водород или низший алкил, Е, когда р равно 1, представляет собой мНн-сн(в 79)-(сНоХ-В З-, где м равно 0 или целому числуот 1 до8, и о) В представляєт собой имидазолил-, пиперазино-, морфолино-, пиперидиногруппу или -М(В З, где каждьй из КЗ и КО независимо представляєт собой водород, низший алкил или продукт перегруппировки Амадори из аминогруппь и гексапиранозьї или гексапиранозилгексапиранозь! формуль! сі (Се) но ан о Ге) о ОН о н но он Н «Її он но о о « то нн З с 1 нн І» т и ВО представляєт собой -Н, -«СООН, СО-В 7, СснНо-В'! или СНо-ОН, где К/! представляєт собой гч 75 пиперазино-, морфолино-, пиперидиногруппу или -МЩ(В12)-В73, где каждьй из В? и КЗ независимо является водородом или низшим алкилом, с условием, что между Ли В, Вис, Си 0, О и Е присутствует по меньшей с мере одна амидная связь, или, когда р равно 1, Е и Е замещеньї аминометиленовой группой, или, когда р равно со 0, Е представляет собой -МН-СН(СНо-К2)-СН»-В, или, когда р равно 1, КУ представляет собой СНо-В!, или их фармацевтически приемлемая соль. (о) 2. Производное пептидов по п. 1, отличающееся тем, что р имеет значение 1. Кз З. Производное пептидов по п. 17, отличающееся тем, что А представляет собой Нів, О-АЇїа или имидазолилпропионовую кислоту.4. Производное пептидов по п. 1, отличающееся тем, что В представляет собой О-Тгтр или Ю-2мМаї.5. Производное пептидов по п. 1, отличающееся тем, что С представляет собой Аа.6. Производное пептидов по п. 1, отличающееся тем, что О представляет собой М-бензилглицин или Ттгр. ГФ) 7. Производное пептидов по п. 1, отличающееся тем, что Е представляет собой О-РНе. ко 8. Производное пептидов по п. 1, отличающееся тем, что м равно б, а в' равно -МН».9. Производное пептидов по п. 1, отличающееся тем, что в'я представляет собой -СОМН», -СНЬООН. во 10. Производное пептидов по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что оно вьібрано из группьії, состоящей из: Н-Нів дя (СНОМН)О-Ттр-АїІа-Ттр-О-РНе-Ї уз-МН», Н-нів-О-Тгтр дя (СНОМН)Аа-Ттр-О-РНе-І уз-МН», 65 Н-Нів-О-Тгр-Ава гри (СНЬОМН)Ттр-О-РПе-І уг-МН»,Н-Нів-О-Тгр-Аїа-Тгр цх (СНОМН)О-Рпе-І угз-МН», Н-нів-О-Тгр-Аза-Тгтр-О-Р пе де (СНЬМН)уз-МН», Н-О-Аіа-0-2Маї!-Аїіа ця (СНЬМН)Ттр-0О-РПе-І ув-МН», Н-О-Аза-0-2Маї!-Аіа-Ттр-О-Рпе ди (СНЬМН) уз-МН», (3--4-имидазолил)пропионил)-О-2МаїІ-АІа-Тгтр-О-Рпе цх (СНЬМН)Гуз-ОН, 70 (3--4-имидазолил)пропионил)-О-2МаїІ-АІа-Тгтр-О-Рпе цх (СНЬМНІ увз-МН», (3--4-имидазолил)акрилоил)-О-2Маї!-АІа-Тгтр-О-Рпе це (СНЬМН)увз-МН», Н-О-Аза-О-Рне-Аіа-Ттр-О-Рпе ци (СНЬМН)уз-МН», (2кК)-(Н-0О-АІа-0О-РНе-АїІа-Ттр-МН)-3З-фенилпропиламин, (25)-(Н-О-Аіа-0-2Маї-Аа гри (СНОМН)Ттр-О-Рпе-МН)-6-аминогексанол, Н-О-Аіа-О-2Ма/!-Ага зр" (СНоМН)Ттр-О-Рпе-МН 2», 4-(Н-О-Ага-0-2Ма!-Аїа ди (СНЬМН)Ттр-О-Рпе-МН)бутиламин, (2К)-(Н-0-АІа-0-2Ма!1-АІа-Ттр-МН)-3-фенилпропиламин, (2кК)-(Н-0-АІа-0-2Маї!-АІа-Ттр-МН)-3-фенилпропиламино)гексиламин, (2Кк)-(Н-0-2Маї!-АїІа-М-В2І-С1уУ-МН)-3-фенилпропиламин, (2К)-(Н-0-АІа-0-2Ма1-АїІа-М-В 21-С1уУ-МН)-3-фенилпропиламин, сч Н-АЇБ-0-2МаїІ-АІа-М-В21-СІуУ-О-Рпе ця (СНЬМН)уз-МН», о (25)-(3-«4-имидазолил)пропионил) це (СНОМН)О-Рпе-АїІа-Ттр-0О-РНе-МН)-6-аминогексанол, (25)-(3--4-имидазолил)пропионил)-О-Рпе цх (СНЬМН)Аїа-Ттр-О-Рпе-МН)-6б-аминогексанол, зо (25)-((3--4-имидазолил)пропионил)-О-РПе-Аїа це (СНОМ) Ттр-О-Рпе-МН)-6-аминогексанол, см (Се) (25)-(3--4-имидазолил)пропионил)-О-РПе-АїІа-Тгр це (СНОМН)О-РПпе-МН)-6б-аминогексанол, (22) (25)-(2К)-(3--4-имидазолил)пропионил)-О-РНе-АїІа- Ттр-МН)-3-фенилпропиламино)-6б-аминогексанол, 3-(3--4-имидазолил)пропионил)-О-Тгр-АїЇа- це (СНОМ) Ттр-О-Рпе-МН)пропиламин, о Зо (25)-(3--4-имидазолил)пропионил)-О-РПпе-АІа-Ттр-О-Рпе це (СНЬМН)-6-аминогексанол, М (25)-(3--4-имидазолил)пропионил)-О-Тгр-О-Аїа цх (СНЬМН)Ттр-0О-Рпе-МН)-6б-аминогексанол, 3-(3--4-имидазолил)пропионил)-О-Тгр-Аїа це (СНОМН)Ттр-О-Рпе-МН)пропиламин, « Н-О-Ава-0-2Ма!-Аіа-М- вгі-с1у-О-Р пе ди (СНЬМН)уз-МН», З с з» Н-АЇБ-0-2МаїІ-АІа-М-В21-СІуУ-О-Рпе ця (СНЬМН»). " 11. Фармацевтическая композиция, содержащая активньй компонент вместе с фармацевтически приемлемьм носителем или разбавителем, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента она їз 15 содержит фармакологически зффективное количество производного пептидов общей формуль і или его фармацевтически приемлемой соли. 1 12. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что она представляет собой со унифицированную лекарственную форму, которая содержит от около 10 до около 200 мг производного пептидов общей формуль І или его фармацевтически приемлемой соли. (22) 20 13. Фармацевтическая композиция для стимулирования секреции гормона роста из гипофиза, содержащая "з активньій компонент вместе с фармацевтически приемлемьм носителем или разбавителем, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента она содержит фармакологически зффективное количество производного пептидов общей формуль І или его фармацевтически приемлемой соли. ря 14. Способ стимулирования секреции гормона роста из гипофиза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в стимулирований, активного соединения, отличающийся тем, что в качестве активного ГФ) соединения вводят зффективное количество производного пептидов общей формульй | или его 7 фармацевтически приемлемой соли.15. Способ по п. 14, огличающийся тем, что зффективное количество соединения общей формуль І или его во фармацевтически приемлемой соли или зфира находится в интервале приблизительно от 0,0001 до 100 мг/кг массьї тела в день, предпочтительно приблизительно от 0,001 до 50 мг/кг массь тела в день.16. Производное пептидов по п. І, отличающееся тем, что оно или его фармацевтически пригмлемая соль представляют собой активньійй компонент для получения фармацевтической композиции для стимулирования секреции гормона роста из гипофиза. бо Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 5, 15.05.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.с о с «со (22) ІС) « ші с ;»щ» 1 се) б 50 Ко)Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK143893A DK143893D0 (uk) | 1993-12-23 | 1993-12-23 | |
| DK7594 | 1994-01-17 | ||
| DK78194 | 1994-06-30 | ||
| DK116594 | 1994-10-07 | ||
| PCT/DK1994/000486 WO1995017422A1 (en) | 1993-12-23 | 1994-12-22 | Compounds with growth hormone releasing properties |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45962C2 true UA45962C2 (uk) | 2002-05-15 |
Family
ID=27439242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96062484A UA45962C2 (uk) | 1993-12-23 | 1994-12-22 | Похідні пептидів, фармацевтична композиція,спосіб стимулювання секреції гормону росту з гіпофізу |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5854211A (uk) |
| EP (1) | EP0736038B1 (uk) |
| JP (1) | JP3759748B2 (uk) |
| CN (1) | CN1052730C (uk) |
| AT (1) | ATE202785T1 (uk) |
| AU (1) | AU683121B2 (uk) |
| CA (1) | CA2179598A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ291382B6 (uk) |
| DE (1) | DE69427650T2 (uk) |
| FI (1) | FI962591A (uk) |
| HU (1) | HU221092B1 (uk) |
| IL (1) | IL112111A (uk) |
| NO (1) | NO315611B1 (uk) |
| PL (1) | PL181286B1 (uk) |
| RU (1) | RU2167881C2 (uk) |
| TW (1) | TW438810B (uk) |
| UA (1) | UA45962C2 (uk) |
| WO (1) | WO1995017422A1 (uk) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995014666A1 (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-01 | Merck & Co., Inc. | Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s) |
| US6531314B1 (en) | 1996-12-10 | 2003-03-11 | Merck & Co., Inc. | Growth hormone secretagogue receptor family |
| US6242199B1 (en) | 1995-12-13 | 2001-06-05 | Merck & Co., Inc. | Assays for growth hormone secretagogue receptors |
| GB2308362A (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical indole derivatives |
| US6420518B1 (en) | 1997-04-04 | 2002-07-16 | Genetech, Inc. | Insulin-like growth factor agonist molecules |
| US6121416A (en) | 1997-04-04 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Insulin-like growth factor agonist molecules |
| EP1005484A1 (en) | 1997-06-20 | 2000-06-07 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| JP4382279B2 (ja) | 1998-01-16 | 2009-12-09 | サファイア セラピューティクス，インコーポレイティド | 成長ホルモン放出特性を有する化合物 |
| US6682908B1 (en) | 1998-07-10 | 2004-01-27 | Merck & Co., Inc. | Mouse growth hormone secretagogue receptor |
| EP1097170A1 (en) | 1998-07-13 | 2001-05-09 | Merck & Co., Inc. | Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids |
| JP2002522058A (ja) | 1998-08-10 | 2002-07-23 | メルク・アンド・カンパニー・インコーポレーテッド | イヌ成長ホルモン分泌促進物質受容体 |
| DK1141014T3 (da) | 1999-01-06 | 2005-04-11 | Genentech Inc | Insulinlignende vækstfaktor (IGF) i mutantvariant |
| EP1930021A3 (en) | 1999-02-18 | 2008-06-18 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues |
| US6551998B1 (en) * | 1999-06-22 | 2003-04-22 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Antimicrobial agents |
| CN1635898A (zh) * | 1999-07-26 | 2005-07-06 | 贝勒医学院 | 超级活性的猪生长激素释放激素类似物 |
| ATE343562T1 (de) * | 2000-03-23 | 2006-11-15 | Elan Pharm Inc | Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit |
| DE60133271T2 (de) | 2000-05-16 | 2009-04-23 | Genentech, Inc., South San Francisco | Behandlung von knorpelerkrankungen |
| ES2333097T3 (es) | 2000-05-31 | 2010-02-17 | Raqualia Pharma Inc | Uso de secretagogos de la hormona de crecimiento para estimular la motilidad gastrointestinal. |
| US7476653B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-01-13 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
| ES2373783T3 (es) | 2003-09-12 | 2012-02-08 | Tercica, Inc. | Métodos para el tratamiento de la deficiencia de factor 1 de crecimiento similar a la insulina (igf-1). |
| WO2005027913A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue |
| UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
| CU23558A1 (es) | 2006-02-28 | 2010-07-20 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento |
| EA200901077A1 (ru) | 2007-02-09 | 2010-04-30 | Транзим Фарма, Инк. | Макроциклические модуляторы грелинового рецептора и их применение |
| WO2008134828A2 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Katholieke Universiteit Leuven | Tissue degeneration protection |
| WO2013190520A2 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | The General Hospital Corporation | Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions |
| US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
| KR20160147007A (ko) | 2014-05-30 | 2016-12-21 | 화이자 인코포레이티드 | 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체 |
| JPWO2016129645A1 (ja) | 2015-02-10 | 2017-10-26 | 富士フイルム株式会社 | 光学部材、光学素子、液晶表示装置および近接眼光学部材 |
| US20170121385A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
| WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4803261A (en) * | 1986-06-27 | 1989-02-07 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Method for synthesizing a peptide containing a non-peptide |
| US5480869A (en) * | 1990-01-09 | 1996-01-02 | The Regents Of The University Of California | Anti-inflammatory peptide analogs and treatment to inhibit vascular leakage in injured tissues |
| US5486505A (en) * | 1990-07-24 | 1996-01-23 | Polygen Holding Corporation | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
| IL98910A0 (en) * | 1990-07-24 | 1992-07-15 | Polygen Holding Corp | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity and pharmaceutical compositions containing them |
| US5663146A (en) * | 1991-08-22 | 1997-09-02 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity |
| US5470753A (en) * | 1992-09-03 | 1995-11-28 | Selectide Corporation | Peptide sequencing using mass spectrometry |
| SE9300012D0 (sv) * | 1993-01-05 | 1993-01-05 | Astra Ab | New peptides |
| US5559209A (en) * | 1993-02-18 | 1996-09-24 | The General Hospital Corporation | Regulator regions of G proteins |
| PL181280B1 (pl) * | 1993-12-23 | 2001-07-31 | Novo Nordisk As | oraz zawierajaca je kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL PL PL PL PL |
-
1994
- 1994-12-22 DE DE69427650T patent/DE69427650T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 AT AT95904405T patent/ATE202785T1/de active
- 1994-12-22 PL PL94315114A patent/PL181286B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 CA CA002179598A patent/CA2179598A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-22 IL IL11211194A patent/IL112111A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 EP EP95904405A patent/EP0736038B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 AU AU13106/95A patent/AU683121B2/en not_active Ceased
- 1994-12-22 RU RU96115195/04A patent/RU2167881C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 HU HU9601740A patent/HU221092B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 UA UA96062484A patent/UA45962C2/uk unknown
- 1994-12-22 JP JP51711095A patent/JP3759748B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 US US08/464,679 patent/US5854211A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 CZ CZ19961833A patent/CZ291382B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 WO PCT/DK1994/000486 patent/WO1995017422A1/en active IP Right Grant
- 1994-12-22 CN CN94194588A patent/CN1052730C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-13 TW TW084100272A patent/TW438810B/zh active
-
1996
- 1996-06-20 FI FI962591A patent/FI962591A/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 NO NO19962664A patent/NO315611B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE202785T1 (de) | 2001-07-15 |
| HU9601740D0 (en) | 1996-08-28 |
| PL181286B1 (pl) | 2001-07-31 |
| DE69427650D1 (de) | 2001-08-09 |
| NO315611B1 (no) | 2003-09-29 |
| AU1310695A (en) | 1995-07-10 |
| JPH09506873A (ja) | 1997-07-08 |
| IL112111A0 (en) | 1995-03-15 |
| FI962591A0 (fi) | 1996-06-20 |
| CN1052730C (zh) | 2000-05-24 |
| NO962664D0 (no) | 1996-06-21 |
| WO1995017422A1 (en) | 1995-06-29 |
| AU683121B2 (en) | 1997-10-30 |
| CA2179598A1 (en) | 1995-06-29 |
| NO962664L (no) | 1996-08-23 |
| EP0736038A1 (en) | 1996-10-09 |
| PL315114A1 (en) | 1996-10-14 |
| TW438810B (en) | 2001-06-07 |
| JP3759748B2 (ja) | 2006-03-29 |
| RU2167881C2 (ru) | 2001-05-27 |
| DE69427650T2 (de) | 2001-11-22 |
| US5854211A (en) | 1998-12-29 |
| HU221092B1 (en) | 2002-08-28 |
| EP0736038B1 (en) | 2001-07-04 |
| CZ183396A3 (en) | 1997-02-12 |
| HUT74820A (en) | 1997-02-28 |
| CN1138334A (zh) | 1996-12-18 |
| IL112111A (en) | 2000-07-16 |
| FI962591A (fi) | 1996-06-20 |
| CZ291382B6 (cs) | 2003-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA45962C2 (uk) | Похідні пептидів, фармацевтична композиція,спосіб стимулювання секреції гормону росту з гіпофізу | |
| KR100354897B1 (ko) | 성장호르몬방출성을갖는화합물 | |
| JP2008156372A (ja) | 成長ホルモン放出特性を有する化合物 | |
| WO1997000894A1 (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| UA73530C2 (uk) | Сполука з властивостями вивільнювати гормон росту | |
| WO1996024580A1 (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| WO1996024587A1 (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| CA2379282C (en) | Amido spiropiperidines promote the release of growth hormone | |
| US6566337B1 (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| EP1127071B1 (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| JP4173541B6 (ja) | 成長ホルモン放出特性を有する化合物 | |
| UA61056C2 (en) | Componuds with properties of growth hormone release, as pharmaceutical composition, a method for stimulating the growth hormone release from the pituitary and a method for increasing animal growth rate | |
| MXPA97010377A (en) | Compounds with releasing properties of growth hormone | |
| CZ20002504A3 (cs) | Sloučeniny s vlastnostmi uvolňující růstový hormon |