UA45961C2 - ТРИЦИКЛІЧНІ 5,6-ДИГІДРО-9Н-ПІРАЗОЛО[3,4-с]-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИНИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ (PDE) ТИПУ IV, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ - Google Patents
ТРИЦИКЛІЧНІ 5,6-ДИГІДРО-9Н-ПІРАЗОЛО[3,4-с]-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИНИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ (PDE) ТИПУ IV, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ Download PDFInfo
- Publication number
- UA45961C2 UA45961C2 UA96052073A UA96052073A UA45961C2 UA 45961 C2 UA45961 C2 UA 45961C2 UA 96052073 A UA96052073 A UA 96052073A UA 96052073 A UA96052073 A UA 96052073A UA 45961 C2 UA45961 C2 UA 45961C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- dihydro
- pyrazolo
- triazolo
- pyridine
- Prior art date
Links
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 title claims abstract description 29
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 11
- BAIYDCLETZLHLQ-UHFFFAOYSA-N C1CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 Chemical compound C1CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 BAIYDCLETZLHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 abstract description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 abstract 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 abstract 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical class C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- HSJPMRKMPBAUAU-UHFFFAOYSA-N cerium(3+);trinitrate Chemical compound [Ce+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O HSJPMRKMPBAUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 2
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DNGJVDGPCGXBFF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(methyldiazenyl)aniline Chemical compound CN=NNC1=CC=C(C)C=C1 DNGJVDGPCGXBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBGCVRBLTWWXLM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-(3-methoxyphenyl)-4-propanoyl-2,3-dihydropyridin-6-one Chemical compound C1CC(C(=O)CC)=C(OC)C(=O)N1C1=CC=CC(OC)=C1 IBGCVRBLTWWXLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100270230 Arabidopsis thaliana ARF7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100384339 Arabidopsis thaliana CBL4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical class SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229940116318 copper carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GONHTJWVIZVBOU-UHFFFAOYSA-N cyclopentylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1CCCC1 GONHTJWVIZVBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940028444 muse Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical class O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Сполука формули , в якій R1, R2, R3, R9 і R10 мають значення, вказані у формулі винаходу. Сполука формули I та її фармацевтично прийнятні солі є корисними для інгібіювання фосфодіестерази (PDE) типу IV і фактору пухлиноспецифічного некрозу (ТNF) і дозволяють ефективно лікувати астму, артрит, бронхіт, хронічну обструкцію дихальних шляхів, псоріаз, алергійний риніт, дерматит та інші запальні захворювання, які спричиняються фосфодіестеразою (PDE) типу IV, а також СНІД, сепсис, септичний шок та інші захворювання, такі як кахексія, що спричиняють утворення фактору пухлиноспецифічного некрозу (ТNF).
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится Кк трициклическим 5,6-дигидро-9Н-пиразоло 2 ІЗ,4-с1-1,2,4-триазоло|4,3-а)їпиридинам, которне обладают избирательньм ингибирующим действием в отношений фосфодизстеразьі (РОЕ) типа ТУ или фактора опухолеспецифического некроза (ТМЕ) и позтому зффективньі при лечении астмьї, артрита, бронхита, хронической обструкции дьїхательньїх путей, псориаза, аллергического ринита, дерматита и других воспалительньїх заболеваний, таких как СПИД, сепсис, септический шок и другие заболевания, в частности кахексия, вьізьивающие образование фактора опухолеспецифического некроза. Соединения по настоящему изобретению способньі ингибировать фосфодизстеразу типа 1У и фактор опухолеспецифического некроза.
Настоящее изобретение относится также к способу применения таких соединений для лечения вьшеуказанньїх заболеваний у млекопитающих, в частности, у людей, и к используемьім фармацевтическим композициям. 19 После того, как стало известно, что циклическая адениловая кислота (АМР) является вторичньм межклеточньм мессенджером (Е. МУ Зцйційепапа и Т.МУ. КаїІЇ, Рпагтасої. Кем., 1960, 12, 265), ученье стали уделять большое внимание ингибированию фосфодизстеразьі и терапевтическому воздействию на процессь, вьізьїваемье зтим веществом. Совсем недавно бьіли обнаруженьі различнье типьї фосфодизстеразь! (.). А.
Веапо и О.Н.Кеїївпудег, ТІР5, 1990, 11, 150), и избирательное ингибирование зтих веществ сделало фармакотерапию более зффективной (С.О. Міспоївоп, К.А. СНаїїйївз и М. Зпапід, ТіР5, 1994, 12,19) . в частности, бьіло установлено, что ингибирование фосфодизстеразьі типа 1У способствует ингибированию медиатора воспаления (М.МУ. Мегопезе и др., 9. Мої. СеїЇ СагайфоІЇ., 1989, 12 (приложение П), З 61) и расслаблению гладкой мьішць дьїхательньїх путей (Т. 9). Тогрпу в книге "Оігесіопе ог Мем/ Апіі-Авіпта ЮОгидв" под редакцией 5.К. О'боппеі и С..А.Регааоп, 1988, 37, Вігкпацег - Мепад ). Таким образом, соединения, с которье ингибируют фосфодизстеразу типа ТУ, но плохо воздействуют на другие типьі фосфодизстеразь, (3 способньї ингибировать медиаторьй воспаления и расслаблять гладкую мьішцу дьїхательньх путей, не воздействуя при зтом на сердечно-сосудистую и не вьізьівая антитромбоцитарного действия.
Мзвестно, что фактор опухолеспецифического некроза является причиной возникновения многих инфекционньїх и аутоиммунньїх заболеваний, включая кахесию (МУ. Егпіеге, РЕВ5 І ецегз 1991, 285, 199). Кроме -- того, бьло установлено, что фактор опухолеспецифического некроза является первичньмм медиатором Ге) воспалительной реакции, наблюдаемой при сепсисе и септическом шоке (СЕ. Зроопег и др., Сіїіпіса! Іттипоіоду апа Іттипираїйоїїду, 1992, 62, 5 11). о
Настоящее изобретение относится к соединению формуль! ю в « рІо х ре й І «
ІЙ | | 8 с МА- - 68я в й и его фармацевтически приемлемьм солям, где: "» В - водород, (С4-Св) алкил, (С4-Св) алкокси, (Со-С4) алкенил, фенил, диметиламино, (С3-Св) циклоалкил, (С.-Сз) циклоалкил (С1-Сз) алкил или (Сі-Св)ацил, где алкильная, фенильная или алкенильная группь! могут бьть замещень одним или двумя гидрокси (С 1-Сз)алкильньіми или трифторметильньми группами или - одним-тремя галогенами; с 22 и ВЗ, независимо друг от друга, вьібраньі из группьї, включающей водород, (С4-С4у4) алкил, (С4-С7) алкокси (С4-С7) алкил, (Со-С44) алкенил, (С3-С7) циклоалкил, (С3-С7) циклоалкил (С4-Со) алкил, насьіщенную или ісе) ненасьщенную (С./-С7) гетероциклическую (СН»о)» группу, где п равно 0,1 или 2, которая содержит в качестве б 20 гетероатома один или два злемента из группьі, включающей кислород, серу, сульфонил, азот или МЕ", где В" щ является водородом или (С4-Су) алкилом; или группу формуль! 7" 5 (ка са
Ь с й
Ф) ка где а является цельім числом от 1 до 5; Б и с равняются 0 или 1; о представляет собой водород, гидрокси, (С1-Св) алкил, (Со-Св) алкенил, (Сі-Св) алкокси, (С3-Св) циклоалкокси, галоген, трифторметил, сов, во СсОоМАбВ", Мебв", МО» или З02МВ В, независимо друг от друга, являются водородом или (С 4-С/) алкилом; 7 - кислород, сера, 50», СО или МЕ, где 28 являєтся водородом или (С 4-С;)алкилом, и У - (Сі-С5) алкилен или (Со-Св) алкенил, необязательно замещенньй одной или двумя (С4-С7)алкильньіми или (С3-С7)циклоалкильнь!ми группами; где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, алкоксиалкильная или гетероциклическая группь! могут бьіть замещеньї одним-четьірнадцатью, предпочтительно одним-пятью злементами, вьібранньіми 65 из группьї), включающей (С.4-Со) алкил, трифторметил или галоген;
ВО и КО, независимо друг от друга, вьібраньі из группьї, включающей водород, (С4-Св) алкил, (С4-Св)
алкокси, (С4-С4о) арил и (Св-С3о) арилокси.
Термин "алкил", если нет специального указания, означает насьищеннье одновалентнье углеводороднье радикаль, отдельньсе части которьїх могут иметь прямье или разветвленнье цепи или бьіть циклическими, либо представлять собой сочетание вьішеуказанньх типов.
Термин "алкокси" означает О-алкильньсе группь, в которьїх "алкил" имеет вьішеуказаннье значения.
Термин "тенил", если кет специального указания, означаєт тиофен-СН»5-.
Термин "арил", если нет специального указания, означает органический радикал, получаемьй из ароматического углеводорода путем удаления одного атома водорода, в частности, фенил или нафтил, /о необязательно замещенньй 1 - З заместителями, независимо друг от друга, вьібранньми из группь, включающей фтор, хлор, циано, нитро, трифтор-метил, (С--Св)алкокси, (Св-Сіо) арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (С4-Св) алкил.
Термин "арилокси" означает О-арильньсе группь, в которьїх "арил" имеет вьішеуказаннье значения.
Термин "ацил", если нет специального указания, означает радикал общей формуль! КСО, где К - алкил, /5 алкокси, арил, арилалкил или арилалкилокси, а терминь! "алкил" или "арил" имеют вьішеуказанньсе значения.
Предпочтительньмми соединения формуль! 1 являются такие соединения, где К! представляєт собой метил, зтил или изопропил.
Другими предпочтительньмми соединениями формуль! 1 являются такие соединения, где Б З представляет собой (С4-Св)алкил, (Со-Св)алкенил, (С3-С7)циклоалкил (С4-Св)алкил или фенил, необязательно замещенньє 1 или 2 заместителями, вьібранньіми из группьї, включающей водород, гидрокси, (С 4-Св)алкил, (Со-Св)алкенил, (Сі-Св) алкокси, галоген, трифторметил, СО285, СОМАбВ", МАУ", МО» или 505МАВ", где 5 и В, независимо друг от друга, представляют собой водород или (С.-С/)алкил.
Найболее предпочтительньмми согдинениями формуль! 1 являются следующие соединения: 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-фенил-9Н-пиразоло І(З,4-с|-1,2,4-триазоло (|4,3-а|Іпиридин; с 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-(фуран-2-ил)-9Н-пиразоло-|З,4-с|-1,2,4-триазолої|4,3-а|пиридин; о 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-(2-пиридил)-9Н-пиразоло-І3,4-с|-1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-(4-пиридил)-9Н-пиразоло-І3,4-с|-1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпиридин; 9-циклопентил-5,6б-дигидро-7-зтил-3-(З-тенил)-9Н-пиразолої|3,4-с1-1,2,4-триазолої|4,3-а|пиридин;
З-бензил-9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-9Н-пиразолої|3,4-с|-1,2,4-триазоло (|4,3-а|пиридин; - 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-пропил-9Н-пиразоло!|З3,4-с|-1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпиридин; «со 3З,9-дициклопентил-5,6б-дигидро-7-зтил-9Н-пиразолої|3,4-с|-1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-(1-метилциклогекс-1-ил)-9Н-пиразолої|З,4-с|-1,2,4-триазолої|4,3-а|пириди (о) н; ю
З-(трет-бутил)-9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-9Н-пиразолої|3,4-с1-1,2,4-триазоло|4,3-а| пиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-(2-метилфенил)-9Н-пиразолої3,4-с1|-1,2,4-триазоло|4,3-а| пиридин; « 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-(2-метоксифенил)-9Н-пиразолої|3,4-с|-1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-(тиен-2-ил)-9Н-пиразоло ІЗ,4-с|-1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпиридин ; 3-(2-хлорфенил)-9-циклопентил-5,6б-дигидро-7-зтил-9Н-пиразолої|3,4-с1-1,2,4-триазолої|4,3-а|пиридин; « 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-(2-иодфенил)-9Н-пиразоло!|З,4-с|-1,2,4-триазолої|4,3-а|пиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-(2-трифторметилфенил)-9Н-пиразоло!|З,4-с|-1,2,4-триазолої|4,3-а|пириди т с н; ч 5,6-дигидро-7-зтил-9-(4-фторфенил)-3-(1-метилциклогекс-1-ил)-9Н-пиразолої|3,4-с|-1,2,4-триазоло|4,3-а|пирид ни ин.
Настоящее изобретение относится также к способу ингибирования фосфодизстеразь! типа 1У и фактора опухолеспецифического некроза, в соответствии с которьм больному вводят зффективное количество ве соединения формуль! 1 или его фармацевтически приемлемой соли. сл Настоящее изобретение оотносится также Кк способу лечения воспалительньх заболеваний у млекопитающих, в соответствии с которьім такому млекопитающему вводят зффективное количество іс) соединения формуль! 1 или его фармацевтически приемлемой соли. б 20 Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, предназначенной для (а) лечения астмь!, артрита, бронхита, хронической обструкции дьїхательньїх путей, псориаза, аллергического -. ринита, дерматита и других воспалительньїх заболеваний, вьізьіваемьх фосфодизстеразой типа 1У, СПиИдДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, таких как кахексия, вьізьіваемьх фактором опухолеспецифического некроза или (Б) ингибирования фосфодизстеразьь типа 1У и фактора опухолеспецифического некроза, которьій содержит зффективное количество соединения формуль! 1 или его о фармацевтически приемлемьсе соли вместе с фармацевтически приемлемьм носителем.
Данное изобретение относится к способу профилактики или лечения одного из таких заболеваний, как ко астма, артрит, бронхит, хроническая обструкция дьїхательньх путей, псориаз, аллергический ринит, дерматит и другие воспалительнье заболевания, СПИД, септический шок и другие заболевания, в частности кахексия, 60 вьізьівающие образование фактора опухолеспецифического некроза, в соответствии с которьім больному вводят зффективное количество соединения формуль! 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Приведеннье ниже схемьі! реакций иллюстрируют, но не ограничивают способь! получения соединений по настоящему изобретению. Если нет специального указания, Б 7, 2, В, ВУ и ВО в зтих схемах реакций и в описаний изобретения имеют вьішеуказанньсе значения. б5
ДПриготовление 1 ж 0 к /
ІІ ї осн. сч
А о
ІЧ - «со
Ф
Е 2 « о 1 « | КЕ - с М
І» ро он насО й с» сл Ох о
Фо Е о ю С
М бо ро 0 С Нз
Нзсо о
М1 65
Приготовление 2 во б рі? рі
М пе! 6оодТЛЕ назсо о 7 МІЇ сч |: о
З чи: в. рі «со різ Ф ! ю : ЇЇ і « «
З
Й НУСо 0 Р - с г» МІ с» с |:
Ге; бу 70 -З а
Е рі ріо о І
М М бо 0 Це
ІХ
65
Приготовление З р? рі мне
Кк | їх 70 М -1, МИ -ш У ІХ рз
Нас . 75 я
Приготовление 4 во рі? Ве с о 1 М 2, З,
ХІЇ - -- 7 МЦІ ІХ п ВЗ з насо т (се)
ХП1 Фу ою « « - с з ї» 1 (се) б 50 -
Ф) ко бо 65
Схема 1 р? 170 ріо ві
М їм ни М
Із 0 Р
ІХ сч | 1 о є . ріо рі (Се) 2 Ф 7 - 1 ю ни ба -
І
5 в « - - х е Схема 2 и
Те) б 50 р?
Щ ріо рі з» хі 1, 1 Ей 1 (Ф) | - ри м Й во сна В
ХІ
65
Схема З в? іо 7170 І І й 2 б | не" 15 к- їй
ХІМ ю |: в? з ві сно сч ве | їм о
ОО
30 М-й в ій
Ге) ху
Ф
35 е їй « в?
Он 12 й й 5 хз» ий 7
І Ї й М- - й в с» го ХХ !
Ге) б 50 ; Е во ріо рі (Ф) юю І з ши к- Я м в
І
65
В Хходе реакции 1 оприготовления 1 производное 2-пирролидинона формульй Ш опревращали в соответствующее производное М-(4-метокси-фенил)-2-пирролидона формульі 1У путем взаиймодействия соединения формуль! Ш с чистьім 4-иоданизолом или 4-броманизолом в присутствии порошкообразной меди и карбоната калия. Реакционную смесь нагревали в инертньїх реакционньїх условиях до температурь! в интервале от 1109207 до 1709С, предпочтительно около 1509, в течение периода времени от 14 до 22 часов, предпочтительно, около 18 часов.
В ходе реакции 2 приготовления 1 к суспензий магния в безводном апротонном растворителе добавляли В! галогенид, где В! являєтся (С 1-Св)алкилом. Реакционную смесь нагревали с обратньм холодильником до 70 полного расхода магния, после чего суспензию охлаждали до температурь от около -159С до около 159С, предпочтительно до 09С. Затем добавляли производное М-(4-метоксифенил)-2-пирролидона формуль! ТУ и нагревали реакционную смесь до комнатной температурь! при одновременном перемещений в течение периода времени от около 1,5 до около 2,5 часов, предпочтительно в течение около 2 часов. Предпочтительньми алкилгалогенидами являются бромметан, бромзтан или бромпропан. Предпочтительньм безводньм 75 апротонньіїм растворителем является безводньй простой зфир.
Желаемьй промежуточньй продукт вьіделяли и превращали его в соответствующее производное 1,2,5,6-тетрагидропиридина формульі У путем диспергирования осадка в смеси неполярного апротонного растворителя и основания. Добавляли зтилоксалилхлорид и нагревали реакционную смесь с обратньм холодильником в течение периода времени от около 1,5 часов до около 4,5 часов, предпочтительно, в течение 3,0 часов. Предпочтительньім неполярньім апротонньім растворителем является бензол, а предпочтительньм основанием - гидроксид натрия. Растворители удаляли, а полученньій остаток обрабатьвали раствором алкоксида натрия в зтаноле. После нагревания с обратньім холодильником в течение периода времени от 1 до
З часов, предпочтительно в течение 1,5 часов, смесь концентрировали при пониженном давлений и подкисляли до рН с помощью хлористоводородной кислоть. с
В ходе реакции З приготовления 1 производное формульі У превращали в соответствующее производное о
З-метокси-1,2,5,6-тетрагидропиридина формуль! У! путем нагревания с обратньім холодильником реакционной смеси производного формуль! У и З-метил-1-р-толилтриазена в апротонном растворителе, предпочтительно, 1,2-дихлорзтане, в течение периода времени от около 30 минут до около 2 часов, предпочтительно в течение около 45 минут. --
В ходе реакции 1 приготовления 2 производное 1,2,5,6-тетра-гидропиридина формуль УП, где В! являєтся «о водородом или метилом, превращали в соответствующее производное 4,5,6,7-тетрагидро-7-оксо-1Н-пиразоло
ІЗ,4-с|Ііпиридина формульї УШ путем взаймодействия с соединением гидразина формуль! В ЗНММН», где КУ, о имеет вьішеуказаннье значения. Оба производнье соединения формуль! УП, З-гидрокси и З-метокси, можно ю использовать в качестве исходньїх материалов при осуществлений реакции одного из трех типов. 3о В одних представленньїх реакционньїх условиях производное 1,2,5,6-тетрагидропиридина формуль! УП З превращали в соответствующее соединение формульй УШ путем взаймодействия соединения УП с гидрохлоридом гидразина и алкоксидом онатрия в безводном полярном протонном растворителе.
Предпочтительньїм алкоксидом натрия является метоксид натрия, а предпочтительньі!м безводньім полярньім « протонньім растворителем - безводньій зтанол. Реакционную смесь нагревали с обратньм холодильником в З 70 течение периода времени от около 9 до около 15 часов, предпочтительно в течение около 12 часов. с При других указанньмх реакционньх условиях производное 1,2,5,6-тетрагидропиридина формуль! УП з» превращали в соответствующее соединение формуль! УШ путем взаймодействия соединения УП с гидразином в безводном полярном протонном растворителе, предпочтительно зтаноле. Реакционную смесь нагревали с обратньм холодильником в течение периода времени от около 16 до около 24 часов, предпочтительно в течение 20 часов. шк В третьих указанньмх реакционньїхх условиях производное 1,2,5,-тетрагидропиридина формуль! УП сл превращали в соответствующее соединение формуль! УШ путем взаймодействия соединения УП с гидразином или гидрохлоридом гидразина в полярном протонном растворителе, предпочтительно, метаноле. Реакционную ее, смесь нагревали до температурь от около 709С до около 1102, предпочтительно, до около 9092С, в слабом
Ге») 90 потоке азота до полного удаления растворителя. Чистую смесь затем нагревали до температурь! от около ще 12022 до около 1802, предпочтительно до около 150"С, в течение периода времени от около 30 до около 90 минут, предпочтительно в течение около 60 минут.
В ходе реакции 2 приготовления 2 производное формуль! УШ превращали в соответствующее соединение 5 6-Н-4,5,6,7-тетрагидро-7-оксо-1Н-пиразоло|3,4-еупиридина формульі ІХ путем взаймодействия раствора производного формуль! УШ в полярном апротонном растворителе предпочтительно ацетонитриле, с раствором (Ф) нитрата церия (ТУ) и аммония в воде при температуре от около -1592С до 1593, предпочтительно при около 09С,
ГІ в течение периода времени от около 20 до около 50 минут, предпочтительно в течение около 35 минут. После окончания реакции зту смесь разбавляли водой и зкстрагировали зтилацетатом. Обьединеннье органические бо продукть! промьівали сначала насьіщенньм раствором бикарбоната натрия, а потом сульфитом натрия.
В ходе реакции 1 приготовления З производное формуль! ХП, полученное в соответствии с описанием, приведенньм в патенте США Мо3423414, превращали в соответствующее производноє формуль! УШ, где В! является диметиламино, путем обработки соединения ХП гидридом натрия в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от около 02С до около 622С, предпочтительно. при вб около 2590 в течение периода времени от около 1 до около 6 часов, предпочтительно в течение около 1 часа.
При комнатной температуре в реакционную смесь добавляли избьіточное количество метилиодида, после чего зту смесь перемешивали в течение периода времени от около 1 до около 24 часов, предпочтительно в течение около 2 часов.
В ходе реакции 2 приготовления З производное формуль! УШ подвергали дальнейшему взаймодействию с образованием соответствующего соединения 6-Н-4,5,6,7-тетрагидро-7-1Н-пиразоло І|З,4-с| пиридина формуль! 1Х, в которой Б! является диалкиламино, в соответствии со способом, описанньім вьіше для реакции 2 приготовления 2.
В ходе реакции 1 приготовления 4 производное формуль! ХП превращали в соответствующее производное формульі! ХШ путем взаймодействия соединения ХП с бромтриметилсиланом и нитритом натрия в апротонном 70 растворителе, таком как тетрахлорметан, при температуре от около 09 до около 25"С, предпочтительно при около 259С7, в течение периода времени от около б до около 48 часов, предпочтительно в течение около 24 часов.
В ходе реакции 2 приготовления 4 соединение формульі ХШ превращали в соответствующее соединение формульй УШ, где Б является винилом, путем взаимодействия соединения ХШ с винилтрибутиловьм и 75 каталитическим количеством тетракис(трифенилфосфин)палладия(О) в неполярном апротонном растворителе, таком как бензол, при температуре от около 802С до около 1202С, предпочтительно, при около 1002С, в течение периода времени от около 24 до около 72 часов, предпочтительно в течение около 48 часов.
В ходе реакции З приготовления З производное формуль! УШ подвергали дальнейшему взаймодействию с образованием соответствующего соединения /6-Н-4,5,6,7-тетрагидро-7-оксо-1Н-пиразоло|3,4-с|Іпиридина формуль ІХ, в которой Б! является алкенилом, в соответствии со способом, описанньм вьіше для реакции 2 приготовления 2.
В ходе реакции 1 приготовления 1 производное лактама формульі 1Х превращали в соответствующее производное тиолактама формуль! Х путем взаймодействия производного 1Х с пентасульфидом фосфора в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан или пиридин. Реакционную смесь нагревали с с 29 обратньм холодильником в течение периода от около 12 до около 48 часов, предпочтительно в течение около (3 18 часов.
В ходе реакции 2 приготовления 1 тиолактам формульі Х превращали в соответствующее производное трициклического 5,6-дигидро-9УН-пиразоло!|3,4-с|-1,2,4-триазоло|4,3-а)пиридина формуль 1 путем обработки соединения Х безводньім гидразином в присутствии безводного апротонного растворителя, такого как пиридин, -- в нейтральньїх условиях реакции. Реакционную смесь нагревали до температурь! от около 50"С до около 1007С, «о предпочтительно до около 702С, в течение периода времени от около 5 до около 30 минут, предпочтительно, в течение около 5 минут. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, после чего добавляли свежий Ф безводньій апротонньій растворитель, предпочтительно пиридин, а затем апротонньій хлорангидрид з формуль! К2СОСТІ, где В? имеет вьішеуказаннье значения. Полученную реакционную смесь перемешивали в - течение периода времени от около 1 до около 4 часов, предпочтительно в течение около 2 часов. Летучие вещества еще раз удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, и нагревали с обратньім холодильником в течение периода времени от около 1 до около 4 часов, предпочтительно, в течение около 2 часов. « 20 В ходе реакции 1 приготовления 2 производное тиолактама формуль! Х превращали в соответствующее -в метилтиосоединение формульй Хт1 путем обработки смеси соединения Х и силикагеля в апротонном с растворителе, таком как простой зфир, раствором диазометана в простом зфире. Температура реакции должна :з» находиться в интервале от около -59С до около 10"С, предпочтительно реакция осуществляется при температуре около 09 в течение периода времени от около 30 минут до около 5 часов, предпочтительно в Ттечение около 1 часа. ї5» В ходе реакции 2 приготовления 2 производное метилтиола формуль! Х1 превращали в соответствующее соединение трициклического 5,6-дигидро-9УН-пиразоло|3,4-с|-1,2,4-триазоло|4,3-а)їіпиридина формуль 1 путем і-й взаймодействия соединения ХІ с производньмм гидразида формульй Б 2СОМНМН»о или с соответствующей (Се) хлористоводородной солью в апротонном растворителе, таком как пиридин, в нейтральньїх условиях реакции. Реакционную смесь нагревали до температурьії от около 1202С до около 1507С, предпочтительно до около
Ф 13592С, в течение периода времени от около 2 до около б часов, предпочтительно в течение около 4 часов. - Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а полученное масло продолжали нагревать до температурь! от около 1359; до около 165923, предпочтительно до около 1502С, в течение периода времени от около 2 до около 6 часов, предпочтительно в течение около 4 часов.
В ходе реакции 1 приготовления З производное формуль! ХІУ превращали в соответствующее производное о формуль! ХУ в соответствий со способом, описанньім в журнале "Спетіса! доигпаї! ої Спетівігу", 33, 1714 (1955).
В ходе реакции 2 приготовления З производного формуль! ХУ превращали в соответствующее производное о формуль! ХУ, где В"? является (С 1-Св) алкилом, путем взаимодействия соединения ХУ с алкиллитием в полярном апротонном растворителе, таком как простой зфир, при температуре от около -502С до около -809С, 6о предпочтительно при около -7892С, в течение периода времени от около 15 минут до около 2 часов, предпочтительно в течение около 30 минут.
В ходе реакции З приготовления З производное формуль! ХУТ превращали в соответствующее производное 5,6-дигидро-9Н-пиразоло!|3,4-с1-1,2,4-триазоло|4,3-а)пиридина формульи 1, где К' является (Си 4-Св) ацилом, путем обработки соединения ХУ1 хлорохроматом пиридиния в неполярном апротонном растворителе, таком как 65 метилен-хлорид, при комнатной температуре в течение периода времени от около б до около 24 часов,
предпочтительно в течение около 12 часов.
Результатьі следующего анализа іп, мйго подтверждают способность зтих соединений или их фармацевтически приемлемьх солей ингибировать фосфодизстеразу 1У (РОЕ.) и зффективно лечить Воспалительнье заболевания.
Биологические анализь!
Фосфодизстераза 1У, вьізьівающая зозинофильньй лейкоцитоз у человека
Кровь из периферической кровеносной системь! человека помещали в зтилендиаминтетрауксусную кислоту, разбавляли 1 : 2, используя для зтого буфер, представляющий собой пиперазин-М,М'-бис-2-зтан-сульфокислоту 7/0 (РІРЕЗ) а затем расслайвали с помощью раствора перколла. Градиентьі формировали путем центрифугирования, осуществляемого в течение 30 минут со скоростью 2000 оборотов в минуту при температуре 49С. Остальную часть процедурь! вьіделения на основе метода, предложенного Кіа и др., У,
Іттипог., 152, 5457 (1994), вьіполняли при температуре 42С. Слой нейрофилов и зозинофилов собирали из градиента персолла, а зритроцить лизировали. Остальнье клетки промьівали 75 пиперазин-М,М'-бис-зтансульфокислотой (196 околоплодной сьшворотки теленка), инкубировали вместе с микрошариками анти-СО16 (МАС5) в течение 1 часа и пропускали через колонку из ферромагнетика с целью удаления нейрофилов. Зозинофиль! собирали в злюате и определяли их жизнеспособность с помощью трипана синего и чистоту с помощью красителя, обеспечивающего бьіструю дифференциацию. При использований зтого метода чистота зозинофилов превьішала 99905.
Очищеннье зозинофильі повторно суспендировали в 75Омкл буфера для лизиса фосфодизстеразь (2о0ммолей тризтиламина, їммоль зтилендиаминтетрауксусной кислотьі, 10О0мкг/мл бацитрацина, 2ммоля бензамида, 5бомкмолей лейпептина, Хомкмолей фенилметилсульфонилфторида, 10О0мкг/мл ингибитора соевого трипсина) и бьістро замораживали в жидком азоте. Клетки медленно оттайвали и разрушали ультразвуком.
Мембрань интенсивно перемешивали (измельчение клеток подтверждали окрашиваниеєем фрагментов трипаном су синим). Измельченнье клетки центрифугировали для удаления мембран со скоростью 45000 оборотов в минуту в течение 30 минут при температуре 4"С. Цитозоль декантировали, а мембрану повторно суспендировали до о 200мкг/мл для использования в качестве источника фосфодизстразь! при вьіполнении гидролизного анализа, в результате которого бьіло получено дискриминационное "окно", обеспечивающее от 3000 до 5000 подсчетов .
Соединения растворяли в диметилсульфоксиде в количестве 10 - 2моля, а затем разбавляли водой в «-- отношений 1: 25 до достижения 4 х 10 7М раствора. Зту суспензию последовательно разбавляли 495 с диметилсульфоксидом в отношений 1 : 10 так, что окончательная концентрация диметилсульфоксида в пробе равнялась 195. (о)
Анализ ингибирования фосфодизстеразь ю
В стекляннье пробирки размером 12 х 75мм помещали: 25мкл буфера для анализа фосфодизстеразь (200ммолей трис/40ммолей МасС12); Й 25мкм 4нмоля/мл аденозин-3,5'-циклофосфата; 25мкл испьітуемого соединения; 25мкл источника фосфодизстеразь (мембрана). «
Фоновая контрольная проба - мембрана после кипячения в течение 10 минут
Положительная контрольная проба - 25мкл некипяченой мембрань. - с Инкубация в течение 25 минут в водяной бане при температуре 3726. м Реакцию прекращали после кипячения проб в течение 5 минут. Пробьії вводили в колонку из аффи-геля (мл я слой), предварительно уравновешенную 0,25М раствором уксусной кислотьі, после чего добавляли 0,1ммоля
М-(2-гидроксизтил|пиперазин-М'-2-зтансульфо-кислотьі и Об, їммоля промьшвочного буфера на основе Маспі(рнвг,). Аденозин-3' 5'циклофосфат вьімьівали из колонки с помощью смеси ї- М-(2-гидроксизтил)пиперазин-М'-2-зтансульфокислотьі и Масі, аденозин-5-монофосфат злюировали 0,5М сл раствором уксусной кислотьі в виде 4мл обьемов. Для подсчета использовали мл злюата в Змл сцинтилляционной жидкости, вьіполняя зту процедуру в течение 1 минуть ІЗНІ. іс), Превращение субстрата - (число подсчетов в минуту у положительной контрольной пробь! х 4) / общую
Фу 50 активность. Степень превращения должна составлять от З до 1595, чтобьї результать! зксперимента можно бьіло считать действительньми. "6 до ингибирования - 1 - (число подсчетов в минуту у злюированной пробьі - число подсчетов в минуту у фоновой пробь/число подсчетов в минуту у контрольной пробь - число подсчетов в минуту у фоновой пробьї) х 100.
ІСво вніводили путем линейной регрессии титрационной кривой ингибирования (линейная часть) и вьіражали о в мкмМолях.
Фактор опухолеспецифического некроза де Результатьь следующего анализа іп мйго подтверждают способность соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемьх солей ингибировать образование фактора бо опухолеспецифического некроза и зффективно лечить заболевания, вьізьвающие образование фактора опухолеспецифического некроза.
Кровь из периферической ккровеносной системь! (10Омл), взятую у добровольцев, помещали в зтилендиаминтетрауксусную кислоту. Мононуклеарнье клетки отделяли с помощью смеси фиколла и гипака и триждь промьшвали не полностью сбалансированньм солевьім раствором Ханкса. Клетки повторно 65 суспендировали с достижением конечной концентрации, равной 1 х 10 клеткам на мл в предварительно нагретом растворе, содержащем 595 околоплодной сьіворотки теленка, глутамин и нистатин). Моноцить помещали в количестве 1 х 10 клеток в 1,0мл на планшетьй с 24 ячейками. Клетки инкубировали при температуре 372 (590 диоксида углерода) и оставляли на 2 часа для прилипания к планшетам, после чего неприлипшие клетки удаляли осторожньм промьванием. Испьтуемье соединения (10 мкл) добавляли к
Кклеткам в количестве, которое в З - 4 раза превьішало концентрацию клеток, и инкубировали в течение 1 часа. В соответствующие ячейки добавляли липополисахарид (1Омкл). Планшеть! инкубировали в течение ночи (18 часов) при температуре 372С. В конце инкубационного периода фактор опухолеспецифического некроза анализировали с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (комплект К 5 Ю ОпцапіїйКіпе.).
Определения ІСво производили отдельно для каждого соединения на основе анализа линейной регрессии. 70 Фармацевтически приемлемье соли присоединения кислотьі соединений по настоящему изобретению включают соли, образуемье с такими кислотами, как НСІ, НВ, НМОз, Н»БзО;, НзРО,,
СНазЗОзЗН,п-СНЗСенН;іЗОЗН, СНУСО»Н, глюконовая кислота, винная кислота, малеийновая кислота и янтарная кислота, но не ограничиваются ими. Фармацевтически приемлемье катионнье соли соединений формуль! 1 по настоящему изобретению, в которой В? является СО 289 и 25 - водородом, включают соли натрия, калия, 75 кальция, магния, аммония, М,М'-дибензилзтилендиамина, М-метилглюкамина (меглюмина), зтаноламина и дизтаноламина, но не ограничиваются ими.
Дозировка соединений формуль! 1 и их фармацевтически приемлемьїх солей (далее именуемьх активньми соединениями по настоящему изобретению), предназначенньїх для перорального введения в профилактических целях или для лечения воспалительньїх заболеваний, составляет 0,1 - 40Омг в сутки для взрослого больного средней комплекции (7Окг). Таким образом, предназначеннье для типичного взрослого больного, таблетки или капсульі содержат от 0,1 до 5Омг активного соединения в фармацевтически приемлемом наполнителе или носителе. Дозировка лекарственньїх средств для внутривенного вливания обьічно составляет от 0,1 до 40мг активного соединения на одну дозу. Дозировка лекарственньїх средств для введения через нос или для ингаляции обьічно производится с использованием раствора, содержащего от 0,1 до 195 активного вещества с (процентное соотношение обьемов). Врач на практике определяет необходимую дозировку, которая более о всего подходит определенному больному, позтому она может изменяться в зависимости от возраста, веса и реакции больного. Вьішеуказаннье дозировки являются типичньї/ми, но, несомненно, могут иметь место случаи, требующие более вьісокой или более низкой дозировки, позтому необходимо отметить, что все зти дозировки входят в обьем настоящего изобретения. «-
Составь по настоящему изобретению, предназначеннье для ингибирования фактора с опухолеспецифического некроза, можно вводить больньім различньми способами, включая пероральньй, парентеральньй и местньй. Как правило, активное соединение вводят перорально или парентерально в дозах, Ф) составляющих от 0,1 до 25мг/кг веса тела больного в сутки, предпочтительно от 0,3 до 5мг/кг. Соединение ю формуль 1 можно применять местно в виде мази или крема с концентрацией от 0,595 до 195 путем нанесения на больное место 2 или З раза в день. Однако дозировка будет несколько отличаться в зависимости от состояния «І больного. Специалист в любом случає должен самостоятельно определить нужную дозу для каждого больного.
Активнье соединения по настоящему изобретению можно вводить больньм отдельно, но обьічно они используются в смеси с фармацевтическим разбавителем или носителем, вьібираемьм в зависимости от « предполагаемого способа введения и обьічной фармацевтической практики. Например, для перорального введения можно использовать таблетки, содержащие такие наполнители, как крахмал или лактоза; капсуль! или - с лепешки, содержащие только активнье соединения или в смеси с наполнителями; зликсирь! или суспензии, а содержащие ароматизаторь! или красители. Активньіе соединения по настоящему изобретению можно вводить є» парентерально, например, внутривенно, внутримьшечно или подкожно. Для парентерального введения их лучше всего использовать в виде стерильного водного раствора, которьій может содержать и другие вещества; например, достаточное количество солей или глюкозьі, позволяющих сделать зтот раствор изотоническим. т» Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими. Исходнье сл материальі, используемье в приготовлениях 1 - 4, получали в соответствий с описанием, приведенньм в публикации У/95/01980 по Договору о патентной кооперации. (Се) Приготовление 1 1-ЦДиклопентил-4,5-дигидро-3-зтил-7-метилтио-1Н-пиразоло (|З,4-с|Іпиридин (22) -
Смесь 1-циклопентил-3-зтил-7-тио-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло|З,4-с|Іпиридина (0,322г), нейтрального -. й силикагеля (10г) и простого зфира (100мл) помещали в 500 колбу Зрленмейера, перемешивали с помощью магнитной мешалки и охлаждали до 02С. В зту смесь медленно вводили избьточное количество раствора диазометана в простом зфире. Происходило вьіделение газа, и Через 1 час реакционную смесь резко охлаждали путем добавления уксусной кислоть! (1 капля), фильтровали и концентрировали при пониженном о давлении с образованием желтого масла. Зто масло очищали посредством хроматографии на колонке из силикагеля с использованием в качестве злюента смеси зтилацетата и гексана с соотношением 1 : 4, что їмо) позволило получить 0,232г желтого масла. Результать! анализа, вьічисленнье для С 445НоїіМз3з5 : С, 63,85; Н, 8,04; М, 15,94. Найдено: С, 64,01; Н, 8,37; М, 15,71. 60 Приготовление 2 1-циклопентил-3З-зтил-7-тио-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло!|3,4-с| пиридин
Раствор 1-циклопентил-3-зтил-7-тио-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло|3,4-с|Ііпиридина (10,0г) в безводном 1,4-диоксане обрабатьвали пентасульфидом фосфора (3,9г). После перемешивания при нагреваний с обратньім холодильником в течение 12 часов смесь охлаждали до комнатной температурь! и концентрировали 65 при пониженном давлениий. Полученное желтое масло растворяли в метиленхлориде и промьшвали водой и рассором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давленийи. Оранжевьй остаток очищали посредством хроматографии на колонке из силикагеля с использованием в качестве злюента градиентной смеси гексанов в метиленхлориде, в результате чего бьіло получено 9,3г желтого твердого вещества, Температура плавления 152 - 15370. Результать! анализа, вьічисленнье для С.43НлоМаз5 : С, 62,63;
Н, 7,68; М, 16,86. Найдено: С, 62,14; Н, 7,51; М, 16,35.
Приготовление З 1-циклопентил-3-зтил-6-(4-метоксифенил)-7-ОКСО-4,5,6,7-тетра-гидро-1Н-пиразолоїЇЗ,4-с| пиридин
Перемешиваемую смесь З-метокси-1-(3-метоксифенил)-2-оксо-4-пропионил-1,2,5,6-тетрагидропиридина (0,49г, 1бммоля), гидрохлорида циклопентилгидразина (0,40г) и метоксида натрия (4бмг, 0.85ммоля) в 7/0 безводном зтаноле нагревали с обратньм холодильником. Через 16 часов смесь концентрировали при пониженном давлений и хроматографировали на колонке из силикагеля с использованием в качестве злюента смеси зтилацетата и гексана с соотношением 1 : 4, что позволило получить белое твердое вещество. В результате перекристаллизации из простого зфира бьіли получень! белье игльі. Температура плавления 64 - 6593; масс-спектрометрия (М5) т/2 (М'А|Ї 340,2025; масс-спектрометрия с вьісоким разрешением (НКМ5) ІМ) 75 340,2046.
Приготовление 4 1-Циклопентил-3-зтил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразолої|З,4-с|Іпиридин
Перемешиваемьй раствор 1-циклопентил-3-зтил-6-(4-метоксифенил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразолої|ЇЗ,4-с|Іпиридина (2,58Г, 7,8Оммоля) в ацетонитриле (9Омл) с температурой 02С обрабатьвали раствором нитрата церия и аммония (12,5г, 22,8ммоля) в воде (110мл). После перемешивания в течение 35 минут зту смесь разбавляли водой (55Омл) и зкстрагировали зтилацетатом (100Омл х 4). Обьединеннье органические продукть! промьівали сначала 5090-ньім насьіщщенньім раствором бикарбоната натрия (250мл), а потом 1095-ньім раствором сульфита натрия до тех пор, пока промьівочная вода не становилась бледно-желтой. Органический слой продолжали промьвать су насььщщенньм раствором бикарбоната и рассола и обрабатьвали обесцвечивающим активированньім углем.
После перемешивания в течение ЗО минут смесь сушили над сульфатом натрия, фильтровали через целит и о концентрировали при пониженном давлениий. Коричневьй остаток перекристаллизовьівали из простого зфира с образованием 0,814г твердого дубильного вещества. Температура плавления 143 - 14592; массо-спектрометрия (т/2) 234; "Н ЯМР (250МГЦц, СОСІв) 1,21 (т, 9 - 7,6Гц, ЗН), 1,62. - 2,13 (м, 8Н), 2,62 (Кк, 9 - 7,6ГЦ, 2), - 2,73 (т, У - 6,8ГцЦ, 2Н), 3,51 (двойной триплет, /) - 2,7 и 6,8Гц, 2Н), 5,47 (с, 1Н), 5,61 (пентет, У - 7,7Гц, 1Н). «со
Пример 1 9-Циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-(З-пиридил)-9Н-пиразоло (|З,4-с|-1,2,4-триазоло|4,3-а|пиридин (22) 1-Циклопентил-4,5-дигидро-3-зтил-7-метилтио-1Н-пиразоло-|3,4-с|Ііпиридин (0,036бг, О,14ммоля) и гидразид ю никотиновой кислоть! (0,021г, 0,15ммоля) растворяли в безводном пиридине (бмл) в колбе, вьісушенной на пламени. Колбу подсоединяли к вьісушенному в печи конденсатору, которьій бьіл закупорен уплотнительной « мембраной и имел вьїход в барботер. Мембрану прокальввали длинной иглой из нержавеющей стали и вводили зту иглу в раствор, перемешиваєемьй с помощью магнитной мешалки. Через длинную иглу вьіходили пузьірьки азота. Колбу нагревали до температурьі 1359 в течение 4 часов. Пиридин удаляли в условиях продувки « азотом. Полученное масло нагревали до 1502 в течение 4 часов. Колбу охлаждали до комнатной температурь й получали из нее 0,045г указанного в заголовке неочищенного соединения в виде белого твердого вещества. З с Неочищенньй продукт не содержал загрязняющих примесей, определяемьх с помощью тонкослойной "» хроматографии. Зтот продукт можно очистить посредством хроматографии на колонке из силикагеля с " использованием в качестве злюента градиентной смеси зтилацетата и гексана или путем перекристаллизации из смеси зтилацетата в гексане. Температура плавления 140 - 1452С (неочищенньй продукт); "Н ЯМР (ЗО0МГЦ,
СОСІ3)5 1,24 (т, У - 7,6ГЦ, ЗН), 1,72 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 2,16 (м, 4Н), 2,66 (к, 9 - 7,6ГцЦ, 2Н), 2,98 (т, е У - 7,0Гц, 2Н), 4,25 (т, 9 - 7,0ГцЦ, 2Н), 5,60 (квинтет, У - 7,7ГЦ, 1Н), 7,48 (двойной дублет, у - 4,9 и 1 7,8Гц, 7Н), 8,05 (д, У - 8,0Гц, 1Н), 8,75 (двойной дублет, ) - 1,4 и 4,9 ГЦ, 1), 8,9 (д, 9 - 1,7Гц, 1Н).
Результать! анализа, вьічисленнье для Сл9НооМе : С, 68,23; Н, 6,63; М, 25,13. Найдено: С, 67,39; Н, 6,87; М, 24,00. ї-о Примерь 2 - 18
Ге») 50 Осуществляя взаймодействие соответствующего гидразида с щ 1-циклопентил-4,5-дигидро-3-зтил-7-метилтио-1Н-пиразоло|3,4-сІіпиридином, в соответствии осо способом, описанньїм в примере 1, бьіли полученьї следующие соединения формуль! 1, где В является зтилом, а В З - циклопентилом. і
Ф! масса оо Н, дом оо Н, дом вза; 00000 мімзмоюю 00 неме муза з 60 132 135
ПО Пн ІБ НИ НИЙ 112 бе 7 2-метокси-фенил 132. 363,47 69,39, 6,93 19,27 68,61, 6,82, 18,82
А-гидрокси-фенил| /251- 349,44 68,74, 6,63,20,04 66,86, 6,69, 19,47
З-хлор-4-метилтиен-2-ил 136 - 387,94 58,82, 5,72 18,05 58,54, 5,93, 17,88 138 5-(3-метил-пиразол)) 305 - 337,43 ІМ'-Нн) 338,2093 нзмМ5 (ІМНІ 338,2093 306 11 бензил| 116- 347,АТ ІМ'НІ 347,2110 НАМ (МеНІ 347,2109 117 12 З-гидрокси-фенил 240 - 34945 ІМ'-Н) 350,1981 НАМ МАНІ 350,1981 70 243 13 /2-гидрокси-3-метилфенил 147 - 363,47 ІМ'-Н) 3642137 НЗМ5 |МАН)І 3642137 149 2-пиридил/ 153- 334,43 М (т/7) 335 155 з зввво! 1111111 М (тугу 364 17 3,4-диметокси-бензил 110 - 407,52 ІМ'-Н) 408,2400 НАМ МАНІ 408,2399 117 18 А-пиридил. /198- 334,39 ІМ'НІ 335,1984 НАМ (МН) 335,1984 200
Пример 19 9-Циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-(тиен-2-ил)-9Н-пиразоло (З,4-с|-1,2,4-триазоло (|4,3-а| пиридин 1-Циклофенил-3-зтил-7-тио-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразолої|З,4-с|Іпиридин (0,35г, 1,4ммоля) растворяли в 4 мл безводного пиридина, находящегося под слоем азота в колбе, вьісушенной на пламени. Зту колбу нагревали с ов ДО 709С и добавляли 1,5мл безводного гидразина. Желтьій раствор становился розовьім, после чего его перемешивали в течение 5 минут. Пиридин и избьток гидразина удаляли при пониженном давлений с і9) образованием розового твердого вещества, которое становилось светло-зеленьм после нахождения в вакууме (приблизительно 0,1мм) в течение 30 минут. В зту колбу сначала добавляли безводньїй пиридин (4мл), а затем 2-тиофенкарбонилхлорид (0,69г, 4,7ммоля) и перемешивали смесь в течение 2 часов. Пиридин удаляли при «- пониженном давлениий, а остаток растворяли в диметилформамиде (4мл) и нагревали с обратньм холодильником в течение 2 часов. После зтого смесь охлаждали до комнатной температурь,, разбавляли водой о и зкстрагировали зтилацетатом. Водньій слой подщелачивали до рН - 12 с помощью Ін. раствора гидроксида ду натрия и триждь! зкстрагировали зтилацетатом, Соединеннье органические вещества промьівали 1н. раствором гидроксида натрия, водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном о давлении. Полученноє масло очищали посредством хроматографии на околонке из силикагеля с «І использованием в качестве злюента градиентной смеси зтилацетата и гексана, что позволило получить З04мМг указанного в заголовке соєдинения в виде белого твердого вещества. Температура плавления 125 - 1262; /"Н
ЯМР (ЗООМГц, СОС3)6 1,25 (т, У - 7,5Гц, ЗН), 1,60 - 1,74 (м, 2Н), 1,9. - 2,0 (м, 2Н), 2,11 - 2,21 (м, 4Н), « 2,67 (к, У - 7,ГЦ, 2Н), 3,00 (т, 9 - 7,1ГЦ, 2Н), 4,30 (т, 9У - 7,1ГЦ, 2Н), 5,60 (квинтет, .) - 7,7Гц, 1Н), 7,20 (двойной дублет, .) - 3,9 и 5,1ГцЦ, 1Н), 7,49 - 7,54 (м, 2Н). Результатьі анализа вьічисл. для Сі8НоїМЕ : С, - с 63,68, Н, 6,24, М, 20,63. Найдено: С, 63,66, Н, 6,19, М, 21,00. ч» Примерь 20 - 30 " в результате взаймодействия соответствующего хлорангидрида с гидразином и 1-циклопентил-3З-зтил-7-тио-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло|3,4-с|Ііпиридином, осуществляемого в соответствий с процедурой, описанной в примере 19, били полученьїь следующие соединения формуль! 1, в которой В! пи является зтилом, а КЗ - циклопентилом. 1 -
Мо примера В2 Т.пл.. "С|Молекулярная | НКМЗ или анализ (вьічисл) 95С, УН, |НКМЗ или анализ (найдено) 96С, 95Н, (Се) масса М М 88-92 гео НАМ (Мем) 3002188 їй ШІ Шо Що й й Шо Щі 7 ще 175 22 2-хлорфенил| /132- 367,89 65,29, 6,03, 19,05 65,24 6,42, 18,83 134 о веди 00000000 Ме (т) 30 27 2-хлорпирид-З-ил| /181- 368,87 61,86, 5,74, 22,79 61,90, 5,94, 23,05 163 бо 28 2-йодофенил 145- 459,34 52,29, 4,83, 15,25 51,64, 5,00, 14,89 147 29|2-трифтор-метилфенил 154 - АО1,44 62,83, 5,53, 17,45 61,43, 5,53, 16,74 155
ШИ М Шо и й Що й 65 145
Пример 31 5,6-Дигидро-7-зтил-9-(4-фторфенил)-3-(1-метилциклогекс-1-ил)-9Н-пиразолої|З,4-с|-1,2,4-триазолої|4,3-а|пири дин 3-Зтил-1(4-фторфенил-7-тио-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло!|3,4-с|Іпиридин (0,092г) растворяли в безводном пиридине (мл) и нагревали полученньій раствор до 702. Добавляли безводньій гидразин (2мл), после чего желтьій раствор медленно становился бежевьм. Через 5 минут при пониженном давлении удаляли летучие вещества, что позволило получить твердое вещество желтого цвета. Затем добавляли безводньй пиридин (бБмл), а вслед за ним хлористьїй 1-метилцикло-гексанкарбонил (0,2г). После перемешивания в течение 2 часов 7/0 при комнатной температуре и пониженном давлениий удаляли пиридин, а остаток растворяли в диметилформамиде (5мл). После перемешивания при нагреваний с обратньм холодильников в течение 12 часов зтот раствор охлаждали до комнатной температурьі, разбавляли водой и зкстагировали зтилацетатом.
Соединеннье органические вещества промьівали водой и рассолом, а затем сушили над сульфатом натрия. В результате концентрирования при пониженном давлений бьло получено светло-коричневое масло. Зто масло 75 очищали посредством хроматографии на колонке из силикагеля с использованием в качестве злюента смеси зтилацетата и гексана с соотношением 1 : 2, в результате чего бьіло получено 0,09г светло-желтого твердого вещества. Температура плавления 60 - 612; масс-спектрометрия (т/л) 380.
Результать! исследования биологической активности соединений изобретения, полученньіїх в результате исследований іп міго ингибирования фосфодизстеразь ІМ д" в в"
М | М с 2 в--у І М а о в
ММ
«-
Пр.Мо в! в2 Зв СР-АМО ||СвОоТ, Г ОБО 10 МКМ Ге) 1 що т НОНО сР-З25З8ВА) 1,28 не исследовали
З | тх ю ри « 2 ри НІНО сСР-325167 013 не исследовали « з - . и?
З рак о НІНІ сР-З4965Б| 0,28 не исследовали сн, 1
А ра Н НО сСР-349656 1,72 не исследовали
Ф сн о СН»
Фо З - о 5 ри 5 НО Н| сР-ЗБІ565) 012 не исследовали б5 ши НІНІ сСР-352131) 018 не исследовали сн, 7 УТтеОН НІ НІНСР-352719. 0,76 не исследовали
Осн
З тон Он ни Н ні сСР-354218 412 не исследовали
З с о «-- ' «со ра іч Н но сСР-354221 1,00 не исследовали Ф
СН. а
ІС о) не СІ «І 10 н ні н|і СР-354223 8,85 не исследовали зон н.с М. «
З З Х - с / з 11 ГНН оно сСР-355619 0,5БО0 не исследовали
ТОН т» З 1 (Се) б 50 - й 12 7 тон, Н ні ні СР-3Б57429 1,29 не исследовали | ,
Ф) ко бо 13 Н ні ні СР-3Б57430 1,69 не исследовали ев он ОО б5
14 фія ні ні СР-360099 2,85 не исследовали ре сн, | "т
Е і 15 ні ні СР-360102 0,23 не исследовали ля 16 ТСН НІ но сСР-360104 2,26 не исследовали
З
М он 17 ри Ібн; ов ні ні СР-360105 3,80 не исследовали
СН» ( і с
З. (о)
Ї
18 ні ні СР-381399| 0,090 не исследовали -- бот ко з
Ф що ю 19 СР-325366) 0,095|200Омг/кг п.о. ; зв ит он, С "г ІЙ ен ни М « 20 тон | м ль ЧИ ні ні СР-352073 0,20 не исследовали шщ с З
І» | С, я | Нед шин ол
З
1 ік 22 ) СІ - я ні ні СР-3Б5Б233| 0,085 не исследовали - й 23 ТОН СІ ні ні СР-355236| 1,86 не исследовали (Ф, Кк! іме) бо 24 тон ні ні СР-361368| 0,096 не исследовали 65 З ни -19-
25 ні ні СР-361369 1,09 не исследовали
З й Сн
З
26 тон ні ні СР-361548) 0,029 не исследовали
З
СН. 27 тон ХУ ні ні СР-373293| 0,32 не исследовали з
М. 2
С
28 ні ні СР-373294 0,16 не исследовали с з тон
З (8) «--
І (Се) 29 тон ні ні СР-373296 0,43 не исследовали ФУ
З | ю «
Е
«
Е Е ші - ІФ) тон І ні ні СР-373807| 0,080 не исследовали
З и не сн, г» сн, й 31 ні н 0,15 не исследовали
Ф 50 - сн,
Е
Ф) іме)
Claims (5)
1. Трициклические 5,6-дигидро-9Н-пиразолої|3,4-с|-1,2,4-триазоло|4,3-аІипиридиньі формульі!: б5 в р 10 70 й МА- - -М З и их фармацевтически приемлемьсе соли, где В! - водород, (С--Св)алкил, (Сі-Се)алкокси, (Со-Сл)алкенил, фенил, диметиламино, (Сз-Св)циклоалкил, (С3-Св)циклоалкил(С-Сз)алкил или (С.і-Св)ацил, где алкильнье, фенильнье или алкенильнье группь! могут бьіть замещеньї одной или двумя гидроксильньми, (С 1-Сз)алкильньіми или трифторметильньми группами или одним-тремя галогенами; 2 и ВЗ каждьй, независимо, вьбран из группьі, включающей водород, (С4-С.-/)алкил,
(С.-С,)алкокси(С,-С.)алкил, (Со-С14)алкенил, (С3-С7)циклоалкил, (Сз-С7)циклоалкил(С.-Со)алкил, насььщщенную или ненасьщенную (Су/-С7)гетероциклическую(СН»о); группу, где п равно 0, 1 или 2, которая содержит в качестве гетероатома один или два, вьібранньй из группьії, включающей кислород, серу, сульфонил, азот и МА", где КЕ? является водородом или (С1-С/)алкилом; или группу формуль! сч в! ЇЇ ' (в, о -(и35, 1 «- где а является цельім числом от 1 до 5; Б и с равняются 0 или 1; Ге о представляет собой водород, гидрокси, (Со 4-Св)алкил, (Со-Св)алкенил, (С.--Св)алкокси, (С3-Се)циклоалкокси, галоген, трифторметил, СО»ВЗ, СОМ", МАЯ", МО» или 5О2МАВ, где КЗ и В Ф каждьй, независимо, является водородом или (С.4-С/)алкилом; І в) где 2 - обозначает кислород, серу, 50», СО или МЕ, где 28 являєтся водородом или (С .4-С;)алкилом, и У - «Е обозначает (Сі-Св)алкилен или (Со-Св)алкенил, необязательно замещенньй одной или двумя (Сі-С7)алкильньіми или (С3-С7)циклоалкильньмми группами; где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, алкоксиалкильная или гетероциклическая группа может бьть замещена от одной до четьірнадцати, предпочтительно от одной до пяти, из групп, включающих (С .-Со)алкил, трифторметил или « Талогені и шщ с В и в'я каждьй, независимо, вьібран из группьї, включающей водород, (Сі-Св)алкил, (Сі-Св)алкокси , з» (С8-Сіо)арил и (Св-Со)арилокси.
"
2. Соединение по пункту 1, где В! представляет собой метил, зтил или изопропил.
3. Соединение по пункту 1, где ВЗ представляет собой (С 1-Св)алкил, (Со-Св)алкенил, (С3-С7)циклоалкил, (С4-С7)циклоалкил(С1-Со)алкил или фенил, необязательно замещенньй 1 или 2 группами, вьібранньми из те водорода, гидрокси, (С4і-Св)алкила, (Со-Св)алкенила, (С--Св)алкокси, галогена, трифторметила, сов ; о сОоМмеЯв", МеВ", МО» или 502МВУВ', где 29 и в/ каждьй, независимо, являєтся водородом или о (С.-С)алкилом.
4. Соединение по пункту 1, вьібранное из группьії, включающей: Ме, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-фенил-9Н-пиразоло!|З3,4-с|-1,2,4-триазолої|4,3-а|пиридин; як 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-(4-пиридил)-9Н-пиразолої|3,4-с1-1,2,4-триазолої|4,3-а|пиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-(З-тиенил)-9Н-пиразоло!|З3,4-с|-1,2,4-триазолої|4,3-а|пиридин; 3З,9-дициклопентил-5,6б-дигидро-7-зтил-9Н-пиразолої|3,4-с|-1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-(1-метилциклогекс-1-ил)-9Н-пиразолої|З,4-с|-1,2,4-триазолої|4,3-а|пириди н; Ф) З-(трет-бутил)-9-циклопентил-5,б6-дигидро-7-зтил-9УН-пиразолої|3,4-с|-1,2,4-триазоло|4,3-а|пиридин; ка 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-(тиен-2-ил)-9Н-пиразолої|3,4-с1-1,2,4-триазолої|4,3-а|пиридин; 3-(2-хлорфенил)-9-циклопентил-5,6б-дигидро-7-зтил-9Н-пиразолої|3,4-с1-1,2,4-триазолої|4,3-а|пиридин; во 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-зтил-3-(2-йодофенил)-9Н-пиразоло!ї3,4-с|-1,2,4-триазолої|4,З-а|пиридин; и 5,6-дигидро-7-зтил-9-(4-фторфенил)-3-(1-метилциклогекс-1-ил)-9Н-пиразолої|3,4-с|-1,2,4-триазоло|4,3-а|пирид ин.
5. Способ ингибирования фосфодизстеразь! (РОЕ) типа ІМ, отличающийся тем, что включаєт введение пациенту зффективного количества соединения по пункту 1. 65 6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей фосфодизстеразу (РОЕ) типа ІМ активностью, отличающаяся тем, что содержит зффективное количество соединения по пункту 1 и фармацевтически приемлемьій носитель. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 5, 15.05.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «- «со (22) ІС) « -
с . и? щ» 1 се) б 50 - Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB1995/000429 WO1996039408A1 (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | TRICYCLIC 5,6-DIHYDRO-9H-PYRAZOLO[3,4-c]-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-α]PYRIDINES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45961C2 true UA45961C2 (uk) | 2002-05-15 |
Family
ID=74207447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96052073A UA45961C2 (uk) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | ТРИЦИКЛІЧНІ 5,6-ДИГІДРО-9Н-ПІРАЗОЛО[3,4-с]-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИНИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ (PDE) ТИПУ IV, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA45961C2 (uk) |
-
1995
- 1995-06-06 UA UA96052073A patent/UA45961C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2931724B1 (en) | Pyridonemorphinan analogs and biological activity on opioid receptors | |
| EP3653625B1 (en) | Fused ring derivative having mgat-2 inhibitory activity | |
| US6303613B1 (en) | Aminopyrimidine derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as pharmaceuticals | |
| US9902726B2 (en) | Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands | |
| RU2161158C2 (ru) | Трициклические 5,6-дигидро-9h-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а] пиридины, способ ингибирования фосфодиэстеразы типа iу и способ ингибирования продуцирования фактора опухолеспецифического некроза | |
| US11773108B2 (en) | Indene derivatives useful in treating pain and inflammation | |
| US11845727B2 (en) | Aldehyde and ketone derivatives of psilocybin and methods of using | |
| AU2853299A (en) | Heterocyclic compounds, their production and use as tachykinin receptor antagonists | |
| EP2546255A1 (en) | Benzazepine compound | |
| UA45961C2 (uk) | ТРИЦИКЛІЧНІ 5,6-ДИГІДРО-9Н-ПІРАЗОЛО[3,4-с]-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИНИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ (PDE) ТИПУ IV, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ | |
| NZ746311A (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives | |
| JP2001521517A (ja) | 化合物 | |
| TW202140009A (zh) | ３－甲醯胺基－４－羥基納曲酮氘代衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| WO2000006576A1 (en) | Compounds | |
| MXPA97009869A (en) | Derivatives of useful catecol dieters, pharmaceutical compositions that contain them, yuso de los mis | |
| HK1142496A1 (en) | Therapeutic pyrazoloquinoline urea derivatives | |
| HK1043305A (en) | Heterocyclic compounds, their production and use as tachykinin receptor antagonists | |
| HK1142496B (en) | Therapeutic pyrazoloquinoline urea derivatives | |
| HK1142774A1 (en) | Pyrazolopyridinium derivative for treatment |