UA44537A

UA44537A - GEL BASED ON DICLOFENAC SODIUM AND METHOD OF OBTAINING IT

Info

Publication number: UA44537A
Application number: UA2001053292A
Authority: UA
Inventors: Філя Іванівна Жебровська; Филя Ивановна Жебровская; Олег Романович Сяркевич; Володимир Миколайович Коваленко; Владимир Николаевич Коваленко; Марина Іллінічна Борщевська; Марина Ильинична Борщевская
Original assignee: Відкрите Акціонерне Товариство "Фармак"; Открытое Акционерное Общество "Фармак"
Priority date: 2001-05-16
Filing date: 2001-05-16
Publication date: 2002-02-15

Abstract

Gel on the basis of sodium diclofenac contains ethylene glycol or propylene glycol, or 1,3-buthylene glycol, or the mixture of the above listed glycols, alcohol or alcohol mixture, polymer, block-copolymer of propylene oxide and ethylene, and methyl ester of 4-hydroxybenzoic acid. Higher alcohol or mixture of higher alcohols is used as the alcoholic component. Polyethylene oxide is used as a polymer. The method of preparation of the gel comprises the mixing of sodium diclofenac with ethylene glycol or propylene glycol, or 1,3-buthylene glycol, or the mixture of the above listed glycols. In addition to sodium diclofenac methyl ester of 4-hydroxybenzoic acid is also mixed with glycol. The mixture of the ingredients is mixed with the preliminary prepared mixture of higher alcohol or alcohol mixture with polyethylene oxide and block-copolymer of propylene oxide and ethylene. The components are mixed at 42-48°C. Then the mixture is cooled down to 32-35°C upon continuous stirring till the gel is formed, glycol is added and upon mixing the mixture is kept within 10-12 hours for final maturation.

Description

Винахід відноситься до фармацевтичної промисловості, а саме до препаратів для зовнішнього використання у формі гелю.The invention relates to the pharmaceutical industry, namely to preparations for external use in the form of a gel.

Диклофенак натрію являє собою похідне фенілоцтової кислоти, яке є нестероїдним лікарським засобом, для лікування запалень та усунення болі.Diclofenac sodium is a derivative of phenylacetic acid, which is a non-steroidal drug for the treatment of inflammation and pain relief.

Відомий гель на основі диклофенаку натрію, який включає розчинники: воду, нижчий спирт (етанол, пропанол) та гліколь (етиленгліколь або пропіленгліколь або 1,3-бутиленгліколь), карбоксивінільний полімер (наприклад Сагборої! - 940 ), як гелеутво-рюючий компонент, та слабку лугу (аліфатичний амін) для зниження рН гелю до 6 - 8. (ЕР Мо 0147476).A known gel based on diclofenac sodium, which includes solvents: water, lower alcohol (ethanol, propanol) and glycol (ethylene glycol or propylene glycol or 1,3-butylene glycol), carboxyvinyl polymer (for example, Sagboroi! - 940 ), as a gel-forming component, and a weak alkali (aliphatic amine) to reduce the pH of the gel to 6 - 8. (ER Mo 0147476).

Гідрофільна основа гелю сприяє підвищенню осмолярної активності гелю, але наявність у складі гелю води та луги не дозволяють довго зберігати гель без зниження кількості діючої речовини.The hydrophilic base of the gel helps to increase the osmolar activity of the gel, but the presence of water and alkali in the composition of the gel does not allow the gel to be stored for a long time without reducing the amount of the active substance.

Спосіб одержання цього відомого гелю на основі диклофенаку натрію включає розчинення його у нижчому спирті, додавання водного розчину карбоксівініллолімеру та гліколю при постійному перемішуванні. Після цього, при продовженні перемішування, додають агент, що нейтралізує, до одержання рН - 6 - 8. Утворення стабільного гелю забезпечується використанням надшвидких мішалок (» 1000об/хв ) для одержання розчину полімеру, та для ретельного перемішування основи та діючої речовини. Таке інтенсивне перемішування, особливо на етапі розчинення полімеру, викликає внесення повітря в масу, що перемішується, у вигляді дрібних бульбашок. Для видалення розчиненого повітря необхідно застосування додаткової операції вакуумування, що потребує використання складної та дорогої апаратури і кінець кінцем підвищує собівартість препарату.The method of obtaining this well-known gel based on diclofenac sodium includes dissolving it in lower alcohol, adding an aqueous solution of carboxyvinyl polymer and glycol with constant stirring. After that, with continued mixing, a neutralizing agent is added until the pH is - 6 - 8. The formation of a stable gel is ensured by the use of high-speed mixers (» 1000 rpm) for obtaining the polymer solution and for thorough mixing of the base and the active substance. Such intense mixing, especially at the stage of dissolving the polymer, causes the introduction of air into the mixed mass in the form of small bubbles. To remove dissolved air, an additional vacuum operation is required, which requires the use of complex and expensive equipment and ultimately increases the cost of the drug.

Задача, що вирішується винаходом, полягає в створенні гелю на основі диклофенаку натрію, який, завдяки використанню інших та введенню додаткових гелеутворюючих компонентів, які не є лугами, та не включають води, мав би підвищений термін зберігання гелю без зміни вмісту діючої речовини.The problem solved by the invention is to create a gel based on diclofenac sodium, which, due to the use of other and the introduction of additional gel-forming components that are not alkalis and do not include water, would have an increased shelf life of the gel without changing the content of the active substance.

Задача вирішується гелем на основі диклофенаку натрію, що містить етиленгліколь або пропіленгліколь або 1,3- бутиленгліколь або суміш гліколів, що перелічені, спирт або суміш спиртів та полімер, в який, відповідно до винаходу, додатково вводять блоксополімер окису пропілену та етилену та метиловий ефір 4-гідроксибензойної кислоти, як спирт використовують вищий спирт, або суміш вищих спиртів, а як полімер - поліетиленоксид, при наступному співвідношенні компонентів гелю, масою: диклофенак натрію 1,0- 3,0 гліколь або суміш гліколей 5,5-6,0 блоксополімер окису пропілену та етилену 11,0-3,0 вищий спирт або суміш вищих спиртів 3,0-5,0 метиловий ефір 4- гідроксибензойної кислоти 01-02 поліетиленоксид решта.The problem is solved by a gel based on diclofenac sodium, containing ethylene glycol or propylene glycol or 1,3-butylene glycol or a mixture of the glycols listed, alcohol or a mixture of alcohols and a polymer, into which, according to the invention, block copolymer of propylene oxide and ethylene and methyl ether are additionally introduced 4-hydroxybenzoic acid, higher alcohol or a mixture of higher alcohols is used as an alcohol, and polyethylene oxide is used as a polymer, with the following ratio of gel components, by weight: diclofenac sodium 1.0-3.0 glycol or a mixture of glycols 5.5-6.0 block copolymer of propylene oxide and ethylene 11.0-3.0 higher alcohol or a mixture of higher alcohols 3.0-5.0 methyl ether of 4-hydroxybenzoic acid 01-02 polyethylene oxide the rest.

Відповідно до винаходу, використовують спирти Сів, 17 - цетиловий або суміш цетилового та стеарилового спиртів.According to the invention, alcohols Civ, 17 - cetyl alcohol or a mixture of cetyl and stearyl alcohols are used.

Співвідношення вищих спиртів у суміші довільне.The ratio of higher alcohols in the mixture is arbitrary.

Відповідно до винаходу, використовують поліетиленоксид з середньою молекулярною масою, що дорівнює 400 (ПЄО-400).According to the invention, polyethylene oxide with an average molecular weight of 400 (PEO-400) is used.

Ступінь полімеризації, що відповідає цій молекулярній масі забезпечує гелеутворення суміші компонентів, що заявляється, та необхідну для препарату в'язкість системи.The degree of polymerization corresponding to this molecular weight ensures the gelation of the mixture of components, which is claimed, and the necessary viscosity of the system for the preparation.

Відповідно до винаходу, переважно використовують пропіленгліколь. Це викликано широким виробництвом пропіленгліколю та його нижчою вартістю. Використання інших гліколів або їх сумішей не змінюють технічний результат, що досягається при використанні пропіленгліколю.According to the invention, propylene glycol is preferably used. This is due to the widespread production of propylene glycol and its lower cost. The use of other glycols or their mixtures does not change the technical result achieved when using propylene glycol.

В якості блоксополімеру окису пропілену та етилену використовували сополімер під промисловою маркою "проксанол - 268" або "Роюхатег-338" відповідно до ШОР.23.As a block copolymer of propylene oxide and ethylene, a copolymer under the trade mark "Proxanol - 268" or "Royukhateg-338" was used in accordance with SHOR.23.

Використовували метиловий ефір 4-гідроксибензойної кислоти, що промислове випускається під торговою маркою "ніпагін".We used the methyl ester of 4-hydroxybenzoic acid, which is commercially produced under the trade mark "Nipagin".

Використання ніпагіну обумовлено необхідністю введення антисептика, роль якого в прототипі виконує нижчий спирт.The use of nipagin is due to the need to introduce an antiseptic, the role of which in the prototype is performed by a lower alcohol.

Гель, що описаний, має рН :- 6,0 - 7,0, без додавання луги.The described gel has a pH of: - 6.0 - 7.0, without the addition of alkali.

Використання полієтиленоксиду та блоксополімеру окису пропілену та етилену забезпечує утворення стійкої структури гелю, а поєднання полімерної структури з застосуванням вищих спиртів - цетилового або суміші цетилового та стеарилового спиртів - дозволяє забезпечити ефективне та пролонговане вивільнення діючої речовини. Таким чином, новий склад та структура гелю забезпечує необхідний рівень фізико - хімічних властивостей гелю при відсутності води та луги, що в свою чергу забезпечує подовженість терміну зберігання гелю без зниження вмісту активної речовини.The use of polyethylene oxide and a block copolymer of propylene oxide and ethylene ensures the formation of a stable gel structure, and the combination of a polymer structure with the use of higher alcohols - cetyl alcohol or a mixture of cetyl and stearyl alcohol - allows for effective and prolonged release of the active substance. Thus, the new composition and structure of the gel provides the necessary level of physico-chemical properties of the gel in the absence of water and alkali, which in turn ensures an extension of the gel's shelf life without reducing the content of the active substance.

Задача, що вирішується винаходом, також полягає в розробці способу одержання гелю на основі диклофенаку натрію, який шляхом застосування іншого принципу утворення гелю за рахунок взаємодії компонентів, шляхом застосування іншого полімеру, додаткових компонентів та іншої послідовності і параметрів операцій, дозволив би усунути утворення повітряних бульбашок в гелі без застосування додаткового вакуумування.The problem solved by the invention also consists in the development of a method of obtaining a gel based on diclofenac sodium, which by applying another principle of gel formation due to the interaction of components, by using a different polymer, additional components and a different sequence and parameters of operations, would allow to eliminate the formation of air bubbles in the gel without the use of additional vacuuming.

Задача вирішується способом одержання гелю на основі диклофенаку натрію шляхом перемішування диклофенаку натрію з етиленгліколем або пропіленгліколем або 1,3-бутиленгліколем або сумішшю гліколів, що перелічені, спиртом, або сумішшю спиртів та полімером, в якому відповідно до винаходу, одночасно з диклофенаком натрію, з гліколем або сумішшю гліколей перемішують метиловий ефір «4-гідроксибензойної кислоти при наступному співвідношенні компонентів, мас. частин: диклофенак натрію 1,0- 3,0 метиловий ефір 4- гідроксибензойної кислоти 01-02 гліколь або суміш гліколей 5,25-5,75 суміш яких перемішують з попередньо приготованою сумішшю вищого спирту або сумішшю вищих спиртів з поліетиленоксидом та блоксополімером окису пропілену та етилену при температурі 42 - 48"С, довільно охолоджують при перемішуванні до 32 - 35"С та до утворення гелю, додають гліколь у співвідношенні масових частин: гель 99,75 гліколь 0,25 перемішують та витримують протягом 10 - 12 годин для встановлення фізико-хімічної рівноваги системи.The problem is solved by the method of obtaining a gel based on diclofenac sodium by mixing diclofenac sodium with ethylene glycol or propylene glycol or 1,3-butylene glycol or a mixture of the glycols listed, alcohol, or a mixture of alcohols and a polymer, in which, according to the invention, simultaneously with diclofenac sodium, with 4-hydroxybenzoic acid methyl ether is mixed with glycol or a mixture of glycols in the following ratio of components, wt. parts: diclofenac sodium 1.0-3.0 methyl ether of 4-hydroxybenzoic acid 01-02 glycol or a mixture of glycols 5.25-5.75 which mixture is mixed with a previously prepared mixture of higher alcohol or a mixture of higher alcohols with polyethylene oxide and a block copolymer of propylene oxide and ethylene at a temperature of 42 - 48"С, cool arbitrarily with stirring to 32 - 35"С and until the formation of a gel, add glycol in the ratio of mass parts: gel 99.75 glycol 0.25, mix and stand for 10 - 12 hours to set physicochemical equilibrium of the system.

Встановлення рівноваги визначають по незмінності показника рН системи протягом 2 - З годин при витримуванні.The establishment of equilibrium is determined by the invariance of the pH of the system during 2-3 hours of exposure.

Приготування полімерної основи, відповідно до винаходу, проводять шляхом перемішування вищого спирту або суміші вищих спиртів з блоксополімером окису пропілену та етилену та поліетиленоксидом при нагріванні до температури 80 - 857С у співвідношенні масових частин: вищій спирт або суміш вищих спиртів 3-5 блоксополімер окису пропілену та етилену 11-13 поліетиленоксид 20 після чого, до одержаної суміші знову додають поліетиленоксид у співвідношенні масових частин суміші та поліетиленоксиду, що дорівнює: суміш 34,0 - 38,0 поліетиленоксид 52,8 - 59,4 та довільно охолоджують при перемішуванні до 42 - 48760.Preparation of the polymer base, according to the invention, is carried out by mixing a higher alcohol or a mixture of higher alcohols with a block copolymer of propylene oxide and ethylene and polyethylene oxide when heated to a temperature of 80 - 857C in the ratio of mass parts: higher alcohol or a mixture of higher alcohols 3-5 block copolymer of propylene oxide and of ethylene 11-13 polyethylene oxide 20 after which polyethylene oxide is again added to the resulting mixture in the ratio of mass parts of the mixture and polyethylene oxide, which is equal to: mixture 34.0 - 38.0 polyethylene oxide 52.8 - 59.4 and arbitrarily cooled with stirring to 42 - 48760.

Для утворення структури гелю використовується утворення гелю за рахунок фізико-хімічної взаємодії розчинів з блоксополімеру окису пропілену та етилену та поліетиленоксиду. При цьому встановлюється фізико-хімічна рівновага системи та забезпечується її рН :- 6 - 7. Такий спосіб не потребує застосування надшвидких мішалок і не приводить до внесення повітря в структуру гелю, тим самим виключається необхідність вакуумування гелю.For the formation of the gel structure, gel formation is used due to the physical and chemical interaction of solutions from the block copolymer of propylene oxide and ethylene and polyethylene oxide. At the same time, the physico-chemical balance of the system is established and its pH is ensured:- 6 - 7. This method does not require the use of high-speed stirrers and does not lead to the introduction of air into the gel structure, thereby eliminating the need to vacuum the gel.

Графіки, які характеризують стабільність гелю, приготованому відповідно прикладу 1, визначену відповідно до прискореної методики, показані на фіг. 1.Graphs characterizing the stability of the gel prepared according to example 1, determined according to the accelerated method, are shown in Fig. 1.

Графіки, які характеризують стабільність гелю, приготованому відповідно прикладу 1 прототипу, показані на фіг. 2.The graphs characterizing the stability of the gel prepared according to example 1 of the prototype are shown in Fig. 2.

Приклад 1. 1,0г диклофенаку натрію та 0,2г ніпагіну розчиняли у 5,25г пропіленгліколю при кімнатній температурі та перемішуванні. В іншому реакторі при перемішуванні та нагріванні до температури 80"С розчиняли 4,0г цетилового спирту та 12,0г проксанолу - 268 у 20,0г 160-400, протягом 15 хвилин після чого додавали ще 57,3г ПЄО-400. Масу перемішували до охолодження до 42"С та додавали попередньо приготований розчин диклофенаку натрію та метилового ефіру 4-оксибензойної кислоти в гліколі. Одержану суміш перемішували до загуснення та охолоджування до 32"С після чого додавали 0,25г пропіленгліклю при продовженні перемішування протягом 10 хвилин. Одержаний гель витримували для встановлення рівноваги системи 12 годин. На всіх етапах застосовували режим перемішування 30 - 45Боб/хв.Example 1. 1.0 g of sodium diclofenac and 0.2 g of nipagin were dissolved in 5.25 g of propylene glycol at room temperature and stirring. In another reactor, while stirring and heating to a temperature of 80"C, 4.0 g of cetyl alcohol and 12.0 g of Proxanol - 268 were dissolved in 20.0 g of 160-400, after which 57.3 g of PEO-400 was added for 15 minutes. The mass was stirred until cooling to 42"C and a pre-prepared solution of sodium diclofenac and methyl ether of 4-oxybenzoic acid in glycol was added. The resulting mixture was stirred until it thickened and cooled to 32"C, after which 0.25 g of propylene glycol was added while continuing to stir for 10 minutes. The resulting gel was kept for 12 hours to establish the equilibrium of the system. At all stages, a stirring mode of 30 - 45 rpm was used.

Одержаний гель мав рН - 6,5 та в'язкість - 2000Оспу.The resulting gel had a pH of 6.5 and a viscosity of 2000 Osp.

Дані, що характеризують конкретні приклади одержання гелю на основі диклофенаку натрію (ДКФН), способом, що заявляється, наведені в таблицях 1 та 2.Data characterizing specific examples of obtaining a gel based on diclofenac sodium (DKFN) by the claimed method are shown in Tables 1 and 2.

Таблиця 1Table 1

Приготування розчину ДКФН Приготування полімерної основиPreparation of DKFN solution Preparation of polymer base

Г Г Г Г Г сгрсгс год 1 11 02 | 55 | 4 | 12 го 57з|вомо|за| о25| 12 4171102 | 5» | я | 72 со |веяіво|м|ва| ов 2Г Г Г Г sgrsgs hours 1 11 02 | 55 | 4 | 12 th 57 z|vomo|za| o25| 12 4171102 | 5" | i | 72 so |veyaivo|m|va| ov 2

Таблиця 2Table 2

Г Г г г г Г спуГ Г г г Г spu

Суміш гліколів у Проксанол 7 4 1 01 співвідношенні 5,5 р 11,0 Цетиловий З 79,4 "119000 1 268 оMixture of glycols in Proxanol 7 4 1 01 ratios 5.5 r 11.0 Cetyl Z 79.4 "119000 1 268 o

Недотримання послідовності та співвідношень компонентів гелю приводить до порушення фізико-хімічних та технологічних характеристик лікарського гелю, та відповідно до зниження вмісту диклофенаку натрію при його зберіганні.Failure to observe the sequence and ratios of gel components leads to a violation of the physico-chemical and technological characteristics of the medicinal gel, and accordingly to a decrease in the content of diclofenac sodium during its storage.

Дані, що характеризують зміну вмісту активної речовини в гелі, який приготований відповідно до заявки та за прототипом (при 40"С, 507С та 607С ) представлені графіком.Data characterizing the change in the content of the active substance in the gel prepared according to the application and according to the prototype (at 40"C, 507C and 607C) are presented in a graph.

Порівняння графіків фіг. 1 та фіг. 2 показує, що зменшення вмісту активної речовини при зберіганні гелю, що заявляється, проходить повільніше ніж в гелі за прототипом. Зберігання гелю в умовах виробництва - при 207С дозволяє зберігати його без зміни кількості диклофенаку натрію в ньому протягом двох років. 0 50 100(дні) 10095 9095 909 8509о 5090 7075 7096 607 606Comparison of the graphs of fig. 1 and fig. 2 shows that the reduction of the content of the active substance during storage of the claimed gel is slower than in the gel according to the prototype. Storage of the gel in production conditions - at 207C allows you to store it without changing the amount of diclofenac sodium in it for two years. 0 50 100 (days) 10095 9095 909 8509o 5090 7075 7096 607 606

Фіг.1 0 50 100(дні) 10096 9095 9070 8099 80 7096 70 6090 боFig.1 0 50 100 (days) 10096 9095 9070 8099 80 7096 70 6090 bo

Фіг.2Fig. 2

Claims

1. Gel based on diclofenac sodium, containing ethylene glycol or propylene glycol, or 1,3-butylene glycol, or a mixture of the glycols listed, an alcohol or a mixture of alcohols and a polymer, which is characterized by the fact that it additionally contains a block copolymer of propylene oxide and ethylene, methyl ether of 4-hydroxybenzoic acid, a higher alcohol or a mixture of higher alcohols is used as an alcohol, and polyethylene oxide is used as a polymer, with the following ratio of gel components, weight 905: diclofenac sodium 1.0-3.0 glycol 5.5-6.0 oxide block copolymer propylene 11.0-15.0 and ethylene higher alcohol or a mixture of higher 3.0-5.0 alcohols methyl ether 4- 0.1-0.2 hydroxybenzoic acid polyethylene oxide the rest

2. Gel according to claim 1, which differs in that propylene glycol is mainly used as glycol.

3. The gel according to claim 1, which differs in that cetyl alcohol or a mixture of cetyl and stearyl alcohols is used as a higher alcohol or a mixture of higher alcohols.

4. Gel according to claim 1, which differs in that polyethylene oxide with an average molecular weight of 400 is used.

5. The method of obtaining a gel based on diclofenac sodium by mixing diclofenac sodium with ethylene glycol or propylene glycol, or 1,3-butylene glycol, or a mixture of the glycols listed, alcohol or a mixture of alcohols and a polymer, which differs in that simultaneously with diclofenac sodium, with 4-hydroxybenzoic acid methyl ether is mixed with glycol or a mixture of glycols in the following ratio of components, wt. parts: diclofenac sodium 1.0-3.0 methyl ether 4- 0.1-0.2 hydroxybenzoic acid glycol or a mixture of glycols 5.25-5.75, the mixture of which is mixed with a previously prepared mixture of higher alcohol or a mixture of higher alcohols with polyethylene oxide and block copolymer of propylene oxide and ethylene at a temperature of 42-48"С, cool arbitrarily with stirring to 32-35"7С and until the formation of a gel, add glycol in the ratio of mass parts: gel 99.75 glycol 0.25, mix and stand for 10 -12 hours for ripening.

6. The method according to claim 5, which differs in that the preparation of the polymer base is carried out by mixing higher alcohol or a mixture of higher alcohols with a block copolymer of propylene oxide and ethylene and polyethylene oxide when heated to a temperature of 80-85 "С in the ratio of mass parts: higher alcohol or a mixture of higher 3-5 alcohols, a block copolymer of propylene oxide 11-13 and ethylene polyethylene oxide 20, after which polyethylene oxide is again added to the resulting mixture in the ratio of mass parts of the mixture and polyethylene oxide, which is equal to: mixture 34.0-38.0 polyethylene oxide B52.8-59, 4, and arbitrarily cooled with stirring to 42-4876.