UA123813C2 - Заміщені індазоли, способи їх одержання, фармацевтичні препарати, які їх містять, та їх застосування для одержання лікарських засобів - Google Patents

Abstract

Дана заявка стосується нових заміщених індазолів, способів їх одержання, їх застосування окремо або в комбінаціях для лікування і/або профілактики захворювань, і їх застосування для виробництва лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань, особливо для лікування і/або профілактики ендометріозу і асоційованого з ендометріозом болю і інших ендометріозасоційованих симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія і дисхезія, лімфоми, ревматоїдного артриту, спондилоартриту (особливо псоріатичного спондилоартриту і хвороби Бехтерєва), червоного вовчака, розсіяного склерозу, дегенерації жовтої плями, ХОЗЛ, подагри, жирових порушень печінки, резистентності до інсуліну, неопластичних порушень і псоріазу.

Description

виробництва лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань, особливо для лікування і/або профілактики ендометріозу і асоційованого з ендометріозом болю і інших ендометріозасоційованих симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія і дисхезія, лімфоми, ревматоїдного артриту, спондилоартриту (особливо псоріатичного спондилоартриту і хвороби Бехтерева), червоного вовчака, розсіяного склерозу, дегенерації жовтої плями, ХОЗЛ, подагри, жирових порушень печінки, резистентності до інсуліну, неопластичних порушень і псоріазу.

Дана заявка стосується нових заміщених індазолів, способів їх одержання, проміжних сполук для застосування при одержанні нових сполук, застосування нових заміщених індазолів для лікування і/або профілактики захворювань і їх застосування для виготовлення лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань, особливо проліферативних порушень, аутоїмунних порушень, метаболічних і запальних порушень, таких як ревматоїдний артрит, спондилоартрит (особливо псоріатичний спондилоартрит і хвороба Бехтерєва), хронічне обструктивне захворювання легенів (скорочення: ХОЗЛ), розсіяний склероз, системний червоний вовчак, подагра, метаболічний синдром, жировий гепатит печінки, резистентність до інсуліну, ендометріоз і викликаний запаленням або хронічний біль, а також лімфоми.

Даний винахід стосується нових заміщених індазолів загальної формули (І), які інгібують асоційовану з рецептором інтерлейкіну-1 кіназу 4 (ІКАКА).

Людська ІКАКА (асоційована з рецептором інтерлейкіну-1 кіназа 4) відіграє ключову роль в активації імунної системи. Отже, дана кіназа є важливою терапевтичною молекулою-мішенню для розвитку речовин, які інгібують запалення. ІКАКА експресується великою кількістю клітин і опосередковує сигнальну трансдукції (0ЇІ-подібних рецепторів (ТІК), крім ТІ КЗ, і рецепторів сімейства інтерлейкіну (13-18, що складається з ІГ-1К (рецептор), І--188, 1 -3З3К і 1-з36А (Чапежшау апа Меагпйом, Аппи. Нем. Іттипої., 2002; ОіпагеПйо, Аппи. Нем. Іттипої!., 2009;

Наппегу апа Вом/є, Віоспетіса! Рнпаптасо!іоду, 2010).

Ні ІКАКА-нокаутні миші, ні людські клітини пацієнтів, які не мають ІКАКА4, не реагують на стимуляцію за допомогою ТІК (за винятком ТІ КЗ) і сімейства ІЇ/-18 (5и2икКі, зи2икКі, та ін.,

Майшге, 2002; Баміазоп, Сиїптіє, та ін., Тпе дошигпа! ої Іттипоїіоду, 2006; Ки, моп Вегпцібй, та ін.,

УЕМ, 2007; Кіт, Єазспке, та ін., У"ЕМ, 2007).

Зв'язування ТІ К лігандів або лігандів сімейства І-1рД з відповідним рецептором приводить до рекруїтменту і зв'язування МуЮ88 (ген первинної відповіді мієлоїдного диференціювання (88) з рецептором. В результаті, Муб88 взаємодіє з ІКАК4, що приводить до утворення активного комплексу, який взаємодіє з і активує кінази ІКАК!Т або ІБАКЗ (Коїемже, МасКепзеп, та ін., Чоигпаї ої Віоіодіса! Спетівігу, 2004; Ргесіоцз» та ін., у. Віої. Спет., 2009). В результаті цього активується МЕ (ядерний фактор)-кВ сигнальний шлях і сигнальний шлях МАРК (мітоген- активована протеїнкіназа) (М/апо, Оепод, та ін., Майшге, 2001). Активація обох МЕ-кВ сигнального

Зо шляху і сигнального шляху МАРК приводить до процесів, асоційованих з різними імунними процесами. Наприклад, це приводить до посилення експресії різних запальних сигнальних молекул і ферментів, таких як, наприклад, цитокіни, хемокіни і СОХ-2 (циклооксигенази-2), і збільшення мРНК стабільності асоційованих із запаленням генів, наприклад СОХ-2, 1-6 (інтерлейкін-6), І/-8 (Нойштапп, Еппіпда, та ін., ЧУоигпа! ої Віоіодіса! Спетівігу, 2001; Раца,

Момоїпу, та ін., Тпе Уоигпаї! ої Іттипоіоду, 2004). Більш того, ці процеси можна асоціювати з проліферацією і диференціацією певних типів клітин, наприклад моноцитів, макрофагів, дендритних клітин, Т-клітин і В-клітин (М/ап, Сі, та ін., Маї Іттипої, 2006; МеосСейгіскК апа У.

О'Меїїї, ВийївА дошгтаї ої Наетайюіоду, 2007).

Центральна роль ІКАК4А в патології різних запальних порушень була показана шляхом безпосереднього порівняння мишей дикого типу (М/Т) з генетично модифікованими тваринами, які мають кіназа-інактивовану форму ІКАКА4А (ІКАК4 КОКІ). ІКАКА КОКІ тварини мають кращу клінічну картину в тваринній моделі розсіяного склерозу, атеросклерозу, інфаркту міокарда та хвороби Альцгеймера (КекКпіег, ЗіазспКе, та ін., Віоспетісаі! апа Віорпувхіса! Кезеагсп

Соттипісаййоп, 2008; МаеКкаула, Мігие, та ін., Сігешіайноп, 2009; Єазспке, Бопо, та ін., Тпе доигпаї ої Іттипоїоду, 2009; Кіт, Реррбгаїйо, та ін., Тпе доигпаї ої Іттипоїіоду, 2011; Сатегоп, Тз5е, та ін.,

Твпе удошигпа! ої Меигозсіепсе, 2012). Більш того, було встановлено, що делеція ІКАКА в тваринній моделі захищає від індукованого вірусами міокардиту завдяки покращеній противірусній реакції з одночасним зниженням системного запалення (Маїарегії, МівпПії, та ін., Сігошайоп, 2013). Також було показано, що експресія ІБНАКА корелює з активністю захворювання синдром Фогта-Коянагі-

Гарада (Зийп, Мапо, та ін., РГо5 ОМЕ, 2014). Крім того, була показана висока значимість ІКАКА для опосередкованого імунним комплексом продукування ІБМа (інтерферон-альфа) плазмоцитоїдними дендритними клітинами, ключового процесу в патогенезі системного червоного вовчаку (СКВ), (Спіапуд та ін., Те дошигпа! ої Іттипоіоду, 2010). Крім того, даний сигнальний шлях пов'язаний з ожирінням (Айітпай, К., Р. зЗпіпаб, та ін., ОіареіІоду 5 Меїароїїс Бупаготе, 2015).

Крім суттєвої ролі ІКАКА у природженому імунітеті, є також вказівки, що ІКАКА4 впливає на диференціацію Тп17 Т-клітин, компонентів адаптивного імунітету. За відсутності активності кінази ІКАКА4, генерується менше Т-клітин, які продукують 1-17 (Тп17 Т-клітин) в порівнянні з мишами УМТ. Інгібування ІКАК4 дозволяє проводити профілактику і/або лікування 60 атеросклерозу, цукрового діабету 1-го типу, ревматоїдного артриту, спондилоартриту (особливо псоріатичного спондилоартриту і хвороби Бехтерєва), системного червоного вовчаку, псоріазу, вітиліго, гігантоклітинного артеріїту, хронічного запального захворювання кишечника і вірусних порушень, наприклад, ВІЛ (вірус імунодефіциту людини), вірусу гепатиту (5іазспкКе, та ін., Те доитаї ої Іттипоіоду, 2009; Магдие?, та ін., Апп Апеит бів, 2014; 7атрьгапо-7агадола, та ін.,

Іптептаййопаї доигпаї ої ІпПйатітайоп, 2014; Умапо, та ін., ЕхрегітепіаІ апа Тпегарешіс Медісіпе, 2015; Сіссіа, та ін., Кпешптаїйо!оду, 2015).

Внаслідок центральної ролі ІКАКА4 в Мур88-опосередкованому сигнальному каскаді ТІ К (за винятком ТІ КЗ) і сімейства рецепторів 1-1, інгібування ІКАК4 можна використовувати для профілактики і/або лікування порушень, опосередкованих згаданими рецепторами. ТІ КЕ, а також компоненти сімейства рецепторів ІЇ/-1 залучені в патогенез ревматоїдного артриту, псоріазу, артриту, міастенії, васкуліту, наприклад, хвороби Бехчета, гранулематозу з поліангіїтом і гігантоклітинного артеріїту, панкреатиту, системного червоного вовчаку, дерматоміозиту і поліміозиту, метаболічного синдрому, включаючи, наприклад, резистентність до інсуліну, гіпертензію, дисліпопротеїнемію і ожиріння, цукрового діабету (тип 1 і тип 2), діабетичної нефропатії, остеоартриту, синдрому Шегрена і сепсису (Уапд, Ти2ип, та ін., У Іттипої, 2005;

Сапаїа, Магдце та ін., Те ЧУЧоигпа! ої КПпештаїйоіоду, 2007; 5сап2еїПо, Ріаа;х, та ін. Си Оріп

Апештаїйої, 2008; Оепо, Ма-Кгира, та ін., Сігос Ке5, 2009; Кодег, Егоідемаих, та ін., РМА5, 2009;

Оемага), Тобіав, та ін., Апегіозсіег Тпготр Мавзс Віої, 2011; Кіт, Спо, та ін., Сіп Кпештацої, 2010;

Саїтазсо та ін., Сііпіса! апа ЕхрегітепіаІ Кпешиштацоїоду, 2011; сатбри?7а, І ісада, та ін., доштаї ої

Мешйгоіїттипоіоду, 2011; Егезпо, Агспімез5 ОЇ Рпузіоіоду Апа Віоспетівігу, 2011; Моїїп апа Коси, /

ІпТепегоп СуїоКіпе Кев, 2011; АКазі, Зпеп, та ін., доигпаї ої Ріпагтасеціїса! Зсіепсе5, 2012; Стоп апа Міду/'оса, Кпештацо!оду, 2012; бази, Катіге?, та ін., Сіїіпіса! Зсіепсе, 2012; Оилеї, сивої, та ін., Ат .) Райо, 2012; Катіге апа Бази, Си біабеїе5 Кем, 2012, ОКіуата та ін., Агійгйй5 Кпеит, 2012; Спеп та ін., Агійпгйі5 Кезеагсп 5 Тпегару, 2013; Ноїе, УмМіпатоїег, та ін., КпештайІоду (Охіога), 2013; Гі, УМапо, та ін., Рпаппасоіоду 5 Тпегарешцшііс5, 2013; Зедітрбі, Надсоіої, та ін., СеїЇ

МОЇ Гіїе сі, 2013; Сазо, Совіа, та ін., Медіацсогь ої ІпПаттацйоп, 2014; Согаїдіїегі, Магоїда, та ін., У

Аціоїттип, 2014; ЛЛаїа!, Ма)ог, та ін., У Оіабеге5 Соптріїсайопв5, 2014; Каріап, Ха?дап, та ін., З5сапа

У Сазігоепієгої, 2014; Таіарої-Ауе, та ін., СуюкКіпе, 2014; 2опд, Оогри, та ін., Апп Кпешит бі, 2014;

Вайак, 5(епвзіга, та ін., СуїоКіпе, 2015; Тітрег, зееїїд, та ін., У Оіабебгез Соптріїсайопв5, 2015).

Захворювання шкіри, такі як псоріаз, атопічний дерматит, синдром Кіндлера, бульозний пемфігоїд, алергічний контактний дерматит, гніздова алопеція, інверсні вугри і звичайні вугри пов'язані з ІКАК4-опосередкованим ТІК сигнальним шляхом, а також сімейством 117-158 (Зсптіді, Мінпасні, та ін., У Оегтацої! 5сі, 1996; Нойтапп, У Іпмевіїд Оептай! бЗутр Ргос, 1999; сіеї, Сопгайд, та ін., Агспіме5 ої ЮОептаїйоіоду, 2004; Міерийг, І апопісКеї, та ін., АПегду, 2008;

МіПег, Адм ЮОегтацої, 2008; Тегпогевї, Каїаїї, та ін., Ат У Сіїп Оегтацої, 2010; Мідціег, зцідсие, та ін.,

Аппаїв5 ої Іпіетпа! Медісіпе, 2010; Семікбав, 5івіпноїї, у Іпмезі Оептайої, 2012; Міпків, АКзепії|емісн, та ін., Агоспіме5 ої ЮОепгтайю!оду, 2012; Оізрепла, УМоїІрені, та ін., У Іпмез5і ЮОептайі, 2012; Міпків,

АкзепіЦемісі, та ін., Агспіме5 ої ЮОепгтай|Іоду, 2012; Сгезпідї апа мап де МеегаопкК, Зетіпаг»5 іп

Іпттітипоіоду, 2013; зем/ау, Кигс/аб, та ін., ВМС Оегтацо!оду, 2013; Зедітрбі, Наоддіої, та ін., СеїЇ

МОЇ Ге 5сі, 2013; УМоїїпа, Косі, та ін. Іпаіїап Оегтайо! Опіїпе, 2013; Еовіег, Ваїїмад, та ін., Те

Уоитаї! ої Іттипоіоду, 2014).

Легеневі порушення, такі як фіброз легенів, обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), гострий респіраторний дистрес-синдром (АКОБ5), гостре пошкодження легенів (АГ), інтерстиціальне захворювання легенів (І О), саркоїдоз і легенева гіпертензія також показують асоціацію з різними ТІ К-опосередкованими сигнальними шляхами. На патогенез легеневих порушень можуть впливати процеси або інфекційного, або неінфекційного походження (Катіге

Стги7, МаІдопадо Вегпаї, та ін., Кем АІегду Мех, 2004; деуазееїап, Спи, та ін., ІптТесіоп апа

Іттипйу, 2005; Зекі, ТазакКа, та ін., Іпйаттацйоп Кезеагспй, 2010; Хіапо, Рап, та ін., Меаїайог5 ої

Іпїаттаїйоп, 2010; Магдапорошов5, Апіопіои, та ін., Рібгодепевзів 5 Тіззце Кераїг, 2010; Ніїрегацй,

Сапо, та ін., Те ЕГАБЕВ дошгпаї, 2011; Мадідеї, Ргегопіаїпе, та ін., Кезріга(огу Кезеагсі, 2011;

Комасп апа 5(апайога, Іпіептайопаї Іттипорпагтасоїіоду, 2011; Вацег, Зпаріго, та ін., Мої Меа, 2012; Оепо, Мапа, та ін., РГо5 Опе, 2013; Егеетап, Магііпе7, та ін., Кезріга(огу Кезеагспй, 2013;

Вибапієміс7, А., Нитап Іттипоіоду, 2013). ТІК і І/-1К члени сімейства також залучені в патогенез інших запальних порушень, таких як алергія і хвороба Бехчета, подагра, системний червоний вовчак, хвороба Стілла дорослих, перикардит і хронічні запальні захворювання кишечнику, такі як неспецифічний виразковий коліт і хвороба Крона, відторгнення трансплантата і реакція "трансплантат проти хазяїна", і тому інгібування ІКАКА4 є придатним профілактичним і/або терапевтичним підходом (Гіш-Вгуап, Зсоїй, та ін., Агійгйі5 5 КЕПпеитаїйівт, 2005; Ріддойн, Еізепрагній, та ін., У Сііп Іпме5, 2005; Спгізтепзеп, Зпире, та ін., Ітітипйу, 2006; 60 Сапйо, ІпПЯаттайюгу Воуе! Оібзеазе5, 2010; МісКегзоп, СпПгізсїепбзеп, та ін., Те дШоцигпа! ої

Іттипоіоду, 2010; Вакой-Мапошт, Нао, та ін., Іттипйу, 2006; Неітезааї, Різсопег, та ін., Рі о5

ОМЕ, 2007; Неїтезааї, Модаї, та ін., ції, 2010; Коботгі, Маді, та ін., У Сазігоепієгої, 2010; 5сптіаїй,

Кадпамап, та ін., Ма Іттипої, 2010; Зі, Мисзві, та ін., Іттипоїодіса! Кеміему5, 2010; І емепіпа! апа

Ззспгорреї, Кіапеу Іпі, 2012; Спеп, іп, та ін., Агіпгйі5 Ке5 Тег, 2013; Нао, ій, та ін., Сшт Оріп

Савігоепієгої, 2013; КгеїзеІ апа Соїдвієїп, Тгапзріапі Іпіегпайопа!ї, 2013; її, УмМапд, та ін.,

Рпаптасоїіоду 5 Тпегарешіісв, 2013; Умаї5й, Сапву, та ін., СуоКіпе 8 гоулп Расіог Кеміему5, 2013; гли, Уапд, та ін., Ашіоіттипйу, 2013; Мар апа Гаї, Мерпгоїоду, 2013; Меппедаага, Бугіпд-

Апаегзеп, та ін., Сопіасї Оегтайів, 2014; О'ЄїЇйа, Вгисайо, та ін., Сіп Ехр Кпештайцої, 2015; даїп,

Тпопоргауосоп, та ін., Ат .) Сагаїйої., 2015; Ії, 2папо, та ін., Опсої Кер., 2015).

На гінекологічні порушення, опосередковані ТІК і сімейством І/-1К, такі як аденоміоз, дисменорея, диспареунія і ендометріоз, особливо асоційований з ендометріозом біль та інші симптоми, асоційовані з ендометріозом, такі як дисменорея, диспареунія, дизурія і дисхезія, може позитивно впливати профілактичне і/або терапевтичне застосування інгібіторів ІКАКА (АкКошт, І амузоп, та ін., Нитап Кергодисійп, 2007; АйПогп, Воіпод, та ін., Кергодисіїме Віоіоду апа

ЕпаосгіпоІоду, 2008; І ам/5оп, Воигсіег, та ін., Уоигпаї ої Кергодисіїме Іттипоїоду, 2008; 5ікога,

МієІслагеКк-Раїасл, та ін., Атегісап Удоигпаї! ої Кергодисіїме Іттипоїіоду, 2012; Кпап, Кіїа)йта, та ін., Уоигпа! ої Обрзієїгіс5 апа СупаесоІоду Кезеагсій, 2013; Запішії, Вогдпезе, та ін., Нитап

Кергодисійоп, 2013). Профілактичне і/або терапевтичне застосування інгібіторів ІКАК4 також може позитивно впливати на атеросклероз (5епемігаіпе, 5зімадигипаївап, та ін., Сіїпіса Спітіса

Асіа, 2012; РаІск-Напзеп, Казз5йегіді, та ін., Іпегпайопа! доигпаі! ої МоІесшаг 5сіепсе5, 2013; зедітрбі, Наодопої, та ін., Се! Мої Се зсі, 2013).

На додаток до вже перерахованих порушень, ІКАК4-опосередковані ТІ К-процеси описані в патогенезі порушень зору, таких як ішемія сітківки ока, кератит, алергічний кон'юнктивіт, сухий кератокон'юнктивіт, дегенерація жовтої плями і увеїт (Каагпігапіа апа ЗаїІтіпеп, У Мої Меа (Вет)), 2009; уп ап Реаптап, Іпмезіїдайме Орпіаітоїоду й Мівца! Зсіепсе, 2009; Вейдіет апа

МеоОегтой, Ехрегітепіа! Еуе Кезеагсп, 2010; Ке?іс, Тауїог, та ін., У ГеийКос Віої, 2011; Спапод,

Месіи5кКеу, та ін., Сіїіпіса! 5 Ехрегітепіа! Орпнпаїтоїіоду, 2012; Сцо, Зао, та ін., Іттипої Сеїї Віої, 2012; Г ее, Нашцйогі, та ін., Іпимезіїдайме ОрпійпаІтоїоду 5 Мізца! Зсіепсе, 2012; ОЇ, 2пао, та ін.,

Іпуезіїдаїйме ОрпінаІтоїіоду 4. Мівца! бсіепсе, 2014).

Інгібування ІБМАКА4 також являє собою відповідний терапевтичний підхід для фіброзних порушень, наприклад фіброзу печінки, міокардиту, первинного біліарного цирозу, муковісцидозу (2/пао, 2пао, та ін., Зсапа У Савзігоепіегої, 2011; Вепіа5, Сораї, та ін., Сіп Ке5 Нерацої!

Сазігоепіегої, 2012; Мапо, Г. апа Е. зекі, Егопі Рпузіої, 2012; Пи, Ни, та ін., Віоспіт Віорпуз Асіа., 2015).

В силу ключового положення, яке ІКАК4 має в порушеннях, опосередкованих ТІК і сімейством ІЇ--1К, інгібіторами ІКАКА можна лікувати хронічні захворювання печінки, наприклад жировий гепатит печінки і особливо неалкогольну жирову хворобу печінки (МАРІО) і/або неалкогольний стеатогепатит (МАН), алкогольний стеатогепатит (АЗН) превентивним і/або терапевтичним способом (МолакКі, Заїрага, та ін., АІсопйоЇ Сіїп Ехр Кев5, 2004; Сзак, Т., А.

МеІаучапат, та ін., Ат У РВузіо! Сабігоіїпіезі Гімег Рпузіої, 2011; Міга, Кодата, та ін.,

Сазігоепіегоіоду, 2010; Каптагі, ЗПаї5и, та ін., У) Нерайої, 2011; Ме, Гі, та ін., сш, 2012; Кон, зекі, У

Сазігоепієего! Нераїйо!, 2013; Сессагеїйй, 5., М. Морбіїї, та ін., УМопа У Савзігоепіегої, 2014; Місига,

ОНгпівпі, УМопіа у) Савігоепіегої, 2014; 5іо|замііеміс, Раїсіс, та ін., М/огід У Савігоепіегої, 2014).

Завдяки центральній ролі ІБАКА в ТІ К-опосередкованих процесах, інгібування ІКАКА також забезпечує лікування і/або запобігання серцево-судинних і неврологічних порушень, таких як, наприклад, реперфузійне пошкодження міокарда, інфаркт міокарда, гіпертензія (Оуата, Віаїв, та ін., Сігсшайноп, 2004; Тіттегв, Зіціїйег, та ін., Сігсшіайоп Кезеагсй, 2008; Бапд апа Ни, Мей 5сі

Мопії, 2011; Візапі, Іптегпайопа! Неміємв ої Іттипоіоаду, 2012; Вотіїт, Бо5 Запіов, та ін., Сііп Зсі (опа), 2012; СНгівіа апа Егапдодіаппів5, Еигореап доштпаї ої Сіїпіса! Іпмевіїдайоп, 2013; Тпотрзоп апа Умуерр, Сіїп сі (Гопа), 2013; Негпап/л, Магпіпе7-КемейПе5, та ін., Війієй доигпаї! ої

Рпаптасоіоду, 2015; ЕРгапдодіаппі5, Сигг Оріп Сагаїйої, 2015; Вотіїт, Еспет, та ін., І бе Зсіепсев, 2015), а також хвороба Альцгеймера, удар, черепно-мозкова травма, бічний аміотрофічний склероз (АЇ 5) і хвороба Паркінсона (Вгоцоді, ТуггеїЇ, та ін., Тгепд5 іп Рпаптасоїодіса! 5сіепсев, 2011; Сапу апа Вом/є, Віоспетіса! Рпаптасоїоду, 2011; ЮОепе5, Кпаламжа, Спепод, та ін., Те

Уошигпаї ої Іттипоіоду, 2011; І іт, Кои, та ін., Те Атегісап дошигпаї ої Райо|пІоду, 2011; Вегаца апа

Мадиіге-2евів5, Раїкіпзопізт є Неїаїєй Різогаегв, 2012; Оепев, М/Кіпзоп, та ін., Оізеазе Моде!5 5

Меспапібтв5, 2013; МоеїКег, Могеї, та ін., зсі. Кер., 2013; Ууапод, УМмапо, та ін., ЗігоКе, 2013; Хіапод,

Спао, та ін., Кем Меишгозсі, 2015; І ее, І ее, та ін., У Меигоіїпйаттайціоп, 2015).

Через залучення ТІ К-опосередкованих сигналів і сигналів, опосередкованих сімейством ІІ -1 бо рецептора за допомогою ІКАК4, в випадку свербіння і болю, включаючи гострий, хронічний,

запальний і невропатичний біль, можна припустити наявність терапевтичного ефекту в випадку вказаних показань при інгібуванні ІКАК4. Приклади болю включають гіпералгезію, алодинію, передменструальний біль, асоційований з ендометріозом біль, післяопераційний біль, біль при інтерстиціальному циститі, СКР5 (комплексний регіональний больовий синдром), невралгію трійчастого нерва, простатит, біль, викликаний пошкодженням спинного мозку, біль, викликаний запаленням, біль в попереку, біль при раку, біль, пов'язаний з хіміотерапією, невропатію, індуковану лікуванням ВІЛ, біль, викликаний опіком і хронічний біль (УМоїї, І їм5Ппйв5, та ін., Вгаїп,

Вепаміог, апа Іттипйу, 2008; Кіт, Геє, та ін., ТоїІ-їКе ВРесеріоїє: НоЇе5 іп Іпіесійоп апа

Меигораїпоіоду, 2009; аєї! Кеу, АрКагіап, та ін., АппаЇ5 ої Те Мем/ ХогК Асадету ої зсіепсе5, 2012;

Сиеїтего, Сиппа, та ін., Еигореап Уошигпа! ої Рпагтасоїоду, 2012; Км'окК, Ниїспіпзоп, та ін., Рі о5

ОМЕ, 2012; Місоїга, Іогат, та ін., Ехрегітепіаї Меийгоіоду, 2012; Спорга апа Соорег, У

Меигоїттипе РІагтасої, 2013; Самід, Каїпауаке, та ін., Меигобріоіоду ої Оізеазе, 2013; Нап, 2пао, та ін., Меигоб5сіепсе, 2013; іш апа ді, РПидеге Агсп., 2013; БіоКе5, Спешипо, та ін., Уоигпаї ої

Меигоїпаттайцйоп, 2013; 2Нпао, Папа, та ін., Меигозсіепсе, 2013; Пи, 2папо, та ін., СеїІї Кезеагсі, 2014; Рагк, БіокКев, та ін., Сапсег Спетоїпег Ріагтасої, 2014; Мап дег Уман, УМіІКіпзоп, та ін., ВМС

Іптесі Оі5, 2014; Муоп, К. А., М. 9. Кіт, та ін., У Раїп, 2014; Міп, Аптадй, та ін., Рпоїоспет

РІПпогобіо!., 2015; Зспгерії, Вгадієу, та ін., Вгаіп Вепам Іттип, 2015; УМопо, Г., 9. О. опе, та ін.,

Ргозіаге, 2015).

Це також стосується деяких онкологічних порушень. Певні лімфоми, наприклад, АВС-ОІ ВСІ. (активована В-клітинна дифузна крупноклітинна В-клітинна лімфома), лімфома з клітин мантійної зони і хвороба Вальденстрема, а також хронічний лімфолейкоз, меланома, пухлина підшлункової залози і гепатокарцинома, характеризуються мутаціями в Му088 або змінами в активності МуОр88, які можна лікувати застосуванням інгібітора ІКАКА (Модо, Моипо, та ін., Маїиге, 2011; Риєпіеє, Ріпуої, та ін., Майиге, 2011; Оспі, Модиуеп, та ін., У Ехр Меа, 2012; Згімавіама, Сепод, та ін., Сапсег Кезеагсі, 2012; Тгеоп, Хи, та ін., Мем Епдіапа дошигпаї! ої Медісіпе, 2012; Спої, Кіт, та ін., Нитап РаїпоЇоду, 2013; (Гіапод, Спеп, та ін., Сііпіса! Сапсег Кезеагсі, 2013). Більш того, муОв88 відіграє важливу роль в Каз5-залежних пухлинах, внаслідок чого інгібітори ІБКАК4 також придатні для їх лікування (Кіоигу, А., К. Г. Соїї, та ін., Уоигпаї! ої (Ше Маїйопа! Сапсег Іпзійше, 2013). Також можна припустити наявність терапевтичного ефекту при раку молочної залози,

Зо карциномі яєчників, колоректальній карциномі, карциномі голови та шиї, раку легенів, раку передміхурової залози за допомогою інгібування ІКАКА, оскільки згадані показання пов'язані з даним сигнальним шляхом (52с7ерапзвкі, С7узіом5кКа, та ін., Сапсег Ке5, 2009; 2папо, Не, та ін.,

Мо! Віої! Нер, 2009; Умапо, Оіап, та ін., Вг У Сапсег Кіт, 2010; 0, та ін., УМопа У Бигу Опсої, 2012; 2пао, 2папо, та ін.; Егопі Іттипої, 2014; Спеп, 2паоб, та ін., Іпі У) Сіїп Ехр Райїтої, 2015).

Лікування запальних порушень, таких як САРБ (кріопіринасоційовані періодичні синдроми), включаючи ЕСАЗ (сімейний холодовий аутозапальний синдром), ММУ5 (синдром Макла-Уельса),

МОМІЮО (мультисистемне запальне захворювання неонатального віку) і СОМСА (хронічний дитячий неврологічний шкірно-артикулярний) синдром; ЕМЕ (сімейна середземноморська пропасниця), НІЮОБ5 (гіпер-І33О синдром), ТКАРБ5 (періодичний синдром, асоційований з рецептором 1 фактора некрозу пухлин), ювенільний ідіопатичний артрит, хвороба Стілла дорослих, хвороба Адамантіада-Бехчета, ревматоїдний артрит, оостеоартрит, сухий кератокон'юнктивіт, РАРА синдром (гнійний артрит, гангренозна піодермія та акне), синдром

Шніцлера та синдром Шегрена здійснюють за допомогою блокування сигнального шляху ЇЇ -1; відповідно, в даному випадку інгібітор ІКАК4 також придатний для лікування згаданих захворювань (Магауапап, Согтаїйев, та ін., Согпеа, 2008; Вгеппег, Ки?іска, та ін., Вгйі5п дошигпаї ої

Оептайюіоду, 2009; Непадегзоп апа Соідбраси-МапзькКу, Сіїпіса! Іттипоіоду, 2010; біпагеїПо,

Егтореап дошттаї ої Іттипоіоаду, 2011; Сі, ТидаІ-ТиїКкип, та ін., Апп ВНєшт бів, 2012; Рецегв5оп,

Аппаї!5 ої МедісіпеРецегзоп, 2012; Кирегіо, Вгиппег, та ін., Мем Епдіапа Уоипаї ої Медісіпе, 2012;

Могавзігбт, Кпідні, та ін., Те доигпа!Ї ої Кпештайоіоду, 2012; Мі)таві, Спеп, та ін., Мої Мі5, 2013; МУатада, Агакакі, та ін., Оріпіоп оп ТНегареціїс Тагдеїв, 2013; де Копіпо, Сіїп Тгапві АІегду, 2014).

Ліганд ІС-3З3В, 1-33 залучений, зокрема, в патогенез гострої ниркової недостатності, і тому інгібування ІБАК4А4 для профілактики і/або лікування являє собой підходящий терапевтичний підхід (Аксау, Модпуеп, та ін., Уоигпа! ої Ше Атегісап Зосіеїу ої МерпгоЇоду, 2011). Компоненти сімейства рецептора 1-1 пов'язують з інфарктом міокарда, різними легеневими порушеннями, такими як астма, ХОЗЛ, ідіопатична інтерстиціальна пневмонія, алергічний риніт, легеневий фіброз і гострий респіраторний дистрес-синдром (АКО5), і тому при інгібуванні ІКАКА слід очікувати профілактичної і/або терапевтичної дії в випадку згаданих показань (Капод, Нотег, та ін., Тпе Уошгпаї ої Іттипоїіоду, 2007; ІтаокКа, Нозпіпо, та ін., Еигореап Кезрігаггу Уоигпаї, 2008;

Соийіп, Маззеиг, та ін., Тпе Чдошигпаї ої Іттипоіоду, 2009; АббБаїе, Копіоз5, та ін., Те Атегісап 60 Уоипаї ої Сагаіоіоду, 2010; ПІсуа, Сигепі Оріпіоп іп Іттипоїіоду, 2010; Рацймеї5, Вгаске, та ін.,

Еигореап Незрігаїогу доигпаї, 2011; Наєпикі, Маїзивпйа, та ін., Уоигпа! ої АМПегду апа Сіїіпісаї

Іпптипоіоду, 2012; Міп, Гі, та ін., Сііпіса! 5 Ехрегітепіа! Іттипоїіоду, 2012; АБраїге, Мап Таззеї,, та ін, Те Атегісап ЧУоигпа! ої Сагаіоіоду, 2013; АІехапаег-Вгей, та ін., Те дЧоштпаї ої Сііпіса)

Іпулезіїдайоп, 2013; Випііпд, зпадіє, та ін., ВіоМей Кезеагсі Іпегпайопаї, 2013; Вуег5, АІехапаег-

Вгей, та ін., Тпе Чдошигпаї ої Сіїпіса! Іпуиезіїдайоп, 2013; Каумауата, ОКатоїо, та ін., У Іпіегегоп

СуюКіпе Ке5, 2013; Мапіпе27-Соп7а|Іе7, Коса, та ін., Атегісап доигпа! ої Кезрігагу СеїЇ апа

Моїесшіаг Віоіоду, 2013; Макапіввйі, Матадисні, та ін., РГо5 ОМЕ, 2013; Ой, Гі, та ін., Іттипоїоду, 2013; 1 ії, спцабігаба, та ін., Уоигпаї ої АІегоду апа Сіїпіса! Іттипоіоду, 2014; Заїціа, Кегеїааг, та ін.,

МоїІесшіаг Іттипоїоду, 2014; І одгіп, Рагарапом, та ін., Тпе дошигпаї ої Ітттипоїоду, 2015).

У попередньому рівні техніки розкрито велику кількість інгібіторів ІКАК4 (див. наприклад,

Аппиаї Неротгіз іп Медісіпа! Спетівігу (2014), 49, 117 - 133). 58293923 і 0520130274241 розкривають інгібітори ІКАКА, які мають 3-заміщену структуру індазолу. Опис 2-заміщених індазолів відсутній.

УМО2013106254 і М/О2011153588 розкривають 2,3-дизаміщені похідні індазолу.

ММО2007091107 описує 2-заміщені похідні індазолу для лікування м'язової дистрофії

Дюшенна. Розкриті сполуки не мають б6-гідроксіалкільного заміщення.

ММО2015091426 описує індазоли, такі як в прикладі 64, заміщені в положенні 2 карбоксамідним бічним ланцюгом.

КУКИ ше вано ал м чоО-

І не ;

Приклад 6

МО2015104662 розкриває 2-заміщені індазоли наступної загальної формули: ще кро, и

М В, в якій Е2 являє собою алкільну або циклоалкільну групу. Наведені точні описи 2-заміщених індазолів, які мають метильну, 2-метоксіетильну і циклопентильну групи в положенні 2 (приклади 1, 4 і 76). Також в прикладі 117 описано похідну індазолу, яка має гідроксіетильний замісник в положенні 1. Однак не описані похідні індазолу, які мають 3-гідрокси-3- метилбутильний замісник в положенні 1 або 2,

Індазоли, які мають гідроксилзаміщену алкільну групу в положенні 2, в цілому охоплюються загальною формулою, але явно не розкриті в УЛО2015104662.

Зо Індазоли, які мають алкільну групу в положенні 2, де алкільна група додатково заміщена метилсульфонільною групою, не охоплюються загальною формулою і визначеннями Ко» замісників у /О2015104662,

На додаток до вищеописаної схеми заміщення на індазолі в положеннях 1 і 2, в8в

МО2015104662 описані індазоли, які мають заміщення в положенні 6, для якого Кі визначають наступним чином: алкіл, ціано -МВаРь або необов'язково заміщені групи, вибрані з циклоалкілу, арилу або гетероциклілу, де замісники незалежно являють собою алкіл, алкокси, галоген, гідроксил, гідроксіалкіл, аміно, амінсалкіл, нітро, ціано, галогеналкіл, галогеналкоксі, - ОСОСН»-

О-алкіл, -ОР(О)(О-алкіл)2 або -СН2-ОР(О)(О-алкіл)». Для сполук імідазолу, в яких Кі являє собою алкільну групу, дійсна дата подачі заявки - 7 січня 2015 (міжнародна дата подачі

УМО2015104662). Індійські заявки 146/СНЕ/2014 і 3018/СНЕ/2014, пріоритет яких заявлено, не розкривають ніяких сполук індазолу, для яких К: являє собою алкільну групу.

Таким чином, сполуки індазолу наступної загальної формули: кс В-(

М Ві о , в якій К: необов'язково являє собою заміщену алкільну групу, вперше описані 7 січня 2015 року та, отже, після дати пріоритету даної заявки.

Приклади замісників в положенні 6, описані в УМО2015104662 для Кі, являють собою циклопропіл, циклогексил, ціано, З3-фторфеніл і насичені гетероциклічні замісники. Індазоли, які мають гідроксилзаміщену алкільну групу в положенні 6, явно не описані в /О2015104662.

Задача, яка вирішується даним винаходом, полягає в забезпеченні нових сполук, які діють як інгібітори асоційованої з рецептором інтерлейкіну-1 кінази-4 (ІВАКА).

Нові інгібітори ІКМАК4 особливо придатні для лікування і запобігання проліферативних, метаболічних і запальних порушень, які характеризуються надмірно гостро реагуючою імунною системою. Зокрема, можуть бути згадані запальні ураження шкіри, серцево-судинні порушення, легеневі порушення, порушення з боку очей, неврологічні порушення, больові порушення і рак.

Крім того, нові інгібітори ІБАКА придатні для лікування і запобігання: аутоїмунних і запальних порушень, особливо ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, системного червоного вовчаку, спондилоартриту і подагри, метаболічних порушень, особливо порушень печінки, таких як жирова печінка і гінекологічних порушень, особливо ендометріозу і ендометріозасоційованого болю та інших ендометріозасоційованих симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія і дисхезія.

Даний винахід забезпечує сполуки загальної формули (1):

Ф о ша :

І ще

НО шия є зем

Кк Кк ; (І) в якій:

А" являє собою Сі-Св-алкіл, де Сі-Св-алкільна група незаміщена або моно- або полізамещена, однаково або по-різному, галогеном, гідроксилом, незаміщеним або моно- або полігалогензаміщеним Сз-Св-циклоалкілом, або КУ, В"50», Н/5О або КЗВО групою, або групу, вибрану з: ооо "Жан М злиття чи де 7" означає місце приєднання групи до іншої частини молекули; 82 і ЕЗ завжди мають однакове визначення і обидва являють собою або водень, або С1-Св- алкіл;

В? являє собою галоген, ціано, незаміщений або одноразово або багаторазово, однаково або по-різному, заміщений Сі-Св-алкіл або незаміщений або одноразово або багаторазово,

Зо однаково або по-різному, заміщений Сз-Свє-циклоалкіл, і замісники вибрані з групи галогену і гідроксилу;

В? являє собою водень, галоген або незаміщений або моно- або полігалогензаміщений С.-

Св-алкіл;

В являє собою незаміщений або моно- або диметилзаміщений моноциклічний насичений гетероцикл, що містить 4-6 атомів кільця, який містить гетероатом або гетерогрупу з групи 0, 5, 50 і 505;

А" являє собою Сі-Св-алкіл, де Сі-Св-алкільна група незаміщена або моно- або полізамещена, однаково або по-різному, галогеном, гідроксилом або Сз-Св-циклоалкілом, або В" являє собою Сз-Св-циклоалкіл;

ВАЗ являє собою Сі-Св-алкіл, де Сі-Св-алкільна група незаміщена або моно- або полізамещена, однаково або по-різному, галогеном; і їх діастереомери, енантіомери, метаболіти, солі, сольвати або сольвати солей.

У випадку синтезу проміжних сполук і робочих прикладів винаходу, описаних нижче, будь- яка сполука, вказана в формі солі, відповідної основи або кислоти зазвичай являє собою сіль, одержану шляхом відповідного способу одержання і/або очищення, точний стехіометричний склад якої зазвичай не відомий. Якщо не вказано більш детально, доповнення до назв і структурних формул, такі як "гідрохлорид", ""трифторацетат", "натрієва сіль" або "х НС", "х

СЕЗСООН", "х Ма" не слід розуміти як стехіометричні характеристики таких солей, вони мають лише описовий характер щодо солеутворюючих компонентів, які містяться в них.

Цей підхід застосовується у випадку, якщо проміжні сполуки синтезу або робочі приклади або їх солі одержували за допомогою описаних способів одержання і/або очищення в формі сольватів, наприклад, гідратів, стехіометричний склад яких (якщо вони певного типу) не відомий.

Сполуки відповідно до винаходу являють собою сполуки формули (1) і їх солі, сольвати і сольвати солей, сполуки, які охоплюються формулою (І) і формул, згаданих нижче, і їх солі, сольвати і сольвати солей і сполуки, які охоплюються формулою (І) і згадані нижче як варіанти здійснення, і їх солі, сольвати і сольвати солей, якщо тільки сполуки, які охоплюються формулою (І) і згадані нижче, не є солями, сольватами і сольватами солей.

Кращі солі в контексті даного винаходу являють собою фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу. Однак винахід також охоплює солі, які самі непридатні для фармацевтичних застосувань, але які можна застосовувати, наприклад, для виділення або очищення сполук відповідно до винаходу.

Фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу включають кислотно-адитивні солі мінеральних кислот, карбонових кислот і сульфонових кислот, наприклад, солі соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти і бензойної кислоти.

Фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу також включають солі звичайних основ, як приклад і переважно - солі лужних металів (наприклад, солі натрію і калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію і магнію) і солі амонію - похідні аміаку або органічних амінів, які містять від 1 до 16 атомів вуглецю, як приклад і переважно - етиламіну, дієтиламіну, триетиламіну, етилдіїзопропіламіну, моноетаноламіну, дієтаноламіну, триетаноламіну, дициклогексиламіну, диметиламіноетанолу, прокаїну, дибензиламіну, М- метилморфоліну, аргініну, лізину, етилендіаміну і М-метилпіперидину.

Сольвати в контексті винаходу описані як форми сполук відповідно до винаходу, які в твердому або рідкому стані утворюють комплекс шляхом координації з молекулами розчинника.

Гідрати являють собою особливу форму сольватів, в яких координація відбувається з водою.

Зо Сполуки відповідно до винаходу можуть, в залежності від їх структури, існувати в різних стереоїзомерних формах, тобто в формі конфігураційних ізомерів або, якщо необхідно, конформаційних ізомерів (енантіомерів і/або діастереомерів, включаючи такі в випадку атропоізомерів). Отже, даний винахід охоплює енантіомери і діастереомери, і їх відповідні суміші. Стереоіїзомерно однорідні складові можна виділити з таких сумішей енантіомерів і/або діастереомерів відомим способом; для цієї мети переважно застосовують хроматографічні способи, особливо ВЕРХ хроматографію на ахіральній або хіральній фазі.

Якщо сполуки відповідно до винаходу можуть зустрічатися в таутомерних формах, даний винахід охоплює всі таутомерні форми.

Даний винахід також охоплює всі придатні ізотопні варіанти сполук відповідно до винаходу.

Ізотопний варіант сполуки відповідно до винаходу розуміють в даному випадку в значенні сполуки, в якій принаймні один атом в рамках такої сполуки відповідно до винаходу замінений на інший атом того ж атомного номера, але з атомною масою, іншою, ніж атомна маса, яка зазвичай або переважно зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які можна включити в сполуку відповідно до винаходу є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору, брому і йоду, такі як 2Н (дейтерій), ЗН (тритій), 13С, 14С, 15М, 170, 180, З32Р, ЗЗР, 335, 345, 355, 365, 18, З6СІ, 82Вг, 1231, 1241, 1291 ї 131І. Особливі ізотопні варіанти сполуки відповідно до винаходу, особливо варіанти, в які включені один або декілька радіоактивних ізотопів, можуть бути корисними, наприклад, для дослідження механізму дії або розподілення активного інгредієнта в організмі; внаслідок порівняно легкого одержання і виявлення, для цієї мети придатні особливо сполуки, мічені ізотопами ЗН або 14С. Крім того, введення ізотопів, наприклад, дейтерію, може приводити до особливих терапевтичних переваг в результаті більшої метаболічної стабільності сполуки, наприклад, до подовження періоду напіврозпаду в організмі або до зниження необхідної активної дози; отже, такі модифікації сполук відповідно до винаходу можуть в деяких випадках також складати кращий варіант даного винаходу. Ізотопні варіанти сполук відповідно до винаходу можна одержати способами, відомими спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад, за допомогою методів, описаних нижче, і методик, описаних в робочих прикладах, шляхом використання відповідних ізотопних модифікацій відповідних реагентів і/або вихідних сполук.

Даний винахід далі забезпечує всі можливі кристалічні і поліморфні форми сполук бо відповідно до винаходу, де поліморфи можуть бути присутніми або у вигляді окремих поліморфів, або у вигляді суміші багатьох поліморфів у всіх інтервалах концентрацій.

Крім того, даний винахід також охоплює проліки сполук відповідно до винаходу. Термін "проліки" в даному контексті включає сполуки, які самі можуть бути біологічно активними або неактивними, але які перетворюються на сполуки винаходу під час їх перебування в організмі (наприклад, метаболічно або гідролітично).

У контексті даного винаходу, якщо не вказано інше, замісники мають наступні значення:

Алкіл в контексті винаходу означає алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має вказане конкретне число атомів вуглецю. Приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, трет-бутил, н-пентил, 1-етилпропіл, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 2,2-диметилпропіл, н-гексил, 1-метилпентил, 2- метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 1-етилбутил і 2-етилбутил. Перевагу надають метилу, етилу, н-пропілу, н-бутилу, 2-метилбутилу, З-метилбутилу і 2,2-диметилпропілу.

Циклоалкіл в контексті винаходу означає моноциклічну насичену алкільну групу, яка має вказане в кожному випадку конкретне число атомів вуглецю. Кращі приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил.

Алкокси в контексті винаходу означає алкоксигрупу з прямим або розгалуженим ланцюгом, яка має вказане в кожному випадку конкретне число атомів вуглецю. Кращими є 1-6 атомів вуглецю. Приклади включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, 1-метилпропокси, н- бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, н-пентокси, ізопентокси, 1-етилпропокси, 1-метилбутокси, 2- метилбутокси, З-метилбутокси і н-гексокси. Особливу перевагу надають лінійній або розгалуженій алкоксигрупі, яка має 1-4 атомів вуглецю. Приклади, які можуть бути згадані як кращі, являють собою метокси, етокси, н-пропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси та ізобутокси.

Галоген в контексті винаходу означає фтор, хлор і бром. Перевагу надають фтору.

Гідроксил в контексті винаходу означає ОН.

Моноциклічний насичений гетероцикл являє собою моноциклічний насичений гетероцикл, який має 4-6 атомів в кільці і містить гетероатом або гетерогрупу з групи О, 5, 5О і 50». Кращим є гетероцикл, який має гетероатом або гетерогрупу з групи 0, 50 і 50». Приклади включають: оксетан, тетрагідрофуран, тетрагідро-2Н-піран-4-іл, 1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-З-іл, 1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-2-іл, 1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, 1,1- діоксидотетрагідротіофен-З-іл, 1,1-діоксидотетрагідротіофен-2-іл, 1,1-діоксидотіетан-2-іл або 1,1-діоксидотіетан-З-іл. Особливу перевагу надають в даному випадку оксетану і тетрагідрофурану. Особливу перевагу надають оксетан-З-ілу.

Символ " на зв'язку означає місце приєднання в молекулі.

Коли групи в сполуках відповідно до винаходу заміщені, вони можуть бути моно- або полізаміщені, якщо не вказано інше. У контексті даного винаходу всі групи, які зустрічаються більше одного разу, визначаються незалежно одна від одної. Кращим є заміщення одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками.

Кращий варіант К' являє собою Сг2-Св-алкільну групу, заміщену 1, 2 або З атомами фтору.

Особливу перевагу надають 2,2,2-трифторетилу, 3,3,3-трифторпропілу і 4,4,4-трифторбутилу.

Особливу перевагу надають 4,4,4-трифторбутильній групі.

Ще один кращий варіант К' являє собою Сг2-Св-алкільну групу, заміщену однією або двома гідроксильною(-ими) групою(-ами) або одним Сі-Сз-алюокси або трифторзаміщеним С1-Сз- алкокси. Особливу перевагу надають Сг2-Св-алкільній групі, заміщеній гідроксилом або С1-Сз- алкокси або трифторметокси або 2,2,2-трифторетокси. Особливу перевагу надають З-гідрокси-

З-метилбутилу, З-метоксипропілу, З-гідроксипропілу, З-трифторметоксипропілу, 2-метоксіетилу або 2-гідроксіетилу. Особливо переважною є 3-гідрокси-3-метилбутильна група.

Крім того, переважно, К' являє собою С2-Св-алкільну групу, заміщену Сі-Св-алкіл-5О»2 групою. Особливо переважною є метил-5О2-заміщена С2-С.-алкільна група. Особливо переважними для К' є 2-(метилсульфоніллоетил або 3-(метилсульфоніл)іпропіл. З останньої групи особливо кращим є 2-(метилсульфоніл)етил.

Також краще, К' являє собою Сі-Сз-алкільну групу, заміщену оксетанілом, тетрагідрофуранілом, тетрагідро-2Н-піран-4-ілом, 1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-3-ілом, 1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-2-ілом, 1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілом, 1,1- діоксидотетрагідротіофен-З-ілом, 1,1-діоксидотетрагідротіофен-2-ілом, 1,1-діоксидотієтан-2- ілом або 1,1-діоксидотіетан-3-ілом. Особливу перевагу надають С1-Сз-алкільній групі, заміщеній оксетановою групою. Особливо переважною для К!' є оксетан-3-ілметильна група.

Для КЗ і КЗ, які завжди мають однакове визначення, кращими є водень або метил. Особливо кращим є метил.

У випадку К", перевагу надають незаміщеній або моно- або полі-галогензаміщеній С1-Сз- 60 алкільній групі або С1-Сз-алкільній групі, заміщеній однією гідроксильною групою або С1-Сз-

алкільній групі, заміщеній однією гідроксильною групою і трьома атомами фтору.

Для КУ, особливу перевагу надають наступним групам: метил, етил, трифтор-С:і-Сз-алкіл, дифтор-Сі-Сз-алкіл, гідроксиметил, 1-гідроксіетил, 2-гідроксипропан-2-іл і 2,2,2-трифтор-1- гідроксіетил. Для КК", особливу перевагу надають метильним, трифторметильним (і дифторметильним групам. Особливу перевагу надають трифторметильній групі.

Кращий варіант КЕ? являє собою водень, фтор, хлор або Сі-Сз-алкіл. Більш краще, Е? являє собою водень, фтор або метил. Найкраще, РЕ? являє собою водень або фтор.

Особливу перевагу також надають сполукам, в яких К" являє собою метил або трифторметил і КЕ? являє собою фтор. Найбільшу перевагу надають сполукам, в яких К" являє собою метил і КЕ? являє собою фтор, де КЕ? знаходиться в орто-положенні до КК»

Для КУ, кращі варіанти включають оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-2Н-піран-4-іл, 1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-3З-іл, 1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-2-іл, 1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл, 1,1-діоксидотетрагідротіофен-З-іл, 1,1- діоксидотетрагідротіофен-2-іл, 1,1-діоксидотіетан-2-іл або 1,1-діоксидотіеєтан-3-іл.. Особливу перевагу надають оксетанілу. Найбільшу перевагу надають оксетан-3-ілу.

В' безпосередньо приєднаний до функціональних груп -5052- і -50-, тобто являє собою К"- заміщену -502- або 5О групу. У зв'язку з цим, Б' краще являє собою С.і-С4-алкіл, де С1-С4- алкільна група незаміщена або монозаміщена гідроксилом або циклопропілом або заміщена трьома атомами фтору. Крім того, кращою для В" є циклопропільна група. Особливо кращими для В" є метил, етил або гідроксіетил. Найбільшу перевагу для ЕК" надають метилу.

Це означає, що у випадку С:-Св-алкільної групи, заміщеної К/50О»2- або К/50-, в контексті К", перевагу надають С:і-Св-алкілу, заміщеному Сі-Св-алкіл-5О2 або Сі-Св-алкіл-БО. Для КК", перевагу особливо надають метилсульфонілетилу і метилсульфонілпропілу. Найбільшу перевагу надають метилсульфонілетилу.

Для КУ, перевагу надають незаміщеній Сі-С--алкільній групі або трифторзаміщеній С1-С4- алкільній групі Особливу перевагу надають метилу, етилу, трифторметилу або 2,2,2- трифторетилу. Найбільшу перевагу надають метилу, трифторметилу або 2,2,2-трифторетилу.

Перевагу надають сполукам формули (І), в яких:

А" являє собою Сі-Св-алкіл, де Сі-Св-алкільна група незаміщена або моно- або

Ко) полізаміщена, однаково або по-різному, фтором, гідроксилом або КУ, В/50», В'5О або КО групою;

В2г і ЕЗ завжди мають одне і те ж саме визначення і обидва являють собою або водень, або

С1-Сз-алкіл;

В" являє собою галоген, ціано або Сі-Сз-алкіл, де Сі-Сз-алкільна група незаміщена або моно- або полізаміщена, однаково або по-різному, галогеном або гідроксилом;

В» являє собою водень, фтор, хлор або С1-Сз-алкіл;

Ве являє собою оксетаніл або тетрагідрофураніл;

А" являє собою С.і-Са-алкіл, де С.і-С4--алкільна група незаміщена або монозаміщена гідроксилом або циклопропілом або заміщена трьома атомами фтору;

В? являє собою незаміщений С1-Са-алкіл або трифторзаміщений С.1-Са-алкіл; і їх діаастереомерам, енантіомерам, метаболітам, солям, сольватам або сольватам солей.

Перевагу додатково надають сполукам формули (І), в якій

В' являє собою С2-Св-алкіл, де Со-Св-алкіл незаміщений, або

С2-Св-алкіл моно-, ди- або трифторзаміщений або

С2-Св-алкіл монозаміщений гідроксилом, Ре, В/50», або Б8О0, або в якому К' являє собою оксетаніл-заміщений С.1-Сз-алкіл;

В2г і ЕЗ завжди мають одне і те ж саме визначення і обидва являють собою або водень, або метил;

В" являє собою незаміщену або моно- або полігалогензаміщену Сі-Сз-алкільну групу або Сі-

Сз-алкільну групу, заміщену однією гідроксильною групою або Сі1-Сз-алкільну групу, заміщену однією гідроксильною групою і трьома атомами фтору;

В? являє собою водень, фтор або Сі-Сз-алкіл;

В" являє собою Сі-Сз-алкіл;

ВЗ являє собою С.і-Са-алкіл, де Сі-С«-алкільна група незаміщена або моно-, ди- або трифторзаміщена; і їх діаастереомерам, енантіомерам, метаболітам, солям, сольватам або сольватам солей.

Особливу перевагу також надають сполукам загальної формули (І), в якій

В" являє собою С2-С5-алкільну групу, заміщену гідроксилом або Сі-Сз-алкокси або трифторметокси або 2,2,2-трифторетокси або трифторметилом або 60 являє собою метил-502 -заміщену Сг-С4-алкільну групу або являє собою оксетан-3-іл-заміщену Сі-Сг-алкільну групу;

В2 ї ВЗ завжди мають одне і те ж саме визначення і обидва являють собою водень або метил;

АВ" являє собою метил, етил, трифтор-С1-Сз-алкіл, дифтор-С1-Сз-алкіл, гідроксиметил, 1- гідроксіетил, 2-гідроксипропан-2-іл і 2,2,2-трифтор-1-гідроксієтил і

В? являє собою водень, фтор або метил; і їх діаастереомерам, енантіомерам, метаболітам, солям, сольватам або сольватам солей.

Найбільшу перевагу надають сполукам, в яких

А' являє собою 4,4,4--рифторбутил, З-гідрокси-З3-метилбутил, З-гідроксибутил, /3- метоксипропіл, З-гідроксипропіл, З-гідрокси-2-метилпропіл, З-гідрокси-2,2-диметилпропіл, 3- трифторметоксипропіл, 2-метоксіетил, 2-гідроксіеєтил, 2-(метилсульфоніл)оетил або "3- (метилсульфоніл)пропіл; 82 і ЕЗ обидва являють собою метил або водень і

В? являє собою дифторметил, трифторметил або метил і

В? являє собою водень або фтор; і їх діаастереомерам, енантіомерам, метаболітам, солям, сольватам або сольватам солей.

Найбільшу перевагу також надають сполукам, в яких

В являє собою 3-гідрокси-З-метилбутил, З-гідроксибутил, З-гідрокси-2-метилпропіл, 3- гідрокси-2,2-диметилпропіл, 3-(метилсульфоніл)пропіл або 2-(метилсульфоніл)етил;

В2 ії ВЗ обидва являють собою метил;

В? являє собою дифторметил або трифторметил; і

В: являє собою водень; і їх діаастереомерам, енантіомерам, метаболітам, солям, сольватам або сольватам солей.

Особливу перевагу також надають сполукам, в яких

В' являє собою 3-гідрокси-З-метилбутил, З-гідроксибутил, З-гідрокси-2-метилпропіл, 3- гідрокси-2,2-диметилпропіл, 3-(метилсульфоніл)пропіл або 2-(метилсульфоніл)етил;

В2 і ЕЗ обидва являють собою метил;

В" являє собою метил і

В? являє собою фтор, де Е? знаходиться в орто-положенні до ВУ; і їх діаастереомерам, енантіомерам, метаболітам, солям, сольватам або сольватам солей.

Даний винахід, зокрема, забезпечує наступні сполуки: 1). М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(2-метоксіетил)-2Н-індазол-5-іл|-6-«трифторметил)піридин- 2-карбоксамід; 2) М-(6б-«гідроксиметил)-2-(2-метоксіетил)-2Н-індазол-5-іл|-6-«(трифторметил)піридин-2- карбоксамід;

З) М-І6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(З-метоксипропіл)-2Н-індазол-5-іл|-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід; 4) М-(6б-(гідроксиметил)-2-(З-метоксипропіл)-2Н-індазол-5-іл|-6-«(трифторметил)піридин-2- карбоксамід; 5) М-(2-(2-гідроксіетил)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н-індазол-5-іл|-6-«(трифторметил)піридин- 2-карбоксамід б) М-І6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(3З-гідроксипропіл)-2Н-індазол-5-іл|-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід 7) М-(2-(2-Гідроксіетил)-6-(гідроксиметил)-2Н-індазол-5-іл|-6-«(трифторметил)піридин-2- карбоксамід 8) М-І6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(оксетан-3-ілметил)-2Н-індазол-5-іл|-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід 9) М-(6-«гідроксиметил)-2-(оксетан-3-ілметил)-2Н-індазол-5-іл|-6-«трифторметил)піридин-2- карбоксамід 10) М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-ІЗ--с метилсульфоніл)пропіл|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід 11) М-(2-(З-гідрокси-3-метилбутил)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н-індазол-5-іл|-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід 12) М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(2-- метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід 13). 6-(дифторметил)-М-(2-(З-гідрокси-3-метилбутил)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н-індазол-5- іл|Іпіридин-2-карбоксамід 14) 6-(дифторметил)-М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(2-(метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5- іл)піридин-2-карбоксамід бо 15) б-(дифторметил)-М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(З-гідроксипропіл)-2Н-індазол-б-

іл|Іпіридин-2-карбоксамід 16) М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(4,4,4-трифторбутил)-2Н-індазол-5-іл|-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід 17) М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-ІЗ--(трифторметокси)пропіл|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід 18) М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-І3-(2,2,2-трифторетокси)пропіл|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід 19) Б-фтор-М-(2-(3-гідрокси-3-метилбутил)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н-індазол-5-іл|-6- метилпіридин-2-карбоксамід 20) М-(2-(З-гідрокси-3-метилбутил)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н-індазол-5-іл|-6- метилпіридин-2-карбоксамід 21) 6-(2-гідроксипропан-2-іл)-М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(4,4 4-трифторбутил)-2Н-індазол-

Б-іл|Іпіридин-2-карбоксамід 22) М-(2-(2-(1-гідроксициклопропіл)етил/|-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід.

Крім того, даний винахід забезпечує спосіб одержання сполук загальної формули (І!) зі сполук загальної формули (І): дет ве лує тр ни 7 й в Я Що не 7 Ше щ- й й

ЕМ СВ) в яких

А' являє собою 4,4,4--рифторбутил, З3-гідрокси-З3-метилбутил, З-метоксипропіл, 3- гідроксипропіл, З-гідрокси-2-метилпропіл, З-гідрокси-2,2-диметилпропіл, 3- трифторметоксипропіл, 2-метоксіетил, 2-гідроксіетил, 2-с метилсульфоніл)етил, 3- (метилсульфоніл)пропіл або 2-(1-гідроксициклопропіл)етил;

В? являє собою дифторметил, трифторметил або метил; і

В? являє собою водень або фтор; за реакцією (І) з відповідним чином заміщеними алкілгалогенідами або алкіл 4- метилбензолсульфонатами в присутності карбонату калію.

Крім того, даний винахід забезпечує сполуки загальної формули (ІП): в ре

М усяке а вк? т я б Я в ; (І)

Зо в якій

А" являє собою 4,4,4-трифторбутил, 3-гідрокси-З-метилбутил, З-метоксипропіл, З3- гідроксипропіл, З-гідроксибутил, 3-гідрокси-2-метилпропіл, З-гідрокси-2,2-диметилпропіл, 3- трифторметоксипропіл, 2-метоксіетил, 2-гідроксіетил, 2-с метилсульфоніл)етил, 3- (метилсульфоніл)пропіл або 2-(1-гідроксициклопропіл)етил;

В" являє собою дифторметил, трифторметил або метил; і

В» являє собою водень або фтор; і їх діастереомери, енантіомери, метаболіти, солі, сольвати або сольвати солей.

Перевагу особливо надають наступним сполукам загальної формули (І): метил-5-((5-фтор-6-метилпіридин-2-іл)/карбоніл|іаміно)-2-(З-гідрокси-3-метилбутил)-2Н- індазол-б-карбоксилат і метил-2-(3-гідрокси-3-метилбутил)-5-(6-(трифторметил)піридин-2-ілікарбоніл)аміно)-2Н- індазол-б-карбоксилат.

Сполуки загальної формули (ІІІ) придатні для одержання частини сполук загальної формули (І).

Крім того, сполуки загальної формули (ІІ) є інгібіторами асоційованої з рецептором інтерлейкіну-1 кінази-4 (ІВНАКА).

Винахід також стосується способу одержання сполук відповідно до винаходу загальної формули (І) зі сполук формули (ПП):

Ш чен, і

З сеча нету ит во й. о Й зв що в яких

А являє собою 4,4,4-трифторбутил, З-гідрокси-З-метилбутил, З-гідроксибутил, З3- метоксипропіл, З-гідроксипропіл, З-гідрокси-2-метилпропіл, З-гідрокси-2,2-диметилпропіл, 3- трифторметоксипропіл, 2-метоксіетил, 2-гідроксіетил, З-(метилсульфоніл)пропіл /2-(1- гідроксициклопропіл)етил;

В2 і ЕЗ являють собою метил;

В? являє собою дифторметил, трифторметил або метил; і

В» являє собою водень або фтор; за реакцією Грин'яра з метилмагнійбромідом.

Сполуки відповідно до винаходу діють як інгібітори кінази ІКАК4 і мають непередбачено корисний спектр фармакологічної активності.

Таким чином, на додаток до об'єкта винаходу, згаданого вище, даний винахід також забезпечує застосування сполук відповідно до винаходу для лікування і/або профілактики захворювань у людини і тварин.

Лікування і/або профілактика гінекологічних порушень, запальних уражень шкіри, серцево- судинних порушень, легеневих порушень, порушень з боку очей, аутоїмунних порушень, больових порушень, порушень обміну речовин, подагри, печінкових порушень, метаболічного синдрому, резистентності до інсуліну і раку інгібіторами ІКАК4 відповідно до винаходу є особливо бажаним.

Сполуки відповідно до винаходу придатні для профілактики і/або лікування різних порушень і станів, пов'язаних із захворюванням, особливо, порушень, опосередкованих ТІ К (за винятком

ТІ КЗ) і/або сімейством рецепторів ІЇ/-1 і/або порушень, патологія яких опосередкована безпосередньо ІКАК4. ІКАК4-асоційовані порушення включають такі як розсіяний склероз, атеросклероз, інфаркт міокарда, хвороба Альцгеймера, індукований вірусами міокардит,

Зо подагра, синдром Фогта-Коянагі-Гарада, червоний вовчак, псоріаз, спондилоартрит і артрит.

Сполуки відповідно до винаходу також можна застосовувати для профілактики і/або лікування порушень, опосередкованих МуЮ88 і ТІК (за винятком ТІ КЗ). Такі включають розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, спондилоартрит (особливо псоріатичний спондилоартрит і хвороба Бехтерєва), метаболічний синдром, включаючи резистентність до інсуліну, цукровий діабет, остеоартрит, синдром Шегрена, гігантоклітинний артеріїт, сепсис, полі- і дерматоміозит, ураження шкіри, такі як псоріаз, атопічний дерматит, гніздова алопеція, інверсні вугри і звичайні вугри, легеневі порушення, такі як фіброз легенів, хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), гострий респіраторний дистрес-синдром (АКОБ), гостре пошкодження легенів (АГ), інтерстиціальне захворювання легенів (ІС), саркоїдоз і легенева гіпертензія.

Завдяки механізму дії сполук відповідно до винаходу, вони придатні для профілактики і/або лікування ТІ К-опосередкованих порушень, таких як хвороба Бехчета, подагра, ендометріоз і ендометріозасоційований біль і інші ендометріозасоційовані симптоми, такі як дисменорея, диспареунія, дизурія і дисхезія. Крім того, сполуки відповідно до винаходу придатні для профілактики і/або лікування в таких випадках, як відторгнення трансплантата, червоний вовчак, хвороба Стілла дорослих і хронічні запальні захворювання кишечника, такі як неспецифічний виразковий коліт і хвороба Крона.

На додаток до вже перерахованих порушень, застосування сполук відповідно до винаходу також доцільне для лікування і/або запобігання таких порушень: порушення з боку очей, такі як кератит, алергічний кон'юнктивіт, сухий кератокон'юнктивіт, дегенерація жовтої плями і увеїт; серцево-судинні порушення, такі як атеросклероз, реперфузійне пошкодження міокарда,

інфаркт міокарда, гіпертензія і неврологічні порушення, такі як хвороба Альцгеймера, удар і хвороба Паркінсона.

Механізм дії сполук відповідно до винаходу також дозволяє проводити профілактику і/або лікування печінкових порушень, опосередкованих ТІК і сімейством рецепторів 1-1, особливо

МАРІО, МАН, АЗН, фіброзу печінки і цирозу печінки.

Профілактика і/або лікування свербіння і болю, особливо гострого, хронічного, запального і нейропатичного болю, також забезпечується сполуками відповідно до винаходу.

Завдяки механізму дії сполук відповідно до винаходу, вони придатні для профілактики і/або лікування онкологічних порушень, таких як лімфома, хронічний лімфолейкоз, меланома і гепатокарцинома, рак молочної залози, рак передміхурової залози і Каз-залежні пухлини.

Крім того, сполуки відповідно до винаходу придатні для лікування і/або запобігання порушень, опосередкованих сімейством рецепторів І/-1. Такі порушення включають САР5 (кріопіринасоційовані періодичні синдроми) включаючи ЕСАБ (сімейний холодовий аутозапальний синдром), МУУЗ (синдром Макла-Уельса), МОМІОЮО (мультисистемне запальне захворювання неонатального віку) і СОМСА (хронічний дитячий неврологічний шкірно- артикулярний) синдром, ЕМЕ (сімейну середземноморську пропасницю), НІО5З (гіпер-Ід0 синдром), ТКАРЗ (періодичний синдром, асоційований з рецептором 1 фактора некрозу пухлин), ювенільний ідіопатичний артрит, хвороба Стілла дорослих, хвороба Адамантіада-

Бехчета, ревматоїдний артрит, псоріаз, артрит, хвороба Бехтерєва, остеоартрит, сухий кератокон'юнктивіт і синдром Шегрена, розсіяний склероз, червоний вовчак, гніздову алопецію, цукровий діабет 1-го типу, цукровий діабет 2-го типу і наслідки інфаркту міокарда. Порушення легенів, такі як астма, ХОЗЛ, ідіопатична інтерстиціальна пневмонія і АКО5Б, гінекологічні порушення, такі як ендометріоз і ендометріозасоційований біль і інші ендометріозасоційовані симптоми, такі як дисменорея, диспареунія, дизурія і дисхезія, хронічні запальні захворювання кишечника, такі як хвороба Крона і неспецифічний виразковий коліт пов'язані з дисрегуляцією сімейства рецепторів 1-1 ії придатні для терапевтичного і/або профілактичного застосування сполук відповідно до винаходу.

Сполуки відповідно до винаходу також можна застосовувати для лікування і/або запобігання неврологічних порушень, опосередкованих сімейством рецепторів ІЇ-1 таких як удар, хвороба

Зо Альцгеймера, черепно-мозкова травма, і дерматологічні порушення, такі як псоріаз, атопічний дерматит, інверсні вугри, гніздова алопеція і алергічний контактний дерматит.

Крім того, сполуки відповідно до винаходу придатні для лікування і/або профілактики больових порушень, особливо гострого, хронічного, запального і нейропатичного болю. Такі переважно включають гіпералгезію, алодинію, біль при артриті (такому як остеоартрит, ревматоїдний артрит і спондилоартрит), передменструальний біль, ендометріозасоційований біль, післяопераційний біль, біль при інтерстиціальному циститі, СКРБЗ (комплексний регіональний больовий синдром), невралгію трійчастого нерва, біль при простатиті, біль, викликаний ушкодженнями спинного мозку, біль, викликаний запаленням, біль в попереку, біль при раку, біль, пов'язаний з хіміотерапією, невропатію, індуковану лікуванням ВІЛ, біль, викликаний опіком, і хронічний біль.

Даний винахід також забезпечує спосіб лікування і/або запобігання порушень, особливо, згаданих вище порушень, з використанням ефективної кількості принаймні однієї сполуки відповідно до винаходу.

У контексті даного винаходу, термін "лікування" або "лікувати" включає інгібування, затримку, контроль, полегшення, ослаблення, обмеження, зниження, пригнічення, подолання або лікування захворювання, стану, порушення, травми або проблеми зі здоров'ям, або розвитку, перебігу або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів. Термін "терапія" розуміють в даній заявці як синонім до терміну "лікування".

Терміни "запобігання", "профілактика" і "попередження" в контексті даного винаходу застосовуються як синоніми і стосуються усунення або зниження ризику появи, прояву, страждання від або наявності захворювання, стану, порушення, травми або проблеми зі здоров'ям, або розвитку або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів.

Лікування або запобігання захворювання, стану, порушення, травми або проблеми зі здоров'ям може бути частковим або повним.

Сполуки відповідно до винаходу можна застосовувати окремо або, при необхідності, в комбінації з іншими активними інгредієнтами. Відповідно, даний винахід далі забезпечує лікарські засоби, які містять принаймні одну зі сполук відповідно до винаходу і один або декілька додаткових активних інгредієнтів, особливо для лікування і/або запобігання вищезазначених порушень. Кращі приклади активних інгредієнтів, придатних для комбінацій, включають: 60 загалом, можуть бути згадані активні інгредієнти, такі як антибактеріальні (наприклад,

пеніциліни, ванкоміцин, ципрофлоксацин), антивірусні (наприклад, ацикловір, осельтамівір) і антигрибкові (наприклад, нафтифін, ністатин) речовини і гамма-глобуліни, імуномодулюючі і імуносупресивні сполуки, такі як циклоспорин, метотрексатФ), антагоністи ТМЕ (наприклад, хуміра?ж, етанарцепт, інфліксимаб), інгібітори 1-1 (наприклад, анакінра, канакінумаб, рилонацепт), інгібітори фосфодіестерази (наприклад, апреміласт), інгібітори Чак/зтАТ (наприклад, тофацитиніб, барицитиніб, І РООб634), лефлуномід, циклофосфамід, ритуксимаб, белімумаб, такролімус, рапаміцин, мофетилу мікофенолат, інтерферони, кортикостероїди (наприклад, преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, гідрокортизон, бетаметазон), циклофосфамід, азатіоприн і сульфасалазин; парацетамол, нестероїдні протизапальні речовини (М5АІЮЗ) (аспірин, ібупрофен, напроксен, етодолак, целекоксиб, колхіцин).

Для протипухлинної терапії можуть бути згадані: імунотерапія (наприклад, алдеслейкін, алемтузумаб, базиліксимаб, катумаксомаб, селмолейкін, денілейкін дифтитокс, екулізумаб, едреколомаб, гемтузумаб, ібритумомаб тіуксетан, іміквимод, інтерферон-альфа, інтерферон бета, інтерферон-гамма, іпілімумаб, леналідомід, ленограстим, міфамуртид, офатумумаб, опрелвекін, піцибаніл, плериксафор, полісахарид-К, сарграмостим, сипулеуцел-Т, тазонермин, тецелейкін, тоцилізумаб), антипроліферативні речовини, такі як, для прикладу, але не для обмеження амсакрин, арглабін, триоксид миш'яку, аспарагіназа, блеоміцин, бусульфан, дактиноміцин, доцетаксел, епірубіцин, пепломіцин, трастузумаб, ритуксимаб, обинутузумаб, офатумумаб, тозитумомаб, інгібітори ароматази (наприклад, екземестан, фадрозол, форместан, летрозол, анастрозол, ворозол), антиестрогени (наприклад, хлормадинон, фулвестрант, мепітіостан, тамоксифен, тореміфен), естрогени (наприклад, естрадіол, поліестрадіолфосфат, ралоксифен), гестагени (наприклад, медроксипрогестерон, мегестрол), інгібітори топоїзомерази | (наприклад, іринотекан, топотекан), інгібітори топоізомерази ЇЇ (наприклад, амрубіцин, даунорубіцин, ацетат еліптінію, етопозид, ідарубіцин, мітоксантрон, теніпозид), речовини, які діють на мікротрубочки (наприклад, кабазитаксел, ерибулін, паклітаксел, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінорелбін), інгібітори теломерази (наприклад, іметелстат), алкілуючі речовини і інгібітори гістондеацетилази (наприклад, бендамустин, кармустин, хлорметин, дакарбазин, естрамустин, іфосфамід, ломустин, мітобронітол, мітолактол, німустин преднімустин, прокарбазин, ранімустин, стрептозотоцин, темозоломід,

Зо тіотепа, треосульфан, трофосфамід, вориностат, ромідепсин, панобіностат); речовини, які впливають на процеси клітинного диференціювання, такі як абарелікс, аміноглютетімід, бексаротен, інгібітори ММР (пептидоміметики, непептидоміметики і тетрацикліни, наприклад, маримастат, ВАМ 12-9566, ВМ5-275291, клодронат, приномастат, доксициклін), інгібітори тТОоК (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус, зотаролімус), антиметаболіти (наприклад, клофарабін, доксифлуридин, метотрексат, 5-фторурацил, кладрибін, цитарабін, флударабін, меркаптопурин, метотрексат, пеметрексед, ралтитрексед, тегафур, тіогуанін), сполуки платини (наприклад, карбоплатин, цисплатин, цисплатинум, ептаплатин, лобаплатин, міриплатин, недаплатин, оксаліплатин); антиангіогенні сполуки (наприклад, бевацизумаб), антиандрогенні сполуки (наприклад, бевацизумаб, ензалутамід, флутамід, нілутамід, бікалутамід, ципротерон, ацетат ципротерону), інгібітори протеасом (наприклад, бортезоміб, карфилзоміб, опрозоміб,

ОМУХО914), агоністи і антагонисти гонадоліберину (наприклад, абарелікс, бусерелін, деслорелін, ганірелікс, гозерелін, гістрелін, трипторелін, дегарелікс, лейпрорелін), інгібітори метіонінамінопептидази (наприклад, похідні бенгаміду, ТМР-470, РРІ-2458), інгібітори гепаранази (наприклад, 5570001, РІ-88); інгібітори проти генетично модифікованого білка Ка (наприклад, інгібітори фарнезилтрансферази, такі як лонафарніб, типифарніб), інгібітори НЕ РОО (наприклад, похідні гелдаміцину, такі як 17-аліламіногелданаміцин, 17-деметоксигелданаміцин (17ААС), 17-ОМАС, гідрохлорид ретаспіміцину, ІРІ-493, АОМ922, ВІІВО28, ЗТА-9090, КМУ-2478), інгібітори білка веретена ділення - кінезину (наприклад, 58715992, 58743921, пентамідин/хлорпромазин), МЕК (кінази мітоген-активованої протеїнкінази) інгібітори (наприклад, траметиніб, ВАМ 86-9766 (рефамітиніб), А2О6244), інгібітори кінази (наприклад: сорафеніб, регорафеніб, лапатиніб, сутентФ), дазатиніб, цетуксимаб, ВМ5-908662, СЗК2118436,

АМО 706, ерлотиніб, гефитиніб, іматиніб, нілотиніб, пазопаніб, роницикліб, сунітиніб, вандетаніб, вемурафеніб), інгібітори сигнального шляху хеджхог (наприклад, циклопамін, вісмодегіб), інгібітор ВТК (тирозинкінази Брутона) (наприклад, ібрутиніб), інгібітор "АК/рап-УАК (Янус-кінази) (наприклад, 5В-1578, барицитиніб, тофацитиніб, пакритиніб, момелотиніб, руксолітиніб, УХ-509, А0-1480, ТО-101348), інгібітори РІЗК (наприклад, ВАМ 1082439, ВАМ 80- 6946 (копанлісиб), АТО-027, 5Е-1126, Ю5-7423, й5К-2126458, бупарлісиб, РЕ-4691502, ВМІ -719,

ХІ-147, ХІ--765, іделалісиб), інгібітори ЗУК (тирозинкінази селезінки) (наприклад, фостаматиніб, екселлаїр, РКТ-062607), генна терапія р53, бісфосфонати (наприклад, етидронат, клодронат, 60 тилудронат, памідронат, алендронова кислота, ібандронат, ризедронат, золедронат). Для комбінації слід також згадати такі активні інгредієнти як приклад, але не для обмеження: ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, доксорубіцин в комбінації з естроном, вінкристин, хлорамбуцил, флударабін, дексаметазон, кладрибін, преднізон, 131І-СИТМТ, абіратерон, акларубіцин, алитретиноїн, бісантрен, фолінат кальцію, левофолінат кальцію, капецитабін, кармофур, клодронова кислота, роміплостим, крисантаспаза, дарбопоетин альфа, децитабін, деносумаб, диброспіридиумхлорид, елтромбопаг, ендостатин, епітіостанол, епоетин альфа, філграстим, фотемустин, нітрат галію, гемцитабін, глутоксим, дигідрохлорид гістаміну, гідроксикарбамід, імпросульфан, іксабепілон, лааанреотид, лентинан, левамізол, лізурид, лонідамін, масопрокол, метилтестостерон, метоксален, метиламінолевулинат, мільтефозин, мітогуазон, мітоміцин, мітотан, неларабін, німотузумаб, нітрацин, омепразол, паліфермін, панітумумаб, пегаспаргаза, ПЕГ епоетин бета (метокси-ПЕГ епоетин бета), пегфілграстим, пег- інтерферон альфа-20, пентазоцин, пентостатин, перфосфамід, пірарубіцин, плікаміцин, поліглусам, порфімер натрію, пралатрексат, хінаголід, разоксан, сизофіран, собузоксан, глицидидазол натрію, тамібаротен, тегафура і комбінація гімерацилу і отексацилу, тестостерон, тетрофосмін, талідомід, тималфазин, трабектедин, третиноїін, трилостан, триптофан, убенімекс, вапреотид, скляні мікросфери ітрію-90, циностатин, циностатин стіаламер.

Також для протипухлинної терапії придатна комбінація безмедикаментозної терапії, наприклад, хіміотерапії (наприклад, азацитидин, белотекан, еноцитабін, мелфалан, валрубіцин, вінфлунін, зорубіцин), радіотерапії (наприклад, зерна І-125, зерна паладію-103, хлорид радію- 223) або фототерапії (наприклад, темопорфін, талапорфін), яка супроводжується медикаментозним лікуванням за допомогою інгібіторів ІКАКА відповідно до винаходу, або яку доповнюють медикаментозним лікуванням за допомогою інгібіторів ІКАК4 відповідно до винаходу - після закінчення даної безмедикаментозної протипухлинної терапії, такої як хіміотерапія, радіотерапія або фототерапія.

На додаток до згаданих вище засобів, інгібітори ІКАКА відповідно до винаходу також можна комбінувати з наступними активними інгредієнтами: активні інгредієнти для терапії хвороби Альцгеймера, такі як, наприклад, інгібітори ацетилхолінестерази (наприклад, донепезил, ривастигмін, галантамін, такрин), антагоністи

ММОБА (М-метил-О-аспартат) рецепторів (наприклад, мемантин); інгібітори ІГ-ПОРА/карбидопа

Зо (І-3,4-дигідроксифенілаланін), інгібітори СОМТ (катехол-О-метилтрансферази) (наприклад, ентакапон), агоністи допаміну (наприклад, ропінрол, праміпексол, бромокриптин), інгібітори

МАО-В (моноамінооксидази-В) (наприклад, селегілін), антихолінергічні засоби (наприклад, тригексифенідил) і антагоністи ММОА (наприклад, амантадин) для лікування хвороби

Паркінсона; бета-інтерферон (ІЕМ-бета) (наприклад, ІЕМ бета-1б, ІЕМ бета-їа авонексфФ і бетаферонФ)), глатирамеру ацетат, імуноглобуліни, наталізумаб, фінголімод і імуносупресивні медикаменти, такі як мітоксантрон, азатіоприн і циклофосфамід для лікування розсіяного склерозу; речовини для лікування легеневих порушень, такі як, наприклад, бета-2- симпатоміметики (наприклад, сальбутамол), антихолінергічні засоби (наприклад, глікопіроній), метилксантини (наприклад, теофілін), антагоністи рецепторів лейкотрієну (наприклад, монтелукаст), інгібітори РОЕ-4 (фосфодіестерази 4-го типу), (наприклад, рофлуміласт), метотрексат, ІДЕ антитіла, азатіоприн і циклофосфамід, препарати, які містять кортизол; речовини для лікування остеоартриту, такі як нестероїдні протизапальні речовини (М5АЇ!ІВ). На додаток до згаданих двох терапій, можуть бути згадані метотрексат і біологічні препарати для

В-клітинної і Т-клітинної терапії (наприклад, ритуксимаб, абатацепт) для ревматоїдних порушень, таких як ревматоїдний артрит, спондилоартрит і ювенільний ідіопатичний артрит.

Нейротрофічні речовини, такі як інгібітори ацетилхолінестерази (наприклад, донепезил), інгібітори МАО (моноамінооксидази) (наприклад, селегілін), інтерферони і протисудомні медикаменти (наприклад, габапентин); активні сполуки для лікування серцево-судинних порушень, такі як бета-блокатори (наприклад, метопролол), інгібітори АСЕ (наприклад, беназеприл), блокатори рецепторів ангіотензину (наприклад, лозартан, валзартан), діуретичні засоби (наприклад, гідрохлортіазид), блокатори кальцієвих каналів (наприклад, ніфедипін), статини (наприклад, симвастатин, флувастатин); протидіабетичні препарати, наприклад, метформін, глініди (наприклад, натеглінід), інгібітори ОРР-4 (дипептидилпептидази-4) (наприклад, лінагліптин, саксагліптин, ситагліптин, вілдагліптин), інгібітори ЗО 7т2 (котранспортер 2 натрій/глюкози)/гліфлозин (наприклад, дапагліфлозин, емпагліфлозин), інкретиноміметики (аналоги/агоністи гормонального глюкозозалежного інсулінотропного пептиду (СІР) і глюкагоноподібного пептиду 1 (СІ Р-1)) (наприклад, екзенатид, ліраглутид, ліксисенатид), інгібітори а-глюкозидази (наприклад, акарбоза, міглітол, воглібіоза) і сульфонілсечовини (наприклад, глібенкламід, толбутамід), сенсибілізатори інсуліну (наприклад, піоглітазон) та бо інсулінотерапія (наприклад, МРН інсулін, інсулін ліспро), речовини для лікування гіпоглікемії,

для лікування діабету і метаболічного синдрому. Ліпідзнижуючі препарати, наприклад фібрати (наприклад, безафібрат, етофібрат, фенофібрат, гемфіброзил), похідні нікотинової кислоти (наприклад, нікотинова кислота/ларопіпрант), езетиміб, статини (наприклад, симвастатин, флувастатин), аніоніти (наприклад, колестирамін, колестипол, колесевелам). Активні інгредієнти, такі як месалазин, сульфасалазин, азатіоприн, б-меркаптопурин або метотрексат, пробіотичні бактерії (Мишапйог, У5І ЖЗФ), І асторасійи5 0, І асіорасійи5 ріапіагит, С. асідорпійцв5, .. савзеї, Війдорасієгішт іпіапіїє 35624, Епієегососсив Тесішт 5Е68, Війдобрасієгйт Іопдит,

ЕвсНетгіспіа соїї Міз5іє 1917), антибіотики, такі як, наприклад, ципрофлоксацин і метронідазол, протидіарейні препарати, такі як, наприклад, лоперамід, або проносні засоби (бісакодил) для лікування хронічних запальних захворювань кишечника. Імуносупресивні препарати, такі як глюкокортикоїди і нестероїдні протизапальні речовини (М5АЇІО), кортизон, хлорохін, циклоспорин, азатіоприн, белімумаб, ритуксимаб, циклофосфамід для лікування червоного вовчаку. Як приклад, але не для обмеження, інгібітори кальциневрину (наприклад, такролімус і циклоспорин), інгібітори ділення клітин (наприклад, азатіоприн, мофетилу мікофенолат, мікофенолова кислота, еверолімус або сіролімус), рапаміцин, базиліксимаб, даклізумаб, анти-

СО3 антитіла, анти-Т-лімфоцитарний глобулін"антилімфоцитарний глобулін для випадків трансплантації органів. Аналоги вітаміну 03, такі як, наприклад, кальципотріол, такальцитол або кальцитріол, саліцилова кислота, сечовина, циклоспорин, метотрексат, ефалізумаб для дерматологічних порушень.

Слід також згадати медикаменти, які містять принаймні одну зі сполук відповідно до винаходу і один або декілька додаткових активних інгредієнтів, особливо інгібітори ЕРА (інгібітори рецептора 4 простагландину Ег2), інгібітори Р2ХЗ (Р2Х пуриноцептора 3), інгібітори

РТОЕ5 (ингибитори простагландину Е синтази) або інгібітори АКК1С3З (інгібітори сімейства альдокеторедуктази 1, член С3), для лікування і/або запобігання вищезазначених порушень.

Сполуки відповідно до винаходу можуть діяти системно і/або місцево. Для цієї мети їх можна вводити придатним способом, наприклад, пероральним, парентеральним, внутрішньолегеневим, назальним, сублінгвальним, лінгвальним, букальним, ректальним, дермальним, трансдермальним, кон'юЮюнктивальним або вушним шляхом, або у вигляді імплантату або стенту.

Сполуки відповідно до винаходу можна вводити в лікарських формах, придатних для цих шляхів введення.

Придатними лікарськими формами для перорального введення є форми, які функціонують згідно з відомим рівнем техніки і вивільняють сполуки відповідно до винаходу швидко і/або модифікованим чином і які містять сполуки відповідно до винаходу в кристалічній і/або аморфізованій і/або розчиненій формі, наприклад, таблетки (не покриті або покриті оболонкою таблетки, наприклад, які мають стійкі до шлункового соку покриття або покриття, які розчиняються з затримкою, або нерозчинні покриття, які контролюють вивільнення сполуки відповідно до винаходу), таблетки або плівки/облатки, які швидко розпадаються в ротовій порожнині, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), таблетки з цукровим покриттям, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини.

Парентеральне введення можна виконати, уникаючи стадії ресорбції (наприклад, внутрішньовенним, внутрішньоартеріальним, внутрішньосерцевим, інтраспінальним або інтралюмбальним шляхом) або з включенням стадії ресорбції (наприклад, внутрішньом'язовим, підшкірним, внутрішньошкірним, черезшкірним або внутрішньочеревним шляхом). Придатні лікарські форми для парентерального введення включають склади для ін'єкцій та інфузій у формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.

Для інших шляхів введення, придатними прикладами є інгаляційні форми лікарських засобів (які включають застосування порошкових інгаляторів, небулайзерів), краплі в ніс, розчини або

БО спреї, таблетки, плівки/облатки або капсули для лінгвального, сублінгвального або букального введення, супозиторії, препарати для введення в вуха або в очі, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, збовтувані суміші), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад, пластирі), молочко, пасти, піни, присипки, імплантати або стенти.

Перевагу надають пероральному або парентеральному введенню, особливо пероральному введенню.

Сполуки відповідно до винаходу можна перетворити на згадані лікарські форми. Це можна виконати відомим рег 5е способом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними ексципієнтами. Такі ексципієнти включають носії (наприклад, мікрокристалічну бо целюлозу, лактозу, маніт), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгатори і диспергуючі або змочуючі засоби (наприклад, додецилсульфат натрію, поліоксисорбітанолеаті), зв'язуючі речовини (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні і природні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, наприклад, аскорбінову кислоту), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, наприклад, оксиди заліза) і добавки для корекції смаку і/або запаху.

Даний винахід також забезпечує лікарські засоби, які містять, принаймні, одну сполуку відповідно до винаходу, як правило, разом з одним або декількома інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними наповнювачами, і їх застосування для вищевказаних цілей.

Загалом, було виявлено, що в випадку парентерального введення для досягнення ефективних результатів вигідно вводити сполуки в кількості приблизно від 0,001 до 1 мг/кг, краще приблизно від 0,01 до 0,5 мг/кг маси тіла. У випадку перорального введення дозування становить приблизно від 0,01 до 100 мг/кг, краще приблизно від 0,01 до 20 мг/кг і найкраще від 0,1 до 10 мг/кг маси тіла.

Проте, в деяких випадках може виявитися необхідним відхилитися від зазначених кількостей, а саме в залежності від маси тіла, шляху введення, індивідуальної відповіді на активний інгредієнт, природи препарату і часу введення або інтервалу, протягом якого його здійснюють. Таким чином, в деяких випадках може бути достатньо кількостей, менших згаданої вище мінімальної кількості, в той час як в інших випадках згадана верхня межа повинна бути перевищена. У випадку введення більш значних кількостей, може виявитися доцільним розділити їх на декілька окремих доз, які вводяться протягом дня.

Робочі приклади, які наведені нижче, ілюструють винахід. Винахід не обмежений такими прикладами.

Якщо не вказано інше, процентні значення, згадані в тестах і прикладах, які наведені нижче, є процентними значеннями за масою; частини є частинами за масою. Співвідношення розчинників, ступені розбавлень і дані концентрацій для розчинів рідина/рідина в кожному випадку перераховані на об'єм.

Одержання сполук відповідно до винаходу

Одержання сполук відповідно до винаходу ілюструється наступними схемами синтезу.

Вихідні речовини, використовувані для синтезу сполук відповідно до винаходу являють

Зо собою карбонові кислоти (проміжна сполука М3), які є комерційно доступними або їх можна одержати відомими з літератури шляхами, або аналогічно відомим з літератури шляхам (див, наприклад, Еигореап доигпа! ої Огдапіс СПетівігу 2003, 8, 1559-1568, СПетіса! апа

Ріпаптасешііса! ВиПеїйп, 1990, 38, 9, 2446-2458, Зупіпеїйс Соттипісайопе 2012, 42, 658-666,

Темганеайгоп, 2004, 60, 51, 11869-11874) (див, наприклад, схему синтезу 1). Деякі карбонові кислоти МЗ3 можна одержати зі складних ефірів карбонових кислот (проміжна сполука М2) шляхом гідролізу (див., наприклад, реакцію етил б-(гідроксиметил)піридин-2-карбоксилату з водним розчином гідроксиду натрію в метанолі, М/О200411328) або - в випадку складного трет- бутилового ефіру - шляхом реакції з кислотою, наприклад, хлороводневою або трифтороцтовою кислотою (див, наприклад, бакоп Тгапзасійоп5, 2014, 43, 19, 7176-7190). Карбонові кислоти УЗ також можна використовувати у вигляді їх солей с лужними металами. Проміжні сполуки М2 також необов'язково можна одержати з проміжних сполук М1, які несуть атом хлору, брому або йоду як замісник Х' за реакцією в атмосфері монооксиду вуглецю, необов'язково при підвищеному тиску, в присутності фосфінового ліганду, наприклад, 1,3- бісідифенілфосфіно)пропану, сполуки паладію, наприклад, ацетату паладію (І), ї основи, наприклад триетиламіну, з додаванням етанолу або метанолу в розчиннику, наприклад диметилсульфоксиді (для способів одержання див, наприклад, УМО2012112743, УМО 2005082866. Спетіса! Соттипісайоп5 (Сатбрідає, Епдіапа), 2003, 15, 1948-1949,

МО200661715). Проміжні сполуки МІ або комерційно доступні, або їх можна одержати відомими з літератури шляхами. Ілюстративні способи одержання докладно описані в МО 2012061926,

Егтореап доштпаї ої Огдапіс Снетівігу, 2002, 2, 327-330, Зупіпезів, 2004, 10, 1619-1624, дотаї ої Ше Атетгісап Спетіса! Зосівєїу, 2013, 135, 32, 12122-12134, Віоогдапіс апа Медісіпа! Спетівігу

Ї енегв, 2014, 24, 16, 4039-4043, 052007185058, МО2009117421. й З щі щи т зе! пікккнккАККАЙК ще й з Яд нене ЕКЗ В ї

В і

Промікна сродука У Тречнюна спека а Кевін єни юв УХ

Схема синтезу 1

Х' являє собою хлор, бром або йод.

ВІ являє собою метил, етил, бензил або трет-бутил.

ВУ, В? кожен є таким, як визначено для загальної формули (1).

Метил-5-аміно-1Н-індазол-б6-карбоксилат (проміжна сполука 2) можна одержати з метил-1Н- індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 0) відповідно до схеми синтезу 2 шляхом нітрування і відновлення нітрогрупи проміжної сполуки 1 воднем в присутності паладію на вугіллі, аналогічно до УМО 2008/001883. Для одержання проміжних сполук 3, виходячи з проміжної сполуки 2, можна використовувати різні реагенти сполучення, відомі з літератури (Атіпо Асід5, Реріїде5 апа Ргоївіп5 іп Огдапіс Спетівігу, т. 3--Вийаіпу ВіосКк5, Саїаіузіз апа Соцріїпд Спетівігу, Апагем

В. Нидпез, Умієу, глава 12-Рерііде-Соцріїпд Неадепів, 407-442; Спет. бос. Веу., 2009, 38, 606).

Наприклад, можна використовувати гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду в комбінації з гідратом 1-гідрокси-1Н-бензотриазолу (НОВІ, УМО2012107475; Віоогд. Мед. Спет.

Ген, 2008, 18, 2093), тетрафторборатом (1Н-бензотриазол-1-ілокси)(диметиламіно)-М, М- диметилметанімінію (ТВТО, САБ 125700-67-6), гексафторфосфатом (диметиламіно)-М, М- диметил(ЗН-(1,2,3ІгриазоліІ4,5-б|Іпіридин-З-ілокси) метанімінію (НАТО, САБ 148893-10-1), пропанфосфоновим ангідридом (у вигляді розчину в етилацетаті або ДМФА, СА5б8957-94-8) або ди-1Н-імідазол-1-ілметаноном (СОЇ) як реагентів сполучення, з додаванням до реакційної суміші основи, такої як триетиламін або М-етил-М-ізопропіллпропан-2-амін в кожному випадку.

Перевагу надають використанню ТВТИ і М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну в ТГФ. ре ОА ши мятх Мсле те : «АСЮх - сю еро не й ве и ве" й с і нат в шко ї ре с Бе

Уівожмівне свозужа й Премекна сорлжюиї Проміжна соту я -ї «Ко ї

ШЕ потерті ї В

КМіраемікна суоюажея

Схема синтезу 2

Кожен з замісників КЕ", В? є таким, як визначено для загальної формули (1).

З проміжних сполук З можна одержати 2-заміщені похідні індазолу (проміжна сполука 4) (див., схему синтезу 3). Корисні реакції для цієї мети включають в себе реакції з необов'язково заміщеними алкілхлоридами, алкілбромідами, алкілиодидами або алкіл А- метилбензолсульфонатами. Використовувані алкілгалогеніди або алкіл 4- метилбензолсульфонати комерційно доступні або можуть бути одержані аналогічно відомим з літератури шляхам (для одержання алкіл 4-метилбензолсульфонатів, одним із прикладів є реакція відповідного спирту з 4-метилбензолсульфонілхлоридом в присутності триетиламіну або піридину; див., наприклад, Віоогдапіс апа Медісіпа! Спетівігу, 2006, 14, 12 4277-4294).

Необов'язково, в випадку використання алкілхлоридів або алкілбромідів, також можливо додавати йодид лужного металу, такий як йодид калію або йодид натрію. Використовувані основи можуть являти собою, наприклад, карбонат калію, карбонат цезію або гідрид натрію. У випадку реакційноздатних алкілгалогенідів також можливо в деяких випадках використовувати

М-циклогексил-М-метилциклогексанамін. Корисні розчинники включають, наприклад, 1- метилпіролідин-2-он, ДМФА, ДМСО або ТГФф. Необов'язково, використовувані алкілгалогеніди або алкіл 4-метилбензолсульфонати можуть мати функціональні групи, які необов'язково заздалегідь захищені захисною групою (див., також Р. с. М. УУшї5, Т. УУ. Сгеепе, Сгеепе5

Ргоїесіме (горе іп Огдапіс Зупіпезі5, четверте видання, ІЗВМ: 9780471697541). При використанні, наприклад, алкілгалогенідів або алкіл 4-метилбензолсульфонатів, які мають одну або декілька гідроксильних груп, ці гідроксильні групи можуть бути необов'язково захищені трет- бутилідиметил)усилільною групою або подібною кремнійвмісною захисною групою, відомою спеціалістам в даній галузі. Альтернативно, гідроксильні групи також можуть бути захищені тетрагідро-2Н-пірановими групами (ТНР) або ацетильними або бензоіїльними групами.

Використовувані захисні групи потім можна відщепити до синтезу проміжної сполуки 4, або також після синтезу (І). Якщо, наприклад трет-бутил(ідиметилсилільна) група використовується як захисна група, її можна відщепити, з використанням тетрабутилфториду амонію в розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ. ТНР захисну групу можна відщепити, наприклад, з використанням 4-метилбензолсульфонової кислоти (необов'язково в формі моногідрату). Ацетильні групи або бензоільні групи можна відщепити обробкою водним розчином гідроксиду натрію.

Використовувані алкілгалогеніди або алкіл 4-метилбензолсульфонати можуть необов'язково містити функціональні групи, які можна піддати реакціям окиснення або відновлення, відомим спеціалістам в даній галузі (див, наприклад, Зсієеєпсе ої Зупіпеві5, Сбзеогд Тпіете Мепад). Якщо, наприклад, функціональна група являє собою сульфідну групу, її можна окиснити способами, відомими в літературі, до сульфоксидної або сульфонової групи. У випадку сульфоксидної групи її також можна окиснити до сульфонової групи. Для цих стадій окиснення можна використовувати, наприклад, З-хлорпербензойну кислоту (СА 937-14-4) (в цьому відношенні див. також, наприклад, 05201094000 для окиснення похідної 2-(метилсульфаніл)етил-1 Н- піразолу до похідної 2-(метилсульфініл)етил-1Н-піразолу і окиснення додаткової похідної 2- (метилсульфаніл)етил-1Н-піразолу до похідної 2-(метилсульфоніл)етил-1Н-піразолу). Якщо використовувані алкіл галогеніди або тозилати містять кетогрупу, її можна відновити за допомогою способів відновлення, відомих спеціалістам в даній галузі, до спиртової групи (див, наприклад, Спетібхспе Вегіспе, 1980, 113, 1907-1920 для використання боргідриду натрію). Ці стадії окиснення або відновлення можна згодом здійснити до синтезу проміжної сполуки 4 або так само після синтезу сполуки відповідно до винаходу загальної формули (І). Альтернативно, проміжну сполуку 4 можна одержати за реакцією Міцунобу (див, наприклад, К. С. К. Зулату та ін. Спет. Кем. 2009, 109, 2551-2651) з проміжної сполуки З з необов'язково заміщеними алкіловими спиртами. Можна використовувати різні фосфіни, такі як трифенілфосфін, трибутилфосфін або 1,2-дифенілфосфіноетан в комбінації з дііззопропілазодикарбоксилатом (СА5 2446-83-5) або іншими похідними діазолу, згаданими в літературі (К. С. К. Змату та ін.

Спет. Нех. 2009, 109, 2551-2651). Перевагу надають застосуванню трифенілфосфіну і діізопропілазодикарбоксилату. Якщо алкіловий спирт несе функціональну групу, то можливо - як у випадку вищезазначених реакцій з алкілгалогенідами - здійснити відомі прийоми з захисними групами (подальші вказівки можна знайти в Р. (3. М. Ууші5, Т. МУ. Сгеепе, сСгеепе5 Ргоїесіїме

Сгопр5 іп Огдапіс Зупіпезі5, четверте видання, ІЗВМ: 9780471697541) і - як у випадку вищезазначених реакцій з алкілгалогенідами - здійснити стадії окиснення або відновлення відповідно до синтезу проміжної сполуки 4 або так само після синтезу сполук відповідно до винаходу загальної формули (І). Виходячи з проміжної сполуки 4, сполуки відповідно до винаходу загальної формули (І) де К2 і КЗ визначені як Сі-Св-алкіл (де К2? і КЗ мають те ж визначення) можна одержати за допомогою реакції Грин'яра (див., наприклад, реакцію похідної метил-1Н-індазол-б6-карбоксилату з метилмагнійбромідом в ЕР 2489663). Для реакції Грин'яра можна використовувати алкілмагнійгалогеніди. Особливу перевагу надають метилмагнійхлориду або метилмагнійброміду в ТГФ або діетиловому ефірі, або так само в сумішах ТГФ і діеєтилового ефіру. Альтернативно, виходячи з проміжної сполуки 4, сполуки відповідно до винаходу загальної формули (І), де В: і ЕЗ визначені як Сі-Св-алкіл (де КЗ: і КЗ мають однакове визначення), можна одержати за допомогою реакції з алкіллітієвим реагентом (див., наприклад, реакцію похідної метил-2-аміно-4-хлор-1-метил-1Н-бензимідазол-7- карбоксилату з ізопропіллітієм або трет-бутиллітієм в УМО2006116412). Виходячи з проміжної сполуки 4, можна одержати сполуки відповідно до винаходу загальної формули (І) де К? і КЗ визначені як Н, відновленням алюмогідридом літію в ТГФ, боргідридом літію в ТГФ або боргідридом натрію в ТГФ, необов'язково з додаванням метанолу, або сумішами боргідриду літію і боргідриду натрію. о «КИ» АЙ пий Б те НК ли

Мн в ше: вав

Трою одно ШОЮ веб ри Що ї ну: т я ЇВ їх

Првнйнна свевж Тіромнкви куки З ВЕ

Схема синтезу З

Кожен з замісників К', В, ВАЗ, ВУ, В: є таким, як визначено для загальної формули (1).

Виходячи з проміжної сполуки З, проміжну сполуку 5, де К:2 і ЕЗ визначені як Сі-Св-алкіл (де

В? ї ВЗ мають однакове визначення) можна одержати за допомогою реакції Грин'яра (див.,

наприклад, схему синтезу 4). Для цієї мети можна використовувати відповідні алкілмагнійгалогеніди, наприклад метилмагнійхлорид або метилмагнійбромід в ТГФ або в діетиловому ефірі або ж в сумішах ТГф і діетилового ефіру.

Виходячи з проміжної сполуки 5, можна потім одержати частину (І-а) сполук відповідно до винаходу формули (І) де БК? і КЗ визначені як Сі-Св-алкіл (де БК? і КЗ мають однакове визначення). Для цієї мети, аналогічно схемі синтезу З (одержання проміжної сполуки 3), корисними є реакції проміжної сполуки 5 з необов'язково заміщеними алкілхлоридами, алкілбромідами, алкілиодидами або алкіл-4-метилбензолсульфонатами. Можна використовувати прийоми з захисними групами, аналогічні описаним в схемі синтезу 3.

Альтернативно, для одержання частини формули (І-а) сполук відповідно до винаходу (І) де

В? З визначені як Сі-Св-алкіл (де КЕ? і ЕЗ мають однакове визначення), можна використовувати реакцію Міцунобу проміжної сполуки 5 з необов'язково заміщеними алкіловими спиртами (аналогічно схемі синтезу 3).

Якщо К' в сполуках формули (І-а) включає придатну функціональну групу, потім необов'язково можливо, за аналогією зі схемою синтезу 3, використовувати реакції окиснення або реакції відновлення для одержання подальших сполук відповідно до винаходу.

Я ія м дет «А я «АК

В Ї й тр» ж к тру, в пееетстсндкю НК. ков» не: і х й чно ни й й І й КАркужін ви Синє З прожи МКК КУ АХ 7 с /

Р / вия зе Е я

ТЕТ

Он зх

Схема синтезу 4

Кожен з замісників ВЕ", В", В: є таким, як визначено для загальної формули (І). Е2 і ЕЗ завжди мають одне і те ж саме визначення і обидва являють собою Сі-Св-алкіл.

Виходячи з проміжної сполуки 1, можна одержати проміжну сполуку 4 альтернативним способом (див. схему синтезу 5). Перш за все, проміжну сполуку 1 перетворюють на проміжну сполуку 6 способами, як в схемі синтезу З (одержання проміжної сполуки 4 з проміжної сполуки

З).

Проміжну сполуку 6 потім можна перетворити на проміжну сполуку 7 шляхом відновлення нітрогрупи. Наприклад, нітрогрупу можна відновити паладієм на вугіллі в атмосфері водню (див., наприклад, УМО2013174744 для відновлення б-ізопропокси-5-нітро-1ІН-індазолу в 6- ізопропоксі-1 Н-індазол-5-аміні) або використовуючи залізо і хлорид амонію у воді і етанолі (див, наприклад, також дошигпаї ої Ше Спептісаї босієїу, 1955, 2412-2419), або використовуючи хлорид

Зо олова(ІІ) (СА 7772-99-8). Кращим є використання заліза і хлориду амонію у воді і етанолі.

Одержання проміжної сполуки 4 з проміжної сполуки 7 можна здійснити аналогічно схемі синтезу 2 (одержання проміжної сполуки З з проміжної сполуки 2).

Як описано для схеми синтезу 3, необов'язково можна використовувати прийоми з захисними групами і у випадку схеми синтезу 5. Необов'язково, додатково можливо, виходячи з проміжної сполуки 6 або проміжної сполуки 7, як описано для схеми синтезу 3, провести реакції окиснення або відновлення, відомі спеціалістам в даній галузі (див., наприклад, Зсіепсе ої зЗупіпезів, сеогу Тпіеєте Мепад).

пня ков г це ше Б шин джен и ки на В Де і не ТЕ й не т ма»

М і Три вжа кни Я

Турок а спонуки і Тихе янв кеанеем

Фі ще мк

Есе ді нивеК, . а С ї- я ше о

Кінні селу Я

Схема синтезу 5

Кожен з замісників К', Ви, В» є таким, як визначено для загальної формули (1).

Синтез ілюстративних сполук

Скорочення і пояснення

Термін розчин хлориду натрію завжди означає насичений водний розчин хлориду натрію.

Хімічні назви проміжних сполук і прикладів генерували з використанням програмного забезпечення АСО/ АВЗ (Ваїсп Мегвіоп 12,01).

Способи

У деяких випадках, сполуки відповідно до винаходу і їх попередники і/або проміжні сполуки аналізували за допомогою РХ-МС.

Спосіб А1: НЕРХ (МесМ-НСООН):

Прилад: Умаїег5 Асдийу ОР С-М5 5ОЮ 3001; колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН С18 1,7 50х21 мм; елюент А: вода « 0,1 95 за об'ємом мурашиної кислоти (99 95), елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0-1,6 хв 1-9995 В, 1,6-2,0 хв 99595 В; швидкість потоку 0,8 мл/хв; температура: 60 "с; інжектування: 2 мкл; ВАО сканування: 210-400 нм; МС Е5І-, Е51-, діапазон сканування 160-1000 т/2; ЕГ 50.

Спосіб А2: НЕРХ (МесмМ-МН):

Прилад: Умаїег5 Асдийу ОР С-М5 5ОЮ 3001; колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН С18 1,7 50х2,1 мм; елюент А: вода «ї 0,2 95 за об'ємом аміаку (32 95), елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0-1,6 хв 1- 99 95 В, 1,6-2,0 хв 99 95 В; швидкість потоку 0,8 мл/хв; температура: 60 "С; інжектування: 2 мкл; рАО сканування: 210-400 нм; МС Е5І-, Е5І-, діапазон сканування 160-1000 ту/л; ЕІ 50.

Спосіб АЗ: (РХ-МС)

Прилад: Адііепі 1290 Іппйпйу Г.С; колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН С18 1,7 50 х 2,1 мм; елюент А: вода ж 0,05 95 за об'ємом мурашиної кислоти, елюент В: ацетонітрил ж- 0,05 95 за об'ємом мурашиної кислоти; градієнт: 0-1,7 хв 2-90 95 В, 1,7-2,0 хв 90 95 В; швидкість потоку 1,2 мл/хв;

температура: 60 "С; інжектування: 2 мкл; АЮ сканування: 190-390 нм; МС: Адіїепі ТОЕ 6230,

Спосіб А4: (РХ-МС)

Прилад: УмМаїег5 Асдийу; колонка: Кіпеїех (Рпепотепех), 50 х 2 мм; елюент А: вода я 0,05 95 за об'ємом мурашиної кислоти, елюент В: ацетонітрил ж 0,05 95 за об'ємом мурашиної кислоти; градієнт: 0-1,9 хв 1-99 95 В, 1,9-2,1 хв 99 95 В; швидкість потоку 1,5 мл/хв; температура: 60 "С; інжектування: 0,5 мкл; ОАО сканування: 200-400 нм.

У деяких випадках, сполуки відповідно до винаходу і їх попередники і/або проміжні сполуки очищали наступними ілюстративними препаративних ВЕРХ способами:

Спосіб Р1: система: Умаїег5 Ашоригійсайоп 5узіет: Ритр 2545, Затріє Мападег 2767, СРО, рАЮ 2996, ЕІ 50 2424, 500; колонка: ХВгідде С18 5 мкм 100х30 мм; елюент А: вода -- 0,1 95 за об'ємом мурашиної кислоти, елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0-8 хв 10-100 95 В, 8-10 хв 100 95

В; швидкість потоку: 50 мл/хв; температура: кімнатна температура; розчин: макс. 250 мг/макс. 2,5 мл ДМСО або ДМФА; інжектування: 1 х 2,5 мл; детектування: БАО діапазон сканування 210-- 400 нм; МС ЕІ, Е5І-, діапазон сканування 1600-1000 т/л.

Спосіб Р2: система: Умаїег5 Ашіоригійсайцоп 5узіет: Ритр 254, Затріе Мападег 2767, СЕО, рАЮ 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100; колонка: ХВгпдде С18 5 мкм 10 х 30 мм; елюент А: вода їх 0,2 95 за об'ємом аміаку (32 95), елюент В: метанол; градієнт: 0-8 хв 30-70 95 В; швидкість потоку: 50 мл/хв; температура: кімнатна температура; детектування: САО діапазон сканування 210-400 нм; МС Е5І ж, Е5І-, діапазон сканування 160-1000 т/2; ЕІ 50.

Спосіб РЗ: система: І аботаїіс, насос: НО-5000, збірник фракцій: ГГ АВОСОЇ. Магіо-4000, УФ- детектор: Кпацег ОМО 2,15; колонка: ХВгідде С18 5 мкм 100х30 мм; елюент А: вода ях 0,2 95 за об'ємом аміаку (25 95), елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0-1 хв 15 95 В, 1-6,3 хв 15-55 925 В, 6,3- 6,4 хв 55-10095 В, 6,4-7,4 хв 10095 В; швидкість потоку: 60 мл/хв; температура: кімнатна температура; розчин: макс. 250 мг/2 мл ДМСО; інжектування: 2х2 мл; детектування: УФ 218 нм; програмне забезпечення: ЗСРА РгерсСоп5б,

Спосіб Р4: система: І аротаїіс, насос: НО-5000, збірник фракцій: ГАВОСОЇ. Магіо-4000, УФ- детектор: Кпацег ОМО 2,15; колонка: Спготайогех КР С18 10 мкм 125х30 мм; елюент А: вода жк 0,1 965 за об'ємом мурашиної кислоти, елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0-15 хв 65-100 95 В; швидкість потоку: 60 мл/хв; температура: кімнатна температура; розчин: макс. 250 мг/2 мл

ДМСО; інжектування: 2х2 мл; детектування: УФ 254 нм; програмне забезпечення: ЗСРА

РгерСоп5,

Спосіб Ро: система: Зеріа(ес: Ргер 5БЕС100, колонка: СпігаІрак ІА 5 мкм 250х20 мм; елюент

А: діоксид вуглецю, елюент В: етанол; градієнт: ізократичний режим, 20 9о В; швидкість потоку: 80 мл/хв; температура: 40 "С; розчин: макс. 250 мг/2 мл ДМСО; інжектування: 5х0,4 мл; детектування: УФ 254 нм.

Спосіб Рб: система: Адіїепі: Ргер 1200, 2 х преп. насос, ОГА, МУМО, сіївоп: Гідцід Напайег 215; колонка: СпігаісеІ! ФО-Н 5 мкм 250х20 мм; елюент А: гексан, елюент В: етанол; градієнт: ізократичний режим 30 95 В; швидкість потоку: 25 мл/хв; температура: 25 "С; розчин: 187 мг/8 мл етанол/метанол; інжектування: 8х1,0 мл; детектування: УФ 280 нм.

Спосіб Р7: система: І аБботаїіс, насос: НО-5000, збірник фракцій: ГГ АВОСОЇ. Магіо-4000, УФ- детектор: Кпацег ОМО 2,15; колонка: ХВгідде С18 5 мкм 100х30 мм; елюент А: вода -- 0,1 95 за об'ємом мурашиної кислоти, елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0-3 хв: 6595 В ізократичний режим, 3-13 хв: 65-100 95 В; швидкість потоку: 60 мл/хв; температура: кімнатна температура; розчин: макс. 250 мг/2 мл ДМСО; інжектування: 2х2 мл; детектування: УФ 254 нм.

Спосіб Р8: система: Адіїепі: Ргер 1200, 2 х преп. насос, ОГА, МУМО, сіївоп: Гідцід Напайег 215; колонка: СпігаІрак ІЕ 5 мкм 250х20 мм; елюент А: етанол, елюент В: метанол; градієнт: ізократичний режим 50 95 В; швидкість потоку: 25 мл/хв; температура: 25 "С; розчин: 600 мг/7 мл

М, М-диметилформамід; інжектування: 10х0,7 мл; детектування: УФ 254 нм.

У деяких випадках, суміші речовин очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі.

Для одержання деяких сполук відповідно до винаходу і їх попередників і/або проміжних сполук, очищення за допомогою колонкової хроматографії ("Флеш-хроматографії") проводили на силікагелі з використанням пристроїв ІзоЇега? від Віоїаде. Це здійснювали з використанням картриджів Віоїаде, наприклад картриджа "ЗМАР Сагігідде, КР БІГ" різного розміру і картриджів "Інегопіт Ригйавзи 5ійса НР 150М ПЯПазп соїштп" від Іпіегойіт різного розміру.

Вихідні речовини

Проміжна сполука М2-1

Метил-6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-2-карбоксилат:

са не пу Б Ше в

ОН о. 2,00 г (9,26 ммоль) 2-(в-бромпіридин-2-іл)пропан-2-олу (СА5 638218-78-7) розчиняли в 20 мл метанолу і 20 мл ДМСО. Потім додавали 250 мг 1,3-бісідифенілфосфіно)пропану, 130 мг ацетату паладію) і З мл триетиламіну. Реакційну суміш тричі продували монооксидом вуглецю при кімнатній температурі і перемішували в атмосфері монооксиду вуглецю 13 бар протягом 30 хв. Атмосферу монооксиду вуглецю видаляли застосовуючи вакуум, і суміш перемішували в атмосфері монооксиду вуглецю 14 бар при 100 "С протягом 24 год. Автоклав декомпресували, до реакційної суміші додавали воду і реакційну суміш три рази екстрагували етилацетатом, промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Одержували 1,60 г сирого продукту.

НЕРХ-МС (Спосіб А1): Кї-0,76 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 195,00.

Проміжна сполука М3-1 6-(2-гідроксипропан-2-іл)/піридин-2-карбоксилат калію ди й х не. Ї ц бук в он ок 1,60 г сирого продукту проміжної сполуки 0-1 спочатку загружали в 15 мл метанолу, додавали 0,74 г гідроксиду калію і суміш перемішували при 50 "С протягом 16,5 год. Після концентрування одержували 2,1 г залишку, який використовували без додаткового очищення.

НЕРХ-МС (Спосіб А1): Кї-0,47 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 181,00.

Проміжна сполука 1-1

Метил-5-нітро-1 Н-індазол-б-карбоксилат бе

ШЕ в. З дих най ск М 4,60 г (26,1 ммоль) метил-1 Н-індазол-б6-карбоксилату (САБ Мо: 170487 -40-8) розчиняли в 120 мл сірчаної кислоти (96 95) і охолоджували до -15 "С в тригорлій колбі, що містить СРоО-мішалку, крапельну воронку і внутрішній термометр. Протягом 15 хв нітруючу кислоту (10 мл 96 95 сірчаної кислоти в 5 мл 65 9о азотної кислоти), яку попередньо одержували і охолоджували, додавали по краплях до цього розчину. Після закінчення додавання по краплях суміш перемішували протягом ще 1 години (внутрішня температура -13 "С). Реакційну суміш додавали до льоду і осад відфільтровували з відсмоктуванням, промивали водою і сушили в сушильній шафі при температурі 50 "С при зниженому тиску. Одержували 5,49 г зазначеної в заголовку

Зо сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А2): К-0,75 хв

МС (ЕБІ-позит.): т/2-222(МЕН)-

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): б |м.ч.| - 3,87 (5, З Н), 7,96 (5, 1 Н), 8,44 (5,1 Н), 8,70 (5,1 Н), 13,98 (Бу. 5., 1 Н).

Проміжна сполука 2-1

Метил-5-аміно-1Н-індазол-б-карбоксилат ня т ся ге; рр я не т Я 4,40 г (19,8 ммоль) метил-5-нітро-1Н-індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 1-1) розчиняли в 236 мл метанолу і гідрували 1,06 г (0,99 ммоль) паладію на активованому вугіллі під стандартним тиском водню при 25 "С протягом З год. Реакційну суміш фільтрували через целіт, фільтр промивали метанолом і фільтрат концентрували. Одержували 3,53 г зазначеної в заголовку сполуки.

ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.І| - 3,85 (5, З Н) 6,01 (5, 2 Н) 6,98 (5, 1 Н) 7,79-7,91 (т, 1

Н) 7,99 (5, 1 Н) 12,84 (Бі. 5., 1 Н).

Проміжна сполука 3-1

Метил-5-(16-(трифторметил)піридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-1 Н-індазол-б6-карбоксилат чех

Ж

КЕ ва; й 4,95 г (25,9 ммоль) в-(трифторметил)піридин-2-карбонової кислоти спочатку загружали в 45 мл ТГФ. Додавали 9,07 г (28,2 ммоль) тетрафторборату О-(бензотриазол-1-іл)-М, М,М'М'- тетраметилуронію і 4,92 мл (28,2 ммоль) М-етил-М-ізопропіллпропан-2-аміну і суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Потім додавали 4,50 г (23,5 ммоль) метил-5-аміно-1 Н- індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 2-1) і суміш перемішували при 25 "С протягом 24 год.

Реакційну суміш фільтрували з відсмоктуванням через мембранний фільтр, тверді речовини промивали ТГФ і водою і сушили в сушильній шафі протягом ночі. Одержували 7,60 г зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А2): К-1,16 хв

МС (ЕБ5І-позит.): т/2-365 (МН)

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 (м.ч.| - 3,97 (5, З Н), 8,13-8,27 (т, 2 Н), 8,30 (5, 1 Н), 8,33-8,45 (т, 1 Н), 8,45-68,51 (т, 1 Н), 9,15 (5, 1 Н), 12,57 (5, 1 Н), 13,44 (5, 1 Н).

Проміжна сполука 3-2

Метил-5-(6-(дифторметил)піридин-2-ілІікарбоніл)аміно)-1 Н-індазол-6-карбоксилат ро я : НК. ня Ша пиши: не Я; о 2,85 г (23,5 ммоль) 6-(дифторметил)піридин-2-карбонової кислоти спочатку загружали в 30 мл ТГФ. Додавали 6,05 г (18,8 ммоль) тетрафторборату О-(бензотриазол-1-іл)-М, М,М'М'- тетраметилуронію і 3,3 мл М-етил-М-ізопропіллропан-2-аміну і суміш перемішували при

Зо кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Потім додавали 3,00 г (15,7 ммоль) метил-5-аміно- 1Н-індазол-б-карбоксилату і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші підмішували воду і осад відфільтровували з відсмоктуванням і багаторазово промивали водою і дихлорметаном. Одержували 1,53 г (27 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки. Фази фільтрату відокремлювали, органічну фазу концентрували, підмішували невелику кількість дихлорметану і суспендували в ультразвуковій бані, і осад відфільтровували з відсмоктуванням. Одержували ще 1,03 г зазначеної в заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (фракція першого продукту, 300 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.Де 3,99 (5, ЗН), 7,09 (ї, 1Н), 8,00 (й, 1Н), 8,21-8,40 (т, 4Н), 9,14 (5, 1Н), 12,53 (5, 1Н), 13,44 (5, 1Н).

Проміжна сполука 3-3

Метил-5-(116-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-2-ілікарбоніл)аміно)-1 Н-індазол-6-карбоксилат дл Ж Ів /щ

Ше й ни І де

СН М. шк: пожне м

З г

Го; 210 г 6-(2-гідроксипропан-2-іл/піридин-2-карбоксилату калію (проміжна сполука М3-1) спочатку загружали в 15 мл ТГФ. Додавали 3,9 г (11,5 ммоль) тетрафторборату О- (бензотриазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію і 2,00 мл М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Потім додавали 1,83 г (9,58 ммоль) метил-5-аміно-1 Н-індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 2-1) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 19 год. До суміші підмішували воду і етилацетат, нерозчинені тверді речовини відфільтровували, фази фільтрату відокремлювали і водну фазу двічі екстрагували етилацетатом, промивали розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр, концентрували і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат). Після видалення розчинників, одержували 1,56 г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої піни.

НЕРХ-МС (Спосіб А1): К-1,00 хв (УФ-детектор: ТІС бтооїй), знайдена маса 354,00, 1Н-ЯМР (500МГуц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.| - 1,63 (5, 6Н), 3,97 (5, ЗН), 5,37(5, 1Н), 7,90-7,95 (т, 1Н), 8,03-8,07 (т, 2Н), 8,23(5, 1Н),8,29 (5, 1Н), 9,19 (5, 1Н), 12,79 (5, 1Н), 13,41 (Брг.5., 1Н).

Проміжна сполука 4-1

Метил-2-(оксетан-3-ілметил)-5-((6-(трифторметил)піридин-2-ілікарбоніл)аміно)-2Н-індазол- б-карбоксилат її як х сет б нк

М ше и: У с т Й М Ше о що 1,00 г (2,66 ммоль) метил-5-((6-(трифторметил)піридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-1 Н-індазол-б- карбоксилату (проміжна сполука 3-1) розчиняли в 10 мл ДМФА і, після додавання 1,10 г (7,99 ммоль) карбонату калію і 221 мг (1,33 ммоль) йодиду калію, суміш перемішували при 25 С протягом 30 хв. Додавали 603 мг (3,99 ммоль) 3З-бромметилоксетану, і суміш перемішували при 2570 протягом 24 год. Реакційну суміш розподіляли між водою і етилацетатом. Суміш двічі

Зо екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні фази фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат). Одержували 260 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А2): К-1,24 хв

МС (ЕБІ-позит.): т/2-435(МАН)-

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): б (м.ч.| - 3,49-3,64 (т, 1 Н), 3,95 (5, З Н), 4,49 (І, 2 Н), 4,68 (аа, 2 Н), 4,81 (а, 2 Н), 8,20 (ад, 1 Н), 8,935-8,41 (т, 1 Н), 8,43-8,49 (т, 2 Н), 8,55-8,58 (т, 1 Н), 9,06 (5, 1 Н), 12,53 (в, 1 Н).

Проміжна сполука 4-2

Метил-2-(2-метоксіетил)-5-((6-(трифторметил)піридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-2Н-індазол-б- карбоксилат

Ще

І мк ше й ше Фе нет Уа 1,00 г (2,75 ммоль) метил-5-((6-(трифторметил)піридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-1 Н-індазол-б- карбоксилату (проміжна сполука 3-1) розчиняли в 5 мл ДМФА, і при перемішуванні додавали 387 мкл (4,12 ммоль) 2-брометилметилового ефіру, 1,14 г (8,23 ммоль) карбонату калію і 228 мг (1,37 ммоль) йодиду калію. Реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 24 год., розбавляли водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан/оетилацетат). Одержували 12 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб АТ): К-1,24 хв

МС (ЕБІ-позит.): т/2-423 (МН)

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 |м.ч.| - 3,24 (в, З Н), 3,86 (ї, 2 Н), 3,96 (5,3 Н), 4,6541,2 Н), 8,21 (ад, 1 Н), 8,35-8,42 (т, 1 Н), 8,43-8,51 (т, 2 Н), 8,52 (9, 1 Н), 9,06 (5, 1 Н), 12,53 (5, 1 Н).

Проміжна сполука 4-3

Метил-2-(3З-метоксипропіл)-5-((6-«трифторметил)піридин-2-ілікарбоніліаміно)-2Н-індазол-6- карбоксилат а:

Кк її нин ши еВ (З В дах в. нет р дк

З Сен. 1,00 г (2,75 ммоль) метил-5-((6-(трифторметил)піридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-1 Н-індазол-б- карбоксилату (проміжна сполука 3-1) розчиняли в 5 мл ДМФА, і при перемішуванні додавали 460 мкл (4,12 ммоль) 1-бром-3-метоксипропану, 1,14 г (8,23 ммоль) карбонату калію і 228 мг (1,37 ммоль) йодиду калію. Реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 72 год., розбавляли водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат)о. Одержували 28 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб АТ): К-1,29 хв

МС (ЕБІ-позит.): т/2-437 (МН)

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 |м.ч.| - 2,17 (квін, 2 Н), 3,24 (5, З Н), 3,33-3,36 (т, 2 Н), 3,96 (5,3 Н), 4,53, 2 Н), 8,21 (49, 1 Н), 8,35-8,42 (т, 1 Н), 8,45-8,49 (т, 2 Н), 8,54 (9, 1 Н), 9,06 (5, 1

Н), 12,54 (5,1 Н).

Проміжна сполука 4-4

Метил-2-(3-гідрокси-3-метилбутил)-5-(6-(трифторметил)піридин-2-ілікарбоніл)аміно)-2Н- індазол-б-карбоксилат

Спосіб одержання 1 ма реша н й че | і Ст, д - Ак рин СВ. вд дн тю о 930 мг (2,55 ммоль) метил-5-((6б-(трифторметил)піридин-2-ілікарбоніл)аміно)-1 Н-індазол-6- карбоксилату (проміжна сполука 3-1), 1,06 г карбонату калію і 212 мг йодиду калію спочатку загружали в 9 мл ДМФА і суміш перемішували протягом 15 хв. Потім додавали 0,62 мл 4-бром- 2-метилбутан-2-олу і суміш перемішували при 60 "С протягом 16 год. До суміші підмішували воду і двічі екстрагували етилацетатом, і екстракт промивали три рази насиченим розчином хлориду натрію, фільтрували і концентрували. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат) давало 424 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А2): Кч-1,21 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 450,00, "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав): 5 |м.ч.Де 1,16 (5, 6 Н) 2,02-2,11 (т, 2 Н) 3,96 (5, З Н) 4,51-4,60 (т,

З Н) 8,20 (аа, 9У-7,83, 1,01 На, 1 Н) 8,39 (5, 1 Н) 8,45 (5, 2 Н) 8,55 (а, 9У-0,76 Н2, 1 Н) 9,05 (5, 1 Н) 12,52 (5,1 Н)

Спосіб одержання 2 1,95 г (7,03 ммоль) метил-5-аміно-2-(3-гідрокси-3-метилбутил)-2Н-індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 7-1) спочатку загружали в 30 мл ТГФ. Додавали 1,48 г (7,73 ммоль) 6- (трифторметил)піридин-2-карбонової кислоти, 2,71 г (8,44 ммоль) тетрафторборату 0О- (бензотриазол-1-іл)-М, М.М М'--етраметилуронію і 1,47 мл (8,44 ммоль) М-етил-М- ізопропілпропан-2-аміну і суміш перемішували при 25 "С протягом 20,5 год. Додавали воду, суміш три рази екстрагували етилацетатом і екстракти промивали розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Залишок відокремлювали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт гексан/етилацетат). Одержували 2,19 г зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А1): Еч-1,23 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 450,00,

Проміжна сполука 4-5

Метил-2-(2-Тгрет-бутил(диметил)силіл|оксізетил)-5-((6-(трифторметил)піридин-2- іл)карбоніліаміно)-2Н-індазол-б-карбоксилат

У, с,

ОО во» те о В ше. Хоен, 1,00 г (266 ммоль, 9795) метил-5-((6б-«(трифторметил)піридин-2-ілікарбоніліаміно)-1 Н- індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 3-1) спочатку загружали в 50 мл ДМФА, 1,10 г (7,99

Зо ммоль) карбонату калію і 221 мг (1,33 ммоль) йодиду калію додавали при перемішуванні, і суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Потім додавали 857 мкл (3,99 ммоль) (2- брометокси)(трет-бутилудиметилсилану і суміш перемішували при 25"С протягом 24 год.

Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат). Одержували 400 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб АТ): К-1,58 хв

МС (ЕБІ-позит.): т/2-523(МАН)

І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1| - -0,18 - -0,13 (т, 6 Н), 0,74 (в, 9 Н), 3,96 (5, З Н), 4,08 (ї,

2 Н), 4,57 (І, 2 Н), 8,15-8,25 (т, 1 Н), 8,32-8,43 (т, 1 Н), 8,43-8,52 (т, З Н), 9,07 (5, 1 Н), 12,53 (5,1

Н).

Проміжна сполука 4-6

Метил-2-(3-Тгрет-бутил(диметил)силіл|окси)зпропіл)-5-((6-«трифторметил)піридин-2- іл)карбоніліаміно)-2Н-індазол-б-карбоксилат

С

Ох й Ша ре; небу М і СН. в о-ві

АТОВ, не Си,

Аналогічно до проміжної сполуки 4-5, 1,00 го (2,75 ммоль) метил-5-((6- (трифторметил)піридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-1Н-індазол-6-карбоксилату (проміжна сполука 3-1) розчиняли в 10 мл ДМФА, при перемішуванні додавали 1,14 г (8,24 ммоль) карбонату калію і 228 мг (1,37 ммоль) йодиду калію і суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Потім додавали 1,04 г (4,12 ммоль) (3-бромпропокси)(трет-бутилудиметилсилану і суміш перемішували при 25 "С протягом 24 год. Реакційну суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали етилацетатом. Реакційну суміш розподіляли між водою і етилацетатом і водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Очищення залишку за допомогою препаративної ВЕРХ давало 428 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб АТ): К-1,63 хв

МС (ЕБІ-позит.): т/2-537(МАН) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 - -0,02-0,06 (т, 6 Н), 0,87 (5, 9 Н), 2,14 (квін, 2 Н), 3,62 (2 Н), 3,96 (5, З Н), 4,54 (І, 2 Н), 8,20 (9, 1 Н), 8,35-8,42 (т, 1 Н), 8,43-8,48 (т, З Н), 8,49-8,53 (т, 1 Н), 9,06 (в, 1 Н).

Проміжна сполука 4-7

Метил-5-(16-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-2-ілікарбоніл)аміно)-2-(4,4 4-трифторбутил)-2Н- індазол-б-карбоксилат т нах у ві в с он Нове т Е

І щ- ик Ах М-ннн п в а: о 300 мг (0,80 ммоль) метил-5-((6-(2-гідроксипропан-2-іл)/піридин-2-ілікарбоніл)аміно)-1 Н- індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 3-3) спочатку загружали в 4,5 мл ДМФА. Додавали 287 мг (1,21 ммоль) 1,1,1-трифтор-4-йодбутану і 333 мг карбонату калію і суміш перемішували при 100 "С протягом 23 год. Додавали воду і суміш три рази екстрагували етилацетатом. Суміш

Зо концентрували і продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ. Очищення давало 72 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А1): Еч-1,26 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 464,17,

Проміжна сполука 4-8

Метил-5-((5-фтор-6-метилпіридин-2-іл)/карбоніл|Іаміно)-2-(З-гідрокси-3-метилбутил)-2Н- індазол-б-карбоксилат

В Ві й ра й

Ел Аг й ев

Ши ШИ ши пон шк но й

І: . 195 мг (0,46 ммоль) метил-5-аміно-2-(3-гідрокси-3-метилбутил)-2Н-індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 7-1) вводили в реакцію з 78 мг (0,50 ммоль) 5-фтор-б6-метилпіридин-2- карбонової кислоти аналогічно до проміжної сполуки 4-4 (спосіб одержання 2) протягом 19,5 год. Одержували 228 мг сирого продукту після аналогічної обробки водою.

НЕРХ-МС (Спосіб А1): Еч-1,20 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 414,00,

Проміжна сполука 4-9

Метил-2-(3-гідрокси-3-метилбутил)-5-(б-метилпіридин-2-іл)укарбоніл|іаміно)-2Н-індазол-6- карбоксилат г і а и них А дн, не дв, иттан їй т о сн. те т м 1 . 195 мг (0,45 ммоль) метил-5-аміно-2-(3-гідрокси-3-метилбутил)-2Н-індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 7-1) вводили в реакцію з 70 мг (0,50 ммоль) б-метилпіридин-2-карбонової кислоти аналогічно одержанню проміжної сполуки 4-4 (спосіб одержання 2) протягом 19,5 год.

Одержували 278 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді сирого продукту після аналогічної обробки водою.

НЕРХ-МС (Спосіб А1): Еч-1,14 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 396,00,

Проміжна сполука 4-10

Метил-2-І(3-(2,2,2-трифторетокси)пропіл|-5-((6-(трифторметил)піридин-2-ілІікарбоніл)аміно)- 2Н-індазол-6-карбоксилат ак й т М 7 де-н Ж і Ше ит м Ди ря а і:

Суміш 250 мг (0,58 ммоль) метил-5-(|(6-(трифторметил)піридин-2-ілікарбоніл)аміно)-1 Н- індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 3-1), 193 мг (0,88 ммоль) 3-бромпропіл 2,2,2- трифторетилового ефіру, 242 мг карбонату калію і 145 мг йодиду калію в З мл ДМФА перемішували при 100 "С протягом 20 год. Додавали воду, суміш екстрагували етилацетатом і екстракт промивали розчином хлориду натрію і концентрували. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ давало 52 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А1): Кч-1,39 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 504,12.

Проміжна сполука 4-11

Метил-5-(6-(дифторметил)піридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-2-(3-гідрокси-3-метилбутил)-2Н-

Ко) індазол-б-карбоксилат я ж А у, й р: В е Й ся ре; З н ни І КІ де як Од ки Хек -Х "ен,

2,00 г метил-5-аміно-2-(3-гідрокси-3-метилбутил)-2Н-індазол-б6-карбоксилату (проміжна сполука 7-1) спочатку загружали в 40 мл ТГФ. Додавали 1,50 г б-(дифторметил)піридин-2- карбонової кислоти, 2,78 г тетрафторборату О-(бензотриазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію (ТВТО, номер САБ 125700-67-6) і 1,5 мл М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну і суміш перемішували при КТ протягом 24 год. Додавали воду, суміш три рази екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні фази промивали розчином хлориду натрію і фільтрували через гідрофобний фільтр. Суміш концентрували і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан/«етилацетат) Очищення давало 3,05 г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.

НЕРХ-МС (Спосіб А1): ЕЧ-1,15 хв (УФ-детектор ТІС), знайдена маса 432,00, "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1,17 (5, 6Н), 2,04-2,11 (т, 2Н), 3,99 (в, ЗН), 4,52-4,60 (т, ЗН), 7,10 (Її, 1Н), 8,00 (ай, 1Н), 8,28-8,38 (т, 2Н), 8,44 - 8,47 (т, 1Н), 8,56 (0, 1Н), 9,05 (5, 1Н), 12,49 (5, 1Н).

Проміжна сполука 5-1

М-(6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-1 Н-індазол-5-іл|-6-«трифторметил)піридин-2-карбоксамід я

ЕН ек роя ой т в т

Кк НК них -Ж ня || м

До розчину, охолодженого в охолоджуючій бані з льодяною водою, 1,50 г (4,12 ммоль) метил-5-(6-(трифторметил)піридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-1Н-індазол-б6-карбоксилату (проміжна сполука 3-1) в 20 мл ТГФ обережно додавали 6,9 мл (5 еквівалентів) ЗМ розчину метилмагнійброміду в діетиловому ефірі. Суміш перемішували при охолодженні на льодяній бані протягом 1 год. і при кімнатній температурі протягом 19,5 год. Додавали ще 2 екв. розчину метилмагнійброміду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 24 год.

Додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш перемішували і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан/«етилацетат). Одержували 763 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.)| - 1,63 (5, 6Н), 5,99 (5, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 8,14-8,19 (т, 1Н), 8,37 (І, 1Н), 8,46 (й, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 12,32 (5, 1Н), 12,97 (5, 1Н).

Зо Проміжна сполука 5-2 6-(Дифторметил)-М-І(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|піридин-2-карбоксамід ве

Е -я я й ше і

Ї :

Е ке во я ит

Но. н

Аналогічно до одержання проміжної сполуки 5-1, 2,40 г (6,93 ммоль) метил-5-(1|6- (дифторметил)піридин-2-ілІікарбоніл)аміно)-1 Н-індазол-б6-карбоксилату (проміжна сполука 3-2) в 10 мл ТГФ вводили в реакцію з трьома частинами ЗМ розчину метилмагнійброміду в діетиловому ефірі (6,9 мл, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хв; 11,6 мл, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 2 ч; 6,9 мл, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.). Після виконання обробки, як для проміжної сполуки 5-1, одержували 2,39 г сирого продукту, які використовували далі без подальшого очищення.

Проміжна сполука 6-1

Метил-2-(3-гідрокси-3-метилбутил)-5-нітро-2Н-індазол-6-карбоксилат

Зо

Ша

В-, ОМ ол дей ; й не бан -к 5,00 г (22,6 ммоль) метил-5-нітро-1Н-індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 1-1) спочатку загружали в 40 мл ДМФА. Додавали 5,65 г (33,9 ммоль) 4-бром-2-метилбутан-2-олу, 9,37 г (67,8 ммоль) карбонату калію і 5,63 г (33,9 ммоль) йодиду калію і суміш перемішували при 100 "С протягом 20 год. Додавали воду, суміш три рази екстрагували етилацетатом і екстракти промивали розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували.

Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат).

Одержані тверді речовини перемішували з діетиловим ефіром, відфільтровували з відсмоктуванням, промивали діетиловим ефіром і сушили. Одержували 2,49 г зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А1): Кі-0,93 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 307,00, "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1,15 (5, 6Н), 2,02-2,11 (т, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 4,54 (5, 1Н), 4,58-4,65 (т, 2Н), 8,05 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,86 (5, 1Н).

Проміжна сполука 7-1

Метил-5-аміно-2-(3-гідрокси-3-метилбутил)-2Н-індазол-6-карбоксилат

Нет, сек 5 НА сн, 4,53 г заліза і 217 мг хлориду амонію додавали до 2,49 г (8,10 ммоль) метил-2-(3-гідрокси-3- метилбутил)-5-нітро-2Н-індазол-6-карбоксилату (проміжна сполука 6-1) в 30 мл етанолу і 10 мл води, і суміш перемішували при 90 "С протягом 21,5 год. Суміш фільтрували через целіт і три рази промивали етанолом і фільтрат концентрували, і до залишку підмішували воду. Екстракцію тричі здійснювали етилацетатом (додавали розчин хлориду натрію для покращення розділення фаз). Об'єднані органічні фази промивали розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Це давало 1,95 г (85 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А1): Кї-0,67 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 277,00. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |(м.ч.1 - 1,14 (5, 6Н), 1,96-2,08 (т, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 4,39-4,51 (т, ЗН), 5,81 (5, 2Н), 6,80 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н).

Робочі приклади

Приклад 1

Зо М-І6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(2-метоксіетил)-2Н-індазол-5-іл|-6-«трифторметил)піридин-2- карбоксамід: а

КЕ, й Й! Та

Я ще з щ- и

І В. ши

НИ шх сни Бе ї хв гр хі по сн. с 15 МГ (0,18 ммоль) метил-2-(2-метоксіетил)-5-(6-«трифторметил)піридин-2- іл)карбоніліаміно)-2Н-індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 4-2) розчиняли в 500 мкл Т/Ф і підмішували 887 мкл (0,89 ммоль) 1 М розчину метилмагнійброміду в ТГФ. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 60 хв. Потім обережно додавали 1 мл насиченого водного розчину хлориду амонію і суміш фільтрували. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом, і органічні фази об'єднували, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Залишок розчиняли в З мл ДМСО і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ. Фракції, які містять продукт, піддавали ліофілізації. Одержували 20 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб АТ): К-1,08 хв

МС (ЕБІ-позит.): т/2-423 (МН) "Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.1 - 1,62 (5,6 Н), 3,22(5,3Н),3,82(1,2Н),4,554,2 Н), 5,96 (5, 1 Н), 7,57 (5, 1 Н), 8,16 (а1 Н), 8,29-8,42 (т, 2 Н), 8,42-8,50 (т, 1 Н), 8,71 (5, 1 Н), 12,36 (5, 1Нн)

Приклад 2

М-І6-«Гідроксиметил)-2-(2-метоксіетил)-2Н-індазол-5-іл|-6-"'трифторметил)піридин-2- карбоксамід

ГО

Кк чи шоссе я она ся Сн, 13 мг (0,36 ммоль) алюмогідриду літію суспендували в 1 мл ТГФ і суміш охолоджували до 0 С. Додавали по краплям 75 мг розчиненого в 500 мкл ТГФ (0,17 ммоль) метил-2-(2- метоксіетил)-5-((6-(трифторметил)піридин-2-ілікарбоніліаміно)-2Н-індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 4-2) і суміш перемішували при 25 "С протягом 60 хв. Суміш розбавляли водою і двічі екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні фази промивали розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр, концентрували і сушили при зниженому тиску. Це давало 13 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А2): К-0,99 хв

МС (ЕБІ-позит.): т/2-394 (МН)

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): б (м.ч.| - 3,23 (5, 3 Н), 3,831, 2 Н), 4,56 (1, 2 Н), 4,69(4,2 Н), 5,77 (1 Н), 7,57 (5, 1 Н), 8,19 (9, 1 Н), 8,33-8,41 (т, 2 Н), 8,43-8,47 (т, 1 Н), 8,51 (5, 1 Н), 11,20 (5,1 Н)

Приклад З

М-І6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(З-метоксипропіл)-2Н-індазол-5-іл|-6-«(трифторметил)піридин- 2-карбоксамід

Я и на шк й ситу, ! п и ЧИ ної, з в-сн, ще . 15 МГ (0,17 ммоль) метил-2-(З-метоксипропіл)-5-((16-(трифторметил)піридин-2- іл)карбоніліаміно)-2Н-індазол-б6-карбоксилату (проміжна сполука 4-3) розчиняли в 500 мкл Т/Ф і підмішували 859 мкл (0,86 ммоль) 1 М розчину метилмагнійброміду в ТГф. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 60 хв. Потім обережно додавали 1 мл насиченого розчину хлориду амонію і суміш фільтрували. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом і органічні фази об'єднували, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Залишок розчиняли в З мл ДМСО і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ. Фракції, які містять продукт, піддавали ліофілізації. Одержували 25 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб АТ): К-1,13 хв

Зо МС (ЕБІ-позит.): т/2-437 (МН)

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (м.ч.| - 1,62 (5, 6 Н), 2,14 (квін, 2 Н), 3,23 (5, З Н), 3,26-3,32 (т, 2 Н), 444, 2 Н), 5,95 (5, 1 Н), 7,58 (5, 1 Н), 8,16 (й, 1 Н), 8,31-8,40 (т, 2 Н), 8,43-8,48 (т, 1 Н), 8,72 (5, 1 Н), 12,36 (5, 1 Н).

Приклад 4

М-І6-«Гідроксиметил)-2-(З-метоксипропіл)-2Н-індазол-5-іл|-6-«трифторметил)піридин-2- карбоксамід и

АСТИТЕ г що і не т й ач и З М р

Суспендували 13 мг алюмогідриду літію в ТГФ і суміш охолоджували до 0 "С. По краплям додавали 75 мг (0,17 ммоль) метил-2-(З-метоксипропіл)-5-((6-(трифторметил)піридин-2- іл)карбоніліаміно)-2Н-індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 4-3) в ТГФ і суміші давали досягти кімнатної температури протягом 30 хв. Суміш розбавляли водою і фільтрували, залишок промивали етилацетатом і фільтрат екстрагували етилацетатом. Об'єднані етилацетатні фази промивали розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав): 6 |м.ч.) - 2,14 (квін, 2 Н), 3,23 (5,3 НН), 3,29(,2Н),4,45(1,2 Н), 4,68 (9, 2 Н), 5,77 (І, 1 Н), 7,58 (5,1 Н), 8,18 (й, 1 Н), 8,32-8,48 (т, З Н), 8,51 (5, 1 Н), 11,21 (5, 1 Н).

Приклад 5

М-(2-(2-Гідроксіетил)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н-індазол-5-іл|-6-«трифторметил)піридин-2- карбоксамід

Стадія А:

Одержання М-(2-(2-Чгрет-бутил(диметил)силілі|оксі)етил)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н- індазол-5-іл|-6-«(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду рен

К ХХ я дю вх " но

Е пе

Но З у в сн, не с 100 МГ (0,19 ммоль) метил-2-(2-ЦЧгтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксізетил)-5-(6- (трифторметил)піридин-2-ілІікарбоніл)іаміно-2Н-індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 4-5) розчиняли в 1 мл ТГФ і підмішували 669 мкл (0,67 ммоль) 1 М розчину метилмагнійброміду в

ТГФ. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 60 хв. Додавали ще 287 мкл (0,29 ммоль) 1 М розчину метилмагнійброміду в ТГФ і суміш перемішували при 25 "С протягом З год.

Потім обережно додавали 20 мл насиченого розчину хлориду амонію і суміш фільтрували.

Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом, і органічні фази об'єднували, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, концентрували і сушили при зниженому тиску. Це давало 50 мг

М-(2-(2-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксі)зетил)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н-індазол-5-ілі|-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду.

НЕРХ-МС (Спосіб А2): К-1,51 хв.

МС (ЕБІ-позит.): т/2-523(МАН) "Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.ч.1 2 -0,17 - -0,09 (т, 6 Н), 0,78 (5, 9 Н), 1,62 (5, 6 Н), 4,04 (ї, 2 Н), 4,47 (2 Н), 5,98 (5, 1 Н), 7,57 (5, 1 Н), 8,16 (0, 1 Н), 8,29 (5, 1 Н), 8,37 (І, 1 Н), 8,45(а,1 Н),

Коо) 8,73 (5, 1 Н), 12,38 (5, 1 Н).

Стадія В: ве ит ме че шк

Кк НМ шт шо і де не. Хе

НУ і 50 мг (96 мкмоль) М-(2-(2-Чтрет-бутил(диметил)силіл|оксі)етил)-6-(гідроксиметил)-2Н- індазол-5-іл|-6-«с(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду розчиняли в 1,0 мл ТГФ і підмішували 144 мкл (0,14 ммоль) 1 М розчину тетрабутилфториду амонію в ТГф. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш розбавляли водою і двічі екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Це давало 36 мг М-(2-(2- гідроксіетил)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н-індазол-5-іл|-6-"'трифторметил)піридин-2- карбоксаміду (приклад 5). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1,62 (5, 6Н), 3,86 (д, 2Н), 4,43 (І, 2Н), 4,95 (і, 1Н), 5,94 (5, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 8,16 (аа, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 8,37 (Її, 1Н), 8,45 (9, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 12,36 (5, 1Н).

НЕРХ-МС (Спосіб Аг): Кі-0,97 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 408,00,

Приклад 6

М-І6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(3-гідроксипропіл)-2Н-індазол-5-іл|-6-"'трифторметил)піридин- 2-карбоксамід

Стадія А:

Одержання М-(2-(3-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)зпропіл)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н- індазол-5-іл|-6-«(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду

С

ХХ жт як ій вх І й Т

Е НМ. ня шик,

Б дон, се ШИ

Ме сн, не сн. 50 МГ (0,09 ммоль) метил-2-(3-ЦЧгрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)зпропіл)-5-(6- (трифторметил)піридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-2Н-індазол-6-карбоксилату (проміжна сполука 4-6) розчиняли в 500 мкл ТГФф і підмішували 326 мкл (0,33 ммоль) 1 М розчину метилмагнійброміду в

ТІ Ф. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 60 хв. Потім обережно додавали 20 мл насиченого розчину хлориду амонію і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази фільтрували через гідрофобний фільтр, концентрували і сушили при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ. Одержували 40 мг М-(2-(3-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)зпропіл)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н-індазол-5-іл|-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду.

НЕРХ-МС (Спосіб АТ): К-1,58 хв

МС (ЕБІ-позит.): т/2-537(МАН)

І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 0,02-0,05 (т, 6 Н), 0,84-0,91 (т, 9 Н), 1,62 (5,6 Н), 2,02-2,18 (т, 2 Н), 3,55-3,62 (т, 2 Н), 4,45 (І, 2 Н), 5,96 (5, 1 Н), 7,57 (5,1 Н), 8,16 (й, 1 Н), 8,91 (5, 1 Н), 8,33-8,42 (т, 1 Н), 8,45 (ад, 1 Н), 8,72 (5, 1 Н), 12,37 (5,1 Н).

Стадія В: ех

Й тк ни е

НК Бе році Ку

Тен хо вн а ОВ 37 мг (0,07 ммоль) М-(2-(3-ЦЧгтрет-бутил(диметил)силіл|окси)зпропіл)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)- 2Н-індазол-5-іл|-6-(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду розчиняли в 500 мкл Т/Ф і підмішували 207 мкл (0,21 ммоль) 1 М розчину тетрабутилфториду амонію в ТГФф. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Суміш розбавляли водою і двічі екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, фільтрували і концентрували. Після очищення за допомогою препаративної ВЕРХ одержували

Зо 10 МГ ІМ-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(3-гідроксипропіл)-2Н-індазол-5-іл|-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду (приклад 6, який містить вторинний компонент).

НЕРХ-МС (Спосіб А2): К-1,00 хв

МС (ЕБІ-позит.): т/2-423 (МАН):

ІН ЯМР вибрані сигнали (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1,61 (5), 2,00-2,12 (т), 3,38 й. 2 Н), 4,44 (1,2 Н), 4,62 (ре. 5., 1 Н), 5,93 (брг. 5., 1 Н), 7,55 (5, 1 Н), 8,13 (9, 1 Н), 8,27-8,38 (т, 2 Н), 8,43 (9, 1 Н), 8,71 (5, 1 Н), 12,30 (рг. 5., 1 Н).

Приклад 7

М-(2-(2-Гідроксіетил)-6-(гідроксиметил)-2Н-індазол-5-іл|-6-«трифторметил)піридин-2- карбоксамід

Стадія А:

М-(2-(2-ДЧтрет-Бутил(диметил)силіл|оксізетил)-6-(гідроксиметил)-2Н-індазол-5-іл|-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід ее пен ке ев а

Е НК ей -к 0 й дн ню-в-й-сн, ни єн, 100 МГ (0,19 ммоль) метил-2-(2-Тгтрет-бутил(диметил)силіл|оксізетил)-5-((6- (трифторметил)піридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-2Н-індазол-6-карбоксилату (проміжна сполука 4-5) розчиняли в 1 мл ТГФф і підмішували 191 мкл (0,38 ммоль) 2 М розчину боргідриду літію. Суміш залишали перемішуватися при 25 "С протягом 24 год. Додавали 14 мг (0,38 ммоль) боргідриду натрію і 500 мкл метанолу, і суміш перемішували при 25 "С протягом 4 год. Додавали ще 14 мг (0,38 ммоль) боргідриду натрію, і суміш перемішували при 25 "С протягом 24 год. До реакційної суміші обережно додавали воду і органічну фазу видаляли. Суміш потім двічі екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Залишок вносили в 2 мл ДМСО і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ. Це давало 30 мг о М-(2-(2-Цтрет- бутил(ідиметил)силілі|оксі)етил)-6-(гідроксиметил)-2Н-індазол-5-іл|-6-(трифторметил)піридин-2- карбоксаміду.

НЕРХ-МС (Спосіб А2): К-1,44 хв

МС (ЕБІ-позит.): т/2-495(МАН) "Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав): б |м.ч.| 2 -0,16 - -0,12 (т, 6 Н), 0,75-0,79(т,9 Н), 4,05(1,2 Н), 4,48 (Ї, 2 Н), 4,69 (а, 2 Н), 5,75-5,77 (т, 1 Н), 7,57 (5, 1 Н), 8,18 (ад, 1 Н), 8,30-8,33 (т, 1 Н), 8,38 (1, 1 Н), 8,45 (а, 1 Н), 8,51 (5,1 Н), 11,20 (5,1 Н).

Стадія В: ниж

У Ї й

МЖК ою

КК

Е уже нм, : М ри Сон он . 33 мг (0,07 ммоль) М-(2-(2-Чтрет-бутил(диметил)силіл|оксі)етил)-6-(гідроксиметил)-2Н- індазол-5-іл|-6-«(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду розчиняли в 1 мл ТГФф і підмішували 100 мкл (0,10 ммоль) 1 М розчину тетрабутилфториду амонію в ТГФ. Реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 1 год. Суміш розбавляли водою і двічі екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр, концентрували і сушили при зниженому тиску. Одержували 25 мг М-(2-(2- гідроксіетил)-6-(гідроксиметил)-2Н-індазол-5-іл|-6-(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду (приклад 7).

НЕРХ-МС (Спосіб А2): К-0,87 хв

Зо МС (ЕБІ-позит.): т/2-381 (МН) "Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.| - 3,87 (4,2), 444 1,2), 4,69(4,2Н),498( 1 Н), 5,70-5,81 (т, 1 Н), 7,57 (в, 1 Н), 8,11-8,23 (т, 1 Н), 8,31-8,42 (т, 2 Н), 8,43-8,49 (т, 1 Н), 8,51 (5,1

Н), 11,20 (5, 1 Н).

Приклад 8

М-І6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(оксетан-3-ілметил)-2Н-індазол-5-іл|-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід

І щ ана бух и вк Ши дня Са 50 МГ (0,12 ммоль) метил-2-(оксетан-3-ілметил)-5-(16-(трифторметил)піридин-2- іл)карбоніліаміно)-2Н-індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 4-1) розчиняли в 500 мкл Т/Ф і підмішували 576 мкл (0,58 ммоль) 1 М розчину метилмагнійброміду в ТГФ. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 60 хв. Потім обережно додавали 20 мл насиченого водного розчину хлориду амонію і суміш концентрували. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом, і органічні фази об'єднували, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували.

Залишок розчиняли в 2,0 мл ДМСО і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ. Фракції, які містять продукт, піддавали ліофілізації. Одержували 30 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А2): К-1,03 хв

МС (ЕБІ-позит.): т/2-435 (МН)

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (м.ч.| - 1,62 (5, 6 Н), 3,45-3,61 (т, 1 Н), 4,48 (1, 2 Н), 4,66 (аа, 2

Н), 4,72 (а, 2 Н), 5,94 (5, 1 Н), 7,57 (5,1 Н), 8,16 (й, 1 Н), 8,33-8,42 (т, 2 Н), 8,42-8,47 (т, 1 Н), 8,72 (5, 1 Н), 12,36 (5, 1 Н).

Приклад 9

М-І6-«Гідроксиметил)-2-(оксетан-3-ілметил)-2Н-індазол-5-іл|-6-«трифторметил)піридин-2- карбоксамід не ка чи в й й ЩІ у. З " НН й нд оту де о ве: а он 15 МГ (0,17 ммоль) метил-2-(оксетан-3-ілметил)-5-(16-(трифторметил)піридин-2- іл)карбоніліаміно)-2Н-індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 4-1) розчиняли в 1 мл суміші

ТГФ/метанол (1:11), і додавали 8 мг (0,21 ммоль) боргідриду натрію. Суміш залишали перемішуватися при 25 "С протягом 60 хв. Реакційну суміш концентрували і до залишку підмішували воду. Суспензію інтенсивно перемішували протягом 15 хв і тверді речовини відфільтровували з відсмоктуванням, двічі промивали водою і двічі діетиловим ефіром і сушили при зниженому тиску. Одержували 48 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А2): К-0,94 хв

МС (ЕБІ-позит.): т/2-407 (МН)

І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 3,55 (5, 1 Н), 4,48 (ї, 2 Н), 4,61-4,77 (т, 6 Н), 7,57 (5, 1

Н), 8,18 (ад, 1 Н), 8,33-8,49 (т, З Н), 8,51 (5, 1 Н), 11,21 (в, 1 Н).

Приклад 10

М-16-(-2-Гідроксипропан-2-іл)-2-ІЗ-(метилсульфоніл)пропіл|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід ка

Е, І з С НЯ і ан яри щік

Е ша я-в

Не ни

Суміш 500 МГ (1,32 ммоль) М-І6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду (проміжна сполука 5-1), 569 мг карбонату калію і 114 мг йодиду калію в 5,0 мл ДМФА перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додавали 414 мг 1-бром-3-(метилсульфонілупропану і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду, суміш двічі екстрагували етилацетатом і екстракти промивали розчином хлориду натрію і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт дихлорметан/метанол). Фракцію продукту перемішували з діетиловим ефіром, фільтрували і сушили. Одержували 59 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А2): К-1,02 хв

МС (ЕБІ-позит.): т/2-485 (МАН) "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1,63 (5, 6Н), 2,26-2,42 (т, 2Н), 2,99 (в, ЗН), 3,06-3,16 (т, 2Н), 4,55 (І, 2Н), 5,96 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 8,16 (й, 1Н), 8,33-8,48 (т, ЗН), 8,73 (5, 1Н), 12,37 (5, 1Н).

Приклад 11

М-(2-(3-Гідрокси-3-метилбутил)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н-індазол-5-іл|-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід «ху

С де ше те дн, й не дм, и С й ій ДО; шк сн, не чи Ми в

Сон, а й

Спосіб одержання 1 705 мг (1,57 ммоль) метил-2-(3-гідрокси-3-метилбутил)-5-(Ц(6б-(трифторметил)піридин-2- іл)карбоніліаміно)-2Н-індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 4-4) спочатку загружали в 10 мл ТГФ і охолоджували в охолоджуючій бані з льодяною водою. Додавали 2,6 мл (5,0 еквівалентів) ЗМ розчину метилмагнійброміду (в діетиловому ефірі) і суміш залишали перемішуватися при охолодженні на бані з льодяною водою протягом 1 години і при кімнатній температурі протягом 4,5 год. Додавали ще один еквівалент розчину метилмагнійброміду і суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 20,5 год. Знову додавали ще один еквівалент розчину метилмагнійброміду і суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 22 год. До реакційної суміші підмішували насичений водний розчин хлориду амонію, перемішували і екстрагували три рази етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Це давало 790 мг залишку, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ.

Це давало 234 мг зазначеної в заголовку сполуки і 164 мг фракції продукту, яку перемішували з діетиловим ефіром. Після фільтрування з відсмоктуванням з подальшою сушкою, додатково одержували 146 мг зазначеної в заголовку сполуки.

Ко) НЕРХ-МС (Спосіб А1): Еч-1,10 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 450,00, "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1,14 (5, 6Н), 1,61 (5, 6Н), 1,99-2,08 (т, 2Н), 4,42-4,55 (т, ЗН), 5,93 (5, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 8,15 (ай, 1Н), 8,32-8,39 (т, 2Н), 8,41-8,47 (т, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 12,34 (5, 1Н).

Спосіб одержання 2

Суміш 500 МГ (1,37 ммоль) М-І6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду (проміжна сполука 5-1), 569 мг карбонату калію і 114 мг йодиду калію в 5 мл ДМФА перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додавали 344 мг (1,5 еквівалента) 4-бром-2-метилбутан-2-олу і суміш нагрівали до 100 "С протягом 2 год.

Додавали ще 0,5 еквівалента 4-бром-2-метилбутан-2-олу і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. До суміші підмішували воду і двічі екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію і фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат). Це давало 100 мг фракції продукту, яку перемішували з діетиловим ефіром. Тверду речовину відфільтровували і сушили. Одержували 60 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1,14 (5, 6 Н), 1,61 (5, 6Н), 1,99-2,07 (т, 2 Н), 4,43-4,52 (т, З Н) 5,94 (5, 1 Н) 7,57 (5, 1 Н) 8,15 (ад, 1Н) 8,33-8,40 (т, 2 Н), 8,42-8,48 (т, 1 Н), 8,71 (5,1 Н), 12,35 (5,1 Н)

Приклад 12

М-16-(-2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(2-(метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід г х Ж «Мо

АТ е

Пр І Ки пи й вн? 160 мг (0,44 ммоль) М-І6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-6-«трифторметил)піридин- 2-карбоксаміду (проміжна сполука 5-1) суспендували разом з 182 мг карбонату калію і 36 мг йодиду калію в 1,0 мл ДМФА, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв.

Потім додавали 123 мг 2-брометилметилсульфону (0,66 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду, суміш двічі екстрагували етилацетатом і екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Очищення залишку за допомогою препаративної ВЕРХ давало 20 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ (Спосіб А2): К-1,01 хв;

МС (ЕБІ-позит.): т/2-471 (МН) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1| - 1,63 (5, 6 Н), 2,90 (5,3 Н), 3,85(1,2Н), 486 (1,2 Н), 5,97 (в, 1 Н), 7,59 (5, 1 Н), 8,13-8,19 (т, 1 Н), 8,37 (в, 1 Н), 8,41-8,48 (т, 2 Н), 8,74 (5, 1 Н), 12,37 (5,1 Н).

Приклад 13 6-(Дифторметил)-М-(2-(З-гідрокси-3-метилбутил)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н-індазол-5- іл|піридин-2-карбоксамід ока і зим ее о ИЙ ие ак; -йК

СН. не сн,

Спосіб одержання 1

Суміш 250 мг 6-(дифторметил)-М-І(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|піридин-2- карбоксаміду (сирий продукт проміжної сполуки 5-2), 144 мг йодиду калію і 239 мг карбонату калію в 2,5 мл ДМФА перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додавали 145 мг (0,87 ммоль) 4-бром-2-метилбутан-2-олу, суміш перемішували при 110 "С протягом 3 год., додавали ще 96 мг 4-бром-2-метилбутан-2-олу і суміш перемішували при 110 "С протягом 4 год.

Додавали воду, суміш двічі екстрагували етилацетатом і екстракт промивали напівнасиченим водним розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували.

Очищення здійснювали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат). Одержували 61 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А1): Кч-1,00 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 432,00,

Коо) "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1,14 (5, 6Н), 1,63 (5, 6Н), 1,97-2,08 (т, 2Н), 4,41-4,55 (т, ЗН), 5,99 (5, 1Н), 7,03 (І, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,94 - 8,00 (т, 1Н), 8,24-8,38 (т, ЗН), 8,71 (5, 1Н), 12,49 (5, 1Н).

Спосіб одержання 2

Аналогічно одержанню прикладу 11 (спосіб одержання 1), 3,00 г метил-5-(І6- (дифторметил)піридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-2-(3-гідрокси-3-метилбутил)-2Н-індазол-б- карбоксилату (проміжна сполука 4-11) вводили в реакцію з ЗМ розчином метилмагнійброміду (в діетиловому ефірі). Після очищення сирого продукту шляхом перемішування з діетиловим ефіром, фільтрування з подальшою препаративною ВЕРХ, одержували 1,37 г зазначеної в заголовку сполуки.

Приклад 14 6б-(Дифторметил)-М-16-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(2-(метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-б- іл)піридин-2-карбоксамід ро

КЕ ро о, п:

Е Не. - и

МЗ мя С Шк ат, не ши ще в в на

Суміш 250 мг 6-(дифторметил)-М-І(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|піридин-2- карбоксаміду (сирий продукт проміжної сполуки 5-2), 144 мг йодиду калію і 239 мг карбонату калію в 2,5 мл ДМФА перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додавали 162 мг 2-брометилметилсульфону (0,87 ммоль) і суміш перемішували при 110 "С протягом З год.

Додавали воду, суміш двічі екстрагували етилацетатом і екстракт промивали напівнасиченим водним розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували.

Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ і фракції продукту додатково очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат)о. Одержували 40 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 1,65 (5, 6Н), 2,90 (5, ЗН), 3,85 (І, 2Н), 4,85 (І, 2Н), 6,03 (5, 1Н), 7,04 (Її, 1Н), 7,59 (в, 1Н), 7,98 (0, 1Н), 8,25-8,36 (т, 2Н), 8,43 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 12,52 (5, 1Н).

Приклад 15 6б-(Дифторметил)-М-І(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(3З-гідроксипропіл)-2Н-індазол-5-іл|піридин-2- карбоксамід

Стадія А:

Одержання М-(2-(3-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)зпропіл)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н- індазол-5-іл|-6-(дифторметил)піридин-2-карбоксаміду шо

Ко ри Ж. За т ї М й ш-я ная

НЕ 1 ня не сн,

З ї ех ех я у х З ої ль х щі. он. й

Суміш 250 мг 6-(дифторметил)-М-І(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|піридин-2- карбоксаміду (проміжна сполука 5-2), 48 мг йодиду калію і 239 мг карбонату калію в 2,5 мл

ДМФА перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додавали 219 мг (0,87 ммоль, 1,5 еквівалента) (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилану і суміш перемішували при 110 С протягом З год. Додавали ще один еквівалент (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилану і суміш перемішували при 100 С протягом 4 год. Додавали воду, суміш екстрагували етилацетатом і екстракт промивали водним розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (гексан/етилацетат). Одержували 92 мг зазначеної в заголовку сполуки.

Стадія В:

ЩІ!

К. у ре є що я он

Е Же -е я ве / р не

І х ку ом

Св,

Аналогічно одержанню прикладу б, стадія В, 92 МГ М-(2-(3-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)зпропіл)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н-індазол-5-іл|-6- (дифторметил)піридин-2-карбоксаміду вводили в реакцію з 0,53 мл 1 М розчину тетрабутилфторид амонію в ТГФ протягом 1 год. Обробка водою, як в прикладі 6, і очищення за допомогою препаративної ВЕРХ давало 46 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А1): Кі-0,92 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 404,00, "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 1,64 (5, 6Н), 2,05 (квін, 2Н), 3,35-3,46 (т, 2Н), 4,45 (ї, 2Н), 4,64 (І, 1Н), 5,99 (5, 1Н), 7,04 (1, 1Н), 7,57 (в, 1Н), 7,95 - 7,99 (т, 1Н), 8,25-8,36 (т, ЗН), 8,73 (5, 1Н), 12,50 (5, 1Н).

Приклад 16

М-(6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(4,4,4-трифторбутил)-2Н-індазол-5-іл|-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід 27 ху х Ж Ж шк Кк, чи есчй

Е НК. р пе НЯ с не Те мер юю

Гесн,

До суміші 210 мг (0,58 ммоль) /М-І6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду (проміжна сполука 5-1) в З мл ДМФА підмішували 0,11 мл (0,87 ммоль) 1,1,1-трифтор-4-йодбутану і 239 мг карбонату калію, і суміш перемішували при 80 С протягом б год. Після додавання води, суміш екстрагували три рази етилацетатом, і об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою препаративної

ВЕРХ. Одержували 19 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А1): Еч-1,27 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 474,15. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 1,62 (5, 6Н), 2,10-2,33 (т), 4,49 (ї, 2Н), 5,94 (в, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 8,13-8,18 (т, 1Н), 8,32-8,41 (т, 2Н), 8,41-8,47 (т, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 12,35 (5, 1Н).

Приклад 17

М-16-(-2-Гідроксипропан-2-іл)-2-ІЗ-«трифторметокси)пропіл|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід

С

У дини щей КИ

Е нт й не Ки -Ж

І " ша | ил КЕ

Ще

Мне вас їх хеві сон, 150 мг (0,33 ммоль) М-І(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-6-стрифторметил)піридин- 2-карбоксаміду (проміжна сполука 5-1) спочатку загружали в 2 мл ТГФф. Додавали 58 мг (0,40 ммоль) 3-(трифторметокси)пропан-1-олу, 131 мг о трифенілфосфіну (і (/71 мкл дізопропілазодикарбоксилату (ОІАО, САБ 2446-83-53 і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 19 год. Додавали 0,83 мл розчину гідроксиду натрію (2М) і суміш перемішували при 40 "С протягом 5 год. Суміш розбавляли водою і три рази екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні фази концентрували і очищали за допомогою препаративної

Зо ВЕРХ. Одержували 16 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді сирого продукту.

НЕРХ-МС (Спосіб Аг): Кч-1,26 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 490,14. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав6, вибрані сигнали): б (м.ч.) - 1,61 (5, 6Н), 1,84 (а, 1Н), 2,32 (квінт., 2Н), 4,08 (ї, 2Н), 4,51 (І, 2Н), 7,58 (5, 1Н), 8,15 (й, 1Н), 8,31 - 8,39 (т, 2Н), 8,44 (й, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 12,35 (5, 1Н).

Приклад 18

М-(6-(-2-Гідроксипропан-2-іл)-2-І3-(2,2,2-трифторетокси)пропіл|-2 Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід чи ще ь

Ши. нд Ма ек я ТЕ де Е

Е ес НН

НА ет ви в

Тесн,

Аналогічно одержанню прикладу 11 (спосіб одержання 1), 52 мг (0,10 ммоль) метил-2-І|3- (2,2,2-трифторетокси)пропіл|-5-((6-«трифторметил)піридин-2-ілікарбоніліаміно)-2Н-індазол-б- карбоксилату (проміжна сполука 4-10) в З мл ТГФ вводили в реакцію з 2 х 171 мкл ЗМ розчину броміду магнію в діетиловому ефірі. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ давало 12 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А1): Еч-1,25 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 504,16, "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1,63 (5, 6Н), 2,20(квін, 2Н), 3,58, 2Н),4,05(4, 2Н), 4,47 (, 2Н), 5,94 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 8,15 (да, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,36 (І, 1Н), 8,45(9, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 12,36 (5, 1Н).

Приклад 19

Б-Фтор-М-(2-(3-гідрокси-3-метилбутил)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н-індазол-5-іл|-6- метилпіридин-2-карбоксамід ве де пе М- он щи: ак шк но їх св, не сн, 228 мг (0,31 ммоль) метил-5-(5-фтор-6-метилпіридин-2-іл)/укарбоніл|аміно)-2-(З-гідрокси-3- метилбутил)-2Н-індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 4-8) спочатку загружали в 4,5 мл

ТГФ і охолоджували в льодяній бані. Додавали 0,63 мл ЗМ розчину метилмагнійброміду (в діетиловому ефірі) і суміш залишали перемішуватися при охолодженні в льодяній бані протягом 2 год. і при кімнатній температурі протягом 21 год. До реакційної суміші підмішували насичений водний розчин хлориду амонію і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративною ВЕРХ. Одержували 82 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А2): Кчї-1,03 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 414,21. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 1,13 (5, 6Н), 1,63 (5, 6Н), 1,99-2,05 (т, 2Н), 2,55-2,59 (т, ЗН), 4,42-4,50 (т, ЗН), 5,95 (5, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,83 (І, 1Н), 8,05 (аа, 1Н), 8,391 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 12,33 (5, 1Н).

Приклад 20

М-(2-(3-Гідрокси-3-метилбутил)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н-індазол-5-іл|-6-метилпіридин-2- карбоксамід їх ій «ЇА та ше са на т г

Зо 278 МГ (0,48 ммоль) метил-2-(3-гідрокси-3-метилбутил)-5-Ц((б-метилпіридин-2- ілукарбоніл|Іаміно)-2Н-індазол-б-карбоксилату (проміжна сполука 4-9) спочатку загружали в 5,0 мл ТГФ і охолоджували в льодяній бані. Додавали 0,97 мл ЗМ розчину метилмагнійброміду (в діетиловому ефірі) і суміш залишали перемішуватися при охолодженні на льодяній бані протягом 2 год. і при кімнатній температурі протягом 20,5 год. Додавали ще 0,48 мл ЗМ розчину метилмагнійброміду і суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 67 год. До суміші підмішували насичений водний розчин хлориду амонію і три рази екстрагували етилацетатом і екстракти промивали розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ. Одержували 111 мг зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб Аг): Кі-0,97 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 396,22. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.| - 1,15 (5, 6Н), 1,64 (5, 6Н), 2,00-2,08 (т, 2Н), 2,61 (в,

ЗН), 4,41-4,59 (т, ЗН), 5,92 (5, 1Н), 7,50 (аа, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,90-7,99 (т, 2Н), 8,33 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 12,39 (5, 1Н).

Приклад 21

6-(2-Гідроксипропан-2-іл)-М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(4,4 4-трифторбутил)-2Н-індазол-5- іл|Іпіридин-2-карбоксамід рова нак Ле ри ня: К

ГТ де

ЕЕ НК й дм, Кн Кк ще,

СН, І

Розчин 72 мг (0,16 ммоль) метил-5-(((6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-2-ілІікарбоніл)аміно)-2- (4,4,4-трифторбутил)-2Н-індазол-б6-карбоксилату (проміжна сполука 4-7) в 10 мл ТІ/Фф охолоджували в бані для охолодження лід/вода. Додавали 0,6 мл розчину ЗМ метилмагнійброміду в діетиловому ефірі і суміш перемішували протягом 2 год., а потім при кімнатній температурі протягом 20 год. Додавали ще 1 еквівалент ЗМ розчину метилмагнійброміду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію, суміш три рази екстрагували етилацетатом і екстракти промивали розчином хлориду натрію і концентрували. Препаративна ВЕРХ давала 22 мг (31 95 від теорії) зазначеної в заголовку сполуки.

НЕРХ-МС (Спосіб А2): Кч-1,15 хв (УФ-детектор: ТІС), знайдена маса 464,20, "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) 2 1,56 (5, 6Н), 1,64 (5, 6Н), 2,07-2,34 (т, 4Н), 4,49 (і, 2Н), 5,32 (5, 1Н), 6,05 (5, 1Н), 7,60 (в, 1Н), 7,687 (ад, 1Н), 7,99-8,05 (т, 2Н), 8,35 (5, 1Н), 8,79 (в, 1Н), 12,45 (5, 1Н).

Приклад 22

М-Г2-(2-(1-Гідроксициклопропіл)етил/|-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід ши ши ре пе ай й " й, зей жом,

Н Тоня - ню ку ки К й мч і

У ЩИ

Се он

Й . 250 мг (0,69 ммоль) М-І6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-6-«трифторметил)піридин- 2-карбоксаміду (проміжна сполука 5-1) спочатку загружали в 5 мл ДМСО. Додавали 159 мг (0,96 ммоль) 1-(2-брометил)циклопропанолу, 285 мг карбонату калію і 171 мг йодиду калію і суміш перемішували при 100 С протягом 5 год. Додавали воду і суміш три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної

ВЕРХ (колонка: У/аїег5 ХВгідде С18 5 мк 100 х 30 мм, елюент А: вода ж 0,1 95 за об'ємом мурашиної кислоти (99 95), елюент В: ацетонітрил). Ліофілізація давала 45 мг зазначеної в заголовку сполуки.

Коо) "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.| - 0,18-0,22 (т, 2Н), 0,48-0,52 (т, 2Н), 1,62 (5, 6Н), 2,08 (, 2Н), 4,54-4,60 (т, 2Н), 5,36 (5, 1Н), 5,96 (5, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 8,16 (да, 1), 8,34-8,39 (т, 2Н), 8,45 (О, 1), 8,72 (5, 1Н), 12,36 (5, 1Н).

Оцінка фізіологічної ефективності

Аналіз ІКАКА кіназної активності

ІВАКА-інгібуючу активність речовин відповідно до винаходу вимірювали в ІКАК4 ТК-ЕВЕТ аналізі (ТК-ЕКЕТ - часороздільний флуоресцентний індуктивно-резонансний перенос енергії) описаному нижче в даній заявці.

Рекомбінантний білок злиття із М-термінальної О5Т (глутатіон 5-трансфераза) і ІБАК4А людини, експресований в клітинах комах, інфікованих бакуловірусом (НІі5, ВТІ-ТМ-581-4, клітинна лінія була придбана у Іпмігодеп, каталожний Мо В855-02) і очищених за допомогою афінної хроматографії, використовували як фермент. Субстрат, використаний для кіназної реакції, являв собою біотинільований пептид біотин-Апх-ККАВЕЗВЕАО5ЗОЗРБООАБЕАЕРС (С- кінець в амідній формі) який можна придбати, наприклад, у Віозупіап отрН (Вегіїп-Висн).

Для аналізу одержували 11 різних концентрацій в діапазоні від 20 мкМ до 0,073 нМ з 2 мм розчину тестованої речовини в ДМСО. Для аналізу, 50 нл відповідного розчину піпетували в чорний низькооб'ємний 384-лунковий мікротитраційний планшет (Сгеіпег Віо-Опе,

Егпіскеппаєийзеп, Септапу), додавали 2 мкл розчину ІКАКА в буфері для аналізу (50 мм НЕРЕ5 рн 7,5, 5 мм Масі». 1,0 мм дитіотреїтолу, 30 мкМ активований ортованадат натрію, 0,1 95 (мас./об.) бичачого гамма-глобуліну (ВС) 0,04 95 (об./06.) нонідет-Р40 (Зідта)| і суміш інкубували протягом 15 хв для забезпечення попереднього зв'язування речовин з ферментом перед кіназною реакцією. Кіназну реакцію потім запускали додаванням З мл розчину аденозинтрифосфату (АТР, 1,67 мМ - кінцева концентрація в 5 мкл аналізованого об'єму: 1 мМ) і пептидного субстрату (0,83 мкМ - кінцева концентрація в 5 мкл аналізованого об'єму: 0,5 мкМ) в буфері для аналізу, і одержану в результаті суміш інкубували при 22 "С протягом часу реакції 45 хв. Концентрацію ІКАК4 регулювали до відповідної активності ферменту і встановлювали такою, яка забезпечувала проведення аналізу в лінійному діапазоні. Типові концентрації становили близько 0,2 нМ. Реакцію зупиняли додаванням 5 мл розчину ТЕ-ЕКЕТ детектуючих реагентів (0,1 мкМ стрептавідин-ХІ 665 (Сібріо Віоахзау5; Егапсе, каталожний Мо 6105АХІ С) і 1,5 нМ антифосфосеринового антитіла |Мегск МійПіроге, "ЗТК Апіїбоду", каталожний Мо 35-002| і 0, НМ САМСЕ ЕО-М/1024-міченого антимишачого-ІдО антитіла (РегКкіп-ЕІтег, продукту Ме

АБО0О77; альтернативно можна використовувати мічене криптатом тербію антимишаче-дс антитіло від Сібріо Віоахзау5) в водному розчині ЕДТУ (100 мМ ЕДТУ, 0,4 95 (мас./об.| бичачого сироваткового альбуміну ІВБАЇ в 25 мМ НЕРЕЗ рН 7,5).

Одержану в результаті суміш інкубували при 22С протягом 1 год. для забезпечення утворення комплексу біотинільованого фосфорильованого субстрату і детектуючих реагентів.

Кількість фосфорильованого субстрату потім оцінювали шляхом вимірювання резонансного переносу енергії від міченого хелатом європію антимишачого-ІдОо антитіла до стрептавідин-

ХІ 665. Для цієї мети, випромінення флуоресценції на довжинах хвиль 620 нм і 665 нм вимірювали після збудження на довжині хвилі 350 нм в ТК-РКЕТ вимірювальному приладі, наприклад, Кирузіаг (ВМО Іаріесппоїодіех, Ойеприго, Сегтапу) або Міемих (Регкіп-ЕІтег).

Співвідношення випромінення на довжинах хвиль 665 нм і 622 нм приймали як міру кількості фосфорильованого субстрату. Дані нормалізували (ферментативна реакція без тестованої речовини - 0 95 інгібування; всі інші компоненти аналізованого середовища, але без ферменту - 100 95 інгібування). Характерно, тестовані речовини тестували на одних і тих самих

Зо мікротитраційних планшетах в 11 різних концентраціях в діапазоні від 20 мкМ до 0,073 НМ (20

МКМ, 5,7 мкМ, 1,6 мкМ, 0,47 мкМ, 0,13 мкМ, 38 нМ, 11 НМ, 3,1 нМ, 0,89 нМ, 0,25 нМ і 0,073 нМ).

Серії розбавлень готували перед аналізом (від 2 мМ до 7,3 нМ в 100 956 ДМСО) шляхом серійних розбавлень. Значення ІСво обчислювали з використанням 4-параметричної підгонки.

Таблиця 1

Значення ІСво ілюстративних сполук в аналізі

ІКАКА кіназної активності 1176 111711111111857 0 22811111 01111111150 7777798. 1038 2 щЩ 7117779... 89

Таблиця 1

Значення ІСво ілюстративних сполук в аналізі

ІКАКА кіназної активності

Інгібуючу активність речовин відповідно до винаходу загальної формули (ІІІ) по відношенню до ІКАКА також вимірювали в аналізі ІКАК4 ТК-ЕКЕТ, описаному вище. Як приклад згадуються наступні: проміжна сполука 4-2 з ІСво-21,7 нМ, проміжна сполука 4-3 с ІСво-13,0 нМ і проміжна сполука 4-4 з ІСво-6,2 НМ.

Секреція ТМЕ-а в клітинах ТНР-1

Даний тест підходить для тестування речовин на їх здатність інгібувати секрецію ТМЕ-а (фактор некрозу пухлини-альфа) в клітинах ТНР-1 (лінія клітин гострого моноцитарного лейкозу людини). ТМЕ-й4 являє собою цитокін, залучений в запальні процеси. В даному тесті, секрецію

ТМЕ-а запускали шляхом інкубування з бактеріальним ліпополісахаридом (І Р).

Клітини ТНР-1 витримували в безперервній суспензійний клітинній культурі (середовище

ЕРМІ 1460 з І-глутамаксом (сірсо, кат. Мо. 61870-044) доповнене 10 95 фетальною бичачою сироваткою (ЕС5) (Іпмігодеп, кат. Мо. 10082-147), 1 9о суміші пеніцилін/стрептоміцин (сібсо ВК, кат. Ме. 15140-114)| причому концентрація клітин не повинна перевищувати 1 х 105 клітин/мл.

Аналіз проводили в середовищі для культивування клітин (середовище КРМІ 1460 з І1- глутамаксом, доповнене ЕС5 10 95).

У кожному випадку 2-2,5 мкл клітинної суспензії (відповідає 4000 клітинам) на лунку розподіляли в 384-лунковий планшет для тестування (Огеїпег, кат. Мо 784076), в якому в кожному випадку знаходилося 40-50 нл розчину речовини, розчиненої в 100 95 ДМСО. При цьому для кожної речовини використовували 10 різних концентрацій в діапазоні від 20 мкМ до 0,073 нМ. Клітини інкубували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Потім в кожну лунку розподіляли 2-2,5 мкл І! РБ5 концентрацією 0,1 мкг/мл (Зідта, Ев5сПегіспіа соїї 055:85, кат. Мо

І 5418) розчиненого в середовищі для культивування клітин (кінцева концентрація 0,05 мкг/мл).

Як нейтральний контроль клітини обробляли І Р5 концентрацією 0,05 мкг/мл і 1 95 ДМСО і, як інгібітор-контроль, один раз обробляли 1 95 ДМСО.

Планшети центрифугували при 80 д протягом 30 с та інкубували при 37 "С, 595 СО» і атмосферній вологості 9595 протягом 17 год. Кількість ТМЕ-4 визначали з використанням набору для детектування ТМЕ-аІрна НТЕРЕ Оеєгесійоп Кії (Сібріо, кат. Мо 6Є2ТМЕРЕВ/С). Для цієї мети в кожному випадку, 2 мкл детектуючого розчину, в кожному випадку, що складається з

Зо кон'югату анти- ПГМЕ-а-ХІ 665 і кон'югату анти- ТМЕ-а-криптат, розчинених згідно з інструкціями виробника в відновлюючому буфері, додавали для проведення тесту НТКЕ (гомогенна флуоресценція з часовим дозволом). Після додавання суміш інкубували або при кімнатній температурі протягом З год., або при 4 "С протягом ночі. Сигнали потім зчитували на довжинах хвиль 620/665 нм, з використанням НТКЕ-підтримуваного вимірювального приладу, такого як

ВМа РНегавіаг.

Активність речовин визначали в процентах у вигляді співвідношення між нейтральним контролем і інгібітор-контролем. Значення ІСво обчислювали з використанням 4-параметричної підгонки.

Таблиця 2

Значення ІСво ілюстративних сполук щодо секреції ТМЕ-а в клітинах ТНР-1 77717176 108 2 щ Фе

Таблиця 2

Значення ІСво ілюстративних сполук щодо секреції ТМЕ-а в клітинах ТНР-1 28111116 77779. 65 З

Іп міго ГРБ5 (ліпополісахарид)-індуковане продукування цитокінів в РВМС (мононуклеарні клітини периферичної крові) людини

Досліджували вплив сполук відповідно до винаходу загальної формули (І) на індуковане продукування цитокінів в РВМС людини. В даному випадку продукування цитокінів індукували за допомогою ГРБ5, ліганду ТІ! К4, який приводить до активації ІКАК4-опосередкованого сигнального шляху.

РВМС людини одержували з антикоагульованої цільної крові людини. Для цієї мети, 15 мл середовища фікол-пак (Віоспгот, кат. Мо І 6115) спочатку піпетували в пробірки І ейсозер і додавали 20 мл крові людини. Після центрифугування крові при 800 д протягом 15 хв при кімнатній температурі, плазму, включаючи тромбоцити, видаляли і відкидали. РВМСО переносили в центрифужні пробірки і доливали РВЗ (фосфатно-сольовий буферний розчин) (сірсо, кат. Мо 14190). Суспензію клітин центрифугували при кімнатній температурі при 250 д протягом 10 хв і супернатант відкидали. РВМС ресуспендували в повному середовищі (КРМІ 1640, без І -глутаміну (РАА, кат. Мо Е15-039), 1095 РС5; 50 Од/мл пеніциліну, 50 мкг/мл стрептоміцину (РАА, кат. Ме Р11-010) ї 1 95 І -глутаміну (Зідта, кат. Мо (37513)).

Аналіз також проводили в повному середовищі. РВМС висівали в 96-лункові планшети при густині клітин 2,5х105 клітин/лунку. Сполуки відповідно до винаходу піддавали серійному розбавленню в постійному об'ємі 10095 ДМСО і використовували в аналізі в 8 різних концентраціях в діапазоні від 10 мкМ до З нМ таким чином, що кінцева концентрація ДМСО становила 0,4 95 ДМСО. Перед фактичною стимуляцією клітини попередньо інкубували з ними протягом 30 хв. Для індукування секреції цитокінів, клітини стимулювали 0,1 мкг/мл І Р (Зідта,

ЕзсПегіспіа соїї 0128:812, кат. Мо І 2887) протягом 24 год. Життєздатність клітин визначали з використанням СеїїТйетг-сІо люмінесцентного аналізу (Рготеда, кат. Мо (37571 (5755/5756А)) відповідно до інструкцій виробника. Кількість секретованого ТМЕ-й4 в супернатанті культури клітин визначали з використанням набору Нитап РгоІпПаттайогу 9-Рієх Тіззие Сийиге КИ (М50О, кат. Мо К1Т15007В) відповідно до інструкцій виробника. Як приклад, ілюстративна сполука 11 та ілюстративна сполука 12 мають активність х 1 мкМ.

Іп міто ТІ 8-4/1 І В-7-індукована секреція інтерлейкіну (1-)-23 дендритних клітин (ОС) людини

Зо Досліджували вплив сполук відповідно до винаходу загальної формули (І) на індуковане продукування прозапального цитокіну І--23, який відіграє суттєву роль для регенерації клітин

ТН-17 в ОС людини. Встановлено, що клітини ТН-17 відіграють вирішальну роль в патогенезі порушень, таких як ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, хвороба Бехтерєва (анкілозуючий спондилоартрит) або розсіяний склероз (І иррегі5, Маї. Кем. КПештацої!., 2015;

Магіпопі та ін., Ашіо. Іттип. Нідпіїднів, 2014; Ізаїйоміс та ін., У. Ашоїттип., 2015; «азснке та ін.,

У Іттипо)ї., 2009). Для визначення впливу сполук відповідно до винаходу на продукування ІІ -23, первинні людські моноцити (виділені з РВМОС людини з використанням магнітного розділення

ІМінепуї Віоїтесіп, Мопосуїе Ізоїайоп Кії, кат. Ме 130-091-153| за допомогою додавання факторів росту (рекомбінантний людський М-С5Е |РергоТесі, кат. Мо 300-031 і 1-4 (РергоТесії, кат. Мо

200-041) в повному середовищі (МІ Е (над-низький ендотоксин) КРМІ 1640 |Віоспгот АС, кат. Мо

ЕС1415|, 1095 фетальної бичачої сироватки (ЕВ5) |Сбірсо, кат. Мо 10493-1061|; 50 мкм В- меркаптоетанолу (сірсо, кат. Мо 31350), 50 Од/мл пеніциліну і стрептоміцину (бірсо, кат. Мо 15140-1141) диференціювали в культурі протягом 6 днів до ОС. Після того, як ОС збирали, їх ресуспендували в повному середовищі і висівали при густині клітин 2х105 клітин/лунку в 96- лунковому планшеті (Совіаг, кат. Мо 3599). Сполуки відповідно до винаходу піддавали серійному розведенню в постійному об'ємі 10095 ДМСО і використовували в аналізі в 9 різних концентраціях в діапазоні від 10 мкМ до 1 нМ. В даному випадку забезпечували, щоб присутня концентрація ДМСО завжди становила 0,195 ДМСО для кожної з 9 використовуваних концентрацій. Проводили 30-хвилинну попередню інкубацію ОС зі сполуками відповідно до винаходу. Після цього, стимулювали ОС продукування 1-23 додаванням 10 нг/мл І Р (Зідта,

Езспегіспіа соїї серотип 0127:88, кат. Мо І 3129) (ліганд ТІ 4) і 2,5 мкг/мл ліганду ТІ К-7/8 8848 (Іпмімодеп, кат. Мо ЧгІ-г848-5), обидва активуючі ІКАК4-опосередкований сигнальний шлях, в інкубаторі (37 "С, 95 99 Н, 595 СО2) протягом 24 год. Після закінчення цього часу інкубації протягом 24 год., супернатанти збирали і аналізували з використанням комерційно доступного

МА -23 ЕГІБЗА (еВіозсіепсе5, кат. Мо 88-7237-88), який проводили відповідно до інструкцій виробника. Результати інгібування І/-23 в ОС людини показані як приклад для ілюстративної сполуки 12 на фігурі 1. ій міто ТІ В8-7/8- або ТІ К-9-індуковане ІЕМа продукування плазмоцитоїдних дендритних клітин людини (рос)

За допомогою цього тесту можна дослідити вплив сполук відповідно до винаходу загальної формули (І) на продукування ІЄМа (інтерферон-альфа) в рОоС людини, ключовому цитокіні в патогенезі системного червоного вовчаку (Маїйіап та ін., Агійгйіє Кпепт, 2009; Стом/ М.К.,

Кпеит бі5 Сіїп М Ат, 2010). Для цієї мети, РВМС людини виділяли з цільної крові, як описано вище, і плазмоцитоїдні ОС (рос) виділяли з них з використанням комерційно доступного набору для розділення клітин (Мікепуї Віоїесі, Ріазтасуйіда Оепагійс Сеї! ІзоЇаноп Кі І, кат. Мо 130-097- 415). Одержані рос ресуспендували в повному середовищі (КРМІ 1640 -- глутамакс |сірсо, кат.

Мо 61870-010) доповненому 10 95 ЕВ5 |Сібсо, кат. Мо 10493-1061| і 50 Од. пеніцилін/стрептоміцин

ІСібсо, кат. Мо 15140-1141) і висівали при густині клітин 5 х 107 клітин/лунку в 96-лунковому

Зо мікротитраційному планшеті (Совіаг, кат. Мо 3599). Сполуки відповідно до винаходу піддавали серійному розведенню в постійному об'ємі 100 95 ДМСО і використовували в аналізі при 9 різних концентраціях в діапазоні від 10 мкМ до 1 нМ. Забезпечували, щоб присутня концентрація

ДМСО завжди становила 0,1 96 ДМСО для кожної з 9 тестованих концентрацій. Проводили 30- хвилинну попередню інкубацію рос зі сполуками відповідно до винаходу. Стимулювали рос або з лігандом ТІ К7/8 (іміквімод, К837, Іпмімодеп, кат. Мо Чгі-ітд) або з лігандом ТІ К-9 (СРО-А,

О0М2216, Іпмімодеп, кат. Мо ЧЦгІ-2216-1), що приводило до активації ІКАК4-опосередкованих сигнальних шляхів. Після інкубації протягом 24 год. супернатанти клітинної культури видаляли і аналізували з використанням комерційно доступного людського ІЕМе ЕСІЗА (ІЕМаїрпа Мийі-

ЗМиБіуре ЕЇІБА Кії, ррі Авзау Зсіепсе, кат. Мо 41105-1). Результати інгібування ІБМа в плазмоцитоїдних ОС людини показані як приклад для ілюстративної сполуки 12 на фігурі 2,

Іп мімо модель ТІ К-опосередкованого запалення

Досліджували сполуки відповідно до винаходу загальної формули (І) відносно їх іп мімо ефективності в моделі іп мімо ТІ К-опосередкованого запалення. Ця механістична модель зокрема показує потенційний вплив сполук відповідно до винаходу на ТІ К4-опосередковані порушення, з огляду на використання моделі І Ре-опосередкованого запалення. У даній моделі, самки ВаїЇр/с мишей (у віці приблизно 8 тижнів; Спагіеє5 Кімег І арогафогіє5, септапу) розподіляли на групи по 5 тварин кожна. Контрольна група одержувала середовище-носій, в якому була розчинена речовина (середовище для речовини) а також середовище-носій, в якому був розчинений ГРБ5. Групи, які одержували речовини, а також позитивна контрольна група одержували 0,2 мг І РеЗ/кг маси тіла (Зідта, кат. Мо І 4391) (ліпополісахариди із Е. соїї 0111:84) внутрішньочеревним шляхом (в/ч.). Крім того, група позитивного контролю одержувала середовище для речовини, описане вище. Речовину вводили перорально за 16 годин до індукції запалення шляхом введення І Р5. Для дослідження впливу сполук відповідно до винаходу на запалення, зразки крові брали у тварин через 1,5 години. Концентрацію визначених цитокінів в плазмі визначали з використанням набору Моизе РгоІпПатітацогу 7-Рієх Тіззие Сийиге КИ (М50О, кат. Мо К150128) відповідно до інструкцій виробника. Інгібітори ІКАК4 є ефективними в ТІ К- опосередкованій моделі запалення. Фігура З показує кількість ТМЕ-са в плазмі, яка зменшується дозозалежним чином за допомогою введення ілюстративної сполуки 11 в порівнянні з ГР5- індукованою концентрацією. 60 Іп мімо модель І--1р-опосередкованого запалення

Для оцінки потенційної ефективності сполук відповідно до винаходу загальної формули (І) в

І. -1фВ-опосередкованих порушеннях, ІІ -1Д вводили в/ч самкам Ва!їр/с мишей (у віці приблизно 8 тижнів, Спагіе5 Кімег Іарогаїогіех, (ептапу) і досліджували вплив сполук відповідно до винаходу на ІГ/-18-опосередковану секрецію цитокінів. Кожна група налічувала 5 тварин.

Контрольна група одержувала середовища-носії, використовувані для розчинення речовини і ЇЇ- 18. У кожному випадку 90 мкг І--1р /кг маси тіла вводили в/ч групам, які одержували речовину, і групі позитивного контролю (КУО, кат. Мо 401-МІ/СЕ). Речовину або його середовище-носій вводили групі позитивного контролю за б годин перед введенням ІІ -1ф8. Через 2 години після введення ІЇ/-18, визначали ТМЕ-й4 в плазмі, виділеній з крові, використовуючи набір Моизе

РгоІпПаттаїйогу 7-Рієх Тіззие Сийиге Кий (М50О, кат. Ме К150128) відповідно до інструкцій виробника. Введення ІІ -1Д8 призвело до підвищення концентрації ТМЕ-а в плазмі, яку інгібували обробкою ілюстративною сполукою 11 і 12. Це проілюстровано на фігурі 4,

Іп мімо модель ад'ювантіндукованого артриту

Для визначення протизапальної активності сполук відповідно до винаходу загальної формули (І), досліджували їх іп мімо ефективність в моделі артриту. Для цієї мети кожному самцю щурів Льюїса (близько 100-125 г, Спапев Кімег І арогайгіє5, Сеппапу) вводили 100 мкл повного розчину ад'юванта Фрейнда (СЕА) (М. ішрегсшовзіз НЗ7Ка (Ото Гар, кат. Мо -231141) розчиненого в неповному ад'юванті Фрейнда |Оїїсо Гар, кат. Мо -263910)) в основу хвоста підшкірно в день 0. Кожна група налічувала п-8 щурів. У дослідження включали як здорову контрольну групу, так і контрольну групу захворювання. Кожна контрольна група одержувала п.о. як лікування тільки середовище-носій тестованої речовини. Обробку різними дозуванням тестованої речовини проводили превентивним чином, тобто починаючи з 0-го дня, шляхом перорального введення. В день 0 початковий стан тварин додатково визначали за допомогою показників активності захворювання (оцінка тяжкості артриту на основі системи балів). В даному тесті, відзначали і підсумовували бали в залежності від ступеня запалення суглобів від 0 до 4 при наявності еритеми, включаючи набрякання суглоба (0 - немає; 1 - незначне; 2 - помірне; З - виражене; 4 - важке) для обох задніх лап. Для визначення протизапальної ефективності сполук, активність захворювання тварин оцінювали шляхом підрахунку активності захворювання починаючи з 8-го дня, коли у тварин вперше з'явилися ознаки артриту, а потім З

Зо рази на тиждень до кінця (день 20). Статистичний аналіз проводили з використанням однофакторного дисперсійного аналізу (АМОМА) і шляхом порівняння з контрольною групою за допомогою множинного порівняльного аналізу (тест Даннетта).

Підшкірне введення СЕА у щурів приводить до гострого артриту з вираженим запаленням суглобів у щурів. Такий індукований артрит інгібували за допомогою лікування ілюстративною сполукою 11. Це проілюстровано на Фіг. 5.

Іп мімо модель колагенове антитілоіндукованого артриту у мишей

Досліджували протизапальний вплив сполук відповідно до винаходу загальної формули (І) в ще одній мишачій моделі артриту. Для цієї мети, самкам ВаІр/с мишей (у віці приблизно 9 тижнів, Спагіє5 Кімег І арогафогіе5, Кіпдзіоп, Сапада) в день 0, кожній вводили внутрішньовенно 200 мкл коктейлю колагенового антитіла (10 мг/мл; АгійпгйоМар, МО Віоргодисів5) в хвостову вену (за винятком здорової контрольної групи, включеної в дослідження). На 6-й день ці миші одержували кожна додаткову внутрішньочеревну ін'єкцію 200 мкл І РБ5. Кожна група налічувала п-10 мишей. У дослідження включали як здорову контрольну групу, так і контрольну групу захворювання. Кожна контрольна група одержувала п.о. як лікування тільки середовище-носій тестованої речовини. Обробку різними дозуванням тестованої речовини проводили превентивним чином, тобто починаючи з 0-го дня, шляхом перорального введення. Протягом експерименту, ступінь захворювання оцінювали на основі системи балів для оцінки активності захворювання на всіх чотирьох лапах. У такій системі нарахування балів за здорову лапу бали не нараховували, тоді як бали з 1 (легкого запалення, наприклад, пальця лапи) до 4 сильне запалення, що поширюється по всій лапі) нараховували в кожному випадку за певний ступінь запалення суглобів, що виникло від пальців лап через плесневий суглоб до гомілковостопного суглоба, як описано нижче: 0 - норма; 1 я еритема або слабке набрякання, обмежене передплесною або гомілковостопним суглобом або пальцями лапи; 2 ж еритема або слабке набрякання, що простирається від гомілковостопного суглоба до плеснової кістки (2 сегменти);

З - еритема і помірне набрякання, що простирається від гомілковостопного суглоба аж до плеснових суглобів; бо 4 - еритема і сильне набрякання, що охоплює плеснові суглоби, стопи і пальці лап.

Для цього параметра початкову умову визначали заздалегідь за один день до початку експерименту (день -1), і цей показник активності захворювання згодом оцінювали три рази на тиждень починаючи з 8-го дня. Статистичний аналіз проводили з використанням однофакторного дисперсійного аналізу (АМОМА) і шляхом порівняння з контрольною групою за допомогою множинного порівняльного аналізу (тест Даннетта).

В.в. введення коктейлю колагену антитіла, включаючи подальше в/ч. введення І Р5 у мишей приводить до гострого артриту з вираженим запаленням суглобів. Такий індукований артрит інгібували за допомогою обробки ілюстративною сполукою 12. Це проілюстровано на фіг. 6,

Іп мімо МАЗН мишача модель

Для експериментального індукування МАН, 200 мкг стрептозотоцину (512; 5ідта-Аагісн,

ОБА) кожен вводили підшкірно 45 самцям мишей у віці 2 днів С57ВІ/6. Починаючи з 4- тижневого віку, тварини харчувалися необмежено згідно зі спеціальною дієтою з високим вмістом жирів (НЕО; 57 ккалб5 жиру, ЖНЕЮОЗ32 від СІЕА, дарап). У віці б тижнів тварин розподіляли випадковим чином на З групи (по 15 тварин в групі). Протягом 4 тижнів одна з груп не одержувала ніякого лікування, в той час як інші 2 групи щодня одержували лікування перорально або за допомогою середовища-носія, або з тестованою речовиною. Після 4- тижневого лікування, всіх тварин умертвляли під анестезією, і печінку видаляли і фіксували для гістологічного дослідження в розчині Боуїіна (Н. Оепк, "Ріхіегипуд пізіоіодізспег Ргарагагїе" ГРїхіпд ої НівіоІодіса! Ргерагайноп5)|, в: Р. ВбсК (ред.): "Котеїі5 МіКго5Корізспе Тесппік" ІКотеї5

Містозсору Тесппіднев|, Обап а Зспмаггепрегу, Мипісн-Міеппа-Вайітоге 1989, 17-е видання, стор. 97, ІЗВМ 3-541-11227-1). Після цього зразки печінки заливали в парафін і одержували парафінові зрізи товщиною 5 мкм. Гістологічні зрізи кожної печінки фарбували а) для визначення МАРІО показника активності (МА5) - за допомогою гематоксилін-еозину (НС), ї б) для визначення фіброзу печінки - за допомогою пікросіріуса червоного (УмаїдесК, Септапу).

Визначали показник активності МАРГО в зрізах гематоксилін-еозину на основі критеріїв, рекомендованих Ю.Е. КіІеіїпег та ін., Нераіоду 41 (2005), 1313-1321 (таблиця 1). Для гістологічної кількісної оцінки фіброзних ділянок для кожної секції під 200-кратним збільшенням мікроскопа робили 5 цифрових фотографій (ОБС280; І еіса, Септапу) і відсоток фіброзу визначали за допомогою програмного забезпечення Ітадеу 5оймаге (Маїййопаї Іпоійше ої Неакнй,

Зо ИБА).

Іп мімо 4рБ/46 мишача модель

Використовували 30 самців мишей ар/ар у віці 8 тижнів. Ця модель є загальноприйнятою моделлю для ожиріння, резистентності до інсуліну і діабету типу 2 (Айееп УЕ Кіпуд; Те ие ої апіта! тодеї5 іп аіабеїе5 гезеагси; ВійїБи Уойгпаі! ої РіПаптасоюду 166 (2012), 877-894).

Протягом експерименту тварини харчувалися згідно із стандартною дієтою (КМ'І(Е) 801492, 505) і необмежено одержували водопровідну воду. Тварин розподіляли випадковим чином на З групи (по 10 тварин в групі) і лікували перорально тестованою речовиною протягом 6 тижнів.

Протягом періоду дослідження у тварин в різні моменти брали кров (до початку лікування, через

З тижні після початку лікування і за 2 дні до закінчення лікування) для визначення параметрів чутливості до інсуліну (наприклад, НБАТс, вміст глюкози, вміст інсуліну). Крім того, проводили

ОСТТ (тест на толерантність до глюкози) як параметр для визначення чутливості до інсуліну за 1 день до початку лікування і через 2 дні після закінчення лікування. Крім того, розраховували індекс НОМА-ЇК (рівень глюкози натщесерце (мОд/л) " рівень інсуліну натщесерце (ммоль/л) / 22,5).

Іп мімо В-клітинна лімфомаасоційована модель ксенотрансплантації

Вивчали протипухлинну активність сполук відповідно до винаходу загальної формули (І) в мишачих моделях ксенотрансплантації. Для цієї мети, самкам мишей С.В-17 ЗСІО імплантували підшкірно клітинні лінії В-клітинної лімфоми людини, наприклад, ТМО-8. При середньому розмірі пухлини 20-30 мм, пероральне монотерапевтичне лікування починали зі сполуки відповідно до винаходу або шляхом введення сполуки відповідно до винаходу в комбінації зі стандартною терапією, причому кожну лікарську речовину вводили перорально. При цьому тварин заздалегідь вибирали випадковим чином. Лікування закінчували, як тільки необроблена контрольна група мала великі пухлини. Розмір пухлини і масу тіла визначали три рази на тиждень. Зниження маси тіла є мірою токсичності, пов'язаною з лікуванням (» 10 95 - критична, зупинка в лікуванні до одужання, » 20 до - токсичність, припинення). Площу пухлини визначали електронним штангенциркулем |довжина (мм) х ширина (м)Ї. В кінці дослідження також визначали масу пухлини. Протипухлинна ефективність визначається відношенням маси пухлини, підданої лікуванню, в порівнянні з контролем (Т/С) |маса пухлини групи, що одержувала лікування в день х/маса пухлини контрольної групи в день х| або відношенням бо площі пухлини, підданої лікуванню м5. контролю |площа пухлини групи, яка одержувала лікування в день х/площа пухлини контрольної групи в день х)|. Сполуку, Т/С якої більше 0,5, визначали як активну (ефективну). Статистичний аналіз виконували з використанням однофакторного дисперсійного аналізу АМОМА і шляхом порівняння з контрольною групою за допомогою порівняльного аналізу "пари до пари" (тест Даннета).

Фігура 1: Інгібування ІЇ/-23 в ОС людини, які генеруються моноцитами для ілюстративної сполуки 12. Дані показані як середні значення зі стандартними відхиленнями.

Фігура 2: Інгібування ІМЕ-й в (А) іміквімоді (К837)- або (В) Сро-А - стимульованих плазмоцитоїдних ОС людини для ілюстративної сполуки 12. Дані показані як середні значення зі стандартними відхиленнями.

Фігура 3: Лікування І Ро5-індукованого запалення за допомогою ілюстративної сполуки 11 приводить до зменшення кількості секретованого ТМЕ-а. Дані показані як середні значення зі стандартними відхиленнями.

Фігура 4: Лікування І-1р-індукованого запалення за допомогою ілюстративних сполук 11 (ліворуч) і 12 (праворуч) приводить до дозозалежного зменшення в кількості секретованого

ТМЕ-а. Дані показані як середні значення зі стандартними відхиленнями.

Фігура 5: Протизапальна дія ілюстративної сполуки 11 на тваринній моделі ревматоїдного артриту (ад'ювантіндукована щуряча модель). Значне і дозозалежне інгібування ревматичного запалення суглобів виміряне виходячи з показника активності захворювання. Дані відповідають середнім значенням ж стандартні відхилення. Однофакторний дисперсійний аналіз АМОМА з подальшим багаторазовим порівняльним аналізом з контрольною групою СЕА за допомогою тесту Даннета;"р«0,05;5 работи траоо001;и р « 0,0001.

Фігура 6: Протизапальна дія ілюстративної сполуки 12 на тваринній моделі ревматоїдного артриту (колагенове антитілоїндукована мишача модель). Значне і дозозалежне інгібування ревматичного запалення суглобів виміряне виходячи з показника активності захворювання. Дані відповідають середнім значенням « стандартні відхилення. Статистичні значення між контролем - колагеновим антитілом (АК) і групами, які одержували лікування, розраховували за допомогою однофакторного дисперсійного аналізу АМОМА з подальшим множинним порівняльним аналізом (тест Даннета) Ср «0,05; "раб рак ооо р « 0,0001).

Коо)

Claims (22)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполуки загальної формули (1): ві Ше і | р (в) в М НМ - 1 ща Ж-в8 в' в? () в якій: В' являє собою Сі-Св-алкіл, де Сі-Св-алкільна група монозаміщена групою 2/50» або В/50, або де С:і-Св-алкільна група полізаміщена щонайменше однією з групи К/502 або групи ВО та одним або декількома додатковими замісниками, вибраними із групи, яка складається з галогену, гідроксилу, незаміщеного або моно- або полігалогензаміщеного Сз-Св-циклоалкілу, групи КУ та групи КО; В2 і ЕЗ завжди мають однакове визначення і обидва являють собою або водень, або С1- Св-алкіл; В" являє собою галоген, ціано, незаміщений або одноразово або багаторазово, однаково або по-різному, заміщений С:і-Св-алкіл або незаміщений або одноразово або багаторазово, однаково або по-різному, заміщений Сз-Св-циклоалкіл, і замісники вибрані з групи, яка складається з галогену і гідроксилу; В? являє собою водень, галоген або незаміщений або моно- або полігалогензаміщений Сі-Св-алкіл; ВЗ являє собою незаміщений або моно- або диметилзаміщений моноциклічний насичений гетероцикл, що має 4-6 кільцевих атомів, який містить гетероатом або гетерогрупу із групи, яка складається з 0, 5, 50 та 505;

А" являє собою Сі-Св-алкіл, де Сі-Св-алкільна група незаміщена або моно- або полізаміщена, однаково або по-різному, галогеном, огідроксилом або Сз-Св- циклоалкілом; або К" являє собою Сз-Св-циклоалкіл; В? являє собою Сі-Св-алкіл, де Сі-Св-алкільна група незаміщена або моно- або полізаміщена, однаково або по-різному, галогеном, або їх солі.

2. Сполуки зап. 1, де А' являє собою Сі-Св-алкіл, де Сі-Св-алкільна група монозаміщена групою 2/50» або групою К/5О або де С:і-Св-алкільна група полізаміщена щонайменше однією з групи Б/50;7 або групи В'БО та одним або декількома додатковими замісниками, вибраними із групи, яка складається з фтору, гідроксилу, групи К5 та групи К8О; 82 та ВЗ завжди мають однакове визначення і обидва являють собою або водень, або С1-Сз-алкіл; В" являє собою галоген, ціано або С1-Сз-алкіл, де Сі-Сз-алкільна група незаміщена або моно- або полізаміщена, однаково або по-різному, галогеном або гідроксилом; В? являє собою водень, фтор, хлор або С1-Сз-алкіл; ВУ являє собою оксетаніл або тетрагідрофураніл; А" являє собою Сі-С.-алкіл, де Сі-С4--алкільна група незаміщена або монозаміщена гідроксилом або циклопропілом, або заміщена трьома атомами фтору, та В? являє собою незаміщену С1-С4-алкільну групу або трифторзаміщену С1і-С--алкільну групу.

3. Сполуки за п. 1 або 2, де К" являє собою дифторметил, трифторметил або метил.

4. Сполуки за пп. 1, 2 або 3, де Ко являє собою водень або фтор.

5. Сполуки за пп. 1, 2, З або 4, де В? і ЕЗ обидва являють собою або водень, або метил.

6. Сполуки зап. 2, де В' являє собою С2-Св-алкіл, де Со-Св-алкільна група монозаміщена К/50», 82 і ВЗ завжди мають однакове визначення і обидва являють собою або водень, або метил; В" являє собою незаміщену або моно- або полігалогензаміщену Сі-Сз-алкільну групу або С1-Сз-алкільну групу, заміщену однією гідроксильною групою, або С1-Сз-алкільну групу, заміщену однією гідроксильною групою і трьома атомами фтору; В» являє собою водень, фтор або С1-Сз-алкіл, та В" являє собою С1-Сз-алкіл.

7. Сполукизап.6б, де В' являє собою метил-502-заміщену С2-С--алкільну групу; В2 і 3 завжди мають однакове визначення і являють собою або водень, або метил; В" вибраний із групи, яка складається з метилу, етилу, трифтор-С:1-Сз-алкілу, дифтор- Сі-Сз-алкілу, гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу, 2-гідроксипропан-2-ілу і 2,2,2-трифтор-1- гідроксіетилу, та В? являє собою водень, фтор або метил.

8. Сполуки зап. 7, де В' являє собою 2-(метилсульфоніл)етил або 3-(метилсульфоніл)пропіл; В2 ї ВЗ обидва являють собою або метил, або водень; В" являє собою дифторметил, трифторметил або метил, та В» являє собою водень або фтор.

9. Сполуки зап. 8, де В' являє собою 3-(метилсульфоніл)пропіл або 2-(метилсульфоніл)етил; БО В: ї ЕЗ обидва являють собою метил; В" являє собою дифторметил або трифторметил, та Во являє собою водень.

10. Сполукизап. 8, де В' являє собою 3-(метилсульфоніл)пропіл або 2-(метилсульфоніл)етил; 55 В2 ї ЕЗ обидва являють собою метил; АВ" являє собою метил, та В» являє собою фтор, де К? знаходиться в орто-положенні до КУ.

11. Сполуки за пп. 1-10, зазначені нижче: 10) М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-ІЗ-(метилсульфоніл)пропіл|-2Н-індазол-5-іл)-6- бо (трифторметил)піридин-2-карбоксамід,

12) М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(2-(метилсульфоніл)етилі|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід, та 14) б-(дифторметил)-М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(2-(метилсульфоніл)етилі|-2Н- індазол-5-іл)піридин-2-карбоксамід.

12. Застосування сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-11 для лікування і/або профілактики захворювань.

13. Застосування сполуки загальної формули (І) за п. 12 для лікування і/або профілактики неопластичних порушень, дерматологічних порушень, гінекологічних порушень, серцево-судинних порушень, легеневих порушень, офтальмологічних порушень, неврологічних порушень, порушень обміну речовин, печінкових порушень, запальних порушень, аутоімунних порушень і болю.

14. Застосування сполуки загальної формули (І) за п. 12 для лікування і/або профілактики лімфоми, дегенерації жовтої плями, псоріазу, червоного вовчака, розсіяного склерозу, ХОЗЛ, подагри, НАСГ, фіброзу печінки, резистентності до інсуліну, метаболічного синдрому, спондилоартриту і ревматоїдного артриту, ендометріозу і пов'язаного з ендометріозом болю та інших ендометріозасоційованих симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія і дисхезія.

15. Застосування сполуки загальної формули (І) за п. 12 для лікування і/або профілактики болю, включаючи гострий, хронічний, запальний і невропатичний біль, переважно при гіпералгезії, алодинії болю при артритах (таких як остеоартрит, ревматоїдний артрит і спондилоартрит), передменструального болю, ендометріозасоційованого болю, післяопераційного болю, болю при інтерстиціальному циститі, СКРЗ (комплексний регіональний больовий синдром), невралгії трійчастого нерва, болю при простатиті, болю, викликаного ушкодженнями спинного мозку, болю, викликаного запаленням, болю в попереку, болю при раку, болю, пов'язаного з хіміотерапією, при невропатії, індукованої лікуванням ВІЛ, болю, викликаного опіком, і хронічного болю.

16. Застосування сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-11 для виготовлення лікарського засобу. Зо

17. Застосування за п. 16, де лікарський засіб застосовують для лікування і/або профілактики неопластичних порушень, дерматологічних порушень, гінекологічних порушень, серцево-судинних порушень, легеневих порушень, офтальмологічних порушень, неврологічних порушень, порушень обміну речовин, порушень печінки, запальних порушень, аутоімунних порушень і болю.

18. Застосування за пп. 16 і 17 для лікування і/або профілактики лімфоми, дегенерації жовтої плями, псоріазу, червоного вовчака, розсіяного склерозу, ХОЗЛ, подагри, НАСГ, фіброзу печінки, резистентності до інсуліну, метаболічного синдрому, спондилоартриту і ревматоїдного артриту, ендометріозу і пов'язаного з ендометріозом болю та інших ендометріозасоційованих симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія і дисхезія.

19. Застосування за пп. 16 і 17 для лікування і/або профілактики болю, включаючи гострий, хронічний, запальний і невропатичний біль, краще при гіпералгезії, алодинії, болю при артритах (таких як остеоартрит, ревматоїдний артрит і спондилоартрит), передменструального болю, ендометріозасоційованого болю, післяопераційного болю, болю при інтерстиціальному циститі, СКРЗ (комплексний регіональний больовий синдром), невралгії трійчастого нерва, болю при простатиті, болю, викликаного ушкодженнями спинного мозку, болю, викликаного запаленням, болю в попереку, болю при раку, болю, пов'язаного з хіміотерапією, при невропатії, індукованої лікуванням ВІЛ, болю, викликаного опіком, і хронічного болю.

20. Лікарський засіб, який містить сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-11 в комбінації з інертним, нетоксичним фармацевтично прийнятним ексципієнтом.

21. Спосіб одержання сполук загальної формули (ПІ) зі сполук загальної формули (І):

ву во ура | (в) Др | (в) в М А М нм Нм іх М --фе 87 4 рів) М рАо) - А но Н НС (в) (в) (І) (1) в яких В' являє собою 2-(метилсульфоніл)етил або 3-(метилсульфоніл)пропіл;К" являє собою дифторметил, трифторметил або метил, та В» являє собою водень або фтор; за реакцією (І) з відповідним чином заміщеними алкілгалогенідами або алкіл-4- метилбензолсульфонатами в присутності карбонату калію.

22. Сполуки загальної формули (11): ві при | (в в М НМ -6И 1 о ,Ж-н с- - М нс (в) » (1) в яких В' являє собою 2-(метилсульфоніл)етил або 3-(метилсульфоніл)пропіл; В" являє собою дифторметил, трифторметил або метил, та В» являє собою водень або фтор. мо ЗВ хін ле Е я вк З сх І : вх | БОЇ Я кю ПЕ: шини ОЇ ї зе 000. ШЕ ях : зе БОШ І і - ' ШО

-- . й ше водо. що ках ІВ ДО сбоодосссннс ВВ ий ни « й ее ш ж 45 2 85 5 5 г ши ши ши ши ши ши ше не и ШЕ З ь з СН Ек й ся М щк ях г зе ше же а Ук у як Ж ге Фіг,