UA120596C2 - Моноклональне антитіло проти інгібітора шляху тканинного фактора (tfpi) - Google Patents
Моноклональне антитіло проти інгібітора шляху тканинного фактора (tfpi) Download PDFInfo
- Publication number
- UA120596C2 UA120596C2 UAA201603041A UAA201603041A UA120596C2 UA 120596 C2 UA120596 C2 UA 120596C2 UA A201603041 A UAA201603041 A UA A201603041A UA A201603041 A UAA201603041 A UA A201603041A UA 120596 C2 UA120596 C2 UA 120596C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- variable region
- chain containing
- amino acid
- acid sequence
- light chain
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 13
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 title abstract description 110
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 title abstract description 110
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 title description 58
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 title description 58
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims abstract description 35
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 155
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 129
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 128
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 128
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 claims description 24
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 claims description 14
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 claims description 12
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 claims description 12
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 11
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 10
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 9
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 claims description 8
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 claims description 8
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 claims description 8
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 8
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 claims description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims description 8
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 claims description 8
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 claims description 7
- 101001126084 Homo sapiens Piwi-like protein 2 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100029365 Piwi-like protein 2 Human genes 0.000 claims description 6
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 claims description 6
- 244000145841 kine Species 0.000 claims description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 5
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims description 5
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 4
- 101000635804 Homo sapiens Tissue factor Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 claims description 4
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 claims description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 2
- 101100340271 Caenorhabditis elegans ida-1 gene Proteins 0.000 claims 2
- 101000636705 Homo sapiens NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 8, mitochondrial Proteins 0.000 claims 2
- 102100031919 NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 8, mitochondrial Human genes 0.000 claims 2
- VSGPGYWZVPDDSK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-2-phenyl-1h-indol-3-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCC=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1C1=CC=CC=C1 VSGPGYWZVPDDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WVCHIGAIXREVNS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC(=O)C(=O)C2=C1 WVCHIGAIXREVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101001098066 Naja melanoleuca Basic phospholipase A2 1 Proteins 0.000 claims 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 claims 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 101000653189 Homo sapiens Tissue factor pathway inhibitor Proteins 0.000 abstract description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 353
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 211
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 181
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 180
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 82
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 48
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 25
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 23
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 23
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 23
- 240000004270 Colocasia esculenta var. antiquorum Species 0.000 description 22
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 22
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 20
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 241001327708 Coriaria sarmentosa Species 0.000 description 11
- CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N Tutin Chemical compound C([C@]12[C@@H]3O[C@@H]3[C@@]3(O)[C@H]4C(=O)O[C@@H]([C@H]([C@]32C)O)[C@H]4C(=C)C)O1 CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N 0.000 description 11
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 description 11
- 244000245171 dosh Species 0.000 description 11
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 6
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 6
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 6
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 6
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 5
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 5
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 5
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 5
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 5
- 101150098813 Ido1 gene Proteins 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 5
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 5
- 235000006732 Torreya nucifera Nutrition 0.000 description 5
- 244000111306 Torreya nucifera Species 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical class CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 4
- JBDOSUUXMYMWQH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthyl isothiocyanate Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=S)=CC=CC2=C1 JBDOSUUXMYMWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003402 Arthropod sting Diseases 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 description 4
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 4
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 4
- 235000008730 Ficus carica Nutrition 0.000 description 4
- 244000025361 Ficus carica Species 0.000 description 4
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241000468053 Obodhiang virus Species 0.000 description 4
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 4
- 241001377010 Pila Species 0.000 description 4
- 101150060303 SOK2 gene Proteins 0.000 description 4
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- FBOUIAKEJMZPQG-AWNIVKPZSA-N (1E)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,4-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)pent-1-en-3-ol Chemical compound C1=NC=NN1/C(C(O)C(C)(C)C)=C/C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FBOUIAKEJMZPQG-AWNIVKPZSA-N 0.000 description 3
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 description 3
- -1 BZA Proteins 0.000 description 3
- 235000014698 Brassica juncea var multisecta Nutrition 0.000 description 3
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 3
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 3
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 3
- 241000286819 Malo Species 0.000 description 3
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 3
- 241000751119 Mila <angiosperm> Species 0.000 description 3
- 240000004072 Panicum sumatrense Species 0.000 description 3
- 241000514450 Podocarpus latifolius Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000022563 Rema Species 0.000 description 3
- 235000018650 Solanum gilo Nutrition 0.000 description 3
- 244000258044 Solanum gilo Species 0.000 description 3
- 241001441723 Takifugu Species 0.000 description 3
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 3
- 244000275904 brauner Senf Species 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 101150116749 chuk gene Proteins 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 2
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100049050 Arabidopsis thaliana PVA41 gene Proteins 0.000 description 2
- 235000010893 Bischofia javanica Nutrition 0.000 description 2
- 240000005220 Bischofia javanica Species 0.000 description 2
- OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N Bromadiolone Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=CC=1C(O)CC(C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O)C1=CC=CC=C1 OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 2
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- 241000283014 Dama Species 0.000 description 2
- 101000616562 Danio rerio Sonic hedgehog protein A Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 2
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 2
- 241001070947 Fagus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 241000258937 Hemiptera Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150109095 KAZN gene Proteins 0.000 description 2
- 241001397173 Kali <angiosperm> Species 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000531897 Loma Species 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 2
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 2
- 101100459301 Mus musculus Myl4 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 2
- 241000277269 Oncorhynchus masou Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 2
- 241000531207 Oxera splendida Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 241001602688 Pama Species 0.000 description 2
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 2
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 description 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 2
- 241001442654 Percnon planissimum Species 0.000 description 2
- 240000005546 Piper methysticum Species 0.000 description 2
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 241000737257 Pteris <genus> Species 0.000 description 2
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 description 2
- 238000004963 SAMO calculation Methods 0.000 description 2
- 229940122605 Short-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 241001655798 Taku Species 0.000 description 2
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 241001130469 Tila Species 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- JNSGIVNNHKGGRU-JYRVWZFOSA-N diethoxyphosphinothioyl (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetate Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 JNSGIVNNHKGGRU-JYRVWZFOSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000002873 global sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 2
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 2
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002384 solvent-assisted micromoulding Methods 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- RJNKBEQRBIJDNM-JTQLQIEISA-N (2s)-2-acetamido-3-(4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(N)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RJNKBEQRBIJDNM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NSMXQKNUPPXBRG-SECBINFHSA-N (R)-lisofylline Chemical compound O=C1N(CCCC[C@H](O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 NSMXQKNUPPXBRG-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- WVQBLGZPHOPPFO-LBPRGKRZSA-N (S)-metolachlor Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1N([C@@H](C)COC)C(=O)CCl WVQBLGZPHOPPFO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UABIXNSHHIMZEP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]sulfanyl-5-methylaniline Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C)C=C1N UABIXNSHHIMZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- YDHOAQXHVQTASS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-hydroxypropanamide Chemical compound NCCC(=O)NO YDHOAQXHVQTASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHZLNPMOSADWGC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(2-quinoxalinyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=N1 NHZLNPMOSADWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- BFTGQIQVUVTBJU-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]dithiazole-3-thione Chemical compound C1CN2C(=S)SSC2=N1 BFTGQIQVUVTBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCLDHCIEAUJSBD-UHFFFAOYSA-N 6-(6-sulfonaphthalen-2-yl)oxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=CC2=CC(OC3=CC4=CC=C(C=C4C=C3)S(=O)(=O)O)=CC=C21 RCLDHCIEAUJSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- 241001556567 Acanthamoeba polyphaga mimivirus Species 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 241001279686 Allium moly Species 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- 241000208479 Anagallis arvensis Species 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 241000605445 Anemarrhena asphodeloides Species 0.000 description 1
- 240000000662 Anethum graveolens Species 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 101500021165 Aplysia californica Myomodulin-A Proteins 0.000 description 1
- 240000005528 Arctium lappa Species 0.000 description 1
- 235000003130 Arctium lappa Nutrition 0.000 description 1
- 235000008078 Arctium minus Nutrition 0.000 description 1
- 241000899771 Arenga undulatifolia Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000501754 Astronotus ocellatus Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241001596957 Brama Species 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- 241001260012 Bursa Species 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100223811 Caenorhabditis elegans dsc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100287724 Caenorhabditis elegans shk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 235000004391 Chenopodium capitatum Nutrition 0.000 description 1
- 244000038022 Chenopodium capitatum Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 244000077995 Coix lacryma jobi Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 235000018793 Cymbopogon martinii Nutrition 0.000 description 1
- 244000166652 Cymbopogon martinii Species 0.000 description 1
- 102100031051 Cysteine and glycine-rich protein 1 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000005459 Digitaria exilis Nutrition 0.000 description 1
- 235000011511 Diospyros Nutrition 0.000 description 1
- 241000723267 Diospyros Species 0.000 description 1
- 235000002256 Diospyros oleifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000153389 Diospyros oleifera Species 0.000 description 1
- 241001665690 Diospyros sandwicensis Species 0.000 description 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 description 1
- 101100061188 Drosophila melanogaster dila gene Proteins 0.000 description 1
- 101100285518 Drosophila melanogaster how gene Proteins 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 241000698776 Duma Species 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000168022 Elaphurus davidianus Species 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000277301 Esociformes Species 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 235000014066 European mistletoe Nutrition 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001653 FEMA 3120 Substances 0.000 description 1
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 241001289529 Fallopia multiflora Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- 241000537371 Fraxinus caroliniana Species 0.000 description 1
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 description 1
- 235000002917 Fraxinus ornus Nutrition 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000581652 Hagenia abyssinica Species 0.000 description 1
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000024659 Hemostatic disease Diseases 0.000 description 1
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001012669 Homo sapiens Melanoma inhibitory activity protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001018259 Homo sapiens Microtubule-associated serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000635799 Homo sapiens Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Proteins 0.000 description 1
- 101000693728 Homo sapiens S-acyl fatty acid synthase thioesterase, medium chain Proteins 0.000 description 1
- 101000832248 Homo sapiens STAM-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101000628693 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 25 Proteins 0.000 description 1
- 101100049052 Homo sapiens VASH1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- 102100029199 Iduronate 2-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 241000764773 Inna Species 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- 241000824268 Kuma Species 0.000 description 1
- 241000030424 Kunsia Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000134253 Lanka Species 0.000 description 1
- 244000208060 Lawsonia inermis Species 0.000 description 1
- 206010051602 Laziness Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001291562 Martes pennanti Species 0.000 description 1
- 102100029778 Melanoma inhibitory activity protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 235000000434 Melocanna baccifera Nutrition 0.000 description 1
- 241001497770 Melocanna baccifera Species 0.000 description 1
- 208000032115 Mendelian susceptibility to mycobacterial disease Diseases 0.000 description 1
- 241001214257 Mene Species 0.000 description 1
- 241001436793 Meru Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001274660 Modulus Species 0.000 description 1
- 241001206439 Motya Species 0.000 description 1
- 241000538132 Moya Species 0.000 description 1
- 101100340186 Mus musculus Ido1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100072790 Mus musculus Irf4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100305901 Mus musculus Rnase2b gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- 241000030927 Myomys Species 0.000 description 1
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 description 1
- XQVWYOYUZDUNRW-UHFFFAOYSA-N N-Phenyl-1-naphthylamine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 XQVWYOYUZDUNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROJGIRXXBBBMPL-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-2-propylpentanamide Chemical compound CCCC(CCC)C(=O)NO ROJGIRXXBBBMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 241001045988 Neogene Species 0.000 description 1
- 101100150045 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) spe-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101800001775 Nuclear inclusion protein A Proteins 0.000 description 1
- 241000697033 Ostracion meleagris Species 0.000 description 1
- 235000009037 Panicum miliaceum subsp. ruderale Nutrition 0.000 description 1
- 241000282322 Panthera Species 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 235000013744 Passiflora ligularis Nutrition 0.000 description 1
- 240000004520 Passiflora ligularis Species 0.000 description 1
- 241000634212 Penia Species 0.000 description 1
- 101000972349 Phytolacca americana Lectin-A Proteins 0.000 description 1
- 241000287509 Piciformes Species 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000013544 Platelet disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000435574 Popa Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000720907 Pseudomonas savastanoi pv. phaseolicola Ornithine carbamoyltransferase 1, anabolic Proteins 0.000 description 1
- 244000046146 Pueraria lobata Species 0.000 description 1
- 235000010575 Pueraria lobata Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 241000269435 Rana <genus> Species 0.000 description 1
- 101000845174 Rattus norvegicus Tsukushi Proteins 0.000 description 1
- 244000152640 Rhipsalis cassutha Species 0.000 description 1
- 235000012300 Rhipsalis cassutha Nutrition 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 102100030852 Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Human genes 0.000 description 1
- 235000003976 Ruta Nutrition 0.000 description 1
- 240000005746 Ruta graveolens Species 0.000 description 1
- 102100025541 S-acyl fatty acid synthase thioesterase, medium chain Human genes 0.000 description 1
- 108091006625 SLC10A6 Proteins 0.000 description 1
- 102100024472 STAM-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 101100227764 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) FSH1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100310894 Salmonella typhimurium spvB gene Proteins 0.000 description 1
- 241001274197 Scatophagus argus Species 0.000 description 1
- 229940125377 Selective β-Amyloid-Lowering Agent Drugs 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000801924 Sena Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026737 Serine/threonine-protein kinase 25 Human genes 0.000 description 1
- 241001575049 Sonia Species 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241000657469 Spermacoce capitata Species 0.000 description 1
- 206010058009 Subacute myelo-opticoneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101000841767 Sus scrofa Uterine plasmin/trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 241000120020 Tela Species 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000009430 Thespesia populnea Nutrition 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033121 Transcription factor 21 Human genes 0.000 description 1
- 101710119687 Transcription factor 21 Proteins 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100021163 Tubulinyl-Tyr carboxypeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000270506 Tupinambis Species 0.000 description 1
- 240000000260 Typha latifolia Species 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 241000876472 Umma Species 0.000 description 1
- 241001199012 Usta Species 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 235000019013 Viburnum opulus Nutrition 0.000 description 1
- 244000071378 Viburnum opulus Species 0.000 description 1
- 241000750042 Vini Species 0.000 description 1
- 101100107923 Vitis labrusca AMAT gene Proteins 0.000 description 1
- 101000577937 Xenopus laevis Midkine-A Proteins 0.000 description 1
- 235000004552 Yucca aloifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000012044 Yucca brevifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000017049 Yucca glauca Nutrition 0.000 description 1
- 240000005780 Yucca gloriosa Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- QXAITBQSYVNQDR-UHFFFAOYSA-N amitraz Chemical compound C=1C=C(C)C=C(C)C=1N=CN(C)C=NC1=CC=C(C)C=C1C QXAITBQSYVNQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000013527 bean curd Nutrition 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- LVKZSFMYNWRPJX-UHFFFAOYSA-N benzenearsonic acid Natural products O[As](O)(=O)C1=CC=CC=C1 LVKZSFMYNWRPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 244000022185 broomcorn panic Species 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000004453 electron probe microanalysis Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UFZOPKFMKMAWLU-UHFFFAOYSA-N ethoxy(methyl)phosphinic acid Chemical compound CCOP(C)(O)=O UFZOPKFMKMAWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAUQAXOHCVNUMX-BUHFOSPRSA-N ethyl (e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)CC(O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 MAUQAXOHCVNUMX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- SHQNGLYXRFCPGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CSC(N)=N1 SHQNGLYXRFCPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000006624 extrinsic pathway Effects 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- CNZOFNMWZBNPLL-OSKRVHINSA-L flot regimen Chemical compound [Pt+4].[O-]C(=O)C([O-])=O.[NH-][C@H]1CCCC[C@@H]1[NH-].FC1=CNC(=O)NC1=O.O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)C(O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 CNZOFNMWZBNPLL-OSKRVHINSA-L 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000013751 inherited susceptibility to mycobacterial disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000006623 intrinsic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000010978 jasper Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 101150054634 melk gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- AZVARJHZBXHUSO-DZQVEHCYSA-N methyl (1R,4R,12S)-4-methyl-3,7-dioxo-10-(5,6,7-trimethoxy-1H-indole-2-carbonyl)-5,10-diazatetracyclo[7.4.0.01,12.02,6]trideca-2(6),8-diene-4-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)N[C@@](C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 AZVARJHZBXHUSO-DZQVEHCYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 229940028444 muse Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150091879 neo gene Proteins 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000889 poly(m-phenylene isophthalamide) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 208000023804 progressive myoclonic epilepsy type 7 Diseases 0.000 description 1
- 208000027021 progressive myoclonus epilepsy 7 Diseases 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 230000005892 protein maturation Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 235000005806 ruta Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 238000000682 scanning probe acoustic microscopy Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 229920006012 semi-aromatic polyamide Polymers 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N succimer Chemical compound OC(=O)[C@@H](S)[C@@H](S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- URGUBECARCAPRI-UHFFFAOYSA-N tirandamycin A Natural products O1C(C2(OC2C2=O)C)(C)OC2C(C)C1C(C)C=C(C)C=CC(O)=C1C(=O)CNC1=O URGUBECARCAPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 101150067597 treh gene Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019583 umami taste Nutrition 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 229940052996 vanos Drugs 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 101150065287 yagU gene Proteins 0.000 description 1
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/38—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against protease inhibitors of peptide structure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/36—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against blood coagulation factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується ізольованого моноклонального антитіла, яке зв'язує інгібітор шляху тканинного фактора людини (TFPI), ізольованої молекули нуклеїнової кислоти, що його кодує, фармацевтичної композиції, що включає анти-TFPI моноклональне антитіло, способу лікування дефіцитів або дефектів коагуляції та способу продукування такого антитіла.
Description
Перелік послідовностей
Перелік послідовностей, пов'язаний із цією заявкою, поданий в електронному форматі через
ЕЕ5-мережу й тим самим включений посиланням у описі повністю.
Назва текстового файла, що містить Перелік Послідовностей, є
М5В7329РСТ бедиєпсе І івііпд 525.
Галузь винаходу
Винахід стосується ізольованих моноклональних антитіл та їх фрагментів, які зв'язують інгібітор шляху тканинного фактора людини (ТЕРІ) та споріднених винаходів.
Попередній рівень техніки
Коагуляція крові - процес, яким кров утворює стабільні згустки, щоб припинити кровотечу.
Процес залучає багато проферментів і прокофакторів (або "коагуляційних факторів"), які циркулюють у крові. Такі проферменти й прокофактори взаємодіють через декілька шляхів, через які вони перетворюються послідовно або одночасно на активовану форму. В остаточному підсумку процес приводить до активації протромбіну в тромбін активувальним фактором Х (ЕХа) у присутності Фактора Ма, іонів кальцію і тромбоцитів. Активований тромбін у свою чергу індукує агрегацію тромбоцитів і перетворює фібриноген у фібрин, який стає потім поперечно зшитим за допомогою активованого Фактора ХІІ (ЕХПШа) з утворенням згустка.
Процес, що приводить до активації Фактора Х, може бути здійснений двома відмінними шляхами: контактно-активаційним шляхом (раніше відомим як внутрішній шлях) і шляхом тканинного фактора (раніше відомим як зовнішній шлях). Раніше вважалося, що каскад коагуляції складається із двох шляхів однакової важливості, з'єднаних із загальним шляхом.
Тепер відомо, що первинний шлях для ініціювання коагуляція крові - шлях тканинного фактора.
Фактор Х може бути активований тканинним фактором (ТЕ) у комбінації з активованим
Фактором МІ! (ЕМПа). Комплекс Фактора МіІа і його есенціального кофактора ТЕ є потужним ініціатором каскаду утворення згустків.
Шляхом тканинного фактора коагуляції негативно управляє інгібітор шляху тканинного фактора ("ТЕРІ"). ТЕРІ є природним, ЕХа-залежним інгібітором зворотного зв'язку комплексу
ЕМПалтЕ. Це - член полівалентних інгібіторів серинових протеаз Кипії;-типу. Фізіологічно, ТЕРІ зв'язується з активованим Фактором Х (ЕХа) з утворенням гетеродимерного комплексу, що згодом взаємодіє з комплексом ЕМІа/ТЕ, щоб інгібувати його активність, таким чином закриваючи шлях тканинного фактора коагуляції. У принципі, блокування активності ТЕРІ може відновити активність ЕХа і ЕМІПа/ТЕ, таким чином, продовжуючи тривалість дії шляху тканинного фактора і підсилюючи генерування ЕхХа, що є загальним дефектом при гемофілії А й В.
Дійсно, деякі попередні експериментальні дані показали, що блокування активності ТЕРІ антитілами проти ТЕРІ нормалізує тривалий час коагуляції або скорочує час кровотечі.
Наприклад, Могагапд та ін. показали, що тривалий час розрідження протромбіну гемофільної плазми був нормалізований після обробки плазми антитілами до ТЕРІ (Тпготб. Наетозві., 1991, 66 (4): 464-467). Аналогічно, Етппагаїзеп та ін. показав, що час кровотечі при моделі гемофілії у кроликів був значно скорочений анти-ТЕРІ антитілами (Віоо4 Соадшиайоп апа Рібгіпоїувзі5, 1995, 6: 388-394). Ці дослідження припускають, що інгібування ТЕРІ анти-ТЕРІ антитілами може бути корисним для лікування гемофілії А або В. В цих дослідженнях використовувалося тільки поліклональне анти-ТЕРІ антитіло.
Використовуючи гібридомні методики, моноклональні антитіла проти рекомбінантного людського ТЕРІ (ПТЕРІ) були одержані та ідентифіковані. Див. Мапа і інші, Спіп. Мед. .., 1998, 11108): 718-721. Був досліджений ефект моноклонального антитіла на подовження протромбінового часу (РТ) і часу частково активованого тромбопластину (АРТТ). Експерименти показали, що анти-ТЕРІ моноклональне антитіло скорочувало подовжений час коагуляції тромбопластину Фактора ІХ дефіцитної плазми. Припускають, що шлях тканинного фактора відіграє важливу роль не тільки у фізіологічній коагуляції, але також й при геморагії при гемофілії (Уапд та інші, Нипап Уї Ке ба Хие Хиє Вао, 1997, 22(4): 297-300).
Патент США 7,015,194 КіаІКе та ін. розкриває композиції, що включають ЕМііа й інгібітор
ТЕРІ, включаючи поліклональні або моноклональні антитіла або їх фрагмент, для лікування або профілактики геморагічних випадків або коагуляційної терапії. Також описується застосування такої композиції для зменшення часу утворення згустків у нормальній плазмі ссавців. В подальшому припускається, що Фактор МІІЇ або його варіант можуть бути включені в описану композицію ЕМііа та інгібітора ТЕРІ. Комбінація ЕМ або Фактора ЇХ з моноклональним антитілом ТЕРІ не пропонується.
Крім лікування гемофілії припускалось також, що інгібітори ТЕРІ, включаючи поліклональні або моноклональні антитіла, могли б використовуватися для лікування раку (див. Патент США 60 5,902,582 Нипоа).
Відповідно, необхідні антитіла, специфічні щодо ТЕРІ, для лікування гематологічних захворювань і раку.
Загалом, терапевтичні антитіла для лікування захворювань у людей одержували, використовуючи генну інженерію, щоб одержати мишачі, химерні, гуманізовані або повністю людські антитіла. Мишачі моноклональні антитіла показали обмежене застосування як терапевтичні агенти через короткий період напіврозпаду у сироватці, нездатність викликати ефекторні функції у людей, і продукування антимишачих антитіл. ВгекККе апа запрпаїйіе, "Тнегарешііс Апіїродієв тог Нитап Оізвазез аг те амп ої Ше Гмуепіу-йві Сепіцйгу", Маїшге 2, 53, 52-62 (Чап. 2003). Химерні антитіла, як було показано, викликають реакцію на людські антихимерні антитіла. Гуманізовані антитіла, крім того, мінімізують мишачий компонент антитіл.
Однак, повністю людське антитіло уникає імуногенності, пов'язаної із мишачими елементами повністю. Таким чином, існує потреба розвити повністю людські антитіла, щоб уникнути імуногенності, пов'язаної з іншими формами генетично розроблених моноклональних антитіл.
Зокрема, тривале профілактичне лікування, яке було б потрібне для лікування гемофілії анти-
ТЕРІ моноклональним антитілом, має високий ризик розвитку імунної реакції на терапію, якщо антитіло із мишачим компонентом або мишачим походженням використовується внаслідок частого необхідного дозування й довготривалої терапії. Наприклад, лікування антитілами гемофілії А може вимагати щотижневого дозування протягом цілого життя пацієнта. Це було б безперервним сенсибілізуванням імунної системи. Таким чином, існує потреба у повністю людських антитілах для терапії гемофілії антитілами та пов'язаних генетичних і набутих дефіцитів або дефектів коагуляції.
Терапевтичні антитіла одержували гібридомними способами, описаними Коепйіег та Міїбгеїп в "Сопііписи5 Сийигез ої Ризеа Сеїїз Зесгейіпуд Апіїроаду ої Ргедеїїпед 5ресіїйсйцу", Маїшге 256, 495- 497 (1975). Повністю людські антитіла можуть також бути одержані рекомбінантно в прокаріотах й еукаріотах. Для терапевтичного антитіла переважним вважається рекомбінантне одержання антитіла в клітині хазяїна, а не гібридомне одержання. У рекомбінантного одержання є переваги більшої стабільності продукту, ймовірно більш високого рівня одержання і контролювання виробництва, що мінімізує або усуває присутність протеїнів тваринного походження. Із цих причин бажано мати рекомбінантно одержане моноклональне анти-ТЕРІ антитіло.
Зо Короткий зміст винаходу
Винахід стосується моноклональних антитіл до інгібітора шляху людського тканинного фактора (ТЕРІ). Крім того, винахід стосується виділених молекул нуклеїнової кислоти, що кодує їх. Також винахід охоплює фармацевтичні композиції, що включають анти-ТЕРІ моноклональні антитіла, та способи лікування генетичних і набутих дефіцитів або дефектів коагуляції, таких як гемофілія А й В. Також винахід стосується способів скорочення часу кровотечі шляхом введення анти-ТЕРІ моноклонального антитіла пацієнтові, який потребує цього. Також охоплюються способи одержання моноклональних антитіл, що зв'язують людський ТЕРІ, відповідно до даного винаходу.
Короткий опис фігур
Фіг. 1: Зв'язувальна активність представлених прикладів Бар, відібраних від пенінгу й скринінгу щодо людського ТЕРІ ("п-ТЕРІ"У і мишачого ТЕРІ ("т-ТЕРІ"М Був досліджений контрольний Раб проти Естрадіол-В5А ("Е5В") і 12 Рабз (1-4 й 6-13), відібраних від пенінгу ТЕРІ.
Вісь У означає одиниці флуоресценції за результатами ЕГІЗА.
Фіг. 2: Дозозалежна функціональна активність іп міго чотирьох представлених анти-ТЕРІ антитіл (487: ТР-487, 2А8: ТР-2А8, 206: ТР-2Об6, 2017: ТР-207), отриманих від пенінгу й скринінгу людської бібліотеки антитіл, як показано їхнім скороченням аРТ. Експеримент залучав 0,5 мкг/мл тТЕРІ, введеного у збіднену плазму плазму ТЕРІ.
Фіг. 3: Функціональна активність іп мійго анти-ТЕРІ Бар, Рар-2А8 (від ТР-2А8), як протестовано у дослідженні КОТЕМ.
Фіг. 4: Зв'язувальна активність людських ТЕРІ ї мишачих ТЕРІ клонів ТР-206 ("206") після перетворення в Ідо. А: ІДс2-2056, що зв'язується з мишачим ТЕРІ; А: Ід(-206, що зв'язується з людським ТЕРІ; А: контрольний ІДС, що зв'язується з мишачим ТЕРІ; ш: контрольний Ід, що зв'язується з людським Ід.
Фіг. 5: Анти-ТЕРІ антитіла ТР-2АВ8 ("2А8"), ТР-3О1 ("3017"), і ТР-3С2 ("302"), що скорочували час коагуляції цільної крові при гемофілії А у мишей, як протестовано у дослідженні КОТЕМ.
Кожна точка представляє одну індивідуальну мишу з гемофілією.
Фіг. 6: вирівнювання амінокислотної послідовності між варіабельними легкими ланцюгами анти-ТЕРІ моноклональних антитіл ТР-2А10О (З5ЕО ІЮ МО: 18), ТР-2В81 (5ЕО ІЮО МО: 22), ТР-2А2 (ЗЕО ІЮ МО: 2), ТР-2а2 (5ЕО ІО МО: 66), ТР-2АБ,1 (5ЕО ІЮ МО: 6), ТР-ЗАЗ (ЗЕО ІО МО: 98), ТР- (510) 2АВ (З5ЕО ІЮ МО: 14), ТР-288 (5ЕО ІО МО: 34), ТР-2аа7 (ЗЕО ІЮ МО: 82), ТР-АН8В (ЗЕО ІО МО:
170), ТР-204 (5ЕО І МО: 70), ТР-ЗЕ2 (5ЕО ІО МО: 134), ТР-2Аб (5ЕО ІО МО: 10), ТР-ЗА2 (5ЕО
ІО МО: 94), ТР-2С1 (5ЕО ІО МО: 42), ТР-ЗЕТ (ЗЕО ІО МО: 126), ТР-ЗЕТ (ЗЕО ІО МО: 130), ТР-З3ОЗ (ЗЕО ІЮ МО: 122), ТР-ДА?7 (5ЕО ІО МО: 150), ТР-4С8 (ЗЕО І МО: 166), ТР-2ВЗ (ЗЕО ІЮ МО: 26),
ТР-2Е9 (ЗЕО ІО МО: 62), ТР-25 (5ЕО ІО МО: 74), ТР-2ааб (5ЕО І МО: 78), ТР-2НІТО (5ЕО І
МО: 90), ТР-2В9 (5ЕО ІО МО: 38 58), ТР-ЗСЗ (5ЕО І МО: 118), ТР-ЗСТ (5ЕО І МО: 138), ТР- 207 (ЗЕО ІЮ МО: 50), ТР-487 (5ЕО ІО МО: 158), ТР-2ЕЗ (ЗЕО І МО: 54), ТР-229 (5ЕО ІЮ МО: 86), ТР-ЗС1 (5ЕО І МО: 86), ТР-ЗАЯ (5ЕО ІО МО: 102), ТР-28В4 (5ЕО ІЮО МО: 30), ТР-ЗН2 (5ЕО
ІО МО: 146), ТР-4АЗ9 (ЗЕО ІЮ МО: 154), ТР-4Е8 (5ЕО ІО МО: 162), і ТР-ЗВЗ (5ЕО ІО МО: 106).
Фіг. 7: Вирівнювання амінокислотної послідовності між варіабельними важкими ланцюгами анти-ТЕРІ моноклональних антитіл ТР-2А10 (5ЕО ІЮ МО: 20), ТР-3ВЗ3 (ЗЕО ІЮ МО: 108), ТР-2Оа4 (ЗЕО ІО МО: 72), ТР-2АБ,1 (ЗЕО ІО МО: 8), ТР-4АЗ9 (5ЕО ІЮО МО: 156), ТР-2АВ (5ЕО ІО МО: 16),
ТР-283 (ЗЕО ІО МО: 28), ТР-2В9 (5ЕО І МО: 40), ТР-2НІО (5ЕО ІО МО: 92), ТР-384 (5ЕО ІО
МО: 112), ТР-2О7 (5ЕО І МО: 48), ТР-2ЕЗ (5ЕО І МО: 56), ТР-ЗСЗ (5ЕО ІО МО: 120), ТР-2ОБ5 (ЗЕО ІО МО: 76), ТР-АВ7 (5ЕО ІО МО: 160), ТР-2аб (5ЕО ІО МО: 80), ТР-ЗС2 (5ЕО ІО МО: 116), 15. ТРА-2О07 (ЗЕО ІЮ МО: 52), ТР-ЗС1 (5ЕО ІО МО: 140), ТР-2Е5 (5ЕО ІО МО: 60), ТР-288 (5ЕО ІО
МО: 36), ТР-ЗЕТ (5ЕО 0 МО: 132), ТР-ЗАЗ (5ЕО ІО МО: 100), ТР-4ЕВ8 (ЗЕО ІО МО: 164), ТР-ДА7 (ЗЕО І МО: 152), ТР-4НВ (5ЕО ІО МО: 172 84), ТР-ЗН2 (ЗЕО ІЮ МО: 148), ТР-2А2 (5ЕО ІЮ МО: 4), ТР-ЗЕТ (ЗЕО І МО: 128), ТР-242 (5ЕО ІО МО: 68), ТР-З3ОЗ (5ЕО ІО МО: 124), ТР-29 (5ЕО
ІО МО: 88), ТР-2В4А (5ЕО ІО МО: 32), ТР-ЗА2 (5ЕО І МО: 96), ТР-2Е9 (5ЕО ІО МО: 64), ТР-ЗА4 (ЗЕО ІО МО: 104), ТР-ЗС1Т (ЗЕО ІО МО: 136), ТР-ЗЕ2 (ЗЕО ІЮО МО: 136), і ТР-4248 (5ЕО ІЮ МО: 168).
Фіг. 8: Діаграма, що показує виживаність через 24 години після поперечного розрізу вени хвоста мишей, оброблених (1) анти-ТЕРІ антитілом ТР-2А8 ("2А8"), (2) 2А8 і рекомбінантним фактором МІЇ, (3) мишачим Ідс, і (4) рекомбінантним фактором МІП.
Фіг. 9: Діаграма, що показує дослідження часу коагуляції і часу утворення згустка у мишей, оброблених анти-ТЕРІ антитілом ТР-2А8 ("2А8"), фактором Мііа, і комбінацією 2А8 і фактора
МПа.
Фіг. 10: Діаграма, що показує час коагуляції нормальної людської крові, обробленої інгібітором ЕМ з анти-ТЕРІ антитілом ТР-2А8 ("2А8") ії анти-ТЕРІ антитілом ТР-487 ("487") у
Зо порівнянні з одним тільки інгібітором ЕМІПЇ.
Детальний опис
Визначення
Термін "інгібітор шляху тканинного фактора" або "ТЕРІ", як використовується тут, належить до будь-якого варіанта, ізоформи і гомологічних видів людського ТЕРІ, що природно експресується клітинами. У переважному втіленні винаходу зв'язування антитіла винаходу з
ТЕРІ зменшує час коагуляції крові.
Як використовується тут, "антитіло" належить до цілого антитіла та будь-якого антиген- зв'язувального фрагмента (тобто, "антиген-зв'язувальної частини") або його окремого ланцюга.
Термін включає молекулу імуноглобуліну повної довжини (наприклад, антитіло Ідс), що природно зустрічається, або який утворений рекомбінаторними процесами генних фрагментів нормального імуноглобуліну або імунологічно активною частиною молекули імуноглобуліну, такою як фрагмент антитіла, що зберігає специфічну зв'язувальну активність. Незалежно від структури фрагмент антитіла зв'язується з тим же самим антигеном, що розпізнаний повнорозмірним антитілом. Наприклад, анти-ТЕРІ фрагмент моноклонального антитіла зв'язується з антигенною детермінантою ТЕРІ. Антиген-зв'язуюча функція антитіла може бути здійснена фрагментами повнорозмірного антитіла. Приклади зв'язувальних фрагментів, охоплених терміном "антиген-зв'язувальна частина" антитіла, включають (ї) Бар фрагмент, моновалентний фрагмент, що складається з Мі, Мн, Сі та Сні доменів; (її) Е(ар)» фрагмент, бівалентний фрагмент, що включає два Раб фрагменти, зв'язані дисульфідним містком в шарнірній області; (ії) фрагмент Га, що складається з Мн та Сні доменів; (ім) фрагмент Ем, що складається з Мі й Мн доменів одноплечового антитіла, (м) фрагмент ЯАБ (Умага та ін., (1989)
Маїште 341:544-546), що складається з домену Мн; і (мі) ізольований гіперваріабельний регіон (СОК). Крім того, хоча два домени Ем фрагмента, Мі і Мн, кодуються окремими генами, вони можуть бути з'єднані, використовуючи рекомбінантні способи, синтетичним лінкером, що дозволяє їм бути зробленими як єдиний ланцюг білка в якому Мі і Мн пари доменів утворюють моноваленті молекули (відомий як одиночний ланцюг Ем (зсЕм); див. наприклад, Віга та ін. (1988) бсіепсе 242:423-426; і Нивіоп та інші (1988) Ргос. Май. Асад. Зсі. США 85:5879-5883). Такі одноланцюгові антитіла також охоплюються терміном "антиген-зв'язувальна частина" антитіла.
Ці фрагменти антитіла отримують, використовуючи звичайні способи, відомі фахівцям у даній галузі, і фрагменти піддають скринінгу на корисність тим же самим способом, як інтактні антитіла.
Як використовується тут, терміни "інгібування зв'язування" й "блокування зв'язування" (наприклад, належить до інгібування/)олокування зв'язування ТЕРі-ліганда з ТЕРІ) використовуються поперемінно й охоплюють як часткове, так і повне інгібування або блокування. Слід мати на увазі, що інгібування й блокування також включають будь-яке вимірюване зменшення афінності зв'язування ТЕРІ з фізіологічним субстратом у разі контакту з анти-ТЕРІ антитілом, у порівнянні з ТЕРІ за відсутності контакту з анти-ТЕРІ антитілом, наприклад, блокування взаємодії ТЕРІ з фактором Ха або блокування взаємодії комплексу
ТЕРІ-фактор Ха з тканинним фактором, фактором Ма або комплексом фактор/тканинний фактор МПа принаймні на приблизно 10 95, 20 95, 30 95, 40 95, 50 95, 6О Ус, 70 90, 80 Зо, 90 9, 95 то, 96 то, 97 то, 98 то, 99 95 або 100 95.
Терміни "моноклональне антитіло" або "композиція моноклонального антитіла", як використовується тут, належать до препарату молекул антитіл єдиного молекулярного складу.
Композиція моноклонального антитіла виявляє єдину специфічність зв'язування й афінність щодо специфічної антигенної детермінанти. Відповідно, термін "людське моноклональне антитіло" належить до антитіл, що показують єдину специфічність зв'язування, які мають варіабельні й константні регіони, що походять від послідовностей зародкової лінії людських імуноглобулінів. Людські антитіла винаходу можуть включати амінокислотні залишки, не кодовані послідовностями зародкової лінії людських імуноглобулінів (наприклад, мутації, уведені випадковим або сайт-специфічним мутагенезом іп міго або соматичною мутацією іп мімо).
Під терміном "ізольоване антитіло", використовуваним тут, мається на увазі антитіло, що істотно вільне від інших антитіл, які мають різні антигенні специфічності (наприклад, ізольоване антитіло, що зв'язується з ТЕРІ, істотно вільне від антитіл, які зв'язують антигени, відмінні від
ТЕРІ). Однак, у ізольованого антитіла, що зв'язується з антигенною детермінантою, ізоформом або варіантом людського ТЕРІ, може, бути перехресна реактивність до інших споріднених антигенів, наприклад, від інших видів (наприклад, гомологічні види ТЕРІ). Крім того, ізольоване антитіло може бути істотно вільним від іншого клітинного матеріалу та/або хімікатів.
Зо Як використовується тут, термін "специфічне зв'язування" належить до зв'язування антитіла з предетермінованим антигеном. Як правило, антитіло зв'язується з афінністю принаймні приблизно 105 М" ії зв'язується з предетермінованим антигеном із афінністю, що є вищою, наприклад, принаймні у 2 рази більшою, ніж афінність зв'язування із стороннім антигеном (наприклад, ВЗА, казеїн), відмінним від предетермінованого антигену або тісно пов'язаного антигену. Фрази "розпізнавання антигену антитілом" й "специфічне щодо антигену антитіло", використовуються поперемінно тут з терміном "антитіло, що специфічно зв'язується з антигеном."
Як використовується тут, термін "висока афінність" щодо ІдсС антитіла відноситься до афінності зв'язування принаймні приблизно 10" М", у деяких втіленнях принаймні приблизно 108
М", у деяких втіленнях принаймні приблизно 109 М", 1019 М", 1077 М" або більше, наприклад, до 103 М" або більше. Однак, "висока афінність" зв'язування може змінюватися для інших ізотипів антитіл. Наприклад, "висока афінність" зв'язування для ізотипу (ОМ, належить до афінності зв'язування принаймні приблизно 1,0х107 М". Як використовується тут, "ізотип" належить до класу антитіл (наприклад, ДМ або Ідс1), що кодується генами константного регіону важкого ланцюга. "Комплементарно-детермінований регіон' або "СОК" належить до одного з трьох гіперваріабельних регіонів у межах варіабельного регіону важкого ланцюга або варіабельного регіону легкого ланцюга молекули антитіла, які утворюють М-терміновану антиген-зв'язуючу поверхню, що є комплементарною до тривимірної структури зв'язуваного антигену. Походячи від М-сайту термінації важкого або легкого ланцюга, ці комплементарно-детерміновані регіони позначаються як "СОК1", "СОК2", ії "СОМКЗ", відповідно. СОК залучаються у зв'язування антитілом антигену, і СОМКЗ включає унікальний регіон, специфічний щодо зв'язування антитілом антигену. Антиген-зв'язувальний сайт, таким чином, може включати шість СОК, включаючи регіони СОК від кожного М регіону важкого й легкого ланцюгів.
Як використовуються тут, "консервативне заміщення" належить до модифікацій поліпептиду, які включають заміну однієї або кількох амінокислот на амінокислоти, що мають подібні біохімічні властивості, які не приводять до втрати біологічної або біохімічної функції поліпептиду. "Консервативне амінокислотне заміщення" є заміщенням, в якому амінокислотний залишок замінюється амінокислотним залишком, що має подібний бічний ланцюг. Родини бо амінокислотних залишків, що мають подібні бічні ланцюги, були визначені в даній галузі. Ці родини включають амінокислоти з основними бічними ланцюгами (наприклад, лізин, аргінін, гістидин), кислотними бічними ланцюгами (наприклад, аспарагінова кислота, глутамінова кислота), незаряджені полярні бічні ланцюги (наприклад, гліцин, аспарагін, глутамін, серин, треонін, тірозин, цистеїн), неполярні бічні ланцюги (наприклад, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, метіонін, триптофан), бета-розгалужені бічні ланцюги (наприклад, треонін, валін, ізолейцин), та ароматичні бічні ланцюги (наприклад, тірозин, фенілаланін, триптофан, гістидин). Передбачається, що антитіла даного винаходу можуть консервативні амінокислотні заміщення й усе ще зберігати активність.
Для нуклеїнових кислот і поліпептидів, термін "істотна гомологія" вказує, що дві нуклеїнові кислоти або два поліпептиди, або їх визначені послідовності, що оптимально вирівняні та порівняні, є ідентичними, з відповідними нуклеотидними або амінокислотними інсерціями або делеціями, принаймні приблизно у 80 95 нуклеотидів або амінокислот, звичайно у принаймні приблизно 8595, переважно приблизно у 9095, 91 95, 9295, 93 95, 9495, або 95 95, більш переважно принаймні приблизно у 96 95, 97 9», 98 Фо, 99 9», 99,1 У, 99,2 о, 99,3 У», 99,4 9о, або 99,5 95 нуклеотидів або амінокислот. Альтернативно, істотна гомологія для нуклеїнових кислот існує, коли сегменти гібридизуються при селективних умовах гібридизації з комплементом ланцюга. Винахід включає послідовності нуклеїнової кислоти та поліпептидні послідовності, що мають істотну гомологію щодо певних послідовностей нуклеїнової кислоти та амінокислотних послідовностей, наведених тут.
Відсоток ідентичності між двома послідовностями є функцією числа ідентичних положень, розділених послідовностями (тобто, 95 гомології - Ж ідентичних позицій / загальна кількість Ж позицій х 100), беручи до уваги число розривів, і довжину кожного розриву, що повинен бути уведений для оптимального вирівнювання цих двох послідовностей. Порівняння послідовностей і визначення відсотка ідентичності між двома послідовностями може бути досягнуте, використовуючи математичний алгоритм, такий як без обмеження АїЇїдпХ "М модуль МесіогмМТ | "М (Корпорація Іпийгодеп, Карлобад, Каліфорнія). Для АїЇїдпХ"М, параметри за замовчуванням багаторазового вирівнювання: штраф за відкритий проміжок: 10; штраф за поширення проміжку: 0,05; діапазон штрафу поділу проміжку: 8; 95 ідентичності для затримки вирівнювання: 40, (подальші деталі, можуть бути знайдені на пЕер:/Лумли.іпмігодеп.сот/5йе/и5/еп/лотел ІММЕА-
Опііпе-Сціде5/ ІММЕА-Соттипйіев/Уесіог-МТІ-Соттипйну/5едиепсе-апаїувів-апа-даїа- тападетепі-зоїїмаге-тог-РОз/АїЇїдпх-Модие-тог-Месіог-МТІ-Адмапсе.геа.и5.Піті).
Інший спосіб визначення найкращої загальної сумісності між заявленою послідовністю (послідовністю даного винаходу) і суб'єктною послідовністю, також згадуваний як глобальне вирівнювання послідовності, може бути визначений, використовуючи комп'ютерну програму
СГО5ТАЇГМ/ (Тпотрзоп та ін., Мисіеїс Асід5 Кезеагсії, 1994, 2(22): 4673-4680), яка базується на алгоритмі Ніддіп5 та ін., (Сотршиїег Арріїсайопв5 іп Те Віозсіепсез (САВІО5), 1992, 8(2): 189-191).
У вирівнюванні послідовностей заявлена послідовність і суб'єктна послідовність обидві є ДНК- послідовностями. Результат згадуваного глобального вирівнювання послідовності становить відсоток ідентичності Переважними параметрами, використовуваними у вирівнюванні
СІГОБТАЇ МУ послідовностей ДНК, для розрахунку відсотка ідентичності через попарні вирівнювання є: Матриця - ІВ, К-кортеж - 1, Число Головних Діагоналей - 5, Штраф за проміжок в послідовності - З, Штраф за відкритий проміжок в послідовності - 10, Штраф за поширення проміжку - 0,1, Для багаторазових вирівнювань переважні наступні параметри
СГОБТАГ МУ: Штраф за відкритий проміжок в послідовності - 10, Параметр Поширення Проміжку - 0,05; Діапазон Штрафу Поділу Проміжку - 8; 95 Ідентичності для Затримки Вирівнювання - 40.
Нуклеїнові кислоти можуть бути присутні у цілих клітинах, у клітинному лізаті або в частково очищеній або істотно чистій формі. Нуклеїнова кислота є "ізольованою" або "істотно чистою", коли вона очищена від інших клітинних компонентів, 3 якими вона зазвичай зв'язана в природному навколишньому середовищі. Щоб ізолювати нуклеїнову кислоту, можуть використовуватися стандартні способи, такі як наступні: лужна обробка/обробка 505, С5СЇІ об'єднання, колонкова хроматографія, електрофорез агарозного гелю й інші, відомі в даній галузі.
Моноклональні антитіла
Сорок чотири ТЕРІ-зв'язувальних антитіла були ідентифіковані від пенінгу й скринінгу людських бібліотек антитіл проти людського ТЕРІ. Варіабельний регіон важкого ланцюга і варіабельний регіон легкого ланцюга кожного моноклонального антитіла були впорядковані, та їх СОК регіони були ідентифіковані. Ідентифікаційні номери послідовностей ("5ЕО ІЮ МО"), що відповідають цим регіонам кожного моноклонального антитіла, наведені в Таблиці 1.
Таблиця 1
Перелік ідентифікаційних номерів послідовностей ("ЗЕО ІЮ МО") варіабельного регіону важкого ланцюга ("МН") і варіабельного регіону легкого ланцюга ("МІ") кожного з ТЕРІ-зв'язувальних моноклональних антитіл. Ідентифікаційні номери послідовностей для регіонів СОК ("СОМК1", "СОК2", і "СОКУЗ") кожного важкого і легкого ланцюгів також надані. М.А.: послідовність нуклеїнової кислоти; А.А.: амінокислотна послідовність.
ОТР2АБИ | 5 | 6 | 7 | 8 | 174 | 217 | г2бо | зо3 | 346 | з89 о тР-2А6 | 9 | 10 | 11 | 12 | 175 | 218 | 261 | 304 | 347 | з90 отТР-2Е5 | 57 | 58 | 59 | 60 | 187 | 230 | 273 | 316 | з359 | 402 тР2О2 | 65 | 66 | 67 | 68 | 189 / 232 | 275 | 318 | з61 | 404 о тР2ОЇ. | 69 | 70 | 71 | 72 | 190 | 233 | 276 | 319 | з62 | 405 о тР-2О6 | 77 | 78 | 79 | 80 | 192 | 235 | 278 | з21 | з64 | 407 тР-2ОЗ | 85 | 86 | 87 | 88 | 194 / 237 | 280 | 323 | з66 | 409 отР2НІО| 89 | 90 | 91 | 92 | 195 / 238 | 281 | 324 | з67 | 4
ТРА? | 93 | 94 | 95 | 96 | 196 / 239 | 282 | 325 | з68 | 41
ТР7ЛАТ | 97 | 98 | 99 | 100 | 197 / 240 | 283 | 326 | з69 | 412 отР-ЗСІ | 85 | 86 | 135 | 136 | 194 | 237 | 280 | 335 | 378 | 421
Одне з втілень стосується ізольованого моноклонального антитіла, що зв'язується з інгібітором шляху людського тканинного фактора, де антитіло включає СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 388-430. Ці СОКЗ ідентифіковані з важких ланцюгів антитіл, що ідентифіковані під час пенінгу й скринінгу. У подальшому втіленні це антитіло додатково включає: (ах СОКІ, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 302-344, (Б) СОК2, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 345-387, або (с)
СОКТ, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 302-344, та СОК2, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з
ЗЕО ІЮ МО: 345-387.
Інше втілення стосується антитіл, які розділяють СОКЗ від одного з легких ланцюгів антитіл, ідентифікованих під час пенінгу й скринінгу. Таким чином, даний винахід належить до ізольованого моноклонального антитіла, яке зв'язується з інгібітором шляху людського тканинного фактора, де антитіло включає СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, яка складається з ЗЕО ІЮ МО: 259-301. У подальших втіленнях антитіло додатково включає: (а) СОК1, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 173-215, (5) СОМК2, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 216-258, або (с) СОКІ, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 173-215, та СОК2, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 216-258.
В іншому втіленні антитіло включає СОКЗ від важкого ланцюга та СОКЗ від легкого ланцюга антитіл, ідентифікованих від скринінгу й пенінгу. Таким чином, забезпечується антитіло, яке зв'язується з інгібітором шляху людського тканинного фактора, де антитіло включає СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, яка складається з ЗЕО ІЮ МО: 388-430 та
СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, яка складається з 5БЕО ІЮ МО: 259-301. У подальшому втіленні антитіло додатково включає: (а) СОКІ!, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, яка складається з ЗЕО ІЮ МО: 302-344, (в) СОР, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, яка складається з ЗЕО ІЮ МО: 345-
Зо 387, (с) СОКТ1, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, яка складається з ЗЕО
ІО МО: 173-215, та/або (4) СОК2, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 216-258,
В інших конкретних втіленнях антитіло містить варіабельні регіони важкого й легкого ланцюгів, які включають: (а) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 173, 216 і 259, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 302, 345 й 388; (Б) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 174, 217 і 260, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЗЕО ІЮО МО: 303, 346 й 389; (с) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 175, 218 ії 261, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 304, 347 й 390; (4) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 176, 219 і 262, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 305, 348 й 391; (є) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 177, 220 і 263, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЗЕО ІЮО МО: 306, 349 й 392; (Ю варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 178, 221 і 264, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЗЕО ІЮ МО: 307, 350 й 393; (94) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 179, 222 і 265, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЗЕО ІЮО МО: 308, 351 й 394; (п) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 180, 223 і 266, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО ІЮО МО: 309, 352 й 395;
() варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 181, 224 і 267, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО ІЮ МО: 310, 353 й 396; () варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 182, 225 і 268, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 311, 354 й 397; (К) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 183, 226 і 269, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 312, 355 й 398; мкл) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 184, 227 і 270, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЗЕО ІЮО МО: 313, 356 й 399; (т) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 185, 228 і 271, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 314, 357 й 400; (п) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 186, 229 і 272, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 315, 358 й 401; (о) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 187, 230 і 273, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЗЕО ІЮО МО: 316, 359 й 402; (р) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 188, 231 і 274, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 317, 360 й 403; (4) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО ІЮ МО: 189, 232 і 275, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 318, 361 й 404; (у) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 190, 233 і 276, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить
Ко) амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 319, 362 й 405; (5) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 191, 234 і 277, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 320, 363 й 406; () варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 192, 235 і 278, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 321, 364 й 407; (и) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 193, 236 і 279, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 322, 365 й 408; (м) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 194, 237 і 280, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 323, 366 й 409; (м) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 195, 238 і 281, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО ІЮО МО: 324, 367 й 410; (х) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 196, 239 і 282, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО ІЮ МО: 325, 368 й 411; (у) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 197, 240 і 283, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 326, 369 й 412; (7) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 198, 241 і 284, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 327, 370 й 413; (аа) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 199, 242 і 285, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 328, 371 й 414; (65) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 200, 243 і 286, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить 60 амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 329, 372 й 415;
(сс) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 201, 244 і 287, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 330, 373 й; (да) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 202, 245 і 288, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 331, 374 й 417; (ее) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 203, 246 і 289, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 332, 375 й 418; (1) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 204, 247 і 290, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 333, 376 й 419; (99) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 205, 248 і 291, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 334, 377 й 420; (пп) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 206, 249 і 292, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 335, 378 й 421; (і) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 207, 250 і 293, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЗЕО ІЮО МО: 336, 379 й 422; (Її) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 208, 251 і 294, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 337, 380 й 423; (КК) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 209, 252 і 295, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 338, 381 й 424; мклі) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 210, 253 і 296, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить
Ко) амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 339, 382 й 425; (тт) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 211, 254 і 297, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО ІЮ МО: 340, 383 й 426; (пп) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 212, 255 і 298, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЗЕО ІЮ МО: 341, 384 й 427; (00) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 213, 256 і 299, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 342, 385 й 428; (рр) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 214, 257 і 300, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 343, 386 й 429; (дд) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 215, 258 і 301, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО ІЮО МО: 344, 387 й 430; або (п) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 194, 237 і 280, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 335, 378 й 421,
В іншому втіленні винахід відноситься до антитіл, що включають: (а) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 2, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 4; (р) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 6, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; (с) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 10, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 12;
(а) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 14, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 16; (є) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 18, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 20; (Ї) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 22, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 24; (4) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 26, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 28; (п) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 30, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32; () варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 34, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО:
Зб; (Ї) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 38, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 40; (Кк) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 42, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 44; мкл) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 560 ІЮ
МО: 46, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 48; (т) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 50, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
Ко) МО: 52; (п) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 54, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зХЕО ІЮ МО: 56; (о) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 58, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО 10 МО: бо; (р) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 62, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: ба; (д) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 66, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 68; (у) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 70, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 72; (5) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 74, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 76; (У варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 78, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 80; (0) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 82, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 84; (м) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 86, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 88; (м) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зБЕО ІЮ МО: 90, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: бо 92;
(х) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 94, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 96; (у) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 98, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 100; (7) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 102, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5Е0 ІЮ
МО: 104; (аа) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 106, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО
ІО МО: 108; (05) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 560 ІЮ
МО: 110, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО
ІО МО: 112; (сс) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 114, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО
ІО МО: 116; (аа) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 118, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕС
ІО МО: 120; (ее) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 122, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО
ІО МО: 124; (Ю) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 126, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 128; (99) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 130, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО
Ко) ІО МО: 132; (пп) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 134, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО
ІО МО: 136; (ії) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність хЕО ІЮ МО: 138, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 140; (ї) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 142, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 144; (КК) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 146, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО
ІО МО: 148; мклі) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 150, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО
ІО МО: 152; (тт) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 154, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО
ІО МО: 156; (пп) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 158, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО
ІО МО: 160; (со) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 162, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зХЕО
ІО МО: 164; (рр) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 166, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО
ІО МО: 168; (да) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 170, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО (510) ІО МО: 172; або
(7) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 86, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 136.
Також винаходом забезпечується ізольоване моноклональне антитіло, що зв'язується з інгібітором шляху людського тканинного фактора, де антитіло включає варіабельний регіон людського важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка має принаймні 89 95, 90 96, 91 95, 92 95, 9395, 94 95, 95595, 96 90, 97 Ус, 98 95, 99 95, або 99,5 95 ідентичності щодо амінокислотної послідовності, вибраної із групи, яка складається з амінокислотних послідовностей, описаних як: ЗЕО ІО МО: 4, 5ЕО ІО МО: 8, 5ЕО ІЮО МО: 12, 5ЕО ІЮО МО: 16, 5БЕО
ІО МО: 20, 5ЕО ІО МО: 24, 5ЕО І МО: 28, 5ЕБЕО ІЮО МО: 32, 5ЕО І МО: 36, 5ЕО ІЮО МО: 40, 5ЕО
ІО МО: 44, 5ЕО ІО МО: 48, 5БЕО ІЮ МО: 52, 5ЕО ІЮО МО: 56, 5ЕО ІЮО МО: 60, 5ЕО ІО МО: 64, 5ЕО
ІО МО: 68, 5ЕО ІО МО: 72, 5ЕО І МО: 76, 5ЕО ІО МО: 80, 5ЕО І МО: 84, 5ЕО І МО: 88, 5ЕО
ІО МО: 92, 5ЕО ІЮО МО: 96, 5ЕО ІО МО: 100, 5ЕО ІО МО: 104, 5ЕО ІО МО: 108, 5ЕО ІЮ МО: 112,
ЗЕО ІО МО: 116, 5ЕО 10 МО: 120, БО ІЮ МО: 124, 5ЕО ІЮ МО: 128, 5ЕО І МО: 132, 5ЕО ІЮ МО: 136, 5ЕО ІЮ МО: 140, 5ЕО ІО МО: 144, 5ЕО І МО: 148, 5ЕО ІО МО: 152, 5ЕО ІО МО: 156, 5ЕО
ІО МО: 160, 5ЕО І МО: 164, 5ЕО ІЮО МО: 168 5ЕО, і 5ЕО ІЮ МО: 172.
Також винаходом забезпечується ізольоване моноклональне антитіло, що зв'язується з інгібітором шляху людського тканинного фактора, де антитіло включає варіабельний регіон людського легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка має принаймні 93 95, 94 95, 95 ов, 96 96, 97 9, 98 9, 99 95, або 99,5 95 ідентичності до амінокислотної послідовності, вибраної із групи, що складається з амінокислотних послідовностей, описаних як: ЗЕО ІЮ МО: 2,
ЗЕО ІО МО: 6, 5ЕО ІЮО МО: 10, 5ЕО ІО МО: 14, 5ЕО ІО МО: 18, 5ЕО І МО: 22, 5ЕО ІЮ МО: 26,
ЗЕО ІЮ МО: 30, 5ЕО І МО: 34, 5ЕО ІЮ МО: 38, 5ЕО І МО: 42, 5ЕО ІО МО: 46, 5ЕО ІО МО: 50,
ЗЕО ІЮ МО: 54, 5ЕО І МО: 58, 5ЕО ІЮ МО: 62, 5ЕО І МО: 66, 5ЕО ІО МО: 70, 5ЕО ІО МО: 74,
ЗЕО ІЮ МО: 78, 5ЕО І МО: 82, 5ЕО ІЮ МО: 86, 5ЕО І МО: 90, 5ЕО ІО МО: 94, 5ЕО ІО МО: 98, 5ЕО ІЮ МО: 102, 5ЕО ІЮ МО: 106, 5ЕО ІЮО МО: 110, 5ЕО ІО МО: 114, 5ЕО ІЮ МО: 118, 5ЕО ІЮ МО: 122, 5БО ІЮ МО: 126, 5ЕО І МО: 130, 5ЕО ІЮ МО: 134, 5Б6О І МО: 138, 5ЕО ІО МО: 142, 5ЕО
ІО МО: 146, 5ЕО ІО МО: 150, 5ЕО ІО МО: 154, 5ЕО ІО МО: 158, 5ЕО І МО: 162, 5ЕО І МО: 166
ЗЕО, і 5ЕО ІЮ МО: 170.
На додаток до опису антитіл з використанням ідентифікаторів послідовності, обговорених вище, деякі втілення можуть також бути описані з посиланням на Рар клони, ізольовані в експериментах, описаних тут. У деяких втіленнях рекомбінантні антитіла включають СОКЗ важких та/або легких ланцюгів наступних клонів: ТР-2А2, ТР-2АБ5,1, ТР-2Аб6, ТР-2А8, ТР-2А10,
ТР-2В1, ТР-283, ТР-284, ТР-288, ТР-289, ТР-2С1, ТР-2С7, ТР-207, ТР-2ЕЗ, ТР-2Е5, ТР-2Е9, ТрР- 252, ТР-204, ТР-2О5, ТР-2Об, ТР-2а7, ТР-209, ТР-2НІ10, ТР-ЗА2, ТР-ЗАЗ, ТР-ЗА4, ТР-ЗВ3, ТР- 384, ТР-З3С1, ТР-3С2, ТР-3С3, ТР-303, ТР-ЗЕ1, ТР-ЗЕ1, ТР-ЗЕ2, ТР-ЗО1, ТР-303, ТР-ЗН2, ТР- 4А7, ТР-4А9У, ТР-4887, ТР-4Е8, ТР-408 або ТР-4Н8. У деяких втіленнях антитіла додатково можуть включати СОК2 цих антитіл і ще додатково включати СОКІ цих антитіл. В інших втіленнях антитіла можуть додатково включати будь-які комбінації СОР.
Відповідно, в іншому втіленні забезпечуються анти-ТЕРІ антитіла, що включають: (1) каркасний регіон людського важкого ланцюга, СОКІ регіон людського важкого ланцюга,
СОКа2 регіон людського важкого ланцюга, і СОКЗ регіон людського важкого ланцюга, де регіон людського важкого ланцюга СОКЗ є важким ланцюгом СОКЗ ТР-2А2, ТР-2А5,1, ТР-2Аб6, ТР-2АВ8,
ТР-2А10, ТР-2В1, ТР-283, ТР-284, ТР-288, ТР-289, ТР-2С1, ТР-2С7, ТР-207, ТР-2ЕЗ, ТР-2Е5,
ТР-2Е9, ТР-202, ТР-234, ТР-2О5, ТР-2Об, ТР-2О7, ТР-209, ТР-2НІ10, ТР-ЗА2, ТР-ЗАЗ, ТР-ЗАЯ4,
ТР-383, ТР-384, ТР-ЗС1, ТР-3С2, ТР-3С3, ТР-303, ТР-ЗЕ1, ТР-АЗЕТ, ТР-ЗЕ2, ТР-ЗО1, ТР-ЗО3,
ТР-ЗН2, ТР-4А7, ТР-4А9, ТР-487, ТР-4Е8, ТР-408, або ТР-4НВ; і (2) каркасний регіон людського легкого ланцюга, СОКІ регіон людського легкого ланцюга,
СОКа2 регіон людського легкого ланцюга, і СОКЗ регіон людського легкого ланцюга, де регіон людського легкого ланцюга СОКЗ є легким ланцюгом СОКЗ ТР-2А2, ТР-2АБ5,1, ТР-2Аб6, ТР-2А8,
ТР-2А10, ТР-2В1, ТР-283, ТР-284, ТР-288, ТР-289, ТР-2С1, ТР-2С7, ТР-207, ТР-2ЕЗ, ТР-2Е5,
ТР-2Е9, ТР-202, ТР-234, ТР-2О5, ТР-2Об, ТР-2О7, ТР-209, ТР-2НІ10, ТР-ЗА2, ТР-ЗАЗ, ТР-ЗАЯ4,
ТР-383, ТР-384, ТР-ЗС1, ТР-3С2, ТР-3С3, ТР-303, ТР-ЗЕ1, ТР-АЗЕТ, ТР-ЗЕ2, ТР-ЗО1, ТР-ЗО3,
ТР-ЗН2, ТР-4А7, ТР-4А9, ТР-487, ТР-4Е8, ТР-458, або ТР-4Н8, де антитіло зв'язує ТЕРІ.
Антитіло може додатково включати важкий ланцюг СОК2 та/або легкий ланцюг СОМК2 ТР-2А2,
ТР-2А5,1, ТР-2Аб, ТР-2А8, ТР-2А10, ТР-281, ТР-283, ТР-284, ТР-288, ТР-289, ТР-2С1, ТР-2С7,
ТР-207, ТР-2ЕЗ, ТР-2Е5, ТР-2Е9, ТР-202, ТР-224, ТР-2О5, ТР-2Об, ТР-2аа7, ТР-209, ТР-2НІ10,
ТР-ЗА2, ТР-ЗАЗ, ТР-ЗА4, ТР-3В3, ТР-384, ТР-3С1, ТР-3С02, ТР-3С3, ТР-303, ТР-ЗЕТ, ТР-ЗЕ1, ТР-
ЗЕ2, ТР-За1, ТР-303, ТР-ЗН2, ТР-4А7, ТР-4А9, ТР-487, ТР-4Е8, ТР-4О8, або ТР-4Н8В. Антитіло 60 може додатково включати важкий ланцюг СОКІ1 та/або легкий ланцюг СОКІ ТР-2А2, ТР-2АБ.1,
ТР-2Аб, ТР-2АВ8, ТР-2А10, ТР-281, ТР-283, ТР-284, ТР-288, ТР-289, ТР-2С1, ТР-2С7, ТР-207,
ТР-2ЕЗ, ТР-2Е5, ТР-2Е9, ТР-2О2, ТР-204, ТР-2Оа5, ТР-2ааб, ТР-2а7, ТР-2а9, ТР-2НІО, ТР-ЗА2,
ТР-ЗАЗ, ТР-ЗА4, ТР-3В3, ТР-384, ТР-З3С1, ТР-3С2, ТР-3С3, ТР-303, ТР-ЗЕТ, ТР-ЗЕТ, ТР-ЗЕ2, ТР-
За1, ТР-303, ТР-ЗН2, ТР-4А7, ТР-4АВ9, ТР-487, ТР-4Е8, ТР-408, або ТР-4НВ.
СОМ, 2, та/або З регіони сконструйованих антитіл, описаних вище, можуть включати точну(ї) амінокислотну(ї) послідовність(і), як такі: ТР-2А2, ТР-2АБ5,1, ТР-2Аб6, ТР-2А8, ТР-2А10,
ТР-2В81, ТР-283, ТР-284, ТР-288, ТР-289, ТР-2С1, ТР-2С7, ТР-207, ТР-2ЕЗ, ТР-2Е5, ТР-2Е9, Тр- 202, ТР-204, ТР-2О5, ТР-2аб, ТР-2а7, ТР-209, ТР-2НІ10, ТР-ЗА2, ТР-ЗАЗ, ТР-ЗАЯ4, ТР-З3В3, ТР- 384, ТР-3С1, ТР-3С2, ТР-3С3, ТР-303, ТР-ЗЕТ, ТР-ЗЕТ, ТР-ЗЕ2, ТР-АЗО1, ТР-ЗОЗ, ТР-ЗН2, ТрР- 4А7, ТР-4А9, ТР-487, ТР-4Е8, ТР-408, або ТР-4НВ, описані тут.
Однак, фахівець зрозуміє, що деяке відхилення від точних СОК послідовностей ТР-2А2, ТР- 2А5,1, ТР-2Аб, ТР-2А8, ТР-2А10, ТР-281, ТР-283, ТР-284, ТР-288, ТР-289, ТР-2С1, ТР-2С7, ТрР- 207, ТР-2ЕЗ, ТР-2Е5, ТР-2Е9, ТР-2аа2, ТР-24, ТР-2Оа5, ТР-2Оаб, ТР-2а7, ТР-209, ТР-2НІ10, ТР-
ЗА2, ТР-ЗАЗ, ТР-ЗА4, ТР-3В3, ТР-38В4, ТР-З3С1, ТР-3С2, ТР-3С3, ТР-303, ТР-ЗЕТ, ТР-ЗЕ1, ТР-
ЗЕ2, ТР-Зат, ТР-303, ТР-ЗН2, ТР-4А7, ТР-4А9, ТР-487, ТР-4Е8, ТР-408, або ТР-4Н8 може бути можливим при все ще збереженій здатності антитіла ефективно зв'язувати ТЕРІ. Відповідно, в іншому втіленні сконструйоване антитіло може складатися з одного або кількох СОК, які є, наприклад, принаймні на 90 95, 91 Ор, 92 9», 93 9Уо, 94 95, 95 Уо, 96 Фо, 97 9», 98 У, 99 95 або 99,5 95 ідентичними одному або більше СОК ТР-2А2, ТР-2А5,1, ТР-2Аб, ТР-2А8, ТР-2А10, ТР-2В1, ТрР- 283, ТР-284, ТР-288, ТР-289, ТР-2С1, ТР-2С7, ТР-207, ТР-2ЕЗ, ТР-2Е5, ТР-2Е9, ТР-2О2, Тр- 204, ТР-2О5, ТР-2Об, ТР-2а7, ТР-209, ТР-2НІ10, ТР-ЗА2, ТР-ЗАЗ, ТР-ЗАЯ4, ТР-3В3, ТР-3В4, ТР-
ЗС1, ТР-3С2, ТР-3С3, ТР-303, ТР-ЗЕ1, ТР-АЗЕТ, ТР-АЗЕ2, ТР-ЗО1, ТР-3О3, ТР-ЗН2О, ТР-4А?Т, ТрР- 4А9, ТР-487, ТР-4Е8, ТР-408, або ТР-4НВ.
Антитіло може бути будь-яким з різних класів антитіл, таким як, але без обмеження, антитіло: ІД1, Ідс2, Ід, 1д4, ЗМ, ДА, ІдА2, секреторні ІдДА, дО, і ЧЕ антитіла.
В одному з втілень забезпечується ізольоване повністю людське моноклональне антитіло щодо інгібітора шляху людського тканинного фактора.
В іншому втіленні забезпечується ізольоване повністю людське моноклональне антитіло щодо домену 2 Кипіїг інгібітора шляху людського тканинного фактора.
Зо Нуклеїнові кислоти
Також забезпечуються виділені молекули нуклеїнової кислоти, що кодують кожне з моноклональних антитіл, описаних вище.
Способи Одержання Антитіл до ТЕРІ
Моноклональне антитіло може бути одержано рекомбінантно, експресуючи нуклеотидну послідовність, що кодує варіабельні регіони моноклонального антитіла відповідно до втілень винаходу в клітині хазяїна. За допомогою вектора експресії нуклеїнова кислота, що включає нуклеотидну послідовність, може бути трансфекована і експресована у клітині хазяїна, придатній для продукування. Відповідно, також забезпечується спосіб продукування моноклонального антитіла, що зв'язується з людським ТЕРІ, що включає: (а) трансфекцію молекули нуклеїнової кислоти, що кодує моноклональне антитіло винаходу в клітині хазяїна, (р) культивування клітини хазяїна для експресії моноклонального антитіла в клітині хазяїна, і довільно (с) виділення й очищення одержаного моноклонального антитіла, де молекула нуклеїнової кислоти включає нуклеотидну послідовність, що кодує моноклональне антитіло даного винаходу.
В одному з прикладів, щоб експресувати антитіла або фрагменти антитіл, ДНК, що кодують часткову або повну довжину легких або важких ланцюгів, отримані стандартними способами молекулярної біології вставляють у вектори експресії таким чином, що гени оперативно зв'язуються з транскрипційними і трансляційними контрольними послідовностями. У цьому контексті під терміном "оперативно зв'язаний" розуміють, що ген антитіла замикається у вектор таким чином, що транскрипційна і трансляційна контрольні послідовності в межах вектора служать їхній призначеній функції регулювання транскрипції й трансляції гена антитіла. Вектор експресії і контроль експресії послідовностей вибирають, щоб бути сумісними з використовуваною експресованою клітиною хазяїна. Ген легкого ланцюга антитіла й ген важкого ланцюга антитіла можуть бути вставлені в окремі вектори або, більш типово, обидва гени вставлені в той же самий вектор експресії. Гени антитіла вставляють у вектор експресії стандартними способами (наприклад, лігування комплементарних сайтів рестрикції на генному фрагменті антитіла та вектора, або лігування тупих кінців, якщо рестрикційні сайти відсутні). бо Варіабельні регіони легкого й важкого ланцюга антитіл, описаних тут, можуть використовуватися, щоб створити гени повнорозмірного антитіла будь-якого ізотипу антитіла, вставляючи їх у вектори експресії, що вже кодують костантні регіони важкого ланцюга й легкого ланцюга бажаного ізотипу таким чином, що сегмент Мн є оперативно зв'язаним із сегментом (ами) Сн у межах вектора, і сегмент Мі є оперативно зв'язаний із сегментом Сі у межах вектора.
Додатково або альтернативно, рекомбінантний вектор експресії може кодувати сигнальний пептид, що полегшує секрецію ланцюга антитіла з клітини хазяїна. Ген ланцюга антитіла може бути клонований у вектор таким чином, що сигнальний пептид зв'язаний у каркасі з амінотермінацією ланцюга гена антитіла. Сигнальний пептид може бути імуноглобуліновим сигнальним пептидом або гетерологічним сигнальним пептидом (тобто, сигнальним пептидом від неімуноглобулінового білка).
На додаток до генів кодування ланцюга антитіла, рекомбінантні вектори експресії винаходу несуть регуляторні послідовності, які контролюють експресію генів ланцюга антитіла в клітині хазяїні. Під терміном "регуляторна послідовність" розуміється, що він включає промотори, підсилювачі та інші елементи контролю експресії (наприклад, поліаденілаційні сигнали), які управляють транскрипцією або трансляцією генів ланцюга антитіла. Такі регулюючі послідовності описані, наприклад, в (зоейдеі: Сепе Ехргез5зіоп Тесппоіоду. Меїпод5 іп
Еплутоїіоду 185, Асадетіс Рге55, Зап Оіедо, Саїїї. (1990). Фахівцям буде зрозумілим, що проект вектора експресії, включаючи селекцію регуляторних послідовностей, може залежати від таких факторів, як вибір клітини хазяїна, що буде трансфекована, рівень експресії бажаного білка, і т.д. Приклади регуляторних послідовностей для експресії клітин хазяїна ссавця включають вірусні елементи, які дають високі рівні експресії білка в клітинах ссавця, такі як промотори та/або підсилювачі, одержані від: цитомегаловірусу (СММ), Зітіап Міги5 40 (5М40), аденовірусу (наприклад, аденовірусний головний пізній промотер (АаМІР)) і поліома. Альтернативно, можуть використовуватися невірусні регуляторні послідовності, такі як убіквітиновий промотор або бета-глобіновий промотор.
На додаток до генів ланцюга антитіл та регуляторних послідовностей, рекомбінантні вектори експресії можуть нести додаткові послідовності, такі як послідовності, які регулюють реплікацію вектора в клітинах хазяїна (наприклад, початок реплікації) і здатних до селекції маркерних генів.
Здатні до селекції маркерні гени полегшують селекцію клітин хазяїна, у які був уведений вектор (див., наприклад, Патенти США 4,399,216; 4,634,665 та 5,179,017, Ахеї та ін.). Наприклад, зазвичай здатний до селекції маркерний ген надає резистентності до медикаментів, таких як 0418, гігроміцин або метотрексат у клітині хазяїна, у яку був уведений вектор. Приклади здатних до селекції маркерних генів включають ген дигідрофолатредуктази (ОНЕК) (для використання в апіт-клітинах хазяїна з селекцією/збільшенням метотрексата) і неоген (для селекції 5418).
Для експресії легких і важких ланцюгів, вектор(и) експресії, що кодує(ють) важкі й легкі ланцюги, трансфекують у клітину хазяїна стандартними способами. Різні форми терміна "грансфекція" призначені, щоб охопити широку розмаїтість способів, звичайно використовуваних для введення екзогенної ДНК у прокаріотичну або еукаріотичну клітину хазяїна, наприклад, електропорація, кальцій-фосфатна преципітація, ОЕАЕ-декстранова трансфекція й т.п. Хоча теоретично можливо експресувати антитіла винаходу в прокаріотичних або в еукаріотичних клітинах хазяїна, експресія антитіл в еукаріотичних клітинах, і найбільш переважно в клітинах хазяїна ссавця, є переважною, тому що такі еукаріотичні клітини, і зокрема, клітини ссавця, є більш прийнятними, ніж прокаріотичні клітини у відношенні збирання й властивостей секреції та імунологічної активності антитіла.
Приклади клітин ссавця для експресування рекомбінантних антитіл включають клітини яєчника хом'яка (клітини СНО) (включаючи апіт-клітини СНО, описані в Опасиб ї Спавіп, (1980)
Ргос. Май. Асай. зЗсі США 77:4216-4220, використовувані із маркером селекції ОНЕК, наприклад, як описано в К. У. Кашйтап й Р. А. Зпагр (1982) Мої. ВіоїЇ. 159:601-621), клітини мієломи МБО, СО5 клітини, клітини НКВІ1 і клітини 5Р2. Коли рекомбінантні вектори експресії, що кодують гени антитіл вводять у клітини хазяїна ссавця, антитіла, одержані культивуванням клітин хазяїна протягом достатнього періоду часу, дозволяють експресувати антитіла в клітинах хазяїна або секретувати антитіла в культуральному середовищі, у якому вирощені клітини хазяїна. Антитіла можуть бути виділені з культурального середовища, використовуючи стандартні способи очищення білка, такі як ультрафільтрація, ексклюзійна хроматографія, іонно-обмінна хроматографія й центрифугування.
Використання часткових послідовностей антитіл для експресії інтактних антитіл
Антитіла взаємодіють із антигенами-мішенями переважно через амінокислотні залишки, які розташовані в шести СОК важкого й легкого ланцюга. Тому, амінокислотні послідовності в 60 межах СОК більш різноманітні між індивідуальними антитілами, ніж послідовності за межами
СОМ. Див., наприклад, Фіг. б й 7, у яких СОК регіони ідентифіковані в легких і важких варіабельних ланцюгах моноклонального антитіла відповідно до даного винаходу. Оскільки послідовності СОМ відповідальні за більшість взаємодій антиген-антитіло, можливо експресувати рекомбінантні антитіла, які наслідують властивості специфічних природних антитіл, конструюючи вектори експресії, які включають послідовності СОК від специфічного природного антитіла, пересадженого на каркас послідовності від різних антитіл з різними властивостями (див., наприклад, Кіесптапнп, Г. та ін., 1998, Маїшге 332:323-327; допев, Р. та ін., 1986, Мате 321:522-525; апа Оцееп, С. та ін., 1989, Ргос. Май. Асай. 5сі. Ш.5.А. 86:10029- 10033). Такі каркасні послідовності можуть бути отримані із суспільних баз даних ДНК, які включають зародкові послідовності гена антитіла. Ці зародкові послідовності будуть відрізнятися від зрілих послідовностей гена антитіла, тому що вони не будуть включати повністю зібрані варіабельні гени, які утворені М (0) У, що приєднуються під час дозрівання В- клітини. Немає необхідності отримувати всю ДНК-послідовність специфічного антитіла, щоб відновити інтактне рекомбінантне антитіло, що має зв'язувальні властивості, подібні до властивостей оригінального антитіла (див. УМО 99/45962). Для цієї мети зазвичай достатньою є часткова послідовність важкого й легкого ланцюгів, що охоплює регіони СОК. Часткова послідовність використовується, щоб визначити які зародкові варіабельні й з'єднувальні сегменти гена внесені до варіабельних генів рекомбінантних антитіл. Зародкова послідовність потім використовується, щоб заповнити відсутні частини варіабельних регіонів. Лідерні послідовності важкого й легкого ланцюгів розколюються під час дозрівання білка й не сприяють властивостям заключного антитіла. З цією метою необхідно використовувати відповідну зародкову лідерну послідовність для експресії конструкту. Щоб додати відсутні послідовності, клоновані кКДНК послідовності можуть бути об'єднані із синтетичними олігонуклеотидами лігуванням або ампліфікацією РСК. Альтернативно, повний варіабельний регіон може бути синтезований як ряд коротких перекриваючих олігонуклеотидів та об'єднаний ампліфікацією
РСЕ, щоб створити повністю синтетичний варіабельний клон регіону. У цьому процесі є певні переваги, такі як виключення або включення, або специфічна рестрикція сайтів, або оптимізація специфічних кодонів.
Нуклеотидні послідовності транскриптів важкого й легкого ланцюгів використовуються для того, щоб проектувати набір перекривання синтетичних олігонуклеотидів, щоб створити синтетичні М-послідовності з ідентичною здатністю кодування амінокислотою як і в природних послідовностях. Синтетичні послідовності важкого й каппа-ланцюга можуть відрізнятися від природних послідовностей трьома способами: ланцюг повторюваних нуклеотидних основ переривається, щоб полегшити синтез олігонуклеотиду й ампліфікацію РОК; оптимальні сайти ініціювання трансляції включають відповідно до правил Коак: (Коак, 1991, 9. ВіоІ. Спет. 266:19867-19870); і сайти Ніпан конструюють вище сайтів ініціювання трансляції.
Для варіабельних регіонів як важкого, так і для легкого ланцюгів, оптимізованого кодування і відповідного некодування, послідовності ланцюга розламували на 30-50 нуклеотидних частин приблизно всередині відповідного некодованого олігонуклеотиду. Таким чином, для кожного ланцюга, олігонуклеотиди можуть бути зібрані в перекриваючі подвійні ланцюгові набори, які охоплюють сегменти з 150-400 нуклеотидів. Об'єднання потім використовують як матриці, щоб одержати продукти ампліфікації РСК 150-400 нуклеотидів. Як правило, єдиний варіабельний регіон олігонуклеотидного набору буде розламаний на два пули, які окремо ампліфікують з утворенням двох перекриваючих продуктів РОК. Ці продукти перекривання потім об'єднують ампліфікацією РСК, щоб утворити повний варіабельний регіон. Може також бути бажаним включати перекриваючий фрагмент константного регіону важкого або легкого ланцюгів в ампліфікацію РСК, щоб генерувати фрагменти, які можуть легко бути клоновані в конструкти вектора експресії.
Варіабельні регіони відновленого важкого й легкого ланцюгів потім об'єднували із клонованим промотором, ініціатором трансляції, константним регіоном, 3' нетрансльованою, поліаденілованою і завершеною транскрипційною послідовностями, щоб утворити конструкти вектора експресії. Конструкти експресії важкого й легкого ланцюгів можуть бути об'єднані в єдиний вектор, котрансфековані, послідовно трансфековані або окремо трансфековані у клітинах хазяїна, які потім сплавляли, щоб утворити клітину хазяїна, що експресує обидва ланцюги.
Таким чином, в іншому аспекті, використовуються структурні особливості людського анти-
ТЕРІ антитіла, наприклад, ТР2А8, ТР2О6б, ТР2О7, ТРАВ, і т.д., щоб створити структурно пов'язані людські анти-ТЕРІ антитіла, які зберігають функцію зв'язування з ТЕРІ. Більш конкретно, один або кілька СОК специфічно ідентифікованих регіонів важкого й легкого бо ланцюгів моноклональних антитіл винаходу можуть бути об'єднані рекомбінантно з відомими людськими каркасними регіонами та СОМ, щоб створити додаткові, рекомбінантно- сконструйовані людські анти-ТЕРІ антитіла винаходу.
Відповідно, в іншому втіленні забезпечується спосіб одержання анти-ТЕРІ антитіла, що включає: одержання антитіла, яке містить (1) каркасний регіон людського важкого ланцюга та
СОК людського важкого ланцюга, де СОКЗ людського важкого ланцюга включають амінокислотну послідовність, вибрану з амінокислотних послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 388-430 та/або (2) каркасний регіон людського легкого ланцюга й СОК людського легкого ланцюга, де
СОКЗ легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність, вибрану з амінокислотних послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 259-301; де антитіло зберігає здатність зв'язуватися з ТЕРІ. В інших втіленнях спосіб здійснюють, використовуючи інші СОЄ винаходу.
Фармацевтичні Композиції
Винахід також охоплює фармацевтичні композиції, що включають терапевтично ефективну кількість анти-ТЕРІ о моноклонального антитіла й фармацевтично прийнятний носій. "Фармацевтично прийнятний носій" є речовиною, що може додаватися до активного компонента, щоб допомогти утворити або стабілізувати препарат, й не спричиняє істотних несприятливих токсикологічних ефектів пацієнтові. Приклади таких носіїв відомі фахівцям у даній галузі і включають воду, цукор, такий як мальтоза або сахароза, альбумін, солі, такі як хлорид натрію, і т.д. Інші носії описані наприклад у Кептіпдіоп'є Ріпаптасеціїса! Зсіепсев Бу Е. МУ.
Магіїп. Такі композиції будуть містити терапевтично ефективну кількість принаймні одного анти-
ТЕРІ моноклонального антитіла.
Фармацевтично прийнятні носії включають стерильні водні розчини або дисперсії та стерильні порошки для екстемпорального виготовлення стерильних ін'єкційних розчинів або дисперсій. Використання такого середовища й агентів для фармацевтично активних речовин відомо в даній галузі. Композиція переважно утворена для парентерального введення.
Композиція може бути утворена як розчин, мікроемульсія, ліпосома або як інша форма, що прийнятна для високої концентрації лікарської речовини. Носій може бути розчинником або дисперсійним середовищем, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліеєтиленгліколь, і т.п.), та їх прийнятні суміші. У деяких випадках у композицію будуть включені ізотонічні агенти, наприклад, цукри, поліалкоголі, такі як маніт,
Зо сорбіт або хлорид натрію.
Стерильні водні розчини можуть бути одержані шляхом введення активної сполуки. у необхідній кількості у відповідний розчинник з одним або комбінацією компонентів, перерахованих вище, при необхідності з наступною стерилізацією мікрофільтрацією. Взагалі, дисперсію одержують, включаючи активну сполуку у стерильний носій, що містить основне дисперсійне середовище та необхідні інші компоненти, перераховані вище. У випадку стерильних порошків для одержання стерильних ін'єкційних розчинів деякими способами одержання є вакуумна сушка й сублімаційна сушка (ліофілізація), якими отримують порошок активного компонента плюс будь-який додатковий бажаний компонент із раніше стерильно фільтрованого розчину.
Фармацевтичне застосування
Моноклональне антитіло може використовуватися в терапевтичних цілях для лікування генетичних і набутих дефіцитів або дефектів коагуляції. Наприклад, моноклональні антитіла у втіленнях, описаних вище, можуть використовуватися, щоб блокувати взаємодію ТЕРІ з ЕХа, або запобігти ТЕРІ-залежному інгібуванню активності ТЕ/ЕМІа. Додатково моноклональне антитіло також може використовуватися для відновлення ТР/ЕМіІІа-стимульованої генерації ЕХа, щоб обійти недолік ЕМІІПІ- або РІХ-залежної ампліфікації ЕХа.
Моноклональні антитіла використовуються для лікування розладів гемостазу, таких як тромбоцитопенія, тромбоцитарні розлади і геморагії (наприклад, гемофілія А і гемофілія В). Такі розлади лікують, призначаючи терапевтично ефективну кількість анти-ТЕРІ моноклонального антитіла пацієнтові, який потребує цього. Моноклональні антитіла також застосовують у лікуванні неконтрольованої геморагії, такої як травма та геморагічний інсульт. Таким чином, також забезпечується спосіб скорочення часу кровотечі, що включає призначення терапевтично ефективної кількості анти-ТЕРІ моноклонального антитіла винаходу пацієнтові, який потребує цього.
Антитіла можуть використовуватися як монотерапія або в комбінації з іншими способами лікування гемостатичних розладів. Наприклад, сумісне призначення одного або більше антитіл винаходу з фактором коагуляція крові, таким як фактор Ма, фактор МІ або фактор ІХ, є корисним для лікування гемофілії. В одному з втілень забезпечується спосіб лікування генетичних і набутих дефіцитів або дефектів коагуляції, що включає введення (а) першої бо кількості моноклонального антитіла, що зв'язується з інгібітором шляху людського тканинного фактора та (Б) другої кількості фактора МІ! або фактора ІХ, де згадувана перша і друга кількості разом є ефективними для лікування згадуваних дефіцитів або дефектів. В іншому втіленні забезпечується спосіб лікування генетичних і набутих дефіцитів або дефектів коагуляції, що включає введення (а) першої кількості моноклонального антитіла, що зв'язується з інгібітором шляху людського тканинного фактора та (Б) другої кількості фактора МІ! або фактора ІХ, де згадувана перша і друга кількості разом є ефективними для лікування згадуваних дефіцитів або дефектів, і додатково фактор МІ не призначають. Винахід також включає фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість комбінації моноклонального антитіла винаходу та фактора МІ або фактора ІХ, де композиція не містить фактор МІІ. "Фактор МІ!" включає фактор МІ ії фактор Ма. Ці комбіновані терапії, ймовірно, зменшать необхідну частоту інфузії фактора коагуляція крові. Сумісне введення або комбінована терапія означає введення двох терапевтичних препаратів, кожен з яких утворений окремо або утворений разом в одній композиції і, коли утворений окремо, вводиться або в приблизно той же самий час, або в різний час, але за той же самий терапевтичний період.
Фармацевтичні композиції можуть вводитися парентерально суб'єктам, які страждають від гемофілії А або В у дозуванні та частоті, що може мінятися залежно від серйозності геморагічного епізоду або, у випадку профілактичної терапії може мінятися залежно від серйозності дефіциту коагуляції у пацієнта.
Композиції можуть вводитися пацієнтам при необхідності як болюсна або безперервна інфузія. Наприклад, введення болюсу антитіла винаходу, представленого як Гар фрагмент, може бути в кількості від 0,0025 до 100 мг/кг ваги тіла, 0,025-0,25 мг/кг, 0,010-0,10 мг/кг або 0,10- 0,50 мг/кг. Для безперервної інфузії антитіла винаходу, представленого як ар фрагмент, можна вводити 0,001-100 мг/кг/хв, 0,0125-1,25 мг/кг/хв, 0,010-0,75 мг/кг/хв, 0,010-1,0 мг/кг/хв. або 0,10- 0,50 мг/кг/хв. протягом 1-24 годин, 1-12 годин, 2-12 годин, 6-12 годин, 2-8 годин, або 1-2 години.
Для введення антитіла винаходу, представленого як повнорозмірне антитіло (з повними константними регіонами), кількість дозування може становити приблизно 1-10 мг/кг, 2-8 мг/кг або 5-6 мг/кг. Такі повнорозмірні антитіла повинні зазвичай вводитися інфузією, тривалістю від тридцяти хвилин до трьох годин. Частота призначення може залежати від серйозності стану.
Частота може коливатися від трьох разів у тиждень до одного разу кожні два або три тижні.
Додатково, композицію можна вводити пацієнтам підшкірною ін'єкцією. Наприклад, 10-100 мг анти-ТЕРІ антитіла можна вводити пацієнтам підшкірною ін'єкцією щотижня, кожні два тижні або щомісяця.
Як використовується тут, "терапевтично-ефективна кількість" означає кількість анти-ТЕРІ моноклинального антитіла або комбінації такого антитіла та фактора МІ! або фактора ІХ, які є необхідними, щоб ефективно збільшити час коагуляції іп мімо або інакше викликати іп мімо переваги пацієнтові, який потребує цього. Точна кількість буде залежати від численних факторів, включаючи, але не обмежуючись ними, компоненти та фізичні особливості терапевтичної композиції, намічену популяції пацієнтів, індивідуальні особливості пацієнтів, і т.п., і може бути визначена фахівцем у даній галузі.
Приклади
Загальні матеріали та способи
Приклад 1. Пенінг і скринінг бібліотеки людських антитіл проти людського ТЕРІ
Пенінг бібліотеки людських антитіл проти ТЕРІ
Анти-ТЕРІ антитіла були вибрані пенінгом фагів, що демонстрували комбінаторні бібліотеки людських антитіл НиСаї соїа (Коїпе та ін., У. Мої. ВіоіІ., 2008, 376: 1182-1200) проти людського
ТЕРІ (Атегісап Оіадпобвіїса). Коротко, 200 мкл ТЕРІ (5 мкл/мл) поміщали в 96-лункові планшети
Махізогр на ніч при 4 "С, і планшети блокували з буфером РВ5, що містив 5 956 молока. Після промивання планшетів з РВ5, що містив 0,01 95 Пуєееп-20 (РВ5Т), певну кількість комбінаторної бібліотеки людських антитіл додавали до ТЕРІ-вкритих лунок і культивували протягом 2 годин.
Незв'язаний фаг промивали з РВ5Т, і антиген-зв'язаний фаг елюювали з дитіотреїтолом, ініфікували і ампліфікували в Е. соїї штам ТО1. Фаг був урятований фагом-хелпером для наступного циклу пенінгу. У цілому проводилося три цикли пенінгу, і клони від останніх двох циклів піддавали скринінгу проти людського ТЕРІ у дослідженні ЕГІЗА.
Скринінг клонів антитіла зв'язуванням антигену в ЕГІЗА
Щоб відібрати клони антитіла, які зв'язуються із людським ТЕРІ, Раб-гени клонів фага від другого й третього циклів пенінгу субклонували в бактеріальний вектор експресії та експресували в Е. соїї, штам ТО1. До лунок людських ТЕРІ-покритих Махізогр планшетів додавали бактеріальний лізат. Після промивання НКР-кон'юговані козячі антилюдські ЕАБб використовували як антитіла виявлення, і планшети розвивали, додаючи АтріехкКеа (Іпмігодеп) бо з перекисом водню. Сигнал принаймні вп'ятеро вищий, ніж попередній, розглядали як позитивний. Перехресна реактивність антилюдських антитіл ТЕРІ щодо мишачих ТЕРІ була визначена подібно мишачим ТЕРІ-зв'язуючим ЕГІЗБА. Планшети покривали мишачими ТЕРІ (КО 5узіет), В5А і лізозимом. Пізніше два антигени використовували як негативний контроль.
Представлений набір даних показаний на фіг. 1.
Послідовності анти-ТЕРІ людських антитіл
Після пенінгу та скринінгу НиСаї Соїа бібліотеки людських антитіл проти ТЕРІ, виконували секвенування ДНК на позитивних клонах антитіла, що приводять до 44 унікальних послідовностей антитіла (Таблиця 2). Серед цих послідовностей антитіла, 29 були лямбда- легкими ланцюгами, і 15 були каппа-легеими ланцюгами. Наш аналіз варіабельного регіону важких ланцюгів показує 28-МНЗ, 14-МНб, 1-МНІ1 й 1-УН5,
Таблиця 2
Пептидна послідовність варіабельного регіону 44 анти-ТЕРІ антитіл
Клон
ЕІ ТОВРЗУВУАРООТАВІВСВСОМІ | ФУОСУВВОВССУСРОСТ КІ ЗСААВ ї зи у я ке ч ї - Пн ек х сх а Уч й их ех п кв вТУУУА У КВаЗАтлАЛУЄТЕК | СЕТ БММАМААЛУВОАВО КОСУ
ТР-гдо | ЕРЕСІРЕДЕ ВОЗ ЗМВОМТАТІТІВОТОА БУВОБМТУТАСТКОКА ПОКОВМеКМ пх ху в ж ск ех скік дике де юку иї | Ті ів Аа КІгАлІУ тА РУ А РИХ
ЕОБАЮВУУСОВУЮВЕАЮВЕУКОВОТКІ. | ПРИЛОМУЗІНАБОТАУТУСАНОАОО того М АЛУЧУТОУ УВО СТУТУВЕ (Х КОЮ
МО
ТЕСТОВУ ВУАРОВТАВІВСВСЮМ ОоУВУКВаОС УОРОЗМ І ЗСААВ
РЕКУУНУУСОКРОСАРУ УНОЮОМ |СЕТЕББУОСЗАУНОАВОКОСЕМАЛІЧВ
ТР-2АБИ | ВБВРЕЄНВЕНК БО ЗОЗ МАТ БО ТО | ОБОВ УАЮВВУКОВЕТІВКЕНОКМ
ЕОБАВТУСОВБКОАСООТЕ УКОСУ ОММОВАКОТАУУСАВУМОУТЬЕ
Ус СЕ ОО МО: 5 ОмАВЩОСТ УТ УМ КО МО МО В відмі ев св г рах ри ківі ОО СМОН УКВ О АННОВ ВІ ЗСААВ
ОІБСТОРеВУВУАВОСТАВІВСВООКІ | УСЕ УЕВООО усе сювовАВ
СВКУУ УТ ООКРЗОАВУ Вами | ЗКТЕБАУАМОУУКИАР ОКО ЕУЛВУ зеизевк ект егутйет ПОЗУ УАЮТУКОВЕТВКОМОКМІ
ТР-2Ав | ЗЕРЕН МАТ ТЗ СОТОЗАКО мя гкЖКіві г АТКУРАХ АКНЕ АКУ ВАР КМ
КАП ЖЖСДаУТНЦутУУУЧУуКАОСТК ТУ ГОМ ВАКОСТАУ У САВМО УС же шия 1 ді" рин ТУРБОТУ УВІ ЗКИО ВМО
ОО МО: НИ на і х
Я
СЕКТИ уУВУАРООТАВІНСВОСМ | ОМС УБОВОССУСРОС ВСАА
ВМУТАНУ ТОК РООВУУУТТОММ | ОКБТЕКЕУЗМЕБУУУВОАВСКО ЕЕ ЛАУВЬ
ТР-2АВ | ЧМРІСІРЕВЕВБООМОСМТАТ ТУТ ОА ПАОБББОГУТАВТУКОКЕТВКОМЕКВ
ЕКАСУСИОВУ ВО ЗУРУКОСОТККТ | ТОМА МАКОТАУТТСАНКУВ ЙАУ лесі О ШЕ КЕ ОСТ У ТУВа ЗО БО КЕ пката,ачНжаци а,ад,аанааанаианици УР Ку ен ВІ КН А А
СІЕСТОВеВУЗУАРЗОТАНІВСВОЮКІ, | ЗУ УКОСУ РОСА ЮСААВ зЕкУУнууУчОооква АВ ЛУСОК | ЗЕТЕТВУВМЕАУКОАНО КС ЕУУ УВА кв, схо уч у фр днк жу ж жк і, соком сах жити в | АЖ АТЬГУ АГА ЕІ ТТН А
ТР-2АТО | ВРІОІРЕНЕЗОЗМЕОМТАТЬТВОТОА |З ТОНІ НУЛОВУКОВЕПЕКОМЗКК кЕОКАВУУСОЛУЧОВИВВЕУЄОВОТКИТ ПОБОМНЕЬКАКОТАУТТСАВАРЬСТУ ого ЦМВ КЕБУКОМУВОСТУТУЧВ ІОВ
Ат мексну
МЕ МАЕ у
Клон | МЕН
ТЕХ о я ТВ ЗУВУА Ме в
ЗАКУАНІД пи ТАС ВОСВ
ТР-281 | В ВСІРЕ: н СНО КеСНО нем од бань у аоУсьме о
ЗЕ ху ЕЕ ке щі ДЕД. ТУ ЗАЗ г Ух ЛЕО (3 сх че : кОМаСМТА КОХ муру рух МЕМ У В
КОВБАСИ іні ств ОЗМТАТІ Место, й шеТЕБОКУМ сил вто і ТЯ їЗ ке я КУ Н ЗЕ А й Й що а У Кіз їх ві лох ІВ У ЗАВ у ни МУКАХ «ГМО ЕС зем мМукоств ЗОВ УТАОЕ ЗАКО ЕУУуУ ча
ЗК НО и ие ВЕ "Але УкИ алу у шо
ЗА ТЕ ОВС и Е ТОМИ ма чен :
СМ ТОБРАТЬВІ В ГАДА; "У СЯ МАСНВТАУ яна а мо рев ее шк з омтає АТ.ВІВРОЕВАТЬВ ЛАКОМ м АУУТСАНМЗСНІ
ТР-2в3З | Т БМ АЧУЖОСКЕ ЗЕВАТ ЕСВАВО амОе ОБО на ит
ТЕВАТІУВ й ОКО АРІ ЗАСН ТКА З Оз ЧО
АТОУРАВЕ М АРК ТУЄЯ -е ОБУ ЗІ УК ИТ СПЕ 3
ВЕПЕДЖ АВЕЩОБСВО т АВ ПОУ ЗЕ ААУТСЯ т. ее х
ТкАтОчвАНи ЗВІТИ ПВ Е МУ МААУЧОМИНКОКУ МСА еру сег УМ УТЕС лопаве ІУУВЕКУТУМЕ ОВ РОКСІКУЛЕ
Кеті НО МОУ ЯН ттЕдОодте ко я КУ МаУДУВУуКВЕ ее ся УМО: яв ЗМК ох аку БУКВА ск 4 й я их уки В ще ЗУ лезі ще у тва що | щі Мо К чом "Ал УТ АУУ в А КУКК о
БТУУи Е ВОЗУАВОЗОТАВЕ ще: МОУ ОО ПУТ нтМ й ї торБвиву, с АВІ5СВОВ Ів, МС еВ МНТУ 284 | 8 Пи КРОСАВЛ БА | ОУН жк врюсцеЕвеща рі ЗАВ УС УТІМ що ПУБ уко У - й ей Х зок БО че ху ДкЖю дея ук ММ ьи ЗЕ
Вес во в» ІСМТАТТІ чі 7 м СЕТКВАУВ мн а ЗОНІ САД тла Щ; САУ АСУКиА іа ТБй ПУ МІ ЗМР, дев сі тв.
ОС ЕВЕСНО М М АОС ЗУБА АГІх поч КО ЕугуУВо пів ЕОІМО заОтко ТУ ій "АОБУКОВЕТІ ще Км
З і ТО Ка ї м зві СБУ щі. ВАК ще й ща Шо ЖК ЗК де хК СЕ МУКА «ких і дДЕЦНАКУ І ки КВ і Ам Ой мя Кв зх м А мо УАВССТАВІЄ ДОДАНУ ме САНУ МІ
ТР-288 КС АВИТООКРСОАРМ МУ, срмо | Ж севе я ту ВІКО м й Ми. сесіЕнке - к ЗАМ в д ЖЕ це т че У О5ЗОдЕУкК п -О- НЯНИ з хом, ій ЩО. У АН м. ХК ; Ме ех Кок КК КУ КУх МВ не і Саки м ОМ НЕ ТЕ ТУ і ц ЗАБУКУВОК ах
МІ; Я сек У ді ї Ї 5 дж дугу ут шо МН УМ її ї бок прое яевовМооМ СТИКУ ГЕВУСТ КОВАНІ Яка леми ЗАД НЧЕ Є ЗТ ця селаКко кхтМтКоте плОдІЗЕО В Меу. димок ТАМ ВК ОКРОСКУТМТАОТВ
ВК хе оре мЕ «ЗЕ ТА підревв пІМмТОдЕ хе а ние АМТС АВ зу | З «і "МІВ О БАВУЄ За Мат УТУвВІВЕ г ош
ВІНЗУГАУУ ех -е УСОКУТТСВ ря і ЗОЗ ЖАН
ТР-289 ЗапуУуєа ТУДОКРОКАР І САУ ОС СОМ ВОК ї вика савквововОтв кіпіУКАЯМІ ОО проф чере уки
ПЕаУ Же «УВІ щи СУТОЗЕТЬ В см їм и М БОМ ЗАДУМУ де П.ВоТСАНО ог ке вва Па «вах | АЙ пери М ЧОЛ КНУ о Кр ку вх іх
НК не -к Не ЗУ мае На Ім ам щи м ЗК "Мо ще ік : ПК
ЗТ (ЗЕО ТО МО ЗВ ТЕОЗОСТКУВІК кА фарфор стінок - СО МК ЗОН ЧОМ сук «БАГЛЧАВОТО ери козака СБУ ТАМ Авуке
СЕ ТОрОБУ УА ЗНМ АНЯ че РЕПТАУУУЄАНУВ у ауд А й БТАВОСОТАВІСВ Ки ЗНТУ ВЕ її ев
ТР-2сі | ТАН АОСКРООАВ ЗІИЕНКИ ЗУ вв епі ОА У Уг ще ОН М щСНЯ - оо ЕЕ Мт; "Уг УпБКЕ г ваша ЕС УКОСУ
ОБАВУУСОАУТО кн АТІПеСТОАЕ ОЕТЕВЕ УМА хАиВ ОС КСЗСААВ ее н че "вовіввУвв ОО дк сова мтУт ме УУКОСАРОКОЇ, КА іще гссАУтоові зааткТ Ус Ма "АПЕУКОВЕТ КУ лАЛУ гОоМтТОВ т -/.ОММБІЛАВОТ. УТУСАВКОВУМУ : я ток ГАААНЗОТІ АЕОТАМУС двоо с сс ве вАВУуВОВУТЧТСВ вх ин уУтУува БЕ Ах чуму о с ОВрані ВАВ ЗлИТСВАВО т ЕЕ УК левів М У 2с7 | ОВОУРЕА скейт ПОЖАВО пек вар Кв тодів
ПпЕВУЄ З ПОТ ТЬТ ГА Ге ВУБЕНТАМ суйовРОНсІ в, ї кашу НЕ кУкієзІх я попащ а ЖЖ ЩА я ХАМДАКАЙНО ух ше -ТСАВО
ОРАУтх за ЗМО вІТЕООО коня ве ПГРСИКОКАЛМНІ и Зам я ех пелятОов УКР й МТ ЕОТАМУУТЬ Ана | лі що ТГОВЕЧ Є УТ я МО УТ В а ван щі емо й КУ ГОРА ЕСЕ 2ІОш Біо МО
ТР-207 1 СЕ шк ЗУ ЕАРУОК Мак С ВУШОК іні
ЗОКМКАКОУВОКЕ п.Ке се сНІ ще Замчеі й М УКЕВО р ЯЛ ОБУ ОВ ААУНСМ ОВС
ВАМ. ІОУФУУ еОпУТМ ЗТОЕТ ре ВОЮ УМОУАУ ЗРО ЕАЯ т
В, СУМА ТЕСНІЄ сені я УКУАМ ЕКО 5 нач
Т(ВБО З МО: 50) віткоро МОБВСОЬМВУТЬ ЗУ пРОтек яд тОгАВуЄОВ :ЖА ЧЕМОТТКАУЄ ТеЕвІ вУТТСАНЕ с ог
ТР-2 Пт Тв. БУК ВеРОСКТІ Ме ві ЛАК ТС УТУ ВО г у й іАіт РАВУЖ З зв Ї ї: рани ід ЖИ чу ст їх
Укр чУВуУванеОоК Вот СКАЗ ; виш /"ПРвСУВМАЕВ ще ЧЗКАРКІ. мусу з У мова / спр о НеОКА кім ЗУ ща дети увевоу вМеБовК ох ТАКО й ПОУКОМЗА, ду УКВ СТВА
ГУЖУ ше ТЗ ЖЕ ДИ м ха і ІЗ х ягУ зх у м А ХУ жа й М І Ка че | мо і; рі » пон м і; У ко Бе кн й я
ІСІ МеУТРЕСТАХИ ву оте
СОТАМУУСАНУМЕ
АМУМО
С1охливовююнот Дровотияюті етно ! БВ пІЮМТОВеОВІЗАВУВОВУТІТСВАВОЇ СУВЕВОБСОСьУКОВО ПОЗЕТСАКЮ
РІУМВІ ДУТУЗОКРОКАРКЦ У ЗУВМІ, | МОУВБНВАЛУУВАКОВИСНОВМАЬО
ТР-2Е5 | О5ОУВеКЕВОВОВОТОКТЬ ПЕВ ОрЕ МИТА ЗКАВНОТАУВУКТАК ПМРОТЗ
ТІЗЕО В МО: 5) я |У УАУАНВОСТЬУТУ ВВ ВЕО Ю ск зер ням й ме ско ак - з Ох БО) о їй тов РАТІВ ТВ РОБНАТЬЗСНАВО |ОУС1УЕВООСІ УВО ВІ КІВСААЯ
ЗУВВОУАМУООКРООАРНЦУААВ | ВЕТЕУКУАМНУУВОДЕ ОКО КУВО
ТР-2Р9 | ЗНАТОУРАВЕВОВОВОТОКТЛТВЗЕ ПОУПОВУТУТУАЮВУКСВЕТІЗКОМОКМ
РЕОБАУУУСООЮВМРАТЕВОСТКУЄ | ТЕУКОММВІМАБОТАУУУСАМВ тУСКО
КВТ МО: в УПІЛАКЗО ТІ УТУВВ (ЗБОЮ МО: 8Ф
ПІБ ТОРРУВУАРООТАНІВСВОЮМІ | СУОБУЕВООСІ УРОВЕНЬ ВСААВ
ВКЕУУНУУУООКВООАЕМ МО ТМКВ СТЕ ВБУАМАЛМУУКОЛИСКО КУА
ТР-2а2 | ФосекеКосЕМасМчТАТ ОТАК Я Мова УАОВУКСКЕ ПЕКОВАКМ
ПЕАШУЧСОКУПУКЕМТУКОСОТКЕІ ТУ і М Мам КМОСМАКОТАУТУСАКТРАНО
Го гчЕС З МО. 08) ут ТІААЧООСТЬУТУЧВ (КО З МО:
ВВ)
ОБЕТОвеУВУАВЗОТАВІВСВОА, | ЗУМСУЕВООСЬУСРООВКЬЗСААВ
ВКРАВ ОКРОЗОАРМ УУООММ | ЗЕТЕВВУАМТАУВОАРОКОЦ УВІ тр-2а4 | БРЕСІВЕВРВОВМВОМТАТЬТІВОТОА | ЗУБОМ ГУТАЮВУКОКРЕПЗКОМОКМ еОЕАпУУСОдУЮКВУВИ УКВОСТКИОТІ ПОМ КАБОТАУУУСАКУЄТТТ
Моз іВвО Ме: то) ОЕОУМЛЗОСТІ ТУ (ЧЕСО Ю МО. (ТМЕТОВРАТІ ВІ ЗРОЕВАТІЗОВАВО | ЗУФССОБОРБОСУКОВОПОЗЬТСАО
Муза ду ОоКрРООАВВ і УпАВ | ОЗУЗОМОААУУВУЛНОЧОВОС УЛ О тР-га5 |МНАТОУРАВЕВОВІЗБОТОКТЬ ВВЕ | НГРУКОКУЛУМОТАУВУКВНЕПМРОТО
ВЕОБАУТУСООВУ ВО ТЕОООТКУЄ КОКО МОУ ТВЕСТАУЄСАННКЕ
ЖИТ ЗЕО НМ: 74 ВЕОКОтУувастТЬ ТУ ЗЕ І МО:
ТВ)
ОМ ТОВРАТІ ВІВРОБКАТІ ВСВАВО | ОУПЕООВОЄО УКИВО ПЕ ТСАНО
УМТЕВУЇ ДУЧУ КЕ АВЕ УКВ ПОУВВАБААУуВИАНМОСВ КСО КУМ СИ тр-2ав |НАТОУВАКЕВОВОВОСТОКТОПЕВЦЕВ | ПТКВЗЮДУМОУАУВУКВЕ НКОТ ВК кІжАТтУСсООтУЗВВеТЕОоОсТкУю МОУ ТВЕВОТАУТУСАКНЯМУ
Вт Іа НО: ТВ деШУМОМТ УТ ЕО У МЕУ
ЩО) зЕтОовевУвуАеООотТАвВсооОоМмі | ЗУСЬУЄВОССО УСРОЗБІКОВСААЗ тР-2о7 | ВР5СІРЕВЕЗСЗМВОМТАТЬТІВОТОА ПОБМОБКТ УТАВТУКСОКЕ ПОКОМЗКМ тУО(ВБО З МО: ВЗ НОакЕвасВУдОстТЬУТУ ВВ ВЕС І
МО: Вя
ПІАМТОвАВУВОЗРОСВИІВСТОтвВо| ОСЬ УЕВОООМарООВЬНЬВОдАВ
ОО МТУВУУ СО НЕСКАВК МІУ БУВ о ЕТ Е М ТА В КУ ТУуде вОоде НЕ КЗ ї ЕУУМУ КА І тР-2бо | ЗВРЗЗУЗМАКЗОЗКВОМТАВОТВОЇ ПЕОМ ТАОВУКОМЕТІВКОМЕКМ
ОАБОБАВУУСОВУЮЬММ УКОССТКЬ ТОМИ ЗЬКАКОТАМУ ТАНОК
Тло еко МО. ВВ) УУЕСАЛАИВОСТУТУВВ ІВЕО ІЮ МО:
ВВ
ОГ.ТОВРАТІВІЗРОКВАТІВСВАВО | СХООЮВВРО УКрвИ По КА
БУВЗЕУ АЛУООКЕОЗАРЕ УЗВОЗУ ВЕНОАААСМНОВеовОЦеМ о
ТР-2НІО | ЗВАТОУРАВЕВОВОВІТОКТТВВМК | ПП ЕКАЗКАВУЛУВУКЗАНННОТЗ
ВЕПЕАТУЖСОВУВВТВОТЕООСТКУЄ КОВО УТРЕСТАЧУУСАНОВИ і Мо: 82)
ПІБ ТОРЕВУВУАРООТАНІВОВОЮМ | ЗК МЕВОСО УЦооОЗ львов
З5ВУАУУУСОКРОВАРУУУМООВО | СВК ТьАМНОАСЦДКОЦОММВО тР-зд2 | ВРЗСІРЕВЕВОЗМЗОМТАТІ ПВОТОА |З МОЗМ АОВУКОАЕ ПОВОКОКМ
ЕОБАПУУСААУТЕУАНТУЮСОСТК т | ТС КОММВІААЕОТАУУУСАНММКУ саван мк вні ВІЗАОФАВОВТУТУВВ (ЕВ ІЮ МО: ов)
ЕТО УЗУАРООТАНІВСВОЮМ ЗУШСУЄВОВОСУВВОСЗЗСААВ
ЕК УУНАТООКРОСАВААЛУВОВО | ЗЕТЕМММАВУУУВОАРОКОМ МУ ВА
ТР-зАз | БРВ ОККО МТАТІ ВИ ТОА | МЕН У УАСТУКСВЕТЕКОМВКМТ епЕАДВУУСОВАВЕВКОУквОовтТКкІ | МТМО КАКОТАУТТСАКОННКО тт КОЮ)
СТВІ ТОРРБУБМУАРООТАНІВОВОЮМІ ОУОСУКВОВСІМОРСОВІНСВОААВ трада | КОКУАВУТООКРООЛРМ МУЗЕЙ. ОЕТЕВВУЛМНАУВОАРОКОЕМУУВ за |РЗСІРЕВЕВОВМВОМТАТІТІВОТОАЕ | ЗІВУОВ8МТУУАЮВУКОМЕТІЗВОМОК
ОБАЮУУСВВУТЬМЕМІ МУУРОСОТКІ, | МТ ОМ ВАБОТАУУУСАНУВОМ
ГУНЗО ЗЕ Ю МО: 102) ПУЛЗОВТУТУЮВ (ЗБОЮ МО: 10)
ПІБ ТОРАВУВУАРООТАВІВСВОЮМ. СКОБ УКВООС УСЕООВСНь Вода
ВВКУАНАТУООКРОСАРЛЛЯУВОММ | ЛОВ СМА Лувр Око Ухєм тР-звз | ЕРЕСІВЕВКВОВМВОМТАТЬТІВОТОА | ОТМОЗКІНТАОЗУКОНЕ ПЕвОМВКУ
ЕОБАСУУСВАТАМОВВВУвОВОТКОТ КТКОМкО пАСО пуху САНОЕРО
БО КО НУ МО. 108) уКОТучвОстіУТУВВ (ВЕС З МО: ов) сІюМмтТОовРеВі кАВУСОВУТТОВАВО пово КЕ ВО ЕВ
МІЕМУ МАУОЗКРОКАРКЦ УСТ СОУВВНОДАУуТАСВеОКО УМО тР-зва | ОБОУРБАЕВОВОВОТОК ТВ ВОРЕ ик ке
ОБАУУУСОСУЄММетТТЕвОСТКУвІК | КВН КАК зріс мнокя ДІНОВОУЕОЖАВОЗТУТУ ВВ (ЗЕО ! З Ме: 112)
ГІАСТОРАВУВОВЗВРООВІТІВСТОТВВОЇ УСС УКВОВОСУСРООВЬНЬВСААВ паОЕМТУВАДЦУЄЮНЮЕВЗКАРВКІ МГУ В | ВК ТЕВУЄУМНУУКОАРО КО КУЄ тР-зсі |ВКРОСУВЗМВЕВОВКВОМТАВОТВОЇ | П'ЄМЕЕТУТАЮВУКОКР ПОКОМОКМ
ОАБОБАВУУССВУВЬ ММ УвОВОТКІ | ПОТСОММБІКАКОТАУТТУСАКА ОВО тУШЗО ВО НО ЩО: В) УпеУК а УТІК І МО: 138) гОоМмтТОочеВвІ сАсУсрВУТТСВАВО МУСОСЗ РО УКРА ВИ ТЕ ТОСА НО сітмУ МАУССКРОКАРКИУСУєМІ ОВУЗЗЗВАЛУВУЛВОВе ОВО ЦКМО тР-зс2 | О5ОУРЗВЕВОВОВОТОКТЬТЗВОвЕ| МІРА ВКА УМНУлУ УВА КРОВ
ВЕДЧУУСОВУВСЗУВІ ТЕООСТКУЮЕ Кк МО СО МУТРЕВТАУТУСАНОСО
ТВО З МО 114) ЗУМЕСУМСОСТУТУВЗ (ВЕС Ю МО: у
ВІМРУ МАУЗОКРОКАРКЦУЛАВМІ. | ОВУВЕМЕААЛИЗУЛНОВЕЗВО УТ О
Клон | (77777777 М1111111111111
МІ. посУузЗБоЕве ту Ве кУєгут слух
АУУТОС вк Замок те аРЕ я ШШВЖАШЗШЗВЗ МН. лет М
Що : РАУУУСООЦОМАВІТРО попере МУУВ ЕЕ КЛ вЕОМЗМОВО собткувкк КМОБВЬОММВУ КУВУКАВІПНРО З
ГНЕ ши ККоООЕОУУМ /ТРЕОТАУУУСАВ АНЯ ек ето й ЗА Ух ти й аг, Ку
СІБСТОРРБУВУАРОСТАНІ ККвОвЕ У УВОСТЬУТУВа (ЗКО їє
СЗаКРАНУУУЄНУКИ СКТАВІВСЧОСК 1 С в: ІЖНЕ ях КН Но - ума ТУТ гзузгУ А Кв Я УМО Ти ;
ТР-З3ОЗ аКгАНИТОШКІ СОДЕУАЛУВЮЄМВ іх і звукова УчОВОсВ
Рис А РИ - ЩІ ХК оо КА них й м че ШЕ ЕТЕЩ55 р м ЗМ, ЗІ яв
ОБАОУТСВТУТВВ змтАтпвотоАЕ|8О ТЕВБУАНУУУЮОВО КС ся з ск От У хх, ІЕЕ КНТ 7 ж Зх Їж х го 7 З ХА м ех
ЛО (ЗЕ БиаиВуУКОВОТКОТ осемТнуАОВУукКОВ зКоцЕесе
ЗЕ а МО 1 ЗК СЯ КАК, ці НН НН ЧНІ
НЕ Тавещух що ках ен ДУСІ ще
ПТЕСТОРРБУВУАРОСТАНІВ ОУАзОсІ готував. САКТОНЕУК
ТР.-ЗЕЇ ОЗБУУАУАРУ нев ном сли уко о ЗК Пе а
Й РЕКНРЕКЕ ЗОКРОФАРЛАУ пс КТ Кинь проагвіювіе -- з рЕвсЗсоМає рлУзреюе ЗЕТЕБМУАМ ЗРОСТІ ВСАА:
ВЕБОЗМКВСМТ, СО ЗМУАМ ПАЛ «КОЛАХ пазу дон ЗМ ТАТТУТОАЄ ек ФА М ЛВ АеОКО ша ха г КАМ тУоОаБУЮВТО А Па КНЗТОАЕ ББУСЕМТУ УАСМКУ ТАКО КОасеУУУТИЯ
ТСН ее МНН с УК ТКТ ОРЕ ЗА УАБС ро осі МО 1 ОЗ СтТКТУ вт оОмММа В АКТАХ ий ІКОН М я, РАІ к ПАДАЛДЯЗЕВ й ВЕРБА УсАВЕТК є кору ЧУ ЗК агу цй і їх ДІ:
ЗК Утую чати Мк рум О ут УТ Ще ї5
МНК. ТОВ еувУАВ АВ КО ОО МО: акне УМО ПУ ТУ
ЗУБА УСНЕ ОТАК ЗОКМІ ОО УСЕ ку й те-зві |РЕСІРЕНЕ ТИСКРОСАРУ чтроромв ТВ сто ва ЗОАКЕУККРОЗКН КІОСК мах ЕКЗ перу зм Кто ДАЙТМАВЛЗКИ МКІВБОКО
ЗЕАПжУСЕЗ во Мем АТ ІТИ А СІралег ТУлОу лома є деко кв сеовиУ осот івотоде | воБотнУВеВ вва ЗКОШлУМОНО
КЕ КО НН КИ З зе УКХ кі ТУ сво У СВАК кАВОТ ни ! | ЗАПКЧВТА щих тОоБаЕОУАО т це Тс АКЕМАЧУЄК
ОБ ТОРРЗУВУАРООТА с Заст тУви вка о ше ЗУБА АВС орпличчнн ЗК т вкщУу ТАМ В зе І; МЕНЯ ту ї ЕН пух
ТР-ЗЕо ОІВ УХОДКРОСАРУУ ВСМ у ВУССУЄВОВСЬУЄРООВЬКІЯ весвЕМВЕВОВ АВМ ЖЕН НУ ОЕТЕЕВУ Є чаги
ЗЕ які ОЕМ МТАТІ те фік В іще кт Аве КЕ ЗСААВ " АТС АТВА ОМА МЛС ЗАЕ ІБУЗБ5ЕТУУАСНУ я що РОКСИЕУУУ У часі МЕ 4: МУУкОООТКЕТ теми у каВЕТІАГУЧВК
ЯКОЮ МС 13 дет вМгва ЕВАКІЗТАУТУЄА ЗчеКМ ме УпУДЯЗОСТІ іа ди АВА ОВО рев тис 4 хх А У же гекех Ша нас
СІОМТО ВІ БАВУСОКУТИ 138 ЗВІЗКО НО МО:
ТР-З СОЯ УСНА ТО Зк ЗОМУТТСКАВО ее А 1 сОвОУРЬ Іа Шк й ОСКАР У аа ІГРИ МОм СУК ЕС А кс ние ее КОТ САСТЬ ОБУВЗМЗСКУАЯЯВОХ МВТ САН в ПОВЕ тічвЦОоРЕ фоні трі убінкрекітікс ЕИЛО ту се ск Мч г9У мання ху м м ХХІ 5 хе» ко У га: є схе ем В й «УЗ
КТ ЕЕСОЮ МО: 158) гоосткУю | МУК у ВАТАМЕКВНІ пет
ЕМ? як АБУТЕЕНТТАУУ ТА ль п З МЕТО АААЄ саму САУ В
ОЮМТОЗРЕВІ ВАВ мил воУмваст вк ен
НраИи Кі З ЗАБУВ М ТТ Кия шо щі
ТР-ЗСЗ МІНЕНІОЛУ ОКО КАК я ПТСВАОТОМОГУКНО (БОЮ
КАН кох щі ОК ЗКі Е УЗ ав М х май У УК, Зк шим ЗКУ ОЕ ЗАВ СЕУ З ЛЕ І Б САД
ЗЕдУуту се с СКУ Ж Ні скіхоемр РЕЯ | Гі У Мел сл х З і ксдА
ОБАУТУСОС УВУ КЕТІ ЗОВ НТ УМО УуУКаАВеКСЕ щі
У з «ТЕ ТК х Микиту ЕХ чу зам вті М ЗУ ТКОсОТКуєі ЕІ БОБОВІ ТО БУКС ЗКОКЕАЛЛУЄ
БЕЗ Ск ТА Ес ТКМЕЧК ТО "за УкавВЕнавОМЕ НЕК ж чно 1 УБІК ТОМ кума ОКОМ о | КЕ Н Ей) ее АВОС ТАКІ МОВА Май СКАКО ТАУчуУСАВІ В Ка трано иа чн ТАВІБСВООКО ТОМО узвостьуУТУВ мне -ЗН2 | ЕН тт СОСКА ям СН ди З ГУБІ МС ТА зе оМЕ МЗАКЧУЄ МУ С ЗКА у ек ХА ЕЧО В мое: 144)
ОН Кт ЗЕМЕОМТАТІ «М ЗК КТ у мамо ОБОВ Б БСАде і
ОБАОУУСВВААКО ЗТАТЬЛІВОТОАЕ ЗеТнЕуу МЕ АчНО осо Ат
ЗОЧчЕСІ М ща ва ЛОВОТКЬТУ, МБББОВУ ІМУАОЗУКО ВЕ БЕЛА чешевненнио; ТУ | Том ом КЗУКОКЕ «вВлщоК ну й п- й й КК Ж че чк ай Жх с
МЕ ТООВБИЧУЄ РаДАНУ УТ «БАКОТАМУ НАВ печах о с "еваУзУуавОнстАВ | С мим УТУЗО ІВ ВД САВУНУ ще (ЗЕКАНІАРК СТАВІ ГАНОК ЗБЕ НІ СЕ ла
ТР-4А7 де сн Му женкеча ЗАД я НА ск ій У г ВС серове ще СЕ Я БТ
НЕК прац сви АПУ ОЕТЕККуй зауаРОСТЬКОЗСААВ пан «ПОМ МТАТТ НЗЕКІ не зу ПАНА ях ПОСААХ
ГЕАВУУЄ ЗАУ лесі М ТАТО ОАЕ БО о иКАНЕЯ АРОК ЕДАУ щу ге ЕКЗ пази уУкасотТкТ т | в "ТАОВУКОВЕТІВЕ од
Кос БЕО МО: 15 кообткоту ЕТО МкВ КА Кут оКепаКОоМОКМ х 15) МУКО АЮ "АЕОТАУУУСАНАВИ
Ї пк РОД отТуча САНАВЬРУ
А УЮ Зп в
НО Б НК ЦО МОХ
Клон
ГИКІ ТОРОЄУВУАВООТАВІВСВООА, омоечЕЗОСООСУЄОЄ ій ГКІ ЗСААВ іх В Кх а ьх СО; А ЕК х леж фекюдех реє я й, я с ж су кА: хх Уь інкочи А вм тя іити тя ххличекни ЯКО ЕМ ОМЕЛА УКОАРОКОЇКУУУЄЬ
ЗКУТУАВУТВОКРОСАВЛУЮВОМК ее екв а тюлю вики
ТР 4 дО ГУ З 5 ЩЕ ІЗ Е «25 5 в ї їз у ЕЙ і с зт д У БІ у У ОБУ КО : зх ТА ГПК
Й ООН КЕ КАН МОН Я БЕХ ЯК ер хе ек а му джу хх ле ВЕ жи
КОКАМУУСОКУ ТВО Укодотк,ту ТБ ОММВСНАБОТАМУУСАВЕМУ,ОУ
Іа Ки ЯКІ АКІЕМ Ірееа дахи и Кт НУ Юре
ПОС ЗЕО НО МО 154) КОУУУЄЮ ТУТ УВК О НО МСЕ бек жк жу ож КО я зи: житт З 53; ур кт пт кА кв
ОУМТОВи Ві вУТРОЕРАВІВСНЕВО УСьКиВОгОвУКеВОТьВи ОВО в хек види кіно МОУ ЗЕМОААУМУВУЛ НОВ ОНОКЕУУЦОВ
ВІУЕВООМТ УМА ОКРОЗОВРОМ дк и ля і сс де
ІОН АСК ЛМГ ТЕ ОА и Ту кишку МОУ му Как ЇМЕ тп ОК
ТР-АВ7 | УКОБМКАВОСУВОВЕВОВОБО ТОК ие ги Мету АХУУ У тВЕАНК пиво А ТАНК Ки МО КЕ СН 1 М і Р ЕОТАУ у і: ОМ у НО
ІВВУКАЕВУСЄСУУСОВОЮВУР ТО ХАІ КМЧИМЗ ОО УТ ЕВ
ТКУ Т І БЕО НО КИ КВ кода зо уч
ШІ І Й І Й ВСЯ ще ще причи сх ще РАЗ ж ВІ сх ях ту ; зе й ТЕХ т І і їх їх й й ГУ
СН ТОВРЗУВУАРОЮТАВІЗСВООрА, | ЯМОБУЕВООСЬУЧЕООТЬКЬВСААВ ех іде ТУ рух со" СЕ ЕКО АМОУУУ ВООЗ КО КУУ ЕН
СКС УВУ КО ВКРООАВУ УГИСНІМК | ех шале тт ЗНА
ЗЕВС КИМ АС СКУ В БУВ УДК» УКВ
ТР-АЕВ | ВРЕСНРЕВКВОВМВОМТА ПТО ТА М ехАЖКІМЕ КАШКУ ДУ А ТИВ Ж зве я кедухо нки ченні мукхх пекли ть и | Б ЯМИ КАКОТАМ У УСАКТЮ У СУМ
КОАТУУ СБУ Ї і: БО УКОС Ї КІ ух дату ги 5 г УЖ м, Тих ооо Мо в СОСТАВІВ НО МОХ
МКК М ТКАНІ БЕК, ха 154) міну зем кін Ре ХХ мм ле хо почни ду й І Ка їх хі ве їху хе 5 Е ху ГУ у ї: хх
СТЕ ТОРРЗУВУАРООТАВІЗСВООКІ, | ЗУЦЕУКАСОВІ МОР ОСНО ВАВ
М ОАЕ ЗА ГУ ЮЕУТГИВ Ск БТ УАМНУ УКОСУ. У НЕ
СЕКЗУНА ТСКЮКРОВАВАУТУВОТОМВ о их ючтч д чо лих тех пе
ТР-4с8 | ВІСН ЕВЕВОВМЕОМТАТ ПО ТОДЕ ща УУАВВУКОВЕТВНОМОКМ 7 ТОК У о ББЖ МАЙУКУ Ї сер ар ю чи пе ро сх ов мужів ууртьх че дме етеру Але ееть А І ТО ОМВЕМАВОТАУУУСАННОЯВКУ
ЗЕАВ СОТ У МУКОЗОТК У я АННЯТІ КРРУННО ПКУ ЦЗ ВІ ! 15
ОСІБ ТОРЕБУВУАРООТАВІВОВОЮЯ | УСІ УЕВОВСІМОРСОВЬКСЗСААВ очі далека ся хо ЗК ТЕЗОНАМНУ УВО КОКИЛУВУ
ОККТУУНАТООКРОВАВУУТУЄЮММ | озелтетяткіми х че пр мур хека вт
ЗЕ Ну АТ СТЕКТИ В БУК МАСОК ТУКИОМОКИМ
ТР-АНВ | КРОІСНРЕВЕ ВО ЗМУ СМТАТЬТІВО ТА | очхакич; малеча тики х рити зам тат ТУ АННИ ЕМ тТи | СИ ОММК АКТАМ УУСАКОЮТУ
БОБАБТУ УСТАВ УКМУКССОТКЕ ях як дичні китх них уктхия РУ Мі тис НУ: У У УКАВАНУОЗОЮТЬУТУВО Ну Ю МО:
Перехресна реактивність щодо мишачих ТЕРІ
Вищезгадані 44 людські ТЕРІ-з'язувальні клони тестували на зв'язування з мишачими ТЕРІ в
ЕСІЗА. Було виявлено, що дев'ятнадцять антитіл є перехресно реактивними щодо мишачих
ТЕРІ. Щоб полегшити дослідження, використовуючи модель гемофілії у мишей, ми далі характеризували ці 19 антитіл так само як п'ять антитіл, які були специфічними щодо людських
ТЕРІ. Представлений набір даних показаний на Фіг. 1. Жодне з цих антитіл не зв'язувалось з
ВЗА або лізозимом в ЕГ ІЗА.
Приклад 2. Експресія й очищення анти-ТЕРІ антитіл
Анти-ТЕРІ антитіла (як Рар-фрагменти) експресували й очищали від бактеріального штаму
ТО1. Коротко, єдина колонія бактеріального штаму ТО, що містить плазміду експресії антитіла, була вибрана й вирощена протягом ночі в 8 мл 2хуУТ середовища в присутності 34 мк/мл хлорамфеніколу і 1 956 глюкози. Об'єм культури 7 мл переносили до 250 мл 2хуТ свіжого середовища, що містив 34 мк/мл хлорамфеніколу і 0,1 95 глюкози. Після З годин інкубації додавали 0,5 мМ ІРТО, щоб індукувати Раб-експресію. Культуру витримували протягом ночі при 25"С. Культуру центрифугували до грудкування бактеріальних клітин. Грудки потім ресуспендували в Вид Висхіег лізисному буфері (Момадеп). Після центрифугування супернатант бактеріального лізису фільтрували. Баб-фрагменти афінно-очищали через колонку Мі-МТА (Оіадеп) відповідно до інструкції виробника.
Приклад 3. Визначення ЕсСрво й зв'язувальної афінності анти-ТЕРІ антитіл.
Очищені ЕРабр-антитіла використовувалися для визначення ЕСво анти-ТЕРІ антитіл до людських або мишачих ТЕРІ. ЕСхо оцінювали в ЕГІЗА, так само, як описано вище. Результати аналізували, використовуючи ЗойМах. Зв'язувальну афінність анти-ТЕРІ антитіл визначали у дослідженні Віасоге. Коротко, антиген або людські або мишачі ТЕРІ, іммобілізували на СМ5- чипах, використовуючи аміноз'єднувальний комплект (ЗЕ НеакпсСаге) відповідно до інструкцій виробника. Кількість іммобілізованого ТЕРІ коригували до маси антигену, щоб одержати приблизно 300 КИ. Антитіла Бар5 аналізували в мобільній фазі при принаймні п'яти різних концентраціях (0,1, 0,4, 1,6, 6,4 й 25 нМ) очищених антитіл, використовуваних у дослідженні
Віасоге. Кінетика й зв'язувальна афінність обчислювали, використовуючи Віасоге Т100 оцінювальне програмне забезпечення.
Як показано в Таблиці 3, 24 анти-ТЕРІ Рарз» показали різні ЕС5о щодо людських ТЕРІ (0,09 до 792 нМ) і мишачих ТЕРІ (0,06-1035 нМ) і афінність, визначена Віасоге, була відповідно різною щодо людських ТЕРІ (1,25-1140 НМ). У дослідженні Віасоге Гар5 щодо мишачих ТЕРІ, варіація афінності була меншою (3,08 до 51,8 нМ).
Таблиця З
Зв'язувальна активність 24 антитіл проти людських або мишачих ТЕРІ, як визначено ЕГІ5А та
Віасоге (пТЕРІ: людські ТЕРІ; тТЕРІ: мишачі ТЕРІ; Мед.(негативний): сигнал був меншим в два рази, ніж фоновий; МО - не наданий) 11111111 Зв'язуванняєСю(нМу | ///// Афінність(нМ)їд З 111 ТР-2АВ | 0097..ї7.7ю7р7р7р7рИрД0067771 17111725 17711308
ТРАС | 060 1777171710607771 17120111 993
Приклад 4. Перетворення анти-ТЕРІ Раб до да
Всі ідентифіковані анти-ТЕРІ антитіла є повністю людськими Еаре, що можуть бути здійснено перетворені у людські (дО як терапевтичний агент. У цьому прикладі, однак, вибрані
Еарз перетворювали у химерні антитіла, що містили мишачий константний регіон дс, таким чином вони є більше прийнятними для тестування в мишачій моделі. Варіабельний регіон вибраних антитіл пересаджували у ссавцевий вектор експресії, що містив мишачі константні регіони. Повністю зібрану молекулу дос потім трансфектували і експресували в клітинах НКВ11 (Меі та ін., Мої. Віоїесппої., 2006, 34: 165-178). Супернатантну культуру збирали та концентрували. Молекули анти-ТЕРІ ІЇдо афінно очищували через колонку Ніїгар Ргоївїп Сх (СЕ
Неанйсаге), супроводжувану інструкцією виробника.
Приклад 5 Селекція анти-ТЕРІ нейтралізуючих антитіл
Анти-ТЕРІ нейтралізуючі антитіла вибирали на основі їх інгібувальної активності ТЕРІ за трьома експериментальними умовами. Активність ТЕРІ вимірювали, використовуючи
АСТІСНКОМЕЄ ТЕРІ дослідження активності (Атегісап Оіадповіїса Іпс, Фат/ога, СТ), три стадії хромогенного дослідження для вимірювання здатності ТЕРІ інгібувати каталітичну активність комплексу ТЕ/ЕМІІа, щоб активувати фактор Х до фактора Ха. Активність нейтралізації анти-
ТЕРІ антитіла є пропорційною кількості відновленої генерації ЕХа. На першому етапі очищені анти-ТЕРІ антитіла культивували з людським або мишачим рекомбінантним ТЕРІ (КО Зуєкіет) при визначених концентраціях. Після інкубації зразки змішували з ТР/ЕМіІа й ЕХ, ії потім вимірювали залишкову активність комплексу ТЕ/ЕМІІа, використовуючи БХРЕСТКО2УМЕЄ ЕхХа, високоспецифічний їХа хромогенний субстрат. Цей субстрат розщеплювали тільки за допомогою ЕХа, генерованого у дослідженні, вивільняючи п-нітроаніліновий (рРМА) хромофор, який вимірювали при 405 нм. Активність ТЕРІ, представлену у зразку, інтерполювали від каліброваної кривої, побудованої з використанням відомих рівнів активності ТЕРІ. Дослідження виконували способом граничних точок. У двох інших параметрах настроювання, анти-ТЕРІ антитіла вводили в нормальну людську плазму або гемофільну плазму, і відновлену генерацію
ЕХа вимірювали.
Приклад 6. Дослідження скорочення часу коагуляції при подовженому протромбіновому часі (аРТ) анти-ТЕРІ антитілами
Дослідження подовження протромбінового часу виконували, власне кажучи, як описане
Умеї5сп та ін., Гпготбровів Кев., 1991, 64(2): 213-222. Коротко, людську нормальну плазму (ГАСТ,
Сеогде Кіпод Віотеадісаї), людську ТЕРІ збіднену плазму Атегісап Оіадповіїса) або гемофільну А плазму (Сеогде Кіпд Віотедісаї) одержували, змішуючи плазму з 0,1 об'ємами контрольного буфера або анти-ТЕРІ антитілами. Після інкубації протягом 30 хвилин при 25 "С зразки плазми (100 мкл) об'єднували з 200 мкл відповідно розбавленого (1:500 розбавлення) 5бітріавііп (Віотецйеих) як джерела тромбопластину, і час коагуляції визначали, використовуючи фіброметр
ЗТА4 (5іадо). Тромбопластин розбавляли з РВ5 або 0,05 М Трис буфером (рН 7,5), що містив: 0,1 М хлориду натрію, 0,1 95 бичачого сироваткового альбуміну та 20 мкМ хлориду кальцію.
Приклад 7. Скорочення часу коагуляції крові у дослідженні КОТЕМ анти-ТЕРІ антитілами, самостійно або в комбінації з рекомбінантним фактором МІ або фактором ІХ.
Система КОТЕМ (Репіарпапт Стб) включала інструмент із чотирма каналами, комп'ютер, стандартні плазми, активатори і доступні чашки та голки. Тромбеластографічні параметри гемостатичної системи КОТЕМ включали: Час коагуляції (СТ), що відбиває час реакції (час, необхідний, щоб одержати 2-мм амплітуду після ініціювання збору даних), необхідний для початку коагуляція крові; час утворення зсідка (СЕТ) і альфа-кут, щоб відбити поширення
Зо коагуляції, та максимальну амплітуду й максимальний пружний модуль, щоб відбити твердість зсідка. У дослідженні КОТЕМ оцінювали 300 мкл свіжої цитратної цільної крові або плазми. Усі компоненти відтворювали й змішували відповідно до інструкцій виробника, зі збором даних для періоду часу, необхідного для кожної системи. Коротко, зразки змішували видаленням/розподілом 300 мкл крові або плазми автоматизованою піпеткою в чаші КОТЕМ з 20 мкл Сасі» (200 ммоль), з наступним негайним змішуванням зразка та ініціюванням збору даних. Дані збирали протягом 2 годин, використовуючи керовану комп'ютером (версія 2,96 програмного забезпечення) систему КОТЕМ.
Зразковий результат дослідження КОТЕМ у виявленні впливу анти-ТЕРІ антитіл на час скорочення коагуляції крові показаний на Фіг. З та 5. Фіг. З показує, що ТР-2А8-Рар скорочував час коагуляції у людській гемофільній А плазмі або мишачій гемофільній А цільній крові, самостійно або в комбінації з рекомбінантним ЕМІІЇ, коли система КОТЕМ була ініційована
МАТЕМ. Фіг. 5 показує, що анти-ТЕРІ антитіла у форматі дос (ТР-2А8, ТР-3О1, і ТР-3С2) скорочують час коагуляції крові у порівнянні з негативним контролем мишачого антитіла Ідзе.
Базуючись на цих результатах і розумінні в цій галузі, фахівець очікував би, що ці анти-ТЕРІ антитіла також скорочують час коагуляції у комбінації з рекомбінантним РІХ у порівнянні з одними тільки цими антитілами.
Приклад 8. Іп міго функціональна активність анти-ТЕРІ антитіл
Щоб досліджувати антитіла ТЕРІ у блокуванні функції ТЕРІ використовували як хромогенне дослідження АСТІСНКОМЕ, так і подовжений протромбіновий час (РТ), щоб перевірити функціональну активність антитіл, отриманих від пенінгу й скринінгу. В обох дослідженнях моноклональні щурячі анти-ТЕРІ антитіла (50 Бузіет) використовували як позитивний контроль, і людські поліклональні Бар використовували як негативний контроль. У хромогенному дослідженні вісім з антитіл інгібували більш, ніж 50 95 активності ТЕРІ у порівнянні з моноклональним антитілом пацюка (Таблиця 4). У дослідженні аРТ всі ці вісім анти-
ТЕРІ Рарз показли високий інгібувальний ефект, скорочуючи час коагуляції менше 80 секунд, і чотири з восьми Еар5 скорочували ЯРТ менше 70 секунд. Залежність дози чотирьох із представлених клонів у скороченні аРТ показано на Фіг. 2. Однак, інші людські анти-ТЕРІ Рарз з низькою або відсутньою інгібувальною активністю ТЕРІ також скорочували час коагуляції у аРТ.
Наприклад, ТР-384 і ТР-2С7, показуючи менше, ніж 25 95 інгібувальну активність, могли скоротити РТ до менше ніж 70 секунд. Простий аналіз лінійної регресії інгібувальної активності та аРТ пропонує істотну кореляцію (р-0,0095), але велике розходження (К квадрат - 0,258).
Таблиця 4
Функціональна активність анти-ТЕРІ антитіл іп міо, визначена за їх інгібувальною активністю в дослідженні людських ТЕРІ і дослідженні аРТ
Один з анти-ТЕРІ Рар, Рар-2А8, також тестували у дослідженні КОТЕМ, у якому використовували людську гемофільну А плазму з низьким рівнем фактора МІ або гемофільну А мишачу цільну кров. Як показано на Фіг. З, порівнюючи поліклональне кроляче анти-ТЕРІ антитіло, РГар-2А8, показав подібну активність у людській гемофільній А плазмі, зменшуючи час коагуляції (СТ) з 2200 секунд до приблизно 1700 сек. Коли використовувалася гемофільна А мишача цільна кров, кроляче контрольне анти-ТЕРІ антитіло скорочувало СТ від 2700 секунд до 1000 секунд, тоді як Рар-2Ав скорочують СТ від 2650 секунд до секунд 1700. Ці результати вказують, що РГар-2А8 може значно скоротити час коагуляції в людській плазмі й у крові миші (р-0,03).
Приклад 9. Функції анти-ТЕРІ антитіл після перетворення у химерний дО
Іп мійго дослідження фактора генерації Ха і подовжений час протромбіну вказує, що принаймні шість із 24 анти-ТЕРІ Раб, ТР-2А8, ТР-283, ТР-206, ТР-302, ТР-301 й ТР-487, можуть блокувати функцію ТЕРІ. Щоб полегшити іп мімо дослідження, використовуючи гемофілію А миші, ми перетворили ці шість анти-ТЕРІ людських Бар5 у химерний Ід, використовуючи щурячий ізотип дсС1. Вектор експресії (0 був трансформований у клітини
НКВІ1 ї експресоване антитіло було зібрано у супернатантній культурі й очищене на колонці
Ргоївіп 5. Коли представлений 206-Раб клон перетворювали до Ідс, 206-905 показав двократне збільшення зв'язування ЕСзхо з людським ТЕРІ (від 0,48 нМ до 0,22 нМ) і 10-кратне збільшення мишачих ТЕРІ (від 5,18 нМ до 0,51 нМ). Результати зв'язування ІдС-206 з людськими й мишачими ТЕРІ, показані на Фіг. 4.
Приклад 10. Ефекти на ступінь виживання при моделі гемофілії А (НетА) у мишей з поперечним розрізом вени хвоста
Модель поперечного розрізу вени хвоста миші була встановлена для фармакологічної оцінки. Ця модель моделює широкий діапазон фенотипів геморагій, спостережуваних між нормальними індивідуумами й індивідуумами з серйозною гемофілією. Для цих досліджень використовували самців мишей з гемофілією А (8 тижнів й 20-26 грамів). Миші були дозовані через інфузію вени хвоста анти-ТЕРІ моноклональним антитілом (40 мкг/миша), самостійно або разом з фактором коагуляції крові, таким як ЕМІІІ (0,1 МО/миша) перед пошкодженням. На 24 годину після дозування ліва вена хвоста в 2,7 мм від верхівки (у діаметрі) була розсічена.
Виживання спостерігалося більше, ніж 24 години після поперечного розрізу. Виживаність була продемонстрована, як залежна від дози, коли вводять з рекомбінантним ЕМП (дані не показані).
Дані, показані на Фіг. 8, були від двох окремих досліджень (п-15 й п-10, відповідно). Результати показали, що ТР-2АВ8-ІДО значно продовжив виживання мишей з гемофілією А, порівняно з контрольним мишачим ідо; і, у комбінації з рекомбінантним ЕМІЇ, показав кращу виживаність, чим тільки будь-який агент самостійнно.
Приклад 11. Додаткове скорочення часу коагуляції і час утворення зсідка комбінацією анти-
ТЕРІ антитіла з рекомбінантним фактором МіІа
Комбіновані ефекти анти-ТЕРІ антитіла й рекомбінантного ЕМІа (Момо Могаї5К) оцінювали у системі КОТЕМ, використовуючи ЕХТЕМ (1:1000 розбавлення) і мишачу цільну гемофільну А кров. Вказане кількість анти-ТЕРІ антитіла, ТР-2АВ-ІдО ("2А8"), і рекомбінантний ЕМміІТа ("ЕЄМПа") додавали у 300 мкл цитратної мишачої цільної гемофільної А крові, і коагуляцію крові ініціювали, використовуючи систему ЕХТЕМ. Фіг. 9 показує що додавання ТР-2АВ8-Ідо або рекомбінантної ЕМПа мишачої гемофільної А цільної крові скорочує час коагуляції і час утворення зсідка, відповідно. Комбінація ТР-2АВ8-ДОС і рекомбінантного ЕМііа ("2А8-ЕМІа") додатково скорочує час коагуляції і час утворення зсідка, вказуючи, що комбінація анти-ТЕРІ антитіла з рекомбінантним ЕМііа корисна в лікуванні пацієнтів з гемофілією з або без інгібіторів.
Приклад 12. Скорочення часу коагуляції анти-ТЕРІ антитілами в ЕМП індукованій інгібітором людській гемофільній крові.
Вибрані анти-ТЕРІ антитіла, 2А8 й 487 були також протестовані у дослідженні КОТЕМ, використовуючи нейтралізуючі антитіла ЕМ, щоб індукувати гемофілію в цільній крові від негемофільних пацієнтів. Фіг. 10 показує, що нормальна людська кров має час коагуляції приблизно 1000 секунд. У присутності ЕМ нейтралізуючих антитіл (РАН, 100 мкг/мл) час коагуляції був продовжений приблизно до 5200 секунд. Тривалий час коагуляції був значно скорочений додаванням анти-ТЕРІ антитіла, 2А8 або 487, що вказуює, що анти-ТЕРІ антитіло корисно в лікуванні пацієнтів з гемофілією інгібіторами.
Приклад 13. Зв'язування інгібіторними анти-ТЕРІ антитілами Кипії: домена 2 людських ТЕРІ
Вестерн-блотинг й ЕГІЗА використовувалися, щоб визначити, який домен (и) зв'язують ТЕРІ інгібувальні антитіла. Рекомбінантний повної довжини людський ТЕРІ або ТЕРІ-домен використовували для цих досліджень. ЕГІЗА дослідження було подібне до Прикладу 3. У
Вестерн-блотингу людські ТЕРІ або домени додатково включали 4-12 95 Вібв-Тів 505 РАСЕ рухливий буфер МЕ5 (Іпмйгодеп, Сагієрай, СА) і потім переносили на мембрану целюлози.
Після інкубації із інгібувальними антитілами протягом 10 хвилин мембрану промивали три рази, використовуючи систему ЗМАРІ (МійПіроге, ВіПегіса, МА). НЕР кон'юговані віслюкові анти-мишачі антитіла (Ріегсе, Косктога, І) в 1-10000 розбавленні культивували з мембраною 10 хв. Після подібного кроку промивання мембрана була розвинена, використовуючи субстрат Зирегзідпаї (Ріегсе, Коскгога, І). Беручи до уваги, що контрольний анти-Кипії7 домен 1 антитіла зв'язується з повною довжиною ТЕРІ, зрізаний ТЕРІ й домени, інгібувальні анти-ТЕРІ антитіла тільки зв'язуються з ТЕРІ, що містить домен Кипії; 2. Це вказує, що зв'язування з Кипії7 доменом 2 необхідно для інгібувальної функції антитіла.
Таблиця 5
Домени, зв'язані антитілами, як визначено Вестерн-блоттингом й ЕГІ5А 17111111. ф|Анти-К!| тю | ТР-2АВ | ТР-283 | ТР-2О06 | ТР-ЗС2 | ТР-ЗС1 | ТР-4В7
ШИТИ ШИ ШЕНИ НЕО МЕНЯ ПОСТИ МЕНІ ЕЗНИ НІЕЯ ня ня ня ня ня ня ня довжина окяКкак я | - ЇЇ 5 | 5 ЇЇ 5 | 5 | їх 1 5
Как 1-3 | - Її 5 | 5 її 5 | 11 км 1317-17-17 -117-1-1 1
У той час як даний винахід був описаний відносно певних втілень і прикладів, потрібно мати на увазі, що різні модифікації й зміни можуть бути зроблені і замінені еквівалентними, не відступаючи від суті й змісту винаходу. Опис й приклади повинні, відповідно, бути розцінені як ілюстративні, ніж такі, що обмежують обсяг винаходу. Крім того, всі статті, книги, заявки на патент й патенти, згадані тут, включені посиланням у всій повноті.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110» Баєр Хелеокер ЛЛСІ
ВАНГ Жуожі
МЕРФІ Джон
ПАН Джунлянг
ДЖЯНГ Хейян
ЛІУ Вінг «120» МОНОКЛОНАЛЬНІ АНТИТІЛА ПРОТИ ІНГІБІТОРА ШЛЯХУ ТКАНИННОГО ФАКТОРА (ТЕРІ) -1305 М5В-7329 РСТ -1505 05 61/085,980 -151» 2008-08-04 -160» 430 «170» Раїепійп мегзіоп 3.5 «2105 1 -2115 330 «212» ДНК 213» Людина «400» парус ко пока : ще г їх ка : ре У З їдо г 4 за евю по повла Е а : шал В ще 5 Іо -21052 «2115110 «212» Білок 213» Людина «40052 їв ол бе Ка Бех Су ех бе Вр об ків бла Кв Тбюк беж УВУ ее Ах АК «2105 3 учифизеті тич пити жук Кт гетри Я тету іт Ше УТВІР Ти ди и ик вв, до не кв кн км ва в а м в а в нн і а п в п в вк во п в п а п НІ У
ПО и п со НИ ЗШ НИ с не НН Не ит
ТІМОТІ ПМ МОМ ХХІХ хм Ле ІЙ ЛИПИ шим СИЧ ПОМ нку
ІІ тОшКивльме «юЕ о сеиК т КТ пт ут люті сюжет листи Мт па п МУ МИ АТ ючи уча М брама МА І ПрМшУчошехиМм От МКМ УримЬн мл ЦЕ У КМ сток див рогозу КОКОКОК піни Кроки ве ЕКО кити и бари икир и НЯ я З УА мА МОЖ МАМА МТА МА А ТА ША М МСА КУА КАМ КУТ МУКИ И МИ ки УХ еру тд дикції тритиу БухгчкігуМ о еУціМО пфгУкуихет ект жо мок Бо ИзЕЖию гук сю рив пл шити иа СИМ мули ВМП ФАП НИХ «Б о о о Уч се фе ють. фе им фе пю0феСпу дя Кк пу и В дики и ДК п ори пд кри юки бух
ПОД ля ЛК МОМОТ М Ху т ТІ МІНИ УМ ЗЕД шо І ши я ме на пон нн Не НН НН нн в на НН а ВН НК НН мк ож у домі ле Ух ожщщеМ УЮ МАО УСТА. МАКОМ ДАЮ МЕМ захи А СМ ОЬА МАСТІ шок лидо АЮ л гУ тп чок
Н щу М КУ пе о цейі ВЖЕ вима див Суд сш УЮ ЩО ую ЛЬ М Ст ще НУ АЖ:
Ух я сх
ОО «У ІЙ толока Мухін луче кя о ЛЮ шу тих ПИ кто Ер юю тою и сину ху
МАЛЕ ЧИТ: УЖ АД ЖК. АУД ДМ ЖУДЛ т оДлк де МУК ху ПУІУЮК УМА СА С СМОМ ТЛ СУТ.
М ВЯя мож їх пі ях ще ек з ту п ся. си п тих ЗТ У й ра Фу ин нн а ма НО Нав на ни я А НН о Кв НИ На НЕО
НЯ УТА МОВО КАХ кА ХМ ХВ ВУХ ух УМ ке ее ен Кия пом; роде Кам шк щої м гя ск кан тити роя о У я. КОЛ я ще. Уроки Щкх г. Мои У к Би я х. ня росвешия пот Бе а НН А Ук а и КУ ІЕМ Я КОоМше У Ду щен МІ шо шт и он ть м он в НН ва Кк я МАМ АОС ЛДєуО беж Об ЖАУВЛУ щлИМ А ЖМауХ ААО ДАМА У цл МО ЕТ МО нн не о и НН в НН в Но НН НН НН ак а Нр НН НН и НН На
МІД бал АХ. ЖАЛЬ ел де АК ККЛЬ дВАЛЖ ЛІК ОХІК АННИ шву АК МОХ
УМ, ЦЕ МУ хі о Дкть тім Ада ща туз СПК и стае щік тою пек дат щі ер о
ВУ а Не КС Ма ян СК В СИН ЯК В з п В М а з п Ст М, М а п ЕЕ о я КЕ ЗМ В СН
НН У, ол
КУ ИЙ МКУ ни нави ни нан НН НК ЕН НО
УА КИМ ОКА КУКА МЕЖ МЕМ МА МОМ МТУ хх І
КОМИ Мах
Зап ММ З М и я ШМД М ю МКІКАЮ К Я Я САТ пе де ож р ие п дами уп и ЩОКУ ее и КВ С С о ня ит дриихлвикиих ЖІ ти У КМУ хОлях при иа слсемл ши пІЕМИ ПІВ ОКИС ТОНИ СІМ ЯКЕ М пог : : : : «ох ее и НН и НН вн в НН и ОН с.
МОЖ Се шли нк ОО У Бе ММ ЛУ ІА У КУ ХО СКУЛ КОН КИ ЖІ пк, сим Ме ЖК домом утри ери Мур пеки тиж ит дує пут юки при ЕВ тКтФуВуиї Ох жечзужіжуУУЄЬИ ФДМ и Е ЗЕ КАК т У ДАІ ЩЕ МКК А В ТВ В ІА, ОПЕРУ АКВА ОМА ЗИ ТЛ. А МУК Я ЛИ ро чи Вени и дж вот яки 0 фню пу 1 4ю фетЯи про оюм дттувиу их я УНН сраки. МКМ мули Си В УМ Аж пек ю аю Ку и Фодрдути М У м ет житя пи
ЕНН я ВИНА кн ЕК ОО НК ОКУ шт кхої
Федик й у Ж оаму Сом М ум їм Жумему тим 77 шен: ин Що шо ун тю БЮ
ФдЕКИ АТ МУ НЯНИ МІЙ САС ОЕМ мА МИ У мкА ТОД ша чо уж АОКІ зо хо х щої а ся 2 що що. х што ж соя : ст «кА бак біле дм ої бок г Б Ко піс А ЩІ й дт іш мому їли лі г ССС уУщі
Ав зер и о я о ол ка с а а и ко ка В і В в п В В У М В З тютх «и тт доли ди еї шт по. ух хе : ті ит вч що ші «кл ку «ка 2 пох
Мали Пд 2 ІІ жу пух арку хо ТІ т Тимур ша щі Гі Мао піщ: бо СУ ІТ. се Це о мжЕ шеУ. БІТ Ід ршТ ВІ ший МхвіІ 11 пі: я КУ щу ех Я т поши 2 шин ХО. пе ол тк зась Лотки Те Сх шлю Щи хя тн ик м шт Ще ер Оу (ЛІ і Бека (53 уж мя Жан БК ло
УА ШУМІВ О2МІХТА. БІДІ яАКОМО КАХЛЮ КМ пе МИ ЖК кА ЖАТИ ДАІ СИТА УК Ж МІХ, пт пи оц
А о У оку пе дутю СЛ дн р що тру ХУ СТ ду дю ЕТ, М ух Вр Му ФЕЯ
ТК ІК хи у ЛУК ЮК МА ІТК леж КІКМ ов с халуу. КХКК са Кр які м т Ша їх щі ши цк За МА;
Мошт ЩО ДО Ду хни ПА Ує я хАО ВТ Лу УЖ М обходи ОЇ щу ПИ да ТИХ ЩЕ Х
ТКА а ою АЮ ФМ Е. 1 УК ЕК УЮ МЕЖ Хати ХТХІдт ОМ БКМЖ. МЕЖУЄ ДЕ Ам АХ БАН ву Ії п м нн АН и НН С их, м « шк жі що хх
Ме 1 Мию Щ хи І в р им Ре Ті: у ді ші Й Кк п я ж. ЖАМЖ УДК У ме Моя ВАК АЖ АТ О МДЖ МТ, Ми тк хи дО чук ХХ яти хо
ІМ ких пет иже І чт Куц Код КИТИ ЖЕ уфитирИих сту г ту ге уж и ех ЩА а ення ше ЧЕ да и тА НИ І МИ СИ ХА МІ КИ І ХИ ТЯ ЗЕМЛЕ не ва В У щих хіти шими М Одрі у У С фею Дкду тити ОВО ж ог ВИМИ Утфешиии и ЗТ
М и и ее Ем МАК ие МОМ У ЛА ЖДЕ ТТ. ХАТА КД МЕ АЕЗАЙМАТАД МУМИКІМИ М лм птн манна нн иа в Не п и НН кни НН вне прут сю ні пра рі М ть шип па гІК ол оо ПІ МК А
ЖЖ ЕІ прівижучуе юю в одречамІю ШожеиМ ик рвкм утод плу руч межи ур умах ТА пі В ЕМЕ Ем ОМ ОПІВ Ж АЦТА КМТ ПК по Я я НМ ЗИХРИ КВ ПЛ МХ «ЕМи сх х ре ци их В им рух сити рив ІМЯ меми ик КЕ В ск Міитичитувочічея мМ шви ви ХУ рми а а м ек нн ли п в м п В кв а м М С М В о в в в МО В В т Во М В В с ня КАХ фе ом п мм що те фо уж лю ДИ и Ж живи пи 0 поижижюр мж й и ди В щих ик пдроулютю с пшпштившиипа люде справою шт ши ВОК «ТА еще ки й пи . соч що пух У че г я пкт тіж бді Фрпує бимУ Ширі іт лек фу рі мО їт4 3и Техкр Мощі У; ки ШІ ФЕх шТОИТ1 ЖЕ упо ех» ЖК МУ АС КАМ А МКАсЖ мим УМО пСИЛЯ Ж ошоА. ЛЮ: ЗЖ КИ лм Ну 4 х 37 пу : в М МІЙ ге - г : ще т я що їй их ши Ху У ух, вия тт зх. тих
Ха тжча ЛЮТ би домо ллещ Ог що Щщордо іш 015 и ШРщшО Сббкою Юфещ ам б СТУ
ТЕКУ ТИдЖАХ жа ИЕЕАХ ГИ МІ ме у хи ФАТА СИМ ЖИТИ ХМ ЧІМ ЖИТ АМИО МАМУ ЛУ АЩІ ОМИДМОМО ФАХ Ж тк дує дю щодо их у що у Мт У ше 0 ху фодуту ЇХ 34 у ЩО бу жи з кн ав в п кн п м о м с М м М м І з а п Кк о о и о в В п НК На пр дл БИНЯ
Ух. БНО ТЕ ХУ
М шк Жтше жах ЩІ сл и Мо МУ ИН Пд лижах ОЗ що Алі МУ МІК І
Ан І В НК В МК В З КМ ОО а ЗО В ЗЕ Я КН СВ У КО я ду лі,
Фих М: ке ва ХЕ. що ен нн в НН в на о НН НН На НН НН НН в НН НН я НН
ШКО АЖ УА АК КОКОС МИХ ЖИЛЕ ЖАТИ ЛЬШІХ УХА Ло Ж ФАТУ. КХЕКО МИША ММ м тр ТУ ЕШНку ве
ПА Фу Тим о я НЕК Кн в иа в нн о НН НЕ У нд ро на ГЕчМННЯ ух АМЯО ЖЖ. ІЧ. Дошаю УЮ РО же ба Ж СД БИЮЖ севАІ мА УЖ Ту хм А
А БОНН ЩА тоже Ен Тон ТО пихи. ТКУ В мно лю и ува КЕ Тткухкя ов нн на не ОН
ЖАЖІ м ЖУПМУ МО УМХ ІЮБИО ТЬДО ШшОХІЖІ. ІТИ СХ ОМ ОЮА ММ Су ШАРУ МІС СА ТК ОО АУХТХХ ут кине хг
Ом АОМЯ ОМ там Два же Федр
І. КМ О Е.М СОУ гищ що узсіщ их Ж ог дими их пихи Куди щити зу дит ккд дує жпеже всю юю г шл
МА ку лю о КИМ Кт Ше уи тю М. ВМ МЕТО ТИ МИ МІДНИМИ МКМ ПО ВИК ЕК ху ЗМ у М и ХЕ пн НН и в в НН НН тпЕРАФ ТИМИ МАТИ А еМИХУ МФВ У МИЛІ ми МК мим МО МТА. ТАЙ МАТ ИМИНЛА С КА КК КУ ме по ик ль пе є пе дтп я те пу Же ть вн ли п ле ли ки У хідних; Мити и гусжд уз тІ М ВО Ох
ІДИ шт шли при це Ош И ОКОЕТ ми па я песик и и ин и лій жми тики чити ин ик ил три кв, при ми Ки и т пити жи ки пики ж и
РІДИНА Й ЦІ Спиши й ОМ Км ех он ВМД ІК ХТО ОТ Е І И «ЛК М нн нан НН ве и НН а не з виа и в Ни кнн пгт, пащу БК Мол МК КК ПИТ КА ОН ПО Не
Де я ки и м зн ЗК КЕ ВН и З З НВ ЖАОЯ
Можу БО Таню луку ТЛ ж ТЕ с В НК НН НА НН а а НВ НЯ
ЖюВІ А шМ ро СУТЬМК ма КЕ ОК. пи І ли чаш МК лЕ Олю У КОБАНИКИН х ц ож ЗК
Ко ще а М рве и НН и МИ НКИ ин но о ша и НО пшк аю Кок Муз Кк ким жу ащо ЯК ота ж (ТО ЕХ ім ща Тими 5 1 щу рх пивом им юю и щі 7 Е З : ВУ - ї і: з зп
Бе 5 зп пн нн НН НН АННУ міді кА кл ю х жк х чн т
Чуже ру дю Шо Мою ою Хеу та Фа Авт Хо Долю ХВ Кано Мк пе Ох ех а и ЕК М В А М ВЕ СМ Ки З НЕО АК дами Ми А МИ Ух
БЯ их оц
Ум Щі з я їх Ними о Фриясюю охха Можна де ух уки сКХУ хо жує У хх - дош
Щщщт сш у Хухі т жи лити Му ТА А но и с нн и о Йо В Не, ІН А ОН ОН ик мА ФМ жа Ю К и М Си у и ж З о п п м п з а, п с з п о М о Зо МК Я щі Б п лк ЕТО У йно Мих ЛАТ ню и кн ода и ак а НН ІН Чан у Є
ЕВ КО лою АМІМІЮ ДИ жк КТ дО Ту Б Мш НК шк ДМК ОА ІА ЗІ А
К: в у шЦ, си Кт, ЛТь пи пи ня ТІ сдее и ПИ ТКоют ле рес ХУх же ли - мк КоЯ - хе КЯ пл ннк мш хх М «хм ках ЩО що божу Пювиє Му бю В жо ин Сх, души ші Ук с: юю сухе Сх ку о хх ма ки о и Зо ОНИ ЗВ нн о и Ся КОЖ о сЖади ми МУХА ОАЕ КАТ ОССЕЕХ, КЕ САОЛОВЕ ий ще За
Не м хз 2 г - - те ФО т якої шт екв нина р НВ нн уник Зв НН А Не «ши: ЖЖ Ух Ку Марі Яма АННИ МО СКУ ж щи ЗИ ХМ
З жуух кох у,
Наче І тУтьтжеже уяв ут реве ттиЖІВІВММОМ уст ВИМИ каз ожив и жи ежях жи ри и Мо ще росою яна рова ШЕ З І ЗЕ ЗННа е пеою М Вр В ЯКА Ко ОК о З ЗАДНІ ВЕК КО о АЗК ВВ М Ко ю о В КЗ ЕЕ НЕ м дя же жу Уют и ит їж ду В и жи пою джему умо же му им пити полю везе кв вве ка в ви В а аа В З о ж п о Во В ОЗ В а п а п а КК в В ВХ ВО М З В В ВИЯВУ нен ие о нн пу пжи А петиє де я сере ук моно и Ах ФО ккд шуми ямі жд кт : З ки ит ев угзотІТ Ки сук мтс тт ЮК що мМ Мох Кк Кук ю рути тм Мт ох де пе МИ ЯМИ али ца ми ум мих МУ мн мих М ке и мчУвц пики фути пущі СОКОМ діт фе у од пре Ммоміжщо лм в діжа ю и БАК
Ов м о В В ЕЕ Со ак ви пн З о м м В як и вв я п ВО В Ко о НО ЕКО В я Ки КМ клю на ик ту жк мм ім пк пучку ж ми а ик ик у т оф фо ум ям ик сут ими му оц пох
СИМ и щу ТАМ ТАС МИ ТВА МИЛА ПАМ ик Ше ПА КЕ Ко И МЕМИ ММ УА Ми Ат ий перу: кед у у ик вип Од Крем алу фокусу и и че нн чн ен лощах прі щит йо мдф м щем иву ОБ жид ОЇ Холі и жу дети М ІТ ТЕДдОлИч Ж ог ЗІ анна ква в зн м и к о м п па и в а в с п я и ки п с А В и п КО Ел З З Ко У
Мою дж пут
ПОКЛВАТА МУ яю; лк жу толь СО жі ах | кю и Жук б ЛИС Шен ЛЯ юю КІ дя їди мл А УНК АХ ЖІ. ше ВК сплю ХК АСУ ЗИ. ПОЮ лот Жак УБОАЕ 0ОМОАСМ ХЕ БОЮ
З їх пит ау
ІЗ ї МА ве.
Її тод Мусихе Я дж Мам кит Фо сх КИ НИ ЛИ аю СА ШЕ вує Тухч ти зшш тк ми ін ошЕ о сСУуВ май ВАШ с ЕЮ у Пе КщЕ КІ ому ЗИ Ух т чл ЗИ
АНЯ ФО или ЛП мех Уж Тож Км тА Не нн аа ІН А А нн А НН ШЕ
Яку ЯМИВКО ДУ ОД ОМА ЖК лю МАО Ж АЖАСЖМ. ЗаТещО МАТ. За ЩД ЗК АЛ КК МА я - : 2 ї л і: х
Хот АТ по
ЧИ і ке
Хек Ма Жах тк суду УМащ МШшє би ж їх Я юне Ск 1 дм щезає ЗК ин а і п м и км а п пп м я п м п п м і п п нн м і и в а Я до Фк т
Жорую юю Ву Кн Жим ню ін нн он Нв Не секр. мм ШК У АК ж ш УТУМ Бо: ши КО аж бАІІВ А ЕМ сут БУ АТ ЛУ пух
УЗ АТ я: Є з ОМ я У У ще тр ПЕ трі: тюТХ т КЕ МИ тож ЖИ ж Му оте НН Момию Ж гл дм рух М ха о нн ННЯ
ІхЕКЛД ХВ ХМХИ МО УЛХЮ УВІ МО хом аМліф о хИилИ МА ДІ МАТ лАдЛи ММА АХ с я а: гу ФУ мл ху ЗТ
МТ де ен о Ка не А ь ня ую. ди МА си Соуси Ту ПА Ко тю лику мя
Молоду ул фата бфМішнво ФЛ хх сухо гію ШО ре ху Її аию АБ. ул Ля жи ЕК
Бод ВМ Ми БРИЗ у ЖК Ку МОХ ТУ ТИ МЖК є ЯМ ух МК У яті «стук лок ач тлгу пр шу т кп уре лою Аби ЛИКУ ян дек ідею ит ни ни на нн НН Нв о НН ам а
ЖЕК МОТО ТАТА ККУ рити ОДУ ВІКИ ТИ ПАТО МО МОДУЛЮ КІ МУК ІМИ ТИКИ МИ МІМІКУ УТ МИ Ге; пензксу сно зпипаглааеи сей вкаМ аск МУ дит дру. пращ тки киш мія ММ МАТ СТАДНИК Ма МИ КИМ КЕ км Мк нн НН НН о НН зл спе и и и МР МАЙ ОО ВАХА ХО ОА МОЄ МД ХУ ТВО ВІВ М МИМИ МА ЧУТИ Те УТА а МИМІ КО 0 КМТ ЖИМ МУ, МАТ т МЕТКИ ту МІІМумтЖИЄ щі цевих ж ЖдринічиВ ОО дю зи шо ижижт Ех а хм ЕММА МАЛЕ КХ МЕ МУТИ ЕХ СЗУИМВ Мои МЕ МЕМЕМИ ЕТИКА ААУ ЛЕМ УІ МКТЮ ПМ вену ние Нв и нн нн нен не не нн т
М ямок и и кн м в В и В а м В В в В М КВ В ОВ сиди ку ук ПИ рих ль Коротке и Мои ух тла т ККУ 1 0 МДЖ юю сем меми м УК уч верес
Щи фа о ФАСМКЮ їдВур СІК 151 мишу тд що ля ЩА Ат Ж орхіт х ху СШЕЯН я
Ум че Фомін ЖК Мн ичишоо МЛ п я о совАе и и ННЯ ЩО
УХУкУ у. ХК Мом од гі шУух Сл УкшО Міша к ОФ1 р уд Жив г Та Мою Ху кх на а Си ВШ
МАТ. ЖУАНА Лю ДОМА ЗА М ю и Ж ЖОМ мою Ми ЯТІ АК КМ ли ХЕ КОМУ КМ КАК ЖьАлХ
ТЕ тр ох я Ко ал пк нн НН НА НН Нв НА нн НН НН КК НН ко ЕНН МН Не шЬМІЮ ДМ ОМ КАТЕ м Ку ЕК су АЛІ ДМШ МАМО МА Жива ми АК шО ух ж КН І «І чо І їсте божу бен бик Ж мч бю ТІ мн Шен тя Щи лю ЗА ОБЛ ди
Зрхутже оЖушить 0Ею МУКУ дужки Мр ІД х прю Рот Хевма Тр АДУК:. ІЩУК 1 ли
КМ о ву ЯКМКТЬР ТУКА АТОМА УАНМ Бу А АЖЕ Ж ЖК УВА ФЛАСМО ЮДУМ ШАХ МАЮ МАК щі по м
Кл ни Ми
Ток ки пн ФМС кю Моди ом нн мн нн оп нн о о и НЕ Не НАВ Не НОЯ що КІ ашки жк бою йвщ;б ож я ть дя стю дж ня ши А дп Фк мій А
Й, т те У
Гея ДН А ше
Мошти ТІ МОЇ о Дошку Ла тре ги Іо Маю По еку оте Ваз Ли що Шату лад вл лм Як М А КУ Ми МТ ЄЮ СКК А ЛУЮ ЕМ Ж ЖК ОО У А
Ох ВАЧННИ ку
ЛІ п и» ех що з шех пімо цю у Б кон я и ни я 3. ум тож Муї у икю Ти Тишим СИ Мує ХЕлут Тим й (І пж Ж У КАМ СУ дю АЙ МУК УщО дА лам УБАХІ
ІНЕННН ТИХ и о тест уми Кук кельми гг туту си ижуж ТОЮ 0 ШК ю ую м рих сим ри у ум уж щі ли Імла а А ЕК ІМ МН КИЕВ Ми рю мм че Ме алеях за жести КО мо туж км мом фу жом вив І или уч пи жи ВС
ВЕН а о ВИН я А ДЖ ВО хв и КО а ЛЬ он Кози ж У ЗИ ЕН ВЕНЕ НН З у В З З В КЕ Ви ВВ ках й . що : : подих . ше деки. хх гиМЕ стіукуд вив Клер си речи щетина подив ТОМ
САША М ВА М УК и и Моб ФК Ю ВИ ОКО а МИШІ І МУ УК М Мои, КОТА я, о г АН піл КАК - :. л. ни лю шик Ек я бурих Мел; тери ОБ охуєтуч і Медіа шо Мур: щої г дуже п о с у. з з писк іі р. Її. ро Ан А що иу В, ся Ге Кана «Уж МІВ І Ки гоже фЗІ мулі ТИ прути ОО КодуМ о гоутюВитУх су Мол г М ощ БЯчН пі ловлаке Он Я Чмут дн им др МАНІ еще МИ ге Мом момкиюю СК фо ти вия сири утвір пня у иИуи В пути мех ої, ле Ж ЕКО ОК ти І ОКХ ФЛАКОН ДЕКО пе, сх де дух е пече Я ш пи ни АНА НА А А ПАК А КА, тя ЗЕ ут г ду ОВ и я а я он а НН де у А НН ев о НВ ки НН о нн ОН НН
УМА жлаИ. ЗМАЛКУ. МИМО кА СЮ МАШшОМ С ВА жо мМ у мк АЖ Ума АЛІ АК Ву СОУ я т ті З п У. н їх г Кожа с ат. ох ло мот Ми Є НК я, - Кн Поигт, мож ТТ. м. їм б я гад спам, Фа ОО ХЕ д ЛО ТИ КіЕЗ п тМІлхВО УутИй МЕТ АХ
Ма. ЗИМ МУК МИ МО Ж суд Ж УА ТА МОЖ УМХ МАК пох. ІА АМО ЯМІ МК Х гу ПОЖУІ. ли Ех зд ше ми «М тк рен Мох С лине оч Просо мон То ПЛ ожои Тл жо пт ВО УТ . пуття», У 7-2 ам хЦ УТ КОЖ ЯНІ пики СИ КОТ тт ГА НО тк Я х Сом пе х их се 2 ОКХ веж шу М ше Е ЖЕК ОЗ ЕКА. Е уАТЬ ИК ПОМ цу ДЖ МУ де КБ
ПЕЛА тя шк и я. тую п Є жк Ко УЖ кл ох ит раї че зу поч мо. Су пек їх ен
Фах шу ТО ложа БА Томи стадом Ідею підр МЕ ПК аж МК АС шу Ми ех ем св м а в С М М о п М п п В А и п п КМ М в ХМ НЕ шт пох щО
ХО шо Я н ря х щі вк леж о ах - . «х їх - є ех - с ук БЖ ЯМІ ЕКО АФ ма с КО МУД ОМ. ЯУОІО ФАХО ЗМ дж БИВІЮ КУБ ММ Ж що ут сет слух
ДІ ЯН т М жо и юу ЖЖ СА дж кож шк АЛ Я дя пня рід Ол іп тує ТИ Юм Кт чу мал щем ТБ АЖ ше о БЕМІ Ж ек шАЛИ жЖМО ЇМ А УК ГУК Ух пе Тг т
МТ Тх Ко
Ві що фур тА дує. Ви: раю: Перу Шрі» щу шу Шеую ЩЛяМ ЩО шлю в ко іл що ЯМ Ул АКА тА АЖ МАК ТА АЛІ жил КО ХМ М мкА юю МАК ки ек хору, ЗК ло їх шк юн ен Но НЯ
БУ пі АКЦІЯ ек ух іде жом межи в, МОМ ек КЛ ж яю ія ту оцресихехівавом хви ВИК ом завер Косів тещу щоа жит лю ги ТЗ шипи ОФИС МИ ВІСІ МОМ И ПАНЕ КИ ЖИМ М КО НН же чи жк пуєжитит гг: ор и Кит ЕЕ подих Бог тд фо уз пу сти коди ижен уж мим ятки нива Я нан т мм ки а кв яв мн нм пк в в в Ви ВЕ в в йежи Я пн нн и в ни в НН їди
ЗАТЖТЕ МІВ ХО Ху ММК ДДТ М. ЗДО АХА МІД МИ ги АТО ДАКЛИТИЖАО ЦАТВУКЕКЕКИИХ ЛО ж но нн в они се ов ої азам лук им я ди и нь ВО п ую атм и и ит, УА в и ун и и кт в и ЗНМ ЕХ З и ВЕ ЕН В ВИЗ ИН К КАП А ША ХХ д шо ри и в НН НН Б І я нн НН ДЯН сет ВИ ТИ Я ЕЕ МЕ КО У КИ ММ ТА КО Я утіх тут лудуст м Я ль Е и Мом у ул им ких про
Мои ТЕ гл й б кю їі Му Длешу Ми Зебщо ШЕ Або Іх тич лам СІ
АШШМО МОМ уд Уж ДІТКАМ модою ЗД И МЖИЛОХ, Ач Ноя не НН КН Ви
Іі т чок
Ка Не и тую 1 по фуземх оф их схил юя Ж ж Мав жук: Ми КТ хх СТ очимио Тожуєу бе ХМ
ТЕЖ йеМх ХМ ОК ЖІ УВЛИМ МеТЕЮ ХРОМ МТ. УТ ТЛО МУ ІА ЯМИ ладі АРІ С УХ Мом км и ХК де п т у я - У хх тт зх ту хв. : мих чл ту нн Шок Ак о Но а УНН о на УНН НК С НВ Не НЕ Я їде птікЖ
ТД лх ле А УА ММАК УВА ЛУЖЮ МАЛ ММА Ж ХВ КУ Л.К ПК ЖК і Я жк А НК АЖ
Ка дл й
Ол хе БАН шу т х - х у сх - ох ке ху сг ке кю резон є
Ту Ж й Ту Диня Ку Ме п не аа НИ нн м НВ У НН Кн в Нв он м о п м п м п п Кв Бен ААУ АКА ОМА. АЮ ЖИМ МК АЖ ХМ ря НЯ ше
ША З их а и нано Не и я но не и в Но НН НИ в Не ву я НА В З ИН ШК КН фшІР же зу МИТЬ СІЮ оКУАЛА ФІІА М ЇЖА ШтвУу МД ШУ ААУ БІТ ОА АТЬЮ ОБ КиУ ххх ох С їх ра ух ЛЕ. Ен уче ВУ Тїкити т. г Ту ПУши Я Кот є Ж сю тд стю ки іх
Дж ЕУТ г Оз. Мак: Сх биті сплю І А року ха Жук БЕ Шев м зм 3. ; й с НХ ї К: ї - З
Пол вн ТИЛ кт. них и шд жию Ту п АН ще г я «кА мл я п хе МПкдА тд Ал ох ТІ х пре ток лодктя ПУ м ХЛ Ід ТА ГА
НН в о КА М о еЬ КАМ АЖ меж м А АНА ІА Кі Х оку лов
АК Ах. сеіЗЕчІЖ і ую кий уж ЖІ де ур гт их живи п ж р еф же ЕЕ пи ри в ку г шим Бош ачаний ЯСЕН мах шир еНи спимо мац сохаечиу же дерти Море ен ихич р ие Кох о м лу Ким г Може Хе щи Мои жу ут НН акваторія и и а А нь он ко Ас нь км нин вена вояк в КН р ММ ОМ «слпоовиа фл спомаии пртролиненеи МЛИНА МОВУ жди я - шок: : : по ух пі чаикщиК дети фтор иииВ БОМ ад Буді дек кош пи ДІЇ чина иа лм а сою о сиМИх БЕ аюмт ЕСММАВ НАМ еПАТКОХА ЖІ М І докут ж р ию и пи ик яю т і фо живи ит пит пустки жи Шини кю пд ат гу я: дими дич ик урни я п
МУМУЩ М щ Інн ма ж ми м м и нн На І Вк В в МН ни В НК и в ННЯ ж УйТ, ен нка м п чен Ом м поз а о Кая п п п м п о в п п п о а кущик ие у НН ме Ва в я пк зи Ко а В м ж о п М м п Ко а п о п о иа в м и я в м в о и В В С В В: мае одн ї2їЗ
МУК «ДЛ сла ИН ТЛ тощо М дух ЩО хи: ТИ ФІ ху тм Мб М, Ту ЛІ І шк МОЮ мА. меш ДАК УА а ОЕМ За юю Ав МД жо ШТ КЮ Зоу. МКХ у х її лодю у
ІЧ М у ЛЬ код х щих тек м яті ж гі Мо нт сан бе Ломі и Бипіі Муха їі щі ти а ан е Н пННо Н н к ен е пев ен УМ я спе Ю хх й св САМО МТВ ЛИ ЛИ ІРй пп Ом
А «Ш БЖ сах дико схову жк ЗТ щомиу лом мір тм хх тив й їх Ст паю ну, ХдТ се ВМ яМмУгр гаю мав ВК ХАЛВИ БОКИ ПМ ФМ бл. Ю.О щиИВМ хна Я КО о» ки по
У Ті о. и в тт н ке ШО - Дню ше п х Го Тез соя Уч т. ще. Піо, ке прац шк ою Ж ву МЕ ка Пс шк Мн шу Має Я описи МО су сич шк «МАЮ СОЖУМЮЮ АД МИЛІ ж КК МАО ОЖМЖЖЬО МИША ЕКО СТИ АК кл оУу НМ хом их поуЗ ЦІ а
І ло т « ше - ту: тм п КУ хі -х мох п - ж досі де ща «тю ї ххх ЯМ ко Ми Ме МКМ тех іш ко Фу Доепуу Аоших КТ Ж деху Ки р Ло щх Ми у
ЛЯЖЕ ди БУ БЛАМО ФЗ1У. ДОД ОМА МО АММТІ БТЛКК САЖЕВІА Я лук АХ 0 ТЕХ. ДУЖОК УЖ ща г п Мі їмх БІ ОМдшиЮ о Межа шко Каша дув ДЛощоО ТЯ сбожже СИКМИ Жло хищо бах сюди Сток
АПА; САДОВО Ка: САЖІ МТ ММ Ж АЖ дмсяО КАТІ Ош Еш ОКА З А ую Од мя у кл С ве
Би шви Вт потр суди ОТ о Вр оди и дя Й рим стома В дише Ми Мом пАотююу СКЛ пбевиу а ух ро а о ен во НН В НН Х З Ь ЗК МИе я Я М с З В ьо их ання пллт
ОХ ля доли ім щі тьє баб ож бьу ба йшх Шах
СЮ ММА СЮ АСК ДІЮ Ю МИМО БХРЛ ОО МД. ЛЬОХ ге и нн НН о о о ооо НН в и пи р и м вм я он в ан вн мн а о у м я в Ен а и м м п и ма м кл п А а В І М пер сем І ОІВ пли млХИ о «Н МЕН КЕКНМ пе вн и нн а НН Нв в НН о НН в а НВЧ
ФМ ШО МЕМ А МД МУ ЕВ МВ НИ МО ША ВДТ ТЛА І ТКУ АК шої п опртутттжтуІКеО чері Зо ити ут дритУТЕМ ем КО джу ти о пет ку БІ и ке во п о о ва п п В В в М В м п п В НО а з І В ЗВ оч
Бон ач Мо о вна ван ни они А воно І нь рано ре а На а вв ни не пи при М ВМО КВК СУМ МІОМІ ЧПК СВК МКК ОДУ нзйтикаму утім РИН Кн щі форои іч ект ух ша
ПЕ ЕТ МУ ЕХ Б доле ТАКИ МАМАЯ МАЛИ УЧИ СЮ У ши М по Тахо Ір тТжма 707 р гом ФА ЗМУ Жук Су: Жидіа щі що кю Кр г
ЛІЖКО А ОДУ ло. Р І0ХТЯА І102 УВА Ом МО ТАТИ, Ж сМА МАК ВА дл КК УМХ ОМА
Я - «дх - Кк, по. що т тот, мак в - м. в т коя й Б пи - т УК дня Чо не НН зл, х пін Ма ух ОТ ої. сш мо лами Єфу Тлло» Зх Мольто боща Я Жито ха ж
ВМО ЯхАЛ ЖИ ХОДА чек ОА ОУН ж АЮ ФЕВ АМІМ МшЕМ дБ УВуМ Мушу ОО ЖАКА ТА зе сек ЕН «Р якої М її п ліг кА ен Тож тити ух ил дя С НЯ Жахи а не Тл ПА хх ек и ом З а і о ЯК М со НН о м и з в ЕЛ М НМ ОМ С В А м З ННЯ тт, Бан пої ек зе МО мч моих чо, т. Н у т с вк ще МК ще и Он ІА я слини Та я зм ож ТУТ я С. , ик нн но ев НН о НК а НН В в Но НН На НА Но в НН Но пн нн у м нн ж в п а и ж м п в и в п м м я в п по ви с НЯ п Му пи ри он и нн чи нон ж Ук у. кУЛешНЯ крім мк, Мету ши Ма яд
ОБО Лат Сх нак о УВУ АК ЧНУ силі и Я ІІ КО ЇНИ Гая Св ння х4
МЕТА У ККУ ШТ СТО тощо ТК ми йА ОККО допо ХІД У, У ХЕ зд кА УМХ
СЯ Ше три, ща
БУ У ТІ реж рн ан нь нн не о и нн не НН о НА НК в НК ні АЕН Нв Те як М як по е ОМКВ кЯ ом Ми ТЖАХ ДИКІ ЗМ ша. МАКОМ КД Ж ЛЕК Ух
М БЕ МеВ хлів хи ан ЧИНКИ у ІН я ни в о ВН НК ІН УВС Н толку ОК ж
МІХ ж КИМ У шу НКЮ АКОТ ЧОМ АЛІ ше ж Ау Сехх, покуд т гЕВ, пл
Мих ЗК них вже фхліхфикізедин мою. Кук умі щі сімя му У тут ШЕ «КК же пу сяк ик и вих их жи кі им и От
Миші У Борн См 3 яшма МИ З ТИ МТА Кит причи них учууь ув и сте зттьУ що МОМ Ффбдекувоат ви и шт влиу ж м ут ЖЕ ЕжІЖ Фет ЧИ лот поновив НЕО ЧЕИНКННИ Млини ММА КА ММА Од м М ЕК ПЕ МІ МТА СКМ и ки а и НН и и Ан я и я щу кан мимо ю и ризики ЖК пл
Худ домл Чути ти сени ІЛ Ве ШІ МІЙ Сили МА гг св ар ще больше Б дих пед дий ципи ДІМ. й
ЕЕ ЛАТИ ОАЄ ИМАПИДТЯ САМА АТАМОМО МШшШВІМЕУКВЯМ Маша МИ МИ Мх от ехйитих оп Дом шо се МТК 0 пюлеюиюии ит р ЕК о гжетитою рус В ре, до пи я у Шу Я ау МСМД ла А ПАХ ОМИЛКЛО ТЕ ТИТИ ТАТИ ІМК МИ У ТЕ іч ДЯ йогу іти прю МОБ оєіїууеїк суми ди ут М ур рі Комо лох ах Косми сх ти МАМІ Е тихі п Микити с я АК МУ АД Нм ши ПИЛА км пох дж ку - учи чн що о дж и ще сш штанці ох ке
Тія Ариі Єт1 тахту щі 017 о лшюкМ 01Ііл Б хе ФМ лом З/щул ф1і ту Мб БД ТУ
МАЛІ ошЖежиди ММ ЛАУЙТА бажаю УА БІ ЯЮ У у ОО МК Ю ТАМ Х ЩО МЕАлЛя ЖК ша Ж МКУ 3 по І У щ 3. но Ач КЕ пл м по, Б. Токожж Жоскиох «Тк и ит. с. Гоян 1 Мун. и Кк ТІМ. Ту Пі шию ОО Мк же
Ме шету Щомж дит юю їх Мк Мо и ЛО СИТО Мт бі ОМ уех ах ше МЕМ БКЦ ШКАЛ ШНМ яд льМмУ: ІК ОС ХНИ КУБА ТтаМЖ ММ сю ОКХ тт ри лих
Ка: «Ї як
К- ; г пе шу ж Фк шо ий з пи НН фани мя
Ме Мак ух ет; щі щит тім Ті до Жим пріх Зо х лах Їм 3153 бкк що
ШКО ЯМ МІ а и З З КН М т а а КК НЕ хх ІЙ МОЮ ХО Бек с Б СД ам ц/ї ат
З пАХ ля сх о т м якої я их Фони, х Я т о хо г Фо хм еєю лк Ті зах й А Мила ГИ М Жук Димку ба ПИфе кю що у Ж Идої
ШК ОДМи КО ав ДУМАЮ хе ОД хх дом ХМ УНІ СУ ГІ Ах КМ А БИТИ оУКТИХ ях
М ПТУ спи
У -х я -ї сі щі - з х х Ки х те ких х її и беж ШІ См ТО вд ше ушу Дін ху: Мем тофу Фшку Сум Тема ху шмУш ЗАМОК Ел УЮ КО ЯМ МТВ УЮ АКУуЖе жу ОКХ ев ПУХ «х х Ух пре
Бай: Ки ІТ пи
У пт ку чнн ш сш я х ше че й як ер си З Му жу щи
А Ук Са М СБУ в ДІ ФА вк КА МА М дю лю МД МОЖЯМ АД А Ме МКУ
МО М о
Ті що шк ПІІ 2 ху лом ТЛ шт КД. птвуу г хк 212 ку ТЕМ у зда щі тая ЖУКЛІ АТІКА Ує УКХ жо САНЛАЯ ДОК М Ома СКД МАЛИ кА ТІ ЛИ СЮ Ом ух пої жу хи ТОМ КК піврую лм МЕМ
ША ММА СИМ КК
МОКІЗ папи сияКег Соло мотьио стома спать спа леми шо Бе
Уч Кіт жоририюа тик мо в ирихитптивухих с ско кити аж водою екю коки и м в ум ам що тихих ри От шишках ри щшомаши шашок щи суши НИМ ІК Ко мое зо ана аа ка в и в ко оо я а вав не о ово ва нн оо а а НН
ПИТИ ТЗ ЮЛЯ М ОА І пп па тгри ри пл ому Ат пил м ІК ня шапипипашнмІ ФИІВИИйиа пе нх пита ня жит ля пе лет лю скит и Ки йо СК си рих семи м лу «моль им В Дю ТИТТИ уми дю» Стеж я уже дю іх рути ННІ шт псраи Ор ою ше ХОМ Ви СИ хо хо СПК КК ДК ОС КО ОС п тд цими посі того оди и БІ о и м я НМ п В В а КК дО чн рн нн нн в нн в НН А и и в НН НА НН
Ж її ВК и ро и В Ко В В ИН М ЕК М а В З З В Я у я ка вл в о ЗО пня ОША ЛлЛД. й х хх КИ ек
М п и Мк я ЛУ ОО ТИМ Чошття Кит Той Поу УЗН о ча Тому о Ул СХ атм тя
У ДК, ІВ ния ХІТ ВУ ХМ ї ТЦ ГО Уч МІЛюЧх ї ом ОМ НЯ ТЗІ це Те СІ тд Же ях шу БЕЖ о Кий МО ХУ ВУЖ ЯКУ ФП ККАЛ У ТК КОМ лин ЖЕК ТІ за ли 3 и не но ня НН кн НН НН На НА ех и в НК НЯ
ЖЖ ша жк СЕК АЮ ше ЗА хуя КК ад мату жедяЮ БЖ Ж БИ ле т БЖ ке
Ж зу тк.й
Пяні н НВ Є КО М М М КС А З М КН С З У МВ КЕНЕ ОВ що ня І щи ЛІ ри п с якої т Ії а х т сі од ер СК их п деди пож мі Жодіут я
ПЕ Живу Дю ШЕУ лі ТІ Фукух БШіш Збч ам баня ре СТЕ М дж гром Кацзур Сх хви ХХ о Ми ЖИМ тло у АДАМ О ЖУДІМУ ОдТІІ АТР ДА. ДОБРУ ОМОЛОШИ «У А.О ИККИМО ТиИ МО МИТ
Бан т ЕВ шІх
ШОУ вин й м жди М ос па АТ що ск он нн ВН НН мошок до руд те ФЛЛоме фужеут ОМ ду дощ Наше Сію їх Фк ФС 7 ха шоку Дод Тлщо них
КК Сб ФАущух СМ ол Ж У ОХ М Я ЯМ НКИ МНК З ЗНА З КО МИ Я Мп под
Мр! порж н анку нно У К а Н Н к ооср нн ПН ИЕН То. лат Дудик Су под че МКК др у ситу МУ замі Яд Ох А 1ОМКІ ПюЮЖЛО ЯНЦ лУ ких тк, яоух
Ми Бу А оо ВУ Вр В М МАЯ я а НИ они ДИ В НЕ ЯК ЗК ВУ Ж ци НВК ЗНА КК е й МІ ШМТИ ІВ ФТІ ВД КМ У М пуття ик жижи і ОК мату евиюю аа о и Но Но вано не о он НН ННЯ ЗІ ле тими пливи лотом СМТ п ол шо дай тики тю джу жу й ужити тир дал вити м жит жі ду ре щої ииу хи их пд мі КД, п сащислеле пив м сани селом пий саше х М трішки М и ем (М УМ УЖУМІВІВІВеху и ДОМ оце Ким пити улімах мот ких Ж межиВ ких тт он ни не з м ак о но зни ка но зн и р п ми и и по ВЕ ли Ки вв яз ОК
АХ УМ пе ижии фуда я м мо Стир мими семи ви Ко соки ил СКМ що фе уми ит зл
ПТ У УТА ША МЕ Я АС ТАТИ ТАТА ТИ ВМІВ ХОМИН І ХОМУТИ и яри в Ж с пря кі дренути битви МК І оті уривки фериту ЕІ ВН кн мн м а м м в в кн в м в нн а кп п в кн п а нн і п М ВО ЯК межу М Моди жк, Ед
ФІЛЕ ДУХ МІУ шко лю мшщі ля Тоді ПК. флот ому 27 ях их 23 ки Тохзії Ай Єву Хан ек
АВ сж Ж ю ЗиКІ дешО ЗБАУ ЗУ шик я ШО Мале ж й ДАЖЕ КАК ока - ВН Ай Кд бери Том бю Ташлик н М дю що Маю (1 5 ту Що Лвщої Щрмам о Маруює Дани
Ем о з а кВ С В и З М а км СВ М в В ОК В а С В ВИ З В Па А С КОН
КУ ра сх
КУЩ А; І о С и Р КН ке ІА а в НЕ а о о СО ВК ВК НОЯ х х Ко х Не не НУ 7
ТЕ ДІ 5 «ПІ У ЖІ
Мун. ом І дк Мія 1 ду Ти Тих и дн бок ех СЯ ща МУ Ти ДОМ
ОКО лАЖИ ТА ДЯ. ШХШІ МО МАУ кА и ХУ дом М с ее еВ АСК сот пок. шт
ШІ Пе Км ит У Ох гоюкик Пе Мох арх те НиКо вшя Кун ся «секр сут хх пи ам АК ста Ех й омею СЯ ве ик 1 що Дату зе фія Сік шу ток й
ЖК КМ Х як му АК ЖК МК СКАЗ АКО АК ЯИ6К КО Ю СЖУХУН ДА ХМ У мА УА
У ТК лу ПІ пд Не Пи - Інших тел Поиахт кош жи романи рн - їхати Пе охн пе УК КО ху
НА а и УА у п Зк Ор а На е Н У З ЯИ та км мазтросілл р щит Сиру ен Тпюі
ТЕ СОКИ ШУ ЇМ За ук тТЕ алі жУФ ЛиЛМК У АЛ ТКС КІВ ТУЮ ех МУ що СН нач
Чия І Я ою пт томі Сід Ж шт «лети вини Жуков ФУ пл м ких ажмя . КУМ тому гаку Ге їтакм 2 що кл СКМ Ек уже Ту Ле хи УК ри МЕ Лют
ЖК ОКО ММ ло ЯК КОК омУті ли ел А УХО УА ладом ХОБЖМ пою МИТИ АЛЕ чу я я ту дм Кал ща ях їй п мя ях. М ї шефи А «ти АН
У бжу ТІ ру І ЛОКК тив МІ пу МА ча Мія ек ки м Ол М А я кв М Яни З в В А АКТ жжаімі МЕЧІ. МИ И У
МОМ КЕ дна момомре сш туцм лем вл р ИН Ши А М М тихих ит ху ЗІ х меми Мана тиви Коди горна сіре роли ссплуку у ти
МКМ ам ім ммс ММ Ми МЕ МЕ ра Я не старіти ее иміМі в ІК Жов ом М схе вимо се мим Ж же ик КК жу уиу м и Я
ІДЕ ИНА меш и МИМО ОМ ЖУКИ КМТ Мф ТД ЛЮ М.О ТАЛИ ТИ ЖАТИ ЕХ ИВІ МІИЛИ ВКМ КИМ ОМ сИични ско жим паяти пут си юки ткож же юю мужі и ик тиж ит Кен маски сим фс ім ис ВАН
ПН НА ки у ЗА МЕ ОН о З Я ПИКА я З еВ и В ЕК В НВ и ОК Я М ВИ о В В Я я з ЦМВ В Ве в нЯ и му. ен и НН а рн не дю те тини тиж Жора теки МЕ Мои хх Кене сит ла а МІ УМ ФМ и АТАКИ КК М ХМ гажугтагі щи СМ УЄ ТЕ о МюіміЕЖО фуз тут ци по рема тк А МОТО ее
- док сич - шк пт -- ше їх пр чн и ше -ї пд
Тоді. Ж Мдх ЕТ Я ша Му ПО Ху фу Леву дю Же ЗД ло ТеКуМ Ех ТО т
ТИ ОБО МЕ да АІС АТАМ ПІК ТК ДОД МУ М не ФК ЕКЯ а ен о в а м м В х п АЙ 273 вен в не Нв НН нн Не НН КН а и НН НК ННЯ
АХ а о ПК па а КД ЖИ де ОАЛЬЮТИМЙ ЯМИ лехула За дО МАМ КАЯ КОЖ КМ
Ії Сн Я се те - шк яхдо теп що шк охо сх г м ни ож кт пити
НЕ Пшжх Срайт і Тр туш шт дя ще т ДАО М де ЗЛИМ Кп І оф су
З Б КВ о ни Нв на НН а НН АН НН ее кв я нь и и НН НН Я НИ
СМ ЯК схилу МІВ ДИТ хи Й МАМО дод ОКО хи сяМщ Ка ЖИМ м ОО Ух
ПІ п щи узи ко о ту тес м дити р.Б во полк чи ша ол благ ЖЕ Сх АНЯ те
МАСЖ; я ил и чим НИ ЯКЯ ЗИ пеня бІШИ КУ ТЕ КОХ пи А і гати Ся їм
МЛМ: Ат ПОСЯ ОСА БА ЖАХ ДУ ет И КК ЯчИУ КОДОХИ. ТАС А. дО СІ де бла да
КО п ТК, пт
Із Баян Еш Мод удо тО чНЕВНе оч Мои ПІДУ б ке шою ОІЛИТТую Пед екс фе м і КУН тод чех на м а км в о з мк В ВО з п В і В В п Кп М а о М т Ср» сц с міх КУ
То ом Уж Жан КИ ях шу юю ПИ ЖМую ХХ Ли ме 22 жі: 1 ДЕ ух
ФАХ УМХ її шим АЖ ММ АРК У О 4их АІХ мМалювоскипм сю ллдої
Чо СиичЯ ло
ЛИ МАО дя петжю вк жи мм Мова же дод ЄЗИиМтТИВИзИ ИЙ ши ме тк Иикиях шик ич ух и у рик сих жим лу мкм шої штучна Ер ІННИ и А МЕНЕ ТИ МІ ТА ПАЛиКВ й БЖ Ж МЕД УЮ ТА т а а а нн НН МН Ноя и и Іа ни КН 1 0 Хіт АУДИ ХА ОМ. М. ФЕТА ХИ ТЯ МОМ и ие ШКІЄ ТЕ Ки ІК о САМА МО ВЕЛИ М МСЕ СУ хр МЕТЬЮ МТК чу У
М ПО НК М Па С Є ЗО ин НН я чи чн Мч
МОДА ТАТА ІЩЕ и мА А ЕІ ОО ІАЕ СДН МИХ МІ мМ МЕ лю ОЛЕНИ АН ПИ ОМА Не сет тки пет суток рити Кк Кошова юки Еи тд Кок ихикд дод пихи ж й я суд т
Коха нини с и а и а кн м п и и М пн с п в В нн вт о мВ В НО ВІ ее фуд щлуМ км оо бУЦИУ МИ УТ Же жУгУТУТУТ Ми УІЮ Мо гзужежемоитим м жу ОО Ком т ож тих мим пути М ос пЕгу пишні сивини мінут Фати матМ. Бл іп НЕ вич пеЯхо вих п им и я иж их иЖ КО лю и жи г пкт ми уж дм уж В гуми ект кА "ЕІ
КМ Ки ОХ МУМ ЕІ Оп иа у прошу МЕ дм Ка СУКИ ЛУ
Туте Аг лу та дв я Му Ше Фо іх шк Я т фо 0 ук ни мн з Кн і м в м КЕ м НО М В КЛ М КЕ В в ЛО В ХК В В З В В В ЕІ п.БТу т М. Чо 1 т
К М Ам Код ни мот ХХ «хх я ХА тою ен нн в нн ні А НН але: тТопті ДомУж Топи МЕЖ їлтхюу що АЛлод що шу ЗШ А іш у Сули дише Млюте ще хр ха ХО Аді ЖУР АХ: хх між дО МАЕ Флисщ ХЕ ло пло М о дтаХІ А ТУХ ДОМІЧЕ УА. БилАх УКХ
Ше м бр
АХ ях хи сло: фишиеюе Му Пиднуу МУтют о поет ую МТ шо таки ТИ ху шт ТМ ку тон ГИ но ПУ ещї
М АКА К А нам м и и кн а ки в ж мк, пк п с на в и а в с в а ТО В М п, я Мой
Ух Б м їх Ух мо кю. их г. по г. я Коня поч ек УМ у я н тех Щоелоуму поем жи ор З Коли що тих жук п ме пу Му пе ДМ ІМ ДУ. М ХЕ
Ух пе нн нн св по м о с п, м я а в а в в п о В М СЕ ПОМ С п нн МОм пи ме ау тоже лк й жиух 0 ТІВ ЕВ пр шк Су Луг у дути ту. Хрлтт. МЕЖ СУХЕ Х «іп ро сЕ дис: (хат
МУ Ме ЖУК УМО БІР. Б КЕ ТЕ РУКОЮ ТУБІ ЗМУ лк Зоо яМЕТ дю а ГУ ие їх й Аг
Тим ою Ми Мао Зм божу Сум ДОЛ М м буки у М 1 окт тк
МІД УХА ЗИМІ Я УЧ лЯШВІА ха ЯкАЯІ ЕХ ЖЕО дІКА ех А. ОО АЖ А АО МУ АХ
Те реж Ух
Бен що Зло міхи МІУ МЖУЦУ пк Толя жо м ших піде М Ху тм
ПОб дО фУх її гаку мк Мих МЮУ міх тк. ЩО ОК Те ТІВ м Гу кру чен а пн п о Дн в а за в і а о ж о м с о п в М В С В М п о о о ПИ В о Б
ТЕ 7 « в. х ге -
ЕЕ ів
ХУ ОМ я ох жу т ФІЛ. гу ж т кн о м.
НЯ З ЧОМ щу: ШУЙ ЛЬ
ММ М у яку УХ жОшию сИ ла МКМ ли ей утіх Я их уривку при ие Ди В ги ки и ки М вих фа чу и ит их сл мжжижЕи Кг ух В
ФМ лайт прис ию щошохих НЯ ІМ ТЛрИМ НЕ ЕАТА ЗИТХЕТЮ ще гезеуєирь дуги: огеутуєию г ле т теихеубо фі мю шою ее Ре КЕ усу ду дю й СТІ дети тут ТИ паші Ксниц шт Пий сумо ам шшочекм суль ке сепружетиєтуєтичови ММ мере ЖЖ гуму літ щи лем дл сш НЕ см ОТТО ТМ МІК. ХОМ хІа и ЯМОК ДИ Му ти БИ и НІ А ТЕМ й кох В пкт
ОМ причи В ух офутиети рИ приситжитит о отже му ери ВК ужиті ЖЕ Восход уиуу куди СЯ
ТІЛ Описова ОІВ ПИЛИ «ВИ ІЕМ ХМ ТИХ БІХЕІ ИЬ ККУ тур шли ук ІМ в Во их зима гу. тим и ри КЕ добежму мі им оф т к икижитх их СЕННЯ предме нал Я хом Ам Ом у у ТК НК п А КК КМТ ЗМО а и Феодор ик ни доми и У
ТЕО ВХ пошли М М МИЛИ ХК ек х СхлЬ ШИ ра -. тод НЯ тло с й ди и роя Ме ФМ. - т Ж. вн ж наши
З шк 21 тд че ух Ме Теиу Ми Му ем Ід о ре тлі хк ГУуї м о не З А и НН КА НО ооо о п в ЗК А В с З УМ С МАЕ СНИ А АХ им. МА І і. -ї ТА. Ой ті п Жди т г Б Со п Щука од Ко днея ЕЛ ук Мехад ФЛ ре нн нн НН нн не ш Н НИАНННН Фу Торі фу Люк и хи ТО
ІпжЖ о А Уж МАО Ха ем БЕК ЗАМ ОБОВ ЯМ ша ЗМК БЮ ОККО СЯ Ал
ШК пуЕ п ен ни НА ен НН НАННЯ
ЖЖ ОА КТ ТЯЖКО ЮТЬ сля ху МКК юю ХВ Ю яМАЄЮ МА МК М ЖЕК СОМ хоу х як пою мог ш У ох
Фу що ол шоу ле тю под М пи юю ву ушу ОХ Фромм їшвиях бух ЖЖ мух ши ВАК дать сМещІ ОД КН хи дю МОДІ М Още МЕБАЮБ ої ДІ с ШЕ ати у ще шо ОЙ лю ве: хи
Феї Шищим їТ борт тв у зи Мк Уа МіюКю Жлоше пло ФЛ ще Ме ЕХ що Дожоу ПИЛ
МІЛА НИЖ Ку УТ АК ФА СВАККО МЛМ КАК О А ДОБ ЖК МОЖ СМІЮКМ АК ЕК КА шо Ех тд, НК
Ходи р: фютю Микя маш ЗИ дюат тблукдо Фр пад дня кю дю лк ЖАсюеюю ЗП ухю ХЖомі Я до ве СО чик о кашкет у я ЗВ М В М і в м о М НИ В В Я М С ОН ВМ ВА ОМ В ї 7 В 4 х : х ву я ту п ви ср З
Б о и нн на в НН На а НЕ НН ан
ЯКА АЖ АЖ шк шу КМУ МУ МИ ТЕ Ж Баш МКМ хх я й от
Ку АЖ Й веж ери, п їх ФеихіжЯ имовжх гУтеУгТВИЕВг ул ть їж у Ми трек ит и Мк и що
ПИ и вх ОТИТ ЛИ, ФІОТ ли МАТИ Я ти піт их р що ум ми ту що 129 ук ях юю пн НН НІ Федр тир НН шими стю Маші ла зу ПДМ Ки пу чик утво ЖК му вий КІ ужити луги р ихихитю па фоуфіі В теежтівсх опрезиуптрцих пт
МАСА о иа МИ Кін пд СВ ММ МИ НМ ХЛ Ме лики М ПЕД те А А МИ У ТУ М ее жу т т ТИ Фе учльу ж ихикии ж еки еугузижит хі пумтм ит: Коти простих мити М осики джин их уми рН
НЕ НЕ и У МО Я Са БОНН золи З и В НИ Ви НИ З З Я а Ви в КЕ М В ОВ о В ВИ и Я ПНЯ ОН Я Х шм
Кн о о НН Ан В НК ан и оо ши р НН в о НН о и Кн пу пу ТЕ а У Ки т М В ко и КВ Не ОВ А В В УМ Я А МЕ ел и НИ КЕ ТЕКУ ЕЙ рЕшЯ т ЗИ кв КО оту дер дм іх щделиМеАЗ ті МЖК ех і с пдеуух Уе
ШЕ. и УМА КО он кА ВНС КВН М КК В о В аа п в о п и в М В М о В ВО УЗ
Ка Хбщю Жт о ов на НН А ее НН НН КН ни Нв А вок М КИМ З КМ о фо ик п А В КЕ ВИКОН ОКУ ху
Н х Не ОК
По ХУ току ри п наве НН В НН Фе МИ Ло пут ТІВ ТЗ ди ЛУК є 07 дя сус у
ТЕ же е УВО У дж ше М У ж ОшВЮ ше МО ДУЖЕ СЕЖУКЮ ЮЛ О УЖУКО АСУ. Уа т Боня А
Пеоаю с В Ід стен Кс чн ЕН ан ни о нн и На Я
ЕКО сажа мл ДК мно ЖУК УЖЬ ша ККУ МАСУ. МЕЖ хиДАОМ ДІМ ША. БЖД ЯН я ла К
Но Ці хи їх ЩЕ ку «кі Кт їх тфничо їх ко пт тпирошио беж іш Удод й ду ІЖр я ра нн ни Не НН а нн нн с НН С ВН в СН НН НН І НАННЯ ННЯ
АН кВ нн м Оз м Ж ОЗ І о Ку ТІЛ. АЮ МО АЛСЯ МОЖ М ЯМ ил. ДОА ТЕМИ
Гу КБ ФО.
НН ПИ с ак Шен нн НН в НН НН НН и НН БО НН НН НН ИН стома мо вижц Уща СнлМ о БУНЄ СОлМ ХК яю дю веж ля меж АЛЕ я У и пух, нКкЯ сх ох ЕД ше м дО ПТ т шк ше в год Дрю и Фі Дохуд ТКУ ДО що ХО кр три пік
Мем. МО ма МН БЕХ лин ВУ ОМ АІ Божик А ма ТК ДУХ У УВ м гу ср хх т ж пи У мк -ески жкї хо Ач ух боже ух ри пах ОКУНЬ
ТО фра Тл и уж Ме їх х пам ТУМуИт соду кт уч г ІА жим То
ТАЖ УК АКА СУ. УМОВ ТАТО МК ААУ Юм лож А ХЕк УХА Ж У. АММ ОО АИЖМ ко «тА ях тягу суки, лм
ЛИ для ях чл м У Молю у С ки
А СЕЛУуК УА ак шех ско м ик уолим дому жк му злим сиве ик мух и му уяв ки и димі ж ж уж і КМУ б ЖЖ у ж б ж ух и ит
САМЕ КЕ НЕ Ел ТИ ТАТУ уТи А ДА МИТИ ДА ОМОСМИТИ ОТИТ ТІ еф мМемУУ т дже фугу уезеутутуєВ их тури м в их СМ ме ме іІЯУХ й В гу ТМ тА ТЖІВМ ІМ Не
ЕК Імре МІНІ КМ У шу МС ДЮ Су ДМА ВИК КК утвір оце ми і плющ дю Я фен гуде тет ект род Безе ой дит тик кими тар
ЦЕ ЕСсмопоподІмькІ СД УПюМІ и ЮА М. ОПИШЮМ.М. МОЛ Мт юУує КУИЩО хи ет ії. УМ ДИМ МІМІКУ КУМ Ве ко и и она а п п п пи а а Си и и о а п нн и о с и м и м сп и М ШИ а
ПМК ММ ек ре ет о ОАЄ ЛЕСЮ МЛ АТ ЗМІ МВТ КИ тпедреж дк Мови. шику ще що ЖІ КодфЯю о ри Я реф итит у рит НЖОМ Т ги і КУНА он ан а нн в а нан ни с аз у, мн нн а т м мн в п и ни в м в и ЕТ пен а нн в В др
УКВ А ПЬМИА МО ДІД ЮХИМ РАМИ ЗКУ ИМИ Кк тім бо ШАФА Вфлцюю пт ую Тор у. кує Шен бик спіацтюо бойка Шбрноює ЛО кю пі ж тік,
Де чай УА нео КІ ек: ума БОКОМ се Лупа ше МК НИ УК сему ін м ог ло ї щу Ам КЗ
Молю Тони КАТ Чу Кт пе не НН с нн НА т МО ик нан нн
ЯламОо що а Ж хо УК СУМІ ФК ЗУ СОЮ Се шеБУ оо ча ХУ тА ек г дк «ох Кл. и пери а пкт я : щи тю и що с. - їх - -
Катя АЛ сту пк жу І прохо Тв я гло пе о Кер її ще Ті том СЕЗ ду,
ВАЛУ САМО У нн нм и м п М о м і ЕК в і В и В МЕ С А В о І М КТ В А
Я й Ох ух лю пхОше тиж ти Ал Как аг Тит: ах Кт (331 и ЗІ М Мих Муз т Доки Ша мух Ж
БО а о он п о м М м п НЕ З в и У м и м м в о о с В В З со що пом З ям У я гі ох я І че пух зігму чи ме мо МК т Й «ее 181 5 бю Я Й Ден ви СИМ бує Литія тю бе ушу Баш ко же ее шию юю. я МЖК Му. ЖАЄ ОХ ОККО ьТ А вк ни во и м п о ва м и а и пох пет КК пе 2 КО г А й Тк тм Ло ИН Мити чо пи рт и У дя Кн Мідні Ше ищюе скан у Діл
МІ О Яку мл: ЯшЕ У ОККО Ж АЮ АЛОЖО МУ МЖК АЖ ЄЕК МІК КИМ лик ОМА
ХЕТУ Божу ЩО мило, ти ня пох мил зн цу АНЯ Ух У -х тА
Пжри Брю лі п ЩО г КхУ Тит Ми ТУуд ро 0 до им КАК СК и м ж м в и З с и В В М М В ВЕ а в п а В а НЯ 1 Ах
КО КОМЙ мчч ічтіиснеи т фо иКВ ию і жук вик итититит у очок ФФК ж ж ери я п
УМА кА 0 СИМ У шИлу и пи типи и и Ми» МИю МСМ А БАМИ СМОЛА МЕ ЗИ ЛАТИ МИ ТМ ТА М МИТ хи пен а З у и п Км и в и п В у п м А СА м В в а о СП СААНННКЯ моз,
Іл І Млзк и ОО гм и тони МЛ І КН ОК Ме пи ж фе и уж р уж он а п а и о сп нн ная пон и чн НИ Я ІгУу рожа нано Ви пе с а по в син с п в и м в ва в м ва о М з в о о п и ВО Я Кл в нн нн НН у Нв НА и НН у а
ЧУ У УК Кр ЗДАНІ МУКИ ЖК ЛЕ В ОМ ЕД ДАК яОВІЙ п в нн м п о С НН а и п в о ИН с п о п В пил
ТАЗА ИЇ. ПКУ МД ЖУМУМИ МУХА САТАТИ СМ МИТ УК МА УпТІ ДЕ і У М УК М Ми а віче спи дюн и ОО хом м ожив мо Км УМО МОМ о ф'лхумитииеихВ МеМ шому о ужтветжемиеи і греки вах са Ко Едем Т Ен о пр А НМ ЕМВ Т ПОМИТИ ПУХ УКХ
КУ о пз Ай пу тещі ЛП ун фі тА ту ія» Ба Айпрі б одедо ЕЕ МшежУ 211 Ж хи Я ХА ОБУ ЛЕМ Ах АВХ МЕМАТ ХЕХИ КО ЛУ ЖОМУ А ЖІ леЖ КОЮ ЮА МЛ
Я Її ПІ На сере Лошуєт лит Лі ЛИ плющ СТ КЮ Т тд дю 1 и До Мія хи Щи. ХЛилоеМ о Ех
АІКХ КІМ УТ АХ ДІЯ КІХх ШУ я ко и Зк он Ме В нь їж ПЛ А жошеиО МИЛИ и я су пре ста
КУМ яосих я р В чи в в ЕК я ПНО о Но НН НН АН НН а НН НА С НН
КО ЖК АД УЖ ОА У Ул т Кт сг душ Є Юлю Ук МИ шву ом АЛІ тю хх БК
ЧНУ тя Тл
Угоди Чоп лк и. - ОТ ау ох Роже ую решения Ко тд ва -О пу ТО, Під х Моя тт Ж. Ж Мих Бішв п Мі щу Шамо У С жІ САШКО САУ па ПкКООЕкИ
ЯКЕ ай МО ІМ ВЕ АЖ Злі ЯМИ ТАЛУ 16 ухх сл. кох АМКУ ОД ТА щі т щи ин не нн и На я НН НЕ не в НН С НН НН НН НА о НН НН КН
ЯМУ МО «о М кн кв М ва п а ню о В М м кН ВЕК м о п в В М В дО ЖК й хких еко гуд
ТІ гі Її БЕН м пев. МК. т як НН Іони по Я тю. и УЖ ню ЯДролиєу У т. ак ГК В. ОА ШН
ТУ Шви ло то М точи Мі о люх Тіп Тк фі ету, КОЇУ о й іт Хотів мі
ЦЕЮ. ДИТИ душі ОЗлших САЖА 0 Фйими ЖУК УХ єп МОХ і АОГУХ ТУДИ хе лим АХ МАВ НККЯ
Щ й За т Б их я х ЧІ. їМфюме Шідє СМЯ жк св ни не НН НК НАННЯ таж Мюнхен МУ Мох Ул ск ЛИХ до АЙ дош ст Тк Ту и ми а ке М о п п в о я М В В по а В Ма В В ПО ОК В логуку Тл НМ
ДАМ МАЯ дО кхх т Муки ща б Мія ХВ щи шу с жд хи ту Ти ді Тех ТОВ ТЕХ
АК им Оу МАМИ ЗТ М КА ОО АСУХ МОЖ А Є ЖАКА МИ ШЕ ак ТВ пішет прЯттоя тут бурих рих тик Ко узоертгт ді гтІеМ М роздрук им жити ву, в
ФО и ТД ик ДІ па М А ВЦ І ДИ МОХУ боку та ТД ютИи ОТИТЕТА ТД И ЗМУ хх о фетою сни вд дию ту Вази Вот о В оферти и в стек дп діт групі те Кан
Мамо ори. ТІ ОВ. ЛИ КАК. Кіш ша пра Ми вн в і он і п КК а п м В п и п м по п п п Со ач м п ПК МЕ тА
Ва но с т у м о Сп Ви и В Я І х вну но мо нм он а пан и М СКУ ОА пон и В НА НН ня под
АКА СУМА НИТ ТИМИ ОНЕУ ОП СКИТ их МАО Ку мя шо часом шум вилкою таМмашо осо пе НЕ жа а ЛА межах меті ди продихи Вик коми Ух іх Б
ЯВИ гм ВІХИ І ЕЕ «ВУХ о НН 6 Тихі лив аю ал у Тими їжи иею ХМ ман ХВО 58 Жим КЛ ГІ
Дол ті 1 ішмд в о ліф Шету ШМжиу Зір що жу ХО що їли КЕ я І, о М а пе я С а а и а о о в см во ший. ялюДДА ДИТИ Ми УА і хг их чик ї Я НУ У пн В що ую Ж що Шан їз и Шеф жі х» ша дає Ж чи Моє Мк кю. В.
Коен ЗНА У НН сн В СП ЗК Я ЗІ и НА ее я ОН ЗІ НН М ТО лк З сх ти гу маю кі Сину. І У рани мана кн А а НЕ НН НН гошея З1Еї Оля Ме
УМХ МАЮ МД МАХ МІДІ нак ланд п з а о КН а ИН Миша МК Х ДАО Ку, ло, до хх щи бух п тебе дме ЗМ Хіхии о ою Укус ші мих ЕВ ха. Ж шо ЖКузиу ж б бутку пад Жютю ТК хо Держ
АЖ ЖАТИ КО СУХИМ ОМ а а а м а с м п м В В З а п п пс В М З ММ НО ВЕ І ЗМО в В пяпау: КАН що
Шо ша Й ою у Що ЛА Мо М ду ТИ жи Ля ро А НН и На НВ НН ИН сен о У ВО СД о КН ЗИ ЯМ С ВИ Я М З В ПК КО МН а як М НИ КК В НК З НВ НКУ
Бе Я ШенЯ щІх й й Б ме
Жоден ля СТЕ пошекю бю Мр б ЗК о Під он юю лк жін ЛО Фо т.
ТАЙМ Ох АЛЮЬ ЖАЛА КМ М ов со п п а о п С а З З В ЛЬ КВ Я ПИВ Ми п А я 2 х Її Е КУ «5 Е шк, п Бач ох дош КЕ ти МУ Б (й МГ ї о й ії Мох Ск. ОД їх БИ а У а п Ко М и В Я ОО ЕК ІК СЮ МА БУТ ЖАЄ МІЩО Ми ТУу. ММ? ях, ж р
КО ШМ МАМ пепиеі у ил сут хі пУ Дю пе уйки Ми тами В ЖЕ ужитих Мити І Уж УЖ СІМІ іжу жук ух шах
ЗАТЕМЕУІ ТИЗЕхихжи м СМОДЛІУСДИаПАУТЬТКУИ тА УЕ ЄМ СИ шик И МЕМ КУ УЮ ТАТА МОЛ Ти МОХ Му почи мету ух ее Феомуєм еф Ж тех жи юю р ою Дому Кер жи призерка юри, ІН
ІМТ Ти АУИ Ух ОО ХИХИ ким МТА АТА МОМ МИТ МЕЖ МИ ХМ ПЕ МІТА МІ ОТ Мети Ук умітю ТАУШКУИ УМО А КК ЛИ шик єв Иих йЖ Ж Ер ІК гідри Ми мурів ж Мом мимо димом пугжу мм б омремт МоМ пд шити та ЕЛЕ У СК. АМдДИІКІ ПОХІ ШИКИТХІМНМ МЖК МОКІЯ Маю «дв одним Мир ивИисия пек димоит біди щи лоусрашщаи сплю, ХАТІ ан ни и и ко и кп а я а и о В ПК м и І п о ма во М ко В ЕК Я М пхк утиттутв свіжу о туемтретичиУЮ ТИКИ: орто ВИМ 0 трихитит и ЕІ ТКС сю р уж инитих тики М У й
КОМА МОХЛИ поля и и МД МА к маХц юр емуо хм М М МЕ Мен
Бетгбокодуклуери о дуб ежм островом гу гусУЄТІ пли иВІ ІЛ М утри тИ: ФІ Та ВК КК
Ки шлро пух МАМУ МИХ рома и ІАЛМІМЛІБАф НИ пери млид «МУ ой -х ДР х хи я сх г ач м. о нн и А А тт ХАюео г жу Там що гУуті: буде тра лох тлі тлі і А гу ЖК сук ГІ хи чМАЇ жд Бе ОВИМА Ж ЩА З АОХО КМ жу дет УА У АК МО ХА ен мн п в п а и М
ТЕ дою нн Не НИ Фо сті хо Кто Ж зх. МЕ. ТР Тих м Ки. ЛП
ТЕЖ мли ЙО МО сити А САВЧТЛУ ох МИХ ЖОМУ р чн ка з мн т о и м м в м В а В В НЯ тус тк р «А М «М не не НН Но ви АН НН НН АВ НН АН НН я НН НН У шк АЖ У МАЯ ЗАЛУ ВІДО МЕС АЮ МЕ шу НЕ ШНМ ЕХ
Я и вн
МУ о ШИ но ОТ м ФК или ЖИ дю ФТ итотю Ж и ФК дн тут По. Рідну и пою ТЕ те Ме чи режи уд тв Шо Тов било Кірвах Ж шю ЖШЕВ жі Щі Мк тику Пт о Млошо Щоки іх їйщї м А о ох сон М в І п а о В І І п о З М ЗА МЕ Я ЗИ Я МІХ щих мл ші
Еаая я хи тон 4 жк баби Ера Я Ж ик ЖШеує око фею бю ЕН Бех Ма РфИю тові хх 1СЖЕ УМ ЯК ЖЕН хІКА ЛУК УМ гуд лМтЕ ай КО УЖЕКО МиУде АМММ КМ ммХх Ух соч тп я щі я хі: ТТх хо жк я Не АК хи пи нн А НН А НС о о ня НН ЗНА НН нан р и Нр а НН НН СН рий їх м БИ зхмІх ЗЕ ІИЛД, АК ДІ На 211 СН хх гаму их но м а а м п п о я кв з я и В п в м я но В м В п В і Ж Ек п и пох УК их «БУ ХЛ ср
Млою пйуавт м ж дю Пд у Баш у кає ломки А зеню лк АТО ЕТ ШУ БО тошкдлю
ЮК сш стих дю Фо ЄЮ УК ОИ МА КУТА Ж ко о о м ун у ТК даті ех ху т хх
ШЕ шия Би
Ов по ке со ння я Не прив уУє СлЛумюч: май: КюЮМО ЖЯА. ЗЧЕ ТО ХЛІПА,. подо
Фр акт МТДТМИВІ ШДІЯ ПОІ« дов СТИ З ода и МИ КОД А ВАМ УКХ п коборузс м тус шУдт ел ууих стій Бичко сих М стлуй тет ше Мк и хіти уми ци юку
Помер ом оуЮ ра М мо Я АН и ТУ М ІІ Ср Я Я КМ сег Ж су дуету щує жири КО де ТОВ судо скул ух Ух ИИЄІВ у мк ЖЖ В ме мкл у шия Том
Ек вихи КІ ЛЕМІ М М у ПАСА МОУ ДЕ ШИ СуВМИТу КИ умиМ М СМИД ТАМИ АЛИТИТИ ПОД МИ ТО А тек М я ух жи М жом м Мо уж Ух Де шию спинку им, М рт Я, о оо мово сних й ря ин не їх Ех
МЖК МІЯ ТЕТ ЛІФТТШрІк ОХУ ЕСЕ ЦІ ОА КОП МКМ и ФІ ЕЕ ЗТ ХУ «и мем НН ин нн нн НН нн НН Зп шрами М и ИН ММ що мл мяе ЕЕ І МО ПІ ТМ хека их и ічіж дичини ДО ил юю пуер хім зр
Мк пор кА НАКЛАЛИ М КАВИ Сюти я
Тих ло ВЛ ик б ууяк Фо ум Же Мі шк бек Хо Фа ЩОїх хи ЗІ. хе
Я ти УК В В Ко А ПЕ В ВИ Я КИ ИН ми ЖИМ пилом дум ли МО ше ши ОО Ж Ди х т ло Ох 4 А Б
Ту божу ЯВИ м Ж ую чим доми М лю им Те Можу лі Ди оту Мих
ТАМ ДМА ХІЛЛ. ММ 4 ох КК хАм и ТА яМАЛЮО Му Ух ДИКІ ЗАОАЇЇ ЛУ ЯМІ КІ ОБУлІХІ кОм шої У нн нн ННЯ ХЛ У АН ИН ря пам Тому опи оце Кк за чн ко нн о і М кл м В М Км м и Ов и М НН я КН А М В М т ВЕ В о ЕЕ А
Зх Ії я, бруду МЕЖ лю божі Шви ня ДЛ х Ли лу Мід ах Дорят ТАМ сла ІЛ хо
АКА ОСЖУАЖЮ ЯУКА ММК ЖИ ХЕ АКА ММ УКАЖ ЖК СЖ АК У Й УР А КУ
НІЙ пл ЩІ
При х жу Ши ит г ТТ То м чен ок роми чи о Крюк Си одн КО рожен аку З хролцн ою Жук лоту Чртіши СИ МОю о Таднер о Лмю То шу бр Ж Тому. їв жи У лИПОМ мех ожо МІУ пи ху МХЕЛІ ХЕ М Ск ря МІ КО Е ОБ І СМТ, и ІМК 0 ОМОТІ
А т плюх пт
ХКТ СИ ЕЕ ЩА ху х ух кл УМ зи т ач т - могил мери. мадеою коа а допуг т М пла сб о см Пі Те Ше Ффущлх лі рю Лат гад мим тиме АЛАУХІ АЛЛА ММ АХА БЖ слАдтй миМАкО УЖАТА ВУЖ ЛВУКТА ЗЛУ. У Ж ЗАМ АСЛОУК ОМмХЕ А -їЕ поту що пк Боян М
Мужик: ШЖкричо Жалдак жо їх. бруд Жджшю ЧИ СК Я тки Може ТИМ ми а о М а М В Ж ВЕ С м М В п п п а М В В В ЗБЕ
КО Ми при В ит дже пре и их о ижик і икижти ци ше Рут ех рих тра дих их ких ши их ОлУ иа о мон клас а мона нн м а и в а а п и в В ЕВ ща кино НН НК и НН А МИЯ хо
ПпУМАТХІІТУИЧМ ПАК МИ АІС ХІ МОВІ СКАТ А ОК АД АЮ МІНИ КМ и в в НН и НН шою гли мой доми вия и ЧЕ а ВАН и я р ВСЕ КН у п о о и а М В В а В я в З КС НН У в В М я З в ОКО еВ ТИСИ прижизш дю дююю дет уекі ик имиюі хо дити ий ДУ пет у й кутики в и Во же гжитит ох с ОХ лю ана кл м а пн на вп в мн нн и а в вн и п п в а м о п в а ко п ою оо по
Є опо лету теми рив осмориж тяжких піт вм Ти жив и и де МОЖ пи у хтІТі ви на ни а а п м з ко в вв ж в м и с о пк м м пи м а В и В КЕ а ли БКЦ ЯМУ шли тов при їх пвтк вм ум Ко КОМ Мет жд отити ГІ тІФ тя ри тро тай их М АЕ М А КМ МИ М АТО лм Я Я ЗЕМАН МЕ ПЕЛЕТИ ТИ Ти І
Еузодутих пох чок ЗЖхя
МОБлАЛАУ сенннко піт ща дім Тим У Тл би фі Шен у. лід Тадма Я тТдйо до мит М (ТЛ чіл. КА. СУПІ: с дод пи УА ах ож На І ЗНО у НЕ ЗНО У во о ВО 4 х оту ч 5 ї З м Її ти 5 Ф - сх их кн не НН Молю ями ди шле ст кре ст МіжнМо Талі) СБК Слух 0 с Тож аю ШІ ШАХ ДВ НМ Од ше ЛОЮ ФІ р нн Б во нн НК нн НН а НН НК На в Нв НАННЯ мож. І 4к о пух КУуЖ.
Вшт щі щ Мі щ ги їі АУ ЮЖт іх АМТ 154 т: льжиК ОБЖ ЩА МО БО сю ги ік одн ев а В В Се В кн ан а з а а п р о в и о в і п В и п В М о п п о п о я пох зх я ДІ 5 зу У ку чо кох «ко не х га : п - ж сухо М хо
Пошив их СТ р ке дк дю ци МО Тоцде ПУмжЬ Сплям о 2ошІ МЯ що СИ Мої
МОТлю. ОБІИИЛА МКУ ОА КИ СМОКІ КУХ КОулу АХ ОУЮ ЛК смоуяжК АМО ММК Фк. ДК УЮ ол ААУ
ЩА речи ща мн ПІЦИ щи: чу п ше н КО У «б же У - ваш УКЛ с бу уж ж. тю ех ни теку, г м. то ее, ща ши У муж ше роя я ДОЮ до АТО ДСО ва ШЛЕ сш еВ А їла Ух мя її са нн ня НН Ан Ши Не НК НИ НН НН Ки Но НН НО НВ НЕ шАЙО КЛ о меш мя. мм виш лам сех УщА пе ЕЖУ АВ мем Оз с хх ох Е грух т Х, с шо ТЕХ хух и их Мак Мото ес нж Фо сх еле Уж, Моск па п ро КУ ХУ я ти ТИ у ешкя
Мурею жа бла МО щи Хм Що СТО; Мод БІ УМ Сх Шк ТЕ помер пу гл пор ми щи Ж НЕ ат КК ше у м ЖІН Ам ж ШЕ КІ іл
Ж Му А. о ї -Е Му Не ї Х Ух Ки Кк гу пк кох
ААУ ями КОМ кох я пе У жу тих лк У Оу ря и пткуюм о ке 12 пре ма а м
ЗККАХ МКАС ВЕЕТ ФУКО ЖК АХ жд ЖК ТИ АК
ЕН тд а ни НН НН и ен НЯ й чав ия Кезсеачоам ше иаю шо ши МЕТИ мо и нн КА смути и и НАД их и КХ ит хи Я ди кан ж и я и В Тю пеки ана нина ЗСУ хі ут гі 0 СД и и при пк Ван щих Кир у ШОН
КЗНАШНИКО БА ма ав и ки Ко АН КК В М В В М ха А вн он З а КК А ЕК Аа хі М тоди зж Ми мих щові щи маг см Ком МемегжіІті тя Мют и М ви ме и ВС умі Кт Лог в із узгутихєхух ло ем сц БАМИ ЕХО А І ЛКК ХМ То І А КОДИ ОМ МАМ ОХ МИХ пиж В ст иуій ех суху МО Модем жеф В чути М щи стоки ее дю пат
ХАТА ТАТА ОМЕЛИ КІТ. ЛДУ М ТАК ТКУ ЦУЕаЮ СМІХОМ МОВ МО КМ О А ЛОКИКХХ, я нина нич кн и А о а В о А Ки оо мин в ни НИК М а ВН У о одн АН ен ВН НН я а м м а тії ек чу В Ва Но иа ЕЕ т У ВИ у А ОН З ВЕ І ВИ В З ОН ОК НІК І Не У НИ Ми али в НА в НН и М НН Ве НЯ подо щипаспимпиМош соми пила аш шпак ро у лак - --х че НЕ АН шко тку у я нн НА НИ НН и
Щомхі Таж Ми ит Бурі Щі Фут БИ що тайзі; ЗК іш тах Ме ГІ АХ
МІ Ада що ФМ ТК се ЖЖ 0 КиВ М ЕКО шим КІ оз М ОК А у в т ям -Е і БУ ки Не: нку т -ї зх поу їх но х Кк -х сої сх У - мо що
Ті шШуту АОЩО ЕМУ То и її що ум дій шву Фріу: сиву Там ду Вр ои Фошьу:
УАМБ ей КО ПО УМ МУУ ЯМА са МО ІЛ хм МО Кий дим ЛИ КТ Х пр пух «ут
ХУ венем ЕК х со щ - - ки ке - п : шт : У хх т як буштть Кт дО Ак ЛИКУ хи ко би ши Су би тше ФУ тд Му 5 ол у СЕ Ю
МЕМ І сим Ту мМ САЛА БОМ лики тА ІЛ ААУ зилІхМ хидУухі УЖ МОХИ смЕе МО ЗАЦХ КЖ М
Ше І о
КУ ри МОЛ
У. ся мух, тот, ї -х меш пис. Ток ил . ШК ри зоскі сю. Топи ру ПК с ан ж ет Ух
КЕ АДМ Жах мМ МОМ Оу ЯМАХ лу МО МІ: МО ВО жим ою МА МК пох по ТУ пу пох ШІ
Тож Том ша си ХЛ я ши З їде Км рев фушюию. МеМуде. ФМ сує сЖухі Жди Ж
Смт КН Ми ша ХКАГЕЄС СДМ КО ХР Ю МИТА СМАК УА КУКИ ДІМ МБЖюМО ІЙ лих. хом.
Од ЕК я п
ЖАХ їх од т ех Аля хи хх мо и я що хи лож уж У тут М шин ет ит суне жк АД Од гі Ммо ж що ші пт щі щі У щі гам р дод п кр и «АХ ОА Ж Ах и ж ОМ СЛУХ ЮИ с ин АСУ кн на нс В а ЕК ВИ ОК ви З м ен м их
М їх лоти по Устемиг тот т, т тил сл сть. н Ух я У - хх, ти. ку х їх и а и и НН нн НА НА На Не НН «ко а жу Ж ду ох пл ЯК Ма МЕМ КМ КІ ба хеМІЮ ВАСУ СК му хм БА КМ ду пон лу тлі:
КАХ КОМУ МА
Три ЛИКУ не Коша уже кожи ос журі пустих жк вижити и кет люди лей и Божих ик у шт
ИМЯ ІОНИ МВ ХОМ ВІР СПИНИ ЛИ КА щу пе и о и и с С Ма ЕЕ п СН в м м п ДА в у С А ка а Ко А АВК ар ЗІКА полку вець на зн м м п о м в п м о нн а а о и о по п а и в о В п о вв о в А
УКВ АЖ ІМ. зжожКи т пяти зе жтуєви жуть и фаил м и КО Вл ик ві ди зіву Де под
ПІ КЕ ПЕ У НИ СЕК но вон и м и м пи и п нн в о нн В В жи пен аа за пп а а а а а п и п и и я за
Впойиитеато сте зл зиск мелсозаатяало сло альо ев пеете іну г се. г. пи. тич г м їх М с М шко о г пихи пер ВОК пуичичио форвард Ес. тери ик окрім ей СК ДСК ери пкт
ШЕ Катю у у ЕН Я ЕК А ОЛИВИ ХК ІК
Вила уж уУж я В б оах ж о дю у мом Кути УВК дже Ух фо імужух ху зух витку щи кі кити тим пу
АСМАП МОМ Моя Б СІ КЕ ОТО КОЮ ТВЕН КУ ХО Кави м І ож от ої п п ие а и І ях
Ан Не НЯ Код Ж шк ТЛ Му Фр КМ ях Мудежио КАЛ це Хм тік жи ФШеоме ОМА Ту. па а: ОА АХ хх І ШИ М У шу ями чо а ши ТШХ ДЕНО М Упаогі 1 5 їй во тире Жошкхтю лишаю Том; Ле лк ВЗ ж вк дю и ду бум ил ХЕ шує Жака фо
МЕ ФМ иПЮ ФК КО УМІНЬ АДМ сп КТ ХМ ОБЖ ди Ж МК ей БУМ «тк ух, хе
Беж ОЙ ХХ даю й що те у у М ну ме Км юю Же 23 фран КЛ др ХГ
МО Як Же АК ЮК КУ БОКИ ЯК бдоухі см М Же МАМ. ФАМО МКА МО МИ ХБАЛУ
МК Кам У як чо щх а на ни а и ни НН НН НН НН и а НН НН НН сок ке не нн м и м В а м і а и ев пак и пр М В а С А п м Кн Ма ПМ В ЗМК що, тд Тих ач ША ТА сао фідер ж Жоден СТ шко ЗИ зр чих Ж ки Мійїу Мох би густо ох
Ме. ИЖІ М МО Ум шу УЖ КОДОМ Мом АН ФІ АТХ СКЛО се до ІВ ФУТ що пра ЕК, УЗ
МИХ їх СНІ їх а у й ще ве ЯТЬ ше - То о - жит НН жк ак Я ПЕ ючи хуя кое Ех пліт з Не тих. 08 оку 1-31 ВІ. ТАТ, їі НИ пкт Бу. щих тю ВИМОВІ
ХА ОД ОЕР.О УА КО ДУШУ ХЕ лим МІУ ТАЖ вх тії ТК АшОЛ МО ТУшКИ дО ОК МІД» их З В ст г ст ц ЛЬ х оо Ломзуу Адм ЛЬ Я ях У о Шок РОН МИ ср Коша ев ге СПАМ Ст що ЖИМ ФУ р СлЛ 2 ФК СПК ОКУ, КІ мл (05 рух ле Мр
АЮ А нн и но а ки НЕ и ЕЕ М о М М ВІДО СЯУЮЬУ жу сек, «ев Яку ту ру ХО я кт де
Чек У п у тля Ж Ж шк б пре Хе сгрдью о лук
Ж АМ ШТ А У. ДК суші мА КК МЕ КО сих зв к ом орзезецих Мувщт тет гідтіх у Може Му: дрререммтте т ши т пт дю фею рнхх кв фукє уитя шу п хи тИжАТКНИ МО ПЛІД ОА МОЛОТ МІ ПІДКЛАС МИТА ТЕ КЛОПИ, Мем ОМВК Ти Ше на нави в о У и о М В: В Ма п аа я ми и п з я Ви В В В НО ДЕ В Ен ОК ОВУ жи ни и ме иа а ни зна у о мн в и В и м и ВО В А КН В пн и п и кн пт а и Ви и КУМ ВВ тлом
ПЕВ МТ ІНН ЗАТ МОМІООЗАЛЮТТИТКІВ. лі АТХ он нн МТА ХА Я: Мати мих ото ен нн о о я в а а НО а ан кн во пон оон кн о и А не в а Не а о ху
ПЛІВА ФАТИ КІВІ ОТО КО І ОО МО КОШІ МИ ЖЕН Кв МКК МКК пл
Во он и НН НН я чи
ШЕ ОМ І ДЕД ЛЮТА ЕК СЕМ КевІйиМИ Ми. МЛ І рон
Фотук ин и и в нн ни НН а в и НН На в Не НАННЯ
ТЕ еп жид Ми КУ ЖМ тиша шу ил ІТ ЖІВА. ОЧІ уд М' МО МА МО Ах ї В ІН т
Кя КУ А ке: їх Тир ДУкюує СОТ шо будує (Мухи Зі ою Б є) бю плід 0 Ломов ху
Мік хо пуху по бю: тк гром. іх; кох оди пий ОДА шк т хр ли ЛИХ ех еВ и сп в З В З ев по Во ЕЙ З кВ В У а ІН в З ВО КА а В Я Сея сек т па я хоч «М
Си - т вже я ще Б М важки не я кори тку г у г. Ох їх-. по и вч . ек о НС НН Нв ник р ИН НК НН А НН и нн о в в Нео НО НИ маток Уш ща сни ут УЖ їх ог тд ле Ф КМ АУшК ЯКА АЗИ МУ ДЦ ня Б по
Мис З у М ож ую ти о щи вн нн не не и Не НН НН хі гне на о и На На На с нн НН о НА НЕ жк фу Тут лк уєх ко ше ї В; В З Ї й шо ць Р кю Пп п таж ж ТТ шх дю Ток дю СИ ща Лю к: Мем ФЛ жу др боді ІМК Тотоши До І До хи жу, «МО ОМЕКСУ схаи о АУД ХАТИ ЗСУ ж ТА СУТ ЖЖжАЖМ СЯЗМАТ ІАЇЖІА дО САДАХ СУйАСУ АТХ щщ тах щу ря
Ган ги Ка ЩО жор Ся кт. мч и Не ША Моди ран на НН донні Ж лм мод ри ххх у ра Кр ШІ би КІ ОА осо кеша; СІ хх т Ки от пох ПЬот оч НИНІШНЯ ТАКУ их
БЮ ВЖК ад вла ха ше ДУ МИХ АЖ ти ІЗ ЩЕ сл Х ее о ие ВИМ На
Мт БЕБІ що тро ВИ кдд ТП тт Ох Том т ди ж юю ЛИ в ж ТІха о Жодуї юу уд типі Ех;
АТО НВО Наш ще МЯрЕ шЕМА бою шк ШУ. УМО Шиш БА І МІХ хни. кА у т по лок
КН цОиалю МАХ пух ке не т Се ПА и о о а СИ В А ВАН о м а а я С ПО в НО ЩО
ПМ У МИ МОЗМ И ТАТИ ОМА ТМ Вр а КАЛІ М у шт ти сижижирихике рутини Кути туї печехтх шт Же Во У ех джек еру лох сш ума спра мазоо мамі о пром ана мя МЛК КІміп зрости ее пам от о Мало а у ІТИ АВ ЗОМ КА АХ ДОЛЕ». : Й Я сюгу ин нн и НН о І о НН НИ пет и нн м м У СДН
МЖК М ж протяги ПММ ФК ІН п пуд их ий еко сети р их Ко иа дю ді Я ую ич вити Юди Що ужожтжимхє о тиви и ти КО жі меж отих хЕжУ т п ММА и У ЕН ММ ММ М тк МВ ЛИ ХО І М М Ям нки мк ПУ
МАХ ПІ ті МАЛО Ті отит їжі ур жю и Ул вч, ФС Товия Мщ Тая Мт бе М мкс ен в а в КН м м п в В В З В С В В В М З я З В ВН з ж зм чо
ХМ ре шх А ке а г у тих й ен ни и и нн НН НН НА
Пк тивний ем МО башт СБЖІ М Тих; А Тв Мир ТІЛ УЖ: Ф5дву: Зйної буди юс номО Худі
ХІД: ЯХТІ Х ОТТО МмЖжІА ОКО що МІВ й МЛЬ ЩОДО ХУ ХА Ж УМО ЧІ КЕ жа. ОДУ ушу МО тюгУ Ук х, туї ен мол жо схе міш тм зи Мо ит їх ж пт т т У яті опр М а З ПН а ен р в и НН а Не НС о ар І М СІ ЧНО
ЩО ТИ ОХ Ав ОоОмасу а і п М КЕ дю СМАК ОО Є А А ОМИ МО МІМІКА
ЕХ. їх дО в Б поз
Тпже но Ну с ане НИ бах пляжу Жухлит о Шу ує Тому Сех бат Щука мм паху ІМ.
ЖЕК ІМ це МИ ДО ДЕВ І уюКОВиИМр с 10 б м льш А КМ ОК ца ХО. жах
А ВЕН ло ин ни вина а НН о в и НН НН НЕ НН НН НН ак ШОЕ ма ЗО ХМ ОБРУХМ Од ТІХ М.ОМІО МАЛА ОХ Кл ЗМІ ММ хх Аж ЗИ
ЩІ бик чи пух ен ма ТУ п й тя. п Ж пил р ог Го. . ЯК ЯУКруиин СУ ит г кА ХЕ руш їх. 1
Ме ДИКО: Ух би: ШИ Л Тих пгт у Ам її ке їн сл джу кн Клод то
ТУ ЗІ 2Їх т. Ти тий ну нан нон нн КК о кри Он о НА ШИН ж х ГТМ Ху КК ЖИМ ММА АТ КМ АЛаХ ж А пю Ак ух Оу Її з «У пологі
ВН мя ВАМ ве М Ам пе Ж тою Мк же ох Ул Чімрує ХК Ше ую ат ша ТпЕ баб Мал б Ул слекю ху як яд «НВ. М ек поживи щи дн о и НН во ван нн НН и а и и о о но в ан м зЗАл Мо сирими пал ЕІ ДИ КДД МІ І МІВ мк и У щв пасом ос ешУциак ЗЕМ УСЛУГИ Ву вдшасипд А сами шцсмитими сити дали корисни лах учаді студ пами ВН ин на а иа о в м в я м я п у м п а п м п и п М п Кл в о и НН В Ех тиж Ко ометумих суми ит уми дО оо дими ти птитдют дужі тт ужити прути а
ПАТ МОЮ МОХИ ХУ, Мих Ки МИТА АТХ МАМИ ЄЮ. 01. и КУКИ ММ пи М МАМ ТАМИ СХАХИА М МИ БИ МИ У клю ер он о ази у нина вх ва І а о о Во нн м мое но ин МАЯ КУН пшшИЛЬ ОКО ТММ МІ п ДОПІМОСлУБ СЛУ ПЕ татусь І КІ НЯ Лави УКМЦ ЛІ ем НН в НН КН лет щемить са птуай ЛИВО наши зх ас кох ши ее ел та т го я - сх ху 2 хм
Ще що фл Ми Ту гі У: СМ Бе їЖше М дн Тип ше ДІ ДО їн щі шо
МЕ І ОМЕК А ТАЧЕМО ЗМАВМО тТишеМІ ОУУЖІ МО Мою КМ М ЖЕ. АРХ АМІАК АЯЮ АТХ ЖЕК МЛ ИТУ 1 Е Б Сх х хї КО не полк ТО хто мА СМ у пли Муди жюо «ли ши дО мкА МОЖ од пмшио М оде і поши АН щи ту Таж Стр що З Ля У А И оди ет ДІ
ЯМІ АСТМУ жі: САЛІ Ам Х УЖ УМО ЖАСЙ ЖЖММ УА МЕЖ Ю ОА МЕ Ам Ю СМАК
БЖ да Б ме хл ве : и. ож хУум у геекют м АН хи Беж роль г ї н ее хи мое у Її т м гоюжія ери куки б ушео Л кю ла бле о демч пули он АЛ мо Мних ти си рі Ж хх о не нн В о м м на м в о а м п п и М М в а пк в в В С ВЕ п дв й сх пої кг м - -х г ж че я сх х ех Я шт беж Жди тн шишок їх мимМ Тоді МЛ ко нумо ФЛ» 2 НТ уємя Фет ю Лжтух Обукуєв Ми ТІ ли «МАО УМАУ ж. ВЖТу МЕТО ту кА ТА Лю Хв у мом РАМА ЧК ЖАТЬ АТІЕ ЬИВОЮ АЮ іх ТОМ КИ шАХ с шо
НА а А и о в НН На во НН и ни и НН НН но НН в НН НК вер м м о Я МДЖ ОМА ЛИВО жд МА ЖК Ж АН СА Ж ДМ ОО АКЖЬ КИ
А Тр т щі пу х тіл МАХ НЕ м їн У г «жит Х - х - чо сів дол Ка йідо щі ба лихим ІТ щОо Ташзг б АК М. Аж било а М. Тор
ХА ЯКОЮ МЖУЄ ЯМА КК АК М ТАМ АМИМ Сех ЗЖ Я. Я ФУМИЬ а ЮК ХОСЕ
В А я зубна Мр ФЛ дя Лю М дю рн хи КА І Жито Мох Моутуих СИуя нн м а п нн м м ма а п п п М п п о и п НН В НКУ МОУ СК лег лох я АХ «щити пк дж медк ут яВ фосжЖе жжетилии ук жур при птмя куми Ме ух Сем Мжиктжи т М ШТ не и о нн ав вок и нм в ин в в В В и С и оо оз Вк ОВ ОВ КОВО ВВ Не сонне в І НК а ни НК тот пюмое МИ МИ ТИТА Мои Мт ТИПУ Х ОХ НИ о МН В о В КЕ В и ЗЕ ЗК В ЧЕТ ЯН Я им
МЕЛЕ п Поу И ИЙ МО СІЛИ ІАЦ КЕ ЕК КИ МУ ПММ Мом Лев І ІК, ХУ проц кодом гр ее дію прижитимижию оо их м т шх пен гуиИ дютт ОВ Тут тегу пютутьхх Бон ша севою Сеча пд ЯМ Му МОМ ІЕМ «и пчшртж т МОМ оухути геть щих виро и офиИ и дими ФУТ жу ЖІ ВИМ го хи и ременем лють ран нн и как ом в вк а НВ а м м п а кн сн ан в а в В НН ДЕ ВЕ ЕК МИ а нн но кн НН и в НН в и НН ле син мк как ник ом в ом п м а о ж І ж п о ІК З ПЛИНИ о вн М ЕЕ КИ птн деки ся речи пла пи И ом мур ши НУ ен А ННЯ тел лк ота те их ау тло г т їх пкт 131 щі: МИ А КЕ ше ех тА 10 КУ ФІЗ: й У ЩрІ РіО мб у їі жу
З щу поч х х -Ї пом М мо но во НН нн Но А НК Я в не НК НН Урпхан хУТЮУТ Мішин Доу
ХЖУА САФХИУКО «ЕМ МО САЯТАЖ АФК ЗМ ДАЮ ЗУ ЖЕКи МО сим ой ЖУКИ жа МК жду ОО МАЛИ А СУШІ сих хх с м
Га Ту НУ кі «у Ех о К;шИНеех зт, Тк, й г Лк мА як че и о НК щ-- Ям льш Мосєх оно Т г тел оно нен Не Нр нон о НН а но НА вк НВ НН А НН НАННЯ ек о а я п о о М С и М а В В В ОМ в КК В З Лв В В М і а зх тп я її ВЕ ме о Б г. ще Тонік и Мих чт ЖІ раичКя Тек ЛУ ке Ки КІ Укр чи т т йогу Хати тео паж жали Лю МІВ око ТЕ УК Ж Хту 1. Мем Ал й Ді ТУ Кя СЯНУ
УЖЕ НУ сш НЯ АЙ БІіІЩШ пуд ом ою умо м лим УТ БО УМХ вах пом шо що п лю и чн шт т кч які щ- - х ух т ск - т х ооо УВАВХ мМ мошЖЕ Фа яхМАТ Я ЛПОСАТЬМ ОО дод ЛУ КУ щу КУМЕМ АЛАХ.О УТІХ Мящ ЯМА в тії 5 мії ріж дл лою бом Шут дві Жуєоло ююуУ Зйщої кум дит ГІ м Мем ую КІ що ху
УМА СЖЛМЖУЙ ЖАХ, ЛЕ МЕ ДМА КО Уа ЮЛ Х ХИТ хОЖАЯМО БЖ що ме ГУМКИ МАМО СУА СД
Б: ЗИ о
Мішєює СУМ куту От, Яд ХУ Ки ох ов нан и НН ЗНО Ху дл Тк
МУ до и вом МНК м КИ М не в хе НН в А в НН З НН НН Я ша ОКА ж ях, ож ию
КУ Ач ОО ож ен ов НИ З а НН и НН НН НН Фен Ж ом
Неев у нин На С НК А КН А НЕ НИ ННЯ ко, яотьих пн нн нн ни щл века на ме нм и нн м в м м в м п в по ню п о о ОК нн а мн пи и и вано У сф Ко ЖИМ ЖІ ЖЖ ке к Ж ММ Мо м може ми лу и В у и Во КУ поет ече м п тлу пизду иа й унизу киш рю и вно вин а и и НН о в НН и Кур п кача з ке ММА ни в ва в М з о п В В В С ЕВ З В З В В В В Я У у ЗА ВЕ Осн ак МА тету к т р до гриитути виття що ие КЕЙ СВ Я фот Луг дж хижі гуд пет реал вм м ла хом а кс ОМ в и КОХ МИРОМ що МК НИ І ЕХ яму они вени о а и я ев и в неви нн ва Я НН в я М слкдд соМ шими КВ плиса паста пепом щотус лини СУДКиИ хо «НТУ м М и А ІН І Ки пики
І пт М МВВ ШОЕ ЛЕДУЕ
Ффосуюю Ж щі том о нан ша нин С и в и я НА Не НН НА
ХХ моли М КИМ ТРК хх жна КИ А СК гипмл ЇВ ді НК ОюЮише де ду т к ха пле х - Ке ОЗ пох о ГУ ШУ вок їх -. рек ей З т - ях щ но ох пт. ше З ож Пе Ах Н
Ел Олю : ді Ура Тимах Шимко їх бою ДК о ЩШЕМУ РР Ж Ем Ма Ми щих ПУу1 шк я ЖК ТОМ АК жі Ми Удю лУКІЙ Ав ШКО ММ ТІ ОО Лю УК мштаю ЖІ ШІ КО сх ох як сум
МІ пт ЗІЗ
У т - -х хо ет нед зп не тм я ах хо х - х пк те кН а І он я НН А НН НВ НИ І Нв: НК Он НН о НА мл Миша ОМ ДОА В хв МВ Мі пул КОЖ КА МИ ДУКі ЖВАВО ЮДИ УЖ ДошЕМКО ФИЖИсА се п дог
Зх ЯН до
З жу ре С ТУ -я ол псики ШЕ ик тус х, ше Ач яти жк ро пе стихи ря «ит тіше бак іш Ал инт буку б Дощ МУ фл до Шен йо Мо Ших о сле
Я ТОМ ХА КМ КІВ с УК лЛИ Он о ВЖЕ мусу Ж АО КОЮ Як АТ лм АТХ г А кл щи «ЕТ п сту вена ст Кк тої пт М Ух теку х --х Ук п, -, У Кк
З. ТМ ши ШУМ р ЗБ КИМ щодо ОМ Кр ТТ Сом БЕ ТМ шо лях лик тоді 1113
Маля ІІ. А а А М Б С ВК с Я В во я С В В З М п а С в о В в В ЗК
Я и с ТЕ
ХА ме ше дна упееми М: Щоено тауих м ень дме ко У кхї Кк їх як : т угетуі пиїяа ох у п щі пи яю жим Еш І лі тух дж му Ту ому
МАСА ОСА ЛУ МУЛ ЖАЛЬ У АХ ХК ВУХ во и З у Я М Я ЗК М ВЕ М НИ М т їх Не нн І нав и мо НА НК ІН и а и У о ОХ
ТюдяК САЖУКО жі хв АСУ ЦІ: ХКА У ЗНЗ ЗО МНК ОН НА В НК У РШККЯ кит модт тож ху
НН ВАД А тк дир аити цю Карі В Стіч ут уки АТФ К и цім итеІЖ фут МИ м жири тему ших
ХНА НЕМА АІАТЛСЮ ЧИ и ха Ми Нд А А АЙ ТАМИИ М ТЕ пажі то гжізтттМитЕх сту М зу ери преси ов прове Кір Му комо Мезим піде ШИ пт ЗАИХИ МИХ МИ МИ ТУ СлИМИ УМ М СО МИ М ОМА АЛА МО ФІЛІЙЛИ СК ТИМИ УЙ МЕ ТИКИ УВІ МІ. МІФИ УТ В КИ ВИ и На в НН а кн НН НН ТО соти сурма о ЗІ слава пиХОЩИЯ Маки ми ВИМ Я ке птичутито Кофти: из плитах ВО прижучщвоюоО кКеух шуруп М рушити т р прути ж що а
ПЕЖО фу и ХО ТАТУ палесхрохии МО Була я ИН МИ КВУ «и й пт тут покриви михі рими: 0 ЖоулуУжутУх Й лм прееажуустт и у пуф пороки юю рими вою п щи Миє вузи Ммм Мом мМ БОУЛЬ МоІУ Щ МИ ли ДИ У МК хо БІ ж К : ще Я піч . . ; й : ях іт да уч є иж ОЖОфожи вік Кок ЕТ Хи Іф КІг пусти Мем КорщЕ ЖІ В, шт хх дж их і нн п води я пт жом дитин пхслсю. КАТ год
Аж КД паї ков не Не На Ка Кан НН а Нв НК АН НН
МІ жк сла ММ УВА ВАМ о сМВК св У су БА шЖ ши УдА УЮ ЮК СУ их
КУ - ї в» КУ 1 п а й
Ух х КМ З ке ни чи диску Жов ЛА мух ШТ хх Ел КН Ж Ж ж тв ТТ М тіж Ток Суху ее аж тако Се шк ШІ мш А Мід лі спе р пі СУ Є УЖ КУ
Ж дя - їли, дно бом МЛбомжа ЖШЬ фрмйю ШИЮ му КО п пюузию СМЕДСдХ Же ШО фу Ложки ПЛ ле ха
Фу Ба да ЦеЯщ МЛ МЕД. ВЖИ лили йМель лк МК іш ОК УЮ ВИ А МАЮ ЗА У ДУ
АХ ХО ОЦ, шини їх ЧЕ М я БИ жест; кох ще ке пкт ой пут ННЯ гг рН мо тестя Фо КУ кое в и З он а п п В а М м В п в с Я ІА АЖ ЛЕ КАШУ. ЖИ КИМ Х вия
З ї У 4 ї Х З х пт ня Кен
МС Хм. М «АХИЯ МІ СК Їж ле 8 Мал З ст Ім дл СУМКА Ух я тах Ук «ух
ТУ Ти Бл ТУТ:
Подих ми. С ушчи (ху. су чн оди иа. КИ т Н Ток п и ТОСЛОю Кекя тую им тм ик, тих тю Ж бу Мій ому Міфи тому ут ВО Тл ї пр ху лу люї пагу пАКюО ла
МА хат МІ ЖУТЬ МЕЖ еНКиа АЖ КА ЗсЛИдО ЗМІ КО АКАД УВО МК ЕКО ОМ о що ши з щ ме кеш м їй рем чн нн я сот че пе жк. мо тд подо АЮ СЮ та плащ туш до уд Тшуло Ти Спзут Т21 су 1 У ЩІ ПК ід ха ях У АЖ А о Не НЕ ОН НМ З А З ж мм и С В В М и ОВУ МКК о а я
ДІ НЕ НК чи птах леї лю М дик
А АТАК З ЗХ ХХ чем Му им МММНА Кт ши ВК АТ Де АХ А
Фетр ве щуки жо шрцоюощі м Камо що БЮ Ов дит нив юо пр три ЕВ трех хол вен ам м не кв а км я з м а п п нд Ва п п я В В а и п п В В В о в ВВ В я и нн и НН нн НН НН и Зішргу пити ушу м миша еру ув шили ЛШ ІЛо о шко фо пруютттеитьто стики ри их дек жи тут ю икриих що ОК ферит дет удо тт й С ва анна нн ж у В кн вк а в а нн в р п п ВА ВН УЮ гнути нт Ме оо гом моих окчию ми МЕ их в сив ІК ж БоБодом дихміиу ів и их ит Зпл паски иа пл кувим міді ие АК Му НаИ я Кто У птужох его. Мощі куки ж ЧУ лим ПК ТА Б ж НН ННЯ тео МУ ЖІ у дм. Шюизу Жишн ХЕ ші ЖК. о пью му КЗ ду ит ож
МУ жаль МА Мед Блюм а й п шип М Ме Є м ВОМ КІ ЗУ І ТТ ї о ож ак
М п КЗ х Ще
М ОМ пе Се Кс їх Шмощ тк А М ще х з --к Ух ся кре мл до ожив Тло пір зла шим Ло Ак й 7 іо ож Ток що ви ки лю
Жив сжулетА. ФК АОДОМО ЖІН СЛ МЕ. ЗИЖшЯ. УЖ СТИ КХ САМ КТА полі ЯКЕ М шо мТУух м мли
БАН ше І и ан НН и НН У НА НН КК Не НК У ан НК В В КН НК НЕ НН паж ФК ук зт хе тТЬ ЗгуЖ о пЖшМ шдсу аль я КшеХ МдаУ жо А КАШКУ Ю п до дош яки. хх Ки тд о о ща ги да ж Машин ок лоту аж для ою ЖУКА се ги і дк ХЛ а м и Я Кк М М З У о о М ЗК ОК М КС М В У КО ВО МК С ся з СК Я пе по их лес ли п ин, и я АН А АН НН ях у КчКНй пеедани АН А
Тв м лико ШТ хх ке: ВАМ УЛ що ТО ту ТИ у То азу Лу ТВА
ЯМІ я шк и. ІА МЮЯлЮ СУХУ. ат ч:І. МТК по ХУ КО слу МЕАК Осі МАУ ад
Кк пу ше їх
ТКХ ТАК у МАУ
Мис чи МО, Пон ами т. -. Лич І дек ЛК Се СЕК Пед у БЬшеЯ оди я. п. УР и.
Я НН о не НИ пами їбакію (ЛИрах лоту у ее ер нн НН НН НН
М мьім о ЯМАХ ТМ У Б МАЖА ЛИ лим ОМ Удод ях. АВ лУтБИи МЕТ М ни щи я ха Хі: ЗІ 6 Мр кт ЕВ хв СИ ру ХУ адлаї у сії Жим ФР х. ДТ
МАЕ ОМ Ам до МАХ АХ У ХЕ сил МО МКК жі ОдУшТУК. спи МО СКМ аж ЖИ,
ХМ «КІ гелю тик о Жук джу ци укрити МИ уж Ки и МЖК ру ЖК КМ ги ЕК шт пар М лдрін ек Хмари кроти ши тА ни ПММ ШУМІВ шт п ПАТ УМ я п до Феопюмю юю р 4 мк дек шою моіне у порорч хі урн дом
Бе ХУ Я У Бе ДО БИ їх БУ дО ЕМ М МО У, Кен х Бен у ПУ щу БУ БАД ХА. М. Деми тихих пити Км их му ут три тити порох ВО рими що етТееМ дфштИ Мощі М ДК КН піт ант «Ек КО ЛО щих штам ОТАК КОД МО КАТ мо ен нн и ана Аа а р НН і в НН о В На о Не Од и я і ен нм и нн кв п м В В і с п п м п п о в В ВВ МВ яТюи : - - й дедежиніц -ет нин и и и в АН НН НОЯ її ікра нти Ки Я ХОМ АЛОЛМИ ФММ ІМ ШО ЩО УШМЯКУ шАМЯЕТММХ о по нн и и а нн о а и Пр аа п а п ак а п ж и и Чи
ПАС ДІ МО ЕК Я ПР Ки ПІЧ САДИ МІ МИ МІ ОВЕН «В
Клоух дб м шен жи ТІЛ демо їдь ОБ хи. 0 де т ям Ох Шерех КУБ чи ре М ня п и пе Ок но п о о м о М А В С В В М а С М ВОК З М КВ ЗИ А С НЯ іже Я одуте Жир Лодхіх Мою бірж А ди що хек Ж Фк аю СИН ЖНчшу бно б Кк и нн п в Є ие нн и ко а я я т НЯ ХА МІДІ ХХ Я ст Ек ки шля ФЕВ В
Тут я М Фут а Ту п т тен Ме хх пд и строми Кия зх
Хі що у Лют ему ху Щі лі щі що Усуї ди ху 1 т я бли АЙ нини а на кн ЕН нс ев и в нн ми п м в па о М о а п п м КЕ М НИ ВХ
БУ ап ат ях У хи
Фа М що З ши т фл дю Можу ПЛ хи шк и вує ау Ин о ба Мдух хво им мо юю ЗМ ОМОМ ЗИ ТТ МО ОЖАВІХ МОЮ ОХ УМ МИ у жом МК ЖОВ. СТАТ ОХ Ох пі Мая Ті
Жду й урни лі Му т Сея Ж же Кун у Тоскк не нн М жона ки
АЮ зд Уу Пе ОБіІМА СК ДОДВУ ЛЮ ЗК Лу З шлам А КЕ ЇДЕ ШУ ш хг ух: шу п Ку т що тома Пк, Хитує дозу дує Толя Щеня СА ду Ж у зи Мч 2 лу й Му Пика я оці тоашало Тіт Мих ошт Вірі Тодеало Мет Ку 13 оду Теля Мід от Макух Мали бло
ДЖЕ МИ ІА СЕК АЛЖЮТІ РИ ЗИЖИ А ГУД ЯМА ил ЖЮЬШУЮ АОБУА. ЖАЄ ТО юЖ нин я
ПЕ трух УК о КН Ме
КН ен а нн НН НН нь ня о А ом т НН лох
АВ ОА УК о Кшс ММ СКМ ОА Еш шУЮ О ШЛХ меш Ж С сх са хи у оку З пояоку
ЛИ дою ЧИНУ о не не нн нь по Не
АТЮХ диво жВвА Я Л и К сМх як оц щаслива спазм иМмІ щих ЛК ух анна сиди и хи о пе нн У дл В ЗХ Я схе пути ду курити кине жк кА ро ил и МІ СУМ Я о КО ХА І. МВТ М І ДВ ІМ Я М ня нн ян аа во а вано вих в р у тм и в вн о а вен песто словое стос плас пОшсшаЕ воасащесмаот сля шани МТК
Фомо ду ки ИЕ ту рута пе де фо ради Кмин ніки ЖК ду ут Мі мі ті см рил нн ми п м и по у и м В ХА р Вп п ев мо и М МН В З На с я У и и о М Ми и Ва Ен кан в и НН и в в НН в НН НН я тім
ФП ямку МИХ д ХА МОМ У ТИМИ На и о Нв и ЯН о ум ВЕ З НН лем са А На и в З но кер Зал сорт оня дНж Мои ММ о МЕ пу шюя Ул рою ПЕ, си ЧАННЯ шк. ШХокеих тих ДОНУ жду. НК ОчЯ НЯ ЗЕ Тл З ие тю у Ум рт зе те 234 у Шк Люко Межує УР паж що бу ТА шк САД А КЛ УЮ Ми Ж ККУ СВ Ж УТ СУМОМ ЯКА ЖУК УаДдлу ЗЛБХХ гЯ їх ве я г ї х А тої. ел а не о ни НК Но и ОН З У КВ А сна и С НМ НН ЕК сек а м на м ж м п, а м з нак нн п п В Ме пи п НЕ МЕ В о М КІ МН І НЕ шою тов ми лю кої ке я пхжю аю ю. же Пул ому ую пн оо но КВ НН кн а НН У НН о А НН НН НН НА мВ нн М п м п п од з с ж В В В в а ж на о а у м ЗЕ п В В п м Ж п м п по КЕ п т в п В п поих з ня п а
Я не хе
МИ т. що т. пи Пл ФУ и її с ЗК Ж. ит Поомеію му щу но сич па -
МАК ФМ. ан ту Мт би дк ЛУ ло Му тіле ХК Кк Мезр їла хз КН
ШКАЛ ЕАМЖТ АМІ МЕЛЬ КК Кіш М пед ло КМ МЕМ ЗК ЖК КО КУ хх
НИ я і
Шо пи та тт - ТЕ я РАМН ТМ де то ТД, м г ин УЛ ТК, о ко Тло.
Щур Міпужю 116 фугу бу ФО КИМ сім ЛКК т тв де АХ Є Кухх СТР ЗА т ЛІ 13
Ве в За ВОЗ М Я В ЗЕ За ОК и М З п Я у У сни ЧИ З СК с З З ИН З А Я ин шах Ту п іх цех б де М чі Й хАТОА ж потай шши Млин ИМЯ шо Пе до С ЗУк дя ее. Мои їжи Му Машею СМ впаш опо мій дав оОУЕ ТУ су шій БЕК ТтХ й БУВ МЕ ТЕ БЕК Ту т Що Та тав: зт лІіМЕк й вх БІ да лі як История Тк Й ух не се с ЗК Зк я ее Ан нн ОК НИНІ ЕКО Біжи АН Мо Ах фе ЛЬ ло зт ох
НЯ МА дош пер снлії пед що мли их уст щі Мар Мищома ІДИ Кап НН
МАМ УА ТАТА о ва щ- шош М ми чату и НН асо мом моди у их Мих прес ежичизимии кмин Уго ВОГО ихжоК ом уми м фс Фоежукию т уєхтутхтх цих чт он вн кн и ко кр, ин нм нн м и и п п в нн м кн вва ви в а ВВЕ Х юки и шатах СТИ АЛІ. МАХІХЕУЕКІ ре ДНА МИЛА М. «ВХ МУЛ. СКИД МИ ДИНИ локони МОМ К АУБАХ ухезии пу виг У чле жи я УМО Море и їх Фриз Ул КК ому семи ую у лю лат тодів те садив пис шодо ІЩЕ ХИТ ОХ ЛУКОМ ДОТИ
М я о а На А Я до ат ст дк ужитих ЖИВ ув вух ЕК столи заюшахриштя до оеє шоп миски пу ЗК кіло кОм ою ик ща У отит Кім пути питних ги СК пи В КО СК ком пют их су нс нн кн п на м с вн на в о пн в на ни с в мн и М ТК В ее о нн ве нн НН На а На а а Ач нн но в а шШеМтК ЕК бли ЛишіЮ що АХ АЗА МК САМО тд ЛСуЯ МКК АЮ ММХ зЕКА. ЇМ У ву
Б М ки «ЛЕ пою ПК туя шт Фк буди МО пох я пз їх з: тм: гу я У тд отож «фу обираю гіфи 1 ко Є тю шхКац сві ю. МН шу сфе Мі ан же з м п з м у м Мк з ж я КК а м аю п В ЗІ В В В Я Я и о о ВН ОХ вх
І шк ПІ ді хи «ий св
Флори пл ух ди щі и 111 у у для ЖУК бо ях Та ТА піт ХА
Х Ь тс Сук щи КУ При ух Пс Ми ор ех У НН Не пулу МУ
Фад гаКНО ЗРК ж шля ЗІ я ДМШ У у АЖ У МО ха СБУ З пл пла Ел
То. Тими я. п В РЕ м. чи із. 1 ач пи ПУ я тт. й Пи Км ї т пи т жу
ГО шк ух їх мг у їди рю пк шк 11 хх ду чн Мих Пюм Лк ЩІ: їх мем стідк ум ЗМ
УМО РИТМ СКК В мя НВ мий ОЮА УК І МА УМО МАХ
СН що щі
З якщо ЕМ хан Му ПМ. ХУ ду дек Мотря. Жуштух осфетюву ббшаю СК ожю фр СЖЄкю Сфошкіу ЛИ кокух
ЖЖ ЛИЖ КеЖ МІ МмМЕ БМИ АОДОСЖ МІШКУ ХМ ТИ ЗИ ЖАЖТА СИХ. оси Ж О КМИЖМО І ХУ АХ
ШИК пе ШО КН ре му Бл ЧА бовх Гл ух Хе ре нен нн НА І о НН НН НН На А ІНН НН НН
ФЕМІДА Же ли ХАТІ хата Ю АК о е АЛІ МКУ СУТО я ЖІ УК м ту ку
ТРА М п не нь У гра: лем Лифкж бен Бк: Шечаю Дим СсТашує СИ миле ДЛ ЖК ж ЕХ ку ПК
ТКА Ж ТД м ДОМ Ам в А УНН с Нв З З ШКО Жов УВА МАЮ ВА СК АКУ тя тд не
Мо КМ ОК тод: М му М жи МІХ машид ЖІ ЛО жк ме хх ее пе імя жу Кожне УЖ МИХ гтуИту чих их ик ломи их и их имиїу ти щити щих, т шо ау ни ДОН мера а ми ок иМи ла нина Ма пи о ее НН а Нв нн нн НН и и я лопух пиФновиших сп ул аМмо опи т ОО ОА МЛОТО МДЕ МОХ МП ПА поОІЙ . трону в НН нн а НН в НН о в в НН НН тут
НЕ Ван я А пи м п а а п пи Во І А ВЕ М ВН ІН ІК ОВК о ретміЖеуТ СЯ ЩІУ сттгугжежую Мая жим пк имечзихиизвучих су м ЯК. грижихих Кок девиМлую ю цифр сх мирихехічитг п З МН ов м м КЕ ВВ В п я вв В В п В о и о В З НИ ВВ: «их ди ди ит ти сити и, Жовте и ие ВИ СЕ Си Ст НК юр ик ит и три тик пи с п а п п он милу ие ик и сок ьо пут тир ті Ми в нн в и нн нн НН ви НН на НН утри вщІкК Кулик Качки пт 1 0 СІТЦІ ОЕМ МІУ КК УК ши х чо жу Ух я пк т У Мах ел, : су КЗ м г ні
Мода іш Хто: СКУ І м Му фюух. МОЛ ду лити б одкра Жіш ше Мет Бк ФЩ1 х Ц МН У по нн НН: о и и а НН а на в Ав НН НА НН НН Не
МЕАЛУХ СЮ СО ЖМАЖЕ АЛУХ нм км кл м м м в п а ка п о М В В о НК З в В В В ЗК о В
М Нео зл ххжх кн чи -ї чук яр ШК уч т я Боня пеня ха пк Хе дод Кок ная тих мг нн ее ен анна сь и А УНН В аа ер їж шир кот т ощуті дев
АЖ ма ЯКА МО КМ Кк ах МеАТЮ ММ Оу КАСУ А ЖЮ АЛ ОБОВ ОЖОЮ р ЕМ ЗА си до ПО ши п БУК жетон уж Мимн АТ. Жено Шуть Му жчм о У 1:00 7 м т жу и мя ау мих Хі лиж у
То пе дить Мій шиє щі) Дух Аіш лвх сі» ЗУдої тм КТ мМ МКино пат у шт с Не пе ве Б іш о ак БМ; щук бан 0 кб: ЛЯ ливою тав 7 їх Має ІК Бера 01 4х лим ЖЕ ВАСУ. МІ хи ЦОУ АМКУ ЖОМУ АЖ АМС А ТАМ ОО МУ МИ АЮ МИХ ОО ЗМИИ МА ДОМ ух де зу их бут пеух их У М щи тен їх Мн Ак ЩО дя лю М'яч жк МЛ Б жі ТА Мах Сех. бю бідшмю їм у, мА АЖ А гм МІР ГюЬЕЩщ сх Ку оОлю НЕ АМАТЬ МеАЯР ПТУ О Фуле МІЙ СпжжМ.О МОХ с пох поп
ЛУ о Ох пох рес нь в и нь и КН НН в Не в НН НН НН ел ку ока НН Чо НН НЯ Де: и С ННЯ Ор ошУ ТО М лі ПЕ хг МА ЕА
А Не ОД терте те ЛЮТ Же пут луки тужити ик их мем коки кими же тури М г І путь и пд В Ху МИХ Ди МІ И МІВ ІМІКУХО ТУДИ КК КОСУ ТАКИХ щО домах сто Бика Мердок сщтвни бліда пл тому ю Комуни НІ, нен ки нм зм и м и о м у в м п в во п м п п А в он за в п п А в М іме й ря фею моя фу жичи ЖЕ фЖжежузІ 0 узи щу крижі их сизити УЮ М оду девочки ї це пИВІД КАТА ЗИ І КОСА ХК МЕ РКО КАМ ОКТАМ САМИМ М що з. й в Я СИХ Я х ол ї К- х зе ета и Ах сте Мои гички де Вжити ВК Ж сви МУСІВ ЗХ еЗгУУТУЦ М МІ МОоМобхуурІВІВІХ МлХ її пдолаиаш см Бу ди Ще МІ КУМ ТА ТМ МО МКК МО ШЕ КЛИМ МОЛ ЛКІІ КУН «чай ек щити туз дОдри М ст ду Со ри тиф хо єтирич и ки и ОО юю рити ПОГ. ем У ЛІКЕК МА І ЩІ АУД У ПЕТЕЛЬ МИЛИ ЕНЕЙ Ох ин ни в КН вен ни вн и НН в НН прп
ПИЖМА КОХ ХК М КОМА ММК ВМО пок І КЕ ЕК КО КУ ХО фо ЕК,
НА СУ са оз нн ян ан Нв нн БУ НН піт М Б ум ії ОМ пущу ла у пе Ж КМ МУ айЯл ЗАВАЮЬ м ТММ и у ОХ ЗК У МАЯ ж Ди ХМ ОО МТ. х її яопу я - - т У яті --- ж чт - мл -х ще яки їх йо т,
МО ий ши АВ АТМ УИя що ЯМАХ БОБ ДЗ ря ЖЕ ПАК мА СВІ СІ КО ФОНУ
З К Я» х - тех УК ог до ко ве ке ох що пд ж ке нн Ан АНЯ туту су пен Не соня а мі щ І Птуту ЖИ У в о ен коки Іо во НН о он аа ут ті 4 ке є ек и З м и не кн а ма М в п п и В в гдз а В п я В В пох СЯ хх мМ кл пої ет г. ж ц яті тку, їх жа г Ти кт пе Ти тк о щч мо ут, сш их Зони Птх с ГИ с рин
Тож Хо ЛЯ х3 лам Я й сбияяж бюю втіх бю Жах ух іо у щу хе їх нн м м а нн км п п о п м в а м м В м хв і п М А В В І М КЕ Кс З ви НК
Ї в. КУ го й х ІЗ - х Я ших шок ях
У хІ ЇХ со єн КАЛ по жк ух ця опо Ж 0 Щодня ха ру дю р шах сх т ЖІ ще ТАМ їз СЕ а КО» Н ї КО Оєх Бо т ММ с Ку іх ХК. 1. БАХ ан хе ми з с м М З М о в М В а І М п М М ЕЕ ще Р В щи
Ки Не ше У м не о он вн Не р ни НН и НН НН НК На НН НН в НА НАС
Б ОЕМ НКТ ДЕ С ох ЖЕ Ст С ж СК лою МИВшю ЬИО гдщд що ПК що
ХЛ ТЕХ ШІ
Муки ех іх: Мо чу кт Мошу М кт» Ку Зодту МК Іа шк хамон ОО на р С З З с я М НО Ве В Я и и А и М ЗК А не В ВА С м ДО о ВИК ВАК СУКА У ех дорух Зх чи ет их рошА я пет І СКК пи у щі пз нь Ся ЗІ
МК МЕАЛМ ОБЕРТАХ ЛА ДЮ САТКК МО АТОМ Ід по от «ок тд ие иио уж ЖІ жири и и Я ЖІ ик шт ит учи реч АЖ В еуг ку ДТ.
В НН ма о я м в ОК в я Кв М я В Я В р ВЕ п о В В Дн В т Я ДК МИ в ВП ВА ЕНН В МОМ рен НН НН в в НН В НН Не ша теща шою пита ШМК ІД шК суд л КА БОМ урои них ге уй кер дир рі ух тет й живим щ ит Иу ОК дути их що и М Ді ЕУЦ Тег ДУ пути ях прак шахт УМ мі жити ди Мои и и. ДИКИМ Ма у ме м и ЛИ МИТИ ММА М ОТИТ Ти МОХ ИЮТИ МИ мо лю з. з. ні. з. т. г. ти селу м мною 17де ку: хи им: в ФО же тівифтогив Оу диф ви ф хіти р в щоку ик ЮК рам ит зи ау нн в о в ни в а в о зо с з и ок ва и ль п и а В а ах КОМ В а У ЛК пошатилаллАи лм тяюи ВІ КЯ От, ве ер нн ка в НН КО а Не НН нн и НН ин НК Нр НН НАННЯ
Бе А Ше ПНІ НН МОЖЕ ОХ мк жд й грим ЗО ШУМ ОМ о дашМл лУНУ Ку ки почи нн и а НН нн и нн КН зро бу шому Туя Ж Мука ут поем бом сш А Аа См іа БК опУш ЖК щі де с БУЄ Ущо ЛИ Мей се т п, Ех
КУ я зи теку Хошх що тром бю юдк Фо д Ж МО Ж о фудм: Шушию ту УЖ юшки и кят дя
Шк: се А д пк хм фі ТТ У таке БМ жм гдз ДОМ жу ще суч Му о Бихії ла
У дж й Мк пом КАТ їх ту ему пш хММ ху ЖЕМлЮ БА СЖМИУУ Мій доти у те ай я
В ща ех чт п тої тої З и НН НН Ше хи Шк А о ких ЖИ Му М х
ФА ЕМО стру ХМ МО та ММ о КО сю А ОК, ММ АЮ УЛ ТУ хау мот мох. с щі Й ще їх ох ще п м пкоикя Ум мук н мтх чо мк їх потом НИ Кк ин,
Пре Тл Лм ФЛ д пКМч ХМНО Тк ту М її МИМО Дак лів. ух
ТА пух КАЖЕ ХАТУ ЖАКА ОсЖУХКУЙ мМ О МАРТ «нт АФ ААОМО МКМ ТИ К шт ил МОУ
Се ВИН мн ал
ХУ» ТА НКУ шо 13 жк У шх. Лх в ня р нак а и На НИ я есе НК о НН а МНН и ЕН шеАИ КМТ ЩО ТЬЕ Ух ми мм ст АЮ МО си лип МИТ ДО цк лі ЩА у. т я яд є маже пл я рани Жуки І-І син Мене т г Томи не
Гі Шк й и Шк ІІ У КМ То Ід ля Тіз бу що ФАХ Ст ер Зк ен Я ОК Ого С КЕ М В о А С НМ В а М п о В ЕК м З ІК В ЕД вв КН их ттУуц
Ал ВУ тет изи рих м мМ «рф их и ТИФУ ТИ и УТ МІМЖНИХ УТ Фр вжи УТ ууте тих им Кук их щих сивини дено пе щнуУх солона вао пиааспаааи ситна ша на Х ші ше п. Я не по чех, прумух р иу ужити Бор зго двито Когут М р рірих им рф Урвом им ут де и о и Я туя и ІТ
ИМЯ ИЙ ЛА МОЗКОМ ПЕТ ШИ МП КЛІ Од КЕ ИНА КИ АХ М теп й ме дя. стю пики голи вики ужити КОМ щоки мою одури тм зро пзорлує ю прим мо ло пи лим уст ливим шия ВМ ЛК ПВЛ МРТ ММ пи нн НН НН пн НН фіг им п кю пок их пд
ЕВРО Е ЕІ Мне АЖ МОМ ТІВ Пл шим МацАМ ди ла ЖИ «Ки дя Кир Ще ША муж мого зу тю ит що пз уд чи км ии А ТУТИК Их с р п ен и и У
НК кит КОКО у НН В а ЕН В и и в Ен ОЗ М в пз КИ В а КЕ В п я М ВВ аа и. пежК спр тати во ему итмаКіІ пдв птоз мафав помили спрею я ЯКУ ши мч МАННЯ Му він Мини шими же иючми МИ УМ 1 0 Ге Ух ток ЩФок.ю. З КУ лм Уже ков ля Ба ту. Я лют ши ат ти. СКК я 1, їх тя так ми ті ЮК ЖК же БА АХ Ли Ла Тала. М тож уч пак г м
ЕМ ие ОН с нм а о о ло В о о У ХА пд Ж.О АЖМІМ ен нн нн ЗНАННЯ « - «тА я ї : НН НН ут Що й ми - о Кк. Го - Ге ме шу. т оджкут У ШІ ІН У У їх
Нигася тет ТММ щи пре тк ОО Торжео Щю а Щу Мдх МЕщ вда НК и Но с нн в м і о п м в п до а ж а п п а в а в З ка я ФМ ЖАХИ МО ЖИВЧИК М пр З рих
Сир Да АлЛЮ лиже дує СП жУ То ду Щери 0 кроси. Ту і ж щоту Лю Тада Гря
ХВО йЖМЯЮ як БАК УВУ БЕ кВ БУК УЖЕ ШО ОМ АФ Се лу бур меоу ежАу іо п, дих Б
ЛІ я и
ЄФІдеюжи Т шжлж Лх Тех пох Птдусю лю у Мід охо Сну нн Машу СМ руда а м ко ж м Ек ЕВ М п м в п ОМ В М ВЕ З І Ек І М ЗК п рану що шен щ п НН иИИ ен ан НН я у хни Кох фр Пили Том А сх що щуку Зм кам о У і пику» пи жоєку фе иє Жусуєх усе лИдухє Тохоє фухуєх ям ши ММ пу ТЯ АКТ ІЗ ОО КТЕХ о дод дю Же АЛЕ ДК дещо Бр ОВУ пл ке НУ пе три Шуруйо Стилю Жоутчо КА жі Сміт жимі ие Ему Му. Жкачуі СК; Луки ву у
ЯК ФУ ТАХАЕ ОЙ ХУ ЯТІ следе і ОбаЛІМІ ХУ ша ХО КАХ ЖАВ ЯКА УТІХ
Я туї Ту
У в ОХ ит Оопишнн нщ ко с тупо г еще цх Н АК Ук сх ФІ Ум. ел пу
Мт вени сич и ІН п а НН и Но но ме А НН о В НН о НИ І ую (хх У
Км хм Я я ВУЮТЬ ши МОУ ЖИМ жи АЮ мРуИМО Ма МИ ОК МЕ сп уУ МЕ их погек ххх
А ОЧАХ КО
Коль кн НН Я «п М Ск межи кою
ПО АЙ ОТ КОЄ Тан УК рМмлу ші їмшє СЮ ет Олю тр дю узд ЕІ т пу ши у кт Іф М опрИо СОдуєтиютих пики хижими ик и щих щі
ПЕК АБ ША ЗД УА МІ СЕ ВОМУ. БАД МО ТІВ семи МЕ МЛ пе шефтіжіІтеЖ Й пуйхичиї сети ще ти и лях руш ВО сощдомоишінь их Мати и Ши м ФУ т рю ие жі хОТитх ши Мам рило мм ИН М МІДІ ОМ МО ОДИН О ЕЛММА ИУТІИИ ве а он нн о НН м НН нн о на в НА їдл еру та ОМА МИ МУДРІ МДЕ М А ЛЮМОМЖЕ М ТАТИ Те ОМеХМОВМ УЮ ХІВІМИІ. МеМІИиД ПОВ КИД ЛОТА коміри» оно ен НО А и и ен ен и я НН А теля
Клео ссохадотна срср люттю ИН сА СЛуУМоА тим Ол Іа п пет тик пиши КК дов гезрзршжлут т мМ ощоте жх що ов в шо дом ішуУ ТЕ рі дет Ор ге В пт Ит» ллптл пижид ша МА ОМ МКУ МК а ОМ В МИ А І Ух кока а НА о НН АН ВЧИЧИ ення ре НУК МІК КК щі вже, ри зро хх у УК си т т - Фі тот. хкш у ло уче ххх Не дяки Са Оля Тащл См її ж ди, їх ма сти о и о НН НАННЯ
ТК жо МА СМ АТМ лому ЖЖ МА ЖИМ МЮУ МКК ж ТУТОМ ОМЕЛА Х АХ ня Я А М ке фр А у дю чи ж СТЕ Ями як тку ту з у и кун Ку Кі хїхутни дб
Ку ШОЇ булу ЕНН под о Ко пе. ЛОЮ хх фа р й Мут. бТішВ С ЛК жх Ту Тк Ти АН ли не с АНІ КД пе ДОТИ НЕД ж ХУ. руш МАХ Ко АЛ ОК» Ж
С «її С
НН НН НН рН НН стріт км чн и нн АН и НН АН А ох Фах птн аю ЕТ см М у тосхш пт я що ТІМ хлдюх тот Хі Ох тою п БУ З УМО ТК У ККЗ Є АТ ЕЛЬ Ж У Ай УК КД СОУ пох й ОК, х с Ач пах ож БАК
ШІ КУ Тости ум Пошани, Ти ек ож ик зи Лоу нших по, оч ФТаут мВ и ее по ще Доу Фот: лу пкт Щі ФІ гхУ тТораВ фу ФСК МІ Кк ТІ 1 БК
МВА ЖІ ЯМЕТЮ млі уд жк КМ Х Сл МОУ ЖЖ Ую Укую «ЖАБ МК юКАСЖО РАМЬК
Щи су шт пл «КІХ Ми - т ші зх -х х що ча ж щі які в мл хе я мк Мк зн в на не нн НН В На НН ке НС а а и ООН СН Р
ТІ ЖК Мей ХДІМ: дайЛА Р МЯЛЮ АЛАКМ ОСАІИМЧ БЖАКМКО ДОМІ ОХКХТЙ ХАДд.О У Кім ой МАХ ДИМ до ст су тот
ЩІ г Я» АС їуатух ОКА СБІУ Зуб Жоовюу ху тиж йти ом Ями ста щодо сбієрує божу щафт сло: дк
ММК АЛЛА ВОМ ЯМ У У КО шле мет ІК СКК БУМ ХМ єкт ОАМІКТЬ лм УКХ
ХЕ Мі ах нив не но нон в нн а НН Не а НН НН ЕНН Ух ше слущо фЖ лллж і І им Бдих Тації СБК Кві дю я т
М А ЖЕНЕ Ку. МЕ АЛАСЮ ОК УБЖО ау МИ КУМ ХК АНА хау МАХ
Іо ВУ К
Ум фУЖТ ки ВО С пек ен но а нн А в ІН А У ия НІ
ОДЕСИ АХУ СІМЯ лим ІК ух МИ пу ПИ ДМ У ЧА ее и оо С я а ан в ок п п з М п о з ЗДА я Пр и у ЗО пн ни ННЯ нти меми ди мк им ТЯ Оу ев и ун з иа о о т и В во и МК п НИ З В о з п я и в В о Ва п З ВМ ев ях «и п и нн НА в В НН и и НН В ще
ПІ МлЗЦИа З КУ 3 Мине янан МУ її БУ НКУ ру маже м шиє шлю КОЛЬ КН
Фет ЮК х дуюістиї ті лупуму іти ЖУК бом Костя др отжухд і еф ми Ж З ЕН секрет мишею Мем стиви мевн сцеи а а в км пе МЕН ЕН п АК НК А на М но з з а з п а в в и С пн ХВ В в Ви Ес п В и о мМ сліпа диао ва евЕ хсиКеекли вКЕКилцоеою Барт и Кл Мо БЕ
ЗД ДІД Фили ТУМУ ПУТУ МАМКИ КО М КО КІ КЕ ІТИ МИ ЕВ В ШИК АЛЕ ККУ «Є м их
ДК ТАЛИХ ЛУК г Зк дію рн Мр 74 Біушах птн ТТ юю СУ яю У щії ЗК а ї я ШМку Фк лох нн м о в па ен м п в а п а п я м ж п в п В т я п У ПЕ М В В М В В р - ких я
Кя Я А лоти
ХГ клю пе - сля уч ЯН Я чи Ан ща ПАТ про ПЕК мк кт Бо я М. я миши п ПИ удкк іа оту: Ху єї ша СТА уд КО сою ТЛ хи ТЕТ Тк ке но НН тю
ХМ АМШ М ФМ лиш ОЮА т- Х що МАХ БО ДМ и із Гл СО, гл дО Сх хо р сх ла ВАВ «Кт
Су ей М пт КУА Я пох я - шк с шк - Я те шт
Фу що лУциМ Ме ни а НИ Лю Кг ЛОЮ рію ГИ 1 ох. ТЕ МЛ год ЖИТ ую Ху
МАО ВНС хек ЕХ ил АТ пів сш су ще су ВО мог сус Уда
ЧЕ й Баня
ЕН САН ТА дише Хошачо ж Жюю Мною Домляа Моду є сю обрдх ЛИ Му Лиха Сак ЩО ді До подо Зх можли АМОША ШАХ ЖЖ ЄМ ЕЕ МЛ АХ КУМ А УК М КУМ ЗК Мі що пу вт год ХК ЖК те Іл Хм Хі ТУТ чол т т Кия п т з -х тк в: «хе тихдо щі МІЖ БЕШбо ТІВу ої бе фреу лу ся Туш дм душу мох суди Сб Кух бу ак е
М паж ЯМУ ЖІ КАККО доли АЗК МО ТА гад яАДЕТЮ ХМ М заду х сЖУХІ АХІХ мА МУ що КН їм кі шина не в НН НН ННЯ Фо Ж пу КТ Мод М м що те ноя ее
Том Ск М Шут пхку Ки зи НК НА А ее ІК йо мщ Рая баку їв
Ми Ж КОЖ галь: Зх Хе вед Фея а АК КО Вуд Майо а Ух ях ку ва ОН туц поз рон п
ТК ши т ще НЯ Кл и каш ті Ох г ЛИ я. Ак ични ЛК дент що Я рУушека вени МК що можу. Блатих (7 4к 7 кю: 713 У Ту дк ТЛ хе Хзфє ду ММ им о клен Ша Між Ж ко Мих їх Му му чук му ММ МІДІ ЮЛ МКУ ДОІЖШЕ им Об Уж К ТАМ А ЗКУ йоги Ух до її ху 1їй
ХО хІРІЙ КО тіла Я Туш Тр х Так дів Же п
ДКЯННЯ НЯ
ОКО ям полу ми, А и и и м пути и ж шили кути ї с, 7. ул з гір МеВ соми Буде миморедихий фут теж их мети В ик межи ж жи КЕ ми й в и а и во ма о п п п В о а з пт п п и с в кл з у п о а о ха пекан НН В я мин вн в в НН яолЕю
Ма му пра МУМ ИЙ ЕЛ МАЄ СА СТЕТА МОМОЮ МХМІМТМ УМСА МОМ ТОК скло кикк й ММ
Ше те ках хижртиц Щире отв ою ет Код доМ ом Ж щи фе ДЕМО ж м вок нак фею ЕК ре и, ТІ пали роси жакет сашсоци сш т шорт КВУ : : - ; я Я туту екв и НИ НН А АКНЕ Я ка
ЧИМ ТЬТАТеТЕ Ми КИМ М КУА ЛАТ СТАТОК МИ УВУ СД МАУ ТАТ СИ Те МОВ МИ МОЖУ БИ КД КИМ М хи мене нн НН НН и Кв НН НН С НН НК НН п міш Ісак аще плели ОПОВ ПММ ОБ ОК й І ММ в вин НН НН НЯ Бек
ДІЛІ МІРІ ТД МОРАЛІ МОМ КОМОД НХ ХА тА їх Уч, о Мох ее ее Кличку ки КУ ча 3 м ї Ка ь сх. їх чт їх т ї У ж сни з ке о не и с в ноя НН о В Не ІН а у НН СН ЧАННЯ жк ха ТА ЯВИ п МІ МЕМ ож ши яка жа ху. ЄДІ У МОДА ся ка ТІ мя я мини у де ге он ня А АНЯ ше що т ту З їі по В ие ке нн На о Но нн НН С но НО тим шт це дж Кук хи КАШ ТІ АХ КЕ ЗУ СІК уд ДТ СКС дек ЯМ БО САУ МОЖ Ху х а НИ Ку ко - кУз т ми пот : ОТ ши тин я ДО
Тут Ку ху ЛЯ ги Сол (1: ж МІ гу ЩМліощо ж юю ДОМ ФАРШ АК що ІК УА РОВІ
КІЛ АЧХ ях А СКЛА БЮ мА ХКМАМ ОНА У ХМ Од Й зику му сла ОКО АК лАжИ су
АТ ТІ; пок
ХА: ПСТроки юю ху Хто «лоти Мою жя о на І НАВ З НН Послом ух Жожнию МЛН М
МНнті; дО СКК си узи М а М М МЛ ОК ЗУ Ми У ХА. ДИ ОЖУОІХ ММ. ЖТМО пу щу ЩО
НЕ ВЕН ми
ХУ - жи М сексткю ї зх МЛ се ше Ко - ГУК. ту. пк ФІ с оон ту. х. ННЯ ис си . Інше
Ки еНни ї хх ТОК я Кканя СеЬИ А Гн хо ВЖЕ. НКУ УНМ КУ ОЕМ ВАЕТСЕ ЕшНьчУ ПИТ хан «ЕК, УВУ ЖЖ жа уд МІ ма ОСІ ВІК як НЕ ПЛ 1ГХ МОХ НИ НИЯ о Не щЛ ТЕ ТК, М ту ДУ ран МА хх 0 КО о й Шу ух ТЕ ДОМ до суму Мтюдму джу фл ЛЗ хм дю: Мт ут Жрмуют» Фоьут о Ж
УА ЯМІ щАЛА БІЛІЮЮ Ух БХОМЬ Я МІИ лоя у ка НН пр с а Може ША ЖИМ сх
М І ту ан нн о о НН кн НН НН ОА; - «ті А ше сх т
Мітьо Бий Зб Ти С Б м щу ях КУ тиха тд Ку Мр ма ФА Ток
ЖМшюхО МА МАК МЖК ХК У МКАС МАУ ЖЖУА АЖ ЛК Я А ЖВАВО ЕМО КІТ:
НН хг ж тдуєтию є кит ие тку льсщрих ких их итивиМ су иви КЕ ути щи уитуУТу ВИМИ Ім или ужив и их Їх сля ламав шли шана шко я І ПДК ТТ 1 а и А НН НН НН и А НН и тож ро ОЕМ. ЛАМИ КОМА МО МОЛАМОМ ТЯ СІК М ДМЕ пан орні Н Н а я ЧК пн В НО а м З В ЕН З ЗЕ КА Я В КК В Я АЛЕ З Яни ЧИ ЗАВ ЧИ ЗЧН с и З Ока ВНС см и АН АН а он АЮ тїхунежит щиру фот дор ититиик р уник во сина Во ВО ик панич сх Ех ка и нн т и нн пи на мн и м м в п м ВК В п В т Маки ос в ВИ и ок в вн а ен НН в НН я ІгуУт
ЗЕМ ТАЯАІЇШІТЖ СТЙЯК ІТФ ДИТИ А СХОЖА ТИ ТИВ ВИЯВ МО «ВОЛІ КІ М ЕКО М КОМ ХІТ ПЛ УК нене тм термо Кор Мур г от гер тут пухтятяя б же ітд кпк т пуєжи ст одежі пух
Не НЕ а Ек и ЕН жан мн НЕ ОН М п Нв а и а Ме и а ТА З Зх анна но Ух НН а ХО ху: ДО тд ушу ПАЮ ТИ ду хом ою ім. Муки од ях шджЮ ЖлА ЖАТЬ МАЯ ши АЛЯ шНЖХ УЮ шкАу. ДЖ МІК Ж КО му АСУ
Ін ре БК ли
Х ш КУ «Б и Майлі Дих У дою їх Дощ МТ шум гля лама З Ф2МрЕк Фу Ек Те нн нн нео я Ек п м в пк, кл в а в м в п п п пп п В І В А о в п В о ЕЕ КО
ІВ пе зо
Тіт Щишк ЛУме Педам і ї І Ан НИМ нн ки НААН НК иа НН АН У Аа ЗОН ЯН НЕННЯ
МО ШНМ СЛУХ МЕ ж. Ар сх шо МХа РІЛу. дз ше У УМА см КВУ
У БК ОК, ший хо лю иа ие АН ОА а НА АН А по А А УА и А НА А НК
Філе Маю сплю їх деко Щаїею КУТУ ба м о бвк ЛК ЛИдуу Ак чів ючи Каву збо шт чх хз и хи хи
У аль ня Мои Ки ис си шк Кх тк, хо Кк сх. ху КН ФУ: -ї ну її
У по рю уж як тя шу Мухи Мод Муки ле Ти дощ р роду хт В мушок ю сук жна фу ЯМ сх ФК АНІ ТУЄУК ем ли МАТ МКК А А УК
ВХ ЕК ТО МН под М ОЗ ША шин я одини Тк кн и оо ЧО МНН НН сили Ку іди ту у туші МЛМ КА о Фан Ки ти ВАЛ жу що 51 0 Фущуюх СТжУКО ща дроугми пт ХА акт кози М в У я СО ВН С Кр з КЕ КО ВЕ Я Во І М а М МЕ ЗНМ Я КУ МОМ
В їм ЗА
УК Пожеии РАН То. - Фо ЧАН є Пд ИН пуомолю. МНН а ЧОН ОН п я Тло. гохВе Пошиття іш щу Ат Лії Так ПІ Сп нхІ ЮмІВ Мосух Мді бур хлор ЖИ м С АЮ СТВОМ тм
Яеічро АК МИЛЬ ЯМУ МХМиЛО Ме ЖК ЯМІ НКУ. мал ТК ХА ди кА у КО кВ тот поп ке ш «ВОМ ДИ ОТ щі ств ші меню ще се ж ее М М пек пфдМ лют тик аскам о Куди жі пами пихи их ужити узі М панни ви и А НН и ь КН ВН
ФМ ТУ ИКИ МАЕ РІІ ЦІН СІДАТИ ЛФМ ПІІ МИ ЄВА ПІІ Ме
Ка ни и а в НН в На НН НН Не пр буваю ТЕ ОТО ХУ ОХИИ МОМ ММ МОВІ МОХИ ЗИ ДИ МАЛУ ЛИТА АХ шиллМмат мис й КМ р МІ ШОМУ МК ЕХ СНІП р ТА НУ пІТІж Іти ооо туту тим. детрит ху ву Ж Кит ЖК г ду с даичгУєу ди дл анемони я он М З В а у а В КК о М ХО СМ тм рт ни ех уко їм Ком мом дети МЖК пуста МО МО ж пику ти ми Р Ех ЕНН пишеш СОМ ПИЛИ спи ІБН ЖИЛУ ХУ Тих плд,гтететЕ цеху: ДУГ Мр болю у Аг
ПИТИ М КОЛІКИ ЛЬ у МОЛДІЛІМІСХИ УКХ у
УНН ж ох доїти т отих т ух -6 що м У кдд Мох ях и мя виш пщж лі що тм СИРО ТІК Що ул КІ тую Тир лм фазі) буку Ше Іо т ру їй 5 Е, жк Боя ж Мих мя Хо льш Га їх отих й їх м - : но. МО о Лоу. Мт и ти «х хе Ж. Ум.
ГА дути я еУкуУ Нр в о НИ о а жи о НН НЕ Но з ни Я и У УНН Ми дл М ЛУ вен ко ан я о ЗМ Я С В а ВХ ОО ле м мем а ЖД ию ОМ ЛКХ ЧЕ МОМ ОМИ І хх ие. срух
ЩІ ША ШО и ну нн а Но НН я нн Ну о о НН ач НН
Ж ЕЛЬ а воУщі ші би ОВ му сю ля ситу З М КАЖЕ тамади шко Б Кая
КІ хх МОХ та що баки сл ее не а НН Не ИН яті Женя до ак У ся т бик Ток шко М їх М ок ж Му ЛІ М до мух Как ода ТЕМ я КМ уж. БІЛУ КВІКИ МО КАК Ж А ХАМ ОМ ОжеКАО ДОМИ ЖИ ЖД ТІК щи п М сут нд ПЕ хх дк тм у пл ор мл замі их - сх я г т - ел
Ті мо щоажок бах БК ОТ хе СКК оф ру; ФК С МуУ сиша С Му тоіи щує Ми блеми Силу іс МІ МЕ ЖІ ми МАМИ СЛИНИ ДОЛІ АХА ЖИШЖ ОО КАК о ЄМО ДУМ СИЛА ХАТІК ВИЗ що Шк п по тем МІ бики Учню Су що ПМ тує ІМК Іе йУфитю І хо У су один слух МУфує о Кен их шОКМА мл дАЮВУЙО У ХІЖЖ, лем Юа ож МА Ж СИ АХА У УА БЕХУЮИ ХИТ А АВК КОАО
М КН ЗЕ с на нд АН а НН НК З НАННЯ жриці Ж дк кут ПАХ
ЖЖ АТО юТтТуй А МОВИ АНА ЮЮ СГ МУ Жак Ма Ба А ВМО чожох чоти т я ях и нн и в НН а нн і НН НК пл дек трі ШОК Б тету Воду три фак мя викрити МКУ в влужиріх НЕННЯ рн иа мо нн м нив т п на о а М в п п п пк ма п и о м в п и и В и В и
Вр и в На о в НН М ік мк Щек а. лює умц пес стат ту лот шлсрижттт шо шу жи а шими тут еще слух МЛМ ко : : Я ккд и че ВН НН Не ах Ка о МН а а І У а ах НУО ви ак ко и в а ШК
ЖК ог осфревулив сивим и кс ль ПИЛ Иж У жмут ши ИДИ и пк ит т печивом ме вод м ужити у Ма ле мли Сто СПлМИИПашМо штолеа і лельЛ й КО ОКОМ КОМ п
Мн и в и нн в ни НН ННЯ ЕЕ
Пи ую ІТТ п пдв Мои Кедр І МК ПРИ М МОДА шо
БАК Б
1 о МАУ им гум трі. Фт1 тими Бл ж ушу РА Убету Р Тан М Б Можу пре Ж М шеАЛТЕ ХІМ АОАХІ Вип сек ЖІ КК УМ лим ШК їз У о МК. ДЖ МОЖ УМ Ум ОИОТ ї т Я пок, трі т п т на ее и а НН НН Ге не и и Не В НН пр Тищі: ще Тл: ПУ що ЩЕ до бі що сша м 0313 дж чи лі ля їм. шу
ШАКЮМО ММ. АЮ Хийм ОКХ Ко зу АУ ТМАЯК ОО дІАСМ МІР УКАож. ЖК мА жом МЕХИ М. РАМ хі
КУН У БО гля що КО п а не а ен ЛЬ Я о нан НН нен и На На НВ и НН я НО
УА ФМ яма КМ УА у МАМ КОЮ ЛЕ ТАС ММА ил ХОМА мА БУК ша АЗІЯ ли СЯ я
Ми ше со
У жи Хо и т УУМКи м ес не ко НН НН НН ВН НН НН нн НО НН
СЕТ СОшИ СУ Слпшж ха Ух шт ШОК Се УК Юм мшІМ ше ос ов що рак МИ
А п ши што ци че ск сх ше их ке се т х т Ко Кх ре не кн ин нн в НН я в НН НН НН Не НН На Не
ШО шим м. де мМ я ших ЛО дО ж ОМ У СХІД МОСС Ух КУЩ шу «ких З пот
Годо У ТТ ран
Ж р хе о ллам Хе сто КУ М шк бів шко ЗЕаАЮ Мйїеко сбкмяч Тл, Ма в і
ННЯ пОАУХт ВИ оию УМ УМА пе Мт ВІ ММ моду УА ОМ сор нноя ВАК ОК КОХ не : 5, Я 5 беру Укюже. Штуки СТЮ Мн ЛК Моши СИЛ ЖИ дк Ту мах Молег Моди ку КТ
ТУШ СКУ ук яку СК УТ яю АНА Ж Є сем ї2у мк ФВ шмЮ КЕ ку зовжих я ям мне ННЯ МА міс фл мо Лв ті ве Кук. хущі Ми Ми о жен км мм м м о а п М ин и ок ос вн в их
ЕК ЖЕ
ІВ Ко гул: сжетлу ри іктую тили джечзу М мож зий. смути с жим я Уєутт и дими узи ихт и Дт пі ре нс п м в м в пи св и В м п В М п и м п а вв п п в в п а в в м п о в о Ка Св ТЕ темат зу приро. зтиміІд Корми бом шхУжО помер С шли муж зт лис В мА МЛИИТНЙ МК ку ВІК ММ М МТК и ти. Ми ЕЛ МОТОРИ ТОТА За ЄВИ В ти и мя МИТОМ хіти ииі. уж фо оком Ми. М исттпрЕ схикв су м ди пек я лю рія НЕ паці тафти ЛАКИ оз сл НИКА МІОМИ СОЮ рак ТІ ач нн и В и НН Нв СУ
ХЕ ашрмащ ссавця соло ЕК ОСП Мо ни схореу ве ше палети ти уж ки. мо моМмоліфм а деки тики т жу КЕ мине ую Ме му м т ик т тики иж ких КУН
ЦПК її ЩОКА ВРХ КВУ ОД МІ В ФУ ШИ МОМ МЕ ме Ж МИ МЕМ СС м ІД ЙТИ а уже дулі вм ж жрлкин мг пи
Кк КА МАМИН Я и рано В В НАВ АВ В ве ее с с и ННЯ со яку пТуциято тд «х ут НЕ че - ші иху бе Лола шніх ме Ст Ума лак бе ЛА пт А що о ми ВА 1 у «и ск МИ хх ДИКА ДА. здох Ми КОЛУ МАХИ КОМ хе жа як АЛИ ШУМИ ХОМ МКК : ту На 17 прут аю Те 1 К ек а НН НН а УНН ННЯ тої що МУ юю де М Зун
ТИ о же КД МЕ хо М мим ом й Фа АКА АЮ с ж АЮ ХУ ли тк КИ тр. СЕ НАНА ЧИ мені ту при МИТ я у НН Те як тк ач шен
Чи трикутним при лм ши ЧІТ др Дощ ут що щі Тв лиж
КК Фу кВА ЯКА дм ж КМ лип МАЯ ЮК М КА МОДУ А САМ ХХ ча ло хх їж ФІ й хат й ки жи ю Зк ше ва нн и в нео нн Не НА У ша и не Но
КУЩ ХІТИ ФА ХА али МОМ чо СА ОЮ лак ЇЗКАК ОСЬ М ЖК КИ жк МКУ их
ШІ п що тех дю пе х - тм ЩО ДМ т ОС лИю и те шт САН тож М с подеколи Іл гук ІМННМО Улод їУмеюю Бод л ТИДЯ ух То дю. іди ЕЛ ска ПМ ДО Ям
УК ЖИ КК СА ТК АЮ МІХ ШИ АСОМ УА МИ АХА МАХ ЖК ЛАНКА ЖюА КЖООМА ДОА ох зх ех Кк. дах о ме Си М кош ана нн и я ПОН НН І А НЯ ее нн и НА ОН Я
Хомекч я Ме Мбнутї. Пе Сб і б'армо До и и нн о НН ів НА НУ Тр
ЯМІ Я ЖАЛЬ БЕК УК МК ми Ммаіщ о ль УК СКИТ КІ КУМ ом УК СУКИ екя їх гачНм
З У тп тт от, ке кеш Я тил, Мо що тучх дятел -г кл ха
Зародок к ТТЛ 1 АХ. Б м гло тд Сі хащі ФІЕХК ЛО АЮ Я би КІ ККАЛ ОД КАМ КІ КО су АКИ МО САЛУК ЗАЛ. ля: МьМу еАТІ тп п птиктяи ж уж. Моутта є тріо пет уюикимижиию ж мат тузі еф гігі рити и В ужиті ит тп м НН вн о в и НН ов НН КН ОВ НН НН полютх
ВІТ ШИП ОСТ М п Пт КА КАШ КОКО КК ЕТ КІ КМ и тий я их й що ам Кок еУуч лат и пет пики жи о ща кошт Ко домо й М гтЕ В лют в й 0 Я дю м КО ККХ пом
Мила ХРО ТК р студ Б ВТ ТО ро. ДРИЛІ М МОВ ІЛИЛАІ КО КМ АХА о и и и Но ПІ пути и колу, З Ж М жюрі лк В пек уд сю М, х У ен еко ЗК Ки ВК ван а КМ ОН А пе В и о ЗИ Ж и с КК ЕКО ой Квеннну о нн и в На я НН и НН в А НЯ о вно их
Де на у КИ ЕК ЗИ З Я А о Ми А ЛО В В Я Кс ви с В ЗЕ З Я и ОМ В ВХ Но В В В ЗНА ЯК ЛИ НН СУМ
Кен нн п и п и п по и и В в я В Ви и Чу В В п о КН ВН буті ож е пм м к О З п В В я о не оо аа п о и ви В и а о ке М я З о ЗИ тя УЖ пил ач а е чН ши УЛ шим Ж и й алея то ха гум Му тк г вв щу їі о ям шву лам І ШТ ТІЛ ли Ті Худі 0 шкту ді ші
МЛК жид. МКМР СІЛА Ж ЛЬА Ли Лдо ли лі зи АЄЮ оЗпУМу с МАЛУ АНЯ ЯКА ЗИМ ШОМУ злу САУ
Бі Би зх Я
Хх де ване и рн не НН Не НН в НН ки я Нв а НК НН НО
ОО ЯМІ З МІЯ М ІМ жк. А МК МАО ДОКИ СІЮ ДЖ С НІ дух т Моя БУ
Ухх, Кк хо и уиям тА Мо Мить хо роси Є, Мод с м Жах и ИЙ писку хо нку ни нев а НН ЕНН А НН НН НА НК У НН НА Я АН КЕ хи аа р кх ЗІ и І В НК В В СК М КМ а З В і КО М СЕ ОП А ККУ ій ІЗ ЕУеЯ еШОЖ, лою БЯ
МКУ в ОО душею ЛИ єю шию дю Ліки дух КК ЩА Шу Мч Аж люту ОХ до 0 шує Лу З вн я Не зон Я АК ОВАДНВ: Зде ю И КМ МУК ЛІК МФ ХОМ А ЖК ЛУ ХІМ ХХХ У
За За дз току ОП жу дююеяж Шмідт СК ик Меує Дух Му фуї жу Ло Дод Чу Тож СПюгу мА. АХ ОО ЖК ТІ ЧЕ КК З и У ЯН У ЯБІхуй ЯллехІ хМІТУ Мід ЖИЛАХ. хх ТА УХИЛИ ОТИХ по Ти т МІ тля КО ми дж Ху М ух М ше юки МТ и ух Мн Мою У що Ина Му ту р ни У Мах То я тт кю От 21 Мк й Мо їх г: КЕ
ІЩЕ би: Б АХ: ХМК МешУую ЯкМІ сф Ух АХ ФАК ХІІ ЖАН жа ІК МАК СЮ
А І Бе
Ух. ре ев
У ко м Філлитія х ОО ую й МА КУ туя Шити рони я пд ху, лах факт: Зам жу Доу Сх а. Щи То ТЛІ до дю куку дю ри ОТ У КІ У
МОЮ ж ЖЕ КМ АЖ КК шк. МшМ АБО Ю Тем ма и АЖ ХАТУ МБ кА оу 1 так 13 ше КОШІ КОКх тре Ж шу ЗК ру лу пив ум
АК Да сю МКУ ЖД. ОМ ТАМ АХ, ях кед: таж м жтувиюциМ фазі Іреии ЖУК ТИ ІЖ пюбжІна Й Межі ких путі те ци и ижикик и у и их г
ШК ЮА АТИ ОМ ИВУ ІВІРУЙУХ УТ МОЖЕ ЗАД ІМЕ СУХІ ІНД Ол НХ СІМ МО ща тоеужю тт дуиуєчиї гіеУМ ХОМ лют жу о суду Мом и форту До ужУюю пу тюки Тео ому о ит дже холи а о о С КК У еВ хОЩ ОЖИНУ МСЕ МА І СТО АЙ КВ, І М І А нн в ни нн в и На в НН де вина в п м о а Я МОММ ОХ ЕМ МИ бю м ун МОЖУ мим пилу м ТАКУ Ти САМА МИ МІНИ М МТК. ти
ЕКО шніх. суще Межі Кум евимаеягт СК оця кити тити ше лика каМеМІ ІТ М я и и КК и тА и ФАТИ МУКАХ НЕ МИ ДОМУ ОСМОМАТИ ТИ ТИ ТАМ УшеУ тім що др у уж уміти п из мрщ миє ж я сфетуютеюМ М др хо рф 0 рфетим кит пит
ПІ ВКМ іх юк ЕХ. ЗАМ ВХТПІОП пРЕО али ти Мотя ХМ М ЯН МИХ І ана НН а АНУ и оку АН И М Пи ФК НИ Ми НН ЗАВ ЬННК В СТ є
ЗО ВАНН НН пен а о НН Не ЗЕ сечо: НЕ шк ит ат лід 43 я ру тлі те кт Мусю бах щі й. Мщи 2: що ий хм Її. МО ЕІ т хх ОМА КАМ Би ЮК лі ММ ОХ ЛЕ С НЕ СК МК ЖАХ В М но СІМ « ш сен о п ЩО що дню СК що МЕ їлУшо б шу у 0 я ех боку СОТ ж ИЙ ЮК сени хни пах ХА
ЖК жу тм ДВО ХК ж МК лю Му ЖМ ОА щу Ж ШУ ГУК я пух сії пл
СН ОК хі ж чн нн НО о маже Тож: тд Ж ж ен Жуки ТЕХ дж лк Чл дю сл ках
УТ ЕК УК Ті кА ил ДК пл ЮТЬ жд КП МІ. щи щі ЧАН п ді дх я же п а нн и НН НН ШО ни ши ав НН не НН НИ
ТМ дм Дудко ум у Шок Ме ху пн Не в ее не НВ НК НН НН и
УА КУЛІ СУК МО ЖК ЯМІ КК УК лу МДЕ КОД кА ж 0 АК ІК м АОЮ ПИ ЛКЕ шо п «Ех п НК ов
С не на ни а НН а ОН а в ни Но НН а в о НН НН
ЖАХ тиж ху. Ук ую т ЗНА вк а ЗМ В ст У ЗНО З КМ ЧА З ЗЕ З АВ ХЕ Ми доІ мах хх що МЕ ТЕ ща
БеАЯм СлЬе ІІ реж пошу (Є шу оЩрках Сг ху би 050 т ЕМ 7 мжу щи ТИХ бут ПУБ Ж ку
ТМ» Мк суда оду СУ СЕМ ТУ МАЕ ЖЖИХ ДІ МІ ТЯ оАкулю КМ МЕМ си у УК ше ЧА з чиє альшУ ФЛЮСУ ТИ яю тку у Тим Ж м в 12 ши ЕХ ТК жайлю АТМ хишю МЕЖ у КАК Му АЛШАЮ дл МКМ еМА хи у УХА
НЕ НОЯ
МАМО А аж и юю и о уч д я спгичитих куки М ж вугри пуфи ик Ии пи Фе уки и я 2 сим сваї Перси Фромма М пил пен КИ БаБО) шин в НН НН НН ня лог пи Мт и І ММ Ху МА МАУ З ПЛ сб ти мить ТЄМЕ МИМО ре МОХІВ жк пан нн нн и не в НН НН НН ІНЕУНО
ЕЕ ЕЕ ТІВЬ ЧАТИ МАЯМІ МІ ІІІ МА Ко М ММ НУ КІ Му ох в НН н НН НН в Но у тд лий ВЕ у Си БИ Ф МЛ МОМИАТИМУНА МОМ. ЗІТАХУЛУЮТ СТИ НТК СМТ А ОКОМ ККУ М М ше о а п А п м С п о пн п За ПЕ МК КИ п ви о о З иа
ТЯ ТА, ПЕК, нн нами о в п а в В В НУ лм де Мі. МО А А МЕМ ж ДІ МИ я й сх. ще : НАИЧчННЯ є як по я К пе ие и ще тих птдлерм а криртим Дубова кожи попа ов а во Фр Мор чи перо А ПТ МЕЖ мелк УДОД М ЗАМОТТА МО УАТИЄ Мом У ма М. Ли ФАТИ КИ и ли КТ У КТ яти
Й й ложа зона о м ше мах І Хх мА Б Не НН я НН НА КН АН Не НА я І ВА На МАН АН
Мох: жд Тади АеЮ шо юмАЛА ШІ АСУ ЛК ме м КЕШ, ХА пд Ж п шу 4 - чо Кей : пу І не пак У - Кий я -8 ж се тя ту -х Ух могу чо х
Мая а ДК ще пише тем що М ро дк 222 ту ФА ОТИТУ Ки ФІ Кю Лрщт й: и а З І С С и СН о Я З Е.М У НН М М НО а І КК ВЕ и В З З М ЕЕ ВУ
ОХ нКл Ме ув не но и НН Тс КЛ Зоо Тим Лю Жди Лю тов ТА Пужах Зйщі ве ме и пон п и М о п р п з, в п в п з по п В З В Кк В С п з п М в і В п В А В я т ог Пеня ну т я сх, у. Ото мок У я и дин Бач ДІ, ми ч Ал хи я ти я. пе ро - Щити 32 ех Мід Ті: М ошткю же о ще слюжМ Ж ЗЕМ СИ ЕВ ЛЕ ді мух Ма ЗА
ТШХ Фе ОМ ЛИХ ХОМ ХИТ ХУ Ю.О М КА 121 є до у ВАХ ШКО ЄМО ох пи ПІ Іа - сх з -е8х ї -ох сх ». х х г х КЗ пт 5 их тож ЇХ и фюжетх ГУмоа УУруже 7 фу баучх. Воигу сбошку о Мих: Жим То Мах При о Бен Мк
ВН В а ГК ШОК мате ЖИ ЛДУ БУДЬ ММ М Ауді. ЖАВ ОМА Лу АКА У тк УК пищу МЕ
ХХІ ш щу п том: ХХ юшки и мч чн нн и ни НН и Но НН Но Кн НН На
То: 051 7у ех окт жумя Тоді у. бю що Ту Ма ко І КУН пах Те Ше
МИНА КАТЮ ЙО ІМ а ШАШОК ІМ УМ ОМ ТА 411 м ВА ММК ЖК
Зк: пргх че ан БАН З
ХО ГА т ке о сн Ух ху слі її «Ух ел п ті Б - тт
Хід щих Ля ТЕ ую ШТ му си Тр ЛА що дідух ух хо шу ху ХО Б Тем шию ЙМтМ УАОМ ОО ХК ІД АН МКК УК ОКю ОКО УЖ Ми ОБЖ АК СПАИХ не Х іо У у КОСУ МІВ СВ ди ОКХ іл з вк хіх
МУ МАР КАМ зт шджи ШТМ и сени я й жу тих жд х -
ТПдеж ММ ую й ж МУ дя ше тор Ж гру тату пу ух в НН м о В ММ КЕ ОХ РІТХ МК ЗМ хи уко му мл нн оо их у В м о в в о вок в Са вно ИНА Щи сшци по ТО лЛІмМд Ме см КЕ Ду Кр ее и ж НН и о НН и А НН в НН НН Я лики мА шл МпМТеХй ТІЛІ. ШКО ХЖ. темекрУлИ В МЕ шМИ ОМ МЕМИ ЗИ І М В ОМЗ В ІМЯ БЖ пед ери ди Му тих ук що Є бод ик кп: гл жк ит вт их ихиктик цу ра и опи на в п кн а в м в п п о п м с а п в в ВИ В п а м о Ка КК З В ВО СВ ННЯ РН що ХОТУМИ шиті еМ шомалищу и. МІЯ рИр ми птаха ОМОГХТИ пЛЦИм пу гріху МК ор род УКЛ корж фо ср тю ах ще р дю дулю др лю ПО ощоф пк дю Вч чаш лу ллЛТемле ак шити шпат под у ДЯКА ЗАХО ттетехри ит у ФК Ж В ср рем те и рин Спо их Сх
При КИ І ЗИ ДІЛА ТА БО ІВІЮ ОТОУМ ІТ Ми х КД МІД «ДОДОЛУ и на нн он вн А в На НК НН ВН НН і НА НН НА о и мем в ик М со М Ж м а М З з В о М Ес М В і З В В В І В : 2 зи уд : Іх МА ОХ тиха З у ня Жду Мвкує сю вх ша ХЛ хо финиу Жю ит ода бю же думу т дищо хх ОБОХ и Я М Не КК п І а М М НН І В СК В ВО МО ОЗ М І ЕВ а В КТ КК СВ ЗНА ва пит іх
У ШТ о певвут р к ках БТ му КЛ я Тло ік ху 13 лк р тал Од ню
УК Ж Ух о лща Мк МУуш ж ААУ КЕ НК Ки чин М НЕ ЧАК АМИиИ жа КОТ АКА я п ДЕ бек ками бум МТУ. суию о Ума Му МТ юю СКУ шо чи У Музею ТЛ део ню КА я р
ЕХ Мясо а ЯК ОМ ж А У КОМІ МЕ УМ АК мІМш М А шип Ю що. Ох І в М ЖИ
Хол Шимко Ту Су Що УЮ З аху; ливо Ж лінку ТЯ ж ПО ТАЛА 2
МАХ КИМ. ВАЛЮ ФМВИИ СКХВАО яКА Хо МА. АВК О ХОХМОМЬ МИМО ВАЖКІ МА ЩІ ОСА А ж ІЗ 1 ЩІ хат а йо Щщюуюх МУ ЛИХ ах г ку Модне ІД Ли ТК Тл фу мю ММК бух Тит
МЖК лямок гу КУМ жк ж в Нв ХУ жу ях иа а а в м Кп м в М М В
М ЩІ ТУ
Ти жи ж шию ие КН ІМ Кома ННІ УНН Топ р хо Тоді ТТ ХК сту
МИВІТР БАД мае ТУ щу шк У хнлох МАК ад ий ЛІТ У ЩО Яд ЕТА ДОМИ ДОМІ я отих У хх мот т НЕ тр
МА ЛАТИ ОКХ рн нн Нв и Но щи
ЗМР ЕТ МАЛЯ М МО УЦ І УВУ ил ТАТИ ТИ ТЕХ ІХХУИ МУК КИМ михю МиКД» Ох м жк прут м а рифи ДМ ти Ое в зш мо Мом МО Мох де уч уяв ЖЖ КОМ жужіЖИМ гу Ту речи РН
ФЛ США. ПАМ МІСЦЮ шлю ЛІК ОМЛЕТ ФІ ЛІ І Ми потен жит жю ит КК зітре га Міщенка вом ту що рт Х Км род опр пут лю М п о па за а с В В КМ З в В ЗНО З З и Ви В а В а в АК пика су пу ми о о о Во си у о В І и С НА о я ЮДТ п озера м Ен их в Ак О Н ВИМ З К п у М а КМ в В В ЕК М В НВ С Ки ВС ЕЕ ВЕ Я ол тт жтх трів вто призу шя ут тег ЕК а рив пф юю Кеди уд Метою прим иві я пу ие ЕР тА учитев и очи МЕ пемухи іме у си КТК УК о мж Умка им м. ША МО ТА ХУ Мет ИН З ве В я - Фо їх укхих т ми ЗгугУ Ух КУ кун НН в и НА НН В:
ФК МО ЗК п ери итих ос СІ І ІНК ЕМО, по нов АН НС НН в НН и На М І и НО На НН На ННЯ
ШАХ У А ААІ ДІ ма ди хх М вна и в и не пк ни Я нн ох о у
ІН щу тп х
А КУ з 1ї
Яку З ду. рих. Й шоу Ді дл м Муз 4щі45 фуд ром сШіурх хх Мофмух. хх ва ни емо п а ох жо мим й Ж ХК ТЕХ ОНИ КО СІ тЕМ ОХ г пе ях МИХ З кох х ж ХУ лек МАМЕООБМЖО СтОЮ п ЄС УХ в ху пе
У «У и; ни НН НН Ь Не яз тот їх -х . що : ще ле їх служ ми КО Нр же щі муч сі хе іо и 1 ху г Я т Ла ку г
МОМІх КІМ ЗАМ АК Се нь п п З и З М В В У фо М дак і ОКОК пох т, БУК БЯк о Нх З
Чет бик лі ЩщМиж ппеуМ йду Мк Шу Можу спр сб Чат щі о фаеку им Мп
ВАТА. жилу ОМ Дима Б АВ ВУЖ ск са сло а УМ С УтЕ - ОМ см У щі я пох КЕЙ тіж 1 г пи Ж и г. За Пи т - х т У з х ху. У г и А Ні НН а ан ПМ їх: тор дЕКаУХ, Дююує ск кКт З щ Мих Ток Мав Ку ау кує ет те Юкка. КЛ МАК ДУМІ: ОХУХТ Я МУКЛУ Туш СУМ СІМ дом МЕТ г БИ їЗ і 2 В; щи Б Не то я Не ОЗ реж точ НН чи ТЩумоуч Слух Томмі М уя ТК тт ткодечя рен ЯК яю жу г ух: І 1 Ут БИ щУ ХУ: жу ТУ Мту бюл сю їн тра сю ху Мтфасює о Уж иче З у жит на а нн о м м и п п м в п п і я п Я ОКО М В ЕК В о В М В НО А З Ох З СК ЗМ В СИ З ВН У рон той БИ
ОА ТІ Бе
РКО КУ Кк ач сь їх - Тоня ох вух т У са нг: З. - Р. се Н іщр Ми бу щріх ті ле іщ о йду лани теж ГЛ с ТТ ж БУ рлр іа т шу й ною беищо гер Ах са А АХА УЮ НД ЖЕ АСУ БОЛІ АСУ ОХКМТР ХАОСУ ТК дм А ЮЛОК зт пд тех
ЩО БА ЧА хвилею ук
І.Ю КАМИ О ХХ оч т
ЖЖ Що із. жує ОБуутьучуиз уихиих жи жиХю ою жири мине ие я яти УМІВ учЕЖ і ть вх сел хк К гх ЩІ
ЗМО МОЛІ ЕІІХ ОБІТИ ДФ МОВІ КЕШ ЕХ піни: ІНДІЯ ПИДЛИДТ М ЛАМОВ Ти оо кн а вин в А о и А я хо Угу нн мн ва ам нм кн я в в и а п п В Км о ка вк В Кт р ка ма м о в а а Ек о ВВ ване ухили ИУРиити УМ. КОСИ Ук и Ми ж ум ж пен и і Очі І полю
ІННРИДМ Х СИ ОО ПИМИМИ МОТІЕКІ «МмЕяІ ПМД МІШАНІ М М КО на
Ж жк т шик кю то шою уж стю ух ук КАЛИНІЯХ. с Є У ЗЕ ОКО ин и и НН І и НЯ пра
ММ А МАКС М ЛАТИ ДИ и и и МІМІКИ БИ МД ЖИ МАСИ НЯ Хе
Кен А а м п т ен и и С ОН м ЧИ ЕЛ и я нн НН я НН пилом лупу мими д НІХ ер ОХ КИ КИ КК ТИХ пім г мери секжо кю» рощеНе - НЯ У ї -ж пк ЕЛЕ зчптстастащяк дина мли їх
Теончх ЧО шитух. Я ЩЕ и Га ль Уше 5 зих Ен ра ні Гек НЯ мо НК х м МЛ
Ів 11431 ве нини ее Не Я пр МЕМ хипеї СЕУ хх ТТ оше Енн ЩЕ хи тю
БУ ви уж ЛИП АЛІ де ХХ ку Є Х мИЩО КВУ ЖоапиМ о йхАЖВ ААУ УА. ЗЛОМ АЇ х й я Ат -щ - х Кз їх их сх ке сх - : - щи У ПОД че пісне Щі но бут тіше бує тт Жде глухоти щи бжвт Жудчех ша У та че
ТЕМ ОО ЯМ ЯХ 0020 ЧЕ тА ХО Ту ХУЖИ У злому ЖжАІЙ ОЄЛЛІКУ ОсУйІХ Фо. ІТИ КО схуд Мк й Б хх
Мао ТК де дк і кт ту Шк 1 АТО ЛІ М До що Мушу щі Толя оті орд Па
УКАСЖЕ Мих КОЖ мМ ААУ ШУМ домі хм Іх ох ОшО М хом ши А а нн С У пкт до хх
ЯН п й я ки ке» тож тк Сн нн че о нн нн нн я кино но на м НВ пс вУЙІ ЩІ Мі же ча жк сешА дОДЯпО ОЇ МЕ МО ЯМІ ЖтНи скК -ЗИ УУТЕ г Б ст
МН я ПЕВ БИ - ке ся х мих, мя пий х их шо - че «кі чи по кр попу Же Дік фщх ЛИ Ід брак т дів СКОТТ ж Хущомо ЩІ Я СК І що І
КАЛЕКІ УЖ ла ЯМИ шл СА МАЛА КІ виштІж АОМІУ МОЖЕ ЖАчИА УАДУ ДОКІАЄ МАЛА УАНМ ЗА я тяж яр Кая кг ке Ка М зош т Ох Моя ни нь нич не А и на НО НН Не Тлдж о плум че ТОМУ ШЕ имя
ТЕ да А НЯНЮ СУШКА ЮЛ ФУКО А мий зм ши ММК КА
КІ БАЧНАЗ Тх, гоже ЩЕ и хо ККУ АНЯ ля м в зок. н ста ях Ко я Кл хр мав як Б, юн Ку Ти тя б Леді Там (пі І жи ЛЛрМи СА А. МАС АЖЕМ МУ ДЮ ІК УА М КОЮ КМ
ЯН Зоб,
Ач МАУ птлфтуту пули Сук ут уж мумьіміх меру жІхитеуг хи ИивИих УК и ЕМ МІЖ ІІІ МЕТИ щи их их ик ЕЕ що шкі ик ми МК На МІЛЬ ИМИ ОТЛФІШЗИУКуКкИ и ему А МА ЬТе ЗЕД МИТИ А ЕМ ЮИ мими Мем хе МК УТ ва при рик им с ж М шопеим и яв и фею що мовам ери лют т и МЕЖ МЕ у ІВ жи ЛАТ
ВАМ у МІД ЗМ ОК М. БАН МО МН ЇМ БУ Ка Хі ДН ХОМА М СИ А МИНЕ докш у сти жу у Івах суми екземі им ситі Мо пф и щоре що оглулаить гли их МО Деу ут р ВО Мо па
МИЛІ АТОМИ ДМ АДАМ М. ФК иУук Му Техн ВОДУ АТ ХОМ КОХ чне стик при жк т ке ит МС коду МО хурми ІВ СФЕ КіІУЄУЦИВІЮМИМ УТА УКВ ЧА ово и М Пр ШИТИ КОМЕТИ КОХ сли М и и а и и п ОО За АЮ фути доп ррщо суді Ер іже еужи ее ми вк ДЮ Код мити у у шт КУБ шизсеннКфм жиму ЛИВІ Мушу ю ОБУ УлЬ ту ДИТИ Му мом Ма пен нн и НН НН НН и Ж ни ин. НВ о п М о я З ЗТ ІІ Ус хичиМАтиМ ММ МА хи я ВК пз ха жі жу. Тайн ЗЕ я ин ККД Ех ЛИ дж тими Зло ж Ух (як ТІ лу
ММА МК пом: лу ж ША СТИ ЩІЛУ ОМА МЕ СХ МІУ дій МК у ММ у х
У м о а» нн ин нн п но НН НН НН в и ни НН НК Но а ВН НК НН кажи о а и и я и он спа я З В С а В З ВК УМ КАК МА іі Ху «ЛИХ У «ух Ук БК
У ет яиФЯ кре шки А НАЯ ке - х пом - шою що ши злою. КО ОБ АОМЬООСХОХ т ХО Ж Бад кА МЕМ ХКАМ МИ ОА ж виш ОЧАХ ЩІ Несе УА хх дл хх
ПО т, ТІ ан нн АН АН дод пу тогшю п ОА А ЧАН я Де пожхуцх шив До С шо дух ПИ ЖАХ дю уже МУК Шоу Лу МО Ж одуу дит хг сш КО буда БО ст ЖОВ Фуко ІК Ша ХУ А ЖАВ ЛЕК
Х К Ї х ща ши пІтх ли ве РА тож м. М де он нн не нь НН и НН Хузижхщо фу Ти пи СМ дим т шум хжкл и тут тк кі
Ем Я ЕМ т ша: ШК ДО: ВМ ФАХУ. жк ЗШ сш бУшш ТАЖ ЛЕО м ГОЮ щО ЕК чи ких що НУ мн У той. То Жди о Туш: би То мою Ж щи 2 Мошеяяо МУкую ЗК Хо жу Ме гу іищий Шо лук: щих бої КІ Мі щі ІФА СТВ Ж щі Бад пли тиви
ТИМ Се МАЕ. ОЛУМОМО УЖЕ А АМСУ КК МАЛ ХМ МАЮ КМ ахцох хо МУ ЯКО
МІ мил 53 т то пол ШАХ х т Ук шт о тУх Ура йди пд КА у ж тех НІМ о те й тп ЛЕ ува ФЛ хо пт ТАМ бю шу МИ ДХ тат тА це ТЛ КЛ в м ОН в о о з М В Я НЕ З М в ав се я В М КЗ ххх
ІНН І ВЕ сих ях щАУ
Н жа нн ни на я тої АЙдо зма он МХ пи
ВИШУ Ж М ТЮХ жа М У яю
ННЯ ж од косим сд и и удилихих рити сити и и ому уми Ще туту жит Ши ихишимі кю С ютит і Вижити Р славився ода ми Му тп щлвх сла са пло же пт ди Жим ик ЕЖІВеЖжеуу ри ЗУ ДОГ ОДаОгогогху дідок одстУютщ о імІт льюютюти: грот приліт Кл га ИОВІ
ПУ МИДЛЗИ ЛІМІТ СДМ И ІД ИТИХХ ЗІ КТ МЛ. ли. МОМ шт0иш м Й ИМО ДК КСА ЗД ТИТА ТА КОХА, в ше ж мури я ги пд т ле оо ре отож у ум мовою ОМ Те ухучсі луку тітку Ему мих тота рий М тезу льш яр о ДЮ пт М І МТ МОМ Мол етекет м ПА ММ КІ ОА
НН з веде щном А нн пи тесв не що я фе оихоииску пуомисуи УКООу плуг щиземих тіж ик тири ит дію ги еф сорт Фе щит руйі о жит ди Ех ка
Му ш луюиіІмИ ЗК С оману ЖЕО КО УМА У ВИ СО МД МЛК стиснене ми фей у вому ОК іх щиїкь щи Коди ее що фін дек шк ПК КІ ІЧІ ЕЕ ги ака як он м а п п и з п м в вн Ми Вк и в он з п ЗК Кв М и м с в В ЕЕ и хто шТ «тв дом шлю оре й тлу КО нн мо І М ЕН ВН и НН в ВО мої
Моди реч нни для стем шк т шию тах прю По итую тощо пух чи пичсми Ес лох
М АЖ Мт БЕ СТЮ АЛЬ ЛЮ ОЙ ЩЕ ЛУ СМийад І ХО ДОН см КО ЖЕ усу 4 КЕ Ух лк
М их ох М, жом ж сбеуим Жуки КОХ од Мк у жХаїм Сфомих у у адм Мк М ше СИ о яю Щушеує Мур
ИкМЮ О ди ж що рр ЖІН МІВ Фк ж КД лм 1ВА УМ АЛ ХНИ ЖІ МУ п ЛЬ С
У шт Мктктх ле ух бу БТ У У шу юки рани ТЛ кю. т шкщо УЛ що Ж Кот Хо Усща
Ммшщо УВІ ЕКО УМО т Мем х ЗУ що У ох АСУ АУД ЖКА ЛЮ ДОМУ ЛА ШИХ КК хо хо Я сл ее на о ав нн в НН НА їх сю Й ку що те Мука о ни ТМ пек КАЛ чо им І теги тк ша и ЮА еВ ЮНІ КК ВЕЖ ВАЖИВ. ПТМ ЖЖ а М що Ж ши
Шлеюо МАЛ єм дю М хх Ли тую ШТ СПУ Лімо ЛИВО тд юю те Тому 07 ж ШУ шо ШУ сш щу Ж Ма КЕМЙ СЖТЬЮ НИМ УЮ 0ахИ ЖК ТЛ ЦІ ОД ОХ по т ТЕ ФО с та її Са у Я ях. хол ушу их ях у ня л п ил -х с. х тло тик й 5. Тк ШМК іс МЕ Триже бю мо стем ФЛОТ СІЛ Лю ли щем Ту ще ПИЛИ же кам м ж о м п о в А м с м п а п ан п м а в в р В І М ЗК В НЕ НЯ
І дк-м Ган пт КУ п зу мМ. ет шт ау -ї - ЧУ як пи. я ох и в ТТ
Тім ШМмічіх 73 ду СТ ух аку и ток тв КШЮ СЖ в то Тдещ Аее ПИМ
МАМО ТАМ МКМ АлАТ КА АДАМ МИХА и кн ве с КІ дою ат
Сум т
АХ МИ гору жі тує. Крот льстю и дм мержужуєтти ж прі тд п педикюр и отв т
ПМК ІК О с Сорорма ль слу мен шоста диІВлЛилеМан слави 5 підтеми ул ее УжуМ ТОК КК оежржетаКІвК Мол зИщ яд и жи ик тю са смасфанатть Я Щі чіт ЗІ дента Котел лопат плас пост посилили шен
Уа унія сжужеху кг учиху хи жчкудир Кути ужиті б сухо ЕОМ ол чим паю гелем стр пули їй ох сива ние ЗЕ НИ овв ее вин зи З Ко ОКО А С З М ЕЕ ДО С ВИ У ЗИ НА ЕВ НВ а З ка ЗИ АЛ мпреж Мом домо спи ик ЖОВ и М чі юн пути ких тив их ВОжичинц щомох це уд ди пол мя ссср рат орати о С пні слиз ами Пи сичче с
Фу в прижужив Юоутуч сх ик СІ ЕК жи жити кити и нути тиж жі ше Ополе фо гжу ужитих пТугх
ОДН а МЛК КМ Комо крат: Упр я ун до МИ и у. ХОМА КОЛІ мМ тиж Вояж стеж Муха тк сх лю кН мок вк М МОМ ри их т пери и у пу шир ОК ПАМ Пл М ОХ ЖЛАО КІМ ЛУКИ ЛИЧИНОК НК жк вугут Ви и Рис их дути ЕТ
УК КЕ хо З АЄОМІ лі; я шашок дея - п вк ше я кт РИ фу «ж гпедчи --
Тіт АТері 0ліач Тамлу 11 бур мем ту хи ями Шу як Тов У тощо Мою щік грі ша КА Я Жю. Ме х МАМО ЯКУ УМ ЗАМ МА АОС Ж ШОЕ АЖ. САНТА Ж КА. МАМО ШЛКА МОЖ М с АюМі
І Ге пох мк
А З ке ке: тру Мошою лях Ко фею їду СТЮ ах ам шк 2 хх оди А ЕН Кия КІ дуття пп за за пк СУупХ Св ДАІ АК А. ват МВ ЗщА МК ша БЕ
МНЕ тк при
КУ ший У пріх ідо жі кі чию То ща Лк Мун ШМК ріж до пд хх Тахо г шт у КЕ сн БЖ А ча МАЮ ІМ. М СсМАлу МО АЖ мМ мМ ОКО
БУ ат пп п - я т як еще - я КУ У я - х т сх ої стежу. Том БАН ЛА тр ру и Жухих ек Том Ли жу СМ юю о Фу ти уд нн а и п М НЕ и ню Ел ОМ З ЕЕ ЕН Амуде А ОМ У ОМА ТАЛУ САЖА СУК щі по ші три ТЕ - ван: Тк. ЙО Зою Шк булу й МК ж тон ллт Не о о ЕН і НН З ННЯ тк ж УЮ МУ пшЕ КМ БАш ІК дод ХУ ЖК М ВІК ЖК муж о вх я, т тра «Ії
ХХ У ТУ п поши не нн и АН и НА не в не ан НН НН о Я
АТ шЛМИ ХНУ ЗМО уАТЮ ЗийМ мк са УЖ УМО ЖЖ ХА МВ ТК тен МІХ,
У а шк
Ук «щ га що з їх пу о пи «й се ох ча чої м Ук
Бакмо ба їі ЛЮ б дош ли жу, 3 шк КВ я Ех Брю Жду Тл си Дошку Таж СМхюмо (ух св Я нн М на з м о в с В В В ЕВ КУ В.М КАМИ тд КАСУ ТЕ КОдОКИ БОЖА ІТИ пром ОА УК
Ам НК я ди и: и нн нн НА НН я в НН ЕН АННА НН НК НЯ
ТМ САУ на а в м на п по М В о і В а и ХХ ЗМО МЕХІКО Оп ци ух пок ж м, мот іужтгречуимумскиуУтЬКх ихекихижв их самим Мем ух и хм г мумії гУЕхИм і тю ббтпуті ух В юр тет щі о ПюТАЖИСМОТИТАЕИУИХХ ЗУ ВИ МІК хихи Ми и и ХА ТО АЛЬ ЙТИ, ІТИ ши ШИ а МА и ІТИ Те ху с ж хе чи ІК Тих и Кути м щу К в цю сф що мок дру що ДИМ М и М мити ем м пе МИ М лот» или зтдони сис сало паші песо тмий чия Км Б итУттіт о допити кум их ик дю схе й 3 дещо кв пи дО тим од утевитиє ІК К вузу у их я еф ення и ен ми св о Ви мк З МО я ВЕ ВН и В В о п В В в п В В и у М А ИН и ЕХ НВО лах.
ДІ ур дет пк М пути тУБУрЮи ри М м Би ід уки их ме Кору и сум гжутівіІр ті МНН
ШИЯ ОКО МОМ Кр КІ УМ МУКУ у МОМ ШАТИ ХИМ МФУУИ ОК ТКИ МЕТАЛИ ЗИ КАЗКУ ТИКИ них теме їн чн ОБ НН СН НН у ХХ учет их дк им им Я ЮК ори т ти, пилу чали сиди мамАаУ Моне Сл М АХА МСЕК МАКИ ОМ ТО І
ІЕЕ прелитвиліпься тот тхлуа т пу те Мо рух я ще тс св ХОДІ ЛЮ МАТ ПИТОМІ ТХ Ж
Кан на М и НН и НА НН НН НН кН НВ НН я НН ВН
ЕМ ОД ОК ши М МО й 2 ЯМ ДЮ ДН СМ ХВ дО Душ СВК Бл Оу МА ПЛ уУ 4 - ух я пику. пою ЕЛ УЧ Си рати Фк, прин УНК КН 2 ре ЖИ или ки жк и хоштх стек дю
Кг: Под би буку гори Кр їсшк вет МОЇ що юр Моря тод Те дя бр
ЗюШЕВ ОНИ ОМЯКА. ТК ОКА АЛЕ МУ АЖ ЩО БА ЕМА дЕМХЮ УЖ ОО АЛЗАКО БУМ А У п т х
Тбіч Фу жУ: мли екв І Ек зт МИ фо Боно 1 до ую лу Башта ші: вени в з кв а м ЕК В ес о В а А с С в М В и В о п в пп З В М М В С В ОЗ НЕ
Зх Ат ах
Ухх шу. У цю чи Іо т шк шля Фе хх х пиши Єложкх фа пек я ан є
Між Ще ЛО др ох ім Та м рда Ши З щ ту, дрю ЩІК ХУ бірюю 211
МК ШК У НО Я дим са МЕЖ КА У що БЕ ше ЗАМКА ша М А У пл м пог вк МИХ МКМ й гу пен і тм . зх як У ую ся Бе г з ххх -
ЩЕ ТІ що Й ПТК их Ма ЗУ: ТК у. Тоащуг МЕ Ж у ше Ма тота АТ у Мк,
КО МАСОЮ Ма МАЮ СКУМКО ЯМВЕЮ ЖКП УХЬКо МипщосКлЬк да Маю си НН ВХ КК ж рих, тк тег шЕ Не г щи
НН зи Я ж суми ехутих и ху вих - п У У я
ТО СК, іт ш. ЩІ п УК Ти кн Елі БУ ТУ ЖИ дІ У КУ бю щу Хо. хи ЖАБИ М З ЖЕ п п ЧЛ З В С Зо З вс и ВЕ ЗУ шжАООТЛЖККО МАСУ КО Ж АНТИ м тт У і ен и А НН НЯ пох пд -к Аг в нн сн в Ан Кн Он Нв ее Нм А НА НА км о ЖИМ ЗА КАХ М МАМУ ру ж У Мох ЖИ ТК А ТАМ яких ЧОоГих,
АСМА КИ пекаря Єтрудалідоерут під кю шгІвлбсвшто садив МОм Го: рин нн НН А НВ в Нр в НН холі нан м п В в СО в В ЗД ОВ ЗНОВ Во о з вн я З В и В М у З в о о В В о м п ЕЕ Я ВЗ о и як я и вн ВН НН я ча
НД УМ ам МОХИ ІА ТАТО ХЕ ПМ ИН пн и зуса жу к Модоле сетМмчМ ост 0 мив ЖІ их ЩО М оди сети их ря учив т их СУ ек к мова Ен НВ Вина д ЗЧЕДЖСВІД ТТ Е еле ВеМУДЕЛО МИ ФІ ТИТА ОО МОУ СЬО КО Е
Іди Вогодиим Бурса щи ци смамрилжЕ дует зх що ст иЮ му СІ Ж ху ожІтх СУМИ
Ел у Бої тиша а КАМИ КО с й а о МАСИ А ИНА ТИ И нен пи БУ ее. ни. пе. ше иши у шк ДН ин ж жиє. . пис чаю пит им ки, па чо лю тирі І УЄ се ф жу ев м ро усу ЮК Б гсоя уфУтис У юю Утижехо сі м туєуМузИрих Іф КМ Ох приугУМ ж зт сисних шу сш Спо серпи шмМЕ шого нти ях с Зб іт ає хух т м и о АВ М НАВ Не о НААН УНН Но нн о А НА поло зал ДИВ с СГ ІНК З МУ КО М ни МО МУ Ж ли КО іх
К - суть Я ве в в о А Не а НА с ов но пон Не о а НН На
ТКУ м Ток Пи її ци Ту й ху щі п : : Тон іа щу МЕ ха ї п х уп х сх
МХБЖЕ мий КР МО ВИД МАЙ ОО хАХО ЯВАЯК А АОМЙО ФОРТ МАЮ ОЖОЛЬКО ОКТЕК Ж УМО МаХЕ І ФАТИ хо ЖИ М хг со тутх
Б кох М сх му. мох ня яти вт но Ух й т «сх я я сш ит З й с
Тех Б що М до й ши лифшчи М шу Мет 03 ху Мих ле уиу ля Ще Ох тім ТЛ хі ж МО ФА ДУ. жом А ОМНИХ ААУ БОМЛЖ бе и ММ Мих ж нн м на а в а М а п М в у
Пп о ОК. ях же ой
Уж Бод КЛ РО М Уорию лих юю ри А у тиша е Жету Біл обох кр
ІЖш мМ см МИ АБО СЕК ЕІ УВК ГУ АКТУ ОО ЯМІ БОБлК дО св
КО тп ш ен нн НН и НМ В и З Не а ан НІ Нв кН НН КН ші ОПЛюЬшеЖ жІвИ уУ се ЖУК дя СО ДОДАВ ТУР МИ АЖ ДК ФАК АЮ АДМ
Во и т що
С яп хх ж хи т х їт- я п г ежнИщИ УЧНЯ чи Ід т МЕтійшЕ СМ тт сип Дами ши М щії Ук У у ФО ЧІВ ВІ де щої кА ТАРУ А. АоМІ ХХХ. лох МІК ІЕ ТИХ А ША яю ХУЙ УХА. ЯМАХ КК дп, ТК Фр
Га х «КІ тих ки. пог ил що Ко Кошим сту . Га ХМ о МАН ЧАН ня їх ші КІ ух, как «є ТА пух сю біо ЩО Мч 21 и Ло ду пи МД мі їх лики Тела лі АВ ТТ ушу вк АЖ см У І ЗСУ мА МНИС ММ щи М пі ЗЛИМ си А ТУ
Не МОЖ СН ту - - ему «жк «хо ше ЖЕ ший МО ше І жи НК ях я ш отут ямок МИХ піт в дк и В Уж Мрія ки пи вуж Ми фжІВіІ і МІзухт се жизИитиуЕити и итТ Ки калини Ії
СА ТИ МЛМ БУДЕ Я и Ким І ИН пре І МО КИ КУ ше
Кок тут ге пестити жим Морі жи тд шУЮ Уч МТ теж УЖТ ІВ І ФІЖФХІВСЖІЗІВІЗЯЗІМІВ гі
Зло слина Ся п ХО С САКЕ ОІВ ХХХ МУ пиа ім Омш ки у А МИ У МДЕ МАУ ХДУ М ШЕ МІМІКИ М СД А «СЕМИ ЧА Сян м ТК с ВИ ши МУ МОЮ ШИТИ ТИ ТА МІШКУ Е ИЙ АК ЕВ АКЛТУ ТАМ «злу М Кум сети В С ож ефе вуж ди КК ди ци С ФВ о юшку МНЕ пану мА Крут А А ХУ дм ше ОНА НК Ж АК КУМ М М ДК ж седнот про школи щогли ори Укл системи 0 МЛларасЯ ом о шУулрОоми МЕ
МХоштж т т АХ МУку. ГТ У. Гід У ЩА лі Шк То Ми і ЩО я М екю КИ я жМ ДА ОК КУ ТИХ МАТИ ОМШИАОКА МЕЧІ АЛ ТАЧІ УМ АМКУ Х НААН ок Я ж А х р ях яр
АХ ЦІ У ТО рани нн НА НН Не вв на нн НК НК и НН НН о в НН Я ява о овУлю хкА БЮ ХА БУК ШУ о ВАХ Ж ФУ з ФУ МО дощі ДТ КЛ С
У КУН 2
У ч КУШ ро, пт . ша их ч ИН Тени со нелшННИ т їх АЛЕЯ их х ч. ща ли
Типи жЖуд ЛИ Ку их БУ ЛОБ би що Ми Б 1 1 КМ що ми Тур до Тжу Та
Мун тіл УК. вух МАЛУ МІЛДУК дж МАЛЮК КАМ МОЖ Я МОХ МУЛ ДЮ мМ МАЛЕ
АХ йпІ п щи ЗА Бен беж КА й Ів кю Тан 21 дю Я ем Кн Щоенту Мкрию бів ФІ щої ОК пи! одн АР шк сті - зт тих - щи м г с К шо -
Фудеут Яд: хиюує Фк фу Доу ЛО аю Ж ем мн Тк ж Феиіяле Ж дАтя ж що ех пове шо КкИ ХМ имя АДАМ ЖК СІМ ОКА. ДУША А АХ МОМ си ВА дід М ТК те в ва ан НК ІЗ Щодо ху ЧІюю Убееут ЖК ЛОЖА ОТ жа Зоо и нн и Не писк в ши и шля а ж Ем КУ Х шо ЗАТ АТ ін ав леЙЖЕ ФАК КО ДИ ща Бе ТАБ
ТЕ сю суку. РАС ан Клксю ее чя т чн ИН і - их ї ик Тс хім ти жаКиМ ДМ бум шлях Тим тою дО ТЛ 13 1 ре тм ТК
Вт мг сидоу мА ау СЮЖк Миж хіхх мом в Му МОЮ ЮК хо чик ляти ям гл жу мох жому мі мреюМмом МІ зем ІзиМмитвии Тит ки ль МО Ме КжЮМем ххх вх МУ Уж мужі Мо піт
ПИХОВІ ТММ МЕМ ПАРОМ ІК ШЕ ОА ЛАТИ СМХІДІЛИТК ЛІВІ СЕЛА ПЕКТИ ТУ т ни жи іти Фі п зум (чить я я кое о І о о о р Но а и НН я вежа пиши шк М тихих. ТАТІ. ПОМІТКИ КЕ ОО ХО КЛ У КО МД І ДО о о нн и и в НН І оз ни вио н о Ои ло пашитсинио спиш ше п М на МАМ ша КЕ ВУ а и нн п а нн НН НН ска ка м р и м м п я ОО В я а в а а В по о ко в о о о но ЕЕ в о КН в КЕ ел мити М сети учи ультто сяють б Іжож ж оф ЖМеІТх тези ці оцпо ЖУКІВ ИМИМИФ ТИВ М. КОТ п псом лома описами сланкі миши Каши МАК он нн НН кв м НН вк о Ко НА о ня Ко Ах а на о п
МІД ху СУ КЕ МИХ ОХ М ДАДЦДУС КОДИ ОСА ПИВОМ ОКО ОТИХ ХР ТМ вн нн НН У
КИМ хх ЯН маже ди Кл сти ЖЕ п но М шк дути Ач тік: ЩЕ Кожух и на НН м мом ех МИ кхАОГУ ММ сам МОУ ил ЖИ ОХ. ДЯ У О МшоАСИО МІДШ КЗ ї хх ІНН НА тихі. я шх. Ж тис ке Мо ну яки ЖИ и щи ми доме СКК хи Шик нт,
Теж 1 ме Кан уж Її хх под 1 Ех с и и СОН и НК яч и» ОБ Іо СОН Ту и
ДЖ ДУ с ДашИ ДЛ ОАЕ АД гу ОВ не а У я душ МІК ех ух роко СЕ Ех х ОХ. аж ет м не в с п НН Не нн НН в На НН На сш мів вай сЕшЕ шу Су и ККУ пот: сш. ЖЕ САМ КК КАМ Ме АТХ
КК «І 7 ва на кН п НН в НН ви НН НН ШІ КО ННЯ
Ж ЕІ ЗМ І НИ НУ ПО ДАМ Теж дО р СМ ЦЕ КІ ЖУК КУ я мол Я с щи МУ хе ше СУЯ З нн ноз НН НН Не НИ НН в НН НН НК й Жим ЗБ Джо Ки мя Ти СВ х КН Моди Хе Додано бе що: Кох; пл
ЗК ше жо 2УЄЖУ лЯКЕ ЗШ ОБО МТЮХ дллн жа ШО ж АЛАЮ КАХ МИ КМТ
І ШУ Тк млі
Ол жи Со -- и су ОЙ ик м. ши ел ХК ликачх маше Щоийсюм п що КОЛ, як
Щі т жу ЖЕ б3ацевь Т жу: У 1о Т ож шує ід Зо Сб кеюк о шуч КІ тя шк КМ М ди уд чех. ДИХАХИК ОСИ ІА: дештіА МИЛУЮ дода ФУ ОХИШЕю ис ко а п м М в о вт щи ЗЕ мих. Учня щ од то п пою тиж т кі ме нь Но Ту жк р па ту чажі щої Хе Мід Ек Міш гос пив пак Буш тля мих А щт хе
УК Ж ОЮю жкх в ЗК КИ А КУЗНЯ Делу ХО ЖІ ММ МАСУ ЧІ У МІМЕ.О КОМ АСОМ ких три, Уч шо МОХУ век п Ж ну Кая т д яти жі. чн У то тучкщ ШЛюх до Є ПУм м ом тих вошо Хе ст М идюю
ЗОШ ни т І КІ МИЛО и Її Мт ЧК Ка ПО ик чо
МОМ ТЯ. БАК со ес фе ера ут их тихих пики уки Море ФЕВ ужим мк х УМ жо Ед тЖІюи суєту рих пи І 1 о «МКС МОТКІВ. ММ ІІІ МУ ВКМ се ТИХ. МТД ІМТ ОРАТИ МСЕ ЕІКХО ХРИПИ КК Ух режеу
Вжити лу решту міІж м Я у и пром То ЕМ МО СВ уми и я уран; їю пхати ит с іже и ик иа или яр нн нн мн нн в, м м в Кв ХЕ а НІ ее ша Я І пр ДЕ МИ ху
ФЕБЖД ТЛЦ ТЯ МОМ ЯК ст чої КЗ ом томі Ком фо м тки Іуди Уч що ях ОТ Ех
МЕД ие КОМ СУА ХОТИН МТА ШК КО ДИ ХЛАИ и ж АМНу ЯК ВМ
У Кок щит узи ие УІ Іри ииЕк ІВ ючи вии Ж ризи ут тку ит ую люду
ОКОМ ПРІ: РОІЗщеОТРІгї дІКО Кс Коди ииих ух уУЖ М 73
Мисик смменемнМміи дво олІМиНМ зЗососооч бло помили ша тЗІЗІЗЕЖУІрІВІ ЖЖ ЩЮКОЮ шоу у шву и СИХ Ж рИЖ ПМ Я шюук но мою АТМ ОО тен жому Му жд яокдю і ТК ик рн меми мигиМнии чиста ласти дими тМ о страте до сус око БУ пекуче етюд ОХ та КУ
БКЕІЖУ Горе лі 3л1 Тища реж 1 ОБЖ Тебе щему лещеЇ ши Му не все НА НЕ и НВ
ЖЖЛІЮЮ ЗА ОЖАЙ СУ лОМО ДЯ ДІЮ ЖК сш КУ КАМИ ЖУЮЖК мя. АЛЧІКО лу ЖУКИ ЛИ ЮК МО їн : їх їй КЕ ня У Бя МІХ
ЗИ юю о ЯН Туоскни ща нюх Стих ра х чаш т ще. ІЗоох МО ч ших пік їх г ач п
Пюре дом Ті биту шк Микула де жна З хм пішим о Ж ку лм ш ОТ ще
ТРА ЖАЛЮ ЗАС МА ЖиИМА АДМ МАК зма жк ую УЖ у МІЙ ТЯЖКА Я ОХ дах Кк Бах ме УТ не
Я есте й Би сь : хо Бе аж ту Ук оч чу хи У оч хе
Те ма споевро є ах фт срдю Мен ТВ ВХ м ВТ до Ху са З шкі до га ху п АХ МЕ УХА МА лях Ж УА СУ ДАО Ма МА лід яд ОТ УЮ з хх ке
ЛЕ Ви Бе бін Можно Ж х ж «х с п їх - - ку - се ех що го
Хату дату що Мату уч Плану фЖбухимо 233 хх одер т ОБЛ г, иа ЖЕ хи КЛ хо стику
ТМ ЖІ СИ МТА. ЯММАЮ АД Ж ОМА САУ МКУ и нн а ЗК ПЕ В В З ЗЕ В МН Й щі щоОк. пе я ПМ їни ен Бе пр ЛУ тю тку те Ки косу питаю ою то и лшж бро тд но ци ба добою би ОКХ бод ЖЕ дО Прах ті ліщш сі
ТУдехт ши М УДО МУШУ ТАКО МУ КГУх АЖШІ ШКО ІМ МД ОКХ м ММ лід ся хАА МКК
ФІ; три хх В, пт ще ТО їй з
А нх м х з ух з - -х щ -к - й со ій. ко їх АТ ХАЙ МБ ЮВ УЖ СКК ОТУТ МО АЛЛУ СКМ АК М АЮ дя тТЬДОйО МЕТ
Бе ЕХО т а Я ШИШ ях п пз -хї А УНН «жит Ух пт НН чо щі СМР їх АК ЇЇ 0 АОС тю судо тими СЛИВ О Ада Таро фа ло - 7 п В 7 х
НН ТУ гл по жиокуюх ки вух и в и Но нн На А Кв РН пасе мовах УК ЕЕ ІДИ ДІД ШИ ТЕТ І КМ ИН УМ КИ хо чн чн а п а м а па а о о п п в а в пт в в и о п Ка и п в НЕННЯ жав ва у я пи чи и мин в с п п м в м по п м п Ко п а о п и о й п о по а в о КК и п и а кл в в Ох в и НН вн в ни и НН НН НН и Ії леми лМма ти МДЕ КМ ПІІ ЯК ІМ ССО ТАТИ А ДАЮ ЗА СД АЖ сечо І ЕН ШИ М Ми Ди Мих М ОІД ІК ТО І ДІ ДИ ОО ІКТ ІМ ХО КИ мТЮ и пр НН в НН Не НН в В и НН в а и І У Кн Ки НН жди шіІм: У Мо прути шили МО УК М МОМ МИ ІВ А
Кк нн і а а м м а о м м м п п пн р и он по оп р В о ПВ ТВ пе чи чн мн м м уми а Кк о в и он и п и п в в в ам я нку ж м пшя хр й шля ЕХ юю їде ж яю У щу УА ж я дек ЕТ ня ТЕ хх
УМ ча г Же Ми М Ушра ТК ШУ АЮ МІ ДУ Мо жща хшкМ КАМ : к чіт тс
Шу тайзі щит тив шує я І дО ДАІ Пд ух Кіл Штрш Сб Куж ді Жук х Миу ки
ХАЙ ож оЮ МПА дишло ЖЕЩщИМ си ЖАВ ЛИСА МІУ МО лиш сю УЗ А ОКРАЄ дОМІЩЖ «МИЛА МЕТУ М ОА пюту Кт ШК лм. У ке
Мох шт М мя її ж ННЯ ОО км ни я НН Но Нв А НН НО Пре уя яти ЖИМ Мк ж як бу ЯКА МИ. УА ДО ААУ За ше для ОшКюИ лад. ЛУК ти до до
Нкчяи Б хи пулеюю болях люте ЖИ ка долю МИТ дю тд дюж Мшує му ЛІ4А Фк мин ДО мем Ен ух й дкщ шу дж ЗК зад ДВИЖОК Мп КО БОМ яЮ ЯМЕТя лІШ КО ІМ Ху
Пе щи ша кана на Не НН НН нед и НО НК я Тпиу. пику як Па Тіт уУ Лю шу шим ЖЕ дж Дао дю ШУМ жа зле. ММ ТУ слу 2 ЯЕ ОБЛІК САЛАХО АКІУЮ км А АЖ с тм ні шт мо пи ма моя й жи лют бум: йожЕ юю Тдизт ЙМоютя г 34 Можу Муки Сік їх ЛО
МІЖ МЛ ЛК: УХА ЛО дмипал яЖММУЙ дллоц УА ТММ КЛІ М ТАТА жом АЖ ож з КОВИХ
Я Бе НК
Го ШИ я бета хе ушу ок Упієхю Ух Мер боями Для ля 0 юю ЛЮ ТЯ хх Мт йоду ЗЕМ с Ух А дам У АЮ іш МДЖ УЖ. ОБ МБ ХМ п КТК до жи хоижих ох яку
КН Моя дом піЖхеує що Шинку лю
ШКО щи СлУЖЕ МО СУ лох ж МоцрговхттІ І Жорж хати их Ки щи ся МК шви дУІУтУТИМ УТІК пуфи у зи пріих ціх ен о в м ки тн а п з дв о а п с М Кв В В В НОЯ В І у В ВИ ОВ НН НЕК п
Мічеі іх дики игиж и и и в век сп мол и а я а о п а ТУ хомія мл мм М рема а ле М ЕМВ ОПЕРИ КО сли ОД НИ М
МИ КИ А ХО МОУ ЕЕ плей ША ФМ в МИЛИХ М
ТОБ одиттегІд М о гео ер пут их ж дви мити милим Коржі ІМ 1 оіуйюехеуєтимІвИих Ве хлтиз ит КИ о аа кв п КК о ВК Ва а В В КН п во Ва ВОК м в в м в п в в ВІКУ емо сепуттеж вивихи що Кок ем юр мих тю ях ой суп ик мив м Дав ди ув пи кит и дж и вті ум м он М ж о В М Х Пт а о и п з В в ОК ОН ОО У Мем хи МТМ тим СІ жену
ТІБІФТОВ ЛИТІ Іов ічтиу т Ов ижидиух их МАН нев а мм кт вв п ВВ о В «дж м я ск - щи: меч щ - чи ушу мк цк ж не.
Може то: 0513 тм ОК 3 дз уж. ХО ж Зі сяк пащі дл одро шк СІ хи а М ж мн в кох о з з а о в З В В п в я Маю ХК иа и п а в о в а
Н 5 1 й ах Ки тем НИ о но НН нем и о ен НО НН: ошовяо Женя СХ и 1 «ли Пан стю В пт Мк То о ух ше ІД ща кі да ох ЯМ дих паж хе А ана в м ж м м п з в а в и о З М В п р п о пе В в о п ОК КОЖ С АОДЖОЮО С ЖМЕЖУ ти гу Сни п хи я ше ик. п. м. Геж - раль СТ: аю п В ЛЬ них тот. не НЯ Н - кА Се ПЕ ков,
Га Под бю ЩІ МО її те мет 1 о ТЛ т Док щі т щі їж Тра
І Ж КУ ох АТЬ ЗАТ 15 КІЛО ХУ у шкі ть таж ДЮ мав лип кед шу т с хх
І Б «І
Уа СИхом хм ФЛ о Тк, и Ти рожНе клЬ иа, пом т. аеч омели, ЖЕ отя їл п. пас Ж лю
Хжа фе ЗИ бю луки учи лід: 1: т т Тк піл окт. Ллфаи: Щек пф хо Жах пив ЩІ сл ат вес Ко дн (Ам дош Ка Ол Зв ле хх о у СУ ЯВ мет що Ол
І пи ги оштя ЩЕ 03155 Мих Не Ал тм Тов Не тв ух Те ни у АТ дО ТУ
ІІ: ле ОМ М МЕТ БК ях ІісллИу ЩИХ ДОГ ДОМ ТЛО УкАСУ І БІХХ укА ЛЕ Вл о ха що БК лу щі
М т де Моє дат Щі що що Має Прак то ста Тр Жаном ак сам Жак Сокіл ТЯМ Гаї
МшщК упала Ай ЗУ ХА ЗИМ АЧХ Ж А ЖК тм ше ЗК ААУ Ам Ми М
СНея ай З щі птт.едх 11 12 2 ою ТІ де Ку той 1 шу ТИ хі Уших сел 1 м ФАО МКУ АЖ ЗКУ АХАМ ОО АЮ БИ НІХ. ВХ МИМО и у ЕТ хо ВАНЯ
Ти ке зяотур чи дня КК во в НК НН и ее НН в НК нон Ул Ге се. ШЕ век ЕМО ПІДЕ МЛИНИ ЧИ ММ її А пустих ти ичити шт міти тттт Я т Се дричив КОКО в де и пекти рр КЕ ЕТУМК гг НШеН
Во ши и Ж ШИ МСА ТАТ МКМ М У СУДИ М МОМИ ІА ХОМ ит МИ МІ хеКо КМ пеня» ужежужтуюІВИЖІЮ тіл ихізизитигкі ВК их яд туту Мо прив Мир ФМ ужту дуету Б ощитич в що ВІЇ сип иа Зимна Я чим Ки шия ОВ ОА КАК АХ ЕН
ЕНН а и з ВН вва вок нн о о пон вн а ван ов а а и І в ох ка лен пеки Я рима и узуиим Ле ижум ж мук примирити и. МбКТОЯ ІВ Можу стуки же хи ю док чне
Фа вКавю ЕК І Кр ХЕ опЖмдшИт ти ФАХОМ КЛІ ДУМІ ВУХ ЗМУ поживи Я ти и и ож ую прути ши жк воду мл хщомок ЖД ттитик тити пюре Му ях пах ТЕСТ и ХІІ. МЕМ ПОТІК УК ЛО ОТ ТЕТ СІБТВІДТА ТІЛА МЛ У три тиди В ИУ жи жом т Кі 1 о и ка мк в си с ї
БИ авт ха дим Ма 114 блю 21 І ТІ що ТИМ У ді ік шому ААУ шва ЖЕ сим ди. й МЛ пИюЮ АЖ ЗДУ ХМАСЮ МА Ж А сг шк сип Кл У 4 ш кс оп
А 7 Мо ве
Кк Ех - яя Ко п Ук я хх Ух кл. хх: жу я Фк Же
Фішею Тов Лють бами бжшумо бл ЗА що пом І хи фа З Уую Фо Щек Кр и пт МЛ БЖ ИНА ОЕМ ХУ ато спам яААЯМ ТИМИ УМ МУКАХ Ку МІК Ел с БІ УМХ тру беж туту
Мото що иа І1Пфд-ю о бткучо ЗЕ ж ою СВУ о Маєху ТА я Ж ко їй Ак отим гії ад тю ко ЗЕ й МАМУ Я АМКУ ВД ТА ВАЛА АТОМ мн и м ем пок з а У зи де Кк с пл реж ся тло жита шу ХЕ т їк «до ду и пу г о ду Мали хх
ВА жк ш шип ЕК МК ХУ ЛК ви ЗК Ми мМ ма УЮ КО У
КІТ шо шт я ТК ан и Фбеахужо Ж: Й жк ЖК ня Ж жу. Мун вок у пушок ким у тот У
БЖ іа щу Шк НН пд АТ: Фу ем ЕЕ Тисі фр Зб ке тиме ге ЕК о Км. пт Не манку ТЗ ін ФІ і-й Мао Доу: Щішню Тлпл о Докту ДАХ і що 011 о 0 шеку Ст іще ЗА б Си р
ЗаШЕІЙ блМІ ОКСЕТЬ ОС ОЄАЛУ:. МУЖИУХМО ОМ ЛЛОИММК я ІЙ МАДАМ ТА ОМВО Хата Ж АСУ АХ СОУ реея М ти п Же й по шорти ен ох шою ик ух й По лики пи тки КТ СУ У Коня ви о и и в и С НІ Аа На о НА На ОН НН НИК вин и я с З В В КК мож ФА Ам І Ж ДЕК КЕ п МО юЕш ЮУК ФЖНВЛ
Локк тло Прагу
ОМ жо ААСМ мо якіх ТУ прис. нич ху ке ХУм и, ня ик ши хх х че п соже дош ЩЕ Сб шию ФК От Ду ЖК вл Урі ЛИ І. МН ЩЕ
МАЛЮК Жомох МК АХ, Оз АТ ТЕЖ о а Мк БМ ХА п ТУ
Кок, полу т
КчаАУ МАХ «ОЦ гу ге гжеустіях ферит пе рити міні ЖК уж туту Х везе х піт ри межи ЕЕ вия Санін
ТИМ ЯІ т пором хецерми Ки МИ МІ шеф ша І Мар спри пий М о п десро ти дути уж юм Мої о ми Мом ки пу ОС» дж фу МО сжря о щрулчу лим. бл мухи иьий птюгу
НК УМ Акне и ЯН А ВИНИ ЗЕ НН В м хи п п п о я В Кн В о и В ВИ ВОВК ЯлюМ. хитрі іі Же Де ижлуй СБ пріфчит умію ск оюм вив ж им и. тт мих ик км ІНН
ШЕ т УМХ ВУ ХА КА де ПМ КМ МО лат Му ЖИ ІЛ ИІЙ ЖИ
ШО. суттю тю пихи пи др иити дод ія пудтеич и я у рими Кот ери ою ГІ Ко а нн и нн кн в в в п и во МА с В в п В Ноя КУ и НІ ЕТ ТОТЮ «еще ОКОМ оф пре рих стежити схе ге Ж КОФОЯе Тести хіти их годи Код щих ши шедсМмізк шт с и луми т УМ Я Я ДИМ СІВ МЕМ ХО рф штк фетжте тм и бл
ЛК МИ ТМ «ДОД
МАК Мир Ва СХОА ко
Тож ОТ. ву ий т Тотта ПУМу є ШТ оку ую ет. Мах ЗК щихує й ДО що Ши БИ я ТІ Ж
ІІІ ДІЛОМ ЕХ МУ 0ОМШ МІХ СМ ПОМХА ЖЖ. ХУ КО м. ЛІ М Обл. АКА ЖАЛО КА Ж пл АХ х г мой ху ко - Ки дя вих Ж їй я о Гр зх т, ш чт Я МИХ Хо ок хо. пл ТА Ми І: кАШНх пк У ще фея їв Ше хо у 0 хх Жудету Аж до м ЕК ЛИ ню МЕ А як «З вх
ЕЕ ХОМ НН ПІ ЗА ую КН ЦИ В ОМЕЛА Мило мялрА да М Х
У дії 4
Шаян бусом кдд Во Му ту уєюю сиди юю и ую КА ум КМ ду пк ую І ох ре маш лУущт ШІ УВІ м БІ Ж М ДО МУ МО ЯМ ЕТ ле ода сих от Фо шт
ЕЕ. ЛюЩУ БУ в не нан и НВ и НН НН не НН На в НН НК Но и а і ання НО НН НАННЯ
ТІДА УТ М А ІМ ОДУ КАТ ЯМА КУНА ПЛИТА лох МАО У Ж ОА. ХК ЛИ КАЛУ шо М ша гг ел Я мо МЕ
Уе шк о Ну но Н НА о НА НН Н АНК НК ІНаНН жМмХ сеІй млой ЕН УМХ дУую шо М МУ пах АВТ до юлщо Оу Б Су я за ах в нан НН и и НВ НН В ЕНН НАННЯ
ШК ад м для ДЛ жа шим АЮ ГІ пог
Не с м т.ч ще М не мтїніижех ЕК іх жи умру щих житт УЗИтИиМм лечу (яв ДЮ ДЬ І: сМТЖИУЄчиуУ МІВ У узЕ КУ ДІВ 1
По в ху Зм ВЗН З КК М ВІ КН в М о Ку м ун вв с ла ВВ я В В В А шТх мі те лю дує. Фей туї Все Мом М ст мом лм Ми БУМ ви шт и г РО пев льх сфлукутиааМ ХОМ От ІІ оман МОНТЕ Ср хм
ПИЛКИ оФфрпсУсіиени мо си маетинит М є Ул МОДІ ПТМ КУ тсесшснтдомий доплати шоп сорт плащем лося т кум ковили умі им ред пгт ти ПЮ оспритиж их о В У дм кути пит МОМ Кк оку ие пис ул отла СИ МИ т НІК а ШМК хх шорт туци Випиши попит ши рих. МД ХУ «Ти дез мн Ки
МІК УКІНО БЕ клоші екю ші дж дитя -х сопе у мод пт уми ох с - мч де
МмиБЖг ОХ Сл: МО Ж УМАХЮ ЖИМ СУМА СЯ ЖАКА Мав ММ МІВ ОК ВМО ши яу Я -5 2
І ху Зо к
Тв божі Гоютамо 7 ОТ Ех бохо. сс ещю лох ду Шу 0 у дуже хи ТИМ дю ту ши юю
ІДИ У ДАШИТА МУ МИ. МОЖОХІ УИТИХ оо КА СВ в М ЕМ КУ АХ МеВ еННЯ І ІТИ ж 4 МУ т ТЕО рих их Ол. «ДІ тили СУ лою вх і Му ДИ Аж КТ у Хдижа Шуми «23 док нд толк я а ЗАЯ
Ппашже Ті я ку щі УЖ ТІ у Ма Шу туз ях би лах том Дах тихо ил
У АСТМУ МС хм Яку даст КжтжМВ о ПАМ АЖ щуп ОХ б Ж МІ р Ну
Кк й пл мл тля Ж радо п би Шоу В Кеш М пу міх в су ме Т тож КИ чна си шо (іт ит; де ТК ОЦЕ Об шал Ср ЖрМо емо би хх о МЕхуУ Бек Хр КМ о мн са ох ж з а ко в п Ка а а в м п М В М м о В ЗВ В В ВИ А М І З МН
ЗНА БИ дл не ЦЕХ шоу
ЧНУ НЯ дО СЖВщоЯ ТтМя наш и що чн - оф «хх інт хоч Я
То У хе шиї о хащі пр стадо ши ро шу ок м Сон ба Пе Лул ою Між у ке а і м о а о п а и п о М В о С А п в в і п В В а Со ки сне и З гне пух гу мих реж Тл ЕШАУ шо тон Ку Тименко Ме б мА хХ Ток Мо що ди Міша с ОН я Тл Жде Мою м т їх Ки ДЕК и НК о и З Не її и и УЗИН Мч МАЛ, МІ не че за
Мою Жучитии Павіию Му Мк мч 2 ут тику Ма Стилю ФО Хм Мн ЗЕ тек дО АтИ Штриж мух кити ЖЖ 3 АК Тих Сх мо фу. же (11 2 Шкци З У го у
Яка ЖИМ жав ОДНИХ Ма З Юм УА Му мМ о лдЕре сяйЯ кА МО Ж КН МЕ ОХ САМ чол т хо
НЕ 1 НН
ТУ ху пт КІ кропу др и СИМ КА му мА А ММ А ВОЮ ДА Мо УКХ УДО НІ КО СТЕ
З Зк мн нн и НН НН НН и НН НЯ І ис тлума Ти ДА МОМОТ ВМ Та КН ЯК ТАТ ТХ рен яепржеу т КМ стих зи дю ук и жор дз еж луситу СУМ ИКК СВО О пжужє ІУгУ мож м Зм щи гх етику и пл Катмім п хо хх. ХМ Мали СОМ ВОЛОВИК ІТТ На злиття В их рому щиМО ММ од ли ую ее в о а оо пери т МК и им оку слу пиши Мсих пла КМ ШЕ ЛУХ. ТИВ ЕМ фею, о, с я. а р и Що г т рю ою зе ик сення пе я кос пи ахю точ ск ри У В ОНИ УНН ЯК ВАНЯ НЯ ВИДНО ВЗ ие ж и Я З КО В ПОЗИ ВН НН КВ ки НК КК БИ ге Утю их при св в Корм тиж и ких сш Мо и ут и і см де іт т ж орки ких тих ГУ
Ме тим КМ А А МАМО м МИ Ж МК У и уд меми МАО ТА МИ Ми М м ую и МТ МАХ дю ситним ум фотки чуюи ми види им й І 1 0 ДМА ль МФВ МАМИ МАТИ БЕ ІМК, жит ходу лот ку ен нн нн и НН НИ ВН ПОН я НА Не НК НО КОН
М Тіра 0 Тард чу дол ВК, ет: пеем Зно ЕМ ді Ба Вт ша А
ЖУКА ПОМ. Утім УМя ОАХЕКО а ЖОМУ. КА би Фах жду ЖЖ. ХА Ж МЮ ОККО УКХ дю. Ма ї щ Мав ту я ех ДИ. нки чу Ток о ен нн ан о нн НН Вч ІЧ токах. Шви Щек о Кк би чи кинь ин п но кн з пк у п п и З М я м пн п з в п М и М В ОН ММ
З Беж полу
М ях й
Ху ут ФІ. тухм це але "Ол ут Ту я. Усю ХО ну кет Щи Кот хе льш Бути бук чи аю Я жу АТ кох Лан ТТ МУК м 3 щі Ло ЖЕО ставрю що Ж Кк м УшМ Ам МІ шо У м мету АТО КОЮ пом УльМ ті ОКО Хв УК п да алу мок : шк Туру пкт ін У ги их мес Ум ня ПСЮ я ру г; «м Ат - м кеш С
ПО «ії дме. Жуки Дт їййбмиж ою! Ж юю 7; Лем Кт ен Еш дід: Ср хе суху нн м но м и м п В З Ж ОХ но оно нн а с м В у В а ово п М ОД Он пи по у
М ОС ще
Моштжі люк 2 ху дом Ли ДОЮ Ле т вм ЗИ 1ко ФІА И 1а АО 1:
ТИЖ ЖАХ Му ЖІ БІ жиле У МД АТ ЛОВ сш А МО 12 КАЛІ КО дЮ ХМ
ШЕ зд Бл сук
РУ мое по й ТК. ні ТІ Ан и, - птоз ти. ок те - ТИ шо м Ж. СКЛО и ху
АшЕ І Алл Ди кУ Сб Ср сбюмИи ОГО ТомЮ Ок пок ТИ Кр тож ФУ Утют тую МИ ДН
ТгхдІКИ хЕИйоЛА Ким МІХ МОЖ МОЖ ше ДІ АЖ А СТИ ЖИМ моМмій Не ВЕТО ЛАТИ СТИХ УЧИ, ХО х : А: В І ї т ре І ОЕ: хе ух Кл ЛА юю ЗИ дк Ме Ж дж НЕ Тл ХУ Мощі МИТ оте и з М о п ВШ С о За ки і НН КВ В у в ЕК М ЖК А ХА ВАХ АХ
КЗ МА
223» пеєа,с, д, або ї ма на в р НН а о о НА а о оо НЯ І
ЛК КИ вт осипи ші МІШОК ВІ МУ В І М ре п Я ШМК ШИ КИ МІК ПІК АНУ МО МО ХДАК КІ М
А НН НН по ин нн КН НН я З же
ПИТНА КЛІКІВ ТО ТОЧЯИлиНє САТ М ОВТ ЕПОХИ ЯКБИ ХО ОД МИ ВИ ЖМ, ЖК нн НН и НН в и НН НК сук ке А НН А Я и
ВН ен КЕ ЯМИ АК МИ ОУуХ мем Му ло ЛІКІВ ЛІВІ СЕТ КУ тд Ущо сих тіж т щу и ит. ШУуЖИ М ош фох жуть муфт и БУ нн нн на п кв п и в В Ак А з п кв ко о нм м п нн а нов вна ние ви ям пон и ни НК А трм у
Іі ш МЕ ХІТ М.О МІЙ Мою МЕ ХЕ УукУкма аа мить Але МО УА МИ МОЯ МО МУ. МІАВ КУКИ КМУ их го и и яна СН КУ І НАННЯ Сбдеюх 2 и Кк ту ті Ук ЖК ко прик ку Кг мож Ж ше БМ шо шим ше Ам шу МКУ МЕМ УА С АТЬ КК ск У КАХ
Н Е ха цу
А Я о Я їмо Ж зи от бек б'ю ЩІ о Лю «дн т дю Мк пк ЖУвк о Шимко фуд бИеке
ПЕКИ МА КАХ МЕМ ОД ОМА. ЖУлощо МАК сах ее ОА МК ПАМ МЕМ Є А НЕСЕ їй 2 ІЗ нн нн НА НН НН НН НН НН Нв НН НН НН А НН З НА ее о с а з А М М м и п с о а о м п п КК В у м п В Б п В ОЗ ШО Я я пох ду
Б Су ДЕ плюю ЛЮ Ю СО у хау Під сЛХдо пт шал Тим Сук щуюи СПІВУ бтю миє ли ЗУ о бюмекх сім ке ВОВКИ ІЗ ШЕ Я Ух «ЕХ. ЕІ. «ЕП БУК: юЕМХ Її У ї КО КЕН Кн т ІЧ МК, ток во шх
Б З НІ тот ТЗ кю йому ДЯ ЛРУ СК ду лу ує Лу чиу фожутує Тюдюм, Сбфизаю Тож брати ню тою бе
Му оМмМУ АЖ КИЙ АТАК ДОД хм МО тА ЖІ УТ КК му НАВ АТ АКТИ ОА ЖК
На о Уа хе
У ТУ т К. Бо 1, г. У х с Баш п мое Ем У хм тт ї« ХЕ и ж. жся «
Ташєет ТМ и Ма Дал ру шля у ЩО Ля МЖшт Ку у Му що пеюмю бат тк не ж вк я с а м п м п о п п В м п п о п в В м М КО У ГУВННЯ УА м що сп 5 р нн НН не Нав Ні на нн нн нн Но и на В НН НЕ В НІ НН гри. ЕК дае МІШКУ А МО ШТІ я А ЖАЛЬ І МИ щу АТ МОХ АТХ ХІІ на Ж ХЕ СЕН
АГ КОМЕЩІ Мои долі ті кан ку Шев ще
АКТАХ пах ее
Коен НН НН М АН а ан ма НН у я що
ФІ ЬОИ Мр КН ЕЕ МІ ура тМйми лю СЯ ЄМ Мити лемеша МІ меж М ММ чи ша преси мтс Уже ківиуии о. тим МУ ВІ ВО шорт мк уже сту бут утУуи ри ол
НИВУ ІН ев нки ви нн а нн вх п в п В зипвопансох хх у з. ск. їх що. о ще. г. отих сут косо пт ее в от В В дм сте пи фо ту м диф ЖИМ уми НЧНИ
Пр Яку КІ ММА пЖОАХОМО М ПИ ММ ХА пелет ЕД мем МИ не пе а и а о а З п В си з в о шк п ху туц фе ЖУК жи с
Ми Ме ш М МУТУТШИ ШУМ. ОКХ ЕТ М ІФ МО МОМ ПКУМИхиХ І ТА ММ ПЛАН Михю Ки МиКииХ хи
Кн гпоижлуєт в ово що Комозітзрівлій «го дл ФДМ ІЕМ МИ дрем о КИ ЖІ УНН пес МЕ ХМК МОДІ АТ СОИМО ЖІУОШХО М КИ МО ДИМ все пре омо МОМ сь Моп лк лиж вим кох буму С там її Ми бо МТУ Ему Ми шк а ж Ли До Мини 2 ху
ЯМА дО. КУ КХІ Мих х КК Я ци УК ЖАТИ ОМВК КИТИ М ДАЮ ІМ А ДИМОМ АХ БУ ЗА і М гу ОК
Кя ЩО КЯ -кх баву Кежнн и Жя Ж де ТИ має ою окр ЛО що ре М 1 хто ех бю Мах СЕ к
Ддщаг й МмщІ ли Ів у с м що пи. СМ ПАЗА. КОДІВ ОДЕЖКТО «(МЕ Наяе т шк ЗЕ тТодеує ЛДУ пеню пд Ку Фірми хи їжи ОТ ки ті т МИ То уихму іш ут и миши шо ХМ У КО ЮК о АнИТЬ ХМАУх ЗУ Ж АС АУМК ЯМА ДОМУ ЖК: АУШОЮМ МЕ ХК мМ МИ
ТАК, ат й ц
КА У МІХ
Тбрує ЕМО кл. бум ПИВ Том т о Уз хвою тк т х я а ге
Кл жі М пі томі Лі У блю ТІ хвою Жкау:о даю Можу Же ую ШО ти
ЖЖ м ЯКА ТИХ УК О Ких м УАХВ ЗК Я А ММ КИ ХАКІ Юм см ХМ поле пи пу о ПОЯ ти
Я зе Ган Ми и. Га - Ми Хол ух ик т роки Бк Ка м «У зу и ев пен В М НН Не ТІ МИ Ол Кр с1.ліІ МЕ Код Соду. и ю нон и МК МК иа кора и а а в о М М, З З В З ВЕ я ВН Я З ка З ПЗ З АН С М КЕ ЗЛО ЗК
Ох п ї5 ща їй г ЖІ БИ Ж ОС Куля жи ЛИЕ о Їжу ШТ мі М СТ Ух нь Ти УК М в м в М В я зе А С З ВВ дж Кум. МУКАВ ОКАЛА ММВБАЮО ЖК дасЄюЮ МЖК ЖАХ ІМ ня Тут й
ТЕТ М Че в ни в а жна нак м и НА НН Енн ВН в НН Ноя п АВТ уж я ОКА МКАС ВК пут мам МЕ дош до КЕЯИ тах пору хо ХИТ титул Море сити ія 0 фсжу т же гргрии ПАМ гри кольо УМ и ЖЖ уник утекти В я ші
МКК КИ ЛЕ М ДОШКИ ТИ тю МИЛИ хи МОМ ЧЕ КИТІВ ДОД МАН КО МЕ ше их ню втрхериу С мокоруросфгрда тий отити жи би профе юю их гумор ре. 0 Же реж у Кг ут ин и зн ою ка нн в в в о в ни и и и но в кп а ил Ох окломх тт ем фо аю жутвеуриириМи М ик хто вежу Мои ом Мод ом ихиМм ли ги м цим ик М лю ТУ Тит
ЕМАЛІ ОХ ОІМИ дм ЕП Ми, СИВИНИ БІТ лНинтсас злих ТУ ен и в НН и и и В Заг пІЦшШОНОІ Ци ша МВА МО еВ тт ОС п В АТМ НО МОМ щи пат в В лецитин мем Во Ж М ЗУ дутутчиМ М дах кизил МІВ Си між ОМІЕ Я Кі ом т с жеме жи ШНКЯ
Мих ї ЩІК т ЗИМИ МТЙІКТВ ТМ іа ут ОХ МИДр У ТА ЛУ Хомути МАЕ МО І МОЖ МОЯ УК ТИХ, ММ ХХ юю в юю кни мук жк сим Ом нн а м п а сок м п и п и и ке С нн и ТЕО висок кча чив Ед ши Мр Фронт ПЕ КК «МІ
ВИДІ ЯМИ МУ их
У і х : о У - и пи ее - ших т. или я с . ОН ких ти Лют З - пгт кри й Базі шар же сш Ку Тиша ши ІД ЛЬ ФО КТК. ТИХ ОА
УК ММ МеКТЬ МИВМ ж ма КЕ ХМ СЮ МОБ му ЗД Ух мук ЮК А УК ї т 12 М ак ни не в и НЕ Но НН я о НН НН АВ На лив СМ дет ух
ТК ж ее м ФІТА МАТИ «ЛА ОМУАЛЕ «ТУ А ОЗП ЛО ДАТІ ЗА жо ЖИ КМ КОЮ ях уж: реж и нан нн и и о НВ о НН о кн нн НК АН ПН НН Я НН НАННЯ п Хм лю СМ аю Кк ДН ЛШ ВЕ УМО ЗМК хх у ВИТ хи ТІК п - З -ї х яе ї У - ІТ я» п ВИНУ Ох
ФА р кОХХ чі Ж ошщшуєю ЕМ ди тому Уа а но и р Я но НН НВ Нр ри Чо тхух б щує БТ дк лемиія СТ ТЕМ баку Пд ує Флвую Зохим мжу ке у ха М де пд щі нів с в Не НН ЗИ СН а З КИ В З ИН ЗОН ВВ ОМ В А ЕС З В З І ЗУ о и ЩІ дм. Алое ТЕзає бюро Ж ж кю Тік шк баку а СИХ Щур я форт Дом
УА КО ж. ОМ ХК ЖК КАШ ЛУК МАШІ Км Олю УТ МК Му ГУшТХ
ШО. Ух ТЕ Не
ЕеКУ Не и реж
Кк кл -х У Ба У КОМИ чН и нн ке Не и и Ше и НН ЧНІ ше ЖІУ ІТ душі КО БИ ЩЕ мин ям СІВ УА ААУ ЗШ КМ МЕ КМ р БЛЕК жа мА
МІ ЩІ щу гоже У ОЙ
Кун Курити С вим АН Мокеижмо юю и жій Ж у нюх Ху ТД Тек м За каєє лм од гак хи. їх СК цу их х: бита жа хе МЕМ бу. ДИМ хо гм ПУ осв щі а м о М Я о о о А нн ни м и з м В М КИ М М п п и п а п о п полув, 1 о МАРТ БЕН нн на ин На на и на НК НН НЯ йо йо Ту Пд ВЕН Ід ЕХ ОСТІ
А ЖК Ам ЗК ВУ ОЇЛЮМ ВИМ ж щА МТД УМ УВО М я ж Кк дотату
ІК НК
ЩА «ях чн нн и Но НН НН Ах Фе и ж и ж и шт лица пошита систе площину тя ЧМТ Ми МА МА НО я полити ги соску рови тром Кз кІуУМІд мтс іст шт кт і ШТ ТИ
ЯМИ МАШИНИ А САМІ К КОСУ ОТОш щи о МЕ НИ МАМА ВИМ Ми г. що с. соч. ; Уж пиивадІнма запаси Зали гшетдт лю МІОМИ МхХ поранені КПІ пи КЕ ее кн НН ШИ Ва в а Нео и НИ шоком дути под ж ит итиюі отит фритиюдр, її
МР СИ КД І СИЛОВІ КО ШИН М КИ Мою ли ВИМИ ЛАТАТЬ МОМ шати
А ме Че ЦК С п вн ее НН Нв я НН тршЯКЦЯН М я хи оо у КК Ю.Е МК ПО слину ване чн НИ НН АТ рухи мини МОм шлю ши КО «є
Хек Фо Ха Щи Уж МТ ших шу о ан нн них пили ся а їх ї хх їх ОА АЛ ЧО АЛІМ ау МО М ли о сливу МО с КО КО жу у чн чи с в НН З НК о НЯ що пу х у її по и пощзО ЖюК У щІ МК НИ ТІ ФУ: ХО дО рт ОЩуд ту ТК бЕЮ Мої двух о о ен С а і Кн и м п М и КВ п Ж В т а и Ма о ре век хг МОТО т шУМОМО ГІД
ВИН ит Б ан АН ОН А АН ВН АН А НН й що - - я « -х тлщії: Мат бак ук к тлі: ЩІ Бум ект ГІ хх ток ДОЗ де уми С і оку Лк:
ЗИМлЯ мушка ВК МОЖ МО ЦЯ: маю емо Кок ау м й Ле САМИМ ХУ МІЖ ЛА. АТХТАМ ОО АЛІ ку я ще хі щі до ж Ехо тя Як Клиси Поиж рих ЛЕ. г. її г ОЖУ ьо ча їй Ах. тт чин
Батт К рл Стлше МО Худ ЩО 15 ак 11 м Аби Маму Жди я. ША США ІДУ
У О БУТ Ада ЗМО ФВ ДУХ ВАТ: ЕКО їз АСУ МИМО КУ лю УМ злі ВК ОХ ще ре Бе
Песня М мо ми ху тт Фон МУ СИ, т ту ве ше хх т У с; :
Та ГАЗ хро Кк 21 3, ема дош КМ МтВи юю СтТоевач ММрю лобі шфімтає Муки Тоді СБ шк о в о І а З В НН КМ ас КЕТІ ЖИ БИ САДОВО ТАКО СХ ДУ ФДМ жк с ее ккх пух 23 млн ЩІ
Ха їй КЕ Не
М ух. пк у т НН НО Шхіуш Ех нн пох Реся пп у -- - - її: І ма бу ши ЗИ мив Сб юМ у т СД 2 ж. их и Ду дж Му тущ Ток
АЮ А СТІК АЛЕ АТ АХ В МІ сла: Мет хх УЖ ря МОСК Мих пок БО т че м шк ня де ж « ще КОЖ ще х ш щі ціх рми ИН а ІЧ ЧА НН, І а НВ о І ДЯ Та блжЖах о том щоумх р М
ЖЕО ТИ пом АЖ А СчЧЬА Х ОА АТОМ ІК шо. АК ММ ЛІ ЯМІ НВ а т аю УиТя Ол пишна нн НН нн НН ил
ПИКММИПМИ ПоІртласри вану я а нн СКЗ см ши Я пт; щогфиЯфвоеете и ми ув воді МОМ ово и водам юка ВІНЕ БІК гумки ситі
ПІР ПН МИ МІОМІ МО МІИ ІК КИ ХО ТИМ І С ян они НН о в оо но о я пев ММ МО ж У ит им ци по иа ФВ ШК І пери ЖІ І ЛО ІБР М ОВ ВН ХО ХНИ ТОЖ ТИ ртуті пихетих Герди итихини КОКО Мом одні фестивалю пре форхутов сової готи тк м пит
Чина па шаствам МКУ слює АНУ прищ ХМ Із ОЛІВЦІ ТМ ЛЕ пон ни Нр І НК о в дл пт о САС ше МОЙ ми хи Мами ВАМ С сім аа МАМА МА КУ я фо козутутуєтевМмом о Козир Колі ою и уТтеИжИТМоМІ ВІ ЖИТИ греч ижИут вищо фут ритм дютИ лох
ЗЛЕ сх КК и МОДИ Ю ІА МИТИ ТИ «ВХ им. МАМ ЯМ ЖЕ ен ння Не НЕ ве НН в ан А НН НК НН ни Нв Нв НА НОЯ о ке НА ЯК оо В не в и в в С НВ НК НН НК ВИН НБН З Но х щ 47 чЕ н ЩІ п Цой с У х Я Ко т А Се хол кох ит ту лит се Ж пк сли Мр я шк стаз: щоку Бах и дл й 2 шо ШеЕхми іх ти СИТІ Ю ля ФШеК МАЮ А ж джу КЮ З ИУК жК ЗУм жАд бкІ ХИСТ МАЛО Сп ОЙ омитА МК пл ТЕХ лю ши Ум м пам ме ща. бі азжу ЛИ у Іі м АБ що БЮКому ДИ тощо АХ ФЛ ЗІ СПК щі
НМ Фчни ОК ФМ соми ОБУ ХАТА 0 Кл МУ ми у АЖ ОМЙОМОЮ Я ШІ А ДІВО АСОМ МОДОМ "З, дог ФО пт и ЧІ штуки у ке тю, ки нн НН НК а НАННЯ Моятнн Трою бу мук ЛИ ди КЛ хоть «лишою ХЛ
ЇВ АдшЕ КД ОДЕВО ІШОМО НК ІІ МО СУ АЮ ШМК МЖх МЖК ох МЕ КВУ Я УКЛИНЯ полу щОп; ЕНН ї я Мох ух, оо Тл Фвонисти тех Ії. Я пос. С ик пиоясииа уч ЛЕ МЖоонит Кп не и ни о в НВ а ко о І тво хну Ж оду Їюхеує СЕ ую Тон Піт му ЗМ ЯКА ДІКА ХАХМ м о я ВЕ МДЕ Я лем ЛІ МЛК ХИТ Ух
ОК КІ І хг
ЕЗнашн г її ШІ нена Шк а На в На На и НК НН НА нн и НН я ІННА НН НН тая люк Ку
МЛ ба КО ТУ пе ОМ ЦК І ш МК БТІ МАК ЖД АЖ М ВЖИ цк щі ЦЕ
Борщ ба Ми Мі буки 7 дим Ті) Маки о фюдуу ТЛ ек 31 іх у вк год
БОЖУ ЩІ СК РАХ ДОшЖИТ АЖ ЗЛОЮ ОКО ФУКО Камо ОК АЖ ММК МАУ СОМІЯО ЗАБИТИХ чик змома НЯ
А ЯМ САНЯ її пи у Фі км: м чи и МаЩОМ ХХІ ХМ тлі, текти жо «тиж Ж отудетзУтовгКвИих РЗК алу я живи шт иІК ІДемгюіу жи сиди ичивичи ум ум кУ щі вена кн в п м в п и в ВК В и и В а М НН М п во В В ях В В ІОВ ЗИ мое ому и тю тести и КАНА Жити из и ати ни, і: че ек дою п в и А еще 5 я м г с. мом жор вжи оржеттудо пудри туї вим жом тех мод сег ев ду их Пулюя вику, Ол укуси рум Моро жиаай ха цем шо сСлоилов са МЛ ІА тт ги тили Вт фу Ком у клеми ом Мн пеурєтит их их вик али и шал мим п сим Зх
МИ МІВННИ УМ ие Кри роя Ки СОСКочХ МК Ех МчиКлневи КАМИ
ХМ ЕиВІдА У КЕ М ШІ РАМИ ТЯ НИК ЗО МІМІКИ ІІ КМ В яв. грдртзтт й тихих щеЮОВ опе ше ду уки рф шим шеуч Мо МоМ Кглл АВ ум дум Ко дея и Ки ТИ ит дж дк жк нн нина ка зн в мн а мн а м вк а в а м п і п и М ОК п ММ Ми ДИТИ ШИ Я реа рн в НН а НН я сита й пІМсЛЬЦеО А НИ МЛМ ше м с. Он ЛЬ ї ІЧ Тих ж: м Ко я По ху І коми Мох о - ам п паї її ідо її ім мщ СИМ ОО 2ІІ У Теж Мои рани а щої ро ЛИщО 2 щу Ин ую Вр ху ДО т ОО ЖЕ УА МмМЖИО ВТК сс КО БОЮ СН же ФВ ж МА КОМ ІП АЛІ Х т ся зт че їх ще т ОТ пт Ото Мун Ум Мем ую фл Шик МИ хх Мох бешиха ТИЖ дах я
АТАК ОХ мМ ЛОБ ЄМ ОО ЕХ Здо У бУПше мо Сена су Мушу УЖ ТІВ
Ми ОК пд ко м: У т їх У -- - кА щої т ск стих їх паю тут СБдумо Ж туї 0лЛлоту То Шк М ху ТІ у 2 ше ла ЗИ тою ЗМ Блок бе
А ЯМ КОЮ КО т. МЯКІ хи ЮА МОЮ ХО ТИ лю МКК УДОХ Ж АЙ МІД. АМПК ждЕЙЛ. ОА ЕКО КУ
ТАК йо Ох не тр їлХ паж на и ни НН и НЕ Не НН я нн НН и А НН НН НН НВ о я КМ ве М кі м я КОХ М а М В п а ск Ко А п В ЕХ о а п п в я Км о м п а о п ЗХ
ПК по мо
Доу ща по шу юю кю жу ЛИ дя Мр я так діт Мі г
ВА В с ик и он м кн м в в и п і У жду мкА щА ЄЮ ЮМ АХ пу НК ТЕ шо ши КО ЕНН БА - -Я з шок А т п мг ан и АН ех п гео пи й дошт (13 іш щу СКУ рю г щі ШЕУ М що Маю зі дя МН гу щі
ЖМЗЕ Мам ЖАГА МАХ как МУК У ил АЮ 2 сш ІС АЮ ЩИХ МК ОшКЯ
У с Пух тем йти Ж дю т фу хід Ж жк оди Мк я То дя УЛ ку й пу
ЕФ ді вали шк ТИС УЮ ЗЛИВИ М дип шеАСУЮ МК коки ххх
ІНН МІУ пт ки их жи гетто уз гтуфг ех «У ИЖИЖ Я МЖуМІВОТІУ фе Жу кутики их ижи и Ки МІ
Ін ані: Менші Мр о пути Там СМР ТІЛУ КІ ЕВ ТІ ІКТ шу
Ки НН и тоди Моск ек М Кк Кк ки од Же фа І ее жи дк ВУ
ЕІ РТ ОМ ум у ММ ММ Мт ОО МИХ ЕК ХК ОДПІ кій зи Мости; тив ОВ опе ди м мфифе тяжке о щи ик МУК ут М др и одер и дя Мор М щі нен нн а м а ав Во в дн назви, и а и ка п в нн и, и и Ж скуч их лю ср іжу фев рреукуєтияу МОМ дизи дені ох й ЕІ дили пу АК ван ТКОМИДІКЬУЙ МОВИВ лек КА ИМЯ ХВО МИ ЗИ УКХ УК и КИ Ко полКоки ее НН и НН НН КН ЕНН ши а ІВ КИЙ ПДВ ЕК ОХ М От МОХ, ЛЕМАТЯ а в НА у а ОН То НМ шен шик лив ІМ Мая ОК ТИ реа Не АН НЯ у ни ни В А и и А и на в НС а НАННЯ 1 се ші НЕННЯ К.УшИЛ што Н НИКОМ БАННІ Н 1 х ЕН ГИ 2 КІВІ че РЕК КЛІК їх КК іш м ж АТ ДК м КУ АВ на Не ЗЕ еВ ЗК ин НН ХУ А У НН С М НК СИ х ц т нин 4 2 Мих Аля
Хід божуту Тк Туру Хто пк Фа до Ми ГІ че пе СПК Пхш фреш Шідшт Ту вниз хек ко мк кн п п км в о В м м з в р В М С М ХЕ М а с в В тр Ех КІ «их реа п кн не о НН НН ІНН НН ННЯ зуейо КОЛ и Ложект Ля Таху ТІ ля бли енмю ЗХ сю Би пох
Мч У Ес ск м кі з 2 рою п «У - п кон ве но и НН ЯН Мои Мед ки пшкоюО ЖЕО Богак у їх М о біде щу МЕ ль СГТУХ ЗАЛУ у А ОО СКЛ ОКО щі
Ну ря щ
ТІ м їм п ПО сах я яті мя с, іх іх 1 пи Хто т Уоси по їх жк Мп ни. ї ян кос В вч Тр. лам а Юм щу мух ПТУ юх бл ау Кут джу Лоу. ів и Ху ге ТІТІх ХА
МАЛИК ХпАОЖО ЖМ ОКУ я У АС МАМ ОМуюсю Фяхиью ЯйУМі М МО Міль Є юх ГА. АХТаХ КОЮ
ОМ ря ше ПИ а ЕУ СД па ак Бедя ха хо мук т. М Аж Щбомуі СТПізує Мор ХМ са М тк та 2 У МЕУЄ СМ шо ше гак дов Мі що ТОК ту і оці пл їх стек м ЗІ ср я м уч и МН у м п о о я З мн но в В М В в с п В В ж кА А.М ДИ Х шт їх ких «ех и й КН мн У М вич МИ ся Ти Кос . речи Томи, ач Тіт ПИТ є ошя А ія пошті соч
В и ХЕ М до пін І дю ІМ Даті Шу Сбуємі Й и УТ Іл ПК божі дж
МА З ня ни ЯН ЗО ОТОЇАЛИО ЗАЛІК сш Фе свАОУ ЛАК: МЕ АСТУ ШТАМИ МА ОЖ 1пП5 118 плюса хи тт рн КН мк нь и М Сн КВ УНН га сш се щу Кроти мово (ЖИ Ко ут и; ДРОВ 0 іч ие ит яких сити и и КК яя шіх
ФАНІВ СУМУ Кл Ме МОН М ПИ их Мапа ЦЯХ щ-; валі дує сив ві ву ик С меж т ме оІЗІВеУ МОМ Ом елужмУ ит фу м зу ризики лю -е а М. а сті каю мА ЧИ хи ЦО МУ МА ХА ТИТАН КА КТК Я зику КОКогірМ гепа» гчютх дет код жит у ру теми спи жу тет ми Зошит о аа о А нн МЕ НН ее м у С ин А ВЕ МЕ и КА ке КК В и ЗК 3 лит МК тет дили іх студ дити ЕЛ ФТІТ Ж ТО щу удо етурир ше 4
ММ юшки сао ювіМмос ше мини ДОА КОН ни а НН нн в НН в и АН в НН лює
МАКИ ЮТИИ МОМ Ку Сем лит В хау КМ СКМ М ТИЙ МОСК МОТО М ККУ хх туту щирими фев вия У о Межа т Мих пррумн ми ех. ІА ЛАТИЯ МОУ ОМ Шо.
по щ ие мл то Я І. ОНИ Жсикх Тим их яки Ж нях ач Ушич Я гаму льш
Ха СТ отр Ж жі лою ЛИ щах ж уч фіат Он ллрию що Мн М 02 дих ту КТ в З С о с ж о З ЗО КВ З С КВ у В В В З М Ен з п и А и п В Вк п я - її жо по х Я КУ п моє шкі що фучеж Ж шва їмо Шев іі Ме ЛЮЄ т ащіа і чи лад, Тихе ЖіКуєт З що
КК ж Нв ФМ 0 ДИМОМ У І МО зп у ОІД УДК дДУЕУМ схилом дРшІ Мрулю ДОМ Тло ких три пот - ще п ше ххх ї я ше щу мої ДАН А Я кА тн ще
ТУ му бує Ку: ТІ тазичи ти ки Пт 1 пл тої а Тож ее в а М а ча с в м хв В і о п п п п нн я о и и в п шк а п п п в с Я
Чи лот йо
З по ле вера ше а а НН Нв в нн и НАВ НН НО А А ЕК
ЖІ УМ КМ вишня НИ ее а осн но КАТ Ко а ОК ее В ЕН І В ОА ЗІ НН
ПО р ме па ши Мо
ПТ илюя вух хо. Ко с. ЛОВ, хХку Ся ї . Ки Се Б зи т. 1. ТК их речо ТЕ ИН оту ит їі ду Ууужо ЩО: Км Талі ЛИКУ Ті Ен пуф пиву ку Ж му ТУ че хр тк пу
ТІ А й пом : Би пк - с по с. ех хз п х -ї -- т у т р кан я нс в нн з Нв НК в нн НН НО ІН А ПН НК ТАННЯ тд о мА У М Ух ії У шо Ме ж ММА Я ОВЛлеУ «АТХ ЛЕТ АВАСУ ОАКТУК МИЙКУ оц по а
Зої ре на о м А у НИ а Но о о НОЯ Тит МІ хх пло ни вх и м І о в ИН ВАТ щук САИТУЮ АЛЛА МЯДІМ МЖК У ЧА АА
МК КМ кеопручж юр. ери рий ьо екзо уюкіих Між Км тлу МІ меш жюжитихити ри у зу ХІЗедт ги гі КЕ патпоКщсяоа стос тлва ди сим СИХ АтТя СИХІВ ІПМ СТ ше нн нн НН НН НН З лим п лІМмашемт щи ІМ шорти пали Мк пек ліпки Ж ж зму жу сур и ди рифів ую им рев оре ту М З» З Ошї
Ера кино Ва ВУ ОН Мк В км і м и ко м в и и ів мн м В М о м М В В МН лу хіт зум юр тиф тих С ет тхтЮ и Мо фу и и им пут орто пЗдречичиУю У Мод
ЗИ сш ЕЕ ОМ ОМОо ММС Муиюи Мали І КК ни они НИ пихатий мужні ре их мими и у МО оп ШУ и С й ж учи вжи же КІВІ ЯНРЯН дили ашлииш шоплециує соломі оо Зло ММ ЕТ ОМА Як ви и ин и тм ее мм ден их 1 Ко М усу ух дтп кити щихихих ЖЖ У мері бот В луки Ту 1 0 прода в в ни Я МНН прмН с ав Б ОЗНнОк о о ко р КН В м КМ ЕН ОО М НВ МН НИ Я их фтиної ве У хи те шу а ас жошни ЖЕЩОлуя пит ТТ ку туту ж Око Ту барі Щі їз Хек бут ух у Фрі їди Збхрі 130 мух ГМО Пи АХ ших Мп юМАЖК ЗМИВ А ЗА НЕ МУ АВ Ж Оу ве м п КК М а ЕК ЗІ т к пог ЗА
Н но хх Ах пу ще шт у ж т. пої Жим пиею сим о слі Дух дупи Птах бшУ Тащлі Що Защла Ма їх Оу М 1 Сб ФЛ мг СТУ піЖУЮЮ СЙА ри ФО КЮю СТАЛИ
ТЕ МО дата ЖК Я сер ми МО туш МЛ КАЛ ли. ЛОТ. РАХ ХК АКА ЛАСТІ КК ши «ит лм з ми з Ух я х хх, Ж У дах шт, я 1 тло поч миши іти жк щі лек пожшах си к ЗЕщ ЛО о Длкиу Ж во ци г Ес фа 1; шу. КЛ дя беру. Мер и ни З ЗИ Ан КУ НЕ НЕ й п В З п и і М В М В с и С В В В я пад п до виш ЧІ дл ли її Тех пн А о НД, а нн и ни и НА и НН НЄ чн НН НН
ІВ щі НЕ ие те ІЩЕ ІЕМ На НО и Вк бо ще сли щі нм нм и м ок в о п п а п о М а п п а п З пк В Ва В М ко о о ЯК о я, тт о НН Кн о НН З нн нн о НК я а нн НН НН НН НН ННЯ шо цМт ТМЕМм ЕК ЛК дО КК АН ЗМІ сиЗЖ дош АЖ ОСКАИ м МЕ мод, прух рт тьїх а Не: КК щпЕ
Тож їси РАМ ому Хм ни т Фоми пола АБИ хх Тож, ТЕТ Тож джин ух е «ки Я дк
ФА ИМЯ АДТ ОО ФК УТ У Аг ЯМИ ки КОЗА КАЖЕ ІМЦІ МКУ шко У лу їх НО їжу щи ЩЕ
Млошо щен Ан у ом Жіштну Мбажю лиш її ЖКІИу Фокін Мих у ЕТ КАТ АХ
КАЄ АСК лк ЛИ КИ лАшИТА ДОЛ КОЖ МО НІК ХХ па якАУ А хх МІ КИ хх дом т му погугі тп ях хх КУ МЕТУ А тру и жо жк смс ХА п Бош ке о Тиошщлї б пр Ху ща МК
Ком. Ше М. ХО ори ОА хо, мех иши лю еВ 0 б пютуєутьих пришижих уж М Можу. схеми жити Имя дере г МІХ
ПЕЛЕХ ЛАНИ ХТО ХМ и ПОМ ДИТ УТУ В МІК ШЕ МОЛЬ що
ВЗелунтухуе дтвча сетер М ежет доджу в он ецуюитт тя дж ие де тич твиц сиг или шишками Злив Ба мех умами чаш о птиуттитими их ом м Мк тр ЛЮ од Вімеуж У УЖЕ прту Мудрим ге Уж у и Ми мому Жук тої
Ка ни ми хх У ни по м Ве С о а Ва ОА ЕС имя т т В МО ОМ В ж В м с ев я Кор Мов ВО ел : уко ок Кн о НН во вн Нв НН о о НН п гу
Пасху ПОТ ВИТ. МЕТКИ ФО ПК. ЛТЕУ ТП яті піт тупу р МОКое М дуг фев их цю суми мар Я: орефертте т єю ию В ери мтитут тет пи он ен м мс но в кн м ки в о на ни и и о в ко п и п ва в м М п Ж ве пліва І ОО І мое
Б ни нн А я НА вк в Нео НН НВК НН В НЕ жу За щії по тт ух ШЛОр о І дк
НИ в КК а ПЕ М А В п З сн з В а В М СЛ я п В п с о п а М МЕ ВЕ З С Я
ІН На тла от зн не НН НН и я НН в НН ЕНН нн НН НН НЕК
ТК КЕ Ж МОЖ МОВ МУ са СМ Ж ШИ ше І аю му ЖЕ КО У як т-к їх пуєх тріо фреш бич СІЮ ЕЛ. толк Мету Ж мо її я ія ше щі Ток дл т тд тю
Же МЛ ДУШУ Ех ле КК ЖК ЛУ АЮ ад я А Ж ЖАТИ У ЕКА. ОЧІ ДОК К тк й т Б
ЛЕТИ х би дю лють ся Тож беж. Фан Жид БИ «є СК ню руч Іл я Му Міли ик (лі шк и ов и З А ЗК ЯН УЗН НИ А НО ЕК НК ж п Ко о М в ЛЗ а М а п о З ВО що шо кл
ІЗ ПТ ке -ж -х же І УхУх ге УА ке их тт щи оця ох Ко пк каш тужить ам І я Люк ТМ ку ще ЛИ Кк. ста СИ Же тоже дао Еш ІК ДІ що ІЛ
ОХ пад ЖД А АТМ яАЛОКО СБ СІМКА ХІМ АЗИ ТАКИХ ДАХ ЕоК ІВ Іа о У ИН о тк, Кт, вже хх А Тл и х ож Мн т що Муки беж б УМ у Жди бує ПИ М фут Дутка м яю Хо ЗК р МАНКИ Се Тк лекх КЕ Туди То БТ тім Теги Пер тЕСУ Ху У ті би
М АЛЛА ТюБ жим о зжк Ах чи УК ЕВ ОКХ І ІК ях М МО ДУМА ЖАМОЮ ще за пе нин п В ен я На поташ і мх тп Тіктї їх М Юк
І М що ВУ У мк и а Кїхх ТАМ АШШЕАХЮ ЗА АХ ух Еш шо ди омшшттрМ тхори же ее в ІІІ хтуетеїїх УМ трИтИирИЮИх прю У и ТМ састрцши без оау И МЕ ПІ АЕН ЕЕ МД Ди М ТА мм: і жа че жижия ик их к ит МО дир их фею мам же УЖ Кіри Ж кум Ки учи до ьІИКИ ОІ дим СМП МИС ХОМ УМеМ сиди с ОМ ВК пи пен нн в и и и и НН о ни НН иа в нн не тОщІ ех нт екон м еВ З ит Ве в у ВУХ а са и ЗУ ВЕ З В В я п В В в пила сн вх
ПЕТ мом Мллєв ЦІМ. У ОСАДУ ММ. ММ ТІ ТОКІО РОТОМ пра ІЕС ОДА ев - г м : - г. г. ; ще дер Се я кг жив лив КІ пет рйр КоМтх сзст діжу туту Сіл уруу щури туфмтятучи и ща Е ож ууюх ее в хв щі чи
ЛІНЬ МВ ІМ А анна кава мм ка а в я па п п о м о Ко в век пн и ни и А и о АС до ум Уралу. ї. МОХ. М м КУМ и ИН у ми У МЕ МЕМ ЕТО МИХ учК М МИ чи ТМ нн ож ше нн а КН ил ку х хви се Ж - ук 2-х
ТТ щі Туя бл щі їла буда ЕМ КАХ ЕТ хи ЗЕ а А а У НО чик 1 хм. ДАК АХ жа М СИ венеКУ йно у отиту РКК ІА. жом МЮУ КМИ му у КА ї х, 1 пущі пк у ние нн и а НН На и НА НН На НН нн
Я ТИ АУДИ ФА ДЕ Ж ТЬММ От» У КУ ши КН ІТ спо (ЕХ ря п МТ пт
Іл «о ДУ
ТУХ хюо й сем г ня хх то я І хх г що г ко
ТАН Фк бабу ЗАщОЇІ фж зр 0 жи Тл шою БТ ую ти Ти шу ВІ 1 Ле ою я й Б
ЯМИ чи ям нон ен о о в о р м и В п в п С в и З Я ох МК ай Ах Е лМмп Ле ЖІ,
ЩО ОКО щОІх лу ке рим нн я о НН НН о НН а НН НН НН Нв НН НН На и НА НН
А нов а о в па М нн с п МО а о с а і и В я ВЕ В я В а ПК В КЕ В ВО З В КЗ ВЗ
Б щі 15 во їм ПЗ жу Мо Хом од НН но и НН Нв Піна ЛЮ яю 274 Хатки сю пк
МА ММ ЖЖ М. ЛИ Хе шим ЛАКУ ОО Ух РМ Кл о мадоошаІ УМ УМ Ух
СЕТ, сх тд уч Поу ХО - т щ- от то о. Тр сря вол о - ре ХХ зу ря З. ел Бе Ех. по підр сМІтуХ их тв ло Х У КІ ХК чі бою Карти І ки ЯНВ Госмлі
АЛЬ МУК ВАХ СУДІ аа ММА МИБОЮ сю МО Ж ОМІЖТ ОДМТХІЙХ ЖІ. СБКЙ сном МД Ху МАМО зи
М ДАРИ АЛІ
Сч жо. т «их и З о Кн ЗИ хх жур м мот ту м ио фулути и еж УЖ мужі ку цих му уві хіт угизииуи г их тив ЩІ папі сй сифони Спи иа души сама шоу сте дО дю ик у Я змочити сим им жи МІ МО муще прив гелю ве меми уми Код хуя Кі жиру лота
Я ПТАХ пл лапа КА ВУНя ши ЩЕ КИМ ОДУ МИ МІД ШО ТА МОТИВ М УЮ Ох - 4 Я опи нач воді оре ни хм
Машини лиха шаром ише сущим ща Мощі тла Мало М поашщеш и ІМ Я Яни ша М яд Оп КИ УК ТМ прожи гвинт пи гу ж ож УЖ МО фолуахучиутуєисимю ту дут рт етики о роді ДВО лщ чилі смаки ух МА шведи ра ж ЕН СО хол мам деле дурити жі ж р и сови ром гео умиж ую Мою изихих путем В Уж Я ою пу дет пер
ЛЮТЬ М М ВЗ ХВКЛ КО ЩЕЛЬть Й ШМК ТК М ОК МАТИ З А ЕХО ЯА ОО КУ КИ «куту мин и нн в НН НН в НК пал сикашсстт пссвоцапас даватися вусащаєорим п вх
Я «сти Тіло ЗЕ Ми СВО ЖІ У Ми ут Жпщії жУюї їещі Мт Миші Сб Жлктя Щі о у с КМ ДА НК Б З НН п А З ИН о зн а в м вв в о п М М м В М м В М в В ОЗ 7 Ки х й ло х мах Ж ще
КУ ми, и аа не и но НН Тим Мшную яю Зк. М мМ пк. ТИ СВУ ух
ТЛЛО ТИМКО Ява ТМ ЛОБІ ТУЮ НО ЖуММ МК ТМ б Я дит УК Ж НИ є ти й, о
БЖ ХІТ КА о їх ях А Кк г жу г. то т я То ЯТІ. "т. с почну пи 1 пи Ти ЕЛЬ м КАЯ Кз им о и пу ре зна рол ве ЖУКИ ух т тля ЖІ т 1. уки ТД Сл УнНЬ У
ФУшК дю у МЕТІ У ЛЕК УЖЕ сим м ФУ сг Кох ОО АЙ АНАЮ ак ую ж МТУ ОМВАХЛІ СИХ блем могу а.
Ух Тут ПО тижню КЛ Топ СТУ: Ж олошУ й нт дхФю хи шк ух Суши М о би СІЛ хм Лв де
ЖМАЮ мим МмЧМ Миша МАВ Я ЖАХ ХУ ЛАДА ОЛІЖІЙ ЄМВІМ ЛЬОДО ЖАХ ЛИС АСК ЖЕО М щи под що м МІХ ши
Хопюу фути: Мих ре Р ра ХЕ хх Шо МУ ха 7 ко км Б ТИМ там Тиск ТТ ди» туш Урок НИ ААУ ШЕ ААУ ди КАМ Р МО ХОАМИ ЖЛАК АМЖУЮ сядх СКОЮТЕ па НЯ ЇВ п ячй Не - ве «дес ему ХЕ ть лю хо ому Р Ен Хоб Люко бур пк ТІ сраку со и З В КУ ЗК З М М М м М В ВЕ В З і НЕ В Я У хи учи чиМАх ЗА Му ХМ пу прІї пулу оку ск бУхиж фах Тожу: керу» ЖМейє З двом 0 Му ЛЯ СТ дао ХК 1: в ех бу КУТ ОУ ХЕ МВ МО п СА а м з п М ка м о о М і о о п М и п М п В Є п о В
ЕНН ГУК, по
МНН КЗ ЧА»
Же МУкю аеро пт уту тт фокуюз форте и ТК ю шуеИЕА и УЖИ Кри гурти оц ох мор у турки режЯ тю ТА А Миші мок М УТЕ ОМ УМІку м. би ера пила их МІЯ КІТ преси жу джу МО ти умух жук тири жити СМ ее щу пу Ки жди моти и ДК цик у их чик пу А Яким МИМО ТАМ МИЙКИ. КУ В МІХ ЛІКА КІ СДМ а ни вн а сн а а п нн я Я Щи МЕ АВ ЛА ТАТО МОЛЬ М ОТ ША ПИЙ ЕЕ Ми притік тя МІУ Ти оксиди итии уд гени и пуфики щі сфе тот гу
М АЮ МАХ ан нн о м і и а я м В я п Ко а о п В о о Ви Ва Я ВИ ЧНІ туш Ж Кри учи пу у ие ит ж Усі тіІ Те Ічихиу У аж уия Кз уци ви М шен ичич чу иа и ПВХ Я мих уж ка туру
КАМ М КА МТД МОВІ В ТО ОХЯ ЛИ КУТ ТА Кота ХИМИ ОО ХЕМе ДДТ КУКИ ТД ПК ОПТ АИчИ тЗиУ гетри сажки оп путі ВОК ТЕ ЕИИ М Я дж КС и Фе ге жию пЖАИ пря кдию стих ту семи ЗУ дн А ОА ОВД Кр Там ХИТ лу ВИ ІП ЛЕННЯ ОАІ рема о А хв ЖЕН. 2 шо Тлху р чо Пела Ф3 лани КУ я тя ТЕТ хх таж Фет ил
КА СМ КА МАХ ЗІММИА МАК А ДЖ Но Ж ЖеМИ ХА МО А Же жд У Ом сх х -е шт до ї м, не з ми в не нн а НН и НИ шиком В ну пою ЕКО ра нн НИ зн о за пі я з о В я ЗМ НК п з в а НВ В В ЕМВ мк хе п ям важ пу й ня
ІЙ ро С т ж ох ех то -к хо х нхгу ин а ОН З ША тя
Ману Тк що Я до бек. шк нку 1 шу КІ жі. де ТЕ то дет ТЛ ле то лах
ЖУЖЕ МО шли йММмх А ОА ОВБХО АУШІ МО ДОА МОМ ЛЕ УЖ МІК УК мит А ДОД ЗКУ ФК ХА Ам ув АОМ ек хг як
Кен Ку ЛЗ ду. М им юю ох фо шах охо СИ ж у ау Можу где М о кВ п п і о па М В В М ВИ С Мо меу МЕ У су Ку пе п ТР ща
Ух КО ие шья ї чи я м У - У и с ше З, ру Ток, пи С шен орати, б жед щоха ткум Ма Бх 7ви Ло дх щомт. ект дошк бю ие ю Ту Мошожх ж М а нм п М М и КЕ а а В нен ж а о о з п о в В п в М в В же «хе. ек тури
ГАЧКУ ЧЕ Ії ж
Гм шк вно УТ я яру. и в т с «их ке КД ий Ін Ж ау Ме я 12.
Гкя ПОД и тт ЛУ ме Ту Люк Ом дип пт ут Ії БУ ких ідо
ТАТ Си ий кА ад КТ КО Ід БТ т дн ЯМ КО ЯКА М ех пе Сн
ТІЛІ чи ЧТ
Уж фам стий щі що фу Пежу Щі ж пк Вщщте Тиси Зла биуї Щі. Бе барон
АЖ Су ле Мод ФУКО ВЖЕ ТЬАЛЕ ТАЄ ЯМЦІ смсудо ЖАЛЮ ДЖ МО СУА Ж Ж ЯМ Сх жо хи по
Не хі ОХ --х м дя яд их - жи піт. жу Шбто сх
ТлКю ФІ Тк Лю бут Тиша щі г І ху
ОЕМ хи ТА Лу Іо АК МУ ТАТ Х КА ДИНИ АХ теці мухи донизу и тич думі Болт в их оощотежет М Еліт ове ст где ше ІТ шви тніш Ме КК шу Іл т Тит Е МОМ ЖДЛКУХ ХуюУукуЄ три х Клод т со
Фу іти сич діеи и вир коди Ж од ую МЕНЯ уиж држучдщитим Іо дитк етеру А
ТИ ик м ІІ МИ ТАМ М и и ДВС МІЙ У ТІВ КАТ М. зт а. аг. го - о М. : ім « ЕІ. ще г Ск паж ся лок пяобжися є и, Од стор зивихи ит С о уж шию Кожух ж ж ср Уж я ик ай реве ВО ее пев тот песо пссва поси ківлпшиоаи щас сосна «осеташе о алкм
ОБ оБ ощфечуч жито. сет есе дет пе ит Пущі Боді ех Злити КЕН
ОМА ТА КТ МІК ЯМ На Ж М МІННЯ Ед иа МО ІК ВМ ом сети ее сих и Юди же МК ом мМ КК Уа ок хе ВІТ Фк Оті теки хі ери оч иа мА В ОК А и м м ко в з о в во з У м Му Лю МАЛ ИАТИ МО до мо МТМ ях НК стукіт нижчі. Кешщі ми мк Кент ций БІ
Пи мЯ СЕ КЕ ХОМ МИТИ ех
Фени СКЛА ШТ сте МУ ее не НА и НН прово ЗИ ТЗ що шен ЕЛЬ ЗТШМ му о ки ие ре и ее НИ З ЗЕ с ОН В пи НЕ А о ЧЕ ЗК НННИ маш й МлУ МО МАЮ МЛМ - т «т х ке У ТИ пог "ех, по я. кт ї-о сх, я ТЕ, та мое пи Я и ро м. У хх етух ол дк Ти нин А нн нн НН В У НЯ Так Сі кг ик Хм ху. не ежУ ОДУ п лу ше ДОВ уки ЩА І Х тв А ЖАКА АЖ КК МУ АХ М Х
МУ с ЕК «М хх м
Шива бами Маму ЛЯ у Еф Же ких І хи 1 БО і о Й ки у: тая МІ хор САУ у
ЗШ ОА ШО КУМ сх мкА Круль ЖОМА ДАО ОМА хжхУют ЖОМУ СУ мок им Же НМ Ку х с Доль Б
ЄМ по ТКх ти божу щи Тими ому Жнеух дю ЕХ ху СК их Шити, 211 Мо СКУ ШО КІ ОщІю па ом же М БА фло ВУД МИ МОМ. ЛЕО ЗИ МУК Лу и ме мк сю шо АХА зда У М
Що рожа Ії
ТИ ха Б - я - - й с 4 ал - пох сехї вх що пкт чн ни нн а КН НН На ан НН ОН НК и Но З УНК НАЧНЯ
МЕМ СТЕ см ФА ДВК ше КД НА АТЦ поле АВЖММО ММА лі БАХА ХЛИМКА УКАЗ
Фо НЯ Мая Ід хи М РУ т пе пе ке М сх, Ге хХ ж тут пу с ек - - м. хх - шли Щі ЛЮ Маму буки бі жую обТтліех І жу МИ дух стю ІМ ж и дж Ходи МИТ а ВО Кк з и Б В З МН С В В ЕС У ох ЗМ В о Я ЗК сп КН НЕНЬ
МАН тя пит т, с ЕЕ чар о тях пліт гі пут сир Торо оди СВ їх Ж ж дою А бо маму см ую мм. ТАЛУ жом сля АНІ КІМ би. де хи У ХХ чн хх Й
Кн о а в НН НН НН в ин ат
ШПИКУ КЛІК пір ль осмаупрля м Моль спе тов вліз ПІК КК Я киев онон тав ана ня оду я р туге М из Мом ле Ам и В жу пжи ЖЖ их їх ЦК МУ иа и на п з в о и п Ки В В п В В М у п м В нь ІТ КОТИ Ду ЛЕМ КК
Книжку туту щи фе ик шк МІК Кф ди ми фор лю ФоОжу тя холу пжкжю ІЕЕ ТАЙ и Ж АОИ ИНА МИ КУБ хи их.т. Е ОТИХ ИЙ МОМ КІ ХІІ ШІ ДОД ТА М КУТА У КМ пкт ІМК сфеутию Мор щлрикт вити Я Я у уж моги рий г ДЯ ДУ г лю их оду що Мини ик од
ПЛІЙІЛ Ма перепону ММ плив ВУпшсдиааать ФММ я
РМ лі лЬМоОИю гКУТХИ ТИТХА КАК ТЦ чию ПЕТЛІ ДТ ШЕУ 0 ЛУ ЛУ У ЕВ ТД МВ МІ МУ ММ тт Ер кори М стече сти ВЕ Божик чи дю ЧІВ сих. Бики вк цик о ит хг: оно нн и и С а А м па м ми м о В я вн о у м ма в м п І в в в о в В и І М а ов «АТ
ННЯ Ви нн у А НН НН кВ КН а НН НН КУ ОНИ кл шу аа по м СН М ЗК М ЯНА а НН о м В о п п п и ЕХ З оС НИ ДН І СІНО ОС ї М Нв, «М т - - а де Ко яз щої г кох - не тк с - І аву о Такує Ди ту фирма ФУ ам 7 їхМуимі фе Кам ух бару
ЖІ ЩА БАХ ОДЩЖТА УЙЛІУ ХУ у М КОЛЕ ЖАВ КА ІХО МКУ МІ ММК БА ХМ здо АХ тт еко ТТ що о о ду ну ЩЕ уч Мт м КТ Уха З Х ж ХУ міш ха Мокія т спід ХУ
ЖЖ ша Мо мак ОО УКХ ЛУК шНМХ: кА М УА НКУ МВА ОМ БИЙ А КАК КА ся С оп,
Ал КН лу тона Сто СК СХ ля шде ЗУ ш дує Мем кн уж Мамо. ду он шо хо
МЕЖЕЯ. они М НОЖІ МИ АОМА ОМЖИМО Ж АЮ ОМА. МИМО СИХ. Мак АЮ КОЖ Я ЖУК Син У ЖЖ що яко Га
М як ра том Та щфтих ал ПММ СУ о підт офоутио Шуєтутч Же Медшеюно Стозеде ЗМреуюи СМ Жогвух Жде
Ж МАЮ ТУКА ТЕ ТЯжК А мАжАО ЯМ ГьЖ лушую м Деу аск: ско МА Ж шт трах єр ших
М ГЕН ІТ по що Не й не тод Ж, Мишю Моя рід, Той. М рних М що Ло Те ку, СТ мо Тло Хиї бити шу тка ин п з с Но с св о Мк В м З С З ПИ М З С ЕК В ВО В В З ях М, Те нач
ТТ ли АХ болю дини ж о шли ху. Фото Срна Мед М мими Ха ок на НН АН НА сов у и ММ ен нь МКМ лах КАМ КЖИКЕЙ «ЛІТ Ол А Ав мику Мадові МАХ АтІх тує зи ох «ІМ іч М
Таз Зі стірух рі биху. ус
НЕО ех ОМ Ж А М НУО З Не че
У ем дов рити ль Сюкоиє фе пет иююми ми Ин Мор шум луфуєхи т в ффу мим ик иких в рик Дюк тиюю В сих шт зе пса сис Ин яшм М Ки пал Мом Фа МК х ТАХІ : вед ще зп я , вою х - В с п. ми жити пит тки тити и Ех. тожттк жу гу фугу дітки тату г дрофею Фо пф тод дит ЖЖ В міт дютт т уд дети Же г
МІСТІ ММ ЕУК жі хиМі ЗАЙ ААУ МИ МИ МА мим ПИ ЕЛ ТААЄИИ АФ ЗДАТИ МКУ піжх зи С рум уж и Зв езож в ох У тфечлт гар кити им ХЕ т прувиди и глузиии иуих І
ПІШЛИ В ХМ ТЕМА ТО СЛОВІ МІМІКУ ІБН МИХ М дж . н пи при ан и ЧІ пи
Казковий шле Б шоИ году В ЮЮ спуєтиютихю хи уч др жо рих утуеІи Кто итІтеотиВ МІ:
МКМ МАЯ ОТ МИ МИТ МД ВИНЯТКИ МОБМАХИ ТИ ІДНА КЕХ с суди века ик ки бидсдекещі срака Жде. Було ЕУНННЯ р а ак а м и нн и и о нн а з и а пн а и и кв ни нн м в под в нн п МН УМХ помад лу яму х о ж жию Клим мя ду 1 пл 135 тр и м лу Уану тд У ВІЇ Пиху ЗйлЮюЛО М лою шле т наше пе АЛЬ ЖЕ ФАХ АЇТЕВ ОА ОКА КАМИ КО Мих. лю Е мала Б ОКХ АЮ Ат 4 і по зош
ХЕ ЩА Пл ах мо влдо Тл жх би глум Му 5: долу Тухимио Жоишу Б хх оббжкує Ту я ях ях МА лек оч мМ», як МОСК нях Ж ОЖУюхіИ Му є дека ЛИ ОЛУМОУ мч шик Де И тр м ких кА КАШКУ чну
Ківостху Чек шт ую Течії Би іє у БЕ лиж За ду За лю Ск
Кі АХ км Х Мт ХЛ Кі дела МОМ М У МмаІх. й. ЯЗ жд МІ Ж ЦЕ І ЧЕ
Кх Би ди «М зи ще р ня хом як я -- рен то нн ох - ну 4 з п -
Туш. да ПТК о дату Ма лм ди Ля и ання ММ бак, о ТА Де Ж ля нею
Ех ни Же Мом тя М ОЗ п М п и З М А я За а В а КК КУ З ВИ М ЗСЖ
І по ве ту: моду А неая п ЕК рУшя Пт Фо. точ кт ЕК ОО етери, СКосики миє т, змо ше пон и у Я пи не не НК ІН в НН на а НН НН а о в НН НН
Ен в нм з в З М п км М В В В І М В В А З и В о КИ В ОЗ В З С МИ шк гу -уц тут
Ач хи РЕНІ кош не я щ Ой он нн в нн о в а З НН АН тих ха й тот ж х ж пАт
Хр БАЛ А дробу Км Сг оцих ку ни он кН НН НН НН ЕНН ее пУЖЕжУ ЗА ОТАТ Ж дЛдТІЙ 1 З ДЮ АЮ АТХ ОО Ж Ж. АДМ ДажжКА АДЖЕ КУ Ох ТР р и по убив ШТ хе СТ жа ЗЛ му 0 МКІекх. Томи Тоді ЛІМА ую хх тоді Тло БІ З оих
ЖБК УКАУ ММОУ АХА ОМ ММ ЙО ФІАУЇЮМ КИ СКТЬМО М Ж ША АТО САМІ яогктя я
НН ТІ
АТ м
ЗЕМ Маю МАМУ а шим ЗАЛИ и НН КО и І и и МА ММ МИТ МИХ дк в нн и і и и І хом ява ин нн нм В у п нм п а п в п М в з з в м в п а ВЗ в о в он в и ОНИ поли тт жиє дев я тет ик я же тим м'я дрож Кв е В Ю.. Моди вк кім. Зліт
Ппж ПОХІД КАТЯ СЕ КОТ МІ КИ ЕМО БУМ М М ММ ОП М стику щетину Малим МОМ дич ж я виз кв р М готель йди с дрш ск ик пре ТАТІ п ан п и и цк я КМ п о ко п п и м п м С С ан о КВ ОК чл
ЛУК Уулі ть т тм МИЛІ МІ Ме лоорасвіьш ЛМ ВК М КІМ КУ Ж сижи мМ ст масі я б ливих сплески юки Болиж т су моді бл Б спасе мо зчосвоушоччи сдваснааоо садок боса шал мив сне ви шк вл нни не в в НА а у о А нь НВ На А НЕ НН мех А бли АЖ ж ЩОю Мед ТАЖ жу Маю Кл. А ШУ АО ча ю ЖІ АСУ Ту
Я ш чи - ї ПЕ я що
Ми Її и Топики т оч Ку я Я ни Но І. м МТ я УА туз с ЖІ т к мая ї те рев и кан НН У я в нин о, НН ДН Нови о ме в В НН НН ХЯ іже Щит у Ми пих ит
МХЖЖ лащіМ ем МА мк шу АВ СЕК Ж ЮР СУТУХ ЕХ МАК КК ж жУ
За ра М пот щх -е Не Я я п ую я селен Ол Пк ЯКУ Мои, маки пихи КИ. н УЖ Кт Ж. ДОН пів БИ (35 Фу пл жхух Бр тю ФЛ ж ОД лю их Шк: шк МТ тот т жу ХРО
КОВО КІМ. МОХУ ТАМ ЖЯВА ША М КАФ дя ДУМИ ши Ах ЧЕ мим дашКА Зп лоХх Ах м КНичня ло полу Б
Я -х Кж т ем ях Я т - Ул У з -і що їх що па ож пк пд бжуу Мін СК шк сх Я ле кун КУ 2 Ма Ж Лі сббаююк бю АЛ до шк ру пл «МОВІ ТА ДОМЕНА. МАМО КОЖ МУКАХ и А МЕЖ АЛАХ М КОЖ ЖАЛО МКУЮМ гне ка па а боги: ЖИЛ Фоких Шо Муки. бот ложі буси дю Можу б СК оюжкио юдежу ОЛЧИКИеО одхід их
Код ПО миж оШМищ о МУКуу ті ЛИШ Мет и Мк Ж гомо ща ти скло Ах
Ж БИЛОЮ ЖУКАЙ СКК ААККО ДОА ЕХ УМСА ТІ Я ОА ТА АЖ у У ий ЖК АОМУЖІ АЄІА КУ «ПІ, Кия п НОЯ
БУ Я; ли МО тові ШТ ру Мом Фуко пай штат ШЕ тиж ЩО ЗК: щтжу ТИЖ у по Ж бо ббюхчи тку миши ща ж Ми ол жцІ ЧЕ ЖУЛЯ йЕжКлі ЩЕДлА БИ Р СА ТУХМ ММ ХЛ. РЯДеУАНЯ ЖК мих реж ГЬ». туї
КО ЗТ Б рен не НН Нв о но На НК НН нн Нв На КИ АВ
Аля шЕуУхІ ямі сома у ях А ХК ху МКС МЕ АЛ пІчІх. жМЕФе Ой дома чеку ау МАУ лу Ех пої хор
МУко Ал ке
Бак ВН М аа З НН КМ
УщА АК сСЖЕКАЮ СК УКМ ЖД ОКО МИХ
Оу
НЕУ мн нн НН о вн и и НН о нн Но Ан и ни и НИ щи
ФА ХОЛІ ХОДИ ТИВИ ПАХ О ШИ КІ АВІІАТТ ЕТ МЕН МУ Су а ЧК Ми Му ЕТ МН ЛИХ веж
Фет ик лиж и пики М ик М оеіМ пусти СК СА уж Ку мужик муру рю до и и ит, сг
МІД ЦИ МИКИТА СКМ ЛИ ПИ МО МОМО ТІКА СВІ ЛІВІ КІВІ МКК ХА хи що Фомін нет ит опер інох я ; з х х : еитужіч ки чо бу Учити фак зи иютюй 0е бемрфежех ус мідному тих ртуті вміти ши су Ол КК МАУ МО ТЛА КОТІВ У М МО М КАН МО ТАТИ ХХ дО пев иуйчих их и ким а цуфуттчія м щи ие м и Но но о КО НІ а А ее КИ шипа «Моз тва шли у ди ТАН КОМ ХІ ПІН КЕ НЯ КТ гуд: лютих их Кк шкі Юні жмут при мр иМ жд Ук жк м п ФМ жі іди, пики удо у БК ка нм а нн по о м м п о а в в а КК В ЕЕ З МА Я ММ лю ль п КО КА ХО пен есвсНчхІ гос дних ох Кві их сих
ЗЕ ти іме КЕ А АК С м РИ ЗЕ УКІ.1ХШОМИЧУМ МАЯ М
Поле Ул ожини НК сл 3 дим тики ке Ще я чк-ї Не те Му ди ит
Хошч т ем му От дет Тк. 0 З их. жу пух мук хор пев жк Мо нн ВТ дк ЕХ пан и п п ЕК а о м В В п п п В м і а В В з і В СД ВК Ко КИ В З З а Ку ПИ Я І о НИ НН 3 Ще ТІ пи ен м в НН Кн у и АН я в НА На НН НА ИН НКУ
Мі АВ ТАК 0 АЖ пи МУ МВ МАО БМК ШО ЩО ДЖ ОМ ЛДУВС ХМК МІ
КМ МН ТК
МОДІ ДО ЛИ Мо ла ЦКМ КО Ж це МІ Од ШК М ду та де БОГ ла ся БЖви ях
ЛЕ чі чи ху М х х сх щу їх тої ча - пк - - 2 я т
ТЛ фу сту щит лю Щом/ юн М прах БИ їх тд Ж фун МВ Шах. Хо що я У ери бул ЄІАС К поко зичу А и НА Ме ЖК ОБ ШОЮ МАУ ОМА ОК
ТК) ЛЮ ХХ ре нн нон А на в НН ни НН НН НН но нав НН АННИ
Язлеухо «МА мож хм БІВ МАЛЕ ФК: ША ОО ММІЇ МАВ мя мам СОТ ж ці бі шо ТІ ше й їх мя Т.й ХУ ушу 4 т 2 що дових Сак рах ее Хе Ат до пох щити о лм ше рю пп хк лави КАСА ЖУМиядк ЖАВ Оу ОУ Мом ем КО гкАЖШК ЗАВ пл М ЗІ МОДІ ам КАЧКУ ХК хх Ат. пах ра нин не а а я НН а а КН НН Не Не НН Во НЯ
Ану ЖІ М ЖК См МмИ ММ Оу ме ЗЛИМ ЖЖ ЕХО ЛеЛЕХУА АТАК Кк а о ЗВ ВЯ хх лов кл 2 о В АСК М ш служу: пивиЕ поахсовзаац спори пев иооаве соло поч щі чашки мож к сових папи сет уєа лжонає Кай плов їх пхетіннврикхир зкоїсадаву зфесспосави впочасия стос паста х Не сенвуакааті Колі нимир пппасємівні хвпшеоаака зоісЗолаваа оввоснеапах КЕНЕ ставав тяа волось попав си вості к песашеевнюх слу ууюєх Не твібзнопне асп шухквиВОа Ядлев шов сб сет ХНИ
У Зах «2105 172 «2115 120 «212» Білок 213» Людина «4005 172
Зіз Уві ЗМ їй УДі у веж Фу бу сов ТО У іх Вже бра ля і й ота 15 дШех їшц ка цем Ееї сСув Від бо дак са. бе Тв бо Бе Бе нав ги ке За дів Мей Ніш їр Уві бі пів Віф бЕое ФІУ Буаз БА бе оо бив Уві зв Ії Й їВ ши ав ек й Тік йллю тую Пшк о піУ Бек о буд ТЕ о бай ТУЮ Ла Лв ж Ут 3 м БО пух шіУ Вко Бе ТВБЕ тів беж Лат бою бемні й ев даже Тих Сей тує її ш й Й тру Й Й ЕЕ й па їм; Хіт Май Двпобеаж іївпоБжеа діла ж Аз о ТнЕ пів УВК ТУК Тек бух 5 Зо з5 дів дкз пі Вл тюх ТУЮ бю ЛеЮ бах бі Ббе бій Лов оїюю бу МЕ
І ших т Й 7 вам чор я МУКУ М шу Тс їв УВО тво бі ех Ви 115 не «2105 173 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «4005 173 вх міт бе Али їле дит Теж тую ТУук о Миаї Ніз ї ва їй «2105» 174 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 174 бак пі дав обяан бі Бе сіб биш бек Уві нів й щ я
Зо «2105 175 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «4005 175
«-2105 176 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «4005» 176 «-2105 177 «2115 11 «212» Білок -213» Людина «4005» 177
АХ п м «-2105 178 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «4005» 178 «-2105 179 «-211512 «212» Білок 213» Людина «4005» 179 «2105» 180 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 180 «-2105 181 «2115 11 «212» Білок 213» Людина
«400» 181 «2105 182 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 182 «2105» 183 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 183 «210» 184 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 184
Зо
Акт вія бат біт дав о біж Ах Аг Лан ТМ Лов «2105» 185 -211516 «212» Білок 213» Людина «400» 185 ї й хо Щох «2105» 186 «2115 14 «212» Білок 213» Людина «400» 186 «-2105 187
«2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 187 «-2105» 188 «211512 «212» Білок 213» Людина «400» 188 «-2105» 189 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 189 і В 19 «-2105» 190 «2115 11 «212» Білок «213» Людина «400» 190 «2105» 191 «211512 «212» Білок 213» Людина «400» 191 «2105 192 «211512 «212» Білок 213» Людина
БО «400» 192
«-2105 193 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 193 гя ще Лх «2105» 194 «2115 14 «212» Білок 213» Людина «400» 194 «-2105» 195 «211512 «212» Білок 213» Людина «400» 195
Ко) «210» 196 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 196 «2105» 197 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 197 «-2105» 198 «2115 11 «212» Білок
213» Людина «400» 198
Пежо Ж Ту ш Ват г АХ Бе де ш пущ ок оАЛд ЖичЕ «-2105» 199 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 199
Х ЩЕ КИ
«-210» 200 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 200 «-2105 201 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 201 «-2105» 202 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 202 «-210» 203 «2115 11 «212» Білок -213» Людина «400» 203
«210» 204 «2115 11 «212» Білок 213» Людина
«400» 204
«-210» 205 «2115 11 «212» Білок 213» Людина
«400» 205
«210» 206 «21151 «212» Білок 213» Людина
«400» 206 «-2105» 207
«2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 207
«-210» 208 «2115 11
«212» Білок 213» Людина «400» 208
15 ї Ко Не «-210» 209 «2115 11 «212» Білок
213» Людина «400» 209
«210» 210 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 210 «2105» 211 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 211 що ко БІУ КвВровІВ Й шоу Се жк Куй що Дете «2105 212 -211516 «212» Білок 213» Людина «400» 212 зо х ц 1й ї5 «2105 213 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 213
«210» 214 «2115 11 «212» Білок 213» Людина
«400» 214 «-2105 215 «2115 11 «212» Білок 213» Людина
«400» 215 «2105» 216 «21157 «212» Білок «213» Людина «400» 216 «-2105» 217 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 217 «2105» 218 -21155 «212» Білок 213» Людина «400» 218
Ко) «210» 219 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 219 ї З «210» 220 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 220 во ї і «-2105» 221 «21157 «212» Білок
213» Людина «400» 221 «-2105 222 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 222 «210» 223 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 223 «210» 224 «21157 «212» Білок 213» Людина
Ко) «400» 224 «-210» 225 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 225 «210» 226 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 226
БО ї во «2105» 227 «21157
«212» Білок 213» Людина «400» 227 «210» 228 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 228 й ш «210» 229 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 229 «-210» 230 «21157 «212» Білок 213» Людина
Ко) «400» 230 «210» 231 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 231 «2105» 232 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 232
БО
«-210» 233
«212» Білок 213 Людина «400» 233 «210» 234 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 234
«-210» 235 -21155 «212» Білок 213» Людина «400» 235 ій й «-2105» 236 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 236
«-2105» 237 «21157 «212» Білок 213» Людина
«400» 237 «210» 238 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 238
«-210» 239 «212» Білок 213» Людина «400» 239 «210» 240 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 240 «210» 241 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 241 «-2105» 242 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 242 «210» 243 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 243
Н 5 «210» 244 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 244
«-210» 245 «212» Білок 213» Людина «400» 245 ї х «210» 246 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 246 «210» 247 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 247
Ко) «210» 248 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 248 «210» 249 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 249 «-210» 250 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 250
«-2105» 251
«212» Білок 213» Людина «400» 251
«-2105 252 -21157
«212» Білок 213» Людина «4005» 252 ї - «-210» 253 -21157 «212» Білок
213» Людина «400» 253
«210» 254 -21157 «212» Білок 213» Людина
«400» 254
«-2105» 255 -21157 «212» Білок 213» Людина
«400» 255 «-2105» 256
-21157 «212» Білок 213» Людина
«400» 256 «-2105» 257 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 257 «-210» 258 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 258 «-210» 259 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 259 ї 5 и «-210» 260 -211510 «212» Білок 213» Людина «400» 260 «-2105» 261 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 261
БО «2105» 262 «-21159 «212» Білок
213» Людина «400» 262 «-210» 263 -211510 «212» Білок 213» Людина «400» 263 «210» 264 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 264 «-210» 265 «-21159 «212» Білок 213» Людина
Ко) «400» 265 «-210» 266 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 266 «-2105» 267 -211510 «212» Білок 213» Людина «400» 267 «-210» 268 «-21159
«212» Білок 213» Людина «400» 268 «-210» 269 -211510 «212» Білок 213» Людина «400» 269 ї | СУ їй «-2105» 270 «-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 270
І
«-2105 271 «-21159 «212» Білок 213» Людина
Ко) «400» 271 «-2105 272 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «4005» 272 «-2105 273 «-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 273
БО
«2105» 274
«212» Білок 213» Людина «400» 274 «-2105» 275 -211510 «212» Білок 213» Людина «400» 275 «-2105 276 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 276 ї й 1 «-2105 277 «-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 277 «-2105» 278 «-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 278 «-2105» 279 «2115 11 «212» Білок 213» Людина
БО «400» 279
«-210» 280 «212» Білок 213» Людина «400» 280 о ї 5 «210» 281 «-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 281 «2105» 282 -211510 «212» Білок «213» Людина «400» 282 «-210» 283 -211510 «212» Білок 213» Людина «400» 283 «210» 284 «211512 «212» Білок 213» Людина «400» 284
І НЯ 15 «-210» 285 -211510 «212» Білок 213» Людина «400» 285
«-210» 286 «212» Білок 213» Людина «400» 286 ї Ко «-210» 287 «-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 287 «-210» 288 «-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 288
Ко) «210» 289 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 289 «-210» 290 -211510 «212» Білок 213» Людина «400» 290 «-210» 291 «-21155 «212» Білок 213» Людина
«400» 291 «2105» 292 -211510 «212» Білок 213» Людина «400» 292 «210» 293 «-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 293 іп жк ік дехь сьоу Тек Бк о ЄКе ше «210» 294 «-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 294 зо ї Е «210» 295 «-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 295
І 5 «210» 296 -211510 «212» Білок 213» Людина «400» 296 «210» 297 «-21159 «212» Білок
213» Людина «400» 297 1. п «-210» 298 «-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 298 «-210» 299 -211510 «212» Білок 213» Людина «400» 299 «210» З00 «-21159 «212» Білок 213» Людина
Ко) «400» З00 «-2105 З01 «211512 «212» Білок 213» Людина «400» 301 «-2105 302 «-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 302 5О х йо «2105» ЗОЗ
«212» Білок 213» Людина «400» З0З3 «2105» 304 «-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 304 «2105» 305 «-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 305 1 й «210» 306 «-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 306 «-2105» 307 «-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 307 «210» 308 «21157 «212» Білок 213» Людина
БО «400» 308
«210» 309 «212» Білок 213» Людина «400» 309 «2105» 310 «-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 310 «2105 311 «2115» «212» Білок 213» Людина «400» 311 «2105 312 «-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 312 ї З -2105» 313 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 313 «210» 314 «21157 «212» Білок 213» Людина
БО
«400» 314
«-2105» 315 «212» Білок 213» Людина «400» 315 «2105» 316 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 316 «-2105» 317 «-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 317 «-2105» 318 «-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 318
З5 ї не: «-210» 319 «-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 319 «-210» 320 «21157 «212» Білок 213» Людина
БО
«400» 320
«210» 321 «212» Білок 213» Людина «400» 321 «210» 322 «-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 322 «2105» 323 «-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 323 «210» 324 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 324 «-2105» 325 «-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 325
І й «-2105» 326 «-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 326
«2105» 327 «212» Білок 213» Людина «400» 327 ї З «-210» 328 «-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 328 «210» І23 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 329
Ко) «210» 330 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 330 «-2105» 331 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 331 «-2105 332 «91154 «212» Білок 213» Людина «400» 332
«2105» 333 «212» Білок 213» Людина «400» 333 «2105» 334 «-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 334 х не «2105» 335 «-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 335
Ко) «2105» 336 «2115» «212» Білок 213» Людина «400» 336 «-2105» 337 «-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 337 «210» 338 «-21155 «212» Білок 213» Людина
«400» 338 «210» 339
«-21155 «212» Білок 213» Людина
«400» 339 «-210» 340
«-21155 «212» Білок 213» Людина «400» 340 я «я, й «зи х ц роги «210» ЗА «21157
«212» Білок 213» Людина «400» ЗА «2105» 342 «-21155 «212» Білок
213» Людина «400» 342
2105» 343 «-21155 «212» Білок 213» Людина
«400» 343
«210» 344 «-21155 «212» Білок 213» Людина
«400» 344 й З «-210» 345 «211517 «212» Білок 213» Людина «400» 345 «210» 346 «211517 «212» Білок 213» Людина «400» 346 «2105» 347 «211517 «212» Білок 213» Людина «400» 347
Ко) «-210» 348 «211517 «212» Білок -213» Людина «400» 348 іх «210» 349 «211517 «212» Білок 213» Людина «400» 349
«2105» 350 «212» Білок 213» Людина «400» 350
АЖ
«-2105» 351 -211518 «212» Білок 213» Людина «400» 351 «-2105 352 «211517 «212» Білок 213» Людина «400» 352 «-2105» 353 «211517 «212» Білок 213» Людина «40О» 353 «2105» 354 -211518 «212» Білок 213» Людина «400» 354
«2105» 355 «212» Білок 213» Людина «400» 355 «2105» 356 -211518 «212» Білок 213» Людина «400» 356 «-2105» 357 -211518 «212» Білок 213» Людина «400» 357 «2105» 358 -211518 «212» Білок 213» Людина «400» 358 «210» 359 -211518 «212» Білок 213» Людина «400» 359
Ме щшеЕ «210» 360 «211517
«212» Білок 213» Людина «400» 360
З - М «-2105» 361 «211517 «212» Білок «213» Людина «400» 361 «-2105 362 «211517 «212» Білок 213» Людина «400» 362 «2105» 363 -211518 «212» Білок 213» Людина «400» 363 «210» 364 -211518 «212» Білок 213» Людина «400» 364 «2105» 365 «211517 «212» Білок 213» Людина
«400» 365 «2105» 366
«211517 «212» Білок 213» Людина
«400» 366 «-2105» 367
-211518 «212» Білок 213» Людина «400» 367
«210» 368 «211517
«212» Білок 213» Людина «400» 368 пі КУ «210» 369 «211517 «212» Білок
213» Людина «400» 369
«-2105» 370 «211517 «212» Білок 213» Людина
«400» 370
«-2105 371
«212» Білок
213» Людина «400» 371 ще «-2105 372 -211518 «212» Білок
213» Людина «4005» 372
«-2105» 373 -211518 «212» Білок 213» Людина
«400» 373
«2105» 374 -211518 «212» Білок «-213» Людина
«400» 374 «-2105 375
-211517 «212» Білок 213» Людина «400» 375
«-2105» 376
«212» Білок 213» Людина
«400» 376
«-2105» 377 -211517 «212» Білок 213» Людина
«400» 377
«-2105» 378 -211517 «212» Білок 213» Людина
«400» 378 «-210» 379
-211518 «212» Білок 213» Людина «400» 379
«210» 380 -211517
«212» Білок 213» Людина «400» 380 ша «-210» 381 -211517
«212» Білок 213» Людина «400» 381
«-2105» 382 «211517
«212» Білок 213» Людина «400» 382 «210» 383 «211517 «212» Білок
213» Людина «400» 383
«2105» 384 -211518 «212» Білок 213» Людина
«400» 384 з5 Еш аю «210» 385 «211517 «212» Білок
213» Людина «400» 385
«210» 386 «211517 «212» Білок 213» Людина
«400» 386
«-2105» 387 «211517 «212» Білок -213» Людина
«400» 387
«210» 388 «211512 «212» Білок 213» Людина
«400» 388 «210» 389
«-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 389
«210» 390 «211512
«212» Білок 213» Людина «400» 390 «-210» 391 «-2115 8 «212» Білок
213» Людина «400» 391
«-2105» 392
«212» Білок 213» Людина
«400» 392 «210» 393 «21157 «212» Білок 213» Людина «400» 393 «210» 394 «211512 «212» Білок 213» Людина «400» 394
«210» 395 «-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 395 «210» 396 «-2115 8 «212» Білок 213» Людина «400» 396
«210» 397 «-21159 «212» Білок 213» Людина
«400» 397
«210» 398 «-2115 8 «212» Білок 213» Людина «400» 398
Н В
«210» 399 «-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 399 «210» 400 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 400
Ко) «210» 401 «-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 401 «2105» 402 «211512 «212» Білок 213» Людина «400» 402 «-210» 403 «-2115 8 «212» Білок 213» Людина «400» 403
«210» 404 «212» Білок 213» Людина «400» 404 «-210» 405 «-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 405 ї в «-210» 406 «-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 406
Ко) «210» 407 «-2115 8 «212» Білок 213» Людина «400» 407 «210» 408 «-2115 13 «212» Білок 213» Людина «400» 408 «210» 409 «-2115 8 «212» Білок 213» Людина
«400» 409 «210» 410 «-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 410 «-2105» 411 -211510 «212» Білок 213» Людина «400» 411 «-2105 412 «2115 14 «212» Білок 213» Людина «400» 412
Ко) «2105» 413 -21155 «212» Білок 213» Людина «400» 413 ї ще «210» 414 «-21159 «212» Білок 213» Людина «400» 414
БО
«-2105» 415 «-2115 13 «212» Білок
213» Людина «400» 415 і 5 ії «210» 416 «-2115 8 «212» Білок 213» Людина «400» 416
І І
«2105» 417 «2115 11 «212» Білок 213» Людина «400» 417 «210» 418 «-2115 8 «212» Білок 213» Людина
Ко) «400» 418 «210» 419 -211516 «212» Білок 213» Людина «400» 419 «210» 420 «-2115 13 «212» Білок 213» Людина «400» 420
БО х ї ее «-2105» 421 «-2115 8
«212» Білок 213» Людина «400» 421
«-2105» 422 «211512
«212» Білок «213» Людина «400» 422
1 й її «210» 423 «-2115 8 «212» Білок
213» Людина «400» 423
«210» 424 «21157 «212» Білок 213» Людина
«400» 424
«210» 425 -211510 «212» Білок 213» Людина
«400» 425 «210» 426
«-2115 8 «212» Білок 213» Людина «400» 426
«210» 427 «212» Білок 213» Людина «400» 427 «210» 428 «21159 «212» Білок 213» Людина «400» 428 «210» 429 «2115 10 «212» Білок 213» Людина «400» 429 -2105» 430 «211511
Зо «212» Білок 213» Людина «400» 430
ЗБ ї У То
Claims (15)
1. Ігольоване моноклональне антитіло, що зв'язується з інгібітором шляху людського тканинного фактора, де антитіло включає: (а) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО І МО: 173, 216 й 259, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 302, 345 й 388; (р) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО І МО: 174, 217 й 260, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 303, 346 й 389; (ад) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО І МО: 176, 219 й 262, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 305, 348 й 391; (Ї) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО І МО: 178, 221 й 264, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 307, 350 й 393; (9) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО ІО МО: 179, 222 й 265, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 308, 351 й 394;
() варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО І МО: 184, 227 й 270, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 313, 356 й 399; (о) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО І МО: 187, 230 й 273, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 316, 359 й 402; (5) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО ІО МО: 191, 234 й 277, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 320, 363 й 406; () варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО І МО: 192, 235 й 278, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 321, 364 й 407; (у) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО І МО: 194, 237 й 280, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 323, 366 й 409; (м) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО ІО МО: 195, 238 й 281, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 324, 367 й 410; (27) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО ІО МО: 198, 241 й 284, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 327, 370 й 413; (рр) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО І МО: 200, 243 й 286, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 329, 372 й 415; (сс) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО І МО: 201, 244 й 287, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 330, 373 й 416; (ії) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО І МО: 207, 250 й 293, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну Ко) послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 336, 379 й 422; () варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО І МО: 208, 251 й 294, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 337, 380 й 423; (тт) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІО МО: 211, 254 й 297, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮО МО: 340, 383 й 426; (пп) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО І МО: 212, 255 й 298, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 341, 384 й 427; або (ту) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає ЗЕО І МО: 194, 237 й 280, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка включає 5ЕО ІЮ МО: 335, 378 й 421.
2. Ізольоване моноклональне антитіло за пунктом 1, що включає: (а) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО ІЮ МО: 2, таваріабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЕС ІО МО: 4; (р) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО ІЮ МО: 6, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО ІЮО МО: 8; (ад) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО ІО МО: 14, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО ІЮ МО: 16; (Ї) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність БЕО ІЮ МО: 22, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО ІЮ МО: 24; (9) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО ІО МО: 26, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28; (І) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО ІЮ МО: 46, таваріабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 48; (о) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО ІЮ МО: 58, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО ІЮ МО: 60; (5) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність БЕО ІО МО: 74, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО ІЮ МО: 76;
() варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність БЕО ІЮ МО: 78, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО ІЮ МО: 80; (у) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність БЕО ІО МО: 86, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО ІЮ МО: 88; (м) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 90, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО ІЮ МО: 92; (25) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 102, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 104; (Бр) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність БЕО ІЮО МО: 110, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 112; (сс) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО 10 МО: 114, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 116; (ії) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ЕС ІЮО МО: 138, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 140; ()) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 142, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 144; (тт) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 154, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 156; (пп) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність БЕО ІЮО МО: 158, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; або (гу) варіабельний регіон легкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність ФЕО ІЮ МО: 86, та варіабельний регіон важкого ланцюга, що містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: Коо) 136.
3. Ізольоване моноклональне антитіло за пунктом 1 або 2, де антитіло вибране із групи, що складається з Іда1, дае, дав, да, ІдМ, ІдА1, ІдАг, секреторного ІдА, ІдО і антитіла ІДЕ.
4. Ізольоване моноклональне антитіло за будь-яким з пунктів 1-3, де час коагуляції крові в присутності антитіла є скороченим, як виміряно способом подовження протромбінового часу.
5. Ізольоване моноклональне антитіло за будь-яким з пунктів 1-4, що є фрагментом антитіла або одноланцюговим антитілом.
6. Фармацевтична композиція, що включає терапевтично ефективну кількість моноклонального антитіла за будь-яким з пунктів 1-5 і фармацевтично прийнятний носій.
7. Спосіб лікування генетичних і набутих дефіцитів або дефектів коагуляції, що включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за пунктом 6 пацієнту.
8. Спосіб за пунктом 7, де способом лікують гемофілію А або В.
9. Спосіб за пунктом 7 або 8, що додатково включає введення фактора МІ або фактора ІХ.
10. Фармацевтична композиція, що включає терапевтично ефективну кількість комбінації (а) моноклонального антитіла за будь-яким з пунктів 1-5 й (Б) фактора МІ або фактора ІХ; де композиція не містить фактор МІ.
11. Спосіб лікування генетичних і набутих дефіцитів або дефектів коагуляції, що включає призначення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за пунктом 10 пацієнту, який потребує цього.
12. Спосіб скорочення часу кровотечі, що включає призначення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за пунктом 7 або 10 пацієнту, який потребує цього.
13. Застосування моноклонального антитіла за будь-яким з пунктів 1-5 для приготування лікарського засобу лікування генетичних і набутих дефіцитів або дефектів коагуляції.
14. Ізольована молекула нуклеїнової кислоти, що кодує ізольоване моноклональне антитіло за будь-яким з пунктів 1-5.
15. Спосіб продукування моноклонального антитіла за будь-яким з пунктів 1-5, що включає: () трансфекцію нуклеотидної послідовності, що кодує моноклональне антитіло за будь-яким з пп. 1-5 в клітину-хазяїна, і (ії) культивування клітини-хазяїна так, щоб відбувалася експресія моноклонального антитіла.
нн нн нн ІЗ ж ОМ : : НІ Х іуфковевм ї 1 ІОФАТеТЕКІ : : ї З ті НУ ї сеї І УНН о: Б :О МЩИСТЕРЕ 1: ї ЖУКА КУ х 1 й НУ з ї іжщев : і з щ як І НВХА НИ і й що ; ОВ ЕХО ЕН іх і Я ї т ЕЕ Оз ТВОЇ Її фік ї 1: В У хх ї ТЕХ МО ХО ІЖЖА ЖК: ОХ г ВЕЖІ ІВ: її Її ї Ех КК ЗІЗ ЩО МДУ ТИМ ОЗНОБ ОІВ МО : І ї т ї КЕ «ЕЕ х їЕ КУ І ї Я Не Н ЖЕ І Ій І Фе ї Б І: ї ІЗ й Ге ШЕУ ШК ; хе ї ІКОТЕ В Н Ії Н її ца ї ВУ 3 ТО ї ІЗ п І МЕ ї ІБ МО ї ї звик Н ї ї В ї КІ З ЕЕ СУННКЗ ї Е АК: Н МЕ Е т У З МОЇХ ї ІЗ ! й Н Ж ХЕ ї їЕ 3 ЖІ ї І і во НО жщО ІВ і ХВ ї І В ї : ОО ОВО І ОО | І : ; ГІ кт Її Б» КЗ ЕЕ ї пе КІ: ї Ї І 1 ОТ 1 ОБ 3 ХВ ІВ ї То пор ОО | Еш : ї жи. | І, ЕК Іх Я ШИ: З г З ї Н ; Е В З: З КЕ ї ТОНЕ 15 Ж І х ї З ВІ І 1 те ІК 1 ІВ їх т їх еЗ ія ВІ І 1 ЖЖ ЗК 1 ЕВ ІЗ ЕХ ІК ї В В ій і ЗИ: ЕЕ ЩІ ЗК ою БО СЕ ї Е Н НЕ ї 3 ; й я Ще М с ї ВІК КК скін КМ уки КВ ВАК у З па зв з З З ІМ М Ве и З ЗИ З З НС З я 7 7 7 й В І В пок Фіг кві нена ни вві Зк М Хя ЗМЕН ТІ і ВЕК УТІ Й : ІЗ свя ; 5 ск ВІКІ Код ку жав ситне ко, весеаЯ АМЕ дек Я с в ко У ОА х дае спі МУ «ча З о аа -е ХО х, я мода лем я сук хни а х. ок Ж ее а : сек, словесно в Ка х Мав Ме ХХ ЩЕ х УКХ юю ллсннях., що Р сс М: т Шоя щі Е еук, Ж Е б с ик йез к- КЕ й Е ва ве Е УК кж жи, КУ Е Аулткхкь елек ж гк к еК пО ОК печу у у УК Кт ян Меси и ща жк ТКЕ ОЕМ Каву МЛ В зн еп ання Ж зеоикої кто сг зар х Ед конце тов сексу у Гра ях ТЕ КН ТЕТ ГБО ке КО су ча - . ІТЕРЕ зБіднема унодезька ним
Фин.2
: нако че й ша ще Як х сияж ОКУ с. с евтч ах Н І ЛНодевмна еще Я пехазив Ї ВАСІ КУМ НОВ й КЕКВ. : іжьщ : Н НИЗ В : пен нин нн нн : : : кож Н : пох ї ї ЕДЕЙ : : же ї ек нн птштм : : ва Пе : хх й ї шикнниюнння : : : : ся Я Кох гу ї Н Я мих му ит, : : : Ми. у - : : М: ї їх ї : : жоКдууєхх ж ї : ІЗ х г хх М те ї : МОЖ сдкшеннння «Ву. : яко КЗ : : І Ії Я ї х ї : Які 0Х « ї ВА В ї ВО Ж й Н ще й ї ї М: х У. Н КОМ Я : п ЖІ Ж ї х Ж т Ін ке х В ї хо лек ; Її ак : ї КУ -к 1 ж Ух Н 5 | Н й Б : ок хо. Е ї м Н : г ї пойкодкя ї їжа Коожожшй х ї Ом ром І : ї | Н --43 : ї КУ ї ке : ї і Н ї : ї ї ї 1 ї ї 4 : хи с р ї хе ; мех 1 Б : ї і Н ї МОЯ : Її Н сей пллхжтяххх Її і Н к-- ї : ї х Н у ДЗ : ї жі Н і х В Її і Н ще : Її Н Н хоЗ : ї Н Н ї : ї які ; що З ї Її ІЗ ї ле : ї со догесоо ах : 1 : Е КРАВ я ? Н ж І шт бами: пи еУЕДЯИХ Н : ї "Мих мех. ПМ ї Фредлх. ОТУКП УЖЕ ЮЦОВ Я еиеУ тні : ї ІМЕН. МУК имеет : й п ЩИХ екс : ї Н ик пи : ї ї : ї ї : Он В
Фіг. 3 МДЖ притлналажакллАААААА ХАНА АЛАНА АХ АХА АХА ААААХХААА АХА ХАААХ КАХ КАХ нку і я Я За я : де жа х Я Боя Н в : КУ Н Ко : Ж Н щі : КУ ЖК Ї Ї Ж Н де ї
Ох. Н і ї дЕ Н Є й ї Ка Б З сибдекечнняня ш і У още : Б ка жо А ха : ме ї У : и Н ме ЖУК ве ї ЕЗ ХУ Я : Я ї пз і - хе рак Н й ЕЛ я : Її Ж Н Мк В: ця т і Бик ММ о ок З ВН З З пе п їх і: БЕЗ Кг езкрі в вк з зи г Ї Кана ек вет ТЯМ
Го по А тк Я ще а ВИННУ мех вена Б де КУ ххх ху щпх пи Ко ке Но Оу У ЩЕ їй щ Й « Зх . М жк зх тек я Щі зееееет жжжжжкх З пох ще - хи ж Ка лк Ж же К жк я І но хЯ де ха ГУ Кххх я с га БОЖЕ ге роя й ча В : у де Ж -Х т хе З - хе 3 4 БУ 3 рова воно онов повнова вва КК, У У УА ММ ке ХХ ЗК Збектає Зб мксе ЯВ зу ку, Б кїха зацтНая ЗБЕ мал ПК МК ОДН ВЕК ДИМ КИ ПИЖМА КИ ПЕК КК ПОПИ ШК НКИ ХМ ШИЛО НИ ПУ СИМ ОВИЦИКИЛКЛЕ КИ ПИШЕ ЖИ ПИ НН МК МОЖ МИ ОХОТИ и ККД ІДЕ ЕД ШЕ МЕ ИН К ЕК во ни в КИ ДИМ ШК КОКО но ККД ЕК МН ДВК КК КК п ПОДЛОКК ЛЕ МК ММК НЕ КТ ВМ МКК ВВА С МИМКИКИ МОБ КВК КК НК АК КН КК ВК КЕ МОМ дроти ВДЕ КИ ЕІ ДИН МИКИТИН ИКЕ ТИ ДИВ ен в ЕМЕЩОИК ІМЕН АК КОТИ, ИМЕНИ ПВП ППП КПК ЖЕЛЕИ ШИ ПОЛИН КИ Пт ПИТИ ІПТ ВЕЕ НИ ПИЛИ ПИЛИ ЛЕВИ СПИ ЗЕМЛИ ТИМИ МД ТУ. КТ МИ ИИИКИТВ о ПІТИ ІП ИАМИДМИ ВИНИ КЛЕИТАШЛИЬ ПИ ТИНИ ОПИНУПИИИИВ СПИТ, ЩООЖЕ ДЕК ЛИННИК ШИНИ о ПЕКИ ЕМО КИ КПК КИНЕ ДН НК Кт Мей ОТ ВИ ОК КИКев о ПК ДЕК ПОКИ АПК ШИ ШИШОК ПК ВИНИК КЕ ПИ М ШОЛМОДИ ЦЮ пе КК КВК ШИШКИ ПИЩИК ЛООПИХПИМ КИ ЛИК ИТИИ и ПЛЕН ДИМ ПЕКИ ЛИНЕ ТК МИХ ПМК СУМ КТ ПРО ШКО ПЕ ЕК АК КК ми т КК ШИНИ ТЕКИ МИТ КК КВ МОКРА ТИ МЕМ ие ПЕКИ КК КИ ПИТИ ПКМУ КУКА ЕН ВМ КС ПЕН ЛИХ, ПОЖЕ КВАШЕНІ МК МЕ КК НИК КО МИШІ ПЕ ШИК КИНЕ ПВ КИМ ПЕК ЕД І ЕТ КВ ЕЕи В МИМО, ШРОДИИ КИ МНК НИК ДНІ АПК ЖК ПИ КК КЕКВ ПИ ВИНИ ВЕН Но Кн ВКА ІЕМ ВИДИМЕ МКМ КК В В КК НК ЗВ КИ, ІМЛІ КМИНУ ПИ НИВЕИни. З ПІКИ КИ ПИТИ ПЕ ППП ИИІ ТИКИ ТЕОДОК МПДТ ИН ВИКИДИ ПИТИ. о ПИ ЕЕ ПЕ ПКЕЕ КИ ПИШИ ТИНИ ДОКТ С КИ ЕЛ ПИТИ ТВ ее ЕМ ВМ ВИКДИКЕ КИИ ДИЛИ ПТИ КК ТТ ШИ ШИ ОНИ ев о о ока и в ВОД ВД ОВ ЖОММО М ОТХЕ ЖЕХИИ ПЕКТИ ТММ ТК МЕ ВД ВТ ПИ Я МОМ АКТИ РІД НК ТИН ТДИЕИЕ ТК ПИ МЕДИКИ ВЦЕКИНИ, ПЕЕЕВИМ бо ПАЛИТИ М ДИКЕ ИКВИЛЕ НК І КЕОКУККЯ ДІ СХ ПДВ ЕНХ м МОЮ МИ ЛИ НИКИ ТИ ПДЛШИМ МИЛИ ЖИ ККД ПИ ПИЛ ЕЕ КЛ Ди КОМИ, ШИ ПД КК ПДВ КИМ УЖЕ ПИЛКИ МОДИ ТЕ ШИНИ ЧИТЦІВ ТУТ ДМШ МНЕ ДИКІ К ТИМИ А ТОМИ МІНИ ЗМИТИ ВИК ТЙ СТВІ ПИ НИ ДЕННИМ и ДНИНИ ПНДХІННКОС, Пе п ше ОПІКИ пМИЖИ ПД ІДИ, що ПЕКИМЦИДИННИХ ЖИЛИМИ У ДИ, пИК Ле ЕЕТКНИ ПИ мипю КИМ ЦЕ ИМЕНИ ИН И І ПИМКИИК КОДИ, дип СИ у ШИМИ КОКОН І ДМК НКИ КАМИ ЛК ВВ КЕ ЕЕ ДИЛИ КИ ЕМ ЕЕ ПК КИ МУ ДеТХ шт до ІИИ КИНЕ и ТИКИ ДЕ ТИПИ ДИВ ПОД ВИТ ИНПИКНИИКИДИШИ ТЕМИ ЛИ; Меси ПИЛУ Ки ВИДЕО КИМ МЕДИКИ ЕВ ПИШИ ШМК ВИКО ИКИТ и КЕКВ ПЕКИ ДОХОДАХ МИТИ ЕВ ОТЕК, ПЕ ШИ ЕН МНК о КИМ КМ СПЕ КИНИН ВПО ДИВ ПЕКИ
ФГ. в
ПІЩИМО ІКИДНИЛИИ КК КИКИИХ Е ПИЛИ ІКНІ ПОНИ ЕП ЕК КИНЕ ЕМ Ку ЛЕМИ СИЛАМИ ІКТ М ПТК ТИ ДИКИМ МИ ТЕМ ШИПИ ПАЛКИХ ТИ ПИТ Є ПЕН ИОМИИ ТОМИ ХТУТЖЕЕУ ОК ПКУ МК ТЕМ ЛУ УТІК ПТМЛШИИМИЙ ПЕИДИМ ШЛЕ ДИТ КЕКВ ПИ КИ ПИ ВИК КИ ПИЛКИ КИ КИМ ЕП ЕЦЕ МИТИ «ШИ НМ МНЕ КИ МЕ НИВИ ПЕВ с ТЕ «ИШЕЕ СНИП КЕ МИШИМ ВЛ ЗММКИМТИВ І ІТИ ТЕИКІИ Ме ДИКІ ПИЛКИ ИН ИИИИЙ и ПИВ ЖИТІ пт ОСФЦЛІИИМИТНМИ ДИКА ПЛЛИКИЛИ НИ НИК ТИКИ ПАЛКИ ДИНИ КИ ТИМИ. УДО КЕКВ ПАНИ ММК КУ ВДИХ ЕЛ КИМ ИЛИМИ, ПАХ И КА ИНА ЛАМИ ВАЙИШМТИ ТЕМ ЗИМИ ЕНН АК ИМЕНИ ДИНИ, МЕТКИ ТІ КТ ПК ЕВ КК КК ЕЕ КК НЕК КЕ КК ЕЕ ВК Ко ВХ ПОМ СД ІДХТЕ ВИ ВКМ НІКИ ПЕН ЕК ШИМИ МИЛИ ТТ КПП ПВ ЛИПИ ВК ИП ПЕККЕ И ПНИ ПИЕ ККЕДИЕАИИИИЦЦВИ ПИВИМТИИК ЛЯ ЕН НЕ ВМ НИК КК и КН ОТО ЗАЛИТИ ПАЛИВ ПИ ДЕК ПМК МИ ТИМ ОК НИК КК ни ПИТИНКОШЕ ІЕЕ ПОМЖОДЕ ПТ ИВККЕ КК ПН ПИ Ж нн ТИНИ, ТИ ПДДХИСЛИИ НИВИ ПЛИТКИ ПЕКИ ПІКИ ТИ МЖК НКР ОДИН ПИКА КИ ПИ КИ КИ НИК ПАПИ К ИМЕНИ ВИНИ ЛДС В ТЕЖ ЕТІКИЦ НКИ МНН ТІ ЕМВ ПЕ ДМЕ КВК ЕОМ НИКИ ЕМО КИ ПДК ОЛЕДЖЦИ НИМ. ен и МН НН и ПИШЕ США УМВЕ НИКИ А ДК МКМ КЕНЕ ЕН ВЕНАШЕ ИМИТ АШНИ МИ СИ У ЛИМИЛ КВ ТИМИ ЕЕ КМ ПН ЛО ЕП МК КИЕВЕ НИХ ТПЖИ ССМИДЛЕЛИМИТХ ТИПИ ЯМИ ІДИ ЖЕК КРИ ПИМЕ ТО МИЛИ ПЛИНИКЛЮМИ ЛИННИК ДИТ М ПИУНММИ ИИНИИМИИИИ С ПЛИТ ПКИКТО КМТ «КИШКУ дини МеВ М ти ми ен и У ВИЛО СЕМИ Еи ТЕКИ ВК КК ПИЛИ ИН КЕТІ ВИК ЗИМ ШИ ОИТККХ ІОАН ВЕК МА ЕНН НК КВК В ВЕДИ ВІЙ О ШМК ЕК ЕЕ ЕД ПАНЕ м КАК НИ МІЩИ ИІИЛИММТИНИИМ ИН и ИНИ ТИМИ НМ ШК ВИ ПИЛКИ КУТ КИ МИША ШИ КИ ВО В в НН НОЯ «ЖОДНОМУ І ВИМИ МЕМ КОКОН ЖИТ т ЕЕ СЕК ПІІ ПОНИНІ КИ КД ШКТ МКК ДИВ МЕЛЕ КИ МКМ ВЖЕ ИТЕ ПИЛ ДВК ПИ КЕКСИ ВИК ЖЕК ПМК МКК ДИКУН КИМ КК ТИХ ТО СПЕДИВИИШ НИМИ ПИШИ ПІШКИ ПИТИ ПИЛИ ПИТ ІТИ С СПИ ПИ МИТНИЙ нн и о ОК и Кк Ки НК и в ВО «ло ил Ин ди Ки В КИ ДН ПИ ПИ ІДИ,
ШЕ. ПЕК КІТ ОЕ ЕЕ ПОКЛИК ЕВ ТИНИ ЕТ КК МИ М ЕИЕНИИИМИ ПМК МИША ооо УК ІМОКОШТИТИ У ЛАД КЕ ЕПОХ КОДУ НК ЕК МКК КЕ ТК МЕТИ ІМ СКЕЛІ ВІКЕНД ТЕЛ РЕК ПОН ЕКК ПЕЕ КН ИН ПЬЮ СЕНИК и ТИМКО КАТКИ рнооженнзя ПК ПЕДЛЕТИК ИН КВК ПИ ЕЕ ВИМИ КИМИ Ж ДНЕМ ПМ НКИОКИ ЗИАСИЖ СПИ ТКЛИХ ПНО КОКЕИВ ВИ КАМИ ПЕКИ ПИВІ ЛИ ПМК ЕМВ КИ КИТИ М КИПКИХУЦИИ ТИ Фк ї Коко АК НК фехихихня дитя уд . ї Не Н є МАК ще р Ж Її ет хо ШЕ ОК КК КЕ К МУКИ ЕТУЖИ ЩМИ ДЕК» хх ї Дон я УК КОН зоуки роя ко Не оо Мер МЛК ПІК її що колби о ЗЕМ МВ ХЕ ПМ ДК КУ З Дллуттуякх хх Я демМнї Ж ех 1 ТЕ шх БУ НУ я т НУ Ж що Н ї ща ще А Пе Б Ол ГЯНЕН: : Ж щої Коди і ГІ Ух ож Н Ук І Е Я Н їх чо Шу фени : а СУЯ в ке я : ск ї ї : сх ЗШ ї : Щ Ж Ї : М ї ї ї КОНКУ ХЕ 7 МН ї
К.4 ї рн и ї г БЕЗ ЕК 5 ХЕ т ехтвУжакки ії херккц ссрудекнках зу учи ем т еднни ія ехо че рез кУ ВЕМИ
Ва.
Фк. 8
Ж.
НО а зх І З Тк о в Б . ще СК ІК Сх как що и 0 ШИ ї У її ШЕ Ка щі Ж . : я М ВК С: ТО Уж Б шк щи ше то ЕЕ: : 3 МУКА Я х ж ШЕ г. я ЩЕ. ЖКонтв. -АЕ Куна 0 ЗАВеЄУНа Ями: Б (банки ПОНІ ра Я ех ІК й Ше Кі і ди ре З же М ЖК КЕ КОщх Е ї . нка . Бо ЗЕМ й ї і ; КУ ний 3 в Ес х 5 : Н о 3 щих ще «З с нн мя КБНЯЕВ. ФАК КУБ ЗАВУКУНа Зайві щі ху еклВан ГП ВНЕНЯИВ
Фіг. З Бу Й Е в Божу ї 1 ІЗ КЕ І к Е 1 -ї Е і чек. Е 3 вд ї ї па т ї г Е р КЕ ві ш: е - і : на З 7 Е : ре Х хи : Е су В ПИЛИ 52 ше Н Е МО ГУВнниненя Ж 1 і ЕОМ 00 Б Ек в І У МИ ЖЕН Н З ї : ОО ДИЛИ 3 : Я ОНА КЛЕНИ ча 2 де КЕООо в. ше щ жі Н ко В Н і МОН доня ДЕ И ОННК К К ООИ іо АК | ще ї я : 28 Я З іо ввтвті | : Я :
в. 1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8598008P | 2008-08-04 | 2008-08-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA120596C2 true UA120596C2 (uk) | 2020-01-10 |
Family
ID=41664165
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201102585A UA112050C2 (uk) | 2008-08-04 | 2009-04-08 | Терапевтична композиція, що містить моноклональне антитіло проти інгібітора шляху тканинного фактора (tfpi) |
| UAA201603041A UA120596C2 (uk) | 2008-08-04 | 2009-08-04 | Моноклональне антитіло проти інгібітора шляху тканинного фактора (tfpi) |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201102585A UA112050C2 (uk) | 2008-08-04 | 2009-04-08 | Терапевтична композиція, що містить моноклональне антитіло проти інгібітора шляху тканинного фактора (tfpi) |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20120269817A1 (uk) |
| EP (1) | EP2321356B1 (uk) |
| JP (1) | JP5801194B2 (uk) |
| KR (5) | KR101692085B1 (uk) |
| CN (4) | CN110452299A (uk) |
| AU (3) | AU2009279804C1 (uk) |
| BR (2) | BRPI0917418A2 (uk) |
| CA (4) | CA2733075C (uk) |
| CL (3) | CL2011000230A1 (uk) |
| CO (1) | CO6351803A2 (uk) |
| CR (1) | CR20110066A (uk) |
| CU (2) | CU23880B1 (uk) |
| CY (1) | CY1120670T1 (uk) |
| DK (1) | DK2321356T3 (uk) |
| DO (2) | DOP2011000045A (uk) |
| EC (1) | ECSP11010810A (uk) |
| ES (1) | ES2677329T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20181095T1 (uk) |
| HU (1) | HUE038648T2 (uk) |
| IL (4) | IL210987A (uk) |
| LT (1) | LT2321356T (uk) |
| MX (1) | MX2011001351A (uk) |
| MY (1) | MY161844A (uk) |
| NZ (2) | NZ731392A (uk) |
| PE (2) | PE20141563A1 (uk) |
| PH (1) | PH12017502286A1 (uk) |
| PL (1) | PL2321356T3 (uk) |
| PT (1) | PT2321356T (uk) |
| SG (1) | SG10201703066PA (uk) |
| SI (1) | SI2321356T1 (uk) |
| SM (1) | SMT201800355T1 (uk) |
| SV (1) | SV2011003828A (uk) |
| TR (1) | TR201807252T4 (uk) |
| UA (2) | UA112050C2 (uk) |
| WO (1) | WO2010017196A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA201100888B (uk) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101792032B1 (ko) | 2008-12-19 | 2017-11-02 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | Ｔｆｐｉ 억제제 및 사용 방법 |
| KR101745394B1 (ko) * | 2008-12-22 | 2017-06-09 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 조직 인자 경로 억제자에 대한 항체 |
| KR20120130757A (ko) * | 2010-02-26 | 2012-12-03 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 안정한 항체 함유 조성물 |
| AU2016269554B2 (en) * | 2010-03-01 | 2018-12-20 | Bayer Healthcare Llc | Optimized monoclonal antibodies against tissue factor pathway inhibitor (TFPI) |
| SI2542257T1 (en) * | 2010-03-01 | 2018-01-31 | Bayer Healthcare Llc | Optimized monoclonal antibodies against Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) |
| AU2013202745B2 (en) * | 2010-03-01 | 2017-01-05 | Bayer Healthcare Llc | Optimized monoclonal antibodies against tissue factor pathway inhibitor (TFPI) |
| ES2983470T3 (es) | 2010-03-19 | 2024-10-23 | Takeda Pharmaceuticals Co | Inhibidores del TFPI y métodos de uso |
| CA2800188A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Novo Nordisk A/S | Stable multi-dose compositions comprising an antibody and a preservative |
| TW201212938A (en) * | 2010-06-30 | 2012-04-01 | Novo Nordisk As | Antibodies that are capable of specifically binding tissue factor pathway inhibitor |
| US9228022B2 (en) | 2010-06-30 | 2016-01-05 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that are capable of specifically binding tissue factor pathway inhibitor |
| DK2694544T3 (en) * | 2011-04-01 | 2019-04-15 | Bayer Healthcare Llc | MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST TIBI FACTOR ACTIVITY INHIBITOR (TFPI) |
| CN109134614A (zh) | 2012-03-21 | 2019-01-04 | 百深有限责任公司 | Tfpi抑制剂及其使用方法 |
| CA2868789A1 (en) * | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Bayer Healthcare Llc | Protease-regulated antibodies |
| US9592297B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-03-14 | Bayer Healthcare Llc | Antibody and protein formulations |
| PT2970497T (pt) | 2013-03-15 | 2018-01-30 | Bayer Healthcare Llc | Variantes de anticorpo anti-tfpi com ligação diferencial ao longo de intervalo de ph para melhoria das propriedades farmacocinéticas |
| WO2015007880A1 (en) * | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Novo Nordisk A/S | Antibodies recognizing the n-terminal part of tissue factor pathway inhibitor capable of eliciting pro-coagulant activity |
| US11279771B2 (en) | 2014-09-17 | 2022-03-22 | Novo Nordisk A/S | Antibodies capable of binding two epitopes on tissue factor pathway inhibitor (1-161) |
| US10266607B2 (en) * | 2015-02-25 | 2019-04-23 | Mogam Institute For Biomedical Research | Antibody binding to TFPI and composition comprising the same |
| EP3337827A2 (en) | 2015-08-19 | 2018-06-27 | Pfizer Inc | Tissue factor pathway inhibitor antibodies and uses thereof |
| JP6419664B2 (ja) * | 2015-08-26 | 2018-11-07 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシーＢａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬＬＣ | 組織因子経路インヒビター（ｔｆｐｉ）に対するモノクローナル抗体 |
| JP6559188B2 (ja) * | 2017-07-06 | 2019-08-14 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシーＢａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬＬＣ | 組織因子経路インヒビター（ｔｆｐｉ）に対するモノクローナル抗体 |
| JP2018038398A (ja) * | 2017-09-04 | 2018-03-15 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシーＢａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬＬＣ | 組織因子経路インヒビター（ｔｆｐｉ）に対するモノクローナル抗体 |
| JP2018108089A (ja) * | 2018-02-19 | 2018-07-12 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシーＢａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬＬＣ | 組織因子経路インヒビター（ｔｆｐｉ）に対するモノクローナル抗体 |
| CN109053882B (zh) * | 2018-08-28 | 2019-08-23 | 东莞市朋志生物科技有限公司 | 一种ns1蛋白的结合蛋白以及应用 |
| JP7289913B2 (ja) | 2018-10-11 | 2023-06-12 | ファイザー・インク | Ｔｆｐｉアンタゴニストのための投薬レジメン |
| JP6848016B2 (ja) * | 2019-07-16 | 2021-03-24 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシーＢａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬＬＣ | 組織因子経路インヒビター（ｔｆｐｉ）に対するモノクローナル抗体 |
| CN112442127A (zh) * | 2019-08-29 | 2021-03-05 | 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 | 针对tfpi的单克隆抗体 |
| CA3160806A1 (en) * | 2019-11-13 | 2021-05-20 | Pfizer Inc. | Stable aqueous formulation containing anti-tfpi antibody _______ |
| CN112552396B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-07-12 | 河南中泽生物工程有限公司 | 抗非洲猪瘟病毒p54蛋白单克隆抗体、制备方法及应用 |
| JP2021091720A (ja) * | 2021-03-03 | 2021-06-17 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシーＢａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬＬＣ | 組織因子経路インヒビター（ｔｆｐｉ）に対するモノクローナル抗体 |
Family Cites Families (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
| US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
| US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
| US6969586B1 (en) * | 1989-05-16 | 2005-11-29 | Scripps Research Institute | Method for tapping the immunological repertoire |
| US6255458B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
| DK261490D0 (da) * | 1990-10-31 | 1990-10-31 | Novo Nordisk As | New pharmaceutical compound |
| US5589359A (en) | 1994-08-05 | 1996-12-31 | Chiron Corporation | Chimeric proteins |
| JPH0875736A (ja) * | 1994-09-06 | 1996-03-22 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | ヒト組織因子凝固系インヒビターの定量法 |
| US5902582A (en) | 1995-09-05 | 1999-05-11 | Chiron Corporation | Use of TFPI inhibitor for treatment of cancer |
| JP3681206B2 (ja) * | 1995-12-26 | 2005-08-10 | 株式会社三菱化学ヤトロン | 抗ファクターＸａ・ティシュファクターパスウェイインヒビター複合体モノクローナル抗体及びその使用 |
| US20040052799A1 (en) * | 1996-11-15 | 2004-03-18 | Astra Aktiebolag | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Helicobacter pylori for diagnostics and therapeutics |
| US6531298B2 (en) * | 1997-07-21 | 2003-03-11 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Factor IX antihemophilic factor with increased clotting activity |
| US6617156B1 (en) * | 1997-08-15 | 2003-09-09 | Lynn A. Doucette-Stamm | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Enterococcus faecalis for diagnostics and therapeutics |
| US6551795B1 (en) * | 1998-02-18 | 2003-04-22 | Genome Therapeutics Corporation | Nucleic acid and amino acid sequences relating to pseudomonas aeruginosa for diagnostics and therapeutics |
| JP2002505871A (ja) * | 1998-03-12 | 2002-02-26 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ３１個のヒト分泌タンパク質 |
| JP2000128803A (ja) * | 1998-10-19 | 2000-05-09 | Shionogi & Co Ltd | ティッシュ・ファクター・パスウェイ・インヒビター−２抗体 |
| US6914128B1 (en) * | 1999-03-25 | 2005-07-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing |
| US20090087878A9 (en) * | 1999-05-06 | 2009-04-02 | La Rosa Thomas J | Nucleic acid molecules associated with plants |
| US20100293669A2 (en) * | 1999-05-06 | 2010-11-18 | Jingdong Liu | Nucleic Acid Molecules and Other Molecules Associated with Plants and Uses Thereof for Plant Improvement |
| US20040031072A1 (en) * | 1999-05-06 | 2004-02-12 | La Rosa Thomas J. | Soy nucleic acid molecules and other molecules associated with transcription plants and uses thereof for plant improvement |
| JP4623825B2 (ja) * | 1999-12-16 | 2011-02-02 | 協和発酵バイオ株式会社 | 新規ポリヌクレオチド |
| US20110131679A2 (en) * | 2000-04-19 | 2011-06-02 | Thomas La Rosa | Rice Nucleic Acid Molecules and Other Molecules Associated with Plants and Uses Thereof for Plant Improvement |
| US7834146B2 (en) * | 2000-05-08 | 2010-11-16 | Monsanto Technology Llc | Recombinant polypeptides associated with plants |
| US20040181830A1 (en) * | 2001-05-07 | 2004-09-16 | Kovalic David K. | Nucleic acid molecules and other molecules associated with plants and uses thereof for plant improvement |
| US7015194B2 (en) * | 2000-05-10 | 2006-03-21 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition comprising factor VIIa and anti-TFPI |
| EP1593389A1 (en) * | 2000-05-10 | 2005-11-09 | Novo Nordisk Health Care AG | Pharmaceutical composition comprising a factor VIIa and a factor XIII |
| US20020082206A1 (en) * | 2000-05-30 | 2002-06-27 | Leach Martin D. | Novel polynucleotides from atherogenic cells and polypeptides encoded thereby |
| EP2275449B1 (en) * | 2000-06-16 | 2016-09-28 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to BLyS |
| US7214786B2 (en) * | 2000-12-14 | 2007-05-08 | Kovalic David K | Nucleic acid molecules and other molecules associated with plants and uses thereof for plant improvement |
| GB0101879D0 (en) * | 2001-01-24 | 2001-03-07 | Enzyme Res Lab Ltd | Anticoagulants and their uses |
| US20070020625A1 (en) * | 2001-02-07 | 2007-01-25 | Eric Duchaud | Sequence of the photorhabdus luminescens strain tt01 genome and uses |
| US6891085B2 (en) * | 2001-04-20 | 2005-05-10 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Nucleic acid encoding the FUS6 antimicrobial polypeptide of Agrotis ipsilon and its use to enhance disease resistance in a plant |
| JP2005508140A (ja) * | 2001-05-21 | 2005-03-31 | エコピア バイオサイエンシーズ インク | エンジイン環構造の生合成に関与する遺伝子及びタンパク質 |
| US20040142325A1 (en) * | 2001-09-14 | 2004-07-22 | Liat Mintz | Methods and systems for annotating biomolecular sequences |
| KR20050036867A (ko) * | 2001-10-15 | 2005-04-20 | 카이론 코포레이션 | 조직인자경로 억제제（ｔｆｐｉ）의 투여에 의한 중증폐렴의 치료 |
| US20040029129A1 (en) * | 2001-10-25 | 2004-02-12 | Liangsu Wang | Identification of essential genes in microorganisms |
| US20050108791A1 (en) * | 2001-12-04 | 2005-05-19 | Edgerton Michael D. | Transgenic plants with improved phenotypes |
| AU2003225535A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
| US7314974B2 (en) * | 2002-02-21 | 2008-01-01 | Monsanto Technology, Llc | Expression of microbial proteins in plants for production of plants with improved properties |
| AU2003222249A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-22 | Fidelity Systems, Inc., Et Al. | The complete genome and protein sequence of the hyperthermophile methanopyrus kandleri av19 and monophyly of archael methanogens and methods of use thereof |
| US7250168B2 (en) * | 2002-05-01 | 2007-07-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Tissue factor targeted thrombomodulin fusion proteins as anticoagulants |
| IL149820A0 (en) * | 2002-05-23 | 2002-11-10 | Curetech Ltd | Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency |
| WO2004003144A2 (en) * | 2002-07-01 | 2004-01-08 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that specifically bind to reg iv |
| DE10239073A1 (de) * | 2002-08-26 | 2004-03-11 | Basf Ag | Verfahren zur fermentativen Herstellung schwefelhaltiger Feinchemikalien |
| CA3007908A1 (en) * | 2003-03-07 | 2005-04-14 | Dsm Ip Assets B.V. | Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| PT1648998E (pt) * | 2003-07-18 | 2014-11-04 | Amgen Inc | Agentes de ligação específica ao factor de crescimento do hepatócito |
| US7871610B2 (en) * | 2003-08-12 | 2011-01-18 | Dyax Corp. | Antibodies to Tie1 ectodomain |
| WO2005055930A2 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-23 | University Of Rochester | Recombinant factor viii having increased specific activity |
| WO2005069762A2 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Novozymes Inc. | Bacillus licheniformis chromosome |
| US20080148432A1 (en) * | 2005-12-21 | 2008-06-19 | Mark Scott Abad | Transgenic plants with enhanced agronomic traits |
| RS52036B (en) * | 2004-12-21 | 2012-04-30 | Medimmune Limited | ANGIOPOETIN-2 ANTIBODIES AND ITS USES |
| US7566772B2 (en) * | 2005-01-26 | 2009-07-28 | Amgen Fremont Inc. | Antibodies against interleukin-1β |
| AU2006213875B2 (en) * | 2005-02-08 | 2010-08-19 | Genzyme Corporation | Antibodies to TGFBETA |
| US8088976B2 (en) * | 2005-02-24 | 2012-01-03 | Monsanto Technology Llc | Methods for genetic control of plant pest infestation and compositions thereof |
| EP2194140A2 (en) * | 2005-03-02 | 2010-06-09 | Metanomics GmbH | Process for the production of fine chemicals |
| RU2470941C2 (ru) * | 2005-12-02 | 2012-12-27 | Дженентек, Инк. | Связывающие полипептиды и их применения |
| US7790862B2 (en) * | 2006-06-13 | 2010-09-07 | Zymogenetics, Inc. | IL-17 and IL-23 antagonists and methods of using the same |
| KR101745394B1 (ko) * | 2008-12-22 | 2017-06-09 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 조직 인자 경로 억제자에 대한 항체 |
| SI2542257T1 (en) * | 2010-03-01 | 2018-01-31 | Bayer Healthcare Llc | Optimized monoclonal antibodies against Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) |
-
2009
- 2009-04-08 UA UAA201102585A patent/UA112050C2/uk unknown
- 2009-08-04 SI SI200931862T patent/SI2321356T1/sl unknown
- 2009-08-04 CN CN201910693357.5A patent/CN110452299A/zh active Pending
- 2009-08-04 US US13/057,728 patent/US20120269817A1/en not_active Abandoned
- 2009-08-04 KR KR1020117005101A patent/KR101692085B1/ko active IP Right Grant
- 2009-08-04 CA CA2733075A patent/CA2733075C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-04 UA UAA201603041A patent/UA120596C2/uk unknown
- 2009-08-04 SM SM20180355T patent/SMT201800355T1/it unknown
- 2009-08-04 SG SG10201703066PA patent/SG10201703066PA/en unknown
- 2009-08-04 DK DK09805438.0T patent/DK2321356T3/en active
- 2009-08-04 CN CN200980134625.4A patent/CN102143979B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-04 KR KR1020197023738A patent/KR20190099341A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-08-04 NZ NZ731392A patent/NZ731392A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-08-04 TR TR2018/07252T patent/TR201807252T4/tr unknown
- 2009-08-04 JP JP2011522161A patent/JP5801194B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-04 MX MX2011001351A patent/MX2011001351A/es active IP Right Grant
- 2009-08-04 PL PL09805438T patent/PL2321356T3/pl unknown
- 2009-08-04 KR KR1020167019814A patent/KR101769725B1/ko active IP Right Grant
- 2009-08-04 CN CN201610471094.XA patent/CN105944100B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-04 AU AU2009279804A patent/AU2009279804C1/en not_active Ceased
- 2009-08-04 PE PE2014001270A patent/PE20141563A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-08-04 BR BRPI0917418-4A patent/BRPI0917418A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-08-04 KR KR1020187006852A patent/KR20180029106A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-08-04 HU HUE09805438A patent/HUE038648T2/hu unknown
- 2009-08-04 KR KR1020177000266A patent/KR20170005516A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-08-04 ES ES09805438.0T patent/ES2677329T3/es active Active
- 2009-08-04 EP EP09805438.0A patent/EP2321356B1/en active Active
- 2009-08-04 PE PE2011000126A patent/PE20110771A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-08-04 PT PT98054380T patent/PT2321356T/pt unknown
- 2009-08-04 WO PCT/US2009/052702 patent/WO2010017196A2/en active Application Filing
- 2009-08-04 CA CA3081514A patent/CA3081514C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-04 CN CN201910693224.8A patent/CN110437335A/zh active Pending
- 2009-08-04 NZ NZ714313A patent/NZ714313A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-08-04 LT LTEP09805438.0T patent/LT2321356T/lt unknown
- 2009-08-04 BR BR122017025538-0A patent/BR122017025538A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-08-04 MY MYPI2011000526A patent/MY161844A/en unknown
- 2009-08-04 CA CA2933259A patent/CA2933259C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-04 CA CA3138035A patent/CA3138035A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-02-01 IL IL210987A patent/IL210987A/en active IP Right Grant
- 2011-02-03 ZA ZA2011/00888A patent/ZA201100888B/en unknown
- 2011-02-03 CO CO11012635A patent/CO6351803A2/es unknown
- 2011-02-03 CL CL2011000230A patent/CL2011000230A1/es unknown
- 2011-02-04 DO DO2011000045A patent/DOP2011000045A/es unknown
- 2011-02-04 CU CUP2011000031A patent/CU23880B1/es active IP Right Grant
- 2011-02-04 CR CR20110066A patent/CR20110066A/es unknown
- 2011-02-04 SV SV2011003828A patent/SV2011003828A/es unknown
- 2011-02-04 EC EC2011010810A patent/ECSP11010810A/es unknown
- 2011-12-19 CU CU20110236A patent/CU23900B1/es active IP Right Grant
-
2016
- 2016-02-26 AU AU2016201230A patent/AU2016201230A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-24 CL CL2016003015A patent/CL2016003015A1/es unknown
- 2016-11-24 CL CL2016003014A patent/CL2016003014A1/es unknown
-
2017
- 2017-02-16 IL IL250640A patent/IL250640B/en active IP Right Grant
- 2017-07-07 US US15/644,530 patent/US20170342162A1/en not_active Abandoned
- 2017-12-12 PH PH12017502286A patent/PH12017502286A1/en unknown
-
2018
- 2018-05-29 AU AU2018203753A patent/AU2018203753A1/en not_active Abandoned
- 2018-06-04 US US15/997,481 patent/US20180334509A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-11 HR HRP20181095TT patent/HRP20181095T1/hr unknown
- 2018-07-11 CY CY181100729T patent/CY1120670T1/el unknown
-
2019
- 2019-11-12 DO DO2019000287A patent/DOP2019000287A/es unknown
-
2020
- 2020-09-06 IL IL277162A patent/IL277162B/en active IP Right Grant
-
2021
- 2021-04-26 IL IL282658A patent/IL282658A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA120596C2 (uk) | Моноклональне антитіло проти інгібітора шляху тканинного фактора (tfpi) | |
| UA126656C2 (uk) | Біспецифічна конструкція антитіла до psma і cd3, яке залучають t-клітини | |
| UA126281C2 (uk) | Антитіла проти сигнал-регуляторного білка альфа та способи їх застосування | |
| UA126441C2 (uk) | Химерні антигенні рецептори, націлені на bcma, та способи їх застосування | |
| UA119226C2 (uk) | Антитіло, яке специфічно зв'язується з axl, та його застосування як продукту для адресної доставки при лікуванні раку | |
| UA124734C2 (uk) | Антитіло проти с5 і його застосування | |
| UA126563C2 (uk) | Химерний нейротоксин | |
| UA118749C2 (uk) | Конструкція антитіла до cdh19 і cd3 | |
| UA126972C2 (uk) | Аденовірус, озброєний біспецифічним рекрутером t-клітин (bite) | |
| UA126549C2 (uk) | Композиція і спосіб для з'єднання позаклітинних доменів типу і та типу іі як гетерологічного химерного білка | |
| UA125718C2 (uk) | Композиції антитіл до ror1 і пов'язані з ними способи | |
| HUE026089T2 (hu) | NGF elleni antitestek és eljárás alkalmazásukra | |
| UA125501C2 (uk) | Моноклональне антитіло, або його антигензв'язувальний фрагмент, яке здатне специфічно зв'язуватися з альфа-синуклеїном людини, його застосування та спосіб лікування синуклеопатії | |
| UA128669C2 (uk) | ГЕТЕРОДИМЕРНИЙ Fc-ЗЛИТИЙ БІЛОК IL15/IL15Ra | |
| SA516380056B1 (ar) | طريقة وتركيبات للعلاج المناعي الخلوي | |
| UA125898C2 (uk) | Антитіла до tigit | |
| UA125382C2 (uk) | Антитіла проти людського vista та їх застосування | |
| UA121914C2 (uk) | Молекула, що зв'язує pd1 і lag3 | |
| UA126806C2 (uk) | АНТИТІЛО ДО БЕТА-АМІЛОЇДНОГО ПЕПТИДУ N3pGlu ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ | |
| CN109563149A (zh) | T细胞受体及使用该t细胞受体的免疫治疗 | |
| UA127450C2 (uk) | Рекомбінантний поліпептид, що зв'язується з cd123 | |
| UA127308C2 (uk) | Активована протеазою біспецифічна молекула, яка зв'язує т-клітини | |
| CN106999577A (zh) | 溶瘤病毒和免疫检查点调节因子组合 | |
| CN105837693A (zh) | 一种基于bcma的抗原嵌合受体及其制备方法和应用 | |
| UA118843C2 (uk) | ХИМЕРНИЙ БІЛОК IL-22 Fc ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ |