[go: up one dir, main page]

UA114521C2 - Солі і тверді форми (s)-3-(4-((4-морфолінометил)-бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6-діону і композиції, які їх включають, і способи їхнього застосування - Google Patents

Солі і тверді форми (s)-3-(4-((4-морфолінометил)-бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6-діону і композиції, які їх включають, і способи їхнього застосування Download PDF

Info

Publication number
UA114521C2
UA114521C2 UAA201501974A UAA201501974A UA114521C2 UA 114521 C2 UA114521 C2 UA 114521C2 UA A201501974 A UAA201501974 A UA A201501974A UA A201501974 A UAA201501974 A UA A201501974A UA 114521 C2 UA114521 C2 UA 114521C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
salt
solid form
powder
temperature
Prior art date
Application number
UAA201501974A
Other languages
English (en)
Inventor
Бенджамін М. Коен
Джон Ф. Траверз
Джин СЮЙ
Ін Лі
Original Assignee
Селджин Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49054882&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA114521(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Селджин Корпорейшн filed Critical Селджин Корпорейшн
Publication of UA114521C2 publication Critical patent/UA114521C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Винахід стосується твердої форми НСl солі (S) стереоізомеру 3-(4-((4-(морфолінометил)-бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6-діону.

Description

Дана заявка просить пріоритет попередньої заявки на патент США Мо 61/681481, зареєстрованої 9 серпня 2012 року, зміст якої наводиться в даному винаході шляхом посилання на неї. 1. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Пропонуються солі і тверді форми сполуки формули (І) або її стереоізомера, тверді форми солей і способи синтезу солей і твердих форм. од)
МН
М (6)
І о. 0).
Крім того, пропонуються фармацевтичні композиції, що містять солі і тверді форми, і способи лікування, попередження і ведення лікування різних захворювань з використанням композицій, солей і твердих форм. 2. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ (а) Патологія раку й інших захворювань
Рак характеризується, насамперед, збільшенням числа аномальних клітин, що виникають у даній нормальній тканині, інвазією аномальних клітин у тканини, які безпосередньо примикають, або перенесенням злоякісних клітин через лімфу або кров у регіонарні лімфоузли й у віддалені зони організму (метастазуванням). Клінічні дані і молекулярні біологічні дослідження вказують, що рак являє собою багатостадійний процес, що починається з незначних передракових змін, які можуть за певних умов привести до виникнення і розвитку пухлинної тканини. У результаті клонування може утворитися неопластичне вогнище і розвитися здатність, що збільшується, до інвазії, росту, метастазування і гетерогенності, особливо при умовах, при яких неопластичні клітини позбавляються від імунного нагляду організму-хазяїна (Коїй, І., Вго5іой, У апа Каїе, 0.,
Ітітипо!іоду, 17.1-17.12 (Зга єд., Мозбу, 51. І оців, Мо., 1993)).
Багато типів раку пов'язані з утворенням нових кровоносних судин, процесом, відомим як ангіогенез. Було виявлено кілька механізмів, що беруть участь в індукованому пухлиною ангіогенезі. Найбільш чітко вираженим з цих механізмів є секреція пухлинними клітинами цитокінів з ангіогенними властивостями, зокрема фактора некрозу пухлин альфа (ТМЕ-а).
Цілий ряд інших захворювань і розладів також пов'язані з небажаним ангіогенезом або характеризуються ним. Наприклад, підвищений або неконтрольований ангіогенез органічно пов'язаний із рядом захворювань і хворобливих станів, що включають, але цим не обмежуючись, очні неоваскулярні захворювання, хоріоїдальні неоваскулярні захворювання, неоваскулярні захворювання сітківки ока, рубеоз (неоваскуляризацію кута передньої камери ока), вірусні захворювання, генетичні захворювання, запальні захворювання, алергійні захворювання й аутоїмунні захворювання. Приклади таких захворювань і хворобливих станів включають, але цим не обмежуючись, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, відторгнення трансплантата роговиці, неоваскулярну глаукому, ретролентальну фіброплазію, артрит і проліферативну вітреоретинопатію.
Отже, сполуки, що можуть контролювати ангіогенез або інгібувати продукцію конкретних цитокінів, зокрема ТМЕ-а, можуть застосовуватися при лікуванні і попередженні різних захворювань і хворобливих станів. (5) Способи лікування раку
Застосовувана в даний час протиракова терапія для знищення неопластичних клітин у пацієнта може включати хірургічне втручання, хіміотерапію, гормональну терапію і/або променеву терапію (див., наприклад, 5іосКааїве, 1998, Медісіпе, мої. 3, Кибепвівїп апа Редептап, еа5., СПпарієг 12, Зеспоп ІМ). Останнім часом як протиракову терапію можуть також застосовувати біологічну терапію або імунотерапію. Усі ці підходи характеризуються істотними негативними моментами для пацієнта. Хірургічне втручання, наприклад, може бути протипоказане в зв'язку зі станом здоров'я або з віком пацієнта або може бути неприйнятно для пацієнта.
Крім того, хірургічне втручання може не забезпечувати повне видалення неопластичної тканини. Променева терапія є ефективною тільки тоді, коли неопластична тканина характеризується більш високою чутливістю до опромінення, ніж нормальна тканина. Крім того, променева терапія може часто викликати серйозні побічні ефекти. Гормональну терапію рідко використовують як єдиний спосіб лікування. Незважаючи на те, що гормональна терапія може бути досить ефективною, проте, її часто використовують для попередження або відстрочки повторного прояву раку після інших способів лікування, за допомогою яких було вилучено велику частину ракових клітин. Біологічна терапії і імунотерапія застосовуються поки обмежено, і вони можуть давати побічні ефекти, такі, як висипання або набряки, грипоподібні симптоми, які включають лихоманку, озноб і стомлюваність, проблеми шлунково-кишкового тракту або алергійні реакції.
Що стосується хіміотерапії, то є ряд хіміотерапевтичних препаратів, які можуть застосовуватися при лікуванні раку. Дія більшості протиракових хіміотерапевтичних препаратів основано, або на безпосередньому інгібуванні синтезу ДНК, або на непрямому інгібуванні біосинтезу попередників дезоксирибонуклеотиду для запобігання реплікації ДНК і супутнього розподілу клітин (Сіїтап еї аї., зоодтап апа Сіїмап'є: Те Рпаптасоїодіса! Вавзі5 ої Тпегарешіісв,
Тепій Ед. (Мсатгам» НІЇЇ, Мем МогК)).
Незважаючи на наявність можливості застосування ряду хіміотерапевтичних препаратів, хіміотерапія має множину недоліків (2(осКааїе, Меадісіпе, мої. З, Кибепзівіп апа Еедеттанп, еєа85.,
Сп. 12, 5есії. 10, 1998). Майже всі хіміотерапевтичні препарати є токсичними, і хіміотерапія викликає значні, а часто і небезпечні, побічні ефекти, які включають сильну нудоту, пригнічення діяльності кісткового мозку і пригнічення імунітету. Крім того, навіть у випадку введення комбінації хіміотерапевтичних препаратів, багато пухлинних клітин є резистентними або виробляють резистентність до хіміотерапевтичних препаратів. Відомо, що ті клітини, що є резистентними до конкретних хіміотерапевтичних препаратів, використовуваних у протоколі лікування пацієнта, часто виявляються резистентними і до інших лікарських засобів, навіть якщо дія цих лікарських засобів основана на іншому механізмі, що відрізняється від механізму дії лікарських засобів, використовуваних при конкретному лікуванні. Це явище характеризують поняттям плейотропного лікарського засобу або множинної лікарської резистентності. Унаслідок резистентності до лікарського засобу, багато видів раку виявляються або стають несприйнятливими до стандартних протоколів хіміотерапевтичного лікування.
Інші захворювання або хворобливі стани, пов'язані з небажаним ангіогенезом або характеризовані ним, також важко піддаються лікуванню. Проте, для лікування ряду конкретних захворювань були запропоновані деякі сполуки, такі, як протамін, гепаїн і стероїди (Тауїог еї аї,
Маїште 297:307 (1982); РоїКтап еї аїЇ, Зсіепсе 221: 719 (1983); 0.5. Раї. Мо5. 5001116 апа 4994443).
У зв'язку з вищесказаним, існує важлива потреба в безпечних і ефективних способах лікування, попередження і ведення лікування раку й інші захворювання і хворобливі стани, включаючи захворювання, що є несприйнятливими до стандартних способів лікування, таких, як хірургічне втручання, променева терапія, хіміотерапія і гормональна терапія, що характеризуються зниженням або відсутністю токсичності і/або побічних ефектів, властивих традиційним способам лікування. (с) Солі і тверді форми
Сполуки, що мають фрагмент, що має властивості основи, можуть утворювати різні солі з кислотами. Різні солі даної сполуки можуть мати різні властивості що впливають на стабільність сполуки, технологічні властивості, ефективність іп мімо як лікарський засіб. Фізичні властивості конкретних солей даної сполуки можуть також дозволяти або полегшувати виділення оптично або стереоізомерно чистих форм сполуки.
Сполуки можуть також існувати в різних твердих формах. Вибір твердої форми лікарської сполуки може впливати на ряд фізичних і хімічних властивостей, що можуть забезпечувати переваги або приводити до негативних наслідків при технологічній переробці, приготуванні лікарських форм, і з погляду стабільності і біодоступності, а також і інших важливих фармацевтичних характеристик. Потенційні лікарські тверді речовини включають кристалічні тверді речовини й аморфні тверді речовини. Аморфні тверді речовини характеризуються відсутністю далекої структурної упорядкованості, у той час як кристалічні тверді речовини характеризуються структурною періодичністю. Вибір типу лікарської твердої речовини залежить від його конкретного застосування. Аморфні тверді речовини іноді вибирають, наприклад, 60 виходячи з їхньої підвищеної розчинності, у той час як кристалічні тверді речовини можуть бути затребувані для забезпечення таких властивостей, як, наприклад, фізична або хімічна стабільність (див., наприклад, 5.К. Міррадипіа еї аї, Адм. ЮОгид. Оеєїїм. Кеум., (2001) 48:3-26;1. Ми,
Аду. Опа. Оеєїїм. Неух., (2001) 48:27-42).
Незалежно від того, чи є тверда речовина кристалічною або аморфною, потенційні тверді форми лікарської сполуки можуть включати однокомпонентні і багатокомпонентні тверді речовини. Однокомпонентні тверді речовини складаються в основному з лікарської сполуки при відсутності інших сполук. Різноманіття серед однокомпонентних кристалічних матеріалів може теоретично виникати в результаті явища поліморфізму, коли для конкретної лікарської сполуки існує множина просторових конфігурацій (див., наприклад, 5.К. Вугп еї аї, ой еїаге Спетівігу огОгидв, (1999) 5521, Мезі І аїауєйне).
Додаткове різноманіття серед потенційних твердих форм лікарської сполуки може виникати в результаті можливості існування багатокомпонентних твердих речовин. Кристалічні тверді речовини, які включають дві або більше іонні частинки, називають солями (див., наприклад,
Напабоок ої Ріпаптасешііса! Зайве: Ргорепієвз, ЗеїІесіоп апа О5е, Р.Н. еїайі апа Сб.с. М/егтий,
Еа5., (2002), УМіІеу, Уеіппеїт). Додаткові типи багатокомпонентних твердих речовин, що можуть потенційно забезпечувати інші поліпшення властивостей лікарської сполуки або її солі, включають, серед інших, наприклад, гідрати, сольвати, співкристали і клатрати (див., наприклад, 5.К. Вугп еї аї, Боїїй егаге Спетівігу ої Огид5, (1999) 55СІ, УМезі І атауеНе). Більше того: багатокомпонентні кристалічні форми можуть потенційно бути піддані поліморфізму, коли дана багатокомпонентна композиція може існувати в більш ніж одній просторовій кристалічній конфігурації. Дослідження твердих форм є дуже важливим при створенні безпечної, ефективної, стабільної і такої, що відповідає вимогам ринку, лікарської сполуки. 3. СУТЬ ВИНАХОДУ
Пропонуються солі і тверді форми сполуки формули (І) або її стереоізомера, тверді форми солей і способи синтезу солей і твердих форм. од)
МН
М (6) і о. 0).
В одному варіанті здійснення пропонуються солі і тверді форми рацемічної сполуки формули (І), тверді форми солей і способи синтезу солей і твердих форм. В одному варіанті здійснення пропонуються тверді форми, які включають рацемічну сполуку формули (І) і значну кількість однієї або більше додаткових частинок, таких, як іони і/або молекули.
В одному варіанті здійснення пропонуються солі і тверді форми сполуки формули (1-5), тверді форми солей і способи синтезу солей і твердих форм. В одному варіанті здійснення пропонуються тверді форми, які включають сполуку формули (1-5) і значну кількість однієї або більше додаткових частинок, таких, як іони і/або молекули.
од)
Шдіч
М ут
І о. (1-5).
Пропоновані винаходом тверді форми включають, але цим не обмежуючись, гідрати, безводні форми, сольвати, а також кристалічні й аморфні форми. Пропонується використання цих твердих форм як активних фармацевтичних інгредієнтів для приготування лікарських форм, застосовуваних у тварин або людей. Таким чином, варіанти здійснення винаходу охоплюють застосування цих твердих форм як кінцевого продукту лікарського засобу. Конкретні варіанти здійснення пропонують тверді форми, застосовувані для приготування кінцевих лікарських форм із поліпшеними властивостями, наприклад, поряд з іншими, з поліпшеною плинністю порошку, пресуванням, таблетуванням, стабільністю і сумісністю з допоміжними речовинами, що вимагаються при виробництві, переробці, приготуванні і/або зберіганні кінцевих продуктів лікарського засобу. Конкретні варіанти здійснення винаходу пропонують фармацевтичні композиції, які включають однокомпонентну кристалічну форму, багатокомпонентну кристалічну форму, однокомпонентну аморфну форму і/або багатокомпонентну аморфну форму, які включають сполуку формули (І) або її стереоїзомер і фармацевтично прийнятний розріджувач, допоміжну речовину або носій.
Крім того, пропонуються фармацевтичні композиції, одиничні стандартні лікарські форми, режими дозування і фармацевтичні набори, які включають солі і тверді форми.
Крім того, пропонуються способи лікування, попередження і ведення лікування різних розладів із застосуванням композицій, солей і твердих форм. Способи включають введення пацієнту, що має потребу в такому лікуванні або веденні лікування, терапевтично ефективної кількості пропонованої винаходом солі або твердої форми. Крім того, пропонуються способи попередження різних захворювань і розладів, які включають введення пацієнту, що має потребу в такому попередженні, профілактично ефективної кількості пропонованої винаходом солі або твердої форми. 4. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На Фіг. 1 представлена типова порошкова рентгенограма безводної форми сполуки (1-5).
На Фіг. 2 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) безводної форми сполуки (1-5).
На Фіг. З представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) безводної форми сполуки (1-5).
На Фіг. 4 представлена крива ЮМ5 (крива динамічної сорбції парів) безводної форми сполуки (І-5).
На Фіг. 5 представлена типова порошкова рентгенограма гідрату сполуки (1-5).
На Фіг. б представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) гідрату сполуки (1-5).
На Фіг. 7 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) гідрату сполуки (І-5).
На Фіг. 8 представлена типова порошкова рентгенограма ТНЕ сольвату сполуки (1-5).
На Фіг. 9 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) ТНЕ сольвату сполуки (І-5).
На Фіг. 10 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) ТНЕ сольвату сполуки (І-5).
На Фіг. 11 представлена типова порошкова рентгенограма безилатної солі сполуки (1-5).
На Фіг 12 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) безилатної солі сполуки (1-5).
На Фіг. 13 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) безилатної солі сполуки (1-5).
На Фіг. 14 представлена крива ЮМ5 (крива динамічної сороції парів) безилатної солі сполуки (І-5).
На Фіг. 15 представлений типовий "Н-ЯМР спектр безилатної солі сполуки (1-5).
На Фіг. 16 представлена типова порошкова рентгенограма ОМ5О сольвату безилатної солі сполуки (І-5).
На Фіг. 17 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) ОМ5О сольвату безилатної солі сполуки (І-5).
На Фіг. 18 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) ОМ5О сольвату безилатної солі сполуки (І-5).
На Фіг. 19 представлений типовий "Н-ЯМР спектр ОМ5О сольвату безилатної солі сполуки (І-5).
На Фіг. 20 представлена типова порошкова рентгенограма О-тартратної солі сполуки (1-5).
На Фіг 21А представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) О-тартратної солі сполуки (І-5).
На Фіг. 218 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) О-тартратної солі сполуки (1-5).
На Фіг. 22 представлений типовий "Н-ЯМР спектр О-тартратної солі сполуки (1-5).
На Фіг. 23 представлена типова порошкова рентгенограма гемі-О-тартратної солі сполуки (І-
З).
На Фіг. 24А представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) гемі-Ю-тартратної солі сполуки (І-5).
На Фіг. 248 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) гемі-О- тартратної солі сполуки (І-5).
На Фіг. 25 представлений типовий "Н-ЯМР спектр гемі-О-тартратної солі сполуки (1-5).
На Фіг. 26 представлена типова порошкова рентгенограма І! -тартратної солі сполуки (І-5).
На Фіг. 27А представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) І -тартратної солі сполуки (1-5).
На Фіг. 278 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) І -тартратної солі сполуки (1-5).
На Фіг. 28 представлений типовий "Н-ЯМР спектр І -тартратної солі сполуки (1-5).
На Фіг. 29 представлена типова порошкова рентгенограма тозилатної солі сполуки (1-5).
На Фіг. З0А представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) тозилатної солі сполуки (1-5).
На Фіг. ЗОВ представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) тозилатної солі сполуки (1-5).
На Фіг. 31 представлений типовий "Н-ЯМР спектр тозилатної солі сполуки (1-5).
На Фіг. 32 представлена типова порошкова рентгенограма солі (ї)камфорсульфонової кислоти сполуки (І-5).
На Фіг. 33 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) солі (я)Укамфорсульфонової кислоти сполуки (1-5).
На Фіг. 34 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) солі (укамфорсульфонової кислоти сполуки (1-5).
На Фіг. 35 представлений типовий "Н-ЯМР спектр солі (я)камфорсульфонової кислоти сполуки (І-5).
На Фіг. 36 представлена типова порошкова рентгенограма форми А НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 37 представлена характерна форма кристалів форми А НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 38 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) форми А НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 39 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми А НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 40 представлений типовий "Н-ЯМР спектр форми А НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 41 представлена типова крива УЗ (крива динамічної сорбції парів) форми А НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 42 представлені типові порошкові рентгенограми форми А НСІ солі сполуки (1-5) до і після проведення циклів абсорбція/десорбція.
На Фіг. 43 представлена типова порошкова рентгенограма форми А НС солі сполуки (1-5) після впливу тиску величиною 2000 фунтів на квадратний дюйм (13,8 МПа) протягом приблизно 60 1 хвилини.
На Фіг. 44 представлена типова порошкова рентгенограма форми В НСІ солі сполуки (І-5).
На Фіг. 45 представлена характерна форма кристалів форми В НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг 46 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) форми В НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 47 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми В НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 48 представлений типовий "Н-ЯМР спектр форми В НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 49 представлена типова порошкова рентгенограма форми В НОСІ солі сполуки (1-5) після збереження при умовах навколишнього середовища.
На Фіг. 50 представлена типова порошкова рентгенограма форми С НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 51 представлена характерна форма кристалів форми С НСЇІ солі сполуки (І-5).
На Фіг 52 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) форми С НСЇІ солі сполуки (І-5).
На Фіг. 53 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми С НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 54 представлена типова порошкова рентгенограма форми С НСЇ солі сполуки (І-5) після нагрівання до 16520.
На Фіг. 55 представлений типовий "Н-ЯМР спектр форми С НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 56 представлені типові порошкові рентгенограми форми С НСЇ солі сполуки (1-5) до і після проведення циклів абсорбція/десорбція.
На Фіг. 57 представлена типова порошкова рентгенограма форми 0 НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 58 представлена характерна форма кристалів форми 0 НСЇІ солі сполуки (І-5).
На Фіг. 59 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) форми О НСІ солі сполуки (І-5).
На Фіг. 60 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми О НОСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 61 представлений типовий "Н-ЯМР спектр форми О НОСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 62 представлена типова крива ЮМ5 (крива динамічної сорбції парів) форми О НС солі сполуки (1-5).
На Фіг. 63 представлені типові порошкові рентгенограми форми О НСЇІ солі сполуки (1-5) до і після проведення циклів абсорбція/десорбція.
На Фіг. 64 представлена типова порошкова рентгенограма форми Е НСЇ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 65 представлена характерна форма кристалів форми Е НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 6б представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) форми Е НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 67 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми Е НОСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 68 представлений типовий "Н-ЯМР спектр форми форми Е НСЇІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 69 представлена типова крива ЮМУ5 (крива динамічної сорбції парів) форми Е НС солі сполуки (І-5).
На Фіг. 70 представлені типові порошкові рентгенограми Е НС солі сполуки (1-5) до і після проведення циклів абсорбція/десорбція.
На Фіг. 71 представлена типова порошкова рентгенограма форми Е НС солі сполуки (1-5) після нагрівання до 12020.
На Фіг. 72 представлена типова порошкова рентгенограма форми Е НС солі сполуки (1-5) після нагрівання до 19020.
На Фіг. 73 представлена типова порошкова рентгенограма форми Е НОСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 74 представлена характерна форма кристалів форми Е НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг 75 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) форми Е НОСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 76 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми Е НСІ солі сполуки (І-5).
На Фіг. 77 представлений типовий "Н-ЯМР спектр форми Е НСІ солі сполуки (І-5).
На Фіг. 78 представлена типова крива ЮМУ5 (крива динамічної сорбції парів) форми Е НОСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 79 представлені типові порошкові рентгенограми форми Е НСЇІ солі сполуки (1-5) до і після проведення циклів абсорбція/десорбція.
На Фіг. 80 представлена типова порошкова рентгенограма форми Е НСЇІ солі сполуки (1-5) після нагрівання до 12020.
На Фіг. 81 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми Е НСІ солі сполуки (І-5) після нагрівання до 120260.
На Фіг. 82 представлена типова порошкова рентгенограма форми С НСЇ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 83 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) форми С НСЇІ солі сполуки (І-5).
На Фіг. 84 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми о НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 85 представлений типовий "Н-ЯМР спектр форми со НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 86 представлена типова порошкова рентгенограма форми Н НСЇІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 87 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) форми Н НСЇІ солі сполуки (І-5).
На Фіг. 88 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми Н НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 89 представлений типовий "Н-ЯМР спектр форми Н НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 90 представлена типова порошкова рентгенограма форми І НСІ солі сполуки (І-5).
На Фіг. 91 представлена типова порошкова рентгенограма форми І НСІ солі сполуки (1-5) після промивання за допомогою МеоАс.
На Фіг. 92 представлена типова порошкова рентгенограма форми . НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 93 представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) форми . НСІ солі сполуки (І-5).
На Фіг. 94 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) форми У НОСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 95 представлена типова порошкова рентгенограма форми К НСІ солі сполуки (1-5).
На Фіг. 96 представлена типова порошкова рентгенограма форми К НОСІ солі сполуки (І-5) після збереження при умовах навколишнього середовища.
На Фіг. 97 представлена типова порошкова рентгенограма безводної форми рацемічної сполуки (1).
На Фіг. 98А представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) безводної форми рацемічної сполуки (1).
На Фіг. 988 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) безводної форми рацемічної сполуки (1).
На Фіг. 99 представлена типова порошкова рентгенограма гідрату рацемічної сполуки (1).
На Фіг. 100А представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) гідрату рацемічної сполуки (1).
На Фіг. 1008 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) гідрату рацемічної сполуки (1).
На Фіг. 101 представлена типова порошкова рентгенограма гідрату НСІ солі рацемічної сполуки (1).
На Фіг. 102А представлена типова термограма ДСК (крива диференційної скануючої калориметрії) гідрату НСІ солі рацемічної сполуки (1).
На Фіг. 1028 представлена типова термограма ТГА (термогравіметрична крива) гідрату НСІ солі рацемічної сполуки (1).
На Фіг. 103 представлена типова крива УЗ (крива динамічної сорбції парів) гідрату НСІ солі рацемічної сполуки (1).
На Фіг. 104 представлена типова порошкова рентгенограма МеоОН сольвату НСІ солі рацемічної сполуки (1).
На Фіг. 105 представлений набір типових порошкових рентгенограм форм НОСІЇ солі сполуки (І-5). 5. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ 5.1 Солі і тверді форми сполуки (1-5) і їхній синтез
Сполука (1-5) являє собою (5) стереоіїзомер 3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)- 1- оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,б-діону. Способи одержання рацемічного 3-(4-((4- (морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-ілупіперидин-2,6-діону описані в патентному документі 0.5. Раїепі Рибіїсайоп Мо. 2011/0196150, зміст якого наводиться в даному винаході шляхом посилання на нього. Сполука (І-5) має наступну структуру:
од)
Шдіч
М ут
І о. (1-5).
Пропонуються солі сполуки (І-5). У деяких варіантах здійснення сполука (І-5) являє собою сіль Н-Х, де Х являє собою БК, СІ, Вг, І, К5Оз або КСО», де К являє собою алкіл, арил, заміщений алкіл, заміщений арил або гідрокси. У деяких варіантах здійснення сполука (1-5) являє собою тартратну сіль, наприклад, О- або І- або гемі-тартратну сіль. У деяких варіантах здійснення сіль являє собою сіль хлористоводневої кислоти, бензолсульфонової кислоти, п- толуолсульфонової кислоти, (ї)камфорсульфонової кислоти, Ю-винної кислоти або І-винної кислоти. У деяких варіантах здійснення сіль являє собою карбонатну сіль або сульфатну сіль.
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що кислоти зв'язані з азотом, що має основні властивості, що розташований на морфоліновому кільці сполуки (1-5).
Крім того, пропонуються тверді форми сполуки (1-5) і солі сполуки (І-5). У деяких варіантах здійснення тверда форма являє собою безводну форму, гідрат або сольват. У деяких варіантах здійснення сольват являє собою сольват тетрагідрофурану або диметилсульфоксиду.
Якщо не зазначено інше, то використовувані у винаході терміни "тверда форма" і споріднені терміни стосуються фізичної форми, що, у переважній більшості випадків, не знаходиться в рідкому або газоподібному стані. Тверді форми можуть бути кристалічними формами, аморфними формами або їх сумішами. У конкретних варіантах здійснення тверді форми можуть являти собою рідкі кристали.
У деяких варіантах здійснення сполука (1-5) являє собою ооднокомпонентну або багатокомпонентну тверду форму. "СОднокомпонентна" тверда форма, що включає сполуку (І-5), складається в основному зі сполуки (1-5). "Багатокомпонентна" тверда форма, що включає сполуку (І-5), містить значну кількість однієї або більше додаткових частинок, таких, як іони і/або молекули, усередині твердої форми. Наприклад, у конкретних варіантах здійснення кристалічна багатокомпонентна тверда форма, що включає сполуку (1-5), додатково містить одну або більше нековалентно зв'язаних частинок у регулярних положеннях кристалічних решіток. В одному варіанті здійснення запропонована у винаході багатокомпонентна тверда форма являє собою співкристал.
Якщо не зазначено інше, то використовуваний у винаході термін "кристалічний" і використовувані у винаході споріднені терміни, при застосуванні для опису речовини, модифікації, матеріалу, компонента або продукту, означають, якщо не зазначено інше, що речовина, модифікація, матеріал, компонент або продукт є в основному кристалічним, що визначається за допомогою рентгенівського аналізу. Див., наприклад, Кетіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, 21: едйіоп, Гірріпсоїйї, УМіїйатв апа УМіКіп5, Вайітоге, МО (2005); Тне піїєа біаїгез Ріпаптасореїа, 2392 вайіоп, 1843-1844 (1995).
Якщо не зазначено інше, то використовуваний у винаході термін "кристалічні форми" і споріднені терміни стосуються твердих форм, що є кристалічними. Кристалічні форми включають однокомпонентні кристалічні форми і багатокомпонентні кристалічні форми, і включають, але цим не обмежуючись, поліморфи, сольвати, гідрати й інші молекулярні комплекси, а також солі, сольвати солей, гідрати солей, інші молекулярні комплекси солей і їхні поліморфи. У конкретних варіантах здійснення кристалічна форма речовини може практично не містити аморфні форми і/або інші кристалічні форми. У конкретних варіантах здійснення кристалічна форма речовини може містити менш ніж приблизно 1 95, 2 95, З Ус, 4 Уо, 5 90, 6 У, 7 ую, 89, 9 о, 1096, 15 96, 20 96, 25 0, 30 95, 35 Ус, 40 Уо, 45 95 або 50 95 за масою однієї або більше аморфних форм і/або інших кристалічних форм. У конкретних варіантах здійснення кристалічна форма речовини може бути фізично і/або хімічно чистою. У конкретних варіантах здійснення кристалічна форма речовини може бути приблизно на 99 95, 98 95, 97 о, 96 Фо, 95 Об, 94 Фо, 93 У, 92 95, 91 95 або 90 95 фізично і/або хімічно чистою.
Крім того, пропонуються поліморфи різних солей сполуки (1-5). Якщо не зазначено інше, то використовувані у винаході терміни "поліморфи", "поліморфні форми" і споріднені терміни стосуються двох або більше кристалічних форм, що складаються в основному з однієї і тієї ж молекули, молекул або іонів. Як і різні кристалічні форми, різні поліморфи можуть мати різні фізичні властивості, такі, як, наприклад, температури плавлення, теплоти плавлення, розчинності, швидкості розпаду і/або коливальні спектри, унаслідок конфігурації або конформації молекул і/або іонів у кристалічних решітках. Різниця у фізичних властивостях можуть впливати на фармацевтичні параметри, такі, як стабільність при збереженні, здатність до пресування і густина (важливі при приготуванні лікарських форм і виробництві продукту), і швидкість розчинення (важливий фактор з погляду біодоступності). Різниця в стабільності можуть бути результатом змін реакційної здатності (наприклад, диференційного окислювання, унаслідок чого лікарська форма втрачає забарвлення більш швидко, коли вона складається з одного поліморфа, ніж коли вона складається з іншого поліморфа) або механічних змін (наприклад, таблетки кришаться при збереженні, у міру того як придатний з кінетичної точки зору поліморф перетворюється в термодинамічно більш стабільний поліморф) або і тих і інших змін (наприклад, таблетки з одного поліморфа є більш підданими розпаду при високій вологості). У результаті розходжень у розчинності/розпаді, у самому несприятливому випадку, деякі переходи твердого тіла можуть приводити до втрати активність лікарського засобу, в іншому несприятливому випадку, до токсичності. Крім того, фізичні властивості можуть бути важливими при переробці (наприклад, один поліморф у більшому ступені схильний утворювати сольвати або його більш складно відфільтрувати і промити від домішок, і між поліморфами можуть розрізнятися форма частинок і розподіл частинок по розмірах).
Якщо не зазначено інше, то використовуваний у винаході термін "сольват" і "сольватована" стосується кристалічної форми речовини, що містить розчинник. Термін "гідрат" і "гідратована" стосується сольвату, коли розчинником є вода. Термін "поліморфи сольвату" стосується існування більш ніж однієї кристалічної форми для конкретної композиції сольвату. Аналогічно, термін "поліморфи гідрату" стосується існування більш ніж однієї кристалічної форми для конкретної композиції гідрату. Використовуваний у винаході термін "десольватований сольват" стосується кристалічної форми речовини, що може бути приготовлена шляхом видалення розчинника із сольвату.
Якщо не зазначено інше, то використовуваний у винаході термін "аморфний" "аморфна форма" і використовувані у винаході споріднені терміни означають, що речовина, компонент або продукт, про яку мова йде, практично не є кристалічною, що визначається за допомогою рентгенівського аналізу. Зокрема, термін "аморфна форма" описує тверду форму з неупорядкованою структурою, тобто, тверду форму, у якій відсутня далека кристалічна упорядкованість. У конкретних варіантах здійснення аморфна форма речовини практично не містить інших аморфних форм і/або кристалічних форм. В інших варіантах здійснення аморфна форма речовини може містити менш ніж приблизно 1 95, 2 95, З 95, 4 о, 5 Зо, 1095, 15 У, 20 Об, 25 У, 30 У, 35 У, 40 95, 45 95 або 50 95 за масою однієї або більше інших аморфних форм і/або кристалічних форм. У конкретних варіантах здійснення аморфна форма речовини може бути фізично і/або хімічно чистою. У конкретних варіантах здійснення аморфна форма речовини може бути приблизно на 99 95, 98 9, 97 Фо, 96 95, 95 У, 94 Фо, 93 9, 92 95, 91 95 або 90 95 фізично і/або хімічно чистою.
Способи дослідження кристалічних форм і аморфних форм включають, але цим не обмежуючись, термогравіметричний аналіз (ТГА), диференційну скануючу калориметрію (ДСК), рентгенівський порошковий дифракційний аналіз (ХКРО), рентгенівський дифракційний аналіз монокристалу, коливальну спектроскопію, наприклад, інфрачервону (ІК) ї спектроскопію комбінаційного розсіювання, спектроскопію ядерного магнітного резонансу (ЯМР) твердого тіла і розчинів, оптичну мікроскопію, оптичну мікроскопію з нагріванням, скануючу електронну мікроскопію (ЗЕМ), електронну кристалографію і кількісний аналіз, аналіз розміру частинок (РБА), аналіз питомої поверхні, вимірювання розчинності, вимірювання розпаду, елементний аналіз і визначення води по Фішеру. Характеристичні параметри елементарної комірки можуть бути визначені за допомогою одного або більше способів, таких, як, але цим не обмежуючись, рентгенівський аналіз і нейтронографія, зокрема рентгенівський аналіз монокристалів і порошковий рентгенівський аналіз. Способи, застосовувані для аналізу даних порошкових рентгенограм, включають уточнення даних, таке як уточнення способом Рітвельда, що може бути використано, наприклад, для аналізу дифракційних піків, пов'язаних з однією фазою, у 60 зразку, що включає більш ніж одну тверду фазу. Інші способи, застосовувані для аналізу даних порошкових рентгенограм, включають індексацію елементарної комірки, що дозволяє фахівцю в цій галузі визначати параметри елементарної комірки зі зразка, що включає кристалічний порошок.
Якщо не зазначено інше, то використовувані у винаході терміни "близько" і "приблизно", коли їх застосовують стосовно числового значення або діапазону значень, що приводять для характеристики конкретної твердої форми, наприклад, конкретну температуру або діапазон температур, такий, як, наприклад, що описує температуру плавлення, дегідратації, десольватації або склування; зміну маси, таку, як, наприклад, зміну маси як функція температури або вологості; вміст розчинника або води, наприклад, в одиницях маси або у відсотках; або положення піка, такого, як, наприклад, при аналізі за допомогою ІК-спектроскопії або спектроскопії комбінаційного розсіювання і порошкової рентгенівської дифракції; указують, що значення або діапазон значень може відхилятися до деякої міри, що будь-який фахівець у цій галузі вважає прийнятною, за умови, що ці значення усе ще описують конкретну тверду форму. Наприклад, у конкретних варіантах здійснення терміни "близько" і "приблизно" при використанні в тексті винаходу вказують, що числове значення або діапазон значень може варіювати в межах 25 то, 20 то, 15 то, 10 то, 9 то, 8 Зо, 7 У, (в Чо, 5 У, 4 то, З то, 2 то, 1,5 то, 1 то, 0,595, або 0,25 95 наведеної величини або діапазону величин. Використовуваний у тексті винаходу знак тильда (тобто "-"), поставлений перед числовим значенням або діапазоном значень, означає "близько" або "приблизно".
У деяких варіантах здійснення тверді форми, наприклад, описані у винаході кристалічні або аморфні форми, є практично чистими, тобто, практично не містять інші тверді форми і/або інші хімічні сполуки, включаючи менш ніж 25 Фо, 20 95, 1595, 1095, 9 95, 8 90, 7 90, 6 90, 5 Уо, 4 Уо, З Уо, 2 ув, 1 У, 0,75 Уо, 0,5 У, 0,25 95 або 0,1 95 за масою однієї або більше інших твердих форм і/або інших хімічних сполук.
Тверді форми можуть характеризуватися чітко вираженими фізичними характеристиками, що є властивій тільки конкретній твердій формі, такий, як описані у винаході кристалічні форми.
Ці характеристики можуть бути отримані різними способами, добре відомими фахівцям у цій галузі, що включають, наприклад, порошковий рентгеноструктурний аналіз, диференційну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз і спектроскопію ядерного магнітного резонансу. Дані, отримані за допомогою цих способів, можуть бути використані для ідентифікації конкретної твердої форми. Будь-який фахівець у цій галузі може визначити, чи є тверда форма однією з форм, описаних у винаході, шляхом проведення одного з цих способів дослідження і шляхом визначення, "збігаються" або отримані дані з довідковими даними, що наводяться у винаході, що вважають як характеристичні для конкретної твердої форми. Фахівці в цій галузі вважають, що характеристики, що "збігаються" з характеристиками еталонної твердої форми, відповідають такій же твердій формі, як і еталонна тверда форма. При аналізі "збігу" експериментальних даних з довідковими, звичайний фахівець у цій галузі повинний мати на увазі, що конкретні експериментальні значення можуть варіювати в припустимих межах, при цьому усе ще описуючи дану тверду форму, унаслідок, наприклад, погрішності експерименту і погрішності серійного аналізу від проби до проби.
Пропоновані винаходом тверді форми можуть бути кристалічною формою, аморфною формою або проміжною формою. Тому, описані у винаході кристалічні форми можуть мати різні ступені кристалічності і порядок решіток. Описані у винаході тверді форми не обмежуються яким-небудь конкретним ступенем кристалічності або порядком решіток, і кристалічність може складати 0-100 95. Способи визначення ступеня кристалічності відомі звичайним фахівцям у цій галузі, наприклад, способи, описані в монографії Зигуапагауапап, К., Х-Вау Роуег ОійНтасіотеїгу,
РНузіса! СНагасієгігайоп ої Рнаптасецііса! Зайв, Н.Сх. ВиШаїп, Едіюг, Мегсе! бекківег, Митау НіЇ,
М.)., 1995, рр. 187-199, зміст якої наводиться в даному винаході шляхом посилання на неї. У деяких варіантах здійснення описані у винаході тверді форми, мають кристалічність 0, 5, 10, 15, 50. 20,25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або 100 95. () Безводна форма вільної основи
У винаході пропонується безводна форма сполуки (І-5). У деяких варіантах здійснення безводну форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (І-5) і ацетонітрилу. У деяких варіантах здійснення безводну форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (1-5) і ацетонітрилу до приблизно 402Сб і потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури. У деяких варіантах здійснення безводну форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (І-5) і ацетонітрилу до приблизно 402С, потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури і виділення безводної форми шляхом фільтрації.
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких 60 варіантах здійснення безводна форма має наступну формулу:
оо
МН
М-. суто
Н 7 м
Со
Типова порошкова рентгенограма безводної форми сполуки (І-5) наведена на фіг. 1.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (І-5), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 4,76, 7,15, 8,72, 12,10, 14,31, 14,96, 19,06 і 26,11 градусів 2985. В одному варіанті здійснення тверда форма характеризується за допомогою З з піків. В іншому варіанті здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. В іншому варіанті здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (І-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 4,76, 8,72, 14,31 і 14,96 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 7,15, 12,10, 19,06 і 26,11 градусів 26. У деяких варіантах здійснення тверда форма включає піки при 4,76, 7,15, 8,72, 12,10, 14,31, 14,96, 19,06 і 26,11 градусів 26.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 1.
Типові термічні характеристики безводної форми наведені на Фіг. 2 і Фіг. 3. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 2. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (1-5), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 1332Сб і температурою початку піка приблизно 12720, з температурою піка приблизно 155200 або з температурою піка приблизно 21520. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (1-5), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 1332Сб і температурою початку піка приблизно 12720, з температурою піка приблизно 155200 і з температурою піка приблизно 21520. У конкретних варіантах здійснення ефект із температурою піка приблизно 13320 відповідає плавленню. У конкретних варіантах здійснення ефект із температурою піка приблизно 15520 відповідає епімеризації і кристалізації. У конкретних варіантах здійснення ефект із температурою піка приблизно 2152С відповідає плавленню. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (І-5), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на
Фіг. 2.
Типова крива термогравіметричного аналізу (ТГА) безводної форми наведена на фіг. 3, на якій не виявляється істотної зміни сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 15020. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (І-5), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 3.
Типова ізотерма динамічної сорбції парів (0ОМ5) безводної форми наведена на Фіг. 4. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (1-5), де тверда форма характеризується ізотермою динамічної сорбції парів (0М5), що збігається з ізотермою динамічної сорбції парів (0У5), наведеною на фіг. 4. (і) Гідрат вільної основи
У винаході пропонується гідрат сполуки (1-5). Крім того, у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (1-5) і воду. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (І-5) і води. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (І-5) і води до приблизно 5020 і потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (1-5) і води до приблизно 5020, потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури і виділення твердої форми шляхом фільтрації. У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (І-5) до води складає приблизно від 2:1 до 1:2. У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (І-5) до води складає приблизно 1:1.
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення гідрат має наступну формулу: оо
МН
М-. уко
Н 7 (в) с
Со .
Типова порошкова рентгенограма гідрату сполуки (І-5) наведена на Фіг. 5.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (І-5) і воду, характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 8,31, 11,80, 13,42, 13,79, 15,92, 17,15, 17,37, 18,31, 20,41, 22,07, 25,58, 26,00 і 27,14 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 10 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (І-5) і воду, що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 8,31, 11,80 і 17,37 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 13,79, 17,15, 26,00 градусів 29. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 8,31, 11,80, 13,42, 13,79, 15,92, 17,15, 17,37, 18,31, 20,41, 22,07, 25,58, 26,00 і 27,14 градусів 29.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (І-5) і воду, де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 5.
Типові термічні характеристики гідрату наведені на Фіг. б і Фіг. 7. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 6. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (І-5) і воду, що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 11020, з температурою піка приблизно 1882С і температурою початку піка приблизно 1802С, або з температурою піка приблизно 22020 і температурою початку піка приблизно 2172б. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (1-5) і воду, що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 11020, з температурою піка приблизно 1882С і температурою початку піка приблизно 18020, і з температурою піка приблизно 22020 і температурою початку піка приблизно 21720. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (1-5) і воду, де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на фіг. 6.
Типова крива термогравіметричного аналізу гідрату наведена на Фіг. 7, на якій виявляється втрата маси приблизно на 5,43 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 30 до приблизно 15020. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (І-5) і воду, де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 7. (ії) ТНЕ сольват вільної основи
У винаході пропонується тетрагідрофурановий (ТНЕ) сольват сполуки (1-5). Крім того, у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (І-5) і ТНЕ. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (1-5) і ТНЕ. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (1-5) і ТНЕ до приблизно 40 "С і потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (1-5) і ТНЕ до приблизно 402С, потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури і виділення твердої форми шляхом фільтрації. У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (І-5) до ТНЕ складає приблизно від 2:11 до 1:2. У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (І-5) до ТНЕ складає приблизно 1:1.
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення сольват має наступну формулу: оо
МН
М суто
Н 7 (о) о 0; м
Со
Типова порошкова рентгенограма ТНЕ сольвату сполуки (І-5) наведена на Фіг. 8.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (І-5) ї ТНЕ, характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 6,03, 8,65, 10,40, 11,80, 15,12, 17,71, 17,90, 18,23, 18,59, 20,49, 20,89, 22,16, 23,24, 26,47 і 29,14 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 3з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 3 піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 10 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (І-5) ії ТНЕ, що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 11,80, 20,89 і 22,16 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 6,03 і 18,59 градусів 29. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 6,03, 8,65, 10,40, 11,80, 15,12, 17,71, 17,90, 18,23, 18,59, 20,49, 20,89, 22,16, 23,24, 26,47 і 29,14 градусів 28.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (І-5) і ТНЕ, де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 8.
Типові термічні характеристики сольвату наведені на Фіг. 9 і Фіг. 10. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 9. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (1-5) і ТНЕ, що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 114200 і температурою початку піка приблизно 10520, з температурою піка приблизно 1772С і температурою початку піка приблизно 17120, або з температурою піка приблизно 21920 і температурою початку піка приблизно 21920. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (І-5) і ТНЕ, що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 11420 і температурою початку піка приблизно 1052С, з температурою піка приблизно 17726 і температурою початку піка приблизно 1712С, і з температурою піка приблизно 21996 і температурою початку піка приблизно 21920. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (1-5) і ТНЕ, де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 9.
Типова крива термогравіметричного аналізу сольвату наведена на Фіг. 10, на якій виявляється втрата маси приблизно на 11,51 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 50 до приблизно 17520. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сполуку (І-5) і ТНЕ, де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 10. (ім) Безилат
У винаході пропонується тверда форма, що включає безилатну сіль сполуки (1-5). У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (І), розчинника і бензолсульфонової кислоти з наступною кристалізацією. до)
Мне
М-.
Н - о) у 90 Ж-сн»
Нзе сСНз
М се іо (1)
У деяких варіантах здійснення розчинником є ацетонітрил. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують за допомогою стадій (1) нагрівання суміші сполуки (Ії), бензолсульфонової кислоти й ацетонітрилу до приблизно 8220 і (2) кристалізації. У деяких варіантах здійснення тверду форму виділяють шляхом фільтрації.
У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (1-5) до бензолсульфонової кислоти у твердій формі складає приблизно від 2:11 до 1:2. У деяких варіантах здійснення мольне відношення складає приблизно 1:1.
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення безилат має наступну формулу: до)
МН
М ут
На (в) о я (в)
ЗО
20 .
Типова порошкова рентгенограма безилату сполуки (І-5) наведена на Фіг. 11.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає безилатну сіль сполуки (І-5), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях 7,06, 7,69, 9,51, 9,99, 15,48, 15,92, 16,42, 18,28, 19,07, 20,36, 20,71, 21,34, 21,66, 22,33, 22,52, 23,60, 23,96, 24,31, 24,44, 25,14, 25,32, 26,02, 27,58, 27,99, 28,36 і 29,82 градусів 28. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 9 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 11 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 15 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 17 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає безилат сполуки (І-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 19,07, 20,71 і 23,96 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 15,48 і 15,92 градусів 29. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 7,06, 7,69, 9,51, 9,99, 15,48, 15,92, 16,42, 18,28, 19,07, 20,36, 20,71, 21,34, 21,66, 22,33, 22,52, 23,60, 23,96, 24,31, 24,44, 25,14, 25,32, 26,02, 27,58, 27,99, 28,36 і 29,82 градусів 28.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає безилатну сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 11.
Типові термічні характеристики безилату наведені на Фіг. 12 і Фіг. 13. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 12. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає безилатну сіль сполуки (І-5), ЩО виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 22020 і температурою початку піка приблизно 21120. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає безилатну сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 12.
Типова крива термогравіметричного аналізу безилатної солі сполуки (І-5) наведена на Фіг. 13, на якій не виявляється істотної зміни сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 30 до приблизно 12520. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає безилатну сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 13.
Типова ізотерма динамічної сорбції парів (0М5) безилатної солі сполуки (І-5) наведена на
Фіг. 14. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає безилатну сіль сполуки (1-5), де тверда форма характеризується ізотермою динамічної сорбції парів (0М5), що збігається з ізотермою динамічної сорбції парів (0У5), наведеною на Фіг. 14.
Типовий "Н-ЯМР спектр безилатної солі сполуки (І-5) наведений на Фіг. 15. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає безилатну сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується "Н-ЯМР спектром, що збігається з "Н-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 15. (М) ОМ5О сольват безилату
У винаході пропонується тверда форма, що включає ОМ5О сольват безилатної солі сполуки (І-5).
У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом контактування безилатної солі сполуки (І-55 з ЮОМ5О і розчинником. У деяких варіантах здійснення розчинником є етилацетат.
У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (1-5) до бензолсульфонової кислоти у твердій формі складає приблизно від 2:11 до 1:2. У деяких варіантах здійснення мольне відношення складає приблизно 1:1.
У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (1-55 до ОМ5О у твердій формі складає приблизно від 2:1 до 1:2. У деяких варіантах здійснення мольне відношення складає приблизно 1:1.
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що в деяких варіантах здійснення сольват має наступну формулу: (о)
МН
М суто
Н- о о наст сн»
І у (в) нам
Фе о
Типова порошкова рентгенограма сольвату наведена на Фіг. 16.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає ОМБО сольват безилатної солі сполуки (І-5), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях 7,31, 12,17, 14,94, 16,02, 16,58, 16,88, 18,14, 20,02, 21,10, 22,68, 23,04, 24,22, 24,49, 24,99, 26,70 і 28,52 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 9 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 11 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає ОМБО сольват безилату сполуки (1-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 16,88, 18,14 і 20,02 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 7,31 і 24,49 градусів 28. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 7,31, 12,17, 14,94, 16,02, 16,58, 16,88, 18,14, 20,02, 21,10, 22,68, 23,04, 24,22, 24,49, 24,99, 26,70 і 28,52 градусів 29.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає ОМБ5О сольват безилатної солі сполуки (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 26.
Типові термічні характеристики ОМ5О сольвату наведені на Фіг. 17 і Фіг. 18. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 17. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає ОМ5О сольват безилатної солі сполуки (І-5), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 14620 і температурою початку піка приблизно 14320. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає ОМ5О сольват безилатної солі сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 17.
Типова крива термогравіметричного аналізу ОМ5О сольвату безилатної солі сполуки (1-5) наведена на Фіг. 18, на якій не виявляється істотної зміни сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 15 до приблизно 1102С. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає ЮОМ5О сольват безилатної солі сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 18.
Типовий "Н-ЯМР спектр ОМ5О сольвату безилатної солі сполуки (І-5) наведений на Фіг. 19.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає ОМ5О сольват безилатної солі сполуки (І-5), де тверда форма характеризується "Н-ЯМР спектром, що збігається з "Н-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 19. (мі) О-тартрат
У винаході пропонується тверда форма, що включає О-тартратну сіль сполуки (1-5).
У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (І-5) з О-тартратною сіллю і розчинником. У деяких варіантах здійснення розчинником є ацетонітрил. У деяких варіантах здійснення суміш нагрівають до приблизно 7020. У деяких варіантах здійснення розчинником є ацетонітрил, і суміш нагрівають до приблизно 7020 протягом приблизно 5 годин, потім витримують при температурі близько 5020 протягом приблизно 14 годин і потім охолоджують. У деяких варіантах здійснення тверду форму виділяють шляхом фільтрації.
У деяких варіантах здійснення мольне відношення складає приблизно 1:1.
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення тартрат має наступну формулу:
оо
МН
М о уто
Н 7 (в) (в) но ОН о. "ОН (в) нам 9 о
Типова порошкова рентгенограма тартратної солі наведена на Фіг. 20.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає ЮО- тартратну сіль сполуки (1-5), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях 6,84, 17,00, 18,01, 19,25, 19,73, 20,51, 21,25, 21,67 і 25,86 градусів 28. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає О- тартратну сіль сполуки (І-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 17,00, 19,73 і 25,86 градусів 298. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 19,25 і 21,25 градусів 29. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки в приблизних положеннях 6,84, 17,00, 18,01, 19,25, 19,73, 20,51, 21,25, 21,67 і 25,86 градусів 26.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає 0- тартратну сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 20.
Типові термічні характеристики О-тартратної солі наведені на Фіг. 21А ії Фіг. 218. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 21А. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає ЮО-тартратну сіль сполуки (1-5), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 18120. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає ЮО-тартратну сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 21А.
Типова крива термогравіметричного аналізу О-тартратної солі наведена на Фіг. 218, на якій виявляється втрата маси приблизно на 28,91 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 140 до приблизно 2502С. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає О-тартратну сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на фіг. 218.
Типовий "Н-ЯМР спектр Ю-тартратної солі сполуки (І-5) наведений на Фіг. 22. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає ЮО-тартратну сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується "Н-ЯМР спектром, що збігається з "Н-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 22. (мії) Гемі-О-тартрат
У винаході пропонується тверда форма, що включає гемі-О-тартратну сіль сполуки (1-5).
У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (І-5) з О-тартратною сіллю і розчинником. У деяких варіантах здійснення розчинником є ацетонітрил. У деяких варіантах здійснення суміш нагрівають до приблизно 602С. У деяких варіантах здійснення розчинником є ацетонітрил, і суміш нагрівають до приблизно 6020 протягом приблизно 1 години, потім витримують при температурі близько 75 С протягом приблизно 1 години і потім охолоджують. У деяких варіантах здійснення тверду форму виділяють шляхом фільтрації.
У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (1-5) до винної кислоти у твердій формі складає приблизно 2:1.
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що в деяких варіантах здійснення гемі-тартрат має наступну формулу: де) оо
МН НМ
М ут о -мМ
Нн- н (о) (в) в) о он о "он (в) на Ген 9 о о. А
Типова порошкова рентгенограма гемі-тартратної солі наведена на Фіг. 23.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає гемі-О- тартратну сіль сполуки (1-5), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях 6,21, 6,47, 9,94, 12,32, 12,91, 16,32, 16,64, 17,73, 19,09, 19,78, 19,88, 21,32, 24,60, 25,89, 26,00 і 27,54 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 3з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 3 піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 9 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 11 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає гемі-О- тартратну сіль сполуки (І-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 6,21, 12,91 ії 16,32 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 12,32 і 19,09 градусів 29. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки в приблизних положеннях 6,21, 6,47, 9,94, 12,32, 12,91, 16,32, 16,64, 17,73, 19,09, 19,78, 19,88, 21,32, 24,60, 25,89, 26,00 і 27,54 градусів 29.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає гемі-О- тартратну сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 23.
Типові термічні характеристики гемі-О-тартратної солі наведені на Фіг. 24А і Фіг. 248. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 24А. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає гемі-О-тартратну сіль сполуки (1-5), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 1112Сб, або з температурою піка приблизно 16920. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає гемі-О-тартратну сіль сполуки (1-5), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 11120, їз температурою піка приблизно 16920. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає гемі-О-тартратну сіль сполуки (1-5), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 24А.
Типова крива термогравіметричного аналізу гемі-О-тартратної солі наведена на Фіг. 24В, на якій виявляється втрата маси приблизно на 4,60 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 20 до приблизно 1502С. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає гемі-О-тартратну сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 248.
Типовий "Н-ЯМР спектр гемі-О-тартратної солі сполуки (І-5) наведений на Фіг. 25. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає гемі-О-тартратну сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується "Н-ЯМР спектром, що збігається з "Н-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 25. (мії) І-тартрат
У винаході пропонується тверда форма, що включає І -тартратну сіль сполуки (1-5).
У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (І-5) з ЇГ-винною кислотою і розчинником. У деяких варіантах здійснення розчинником є 2- пропанол. У деяких варіантах здійснення суміш нагрівають до приблизно 5020. У деяких варіантах здійснення тверду форму виділяють шляхом фільтрації.
У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (1-5) до І-винної кислоти складає приблизно 1:1.
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення тартрат має наступну формулу: (о)
МН
М суто
Н 7 (в) (в) но АОН о он (в)
Нам 9 о
Типова порошкова рентгенограма тартрату наведена на Фіг. 26.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає |І- тартратну сіль сполуки (1-5), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях 6,27, 7,21, 10,90, 11,97, 14,41, 15,32, 17,08, 17,75, 18,79, 20,82, 23,40 і 25,28 градусів 28. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою
З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків.
У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 9 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає |І- тартратну сіль сполуки (І-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 6,27, 10,90 ї 15,32 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 11,97, 14,41 і 17,08 градусів 29. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки в приблизних положеннях 6,27, 7,21, 10,90, 11,97, 14,41, 15,32, 17,08, 17,75, 18,79, 20,82, 23,40 і 25,28 градусів 29.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає |І- тартратну сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 26.
Типові термічні характеристики І-тартратної солі наведені на Фіг. 27А їі Фіг. 278. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 27А. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає І-тартратну сіль сполуки (1-5), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 1142Сб, або з температурою піка приблизно 12320. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає І-тартратну сіль сполуки (І-5), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 11420, ї з температурою піка приблизно 12320. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає І -тартратну сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 27А.
Типова крива термогравіметричного аналізу І -тартратної солі наведена на Фіг. 27В, на якій виявляється втрата маси приблизно на 3,76 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 12520. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає І -тартратну сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 278.
Типовий "Н-ЯМР спектр І-тартратної солі наведений на Фіг. 28. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає І -тартратну сіль сполуки (І-5),
де тверда форма характеризується "Н-ЯМР спектром, що збігається з "Н-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 28. (їх) Тозилат
У винаході пропонується тверда форма, що включає тозилатну сіль сполуки (1-5).
У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (І-5), розчинника і гідрату п-толуолсульфонової кислоти. У деяких варіантах здійснення розчинником є ацетонітрил. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують за допомогою стадій (1) нагрівання суміші ацетонітрилу, сполуки (1-5) і гідрату п- толуолсульфонової кислоти до 7020 протягом приблизно 1,5 години; (2) наступного витримування при температурі близько 5090 протягом приблизно 5 годин; і (3) остаточного витримування при температурі близько 2020 протягом приблизно 15 годин. У деяких варіантах здійснення тверду форму виділяють шляхом фільтрації.
У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (І-5) до п-толуолсульфонової кислоти у твердій формі складає приблизно від 2:11 до 1:2. У деяких варіантах здійснення мольне відношення складає приблизно 1:1.
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення тозилат має наступну формулу: оо
МН
М ут
Н 7 (в) о «у» (в)
Нам 9 о
Типова порошкова рентгенограма тозилату сполуки (1-5) наведена на Фіг. 29.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає тозилатну сіль сполуки (І-5), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях 7,41, 9,22, 9,77, 15,41, 18,70, 18,84, 19,25, 20,66, 20,89, 21,98, 22,37, 22,97, 23,83, 24,36, 24,89, 25,29, 25,55, 27,69 і 28,08 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 9 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 11 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 15 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 17 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає тозилат сполуки (І-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 9,77, 15,41 їі 19,25 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 7,41 і 22,97 градусів 29. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 7,41, 9,22, 9,77, 15,41, 18,70, 18,84, 19,25, 20,66, 20,89, 21,98, 22,37, 22,97, 23,83, 24,36, 24,89, 25,29, 25,55, 27,69 і 28,08 градусів 29.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає тозилатну сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 29.
Типові термічні характеристики тозилатної солі наведені на Фіг. ЗОА і Фіг. ЗОВ. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. ЗОА. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає тозилатну сіль сполуки (1-5), яка виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 242200 і температурою початку піка приблизно 2372б. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає тозилатну сіль сполуки (1-5), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на
Фіг. ЗОА.
Типова крива термогравіметричного аналізу тозилатної солі наведена на Фіг. ЗОВ, на якій не виявляється істотної зміни сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 15020. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає тозилатну сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. ЗОВ.
Типовий "Н-ЯМР спектр тозилатної солі наведений на Фіг. 31. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає тозилатну сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується "Н-ЯМР спектром, котороий збігається з "Н-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 31. (х) сіль (х)камфорсульфонової кислоти
У винаході пропонується тверда форма, що включає сіль (я)камфорсульфонової кислоти сполуки (І-5).
У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (І-5), розчинника і (5)Укамфорсульфонату. оо
МН»
М-.
НА є) оуо 900 Х-сн»
Нзе сСНз
М
Фе (1)
У деяких варіантах здійснення розчинником є етилацетат. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують за допомогою стадій (1) кип'ятіння зі зворотним холодильником суміші сполуки (І), (5камфорсульфонату і етилацетату протягом приблизно 28 годин і видалення води. У деяких варіантах здійснення воду видаляють за допомогою апарата Діна-Старка.
У деяких варіантах здійснення мольне відношення сполуки (1-5) до (5)камфорсульфонової кислоти у твердій формі складає приблизно від 2:11 до 1:2. У деяких варіантах здійснення мольне відношення складає приблизно 1:1.
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення сіль (5)камфорсульфонової кислоти має наступну формулу: оо
МН
М суто
Н - о) Нзс. СНз о ГФ) -о7х нам о що
Типова порошкова рентгенограма солі (ї)камфорсульфонової кислоти сполуки (1-5) наведена на Фіг. 32.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сіль (я)камфорсульфонової кислоти сполуки (1-5), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях 5,61, 9,05, 11,12, 13,97, 14,61, 15,34, 16,12, 16,35, 16,82, 17,20, 17,52, 18,67, 20,92, 21,53, 26,40 ії 27,34 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 9 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 11 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сіль (х)камфорсульфонової кислоти сполуки (1-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 9,05, 14,61 і 16,82 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 13,97, 15,34 і 16,35 градусів 28. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 5,61, 9,05, 11,12, 13,97, 14,61, 15,34, 16,12, 16,35, 16,82, 17,20, 17,52, 18,67, 20,92, 21,53, 26,40 і 27,34 градусів 29.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сіль (х)камфорсульфонової кислоти сполуки (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 32.
Типові термічні характеристики солі (х)Укамфорсульфонової кислоти наведені на Фіг. 33 і Фіг. 34. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 33. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма солі (5) камфорсульфонової кислоти сполуки (1-5), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 19520 і температурою початку піка приблизно 1812О0, або з температурою піка приблизно 25120. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма «солі (я)камфорсульфонової кислоти сполуки (І-5), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 19520 і температурою початку піка приблизно 1812С, і з температурою піка приблизно 25120. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сіль (ях)камфорсульфонової кислоти сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на
Фіг. 33.
Типова крива термогравіметричного аналізу солі (5)камфорсульфонової кислоти сполуки (І- 5) наведена на Фіг. 34, на якій виявляється втрата маси приблизно на 1,79 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 15020. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сіль (я)камфорсульфонової кислоти сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 34.
Типовий "Н-ЯМР спектр солі (я)Укамфорсульфонової кислоти сполуки (І-5) наведений на фіг. 35. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає сіль (юЯкамфорсульфонової кислоти сполуки (І-5), де тверда форма характеризується "Н-ЯМР спектром, що збігається з "Н-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 35. 5.2 Різні тверді форми НСІ солі сполуки (1-5) і їх синтез
Пропонуються тверді форми НОСІ солі сполуки (1-5). У деяких варіантах здійснення тверді форми є кристалічними. У деяких варіантах здійснення тверда форма являє собою гідрат, безводну форму або сольват. Конкретна тверда форма НСЇІ солі сполуки (1-5) була описана вище.
Пропонуються різні поліморфні форми НСІ солі сполуки (1-5). () Форма А
У винаході пропонується форма А кристалічної форми НСІ солі сполуки (1-5).
Типова порошкова рентгенограма форми А наведена на Фіг. 36. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 9,69, 12,82, 15,09, 15,94, 16,76, 17,65, 19,44, 19,80, 22,30, 22,47, 22,95, 23,02, 24,29, 24,48, 24,70, 26,27, 26,77, 27,60, 29,43, 29,72 і 32,91 градусів 28. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах 60 здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 10 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 15 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (1-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 15,09, 15,94 і 22,30 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 17,65, 22,47 і 26,77 градусів 29. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 9,69, 12,82, 15,09, 15,94, 16,76, 17,65, 19,44, 19,80, 22,30, 22,47, 22,95, 23,02, 24,29, 24,48, 24,70, 26,27, 26,77, 27,60, 29,43, 29,72 і 32,91 градусів 29.
У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 36.
У деяких варіантах здійснення форма А кристалічної форми має вигляд кристалів у формі невпорядкованих паличок. Характерна форма кристалів наведена на Фіг. 37.
Типові термічні характеристики форми А кристалічної форми НСЇ солі сполуки (І-5) наведені на Фіг. 38 і Фіг. 39. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 38. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає
НСІ сіль сполуки (1-5), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 26120 і температурою початку піка приблизно 25620. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що ефект відповідає плавленню і/або розкладанню. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСіІ сіль сполуки (1-5), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 38.
Типова крива термогравіметричного аналізу форми А наведена на Фіг. 39, на якій виявляється втрата маси приблизно на 0,16 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 1202С. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (1-5), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 39.
Типовий "Н-ЯМР спектр форми А кристалічної форми наведений на Фіг. 40. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСЇ сіль сполуки (1-5), де тверда форма характеризується "Н-ЯМР спектром, що збігається з "Н-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 40.
Типова ізотерма динамічної сорбції парів (0У5) наведена на Фіг. 41. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується ізотермою динамічної сорбції парів (0М5), що збігається з ізотермою динамічної сорбції парів (0У5), наведеною на Фіг. 41. У деяких варіантах здійснення відбувається зміна маси приблизно на 1,8 95 у діапазоні відносної вологості (КН) від 0 95 до 9595. Типові рентгенограми форми А кристалічної форми до і після проведення циклів адсорбція/десорбція наведені на Фіг. 42. В одному варіанті здійснення форма А кристала залишається незмінною у вигляді форми А кристала після проведення циклів адсорбція/десорбція.
У деяких варіантах здійснення форма А кристалічної форми залишається незмінною у вигляді форми А кристалічної форми після впливу тиску величиною 2000 фунтів на квадратний дюйм (13,8 МПа) протягом приблизно 1 хвилини. Типова порошкова рентгенограма форми А після впливу тиску величиною 2000 фунтів на квадратний дюйм (13,8 МПа) протягом приблизно 1 хвилини наведена на Фіг. 43. В одному варіанті здійснення форма А кристалічної форми залишається незмінною у вигляді форми А кристалічної форми після впливу тиску величиною 2000 фунтів на квадратний дюйм (13,8 МПа) протягом приблизно 1 хвилини.
У деяких варіантах здійснення форма А кристалічної форми являє собою безводну форму.
Додаткові властивості форми А кристалічної форми наведені в розділі прикладів. (ії) Форма В
У винаході пропонується форма В кристалічної форми НСІ солі сполуки (1-5).
У деяких варіантах здійснення форму В кристалічної форми одержують шляхом перекристалізації форми А кристалічної форми в Ммеон.
Типова порошкова рентгенограма форми В наведена на Фіг. 44. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 60 3, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 7,11, 7,87, 9,93, 11,48, 13,90, 14,20, 15,71, 20,71, 20,96, 21,36, 23,61, 26,68, 27,69, 27,16, 28,05 і 31,63 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 3 піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 10 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 7,11, 14,20 і 20,71 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 9,93 і 21,36 градусів 29. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 7,11, 7,87, 9,93, 11,48, 13,90, 14,20, 15,71, 20,71, 20,96, 21,36, 23,61, 26,68, 27,69, 27,16, 28,05 і 31,63 градусів 28.
У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 44.
У деяких варіантах здійснення форма В кристалічної форми має вигляд кристалів у формі невпорядкованих паличок. Характерна форма кристалів наведена на Фіг. 45.
Типові термічні характеристики форми В кристалічної форми НСЇІ солі сполуки (1-5) наведені на Фіг. 46 і Фіг. 47. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 46. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає
НСІ сіль сполуки (1-5), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 17420 і температурою початку піка приблизно 1702С, або з температурою піка приблизно 25020. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 1742Об і температурою початку піка приблизно 17020, і з температурою піка приблизно 25020. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що ефект із температурою піка приблизно 17420 відповідає плавленню, і ефект із температурою піка приблизно 250227 відповідає розкладанню. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НС! сіль сполуки (1-5), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 46.
Типова крива термогравіметричного аналізу форми В наведена на Фіг. 47, на якій виявляється втрата маси приблизно на 7,60 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 12520. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (1-5), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на фіг. 47. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що втрата маси відповідає втраті маси води і/або розчинника.
Типовий "Н-ЯМР спектр форми В кристалічної форми наведений на Фіг. 48. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується "Н-ЯМР спектром, що збігається з "Н-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 48.
У деяких варіантах здійснення форма В кристалічної форми являє собою гідрат НСІ солі сполуки (І-5).
У деяких варіантах здійснення форма В кристалічної форми характеризується порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 49, після збереження в умовах навколишнього середовища.
В одному варіанті здійснення форма В кристалічної форми перетворюється у форму А кристалічної форми після збереження в умовах навколишнього середовища.
Додаткові властивості форми В кристалічної форми наведені в розділі прикладів. (ії) Форма С
У винаході пропонується форма С кристалічної форми НСІ солі сполуки (1-5).
У деяких варіантах здійснення форму С кристалічної форми одержують шляхом перекристалізації НСІ солі сполуки (1-5) у ОМ5О/н-ВиОН, ОМ5ЗО/МТВЕ або ОМ5О/ВиОАС.
Типова порошкова рентгенограма форми С наведена на Фіг. 50. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (1-5), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 60 3, 4, 5, 6, 7, 8, або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 6,55, 7,65, 9,09,
13,14, 13,37, 19,62, 19,80, 22,40 і 23,32 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 3з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 3 піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 6,55, 13,14 і 13,37 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 9,09, 19,62 і 19,80 градусів 29. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 6,55, 7,65, 9,09, 13,14, 13,37, 19,62, 19,80, 22,40 і 23,32 градусів 26.
У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НОСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 50.
У деяких варіантах здійснення форма С кристалічної форми має неправильну форму кристалів. Характерна форма кристалів наведена на Фіг. 51.
Типові термічні характеристики форми С кристалічної форми НСЇ солі сполуки (І-5) наведені на Фіг. 52 і Фіг. 53. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 52. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає
НСІ сіль сполуки (1-5), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 14220, з температурою піка приблизно 1472Об, і з температурою початку піка приблизно 2522О0. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (1-5), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 14220, з температурою піка приблизно 1472С, і з температурою початку піка приблизно 252260. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що ефект із температурою початку піка приблизно 252202 відповідає плавленню і/або розкладанню. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 52.
Типова крива термогравіметричного аналізу форми С наведена на Фіг. 53, що виявляє втрату маси на 1,55 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 30 до приблизно 8020, і втрату маси на 15,14 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 80 до приблизно 17520. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСЇІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на фіг. 53. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що втрата маси відповідає втраті води і/або розчинника.
У деяких варіантах здійснення форма С кристалічної форми характеризується порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 54, після нагрівання до 1652С. В одному варіанті здійснення форма С кристалічної форми перетворюється у форму А кристалічну форму після нагрівання при 16526.
Типовий "Н-ЯМР спектр форми С кристалічної форми наведений на Фіг. 55. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСЇ сіль сполуки (1-5), де тверда форма характеризується "Н-ЯМР спектром, що збігається з "Н-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 55.
У деяких варіантах здійснення форма С кристалічної форми являє собою ЮОМ5О сольват
НСЇ солі сполуки (1-5).
У деяких варіантах здійснення форма С кристалічної форми перетворюється у форму А кристалічну форму при впливі умов з високою вологістю, наприклад, вище, ніж 7095 ВН, наприклад, у приладі для вимірюванню динамічної сорбції парів (0М5). Типові порошкові рентгенограми форми С кристалічної форми до і після впливу умов з високою вологістю в приладі для вимірюванню динамічної сороції парів (0У5) наведені на Фіг. 56.
Додаткові властивості форми С кристалічної форми приведені в розділі прикладів. (м) Форма О
У винаході пропонується форма О кристалічної форми НСІ солі сполуки (1-5).
У деяких варіантах здійснення форму О кристалічної форми шляхом приведення в рівновагу форми А у суміші МеСМ/вода (95:5).
Типова порошкова рентгенограма форми О наведена на Фіг. 57. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 60 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 6,82, 8,07, 9,56, 12,23, 13,52, 14,16, 14,82, 15,71, 18,61, 18,85, 20,27, 21,65, 22,06, 25,00, 25,9, 27,93 ії 28,62 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 3з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 10 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 15 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НОСІ сіль сполуки (1-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 13,52, 14,16 і 25,00 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 6,82, 8,07 і 15,71 градусів 29. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 6,82, 8,07, 9,56, 12,23, 13,52, 14,16, 14,82, 15,71, 18,61, 18,85, 20,27, 21,65, 22,06, 25,00, 25,99, 27,93 і 28,62 градусів 28.
У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НОСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 57.
У деяких варіантах здійснення форма ЮО кристалічної форми має неправильну форму кристалів. Характерна форма кристалів наведена на Фіг. 58.
Типові термічні характеристики форми О кристалічної форми НСІ солі сполуки (І-5) наведені на Фіг. 59 і Фіг. 60. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 59. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає
НОСІ сіль сполуки (1-5), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 602С, з температурою піка приблизно 1692С, або з температурою піка приблизно 25220. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (1-5), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 602С, з температурою піка приблизно 1692, і з температурою піка приблизно 252 76.
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що тепловий ефект із температурою піка приблизно 602С відповідає втраті води і/або розчинника, тепловий ефект із температурою піка приблизно 16920; відповідає плавленню, і тепловий ефект із температурою піка приблизно 2522С відповідає розкладанню. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НС! сіль сполуки (1-5), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 59.
Типова крива термогравіметричного аналізу форми О наведена на Фіг. 60, на якій виявляється втрата маси приблизно на 9,19 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 12520. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (1-5), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на фіг. 60. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що, втрата маси відповідає втраті води і/або розчинника.
Типовий "Н-ЯМР спектр форми О кристалічної форми наведений на Фіг. 61. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСЇ сіль сполуки (1-5), де тверда форма характеризується "Н-ЯМР спектром, що збігається з "Н-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 61.
Типова ізотерма динамічної сорбції парів (0У5) наведена на Фіг. 62. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується ізотермою динамічної сорбції парів (0М5), що збігається з ізотермою динамічної сорбції парів (0У5), наведеною на Фіг. 62. У деяких варіантах здійснення відбувається зміна маси під час абсорбції приблизно на 11 95 відносно маси сухого зразка в діапазоні відносної вологості (КН) від 50 95 до 80 95 і зміна маси приблизно на 12 95 у діапазоні відносної вологості 80-90 95. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що зміна маси в діапазоні відносної вологості 80-90 95 відповідає трансформації твердої форми.
Типові порошкові рентгенограми форми О кристалічної форми до і після проведення циклів адсорбція/десорбція наведені на Фіг. 63. В одному варіанті здійснення форма О кристалічної форми перетворюється у форму б кристалічної форми після проведення циклів 60 адсорбція/десорбція.
У деяких варіантах здійснення форма О кристалічної форми являє собою гідрат НСІ солі сполуки (І-5).
Додаткові властивості форми О кристалічної форми наводяться в розділі прикладів. (м) Форма Е
У винаході пропонується форма Е кристалічної форми НСІ солі сполуки (1-5).
У деяких варіантах здійснення форму Е кристалічної форми одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (І-5), НСІ, води й ацетонітрил при приблизно 4520; з наступним охолодженням. У деяких варіантах здійснення форму Е кристалічної форми одержують способом, що включає стадії: (1) нагрівання суміші сполуки (1-5), ацетонітрилу і води при приблизно 4520; (2) додавання НСІ до суміші; (3) охолодження суміші до приблизно кімнатної температури з метою осадження; (4) повторного нагрівання суміші до приблизно 4520; і (4) охолодження суміші до приблизно кімнатної температури. У конкретних варіантах здійснення форму Е кристалічної форми виділяють шляхом фільтрації.
Типова порошкова рентгенограма форми Е наведена на Фіг. 64. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 8,48, 9,82, 13,27, 13,64, 16,05, 17,06, 17,73, 21,96, 25,71, 26,15 і 28,03 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 9 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 9,82, 17,06 і 17,73 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 16,05, 25,71 і 26,15 градусів 29. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 8,48, 9,82, 13,27, 13,64, 16,05, 17,06, 17,73, 21,96, 25,71, 26,15 і 28,03 градусів 29.
У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НС сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 64.
У деяких варіантах здійснення форма Е кристалічної форми має неправильну форму кристалів. Характерна форма кристалів наведена на Фіг. 65.
Типові термічні характеристики форми Е кристалічної форми НСЇІ солі сполуки (1-5) наведені на Фіг. 66 і Фіг. 67. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 66. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає
НСІ сіль сполуки (1-5), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 11120, з температурою піка приблизно 18520, або з температурою піка приблизно 25020. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСЇІ сіль сполуки (І-5), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 11120, з температурою піка приблизно 1852С, і з температурою піка приблизно 25026. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що ефект із температурою піка приблизно 250207 відповідає плавленню і/або розкладанню. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСЇ сіль сполуки (1-5), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 66.
Типова крива термогравіметричного аналізу форми Е наведена на Фіг. 67, на якій виявляється втрата маси приблизно на 4,49 95 при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 12026.
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення втрата маси відповідає результатам титрування води по Фішеру, згідно з яким вміст води складає 4,2 мас. 95. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 67.
Типовий "Н-ЯМР спектр форми Е кристалічної форми наведений на Фіг. 68. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСЇ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується "Н-ЯМР спектром, що збігається з "Н-ЯМР спектром, 60 наведеним на Фіг. 68.
Типова ізотерма динамічної сорбції парів (0У5) наведена на Фіг. 69. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується ізотермою динамічної сорбції парів (0М5), що збігається з ізотермою динамічної сорбції парів (0У5), наведеною на Фіг. 69. У деяких варіантах здійснення відбувається зміна маси приблизно на 14 95 відносно маси сухого зразка в діапазоні відносної вологості (КН) від 50 95 до 80 95. У деяких варіантах здійснення зміна маси спостерігається під час абсорбції в діапазоні відносної вологості 80-90 95. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що зміна маси в діапазоні відносної вологості 80-90 95 відповідає трансформації твердої форми.
Типові порошкові рентгенограми форми Е кристалічної форми до і після проведення циклів адсорбція/десорбція наведені на Фіг. 70. В одному варіанті здійснення форма Е кристалічної форми перетворюється у форму б кристалічної форми після проведення циклів адсорбція/десорбція.
У деяких варіантах здійснення форма Е кристалічної форми перетворюється у форму А у суспензії ізопропілового спирту (ІРА). У деяких варіантах здійснення форма Е кристалічної форми перетворюється у форму Е у сумішах ІРА/вода.
Типова порошкова рентгенограма форми Е кристалічної форми після нагрівання до 12020 представлена на Фіг. 71. В одному варіанті здійснення форма ЄЕ кристалічної форми залишається незмінною у вигляді форми Е кристалічної форми після нагрівання до 12020.
Типова порошкова рентгенограма форми Е після нагрівання до 1902С представлена на Фіг. 72.
В одному варіанті здійснення форма Е кристалічної форми перетворюється в аморфну форму після нагрівання до 19020.
У деяких варіантах здійснення форма Е кристалічної форми являє собою гідрат.
Додаткові властивості форми Е кристалічної форми наводяться в розділі прикладів. (м) Форма ЕЕ
У винаході пропонується форма Е кристалічної форми НОСІ солі сполуки (1-5).
У деяких варіантах здійснення форму Е кристалічної форми одержують шляхом нагрівання суміші сполуки (1-5), НСІ, води і 2-пропанолу при температурі близько 4020 з наступним охолодженням і кристалізацією. У деяких варіантах здійснення кристалізацію ініціюють шляхом додавання 2-пропанолу. У конкретних варіантах здійснення форму Е кристалічної форми виділяють шляхом фільтрації. У деяких варіантах здійснення форму Е кристалічної форми одержують шляхом суспендування форми Е у суміші ІРА/вода.
Типова порошкова рентгенограма форми Е наведена на Фіг. 73. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 7,10, 13,71, 14,22, 14,94, 16,35, 19,56, 20,87, 27,55, 28,36, 30,10 і 34,81 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 9 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (1-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 13,71, 14,22 і 20,87 градусів 28, У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 7,10, 16,35 і 28,36 градусів 26, В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 7,10, 13,71, 14,22, 14,94, 16,35, 19,56, 20,87, 27,55, 28,36, 30,10 їі 34,81 градусів 29.
У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НОСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 73.
У деяких варіантах здійснення форма Е кристалічної форми має вигляд кристалів у формі невпорядкованих паличок. Характерна форма кристалів представлена на Фіг. 74.
Типові термічні характеристики форми Е кристалічної форми НСЇІ солі сполуки (І-5) наведені на Фіг. 75 і Фіг. 76. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 75. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає
НСІ сіль сполуки (1-5), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 8320 і температурою початку піка приблизно 632О0, з температурою піка приблизно 21720 і температурою початку піка 60 приблизно 20420, або з температурою піка приблизно 25020. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСЇІ сіль сполуки (І-5), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 8320 і температурою початку піка приблизно 6320, з температурою піка приблизно 21726 і температурою початку піка приблизно 20420, і з температурою піка приблизно 250260. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НС сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 75.
Типова крива термогравіметричного аналізу форми Е наведена на Фіг. 7/6, що виявляє втрату маси на 5,00 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 30 до приблизно 110260. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення втрата маси відповідає результатам титрування води по Фішеру, згідно з яким вміст води складає 5,3 мас. 95. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (1-5), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 76.
Типовий "Н-ЯМР спектр форми ЕЕ кристалічної форми представлений на Фіг. 77. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується "Н-ЯМР спектром, що збігається з "Н-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 77.
Типова ізотерма динамічної сорбції парів (0У5) наведена на Фіг. 78. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується ізотермою динамічної сорбції парів (0М5), що збігається з ізотермою динамічної сорбції парів (0У5), наведеною на Фіг. 78. У деяких варіантах здійснення відбувається зміна маси приблизно на 6,3 95 відносно маси сухого зразка в діапазоні відносної вологості від 0 95 до 90 95. У деяких варіантах здійснення способом динамічної сорбції парів (0М5) було визначено, що вміст води стабілізується в інтервалі від 5,2 до 6,3 мас. 95 у діапазоні відносної вологості від 10 до 90 95, що у конкретних варіантах здійснення відповідає приблизно 1,5-1,9 еквівалентам води.
Типові порошкові рентгенограми форми Е кристалічної форми до і після проведення циклів адсорбція/десорбція наведені на Фіг. 79. В одному варіанті здійснення форма Е кристалічної форми залишається незмінною у вигляді форми Е кристалічної форми після проведення циклів адсорбція/десорбція.
У деяких варіантах здійснення форма Е кристалічної форми перетворюється у форму А при суспендуванні в ізопропіловому спирті (ІРА).
Типова порошкова рентгенограма форми Е кристалічної форми після нагрівання до 12020 представлена на Фіг. 80. Типова крива термогравіметричного аналізу (ТГА) форми Е кристалічної форми після нагрівання до 12020 представлена на Фіг. 81. В одному варіанті здійснення форма Б кристалічної форми залишається незмінною у вигляді форми ЕЕ кристалічної форми після нагрівання до 120260.
У деяких варіантах здійснення форма Е кристалічної форми являє собою гідрат. У деяких варіантах здійснення форма Е кристалічної форми являє собою полуторний гідрат.
Додаткові властивості форми Е кристалічної форми наводяться в розділі прикладів. (мі) Форма О
У винаході пропонується форма С кристалічної форми НСЇІ солі сполуки (1-5).
У деяких варіантах здійснення форму (З кристалічної форми одержують шляхом перекристалізації форми А у суміші МЕОН/МТВЕ.
Типова порошкова рентгенограма форми С наведена на Фіг. 82. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 6,85, 7,81, 9,56, 11,59, 13,69, 16,30, 19,05, 20,20, 20,60, 23,25, 23,57, 25,26, 26,81, 26,99, 27,51 і 31,57 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 3 піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 3 піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 10 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 6,85, 20,20 і 60 20,60 градусів 26. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 9,56, 13,69, 19,05 і 23,57 градусів 298. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 6,85, 7,81, 9,56, 11,59, 13,69, 16,30, 19,05, 20,20, 20,60, 23,25, 23,57, 25,26, 26,81, 26,99, 27,51 і 31,57 градусів 28.
У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НОСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 82.
Типові термічні характеристики форми С кристалічної форми НСІ солі сполуки (І-5) наведені на Фіг. 83 і Фіг. 84. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 83. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає
НОСІЇ сіль сполуки (1-5), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 19920 і температурою початку піка приблизно 18520, або з температурою піка приблизно 24820 і температурою початку піка приблизно 22220. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає Неї сіль сполуки (І-5), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 19920 і температурою початку піка приблизно 18520, і з температурою піка приблизно 24820 і температурою початку піка приблизно 22220. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НС! сіль сполуки (1-5), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на
Фіг. 83.
Типова крива термогравіметричного аналізу форми С наведена на Фіг. 84, на якій виявляється втрата маси приблизно на 1,92 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 30 до приблизно 1102С, і втрату маси приблизно на 12,27 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 110 до приблизно 21020. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення втрата маси приблизно на 1,92 95 відповідає втраті води і/або розчинника, і втрата маси на 12,27 965 відповідає десольватації. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСЇІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою
ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 84.
Типовий "Н-ЯМР спектр форми С кристалічної форми представлений на Фіг. 85. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НС сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується "Н-ЯМР спектром, що збігається з "Н-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 85.
У деяких варіантах здійснення форма С кристалічної форми являє собою сольват. У деяких варіантах здійснення форма С кристалічної форми являє собою МТВЕ сольват. У конкретних варіантах здійснення сольват містить близько 0,5 еквівалентів МТВЕ на 1 еквівалент сполуки (І1-
З).
Додаткові властивості форми С кристалічної форми наводяться в розділі прикладів. (мії) Форма Н
У винаході пропонується форма Н кристалічної форми НСІ солі сполуки (1-5).
У деяких варіантах здійснення форму Н кристалічної форми одержують шляхом перекристалізації форми А у суміші МеОН/голуол.
Типова порошкова рентгенограма форми Н наведена на Фіг. 86. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 6,83, 9,47, 13,63, 16,13, 20,19, 20,58, 25,08, 26,99 і 27,55 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 3з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 6,83, 20,19 і 20,58 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 9,47 і 13,63 градусів 28. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 6,83, 9,47, 13,63, 16,13, 20,19, 20,58, 25,08, 26,99 і 27,55 градусів 28.
У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НОСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 86.
Зо
Типові термічні характеристики форми Н кристалічної форми НОСІЇ солі сполуки (І-5) наведені на Фіг. 87 і Фіг. 88. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 87. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає
НСІ сіль сполуки (1-5), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 18720, або з температурою піка приблизно 25520. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСЇІ сіль сполуки (1-5), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 18720 і з температурою піка приблизно 25520. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НеСіІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на
Фіг. 87.
Типова крива термогравіметричного аналізу форми Н наведена на Фіг. 88, на якій виявляється втрата маси приблизно на 0,33 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 802С, і втрату маси приблизно на 15,30 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 80 до приблизно 20020. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що втрата маси на 15,30 95 відповідає десольватації. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (1-5), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 88.
Типовий "Н-ЯМР спектр форми Н кристалічної форми представлений на Фіг. 89. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується "Н-ЯМР спектром, що збігається з "Н-ЯМР спектром, наведеним на Фіг. 89.
У деяких варіантах здійснення форма Н кристалічної форми являє собою сольват. У деяких варіантах здійснення форма С кристалічної форми являє собою толуольний сольват.
Додаткові властивості форми Н кристалічної форми наводяться в розділі прикладів. (їх) Форма
У винаході пропонується форма І кристалічної форми НСІ солі сполуки (1-5).
У деяких варіантах здійснення форму ! кристалічної форми одержують шляхом перекристалізації форми А у ОМ5О/Месм або ОМ5О/ацетон.
Типова порошкова рентгенограма форми І наведена на Фіг. 90. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (1-5), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2,
З, 4, 5 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 13,29, 13,51, 13,95, 23,39, 24,10 ії 24,30 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 3 піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НОСІ сіль сполуки (1-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 13,95, 23,39 і 24,10 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 13,51 і 24,30 градусів 29. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 13,29, 13,51, 13,95, 23,39, 24,10 і 24,30 градусів 29.
У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 90.
У деяких варіантах здійснення форма І кристалічної форми після промивання за допомогою
МеоАс характеризується порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 91. В одному варіанті здійснення форма | кристала перетворюється у форму А кристала після промивання за допомогою МеоАс.
У деяких варіантах здійснення форма І кристалічної форми являє собою сольват.
Додаткові властивості форми І кристалічної форми наводяться в розділі прикладів. (х) Форма У
У винаході пропонується форма У) кристалічної форми НСІ солі сполуки (1-5).
У деяких варіантах здійснення форму У кристалічної форми одержують шляхом перекристалізації форми А у ОМ5О/ТНЕ.
Типова порошкова рентгенограма форми у наведена на Фіг. 92. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), 60 характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2,
3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 4,86, 6,66, 7,08, 8,22, 9,65, 9,82, 11,70, 13,26, 13,48, 15,11, 16,39, 18,12, 20,06, 20,39, 20,51, 21,20, 22,15, 22,72, 23,45 і 24,15 градусів 26. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 10 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 15 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 4,86, 13,48 і 20,06 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 20,39, 22,15 і 23,45 градусів 29. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 4,86, 6,66, 7,08, 8,22, 9,65, 9,82, 11,70, 13,26, 13,48, 15,11, 16,39, 18,12, 20,06, 20,39, 20,51, 21,20, 22,15, 22,72, 23,45 і 24,15 градусів 29.
У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НОСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 92.
Типові термічні характеристики форми .) кристалічної форми НСІ солі сполуки (1-5) наведені на Фіг. 93 і Фіг. 94. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 93. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає
НСІ сіль сполуки (1-5), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 7020, з температурою піка приблизно 1062О, з температурою піка приблизно 1272С, або з температурою початку піка приблизно 25120. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає Неї сіль сполуки (І-5), що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 7020, з температурою піка приблизно 1062О0, з температурою піка приблизно 1272Об, і з температурою початку піка приблизно 25120. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НС! сіль сполуки (1-5), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на
Фіг. 93.
Типова крива термогравіметричного аналізу форми У наведена на Фіг. 94, на якій виявляється втрата маси приблизно на 4,73 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 802С, втрата маси на приблизно 7,59 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 80 до приблизно 12020, і втрата маси на приблизно 10,21 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 120 до приблизно 20020. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що втрата маси приблизно на 4,73 95 відповідає втраті води і/або розчинника, втрата маси приблизно на 7,59 95 і втрата маси приблизно на 10,21 95 відповідають десольватації. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 94.
У деяких варіантах здійснення форма У кристалічної форми являє собою сольват.
Додаткові властивості форми У кристалічної форми наводяться в розділі прикладів. (хі) Форма К
У винаході пропонується форма К кристалічної форми НСІ солі сполуки (1-5).
У деяких варіантах здійснення форму К кристалічної форми одержують шляхом сушіння форми Е при відносній вологості близько 0 95. В одному варіанті здійснення сушіння форми Е проводять у камері, що містить драйєрит (безводний сульфат кальцію), протягом приблизно 16 годин.
Типова порошкова рентгенограма форми К наведена на Фіг. 95. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2,
З, 4, 5, 6, 7 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 7,09, 9,35, 14,03, 14,22, 14,76, 15,91, 19,17 ї 21,60 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 3з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 3 піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма 60 характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 7,09, 14,03 і 14,22 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 9,35 і 21,60 градусів 29. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 7,09, 9,35, 14,03, 14,22, 14,76, 15,91, 19,17 і 21,60 градусів 26.
У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль сполуки (І-5), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, наведеною на Фіг. 95.
Типова порошкова рентгенограма форми К після впливу на неї умов навколишнього середовища наведена на Фіг. 96. В одному варіанті здійснення форма К кристала перетворюється у форму Е кристала після впливу на неї умов навколишнього середовища.
Додаткові властивості форми К кристалічної форми наводяться в розділі прикладів. (хі) Взаємоперетворення НСІ форм
Взаємоперетворення форм А-К зображені на діаграмі нижче.
С, (003
А
ІРА БУ ' рм5ох : перекристалізація
МеОонНА перекристалізація оо ІРА
В.Н) -- -ТтшШ -т» А --- 5-1
ІРА, БУ5 МесСМувода
ІВ
ТВА, ІРА/вода
Е вода або МеОАс ру руб 1ІРА/вода г
Умови навколишнього ше ш
Кк . 5.3 Солі і тверді форми рацемічної сполуки (І) і їх синтез
Пропонуються солі рацемічної сполуки (І). У деяких варіантах здійснення рацемічна сполука (І) являє собою сіль Н-Х, де Х являє собою БЕ, СІ, Вг, І, К5Оз або КСО», де Е являє собою алкіл, арил, заміщений алкіл або заміщений арил. У деяких варіантах здійснення сіль являє собою сіль хлористоводневої кислоти. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що кислоти зв'язані з азотом, що має властивості основи, на морфоліновому кільці рацемічної сполуки (1).
Крім того, пропонуються тверді форми рацемічної сполуки (І) і солей рацемічної сполуки (1).
У деяких варіантах здійснення тверда форма являє собою безводну форму, гідрат або сольват.
У деяких варіантах здійснення сольват являє собою метанольний сольват. () Безводна форма вільної основи
У винаході пропонується безводна форма рацемічної сполуки (ІМ. У деяких варіантах здійснення безводну форму одержують шляхом нагрівання суміші рацемічної сполуки (Її) і ацетонітрилу. У деяких варіантах здійснення безводну форму одержують шляхом нагрівання суміші рацемічної сполуки (І) і ацетонітрилу до приблизно 4020 і потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури. У деяких варіантах здійснення безводну форму одержують шляхом нагрівання суміші рацемічної сполуки (І) ії ацетонітрилу до приблизно 402, потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури і виділення безводної форми шляхом фільтрації.
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення безводна форма має наступну формулу: оо
МН
М (в) м7 у
Со
Типова порошкова рентгенограма безводної форми рацемічної сполуки (І) наведена на фіг. 97.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає рацемічну сполуку (І), характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 4,95, 7,11, 8,96, 9,97, 12,67, 14,30, 14,83, 16,20, 19,26, 20,09, 20,61, 21,81, 22,82, 23,21, 23,58, 24,37, 26,57, 27,09 і 32,16 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 10 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 15 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає рацемічну сполуку (І), що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 4,95, 8,96 і 14,83 градусів 28. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 12,67, 14,30, 20,09 і 26,57 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма включає піки при 4,95, 7,11, 8,96, 9,97, 12,67, 14,30, 14,83, 16,20, 19,26, 20,09, 20,61, 21,81, 22,82, 23,21, 23,58, 24,37, 26,57, 27,09 і 32,16 градусів 29.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає рацемічну сполуку (І), де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 97.
Типові термічні характеристики безводної форми наведені на Фіг. 984А і Фіг. 988. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 98А. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає рацемічну сполуку (І), що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 21720 і температурою початку піка приблизно 21620. У конкретних варіантах здійснення ефект відповідає плавленню. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає рацемічну сполуку (І), де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 984А.
Типова крива термогравіметричного аналізу безводної форми наведена на фіг. 988, на якій не виявляється істотної зміни сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 20020. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає рацемічну сполуку (І), де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на Фіг. 988. (і) Гідрат вільної основи
У винаході пропонується гідрат рацемічної сполуки (І). У деяких варіантах здійснення гідрат одержують шляхом нагрівання суміші рацемічної сполуки (І), ацетонітрилу і води. У деяких варіантах здійснення гідрат одержують шляхом нагрівання суміші рацемічної сполуки (1), ацетонітрилу і води до приблизно 4020 і потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури. У деяких варіантах здійснення гідрат одержують шляхом нагрівання суміші рацемічної сполуки (І), ацетонітрилу і води до приблизно 4020, потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури і виділення гідрату шляхом фільтрації. У деяких варіантах здійснення об'ємне відношення ацетонітрилу до води, використовуване при приготуванні гідрату, складає приблизно 1:1. У деяких варіантах здійснення гідрат має мольне відношення рацемічної сполуки (І) до води приблизно від 2:1 до 1:2. У деяких варіантах здійснення гідрат має мольне відношення рацемічної сполуки (І) до води приблизно 1:1.
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення гідрат має наступну формулу: (0)
МН
М (в) (о) м7у
Со
Типова порошкова рентгенограма гідрату рацемічної сполуки (І) наведена на Фіг. 99.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає рацемічну сполуку (І) ї воду, характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 8,34, 8,95, 11,79, 12,88, 14,01, 16,02, 17,01, 17,28, 18,00, 20,46, 23,05, 24,37, 25,71, 26,21, 26,38 і 27,37 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 3з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 3 піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 10 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає рацемічну сполуку (І) і воду, що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 14,01, 17,28 і 26,21 градусів 28. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 8,34, 11,79 і 17,01 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма включає піки при 8,34, 8,95, 11,79, 12,88, 14,01, 16,02, 17,01, 17,28, 18,00, 20,46, 23,05, 24,37, 25,71, 26,21, 26,38 і 27,37 градусів 29.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає рацемічну сполуку (І) і воду, де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 99.
Типові термічні характеристики гідрату наведені на Фіг. 100А і Фіг. 1008. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 100А. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає рацемічну сполуку (І) і воду, що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 942О0, з температурою піка приблизно 1372С і температурою початку піка приблизно 12820, з температурою піка приблизно 15720 і температурою початку піка приблизно 14920, або з температурою піка приблизно 21820 і температурою початку піка приблизно 21520. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає рацемічну сполуку (І) і воду, що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 9420, з температурою піка приблизно 13720 і температурою початку піка приблизно 12820, з температурою піка приблизно 1572С і температурою початку піка приблизно 14990, їі з температурою піка приблизно 218200 і температурою початку піка приблизно 21520. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що ефект із температурою піка приблизно 94207 відповідає плавленню, ефект із температурою початку піка приблизно 14920 відповідає перекристалізації, і ефект із температурою початку піка приблизно 215260 відповідає плавленню. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає рацемічну сполуку (І) ії воду, де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на
Фіг. ТО0А.
Типова крива термогравіметричного аналізу гідрату наведена на Фіг. 100В, на якій виявляється втрата маси приблизно на 4,90 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 125200. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає рацемічну сполуку (І) і воду, де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на фіг. 1008. (ії) Гідрати гідрохлоридів
У винаході пропонується гідрат гідрохлоридної солі рацемічної сполуки (І). У винаході пропонується тверда форма, що включає гідрохлоридну сіль рацемічної сполуки (І) ї воду. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші гідрохлоридної солі рацемічної сполуки (І), ізопропанолу і води. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші гідрохлоридної солі рацемічної сполуки (І), ізопропанолу і води до приблизно 502О і потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші гідрохлоридної солі рацемічної сполуки (І), ізопропанолу і води до приблизно 5020, потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури і виділення твердої форми шляхом фільтрації. У деяких варіантах здійснення об'ємне відношення ізопропанолу до води, використовуване при приготуванні твердої форми, складає приблизно 4:1. У деяких варіантах здійснення тверда форма має мольне відношення рацемічної сполуки (І) до НСІ приблизно від 21 до 1:2. У деяких варіантах здійснення тверда форма має мольне відношення рацемічної сполуки (І) до НСІ приблизно 1:1. У деяких варіантах здійснення тверда форма має мольне відношення рацемічної сполуки (І) до води приблизно від 2:11 до 1:2. У деяких варіантах здійснення тверда форма має мольне відношення рацемічної сполуки (І) до води приблизно 1:1.
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення гідрат гідрохлоридної солі має наступну формулу: оо
МН
М (в) (о)
СГ о І
Типова порошкова рентгенограма гідрату НСІ солі рацемічної сполуки (І) наведена на Фіг. 101.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НОСІ сіль рацемічної сполуки (І) ії воду, характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 5,17, 7,17, 9,84, 13,88, 14,30, 15,36, 16,42, 19,82, 20,48, 21,22, 25,74 і 26,95 градусів 29. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою
З з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків.
У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 10 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль рацемічної сполуки (І) і воду, що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 13,88, 14,30 і 15,36 градусів 298. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 9,84, 16,42 і 19,82 градусів 29. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 5,17, 7,17, 9,84, 13,88, 14,30, 15,36, 16,42, 19,82, 20,48, 21,22, 25,74 і 26,95 градусів 28.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НОСІ сіль рацемічної сполуки (І) і воду, де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на Фіг. 101.
Типові термічні характеристики гідрату наведені на Фіг. 102А і Фіг. 102В. Типова термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) наведена на Фіг. 102А. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НОСІ сіль рацемічної сполуки (І) і воду, що виявляє тепловий ефект, характеризований диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 12220 або з температурою піка приблизно 25520 і температурою початку піка приблизно 25220. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСЇІ сіль рацемічної сполуки (І) і воду, що виявляє теплові ефекти, характеризовані диференційною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 12220 і з температурою піка приблизно 25520 і температурою початку піка приблизно 252260. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що ефект із температурою початку піка приблизно 25220 відповідає плавленню/розкладанню. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСЇІ сіль рацемічної сполуки (І) і воду, де тверда форма характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що збігається з термограмою ДСК, наведеною на Фіг. 102А.
Типова крива термогравіметричного аналізу гідрату НСІ солі рацемічної сполуки (І) наведена на Фіг. 102В, на якій виявляється втрата маси приблизно на 4,27 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 10020. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль рацемічної сполуки (І) і воду, де тверда форма характеризується термограмою ТГА, що збігається з термограмою ТГА, наведеною на
Фіг. 1028.
Типова ізотерма динамічної сорбції парів (0М5) гідрату НСІ солі рацемічної сполуки (І) наведена на Фіг. 103. У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСЇІ сіль рацемічної сполуки (І) і воду, де тверда форма характеризується ізотермою динамічної сорбції парів (0М5), що збігається з ізотермою динамічної сорбції парів (0ОМ5), наведеною на Фіг. 103. (м) МеОнН сольват гідрохлориду
У винаході пропонується МеоОН сольват гідрохлоридної солі рацемічної сполуки (І). У винаході пропонується тверда форма, що включає гідрохлоридну сіль рацемічної сполуки (Її) і
Меон. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші гідрохлоридної солі рацемічної сполуки (І) ії метанолу. У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші гідрохлоридної солі рацемічної сполуки (Її) і метанолу до приблизно 5020, і потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури.
У деяких варіантах здійснення тверду форму одержують шляхом нагрівання суміші гідрохлоридної солі рацемічної сполуки (І) і метанолу до приблизно 5020, потім охолодження суміші до приблизно кімнатної температури і виділення твердої форми шляхом фільтрації. У деяких варіантах здійснення метанол, використовуваний при приготуванні твердої форми, попередньо осушують на 3-А молекулярних ситах. У деяких варіантах здійснення тверда форма має мольне відношення рацемічної сполуки (І) до НСІ приблизно від 2:1 до 1:2. У деяких варіантах здійснення тверда форма має мольне відношення рацемічної сполуки (І) до НОСІ приблизно 1:1. У деяких варіантах здійснення тверда форма має мольне відношення рацемічної сполуки (І) до метанолу від приблизно 2:1 до 1:2. У деяких варіантах здійснення тверда форма має мольне відношення рацемічної сполуки (І) до метанолу приблизно 121.
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що у деяких варіантах здійснення метанольний сольват гідрохлоридної солі має наступну формулу: оо
МН
М і) (о) снзНн
СГ о І
Типова порошкова рентгенограма Меон сольвату НСІ солі рацемічної сполуки (І) наведена на Фіг. 104.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль рацемічної сполуки (І) і метанол, характеризована піками порошкової рентгенівської дифракції, розташованими в положенні 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 або в усіх з наступних або приблизно наступних положеннях: 7,73, 10,45, 12,38, 14,54, 15,06, 16,18, 18,95, 20,00, 21,26, 21,97, 22,24, 22,30, 22,61, 24,17, 26,10, 26,86 і 30,13 градусів 28. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 3 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 5 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 7 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 10 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою 13 з піків. У деяких варіантах здійснення тверда форма характеризується за допомогою всіх піків.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НСІ сіль рацемічної сполуки (І) і метанол, що має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 12,38, 14,54 і 26,10 градусів 29. У конкретних варіантах здійснення тверда форма додатково включає піки при приблизно 15,06, 20,00 і 26,86 градусів 29. В одному варіанті здійснення тверда форма включає піки при приблизно 7,73, 10,45, 12,38, 14,54, 15,06, 16,18, 18,95, 20,00, 21,26, 21,97, 22,24, 22,30, 22,61, 24,17, 26,10, 26,86 і 30,13 градусів 29.
У деяких варіантах здійснення у винаході пропонується тверда форма, що включає НОСІ сіль рацемічної сполуки (І) і метанол, де тверда форма характеризується порошковою рентгенограмою, що збігається з порошковою рентгенограмою, представленою на фіг. 104.
В одному варіанті здійснення МеонН сольват НСІ солі рацемічної сполуки (І) перетворюється в гідрат НСІ солі рацемічної сполуки (І) при впливі вологості навколишнього середовища. 5.4 Способи лікування, попередження і ведення лікування
Пропонуються способи лікування, попередження і/або ведення лікування різних захворювань або розладів з використанням твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера.
Приклади захворювань або розладів включають, але цим не обмежуючись, рак, розлади, пов'язані з ангіогенезом, біль, включаючи, але цим не обмежуючись, комплексний регіонарний больовий синдром ("СКР5"), макулярну дегенерацію ("МО") і пов'язані з нею симптоми, шкірні захворювання, імунодефіцитні розлади, порушення сну і пов'язані з ним розлади, гемоглобінопатію і пов'язані з нею розлади (наприклад, анемія), ТМЕа-пов'язані розлади й інші різні захворювання і розлади.
Якщо не зазначено інше, то використовувані у винаході терміни "лікувати" і "лікування" стосуються ліквідації або полегшення захворювання або розладу, або одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або розладом. У конкретних варіантах здійснення терміни стосуються зведення до мінімуму розвитку або збільшення захворювання або розладу в результаті введення одного або більше профілактичних або терапевтичних засобів суб'єкту з таким захворюванням або розладом.
Якщо не зазначено інше, то використовуваний у винаході термін "попередження" стосується лікування за допомогою пропонованої винаходом сполуки або її введення, разом з іншою додатковою активною сполукою або без неї, перед початком прояву симптомів, зокрема, пацієнтам, підданим ризику захворювання на рак і/або інші хвороби, описані у винаході. Термін "попередження" включає уповільнення або ослаблення прояву симптому конкретного захворювання. У конкретних варіантах здійснення кандидатами для проведення профілактичного лікування є, зокрема, пацієнти із сімейним анамнезом захворювання. Крім того, потенційними кандидатами для проведення профілактичного лікування є також пацієнти із сімейним анамнезом рецидивів симптомів. У зв'язку з цим, термін "попередження" може взаємозамінно використовуватися з терміном "профілактичне лікування".
Якщо не зазначено інше, то використовувані у винаході терміни "вести лікування" і "ведення лікування" стосуються запобігання або уповільнення розвитку, поширення або збільшення захворювання або розладу, або одного або більше їх симптомів. У конкретних випадках, позитивні ефекти, що суб'єкт одержує від прийому профілактичного або терапевтичного засобу не приводять до лікування захворювання або розладу.
Якщо не зазначено інше, то використовуваний у винаході термін ""ерапевтично ефективна кількість" сполуки означає кількість, достатню для досягнення терапевтичного позитивного результату при лікуванні або веденні лікування захворювання або розладу, або для відстрочки або мінімізування прояву одного або більше симптомів, пов'язаних з захворюванням або 60 розладом. Терапевтично ефективна кількість сполука означає кількість терапевтичного засобу,
окремо взятого або в комбінації з іншими терапевтичними засобами, що забезпечує досягнення позитивного терапевтичного ефекту при лікуванні або веденні лікування захворювання або розладу. Термін "терапевтично ефективна кількість" може містити в собі кількість, що поліпшує терапію в цілому, або полегшує або виключає симптоми перебігу захворювання або розладу, або підсилює терапевтичну ефективність іншого терапевтичного засобу.
Якщо не зазначено інше, то використовуваний у винаході термін "профілактично ефективна кількість" сполуки означає кількість, достатню для уповільнення або полегшення симптому захворювання або для запобігання повторного прояву захворювання. Профілактично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного засобу, окремо взятого або в комбінації з іншими терапевтичними засобами, що забезпечує досягнення позитивного профілактичного ефекту при уповільненні або полегшенні симптому або захворювання при запобіганні повторного прояву захворювання. Термін "профілактично ефективна кількість" може містити в собі кількість, що поліпшує профілактичне лікування в цілому або підсилює профілактичну ефективність іншого терапевтичного засобу.
В одному варіанті здійснення у винаході пропонується спосіб лікування і попередження раку, що включає введення пацієнту твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера.
В іншому варіанті здійснення у винаході пропонується спосіб ведення лікування раку, що включає введення пацієнту твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера.
Крім того, пропонуються способи лікування пацієнтів, що раніше були піддані лікуванню від раку, але є резистентними до стандартних терапій, а також пацієнтів, що раніше не піддавалися лікуванню. Винахід також містить у собі способи лікування пацієнтів поза залежністю від їхнього віку, хоча деякі захворювання або розлади більш характерні для конкретних вікових груп.
Винахід додатково містить у собі способи лікування пацієнтів, що вже були піддані хірургічному втручанню з метою лікування розглянутого захворювання або хворобливого стану, а також пацієнтів, що не були піддані хірургічному втручанню. Оскільки пацієнти, що страждають на рак, мають різні клінічні прояви і різні клінічні результати, лікування, що представляється пацієнту, може мінятися залежно від прогнозу. Досвідчений лікар-клініцист здатний легко визначити без проведення зайвих експериментів специфічні вторинні лікарські засоби, типи хірургічного втручання і типи немедикаментозної стандартної терапії що можуть бути ефективно використані для лікування конкретного пацієнта, що страждає на рак.
Використовуваний у винаході термін "рак" включає, але цим не обмежуючись, солідні пухлини і переносимі кров'ю пухлини. Конкретні приклади раку включають, але цим не обмежуючись, рак шкіри (наприклад, меланому), лімфатичного вузла, молочної залози, шийки матки, матки, шлунково-кишкового тракту, легені, яєчника, передміхурової залози, товстої кишки, прямої кишки, ротової порожнини, мозку, голови і шиї, горла, яєчок, нирки, підшлункової залози, кістки, селезінки, печінки, сечового міхура, гортані, носових проходів і СНІД-асоційовані види раку. Сполуки також застосовують для лікування типів раку крові і кісткового мозку, таких, як множинна мієлома і гострі і хронічні лейкози, наприклад, лімфобластний, мієлогенний, лімфоцитарний і мієлоцитарний лейкози. Пропоновані винаходом сполуки можуть бути використані для лікування, попередження або ведення лікування або первинних, або метастатичних пухлин.
Інші конкретні типи раку включають, але цим не обмежуючись, пухлину на пізній стадії, амілоїдоз, нейробластому, менінгіому, гемангіоперицитому, множинні метастази мозку, мультиформну гліобластоу, гліобластому, гліому стовбура головного мозку, злоякісну гліому стовбура головного мозку з несприятливим прогнозом, злоякісну гліому, повторну злоякісну гліому, анапластичну астроцитому, анапластичну олігодендрогліому, нейроендокринну пухлину, ректальну аденокарциному, колоректальний рак стадії С і О по класифікації Дьюкса, нерезектабельну колоректальну карциному, метастатичну гепатоцелюлярну карциному, саркому Капоші, гострий мієлобластний лейкоз зі зміненим каріотипом, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ), лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, Т-клітинну лімфому шкіри, В-клітинну лімфому шкіри, дифузну В-крупноклітинну лімфому, низькодиференційовану фолікулярну лімфому, метастатичну меланому (локалізовану меланому, включаючи, але цим не обмежуючись, очну меланому), злоякісну мезотеліому, синдром плеврального випоту при злоякісній мезотеліомі, карциноматоз очеревини, серозну папілярну карциному, гінекологічну саркому, саркому м'яких тканин, склеродермію, шкірний васкуліт, лангергансоклітинний гістіоцитоз, лейоміосаркому, прогресуючу осифікуючу фібродисплазію, гормонорезистентний рак передміхурової залози, високого ступеня ризику саркому резектованих м'яких тканин, 60 нерезектабельну гепатоцелюлярну карциному, макроглобулінемію Вальденстрема,
безсимптомну мієлому, уповільнену мієлому, рак фалопієвої труби, андроген-незалежний рак передміхурової залози, андроген-залежний неметастатичний рак передміхурової залози ІМ стадії, рак передміхурової залози, не чутливий до гормональної терапії, рак передміхурової залози, не чутливий до хіміотерапії, папілярну карциному щитовидної залози, фолікулярну карциному щитовидної залози, медулярну карциному щитовидної залози і лейоміому. У конкретному варіанті здійснення рак є метастатичним. В іншому варіанті здійснення рак є рефрактерним або резистентним до хіміотерапії або опромінення.
У конкретних варіантах здійснення рак являє собою переносиму потоком крові пухлину. У конкретних варіантах здійснення переносима потоком крові пухлина є метастатично... У конкретних варіантах здійснення переносима потоком крові пухлина є резистентною до впливу лікарських засобів. У конкретних варіантах здійснення рак являє собою мієлому, лейкоз або лімфому.
В одному варіанті здійснення пропонуються способи лікування, попередження або ведення лікування різних форм лейкозів, таких, як хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлогенний лейкоз і гострий мієлобластний лейкоз, зокрема лейкози, що є рецидивними, рефрактерними або резистентними, описані в патентному документі Ш.5. рибріїсайоп опо. 2006/0030594, опублікованому 9 лютого 2006 року, зміст якого наводиться в даному винаході шляхом посилання на нього. В одному варіанті здійснення рак являє собою гострий мієлогенний лейкоз або гострий мієлоїдний лейкоз. В іншому варіанті здійснення пропонуються способи лікування, попередження або ведення лікування мієлоїдних проліферативних захворювань або мієлоїдного диспластичного синдрому за допомогою твердої форми сполуки (І), солі сполуки (1), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера.
Термін "лейкоз" стосується злоякісних новоутворень кровотворних тканин. Лейкоз включає, але цим не обмежуючись, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлогенний лейкоз і гострий мієлобластний лейкоз.
Лейкоз може бути рецидивним, рефрактерним або резистентним до традиційної терапії. Термін "рецидивний" стосується ситуації, коли в пацієнтів, у яких після терапії спостерігалася ремісія лейкозу, знову з'являлися лейкозні клітини в кістковому мозку, і знижувалася кількість нормальних клітинних елементів крові. Термін "рефрактерний або резистентний" стосується ситуації, коли в пацієнтів, навіть після інтенсивного лікування, виявляються залишкові лейкозні клітини в кістковому мозку.
В іншому варіанті здійснення пропонуються способи лікування, попередження або ведення лікування різних типів лімфом, зокрема неходжкінської лімфоми (МНІ). Термін "лімфома" стосується гетерогенної групи новоутворень, що виникають у ретикулоендотеліальній і лімфатичній системах. "Неходжкінська лімфома" стосується злоякісної моноклональної проліферації лімфоцитів в зонах імунної системи, які включають лімфатичні вузли, кістковий мозок, селезінку, печінку і шлунково-кишковий тракт. Приклади неходжкінської лімфоми включають, але цим не обмежуючись, лімфому з клітин мантійної зони (МС), лімфоцитарну лімфому проміжного ступеня диференціювання, проміжну лімфоцитарну лімфому (І), дифузну низькодиференційовану лімфоцитарну лімфому (РОЇ), центроцитому, дифузну лімфому з дрібних клітин з розщепленими ядрами (ДСКСІ), фолікулярну лімфому і будь-який тип лімфом із клітин мантійної зони, що може бути розпізнаний під мікроскопом (нодулярна лімфома, дифузна лімфома, бластна лімфома і лімфома з клітин мантійної зони). В одному варіанті здійснення рак являє собою дифузну В-крупноклітинну лімфому, фолікулярну лімфому або лімфому з клітин мантійної зони. В одному варіанті здійснення пропонуються способи лікування і ведення лікування неходжкінської лімфоми (МНІ), що включає, але цим не обмежуючись, дифузну В-крупноклітинну лімфому (0 ВСІ), з використанням прогностичних факторів.
У конкретних варіантах здійснення рак являє собою солідну пухлину. У конкретних варіантах здійснення солідна пухлина є метастатичною. У конкретних варіантах здійснення солідна пухлина є резистентною до впливу лікарських препаратів. У конкретних варіантах здійснення солідна пухлина являє собою гепатоцелюлярну карциному, рак передміхурової залози, рак яєчника або гліобластому.
Приклади захворювань і розладів, пов'язаних з небажаним ангіогенезом або характеризованих ним, включають, але цим не обмежуючись, запальні захворювання, аутоїмунні захворювання, вірусні захворювання, генетичні захворювання, алергійні захворювання, бактеріальні захворювання, очні неоваскулярні захворювання, хоріоїдальні неоваскулярні захворювання, неоваскулярні захворювання сітківки ока і рубеоз радужки (неоваскуляризацію кута передньої камери ока). Конкретні приклади захворювань і розладів, 60 зв'язаних з небажаним ангіогенезом або характеризованих ним, включають, але цим не обмежуючись, артрит, ендометріоз, хворобу Крона, серцеву недостатність, серцеву недостатність у прогресуючій стадії, ниркову недостатність, ендотоксикоз, синдром токсичного шоку, остеоартрит, реплікацію ретровірусів, виснаження, менінгіт, фіброз, викликаний діоксидом кремнію, фіброз, викликаний діоксидом азбестом, ветеринарне захворювання, злоякісну гіперкальціємію, інсульт, циркуляторний шок, періодонтит, гінгівіт, макроцитарну анемію, рефрактерну анемію і синдром видалення 54.
Використовувані у винаході терміни "комплексний регіонарний больовий синдром" і "комплексний регіонарний больовий синдром і пов'язані з ним синдроми" означають хронічний больовий розлад, що характеризується одним або більше з наступних проявів болю: біль, або спонтанний, або спровокований, що включає алодинію (больову реакцію у відповідь на подразнювальний вплив, що звичайно не є хворобливим) і гіпералгезію (гіпертрофовану больову реакцію у відповідь на подразнювальний вплив, що звичайно викликає несильний біль); біль, який невідповідний до провокуючого його фактору (наприклад, роки сильного болю після розтягання зв'язок гомілковостопного суглоба); регіонарний біль, розподіл якого не обмежено тільки по одному периферичному нерву; і вегетативну дисрегуляцію (наприклад, набряк, зміну кровотоку і підвищене потовиділення), пов'язану з трофічними змінами шкіри (аномальний ріст волосся і нігтів і виразки шкіри).
Приклади макулярної дегенерації і пов'язаних з нею синдромів включають, але цим не обмежуючись, приклади, описані в патентному документі Ш.5. раїепі рибіїсайоп по. 2004/0091455, опублікованому 13 травня 2004 року, зміст якого наводиться в даному винаході шляхом посилання на нього. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючись, атрофічну (суху) макулярну дегенерацію, ексудативну (вологу) макулярну дегенерацію, вікову макулопатію (АКМ), хороїдальну неоваскуляризацію (СММУМ), відшарування пігментного епітелію сітківки (РЕС) і атрофію пігментного епітелію сітківки (КРЕ).
Приклади шкірних захворювань включають, але цим не обмежуючись, кератози і пов'язані з ними симптоми, шкірні захворювання або порушення, що характеризуються надлишковим ростом епідермісу, склеродермію, шкірний васкуліт, вугри і зморшки.
Приклади імунодефіцитних розладів включають, але цим не обмежуючись, імунодефіцитні розлади, описані в патентному документі 0.5. арріїсайоп по. 11/289723, зареєстрованому 30 листопада 2005 року. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючись, аденозиндезаміназну недостатність, недостатність антитіл з нормальними або підвищеними рівнями імуноглобулінів Ід, атаксію-телеангіектазію, синдром "голих" лімфоцитів, варіабельний некласифікований імунодефіцит, дефіцит імуноглобулінів з гіпер-ІДМ, делеції важких ланцюгів імуноглобулінів, недостатність ІдА, імунодефіцит з тимомою, ретикулярну дисгенезію, синдром
Незелофа, ізольовану недостатність підкласів Ідс-типу, транзиторну гіпогаммаглобулінемію немовлят, синдром Віскотта-Олдріча, агаммаглобулінемію, зчеплену з Х-хромосомою, Х- зчеплений важкий комбінований імунодефіцит.
Приклади порушення сну і зв'язаних з ним синдромів включають, але цим не обмежуючись, приклади, розкриті в патентному документі 0.5. рибіїсайоп по. 2005/0222209А1, опублікованому б жовтня 2005 року, зміст якого наводиться в даному винаході шляхом посилання на нього.
Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючись, хропіння, апне під час сну, безсоння, нарколепсію, синдром втомлених ніг, жахи під час сну, прийом їжі в сні при лунатизмі і порушення сну, пов'язане з хронічними неврологічними або запальними станами. Хронічні неврологічні або запальні стани включають, але цим не обмежуючись, комплексний регіонарний больовий синдром, хронічний поперековий біль, м'язовоскелетний біль, артрит, радикулопатію, біль, пов'язаний з раком, фіброміалгію, синдром хронічної втоми, вісцеральний біль, біль у сечовому міхурі, хронічний панкреатит, нейропатії (діабетичну, постгерпетичну, травматичну або запальну) і нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Паркінсона, хвороба
Альцгеймера, аміотрофічний латеральний склероз, множинний склероз, хвороба Хантінгтона, брадикінезія; м'язова ригідність; паркінсонічний тремор; паркінсонічна хода; сповільненість рухів; депресивний стан; порушена довгострокова пам'ять, синдром Рубінштейна-Тейбі (КТ5); деменція; постуральна нестійкість; гіпокінетичні розлади; синуклеїнові розлади; множинна системна атрофія; стриатонігральна дегенерація; оливопонтоцеребелярна атрофія; синдром
Шая-Дрейджера; хвороба рухового нейтрону з ознаками паркінсонізму; деменція з тільцями
Леві; розлади з патологією Тау-білках; прогресуючий над'ядерний параліч; кортикобазальна дегенерація; лобово-скронева деменція; розлади з амілоїдними патологіями; помірне когнітивне порушення; хвороба Альцгеймера з паркінсонізмом; хвороба Вільсона; хвороба Галервордена-
Шпатца; хвороба Чедіака-Хігаші; 5СА-3 спинально-церебелярна атаксія; зчеплені з хХ- хромосомою дистонія-паркінсонізм; пріонне захворювання; гіперкінетичні розлади; хорея;
балізм; дистонічні тремори; аміотрофічний латеральний склероз (АГ 5); враження центральної нервової системи і міоклонія.
Приклади гемоглобінопатії і пов'язаних з нею розладів включають, але цим не обмежуючись, приклади, описані в патентному документі О.5. рибіїсайоп по. 2005/0143420А1, опублікованому 30 червня 30 2005 року, зміст якого наводиться в даному винаході шляхом посилання на нього.
Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючись, гемоглобінопатію, серповидноклітинну анемію і будь-які інші розлади, пов'язані з диференціюванням. СОЗ34-- клітин.
Приклади розладів, пов'язаних з ТМЕа, включають, але цим не обмежуючись, розлади, описані в патентних документах УМО 98/03502 і УМО 98/54170, зміст яких наводиться в даному винаході шляхом посилання на них. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючись: ендотоксикоз або синдром токсичного шоку; кахексію; синдром розладу дихання в дорослих; захворювання, пов'язані з резорбцією кісток, такі, як артрит; гіперкальцемію; реакцію трансплантат проти хазяїна; церебральну малярію; запалення; пухлинний ріст; хронічні запальні захворювання легень; реперфузійне ушкодження; інфаркт міокарда; інсульт; циркуляторний шок; ревматоїдний артрит; хворобу Крона; ВІЛ-інфекція і СНІД; інші розлади, такі, як ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, псоріазний артрит і інші артритичні стани, септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, реакція "трансплантат проти хазяїна", виснаження, хвороба Крона, виразковий коліт, множинний склероз, системний червоний вовчак, лейкоз з наявною транслокацією, що залучає 11-у хромосому і 19-у хромосому, при проказі, ВІЛ, СНІД їі опортуністичні інфекції при СНІДові; розлади, такі, як септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, гемодинамічний шок і септичний синдром, постішемічне реперфузійне ушкодження, малярія, мікобактеріальна інфекція, менінгіт, псоріаз, застійна серцева недостатність, фіброзне захворювання, кахексія, відторгнення трансплантата, онкогенні або ракові стани, астма, аутоїмунне захворювання, радіаційне ушкодження і гіперокисне альвеолярне ушкодження; вірусні інфекції, які викликаються вірусами герпесу; вірусний кон'юнктивіт або атопічний дерматит.
Крім того, пропонуються способи лікування, попередження або ведення лікування захворювань, розладів і/або станів, пов'язаних з імунними і запальними захворюваннями, які включають введення терапевтично ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоїзомера. У конкретних варіантах здійснення захворювання вибирають з вовчака, склеродермії, синдрому Шегрена, васкуліту, викликаного антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами, антифосфоліпідного синдрому і міастенії гравіс. У конкретних варіантах здійснення захворювання являє собою склеродермію або вовчак.
У конкретних варіантах здійснення пропонуються способи лікування, попередження або ведення лікування склеродермії або її симптомів, які включають введення терапевтично ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоіїзомера, пацієнту, що страждає на склеродермію.
У конкретних варіантах здійснення пропонуються способи попередження склеродермії або її симптому, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоїзомера, пацієнту з ризиком захворювання склеродермією.
У конкретних варіантах здійснення склеродермія являє собою локалізовану, системну, обмежену або дифузну склеродермію.
У конкретних варіантах здійснення системна склеродермія включає СКЕ5ЗТ-синдром (кальциноз, синдром Рейно, дисфункція або порушення моторики стравоходу, склеродактилія, телеангіектазія). Склеродермію також інакше називають системним склерозом або прогресуючим системним склерозом. У конкретних варіантах здійснення пропонуються способи лікування або попередження захворювання або синдрому Рейно. У конкретних варіантах здійснення системний склероз включає захворювання легень при склеродермії, склеродермічний нирковий криз, серцеві прояви, м'язову слабість (зокрема втому або обмежений СКЕЗТтТ-синдром), порушення моторики і спазм шлунково-кишкового тракту і порушення центральної, периферичної і вегетативної нервової системи (зокрема синдром зап'ясного каналу з наступною невралгією трійчастого нерва). Він також включає повну недієздатність, зокрема депресивний стан і негативний вплив на якість життя.
У конкретних варіантах здійснення обмежена склеродермія зводиться до рук, обличчя, шиї або їх комбінацій.
У конкретних варіантах здійснення дифузна склеродермія включає натягнення шкіри і також виявляється вище зап'ясть (або ліктів). У конкретних варіантах здійснення дифузний системний склероз являє собою склеродермію без ураження шкіри, що включає фіброз внутрішніх органів, але без натягнення шкіри; або спадковий прогресуючий системний склероз.
В одному варіанті здійснення склеродермія не пов'язана з виснаженням, таким, як обумовлене захворюванням виснаження.
В одному варіанті здійснення пропонуються способи зменшення, гальмування або попередження одного або більше з наступних симптомів склеродермії: (ії) поступове отвердження, стовщення і натягнення шкіри (наприклад, шкіри кінцівок, таких, як руки, обличчя і ступні); (ії) порушення забарвлення шкіри; (ії) оніміння кінцівок; (ім) лискуча шкіра; (м) маленькі білі горбки під поверхнею шкіри, що прориваються з виділенням крейдово-білої рідини; (мі) стравохідна дисфункція Рейно (біль, оніміння і/або зміна кольору рук, викликані спазмом кровоносних судин при впливі холоду або емоційного стресу); (мії) телеангіектазія (червоні точки, наприклад, на руках, долонях, передпліччях, обличчі і губах); (мії) біль і/або скутість суглобів; (їх) опухання рук і ступнів; (х) шкірна сверблячка; (хі) одеревіння і скорчення пальців; (хії) виразки (нариви) на зовнішній стороні деяких суглобів, таких, як суглоби пальців і лікті; (хіїї) проблеми травлення, такі, як печія, ускладнене ковтання, діарея, синдром подразненого кишечнику і запор; (хім) втомлення і слабість; (хм) задишка; (хмі) артрит; (хмії) випадання волосся; (хмії) проблеми внутрішніх органів; (хіх) виразки на кінчиках пальців або (хх) аутоампутація кінцевих фалангів пальців, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера, пацієнту, якщо це йому необхідно.
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що тверда форма сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоіїзомера підсилює ТА1- залежну імунну відповідь і пригнічує Тп2-залежну імунну відповідь, що може приводити до протифіброзних ефектів на шкірі.
Крім того, пропонуються способи поліпшення або зменшення товщини шкіри пацієнта, що страждає на склеродермію, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоіїзомера, пацієнту. В одному варіанті здійснення товщина шкіри зменшується приблизно на 20 95, приблизно на 25 95, приблизно на 30 95, приблизно на 40 95, приблизно на 50 95, приблизно на 60 95, приблизно на 70 95, приблизно на 80 95, приблизно на 90 95 або більше.
Крім того, пропонуються способи досягнення одного або більше клінічних результатів, пов'язаних зі склеродермією, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (Ї), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера, пацієнту, якщо це йому необхідно.
Крім того, пропонуються способи підвищення загальної виживаності, частоти об'єктивних відповідей, часу до прогресування захворювання, виживаності без прогресування захворювання і/або часу до констатації відсутності ефекту терапії в пацієнта, що страждає на склеродермію, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера пацієнту.
Крім того, пропонуються способи зниження смертності, смертності від захворювань органів дихання і/або госпіталізації з захворюваннями органів дихання пацієнта, що страждає на склеродермію, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера пацієнту.
Крім того, пропонуються способи поліпшення результатів при модифікованій оцінці по шкалі
Роднана стану шкіри пацієнта, що страждає на склеродермію, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоіїзомера пацієнту. В одному варіанті здійснення поліпшення результатів при модифікованій оцінці по шкалі Роднана стану шкіри складає 5, 10, 15 або 20 балів або більше.
Крім того, пропонуються способи поліпшення або зменшення товщини шкіри пацієнта, що страждає на склеродермію, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоіїзомера пацієнту. В одному варіанті здійснення товщина шкіри зменшується приблизно на 20 95, приблизно на 25 95, приблизно на 30 95, приблизно на 40 95, приблизно на 50 95, приблизно на 60 95, приблизно на 70 95 приблизно на 80 95, приблизно на 90 95 або більше.
Крім того, пропонуються способи поліпшення або зменшення індурації шкіри пацієнта, що страждає на склеродермію, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера пацієнту.
Крім того, пропонуються способи поліпшення дерматологічного індексу якості життя пацієнта, що страждає на склеродермію, які включають введення ефективної кількості твердої 60 форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера пацієнту.
Крім того, пропонуються способи поліпшення функції легень пацієнта, що страждає на склеродермію, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (1), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера пацієнту.
Крім того, пропонуються способи поліпшення дифузної здатності по оксиду вуглецю пацієнта, що страждає на склеродермію, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера пацієнту.
В одному варіанті здійснення дифузна здатність по оксиду вуглецю пацієнта поліпшується в результаті поліпшення дифузної здатності по оксиду вуглецю легені (О1со) приблизно на 10 95, приблизно на 20 95, приблизно на 25 95, приблизно на 30 95, приблизно на 40 95, приблизно на 50 95, приблизно на 60 95, приблизно на 70 95, приблизно на 80 95, приблизно на 90 95 або більше.
Крім того, пропонуються способи поліпшення індексу задишки Малера в пацієнта, що страждає на склеродермію, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера пацієнту. В одному варіанті здійснення поліпшення індексу задишки Малера складає 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 балів або більше.
Крім того, пропонуються способи поліпшення оцінки в балах по анкеті, розробленій в лікарні святого Георгія, органів дихання пацієнта, що страждає на склеродермію, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоїзомера пацієнту. В одному варіанті здійснення поліпшення оцінки в балах по анкеті, розробленій в лікарні святого Георгія, складає 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52 балів або більше.
Крім того, пропонуються способи поліпшення кількості балів при клінічних дослідженнях шлунково-кишкового тракту при склеродермії, розроблених у Каліфорнійському університеті в
Лос-Анджелесі, у пацієнта, що страждає на склеродермію, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера пацієнту.
Крім того, пропонуються способи лікування або попередження виразок на кінчиках пальців пацієнта або групи пацієнтів, що страждають на склеродермію, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (1) або її стереоіїзомера пацієнту.
Крім того, пропонуються способи поліпшення потік-опосередкованого розширення в пацієнта, що страждає на склеродермію, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера пацієнту.
Крім того, пропонуються способи поліпшення або збільшення результату тесту на проходження відстані за шість хвилин у пацієнта, що страждає на склеродермію, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоїзомера пацієнту. В одному варіанті здійснення поліпшення результату тесту на проходження відстані за шість хвилин складає приблизно 200 метрів, приблизно 250 метрів, приблизно 300 метрів, приблизно 350 метрів, приблизно 400 метрів або більше.
У конкретних варіантах здійснення пропонуються способи лікування, попередження або ведення лікування червоного вовчака або його симптому, які включають введення терапевтично ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоіїзомера пацієнту, що страждає на червоний вовчак.
В одному варіанті здійснення пропонуються способи попередження червоного вовчака або його симптому, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоїзомера пацієнту з ризиком захворювання на червоний вовчак.
У конкретних варіантах здійснення пропонуються способи лікування, попередження і/або ведення лікування системного червоного вовчака (5 Е), шкірного червоного вовчака (СІ Е), дискоїдного червоного вовчака (0 Е) або лікарського вовчака.
Термін "системний червоний вовчак" використовується у винаході взаємозамінно зі скороченим позначенням 5 Е і вовчаком, і стосується всіх проявів цього захворювання, що відомі в медицині (зокрема ремісій і раптових загострень хвороби). При системному червоному вовчаку ключову роль грає аномальна гіперактивність В-лімфоцитів і масова аномальна продукція аутоїмунних антитіл гамма-глобуліну (19). Патологічний процес приведе до секвестрації і деструкції Ід-покритих клітин, фіксації і розщеплення білків комплементу і вивільнення хемотаксинів, вазоактивних пептидів і деструктивних ферментів у тканинах (Найп
ВН. 5узієтіс І ирив Егуптетаїйозив. Іп: Казрег 0, Вгайпулаід Е, Рашйсі А5, Наизег 51, І опдо 01,
Уатезоп, У, еайогв. Іп: Наїгтізоп'є Рііпсірієв ої Іпієгпа! Медісіпе (161п едйіоп). Мем Моїк (05):
Мсатгам-НІЇ; 2005. рр. 1960-1967).
Симптоми системного червоного вовчака варіюють від індивідуума до індивідуума і можуть з'являтися і пропадати. У більшості пацієнтів симптоми включають біль у суглобах і розпухання.
Суглобами, що часто вражаються, є пальці, руки, зап'ястя і коліна. У деяких пацієнтів розвивається артрит. Інші розповсюджені симптоми включають: біль у грудях при глибокому диханні, втомлення, лихоманку без якої-небудь іншої причини, загальний дискомфорт, почуття занепокоєння або ворожості (почуття незадоволеності), випадання волосся, нариви в ротовій порожнині, збільшені лімфатичні вузли, чутливість до сонячного світла, шкірний висип - висип, "що нагадує по формі метелика", на щоках і переніссі вражає близько половини пацієнтів, що страждають на системний червоний вовчак, у деяких пацієнтів, висип підсилюється на сонці, і висип може також широко поширюватися.
Інші симптоми залежать від того, яка частина тіла піддана ураженню, і можуть включати наступні симптоми: мозок і нервова система: головні болі, оніміння, шум у вухах, судомні напади, розлади зору, зміни особистості; травний тракт: біль у животі, нудота і блювота; серце: нерегулярні серцеві скорочення (аритмії); легені: кровохаркання й ускладнення дихання; і шкіра: кольорові плями на шкірі, зміна кольору пальців на холоді (феномен Рейно).
Деякі пацієнти мають тільки шкірні симптоми. Ці випадки називають дискоїдним вовчаком.
В одному варіанті здійснення пропонуються способи лікування помірно вираженої, важкої або дуже важкої форми системного червоного вовчака. Використовуваний у винаході термін "важка форма системного червоного вовчака" стосується стану при системному червоному вовчаку, коли пацієнт має один або більше важких або небезпечних для життя симптомів (таких, як гемолітична анемія, широке залучення в патологічний процес серця або легень, захворювання нирок або залучення в патологічний процес центральної нервової системи).
Крім того, пропонуються способи досягнення одного або більше клінічних результатів, пов'язаних із системним червоним вовчаком, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера пацієнту, якщо це йому необхідно.
Крім того, пропонуються способи підвищення загальної виживаності, частоти об'єктивних відповідей, часу до прогресування захворювання, виживаності без прогресування захворювання іабо часу до констатації відсутності ефекту терапії в пацієнта, що страждає на системний червоний вовчак, які включають введення ефективної кількості твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера пацієнту.
У конкретному варіанті здійснення тверда форма сполуки (І), сіль сполуки (І), тверда форма солі сполуки (І) або її стереоізомер діють як інгібітор диференціювання первинних СО19-8- клітин людської пам'яті в стадію плазмабласта. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що тверда форма сполуки (І), сіль сполуки (І), тверда форма солі сполуки (І) або її стереоіїзомер блокують клітини на недозрілій стадії, тим самим зменшуючи чисельність плазмабластів, що здатні продукувати високі рівні імуноглобуліну. Функціональним наслідком цього ефекту є знижена продукція імуноглобуліну С (Ід) і імуноглобуліну М (19) при цих диференціюваннях культур.
У конкретних варіантах здійснення тверда форма сполуки (І), сіль сполуки (І), тверда форма солі сполуки (І) або її стереоізомер інгібують здатність первинних СО19-В-клітин людської пам'яті до диференціювання в стадію плазмабласта. У конкретних варіантах здійснення тверда форма сполуки (І), сіль сполуки (І), тверда форма солі сполуки (І) або її стереоіїзомер не роблять значної дії на зрілі СО 138-- плазматичні клітини в молодих культурах. У конкретних варіантах здійснення тверда форма сполуки (І), сіль сполуки (І), тверда форма солі сполуки (1) або її стереоізомер інгібують фактори диференціювання В-клітин, зокрема регуляторний фактор інтерферонів 4 (ІКЕ4), індукований лімфоцитами білок дозрівання (ВІ МР), Х-рох зв'язувальний білок 1 (ХВР-1) і В-клітинну лімфому 6 (Всіб).
Крім того, пропонуються способи лікування, ведення лікування або попередження інших пов'язаних з імунною відповіддю захворювань або станів з використанням твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоіїзомера. У конкретних варіантах здійснення у винаході пропонується, наприклад, спосіб лікування індивідуума, що страждає на захворювання або розлад, де захворювання або розлад викликаний або пов'язаний з неадекватною або небажаною імунною відповіддю, наприклад, захворювання, 60 розлад або стан, що може бути підданий успішному лікуванню шляхом пригнічення імунної відповіді, що включає введення індивідууму твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера.
У різних конкретних варіантах здійснення зазначене захворювання, пов'язане з імунною відповіддю, являє собою одне або більше, вибраних із синдрому Шегрена, васкуліту, викликаного антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами, антифосфоліпідного синдрому, міастенії гравіс, хвороби Адісона, гніздова алопеції, анкілозивного спондиліту, синдрому антифосфоліпідних антитіл, антифосфоліпідного синдрому (первинного або вторинного), астми, аутоїмунного гастриту, аутоїмунної гемолітичної анемії, аутоїмунного гепатиту, аутоїмунного захворювання внутрішнього вуха, аутоїмунного лімфопроліферативного захворювання, аутоімунної тромбоцитопенічної пурпури, хвороби Бало, хвороби Бехчета, бульозного пемфігоїду, кардіоміопатії, захворювання черевної порожнини, хвороби Шагаса, трипаносомозного захворювання, хронічної запальної демієлінізуючої полінейропатії, рубцевого пемфігоїду (наприклад, пемфігоїду мембрани слизової оболонки), хвороби холодових аглютинінів, хвороби Дегоса, герпетиформного дерматиту, есенційної кріоглобулінемії змішаного типу, синдрому Гудпасчера, хвороби Грейвса, синдрому Гійєна-Барре, тиреоїдиту
Хашимото (хвороби Хашимото; аутоїмунного тиреоїдиту), ідіопатичного легеневого фіброзу, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, ІдА-нефропатії, ювенільного артриту, червоного плоского лишаю, хвороби Меньєра, змішаного захворювання сполучної тканини, кільцеподібної склеродермії, нарколепсії, нейроміотонії, педіатричних аутоїмунних невропсихіатричних розладів (РАМОА5), звичайної пухирчатки, перніціозної анемії, нодозного поліартеріїту, поліхондрії, ревматичної поліміалгії, первинної агаммаглобулінемії, первинного біліарного цирозу, хвороби Рейно (феномена Рейно), синдрому Рейтера, рецидивного поліхондриту, ревматичної лихоманки, синдрому Шегрена, синдрому ригідної людини (синдрому Мерша-
Вольтмана), синдрому Такаясу, темпорального артеріїту (гігантоклітинного артеріїту), увеїту, васкуліту (наприклад, васкуліту, не пов'язаного з червоним вовчаком), вітиліго і/або гранулематозу Вегенера.
В інших варіантах здійснення у винаході пропонується використання солей або твердих форм при різних імунологічних застосуваннях у комбінації з вакцинацією, наприклад, як допоміжної речовини для вакцини. Незважаючи на те, що в даному винаході передбачаються будь-які способи і види використання пропонованих у винаході солей або твердих форм у комбінації з вакциною, проте, необмежуючим прикладом таких використань є застосування пропонованих винаходом солей або твердих форм як допоміжних речовин для вакцини відповідно до режимів введення, розкритих в патентному документі О.5. Ргомізіопа! Арріїсабйоп
Мо. 60/712823, зареєстрованому 1 вересня 2005 року, зміст якого наводиться в даному винаході шляхом посилання на нього. Ці варіанти здійснення також стосуються застосувань пропонованих винаходом солей і твердих форм у комбінації з вакцинами для лікування або попередження раку або інфекційних захворювань і інших різних застосувань пропонованих винаходом сполук, таких, як, але цим не обмежуючись, зменшення або зниження чутливості алергійних реакцій.
Дози пропонованих винаходом солей або твердих форм варіюють залежно від таких факторів, як: конкретні показання до лікування, попередження або ведення лікування; вік і стан пацієнта і кількість другого використовуваного активного лікарського засобу, якщо це має місце.
У конкретних варіантах здійснення терапевтично або профілактично ефективна кількість сполуки складає від приблизно 0,005 до приблизно 1000 мг на добу, від приблизно 0,01 до приблизно 500 мг на добу, від приблизно 0,01 до приблизно 250 мг на добу, від приблизно 0,01 до приблизно 100 мг на добу, від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг на добу, від приблизно 0,5 до приблизно 100 мг на добу, від приблизно 1 до приблизно 100 мг на добу, від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг на добу, від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг на добу, від приблизно 0,5 до приблизно 50 мг на добу, від приблизно 1 до приблизно 50 мг на добу, від приблизно 0,02 до приблизно 25 мг на добу або від приблизно 0,05 до приблизно 10 мг на добу.
У конкретному варіанті здійснення терапевтично або профілактично ефективна кількість складає від приблизно 0,005 до приблизно 1000 мг на добу, від приблизно 0,01 до приблизно 500 мг на добу, від приблизно 0,01 до приблизно 250 мг на добу, від приблизно 0,01 до приблизно 100 мг на добу, від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг на добу, від приблизно 0,5 до приблизно 100 мг у доба, від приблизно 1 до приблизно 100 мг на добу, від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг на добу, від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг на добу, від приблизно 0,5 до приблизно 50 мг на добу, від приблизно 1 до приблизно 50 мг на добу, від приблизно 0,02 до приблизно 25 мг на добу або від приблизно 0,05 до приблизно 10 мг усі наступні дні.
У конкретних варіантах здійснення терапевтично або профілактично ефективна кількість 60 складає приблизно 0,1, приблизно 0,2, приблизно 0,5, приблизно 1, приблизно 2, приблизно 5,
приблизно 10, приблизно 15, приблизно 20, приблизно 25, приблизно 30, приблизно 40, приблизно 45, приблизно 50, приблизно 60, приблизно 70, приблизно 80, приблизно 90, приблизно 100 або приблизно 150 мг на добу.
В одному варіанті здійснення рекомендований діапазон добової дози твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоїзомера для описаних у винаході хворобливих станів лежить у діапазоні від приблизно 0,5 мг до приблизно 50 мг на добу, переважно, яка вводиться у вигляді разової дози один раз на добу або у вигляді дрібних доз протягом доби. У деяких варіантах здійснення дозування варіює в діапазоні від приблизно 1 мг до приблизно 50 мг на добу. В інших варіантах здійснення дозування варіює в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 5 мг на добу. Конкретні добові дози включають 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 3, 4,5,6, 7,8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15,16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, Аб, 47, 48, 49 або 50 мг на добу.
У конкретному варіанті здійснення рекомендоване початкове дозування може складати 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 або 50 мг на добу. В іншому варіанті здійснення рекомендоване початкове дозування може складати 0,5, 1, 2, 3, 4 або 5 мг на добу. Доза може бути збільшена до 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 і 50 мг/доба. У конкретному варіанті здійснення сполука може бути введена в кількості близько 25 мг/доба пацієнтам з неходжкінською лімфомою (наприклад, дифузною В-крупноклітинною лімфомою). У конкретному варіанті здійснення сполука може бути введена в кількості близько 10 мг/доба пацієнтам з неходжкінською лімфомою (наприклад, дифузною В-крупноклітинною лімфомою).
У конкретних варіантах здійснення терапевтично або профілактично ефективна кількість складає від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/кг/доба, від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг/доба, від приблизно 0,01 до приблизно 25 мг/кг/доба, від приблизно 0,01 до приблизно 10 мг/кг/доба, від приблизно 0,01 до приблизно 9 мг/кг/доба, 0,01 до приблизно 8 мг/кг/доба, від приблизно 0,01 до приблизно 7 мг/кг/доба, від приблизно 0,01 до приблизно 6 мг/кг/доба, від приблизно 0,01 до приблизно 5 мг/кг/доба, від приблизно 0,01 до приблизно 4 мг/кг/доба, від приблизно 0,01 до приблизно З мг/кг/доба, від приблизно 0,01 до приблизно 2 мг/кг/доба або від приблизно 0,01 до приблизно 1 мг/кг/доба.
Доза, що вводиться, може бути також виражена в одиницях, відмінних від мг/кг/доба.
Наприклад, дози для парентерального введення можуть бути виражені як мг/м"/доба. Для будь- якого звичайного фахівця в цій галузі не викликає ускладнень перерахувати дози з мг/кг/доба в мг/ме/добу або для даного росту, або для даної маси суб'єкта, або для того й іншого випадку (див. сайт в інтернеті ммлми.а.дом/сдег/рак/апітайтате.пт). Наприклад, доза 1 мг/кг/добу для людини масою 65 кг приблизно дорівнює дозі 38 мг/м-/доба.
У конкретних варіантах здійснення кількість сполуки, що вводиться, є достатньою для забезпечення рівноважної концентрації сполуки в плазмі в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 500 мкМ, від приблизно 0,002 до приблизно 200 мкМ, від приблизно 0,005 до приблизно 100 мкМ, від приблизно 0,01 до приблизно 50 мкМ, від приблизно 1 до приблизно 50
МКМ, від приблизно 0,02 до приблизно 25 мкМ, від приблизно 0,05 до приблизно 20 мкМ, від приблизно 0,1 до приблизно 20 мкМ, від приблизно 0,5 до приблизно 20 мкМ або від приблизно 1 до приблизно 20 мкМ.
В інших варіантах здійснення кількість сполуки, що вводиться, є достатньою для забезпечення рівноважної концентрації сполуки в плазмі в діапазоні від приблизно 5 до приблизно 100 нМ, від приблизно 5 до приблизно 50 нМ, від приблизно 10 до приблизно 100 нМ, від приблизно 10 до приблизно 50 нМ або від приблизно 50 до приблизно 100 нМ.
Використовуваний у винаході термін "рівноважна концентрація в плазмі" означає концентрацію, що досягається після періоду введення твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоіїзомера. В міру досягнення рівноважного стану на графічній залежності концентрації в плазмі від часу більше не виявляються максимальні або мінімальні значення концентрації.
У конкретних варіантах здійснення кількість введеної сполуки є достатньою для забезпечення максимальної концентрації (пікової концентрації) сполуки в плазмі, коли вона знаходиться в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 500 мкМ, від приблизно 0,002 до приблизно 200 мкМ, від приблизно 0,005 до приблизно 100 мкМ, від приблизно 0,01 до приблизно 50 мкМ, від приблизно 1 до приблизно 50 мкМ, від приблизно 0,02 до приблизно 25
МКМ, від приблизно 0,05 до приблизно 20 мкМ, від приблизно 0,1 до приблизно 20 мкМ, від приблизно 0,5 до приблизно 20 мкМ або від приблизно 1 до приблизно 20 мкМ.
У конкретних варіантах здійснення кількість введеної сполуки є достатньою для забезпечення мінімальної концентрації (залишкової концентрації) сполуки в плазмі, коли вона 60 знаходиться в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 500 мкМ, від приблизно 0,002 до приблизно 200 мкМ, від приблизно 0,005 до приблизно 100 мкМ, від приблизно 0,01 до приблизно 50 мкМ, від приблизно 1 до приблизно 50 мкМ, від приблизно 0,01 до приблизно 25
МКМ, від приблизно 0,01 до приблизно 20 мкМ, від приблизно 0,02 до приблизно 20 мкМ, від приблизно 0,02 до приблизно 20 мкМ або від приблизно 0,01 до приблизно 20 мкМ.
У конкретних варіантах здійснення кількість введеної сполуки є достатньою для забезпечення площі під фармакокінетичною кривою (АС) сполуки, коли вона знаходиться в діапазоні від приблизно 100 до приблизно 100000 нг год./мл, від приблизно 1000 до приблизно 50000 нг год./мл, від приблизно 5000 до приблизно 25000 нг год./мл або від приблизно 5000 до приблизно 10000 нг год./мл.
У конкретних варіантах здійснення пацієнт, що піддається лікуванню за допомогою одного з пропонованих винаходом способів, не піддавався протираковій терапії перед введенням твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера.
У конкретних варіантах здійснення пацієнт, що піддається лікуванню за допомогою одного з пропонованих винаходом способів, піддавався протираковій терапії перед введенням твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (І) або її стереоізомера. У конкретних варіантах здійснення в пацієнта, що піддається лікуванню за допомогою одного з пропонованих винаходом способів, розвивалася перед цим резистентність до використовуваної протиракової терапії.
Пропоновані у винаході способи охоплюють лікування пацієнта незалежно від його віку, хоча деякі захворювання або розлади звичайно виявляються у визначених вікових групах. Крім того, у винаході пропонується спосіб лікування пацієнта, що був підданий хірургічному втручанню з метою лікування розглянутого захворювання або стану, також як і пацієнта, що не був підданий хірургічному втручанню. Тому що суб'єкти, що страждають на рак, мають гетерогенні клінічні прояви захворювання і різні клінічні результати, лікування, застосовуване для конкретного суб'єкта, може варіювати залежно від прогнозу. Досвідчений лікар може легко визначити без проведення зайвих експериментів конкретні додаткові лікарські засоби, типи хірургічного втручання і типи немедикаментозної стандартної терапії що можуть бути ефективно використані для лікування конкретного суб'єкта, що страждає на рак.
Залежно від захворювання, що піддається лікуванню, і стану суб'єкта, тверда форма сполуки (І), сіль сполуки (І), тверда форма солі сполуки (І) або її стереоіїзомер можуть бути введені перорально, парентерально (наприклад, внутрішньом'язово, інтраперитонеально, внутрішньовенно, безперервною внутрішньовенною інфузією, інтрацистернальною ін'єкцією або інфузією, підшкірною ін'єкцією або підшкірним імплантуванням), інгаляційно, назально, вагінально, ректально, сублінгвально або місцево (наприклад, трансдермально або місцево).
Тверда форма сполуки (І), сіль сполуки (І), тверда форма солі сполуки (І) або її стереоїзомер можуть бути приготовлені, окремо або разом, у вигляді придатної лікарської форми разом з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, носіями, допоміжними лікарськими засобами і середовищами, що відповідають кожному способу введення.
В одному варіанті здійснення тверду форму сполуки (І), сіль сполуки (І), тверду форму солі сполуки (І) або її стереоізомер вводять перорально. В іншому варіанті здійснення тверду форму сполуки (І), сіль сполуки (І), тверду форму солі сполуки (І) або її стереоїзомер вводять парентерально. У ще одному варіанті здійснення тверду форму сполуки (І), сіль сполуки (1), тверду форму солі сполуки (І) або її стереоіїзомер вводять внутрішньовенно.
Тверда форма сполуки (І), сіль сполуки (І), тверда форма солі сполуки (І) або її стереоізомер можуть бути доставлені у вигляді разової дози, такої, як, наприклад, разова болюсна ін'єкція, або пероральних таблеток або пігулок; або протягом деякого часу, так, наприклад, у формі безперервної протягом часу інфузії або дрібних болюсних доз протягом часу. Сполука може вводитися повторно, якщо це необхідно, наприклад, доти, поки пацієнт не відчує стабілізації захворювання або ремісії або доти, поки пацієнт не відчує розвитку захворювання або неприйнятну токсичність. Наприклад, стабілізація захворювання у випадку солідних пухлин звичайно означає, що вертикальний діаметр вимірюваного утворення не збільшився на 25 95 або більше порівняно з останнім вимірюванням (Кезропзе ЕмаїЇцайоп Спйегіа іп 5оїїй Титоге (АЕСІ5Т) Спцідеїїпев5, дошигпаї ої Шїе Маїйопа! Сапсег Інзійше 92(3): 205-216 (2000)). Стабілізація захворювання або її відсутність визначається відомими в цій галузі способами, такими, як оцінка симптомів пацієнта, клінічне обстеження, візуалізація пухлини, зображення якої формують за допомогою рентгена, комп'ютерної томографії, позитронно-емісійної томографії або магнітно- резонансної томографії, і іншими загальноприйнятими способами оцінки.
Тверда форма сполуки (І), сіль сполуки (І), тверда форма солі сполуки (І) або її стереоізомер можуть бути введені один раз на добу (00), або можуть бути розділені на декілька прийнятих на 60 добу доз, наприклад, прийнятих два рази на добу (ВІ), три рази на добу (ТІЮ) і чотири рази на добу (ОІВ). Крім того, введення може бути безперервним (тобто, щоденним протягом наступних днів або щодня), періодичним, наприклад, циклами (тобто, включаючи дні, тижні або місяці, коли лікарський засіб не застосовують). Передбачається, що використовуваний у винаході термін "щодня" означає, що терапевтичну сполуку вводять один раз або більше, ніж один раз, щодня, наприклад, протягом якогось періоду часу. Передбачається, що термін "безперервно" означає, що терапевтичну сполуку вводять щодня протягом безперервного періоду, що складає, щонайменше, від 10 днів до 52 тижнів. Передбачається, що використовуваний у винаході термін "періодичний" або "періодично" означає припинення і початок прийому лікарського засобу або з нерегулярними, або з регулярними інтервалами часу. Наприклад, періодичне введення твердої форми сполуки (І), солі сполуки (І), твердої форми солі сполуки (1) або її стереоіїзомера означає введення протягом від одного до шести днів на тиждень, введення циклами (наприклад, щоденне введення протягом від двох до восьми наступних тижнів, потім перерва у веденні до одного тижня), або введення через день. Передбачається, що використовуваний у винаході термін "циклічно" означає, що терапевтичну сполуку вводять щодня або безперервно, але з перервою у веденні протягом деякого часу.
У деяких варіантах здійснення частота введення дози складає від приблизного одного разу на день до приблизно одного разу на місяць. У конкретних варіантах здійснення введення дози здійснюється один раз на добу, два рази на добу, три рази на добу, чотири рази на добу, один раз на два дні, два рази на тиждень, один раз щотижня, один раз кожні два тижні, один раз кожні три тижні або один раз кожні чотири тижні. В одному варіанті здійснення тверду форму сполуки (Ї), сіль сполуки (І), тверду форму солі сполуки (І) або її стереоіїзомер вводять один раз на добу. В іншому варіанті здійснення тверду форма сполуки (І), сіль сполуки (І), тверду форму солі сполуки (І) або її стереоізомер вводять два рази на добу. У ще одному варіанті здійснення тверду форму сполуки (І), сіль сполуки (І), тверду форма солі сполуки (І) або її стереоізомер вводять три рази на добу. У ще одному варіанті здійснення тверду форму сполуки (І), сіль сполуки (І), тверду форму солі сполуки (І) або її стереоізомер вводять чотири рази на добу.
У конкретних варіантах здійснення тверду форму сполуки (І), сіль сполуки (І), тверду форму солі сполуки (І) або її стереоїзомер вводять один раз на добу протягом від одного дня до шести місяців, від одного тижня до трьох місяців, від одного тижня до чотирьох тижнів, від одного тижня до трьох тижнів або від одного тижня до двох тижнів. У конкретних варіантах здійснення тверду форму сполуки (І), сіль сполуки (І), тверду форму солі сполуки (І) або її стереоіїзомер вводять один раз на добу протягом одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів або чотирьох тижнів. В одному варіанті здійснення тверду форму сполуки (І), сіль сполуки (І), тверду форму солі сполуки (І) або її стереоізомер вводять один раз на добу протягом одного тижня. В іншому варіанті здійснення тверду форму сполуки (І), сіль сполуки (І), тверду форму солі сполуки (І) або її стереоїзомер вводять один раз на добу протягом двох тижнів. У ще одному варіанті здійснення тверду форму сполуки (І), сіль сполуки (І), тверду форму солі сполуки (І) або її стереоізомер вводять один раз на добу протягом трьох тижнів. У ще одному варіанті здійснення тверду форму сполуки (І), сіль сполуки (І), тверду форму солі сполуки (І) або її стереоіїзомер вводять один раз на добу протягом чотирьох тижнів. 5.5 Кінцеві критерії оцінки для визнання результатів клінічних випробувань позитивними у випадку лікування раку
Критерій "загальна виживаність" визначається як час від моменту рандомізації пацієнтів до моменту смерті в результаті будь-якої причини, і цей критерій визначають для групи пацієнтів, що беруть участь у дослідженні. Загальну виживаність варто оцінювати, коли проводять рандомізовані контрольовані дослідження. Доказ статистично значимого поліпшення критерію загальної виживаності можна вважати клінічно значимим, якщо прийнятними є токсичні властивості лікарського засобу, і за допомогою цього критерію часто доводять можливість застосування нового лікарського засобу.
Деякі кінцеві критерії оцінки основані на оцінках стану пухлини. Ці кінцеві критерії оцінки включають безрецидивну виживаність (ОЕ5), частоту об'єктивних відповідей (ОКК), час до прогресування захворювання (ТТР), виживаність без прогресування захворювання (РЕ) і час до констатації відсутності ефекту терапії (ТТЕ). Збір і аналіз даних для цих залежних від часу кінцевих критеріїв оцінки основані на непрямих оцінках, розрахунках і вимірюваннях (наприклад, виміраюваннях розмірів пухлини).
Звичайно, "безрецидивна виживаність" (ОЕ5) визначається як час від моменту рандомізації пацієнтів до моменту рецидиву пухлини або смерті в результаті будь-якої причини. Незважаючи на те, що показник загальної виживаності є традиційним кінцевим критерієм оцінки для більшості допоміжних терапій, проте, показник безрецидивної виживаності може бути важливим 60 критерієм у ситуаціях, коли виживаність може бути пролонгована, у результаті чого використання показника загальної виживаності як кінцевого критерію оцінки може бути недоцільним. Показник безрецидивної виживаності може бути непрямим доказом наявності позитивного клінічного ефекту або може забезпечувати прямі докази клінічної ефективності. Це визначення основане на величині ефекту, співвідношенні ризик-вигода й умовах, пов'язаних із захворюванням. Визначення показника безрецидивної виживаності може ускладнюватися, зокрема, коли констатуються випадки смерті без документування до цього прогресії пухлини. Ці випадки можуть бути оцінені, або як рецидиви захворювання або як випадки, піддані цензурі.
Незважаючи на те, що всі способи статистичного аналізу випадків смерті мають деякі обмеження, розгляд усіх випадків смерті (випадків смерті в результаті всіх причин) як рецидивів може мінімізувати систематичну помилку оцінки. Значення показника безрецидивної виживаності може бути завищене при використанні цього визначення, зокрема, відносно пацієнтів, що вмерли після тривалого періоду відсутності за ними медичного спостереження.
Систематична помилка оцінки може враховуватися, якщо частота довгострокових візитів пацієнтів з метою наступного медичного спостереження є неоднаковою між етапами дослідження або якщо вибування пацієнтів з дослідження внаслідок токсичності лікарського засобу не є випадковим.
Критерій "частота об'єктивних відповідей" (ОКК) визначається як частка пацієнтів зі зменшенням розміру пухлини від попередньо визначеної кількості пацієнтів і протягом мінімального періоду часу. Тривалість відповіді звичайно вимірюють від моменту часу початкової відповіді до моменту документованої прогресії пухлини. Звичайно, Управління США за контролем за харчовими продуктами і лікарськими засобами визначає показник частоти об'єктивних відповідей як суму часткових відповідей і повних відповідей. При визначенні таким способом показник частоти об'єктивних відповідей є безпосередньою мірою протипухлинної активності лікарського засобу, що може бути визначена в непорівняльному дослідженні. Якщо це можливо, то для доказу наявності відповіді повинен використовуватися стандартизований критерій. Як адекватні були визнані ряд критеріїв відповіді (наприклад, критерій КЕСІЗТ) (Тнегаззе еї аї, (2000) 9. Май. Сапсег Іпві, 92: 2005-16). Значимість критерію частоти об'єктивних відповідей оцінюється по його величині і тривалості, і відсотку повних відповідей (відсутності доказів, що виявляються, наявності пухлини).
Показники "час до прогресування захворювання" (ТТР) і "виживаність без прогресування захворювання" (РЕ5) служать як основні критерії оцінки при ухваленні рішення про дозвіл використання лікарського засобу. Показник часу до прогресування захворювання визначають як час від моменту рандомізації пацієнтів до моменту об'єктивної прогресії пухлини; у показник часу до прогресування захворювання не включаються випадки смерті. Показник виживаності без прогресування захворювання визначається як час від моменту рандомізації пацієнтів до моменту об'єктивної прогресії пухлини або смерті. Порівняно з показником часу до прогресування захворювання, показник виживаності без прогресування захворювання є переважним нормативним кінцевим критерієм оцінки. Показник виживаності без прогресування захворювання включає випадки смерті і, тому, може краще корелювати з загальною виживаністю. Показник виживаності без прогресування захворювання припускає, що випадки смерті пацієнтів пов'язані випадковим чином із прогресією пухлини. Однак, у ситуаціях, коли більшість випадків смерті не пов'язані з раком, показник часу до прогресування захворювання може бути прийнятним як кінцевий критерій оцінки.
Як кінцевий критерій оцінки при ухваленні рішення про дозвіл використання лікарського засобу, показник виживаності без прогресування захворювання може характеризувати ріст пухлини і може бути оцінений перед визначенням позитивного ефекту з погляду виживаності.
Визначення цього показника не спотворює результати наступної терапії. Для даного об'єму вибірки величина впливу на показник виживаності без прогресування захворювання може бути більшою, ніж вплив на показник загальної виживаності. Однак офіційне визнання показника виживаності без прогресування захворювання як замінника для показника виживаності для багатьох різних випадків існуючих злоякісних новоутворень може бути складним. Іноді недостатньо даних для того, щоб надійно оцінити кореляцію між впливами на виживаність і показником виживаності без прогресування захворювання. Дослідження раку найчастіше є невеликими по масштабу, і доведені факти позитивної дії існуючих лікарських засобів на виживаність є звичайно незначними. Роль показника виживаності без прогресування захворювання як кінцевого критерію оцінки при ухваленні рішення про дозвіл використання лікарського засобу міняється залежно від різних видів терапії раку. Чи представляє поліпшення показника виживаності без прогресування захворювання безпосередній клінічний позитивний ефект або деяка подоба клінічного ефекту залежить від величини ефекту і співвідношення 60 ризик-вигода нового виду лікування порівняно з відомими терапіями. 5О0
Показник "час до констатації відсутності ефекту терапії" (ТТЕ) визначається як комбінований кінцевий критерій оцінки, що вимірює час від моменту рандомізації пацієнтів до моменту припинення лікування з будь-якої причини, включаючи прогресію захворювання, токсичність лікування і смерть. Показник часу до констатації відсутності ефекту терапії не рекомендують використовувати як нормативний кінцевий критерій оцінки при ухваленні рішення про дозвіл використання лікарського засобу. Показник часу до констатації відсутності ефекту терапії адекватно не проводить різницю між ефективністю і цими додатковими змінними. Нормативний кінцевий критерій оцінки повинен ясно відрізняти ефективність лікарського засобу від токсичності, припинення участі в дослідженні пацієнта або лікаря або лікарської непереносимості в пацієнта. 5.6 Додаткові активні лікарські засоби
Пропоновані у винаході сіль або тверда форма можуть бути об'єднані з іншими фармакологічно активними сполуками ("додатковими активними лікарськими засобами") у пропонованих винаходом способах і композиціях. Конкретні комбінації можуть діяти синергетично при лікуванні конкретних типів захворювань або розладів, і станів і симптомів, пов'язаних з такими захворюваннями або розладами. Сіль або тверда форма можуть також пом'якшувати небажані побічні ефекти, пов'язані з конкретними додатковими активними лікарськими засобами, і навпаки.
У запропонованих винаходом способах і композиціях можуть бути використані один або більше додаткових активних компонентів або засобів. Додаткові активні лікарські засоби можуть являти собою великі молекули (наприклад, білки) або малі молекули (наприклад, синтетичні неорганічні, металорганічні або органічні молекули).
Приклади великих молекул активних засобів включають, але цим не обмежуючись, гематопоетичні фактори росту, цитокіни і моноклональні і поліклональні антитіла. Конкретними прикладами активних засобів є анти-СО40 моноклональні антитіла (такі, як, наприклад, 5ОМ- 40); інгібітори гістондеацетилази (такі, як, наприклад, БАНА і ГАО 824); інгібітори білка теплового шоку-90 (такі, як, наприклад, 17-ААС); інгібітори кінази рецептора інсуліноподібного фактора росту 1; інгібітори кінази рецептора фактора росту ендотелію судин (такі, як, наприклад, РТК787); інгібітори рецептора інсуліноподібного фактора росту; інгібітори ацилтрансферази лізофосфатидилової кислоти; інгібітори ІКВ-кінази; інгібітори р38МАРК; інгібітори ЕСЕ (такі, як, наприклад, гефінітиб і ерлотиніб НСІ); НЕК-2 антитіла (такі, як, наприклад, трастузумаб (герцептин?У) і пертузумаб (омнітарг"М)); МЕСЕК антитіла (такі, як, наприклад, бевацизумаб (авастин"М)); інгібітори МЕСЕК (такі, як, наприклад, специфічні інгібітори кінази ЯК-1, 505416 і рік787/2к222584); інгібітори РІЗК (такі, як, наприклад, вортманін); інгібітори С-Меї (такі, як, наприклад, РНА-665752); моноклональні антитіла (такі, як, наприклад, ритуксимаб (ритуксан-), тозитумомаб (бексарф)), едреколомаб (панорексф)) і (3250); і анти- ТМЕ-а антитіла. Приклади малих молекул активних засобів включають, але цим не обмежуючись, протиракові засоби й антибіотики (наприклад, кларитроміцин).
У конкретних варіантах здійснення великі молекули активних засобів являють собою біологічні молекули, такі, як природні або штучні білки. Білки, що, зокрема, застосовуються в цьому винаході, включають білки, що стимулюють виживання і/або проліферацію кровотвірних клітин-попередників і імунологічно активних гемопоетичних клітин іп міїго або іп мімо. Інші білки стимулюють розподіл і диференціювання, здійснювані еритроїдними прогеніторними клітинами, у клітинах іп міїго або іп мімо. Конкретні білки включають, але цим не обмежуючись: інтерлейкіни, такі, як І1/-2 (зокрема рекомбінантний І-І (ті/2") ї канарипокс 1-2), 1-10, 11-12 ї 1-18; інтерферони, такі, як інтерферон альфа-2а, інтерферон альфа-2р, інтерферон альфа-п, інтерферон альфа-п3, інтерферон бета-І а і інтерферон гамма-І б; гранулоцитарно- макрофагальні колонієстимулюючі фактори ЗМ-СЕ ії ЗМ-С5Е; 240-СЗ5Е, бацилу Кальметта-
Герена (ВС), ракові антитіла і еритропоетин (ЕРО).
Конкретні білки, що можуть бути використані в описуваних винаходом способах і композиціях, включають, але цим не обмежуючись: філграстим, що продається в США під торговою назвою нейпоген? (Атдеп, Тпоизапа Оак»х, СА); сарграмостин, що продається в США під торговою назвою лейкін? (Іттипех, Зеаше, УМА); і рекомбінантний еритропоетин, що продається в США під торговою назвою епоген? (Атдеп, Тпоизапа Оакзв, СА).
У пропонованих винаходом способах і композиціях можуть бути використані інгібітори рецепторів АСсСІіКІЇ або інгібітори активін-АСсСІіКІЇ. Інгібітори рецепторів АсСіКІ! включають інгібітори
АСІАІА і інгібітори АСІКІІВ. Інгібітори рецепторів АСІКІ! можуть являти собою поліпептиди, які включають активінзв'язувальні домени АСІКІЇ. У конкретних варіантах здійснення активінзв'язувальний домен, що включає поліпептиди, зв'язаний з Ес частиною антитіла (тобто, 60 утворюється кон'югат, що містить активінзв'язувальний домен, що включає поліпептид рецептора АСІКІЇ і Ес частину антитіла). У конкретних варіантах здійснення активінзв'язувальний домен зв'язаний з Ес частиною антитіла через лінкер, наприклад, пептидний лінкер. Приклади таких білків, які не є антитілами, що вибираються для зв'язування активіну або АсСІАПА, і способи їхнього одержання і вибору наведені в патентних документах УМО/2002/088171,
УМО/2006/055689, ММО/2002/032925, ММО/2005/037989, 05 2003/0133939 ії 5 2005/0238646, зміст кожного з яких наводиться в даному винаході шляхом посилання на нього. В одному варіанті здійснення інгібітором рецепторів АСіІКІЇ є АСЕ-11. В іншому варіанті здійснення інгібітором рецепторів АСІКІІ є АСЕ-536.
Рекомбінантні і мутовані форми гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора (СМ-СЗЕ) можуть бути отримані, як це описано в патентних документах Ш.5. Раїепі
Мо5. 5391485, 5393870 і 5229496; зміст кожного з яких наводиться в даному винаході шляхом посилання на нього. Рекомбінантні і мутовані форми 5-С5Е можуть бути отримані, як це описано в патентних документах Ш.5. Раїепі Мо5. 4810643, 4999291, 5528823 і 5580755; зміст кожного з яких наводиться в даному винаході шляхом посилання на нього.
Цей винахід охоплює застосування нативних, природних і рекомбінантних білків. Винахід додатково охоплює мутанти і похідні (наприклад, модифіковані форми) природних білків, що виявляють, іп мімо, щонайменше, деяку фармакологічну активність білків, що є для них основою.
Приклади мутантів включають, але цим не обмежуючись, білки, що мають один або більше залишків амінокислоти, що відрізняються від відповідних залишків у природних формах білків.
Крім того, термін "мутанти" охоплює усі білкию, що не містять вуглеводневі фрагменти, що звичайно присутні в їхніх природних формах (наприклад, неглікозиловані форми). Приклади похідних включають, але цим не обмежуючись, пегильовані похідні і злиті білки, такі, як білки, утворені зливанням Ідс1 або ІдСЗ з білком або активною частиною відповідного білка (див., наприклад, Репіснпеї, М.І. апа Моітізоп, 5.Ї.., У. Іттипої. Меїйоав» 248:91-101 (2001)).
Антитіла, які можуть бути використані в комбінації з пропонованими винаходом сполуками, включають моноклональні і поліклональні антитіла. Приклади антитіл включають, але цим не обмежуючись, трастузумаб (герцептин"У), ритуксимаб (ритуксан"), бевацизумаб (авастин'""М), пертузумаб (омнітарг""М), тозитумомаб (бексар-), едреколомаб (панорекс"), панітумумаб і 5250.
Пропоновані винаходом сполуки можуть бути також об'єднані або використані в комбінації з анти-ТМЕ-са антитілами.
Великі молекули активних засобів можуть бути введені у формі протиракових вакцин.
Наприклад, вакцини, що секретують цитокіни або викликають секрецію цитокінів, таких, як ІІ -2,
ЗСЕ, СХС14 (тромбоцитарний фактор 4), 5-С5Е, і ОМ-С5Е, можуть бути використані в способах, фармацевтичних композиціях і лікарських наборах винаходу (див., наприклад, Етепв,
Г.А., вії аї, Сит. Оріпіоп Мої. Тнег. З3(І):77-84 (2001)).
Додаткові активні лікарські засоби, що є малими молекулами, також можуть бути використані для зменшення небажаних побічних дій, пов'язаних із введенням пропонованих винаходом сполук. Однак, вважається, що, також як і у випадку великих молекул, багато малих молекул здатні забезпечувати синергетичний ефект при введенні (наприклад, до, після або одночасно) пропонованих винаходом сполук. Приклади малих молекул додаткових активних лікарських засобів включають, але цим не обмежуючись, протиракові засоби, антибіотики, імунодепресанти і стероїди.
Конкретні додаткові активні сполуки, що можуть бути об'єднані з пропонованими винаходом сполуками, можуть мінятися залежно від конкретного запропонованого виду лікуванні, попередження або ведення лікування.
Наприклад, у випадку лікування, попередження або ведення лікування раку, додаткові активні лікарські засоби включають, але цим не обмежуючи: семаксаніб, циклоспорин, етанерсепт, доксициклін, бортезоміб, лапатиніб (тайкербФ), абраксан, АСЕ-11, ацивіцин, акларубіцин, акодазолу гідрохлорид, акронін, адозелезин, альдеслейкін, алтретамін, амбоміцин, аметантрану ацетат, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, антраміцин, аспарагіназу, асперлін, азацитидин, азетепу, азотоміцин, батимастат, бензодепу, бікалутамід, бізантрену гідрохлорид, біснафіду димезилат, бізелезин, блеоміцину сульфат, бреквінар натрію, бропіриміном, бусульфан, кактиноміцин, калустерон, карацемід, карбетимер, карбоплатин, кармустин, карубіцину гідрохлорид, карзелезин, цедефінгол, целекоксиб (інгібітор СОХ-2), хлорамбуцилом, циролеміцин, цисплатин, кладрибіном, криснатолу мезилат, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даунорубіцину гідрохлорид, децитабін, дексормаплатин, дезагуанін, дезагуаніну мезилат, діазихон, доцетаксел, доксорубіцин, доксорубіцину гідрохлорид, дролоксифен, дролоксифену цитрат, дромостанолону пропіонат, дуазоміцин, едатрексат, ефлорнітину гідрохлорид, ельсамітруцин, енлоплатин, енпромат, епіпропідин, епірубіцину 60 гідрохлорид, ербулозол, езорубіцину гідрохлорид, естрамустин, естрамустин фосфат натрію,
етанідазол, етопозид, етопозиду фосфат, етоприн, фадрозолу гідрохлорид, фазарабін, фенретидин, флоксуридин, флюдарабіну фосфат, фторурацил, флуроцитабін, фосхідон, фостриецин натрію, гемцитабін, гемцитабіну гідрохлорид, герцептин, гідроксисечовину, ідарубіцину гідрохлорид, іфосфамід, ілмофосин, іпроплатин, іринотекан, іринотекану гідрохлорид, ланреотиду ацетат, лапатиніб, летрозол, лейпроліду ацетат, ліарозолу гідрохлорид, лометрексол натрію, ломустин, лозоксантрону гідрохлорид, мазопрокол, майтансин, мехлоретаміну гідрохлорид, мегестролу ацетат, меленгестролу ацетат, мельфалан, меногарил, меркаптопурин, метотрексат, метотрексат натрію, метоприн, метуредепу, мітиндомід, мітокарцин, мітокромін, мітогілін, мітомальцин, мітоміцин, мітоспер, мітотан, мітоксантрону гідрохлориду, мікофенолову кислоту, нокодазол, ногаламіцин, ормаплатин, оксисуран, паклітаксел, пегаспаргазу, пеліоміцин, пентамустин, пепломіцину сульфат, перфосфамід, пипоброман, пипосульфан, пироксантрону гідрохлорид, плікаміцин, пломестан, порфімер натрію, порфіроміцин, преднімустин, прокарбазину гідрохлорид, пуроміцин, пуроміцину гідрохлорид, піразофурин, рибоприн, ромідепсин, сафінгол, сафінголу гідрохлорид, семустин, симтразен, спарфозат натрію, спарсоміцин, спірогерманію гідрохлорид, спіромустин, спіроплатин, препарати стовбурових клітин, такі, як РОА-001, стрептонігрин, стрептозоцин, сулофенур, талізоміцин, текогалан натрію, таксотер, тегафур, телоксантрону гідрохлорид, темопорфін, теніпозид, тероксирон, тестолактон, тіаміприн, тіогуанін, тіотепу, тіазофурин, тирапазамін, тореміфену цитрат, трестолону ацетат, трицирибіну фосфат, триметрексат, триметрексату глюкуронат, трипторелін, тубулозолу гідрохлорид, урацил гірчицю, уредепу, вапреотид, вертепорфін, вінбластину сульфат, вінкристину сульфат, віндезин, віндезину сульфат, вінепідину сульфат, вінгліцинату сульфат, вінлеурозину сульфат, вінорелбіну тартрат, вінрозидину сульфат, вінзолідину сульфат, ворозол, ценіплатин, циностатин і зорубіцину гідрохлорид.
Інші додаткові засоби включають, але цим не обмежуючи: 20-епі-1,25 дигідроксивітамін ОЗ,
Б-етинілурацил, абіратерон, акларубіцин, адилфулвен, адеципенол, адозелезин, альдеслейкін, антагоністи АЇЇ-ТК, алтретамін, амбамустин, амідокс, аміфостин, амінолевулінову кислоту, амрубіцин, амсакрин, анагрелід, анастрозол, андрографолід, інгібітори ангіогенезу, антагоніст р, антагоніст С, антарелікс, антидорсалізуючі морфогенетичні білки-1, антиандроген раку передміхурової залози, антиестроген, антинеопластон, антисмислові олігонуклеотиди, афідиколіну гліцинат, генні модулятори апоптозу, регулятори апоптозу, апуринову кислоту, ара-
СОР-ОІ-РТВА, аргінін дезамінази, азулакрин, атаместан, атримустин, аксинастин 1, аксинастин 2, аксинастин 3, азасетрон, азатоксин, азатирозин, похідні бакатину ПІ, баланол, батимастат,
ВСЕ/АВІ. антагоністи, бензохлорини, бензоїлстауроспорин, бета похідні лактаму, бета-алетин, бетакламіцин В, бетулинову кислоту, інгібітор БЕСОГ, бікалутамід, бізантрен, бізазиридинілспермін, біснафід, бістратен, бізелезин, брефлат, бропіримін, будотитан, бутіонін сульфоксимін, кальципотриол, кальфостин С, похідні камптотецину, капецитабін, карбоксамід амінотриазол, карбоксіамідотриазол, СаКехі М3, САКМ 700, інгібітор, отриманий із хряща, карзелезин, інгібітори казеїнкінази (ІСО5), кастаноспермін, цекропін В, цетрорелікс, хлорини, хлорхіноксаліну сульфаніламід, цикапрост, цис-порфірин, кладрибіном, аналоги кломіфену, клотримазол, колісміцин, колісміцин В, комбретастатин А4, аналог комбретастатину, конагенін, крамбесцидин 816, криснатол, криптофіцин 8, похідні криптофіцину А, курацин, циклопентантрахінони, циклоплатам, ципеміцин, катарабіну окфосфат, цитолітичний фактор, цитостатин, дакліксимаб, децитабін, дегідродидемнін В, деслорелін, дексаметазон, дексифосфамід, дексразоксан, дексверапаміл, діазихіон, дидемнін В, дидокс, діетилнорспермін, дигідро-5--азацитидин, дигідротаксол, 9-діоксаміцин, дифенілспіромустин, доцетаксел, докозанол, доласетрон, доксифлуридин, доксорубіцин, дролоксифен, дронабінол, дуокарміцин 5А, ебселен, екомустин, еделфозин, едреколомаб, ефлорнітин, елемен, емітефур, епірубіцин, епристерид, аналог естрамустину, агоністи естрогену, антагоністи естрогену, етанідазол, етопозиду фосфат, ексеместан, фадрозол, фазарабін, фенретинід, філграстим, фінастерид, флавопіридол, флезеластин, флуастерон, флюдарабін, фтордауноруніцину гідрохлорид, форфенімекс, форместан, фостриецин, фотемустин, тексафірин гадолінію, нітрат галію, галоцитабін, ганірелікс, інгібітори желатинази, гемцитабін, інгібітори глутатіону, гепсульфам, герегулін, гексаметиленбисацетамід, гіперицин, ібандронову кислоту, ідарубіцин, ідоксифен, ідрамантон, ілмофозин, іломастат, іматиніб (глівекФ), іміквімод, імуностимулюючі пептиди, інгібітор рецептора інсуліноподібного фактора росту-1, агоністи інтерферону, інтерферони, інтерлейкіни, йобенгуан, йодоксорубіцин, 4-іпомеанол, іропласт, ірсогладин, ізобенгазол, ізогомогалікондрин В, ітасетрон, джасплакінолід, кахалалід Е, ламеларину М триацетат, ланреотид, лейнаміцин, ленограстим, лентинану сульфат, лептолстатин, летрозол, фактор 60 інгібування лейкозу, лейкоцитарний альфа-інтерферон, леупролід ї- естроген ї- прогестерон,
лейпрорелін, левамізол, ліарозол, лінійний аналог поліаміну, ліпофільний дисахаридний пептид, ліпофільні сполуки платини, лісоклінамід 7, лобаплатин, ломбрицин, лометрексол, лонідамін, лозоксантрон, локсорибін, луртотекан, тексафірину лютецію, лізофілін, літичні пептиди, маїтансин, маностатин, маримастат, масопрокол, маспін, інгібітори матрилізину, інгібітори матриксних металопротеїназ, меногарил, мербарон, метерелін, метіоніназу, метоклопрамід, інгібітор МІР, міфепристон, мілтефозин, міримостим, мітогуазон, мітолактол, аналоги мітоміцину, мітонафід, мітотоксиновий фактор росту фібробластів-сапорин, мітоксантрон, мофаротен, молграмостим, ербітукс, людський хоріонічний гонадотропін; монофосфорил ліпід ї- стінка міобактеріальних клітин 5К; мопідамол; протираковий засіб на основі іприту; мікапероксид В; екстракт мікобактеріальної клітинної стінки; міріапорон; М- ацетилдиналін; М-заміщені бензаміди; нафарелін; нагрестип; налоксон ж пентазоцин; напавін; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубіцин; неридронову кислоту; нілутамід; нізаміцин; модулятори генерації оксиду азоту; нітроксидний антиоксидант; нітрулін; облімерсен (генасенсфФ); Об-бензилгуанін; октреотид; окиценон, олігонуклеотиди, онапристон, ондансетрон, орацин, пероральний індуктор цитокінів, ормаплатин, озатерон, оксаліплатин, оксауноміцин, паклітаксел, аналоги паклітакселу, похідні паклітакселу, палауамін, палмитоїлризоксин, памідронову кислоту, панакситриол, паноміфен, парабактин, пазеліптин, пегаспаргазу, пелдезин, пентозанполісульфат натрію, пентостатин, пентрозол, перфлуброн, перфосфамід, периліловий спирт, феназиноміцин, фенілацетат, інгібітори фосфатази, піцибаніл, пілокарпингідрохлорид, пірарубіцин, піритрексим, плацетин А, плацетин В, інгібітор активатора плазміногену, платиновий комплекс, сполуки платини, комплекс платини і триаміну, порфімернатрий, порфіроміцин, преднізон, пропілбісакридон, простагландин 52, інгібітори протеазоми, імунний модулятор на основі білка А, інгібітор протеїнкінази С, інгібітори протеїнкінази С, мікроалгал, інгібітори протеїнтирозинфосфатази, інгібітори пуриннуклеозидфосфорилази, пурпурини, піразолоакридин, кон'югат піридоксилованого гемоглобіну і поліоксіетилену, антагоністи гаї ралтитрексед, рамосетрон, інгібітори фарнезилпротеїнтрансферази гав, інгібітори гав, інгібітори га5-САР, деметилований ретеліптин, етидронат ренію Ке 186, ризоксин, рибозими, ретинамід КІЇ, роглетимід, рохітукін, ромуртид, рохінімекс, рубігінон В1, рубоксил, сафінгол, саїнтопін, загоМи, саркофітол А, сарграмостим, речовини, що імітують за 1, семустин, інгібітор 1, виділений зі старіючого організму, смислові олігонуклеотиди, інгібітори трансдукції сигналів, модулятори трансдукції сигналів, одноланцюжковий антигензв'язувальний білок, сизофіран, собузоксан, борокаптат натрію, фенілацетат натрію, солверол, соматомединзв'язувальний білок, сонермін, спарфосонову кислоту, спікаміцин ОО, спіромустин, спленопентин, спонгістатин 1, скваламін, інгібітор стовбурових клітин, інгібітори розподілу стовбурових клітин, стипіамід, інгібітори стромелізину, сульфінозин, суперактивний антагоніст вазоактивного кишкового пептиду, сурадиста, сурамін, свайнсонін, синтетичні глікозаміноглікани, талімустин, тамоксифенметіодид, тауромустин, тазаротен, текогаланнатрій, тегафур, телурапірилій, інгібітори теломерази, темопорфін, темозоломід, теніпозид, тетрахлордекаоксид, тетразомін, талібластин, тіокоралін, тромбопоетин, речовина, що імітує тромбопоетин, тималфазин, агоніст рецептора тимопоетину, тимотринан, тироїдстимулюючий гормон, олово-етилетіопурпурин, тирапазамін, титаноценбіхлорид, топсентин, тореміфен, тотипотентний фактор стовбурових клітин, інгібітори трансляції, третиноїн, триацетилуридин, трицирибін, триметрексат, трипторелін, тропізетрон, туростерид, інгібітори тирозинкінази, тирфостини, інгібітори ОВС, убенімекс, інгібуючий фактор росту, виділений із сечостатевого синуса, антагоністи рецептора урокінази, вапреотид, варіолін
В, векторну систему, генотерапію еритроцитів, веларезол, верамін, вердини, вертепорфін, вінорелбін, вінксалтин, вітаксин, ворозол, занотерон, зеніплатин, зиласкорб і зиностатинстималамер.
В одному варіанті здійснення додатковий активний лікарський засіб являє собою інгібітор протеасоми. В одному варіанті здійснення інгібітор протеасоми являє собою бортезоміб, дисульфірам, епігалокатехин-3-галат, саліноспорамід А, карфілзоміб, ОМХ 0912, СЕР-18770 або
МІ М9708.
В одному варіанті здійснення додатковий активний лікарський засіб являє собою інгібітор
НОАС. В одному варіанті здійснення інгібітор НОАС являє собою вориностат, ромідепсин, панобіностат, вальпроєву кислоту, беліностат, моцетиностат, абексиностат, ентиностат, 58939, ресміностат, гівіностат, СОЮС-101, АВ-42, СНВА-2845, СНА-3996, 450-202, бс200745, АСУ- 1215, сульфорафан, кеветрин або трихостатин А.
В одному варіанті здійснення додатковий активний лікарський засіб являє собою інгібітор мітозу. В одному варіанті здійснення інгібітор мітозу являє собою таксани, алкалоїди барвінку 60 або колхіцини. В одному варіанті здійснення таксан являє собою паклітаксел (абраксан) або доцетаксел. В одному варіанті здійснення алкалоїди барвінку являють собою вінбластин, вінкристин, віндезин або вінорелбін.
Конкретні додаткові активні лікарські засоби включають, але цим не обмежуючись, 2- метоксіестрадіол, теломестатин, індуктори апоптозу в клітинах множинної мієломи (такі, як, наприклад, ТКАЇ), статини, семаксаніб, циклоспорин, етанерцепт, доксициклін, бортезоміб, облімерсен (генасенст), ремікад, доцетаксел, целекоксиб, мелфалан, дексаметазон (декадронФ), стероїди, гемцитабін, цисплатин, темозоломід, етопозид, циклофосфамід, темодар, карбоплатин, прокарбазин, гліадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, аристф), таксол, таксотер, фторурацил, лейковорин, іринотекан, кселоду, СРТ-11, інтерферон-альфа, пегильований інтерферон-альфа (наприклад, ПЕГ-інтрон), капецитабін, цисплатин, тіотепу, флударабін, карбоплатин, ліпосомальний даунорубіцин, цитарабін, доксетаксол, пацилітаксел, вінбластин, І/-2, ЯМ-С5Е, дакарбазин, вінорелбін, золедронову кислоту, пальмітронат, біаксин, бусульфан, преднізон, бісфосфонат, триоксид миш'яку, вінкристин, доксорубіцин (доксилф), паклітаксел, ганцикловір, адріаміцин, естрамустину натрію фосфат (емцитФ)), суліндак і етопозид.
В іншому варіанті здійснення приклади конкретних додаткових засобів, відповідно до запропонованого лікування, попередження або ведення лікування, можна знайти в наступних патентних документах, зміст яких наводиться у винаході шляхом посилань на них: патентні документи Ц.5. раїепі по5. 6281230 і 5635517; 0.5. рибіїсайоп по5. 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228 і 2005/0143344; і 0.5. ргомізіопа! арріїсайоп по. 60/631870.
Приклади додаткових активних лікарських засобів, що можуть бути використані для лікування, попереджень і і/або ведення лікування болю, включають, але цим не обмежуючись, традиційні лікарські засоби, використовувані для лікування або попередження болю, такі, як антидепресанти, протисудомні препарати, гіпотензивні засоби, транквілізатори, блокатори кальцієвих каналів, міорелаксанти, ненаркотичні анальгетики, опіоїдні анальгетики, протизапальні засоби, інгібітори ЦОГ-2, імуномодулюючі препарати, агоністи або антагоністи альфа-адренергічних рецепторів, імуносупресивні препарати, кортикостероїди, гіпербаричний кисень, кетамін і інші анестетики, НМОА антагоністи й інші терапевтичні засоби, наведені, наприклад, у довіднику РПпузісіап'є Ое5зК Кеїегепсе 2003. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючись, ацетат саліцилової кислоти (аспіринФ), целекоксиб (целебрексф), енбрелФ), кетамін, габапентин (нейронтинФ)), фенітоїн (ділантинФ)), карбамазепін (тегретолФф)), окскарбазепін (трилепталт)), вальпроєву кислоту (депакенФ), морфіну сульфат, гідроморфон, преднізон, гризеофульвін, пентоніум, алендронат, дифенгідрамід, гуанетидин, кеторолак (акуларб), тирокальцитонін, диметилсульфоксид (ДМСО), клонідин (катапресфФ), бретилій, кетансерин, резерпін, дроперидол, атропін, фентоламін, бупівакаїн, лідокаїн, парацетамол, нортриптилін (памелорфб)), амітриптилін (елавілб)), іміпрамін (тофранілф)), доксепін (синеквантф)), кломіпрамін (анафранілфФ), флуоксетин (прозакфб)), сертралін (золофтФ)), напроксен, нефазодон (серзонФ), венлафаксин (ефексорФ), тразодон (дезирелФ), бупропіон (велбутринф), мексилетин, ніфедипін, пропранолол, трамадол, ламотриджин, віокс, зиконотид, кетамін, декстрометорфан, бензодіазепіни, баклофен, тизанідин і феноксибензамін.
Приклади додаткових активних лікарських засобів, що можуть бути використані для лікування, попередження і/або ведення лікування макулярної дегенерації і пов'язаних з нею симптомів, включають, але цим не обмежуючись, стероїд, сенсибілізатор, інтегрин, антиоксидант, інтерферон, похідне ксантину, гормон росту, нейротрофічний фактор, регулятор неоваскуляризації, антитіло проти фактора росту ендотелію судин, простагландин, антибіотик, фітоестроген, протизапальну сполуку або протиангіогенезну сполуку або їхню комбінацію.
Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючись, вертепорфін, пурлітин, ангіостатичний стероїд, пигРаб, інтерферон-2а, пентоксифілін, етіопурпурин олова, мотексафін, люцентис, лютецій, 9-фтор-11,21-дигідрокси-16, 17-1-метилетилідинбіс(окси)прегна-1,4-діен- 3,20-діон, латанопрост (див. патентний документ Ш.5. Раїепі Мо. 6225348), тетрациклін і його похідні, рифаміцин і його похідні, макроліди, метронідазол (патентні документи Ш.5. Раїепі Мов. 6218369 і 6015803), геністеїн, геністин, 6'-О-Маї геністин, 6-О-Ас геністин, даїдзеїн, даїдзин, 6'-
О-Маї даїдзин, 6'-О-Ас даїдзин, гліцитеїн, гліцитин, 6'-О-Маї гліцитин, біоханін А, формононетин (патентний документ Ш.5. Раїєпі Мо. 6001368), триамцинолону ацетонід, дексаметазон (патентний документ О.5. Раїепі Мо. 5770589), талідомід, глутатіон (патентний документ Ш.5.
Раїепі Мо. 5632984), основний фактор росту фібробластів (БЕСЕ), трансформуючий фактор росту Б (ТОБ-Б), нейротрофічний фактор головного мозку (ВОМЕ), фактор активатора плазміногену типу 2 (РАІ-2), ЕМЕ101 (Еуеїесп Ріпаптасешііса!5), І М333531 (Еїї І Шу), міравант і інтравітреальний імплант із флуоцинолоном ацетонідом КЕТІЗЕКТ (Ваизсп 8 Готрб). Вміст усіх цитованих документів наводиться у винаході шляхом посилання на них.
Приклади додаткових активних лікарських засобів, що можуть бути використані для лікування, попередження і/або ведення лікування шкірних захворювань включають, але цим не обмежуючись, кератолітики, ретиноїди, а-гідроксикислоти, антибіотики, колаген, ботулінічний токсин, інтерферон, стероїди і імуномодулюючі засоби. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючись, 5-фторурацил, мазопрокол, трихлороцтову кислоту, саліцилову кислоту, молочну кислоту, лактат амонію, сечовину, третиноїн, ізотретиноїн, антибіотики, колаген, ботулінічний токсин, інтерферон, кортикостероїд, транс-ретиноєву кислоту і колагени, такі, як колаген плаценти людини, колаген плаценти тварини, дермалоген, алодерм, фасція, циметра, аутологен, зидерм, зипласт, резопласт і ізолаген.
Приклади додаткових активних лікарських засобів, що можуть бути використані для лікування, попередження і/або ведення лікування імунодефіцитних розладів, включають, але цим не обмежуючись: антибіотики (лікувальні або профілактичні), такі, як, але цим не обмежуючись, ампіцилін, тетрациклін, пеніцилін, цефалоспорини, стрептоміцин, канаміцин і еритроміцин; противірусні препарати, такі, як, але цим не обмежуючись, амантадин, римантадин, ацикловір і рибавірин; імуноглобулін; плазму; лікарські засоби для підвищення імунітету, такі, як, але цим не обмежуючись, левамізол і ізопринозин; біологічні препарати, такі, як, але цим не обмежуючись, гаммаглобулін, трансфер-фактор, інтерлейкіни й інтерферони; гормони, такі, як, але цим не обмежуючись, тимус і інші імунологічні агенти, такі, як, але цим не обмежуючись, стимулятори В-клітин (наприклад, ВАЕР/ВІ у5), цитокіни (наприклад, ІЛ-2, ІЛ-4 і
ІЛ-5), фактори росту (наприклад, ТОИБ-В), антитіла (наприклад, анти-«СО40 і ІМ), олігонуклеотиди, що містять неметильовані СрО-мотиви і вакцини (наприклад, вірусні і протипухлинні пептидні вакцини).
Приклади додаткового активного лікарського засобу, що може бути використаний для лікування, попередження і/або ведення лікування порушення сну і пов'язаного з ним синдромів, включають, але цим не обмежуючись, трициклічний антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну, протисудомний засіб (габапентин, прегабалін, карбамазепін, окскарбазепін, леветирацетам, топірамат), протиаритмичний засіб, блокатор натрієвих каналів, селективний інгібітор медіатора запалення, опіоїдний анальгетик, додаткову імуномодулюючу сполуку, комбінований засіб і інші відомі або традиційні засоби, використовувані при лікуванні порушення сну. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючись, нейронтин, оксиконтин, морфін, топірамат, амітриптилін, нортриптилін, карбамазепін, леводопу, І-ДОПА, кокаїн, а-метилтирозин, резерпін, тетрабеназин, бензотропін, паргілін, фенодолпаму мезилат, каберголін, праміпексолу дигідрохлорид, ропінорол, амантадину гідрохлорид, селегіліну гідрохлорид, карбідопу, перголіду мезилат, синемет-С, симетрел, іпроніазид, клоргілін, фенелзин, ізокарбоксазид, толкапон, ентакапон, фізостигміну саліцилат, фізостигміну сульфат, фізостигміну бромід, меостигміну бромід, неостигміну метилсульфат, амбенонію хлорид, едрофонію хлорид, такрин, пралідоксиму хлорид, обідоксиму хлорид, тримедоксиму бромід, діацетилмоноксим, ендрофоний, піридостигмін, демекарій, напроксен натрію, диклофенак натрію, диклофенак калію, целекоксиб, суліндак, оксапрозин, дифлунізал, етодолак, мелоксикам, ібупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин, солі золота, імуноглобулін КНо-О, мікофенілат мофетил, циклоспорин, азатіоприн, такролімус, базиліксимаб, даклізумаб, саліцилову кислоту, ацетилсаліцилову кислоту, метилсаліцилат, дифлунізал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетамінофен, індометацин, суліндак, мефенамінову кислоту, меклофенамат натрію, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбіпрофен, оксапрозин, піроксикам, мелоксикам, ампіроксикам, дроксикам, півоксикам, теноксикам, фенілбутазон, оксифенбутазон, антипірин, амінопірин, апазон, зилеутон, ауротіоглюкозу, тималат золота-натрію, ауранофін, метотрексат, колхіцин, алопуринол, пробенецид, сульфінпіразон, бензбромарон, бетаметазон і інші глюкокортикоїди, метоклопромід, домперидон, проклорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамід, ондансетрон, гранісетрон, гідроксизин, ацетиллейцину моноетаноламін, алізаприд, азасетрон, бензкуїнамід, біетанаутин, бромоприд, буклізин, клебоприд, циклізин, дименгідринат, дифенідол, доласетрон, меклізин, металатал, метопімазин, набілон, оксипендил, піпамазин, скополамін, сульпіридин, тетрагідроканабінол, тіетилперазин, тіопроперазин, тропісетрон і їх суміші.
Приклади додаткових активних лікарських засобів, що можуть бути використані для лікування, попередження і/або ведення лікування гемоглобінопатії і пов'язаних з нею розладів, включають, але цим не обмежуючись: інтерлейкіни, такі, як І--2 (включаючи рекомбінантний І-І 60 (т 2") ї канарипокс 1-2), 1-10, 11-12 ї 1-18; інтерферони, такі, як інтерферон альфа-га,
інтерферон альфа-20, інтерферон альфа-п1, інтерферон альфа-п3, інтерферон бета-їіа і інтерферон гамма-їр ії 5-С5Е; гідроксисечовину; бутирати або бутиратні похідні; закис азоту; гідроксисечовину; гемоксин"мМ (ніприсан'"Мм: див. патентний документ Опіей 5іасез Раїепі Мо. 5800819); інтерлейкіни, такі, як 1-2 (включаючи рекомбінантний І-ІІ ("ІІ/2") ї канарипокс ІІ -2),
І--10, 11-12 ї 1ІС-18; інтерферони, такі, як інтерферон альфа-2а, інтерферон альфа-2р, інтерферон альфа-п!1, інтерферон альфа-п3, інтерферон бета-іа і інтерферон гамма-їЇб і 6-С5Е; гідроксисечовину; бутирати або бутиратні похідні; оксид азоту; гідроксисечовину; гемоксин (ніприсан; дивися патент США 5800819); антагоністи каналів Гардоса, такі, як клотримазол і триарилметанові похідні; дефероксамін; білок С і переливання крові або замінника крові, такого, як Нетозрап "м або Нетозрап "м рз (Запдаг).
Уведення пропонованої винаходом солі або твердої форми і додаткових активних лікарських засобів пацієнту може проводиться одночасно або послідовно за допомогою тих самих або таких, що відрізняються, способів введення. Застосовність конкретного способу введення, використовуваного для конкурентного активного лікарського засобу, буде залежати від самого активного засобу (наприклад, чи може він бути введений перорально без розкладання до потрапляння в кровотік) і захворювання, що піддається лікуванню. Одним зі способів введення сполук у винаході пропонується пероральний спосіб. Способи введення додаткових активних лікарських засобів або інгредієнтів відомі звичайним фахівцям у цій галузі (див., наприклад, Рпузісіапх' ОезК Регегепсе (60 єд., 2006)).
В одному варіанті здійснення додатковий активний лікарський засіб вводять внутрішньовенно або підшкірно один або два рази на добу в кількості від приблизно 1 до приблизно 1000 мг, від приблизно 5 до приблизно 500 мг, від приблизно 10 до приблизно 350 мг, або від приблизно 50 до приблизно 200 мг. Конкретна кількість додаткового активного лікарського засобу буде залежати від конкретно використовуваного засобу, типу захворювання, що піддається лікуванню, або лікування, яке проводять, важкості або стадії захворювання і кількості (кількостей) пропонованих винаходом сполук і будь-яких необов'язкових додаткових активних засобів, що вводяться одночасно пацієнту.
Як вже обговорювалося вище, винахід також містить у собі способи зниження, лікування або попередження побічних або небажаних ефектів, пов'язаних із проведенням традиційної терапії, що включає, але цим не обмежуючись, хірургічне втручання, хіміотерапію, променеву терапію, гормональну терапію, біологічну терапію і імунотерапію. Пропоновані винаходом солі і тверді форми, і інші активні інгредієнти можуть бути введені пацієнту до, під час або після виникнення побічного ефекту, пов'язаного з проведенням традиційної терапії.
Циклічна терапія
У конкретних варіантах здійснення пропонуються вводити профілактичні або терапевтичні засоби пацієнту циклічно. Циклічна терапія містить у собі введення активного засобу протягом деякого періоду часу з наступною перервою (тобто перериванням введення) протягом деякого періоду часу, і повторення цього послідовного введення. Циклічна терапія дозволяє сповільнювати розвиток резистентності до одній або більше терапій, улоеможливлювати або послаблювати побічні ефекти однієї з терапій і/або підвищувати ефективність лікування.
Відповідно, в одному варіанті здійснення у винаході пропонується вводити щодня сіль або тверду форму у вигляді разової або дрібної доз у циклі з тривалістю від чотирьох до шести тижнів з перервою тривалістю приблизно один тиждень або два тижні. Крім того, циклічна терапія дозволяє збільшити частоту, число і тривалість циклів дозування. Таким чином, інший варіант здійснення містить у собі введення пропонованої винаходом сполуки протягом великого числа циклів, ніж звичайно, коли її вводять тільки в одному циклі. У ще одному варіанті здійснення у винаході пропонується вводити сіль або тверду форму протягом більшого числа циклів, ніж при звичайному дозуванні, обмеженому розуміннями токсичності, пацієнту, якому, крім того, не вводять додатковий активний інгредієнт.
В одному варіанті здійснення у винаході пропонується вводити сіль або тверду форму щодня і безперервно протягом трьох або чотирьох тижнів при дозі від приблизно 0,1 мг до приблизно 500 мг у день, з наступною перервою протягом одного або двох тижнів. В інших варіантах здійснення доза може складати від приблизно 1 мг до приблизно, 300 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно, 150 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 200 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 30 мг, або від приблизно 1 мг до приблизно 20 мг, з наступною перервою.
В одному варіанті здійснення пропоновану винаходом сіль або тверду форму і додатковий активний інгредієнт вводять перорально, причому введення пропонованої винаходом сполуки 60 здійснюють за 30-60 хвилин до введення додаткового активного інгредієнта протягом циклу від чотирьох до шести тижнів. В іншому варіанті здійснення комбінацію пропонованої винаходом сполуки і додаткового активного інгредієнта вводять внутрішньовенною інфузією протягом приблизно 90 хвилин у кожному циклі.
Звичайно, число циклів, протягом яких пацієнта піддають комбінованій терапії, буде складати від приблизно одного до приблизно 24 циклів, від приблизно двох до приблизно 16 циклів, або від приблизно чотирьох до приблизно трьох циклів. 5.8 Фармацевтичні композиції і лікарські форми
Фармацевтичні композиції можуть застосовуватися при приготуванні індивідуальних одиничних стандартних лікарських форм. Пропоновані винаходом фармацевтичні композиції і лікарські форми включають пропоновану винаходом сіль або тверду форму. Фармацевтичні композиції і лікарські форми можуть додатково включати одну або більше допоміжних речовин.
Пропоновані винаходом фармацевтичні композиції і лікарські форми можуть також включати один або більше додаткових активних інгредієнтів. Приклади необов'язкових других або додаткових активних інгредієнтів описані вище.
Пропонуються одиничні стандартні лікарські форми, застосовувані для перорального, мукозального (наприклад, назального, сублінгвального, вагінального, букального або ректального), парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньовенного, болюсної ін'єкції, внутрішньом'язового або внутрішньоартеріального), місцевого (наприклад, у вигляді очних крапель або інших офтальмологічних препаратів), трансдермального або черезшкірного введення пацієнту. Приклади лікарських форм включають, але цим не обмежуючись, таблетки, каплети, капсули, такі, як м'які еластичні желатинові капсули, крохмальні капсули, пігулки, пастилки, дисперсії, супозиторії, порошки, аерозолі (наприклад, назальні спреї або пульверизатори), гелі, рідкі лікарські форми, застосовувані для перорального або мукозального введення пацієнту, зокрема суспензії (наприклад, водні або неводні рідкі суспензії, емульсії масло в воді або рідкі емульсії води в маслі), розчини й еліксири, рідкі лікарські форми, застосовувані для парентерального введення пацієнту, очні краплі або інші офтальмологічні препарати, застосовувані для місцевого введення, і стерильні тверді речовини (наприклад, кристалічні або аморфні тверді речовини), які можна розчиняти для того, щоб одержати рідкі лікарські форми, застосовувані для парентерального введення пацієнту.
Композиція, форма і тип лікарських форм звичайно буде мінятися залежно від їхнього застосування. Наприклад, лікарська форма, застосовувана при невідкладному лікуванні захворювання, може містити великі кількості одного або більше активних інгредієнтів, ніж їх містить лікарська форма, застосовувана при лікуванні хронічного того ж самого захворювання.
Аналогічно, парентеральна лікарська форма може містити менші кількості одного або більше активних інгредієнтів, ніж їх містить пероральна лікарська форма, застосовувана для лікування того ж самого захворювання. Для фахівців у цій галузі є очевидним, що ці й інші способи, у яких застосовують конкретні лікарські форми, можуть відрізнятися один від одного (див., наприклад,
Кетіпдіоп'5 Раппасецшііса! Зсіепсев5, 20 їй ей., Маск Рибіїзпіпо, Еазіоп РА (2000).
В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції і лікарські форми містять одну або більше допоміжних речовин. Фахівцям в галузі фармацевтики добре відомі придатні допоміжні речовини, і у винаході пропонуються необмежуючі приклади придатних допоміжних речовин. Чи може конкретна допоміжна речовина використовуватися для введення у фармацевтичну композицію або лікарську форму залежить від відомих фахівцям у цій галузі множини факторів, що, включають, але цим не обмежуючись, спосіб, за допомогою якого лікарську форму будуть вводити пацієнту. Наприклад, пероральні лікарські форми, такі, як таблетки, можуть містити допоміжні речовини, що не підходять для застосування в парентеральних лікарських формах.
Застосовність конкретної допоміжної речовини може також залежати від конкретних активних інгредієнтів у лікарській формі. Наприклад, розкладання деяких активних інгредієнтів може прискорюватися деякими допоміжними речовинами, такими, як лактоза, або при впливі води.
Активні інгредієнти, що містять первинні або вторинні аміни, особливо піддані такому прискореному розкладанню. Відповідно, пропонуються фармацевтичні композиції і лікарські форми, що містять невелику кількість, якщо взагалі містять, лактози й інших моно- або дисахаридів. Використовуваний у винаході термін "така, щоне містить лактозу" означає, що кількість присутньої лактози, якщо вона взагалі присутня, є недостатньою для того, щоб у значній мірі збільшити швидкість розкладання активного інгредієнта.
Композиції, які не містять лактозу, можуть включати допоміжні речовини, що добре відомі фахівцям у цій галузі і наводяться, наприклад, у Фармакопеї США (О5Р) 25-МЕ20 (2002).
Звичайно, композиції, що немістять лактозу, включають активні інгредієнти, зв'язуючел/наповнювач і ковзну речовину у фармацевтично сумісних і фармацевтично 60 прийнятних кількостях. В одному варіанті здійснення композиції, що не містять лактозу,
включають активні інгредієнти, мікрокристалічну целюлозу, попередньо клейстеризований крохмаль і стеарат магнію.
Крім того пропонуються безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми, які включають активні інгредієнти, тому що вода може сприяти розкладанню деяких сполук. Наприклад, додавання води (наприклад, 5 95) широко використовується у фармацевтиці для моделювання тривалого збереження лікарського препарату з метою визначення таких характеристик, як терміни зберігання або стабільність лікарських форм із плином часу (див., наприклад, Уепз Т.
Сагеїепзеп, ЮОгид егабіїпу: Рііпсіріеєз 5 Ргасіїсе, 2. Ед., Магсе! ОекКег, МУ, МУ, 1995, рр. 379-80).
Ї справді: вода і тепло прискорюють розкладання деяких сполук. Таким чином, дія води на лікарську форму може мати велике значення, тому що волога звичайно присутня в процесі одержання, транспортування, фасовування, зберігання, відправлення і застосування лікарських форм.
Безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми можна одержати, використовуючи безводні інгредієнти або інгредієнти, що містять невелику кількість вологи, і умови з низькою вологістю або малою кількістю вологи. Фармацевтичні композиції і лікарські форми, що містять лактозу і, щонайменше, один активний інгредієнт, що містить первинний або вторинний амін, повинні бути безводними, якщо передбачається істотний контакт із вологою в процесі одержання, фасування і/або зберігання.
Безводні фармацевтичні композиції необхідно одержувати і зберігати так, щоб зберігався їхній безводний стан. Відповідно, в одному варіанті здійснення безводні композиції фасують, застосовуючи відомі матеріали, з метою запобігання впливу води, у результаті чого їх можна включати в придатні лікарські набори. Приклади придатних форм фасування включають, але цим не обмежуючись, герметично запечатану плівку, пластмасу, ємності для разових доз (наприклад, пробірки), блістерні упаковки і контурні упаковки.
Крім того, пропонуються фармацевтичні композиції і лікарські форми, які включають одну або більше сполук, що знижують швидкість можливого розкладання активного інгредієнта. Такі сполуки, що називають у даному винаході "стабілізаторами", включають, але цим не обмежуючись, антиоксиданти, такі, як аскорбінова кислота, рН буфери або сольові буфери.
Також як і у випадку кількостей і типів допоміжних речовин, кількості і конкретні типи активних інгредієнтів у лікарській формі можуть розрізнятися, залежно від таких факторів, але цим не обмежуючись, як спосіб, за допомогою якого вони будуть вводитися пацієнту. В одному варіанті здійснення лікарські форми включають пропоновану винаходом сполуку в кількості від приблизно 0,10 до приблизно 500 мг. В інших варіантах здійснення лікарські форми включають пропоновану винаходом сполуку в кількості приблизно 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 або 500 мг.
В інших варіантах здійснення лікарські форми включають додатковий активний інгредієнт у кількості від 1 до приблизно 1000 мг, від приблизно 5 до приблизно 500 мг, від приблизно 10 до приблизно 350 мг, або від приблизно 50 до приблизно 200 мг. Зрозуміло, що конкретна кількість додаткового активного лікарського засобу буде залежати від конкретного використовуваного засобу, захворювань або розладів, що піддаються лікуванню або веденню лікування, і кількості (кількостей) пропонованої винаходом сполуки і будь-яких необов'язкових додаткових активних засобів, що вводяться одночасно пацієнту. 5.8.1 Пероральні лікарські форми
Фармацевтичні композиції, що застосовуються для перорального введення, можуть бути приготовлені у вигляді дискретних лікарських форм, таких, як, але цим обмежуючись, таблетки (наприклад, жувальні таблетки), каплети, капсули і рідини (наприклад, ароматизовані сиропи).
Такі лікарські форми містять попередньо визначені кількості активних інгредієнтів і можуть бути отримані добре відомими фахівцям в галузі фармацевтики способами (див., у цілому,
Кетіпдіоп'є Рпаптасешіса! Зсіепсев5, 201п ейд., Маск Рибіїзпіпо, Еавіоп РА (2000)).
Пропонуються пероральні лікарські форми, одержувані змішуванням активних інгредієнтів до однорідної суміші, щонайменше, з однією допоміжною речовиною традиційними фармацевтичними способами змішування. Допоміжні речовини можуть приймати велике різноманіття форм залежно від форми препарату, необхідної для введення. Наприклад, допоміжні речовини, застосовувані в пероральних рідких аерозольних або лікарських формах, включають, але цим не обмежуючись, воду, гліколі, масла, спирти, ароматизуючі засоби, консерванти і забарвлювальні засоби. Приклади допоміжних речовин, застосовуваних у твердих пероральних лікарських формах (наприклад, порошках, таблетках, капсулах і каплетах), включають, але цим не обмежуючись, крохмалі, цукри, мікрокристалічну целюлозу, розріджувачі, гранулюючі засоби, ковзні речовини, зв'язуючі і розпушувачі.
В одному варіанті здійснення пероральні лікарські форми являють собою таблетки і капсули, у випадку яких використовують тверді допоміжні речовини. В іншому варіанті здійснення на таблетки може бути нанесене покриття за допомогою стандартних водних або неводних способів. Такі лікарські форми можуть бути отримані будь-яким зі способів фармацевтики. Звичайно, фармацевтичні композиції і лікарські форми одержують однорідним і рівномірним змішанням активних інгредієнтів з рідкими носіями, тонкоподрібненими твердими носіями, або і тими й іншими, і потім, у випадку потреби, формуванням продукту до необхідної форми.
Наприклад, таблетку можна одержати пресуванням або формуванням. Пресовані таблетки можна приготувати пресуванням на відповідному устаткуванні активних інгредієнтів у сипкій формі, такій, як порошок або гранули, необов'язково змішаних з допоміжною речовиною.
Формовані таблетки можна одержати формуванням на відповідному устаткуванні суміші порошкоподібної сполуки, змоченої інертним рідким розріджувачем.
Приклади допоміжних речовин, що можуть застосовуватися в пропонованих винаходом пероральних лікарських формах, включають, але цим не обмежуючись, зв'язуючі, наповнювачі, розпушувачі і ковзні речовини. Зв'язуючі, застосовувані у фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, але цим не обмежуються, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або інші крохмалі, желатин, природні і синтетичні смоли, такі, як камедь, альгінат натрію, альгінову кислоту, інші альгінати, порошкоподібний трагакант, гуарову камедь, целюлозу і її похідні (наприклад, етилцелюлозу, ацетат целюлози, кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу), полівінілпіролідон, метилцелюлозу, попередньо клейстеризований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлозу, (наприклад, 2208, 2906, 2910), мікрокристалічну целюлозу і їх суміші.
Придатні форми мікрокристалічної целюлози включають, але не обмежуються, речовини, які продаються за назвою АМІСЕЇ -РН-101, АМІСЕЇ -РН-103 АМІСЕЇ. АС-581, АМІСЕЇ -РН-105 (фірми
ЕМО Согрогаїйоп, Атегісап Мібзсозе Оімібіоп, АмісеІ! Заіе5, Магси5 НооК, РА) і їх суміші.
Конкретним зв'язуючим є суміш мікрокристалічної целюлози і натрій карбоксиметилцелюлози, яка продається за назвою АМІСЕЇ КС-581. Придатні безводні або з невеликим вмістом вологи допоміжні речовини або добавки включають АМІСЕЇ -РН-103 ї Фагсп 1500 1 М.
Приклади наповнювачів, застосовуваних у пропонованих винаходом фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, але цим не обмежуючись, тальк, карбонат кальцію (наприклад, гранули або порошок), мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, декстрати, каолін, маніт, кремнієву кислоту, сорбіт, крохмаль, попередньо клейстеризований крохмаль і їх суміші. В одному варіанті здійснення зв'язуюче або наповнювач є присутнім у фармацевтичних композиціях у кількості від приблизно 50 до приблизно 99 відсотків за масою від маси фармацевтичної композиції або лікарської форми.
Розпушувачі можуть застосовуватися в композиціях для одержання таблеток, що розпадаються при впливі навколишнього водного середовища. Таблетки, що містять занадто велику кількість розпушувача, можуть розпадатися при зберіганні, тоді як таблетки, що містять занадто малу кількість розпушувача, не здатні розпадатися з необхідною швидкістю або в необхідних умовах. Таким чином, для одержання твердих пероральних лікарських форм треба застосовувати відповідну кількість розпушувача, що не є ні занадто великою, ні занадто малою, з погляду негативного впливу на вивільненні активних інгредієнтів. Кількість застосовуваного розпушувача міняється залежно від типу лікарської форми, і його визначення не викликає ускладнень у фахівців у даній галузі. В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції містять від приблизно 0,5 до приблизно 15 відсотків за масою розпушувача, або від приблизно 1 до приблизно 5 відсотків за масою розпушувача.
Розпушувачі, що можуть застосовуватися у фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, але цим не обмежуючись, агар-агар, альгінову кислоту, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, кроскармеллозу натрію, кросповідон, полакрилін калію, крохмаль гліколат натрію, картопляний або маніоковий крохмаль, інші крохмалі, попередньо клейстеризованний крохмаль, інші крохмалі, глини, інші альгіни, інші целюлози, смоли і їх суміші.
Ковзні речовини, що можуть застосовуватися у фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, але цим не обмежуючись, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, світле мінеральне масло, гліцерин, сорбіт, маніт, поліетиленгліколь, інші гліколі, стеаринову кислоту, лаурилсульфат натрію, тальк, гідрогенізовану рослинну олію (наприклад, кокосова олія, бавовняна олія, соняшникова олія, кунжутна олія, маслинова олія, кукурудзяна олія і соєва олія), стеарат цинку, етилолеат, етиллауреат, агар і їх суміші. Додаткові ковзні 60 речовини включають, наприклад, силоїдний силікагель (АЕКОЗБІІ 200, фірми МУ.К. Сгасе Со. ої бо
Вайцітоге, МО), коагульований аерозоль синтетичного двоокису кремнію (фірми ЮОедизза Со. ої
Ріапо, ТХ), САВ-О-51Ї. (пірогенний діоксид кремнію, фірми Саброї Со. ої Во5іоп, МА) і їх суміші. У випадку застосування ковзних речовин, їх можна застосовувати в кількості меншій, ніж приблизно 1 відсоток за масою від маси фармацевтичних композицій або лікарських форм, у які їх вводять.
В одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма включає пропоновану винаходом сіль або тверду форму, безводну лактозу, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, стеаринову кислоту, колоїдний безводний діоксид кремнію і желатин. 5.8.2 Лікарські форми з контрольованим вивільненням
Активні інгредієнти, такі, як пропоновані винаходом сполуки, солі і тверді форми, можуть бути введені за допомогою способів або засобів доставки з контрольованим вивільненням, що добре відомі звичайним фахівцям у цій галузі. Приклади включають, але цим не обмежуючись, способи і засоби, описані в патентних документах 0.5. Рагепі Мо5.: 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; апа 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739108; 5891474; 5922356; 5972891; 5980945; 5993855; 6045830; 6087324; 6113943; 6197350; 6248363; 6264970; 6267981; 6376461; 6419961; 6589548; 6613358; 6699500, зміст кожного з яких наводиться в даному винаході шляхом посилання на нього. Такі лікарські форми можуть застосовуватися з метою повільного або контрольованого вивільнення одного або більше активних інгредієнтів шляхом використання, наприклад, гідропропілметилцелюлози, інших полімерних матриць, гелів, проникних мембран, осмотичних систем, багатошарових покрить, мікрочастинок, ліпосом, мікросферичних частинок або їх комбінацій при різних співвідношеннях для досягнення необхідного профілю вивільнення. Відомі будь-якому фахівцю в цій галузі придатні лікарські форми з контрольованим вивільненням, зокрема ті, які описані у винаході, можуть бути легко вибрані для використання з пропонованими винаходом активними інгредієнтами. Таким чином, пропоновані композиції включають одиничні стандартні лікарські форми, застосовувані для перорального введення, такі, як, але цим обмежуючись, таблетки, капсули, желатинові капсули і каплети, яким надали здатність до контрольованого вивільнення.
Загальною метою застосування усіх фармацевтичних продуктів з контрольованим вивільненням є поліпшення лікарської терапії порівняно з результатами, що досягаються при застосуванні їхніх аналогів без контрольованого вивільнення. Теоретично, застосування препарату з оптимально продуманим контрольованим вивільненням при медичному лікуванні дозволяє використовувати при лікуванні або веденні лікування хворобливого стану мінімальну кількість лікарського засобу протягом мінімальної кількості часу. Переваги лікарських форм із контрольованим вивільненням включають тривалу активність лікарського засобу, зниження частоти дозування і поліпшене дотримання пацієнтом режиму прийому лікарського засобу. Крім того, лікарські форми з контрольованим вивільненням можуть застосовуватися з метою зміни початку дії лікарського засобу або інших характеристик, таких, як концентрації лікарського засобу в крові, і, у зв'язку з цим, можуть впливати на прояв побічних (наприклад, несприятливих) ефектів.
Більшість лікарських форм із контрольованим вивільненням передбачають вивільнення первісної кількості лікарського засобу (активного інгредієнта), що негайно робить необхідний терапевтичний ефект, і поступове і безперервне вивільнення наступних кількостей лікарського засобу з метою підтримки терапевтичного або профілактичного ефекту на цьому рівні протягом тривалого періоду часу. Для того, щоб підтримувати постійну концентрацію лікарського засобу в організмі, лікарський засіб повинен вивільнятися з лікарської форми зі швидкістю, при якій лікарський засіб, що вивільняється, буде заміщати кількість лікарського засобу, що піддалася метаболізму і була виведена з організму. Контрольованому вивільненню активного інгредієнта можуть сприяти різні умови, що включають, але цим не обмежуючись, рН, температуру, ферменти, воду або інші фізіологічні умови або сполуки.
У конкретних варіантах здійснення лікарський засіб може бути введений за допомогою внутрішньовенної інфузії, імплантованого осмотичного насоса, трансдермального пластиру, ліпосом або інших способів введення. В одному варіанті здійснення може бути використаний насос (див., Зейоп, СКС Стії. Кеї. Віотей. Епо. 14:201 (1987); Виспуаій еї аІ, Зигдегу 88:507 (1980); Зацаеєк еї аї, М. Епої. У. Мед. 321:574 (1989)). В іншому варіанті здійснення можуть бути використані полімерні матеріали. У ще одному варіанті здійснення в пацієнта у відповідному місці, визначеному досвідченим лікарем, може бути встановлена система з контрольованим вивільненням, у результаті чого може використовуватися тільки частина системної дози (див., наприклад, сСоодзоп, Меаісаї! Арріїсайоп5 ої СопігоПей Кеїеавзе, мої. 2, рр. 115-138 (1984)). Інші системи з контрольованим вивільненням розглядаються в огляді І апдег, 5сіепсе 249: 1527-1533 60 (1990). Активний інгредієнт може бути диспергований у твердій внутрішній матриці, наприклад,
поліметилметакрилаті, полібутилметакрилаті, пластифікованому або непластифікованому полівінілхлориді, пластифікованому нейлоні, пластифікованому поліеєтилентерефталаті, натуральному каучуку, поліїзопрені, поліїзобутилені, полібутадієні, полієтилені, етилен- вінілацетатних співполімерах, силоксанових каучуках, полідиметилсилоксанах, силоксанкарбонатних співполімерах, гідрофільних полімерах, таких, як гідрогелі ефірів акрилової і метакрилової кислоти, колагені, зшитому полівініловому спирті і зшитому частково гідролізованому полівінілацетаті, яка оточена зовнішньою полімерною мембраною, наприклад, з поліетилену, поліпропілену, етилен/пропіленових співполімерів, етилен/етилакрилатних співполімерів, етилен/вінілацетатних співполімерів, силоксанових каучуків, полідиметилсилоксанів, неопренового каучуку, хлорованого полієтилену, полівінілхлориду, вінілхлоридних співполімерів із вінілацетатом, вініліденхлориду, етилену і пропілену, іономерного поліетилентерефталату, бутилкаучуку, епіхлоргідринових каучуків, співполімеру етилен/вініловий спирт, терполімеру етилен/вінілацетат/вініловий спирт і співполімеру етилен/вінілоксіетанол, що є нерозчинними в рідинах організму. Потім активний інгредієнт дифундує через зовнішню полімерну мембрану на стадії контролю швидкості вивільнення. Вміст активного інгредієнта в таких парентеральних композиціях сильно залежить від їх специфічних властивостей, а також від вимог, пов'язаних з дозуванням пацієнта. 5.8.3 Парентеральні лікарські форми
Парентеральні лікарські форми можуть бути введені пацієнтам різними способами, що включають, але цим не обмежуючись, підшкірний, внутрішньовенний (включаючи болюсну ін'єкцію), внутрішньом'язовий і внутрішньоартеріальний способи введення. У деяких варіантах здійснення введення парентеральної лікарської форми здійснюється в обхід природного захисту організму пацієнтів проти сторонніх речовин, і, отже, у цих варіантах здійснення парентеральні лікарські форми є стерильними або їх можна піддавати стерилізації перед введенням пацієнту. Приклади парентеральних лікарських форм включають, але цим не обмежуючись, готові для ін'єкції розчини, сухі препарати, готові для розчинення або суспендування у фармацевтично прийнятному для ін'єкції середовищі, готові для ін'єкції суспензії й емульсії.
Придатні середовища, що можуть застосовуватися для приготування парентеральних лікарських форм, добре відомі фахівцям у цій галузі. Приклади включають, але цим не обмежуючись, воду для ін'єкцій ОР; водні середовища, такі, як, але цим не обмежуючись, розчин хлориду натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлориду натрію для ін'єкцій і лактатний розчин Рінгера; середовища, що змішуються з водою, такі, як, але цим не обмежуючись, етиловий спирт, полієтиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні суміші, такі, як, але цим не обмежуючись, кукурудзяна олія, бавовняна олія, кокосова олія, кунжутна олія, етилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат.
Солі і тверді форми, що збільшують розчинність одного або більше з описаних у винаході активних інгредієнтів, можуть також бути введені в парентеральні лікарські форми. Наприклад, циклодекстрин і його похідні можуть застосовуватися для збільшення розчинності пропонованої винаходом сполуки (див., наприклад, патентний документ О.5. Раїепі Мо. 5134127, зміст якого наводиться в даному винаході шляхом посилання на нього). 5.8.4 Лікарські форми для місцевого застосування і мукозальні лікарські форми
Пропонована винаходом лікарські форми для місцевого застосування і мукозальні лікарські форми включають, але цим не обмежуючись, спреї, аерозолі, розчини, емульсії, суспензії, очні краплі або інші офтальмологічні препарати або інші форми, відомі фахівцям у цій галузі техніки (див., наприклад, Кептіпдіоп'є Рпаптасешіса! Зсіепсе5, 16, 18 ії 20 (п еа5., Маск Рибіїбпіпод,
Еазіоп РА (1980, 1990 ї 2000); і Іпігодисноп о Ріпаптасешіса! бозаде Еогіт5, 4 ей., Їеа 5
Еебідег, РпіПааде!рніа (1985)). Лікарські форми, застосовувані для лікування слизових тканин у порожнині рота, можуть бути приготовлені у вигляді рідин для полоскання рота або у вигляді пероральних гелів.
Придатні допоміжні речовини (наприклад, носії і розріджувачі) і інші речовини, що можуть застосовуватися для одержання лікарських форм для місцевого застосування і мукозальних лікарських форм винаходу, добре відомі фахівцям в галузі фармацевтики і залежать від конкретної тканини, на якій будуть застосовувати дану фармацевтичну композицію або лікарську форму. В одному варіанті здійснення допоміжні речовини для утворення розчинів, емульсій або гелів включають, але цим не обмежуються, воду, ацетон, етанол, етиленгліколь, пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, мінеральне масло і їх суміші, що є нетоксичними і фармацевтично прийнятними. До фармацевтичних композицій і лікарських форм можуть бути також додані зволожувальні засоби або змочувальні речовини.
Приклади додаткових інгредієнтів відомі в даній галузі техніки (див., наприклад, Кетіподіоп'є
Рпаптасешііса! Зсіепсев, 16 й, 18 їй і 20 1йп еаз., Маск Рибіїпіпоу, Еабіоп РА (1980, 1990 і 2000)).
Для поліпшення доставки одного або більше активних інгредієнтів може також проводиться коректування величини РН фармацевтичної композиції або лікарської форми. Для поліпшення доставки може також проводиться коректування полярності розчинника носія, його іонної сили або тонічності. Для зміни гідрофільності або ліпофільності одного або більше активних інгредієнтів з метою поліпшення доставки до фармацевтичних композицій або лікарських форм можуть бути також додані такі сполуки, як стеарати. В інших варіантах здійснення стеарати можуть служити як ліпідне середовище для лікарської форми, як емульгатор або поверхнево- активна речовина або як засіб, що поліпшує доставку або проникнення. В інших варіантах здійснення для додаткового коректування властивостей отриманої композиції, можуть застосовуватися солі, сольвати, проліки, клатрати або стереоіїзомери активних інгредієнтів. 5.9 Набори
В одному варіанті здійснення пропонується не вводити активні інгредієнти пацієнту в той самий час або тим самим способом. В іншому варіанті здійснення пропонуються набори, що можуть спрощувати введення відповідних кількостей активних інгредієнтів.
В одному варіанті здійснення набір містить лікарську форму пропонованої винаходом сполуки. Крім того, набори можуть включати додаткові активні інгредієнти, такі, як облімерсен (генасенсУ), мелфалан, С-С5Е, ЯМ-С5Е, ЕРО, топотекан, дакарбазин, іринотекан, таксотер,
ІЕМ, інгібітор СОХ-2, пентоксифулін, ципрофлоксазин, дексаметазон, 1/2, І 8, І/18, Ага-С, вінорелбін, ізотретиноїн, 13 цис-ретиноєву кислоту, або їх фармакологічно активний мутант, або їх похідні, або їх комбінації. Приклади додаткових активних інгредієнтів включають, але цим не обмежуючись, додаткові активні інгредієнти, описані в даному винаході.
В інших варіантах здійснення набори можуть додатково містити пристрої, що застосовуються для введення активних інгредієнтів. Приклади даних пристроїв включають, але цим не обмежуючись, шприци, крапельниці, пластири й інгалятори.
Набори можуть додатково включати клітини або кров для трансплантації, а також фармацевтично прийнятні середовища, які можна застосовувати для введення одного або більше активних інгредієнтів. Наприклад, якщо активний інгредієнт знаходиться у твердій формі, яку необхідно розчиняти для парентерального введення, набір може включати герметичну ємність із придатним середовищем, у якому можна розчинити активний інгредієнт із метою одержання стерильного розчину, що не містить твердих частинок, що є придатним для парентерального введення. Приклади фармацевтично прийнятних середовищ включають, але цим не обмежуючись, воду для ін'єкцій ОБР; водні середовища, такі, як, але цим не обмежуючись, розчин хлориду натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлориду натрію для ін'єкцій, і лактатний розчин Рінгера; середовища, що змішуються з водою, такі, як, але цим не обмежуючись, етиловий спирт, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні суміші, такі, як, але цим не обмежуючись, кукурудзяна олія, бавовняна олія, кокосова олія, кунжутна олія, етилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат. 6. ПРИКЛАДИ 6.1 СОЛІ | СОЛЬВАТИ СПОЛУКИ (1-5) 6.1.1 Синтез сполуки (І-5)
Безилат сполуки (1-5) (75 г, 1Х) і бікарбонат натрію (11,4 г, 0,15Х) додавали до метилацетату (1350 мл, 18Х) і води (300 мл, 4Х), що знаходиться в посудині об'ємом З літри з тепловою сорочкою і зливним отвором у дні, з мішалкою, що вставляється зверху, в атмосфері азоту.
Суміш перемішували при температурі від 15 до 25207 до повного розчинення твердих речовин.
Давали можливість суміші розшаруватися, і шари розділяли. До органічної фази додавали воду (75 мл, 1Х), перемішували протягом 5 хвилин при температурі від 15 до 2520, давали можливість суміші розшаруватися, і шари розділяли. Органічний шар сушили з одержанням сполуки (І-5). 6.1.2 Безводна форма вільної основи
У пробірці, нагрівали 50 мг сполуки (1-5) і 5250 мкл ацетонітрилу до «4020, потім охолоджували до кімнатної температури. Отриману суспензію фільтрували, одержуючи тверду безводну форму вільної основи сполуки (1-5). 6.1.3 Гідрат вільної основи
У пробірці нагрівали «150 мг сполуку (І-5) і «1,5 мл води до 502С, і потім охолоджували до кімнатної температури. Отриману суспензію фільтрували, одержуючи твердий гідрат вільної основи сполуки (1-5). 60 6.1.4 ТНЕ сольват вільної основи
У пробірці нагрівали «50 мг сполуки (1-5) і «250 мкл ТНЕ до 402С, потім охолоджували до кімнатної температури. Отриману суспензію фільтрували, одержуючи ТНЕ сольват сполуки (І-
З). 6.1.5 Безилат
Сполуку (І) (175 г, 1Х) і бензолсульфонову кислоту (68,7 г 0,39Х) завантажували в ацетонітрил (1400 мл, 8Х) до)
МН»
М-,
Н у о о 90 Ж-сн»
НзС сСнНз
М че (І).
Суміш піддавали дистиляції при 9020 зі швидкістю від 1 до ЗХ об'єму ацетонітрилу в годину протягом 4 годин. Додавали затравку кристалів (1,75 г, 0,01Х, у вигляді суспензії в 17,5 мл ацетонітрилу). Суміш піддавали безперервній дистиляції зі швидкістю від Її до ЗХ об'ємів ацетонітрилу в годину протягом від 4 до 5 додаткових годин (сумарно від 8 до 9 годин). Суміш охолоджували до температури від 15 до 252 протягом приблизно від 1 до 4 годин і перемішували при температурі від 15 до 25200 протягом, щонайменше, 1 години. Тверду речовину фільтрували, промивали ацетонітрилом (350 мл, 2Х) і сушили при зниженому тиску при температурі від 35 до 5020 у струмі азоту, з одержанням безилатної солі сполуки (1-5). 6.1.6 ОМ5О сольват безилату 5 г безилатної солі сполуки (1-5) розчиняли в 10 мл диметилсульфоксиду і 10 мл етилацетату. Додавали 50 мл етилацетату протягом приблизно 5 годин при кімнатній температурі, і суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували з одержанням сольвату, що промивали 10 мл етилацетату. 6.1.7 О-тартрат 250 мг сполуки (І-5) завантажували в 5 мл ацетонітрилу. Завантажували 83 мг (1 еквівалент)
Ю-винної кислоти. Реакційну суміш нагрівали до 7020, витримували при цій температурі протягом 2 годин, потім при 5022 протягом 14 годин, потім охолоджували до 2020. Ю-тартрат фільтрували і сушили під вакуумом. 6.1.8 Гемі-О-тартрат 2 г сполуки (1-5) і 0,71 г О-винної кислоти додавали до 30 мл ацетонітрилу. Суміш нагрівали до 602С протягом 1 години і потім до 75205 протягом 1 години. Суміш потім охолоджували до 2026 і збирали гемі-О-тартрат. 6.1.9 І -тартрат
У пробірку додавали 100 мг сполуки (1-5), 120 мг розчину І-(ї)винної кислоти (25 95 за масою у воді) і 2 мл 2-пропанолу. Потім суспензію нагрівали до 5020, потім охолоджували до кімнатної температури. Потім суспензію фільтрували і сушили, одержуючи тартрат. 6.1.10 Тозилат 250 мг сполуки (І-5) завантажували в ацетонітрил. Завантажували в суміш 106 мг (1 еквівалент) гідрату п-толуолсульфонової кислоти. Суміш перемішували протягом 1,5 години при 7020, протягом 5 годин при 5020, і протягом 15 годин при 202б. Тверді речовини потім фільтрували з одержанням тозилату. 6.1.11 Сіль (хукамфорсульфонової кислоти 2 г сполуки (Ії) (3,82 ммоль), 1,15 г (4,97 ммоль) (я)камворсульфонату завантажували в 20 мл етилацетату.
до)
МН»
М-.
Н у о 9 900 Х-сн»
Нзе сСНз
М
Со (1) !
Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 28 годин, і видаляли воду за допомогою приладу Діна-Старка. Суміш потім охолоджували і фільтрували з одержанням солі (т)камфорсульфонової кислоти. 6.2 СКРИНІНГ ПОЛІМОРФІВ НС. СОЛІ СПОЛУКИ (1-5)
Скринінг поліморфів НОСІ (гідрохлоридної) солі сполуки (1-5) проводили з метою дослідження можливості утворення різних твердих форм НСЇ солі сполуки (1-5) при різних умовах, таких, як різні розчинники, зміни температури і вологості.
У цьому дослідженні поліморфізму НСІ солі було виявлено сумарно одинадцять однозначно ідентифікованих кристалічних форм. Форма А була єдиною безводною формою, виявленою в цьому дослідженні. Всі інші виявлені форми являли собою або гідрат, або сольват.
Скринінг поліморфів проводився з метою одержання якнайбільше твердих форм.
Характеристику кристалічних форм, одержуваних у процесі скринінгу, проводили за допомогою порошкового рентгеноструктурного аналізу (ХКРО), диференційної скануючої калориметрії (ДСК), термогравіметричного аналізу (ТГА), малогабаритного електронного мікроскопа (Міпі
ЗЕМ) і динамічної сорбції пару (0М5). Також була отримана інформація з розчинності у водних і різних звичайно застосовуваних органічних розчинниках. Опис експериментальних методик, використаних при скринінгу, наведено нижче. 6.2.1 Приблизна розчинність
Розчинники, використовувані при скринінгу поліморфів, мали ступінь чистоти або кваліфікації "для ВЕРХ", або "чистий для аналізу", і включали ацетон, ацетонітрил (Мескм),
МесмМм/вода (1:1), н-бутанол(п-ВиОН), абсолютний етанол (ЕН), етанол/вода (1:1), метанол (МеОнН), 2-пропанол (ІРА), етилацетат (Е(Ас), дихлорметан (ОСМ), метилетилкетон (МЕК), метилтретбутиловий ефір (МТВЕ), гептан, толуол, метилацетат (МеОАс), тетрагідрофуран (ТНЕ), ТНЕ/вода (1:1) і воду. Зважений зразок НСІ солі сполуки (1-5) (приблизно 100 то) обробляли відомим об'ємом випробуваного розчинника. Отриману суміш перемішували протягом, щонайменше, 24 годин при кімнатній температурі. Якщо на основі візуального спостереження виявлялося, що тверді речовини цілююом розчинялися, оцінювану розчинність розраховували по сумарному об'ємі розчинника, використаного для одержання істинного розчину. У випадку присутності твердих речовин, для оцінки розчинності упарювали досуха відомий об'єм фільтрату і визначали масу залишку. 6.2.2 Рівновага/суспензія і випаровування
Експерименти по рівновазі і випаровування проводили шляхом додавання надлишку НСІ солі до 2 мл випробуваного розчинника. Отриману суміш перемішували протягом, щонайменше, 24 годин окремо при кімнатній температурі і при 5020. Після досягнення рівноваги насичений розчин над осадом видаляли, фільтрували з використанням політетрафторетиленових фільтрів з розміром пор 0,45 мкМ і випаровували у відкритій посудині в атмосфері азоту при кімнатній температурі і при 502С, відповідно. Рівноважну кількість твердої речовини, що утворюється, виділяли і сушили на повітрі перед аналізом. 6.2.3 Перекристалізація
У випадку перекристалізації в результаті охолодження вибраний розчинник (мМеон) насичували НСІ сіллю при 6020. Розчин перемішували при 602С протягом 10 хвилин, фільтрували за допомогою політетрафторетиленового шприцевого фільтра з розміром пор 0,45
МКМ і потім охолоджували до кімнатної температури при 202Сб/хв протягом ночі. Розчин поміщали в холодильник на 5 днів. Отриману в результаті перекристалізації тверду речовину виділяли і сушили на повітрі перед аналізом.
У випадку перекристалізації з використанням антирозчинника вибрані розчинники (ОМ5О і
Меон) насичували НСІ сіллю при 6020. Як тільки тверда речовина цілком розчинялася, частину розчину фільтрували в антирозчинник (ацетон, МесМ, ВибАс, п-ВиОН, МТВЕ, толуол або ТНЕ).
Суміш ОМ5О/МТВЕ і ОМ5О/ТНЕ перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Залишок розчинів поміщали в холодильник на 5 днів. Отриману в результаті перекристалізації тверду речовина виділяли і сушили на повітрі перед аналізом. 6.2.4 Способи дослідження будови (А) Порошковий рентгеноструктурний аналіз (ХКРО)
Усі тверді зразки, отримані при скринінгу поліморфів, аналізували способом порошкового рентгеноструктурного аналізу. Порошковий рентгеноструктурний аналіз проводили на порошковому рентгенівському дифрактометрі РАМаїумїса! Етругеап або Тпегто АК! ХТКА, що використовує Си Ка випромінювання при 1,54 А.
Прилад РАМаїуйсанІ Етругеап був обладнаний рентгенівською трубкою 3 тонким фокусуванням. Напруга і сила струму рентгенівського випромінювача були встановлені на значення 45 кіловольт і 40 міліампер, відповідно. Відхилювальні щілини були встановлені на значення 1/162 ії 1/87, і прийомні щілини були встановлені на значення 1/167. Дифраговане випромінювання вимірювали з використанням детектора Ріхе! 20. Тета-два тета безперервне сканування проводили при кроці 0,013 або 0,026 від 32 до 402 26 зі швидкістю обертання зразка 4. Стандарт із прожареного оксиду алюмінію використовували для перевірки положень піків.
Прилад Тпегто АК. Х'ТЕА був обладнаний рентгенівською трубкою з тонким фокусуванням.
Напруга і сила струму рентгенівського випромінювача були встановлені на значення 45 кіловольт і 40 міліампер, відповідно. Відхилювальні щілини були встановлені на значення 4 мм і 2 мм, і вимірювальні щілини були встановлені на значення 0,5 мм і 0,2 мм. Дифраговане випромінювання вимірювали з використанням напівпровідникового детектора Рейіег-сооїєй 5і (І). Тета-два тета безперервне сканування проводили при 2,40 хвилини (0,5 сек/0,022 крок) від 1,52 до 402 29. Стандарт із прожареного оксиду алюмінію використовували для перевірки положень піків. (В) Диференційна скануюча калориметрія (ДСК)
Аналізи ДСК проводили на диференційному скануючому калориметрі ТА іпзігитепі 202000.
Індій використовували як калібрований стандарт. Приблизно 2-5 мг зразка поміщали в ДСК тигель. Зразок нагрівали в атмосфері азоту зі швидкістю 102б/хв до кінцевої температури 300260. Температури плавлення реєстрували як екстрапольовані температури початку піків. (С) Термогравіметричний аналіз (ТГА)
ТГА аналізи проводили на термогравіметричному аналізаторі ТА іпзігитепі 25000. Оксалат кальцію використовували для перевірки працездатності приладу. Приблизно 2-10 мг точно зваженого зразка поміщали в тигель і завантажували в грубку ТГА. Зразок нагрівали в атмосфері азоту при швидкості 102С/хв до кінцевої температури 30020. (Юр) Малогабаритний електронний мікроскоп (Міпі ЗЕМ)
Морфологічний аналіз зразків проводили на електронному мікроскопі Емеп Міпі ЗЕМ.
Невеликі кількості зразків розподіляли на тримачі зразка і потім, покривши золотом, розглядали при 200х і 1000х збільшенні. (Е) динамічна сорбція пару (0М5)
Гігроскопічність визначали в системах вимірюванню поверхні способом динамічної сорбції пару. Звичайно, зразок масою 5-30 мг завантажували в тигель приладу ЮМУ5 і аналізували зразок на автоматизованому аналізаторі сорбції ОМ5 при кімнатній температурі. Відносну вологість підвищували від 0 95 до 90 95 КН із кроком 10 95 КН, потім при 95 95 КН. Відносну вологість потім знижували аналогічним чином для проведення повного циклу адсорбція/десорбція. У випадку гідратованих форм, аналіз починали при відносній вологості 96 КН і підвищували її до 90 906 КН із кроком 10 95 КН. Відносну вологість потім знижували 50 аналогічним чином до 0 95 КН і потім підвищували до 50 95 ВН. (Р) Ядерний магнітний резонанс (ЯМР)
Спектри "Н ЯМР реєстрували на ЯМР спектрометрі ВгиКег при 300 Мгц. Зразки розчиняли в рм590-46 і аналізували з проведенням від 64 до 128 сканувань. Форму С зразка розчиняли в меоб. 6.2.5 Результати
Була оцінена приблизна розчинність форми А НОСІ солі в різних розчинниках при температурі навколишнього середовища, як було описано вище. Результати наведені в таблиці 1.
Таблиця 1
Приблизна розчинність форми А НОСІ солі у вибраних розчинниках при кімнатній температурі
Було виявлено, що НСІ сіль найкраще розчиняється (більше, ніж 50 мг/мл) у МеСМ/вода (171), ЕоН/вода (171), ТНЕ/вода (1:1) і воді. НСІ характеризувалася помірною розчинністю в
Меон. Неї сіль демонструвала низьку або дуже низьку розчинність (близько або менш ніж 1 мг/мл) в ацетоні, МесСМ, п-ВиОН, ЕН, ІРА, ЕІОАс, МЕК, ОСМ, МТВЕ, гептані, МебАс, толуолі і
ТНЕ.
Рентгенограма НОСІ солі лікарської речовини, що використовувалося для одержання зразків при скринінгу поліморфів, наведена на фіг. 94 і Фіг. 35. Кристалічний зразок був позначений як форма А.
Експерименти з досягнення рівноваги проводили при кімнатній температурі і при 5026, використовуючи форму А НСІ солі як вихідного матеріалу. Результати наведені в таблиці 2.
Таблиця 2
Рівноважні форми А при кімнатній температурі і при 5020
Таблиця 2
Рівноважні форми А при кімнатній температурі і при 5020 месм/нго(95:5)....ЙюЮюЙМрхм177771717777Ї7Ї7Ї7Ї7Ї7Ї7171Ї1017101111171717171717171717171717171711 пла п/а: вся тверда речовина переходила в розчин або експеримент не проводився
Порошковим рентгеноструктурним аналізом було підтверджено, що усі тверді речовини, виділені з неводних розчинників через 24 години після перебування у вигляді суспензії, є формою А. Тому що усі тверді речовини в воді або 50/50 сумішах вода/органічний розчинник переходили в розчин, були проведені додаткові експерименти по рівновазі в сумішах органічний розчинник/вода, що містять 5 95 води, при кімнатній температурі, які включають ацетон/вода,
Месм/вода, ЕЮН/вода, ІРА/вода, МеОАс/вода і ТНЕ/вода. Порошковим рентгеноструктурним аналізом було підтверджено, що усі виділені тверді речовини є формою, за винятком твердої речовини, виділеної із суміші МесСМ/вода. Характерну порошкову рентгенограму, отриману при цій умові, віднесли до форми 0.
Експерименти по випаровуванню проводили при кімнатній температурі і температурі 50260.
Результати наведені в таблиці 3.
Таблиця З
Випаровування форми А при кімнатній температурі і температурі 5026
Ацетон
Коік тої ПН НО ОН КО -ВЮН 111111
ВОНО мебно 11111711 ТА
ПРАГ
ВОАС 11111111 мМЕК СГ
Сн 1
МІВЕ 11111111
Пептан 11111111
Лолуол.//////11111111111Ї111111111111
Мерас//////111111С171Ї11111111171-1111111С1С ТА
НЕ
- не аналізували
Оскільки розчинність НСІ солі була низкою в більшості випробуваних органічних розчинників, твердих речовин, що залишилися, отриманих після випаровування цих розчинників, було недостатньо для проведення якого-небудь аналізу. Випаровування з МеОнН і
Меодс давало тверді речовини, що, як було підтверджено порошковим рентгеноструктурним аналізом, були формою А. Усі тверді речовини, виділені випаровуванням з води або сумішей вода/органічний розчинник при кімнатній температурі і при 5020, згідно з даними порошкового рентгеноструктурного аналізу були аморфними.
Проводили перекристалізацію шляхом охолодження і перекристалізації за допомогою антирозчинників. Як єдиний розчинник для перекристалізації шляхом охолодження використовували Меон. У випадку перекристалізації за допомогою антирозчинників як вихідні розчинники використовували ОМ5О або Меон, і як антирозчинники використовували ацетон,
МесМм, МТВЕ, ВибАс, п-ВисНн, толуол ТНЕ. Результати наведені в таблиці 4.
Таблиця 4
Результати експериментів по перекристалізації /Вихднийрозчинник | Антирозчинник | Срозинниівю | рененоани ихідний розчинник Антирозчинник . розчинників ренгенограми мен 77777777 па (па ІВ
ПІТ то Пи Ко тої Х ПОН КОКО ТЕ КОНЯ Ж НО рм5о Ацетон 170 Ї рм5о ТНЕ 170 п) п/а: не аналізували. х; додаткові дифракційні піки, що спостерігаються, але однозначно не ідентифіковані.
Тверду речовину, виділена з МеОнН, на основі характерної порошкової рентгенограми віднесли до форми В. Порошкові рентгенограми для твердих речовин, виділених з МЕОН/МТВЕ і МеОН/голуол, характеризувалися аналогічними дифракційними піками, але пізніше вони були ідентифіковані як різні тверді форми, позначені як форма сб і форма Н, відповідно. Тверді речовини, виділені з ЮОМ5О/п-ВИОН, ОМЗО/МТВЕ і ОМ5О/ВиОАс, на основі характерної порошкової рентенограми відносили до форми С. Тверду речовину, виділену з ОМ5О/ацетон або ОМ5О/МесМм, на основі характерної порошкової рентенограми відносили до форми |. зразок твердої речовини, виділений з ОМ5О/ТНЕ, був віднесений до форми ..
Далі були проведені експерименти з перетворення форм із метою визначення взаємоперетворення між твердими формами. Перетворення форм також спостерігалося при додатковому дослідженні твердих форм. Результати наведені в таблиці 5.
Таблиця 5
Експерименти по стабільності і перетворенню форм НОСІ солі температурі ренгенограми
ФормаВ |ПісляпроведеннябМЗ. /-:/ | - /// ФормаА.7/////ЗИО
ФормаС |ПісляпроведеннябУЗ. | - //// ФормаА./////ГЗоО
Форма |ПісляпроведеннябМ5 | 7-1 Формає//-ГО
Таблиця 5
Експерименти по стабільності і перетворенню форм НОСІ солі температурі ренгенограми
Були проведені порівняльні експерименти по суспендуванню форм Е і Е. Результати наведені в таблиці 6.
Таблиця 6
Результати з перетворення форми Е НСЇІ солі і форми Е НСІ солі температурі ренгенограми
ІРА/вода (40/60)
ІРА/вода (60/40)
ІРА/вода (80/20)
ІРА/вода (90/10)
ІРА/вода (95/5)
Формадтв /ПРА/вода (50/50
ФормадтЕ /ПРА/вода (65/35)
ФормиАтЕ /ПРА/вода (80/20)
ФормиАтЕ /ПРА/вода (95/5)
Форми Ат
Форми АтЕ 6.2.6 Дослідження поліморфних форм
При скринінговому дослідженні поліморфів було виявлено сумарно одинадцять кристалічних форм НСЇІ солі. Набір порошкових рентгенограм цих форм наведений на Фіг. 105, ії фізичні характеристики наведені в таблиці 7.
Таблиця 7
Фізичні характеристики кристалічних форм НОЇ солі
Форма Опис Типові умови док початку ТГА УЗ або Інші піку (Є (мас. 95) коментарії
Безводна утворення солі в Поглинання 1,8 те о, І
А форма ІРА/вода/МеОдс 256 (початок) 0,16 крони відо до
Перетворюється в й 80 (розмитий), форму А під
Гідрат/ меон о, 174 (ендо), 7,6 впливом сольват перекристалізація -РБО (пік) навколишнього середовища
ОМ5О/(п-ВиОН, МТВЕ | 770 (розмитий), Перетворюється в
Сольват/ 142 (ендо), 146 с підрат або Виодс) (ендо) 1,6, 15,1 | форму А при др перекристалізація во початок високій вологості
Перетворюється в 60 (розмитий), форму Е при
Гідрат Месм/вода суспензія |169 (ендо), 92 високій вологості «е5О(початок) під час ОУ5 експерименту
Таблиця 7
Фізичні характеристики кристалічних форм НОЇ солі піку (С (мас. 95) коментарії . 111 (розмитий), Перетворюється в
Е Гідрат ун В 185 (ендо), 4,5. | форму Е під час д з2г5О(початок ру експерименту 5,3-6,3 мас. 95 води . 83 (розмитий), від 10 до 90 95 ВН;
Е Гідрат Алла солі В 217 (ендо), 5,0 5,3 мас. 95 зміна д «ег5О(початок) маси від 10 до 0 95 вн
Частково с Сольват/ Меон/мтвЕ 199 (ендо), 248 1,9, перетворювали-ся гідрат перекристалізація (пік) 12,3 в форму А під час ру експерименту гідрат перекристалізація пік 15,3
Перетворюється в
Сопьват/ рмзоОо/гдмМесм, форму А під гідрат ацетон) шо п/Ла п/Ла впливом вологості перекристалізація навколишнього середовища 70 (розмитий), 47 у Сольват/ ОМ5О/ТНЕ 106 (ендо), 127 76 п/а гідрат перекристалізація (ендо), 10 2 251(початок '
Перетворюється в . . форму Е під
Кк Дегідрат Пепдратована Із п/а п/а впливом вологості форми навколишнього середовища п/а: дані відсутні (А) Форма А
У пробірку додавали 100 мг гідрату НСІ солі сполуки (1-5) і 2 мл 2-пропанолу. Суспензію нагрівали до 75200. Додавали ще 2 мл 2-пропанолу для розрідження отриманої суспензії.
Суспензію потім охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і сушили, одержуючи форму А, безводну форму НСІ солі сполуки (1-5). Форму А також виявляли при проведенні в цьому дослідженні більшості експериментів з досягнення рівноваги і випаровування. Форма А характеризувалася порошковою рентгенограмою, типовою для кристалічної сполуки, представленою на Фіг. 36, і видом кристалів у формі невпорядкованих паличок, наведених на
Фіг. 37. Термограми ДСК і ТГА форми А наведені на Фіг. 38 і Фіг. 39, відповідно. На термограмі
ДСК виявлявся тільки основний ефект при температурі початку піка 2562С, що відповідало плавленню/розкладанню. Спостерігалася втрата маси на 0,16 95 на ТГА термограмі аж до «120260. "Н-ЯМР спектр форми А відповідав структурі сполуки (1-5) з невеликою кількістю залишкового розчинника (Фіг. 40). Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, на основі цих даних можна вважати, що форма А являє собою безводну форму.
Характеристику сорбції/десорбції вологи форми А визначали способом ОМ5, і результати наведені на Фіг. 41. Сумарну зміну маси на 1,8 95 спостерігали в діапазоні відносної вологості від 095 КН до 95595 КН, на основі чого можна було припустити, що форма А є злегка гігроскопічною. Після проведення циклів адсорбція/десорбція порошкова рентгенограма зразка не виявляла змін (Фіг. 42).
Стабільність форми А додатково характеризували за допомогою випробування на стиснення і експериментів з перетворення однієї форми в іншу. При прикладанні тиску 2000 фунтів на квадратний дюйм (13,8 МПа) протягом приблизно 1 хвилини матеріал усе ще являв собою форму А (Фіг. 43). Результати експериментів з перетворення однієї форми в іншу
(таблиці 5 і 6) показали, що і форми гідратів і сольватів перетворюються у форму А при суспендуванні в ізопропіловому спирті (ІРА). Більше того, форма А є також більш стабільною, ніж гідратні форми у воді і досліджених сумішах вода/органічний розчинник. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, на основі цих результатів можна припустити, що форма А є стабільною формою безводної форми НСІ солі. (В) Форма В
Форму В одержували шляхом перекристалізації форми А у МеонН. Форма В мала порошкову рентгенограму, характерну для кристалічної речовини, наведену на Фіг. 44, і вид кристалів у формі невпорядкованих паличок, показаних на Фіг. 45. ДСК і ТГА термограми форми В наведені на Фіг. 46 і Фіг. 47, відповідно. Втрата маси на ТГА термограмі на 7,6 мас. 95, що відповідала розмитому піку на ДСК термограмі близько 809С, може бути віднесена до втрати води/розчинника у формі В. Термограма ДСК також виявляла ендотермічні піки при 174 і 25020, відповідно. Реєстрували "Н-ЯМР спектр для зразка форми В, і він не показав значного розкладання або присутності залишкового розчинника (Фіг. 48). Було виявлено, що зразок форми В перетворився у форму А при зберіганні в умовах навколишнього середовища (Фіг. 49).
Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, на основі ідентифікаційних даних можна вважати, що форма В являє собою гідрат НСІ солі сполуки(І-5). (С) Форма С
Форму С одержували шляхом перекристалізації з антирозчинником у ЮМ5О/п-ВиОН,
ОМ5О/МТВЕ або ЮОМ5О/ВиОАс. Форма С мала порошкову рентгенограму, характерну для кристалічної речовини, наведену на Фіг. 50, і невпорядковану форму кристалів, показаних на
Фіг. 51. Термограми ДСК і ТГА форми С наведені на Фіг. 52 і Фіг. 53, відповідно. Втрата маси на термограмі ТГА на 1,6 ії 15,1 мас. 95 відповідала розмитому ендотермічному піку на термограмі
ДСК близько 502С і ендотермічним пікам близько 142-1462С, відповідно, і її можна віднести до втрати розчинника/води у формі С. Термограма ДСК із температурою початку піка 251,82С була обумовлена кінцевим плавленням/розкладанням. Для додаткового підтвердження ефекту десольватації, що спостерігається, зразок форми С нагрівали до 1652О і знімали його порошкову рентгенограму. Порошкова рентгенограма нагрітого зразка відповідала формі А (Фіг. 54). "Н-ЯМР спектр форми С відповідав структурі сполуки І із приблизно одним мольним еквівалентом (або «13,9 мас. 95) розчинника ОМ5О (Фіг. 55). Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що форма С являє собою ЮОМ5О сольват.
Було виявлено, що зразок форми С перетворювався у форму А під впливом високої вологості (вище, ніж 7095 КН) при перебуванні в приладі для ЮМ5 (Фіг. 56). Було також виявлено, що форма С перетворювалася у форму А при суспендуванні в ІРА (таблиця 5). (6) Форма О
Форму О одержували шляхом приведення в рівновагу форми А у суміші МеСмМм/вода (95:5).
Форма О мала порошкову рентгенограму, характерну для кристалічної речовини, показану на
Фіг. 57, і невпорядковану форму кристалів, показану на Фіг. 58. Термограми ДСК і ТГА форми Ю наведені на Фіг. 59 і Фіг. 60, відповідно. Втрата маси на термограмі ТГА на 9,2 маб. 95 відповідала розмитому ендотермічному піку на термограмі ДСК близько 602С. Термограма ДСК також виявляла ендотермічні піки при 169 і 25020. "Н-ЯМР спектр форми О відповідав структурі сполуки (І-5) без значного розкладання або наявності залишкового розчинника (Фіг. 61). Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що Форма О являє собою гідрат.
Характеристику сорбції/десорбції вологи форми Ю визначали способом РУБ, і результати наведені на Фіг. 62. Форма О виявляла зміну маси на «11 95 відносно маси сухого зразка при збільшенні відносної вологості від 50 дл 80 95 КН, що дозволяло припустити, що форма О є гігроскопічним матеріалом. Різка зміна маси на «12 90 спостерігалася в діапазоні 80-90 95 КН під час адсорбції, що, дуже імовірно, було викликано трансформацією твердої форми. Після проведення циклів адсорбція/десорбція порошкова рентгенограма зразка показувала, що матеріал перетворювався з вихідної форми О у форму Е (Фіг. 63). Цей результат пояснював, чому крива десорбції і крива другої адсорбція, отримані для форми 0, були аналогічні кривим для форми РЕ. Ці спостереження підтверджували, що форма О була менш стабільним гідратом, ніж форма РЕ. (Е) Форма Е
У пробірку додавали 1 г сполуки (1-5), 19 мл ацетонітрилу і 1 мл води і нагрівали до 4520; для розчинення твердої речовини. Потім додавали приблизно 0,4 мл 6М НСІ, ії суміш охолоджували до кімнатної температури. Суміш витримували при кімнатній температурі до початку випадання осаду, після чого суміш повторно нагрівали до 4520. Потім суміш охолоджували до кімнатної 60 температури, фільтрували і сушили, одержуючи форму Е, гідрат НСІ солі сполуки (І-5). Форма Е мала порошкову рентгенограму, характерну для кристалічної речовини, наведену на Фіг. 64, і невпорядковану форму кристалів, показаних на Фіг. 65. Термограми ДСК і ТГА форми Е наведені на Фіг. 6б і Фіг. 67, відповідно. Втрата маси на термограмі ТГА на 4,5 мас. 95 відповідала розмитому ендотермічному піку на термограмі ДСК близько 1002С, а також відповідала результату титрування води по Фішеру, що показував вміст 4,2 мас. 96 води. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що форма Е являє собою гідрат. Термограма ДСК виявляла ендотермічний пік близько 18520 і кінцеве плавлення/розкладання близько 25020. "Н-ЯМР спектр форми Е відповідав структурі сполуки (І- 5) без значного розкладання або наявності залишкового розчинника (Фіг. 68).
Характеристику сорбції/десорбції вологи форми Е визначали способом СУ5, і результати наведені на Фіг. 69. Форма Е характеризувалася зміною маси на «14 95 відносно маси сухого зразка при підвищенні відносної вологості від 50 до 80 95 ВН, що дозволяло припустити, що форма Е є гігроскопічною. Різка зміна маси спостерігалася в діапазоні 80-90 95 КН під час адсорбції, що, дуже імовірно, було викликано трансформацією твердої форми. Після проведення циклів адсорбція/десорбція порошкова рентгенограма зразка показувала, що матеріал частково перетворювався у форму Е (Фіг. 70).
Зразок форми Е нагрівали до 12020 і знімали його порошкову рентгенограму. Отримана порошкова рентгенограма відповідала формі Е, що дозволяло припустити, що кристалічні решітки форми Е зберігали стабільність при помірному нагріванні. Крім того, зразок форми Е нагрівали до 19020 і знімали його порошкову рентгенограму, що підтвердила, що ендотермічний ефект при 18520; відповідав плавленню або руйнуванням кристалічних решіток у формі Е. Дані наведені на Фіг. 71 і Фіг. 82.
Експерименти з перетворення однієї форми в іншу показали, що форма Е перетворювалася у форму А при суспендуванні в ІРА (таблиця 5). Було також виявлено, що форма Е перетворювалася у форму Е у різних сумішах ІРА/вода (таблиця 6). (Р) Форма ЕЕ
У пробірку додавали 2,5 г сполуки (І-5), 5 мл 2-пропанолу і 7,5 мл води. Потім додавали приблизно 0,5 мл концентрованої НСІ. Суміш нагрівали до 4020 і потім охолоджували до 2520.
Додавали по краплях приблизно 50 мл 2-пропанолу для ініціювання кристалізації. Суспензію фільтрували і сушили, одержуючи гідрат НСІ солі сполуки (1-5). Крім того, форма Е спонтанно утворювалася при суспендуванні форми Е у сумішах розчинників ІРА/вода. Форма Е мала порошкову рентгенограму, характерну для кристалічної речовини, показану на Фіг. 73, і вид кристалів у формі невпорядкованих паличок, показаний на Фіг. 74. Термограми ДСК і ТГА форми Е наведені на Фіг. 75 і Фіг. 76, відповідно. Втрата маси на ТГА термограмі на 5,0 мас. 95 відповідала розмитому ендотермічному піку на ДСК термограмі близько 832С і також відповідала результату титрування води по Фішеру, що показував вміст 5,3 мас. 96 води. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що форма Е являє собою гідрат. Отриманий вміст води збігався з теоретичним вмістом води в полуторному гідраті НОСІ сіль сполуки (І-5). Термограма ДСК також показала ендотермічний пік близько 2172 і остаточне розкладання близько 250200. "Н-'ЯМР спектр форми Е відповідав структурі сполуки (І-5) без значного розкладання або наявності залишкового розчинника (Фіг. 77).
Характеристику сорбції/десорбції вологи форми Е визначали способом РУБ, і результати наведені на Фіг. 78. Форма Е виявляла сумарну зміну маси на 6,3 95 відносно маси сухого зразка при підвищенні відносної вологості від 0 до 90 95 КН. Вміст води стабілізувалося в діапазоні від 5,2 до 6,3 мас. 95 в інтервалі від 10 до 90 95 ЕН, що відповідало приблизно 1,5-1,8 мольним еквівалентам води. Різка зміна маси на 5,2 мас. 905 спостерігалася в діапазоні 10-0 95 КН під час десорбції. Після проведення циклів адсорбція/десорбція порошкова рентгенограма зразка показала, що матеріал нічим не відрізнявся від вихідної форми Е (Фіг. 79).
Експерименти з перетворення однієї форми в іншу показали, що форма Е перетворюється у форму А при суспендуванні в ІРА (таблиця 5). Результати порівняльних експериментів з суспендування, наведені в таблиці б, також показали, що форма Е є менш стабільною, ніж форма А у різних сумішах вода/РА. Для додаткового дослідження стабільності форми Е зразок форми Е нагрівали до 12020 і знімали його порошкову рентгенограму. Отримана порошкова рентгенограма відповідала форма Е (Фіг. 80). На кривій ТГА нагрітого зразка виявлялася втрата маси на 4,9 мас. 9о (Фіг. 81), що відповідало очікуваному вмісту води у формі Р. Крім того, зразок форми Е поміщали в камеру, що містить драйєрит, на 16 годин, отримана тверда речовина давала характерну порошкову рентгенограму, що відносили до форми К. (б) Форма О
Форму б одержували шляхом перекристалізація форми А у МеОНнН/МТВЕ. Форма о мала 60 порошкову рентгенограму, характерну для кристалічної речовини, показану на Фіг. 82.
Рентгенограма показала деяку подібність з рентгенограмами форми В і форма Н, але було виявлено, що вона є іншою сольватною формою. Термограми ДСК і ТГА форми с наведені на
Фіг. 83 і Фіг. 84, відповідно. Втрата вихідної маси на термограмі ТГА на 1,9 мас. 95 відповідала розмитому піку на термограмі ДСК близько 602С і, цілком ймовірно, була наслідком втрати поверхневої води/розчинника у формі б. Основна втрата маси на термограмі ТГА на 12,3 мас. 956 відповідала ендотермічному піку на термограмі ДСК при 19920. Знімали "Н-ЯМР спектр зразка форми с, на основі якого виявляли присутність приблизно 0,5 мольного еквівалента (або «8,3 мас. 95) МТВЕ (Фіг. 85). Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що форма С являє собою МТВЕ сольват НСІ солі сполуки (1-5). (Н) Форма Н
Форму Н одержували шляхом перекристалізації Форми А у МеОН/голуол. Форма Н мала порошкову рентгенограму, характерну для кристалічної речовини, показану на Фіг. 86.
Рентгенограма показала деяку подібність з рентгенограмою форми В і була практично ідентична рентгенограмі форми С, але було виявлено, що вона є іншою сольватною формою.
Термограми ДСК їі ТГА форми Н наведені на Фіг. 87 і Фіг. 88, відповідно. Основна втрата маси на термограмі ТГА на 15,3 мас. 95 відповідала ендотермічному піку на термограмі ДСК при 1872С. Знімали "Н-ЯМР спектр зразка форми Н, на основі якого виявляли присутність приблизно 0,8 мольного еквівалента (або «13,2 мас. 95) толуолу (Фіг. 89). Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що Форма Н являє собою толуольний сольват НСІ солі сполуки (І-5). (Ії Форма
Форму І одержували шляхом перекристалізації форми А у ОМ5О/МесМ або ОМ5О/ацетон.
Форма І мала порошкову рентгенограму, характерну для кристалічної речовини, показану на
Фіг. 90. Було виявлено, що форма І перетворюється у форму А. При проведенні експериментів з кристалізації деяку кількість твердої форми І промивали за допомогою МеОАс з метою видалення залишкового 0ОМ5О. Порошкова рентгенограма отриманої твердої речовини відповідала формі А (Фіг. 91). Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що форма І являє собою сольват НСІ солі сполуки (1-5). ()) Форма У
Форму У одержували шляхом перекристалізації форми А у ОМБО/ТНЕ. Форма у мала порошкову рентгенограму, характерну для кристалічної речовини, показану на Фіг. 92.
Термограми ДСК і ТГА форми У наведені на Фіг. 93 і Фіг. 94, відповідно. Втрата вихідної маси на термограмі ТГА на 4,7 мас. 95 відповідала розмитому піку на термограмі ДСК близько 7020 і, цілком ймовірно, була наслідком втрати поверхневої води/розчинника у формі 9. Втрати маси на термограмах ТГА на 7,6 і 10,3 мас. 95 відповідали ендотермічним пікам на термограмах ДСК при 106 ї 12720, відповідно. Не посилаючись на яку-небудь конкретну теорію, проте, можна вважати, що форма .) являє собою сольват НОСІ солі. (К) Форма К
Форму К одержували шляхом сушіння форми Е при умовах, близьких до 0 95 КН. Більш докладно, зразок форми Е поміщали в камеру, що містить драйєрит, на 16 годин. Отримана тверда речовина мала характерну порошкову рентгенограму, показану на Фіг. 95. Було виявлено, що форма К не перетворювалася у форму Е після впливу на неї умов навколишнього середовища (Фіг. 96). 6.3 СОЛІ І СОЛЬВАТИ РАЦЕМІЧНОЇ СПОЛУКИ (І) 6.3.1 Безводна форма вільної основи
У пробірці нагрівали «50 мг рацемічної сполуки (І) ї «250 мкл ацетонітрилу до 4020, потім охолоджували до кімнатної температури. Отриману суспензію фільтрували, одержуючи тверду безводну форму вільної основи рацемічної сполуки (1). 6.3.2 Гідрат вільної основи
У пробірці нагрівали «50 мг рацемічної сполуки (І) і «250 мкл 1:1 суміші ацетонітрил/вода до 402Об, потім охолоджували до кімнатної температури. Отриману суспензію фільтрували, одержуючи твердий гідрат вільної основи рацемічної сполуки (1). 6.3.3 Гідрат гідрохлориду
У пробірці нагрівали 750 мг гідрохлориду рацемічної сполуки (І) Її «15 мл 80/20 суміші ізопропанол/вода до 50 "С, потім охолоджували до кімнатної температури. Отриману суспензію фільтрували, одержуючи твердий гідрат гідрохлориду рацемічної сполуки (1). 6.3.4 Метанольний сольват гідрохлориду
У пробірку додавали «-70 мг гідрохлориду рацемічної сполуки (І) і 1 мл метанолу, осушеного за допомогою 3-А молекулярних сит. Суспензію нагрівали до 502С, потім охолоджували до 60 кімнатної температури. Отриману суспензію фільтрували, одержуючи вологий твердий метанольний сольват гідрохлориду рацемічної сполуки (І). Продукт перетворювали в гідрат гідрохлориду рацемічної сполуки (І) у результаті впливу вологи навколишнього середовища. 6.4 ДОСЛІДЖЕННЯ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ 6.4.1 Дослідження інгібування фактора некрозу пухлин альфа (ТМЕРа) у мононуклеарних клітинах периферичної крові людини (ПРМВС)
Мононуклеарні клітини периферичної крові людини (РВМС) від нормальних донорів одержують шляхом центрифугування в градієнті густини в модифікованому синтетичному середовищі для фракціонування клітин крові Рісоїї! Нурадне (фірми РІагтасіа, Ріхсагажау, МУ,
БА). Клітини вирощують у поживному середовиші КРМІ 1640 (фірми І їе Тесппоїіодіеє5, Сгапа
Ібїапа, ММ, ОБА), доповненому 10956 людською сироваткою групи АВж (фірми Сетіпі Віо- ргодисіє, УмМоодіапа, СА, ОБА), 2 мМ І-глютаміном, 100 од/мл пеніциліном і 100 мкг/мл стрептоміцином (фірми Гїеє Тесппоіодієв).
Мононуклеарні клітини периферичної крові людини (РВМС) (2х10 5 клітин) висівали в 96- ямкових планшетах для тканинних культур із плоским дном Созіаг (фірми Согпіпо, МУ, О5А) у трьох екземплярах. Клітини стимулювали ліпополісахаридами (Р) (зі штамів бактерій заІтопеїйа арогиз едиі, фірми Зідта, номер за каталогом І-1887, 5 оці5, МО, ОА) при кінцевій концентрації 1 нг/мл під час відсутності або за присутності сполук. Пропоновані винаходом сполуки розчиняли в МБО (фірми Зідта) і проводили додаткове розведення в культуральному середовищі безпосередньо перед використанням. Кінцева концентрація ОМБО у всіх аналізах може складати, приблизно, 0,25 95. Сполуки додавали до клітин за 1 годину до стимуляції ліпосахаридами. Потім клітини інкубували протягом 18-20 годин при 372С у 5 95 СО», потім збирали надосадові рідини, розбавляли культуральним середовищем і визначали концентрації ТМЕс за допомогою імуносорбентного ферментного аналізу ЕГІЗА (фірми
Епдодеп, Возіоп, МА, ОА). Значення ІСво розраховували, використовуючи нелінійну регресію сигмоїдального дозозалежного ефекту, обмежуючи верхнє значення 100 95, а нижнє значення
О 90, що допускає змінний нахил (програмний продукт сгарпРаай Ргізт м3.02). 6.4.2 Продукування Т-клітинами інтерлейкіну 1-2 і макрофагального білка запалення МІР-За
Мононуклеарні клітини периферичної крові очищали від прилиплих моноцитів шляхом вміщення їх108 РВМС у 10 мл повного середовища (КРМІ 1640, доповненого інактивованою нагріванням 10 95 фетальною бичачою сироваткою, 2 мМ І -глютаміном, 100 од/мл пеніциліном і 100 мкг/мл стрептоміцином) у розрахунку на чашку Петрі діаметром 10 см, в інкубатор при 37260 і 5 96 СО» на 30-60 хвилин. Чашку Петрі промивали середовищем для видалення всіх незлиплих
РВМО. Т-клітини очищали негативним відбором, застосовуючи наступну суміш антитіл (Рпаптіпдеп) і мікрогранул Юупабеай (ОСупаї) для кожних 1х109 неприлиплих РВМС: 0,3 мл овечих протимишиних ІдСї мікрогранул, 15 мкл анти-СО16, 15 мкл анти-СО33, 15 мкл анти-
СО56, 0,23 мл анти-СО19 мікрогранул, 0,23 мл анти-НІ А мікрогранул класу ІІ і 56 мкл анти-СО14 мікрогранул. Клітини і суміш мікрогранул/антитіл перемішували обертанням з денця на кришку протягом 30-60 хвилин при 42С. Очищені Т-клітини відокремлювали від мікрогранул за допомогою магніту Юупа!. Середній вихід за даними проточної цитометрії складав приблизно 50 95 Т-клітин, 87-95 95 203. 9б-ямкові планшети для тканинних культур із плоским дном покривали проти-СОЗ антитілами ОКТЗ при концентрації 5 мкг/мл у забуференому фосфатом фізіологічному розчині (РВ5), 100 мкл на ямку, інкубували при 372С протягом 3-6 годин, потім промивали чотири рази повним середовищем по 100 мкл/ямка безпосередньо перед додаванням Т-клітин. Сполуки розбавляли в 20 разів до кінцевої концентрації в 96-ямковому планшеті для тканинних культур із круглим дном. Кінцеві концентрації складали приблизно від 10 мкМ до приблизно 0,00064 мкМ. 10 мМ вихідного розчину пропонованих винаходом сполук розбавляли 1:50 у повному середовищі для першого 20х розведення 200 мкМ у 2 95 ОМ5О і послідовно розбавляли 1:5 у 296 0ОМ50. Сполуку додавали в кількості 10 мкл на 200 мкл культури з одержанням кінцевої концентрації ОМ5О, яка дорівнює 0,1 95. Культури інкубували при 372С і 5 95 СО» протягом 2-3 днів, і надосадові розчини аналізували на ІЇ-2 і МІР-За за допомогою імуносорбентного ферментного аналізу ЕГІЗА (фірми КО Зубіетв5). Концентрації І/-2 ії МІР-3 нормалізували стосовно кількості, продукованої в присутності визначеної кількості пропонованої винаходом сполуки, і розраховували значення ІСво, використовуючи нелінійну регресію сигмоїдального дозозалежного ефекту, обмежуючи верхнє значення 100 95, а нижнє значення 0 95, що допускає змінний нахил (програмний продукт СгарпРаай Ргі5т м3.02). 6.4.3 Дослідження проліферації клітин
Клітинні лінії (наприклад, Матама, МОТ2-5, ОТ-7 і різні клітинні лінії неходжкінської лімфоми (МНУ)) одержували з Німецького банку мікроорганізмів і культур клітин (ЮОеці5спе Заттіцпд моп 60 МіКгоогдапізтеп ипа 2еПКийигеп ть (Вгапзспмеїд, сегтапу)). Клітинну лінію КО-І одержували з Американської колекції типових культур (Атегісап Туре Сийиге СоПесіоп (Мапаззав, МА,
ОБА)). Проліферацію клітин, мічених шляхом введення "ІН-тимідину, вимірювали у всіх клітинних лініях у такий спосіб.
Клітини висівали в 96-ямкових планшетах у кількості 6000 клітин на ямку в середовищі.
Клітини попередньо обробляли сполуками з концентрацією, приблизно, 100, 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001, 0,0001 і О мкМ у кінцевій концентрації приблизно 0,25 95 ОМ5О у трьох екземплярах при 372С у вологому інкубаторі при 5 95 СО» протягом 72 годин. Потім у кожну ямку додавали один мікрокюрі ЗН-тимідину (фірми АтегеПпат), і клітини знову інкубували при 372С у вологому інкубаторі при 595 СО» протягом б годин. Клітини збирали на фільтрувальних планшетах
Опігійег Б/С (фірми РегКкіп ЕІтег), використовуючи харвестер клітин (фірми Тотієс), і планшети сушили протягом ночі. Додавали сцинтиляційну рідину Місгозсіпі 20 (РаскКага) (25 мкл/ямка), і планшети аналізували за допомогою сцинтиляційного лічильника ТорСоцпі МХТ (фірми РасКага). Радіоактивність кожної ямки реєстрували протягом однієї хвилини. Відсоток інгібування проліферації клітин розраховували шляхом усереднення даних для всіх трьох паралельних експериментів і нормалізації стосовно контролю ЮМ5О (0 95 інгібування). Кожну сполуку досліджували в кожній клітинній лінії в трьох окремих експериментах. Остаточні значення ІСво розраховували, використовуючи нелінійну регресію сигмоїдального дозозалежного ефекту, обмежуючи верхнє значення 100 95, а нижнє значення 0 95, що допускає змінний нахил (програмний продукт СтарпРаа Ргівт м3.02). 6.4.4 Імунопреципітація і імуноблот
Клітини (наприклад, клітини різних ліній МНІ) обробляли за допомогою ОМ5О або визначеної кількості пропонованої винаходом сполуки протягом 1 години, потім стимулювали за допомогою 10 од/мл еритропоетину (фірми КО Зувзіет5) протягом 30 хвилин. Одержували клітинні лізати, і їх або імунопреципітували за допомогою рецептора Ар еритропоетину, або швидко відокремлювали за допомогою електрофорезу в поліакриламідному гелі в присутності додецилсульфату натрію (50О5-РАСЕ). Досліджували імуноблоти за допомогою АКЇ, фосфо-АКІ (Зег473 або Тпг308), фосфо-Сабі (у627), сабі, ІК52, актину і ІКЕ-І АБз і аналізували на пристрої для візуалізації Зіогт 860, використовуючи програмне забезпечення ІтадеОнчапі (фірми
МоїІесшаг Бупатісв). 6.4.5 Аналіз клітинного циклу
Клітини обробляли за допомогою ЮОМ5О або визначеної кількості пропонованої винаходом сполуки протягом ночі. Для клітинного циклу проводили забарвлювання пропідій йодидом, застосовуючи набір реагентів СусіеТЕ5Т РІГОБЗ (фірми Весіоп бісКіп5оп) відповідно до протоколу фірми-виробника. Після забарвлювання клітини аналізували на проточному цитометрі ЕАС5ЗСаїїбиг, використовуючи програмне забезпечення МодЕй ІТ (фірми Весіоп
РісКіпвоп). 6.4.6 Дослідження апоптозу
Клітини обробляли за допомогою ЮОМ5О або визначеної кількості пропонованої винаходом сполуки в різні моменти часу, потім промивали анексин-М промивним буфером (фірми ВО
Віозсіепсе5). Клітини інкубували з білком, що зв'язує анексин-У, і пропідій йодидом (фірми ВО
Віозсіепсез) протягом 10 хвилин. Зразки аналізували проточною цитометрією. 6.4.7 Люциферазний аналіз
Клітини Маітайма трансфікували за допомогою 4 мкг АР1-люциферази (фірми 5ігагадепе) на 1х105 клітин і З мкл реагенту Ііроїесіатіп 2000 (фірми Іпмігодеп) відповідно до інструкції фірми- виробника. Через шість годин після трансфекції клітини обробляли за допомогою ЮОМ5ЗО або визначеної кількості пропонованої винаходом сполуки. Активність люциферази аналізували, використовуючи лізуючий буфер для люциферази і субстрат (фірми Рготеда), і вимірювали, використовуючи люмінометр (фірми Тигпег Оезідпв).
Передбачається, що описані вище варіанти здійснення є тільки прикладами, і для фахівців у цій галузі є очевидним наявність численних еквівалентів конкретних сполук, матеріалів і способів, або вони здатні визначити їх шляхом проведення не більш ніж звичайних експериментів. Передбачається, що всі ці еквіваленти входять в об'єм заявленого предмета винаходу й охоплюються прикладеними пунктами формули винаходу.
Зміст усіх цитованих патентів, патентних заявок і публікацій наводиться в даному винаході шляхом посилання на них. Цитування або згадування будь-якої публікації в цій заявці не означає, що така публікація є прототипом заявленого предмета винаходу. Повний об'єм винаходу стає більш зрозумілим при ознайомленні з прикладеними пунктами формули винаходу.

Claims (5)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Тверда форма НС/І-солі сполуки (1-5): (в); (о); Шо: М й Ше: й; 5 ,;(І-5) де тверда форма являє собою кристалічну форму А, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (ХАРО) в області приблизно 15,09, 15,94 і 22,30 градусів 20.
2. Тверда форма за пунктом 1, яка додатково характеризується піками в області приблизно 17,65, 22,47 і 26,77 градусів 26.
З. Тверда форма за пунктом 1, яка має порошкову рентгенограму (ХАРО), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 36.
4. Тверда форма за пунктом 1, яка виявляє тепловий ефект, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 261 "с і температурою початку піка приблизно 256 "С.
5. Тверда форма за пунктом 1, яка виявляє втрату маси приблизно на 0,16 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 120 "С.
6. Тверда форма за пунктом 1, яка виявляє зміну маси приблизно на 1,8 95 в діапазоні відносної вологості (ВН) від 0 95 до 95 95.
7. Тверда форма за пунктом 1, яка являє собою безводну форму НСІ-солі сполуки (І-5).
8. Тверда форма НСЇІ-солі сполуки (І-5): (в); (о); Ой- М ї Ше: І - ,;(І-5)
де тверда форма являє собою кристалічну форму В, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (ХАР) в області приблизно 7,11, 14,20 і 20,71 градусів 26.
9. Тверда форма за пунктом 8, яка додатково характеризується піками в області приблизно 9,93 і 21,36 градусів 29.
10. Тверда форма за пунктом 8, що має порошкову рентгенограму (ХАРО), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на фіг. 44.
11. Тверда форма за пунктом 8, яка виявляє тепловий ефект, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 174 "С і температурою початку піка приблизно 170 "С або з температурою піка приблизно 250 "С.
12. Тверда форма за пунктом 8, яка виявляє втрату маси приблизно на 7,60 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 125 "С.
13. Тверда форма за пунктом 8, яка являє собою гідрат НСІ-солі сполуки (1-5).
14. Тверда форма НСІ!-солі сполуки (І-5): (в); (о); Ой- М й Ша: І - ; (І-5) де тверда форма являє собою кристалічну форму С, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (ХАРО) в області приблизно 6,55, 13,14 і 13,37 градусів 29.
15. Тверда форма за пунктом 14, яка додатково характеризується піками в області приблизно 9,09, 19,62 і 19,80 градусів 20.
16. Тверда форма за пунктом 14, що має порошкову рентгенограму (ХАРО), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 50.
17. Тверда форма за пунктом 14, яка виявляє тепловий ефект, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 142 "С, з температурою піка приблизно 147 "С і температурою початку піка приблизно 252 76.
18. Тверда форма за пунктом 14, яка виявляє втрату маси приблизно на 1,55 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 30 до приблизно 80 "С і втрату маси приблизно на 15,14 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 80 до приблизно 175 "С.
19. Тверда форма за пунктом 14, яка являє собою ОМ5О сольват НСІ-солі сполуки (І-5).
20. Тверда форма НСіІ-солі сполуки (1-5):
(в); (о); Ой- М й Ша І - ,;(І-5) де тверда форма являє собою кристалічну форму О, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (ХАРО) в області приблизно 13,52, 14,16 і 25,00 градусів 20.
21. Тверда форма за пунктом 20, яка додатково характеризується піками в області приблизно 6,82, 8,07 і 15,71 градусів 29.
22. Тверда форма за пунктом 20, що має порошкову рентгенограму (ХАРО), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 57.
23. Тверда форма за пунктом 20, яка виявляє тепловий ефект, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 60 "С, з температурою піка приблизно 169 "С або з температурою піка приблизно 252 76.
24. Тверда форма за пунктом 20, яка виявляє втрату маси приблизно на 9,19 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 125 "С.
25. Тверда форма за пунктом 20, яка являє собою гідрат НСІ-солі сполуки (І-5).
26. Тверда форма НСІ-солі сполуки (І-5): (в); (о); Шо М й Шо й; у ,;(І-5) де тверда форма являє собою кристалічну форму Е, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (ХАР) в області приблизно 9,82, 17,06 і 17,73 градусів 26.
27. Тверда форма за пунктом 26, яка додатково характеризується піками в області приблизно 16,05, 25,71 і 26,15 градусів 26.
28. Тверда форма за пунктом 26, що має порошкову рентгенограму (ХАРО), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на фіг. 64.
29. Тверда форма за пунктом 26, яка виявляє тепловий ефект, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 111 "С, з температурою піка приблизно 185 "С або з температурою піка приблизно 250 "С.
30. Тверда форма за пунктом 26, яка виявляє втрату маси приблизно на 4,49 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 120 "С.
31. Тверда форма за пунктом 26, яка являє собою гідрат НСІ-солі сполуки формули (І-5).
32. Тверда форма НСІ-солі сполуки (І-5): (в); (о); Ой- М Її Ше: І - ,;(І-5) де тверда форма являє собою кристалічну форму Е, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (ХАР) в області приблизно 13,71, 14,22 і 20,87 градусів 26.
33. Тверда форма за пунктом 32, яка додатково характеризується піками в області приблизно 7,10, 16,35 і 28,36 градусів 20.
34. Тверда форма за пунктом 32, що має порошкову рентгенограму (ХАРО), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на фіг. 73.
35. Тверда форма за пунктом 32, яка виявляє тепловий ефект, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 83 С і температурою початку піка приблизно 63" С, з температурою піка приблизно 217"С і температурою початку піка приблизно 204 "С або з температурою піка 250 "С.
36. Тверда форма за пунктом 32, яка виявляє втрату маси приблизно на 5,00 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 30 до приблизно 110 "С.
37. Тверда форма за пунктом 32, яка являє собою гідрат НСІ-солі сполуки (1-5).
38. Тверда форма НСіІ-солі сполуки (1-5):
(в); (о); Ой- М й Ша І - ,;(І-5) де тверда форма являє собою кристалічну форму С, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (ХАРО) в області приблизно 6,85, 20,20 і 20,60 градусів 29.
39. Тверда форма за пунктом 38, яка додатково характеризується піками в області приблизно 9,56, 13,69, 19,05 і 23,57 градусів 29.
40. Тверда форма за пунктом 38, що має порошкову рентгенограму (ХАРО), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 82.
41. Тверда форма за пунктом 38, яка виявляє тепловий ефект, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 199 С і температурою початку піка приблизно 185 С або з температурою піка приблизно 248 і температурою початку піка приблизно 222 76.
42. Тверда форма за пунктом 38, яка виявляє втрату маси приблизно на 1,92 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 30 до приблизно 110 "С і втрату маси приблизно на 12,27 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 110 до приблизно 210 "С.
43. Тверда форма за пунктом 38, яка являє собою МТВЕ сольват НСІ-солі сполуки (І-5).
44. Тверда форма НСІ-солі сполуки (І-5): (в); (о); Шо: М й Ша: й; у ,;(І-5) де тверда форма являє собою кристалічну форму Н, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (ХАРО) в області приблизно 6,83, 20,19 і 20,58 градусів 29.
45. Тверда форма за пунктом 44, яка додатково характеризується піками в області приблизно 9,47 і 13,63 градусів 29.
46. Тверда форма за пунктом 44, що має порошкову рентгенограму (ХАРО), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 86.
47. Тверда форма за пунктом 44, яка виявляє тепловий ефект, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 187 "С або з температурою піка приблизно 255 76.
48. Тверда форма за пунктом 44, яка виявляє втрату маси приблизно на 0,33 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 80 "С і втрату маси приблизно на 15,30 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 80 до приблизно 200 "С.
49. Тверда форма за пунктом 44, яка являє собою толуоловий сольват НСІ-солі сполуки (І-5).
50. Тверда форма НСіІ-солі сполуки (1-5): (в); (о); Ой- М й Ша: І - ,;(І-5) де тверда форма являє собою кристалічну форму І, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (ХАР) в області приблизно 13,95, 23,39 і 24,10 градусів 29.
51. Тверда форма за пунктом 50, яка додатково характеризується піками в області приблизно 13,51 і 24,30 градусів 29.
52. Тверда форма за пунктом 50, що має порошкову рентгенограму (ХВАРО), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 90.
53. Тверда форма НСіІ-солі сполуки (1-5): (в); (о); Ой- М й Ша: І - ,;(І-5) де тверда форма являє собою кристалічну форму У, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (ХАР) в області приблизно 4,86, 13,48 і 20,06 градусів 29.
54. Тверда форма за пунктом 53, яка додатково характеризується піками в області приблизно 20,39, 22,15 і 23,45 градусів 20.
55. Тверда форма за пунктом 53, що має порошкову рентгенограму (ХВАРО), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 92.
56. Тверда форма за пунктом 53, яка виявляє тепловий ефект, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), з температурою піка приблизно 70 "С, з температурою піка приблизно 106 "С, з температурою піка приблизно 127 "С і з температурою початку піка приблизно 251 76.
57. Тверда форма за пунктом 53, яка виявляє втрату маси приблизно на 4,73 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 до приблизно 80 "С і втрату маси приблизно на 7,59 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 80 до приблизно 120 "С, і втрату маси приблизно на 10,21 95 від сумарної маси зразка при нагріванні від приблизно 120 до приблизно 200 "С.
58. Тверда форма НСіІ-солі сполуки (1-5): (в); (о); Ой- М-й Ша: ї - ,;(І-5) де тверда форма являє собою кристалічну форму К, яка характеризується піками на порошковій рентгенограмі (ХАРО) в області приблизно 7,09, 14,03 і 14,22 градусів 29.
59. Тверда форма за пунктом 58, яка додатково характеризується піками в області приблизно 9,35 і 21,60 градусів 29.
60. Тверда форма за пунктом 58, що має порошкову рентгенограму (ХАРО), яка співпадає з порошковою рентгенограмою, приведеною на Фіг. 95.
61. Фармацевтична композиція, яка містить тверду форму за будь-яким із пунктів 1-60 і один або більше ексципієнтів.
62. Спосіб лікування, попередження або ведення лікування раку або пов'язаних з імунітетом або запаленням захворювань або розладів, або симптомів, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості твердої форми за будь-яким з пунктів 1-60 або фармацевтичної композиції за пунктом 61.
63. Спосіб за п. 62, призначений для лікування раку.
64. Спосіб за п. 63, де рак являє собою множинну мієлому.
65. Спосіб за п. 62, призначений для лікування імунних і запальних захворювань і розладів.
66. Спосіб за п. 65, де імунне або запальне захворювання або розлад являє собою вовчак, склеродермію, синдром Шегрена, васкуліт, викликаний антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами, антифосфоліпідний синдром або міастенію гравіс.
67. Спосіб за п. 65, де імунне або запальне захворювання або розлад являє собою склеродермію.
68. Спосіб за п. 65, де імунне або запальне захворювання або розлад являє собою системний червоний вовчак (5І Е), шкірний червоний вовчак (СІ Е), дискоїдний червоний вовчак (0 Е) або лікарський вовчак.
69. Спосіб за п. 68, де імунне або запальне захворювання або розлад являє собою 51 Е.
70. Спосіб за будь-яким з пп. 62-69, який додатково включає введення другого активного лікарського засобу.
Порошкова рентгенограма безводної форми снпозуки (1-5) Імпульси о р с же «др 50 юю Ю ЯВ ; З кох зу -к 8 БВ в 1900 с я ож ож т ее ше ШК В 1500 ага В - - зюря| хе В В 1100- с шоб до - -
; 5 г ко я нів Іі ВИ х
80 11.0 140 170 200 950 985.0 290 520 58.0 38.0 Градуси «Фіг. 1
Термограма ДСК безводної форми сполуки (5) ФО біб Б 04 50 ге . М В 10725 С ГЕ до 35,50 Дж 8 500 1336 с -02 Е 5-04 я - -755 пинитжжжжжжжьєьвннвьжвнижжж жили ливу 0 в) 1 150 200 2 Ріст екзо-ефекту Температура (с) Опімегеа! УЖ
Фіг. 2
Термограма ТРА безводної форми сполуки (1-5)
100.2 0.05 100,0 002, й О,2428у Ї Е (0,009517 мг) і Е р | х - 998 у ря ек не
99.6 рин ї Ії Фо 994 . . тт : я ОЇ 0 90 100 150 700 25 Ж Температура (С) Мпмегої МА
Чиг. З
Крива ПУ5 безводної форми сполуки (Т-5) З ---- Дика 1 сорбція 984 -ь-МЦикл 1 десорбція дк з -ек- Дика 2 сорошя / в ? сей Цикл 2 десороція ---- Цикл. З сорація / 18 --- Цики З десорбція х Е 1 05 й дор. кості й
010.20 5 46 50 60 70 80 90 10 -05 ! Задана ВН (95)
Фіг. 4
Порошкова рентгенограма гідрату сполуки (1-5) га Б -ї їз Імпульси -- й ВБО - п 170 я ВЕБ 152 Во Бе ге ПЕ с 85 їж й в Зв З хв я ме й ОБ Ол іх В м жк 7 «185 - 8 9004 - В що УВ в зюці В зевінан ре се ШИ ШИ. 150 о ИН, ММ ММК хм
2.0 50 8.0 11,0 150 17,0 20.0 25.0 260 29.0 59.0 55.0 58.0 Градуси
Фіг. 5
Термограма ДСК гідрату сполуки (1-5) 188,25 Д вв А 2907 МДЖ г - Ге дк те : 179660 р ! х 232.2 МДж во-5 м017с Ї в -4,174 мВт -8- -40 : 1 9,85 Ко -15 чн 0 У 100 150 200 250 ХО Ріст екзо-ефекту Температура (70) Млімегесї МЕ «Фіг. 6 Термограма ТГА гідрату сполуки (1-5) 100 нн нин 0.0 г 5429 я с 04532 М : ми оло ще Ж СИ ї 005
А. стен те сен 000 8) ві 10 150 200 250 00 Температура (С) Мпімегва! УК
Фіг. 7
Порошкова рентгенограма ТНЕ сольвату сполуки «1-53 г З Імпульси - рентгенівської щ дифракції . 000 лЕ зо Б я я В 2500 є в БЮ
00. остов ж ші щі | ож зо в Ба С) ВІВ 8 пюї оз ве в ре вв мА Рой ше ТІ В| ож о. 8 св хх 5 55 по ЗБЕ А |В В 900 7 ет Я - 700 58 5 І 55 ле. ФІ Ше яе-и ШИШКИ ЩІ кеане я зо ЛО; АЙ АЙ 80 11.0 140 17.0 20.0 250 26.0 29,0 525.0 35,0 38.0 Градуєий
Фіг. 8
Термограма ДСК ТНЕ сольвату сполуки (1-5) 2 | 1о5.39С пута 122,8 МДЖ ТЛО отв ві о ! «еї- 1214 МДж 0- тлес 7 є 198,9 мДж ой у : 2 113,5676 г -8 твов'с -8 ПИ 0 50 100 150 200 250 Ріст вкзо-ефекту Температура (С) Мпімегва! УА
Фіг. 9
Термограма ТГТА ТНЕ сольвату сполуки (1-5) 100: -тт пет Я «ОК 8 98-
0.6 2 96 | Ж 115155 ж що (0,4513 мг) Я З їй ; Ши 02 2 во: ше и ше 88 0 50 100 150 200 250 30 Температура (70) Упімегесі У4
Фіг. 10 Порошкова ренітевограма безниатної солі сполуки (1-5) Імпульси і І 105 Ті 950 ! м ! ї 17204 15005 1504 ! ї | | ще ШУМИ МИНА: З | м ; ; ЩО нт дн ХОДОМ, лоантьлепартилсни 3050 09060 зай 36 000 0230 2850 29060 0 ЗМ ЗБо Градуси
Фіг. 1
Термограма ДСК безилатної солі сполуки (1-5) 0 1874 щ- ; | 153,6 МДж сш ШИ З во-й - 76: сО-8 в лю шк по іе 0 50 0 150 200 2530 З й Температура (С) Цпімегва! У4.5А Ріст екзо-ефекту ТА Завіготепів
Фіг. 12 Термограма ТА. безилатної солі сполуки (5) 1005 0хі6 о.0оБлевь бе 1805 Оо5281 мг) од Кс т 7 м ще - З 959.5 - 007 5 990: " ОО 5 85 ян 0025 о 5000100 150 0200250 3005 Температура (С) Цпімеїво! М45А
ТА. Іваклутевів
Фр. 13
Ботерма ОБУ 5 безилатної солі сполуки (1-5) 0 --Цикло! сорбція -т 0084 --е--Цикл І лесороція вий 006 -- Цикл 2 сорбція Ж 2 й -к-Цикл? десорбція | ци - 0 --- Цикл З сорбція ' й Ж ака я 002 дея : вк ура З 0 же кт 0 юЮ 5 юх цк. 60 708090 100 КЗ -0,02 д ше в. с; и дра де як -006 нет їе т я де Й -0064 57 Заданий 95 Р/Ро -008
Фіг. М
Н-ЯМе спексрр безилатної солі сполуки 05) шва Шо Ів В ВІ ВН Я БІ БЕ Б ВО ЗУ Б БА оз БО БК ОБО ЕЕ ВН - ве Ба ри ча ЖК ре ва ма швом шк зн ме т мя шо ж бе ме по о ве їх ма вк ші жа БД дик звневвЕвВЕВИАВННВНЕиВНИпСВЕІЧВЕВНКВВАВАВВ й Е і ї | | п Я ча І ій ! соту рек тт т ет рт те криття осіння сіней оно но пис пе п и р п умо ев о ми зр урими МИМО А: тей вени Е шин міч. о Я ачаяннеееня Фіг, 15 Порешкова рентгенограма ОМ5О сольнату безилатної солі сполуки (1-5) Їмпудься - Ме : ! ОВО 920 в 750-
БО . 52: Й НЕ | І ЗВ- т. В З і і : з ОТ | ІЙ юю и км ПАМ, Тит мот ут ре ерт фетр терен рт ут тет тут ут рт т тр утекти тм ут зро, ЗД 4160 340 ЛЮ 5903 550. 950 9850 50 550 мо ІГралуси
Фіг. 16
Термограма ДСК ПЛМХО сольвату безилатної солі сполуки (1-5) 4 пенні тотттеттяннття 2 - 142 вис ре Ши 238,1 МДж яо- і В я -6
-8. -о тир КТ АЯБ ВАТ 0 З0 100 150 200 250 300 Ріст екзо-ефекту Температура | о)
Фіг. 17 Термограма ТА 0М5О сольвату безплатної солі сполуки 1-53 105 03 00321755 40,002497 мг) ! у 100 ш 4 З 95 Й не же 90 - | а 00 85 - я-- --04 0 50 100 150 200 250 00 Температура (С)
Фіг. 18
"НЯМ спектр ОМ5О сольвату безилатної солі сполуки (-5) ї 7, / ; Е т ще Ці 110710 о, не 7 «б 5 Її й ще не 1 ме Кк я АК, МО им ваве 0 еекезанеВ «|в ряст інтере |з реве он | стрес
Фіг. 19 Порошкова рентгенограма Г-тартратної солі сполуки (4-5) Імпульси ТР: їв очі 13305 я 10501 во поді 5307 М о. ше те І Я 24 ни їй у У ві, Майна ма вм ОА вологи кутю іоиюко вк зо 5500 Но мо 50 950 253 290 50 350 ЗВ Градуси «ріг. 20
Термограма ДСК Ю-тартратної солі сполуки (1-5) й пннииииииЛишилшшлЛлштнтннн що 2 Бей Ко в о Мк - щ сті , сі -2 181,33 - -2,757 МВт 0 50 100 150 2 7 «00 Ріст екзо-ефекту Температура (72)
Фіг. 21А Термограма ТА Ю-тартратної солі сполуки 41-5) о 15 по --А !
МТ. 40 5 ва Ї: ! 28316 05 5 х во Е нин но 70 «аа в0-----з --05 й що 100 150 200 250 Зо Температура (72)
Фіг. 218
"Н-ЯМЕ спектр ІЗ-тартратної солі сполуки (0-5) і ! ! у не ши Й пеки нн В В вн М 10 9 8 7 6 З п Що 3, її Її му, ШІ ИН В ев га песен т-- в тет | же есе |в ян |є ев Вів
Фіг. 22 Норошкова рентуенограма гемі-Ю-тартратної солі сполуки (5) Імнулься «чнхї юю 1880 17 твої 1603, 147
ВВ.) ЕД зичу , що; под ! | І зе і / | я Пе Най Дом іі паній Ліни ; сій ем НМА олег ступеня 80 по 140 179 200 230 950 990 350 550 що Градуси
Фіг. 23
Термограма ДСК гемі-Ю-тартратної солі сполуки (1-5) в х З - ЕЕ ве -й ; я щі т ; ж В 159,22"70 х -473 МАТ то-к мов -А 00 мВт -В т - 0 50 0 150 200 вне Ю Ріст екзо-ефекту Температура ("С)
Фіг. 24А Термограма ТГА гемі-І) -тартратної солі сполуки (1-5) тво - 460455 тов Я (0,3224 мг) ! Ж з 95 ! го Е я ше
В. х Мо є ЩІ 85 м й я » ра Во ПК КН інет -, 0 50 10 1 0 250 00 Температура (С) «Фіг. 2АВ
"Н-ЯМР спектр. гемі-Ю-тартратної солі сполуки (1-5) веж Ве ЕВ ее ш АЕН пи рр ех п с п п А пов Я щ- их п м он зо ор м вом чи ЗИМ зве тинививн і - ей кими у в -е реве еБевеВя
Фіг. 25 Порикова рентгенограма І--тартраєної солі сполуки (4-5) Імпульси і то | і єЗвая во с ; Е 1 ї 0 ! оо рі 7805 і ! «І ад ОО - х | Її, я ! | і | | ! ! і ! Я 7 і: т Я | я: ї шк я кож її || ти ЦІ ! ме Же ПД еВ у і ух М и жили жи ки ин пи зн по ПЕ нн З ооо о па ня зно ли но оо пер пон ння Пи па хо но 2 Зо 8 а 1450 18 402530 560 9505050 Зо Градуси
Фіг. 26
Термограма ДСК Г-тартратної солі сполуки (155) Є сдЕл98,27 СЕ - | нізва"с -4-851 ватуг ш -18529 ваттуг 8-4 ге В -О-85 Ко, ре Н о 50 100 150205 0 00 : вих Ріст екзо-ефекту: Температура (70) «фіг. 27А Термограма ТРА І -тартратноїсоя сполуки (1-5) що- : па и ТО (008719 мі) / ' гі Ж 90 я до 85 х І і 0 й ВО | Х я 75 / во 7 0 50000000 160002000980 300 Температура (7)
Фіг. 278 "НАЯМЕ спектр І-тартраєної солі сполуки (5) а 015 й оо г 005 т ! ! У ши Шо КИ ДФ з о оохоовнов ок -
11.511.010.510,09.5 9,0 8.5 8.0 7,5 7.0 6.5 8.0 5,5 5.0 454035 30 25 20151005 0 Хімічний зсув (м. щ.)
фіг. 28
Порошкова ревттенограма тозилатної солі сполуки (1-5) І ШЕ наш кроні « СУ 00 о-- р с ці з жага СВ В АЯВЯ ЯН шен ЕЕ СЕ пелена пен и ТУ Їмпулься - Еш І Я і . 5. -- 1 | ЦО гі Н . і зо? НН; 2500. - ши Гуті з ЕІ, те ние г: ч ; Е 1 і Р В і 19004. ж еВ - щи І; 7 ни решение ние ши ж ВВ Б ТИ І504 вв ТИ 1001 яд т Ищ пу є В ше ши КА НЯ зр ех ШИ й Код еЕ БУ т ПН ХВ сОДв | що о Щі і З00 : ! 100- селі пд, ій фоні сесій перровє угоди рій кн івоеи у пуер тужетрету в ри у ор уертрурвтрмуя 24 54 80 11.0 140 170 200 230 285.0 290 320 55.0 58.0 ТГралуси Фіг, 29
Термограма ДСК тозилатної солі сполуки (1-5) и годі Ба - 237,88 ви а, їх | «БВ МВ що в О-9 8, Не Е в -0 ж в я 8 -5 щк 42220 0 5 100 150 о 250 ЗО Ріст екзо-ефекту Температура (70) Фі ЗА Термогрима ТА тозилатної солі сполуки (1-5) 101 0л5 ши Є г б не ! є 8 | у ов х іх о 9 Ж 98 е . гною і вх 97 г ще 96 - т я мой майаі-оа: вай парі: пава нон вай зай пах пай айв найом ай ой вікні найм сві фай мні ,. е 0 до Температура (С) Фіг, ЗОВ
-АЯМР спектр Г-тозилатнеї солі сполуки (5) ' І щ Ї Ї Я Н І І п), І ли и в ХО З В ЯК ж ШО, . і | // лу й ї | хх -Зі 5 сечієчню саіві ян еікч с ввів він В ЕЯ ев ЕвВЕВе
Фік. ЗІ Порошкова рентгенограма солі (С)камфорсульфонової кислоти сполуки (5) імпульси кв що 928 : Від: ше тво БО в і КІ ОБ | ЦІ | но зи Ж. т Ї | І Ці і Ще 120 шу ї іт т І. ти п ме й енд т Лак я 1. Міні Во ВВ й ій 26 5 80 йо 9 бо 20 239 о 290 529 359 50 Градуси
Фіг. 32
Термограма ДСК солі СЕ)каміорсульфонової кислоти сполуки (155) їво,во с - 80,31 МДж
В . де 251,33'С 0 | 195306 09319 мбт - -2 5 -6 -В - 0 ве 100 150 200 750 00 Ріст екзо-ефекту Температура (с)
фіг. 33
Термограма ТГА солі стукамфорсульфонової кислоти сполуки (1-5)
х 1.789955 . ч (01402 ме) б х бл 98 Що Ши Й КЕ І х ре Й т - |; Я не Е 96 їх 005 94 те пен ттнтенн - -ЯЯ 0500 0 50 100 150 200 250 З00 Температура (702) Меймеквої МА.БА ТА Іввіготелв фіг, З34А М-ЯМР спектр солі (Юкамфорсульфовової кислоти сполуки (1-5) ЯЕЕБЕВЕББСКНЕВЕЕЕБЕБЕЕЕЕБЕБЕ НЕ ЕЕ ЕСЕ СЕ он ел пол с ки по п п пис пос п ь вне й ни о по ки и ан сі СН НК КЕН ВАВ он пні окнн, ще кое ШИ Ї ! І 1 ю 9 87 БВ нов Мі, т 7 4 | ри Її Ше сс ОКЕАН в щЕ ЗвахенНеЕеВЕВеВяе - «В чел ов ее Я ери шк ран не
Фіг. 35
Порошкова рентгенограма форми А. НОЇ солі сполуки (1-53 Імпулься пт й Н : й 60004 о і ї . 0003 . і ї ! І и з І вч й !
п . 20004 ьо : ян ши ши Не ї шен ше ши шо ть вн і си що ї Й х ї й я і тинистй, Іо 20 З Положення "2 Бета| ЄМіДЬСЯ)) Фіг, 36
Вня кристалів форми А. НСЇ солі сполуки (1-5) ши шани ши й ут жо й з 7 і. З як: и Я з пе пуд Й пе й ! в ще яп я в з : Я Е. с ТЕ ще в дя вв Ї кш ша "щи. ще тож Сі и Шо з ге св жо на Ша й хх «й ча Б Й ее ср-4 ух хі ок я» ва» що вжи МеВ : Щи ЗО МКМ ! НА . й Шо Що о Високий вакуум
Фіг. 37
Термограма ДСК форми А НС солі сполуки (5) у; т Ж : 2225. ВББОЗЧ : «и й - 75 50100 150 200 250 500 Ріст екзо-ефекту Температура (70) преп МА
Фіг. 38
Термограма П'А форми А НС солі сполуки (1-85) 105 птн 04 о.163655 Ів,
(0.014540 мг) 03 100 пен сш , Е ; х ще 02 и ДИ 01 5 2 З о Е 90 ; й " 00 85 с : --0 Щи 5 100 о Р! 250 0 Температура (76) Мпімеєзої МА ОД.
ТА. іпеіготелів Фіг, 39
"Н«ЯМР спектр форми: А. НС солі сполуки (1-5) ; і ї ще Н і : | Е ! ; ' . і і ІЗ Н ї ї і Ще | ше ! : ї Е ї т і : Н ї і . і : х і В ГЯН г Е і | ! Е. Н ! ГЕ і | і Ман ен . У ТМ Я Мине тету трятетеурхтияте р етотту р етУтУ т пр оиер ер я теоре сстртекете пр кв тм ту тру чи ТЕ НТ 9 В ті 7 б ще ви: ї ше З. щи ї 1 м; т. : ЖИ вн он ННЯ і й о; а ин НЕ биту Годин й й Ук х ще мое в Вавлгх во живе вовни в не пе ет с перо кат кети КУ інн вини кн А ни и В В У ВИ А о и НН ШИ
Фіг. 40
Крива БУ5 форми А НОЇ солі сполуки (1-5) 18 из ноті -ду- Цикл І сороція о 16 лак Цикл о! десорбція с жо 14 Ж ; су ! ; ї їх 08 4 8 06 тт а) І й.
А. нт Под вив 02 дже 0 "
019.20 50 40 5 50 7 80 90 00 Задана КН (953
Фіг. 41 Порошкова рентгенограма форми А НСЇ солі сполуки (1-5) до і ІмнУЛЬСЯ після проведення циклів аосоронія/десороція вооб- : Після Оу Ще ! 20095 виш ше ши шще 0 пенні нн Енн Кт Кн КЕ ПК ДККЕют 8000 Е До 2595 4000 ЩЕ і нн ви в Ше НВ ШИНИ ' й Денне ти З) Положення (2 ТГета| (МіднСц Фіг, 42
Паропікова рентгенограма форми А. НС солі сполуки (1-5) після прикладання тиску 2000 фунтів на квалратний дюйм (13,8 Мпа) протягом приблизно І хвилини 3000: ; ; ; т В ск . спенчечтіткченію ж ніклун чно жоілвкнчес х : 5 2500: -- ї Е зо. Е ДЕ ї є т. ! Її ! 1000: : НН ! .
; п. нн я ши ние я ее жен НН ШЕ нн ІНН ШК НН щ ши им ки ЕН и Зі іш зі ї. КА Ж КОЖ Не ПЄТЬ лі КК диким З 1 15 20 25 Ко; 43 УТета(2) Фіг, 43 Норошкова рентгенограма форми В НС со сполуки (1-5) Імпульси І і | і юю: : : . 2 30 Положення 2 Тегі (Мідьост))
Фіг. 44
Вид кристалів Форми В НС сон сполуки (1-53 й і ше ше ши: Еш Е: я МИЙКИ В оо В НК НЯ а ха Ж Заг. М Мейо, "яки Ше 9 НИ | й з я шк Й Уж шк ле З вия й -ї й Я и Е Ж я . свй с НН НА Яр. «Же ОНИ Ж Уа ке ше Ше ШЕ Б - Б Я ет ше. ОН НН ан 7, й. че І; Кей лей ен ше ж ож. А сш Ше. Оопевия ше ее ШЕНЬ Ши ШОВ шт я ШЕ ее ко ОЙ Б.
5 ЩЕ ШЕ : ше й и ЖЕ ЕВ. що я Ма мох с МНК. зведе ще Ж ЕЙ ще Й яв "З: х ск ; і ж ек и З З М СР-АЮ гак хі "Зо'мим зо і Високий вакухм
Фіг. 45
Термограма ДСК форми В НС солі сполуки (1-5) й - - З 170,40 / - ЗО МДЖ ох Е -й | й т нн : ! гав, тас Х 173,69 -3451 мВт -й нн нн в п нн і а 0 не 100 150 ЛЮ 250 З00 Ріст екзо-ефекту Температура (5)
Фіг. 46 Термограма ТА форми В НС солі сполуки 1-5) 105 05 - ід ді! ще Ах 7.804965 о 5 в і (03255 Ме) Ор 80: і. А в | | ше В 0 ВО
754. : т -в-0 0 в 00 1 АЮ 250 «00 Температура СО) Фіг 47
"Н-ЯМР спектр форми В. НС солі сполука (1-53 ; і Ї ! ! Ї Е і ; ! і І ; ж ; ; і г і ! і я . їЕ и ті : : Я) в і | й | | ЛА, за Род зі ї МЕМ ль х пана и ши на я НН ЕН. а НЯ ЧА беж Хв шк не ие п Є З Я м - ЯНВ КН у кі Ах идн еИАК И ОВ Сх гії КАЄ он ЕМ іх ха КО се даже, ЛАК ее, В ОВ сс д рю в в Ед в кни і ж ее ші інзінстю ЗЕ жк ее ер с нн
Фіг. 45
Порошкова рентенограма Форми В НС солі сполуки (1-5) після Імпульси збереження при умовах навколишнього середовища во сддттттяилірнтя І і Е І 400-; І і : і і ! шк і я ши не І Ще СН й хі І; | і | ік : й Ї й ння отв повнова од ері то 70 0 40 Положення Г2Тетаї (154060 АЇ)
Фіг. 49
І Порошкова ренткенограма Форми С-НСЇ солі сполуки (1-5) Мітульси твою пкетанетікаккннсннн ЩІ пнів акаде одн ! ! ' й й В І. |! 10000» ! т |! ш | і і !І Ї БОЮ | | і ! Я НЕ ТК з Е Й! ; г! Що Ка і ІЗ з ві і З і Ба НІ ОХ ши і п ше ак р, Бен Й ния ТУ жона ки Кк іх іх ще Ех: ЧИ шк. . 0 Мена пис пн в нини во мак пом моє овас лох ти ви зве ви чи же лин пи яв. МЛ Вик ил і ни не ан ни ни Зак кв ие Ки Положення | 2Тетя| (МідьосСю)
Фіг. 50
НЯ 3 з тя; щі ач ке Вид кристалів Форми СНО солі сполуки (0-51 нн Б ее и й кА Ши А : й саке Лк У у я Ван, СК нн и Я пе й ПО шо но ВХ З ол а зн ОК ИНА о ИН и в ВН АВК Ж шо не вон ЕНН В нн У зе ки: нн ик ни Я оо ання ЗО М оо В «Ж ЖЕ ке У о СЯ Я НЕ я он о в НН о МОН ОН бо хи НО в Ка У а, се ДНЯ Же ше я а в. ЗЕ и Ж о п В хо Я ее В и ве В до КАК Шо он ни и и НН о Ма ах ШІ Ж при, Мод КН ХМ МЕТ ЕМВ М, дян "ше Ж ДЖ ше жени йрЖ М, «щ лови Мк У Кт КЛИМ на кон КА Нвнанви в БО «у САКЕ ак: СМАКИ САМКИ Де О ен і а и Й БК оо а оси жо в ОЙ се ме ій С ! о я 5 «ть» Ес Як Вин шо я і й й м й во ЖЕ й ВКМ, ОПЕК се НН Шк окинва В ! Дон НН В сюди ик и фипцід Ку пкт кр КО ни о НИ З НН М ОО ИН хе. Ще: щщ и ша и а є нн ШУ Кк РОН МИМО що. ОВ а ЗНМ М о ННЯ ря ШЕ НН а НН о НО а: з ше: оо и й ж ви й - на ме и я ие . СЯ я. Ба: не не ак о НИ Бече ОН Кк пі й ее ПИТ х дк М. бо: ши ВО ее ох «а КЕ: оо ИЙ в и ее - З я: я: ще ЗНАНИЙ ше и: НН НН се ИЙ ВК т, Й й и ЯКО, КО о мазка ОК Як Кен М шин соос ИОНИННН НМННИЕ: Н НН С ИЙ фс КВ хо тт ФО -- ; Не ! ЗО МКМ Високий вакуум Фіг, 51
Термограма ДСК форми С НС солі сполуки (1-8) Дня нннннттттттттненннннннттттттттттнт ше 251,83 З - в -з І: З В 146,84 х | -2,729 мВт 142,47" -3,АБА МВт - -ї -- я 0 вон 190 150 200 250 0 І Температура (С) Мпімегеві У4.БА Ріст екзо-ефекту ТА. іпвіплитепів
Фіг. 52 Термограма ТА форми С. НЕЇ солі сполуки (1-5) то 0.6 тво Р з, (0,1558 мі) в ; 04 з З ч 15,1495 в - 50 я (1,522 мо) В 794 2- жи -з до 0 З 100 150 290 250 й Температура (С) Мпімегесї МА.5А
ТА. Інвіготепів Фіг, 53
Норошкова рентгенограма форми Є НС солі спочуки (1-5 після нагрівання до 16576 Імпульси ВОо- і воо- що Е я ЩІ а, й Б ; ЛЕ у ОВ ї і й п ц ЕЙ : вікно й п Оле ОО з ї ши нини: ші ше и и її в че Ук сндквик Ю 20 0 40 Положення (72Тета| (1,54050 ГАЇ)
Фіг. 54
"Н-АЯМР спектр форми С НС солі сполуки 4-5) : і ; : ще ї у і ШІ: ше Е М жо ій їх ; В. діт ні кет ск 1 дво ворон и м ан САДАХ лк. й ш 9 ДН 0 м ие ни не ШЕ ЯК й МК у об Я й , с рі а 7 Н Ї ї Н ' ше и «ДХИ, ГАК і й! и ке СХ й ее повиті. праннеї ЗМезіезівеенктив и суки ва гсса| ЕКО ж В ав ЕВНИВО в ван о В В ЗВ АТ В ПО А СТ В
Фіг. 55
Порошкова рентгенограма форми С НС солі еполукн (1-5) Імпульси після проведення циклів арсороція/десороція ; До 0ОМУ 10000 ї З00Ю- ше ї о, ! й Не ГЕ. в пи ЕС ЗВ о Коли Хата ай КИ шию жи нім па вин Я 1 Після ОВУ5 1000. ї
БОЮ. а ; в ї | і ! ше шк Не Он ШИЯ З рннткт У Ек я йті ло МК Ж кн АК кі. 0- окт нює не м гі кю й нн чи. БА Хід дей мий хи МАЕ дж флой сув Коветдююни слов ли тик пола: ли За приємній их под зво: кра пая паих жи ММ є во зви киска моих и а о тим зи Зорі пили пиши Мові 19 20 в Положення | 2Тета| Мід Си В Фіг, 36 Імпульси Порошкова рентгенограма форми ЮХ НС сон сполуки (1-5) 4000. і 000 . ! ші ми СЕ и Е киш нн и и С ЗИ п ЕМ шви ле а жи я: хх й й у ен ТК жди и 1 2 Ко) Положення | 2Тета| СМідь(Со))
Фіг. 57
Вид кристалів форми В 'ЯСЇ солі сполуки (1-5) Бек у ж їй я. и у. і: ве й, т Ко я ж ЩЕ . в: на ке ке. хи і: Б с диня З ка ; пай, Че Я т я й дк ке ши ДИ Ше: ик си ЕТ; ку і, - ри г ж Не я ик и ол ми НН МИ НК мк Ми ВИ Я ей бек я я За ке жетон нн хх ни АВ кА вх У сю ви од о че Б ж кон о й ох НК, в о . ви КА Ок и Сея ак я ме и а жк ов Ко АВ в я жи ніх ки и й че п. пев Я ек йо о я ши ув фа лей пе я и Шашки да м в и р ми и в й Є их с и, ож со ж ни в Кене Е і, з В я ни о и а. и НН о аа нн о ші в Й о у о: Б А и що ши ЗЕ ие 0 ин, ЕЙ Ес ас щей Б за ВЕН й Шен вас й жа с ка ет й сову я, Я ї й м ють» . Сг Св-кю гакв ою ом ЗЕВ ' Високий вакуум о Фіг, 38 Термограма ДСК форми Ю НСЇ солі сполуки 4-5) а в Ж - 1685275 що | «его мат З що Їх 8251 Е ЗОЗ МВт г р- - ; т 0 ні то 155 ДІ 2 00 Ріст екзо-ефекту Температура ТО Опімеєвої УА.БА тя ТА Іпвіготепів
Фіг. 59
Термограма ТА Форми О НСЇ солі сполуки (1-5) 1ю 4 з НИ ст -ь-кр0о3 Є д влези В ГУ (02814 мг) : я В ю Но щ 025 Е я В 8о М
70. нива : -00 0 50 100 150 дО 250 ЗО Температура (0) Мпіметвої МА, БА ТА Іпвілиичеліє
Фіг. 60
"Н-ЯМЕ спектр форми 0 НСЇ солі сполуки (1-85) і 5 і і Е :
Ї |. ! : ше р ! / п не нн НН в А ШО ННЯ МК пою 8 87 ши пи и и 8 це й А КК г пре НК АК КТ / ді АК ий уж бнф зе Грані оїєз; жов ем ке єкт їн! пропо! ет 00 о ВІСН пе ЕВ КІМ на ЗО МБО 00 ся ев т сов єв КВ, в їж Псео Я Ічні, перен. Генні ж ни ие іс
Фіг. ві
Крива БУ5 форми 0 НС солі сполуки (1-53 яке Цикая 1 соропія --- Цикл І десороція А Я сш а а -йк- Дикл 2 сорбція у ж з 15 -а- Цикл 2 десорбція / Х й ї х г 10- й х - и і В рення Х. ж 8 з -- : 8 5 у о й й 0 19 20 30 Ж 50 860 7 80 90 109 алдана тт. Од! -ай5 Задача КН.)
Фіг. 62
Порошкові рентгенограми форми О НС солі сполуки (1-5) леї імпульси після проведення циклів абсорбнія/десороція деОом5 5000- , Ей : «0005 їі ПЕ Е і й й в 4 В Ав На Еш я 1000 и ен нн І А А " а В и и В а А НН ц ТО Ту ккячко Хе жене і ІНсля ОУ5 6003 ! : 400, , і і і ле и м ше ще пек Я оперу кіски Ж тейдик й НЕ ик ча КУ щи Я окт ї- коки ние межи і ЗИ ви зп п пи пи пий и ОД В нив поки Пила ви пи МИС п пон пос н 16 20 вія 40 Положення | "ЗТетаї (Мільссю))
Фіг. 63 Порошкова рентгенограма форми Е НС солі спонуки (1-8) Імпульси : БО ; ' Н : Е ЩО ! ! і ; й ї ! ії : Бі АЮ У : Б В и и ши міш ще т в Ж Тнкнню ий Я Жов А НН ЖЕНЯ рано НКИ й пет тттттттитттих пк п зак жи ил М сх Ж ЗИ сист КИ я Лис Ко М ян то 20 30 40 Положення Г"2тТетаї (1,54060АЇ)
Фіг. 64
Вид кристалів форми Е.НСІ солі сполуки 55) пише и НИ І и НИ я и и г у ЗК КТ ве шк че ж гу Кз Є вуж ак ни я шо В де ше А Е у сг «о я б К вн нь З В А и ДНЯ нн Й сс, СИ ж ви ОВ ши нн сеї се яке в ше. о. пен Й Я е Я Фо лхль май ле и о и и п на Я с с Яви ших йо З ск ква ші св - не о ін нн кб щі в шо и Бо онко кое са фа за Є ж ех с та іо Ше" ек в А, Ай ще нн сш в ви ний щ й ши за и и й Ач в Би» жо й я Б в а ть ан Я ОВ у «и я. ля ше щи В» Шк» ща 5 ЖК зу ж вд варений Кіш и Пе х Я в а чн и В, ай и в ке Ж в и: и п КН ШИ Ме ня В ан В ВИ ВІД ке нем ко м г о я і М аа а Бе В В ах МОВО ро бР-Ю зокВ кт дм З ! ; і ЗО мкм я ! п сокий вакуум.
Чиг. 65
Термограма ДСК форми Е НОЇ солі сполуки (1-5) 05 о - 00- що 70 - Щ уд -15 от М тва вес І -4А, 888 Вт/г -1,5952 Вт/т -20х пеня ; ; : : " Н) 5 0 150 200 20 00 30 Ріст екзо-ефекту Температура (С) сліногої УЗА
Фіг. 66 Термограма ТА форми Е НС солі сполуки (1-5) Под нен и ЧИ НИ 100 з 448595 020 я Ше (01375 мг) ря 95 | " З й 015 Є во я я ре : "ОО 5 вв Е Во 005 0000 тин ДО 0 ве 10 150 200 7 хо Температура (С) Мпїмевої. МА ТА іпвгротете
Фіг. 67
!/Н-ЯМР спектр форми Є НОЇ солі сполуки (-5) ши я Ц ще А, ни ни НИ М а КА мАднохти віття. сля ву хх и вш З В ! 7 5 5 4 не і й і м. Гі ДА я АНІ С, й А КЕ Й і ге ех р і і; є х СОС Я Ки АК пев хів зі Те вкрерікі г пере евівхо св пато сек Ві єна: са своею Ек ККУ ших о ВО к-т вт е В) і-КК ЕХ резрж мі Петр фрі ння; змію еереніжмі ТУ
Фіг. 68
Крива ОБУ5З форми Е НС солі сполуки 11-53 18 і - 18 -4у- Цикл І соротщя ї м -- Цикл І десороція | І Ж --к-- Цикл: З сорбція 2 я 10. ! "Ши ит и о тииШШЙШШЗШБШБШМШБШБШБШШБИШМШМШМШМШМШМШБЙИШМШМШМШМШИШШ ТЕТ о 4 2 5 юю 5 560 7 8 90 100 Заданий 96 Р/го
Фіг. 69
Порошкові рентгенограми форми Е. НС солі снолуки (1-5) до ї після проведення циклів абсоронія/десороція Імпулься юю : ї До ОУ5
50 . ко, ! А : їі Н
200. к І. , що ть а тезі Ел й ий ОН,
0. . М те Мернум п ант не карета ян ня цито імен ук мет Після СМ5 ОО й : І де НЕ ен в, ки, я дк, ватри яжу ня Я й я е -- у ані сан й ї я раса снів І 20 З 40 Положення ("2Тета) (1.54060 АВ)
Фіг. 70 Порошкова рентгенограма форми Е НСІ солі сполуки (1-5) після нагрівання ло 120ИС ІМПУЛЬСИ (С донору кет рт ннтосме прко чек етос ВОО- бО0- : ; 4007 - 2003 у, ! ії Н ши ши Вина веж ну У ' Хан зей ат и Ом чи чини й Дн: кине ак и ЗИ ЖИ с ік За вах мно пд з Ве: і Кий М хіх лін ме тись КК сві в зе й ж кни зв Не 90 в 4а с дірка : о. Положення (|2Тета| (1,540601А) Фіг
Перогкова рентгенограма форми Е НС солі снолуки (1-53. після нагрівання до 1902 Імпульси ШИ ДЯ 10005; І ЗО а я. З Н Я пев ш. ; : й І Шен осн в АННИ нич -й й- кине во свня мини же пи пити ти Вик ща Же Мен м з пн и Шк Нд не ни и нн ик 19 20 З ой Положення Г2тета! (1.54050АЇ)
Фіг. 72 Порошкова рентгенограма форми Е НОЇ солі сполуки (1-51 Імпульси тт і і І : 10004 і і ! ї і і і і ! І 5004 Її ТИ ваускрйчвкни Хо війн зви ду дні я вий джин ж иіня й т ; т кс на вва дили и ма си ми пасок с піки М пи па ни В НК о 20 в 40 Н 8 Положення ("2Тетар(1,54060 ГАЇ) Фіг 73
Вид кристалів Форми Є НСЇ солі сполуки (1-5) "З и КК сук НН: ШИ. М. м о НИХ Ї еВ НЕ ВН зак св ке: ше ше шин в че ши б пере ня Ж о Ж шо СМ. - ВН у а Я с о сх й к ШЕ и в о Ж Ше що НЕ, С дя ЖЖ Ен й, Ек Ой ки ь у к вит НО я ин ок х зей у в ї в я й «В, ех й т. в а - З я хж ЗВ Я кт с т й Е Й ДЖ нн С о ШИ як. С ЗНА В АК АЙ
Кук. Й ее й де Ей я І я ШЕ, се и со я. и ж Б Я й ще Щи г, т і і - ГА - ТОНИ ль ява в. с о о ша і В , ше и. і 0 Нє ИН Я "Ка кН т. | с о ВИ В вок со Я а ВЕ ШК пе НД: ПЕР ай й «в й. але туту ВЕ й а і кі ще В Ше ДИ сш. КНИШ КЕ т к: «а я Кс о Кв у жк ває З З г. Б Ко й й ; й ж: й Б не а ох БА Ва В шо Ж гас од КЕ ЕК. З ка а ; ЗМ Я. Ж КО селам СР-4о зб ЖК дк ЗЕ Високий вакуум.
Фіг. 74
Термограма ДСК форми Е НС солі сполуки (1-5) -19 Па 1154 Дж го - У пенні 9,99 Джі/т Бо ув Ж З 834570 215,85"С : -0 -5
-й.0- рима помоє нив поле пп пли си зу п па пеки п польськ, хм спа повно лавлов полова ва 0 50 100 150 200 250 «00 Температура (С) Мпімелваї УФОА Ріст екзо-ефекту ТА овіготелів
Фіг. 75 Термограма ТА Форми Е НОСІЇ соні сполуки (1-5) 105 реження 05 що | т Є а дово 5 М | (0.085409 мг) га я 95 ! І х. - - ! с - і ШЕ: о 90 | . М 5 З В Х ОТ М В ВО ше 15- -- : --0 0 50 100 о 20 2 Зо Температура (СО) Шпімеєва! МА
ТА. Іпесготетіе
Фіг. 76
"Н-ЯМР спектр форми Е НС солі сполуки (1-5) ! , А г ! ї | І ! : ШЕ ; ; її : ШЕ нЕ ше, ц І ЗАЩи Я , КА киткинхтккннн КК Шк! й а. Вени як плн м п и Ди и и З зн з ДЕ На ре: з дійова ее Ка я ре В ВІН ми пили шив лу ЛИ ранній МКК Я дай Млини Анавивкв ж в аа ав еЕе БВ ша ее ее ре ЧИН ж В нт ее
Фіг. 77
Крива ОУ5 форми Е НОЇ солі сполуки (1-5) в Ши п ни а і З Се -к- Цикл І сорбція «в 2 --- Цикл. десороція ї «ж Цикл 2 сорбція
0: . 0 0 20 5 4 53 80 70 80 90 100 Заланий б5 Р/Ро
Фіг. 78
Порошкові рентгенограми форми Є НС солі сполуки (1-5) до ї нісля проведення циклів абсорбція/десороція Імпульси ау тні нні ііі іні 150 | Доу ; І 1000 ' 500, Її г Мина ня кни ня ОСА «кідняний і ня, я дн й не вк ян, ин 4000 ; що : Після ОУ5 «00: : 2000 , 1000 с Ї ДЕ ї спору. ще еф лввве де неон рнно ЯК кореня М кпк пнів Ю 20 в 40 - Й Й б Положення Г"2тТета) (1554059 А|)
Фіг. 79 Порошкова рентгенограма форми Е НОСІЇ солі сполуки (1-5) після нагрівання до 1207С імпульси нти те тт чнтнтуетяттнттетнттт, Н Н 1000
Боб. ! ! ії 1 дл ї чи : ще : су НАШЕ ЕЕ НИ шо о ДЕ ее НИ Й Св евюанйя Ж бржуна т З ЕКО піковий міх фикюу
В. денне нини пи пи ни и нки нини ни ми нив ниви и ик нен М Кв ни нин нини нин 16 25 Ю іо Положення Гб2тетаі(1,54060 А)
Фіг. 80
Термограма ТА форми Е НС солі сполуки (1-5) після нагрівання до 1207 105 г о еф 4 вово ще М : (0,1367 мг) и по - 95 » х шк ; ; х ай ше хе не -5 80 ' п ше Тв , | і й 00 є
ЩО. : Е г) : ; --0
НІ. 0 о 150 М 250 300 Температура (23 Млічегео! УМО ТА іпілотелів
Фіг. 41 Портикова рентгенограма форми б. НС солі сполуки (-5) Імпулься 20000 : і т0000 ! З) Положення |"2Тета| СМідьССсЬИ
Фіг. 82
Термограма ДСК форми Сї НЕЇ соді сполуки (1-5) щ в т 1855176 22185 -й 90,71 мак -2,352 МВт гадо 4 198,00 -895 МВт о 50 100 150 200 250 500 Ріст екзо-ефекту Температура СС) вміння
Фіг. 83
Термограма ТРА форми ССНСЇ солі сполуки 125) по -05 1,91995 | в Ію (0,05096 ме) ее ! | Пк - тат х 80 | (0,3250 мі) і З ! І-І Е | " «02 з ч і 0 Ме : тенти ; 00 0 50 100 150 КА 2 зо Температура 70 ШМпїмегеої МА ТА Іпсігоптете
Фіг. А
НАЯМР: спектр форма О-НСЇ солі сполуки (55) і ще ЩЕ ії | й. ці о. : З щі п . Мою 85 8078545 мч г ях ишан е е ЧШЕе шо й ях и и а х і ці Її ях х ПЕН В х КМ ка з х кв вве Верн ек тя ее а я о іє сві ее мене я ек Фіг, 85
Поронкова рентгенограма форми Н НС солі сполуки (1551 імпульси ни Ши І ! щі ї : : НЯ си В Ще і ІЗ НЕ й ЩІ НЕ Н К Ні й НН ще . Е . ов у НЕ Кощвин Хі ше КЕ і і ня й і ; ої ; : у х ех я й Хо М ве Е с І Енн га Не Н Є ! 10 Ко) Кз Положення |2Тета| (Мідь(Ся)
Фіг. 86 Термограма ДСК форми Н НС солі сполуки (1-5 от ит пн 207,07 76 Шо «08570 МАТ їв Й ке ! ЧИ ооод і 187,28 їЕ | «91 мВт ! 8-3 25553570 5 -2.723 мВт ї- -ї І 0 100 150 о М З00 Температура (С) Опімегзої УЄБА Ріст екзо-ефекту ТА Іпвігутенів
Фіг. 87
Термограма ТГА форми Н НС солі снолуки (1-51 о бнанетттатаот стос пе Е Ой 0325595 т (0009014 мг) 15,30 | 5 (0,4236 мг) я | 06 Є, З во | | Те 3 | В 7 | / 03 - 0 не 100 150 ДЮ 20 щу Температура (С Мпіуегеої М4БА ТА Іпвіготетів
Фіг. 885
"Н-ЯМР спектр формі; НІ НСЇ солі сполуки (1-5) її Ії ще те Кий ї Н НІ і ж ! Її ня ' БК НК ЕЕ Ей ; пиши ши Я «сошник клини злак пивна ана нео па зна ака она Кано скан н ок кано ис ме квнв я За Зд вно нки ие Пакс я ВИВИ В м ши: лиш ПИ пи пи Є В п ВИН Я ка соди в пики и и в в і і і дети ит и 7 Ї ода она ж й я у і 7 і х ке Кая вв епези вно ЕзвиВиВВИ дріт зів ма т єв рек рее чее нене стен ве НИ нн пень о нн НО нн не о вн
Фіг. 59
Імпульси Порошкова ренкгенограма форми ГГ НОЇ солі сполуки (1-5) З0000-7 нт 200004 . Т0000- : ! 13 20 З Положення |"2Гета| (СМідь(СО Й Фіг; 90 Порошкова рентгенограма форми І НОЇ солі сполуки (4-5) після промивання за допомогою Ме Ас Імпульси нини !
щу. й ОО» - і ; і о ; щ ї 1000. ї 20004 НТ, шк ях ПО жов й хх Урнй клі ГЯ ші ї ДА і їз ке К их к й зебетуєтртетітт нена ен ен ин п нн 0 Положення (ЗТета) (Мідьсся)
Фіг. 91
Поршшкова рентгенограма форми У НС солі сполуки 1-5) Їмпульси нини нннчсчвчванвнвичнчьааанаввнвнчвнчвнвоннвннонввннннинини - ; І Ї 1 І ОО ш ше що | і 1 Е Ов Е Оу ! ї ка ді. її ин ни т и и и г по -е -х 7 М її У ПАЛ дж коки нн днини ик нини и нини нин нин ни нини и нини нини нини ни им мини нини нини Б Положення 172 Гета) (МіднісСтя))
Фіг. 92 Термограма ДСК форми І НС соті сполуки (0-5) ! то6,006 - --0- -2.254 Мвт т -25 ц но корот Е 16 І и , і 8 - -85 ; -45 : ; : т, 0 50 1300 150 Ме 250 ЗО
ТА. Іпвелотете
Фіг. 93
Термограма ПА форми ПНО солі сполуки (1-5) Пн : 05 47295 Оле) До. ш 100 (9-1вО Ї 04 г " І | 7.580556 іх
; г. 3053 і М г ді 10,15, т--я то "дк 7 ВИ Бо - о 0 що 100 15.0 00 250 з Температура (70) Опімегеої МА5А ТА Іпвілитепів Фіг, 94 Порошкова рентгенограма Фоми 1 НО солі сполуки (1-5) Їмпульси : ; і Н Ї 4000. ; 30005 - 2000- ! дян НЕ. кої я АК ин зх, І
(И. оеннентттюттрнтятянтттретюннкютн р КК ат 0 Положення | 2 Тета! (Мідь)
Фіг. 95
Порошкова рентгенограма форми К НС сольснолуки (1-5) після Імпульси збереження пря умовах навколишнього середовища І! 4000 . шен я Я нти іх Б й дух і. х юю 7о КВ Положення (З Тетві (Мідь
Фіг. 96 Порошкова рензутенограма безводної Форми рацемічної сполуки (Її) Імпулься пе
255. 2365: ві оо: їВ37. 1662 14875 1М2- І 11575 ! 982 1 і у. в І ! ! «5: | | То 283 | а | КК ІА ; КЕН о за пе 49 170 200 236 569 250 350 350 0 Градуси Фі 97
Термограма ДСК безводної форми рацемічної еполуки 72 пнЕоитиТТТТлнин і вів о 95.58 Диуг то ї І щ Ка шо-й Б в ТЕ -ї сЗ ГІ -о-6 ітд с -8 знан - о в що 150 дю 250 Кн) Ріст екзо-ефекту Фіг. ОА Термограма ТА безводної форми рапемічної сполуки 105 рн що т я що ж в "
98.5 : ; : ; 5 80 106 150 200 250 о Температура (с
Фіг. 988
Імнулься Перошкова рентгенограма гілрату рапцомічної єполужи: С) йо вн 7505 вад 530: Б й вл що ше о г ! зя т | І, ТЕ йо Га. іш Ї 150; | ! іх і | шт пише Зо | ПЕН | У ; НЯ, І и р ; ї Зо ЧИ ДЛ йду Мая АЙ іній чи 2450 вб Мб хо 370 2009 250 Бо 290 328 350 ЗВО о Градуси
Фіг. 99 ; Термограма ДСК гідрату рацемічної сполуки) 158,54 -і с | 1582 - | 127,587С : Во ва Джі в | збзбджи КЕ Ши ко | 2-й Е т 4 ех щх вза дж 93,79 зді 8 135 БИ 5 ее ' -3 І; 2150276 |21768'С 0 20 о о 200 20 а; Ріст екзо-ефекту Температура (70)
Фіг. ТО0А з Й опр ж . т Її тк сват з цю Термограма І ГА гідрату рацемічної сполуки (0) Тл що ЩІ ен З 98 ; ! 2 (45025 ї - в Температура 70)
Фіг. 1008 Нороштове рентгомеама гощжею НО солі вацомеої кон Укв с іму В х То ! ас х і І А іх дам ї 1 ї ї ї зжхх ї ї НеЯ 1 Ж: же ЩІ НУ -ї ЦЕ КАС ві щі дель ЩЕ : Н І ЩЕ ШЕ НЕ ПОЗ і 1 і ШЕ її, МО ІБ БУ: ї вом ШИ О паї Х Же В 1 ї НЕ Ех 5 п ТИ ШЕ: З ЕН НЕ Ї ; ГЕН ех М Ії І ІМ о 1, , КЕ НКТ НЕ Ще ЕФЕ ЕУННН КК і ще ів й о У Я Звннаі Я дскооюй МОЖ цій М ню Гео еодійной Зк Гравлуюи нг. КН
- 202930 108 Дюк. га нн НИ ен ! Е 121,97 поо-ф ге їз ! Е Гн б й : 255 ВО З; 50 100 150 20 2 о Рістекзо-ефекту «Віго ОА Термограма ТА. тідрату НС солі рапемічної сполуки (В 100: се че 15 его ї У 557 Шок 02 ї | - В 90- «0 Е ше : ! ше во ; " 8 В Во: : т-0И 0 5 100 о о 250 300 Температура (20)
Фіг. 28
Є д во б ! Ж в
4. І З --- Цикл і сорбція в в. -- Цикл 1 десорбція я 2 -епк - Цикл 2 сороція с 4, сей» Цикл 2 десороція 0 юю юю 50 6 7 80 90 0 Задана КН (951
Фіг. 103 Порошкова рентгенограма Мей сольвату НОЇ соді рацемічної еполука (І) Імпульси тако п. 1904 15004 1380. 1250 ЕТ 10204 І, ко)
то. Е вко ЦІ ЗМО ї ! ще М Я і ; ї ЦИ и чи Не м Стани во ря нос МУ і АК М кожній 5 80 па ва бла мо мо ж0 0 20 5 во Градуси
Фіг. 104
Набір. порошкових рентгенограм форм НС солі сполуки (1-5) Імпульси 50007 | Форма й ЯО00- ; 150004 | Форма 8. 100005 | | і 50004 ше Іо й Е. с ОН и мкм ОБ Же зак о б дздавввстни я І ! | Форма 0: Т0000 | і стеля НИ ШЕ І, ЗО0о- ! Форма 0 ЩИТИ І ; ме ех ка Ас АЙ лай а ЧО 4004 Форма Є кох КІ | І 1000- ! Форма Є ! З: ро
Фіг. 105
Набір порошкових рентгенограм форм НС солі снолуки (1-5) імпульси 0000 . ре ! Форма б і : : | : 10000. | Ї ї ОоНЕ і ' ! І Форма М яв ше ; ) ШЕ їй щи ! Форма хо 10000 | ї ї- ше ча і ННЯ й "лшшшН і БО0О-. Форма й 4000 | І о АлАТ ЦІ 4000- Форма КО! 3000: 2000 і 20 о фіг, 105 (продовження)
UAA201501974A 2012-08-09 2013-08-08 Солі і тверді форми (s)-3-(4-((4-морфолінометил)-бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6-діону і композиції, які їх включають, і способи їхнього застосування UA114521C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261681484P 2012-08-09 2012-08-09
PCT/US2013/054064 WO2014025964A2 (en) 2012-08-09 2013-08-08 Salts and solid forms of (s)-3-(4-((4-morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and compositions comprising and methods of using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA114521C2 true UA114521C2 (uk) 2017-06-26

Family

ID=49054882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201501974A UA114521C2 (uk) 2012-08-09 2013-08-08 Солі і тверді форми (s)-3-(4-((4-морфолінометил)-бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6-діону і композиції, які їх включають, і способи їхнього застосування

Country Status (38)

Country Link
US (8) US9221788B2 (uk)
EP (3) EP2882737B1 (uk)
JP (4) JP6419072B2 (uk)
KR (1) KR20150041123A (uk)
CN (2) CN108484571B (uk)
AR (1) AR094997A1 (uk)
AU (1) AU2013299631B2 (uk)
BR (1) BR112015001874A2 (uk)
CA (1) CA2878954C (uk)
CL (1) CL2015000291A1 (uk)
CR (1) CR20150050A (uk)
CY (1) CY1121592T1 (uk)
DK (1) DK2882737T3 (uk)
EA (1) EA201590330A1 (uk)
EC (1) ECSP15004234A (uk)
ES (2) ES2723277T3 (uk)
HK (1) HK1211576A1 (uk)
HR (1) HRP20190398T1 (uk)
HU (1) HUE042685T2 (uk)
IL (1) IL236922A0 (uk)
IN (1) IN2015DN00885A (uk)
LT (1) LT2882737T (uk)
MX (2) MX359508B (uk)
NZ (1) NZ628030A (uk)
PE (1) PE20150617A1 (uk)
PH (1) PH12015500275A1 (uk)
PL (1) PL2882737T3 (uk)
PT (1) PT2882737T (uk)
RS (1) RS58548B1 (uk)
SA (1) SA515360022B1 (uk)
SG (1) SG11201500999WA (uk)
SI (1) SI2882737T1 (uk)
SM (1) SMT201900240T1 (uk)
TR (1) TR201904785T4 (uk)
TW (1) TW201408657A (uk)
UA (1) UA114521C2 (uk)
WO (1) WO2014025964A2 (uk)
ZA (1) ZA201500326B (uk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8491927B2 (en) * 2009-12-02 2013-07-23 Nimble Epitech, Llc Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor
EP3202461B1 (en) 2010-02-11 2018-12-26 Celgene Corporation Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
WO2012135299A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Deuteria Pharmaceuticals Inc 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
BR112015001874A2 (pt) * 2012-08-09 2017-07-04 Celgene Corp sais e formas sólidas de (s) -3- (4 - ((4-morfolinometil) benzil) oxi) -1-oxoisoindolin-2-il) -piperidina-2,6-diona e composições que compreendem e métodos de utilização das mesmas
EP2943201B2 (en) 2013-01-14 2020-07-29 Deuterx, LLC 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
US9695145B2 (en) 2013-01-22 2017-07-04 Celgene Corporation Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4- morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2968334A4 (en) 2013-03-14 2016-08-03 Deuterx Llc 3- (SUBSTITIERTES-4-OXO-quinazolin-3 (4H) -yl) -3-deutero-PIPERIDINE-2,6-DIONE DERIVATIVES
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
DK3689868T3 (da) 2016-12-01 2024-01-02 Arvinas Operations Inc Tetrahydronaphthalen- og tetrahydroisoquinolinderivater som østrogenreceptordegraderende midler
EP3573979A1 (en) 2017-01-27 2019-12-04 Celgene Corporation 3-(1-oxo-4-((4-((3-oxomorpholino) methyl)benzyl)oxy)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and isotopologues thereof
TWI787284B (zh) 2017-06-22 2022-12-21 美商西建公司 以b型肝炎病毒感染表徵之肝細胞癌之治療
WO2020072334A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Celgene Corporation Combination therapy for the treatment of cancer
JP2022512971A (ja) 2018-11-08 2022-02-07 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 処置およびｔ細胞調節のための方法および併用
MX2022002415A (es) 2019-08-26 2022-03-22 Arvinas Operations Inc Metodos de tratamiento del cancer de mama con derivados de tetrahidronaftaleno como degradadores del receptor de estrogenos.
MX2022004687A (es) * 2019-10-21 2022-05-10 Celgene Corp Formas solidas que comprenden (s)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(( 2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindol in-1,3-diona y sales de las mismas, y composiciones que comprenden la misma y su uso.
BR112022007548A2 (pt) 2019-11-07 2022-07-12 Juno Therapeutics Inc Combinação de uma terapia de célula t e (s)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-benzilóxi)-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-piperidina-2,6-diona
CR20230162A (es) * 2020-09-14 2023-06-02 Arvinas Operations Inc Formas cristalinas y amorfas de un compuesto para la degradación dirigida del receptor de estrógenos
US11964979B2 (en) * 2022-06-27 2024-04-23 Abion Inc. Camsylate salts of triazolopyrazine derivatives
WO2024064646A1 (en) 2022-09-20 2024-03-28 Celgene Corporation Salts and solid forms of (s)- or racemic 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and methods of using the same
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US5001116A (en) 1982-12-20 1991-03-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
US4994443A (en) 1982-12-20 1991-02-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
HU196714B (en) 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
WO1995003009A1 (en) 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
US5770589A (en) 1993-07-27 1998-06-23 The University Of Sydney Treatment of macular degeneration
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
IT1274549B (it) 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
ATE268591T1 (de) 1995-06-27 2004-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US5800819A (en) 1996-01-25 1998-09-01 National Institute For Pharmaceutical Research And Development Federal Ministry Of Science And Technology Piper guineense, pterocarpus osun, eugenia caryophyllata, and sorghum bicolor extracts for treating sickle cell disease
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
EP1285916B1 (en) 1996-07-24 2010-03-10 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing TNF alpha levels
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
ATE272394T1 (de) 1996-10-31 2004-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zubereitung mit verzögerter freisetzung
ZA9711385B (en) 1996-12-20 1999-06-18 Takeda Chemical Industries Ltd Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6015803A (en) 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1356075A4 (en) 2000-10-16 2005-04-13 Compound Therapeutics Inc PROTEIN EQUIPMENT FOR ANTIBODY MIMETICS AND OTHER TIE PROTEINS
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
JP4369662B2 (ja) 2001-04-26 2009-11-25 アビディア インコーポレイテッド 単量体ドメインのコンビナトリアルライブラリー
CN1511420A (zh) 2001-11-09 2004-07-07 松下电器产业株式会社 运动图像编码方法和装置
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20050203142A1 (en) 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US20050100529A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
CA2547570A1 (en) 2003-12-02 2005-06-23 Celgene Corporation 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindoline-1,3-dione for induction of fetal hemoglobin in individuals having anemia
US20050143344A1 (en) 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
CA2560221C (en) 2004-03-22 2010-12-07 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
US20050222209A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
KR20070010184A (ko) 2004-04-23 2007-01-22 셀진 코포레이션 폐 고혈압증의 치료 및 관리를 위한 면역조절 화합물의사용 방법 및 상기 화합물을 포함하는 조성물
WO2006053160A2 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of parasitic diseases
CA2587424A1 (en) 2004-11-16 2006-05-26 Avidia Research Institute Protein scaffolds and uses thereof
US20060122228A1 (en) 2004-11-23 2006-06-08 Zeldis Jerome B Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
US8354417B2 (en) * 2007-09-26 2013-01-15 Celgene Corporation Solid forms comprising 3-(2,5-dimethyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, compositions comprising the same, and methods of using the same
EP3202461B1 (en) * 2010-02-11 2018-12-26 Celgene Corporation Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
BR112015001874A2 (pt) * 2012-08-09 2017-07-04 Celgene Corp sais e formas sólidas de (s) -3- (4 - ((4-morfolinometil) benzil) oxi) -1-oxoisoindolin-2-il) -piperidina-2,6-diona e composições que compreendem e métodos de utilização das mesmas

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021006091A (es) 2022-05-18
JP2022172131A (ja) 2022-11-15
PT2882737T (pt) 2019-05-29
ZA201500326B (en) 2016-03-30
EA201590330A1 (ru) 2015-10-30
SI2882737T1 (sl) 2019-05-31
JP7174735B2 (ja) 2022-11-17
PL2882737T3 (pl) 2019-08-30
JP6954869B2 (ja) 2021-10-27
JP6419072B2 (ja) 2018-11-07
SMT201900240T1 (it) 2019-05-10
AU2013299631B2 (en) 2017-09-28
EP2882737B1 (en) 2019-02-20
US10463672B2 (en) 2019-11-05
ES2885769T3 (es) 2021-12-15
WO2014025964A2 (en) 2014-02-13
US10596180B2 (en) 2020-03-24
BR112015001874A2 (pt) 2017-07-04
US20180200255A1 (en) 2018-07-19
TR201904785T4 (tr) 2019-05-21
JP7431900B2 (ja) 2024-02-15
MX2015001636A (es) 2015-08-14
US20140046057A1 (en) 2014-02-13
HK1211576A1 (en) 2016-05-27
AR094997A1 (es) 2015-09-16
SG11201500999WA (en) 2015-04-29
TW201408657A (zh) 2014-03-01
CN104703978A (zh) 2015-06-10
HRP20190398T1 (hr) 2019-05-17
US20170258803A1 (en) 2017-09-14
US20160136174A1 (en) 2016-05-19
CY1121592T1 (el) 2020-05-29
EP3524598A1 (en) 2019-08-14
NZ628030A (en) 2016-12-23
US9629849B2 (en) 2017-04-25
EP3524598B1 (en) 2021-07-07
JP2020143090A (ja) 2020-09-10
CR20150050A (es) 2016-04-01
US9884062B2 (en) 2018-02-06
CN108484571B (zh) 2021-08-17
SA515360022B1 (ar) 2017-04-25
EP3950681A3 (en) 2022-04-13
CN104703978B (zh) 2018-05-11
CA2878954C (en) 2020-12-08
ECSP15004234A (es) 2015-12-31
KR20150041123A (ko) 2015-04-15
PH12015500275A1 (en) 2015-04-27
AU2013299631A1 (en) 2015-02-12
JP2018193382A (ja) 2018-12-06
CA2878954A1 (en) 2014-02-13
CL2015000291A1 (es) 2015-07-03
DK2882737T3 (da) 2019-05-13
US20190365772A1 (en) 2019-12-05
US20200360395A1 (en) 2020-11-19
JP2015524479A (ja) 2015-08-24
US9221788B2 (en) 2015-12-29
ES2723277T3 (es) 2019-08-23
LT2882737T (lt) 2019-04-25
HUE042685T2 (hu) 2019-07-29
MX359508B (es) 2018-09-28
IL236922A0 (en) 2015-03-31
WO2014025964A3 (en) 2014-06-05
US11241439B2 (en) 2022-02-08
RS58548B1 (sr) 2019-05-31
US20240350509A1 (en) 2024-10-24
CN108484571A (zh) 2018-09-04
EP3950681A2 (en) 2022-02-09
PE20150617A1 (es) 2015-05-21
IN2015DN00885A (uk) 2015-06-12
US20220125797A1 (en) 2022-04-28
EP2882737A2 (en) 2015-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA114521C2 (uk) Солі і тверді форми (s)-3-(4-((4-морфолінометил)-бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)-піперидин-2,6-діону і композиції, які їх включають, і способи їхнього застосування
ES2734253T3 (es) Derivados de isoindolina 4'-O-sustituidos y composiciones que los comprenden y métodos de uso de los mismos
ES2385680T3 (es) Derivados de quinazolinona 5 sustituidos como agentes antitumorales
RU2611007C2 (ru) Твердые формы 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2, 6-диона и их фармацевтические композиции и применение
ES2361584T3 (es) Compuestos de n-metilaminometil-isoindol y composiciones que los comprenden y métodos que usan los mismos.
AU2017302635A1 (en) Chemokine receptor modulators and uses thereof
US8354417B2 (en) Solid forms comprising 3-(2,5-dimethyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, compositions comprising the same, and methods of using the same
TW201540323A (zh) ３－（５－胺基－２－甲基－４－側氧基－４ｈ－喹唑啉－３－基）－哌啶－２，６－二酮之調配物