[go: up one dir, main page]

UA113167C2 - Похідні гетероциклічних амінів - Google Patents

Похідні гетероциклічних амінів Download PDF

Info

Publication number
UA113167C2
UA113167C2 UAA201312080A UAA201312080A UA113167C2 UA 113167 C2 UA113167 C2 UA 113167C2 UA A201312080 A UAA201312080 A UA A201312080A UA A201312080 A UAA201312080 A UA A201312080A UA 113167 C2 UA113167 C2 UA 113167C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
morpholin
amine
ylphenyl
chloro
tert
Prior art date
Application number
UAA201312080A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45855803&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA113167(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of UA113167C2 publication Critical patent/UA113167C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполук формули (І), IдеRпозначає водень, нижчий алкіл, галоген, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном, ціано, нітро, С-циклоалкіл, -СН-С-циклоалкіл, -О-СН-С-циклоалкіл, -О-(СН)-О-нижчий алкіл, S(O)CH, SF, -С(О)NH-нижчий алкіл, феніл, -О-піримідиніл, можливо заміщений нижчим алкокси, заміщеним галогеном, або позначає бензил, оксетаніл чи фураніл;m позначає 1 або 2;Аr позначає арил або гетероарил, вибраний з групи, що складається з фенілу, нафтилу, піримідинілу, піридинілу, бензотіазолілу, хінолінілу, хіназолінілу, бензо[d][1.3]діоксолілу, 5,6,7,8-тетрагідрохіназолінілу, піразолілу, піразинілу, піридазинілу або 1,3,4-оксадіазолілу;Y позначає зв'язок, -СН-, -СНСН-, -CH(CF)- або -СН(СН)-;Rпозначає водень або нижчий алкіл;А позначає CR або N; і R позначає водень, ціано, галоген або нижчий алкіл;R' позначає водень або галоген; за умови, що коли R' позначає галоген, тоді А позначає СН;В позначає СН або N;n позначає 0, 1 або 2;X позначає зв'язок, -СН- або -О-;або їх фармацевтично активних кислотно-адитивних солей, які мають гарну спорідненість до рецепторів, асоційованих зі слідовими амінами (TAAR), особливо до TAAR1 та можуть бути використані для лікування депресії, тривожних розладів, біполярного розладу, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ), розладів, обумовлених стресом, психотичних розладів, таких як шизофренія, неврологічних захворювань, таких як хвороба Паркінсона, нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, епілепсії, мігрені, гіпертонії, наркотичної залежності та метаболічних розладів, таких як розлади приймання їжі, діабет, діабетичні ускладнення, ожиріння, дисліпідемія, розлади витрачання та поглинання енергії, розлади та порушення гомеостазу

Description

В' позначає водень, нижчий алкіл, галоген, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном, ціано, нітро, Сз-еє-циклоалкіл, -СНе-Сз-6- циклоалкіл, -0О-СНе-Сз-6-циклоалкіл, -О-(СНг)2-О-нижчий алкіл, 5(0)2СНз, 5Ев, -С(О)МН-нижчий алкіл, феніл, -О-піримідиніл, можливо заміщений нижчим алкокси, заміщеним галогеном, або позначає бензил, оксетаніл чи фураніл; т позначає 1 або 2;
Аг позначає арил або гетероарил, вибраний з групи, що складається з фенілу, нафтилу, піримідинілу, піридинілу, бензотіазолілу, хінолінілу, хіназолінілу, бензо|41(1.З|діоксолілу, 5,6,7,8- тетрагідрохіназолінілу, піразолілу, піразинілу, піридазинілу або 1,3,4-оксадіазолілу;
У позначає зв'язок, -СНе-, -СНаСНе-, -СН(СЕ:)- або -СН(СНЗ)-;
Вг позначає водень або нижчий алкіл;
А позначає СК або М; і ЕК позначає водень, ціано, галоген або нижчий алкіл;
В'позначає водень або галоген; за умови, що коли ЕК" позначає галоген, тоді А позначає СН;
В позначає СН або М; п позначає 0, 1 або 2;
Х позначає зв'язок, -СНе- або -О-; або їх фармацевтично активних кислотно-адитивних солей, які мають гарну спорідненість до рецепторів, асоційованих зі слідовими амінами (ТААК), особливо до ТААКІ та можуть бути використані для лікування депресії, тривожних розладів, біполярного розладу, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ), розладів, обумовлених стресом, психотичних розладів, таких як шизофренія, неврологічних захворювань, таких як хвороба Паркінсона, нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, епілепсії, мігрені, гіпертонії, наркотичної залежності та метаболічних розладів, таких як розлади приймання їжі, діабет, діабетичні ускладнення, ожиріння, дисліпідемія, розлади витрачання та поглинання енергії, розлади та порушення гомеостазу температури тіла, розладів сну та циркадного ритму та серцево-судинних розладів. гй
Аг М А е (ву Ту Вій ХХ Є
В Ж де
Даний винахід стосується сполук формули
В зр в ак
В 2 А мн
Ов де
АВ' позначає водень, нижчий алкіл, галоген, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном, ціано, нітро, Сз-е-циклоалкіл, -СНг-Сз-6- циклоалкіл, -0-СНг-Сз-є-циклоалкіл,. -0О-(СНег)2-О-нижчий алкіл, 5(0)2СНз, 5Е5, -С(О)МН-нижчий алкіл, феніл, -О-піримідиніл, можливо заміщений нижчим алкокси, заміщеним галогеном, або позначає бензил, оксетаніл чи фураніл; т позначає 1 або 2;
Аг позначає арил або гетероарил, вибраний з групи, що складається з фенілу, нафтилу, піримідинілу, піридинілу, бензотіазолілу, хінолинілу, хіназолінілу, бензо|41/1.З|діоксолілу, 5,6,7,8- тетрагідрохіназолінілу, піразолілу, піразинілу, піридазинілу або 1,3,4-оксадиазолілу;
У позначає зв'язок, -СНе-, -«СНаСНе-, -СН(СЕз)- або -СН(СНЗ)-;
Вг позначає водень або нижчий алкіл;
А позначає СК або М; і К позначає водень, ціано, галоген або нижчий алкіл;
Е позначає водень або галоген; за умови, що коли КЕ" позначає галоген, тоді А позначає СН;
В позначає СН або М; п позначає 0, 1 або 2;
Х позначає зв'язок, -СНе- або -О-; або їх фармацевтично активних кислотно-адитивних солей.
Винахід включає усі рацемічні суміші, усі відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери. Крім того, даний винахід також охоплює усі таутомерні форми сполук формули І.
Встановлено, що сполуки формули І мають гарну спорідненість до рецепторів, асоційованих зі слідовими амінами (ТААК від ігасе атіпе аз5з5осіагей гесеріог5), особливо до ТААКІ1.
Сполуки можуть бути використані для лікування депресії, тривожних розладів, біполярного розладу, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ), розладів, обумовлених стресом, психотичних розладів, таких як шизофренія, неврологічних захворювань, таких як хвороба
Зо Паркінсона, нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, епілепсії, мігрені, гіпертонії, наркотичної залежності та метаболічних розладів, таких як розлади приймання їжі, діабет, діабетичні ускладнення, ожиріння, дисліпідемія, розлади витрачання та поглинання енергії, розлади та порушення гомеостазу температури тіла, розладів сну та циркадного ритму та серцево-судинних розладів.
Деякі з фізіологічних ефектів (тобто серцево-судинні ефекти, гіпотонія, індукція седативного ефекту), про які повідомлялося по відношенню до сполук, що можуть бути зв'язані з адренергічними рецепторами (М/002/076950, УМО97/12874 або ЕР 0717037), можуть розглядатися як небажані побічні ефекти у випадку ліків, націлених на лікування захворювань центральної нервової системи, як описано вище. Отже, бажано одержати ліки, що мають селективність до рецептора ТААКІТ порівняно з адренергічними рецепторами. Об'єкти даного винаходу демонструють вибірковість до рецептора ТААКІ відносно адренергічних рецепторів, зокрема гарну селективність порівняно з адренергічними рецепторами альфаї та альфа?2 людини і пацюка.
Класичні біогенні аміни (серотонін, норепінефрин, епінефрин, дофамін, гістамін) виконують важливі функції як нейромедіатори у центральній та периферичній нервовій системі (11. їх синтез та зберігання, а також їх руйнування та повторне поглинання після вивільнення суворо регламентовані. Відомо, що дисбаланс у рівнях біогенних амінів відповідає за змінену функцію головного мозку при багатьох патологічних станах (2-51. Другий клас ендогенних амінних сполук, так званих слідових амінів (ТА від ігасе атіпе5), у значному ступені співпадає з класичними біогенними амінами по відношенню до структури, метаболізму та субклітинної локалізації. ТА включають п-тирамін, В-фенілетиламін, триптамін та октопамін, і вони присутні в нервовій системі ссавців, як правило, на більш низьких рівнях, ніж класичні біогенні аміни |б|.
Їх дисрегуляція зв'язана з різними психіатричними захворюваннями, подібними до шизофренії та депресії І|7/Ї, та іншими станами, подібними до синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, мігрені, хвороби Паркінсона, наркотичної залежності та розладів приймання їжі
ІВ. 9І.
Протягом тривалого часу існування ТА-специфічних рецепторів лише припускалося, виходячи з анатомічно дискретних сайтів зв'язування з високою спорідненістю до ТА в ЦНС людей та інших ссавців (10,11). Відповідно, вважалося, що фармакологічні ефекти ТА опосередковані широко відомим механізмом класичних біогенних амінів, чи то ініціюванням їх вивільнення, чи то інгібуванням їх зворотного захоплення, чи то "крос-взаємодією" з їх системами рецепторів І19,12,131). Ця точка зору зазнала значних змін, зв'язаних з визначенням декількох членів нового сімейства СРСК - рецепторів, асоційованих зі слідовими амінами (ТААК) 17,14). Існує 9 генів ТААК у людини (включаючи З псевдогени) та 16 генів у миші (включаючи 1 псевдоген). Гени ТААК не містять інтронів (за одним винятком - ТААКЗ містить 1 інтрон) та розташовані поряд один з одним на одній й тій самій хромосомній ділянці. Порівняння філогенетичного взаємозв'язку генів рецепторів відповідно до глибокої схожості з фармакофором ОРСК та фармакологічні дані вказують на те, що ці рецептори утворюють три чітких підсімейства (7,14)ї1. ТААКІ входить до першого підкласу чотирьох генів (ТААКІ1-4), висококонсервативних між людиною та гризунами. ТА активують ТААКІТ через бав5. Показано, що дисрегуляція ТА впливає на етіологію різних захворювань, подібних до депресії, психозу, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, наркотичної залежності, хвороби Паркінсона, мігрені, розладів приймання їжі, метаболічних розладів і, отже, ліганди ТААКІТ мають високий потенціал в лікуванні цих захворювань.
Отже, існує великий інтерес до збільшення знань про рецептори, асоційовані зі слідовими амінами.
Використані посилання: 1. Оецісн, А.У. апа Роїй, В.Н. (1999) Мешгоїгапетіцегв. ІП Рипдатепіа! Мешйгозсієпсе (279 едп) (7Лідтопа, М.)., Віоот, Р.Е., Іапаів, 5.С., Вобрегів, У, апа бацігєе, І.В., єдв.), рр. 193-234,
Асадетіс Ргев5; 2. Мопо, М.Г. апа І ісіпіо, 9. (2001) Незеагсі апа меаїтепі арргоаснез юю дергеввіоп. Маї. Нем.
Мешговсі. 2, 343-351;
З. Сапйввзоп, А. еї а). (2001) Іпіегасіоп5 Беїжшеєп топоатіпев5, дішатаїйе, апа САВА іп 5спігорпгепіа: пем/ емідепсе. Аппи. Неу. Рпаптасої. Тохісої. 41, 237-260;
Зо 4. Тийе, Р. апа Вівв5, У. (2003) Несепі демеіюортепів іп Ше рНпаптасоїіодіса! (єаїтепі ої
Ражкіпвоп'5 дізеазе. Ехретї Оріп. Іпмевіїд. Огидв 12, 1335-1352, 5. Савієйапо5, Е.Х. ап4а ТаппосК, А. (2002) Мешйгозсіепсе ої айепііоп-аєїсі/нурегасіїмну дібзогаег: Те зеагсп їог епдорпепоїурев. Маї. Неум. Меишгобвсі. З, 617-628; 6. Оваїп, Еапі; Запаїег, Мепоп; Едіюгв5. РвуспорпаптасоЇоду 5егіев, Мої. 1: Тгасе Атіпев5 апа
Ше Вгаїп. |Ргосеєдіпд5 ої а Бішау Стоир аї Ше 141 Аппица! Мевїіпуд ої Ше Атегісап СоПеде ої
Мецгорзуспораптасоіоду, Зап Уцап, Риепо Вісо| (1976); 7. Мпдетапп, Г.. апа Ноепег, М. (2005) А гепаїіззапсе іп їгасе атіпез іперітед Бу а поме! аРСВА
Тату. Тгепавз іп Рпаптасої. сі. 26, 274-281; 8. ВгапспекК, Т.А. апа ВіасКбит, Т.Р. (2003) Ттасе атіпе гесеріої5 аб їагдеїб5 ог помеї
Шегарешісв: Іеєдепа, туїй апа гасі. Сит. Оріп. Рнаптасої. 3, 90-97; 9. Ргетопі, В.Т. евї а!. (2001) РоїІом/па іНе ігасе ої єішвзіме атіпе5. Ргос. Маї)!. Асад. 5сі. 0. 5. А. 98, 9474-9475; 10. Моих5з5еаи, 0.0. апа Вийепгжопи, Н.Р. (1995) А Підп-айніпіну ІЗНІ гуріатіпе Біпаїіпу 5йе іп
Ппитап бБгаїп. Ргод. Вгаїп Нев. 106, 285-291; 11. МеСоптаск, ..К. еї аї. (1986) Ашогадіоагарніс Іосаїїгайоп ої гуріатіпе Біпаїпа в5іез іп Ше гаї апа дод сепіта! пегуоив5 5узіет. У. Мешговсі. 6, 94-101; 12. Буск, Г.Е. (1989) НеїІеєазе ої 5оте епдодепои5 їгасе атіпе5 їот гаї 5ілаїа! 5іїсе5 іп те ргезепсе апа арзепсе ої а топоатіпе охідавзе іппірітог. Ге сі. 44, 1149-1156; 13. Ражег, Е.М. апа Сибрейди, І1.Х. (1988) Сотрагайме епесів ої атрНеїатіпе, рпепуїєїпуїатіпе апа геїаїєд агодбо оп доратіпе ейих, доратіпе иріаКе апа та?ліпао! ріпаїпа. 9.
Рпаптасої. Ехр. ТНег. 245, 199-210; 14. Ппдетапп, ГГ. еї аї. (2005) Ттасе атіпе авзвосіаїд! гесеріог5 їопт 5писіигапу апа
ТипсеііопаїІу аівііпсі зибтатіїев ої помеї Сх ргоїєіїп-соирієйд гесеріог5. Сепотісв 85, 372-385.
Предметами даного винаходу є нові сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі, їх застосування для виготовлення ліків для лікування захворювань, зв'язаних з біологічною функцією рецепторів, асоційованих зі слідовими амінами, їх виготовлення та ліки на основі сполуки за даним винаходом при регулюванні або запобіганні захворювань, таких як депресія, тривожні розлади, біполярний розлад, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю, розлади, обумовлені стресом, психотичні розлади, такі як шизофренія, неврологічні захворювання, такі як бо хвороба Паркінсона, нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Альцгеймера, епілепсія,
мігрень, наркотична залежність та метаболічні розлади, такі як розлади приймання їжі, діабет, діабетичні ускладнення, ожиріння, дисліпідемія, розлади витрачання та поглинання енергії, розлади та порушення гомеостазу температури тіла, розлади сну та циркадного ритму та серцево-судинні розлади.
Кращими показаннями застосування сполук за даним винаходом є депресія, психоз, хвороба Паркінсона, діабет, тривога та синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ).
У використовуваному тут значенні, термін "нижчий алкіл" позначає насичену нерозгалужену або розгалужену групу, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, 2-бутил, трет-бутил тощо. Кращими алкільними групами є групи з 1- 4 атомами вуглецю.
У використовуваному тут значенні, термін "нижчий алкокси", позначає групу, де алкільний залишок є таким, як визначено вище, та який приєднаний через атом кисню.
У використовуваному тут значенні, термін "нижчий алкіл, заміщений галогеном", позначає алкільну групу, як визначено вище, де принаймні один атом водню заміщений галогеном, наприклад, СЕз, СНЕ», СНеЕ, СНаСЕз, СНСНоСЕ:», СНаСЕ»СЕ:» тощо.
У використовуваному тут значенні, термін "нижчий алкокси, заміщений галогеном", позначає групу, де алкільний залишок є таким, як визначено вище, який приєднаний через атом кисню, і де принаймні один атом водню заміщений галогеном.
Термін "галоген" позначає хлор, йод, фтор та бром.
Термін "циклоалкіл" позначає алкіленове кільце, що містить від З до 6 кільцевих атомів вуглецю.
Термін "арил" стосується ароматичного вуглецевого кільця, такого як фенільне або нафтильне кільце, краще, фенільне кільце.
Термін "гетероарил" стосується ароматичного 5-6-членного моноциклічного кільця або 9-- 10-членного біциклічного кільця, яке може включати 1, 2 або З гетероатоми, вибраних з азоту, кисню та/або сірки, такого як піримідиніл, піридиніл, бензотіазоліл, хінолініл, хіназолініл, бензо|4|П1.З|діоксоліл, 5,6,7,8-тетрагідразолініл, піразоліл, піразиніл, піридазиніл або 1,3,4- оксадіазоліл.
Термін "фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні соли" охоплює солі з неорганічними та
Зо органічними кислотами, такими як соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота тощо.
Одним втіленням даного винаходу є сполуки формули в?
І зи ак
В. 2 ДА мн
Ов ІА де Е" позначає водень, нижчий алкіл, галоген, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном, ціано, нітро, Сз-є-циклоалкіл, 5(0)2СНз або феніл; т позначає 1 або 2;
Аг позначає арил або гетероарил, вибраний з групи, що складається з фенілу, нафтилу, піримідинілу, піридинілу, бензотіазолілу, хінолінілу, хіназолінілу, бензої|4|И .З|діоксолілу, 5,6,7,8- тетрагідрохіназолінілу, піразолілу або 1,3,4-оксадіазолілу;
У позначає зв'язок, -СНе-, -«СНаСНе-, -СН(СЕз)- або -СН(СНЗ)-;
В2 позначає водень або нижчий алкіл;
А позначає СК або М; і К позначає водень, ціано, галоген або нижчий алкіл;
В позначає СН або М; п позначає 0, 1 або 2;
БО Х позначає зв'язок, -СНе- або -О-; або їх фармацевтично активні кислотно-адитивні солі.
Одним додатковим втіленням винаходу є сполуки формули І, де А позначає СК і В позначає
СН.
Втіленням даної групи є сполуки формули І, де У позначає зв'язок і Аг позначає феніл або нафтил, наприклад, такі сполуки: (85)-(4-хлорфеніл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін
((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)нафталін-2-іламін (5)-4-хлор-2-фтор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)анілін (4-хлорфеніл)метил-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (85)-(4-хлорфеніл)-(2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
І5-(3,4-диметоксифеніл)піримідин-2-іл|-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін або
І5-(3,4-диметоксифеніл)піримідин-2-іл|-((А)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін.
Втіленням даної групи, крім того, є сполуки формули І, де У позначає зв'язок і Аг позначає піридиніл, піримідиніл, піразоліл, бензотіазоліл, хінолініл, хіназолініл, бензої|4|И1.З|діоксоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіназолініл, піразиніл, піридазиніл або 1,3,4-оксадіазоліл, наприклад, такі сполуки: (85)-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)-(4-піролідин-3-ілфеніл)аміну гідрохлорид (85)-(5-хлорпіридин-2-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін (85)-(5-хлорпіримідин-2-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін (85)-(5-бромпіримідин-2-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5)-5-бром-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін (5)-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-(трифторметил)піридин-2-амін (5-метоксипіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-фторпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-етилпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін 2-((5)-4-морфолін-2-ілфеніламіно)піримідин-5-карбонітрил (5-циклопропілпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-метилпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-пропілпіримідин-2-іл)амін (б-хлорбензотіазол-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-етоксипіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (б-хлорпіридин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5)-4-метокси-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін (5)-6-хлор-5-фтор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-3-амін
Зо (5)-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)-3-(трифторметил)піридин-2-амін (5)-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)-4-(трифторметил)піридин-2-амін (5)-5-фтор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-3-амін ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)хінолін-2-іламін (5)-6-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)хінолін-2-амін (5)-2-метил-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)хінолін-8-амін (5)-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-2,8-біс(трифторметил)хінолін-4-амін (5)-6-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)хіназолін-4-амін (5)-8-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)хінолін-2-амін (5)-5-бром-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)хінолін-2-амін (5)-4-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)хінолін-2-амін (2-фторпіридин-3-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5)-5-бром-3-метил-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін (5)-5-бром-3-фтор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін (5)-3,5-дихлор-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін (5)-3,5-дибром-М-(4-(морфолін-2-іл)/феніл)піридин-2-амін (5)-5-бром-4-метил-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін (5)-2,5-дихлор-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-4-амін (5)-4-бром-5-метил-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін (5)-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)бензої|94|(/1,3|діоксол-5-амін (5)-5-бром-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)хінолін-в8-амін (А)-6-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-3-амін (А)-5-етил-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін (А)-5-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін (5)-6-хлор-5-етокси-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-3-амін (5-етил-4-метилпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-ізопропіл-4-метилпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5,6,7,8-тетрагідрохіназолін-2-іл)амін ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-нітропіримідин-2-іл)амін (85)-5-бром-М-(2-метил-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін 60 (5)-5-хлор-3-фтор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін
(5-метансульфонілпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (85)-(5-хлорпіридин-2-іл)-(2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (85)-(5-хлорпіримідин-2-іл)-(2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5)-5-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-4-(трифторметил)піридин-2-амін (5)-5-хлор-4-метил-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін (85)-5-хлор-4-метил-М-(2-метил-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін (85)-5-бром-4-метил-М-(2-метил-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін (5-циклопропілпіримідин-2-іл)-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (85)-5-циклопропіл-М-(2-метил-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін (85)-5-етил-М-(2-метил-4-(морфолін-2-іл)феніл)піримідин-2-амін (85)-5-бром-М-(2-метил-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін (2)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-пропілпіримідин-2-іл)амін (5-бромпіримідин-2-іл)-(2)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (В)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін (85)-5-хлор-М-(2-фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін (85)-5-етил-М-(2-фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін (85)-5-циклопропіл-М-(2-фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін (85)-5-хлор-М-(2-фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін (85)-(5-етоксипіримідин-2-іл)-(2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (85)-(2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-пропілпіримідин-2-іл)амін (85)-(5-бромпіримідин-2-іл)-(2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (А)-5-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін (5)-5-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)піримідин-2-амін (5-етоксипіримідин-2-іл)-((8)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-етилпіримідин-2-іл)-(В)-2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-етилпіримідин-2-іл)-((5)-2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-циклопропілпіримідин-2-іл)-(Н)-2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-циклопропілпіримідин-2-іл)-((5)-2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-етилпіримідин-2-іл)-((5)-4-пиперидин-3-ілфеніл)амін
Зо (5)-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-феніл-1 Н-піразол-3-амін (5-етоксипіримідин-2-іл)-((5)-4-пиперидин-3З-ілфеніл)амін (5)-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-амін (5-етилпіримідин-2-іл)-((В)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-етилпіримідин-2-іл)-((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-циклопропілпіримідин-2-іл)-((Н)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-циклопропілпіримідин-2-іл)-((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (85)-(2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін (5-ізопропоксипіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-ізопропоксипіримідин-2-іл)-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5)-5-(циклопропілметокси)-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін (А)-5-(циклопропілметокси)-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін (5-бромпіримідин-2-іл)-(2)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-бромпіримідин-2-іл)-((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (2)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-пропілпіримідин-2-іл)амін ((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-пропілпіримідин-2-іл)амін (5-хлорпіримідин-2-іл)-((А)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-хлорпіримідин-2-іл)-((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-етоксипіримідин-2-іл)-((Н)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-етоксипіримідин-2-іл)-((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (В)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін ((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін (8)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін
І5-(2-метоксіетокси)піримідин-2-іл|-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
І5-(2-метоксіетокси)піримідин-2-іл|-(А)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (85)-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін (85)-(4-бром-1-метил-1 Н-піразол-3-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін (8)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін ((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін бо (85)-(1-циклопропілметил-1 Н-піразол-З3-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін
(5-фуран-2-ілпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-фуран-2-ілпіримідин-2-іл)-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (85)-М-(2-хлор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-циклопропілпіримідин-2-амін (85)-11-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-ілІ|-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін (В)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2-метоксіетокси)піримідин-2-іл|амін ((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2-метоксіетокси)піримідин-2-іліамін ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)амін (В)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(2--рифторметилпіримідин-5-іл)амін (85)-(4-морфолін-2-ілфеніл)-(1 Н-піразол-З3-іл)амін (5-метилпіразин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5-метилпіразин-2-іл)-(Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін метиламід 2-((5)-4-морфолін-2-ілфеніламіно)піримідин-5-карбонової кислоти метиламід 2-(8)-4-морфолін-2-ілфеніламіно)піримідин-5-карбонової кислоти (б-метилпіридазин-3-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (1-бензил-1Н-піразол-3-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (1-бензил-1Н-піразол-3-іл)-(2)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(1-феніл-1 Н-піразол-З3-іл)амін (2)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(1-феніл-1 Н-піразол-3-іл)амін ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-оксетан-З-ілпіридин-2-іл)амін (8)-2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін ((5)-2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін (8)-2-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін ((5)-2-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін (Я)-М-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-5-циклопропілпіримідин-2-амін (5)-М-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-5-циклопропілпіримідин-2-амін (8)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін (!)-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-4--трифторметил)піримідин-2-амін (!)-5-(5-(дифторметокси)піримідин-2-ілокси)-М-(4-"морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін (АЯ)-М-(2-хлор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-(5-(дифторметокси)піримідин-2-ілокси)піримідин-2-
Зо амін (!)-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін (В)-4-морфолін-2-ілфеніл)хіназолін-2-іламін (4-метил-б-трифторметилпіримідин-2-іл)-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (А)-5-(дифторметокси)-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін (4-хлор-6-метоксипіримідин-2-іл)-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін 2-(8)-4-морфолін-2-ілфеніламіно)піримідин-4-карбонітрил (4,6-диметилпіримідин-2-іл)-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (4,6-диметоксипіримідин-2-іл)-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (8)-2-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін (А)-3-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-5-(трифторметил)піридин-2-амін (5)-2,5-дихлор-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-4-амін ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін
І5-фтор-4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|-(А)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (4-циклопропілпіримідин-2-іл)-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (4-циклопропіл-5-фторпіримідин-2-іл)-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (4-пентафторсульфанілфеніл)-(Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (А)-5-циклопропіл-М-(3-фтор-4-«(морфолін-2-іл)феніл)піримідин-2-амін ((5)-3-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-циклопропілпіримідин-2-іл)амін (8)-3-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-циклопропілпіримідин-2-іл)амін (5)-5-циклопропіл-М-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін (!)-М-(3-фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-«"трифторметил)піримідин-2-амін (5)-М-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-5-(трифторметил)піримідин-2-амін (!)-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-6-«(трифторметил)піримідин-4-амін (А)-6-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-4-амін (!)-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-2-«трифторметил)піримідин-4-амін (!)-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-5-(трифторметил)піразин-2-амін (8)-3-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-хлорпіримідин-2-іл)амін (8)-3-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін (8)-3-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін бо (А)-5-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піразин-2-амін
(А)-6-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піразин-2-амін (!)-М-(3-фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-амін (!)-М-(3-фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)-4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-амін (АЯ)-5-фтор-М-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-амін (8)-5-хлор-М-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін або (8)-3-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-І(4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іліІамін.
Втіленням даної групи є сполуки формули І, де У позначає -СНе-, -СН»СнНе-, -СН(СЕз)- або -
СН(СНЗ)- і Аг позначає феніл або нафтил, наприклад, такі сполуки:
КАБ)-1-(4-хлорфеніл)-2,2,2-трифторетилІ-КА5)-4-(2-піролідин-3-ілетил)фенілі|амін (85)-(1-(4-хлорфеніл)-2,2,2-трифторетилІ-КА5)-4-(2-пиперидин-3-ілетилуфеніл|амін (85)-(4-хлорбензил)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін ((5)-4-морфолін-2-ілфенілуфенетиламін (4-метоксибензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (4-метилбензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
А-((5)-4-морфолін-2-ілфеніламіно)метилі|бензонітрил ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(4-трифторметилбензил)амін ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(4-трифторметоксибензил)амін (3,4-дихлорбензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (4-фторбензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (2-(4-хлорфеніл)етилі-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (д-хлор-2-фторбензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (4-етилбензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (4-бромбензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін або
КАБ)-1-(4-хлорфеніл)етилі|-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін.
Додатковим втіленням даної групи є, крім того, сполуки формули І, де У позначає -СНе-, -
СНнесСНе-, -СН(СЕз)- або -СН(СНз)- і Аг позначає фурил, піридиніл, піримідиніл, піразоліл, бензотіазоліл, хінолініл, хіназолініл, бензо|а1(1.З|діоксоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіназолініл або 1,3,4-оксадіазоліл, наприклад, такі сполуки:
КАБ)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-2,2,2-трифторетил|-(А5)-4-піролідин-З-ілфеніл)амін
Зо (5-бромпіридин-2-ілметил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (б-метоксипіридин-2-ілметил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (5)-М-((6б-хлорпіридин-3-іл)метил)-4-(морфолін-2-іл)анілін (5)-4-(морфолін-2-іл)-М-((6-(трифторметил)піридин-3-іл)метил)анілін (5-фторпіридин-2-ілметил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін або (5)-М-(2-хлорхінолін-3-ілуметил)-4-(морфолін-2-іл)анілін.
Одним додатковим втіленням винаходу є сполуки формули І, де А позначає М, В позначає
СН, У позначає зв'язок і Аг позначає піридиніл, піримідиніл, наприклад, такі сполуки: (85)-5-хлор-М-(5-(морфолін-2-іл)піридин-2-іл)піридин-2-амін (85)-5-бром-М-(5-(морфолін-2-іл)піридин-2-іл)піридин-2-амін (85)-5-циклопропіл-М-(5-(морфолін-2-іл)піридин-2-іл)/піримідин-2-амін (8)-5-бром-М-(5-(морфолін-2-іл)піридин-2-іл)піридин-2-амін або (5)-5-бром-М-(5-(морфолін-2-іл)піридин-2-іл)піридин-2-амін.
Одним додатковим втіленням винаходу є сполуки формули І, де А позначає СК, В позначає
М, У позначає зв'язок і Аг позначає піридиніл, наприклад, така сполука: (85)-М-(5-бромпіридин-2-іл)-3-метил-5-(морфолін-2-іл)піридин-2-амін.
Такі сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані відомими в даній області техніки способами, наприклад, шляхом проведення описаних нижче процесів, згідно з якими: а) відщеплюють М-захисну групу від сполук формули де ! зи М АК В
ОТ се до сполуки формули в?
Ї
А М А в яви
В. ОХ п І
РО позначає М-захисну групу, вибрану з -С(О)О-трет-бутилу, і якщо бажано, перетворюють одержані сполуки на фармацевтично прийнятні кислотно- адитивні солі.
Одержання сполук формули | за даним винаходом може бути здійснене за допомогою послідовних або збіжних синтетичних підходів. Синтези сполук за винаходом показані на схемах 1-11 та в описі 211 конкретних прикладів. Знання, необхідні для проведення реакцій та очистки одержаних в результаті продуктів, відомі кваліфікованим фахівцям в даній області техніки.
Замісники та індекси, використовувані в наведеному далі описі способів, мають вказані вище значення, якщо не зазначене інше.
Більш детально сполуки формули І можна одержати способами, наведеними нижче, способами, наведеними в прикладах, або аналогічними способами. Відповідні реакційні умови для окремих стадій реакцій відомі кваліфікованому фахівцю в даній області техніки.
Послідовність реакцій не обмежується зображеною на схемах 1-11, однак, в залежності від вихідних речовин та їх відповідної реакційної здатності послідовність стадій реакцій може бути вільно змінена. Вихідні речовини чи то є у продажу, чи то можуть бути одержані способами, аналогічними способам, приведеним нижче, чи то способами, описаними в посиланнях, наведених в описі або в прикладах, чи то способами, відомими в даній області техніки.
ЗАГАЛЬНА МЕТОДИКА
Схема 1
Для у --СНІСЕ4)- В
Аг о А А он утворення Аг (Се Додавання Са (ви у трифлату (в'я го БОС,
Н СЕ. З п СЕ. 2 4
НОМ. АЮ ЕЕ ше ее
Ве» пек С а Утворення 5 зв'язку М-С р ц Бідщеплення ц
Г ' захисної групи АГ ! 1 М. А.О 1 М. А. ОР у М ух
СЕ. В. МН СЕУ Ва, М ОМ.,О о От те о
І-1 6 наприклад, використовуючи:
Нм Но
Її тд м по
І до Гоше З
В І в
М І 4 М 4 ата А вже ие но шо: п-а 5-6 п-с ва де
Замісники є такими, як описано вище, і У позначає -СН(СЕ-з)-.
Стадія А: Додавання трифторметильної групи до ароматичного альдегіду 2 може бути здійснене шляхом обробки (трифторметил)утриметилсиланом у присутності джерела фторид- іонів, такого як тетрабутиламонію фторид.
Кращими умовами є застосування ТГФ як розчинника при 0 "С протягом 30 хвилин і потім при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Стадія В: Перетворення спирту З на відповідний трифлат 4 може бути здійснене шляхом депротонування з основою, такою як Ман, КоїВи, н-Ви ії, ГІНМО5, Манмо5, КНМОЗ5 або ІА, в непротонних органічних розчинниках, таких як ТГФ, діоксан, 1,2-диметоксіетан, ДМФА, бензол, толуол, або їх суміші, при температурах від -78 "С до 80 "С протягом від 15 хвилин до 2 годин з подальшою обробкою трифторметансульфонілхлоридом.
Кращими умовами є депротонування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин з використанням гідриду натрію як основи та діетилового ефіру як розчинника з подальшою обробкою трифторметансульфонілхлоридом при кімнатній температурі протягом 15 хвилин.
Стадія С: Утворення зв'язку С-М може бути здійснене шляхом обробки трифлату 4 ариламіном 5 у присутності основи, такої як Ман, КоїВи, н-Виї ії, ГІінНМО5, манмо5, КНМО5 або
ІГОА, в непротонних органічних розчинниках, таких як ТГФ, діоксан, 1,2-диметоксіеєтан, ДМФА, бензол, толуол, або їх суміші, при температурах від -78 "С до 80 "С протягом 15 хвилин - 24 годин.
Приклади придатних амінів 5 включають М-захищені похідні піролідину, такі як 5-а |СА5 908334-28-1| або 5-4 (Приклад З(Б)|, похідні піперидину, такі як 5-5 (ІСА5 875798-79-1| або 5-е
ІПриклад 41, або похідні морфоліну, такі як 5-с (СА 1002726-96-61.
Кращими умовами є депротонування аміну 5 при кімнатній температурі протягом 15 хвилин з використанням гідриду натрію як основи та ТГФ як розчинника з подальшою обробкою трифлатом 4 при кімнатній температурі протягом ночі.
Стадія 0: Видалення М-захисної групи ВОС може бути здійснене з неорганічними кислотами, такими як НС, Н25О»х або НзРох, або органічними кислотами, такими як СЕЗСООН,
СНеСгСООН, НОАс або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як СНеСі», СНО з,
Ко) ТГФ, Меон, ЕН або НО, при температурі від 0 до 80 "С.
Кращими умовами є СЕЗСООН у водному ацетонітрилі при 80 "С протягом 2 годин або 4н
НСЇ в діоксані та ТГФ при 60 "С протягом 4 годин.
Схема 2
Для У - зв'язок
А Н
НМ. АЮ Утворення ді Ай-М в х Е їх х вна я "в 1 а зв'яяКУ МС шк Кф лк а ок --- ж 7 в; (в) 5 8
Б паї - СІ. Відщеппення захисної групи (83 д-М. А, шк
Й я, І Мн наприклад, використовуючи: х
І-2
М
НМ в сао 2 о. : І і
М М
В-а 8-6 в-с
Замісники є такими, як описано вище, і У позначає зв'язок.
Стадія А: Утворення зв'язку С-М може бути здійснене шляхом обробки арилгаліду 7 або гетероарилгаліду 7 ариламіном 5 у присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ, ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених температурах, наприклад, використовуючи каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Приклади придатних амінів 5 включають М-захищені похідні піролідину, такі як 5-а |СА5 908334-28-1|, похідні піперидину, такі як 5-5 (СА5 875798-79-1|, або похідні морфоліну, такі як 5- сІСАБ 1002726-96-61).
Кращими умовами є каталітичний комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій- хлороформ, каталітичний 9,9-диметил-4,5-бісідифенілфосфіно)ксантен (ксантфос) та карбонат цезію в діоксані в закритій пробірці, нагрітій при 100 "С протягом ночі, згідно з модификацією процедури мап І ееимеп зі співробітниками (Теїгапеагоп І ей. 1999, 40, 3789-3790).
У випадку, якщо арилгалід 7 або гетероарилгалід 7 активують, піддаючи нуклеофільному заміщенню у присутності електроноакцепторних замісників, краще, у присутності трифторметильної групи, сполучення з ариламіном 5 може бути здійснене шляхом проведення реакції цих сполук у присутності основи, такої як діізопропілетиламін, триетиламін, карбонат калію або гідрид натрію, в розчиннику, такому як ізопропанол, діоксан, диметилацетамід або диметилформамід, при температурі від 50 "С до 140 "С протягом часу від 1 години до 24 годин.
Кращими умовами є нагрівання суміші 5 та 7 з дізопропілетиламіном в ізопропанолі або диметилацетаміді при 80 "С протягом 18 годин.
Стадія В: Видалення М-захисної групи ВОС може бути здійснене з неорганічними кислотами, такими як НСІ, Н25О»Х чи НзРоОх, або органічними кислотами, такими як СЕЗСООН, СНСІгСООН,
НОАс чи п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як СНеСі», СНСЇІз, ТГФ, МеОН, ЕЮН або НО, при температурі від 0 до 80 "С.
Кращими умовами є СЕЗСООН у водному ацетонітрилі при 80 "С протягом 2 годин або 4н.
НСЇ в діоксані та ТГФ при 60 "С протягом 16 годин.
Схема З
Для ч- -СнНо- або снасн..
А
НМ. сАШВ Н о : х Утворення І '
Іа Ж щ о зв'язку Мщ-С би кт (вд Н ОК ЕТ Ве, М М.О
З о От рт о
З 10 че зв'язок або -СНь- В
Бідщеплення захисної групи
Н Ц уко ами ов в шк я Колін наприклад, використовуючи: "
Нм З нм Нм й бо о.
З !
М М А. о жнива; в-а 5-5 в-с
Зо
Замісники є такими, як описано вище, і У позначає -СНе- або -СНоСН»е-.
Стадія А: Утворення зв'язку С-М може бути здійснене шляхом проведення реакції відновного амінування, включаючи обробку альдегіду 9 ариламіном 5 у присутності відновника, такого як
Мавна, ГіІВНе, Мавн(ОАс)з або Ма(СМ)ВН», в розчиннику, такому як МеонН, ЕН, дихлорметан, 1,2-дихлоретан, ТГФ, діоксан, або їх суміші, у присутності активованої протонвмісної кислоти, такої як НСІ або карбонова кислота, або активованої кислоти Льюїса, такої як 7пСі» або Т(ОЇРГ)4, при температурі від -10 до 60 "С протягом 1-40 годин.
Приклади придатних амінів 5 включають М-захищені похідні піролідину, такі як 5-а |СА5 908334-28-1|, похідні піперидину, такі як 5-5 (СА5 875798-79-1|, або похідні морфоліну, такі як 5- сІСАБ 1002726-96-61).
Кращими умовами є триацетоксиборгідрид натрію в оцтовій кислоті та ТГФ при 60" протягом З годин.
Стадія В: Видалення М-захисної групи ВОС може бути здійснене з неорганічними кислотами, такими як НСІ, НО або НзРоОх, або органічними кислотами, такими як СЕЗСООН, СНСІг2СООН,
НОАс або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як СНоСі», СНСІз, ТГФ, МеОн,
КОН або НО, при температурі від О до 80 "С.
Кращими умовами є СЕЗСООН у водному ацетонітрилі при 80 "С протягом 2 годин або 4н.
НСЇ в діоксані та ТГФ при 60 "С протягом 16 годин.
Для МУ - зв'язок, -СНе-, -СНаСН»- або -СН(СНз)-
Схема 4
Для чу - зв'язок, -СНо-, «СНоСНо абе СН(СНУ) -
А пал АСВ" Утворення ' зр ак р че 'Юх Ї чі» ше ви ун ОВ пер зв'язку їж ди о и КО " 12 10
На! - СІ
Б
Відщеплення захисної групи й М Е 1 Ї наприклад, використовуючи: (вки кт
Ве .МН
Св
І-З
Ві В ВІ й м
М М Я
4 ата ку як 12-а 12-56 12-с
Замісники є такими, як описано вище, і У позначає зв'язок, -СНе-, -«СНаСНе- або -СН(СНЗ)-.
Стадія А: Утворення зв'язку С-М може бути здійснене шляхом обробки аміну 11 арилгалідом 12 у присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ, ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених температурах, наприклад, використовуючи каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Приклади придатних арилгалідів 12 включають М-захищені похідні піролідину, такі як 12-а
ІСА5 328546-99-2І, похідні піперидину, такі як 12-65 |(ІСА5 769944-73-2), або похідні морфоліну, такі як 12-с (СА 1131220-82-01|.
Зо Кращими умовами є каталітичний трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), каталітичний 2- ди-трет-бутилфосфіно-2",4",6'-триїзопропілбіфеніл та трет-бутилат натрію в діоксані в закритій пробірці, нагрітій при 120 "С протягом ночі.
Стадія В: Видалення М-захисної групи ВОС може бути здійснене з неорганічними кислотами, такими як НСІ, Н25О»Х чи НзРоОх, або органічними кислотами, такими як СЕЗСООН, СНСІгСООН,
НОАс чи п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як СНеСі», СНСЇІз, ТГФ, МеОН, ЕЮН або НО, при температурі від 0 до 80 "С.
Кращими умовами є СЕЗСООН у водному ацетонітрилі при 80 "С протягом 2 годин або 4н.
НСЇ в діоксані та ТГФ при 60 "С протягом 16 годин.
Схема 5
Для х- 0, - зв'язок, А - б-нижчий алкіл, В - СН, К - водень і п-й
А апкл Реакця -/ алкл у В алкіл
ОМ - гомологіІЗзаці! см і. творення ОМ щ ! " | епоксиду ол Наї " г - - -ь- ч Яяя -- ш- с а о о 9 Реакція 14 15 16 . нуклеофільного розкриття кільця алкіл
О.М
Е | МН і т. алкіл алюл Циклізація дм ра они й мо де мо захист он 7 9 - они 18 13 ОН
Е
Відновлення апкіл се А адлкіл
НОМ. оче а Утворення дз ий ' (в й о ная ТЗ йо М-С зв'язку і І, я 7 о о. м 20
На 2 СІ Н
Відщеплення захисної групи н алкіл (ву -е й МН о
І-4
Замісники є такими, як описано вище, і Х позначає О, У позначає зв'язок, А позначає сС- нижчий алкіл, В позначає СН, ЕК позначає водень та п дорівнює 0.
Стадія А: Альфа-галоїдкетони 15 можуть бути одержані шляхом проведення реакції гомологізації ацилгаліду 14 Інаприклад, па!" - хлор і алкіл - метил, СА5 35675-46-8)), включаючи послідовну обробку спочатку (триметилсиліл)діазометаном і потім обробку концентрованою бромистоводневою кислотою або хлористоводневою кислотою. Реакцію проводять, використовуючи суміш ацетонітрилу, ТГФ та гексану як розчинник при температурах між 0 "С та кімнатною температурою.
Кращими умовами є змішування реагентів при 0-5 7С з подальшою взаємодією протягом 1 години при кімнатній температурі для першої стадії, та змішування реагентів при 0-570 з подальшою взаємодією протягом 30 хвилин при кімнатній температурі для другої стадії.
Стадія В: Утворення епоксиду можна провести за допомогою постадійного способу, який включає відновлення альфа-галоїдкетонів 15 шляхом обробки відновником, таким як МаВвНа або
ІІВН:., в розчиннику, такому як МеоН, ЕН, ТГФ, діоксан, з подальшою циклізацією майбутнього альфа-галоїдспирту шляхом обробки основою, такою як метилат натрію, етилат натрію, трет-бутилат калію або карбонат цезію, в тому самому розчиннику.
Кращими умовами є МавВн» в етанолі при температурі від 5 "С до кімнатної температури протягом 1 години з подальшою обробкою метилатом натрію при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Стадія С: Нуклеофільне розкриття кільця може бути здійснене обробкою епоксиду 16 2- аміноетанолом, можливо, у присутності органічної основи, такої як триетиламін, М, М- діізопропілетиламін або М-метилморфолін, в непротонному полярному органічному розчиннику, такому як ефір, ТГФ, діоксан або ТБМЕ.
Кращими умовами є використання надлишку 2-аміноетанолу як основи в ТГФ при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Стадія ОЮ: Вибірковий захист аміногрупи аміноспирту 17 може бути виконаний шляхом обробки ди-трет-бутилкарбонатом, можливо, у присутності органічної основи, такої як триетиламін, М, М-діізопропілетиламін або М-метилморфолін, в галогензаміщених розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, ТГФ або ТБМЕ.
Кращими умовами є ТГФ без використання основи при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Стадія Е: Циклізацію можна провести шляхом постадійного процесу, який включає утворення сульфонату шляхом обробки діолу 18 одним еквівалентом метансульфонілхлориду в присутності органічної основи, такої як триетиламін, М, М-діззопропілетиламін або М- метилморфолін, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, ТГФ або ТБМЕ, з подальшою циклізацією шляхом обробки ненуклеофільною основою, такою як трет-бутилат калію або 2-метил-2-бутилат калію, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан,
ТГФ або ТБМЕ.
Кращими умовами для першої стадії є триетиламін в ТГФ, змішаному з реагентами при 0- 5 "С, і потім взаємодія протягом 1 години при кімнатній температурі, потім видалення побічного продукту гідрохлориду триетиламіну шляхом фільтрації. Кращими умовами для другої стадії є 2-метил-2-бутилат калію в ТГФ, змішаному з реагентами при 0-5 "С, і потім взаємодія протягом 30 хвилин при кімнатній температурі.
Стадія Е: Відновлення нітрогрупи 19 можна провести шляхом гідрування воднем при нормальному або підвищеному тиску або шляхом трансферного гідрування, використовуючи форміат амонію або циклогексадієн як джерело водню, з каталізатором, таким як РіО», Ра-С або нікель Ренея, в розчинниках, таких як МеонН, ЕЮН, него, діоксан, ТГФ, НОАс, ЕЮАс СНесі»,
СНО», ДМФА, або їх суміші.
Кращими умовами є форміат амонію у присутності паладію на вугіллі в МеоН при 60" протягом 1 години.
Стадія б: Утворення зв'язку С-М може бути здійснене шляхом обробки арилгаліду 7 ариламіном 20 у присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ, ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених температурах, наприклад, використовуючи каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Кращими умовами є каталітичний комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій - хлороформ, каталітичний 9,9-диметил-4,5-бісідифенілфосфіно)ксантен (ксантфос) та карбонат цезію в діоксані в закритій пробірці, нагрітій при 80 "С протягом 1 години, згідно з модификацією процедури мап І ееимеп зі співробітниками (Теїгапеагоп І ей. 1999, 40, 3789-3790).
Стадія Н: Видалення М-захисної групи ВОС може бути здійснене з неорганічними кислотами, такими як НСІ, Н»5Ох або НзРоОх, або органічними кислотами, такими як СЕЗСООН,
СНеСгСООН, НОАс або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як СНеСі», СНО з,
ТГФ, Меон, ЕН або НО, при температурі від 0 до 80 "С.
Кращими умовами є СЕЗСООН у водному ацетонітрилі при 80 "С протягом 2 годин або 4н.
НСЇ в діоксані та ТГФ при 60 "С протягом 16 годин.
Схема 6
Для ХО, зв'язок, А М, В СН, КК - водень і п-:0
А в
СІ ем Реакція см. Утворення су. м.
І гомалогізації і - впоксиду ори --яя т ва я їй а а 24 (в) . 22 0 за Нуклеофільна реакція розкриття дя
Сік Му
СІМ Циклізація І.М р они га а Ці ше а з й «Кос - ма захист ОН в ос 27 они ще он 26
І
Утворення М. М. о ксзвякі 2000 Ж
М о. 28
Це.
І Бидалення захисної групи Н
Н на. .М Мтворення 1 М.М з о р (КЗ з о (код сна Ццо док М-С зв'язку т 1 АХ Ж
ЩІ - 5 -я5- М а 7 23 о зо на! - СІ, ВК Відщеплення захисної групи
Н
(6 ур ге
Гора о.
І-5
Замісники є такими, як описано вище, і Х позначає 0, У позначає зв'язок, А позначає М, В позначає СН, К' позначає водень та п дорівнює 0.
Стадія А: Альфа-галоїдкетони 23 можуть бути одержані шляхом проведення реакції гомологізації ацилхлориду 22 |СА5Б 58757-38-3|), включаючи послідовну обробку спочатку (триметилсиліл)діазометаном і потім обробку концентрованою бромистоводневою кислотою або хлористоводневою кислотою. Реакцію проводять, використовуючи суміш ацетонітрилу, ТГФ та гексану як розчинник при температурах між 0 "С та кімнатною температурою.
Кращими умовами є змішування реагентів при 0-5 7С з подальшою взаємодією протягом 1 години при кімнатній температурі для першої стадії, та змішування реагентів при 0-570 з подальшою взаємодією протягом 30 хвилин при кімнатній температурі для другої стадії.
Стадія В: Утворення епоксиду можна провести за допомогою постадійного способу, який включає відновлення альфа-галоїдкетонів 23 шляхом обробки відновником, таким як МаВвНа або
ІІВН:., в розчиннику, такому як МеоН, ЕН, ТГФ, діоксан, з подальшою циклізацією майбутнього альфа-галоїдспирту шляхом обробки основою, такою як метилат натрію, етилат натрію, трет-бутилат калію або карбонат цезію, в тому самому розчиннику.
Кращими умовами є МавВн» в етанолі при температурі від 5 "С до кімнатної температури протягом 1 години з подальшою обробкою метилатом натрію при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Стадія С: Нуклеофільне розкриття кільця може бути здійснене обробкою епоксиду 24 2- аміноетанолом, можливо, у присутності органічної основи, такої як триетиламін, М, М- діізопропілетиламін або М-метилморфолін, в непротонному полярному органічному розчиннику, такому як ефір, ТГФ, діоксан або ТБМЕ.
Кращими умовами є використання надлишку 2-аміноетанолу як основи в ТГФ при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Стадія Ю: Вибірковий захист аміногрупи аміноспирту 25 може бути здійснений шляхом обробки ди-трет-бутилкарбонатом, можливо, у присутності органічної основи, такої як триетиламін, М, М-діізопропілетиламін або М-метилморфолін, в галогензаміщених розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, ТГФ або ТБМЕ.
Кращими умовами є ТГФ без використання основи при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Стадія Е: Циклізацію можна провести за допомогою постадійного процесу, який включає утворення сульфонату шляхом обробки діолу 26 одним еквівалентом метансульфонілхлориду в присутності органічної основи, такої як триєтиламін, М, М-діїзопропілетгиламін або М- метилморфолін, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, ТГФ або ТБМЕ, з подальшою циклізацією шляхом обробки ненуклеофільною основою, такою як трет-бутилат калію або 2-метил-2-бутилат калію, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан,
ТГФ або ТБМЕ.
Кращими умовами для першої стадії є триетиламін в ТГФ, змішаному з реагентами при 0- 5 "С, і потім взаємодія протягом 2,5 годин при кімнатній температурі, потім видалення побічного продукту гідрохлориду триетиламіну шляхом фільтрації. Кращими умовами для другої стадії є 2-метил-2-бутилат калію в ТГФ, змішаному з реагентами при 0-5 "С, і потім взаємодія протягом 15 хвилин при кімнатній температурі.
Зо Стадія Е: Утворення зв'язку С-М може бути здійснене шляхом обробки 27 бензофеноніміном у присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ, ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених температурах, наприклад, використовуючи каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Кращими умовами є каталітичний трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), каталітичний (В)- ()-2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил та трет-бутилат натрію в діоксані при 100" протягом 16 годин.
Стадія о: Видалення азот-захисної групи 28 можна провести шляхом гідрування воднем при нормальному або підвищеному тиску або шляхом трансферного гідрування, використовуючи форміат амонію або циклогексадієн як джерело водню, з каталізатором, таким як РіО», Ра-С або нікель Ренея, в розчинниках, таких як МеоН, ЕН, НО, діоксан, ТГФ, НОАс, ЕІЮАс, СНесі»,
СНО», ДМФА, або їх суміші.
Кращими умовами є форміат амонію у присутності паладію на вугіллі в МеоН при 60" протягом 1 години.
Стадія Н: Утворення зв'язку С-М може бути здійснене шляхом обробки арилгаліду 7 ариламіном 29 у присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ, ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених температурах, наприклад, використовуючи каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Кращими умовами є каталітичний комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій- хлороформ, каталітичний 9,9-диметил-4,5-бісідифенілфосфіно)ксантен (ксантфос) та карбонат цезію в діоксані у закритій пробірці, нагрітій при 100"С протягом 16 годин, згідно з модификацією процедури мап І еецугеп зі співробітниками (Теїганедгтоп І ей. 1999, 40, 3789- 3790).
Стадія І: Видалення М-захисної групи ВОС може бути здійснене з неорганічними кислотами, такими як НСІ, НО або НзРоОх, або органічними кислотами, такими як СЕЗСООН, СНСІг2СООН,
НОАс або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як СНоСі», СНСІз, ТГФ, МеОн,
ЕЮН або НО, при температурі від 0 до 80 "С.
Кращими умовами є СЕЗСООН у водному ацетонітрилі при 80 "С протягом 2 годин або 4н.
НСЇ в діоксані та ТГФ при 60 "С протягом 16 годин. бо Схема 7
Для Ж - 0, - зв'язок, А - С-алкіл, В - М, Е: - водень і п-0 алкіл У А алкіл
В творення вд, го впоксиду ко в
М. ше Н -- --3-ь- М. ше й
То Нуклеофільна щі 81 З реакція розкритя
М кільця алкіл
Вг
Ко . п - се итнн алкіл алкіл
Ге! иклізація вия они
Ко Х Ж - - М о Х А я ОН
Метр о як но захист 43 он пи з5 й за т Он я су
Е Зо
Утворення щу а
М-С зв'язку КИМ чно а - зв
Е
Видалення : захисної групи . алкіл ру 5 н алкіл нам а Утворення я й ' ! - ' и ОБ шив Гл 7 0.4 о.
З з на! СІ, Вк, І Н
Відщеплення уахисної групи н алкіл ве ще
Ів
Замісники є такими, як описано вище, і Х позначає О, У позначає зв'язок, А позначає сС- алкіл, В позначає М, Е" позначає водень і п позначає 0.
Стадія А: Утворення епоксиду може бути здійснене шляхом проведення реакції Корі-
Чайковського альдегідів 31 Інаприклад, алкіл - метил, САБ5 885167-81-7| шляхом обробки йодидом триметилсульфонію у присутності основи, такої як гідрид натрію, в непротонному полярному органічному розчиннику, такому як ДМСО або ДМФА.
Кращими умовами є гідрид натрію в ДМСО при 0 "С протягом 30 хвилин і потім при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Стадія В: Нуклеофільне розкриття кільця може бути здійснене обробкою епоксиду 32 2- аміноетанолом, можливо, у присутності органічної основи, такої як триетиламін, М, М- діізопропілетиламін або М-метилморфолін, в непротонному полярному органічному розчиннику, такому як ефір, ТГФ, діоксан або ТБМЕ.
Кращими умовами є використання надлишку 2-аміноетанолу як основи в ТГФ при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Стадія С: Вибірковий захист аміногрупи аміноспирту 33 може бути здійснений шляхом обробки ди-трет-бутилкарбонатом, можливо, у присутності органічної основи, такої як триетиламін, М, М-діззопропілетиламін або М-метилморфолін, в галогензаміщених розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, ТГФ або ТБМЕ.
Кращими умовами є ТГФ без використання основи при кімнатній температурі протягом 7 годин.
Стадія 0: Циклізацію можна провести за допомогою постадійного процесу, який включає утворення сульфонату шляхом обробки діолу 34 одним еквівалентом метансульфонілхлориду в присутності органічної основи, такої як триєетиламін, М, М-діззопропілетиламін або М- метилморфолін, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, ТГФ або ТБМЕ, з подальшою циклізацією шляхом обробки ненуклеофільною основою, такою як трет-бутилат калію або 2-метил-2-бутилат калію, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан,
ТГФ або ТБМЕ.
Кращими умовами для першої стадії є триетиламін в ТГФ, змішаному з реагентами при 0-
Б5"С, і потім взаємодія протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, потім видалення побічного продукту гідрохлориду триетиламіну шляхом фільтрації. Кращими умовами для другої стадії є 2-метил-2-бутилат калію в ТГФ, змішаному з реагентами при 0-5 "С, і потім взаємодія протягом 10 хвилин при кімнатній температурі.
Стадія Е: Утворення зв'язку С-М може бути здійснене шляхом обробки 35 бензофеноніміном у присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ, ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених температурах, наприклад, використовуючи каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Кращими умовами є каталітичний трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), каталітичний (В)- ()-2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил та трет-бутилат натрію в діоксані при 100" протягом 16 годин.
Стадія Е: Видалення азот-захисної групи 36 можна провести шляхом гідрування воднем при нормальному або підвищеному тиску або шляхом трансферного гідрування, використовуючи форміат амонію або циклогексадієн як джерело водню, з каталізатором, таким як РіО», Ра-С або нікель Ренея, в розчинниках, таких як МеоН, ЕН, НО, діоксан, ТГФ, НОАс, ЕІЮАс, СНесі»,
СНО», ДМФА, або їх суміші.
Зо Кращими умовами є форміат амонію у присутності паладію на вугіллі в МеОН при 807 протягом 2 годин.
Стадія б: Утворення зв'язку С-М може бути здійснене шляхом обробки арилгаліду 7 ариламіном 37 у присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ, ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених температурах, наприклад, використовуючи каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Кращими умовами є каталітичний комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій - хлороформ, каталітичний 9,9-диметил-4,5-бісідифенілфосфіно)ксантен (ксантфос) та карбонат цезію в діоксані у закритій пробірці, нагрітій при 100"С протягом 16 годин, згідно з модификацією процедури мап І еецмеп зі співробітниками (Теїганедгтоп І ей. 1999, 40, 3789- 3790).
Стадія Н: Видалення М-захисної групи ВОС може бути здійснене з неорганічними кислотами, такими як НСІ, Н»5Ох або НзРоОх, або органічними кислотами, такими як СЕЗСООН,
СНеСгСООН, НОАс або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як СНеСі», СНО з,
ТГФ, Меон, ЕН або НО, при температурі від 0 до 80 "С.
Кращими умовами є СЕЗСООН у водному ацетонітрилі при 80 "С протягом З годин або 4н.
НСЇ в діоксані та ТГФ при 60 "С протягом 16 годин.
Схема 8
Для х 0, зв'язок, Д - С-Е, В СН, ЕЕ - водень і п-:0
А ї Реакція Р В Й
Ве ять ПЯ в утворення дк гомологізації Ї епокси | й як С -- -- а ду -е с аї .
О за а 44.9 Нуклеофільна 40 реакція на - СІ. Ве або розкриття кіЛЬЦЯ суміш обох Е
Ве с
Е Е Е ра й мА
Ве ге а їй Циклізація Ве п ії у р они -607ОО ахист ан до мо Що о 44 он, й 7 шо он 43
І с
Е ех ГЕ утворення М а
М-С зв'язку | док
Їй г но Тези, в 45 Утворення
М-С зв'язку 1"
Видалення захисної групи Н й Утворення Е нм а М-С зв'язку тв л-Х а пора 1 А в | /х (кдд тей мо ло мо 7 о. ав о. 47 на! - СІ.
Відщеплення захисної групи не (З ТАК я тп (8)
І-ї
Замісники є такими, як описано вище, і Х позначає 0, У позначає зв'язок, А позначає С-Е, В 5 позначає СН, ЕК" позначає водень та п позначає 0.
Стадія А: Альфа-галоїдкетони 40 можуть бути одержані шляхом проведення реакції гомологізації ацилхлориду 39 (СА 695188-21-7), включаючи послідовну обробку спочатку (триметилсиліл)діазометаном і потім обробку концентрованою бромистоводневою кислотою або хлористоводневою кислотою. Реакцію проводять, використовуючи суміш ацетонітрилу, ТГФ та гексану як розчинник при температурах між 0 "С та кімнатною температурою.
Кращими умовами є змішування реагентів при 0-5 "С з подальшою взаємодією протягом 30 хвилин при кімнатній температурі для першої стадії, та змішування реагентів при 0-57С з подальшою взаємодією протягом 1 години при кімнатній температурі для другої стадії.
Стадія В: Утворення епоксиду можна провести за допомогою постадійного способу, який включає відновлення альфа-галоїдкетонів 40 шляхом обробки відновником, таким як МаВвНа або
ІІВН:., в розчиннику, такому як МеоН, ЕН, ТГФ, діоксан, з подальшою циклізацією майбутнього альфа-галоїдспирту шляхом обробки основою, такою як метилат натрію, етилат натрію, трет-бутилат калію або карбонат цезію, в тому самому розчиннику.
Кращими умовами є МавВн» в етанолі при температурі від 5 "С до кімнатної температури протягом 1 години з подальшою обробкою метилатом натрію при кімнатній температурі протягом 16 годин і потім при 40 "С протягом 1 години.
Стадія С: Нуклеофільне розкриття кільця може бути здійснене обробкою епоксиду 41 2- аміноетанолом, можливо, у присутності органічної основи, такої як триетиламін, М, М- діізопропілетиламін або М-метилморфолін, в непротонному полярному органічному розчиннику, такому як ефір, ТГФ, діоксан або ТБМЕ.
Кращими умовами є використання надлишку 2-аміноетанолу як основи в ТГФ при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Стадія ОЮ: Вибірковий захист аміногрупи аміноспирту 42 може бути проведений шляхом обробки ди-трет-бутилкарбонатом, можливо, у присутності органічної основи, такої як триетиламін, М, М-діззопропілетиламін або М-метилморфолін, в галогензаміщених розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, ТГФ або ТБМЕ.
Кращими умовами є дихлорметан без використання основи при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Стадія Е: Циклізацію можна провести за допомогою постадійного процесу, який включає утворення сульфонату шляхом обробки діолу 43 одним еквівалентом метансульфонілхлориду в присутності органічної основи, такої як триєетиламін, М, М-діззопропілетиламін або М- метилморфолін, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, ТГФ або ТБМЕ, з подальшою циклізацією шляхом обробки ненуклеофільною основою, такою як трет-бутилат калію або 2-метил-2-бутилат калію, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан,
ТГФ або ТБМЕ.
Кращими умовами для першої стадії є триетиламін в ТГФ, змішаному з реагентами при 0-
Б5"С, і потім взаємодія протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, потім видалення побічного продукту гідрохлориду триетиламіну шляхом фільтрації. Кращими умовами для другої стадії є 2-метил-2-бутилат калію в ТГФ, змішаному з реагентами при 0-5 "С, і потім взаємодія протягом 1 години при кімнатній температурі.
Стадія Е: Утворення зв'язку С-М може бути здійснене шляхом обробки 44 бензофеноніміном
Зо у присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ, ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених температурах, наприклад, використовуючи каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Кращими умовами є каталітичний трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), каталітичний (В)- ()-2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил та трет-бутилат натрію в діоксані при 100" протягом 1 години.
Стадія о: Видалення азот-захисної групи 45 можна провести шляхом гідрування воднем при нормальному або підвищеному тиску або шляхом трансферного гідрування, використовуючи форміат амонію або циклогексадієн як джерело водню, з каталізатором, таким як РіО», Ра-С або нікель Ренея, в розчинниках, таких як МеоН, ЕН, НО, діоксан, ТГФ, НОАс, ЕІЮАс, СНесі»,
СНО», ДМФА, або їх суміші.
Кращими умовами є форміат амонію в присутності паладію на вугіллі в МеоН при 60" протягом 1 години.
Стадія Н: Утворення зв'язку С-М може бути здійснене шляхом обробки арилгаліду 7 ариламіном 46 у присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ, ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених температурах, наприклад, використовуючи каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Кращими умовами є каталітичний комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій- хлороформ, каталітичний 9,9-диметил-4,5-бісідифенілфосфіно)ксантен (ксантфос) та карбонат цезію в діоксані в закритій пробірці, нагрітій при 120 "С протягом 2 годин, згідно з модификацією
БО процедури мап І ееимеп зі співробітниками (Теїгапеагоп І ей. 1999, 40, 3789-3790).
Стадія Н" Утворення С-М зв'язку, що дає біариламін 47, альтернативно може бути здійснене безпосередньо з арилброміду 44 шляхом обробки арилброміду 44 ариламіном 11" у присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ,
ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених температурах, наприклад, використовуючи каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Кращими умовами є каталітичний трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), каталітичний 2- ди-трет-бутилфосфіно-2",4",6'-триїізопропілбіфеніл та трет-бутилат натрію в діоксані при 1207 протягом 16 годин.
Стадія І: Видалення М-захисної групи ВОС може бути здійснене з неорганічними кислотами, бо такими як НСІ, Н25О»Х чи НзРоОх, або органічними кислотами, такими як СЕЗСООН, СНСІгСООН,
НОАс чи п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як СНеСі», СНСЇІз, ТГФ, МеОН, ЕЮН або НО, при температурі від 0 до 80 "С.
Кращими умовами є СЕЗСООН у водному ацетонітрилі при 80 "С протягом З годин або 4н.
НСЇ в діоксані та ТГФ при 60 "С протягом 16 годин.
Схема 9
Для Х 0, -: зв'язок, А - С-СІ, Б СН, ЕЕ : водень і п-й
А в
Ве с Реакція в сі Утворення. р, СІ і те гомологізації Ве. епоксиду сх и: пи ЩО - НН --Я - с па" а . 48 9 а Нуклеофільна 43 50 реакція розкриття паї'- СІ, Вг або іль суміш обох сі те сі Е с ІЧН
Ве ге о їй Циклізація ВГ а Іх 2-7 в они - мо " - мо й он ахист 0.4 он й
Е тс утворення М. о
М-С зв'язку
ЯМ чкйок А о. Н бю тв
БА Утворення 1
Те М-С зв'язку
Видалення Н нд сі захисної групи Утворення те о МАС зв'язку орих я М у а сна удо -- як нийо ой о 7 5 БВ па! - СІ,
Відщеплення захисної групи но вм і «Ж до ІЧН о.
І-8
Замісники є такими, як описано вище, і Х позначає 0, У позначає зв'язок, А позначає С-СІ, В позначає СН, ЕК" позначає водень та п позначає 0.
Стадія А: Альфа-галоїдкетони 49 можуть бути одержані шляхом проведення реакції гомологізації ацилхлориду 48 СА 21900-32-3), включаючи послідовну обробку спочатку (триметилсиліл)діазометаном і потім обробку концентрованою бромистоводневою кислотою або хлористоводневою кислотою. Реакцію проводять, використовуючи суміш ацетонітрилу, ТГФ та гексану як розчинник при температурах між 0 "С та кімнатною температурою.
Кращими умовами є змішування реагентів при 0-5 "С з подальшою взаємодією протягом 30 хвилин при кімнатній температурі для першої стадії, та змішування реагентів при 0-57С з подальшою взаємодією протягом 30 хвилин при кімнатній температурі для другої стадії.
Стадія В: Утворення епоксиду можна провести за допомогою постадійного способу, який включає відновлення альфа-галоїдкетонів 49 шляхом обробки відновником, таким як МаВвНа або
ІІВН:., в розчиннику, такому як МеоН, ЕН, ТГФ, діоксан, з подальшою циклізацією майбутнього альфа-галоїдспирту шляхом обробки основою, такою як метилат натрію, етилат натрію, трет-бутилат калію або карбонат цезію, в тому самому розчиннику.
Кращими умовами є МавВн» в етанолі при температурі від 5 "С до кімнатної температури протягом 90 хвилин з подальшою обробкою метилатом натрію при 50 "С протягом 4 годин.
Стадія С: Нуклеофільне розкриття кільця може бути здійснене обробкою епоксиду 50 2- аміноетанолом, можливо, у присутності органічної основи, такої як триетиламін, М, М- діізопропілетиламін або М-метилморфолін, в непротонному полярному органічному розчиннику, такому як ефір, ТГФ, діоксан або ТБМЕ.
Кращими умовами є використання надлишку 2-аміноетанолу як основи в ТГФ при кімнатній температурі протягом 7 годин.
Стадія ОЮ: Вибірковий захист аміногрупи аміноспирту 51 може бути проведений шляхом обробки ди-трет-бутилкарбонатом, можливо, у присутності органічної основи, такої як триетиламін, М, М-діззопропілетиламін або М-метилморфолін, в галогензаміщених розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, ТГФ або ТБМЕ.
Кращими умовами є дихлорметан без використання основи при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Стадія Е: Циклізацію можна провести за допомогою постадійного процесу, який включає утворення сульфонату шляхом обробки діолу 52 одним еквівалентом метансульфонілхлориду в присутності органічної основи, такої як триєетиламін, М, М-діззопропілетиламін або М- метилморфолін, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, ТГФ або ТБМЕ, з подальшою циклізацією шляхом обробки ненуклеофільною основою, такою як трет-бутилат калію або 2-метил-2-бутилат калію, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан,
ТГФ або ТБМЕ.
Кращими умовами для першої стадії є триетиламін в ТГФ, змішаному з реагентами при 0- 5 "С, і потім взаємодія протягом 1 години при кімнатній температурі, потім видалення побічного продукту гідрохлориду триетиламіну шляхом фільтрації. Кращими умовами для другої стадії є 2-метил-2-бутилат калію в ТГФ, змішаному з реагентами при 0-5 "С, і потім взаємодія протягом 30 хвилин при кімнатній температурі.
Стадія Е: Утворення зв'язку С-М може бути здійснене шляхом обробки 53 бензофеноніміном у присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ, ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених температурах, наприклад, використовуючи каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Кращими умовами є каталітичний трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), каталітичний (В)- ()-2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил та трет-бутилат натрію в діоксані при 90 "С протягом 16 годин.
Стадія С: Видалення азот-захисної групи 54 можна провести шляхом обробки гідрохлоридом гідроксиламіну в присутності основи, такої як ацетат натрію або метилат натрію, в розчинниках, таких як МеонН, ЕН, НО, діоксан, ТГФ, НОАс, ЕІОАс, СНеосСіг, СНСЇз, ДМФА, або їх суміші.
Кращими умовами є гідрохлорид гідроксиламіну в присутності ацетату натрію в МеонН при 60 "С протягом 1 години.
Стадія Н: Утворення зв'язку С-М може бути здійснене шляхом обробки арилгаліду 7 ариламіном 55 у присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ, ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених температурах, наприклад, використовуючи каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Кращими умовами є каталітичний комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій - хлороформ, каталітичний 9,9-диметил-4,5-бісідифенілфосфіно)ксантен (ксантфос) та карбонат цезію в діоксані в закритій пробірці, нагрітій при 120"С протягом 16 годин, згідно з модификацією процедури мап І еецмеп зі співробітниками (Теїганедгтоп І ей. 1999, 40, 3789- 3790).
Стадія Н": Утворення С-М зв'язку, що дає біариламін 56, альтернативно може бути здійснене безпосередньо з арилброміду 53 шляхом обробки арилброміду 53 ариламіном 11" у присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ,
ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених температурах, наприклад, використовуючи бо каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Кращими умовами є каталітичний трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), каталітичний 2- ди-трет-бутилфосфіно-2",4",6'-триїізопропілбіфеніл та трет-бутилат натрію в діоксані при 1207 протягом 16 годин.
Стадія І: Видалення М-захисної групи ВОС може бути здійснене з неорганічними кислотами, такими як НСІ, Н25О»Х чи НзРоОх, або органічними кислотами, такими як СЕЗСООН, СНСІгСООН,
НОАс чи п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як СНеСі», СНСЇІз, ТГФ, МеОН, ЕЮН або НО, при температурі від 0 до 80 "С.
Кращими умовами є СЕЗСООН у водному ацетонітрилі при 80 "С протягом З годин або 4н.
НСЇ в діоксані та ТГФ при 60 "С протягом 16 годин.
Схема 10
А в
Реакція | утворення
Ве Е гомологізації Ве Е епоксиду Ве Е ах -- жя-фя а вт З вв У а Нуклеофільна реакція розкриття па! - СІ, Вг або кільця суміш обох
Не Е
Ве ЕЕ ад уй Циклізація оф о Е -3 БО но мо Мо Захист 04 он Й 52 я 61 он
Утворення МІ Е а
М-С зв'язку Со ух ой ноз, з Утворення 1 е М-С зв'язку
Видалення захисної групи Н ц на Е о Утворення 1 АК--М Е (8)
Аг я МАС зв'язк в (зна! сухо у Сук о щи 7 4 Б па! - СІ,
В,
Відщеплення захисної групи
Н вим Е
Се 0.4
І-9
Замісники є такими, як описано вище, і Х позначає 0, У позначає зв'язок, А позначає СН, позначає Е, В позначає СН та п позначає 0.
Стадія А: Альфа-галоїдкетони 58 можуть бути одержані шляхом проведення реакції гомологізації ацилхлориду 57 СА 151982-51-3), включаючи послідовну обробку спочатку
(триметилсиліл)діазометаном і потім обробку концентрованою бромистоводневою кислотою або хлористоводневою кислотою. Реакцію проводять, використовуючи суміш ацетонітрилу, ТГФ та гексану як розчинник при температурах між 0 "С та кімнатною температурою.
Кращими умовами є змішування реагентів при 0-5 "С з подальшою взаємодією протягом 30 хвилин при кімнатній температурі для першої стадії, та змішування реагентів при 0-57С з подальшою взаємодією протягом 1 години при кімнатній температурі для другої стадії.
Стадія В: Утворення епоксиду можна провести за допомогою постадійного способу, який включає відновлення альфа-галоїдкетонів 58 шляхом обробки відновником, таким як МаВвНа або
ІІВН:., в розчиннику, такому як МеоОоН, ЕН, ТГФ, діоксан, з подальшою циклізацією майбутнього альфа-галоїдспирту шляхом обробки основою, такою як метилат натрію, етилат натрію, трет-бутилат калію або карбонат цезію, в тому самому розчиннику.
Кращими умовами є Мавн»; в етанолі при температурах від 5 "С до кімнатної температури протягом 1 години з подальшою обробкою метилатом натрію при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Стадія С: Нуклеофільне розкриття кільця може бути здійснене шляхом обробки епоксиду 59 2-аміноетанолом, можливо, у присутності органічної основи, такої як триетиламін, М, М- діізопропілетиламін або М-метилморфолін, в непротонному полярному органічному розчиннику, такому як ефір, ТГФ, діоксан або ТБМЕ.
Кращими умовами є використання надлишку 2-аміноетанолу як основи в ТГФ при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Стадія ОЮ: Вибірковий захист аміногрупи аміноспирту 60 може бути проведений шляхом обробки ди-трет-бутилкарбонатом, можливо, у присутності органічної основи, такої як триетиламін, М, М-діззопропілетиламін або М-метилморфолін, в галогензаміщених розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, ТГФ або ТБМЕ.
Кращими умовами є дихлорметан без використання основи при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Стадія Е: Циклізацію можна провести за допомогою постадійного процесу, який включає утворення сульфонату шляхом обробки діолу 61 одним еквівалентом метансульфонілхлориду в
Зо присутності органічної основи, такої як триєтиламін, М, М-діїзопропілетгиламін або М- метилморфолін, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, ТГФ або ТБМЕ, з подальшою циклізацією шляхом обробки ненуклеофільною основою, такою як трет-бутилат калію або 2-метил-2-бутилат калію, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан,
ТГФ або ТБМЕ.
Кращими умовами для першої стадії є триетиламін в ТГФ, змішаному з реагентами при 0- 5 "С, і потім взаємодія протягом 1 години при кімнатній температурі, потім видалення побічного продукту гідрохлориду триетиламіну шляхом фільтрації. Кращими умовами для другої стадії є 2-метил-2-бутилат калію в ТГФ, змішаному з реагентами при 0-5 "С, і потім взаємодія протягом 20 хвилин при кімнатній температурі.
Стадія Е: Утворення зв'язку С-М може бути здійснене шляхом обробки 62 бензофеноніміном у присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ, ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених температурах, наприклад, використовуючи каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Кращими умовами є каталітичний трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), каталітичний (В)- ()-2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил та трет-бутилат натрію в діоксані при 90 "С протягом 90 хвилин.
Стадія С: Видалення азот-захисної групи 63 можна провести шляхом обробки гідрохлоридом гідроксиламіну в присутності основи, такої як ацетат натрію або метилат натрію, в розчинниках, таких як МеонН, ЕН, НО, діоксан, ТГФ, НОАс, ЕІОАс, СНеосСіг, СНСЇз, ДМФА, або їх суміші.
Кращими умовами є гідрохлорид гідроксиламіну в присутності ацетату натрію в МеонН при 50 "С протягом 16 годин.
Стадія Н: Утворення зв'язку С-М може бути здійснене шляхом обробки арилгаліду 7 ариламіном 64 в присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ, ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених температурах, наприклад, використовуючи каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Кращими умовами є каталітичний комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій - хлороформ, каталітичний 9,9-диметил-4,5-бісідифенілфосфіно)ксантен (ксантфос) та карбонат цезію в діоксані в закритій пробірці, нагрітій при 120 "С протягом З годин, згідно з модификацією 60 процедури мап І ееимеп зі співробітниками (Теїгапеагоп І ей. 1999, 40, 3789-3790).
Стадія Н": Утворення С-М зв'язку, що дає біариламін 56, альтернативно може бути здійснене безпосередньо з арилброміду 53 шляхом обробки арилброміду 53 ариламіном 11" у присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ,
ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених температурах, наприклад, використовуючи каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Кращими умовами є каталітичний трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), каталітичний 2- ди-трет-бутилфосфіно-2",4",6'-триїізопропілбіфеніл та трет-бутилат натрію в діоксані при 100 "С протягом 2 годин.
Стадія І: Видалення М-захисної групи ВОС може бути здійснене з неорганічними кислотами, такими як НСІ, Н25О»Х чи НзРоОх, або органічними кислотами, такими як СЕЗСООН, СНСІгСООН,
НОАс чи п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як СНеСі», СНСЇІз, ТГФ, МеОН, ЕЮН або НО, при температурі від 0 до 80 "С.
Кращими умовами є СЕЗСООН у водному ацетонітрилі при 80 "С протягом 16 годин або 4н.
НСЇ в діоксані та ТГФ при 60 "С протягом 16 годин.
Схема 11
Дпя х- 0,4 зв'язок, А - СН. К - СІ, В: СН по
А в
Реакція Утворення поши тс евпоксиду що
Й паї" ас ве БІ о де Нуклеофільна реакція озкриття кільця
На! - СІ, Вк або суміщ обох
Не СЯ
Е Дощ
Ве Ши Циклізація Ве о рай во она още Док " ця В; он
ІЧ захист 0 он й утворення М С ад
М-С зв'язку Гоа Дак
ІЧ 1 ІЙ о. Н' Е пн МН. 72 утворення 1
Є; М-С зв'язку
Видалення захисної групи Н
Н на СІ а утворення 1 А -М СІ ' (8) вна Є дужок Мсзвязу По ой о 7 73 тА па! - СІ,
В,
Відщеплення захисної групи
Н вм С
Гоще о.
ІЛ1О
Замісники є такими, як описано вище, і Х позначає 0, У позначає зв'язок, А позначає СН, позначає СІ, В позначає СН та п позначає 0.
Стадія А: Альфа-галоїдкетони 67 можуть бути одержані шляхом проведення реакції гомологізації ацилхлориду 66 СА 21900-55-0), включаючи послідовну обробку спочатку (триметилсиліл)діазометаном і потім обробку концентрованою бромистоводневою кислотою або хлористоводневою кислотою. Реакцію проводять, використовуючи суміш ацетонітрилу, ТГФ та гексану як розчинник при температурах між 0 "С та кімнатною температурою.
Кращими умовами є змішування реагентів при 0-5 "С з подальшою взаємодією протягом 30 хвилин при кімнатній температурі для першої стадії, та змішування реагентів при 0-57С з подальшою взаємодією протягом 30 хвилин при кімнатній температурі для другої стадії.
Стадія В: Утворення епоксиду можна провести за допомогою постадійного способу, який включає відновлення альфа-галоїдкетонів 67 шляхом обробки відновником, таким як МаВвНа або
ІІВН:., в розчиннику, такому як МеоН, ЕН, ТГФ, діоксан, з подальшою циклізацією майбутнього альфа-галоїдспирту шляхом обробки основою, такою як метилат натрію, етилат натрію, трет-бутилат калію або карбонат цезію, в тому самому розчиннику.
Кращими умовами є МавВн» в етанолі при температурі від 5 "С до кімнатної температури протягом 90 хвилин з подальшою обробкою метилатом натрію при 50 "С протягом 4 годин.
Стадія С: Нуклеофільне розкриття кільця може бути здійснене обробкою епоксиду 68 2- аміноетанолом, можливо, у присутності органічної основи, такої як триетиламін, М, М- діізопропілетиламін або М-метилморфолін, в непротонному полярному органічному розчиннику, такому як ефір, ТГФ, діоксан або ТБМЕ.
Кращими умовами є використання надлишку 2-аміноетанолу як основи в ТГФ при кімнатній температурі протягом 7 годин.
Стадія ОЮ: Вибірковий захист аміногрупи аміноспирту 69 може бути проведений шляхом обробки ди-трет-бутилкарбонатом, можливо, у присутності органічної основи, такої як триетиламін, М, М-діззопропілетиламін або М-метилморфолін, в галогензаміщених розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, ТГФ або ТБМЕ.
Зо Кращими умовами є дихлорметан без використання основи при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Стадія Е: Циклізацію можна провести за допомогою постадійного процесу, який включає утворення сульфонату шляхом обробки діолу 70 одним еквівалентом метансульфонілхлориду в присутності органічної основи, такої як триєетиламін, М, М-діззопропілетиламін або М- 35 метилморфолін, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, ТГФ або ТБМЕ, з подальшою циклізацією шляхом обробки ненуклеофільною основою, такою як трет-бутилат калію або 2-метил-2-бутилат калію, в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан,
ТГФ або ТБМЕ.
Кращими умовами для першої стадії є триетиламін в ТГФ, змішаному з реагентами при 0- 40 5 "С, і потім взаємодія протягом 1 години при кімнатній температурі, потім видалення побічного продукту гідрохлориду триетиламіну шляхом фільтрації. Кращими умовами для другої стадії є 2-метил-2-бутилат калію в ТГФ, змішаному з реагентами при 0-5 "С, і потім взаємодія протягом хвилин при кімнатній температурі.
Стадія Е: Утворення зв'язку С-М може бути здійснене шляхом обробки 71 бензофеноніміном у присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ, ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених температурах, наприклад, використовуючи каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Кращими умовами є каталітичний трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), каталітичний (В)- ()-2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил та трет-бутилат натрію в діоксані при 90 "С протягом 16 годин.
Стадія С: Видалення азот-захисної групи 72 можна провести шляхом обробки гідрохлоридом гідроксиламіну в присутності основи, такої як ацетат натрію або метилат натрію, в розчинниках, таких як МеонН, ЕН, НО, діоксан, ТГФ, НОАс, ЕІОАс, СНеосСіг, СНСЇз, ДМФА, або їх суміші.
Кращими умовами є гідрохлорид гідроксиламіну в присутності ацетату натрію в МеоОнН при 60 "С протягом 1 години.
Стадія Н: Утворення зв'язку С-М може бути здійснене шляхом обробки арилгаліду 7 ариламіном 73 у присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ, ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених бо температурах, наприклад, використовуючи каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Кращими умовами є каталітичний комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій - хлороформ, каталітичний 9,9-диметил-4,5-бісі(дифенілфосфіно)ксантен (ксантфос) та карбонат цезію в діоксані у закритій пробірці, нагрітій при 120 "С, протягом 16 годин, згідно з модификацією процедури мап І еецмеп зі співробітниками (Теїганедгтоп І ей. 1999, 40, 3789- 3790).
Стадія Н" Утворення С-М зв'язку, що дає біариламін 74, альтернативно може бути здійснене безпосередньо з арилброміду 71 шляхом обробки арилброміду 71 ариламіном 11" в присутності паладієвого або мідного каталізатора, ліганду та основи в розчинниках, таких як діоксан, ДМЕ,
ТГФ, толуол, ДМФА та ДМСО, при підвищених температурах, наприклад, використовуючи каталізовану паладієм реакцію Бухвальда-Хартвіга.
Кращими умовами є каталітичний трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), каталітичний 2- ди-трет-бутилфосфіно-2",4",6'-триїізопропілбіфеніл та трет-бутилат натрію в діоксані при 1007 протягом 2 годин.
Стадія І: Видалення М-захисної групи ВОС може бути здійснене з неорганічними кислотами, такими як НСІ, Н25О»Х чи НзРоОх, або органічними кислотами, такими як СЕЗСООН, СНСІгСООН,
НОАс чи п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як СНеСі», СНСЇІз, ТГФ, МеОН, ЕЮН або НО, при температурі від 0 до 80 "С.
Кращими умовами є СЕЗСООН у водному ацетонітрилі при 80 "С протягом З годин або 4н.
НСЇ в діоксані та ТГФ при 60 "С протягом 16 годин.
Виділення та очистка сполук
Виділення та очищення сполук та проміжних сполук, описаних тут, можна провести, при необхідності, за допомогою будь-якої придатної процедури розділення або очищення, такої як, наприклад, фільтрація, екстракція, кристалізація, колонкова хроматографія, тонкошарова хроматографія, хроматографія в товстому шарі, препаративна рідинна хроматографія при низькому або високому тиску, або комбінації цих процедур. Конкретні ілюстрації придатних процесів розділення та виділення можуть бути проведені відповідно до синтезів та прикладів нижче. Однак, звичайно, також можна використовувати інші еквівалетні процедури розділення або виділення. Рацемічні суміші хіральних сполук формули | можуть бути розділені з використанням хіральної ВЕРХ.
Зо Солі сполук формули І
Сполуки формули І є основними і можуть бути перетворені на відповідні кислотно-адитивні солі. Перетворення проводять шляхом обробки принаймні стехіометричною кількістю придатної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, та органічних кислот, таких як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавелева кислота, яблучна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота тощо.
Звичайно вільну основу розчиняють в інертному органічному розчиннику, такому як діетиловий ефір, етилацетат, хлороформ, етанол або метанол тощо, та додають кислоту в цьому самому розчиннику. Температуру підтримують між 0"С та 50"С. Одержана в результаті сіль осаджується спонтанно або може бути виділена з розчину за допомогою менш полярного розчинника.
Кислотно-адитивні солі основних сполук формули І! можуть бути перетворені на відповідні вільні основи шляхом обробки принаймні стехіометричним еквівалентом придатної основи, такої як гідроксид натрію або калію, карбонат калію, гідрокарбонат натрію, аміак тощо.
Приклад 1 (85)-(4,6-Диметилпіримідин-2-іл)-(4-піролідин-3-ілфеніл)аміну гідрохлорид
А хм ИМ
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К5)-3-(4-амінофеніл)піролідин-1-карбонової кислоти (СА 908334-28-1) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 4,6б-диметилпіримідин (САБ5 4472-44-0) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Світло- коричнева тверда речовина. МС (ІР (іонне розпилювання)): 271,3 (ЦУСІПМАНГ), 269,4
(ЦСМ аНІ).
Приклад 2
КАБ)-1-(5-Бромпіридин-2-іл)-2,2,2-трифторетил|-(А5)-4-піролідин-3-ілфеніл)амін
Вг сах
Н хе М
Мо
Е
М н а) (85)-1-(5-Бромпіридин-2-іл)-2,2,2-трифторетанол
До охолодженого перемішуваного розчину 5-бромпіридин-2-карбальдегіду (3,72 г, САЗ 31181-90-5) та (трифторметил)триметилсилану (3,56 мл) в ТГФ (30 мл) при 0 "С додавали по краплях розчин тетрабутиламонію фториду (1,0 мл, 1 М розчин в ТГФ). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин і потім при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Суміш потім розбавляли ін. водн. НСІ (20 мл) та продовжували перемішувати протягом додаткових 2 годин. Суміш розбавляли водою та екстрагували двічі етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5102; градієнт: гептан/г!(ОАс), що давало (К5)-1-(5- бромпіридин-2-іл)-2,2,2-трифторетанол у вигляді світло-жовтої твердої речовини (3,35 г, 65 Об).
МС (ІР): 258,0 (ВИМ НІ, 256,1 ВИ МНІ).
Б) (85)-1-(5-Бромпіридин-2-іл)-2,2,2-трифторетиловий ефір трифторметансульфонової кислоти
До перемішуваної суспензії гідриду натрію (765 мг, 60 до дисперсія в мінеральному маслі) в безводному діетиловому ефірі (20 мл) в атмосфері аргону при 0 "С додавали по краплях розчин (85)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-2,2,2--рифторетанолу (3,06 г) в діетиловому ефірі (10 мл) і одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Трифторметансульфонілхлорид (1,4 мл) додавали та продовжували перемішувати протягом додаткових 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили, додаючи 10 95 водн. розчин гідрокарбонату натрію, і суміш екстрагували діетиловим ефіром. Фази розділяли та органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином. Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом дистиляції за допомогою Кидеїгойг (температура печі 60 "С, 0,3 мбар), що давало (К5)-1-(5-
Зо бромпіридин-2-іл)-2,2,2-трифторетиловий ефір трифторметансульфонової кислоти (3,6 г, 78 9) у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕЇ): 389 (ВИМ), 387 (ВИМ), 320 (ЦУВвИМ-СЕзг), 318 ((ВИМ-СЕзг), 256 ((В)М-СЕгз-5021), 254 ((ВИ)М-СЕз-502Г), 240 (ФУ ВИІМ-О5О»СЕзГ), 238 (("ВПМ-О502СЕз1). с) трет-Бутиловий ефір (85)-3-14-((85)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-2,2,2- трифторетиламіно|феніл)піролідин-1-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру (К5)-3-(4-амінофеніл)піролідин-1- карбонової кислоти (50 мг, СА 908334-28-1) в безводному ТГФ (0,1 мл) в атмосфері аргону додавали гідрид натрію (14 мг, 6095 дисперсія в мінеральному маслі) та продовжували перемішувати протягом 15 хвилин. Потім додавали 1-(5-бромпіридин-2-іл)-2,2,2- трифторетиловий ефір трифторметансульфонової кислоти (74 мг) та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали послідовно водою та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: гептан/Е(ОАс), що давало трет-бутиловий ефір (К5)-3-14-К(А5)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-2,2,2- трифторетиламіно|феніл)піролідин-1-карбонової кислоти (34 мг, 36 95) у вигляді жовтого масла.
МС (Р): 501,9 (КУВИМ-АНГ), 500,2 (ЦВИОМАНІ), 446,2. ((ВИМаАН-СаНв), 4441. (вп М--Н-
СаНаВг). а) КА5)-1-(5-Бромпіридин-2-іл)-2,2 2-трифторетил|-(А5)-4-піролідин-3-ілфеніл)амін
До перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру (А85)-3-14-КА5)-1-(5-бромпіридин-2-іл)- 2,2,2-трифторетиламіно|феніл)піролідин-1-карбонової кислоти (27 мг) в ТГФ (1 мл) додавали по краплях розчин хлороводню в діоксані (0,20 мл, 4 М розчин) та суміш нагрівали при 60 С протягом 4 годин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом/ТГФ (1:11) та промивали послідовно 2н. водн. розчином гідроксиду натрію та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: гептан/дихлорметан/метанол), що давало ((Н5)-1-(5-бромпіридин-2-іл)- 2,2,2-трифторетил|-(А5)-4-піролідин-З-ілфеніл)амін (12 мг, 56 95) у вигляді жовтого аморфної твердої речовини. МС (ІР): 4021 ((ВИОМаНІ), 400,1 ((ВИМ-НІ.
Приклад З
КАБ)-1--4-Хлорфеніл)-2,2,2-трифторетилІ|-КА5)-4-(2-піролідин-3-ілетил)фенілі|амін
СІ
Н
М
Мо
Е
М
Н а) трет-Бутиловий ефір (К5)-3-((Е)-2-(4-нітрофеніл)вініл|піролідин-1-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину М, М-діїзопропіламіну (3,36 мл) в тетрагідрофурані (20 мл) при - 787С додавали по краплях розчин н-бутиллітію (14,9 мл, 1,6 М в гексані) та реакційну суміш потім нагрівали до 0 "С протягом 15 хвилин. Після повторного охолодження до -78 "С додавали по краплях розчин діетил-(4-нітробензилуфосфонату (5,00 г, СА5 2609-49-6) в тетрагідрофурані (10 мл). Суміш перемішували при -78 "С протягом 60 хвилин і потім додавали по краплях розчин трет-бутилового ефіру (К5)-3-формілпіролідин-1-карбонової кислоти (4,01 г, СА5 59379-02-1) в тетрагідрофурані (10 мл) протягом 30 хвилин. Потім суміш нагрівали до кімнатної температури та продовжували перемішувати при кімнатній температурі протягом 18 годин. Потім суміш розбавляли етилацетатом та підкислювали до рН 6, додаючи водну соляну кислоту (1н.). Суміш промивали послідовно водою та насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»бО4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель, градієнт: гептан/ЕШЮАс) що давало трет-бутиловий ефір (К5)-3-КЕ)-2-(4- нітрофеніл)вініл|Іпіролідин-1-карбонової кислоти (3,39 г, 58 95) у вигляді жовтого масла.
Б) трет-Бутиловий ефір (К5)-3-(2-(4-амінофеніл)етил|піролідин-1-карбонової кислоти
До розчину трет-бутилового ефіру (К5)-3-формілпіролідин-1-карбонової кислоти (3,39 г) в метанолі (250 мл) додавали паладій на вугіллі (10 95, 340 мг). Суміш енергійно перемішували в атмосфері водню протягом 7 годин. Каталізатор відфільтровували та фільтрат випарювали.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: гептан/г(ОАс), що давало трет-бутиловий ефір (85)-3-(2-(4-амінофеніл)етил|піролідин-
Зо 1-карбонової кислоти (2,44 г, 79 95) у вигляді жовтого масла. МС (ИСП): 291,2 (МАНІ). с) трет-Бутиловий ефір (К5)-3-(2-14-К(А5)-1-(4-хлорфеніл)-2,2,2- трифторетиламіно|феніл)етил)піролідин-1-карбонової кислоти
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією зі стадією (с) прикладу 2, використовуючи трет-бутиловий ефір (К5)-3-(2-(4-амінофеніл)етил|піролідин-1-карбонової кислоти замість трет-бутилового ефіру (К5)-3-(4-амінофеніл)піролідин-1-карбонової кислоти та (85)-1-(4-хлорфеніл)-2,2,2-трифторетиловий ефір трифторметансульфонової кислоти (СА5 1202576-95-1) замість (85)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-2,2,2-трифторетилового ефіру трифторметансульфонової кислоти. Жовте масло. МС (ІР): 429,2. (ЦЗ"СІІМ--АН-СаНвіІ"), 427,1 (СІМ АН-СаНе). а) КА5)-1-(4-Хлорфеніл)-2,2,2-трифторетиліІ-(А5)-4-(2-піролідин-3-ілетил)феніл|амін
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією зі стадією (4) прикладу 2, використовуючи трет-бутиловий ефір (К5)-3-(2-14-КА5)-1-(4-хлорфеніл)-2,2,2- трифторетиламіно|феніл)етил)піролідин-1-карбонової кислоти замість трет-бутилового ефіру (85)-3-14-((85)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-2,2,2-трифторетиламіно|феніл)піролідин-1-карбонової кислоти. Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 385,2 (КИ СЦМ-НІ), 383,2. ((СПМ-АНІ.
Приклад 4 (85)-(1-(4-Хлорфеніл)-2,2,2-трифторетилІ|-КА5)-4-(2-піперидин-3-ілетил)феніл|амін
СІ
Н
М
Ми
Е
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 3, використовуючи трет-бутиловий ефір (85)-3-формілпіперидин-1-карбонової кислоти (СА5 118156-93-7) замість трет-бутилового ефіру (85)-3-формілпіролідин-1-карбонової кислоти на стадії (а). Безбарвна аморфна тверда речовина. МС (ІР): 399,1 (Ц37С1УМАНІ), 397,1 ((СІМ--НІ).
Приклад 5 (85)-(5-Хлорпіридин-2-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін
М сх
Ам (6) сі З
М
Н а) трет-Бутиловий ефір (К5)-2-(4-(5-хлорпіридин-2-іламіно)феніл|Іморфолін-4-карбонової кислоти трет-Бутиловий ефір (К5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (60 мг, САЗ 1002726-96-6), 2,5-дихлорпіридин (31,9 мг, САБЗ 16110-09-1) та карбонат цезію (105 мг) об'єднували з діоксаном (2 мл), що давало жовту суспензію. Суміш дегазували, барботуючи аргоном суміш протягом декількох хвилин. Потім додавали ксантфос (7,48 мг) та комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій-хлороформ (6,69 мг). Реакційну суміш потім закривали та перемішували при 100 "С протягом ночі. Неочищену реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі та залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від О 95 до 70 95 ЕОАСсС в гексанах), що давало трет-бутиловий ефір (К5)-2-(4-(5-хлорпіридин-2-іламіно)феніл|морфолін- 4-карбонової кислоти (52 мг, 62 95) у вигляді жовтої аморфної твердої речовини. МС (ІР): 392,0 (ЦД3"СумМАНІ), 390,1 ((35С2УМАНІ), 336,4. ("СМ аН-СаНе), 334,3 (ЦСМ --Н-СаНев). р) (85)-(5-Хлорпіридин-2-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін
До оперемішуваного розчину трет-бутилового ефіру (К5)-2-І4-(5-хлорпіридин-2- іламіно)фенілІморфолін-4-карбонової кислоти (50 мг) в ТГФ (2 мл) додавали по краплях розчин хлороводню в діоксані (0,26 мл, 4 М розчин) та суміш нагрівали при 60 "С протягом ночі. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали в 1 М водн. розчин гідроксиду
Зо натрію. Суміш екстрагували двічі етилацетатом та об'єднані органічні шари сушили над Маг5Оа, фільтрували та концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (Ізоїше? РІазн-МН» від Зерагіі5; градієнт: гептан/(етилацетат/метанол), що давало (85)-(5-хлорпіридин-2-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін (19 мг, 51 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІР): 292,1 ((37С11МаНІ), 290,1 ((325С11МАНІ).
Приклад 6 (85)-(5-Хлорпіримідин-2-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін м. й й
ДО Гоше сі З
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи 2,5-дихлорпіримідин (СА5 22536-67-0) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Жовта тверда речовина. МС (ІР): 293,1 (Ц7С1МаНІ), 291,1 ((325С11МАНІ).
Приклад 7 (85)-(5-Бромпіримідин-2-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін м. й
Но
ДО З
Ві З
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи 2,5-дибромпіримідин (САЗ 32779-37-6) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Жовта тверда речовина. МС (ІР): 337,1 (('ВИМ-НІ), 335,1 ((ВЛ)М--НІ.
Приклад 8 (85)-(4-Хлорфеніл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін н
М в, о сі З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи 1- бром-4-хлорбензол (СА 106-39-86) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 291,1 (Ц37С11МаНІ), 289,1 ((325С11М-АНІ).
Приклад 9 (85)-(4-Хлорбензил)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін
НМ со
М
Н а) трет-Бутиловий ефір (К5)-2-(4-(4-хлорбензиламіно)феніл|морфолін-4-карбонової кислоти
До суміші трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (60 мг, САЗ 1002726-96-6), 4-хлорбензальдегіду (33,3 мг) та АСОН (123 мкл) в ТГФф (2 мл) додавали триацетоксиборгідрид натрію (68,5 мг). Потім реакційну суміш закривали та суміш струшували при 60 "С протягом З годин. Потім неочищену реакційну суміш концентрували у вакуумі та
Зо залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 Фо до 6595 БАС в сгексанах) що давало трет-бутиловий ефір / (К5)-2-І4-(4- хлорбензиламіно)фенілІморфолін-4-карбонової кислоти (68 мг, 7895) у вигляді безбарвного масла. МС (ІР): 405,4 ((3"СДЦДМ--НІ), 403,4 ((35СДЦДМ--НІ). р) (85)-(4-Хлорбензил)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін
До перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру (К5)-2-І4-(4- хлорбензиламіно)фенілІморфолін-4-карбонової кислоти (68 мг) в ТГФ (2 мл) додавали по краплях розчин хлороводню в діоксані (0,34 мл, 4 М розчин) та суміш нагрівали при 60 С протягом ночі. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали в 1 М водн. розчин гідроксиду натрію. Суміш екстрагували двічі етилацетатом та об'єднані органічні шари сушили над Маг250», фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою
Зо колонкової хроматографії (Ізоїше? Ріазп-МН» від Зерагії5; градієнт: гептан/етилацетат/метанол), що давало (Н5)-(4-хлорбензил)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін (36 мг, 70 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІР): 305,1 ((37С11М-еНІ), 303,2. ((С1М-АНІ).
Приклад 10 (5)-5-Бром-М-(4-«(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін
М хх
АМ о)
Ві С З
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,5- дибромпіридин (СА5 624-28-2) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 336,1 ((ВЛ)М--НІ), 3341 (вим НІ).
Приклад 11 (5)-М-(4-"Морфолін-2-ілуфеніл)-5-(трифторметил)піридин-2-амін
М
З
М о, во С у
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-бром- 5Б-(трифторметил)піридин (СА 50488-42-1) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 324,1 (МАНІ).
Приклад 12 (5-Метоксипіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін м. що
М та, (в) о .
СА
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи
Зо трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б-метоксипіримідин (СА 22536-65-8) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Світло-жовта тверда речовина. МС (ІР): 287,1 (М'АНІ).
Приклад 13 ((5)-4-Морфолін-2-ілфенілуфенетиламін нН
М
ШИ о
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 9, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та фенілацетальдегід замість 4-хлорбензальдегіду на стадії (а). Світло-коричнева тверда речовина. МС (ІР): 283,2 (МАНІ).
Приклад 14 (5-Фторпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мо М що
М о)
С
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б-фторпіримідин (СА5 62802-42-0) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 275,3 (МАНІ.
Приклад 15 (5-Етилпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін м. й що
ФО о
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б-етилпіримідин (СА 111196-81-7) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Жовта тверда речовина. МС (ІР): 285,3 (МАНІ).
Приклад 16 2-(5)-4-Морфолін-2-ілфеніламіно)піримідин-5-карбонітрил мо що
М те, 6); 2 Ф
М зо Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2- хлорпіримідин-о-карбонітрил (САБ 1753-50-0) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Жовта тверда речовина. МС (ІР): 282,1 (М'НІ).
Приклад 17 (5-Циклопропілпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
М. й що
М то
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б5Б-циклопропілпіримідин (САБ 166740-44-9)3 замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Жовта тверда речовина. МС (ІР): 297,4 (МАНІ).
Приклад 18 (5-Метилпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін м. й
Ще
АМ то
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б-метилпіримідин (СА5 22536-61-4) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (ад. Жовта тверда речовина. МС (ІР): 271,4 (МАНІ).
Приклад 19 ((5)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін
Мой
ХО
М 1, (в)
ВСЯ Г З
М нН а) трет-Бутиловий ефір (5)-2-І4-(б--трифторметилпіримідин-2-іламіно)феніл|морфолін-4- карбонової кислоти
До скляної пробірки на 10 мл додавали трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-бромфеніл)уморфолін- 4-карбонової кислоти (70 мг, САЗ 1131220-37-5) та 5-трифторметилпіримідин-2-іламін (66,7 мг,
СА5 69034-08-8) в діоксані (2 мл). Реакційну суміш продували аргоном протягом 5 хвилин. Потім додавали 2-ди-трет-бутилфосфіно-2",4",6'-триїізопропілбіфеніл (14,3 МГ), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (7,49 мг) та трет-бутилат натрію (21,6 мг). Пробірку
Зо закривали та нагрівали при 120 "С протягом 16 годин. Потім реакційну суміш фільтрували через фриту і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (силікагель; градієнт: від 095 до 5095 ЕОАс в гексанах), що давало трет- бутиловий ефір (5)-2-(4-(5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)феніл|морфолін-4-карбонової кислоти (94 мг, кількісн.) у вигляді твердої речовини білого відтінку. МС (ІР): 425,2 (МАНІ).
Б) (5)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін
До перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру (5)-2-І(4-(5-трифторметилпіримідин-2- іламіно)фенілІморфолін-4-карбонової кислоти (87 мг) в ТГФ (2 мл) додавали по краплях розчин хлороводню в діоксані (0,77 мл, 4 М розчин) та суміш нагрівали при 60 "С протягом ночі. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали в 1 М водн. розчин гідроксиду натрію. Суміш двічі екстрагували етилацетатом та об'єднані органічні шари сушили над Ма50Оа, фільтрували та концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (Ізхоїше? РІазн-МН» від Зерагіі5; градієнт: гептан/етилацетат/метанол), що давало ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)яамін (41 мг, 62 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІР): 325,3 (М--НІ").
Приклад 20 (4-Метоксибензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін нН
М
Мо
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 9, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 4- метоксибензальдегід замість 4-хлорбензальдегіду на стадії (ад. Жовта тверда речовина. МС (ІР): 299,4 (МАНІ).
Приклад 21 ((5)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(5-пропілпіримідин-2-іл)амін м. й щі
АМ то
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (САБ 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б-пропілпіримідин (СА5 219555-98-3) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Аморфна тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 299,4 (МАНІ).
Приклад 22 (4-Метилбензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
С
М
Мо
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 9, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 4- метилбензальдегід замість 4-хлорбензальдегіду на стадії (а). Світгло-жовта тверда речовина.
МС (ІР): 283,4 (МАНІ).
Приклад 23
А-((5)-4-Морфолін-2-ілфеніламіно)метилібензонітрил
М ше
Н
М
Мо
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 9, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 4- ціанобензальдегід замість 4-хлорбензальдегіду на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 294,2 (М.Н).
Приклад 24 ((5)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(4--рифторметилбензил)амін в ше
М
Мо
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 9, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 4- (трифторметил)бензальдегід замість 4-хлорбензальдегіду на стадії (а). Світло-жовта тверда речовина. МС (ІР): 337,4 (МАНІ).
Приклад 25 ((5)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(4--рифторметоксибензил)амін х і Й С в
Мо
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 9, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 4- (трифторметокси)бензальдегід замість 4-хлорбензальдегіду на стадії (а). Світло-жовта тверда речовина. МС (ІР): 353,3 (МАНІ).
Приклад 26 (6-Хлорбензотіазол-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Коо)
М
М й
Ого
М
ІФ) її
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,6- дихлорбензо|Ч|гіазол (САБ 3622-23-9) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 348,2 (Ц37С1МАНІЮ, 346,0 ((25С1УМ-НІО.
Приклад 27 (5-Бромпіридин-2-ілметил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Ве сь
Н
ХУ М оо.
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 9, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 5- бромпіколінальдегід замість 4-хлорбензальдегіду на стадії (а). Коричневе масло. МС (ІР): 350,1 (дДвоМ-НІ», 348,2 ((ВОМ-НІ).
Приклад 28 (6-Метоксипіридин-2-ілметил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін 07
ОМ
Н хе М оо
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 9, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 6- метоксипіколінальдегід замість 4-хлорбензальдегіду на стадії (а). Безбарвне масло. МС (ІР): 300,2 (М-АНІ).
Приклад 29 (5-Етоксипіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Коо) мо й
Мо
АХ, М о
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи 2- аміно-5-етоксипіримідин (СА5 39268-74-1) замість 5-трифторметилпіримідин-2-іламіну на стадії (а). Жовта тверда речовина. МС (ІР): 301,3 (МАНІ).
Приклад 30 (3,4-Дихлорбензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
СІ
ХА
М
СІ
Мо
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 9, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 3,4- дихлорбензальдегід замість 4-хлорбензальдегіду на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку.
МС (ІР): 341,3 ((У"С1УМ--АНІ), 339,2. (Ц37С195С1М АНІ), 337,3 ((35С1МАНГ).
Приклад 31 (4-Фторбензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Е нН
С в
Со
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 9, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 4- фторбензальдегід замість 4-хлорбензальдегіду на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку.
МС (ІР): 287,2 (МАНІ).
Приклад 32 (5)-М-(6-Хлорпіридин-3-іл)метил)-4-(морфолін-2-іл)анілін
СІ М й
Пе хо М о
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 9, використовуючи
Зо трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 6- хлорнікотинальдегід замість 4-хлорбензальдегіду на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 306,1 (К37СДЦДМАНІ), 3041 (ДЗСТМ АНІ).
Приклад 33 (5)-4-"Морфолін-2-іл)-М-((6-(трифторметил)піридин-3-іл)метил)анілін в Я
М с "сл хо М оо.
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 9, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 6- (трифторметил)нікотинальдегід замість 4-хлорбензальдегіду на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 338,1 (МАНІ).
Приклад 34 (2-(4-Хлорфеніл)етиліІ-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін нН
М
Ку "с, й сі Г З
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 9, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти та (4- хлорфеніл)ацетальдегід замість 4-хлорбензальдегіду на стадії (ад. Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 319,2 ((3"СІУМАНІ), 317,2 ((2СДЦДМ-НІ).
Приклад 35 (4-Хлор-2-фторбензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (о)
ІФ
М
Е Мо
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 9, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 4-хлор- 2-фторбензальдегід замість 4-хлорбензальдегіду на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку.
МС (ІР): 323,3 ФО"СІМ-АНІ, 321,2. ((СІІМ--НІ).
Приклад 36 (4-Етилбензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Зо
С
М о
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 9, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 4- етилбензальдегід замість 4-хлорбензальдегіду на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку.
МС (ІР): 297,4 (МАНІ).
Приклад 37 (5-Фторпіридин-2-ілметил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Е Де
Н хо М о
М н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 9, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 5- фторпіколінальдегід замість 4-хлорбензальдегіду на стадії (ад. Жовте масло. МС (ІР): 288,2 (МНОЮ).
Приклад 38 (5-Хлорпіридин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
М ощше р М т, ГФ) і С
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти на стадії (а). Жовта тверда речовина. МС (ІР): 292,1 (ЦУ"СІ)1М-АНІ), 290,1 ((2СІІМ--НІ).
Приклад 39 (5)-4-Метокси-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін у т
Ех
М то
М нН
Коо)
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 4-метоксипіридин (СА 17228-69-2) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (ад. Жовта аморфна тверда речовина. МС (ІР): 286,2 (МАНІ).
Приклад 40 (5)-6-Хлор-5-фтор-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-3-амін
Е М ше ря т, (в) сі М Г З
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 5-бром- 2-хлор-3-фторпіридин (СА5 831203-13-5) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 310,1 (ЦУ"СТМ--АНІ), 308,1 ((35С1УМ-НІ).
Приклад 41 (5)-М-(4-"Морфолін-2-ілуфеніл)-3-(трифторметил)піридин-2-амін
Е
Е Е
М сх
М то
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
З-(трифторметил)піридин (САЗ 65753-47-1) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Безбарвне масло. МС (ІР): 324,1 (МАНІ).
Приклад 42 (5)-М-(4-"Морфолін-2-ілуфеніл)-4-(трифторметил)піридин-2-амін
Е Р М
Ех
І. су о.
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 4-(трифторметил)піридин (САБ 81565-18-6) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 324,1 (МАНІ).
Приклад 43 (5)-5-Фтор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-3-амін
Коо)
Е М у фі й і, (в)
М ій З
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6)
замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 3-бром-
Б-фторпіридин (САБ5 407-20-5) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина.
МС (ІР): 274,1 (МАНІ).
Приклад 44 ((5)-4-Морфолін-2-ілфеніл)нафталін-2-іламін нН
М
М. о
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2- бромнафталін (СА 580-13-2) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (ад. Оранжева смола. МС (ІР): 305,3 (МАНІ).
Приклад 45 (4-Бромбензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Вг
С
М
Со
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 9, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 4- бромбензальдегід замість 4-хлорбензальдегіду на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 349,2 (('ВОМ--НГ), 3471 ((?вВИОМНГ).
Приклад 46 ((5)-4-Морфолін-2-ілфеніл)хінолін-2-іламін
М ох
Ам т
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи 2- амінохінолін (СА 580-22-3) замість 5-трифторметилпіримідин-2-іламіну на стадії (а). Світло-
Зо жовта тверда речовина. МС (ІР): 306,3 (МАНІ).
Приклад 47 (5)-6-Хлор-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)хінолін-2-амін
М
5 й то
СІ М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,6- дихлорхінолін (СА5 1810-72-6) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина.
МС (ІР): 342,1 (Ф8"СЦМ-АНІ, 340,1 ((5СІ)УМ--НІ).
Приклад 48 (5)-2-Метил-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)хінолін-8-амін
М
Н
М о
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 8-бром- 2-метилхінолін (СА 61047-43-6) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (ад. Жовта аморфна тверда речовина. МС (ІР): 320,2 (М--НІ).
Приклад 49 (5)-М-(4-"Морфолін-2-іл)уфеніл)-2,8-біс(трифторметил)хінолін-4-амін
Е Н под»
Е
ЕЕ щи де
Е Е й З
М
Е Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (САБ 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 4-бром- 2,8-біс(трифторметил)хінолін (СА 35853-45-3) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 442,1 (М'НІ»).
Приклад 50 (5)-6-Хлор-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)хіназолін-4-амін
СІ
Н г
М. лем т
М
Н
Зо
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 4,6- дихлорхіназолін (САБ 7253-22-7) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 343,1 (ЦУ"СТМ-АНІ), 341,1 ((35С1УМАНІ).
Приклад 51
(5)-М-(2-Хлорхінолін-3-іл)уметил)-4-(морфолін-2-іл)анілін о
Мо М
СІ В.о
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 9, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2- хлорхінолін-3-карбальдегід замість 4-хлорбензальдегіду на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (Р): 356,1 (Д"СІМ--НГ), 354,1 ((35СЦ)М--НГ).
Приклад 52 (5)-8-Хлор-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)хінолін-2-амін
СІ
Н
М М хх ссу о
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,8- дихлорхінолін (СА5 4470-83-1) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина.
МС (ІР): 342,1 (Ф8"СЦМ-АНІ, 340,1 ((5СІ)УМ--НІ).
Приклад 53 (5)-5-Бром-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)хінолін-2-амін нН
М М хе
Со, , СА
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 5-бром- 2-хлорхінолін (САБ 99455-13-7) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а)д Жовта тверда речовина. МС (ІР): 386,1 (К'ВИ7М--НІ), 384,1 ((ВИМ-НІ).
Приклад 54 (5)-4-Хлор-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)хінолін-2-амін н
М М хх
Ї С
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,4- дихлорхінолін (СА 703-61-7) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина.
МС (ІР): 342,1 (Ф8"СЦМ-АНІ, 340,1 ((5СІ)УМ--НІ).
Приклад 55 (2-Фторпіридин-3-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
М ваг
Ще т, (в)
М'СТЕ Г З
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи 3- аміно-2-фторпіридин (СА 1597-33-7) замість 5-трифторметилпіримідин-2-іламіну на стадії (а).
Оранжева смола. МС (ІР): 274,3 (МАНІ).
Приклад 56 (5)-5-Бром-3-метил-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін
М
КО
М т, г)
Вг -4 ій З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,5- дибром-3-метилпіридин (СА5 3430-18-0) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 350,1 (('ВИМ-НІ), 348,1 ((ВЛ)М--НІ.
Приклад 57 (5)-5-Бром-3-фтор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін
Е
М
СО ля М т, Гб)
Ві Г З
М нН
Коо)
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,5- дибром-3-фторпіридин (САЗ 156772-60-0) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 354,0 (Ц'В7)М--НІ), 352,0 (ВИ М-НІ).
Приклад 58 (5)-3,5-Дихлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін
СІ
Н уоше
ДМ ло, і С
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,3,5- трихлорпіридин (СА 16063-70-0) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла аморфна тверда речовина. МС (ІР): 328,1 (Ц37СДЦМ--НІ, 326,1 (ЦССМ -НІ), 3241 ((3С1МАНГ).
Приклад 59 (5)-4-Хлор-2-фтор-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)анілін
Е
Н
М су "7, о і С
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 4-хлор- 2-фтор-1-йодбензол (САБ5 6797-79-1) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 309,1 (Ц37С1МаНІ), 307,1 ((325С11МАНІ).
Приклад 60 (4-Хлорфеніл)метил-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
М
ЛА, я сі Г З
М нН а) трет-Бутиловий ефір (5)-2-(4-(4-хлорфеніламіно)феніл|Іморфолін-4-карбонової кислоти
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією зі стадією (а) прикладу 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової
Зо кислоти та 1-бром-4-хлорбензол (САБ5 106-39-86) замість 2,5-дихлорпіридину. Жовте в'язке масло. МС (ІР): 391,3 (Ц3"СДМ--НІ), 389,3 ((35СДЦДМ--НІ).
Б) трет-Бутиловий ефір (5)-2-44-(4-хлорфеніл)метиламіно|Іфенілу-морфолін-4-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру (5)-2-І4-(4- хлорфеніламіно)феніл|морфолін-4-карбонової кислоти (60 мг) в ДМФА (2 мл) додавали гідрид натрію (6,2 мг) та продовжували перемішувати при кімнатній температурі протягом 15 хвилин.
Потім додавали по краплях йодметан (24,3 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. ТШХ через 1-1 годину показала, що реакція закінчилася з певним залишком вихідних речовин. Додавали другу частину гідриду натрію (6,2 мг). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 15 хвилин додавали йодметан (24,3 мг).
Продовжували перемішувати протягом додаткової години. Потім ТШХ показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш виливали в насич. водн. МасСі та екстрагували двічі Е(АСс.
Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»5 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 95 до 50 95
ЕОАс в гептані), що давало трет-бутиловий ефір (5)-2-14-К((4- хлорфеніл)метиламіно|Іфенілуморфолін-4-карбонової кислоти (49 мг, 79 95) у вигляді безбарвної смоли. МС (ІР): 405,4 ((37СІ)1М--НІ), 403,4 ((2СІІУМ-АНІ). с) (А-Хлорфеніл)метил-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
До перемішуваного розчину трифтороцтової кислоти (51,3 мкл) у воді (4 мл) додавали розчин трет-бутилового ефіру (5)-2-44-(4-хлорфеніл)метиламіно|феніл"уморфолін-4-карбонової кислоти (45 мг) в ацетонітрилі (2 мл). Потім реакційну суміш закривали та суміш струшували при 80 С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали в 1 М водн. Маон, і одержану в результаті суміш екстрагували двічі ЕІЮАс. Органічні шари сушили над Ма»25О4 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (Ізоїше? РІазн-МН» від Зерагпів; градієнт: від 0 95 до 100 95 ЕОАсС в гептані, потім 0 95 до 10 95 МеОН в ЕІОАсС), що давало (4-хлорфеніл)метил-((5)- 4-морфолін-2-ілфеніл)амін (9 мг, 27 95) у вигляді безбарвної смоли. МС (ІР): 305,3 ("СІМ --НІ), 303,3 ((2СІ)М-АНІ).
Приклад 61 (5)-3,5-Дибром-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін
Вг
Н уоше
АДМ б, о " С
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,3,5- трибромпіридин (СА 75806-85-8) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла аморфна тверда речовина. МС (ІР): 415,8 (('ВИ)М-НІ), 413,9 (ЦВ?ВИОМ-НІ), 412,0 (("ВИОМ-НГ).
Приклад 62
Зо (5)-5-Бром-4-метил-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін нН
ХО по М 7, (6) " С
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,5- дибром-4-метилпіридин (СА5 3430-26-0) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 350,2 (Ц'В7М--НІ), 348,0 ((ВИМ-НІ).
Приклад 63 (5)-2,5-Дихлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-4-амін
СІ
М ох
М НН Ти, (в)
Ї С
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 4-бром- 2,5-дихлорпіридин (СА 1184917-16-5) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла аморфна тверда речовина. МС (ІР): 328,1 (СІМ -АНІ), 326,1 ((У7С195СДЦумМаНІ), 324,2 ((3СДЦДМНІ.
Приклад 64 (5)-4-Бром-5-метил-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін
В М
Г | ху 22 то
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 4-бром- 2-хлор-5-метилпіридин (СА 867279-13-8) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 350,1 (('В7)М--НІ), 348,2 ("ВИ М-НІ).
Приклад 65 (5)-М-(4-"Морфолін-2-іл/уфеніл)бензої94|/1,3|діоксол-5-амін нН
М
"с, (6) о .
Хо
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 5- йодбензо|4|П1,З|діоксол (СА5 5876-51-7) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Коричнева аморфна тверда речовина. МС (ІР): 299,1 (Ф(М--НІ).
Приклад 66 (5)-5-Бром-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)хінолін-8-амін
Зо 5
Н
М М
"с, (6)
Ві Г З
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6)
замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 5,8- дибромхінолін (СА 81278-86-6) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (ахд. Жовта аморфна тверда речовина. МС (ІР): 386,1 (('ВИІМ-НІ), 3841 ((ВИМ-НІЮ.
Приклад 67 (1)-6-Хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-3-амін
М
У Мо - 6) сі М З
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 5-бром- 2-хлорпіридин (САБ 53939-30-3) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (ад. Жовта аморфна тверда речовина. МС (ІР): 292,1 ((3"С1УМАНІ), 290,1 (Д2СГУМ--НІ).
Приклад 68 (А)-5-ЄЕтил-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін мок
М
1. | со
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б-етилпіримідин (САБ5 111196-81-7) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 285,2 (МАНІ).
Приклад 69 (А)-5-Хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін
М
СХ Мо
М (в) сі З
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи
Зо трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,5- дихлорпіридин (СА 16110-09-1) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (ад. Жовта аморфна тверда речовина. МС (ІР): 292,1 ((3"С1УМАНІ), 290,1 (Д2СГУМ--НІ).
Приклад 70
КАБ)-1--4-Хлорфеніл)етилі|-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
СІ нН
М о
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи (85)-1--4-хлорфеніл)етиламін (САЗ 6299-02-1) замість 5-трифторметилпіримідин-2-іламіну на стадії (а). Безбарвна смола. МС (ІР): 319,2 (Ц3"СП1МаАНІ, 317,2 ((2СП1МаАНІ.
Приклад 71 (5)-6-Хлор-5-етокси-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-3-амін
СО й т, (6) сі М Г З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 5-бром- 2-хлор-3-етоксипіридин (СА 1241752-29-3) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Жовта тверда речовина. МС (ІР): 336,1 ((37"СДЦМ--НІ), 334,1 ((35СДЦ)М--НІ).
Приклад 72 (5-Етил-4-метилпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мой т щу о
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи 2- аміно-5-етил-4-метилпіримідин (СА5 861031-36-9) замість 5-трифторметилпіримідин-2-іламіну на стадії (а). Світло-жовта смола. МС (ІР): 299,4 (МАНІ).
Приклад 73 (5-Ізопропіл-4-метилпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мой т и о
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи 4-
Зо метил-5-(1-метилетил)піримідин (СА 1071763-86-4) замість 5-трифторметилпіримідин-2- іламіну на стадії (а). Світло-жовта смола. МС (ІР): 313,3 (МАНІ).
Приклад 74 ((5)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(5,6,7,8-тетрагідрохіназолін-2-іл)амін мо ше
У оо
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи 2- аміно-5,6,7,8-тетрагідрохіназолін (СА 2305-85-3) замість 5-трифторметилпіримідин-2-іламіну на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 311,4 (МАНІ).
Приклад 75 ((5)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(5-нітропіримідин-2-іл)амін мой аз
М й
І! (С З ів)
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б-нітропіримідин (САБ 10320-42-0) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (ад. Жовта тверда речовина. МС (ІР): 302,3 (МАНІ).
Приклад 76 (85)-5-Бром-М-(2-метил-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін
Н
ЇХ
Ві 22 В
М
Н а) 2-Бром-1-(З-метил-4-нітрофеніл)етанон та 2-Хлор-1-(З-метил-4-нітрофеніл)етанон
До перемішуваного розчину З3-метил-4-нітробензоїлхлориду (5,85 г, СА5З 35675-46-8) в ацетонітрилі (70 мл) та ТГФ (70 мл) при 0-5 "С додавали по краплях (триметилсиліл)діазометан (16,5 мл, 2 М розчин в гексані). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. ТШХ аналіз показав, що реакція закінчилася. Потім додавали по краплях бромистоводневу кислоту (9,29 г) при 0-57С та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім реакційну суміш виливали в ЕЇАс та екстрагували послідовно водн. розчином МагСОз, водою та насиченим сольовим розчином. Органічний шар потім сушили над Маг250» та концентрували у вакуумі, що давало приблизно 1:1 суміш 2-бром-1-
Зо (З-метил-4-нітрофеніл)етанону та 2-хлор-1-(З-метил-4-нітрофеніл)етанону (6,23 г) у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
МС (ЕЇ): 163,9 (М:-СНеСІ|" та (Ма-СН»ВИТ). р) (А5)-2-(3-Метил-4-нітрофеніл)оксиран
До перемішуваної суспензії суміші 2-бром-1-(3-метил-4-нітрофеніл)етанону та 2-хлор-1-(3- метил-4-нітрофеніл)етанону (6,23 г) в етанолі (100 мл) при 5 "С додавали частинами протягом 5 хвилин МавВнНа (913 мг). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, що давало темно-жовтий розчин. ТШХ аналіз показав, що реакція закінчилася. Потім додавали метилат натрію (652 мг) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. ТШХ аналіз показав невелику кількість вихідної речовини, що залишилася, і тому реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 1 години. Потім реакційну суміш виливали в Е(ОАс та екстрагували насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг25О4 та концентрували у вакуумі, що давало (К5)-2-(3-метил-4-
нітрофеніл)оксиран (4,63 г, 94 95 для 2 стадій) у вигляді жовтого масла. МС (ЕЇ): 179 (МУ), 164 (М-СНз|), 162 (М-ОНІ), 132 (М-ОН-МОГ), 103, 77. с) (Н5)-2-(2-Гідроксіетиламіно)-1-(З-метил-4-нітрофеніл)етанол
До перемішуваного розчину (К5)-2-(3З-метил-4-нітрофеніл)оксирану (4,63 г) в ТГФ (15 мл) додавали 2-аміноетанол (15,5 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш виливали в ЕІАСсС/ТГФ (1:1) та екстрагували насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг250О5 та концентрували у вакуумі, що давало (К5)-2- (2-гідроксіетиламіно)-1-(З-метил-4-нітрофеніл)етанол (6,84 г, кількісн.) у вигляді коричневого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткової очистки. МС (ІР): 241,1 (М--НІ). а) трет-Бутил-(Н5)-2-гідрокси-2-(3-метил-4-нітрофеніл)етил-(2-гідроксіетил)укарбамат
До перемішуваного розчину (К5)-2-(2-гідроксіетиламіно)-1-(3-метил-4-нітрофеніл)етанолу (6,84 г) в ТГФ (50 мл) додавали ВосгО (6,52 г) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: гептан/СНоСіг/Меон), що давало трет-бутил (К5)-2-гідрокси-2-(3З-метил-4-нітрофеніл)етил-(2-гідроксіетил)карбамат (6,55 г, 74 95 для 2 стадій) у вигляді жовтого масла. МС (ІР): 385,2 (М-АНСООТ). е) трет-Бутил-(Н5)-2-(3-метил-4-нітрофеніл)уморфолін-4-карбоксилат
До перемішуваного розчину трет-бутил-(Н5)-2-гідрокси-2-(3З-метил-4-нітрофеніл)етил-(2- гідроксіетил)карбамату (6,55 г) та триетиламіну (3,22 мл) в ТГФ (50 мл) при 0-5 "С додавали по краплях метансульфонілхлорид (1,65 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, що давало жовту суспензію. ТШХ аналіз показав невелику кількість вихідної речовини, що залишилася, і тому додавали додаткові аліквоти триетиламіну (0,5 мл) та метансульфонілхлориду (0,2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 20 хвилин та потім фільтрували, щоб видалити триетиламіну гідрохлорид, промиваючи фільтр ТГФ (20 мл). Фільтрат охолоджували до 0-5 "С та додавали 2- метил-2-бутилат калію (17,0 мл, 1,7 М розчин в толуолі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім виливали в Е(ОАс та екстрагували послідовно водою та насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг5054 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 095 до 7095 ЕОАс в гексанах), що давало трет-бутил-(Н5)-2-(3-метил-4- нітрофеніл/уморфолін-4-карбоксилат (2,21 г, 36 95) у вигляді жовтого масла. МС (ІР): 223,1 (ІМ-АН-СьНеОг|). т) трет-Бутил-(Н5)-2-(4-аміно-3-метилфенілуморфолін-4-карбоксилат
До перемішуваного розчину трет-бутил-(Н5)-2-(3-метил-4-нітрофеніл)уморфолін-4- карбоксилату (2,21 г) в метанолі (100 мл) додавали форміат амонію (6,48 г). Реакційну суміш дегазували, барботуючи аргоном суміш протягом декількох хвилин. Потім додавали 10 95 паладію на активованому вугіллі (219 мг) та реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 1 години. Потім реакційну суміш фільтрували через целіт та концентрували у вакуумі. Залишок переносили в ЕЮАс та екстрагували послідовно водою та насиченим сольовим розчином.
Органічний шар сушили над Маг250» та концентрували у вакуумі, що давало трет-бутил-(Н5)-2- (4-аміно-3-метилфеніл)уморфолін-4-карбоксилат (1,99 г, 99 95) у вигляді безбарвного масла. МС (ЕЮ): 292 (МУ), 235 (М-СаНе|), 219 (М-СаНеОГ), 191, 136, 57 (СаНе|). 9) трет-Бутил-(Н5)-2-(4-(5-бромпіридин-2-іламіно)-3-метилфеніл)морфолін-4-карбоксилат трет-Бутил-(Н5)-2-(4-аміно-3-метилфеніл)уморфолін-4-карбоксилат (60 МГ), 2,5- дибромпіридин (48,6 мг, СА5 624-28-2) та карбонат цезію (100 мг) об'єднували з діоксаном (2 мл), що давало жовту суспензію. Суміш дегазували, барботуючи аргоном протягом декількох хвилин. Потім додавали ксантфос (7,12 мг) та комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій - хлороформ (6,37 мг). Потім реакційну суміш закривали та перемішували при 80 "С протягом 1 години. Неочищену реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували.
Фільтрат концентрували у вакуумі та залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 95 до 80 95 ЕОАсС в гексанах), що давало трет-бутил- (85)-2-(4-(5-бромпіридин-2-іламіно)-3-метилфеніл)уморфолін-4-карбоксилат (40 мг, 4495) у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини. МС (Р): 450,2 (ЦУВО)М-АНІГ), 448,1 (двома НЕГ), 394,3 (Ц18ДМН-СаНа!"), 3921 ((ВПМ-АН-СаНВГ).
Р) (85)-5-Бром-М-(2-метил-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін
До перемішуваного розчину трифтороцтової кислоти (67,0 мкл) у воді (б мл) додавали розчин трет-бутил-(Н5)-2-(4-(5-бромпіридин-2-іламіно)-3-метилфеніл/уморфолін-4-карбоксилату (39 мг) в ацетонітрилі (2 мл). Потім реакційну суміш закривали та суміш струшували при 80 С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали в 60 ЕТАсС/ТГФ (1:11) і промивали 1 М водн. МаонН. Органічний шар сушили над Ма»бО4 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (Ізоїше? РіазН-МН» від 5ерапів; градієнт: гептан/Е(Ас/Меон), що давало (К5)-5- бром-М-(2-метил-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін (17 мг, 56 95) у вигляді світло-жовтої аморфної твердої речовини. МС (ІР): 350,1 (ЦД'ВИО)М-НГ), 348,2 (("ВИОМ-НІ).
Приклад 77 (5)-5-Хлор-3-фтор-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін
Е
Н сх не
ЯМ 1, (в) і С
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,5- дихлор-3-фторпіридин (СА 103999-77-5) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Жовта аморфна тверда речовина. МС (ІР): 310,2 ((37С1МаНІ, 308,2 ((2СП1МаАНІ.
Приклад 78 (5-Метансульфонілпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мо М хх «ЖЖ, о
Зх Г З оДе)
М нН а) трет-Бутиловий ефір (5)-2-І4-(5х-метилсульфанілпіримідин-2-іламіно)феніл|морфолін-4- карбонової кислоти
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією зі стадією (а) прикладу 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-5-метилсульфанілпіримідин (СА5 115581-36-7) замість 2,5-дихлорпіридину.
Жовта тверда речовина. МС (ІР): 403,3 (МАНІ), 347,1 (М--Н-СаНвіІ»).
Б) трет-Бутиловий ефір (5)-2-(4--(х-метансульфонілпіримідин-2-іламіно)феніл|Іморфолін-4- карбонової кислоти
До перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру (5)-2-І(4-(5-метилсульфанілпіримідин-2-
Зо іламіно)феніл|Іморфолін-4-карбонової кислоти (72 мг) в дихлорметані (5 мл) додавали 3- хлорпероксибензойну кислоту (77,2 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім реакційну суміш виливали в насичений водн. розчин
Маг5Оз та екстрагували двічі дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг50»5 та концентрували у вакуумі, що давало трет-бутиловий ефір (5)-2-І(4-(5-метансульфонілпіримідин- 2-іламіно)феніл|Іморфолін-4-карбонової кислоти (84 мг, кількісн.) у вигляді світло-коричневої піни, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. МС (ІР): 435,2 (МАНІ), 379,2 (МаАН-СаНав). с) (д-Метансульфонілпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією зі стадією (с) прикладу 60, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-І4-(5-метансульфонілпіримідин-2- іламіно)феніл|Іморфолін-4-карбонової кислоти замість трет-бутилового ефіру (5)-2-4-((4- хлорфеніл)метиламіно|Їфенілуморфолін-4-карбонової кислоти. Тверда речовина білого відтінку.
МС (ІР): 335,3 (МАНІ).
Приклад 79 (85)-(4-Хлорфеніл)-(2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Н
М
СУ и
СІ З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 76, використовуючи 1- бром-4-хлорбензол (САЗ 106-39-8) замість 2,5-дибромпіридину на стадії (9). Світло-жовта смола. МС (ІР): 305,3 ((37СІ)М--НІ), 303,3 ((2СІІМ-АНІ).
Приклад 80 (85)-(5-Хлорпіридин-2-іл)-(2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Н
М М з
ЛА и сі З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 76, використовуючи 2- бром-5-хлорпіридин (САЗ 40473-01-6) замість 2,5-дибромпіридину на стадії (4). Світло-жовта смола. МС (ІР): 306,2 (К3"С1М--НІ), 304,2 (СМ НІ.
Приклад 81 (85)-(5-Хлорпіримідин-2-іл)-(2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мо мо р (6) сі З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 76, використовуючи 2,5-дихлорпіримідин (СА 22536-67-0) замість 2,5-дибромпіридину на стадії (9). Безбарвна смола. МС (ІР): 307,2 ("СІМ --НІ), 305,2 (СУМНІ).
Приклад 82 (5)-5-Хлор-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)-4-«(трифторметил)піридин-2-амін
Е
Е | Ех с р М 1, ІФ) сі Г З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,5-
Зо дихлор-4-«трифторметил)піридин (СА 89719-92-6) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а).
Світло-жовта тверда речовина. МС (ІР): 360,1 ((37СП1МАНІ), 358,1 (СУМНІ).
Приклад 83 (5)-5-Хлор-4-метил-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін
М о -2М ло) і С
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,5- дихлор-4-метилпіридин (СА5 886365-00-0) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 306,1 (Ц37С1М-аНІ), 3041 ((2С11МАНІ).
Приклад 84 (85)-5-Хлор-4-метил-М-(2-метил-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін
М
ХХ
М ІФ) сі З
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 76, використовуючи 2,5-дихлор-4-метилпіридин (САБ 886365-00-0) замість 2,5-дибромпіридину на стадії (9).
Безбарвна аморфна тверда речовина. МС (ІР): 320,1 ((3"СДЦМ--НІ), 318,1 ((35СДЦ)М--НІ).
Приклад 85 (85)-5-Бром-4-метил-М-(2-метил-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін
М
ХХ
--М (в)
Вг З
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 76, використовуючи 2,5-дибром-4-метилпіридин (САЗ 3430-26-0) замість 2,5-дибромпіридину на стадії (94). Світло- жовта аморфна тверда речовина. МС (ІР): 364,1 ((ВИМ-еНІ), 362,1 ("ВИ М--НІ).
Приклад 86 (5-Циклопропілпіримідин-2-іл)-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мо й
М що Со
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи
Зо трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б5Б-циклопропілпіримідин (СА 166740-44-9) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 297,4 (МАНІ).
Приклад 87 (85)-5-Циклопропіл-М-(2-метил-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін мо в щ- | В
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 76, використовуючи 2- хлор-5-циклопропілпіримідин (САБ 166740-44-9) замість 2,5-дибромпіридину на стадії (9).
Безбарвне масло. МС (ІР): 311,2 (МАНІ).
Приклад 88 (85)-5-Етил-М-(2-метил-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін ма М й їх В
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 76, використовуючи 2- хлор-5-етилпіримідин (СА5 111196-81-7) замість 2,5-дибромпіридину на стадії (9). Жовте масло.
МС (ІР): 299,2 (МАНІ).
Приклад 89 (85)-5-Бром-М-(2-метил-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін мо й
М
Вг З
М нН
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 76, використовуючи 2,5-дибромпіримідин (САЗ 32779-37-6) замість 2,5-дибромпіридину на стадії (9). Аморфна тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 351,1 (ВИМ --НІ"), 349,2 ((ВПМАНИ.
Приклад 90 (85)-5-Хлор-М-(5-(морфолін-2-іл)піридин-2-іл)піридин-2-амін
М. м
М ІФ) сі - - )
М
Н а) 2-Бром-1-(б-хлорпіридин-3-іл)етанон та 2-Хлор-1-(6б-хлорпіридин-3-іл)уетанон
До перемішуваного розчину б-хлорнікотиноїлхлориду (5,83 г, СА5 58757-38-3) в ацетонітрилі
Зо (70 мл) та ТГФ (70 мл) при 0-5 "С додавали по краплях (триметилсиліл)діазометан (15,9 мл, 2 М розчин в діетиловому ефірі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Аналіз ТШХ показав, що реакція закінчилася. Потім додавали по краплях бромистоводневу кислоту (5,98 мл) при 0-5 "С та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім реакційну суміш виливали в ЕЇАс та екстрагували послідовно водн. розчином МагСОз, водою та насиченим сольовим розчином. Потім органічний шар сушили над Ма50О» та концентрували у вакуумі, що давало приблизно 1:1 суміш 2-бром-1- (б-хлорпіридин-3-іл)етанону та 2-хлор-1-(6б-хлорпіридин-3-іл)етанону (5,6 г) у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. МС (ЕЇ): 142 (ЦД СумМ:-СнНесСіг та УСІМ 2-СНегВІТ), 140 ((СД)М1-СНеСІГ та СІ) М2-СНеВІТ), 114. (ЦДЗ"СІуУМІ- СНгСІ-СОК та КУ СЦМ2-СНеВІ-СОГ), 112 (ЦС1М:-СНегСІ-СОГ та ДСЦМ2-СНегВІ-СОГ). р) (85)-2-Хлор-5-(оксиран-2-іл)піридин
До перемішуваного розчину суміші 2-бром-1-(б-хлорпіридин-З-іл)уетанону та 2-хлор-1-(6- хлорпіридин-3-іл)етанону (5,6 г) в етанолі (100 мл) при 5 "С додавали частинами протягом 5 хвилин МавВнНа (904 мг). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, що давало світло-жовтий розчин. Аналіз ТШХ показав, що реакція закінчилася. Потім додавали метилат натрію (645 мг) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Аналіз ТШХ показав невелику кількість вихідної речовини, що залишилася, і тому реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 1 години. Потім реакційну суміш виливали в ЕТОАс та промивали насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Маг25О.4 та концентрували у вакуумі, що давало (К5)-2-хлор-5-(оксиран-2- іл)упіридин (4,04 г) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткової очистки. МС (ІР): 158,0 ((37С1УМ--НІ"), 156,0 (СУМНІ). с) (85)-1-(6-Хлорпіридин-3-іл)-2-(2-гідроксіетиламіно)етанол
До перемішуваного розчину (К5)-2-хлор-5-(оксиран-2-іл)упіридину (4,0 г) в ТГФ (15 мл) додавали 2-аміноетанол (15,4 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш виливали в ЕЮАсС/ТГФ (1:11) та суміш промивали насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг25О4 та концентрували у вакуумі, що давало (К5)-1-(6б-хлорпіридин-3-іл)-2-(2-гідроксіетиламіно)етанол (5,05 г) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. МС (ІР): 252193 (КУ"СДЦДМАНІ), 217,2. (Ц3»СТМАНІУ), 201,3 ((37СПМаН-НгО), 1991 (Д3С1М-Н-НгО У). а) трет-Бутил-(Н5)-2-(б-хлорпіридин-3-іл)-2-гідроксіетил-(2-гідроксіетил)укарбамат
До перемішуваного розчину (Н5)-1-(б-хлорпіридин-3-іл)-2-(2-гідроксіетиламіно)етанолу (5,05 г) в ТГФ (50 мл) додавали ВосгО (5,34 г) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш виливали в воду та екстрагували дихлорметаном.
Ко) Органічний шар промивали послідовно 1 М водн. НСІЇ, насич. водн. розчином МансСоОз та насиченим сольовим розчином, потім сушили над Маг5О»4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт:
МеонН/дихлорметан/гептан), що давало трет-бутил-(Н5)-2-(б-хлорпіридин-3-іл)-2-гідроксіетил-(2- гідроксіетил)укарбамат (4,68 г, 4595 для 4 стадій) у вигляді жовтого масла. МС (ІР): 319,1 (ДУ"СТМАНІЮ, 317,1 (Д35СПМАНІ), 263,1 (Ц3"С1УМ-АН-СаНав|), 261,1 (СМ -Н-СаНав). е) трет-Бутил-(Н5)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуморфолін-4-карбоксилат
До оперемішуваного розчину трет-бутил-(Н5)-2-(б-хлорпіридин-3-іл)-2-гідроксіетил-(2- гідроксіетил)карбамату (4,68 г) та триетиламіну (3,5 мл) в ТГф (50 мл) при 0-5 "С додавали по краплях метансульфонілхлорид (1,84 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин, що давало жовту суспензію. Потім реакційну суміш фільтрували, щоб видалити триетиламіну гідрохлорид, промиваючи фільтр ТГФ (10 мл).
Фільтрат охолоджували до 0-5 "С та додавали 2-метил-2-бутилат калію (15,6 мл, 1,7 М розчин в толуолі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і потім виливали в ЕІОАс та промивали послідовно водою і насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Маг25О4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 9о до 70 95 ЕІОАсС в гексанах), що давало трет-бутил-(Н5)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуморфолін-4-карбоксилат (1,16 г, 26 95) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ІР): 301,2 (ЦУ7СІМаАНІ), 2991 (СДМ аАНІ), 245,2. (ЦСМ Н-
СаНвр), 243,2. (ЦСПМ--Н-СаНа|). т) трет-Бутил-(Н5)-2-(6-(дифенілметиленаміно)піридин-3-ілуморфолін-4-карбоксилат
До перемішуваного розчину трет-бутил-(Н5)-2-(б-хлорпіридин-3-ілуморфолін-4-карбоксилату (1,16 г) та бензофеноніміну (977 мкл) в толуолі (35 мл) додавали трет-бутилат натрію (597 мг).
Реакційну суміш продували аргоном протягом 10 хвилин. Додавали /(К)-(-)-2,2- бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (242 мг) та трис(дибензиліденацетон)дипаладій(О0) (107 му) і реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом ночі. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали в воду та екстрагували двічі ЕЮАс. Органічні шари сушили над Маг25О4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 95 до 30 95 ЕОАсС в гексанах), що давало трет-бутил- (85)-2-(6-(дифенілметиленаміно)піридин-3-ілуморфолін-4-карбоксилат (374 мг, 22 95) у вигляді 60 жовтого масла. МС (ІР): 444 2 (|(М.-НІ).
9) трет-Бутил-(Н5)-2-(6-амінопіридин-3-іл)уморфолін-4-карбоксилат
До перемішуваного розчину трет-бутил-(Н5)-2-(6-(дифенілметиленаміно)піридин-3- іл)уморфолін-4-карбоксилату (370 мг) в метанолі (20 мл) додавали форміат амонію (789 мгГг).
Реакційну суміш дегазували, барботуючи суміш аргоном протягом декількох хвилин. Потім додавали 10 95 паладію на активованому вугіллі (44 мг) та реакційну суміш перемішували при 6бО"С протягом 1 години. Потім реакційну суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок переносили в ЕОАс і суміш промивали послідовно водою та насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма»25О4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: гептан/дихлорметан/МмеоОнН), що давало трет-бутил-(Н5)-2-(6б-амінопіридин-З3-ілуморфолін-4- карбоксилат (171 мг, 73 95) у вигляді світло-жовтого масла. МС (ІР): 280,2 (МАНІ).
Р) трет-Бутил-2-(6-(5-хлорпіридин-2-іламіно)піридин-3-ілуморфолін-4-карбоксилат трет-Бутил-(Н5)-2-(6-амінопіридин-3-ілуморфолін-4-карбоксилат (55 мг), 2,5-дихлорпіридин (29 мг, САЗ 16110-09-1) та карбонат цезію (96 мг) об'єднували з діоксаном (2 мл), що давало жовту суспензію. Суміш дегазували, барботуючи аргоном протягом декількох хвилин. Потім додавали ксантфос (6,84 мг) та комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій -хлороформ (6,11 мг). Потім реакційну суміш закривали та перемішували при 100 "С протягом ночі. Неочищену реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі та залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 095 до 8095 ЕТОАс в гексанах), що давало трет-бутил-2-(6-(5- хлорпіридин-2-іламіно)піридин-3-ілуморфолін-4-карбоксилат (22 мг, 2995) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ІР): 393,2 ((37С1УМАНІ), 391,2. (ЦСМ --НІ). ї) (85)-5-Хлор-М-(5-(морфолін-2-іл)піридин-2-іл)/піридин-2-амін
До перемішуваного розчину трет-бутил-2-(6-(5-хлорпіридин-2-іламіно)піридин-3- іл)уморфолін-4-карбоксилату (22 мг) в ацетонітрилі (1,5 мл) та воді (4,5 мл) додавали трифтороцтову кислоту (43 мкл). Потім реакційну суміш закривали та суміш струшували при 80 С протягом З годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали в ЕЮАсС/ТГФ (1:1), і промивали 1 М водн. Маон. Органічний шар сушили над Маг25О4 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (Ізоїше? Ріазп-МН» від Зерагіїв; градієнт: гептан/Е(Ас/Меон), що давало (25)-5- хлор-М-(5-(морфолін-2-іл)піридин-2-іл)іупіридин-2-амін (15 мг, 9295) у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини. МС (ІР): 293,1 ((У"С1ЦМ-АНІ), 2911 (Д35С1М-АНІ).
Приклад 91 (85)-5-Бром-М-(5-(морфолін-2-іл)піридин-2-іл)/піридин-2-амін
Н
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 90, використовуючи 2,5-дибромпіридин (САЗ 624-28-2) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (п). Світло-жовта тверда речовина. МС (ІР): 337,1 (('ВИМ-НІ), 335,1 ((ВЛ)М--НІ.
Приклад 92 (85)-5-Циклопропіл-М-(5-(морфолін-2-іл)піридин-2-іл)піримідин-2-амін
М М М хх хх
Уа.
ДМ - З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 90, використовуючи 2- хлор-5-циклопропілпіримідин (СА 166740-44-9) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (п). Біла речовина. МС (ІР): 298,2 (МАНІ).
Приклад 93
(2)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(5-пропілпіримідин-2-іл)амін ми ик
ЗХ
АЖЖ ро
М В
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (САЗ 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б-пропілпіримідин (СА5 219555-98-3) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 299,4 (МАНІ).
Приклад 94 (5-Бромпіримідин-2-іл)-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мо з р ро
А-М Гб)
Вг З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,5- дибромпіримідин (САЗ 32779-37-6) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 337,3 (Ц"В71М--НІ), 335,3 ((ВИМ-НІ).
Приклад 95 (2)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін мой
ЗХ
М
М ІФ)
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-бромфенілуморфолін-4-карбонової кислоти замість трет- бутилового ефіру (5)-2-(4-бромфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 325,3 (МАНІ).
Приклад 96
Зо (85)-5-Хлор-М-(2-фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін
Е мМ хх
ХХ о си у
М
Н а) 2-Бром-1-(4-бром-3-фторфеніл)етанон та 2-Хлор-1-(4-бром-3-фторфеніл)етанон
До перемішуваного розчину 4-бром-3-фторбензоїлхлориду (54 г, САБ 695188-21-7) в ацетонітрилі (60 мл) та ТГФ (60 мл) при 0-5 "С додавали по краплях (триметилсиліл)діазометан (13,6 мл, 2 М розчин в діетиловому ефірі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Аналіз ТШХ показав, що реакція закінчилася. Потім додавали по краплях бромистоводневу кислоту (5,15 мл) при 0-5 "С та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім реакційну суміш виливали в ЕЮАс та екстрагували послідовно водн. розчином Ма2бОз, водою та насиченим сольовим розчином.
Потім органічний шар сушили над Маг50» та концентрували у вакуумі, що давало приблизно 1:1 суміш 2-бром-1-(4-бром-3-фторфеніл)етанону та 2-хлор-1-(4-бром-3-фторфеніл)етанону (6,16 г) у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. МС (ЕЇ): 203,2 ((ВИ)1М:-СНеСІГ та ЦУвИ)М2-СНегВв), 201,2 (Ц(вИО)М:-СНеСІ та ЦВИО)М2-СНеВІТ). р) (85)-2-(4-Бром-3-фторфеніл)оксиран
До перемішуваного розчину суміші 2-бром-1-(4-бром-3-фторфеніл)етанону та 2-хлор-1-(4- бром-3-фторфеніл)етанону (6,16 г) в етанолі (100 мл) при 5 "С додавали частинами протягом 5 хвилин МавнНна (788 мг). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, що давало світло-жовтий розчин. Аналіз ТШХ показав, що реакція закінчилася. Потім додавали метилат натрію (562 мг) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Аналіз ТШХ показав невелику кількість вихідної речовини, що залишилася, і тому реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 1 години. Потім реакційну суміш виливали в воду та екстрагували двічі ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, потім сушили над Ма»25О4 та концентрували у вакуумі, що давало (К5)-2-(4-бром-3-фторфеніл)оксиран (4,69 г) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткової очистки. с) (85)-1-(4-Бром-3-фторфеніл)-2-(2-гідроксіетиламіно)етанол
До перемішуваного розчину (К5)-2-(4-бром-3-фторфеніл)оксирану (4,69 г) в ТГФ (11 мл) додавали 2-аміноетанол (13,2 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш виливали в сольовий розчин та екстрагували двічі ЕОАс. Об'єднані органічні шари сушили над Маг2505 та концентрували у вакуумі, що давало (К5)-1-(4-бром-3- фторфеніл)-2-(2-гідроксіетиламіно)етанол (5,37 г) у вигляді жовтого в'язкого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткової очистки. МС (ІР): 280,2 (('ВИМ-НГ), 278,1 (ДВОМ аНІ).
Зо а) трет-Бутиловий ефір (К5)-(2-(4-бром-3-фторфеніл)-2-гідроксіетил|-(2- гідроксіетил/укарбамінової кислоти
До перемішуваного розчину (Н5)-1-(4-бром-3-фторфеніл)-2-(2-гідроксіетиламіно)етанолу (5,37 г) в дихлорметані (60 мл) додавали ВосгО (4,00 г) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш виливали в воду та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали послідовно 1 М водн. НОСІ, насич. водн. розчином
МансСоОз та насиченим сольовим розчином, потім сушили над Маг25О4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 095 до 1095 МеонН в дихлорметані), що давало трет-бутиловий ефір (К5)-(2-(4-бром-3- фторфеніл)-2-гідроксіетил|-(2-гідроксіетилукарбамінової кислоти (3,89 г, 45 95 для 4 стадій) у вигляді світло-жовтого в'язкого масла. МС (ІР): 380,1 (('ВИпМ-АНІ), 378,2 (("ВИОМ-НІ). е) трет-Бутиловий ефір (К5)-2-(4-бром-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру (5)-(2-(4-бром-3-фторфеніл)-2- гідроксіетиліІ-(2-гідроксіетил)карбамінової кислоти (3,88 г) та триетиламіну (1,71 мл) в ТГФф (40 мл) при 0-5 "С додавали по краплях метансульфонілхлорид (873 мкл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, що давало білу суспензію. Потім реакційну суміш фільтрували, щоб видалити триетиламіну гідрохлорид, промиваючи фільтр
ТГФ (6 мл). Фільтрат охолоджували до 0-5 "С та додавали 2-метил-2-бутилат калію (9,05 мл, 1,7
М розчин в толуолі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім виливали в воду та екстрагували двічі ЕЮОАс. Об'єднані органічні фази сушили над Маг25О4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (силікагель; градієнт: від 095 до 3095 ЕОАс в гексанах), що давало трет- бутиловий ефір (К5)-2-(4-бром-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (1,73 г, 47 95) у вигляді оранжевого в'язкого масла. МС (ІР): 306,1 (Д'ВИ)М--Н-СаНв), 304,1 (7ВИМ--Н-СаНавГ), 262,0 (('ВИМ-Н-СаНв-СО21), 260,1 ((9ВПМ-Н-СаНв-СО2Г). т) трет-Бутиловий ефір (К5)-2-(4-(бензгідриліденаміно)-3-фторфеніл|морфолін-4-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру (85)-2-(4-бром-3-фторфеніл)морфолін-4- карбонової кислоти (1,57 г) та бензофеноніміну (1,15 мл) в толуолі (40 мл) додавали трет- бутилат натрію (691 мг). Реакційну суміш продували аргоном протягом 10 хвилин. Додавали (К)- 60 (ї)-2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (280 мг) та трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0)
(120 мі) і реакційну суміш нагрівали до 100 "С та перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш виливали в воду та екстрагували двічі ЕТОАс. Органічні шари сушили над Маг50О4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 95 до 30 95 ЕЇОАсС в гексанах), що давало трет-бутиловий ефір (2К5)-2-
І4-(бензгідриліденаміно)-3-фторфеніл|морфолін-4-карбонової кислоти (2,215 г, кількісн) у вигляді жовтого в'язкого масла. МС (ІР): 461,3 (МАНІ), 405,4 (М--Н-СаНаеї), 361,3 (М--Н-СаНв-
СО). 9) трет-Бутиловий ефір (К5)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти
До перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру (Н5)-2-(4-(бензгідриліденаміно)-3- фторфеніл|морфолін-4-карбонової кислоти (2,21 г) в метанолі (40 мл) додавали форміат амонію (4,54 г). Реакційну суміш дегазували, барботуючи аргоном протягом декількох хвилин. Потім додавали 10 95 паладію на активованому вугіллі (255 мг) та реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 1 години. Потім реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтрат виливали в 1 М водн. Масон та екстрагували двічі ЕОАс. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5Ох та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 95 до 30 95 ЕЇОАсС в гексанах), що давало трет-бутиловий ефір (2К5)-2- (4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (1,42 г, 74 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІР): 319,2 (М--Ма|), 297,3 (МАНІ, 241,2 (МаАН-СаНае), 197,2 (МаН-СаНе-СО2І).
Р) трет-Бутил-(НБ)-2-(4-(5-хлорпіримідин-2-іламіно)-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбоксилат трет-Бутиловий ефір (К5)-2-(4-аміно-3-фторфеніл/уморфолін-4-карбонової кислоти (60 мгГ), 2,5-дихлорпіримідин (30,2 мг, СА5З 22536-67-0) та карбонат цезію (99 мг) об'єднували з діоксаном (2 мл), що давало жовту суспензію. Суміш дегазували, барботуючи аргоном протягом декількох хвилин. Потім додавали ксантфос (7,03 мг) та комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій-хлороформ (6,29 мг). Потім реакційну суміш закривали та перемішували при 120 7С протягом 2 годин. Неочищену реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі та залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від О 95 до 80 95 ЕЮАСсС в гексанах), що давало трет-бутил-(НБ5)-2-(4-(5-хлорпіримідин-2-іламіно)-3-фторфеніл)морфолін- 4-карбоксилат (26 мг, 31 95) у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини. МС (ІР): 411,3
Зо (ЦД3"СумМАНГ), 409,2 ((35СЦУМАНІ), 355,3 (Ц3"СДЦ1МаН-СаНеГ), 353,3 (ЦСМ --Н-СаНев). ї) (85)-5-Хлор-М-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін
До перемішуваного розчину трет-бутил-(Н5)-2-(4-(5-хлорпіримідин-2-іламіно)-3- фторфеніл)морфолін-4-карбоксилату (26 мг) в ацетонітрилі (1,5 мл) та воді (4,5 мл) додавали трифтороцтову кислоту (49,0 мкл). Потім реакційну суміш закривали та суміш струшували при 80 С протягом З годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали в ЕЮАсС/ТГФ (1:1), та промивали 1 М водн. Маон. Органічний шар сушили над Маг2504 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (Ізоїше? Ріазп-МН» від Зерагіїв; градієнт: гептан/Е(Ас/мМеон), що давало (К5)-5- хлор-М-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін (14 мг, 71 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІР): 311,1 ((37С11М-аНІ), 309,1 ((25С11М-АНІ).
Приклад 97 (85)-5-Етил-М-(2-фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін
Е мо ий вх
М В
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 96, використовуючи 2- хлор-5-етилпіримідин (СА5 111196-81-7) замість 2,5-дихлорпіримідину на стадії (п). Біла тверда речовина. МС (ІР): 303,2 (МАНІ).
Приклад 98 (85)-5-Циклопропіл-М-(2-фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін бо
Е мак
Х що ее
М В
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 96, використовуючи 2- хлор-5-циклопропілпіримідин (СА5 166740-44-9) замість 2,5-дихлорпіримідину на стадії (Пп). Біла тверда речовина. МС (ІР): 315,2 (М'НІ»).
Приклад 99 (85)-5-Хлор-М-(2-фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін
Е
Н сі 22М В
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 96, використовуючи 2,5-дихлорпіридин (САБ 16110-09-1) замість 2,5-дихлорпіримідину на стадії (п). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 310,1 ((У"С1М--АНІ»), 308,1 ((35С1УМ-НІ).
Приклад 100 (85)-(5-Етоксипіримідин-2-іл)-(2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Е мо
Щі
ХХ то М В
М
Н а) трет-Бутиловий ефір (К5)-2-І4-(5-етоксипіримідин-2-іламіно)-3-фторфеніл|морфолін-4- карбонової кислоти
До скляної пробірки на 10 мл додавали трет-бутиловий ефір (Н5Б)-2-(4-бром-3- фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти (70 мг, Приклад 96(е)) та 5-етокси-2-піримідинамін (40,6 мг, СА5 39268-74-1) в діоксані (2 мл). Реакційну суміш продували аргоном протягом 5 хвилин. Потім додавали 2-ди-трет-бутилфосфіно-2'4"6'-триізопропілбіфеніл (13,6 мг"), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (7,12 мг) та трет-бутилат натрію (21,0 мг). Пробірку закривали та нагрівали при 120 "С протягом 16 годин. Потім реакційну суміш фільтрували через фриту та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (силікагель; градієнт: від 095 до 5095 ЕОАс в гексанах), що давало трет- бутиловий ефір (К5)-2-(4-(5-етоксипіримідин-2-іламіно)-3-фторфеніл|Іморфолін-4-карбонової
Зо кислоти (15 мг, 18 90) у вигляді жовтої смоли. МС (ІР): 441,4 (М--Маг), 419,3 (М--НІ). р) (85)-(5-Етоксипіримідин-2-іл)-(2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
До перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру (К5)-2-(І4-(5-етоксипіримідин-2-іламіно)-3- фторфеніл|морфолін-4-карбонової кислоти (12 мг) в ацетонітрилі (1,5 мл) та воді (3 мл) додавали трифтороцтову кислоту (22,0 мкл). Потім реакційну суміш закривали та суміш струшували при 80 "С протягом 3,5 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і виливали в Е(ОАс та промивали 1 М водн. Маон. Органічний шар сушили над
Ма»5О.4 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (Ізоїшще? РіазН-МН» від 5Зерагіі5; градієнт: гептан/е(ОАс/Меон), що давало (85)-(5-етоксипіримідин-2-іл)-(2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін (10 мг, кількісн.) у вигляді твердої речовини білого відтінку. МС (ІР): 319,2 (М--НІ.).
Приклад 101
(85)-(2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-пропілпіримідин-2-іл)амін
Е мо й т
АХ В
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 96, використовуючи 2- хлор-5-пропілпіримідин (СА5 219555-98-3) замість 2,5-дихлорпіримідину на стадії (п). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 317,2 (МАНІ).
Приклад 102 (85)-(5-Бромпіримідин-2-іл)-(2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Е мак
Ме»
ХХ
М ІФ)
Вг З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 96, використовуючи 2,5-дибромпіримідин (САБ 32779-37-6) замість 2,5-дихлорпіримідину на стадії (п). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 355,3 (Ц'ВИМ--НІ, 353,1 ЦВИМ-НІ).
Приклад 103 (А)-5-Хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)піримідин-2-амін мо й ро о ал у
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (Н5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,5- дихлорпіримідин (САБ 22536-67-0) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 293,1 (ЦУ"СТМ-АНІ), 291,1 ((35С1УМАНІ).
Приклад 104 (5)-5-Хлор-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін мо з ро ІФ о си не у
М
Н
Коо)
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,5- дихлорпіримідин (СА5 22536-67-0) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 293,0 (КСІІМ--НІ), 291,1 ((2С1МАНІ).
Приклад 105
(5-Етоксипіримідин-2-іл)-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін ми ик
ЗХ р 16)
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-бромфенілуморфолін-4-карбонової кислоти замість трет- бутилового ефіру (5)-2-(4-бромфенілуморфолін-4-карбонової кислоти та /5-етокси-2- піримідинамін (СА5 39268-74-1) замість 5-трифторметилпіримідин-2-іламіну на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 301,3 (МАНІ).
Приклад 106 (5-Етилпіримідин-2-іл)-(А)-2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мо хх в
М В
М
Н а). (В)-трет-Бутил-2-(4-аміно-3-метилфеніл)уморфолін-4-карбоксилат та (5)-трет-Бутил-2-(4- аміно-3-метилфеніл/уморфолін-4-карбоксилат
Енантіомери трет-бутил-(Н5)-2-(4-аміно-3-метилфеніл)уморфолін-4-карбоксилату (1,18 г,
Приклад 76()) розділяли, використовуючи хіральну ВЕРХ (колонка: СпПігаїрак АО, 5х50 см; елюент: 5 95 ізопропанол/гептан; тиск: 18 бар; швидкість потоку: 35 мл/хв), одержуючи: (43-(В)-трет-Бутил-2-(4-аміно-3-метилфеніл)морфолін-4-карбоксилат (453 мг, жовте масло)
Час утримування - 120 хв (-)-(5)-трет-Бутил-2-(4-аміно-3-метилфеніл)уморфолін-4-карбоксилат (464 мг, жовте масло)
Час утримування - 152 хв р) (5-Етилпіримідин-2-іл)-(А)-2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 76 (9)-(М), використовуючи /(ж)-(В)-трет-бутил-2-(4-аміно-3-метилфеніл)уморфолін-4-карбоксилат замість (85)-трет-бутил-2-(4-аміно-3-метилфенілуморфолін-4-карбоксилату та 2-хлор-5-етилпіримідин (САБ5 111196-81-7) замість 2,5-дибромпіридину на стадії (9). Світло-коричневе в'язке масло. МС (ІР): 299,4 (МАНІ).
Приклад 107 (5-Етилпіримідин-2-іл)-((5)-2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мой
Ме
ЇХ дм то
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 106, використовуючи (-)-(5)-трет-бутил-2-(4-аміно-3-метилфеніл)уморфолін-4-карбоксилат замість (ж)-(В)-трет-бутил- 2-(4-аміно-3-метилфенілуморфолін-4-карбоксилату на стадії (Б). Оранжеве в'язке масло. МС (ІР): 299,4 (МАНІ).
Приклад 108 (А)-5-Бром-М-(5-(морфолін-2-іл)піридин-2-іл)піридин-2-амін
М.
М 6)
Ве - -дх )
М
Н а) (В)-трет-Бутил-2-(б-амінопіридин-З-ілуморфолін-4-карбоксилат та (5)-трет-Бутил-2-(6- амінопіридин-3-ілуморфолін-4-карбоксилат
Енантіомери (К5)-трет-бутил-2-(6-амінопіридин-3-іл)уморфолін-4-карбоксилату (430 мг,
Приклад 90(9)) розділяли, використовуючи хіральну ВЕРХ (колонка: Спігаїрак АО, 5х50 см; елюент: 5 95 ізопропанол/гептан; тиск: 18 бар; швидкість потоку: 35 мл/хв), одержуючи: (43)-(В)-трет-Бутил-2-(6б-амінопіридин-З3-іл)уморфолін-4-карбоксилат (157 мг, світло-жовта аморфна тверда речовина)
Час утримування - 93 хв (-)-(5)-трет-Бутил-2-(6-амінопіридин-З-ілуморфолін-4-карбоксилат (157 мг, світло-жовта аморфна тверда речовина)
Час утримування - 112 хв
Б) (2)-5-Бром-М-(5-(морфолін-2-іл)піридин-2-іл)піридин-2-амін
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 90 (П)-(і), використовуючи (ж)-(В)-трет-бутил-2-(б-амінопіридин-3-ілуморфолін-4-карбоксилат замість (К5)- трет-бутил-2-(б-амінопіридин-3-ілуморфолін-4-карбоксилату та 2,5-дибромпіридин (САЗ 32779- 37-6) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (п). Жовта аморфна тверда речовина. МС (ІР): 337,0 (дДвоМ-НІ», 335,1 ((ВОМ-НІ).
Приклад 109 (5)-5-Бром-М-(5-(морфолін-2-іл)піридин-2-іл)/піридин-2-амін
М. м
М ,, 6)
Ве - - Ів З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 108, використовуючи (-)-(5)-трет-бутил-2-(6-амінопіридин-3-ілуморфолін-4-карбоксилат замість (ж)-(В)-трет-бутил-2- (б-амінопіридин-3-ілуморфолін-4-карбоксилату на стадії (Б). Жовта аморфна тверда речовина.
МС (ІР): 337,0 (ВИМ НІ), 335,1 (ВИ МНІ).
Приклад 110
Зо (5-Циклопропілпіримідин-2-іл)-(А)-2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мо 5 в
М В
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 106, використовуючи (4)-(В)-трет-бутил-2-(4-аміно-3-метилфеніл)морфолін-4-карбоксилат та 2-хпор-5- циклопропілпіримідин (САЗ 166740-44-9) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (Б). Біла тверда речовина. МС (ІР): 311,4 (М.-А-НГ).
Приклад 111 (5-Циклопропілпіримідин-2-іл)-((5)-2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мой аз у
М то
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 106, використовуючи (-)-(5)-трет-бутил-2-(4-аміно-3-метилфеніл)уморфолін-4-карбоксилат замість (ж)-(В)-трет-бутил- 2-(4-аміно-3-метилфенілуморфолін-4-карбоксилату та 2-хлор-5-циклопропілпіримідин (СА 166740-44-9) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (Б). Біла тверда речовина. МС (ІР): 311,4 (МНОЮ).
Приклад 112 (5-Етилпіримідин-2-іл)-((5)-4-піперидин-3-ілфеніл)амін
Мой й
ХО
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-4-(4-амінофеніл)піперидин-1-карбонової кислоти (САЗ 1171197-20-8) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б-етилпіримідин (СА5 111196-81-7) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 283,4 (МАНІ.
Приклад 113 (5)-М-(4-"Морфолін-2-ілуфеніл)-5-феніл-1 Н-піразол-3-амін
Н
М
5-го м тив, Гб)
І Фо
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи 5- феніл-1Н-піразол-3-амін (СА 1572-10-7) замість 5-трифторметилпіримідин-2-іламіну на стадії (а). Оранжева тверда речовина. МС (ІР): 321,1 «МАНІ).
Приклад 114 (5-Етоксипіримідин-2-іл)-((5)-4-піперидин-З-ілфеніл)амін мо
Мо
АЖА оо
М
Н
Коо)
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-4-(4-амінофеніл)піперидин-1-карбонової кислоти (САЗ 1171197-20-8) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б-етоксипіримідин (СА5 82153-68-2) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 299,3 (МАНІ).
Приклад 115 (5)-М-(4-"Морфолін-2-ілуфеніл)-5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-амін
С
М
0-4 |в) 06
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи 5- феніл-1,3,4-оксадіазол-2-амін (СА 1612-76-6) замість 5-трифторметилпіримідин-2-іламіну на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 323,3 (МАНІ).
Приклад 116 (5-Етилпіримідин-2-іл)-(А)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Е мо М з
ОХ
М В
М й а) трет-Бутиловий ефір (-)-(8)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти та трет-Бутиловий ефір (-)-(5)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти
Енантіомери трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-аміно-3-фторфенілуморфолін-4-карбонової кислоти (520 мг, Приклад 96(9)) розділяли, використовуючи хіральну ВЕРХ (колонка: СпігаІрак
АЮ, 5х50 см; елюент: 10 95 ізопропанол/гептан; тиск: 18 бар; швидкість потоку: 35 мл/хв), одержуючи: трет-Бутиловий ефір (--)-(8)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти (146 мг, світло-жовта тверда речовина)
Час утримування - 62 хв трет-Бутиловий ефір (-)-(5)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (153 мг, тверда речовина білого відтінку)
Час утримування - 74 хв р) (5-Етилпіримідин-2-іл)-((А)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 96 (П)-(і), використовуючи трет-бутиловий ефір (ж)-(8)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-5-етилпіримідин (СА 111196-81-7) замість 2,5-дихлорпіримідину на стадії (П).
Біла тверда речовина. МС (ІР): 303,3 (МАНІ).
Приклад 117 (5-Етилпіримідин-2-іл)-((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Е мо й йез
АХ
-М то
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 116, використовуючи трет-бутиловий ефір (-)-(5)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти замість трет-бутилового ефіру (ж)-(8)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти на стадії (5). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 303,3 (ІМ-АНІ»).
Приклад 118 (5-Циклопропілпіримідин-2-іл)-((А)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Е мо ий йез о
М В
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 116, використовуючи трет-бутиловий ефір (ї)-(8)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б5Б-циклопропілпіримідин (СА5 166740-44-9) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (Б). Біла тверда речовина. МС (ІР): 315,1 (М--НІ).
Приклад 119 (5-Циклопропілпіримідин-2-іл)-((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Е мо ий вх
У
2- М то
М й
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 116, використовуючи трет-бутиловий ефір (-)-(5)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти замість трет-бутилового ефіру (ж)-(8)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти та 2- хлор-5-циклопропілпіримідин (СА5 166740-44-9) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (Б).
Біла тверда речовина. МС (ІР): 315,1 (М-А-НІ).
Приклад 120 (85)-М-(5-Бромпіридин-2-іл)-3-метил-5-(морфолін-2-іл)піридин-2-амін
М
М М (в)
В - ї- )
М
Н а) (85)-2-Бром-3-метил-5-(оксиран-2-іл)піридин
До перемішуваної суспензії гідриду натрію (1,01 г) в ТГФ (20 мл) додавали по краплях протягом 5 хвилин розчин триметилсульфонію йодиду (4,69 г) в ДМСО (20 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин і потім охолоджували до 0"С. Розчин б-бром-5- метилнікотинальдегіду (4,6 г, СА5 885167-81-7) в ТГФ (15 мл) додавали по краплях. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Потім суміш виливали в ЕАсС/ЕСО (1:1) та промивали насиченим сольовим розчином.
Органічний шар сушили над Маг5О:5 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за
Зо допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 9о до 50956 Ас в гексанах), що давало (К5)-2-бром-3-метил-5-(оксиран-2-іл)упіридин (1,26 г, 2695) у вигляді безбарвного масла. МС (ІР): 216,1 (('ВИМ-АНІ), 2141 (ВИ МАНІТ). р) (А5)-1-(6-Бром-5-метилпіридин-3-іл)-2-(2-гідроксіетиламіно)етанол
До перемішуваного розчину (К5)-2-бром-3-метил-5-(оксиран-2-іл)піридину (1,4 г) в ТГФф (6 мл) додавали 2-аміноетанол (3,р92 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш виливали в ЕОАСс/ТГФ (11) і суміш промивали насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг25О4 та концентрували у вакуумі, що давало (К5)-1-(6-бром-5-метилпіридин-3-іл)-2-(2-гідроксіетиламіно)етанол (1,76 г) у вигляді твердої речовини білого відтінку, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. МС (Р): 277,0 (ВИМ АНІ), 275,0 (ДВО) МАНІ), 258,9. (Д'ВИМАН-НгОГ), 257,0 (ВИМ Н-НгО).
с) трет-Бутил-(Н5)-2-(6-бром-5-метилпіридин-3-іл)-2-гідроксіетил-(2-гідроксіетил)укарбамат
До перемішуваного розчину (85)-1-(6-бром-5-метилпіридин-3-іл)-2-(2- гідроксіетиламіно)етанолу (1,76 г) в ТГФ (20 мл) додавали ВосгО (1,54 г) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 7 годин. Потім реакційну суміш виливали в ЕІ(ОАс та суміш промивали послідовно разбавленим водн. Маон та насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма»5О54 та концентрували у вакуумі, що давало трет-бутил-(Н5)-2-(6-бром-5- метилпіридин-3-іл)-2-гідроксіетил-(2-гідроксіетил)карбамат (2,57 г) у вигляді безбарвного масла, яке використовували на наступній стадії без додаткової очистки. МС (ІР): 377,2 (ЦВИМ-НІ), 375,2 (ВОМ), 321,0 ((3В73М-АН-СаНав"), 319,0 (ВОМ Н-СаНв |). а) трет-Бутил-(Н5)-2-(6-бром-5-метилпіридин-3-ілуморфолін-4-карбоксилат
До перемішуваного розчину трет-бутил-(Н5)-2-(6-бром-5-метилпіридин-3-іл)-2-гідроксіетил- (2-гідроксіетил)карбамату (2,57 г) та триетиламіну (1,51 мл) в ТГФф (30 мл) при 0-5 "С додавали по краплях метансульфонілхлорид (546 мкл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, що давало білу суспензію. Потім реакційну суміш фільтрували, щоб видалити триетиламіну гідрохлорид, промиваючи фільтр ТГФ (10 мл).
Фільтрат охолоджували до 0-5 "С та додавали 2-метил-2-бутилат калію (5,62 мл, 1,7 М розчин в толуолі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин і потім виливали в ЕІОАс та промивали послідовно водою і насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Маг5О4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 95 до 70 956 ЕАсС в гексанах), що давало трет-бутил-(Н5)-2-(6-бром-5-метилпіридин-3-ілуморфолін-4-карбоксилат (1,7 г, 73 95 для
З стадій) у вигляді безбарвного масла. МС (ІР): 359,0 ((8'ВИМ-НІ), 357,0 ((?ВИМ-аНІ), 303,0 (ЦД вВОМ-еН-СаНавр), 301,0 (79ВИ70М--Н-СаНаві). є) трет-Бутил-(Н5)-2-(6-(дифенілметиленаміно)-5-метилпіридин-3-ілуморфолін-4- карбоксилат
До перемішуваного розчину трет-бутил-(Н5)-2-(6-бром-5-метилпіридин-3-ілуморфолін-4- карбоксилату (1,7 г) та бензофеноніміну (1,2 мл) в толуолі (20 мл) додавали трет-бутилат натрію (732 мг). Реакційну суміш продували аргоном протягом 10 хвилин. Додавали (К)-(--)-2,2- бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (296 мг) та трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (131 мг") і
Зо реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, виливали в воду та екстрагували двічі ЕЮАс. Органічні шари сушили над Маг25О4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 95 до 75 956 ЕОАсС в гексанах), що давало трет-бутил- (85)-2-(6-(дифенілметиленаміно)-5-метилпіридин-3-ілуморфолін-4-карбоксилат (1,01 г, 46 95) у вигляді жовтої піни. МС (ІР): 458,3 (МАНІ). т) трет-Бутил-(Н5)-2-(6-аміно-5-метилпіридин-3-ілуморфолін-4-карбоксилат
До перемішуваного розчину трет-бутил-(Н5)-2-(6-(дифенілметиленаміно)-5-метилпіридин-3- іл)уморфолін-4-карбоксилату (1,0 г) в етанолі (100 мл) додавали форміат амонію (14 г).
Реакційну суміш дегазували, барботуючи аргоном протягом декількох хвилин. Потім додавали 10 95 паладію на активованому вугіллі (2,56 мг) та реакційну суміш перемішували при 80 С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок переносили в ЕАс і суміш промивали послідовно водою та насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма»5О»5 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: гептан/дихлорметан/меон), що давало трет-бутил-(Н5)-2-(6-аміно-5-метилпіридин-3- ілуморфолін-4-карбоксилат (246 мг, 38 95) у вигляді безбарвного масла. МС (ІР): 294,2 (М--НІ). 9) трет-Бутил-(Н5)-2-(6-(5-бромпіридин-2-іламіно)-о-метилпіридин-3-ілуморфолін-4- карбоксилат трет-Бутил-(Н5)-2-(6-аміно-5-метилпіридин-З-ілуморфолін-4-карбоксилат (60 мг), 2,5- дибромпіридин (72,7 мг, СА5 624-28-2) та карбонат цезію (100 мг) об'єднували з діоксаном (2 мл), що давало жовту суспензію. Суміш дегазували, барботуючи аргоном протягом декількох хвилин. Потім додавали ксантфос (14,1 мг) та комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій - хлороформ (12,6 мг). Потім реакційну суміш закривали та перемішували при 100 "С протягом ночі і потім при 120 "С протягом 2 годин. Неочищену реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі та залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 95 до 100 96 ЕОАсС в гексанах) що давало трет-бутил-(Н5)-2-(6-(5-бромпіридин-2-іламіно)-5-метилпіридин-3- іл)уморфолін-4-карбоксилат (26 мг, 28 95) у вигляді жовтої аморфної твердої речовини. МС (ПІР): 4511 (ДУВИМ АНІ), 4491 (ВИМ АНТ). бо Р) (85)-М-(5-Бромпіридин-2-іл)-3-метил-5-(морфолін-2-іл)піридин-2-амін
До перемішуваного розчину трет-бутил-(Н5)-2-(6-(5-бромпіридин-2-іламіно)-о-метилпіридин-
З-ілуморфолін-4-карбоксилату (26 мг) в ацетонітрилі (1,5 мл) та воді (4,5 мл) додавали трифтороцтову кислоту (45 мкл). Потім реакційну суміш закривали та суміш струшували при 80 С протягом З годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали в ЕІАсС/ТГФ (1-1) і промивали 1 М водн. Маон. Органічний шар сушили над Маг5О4 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (Ізоїше? РІіазп-МН» від Зерагіїв; градієнт: гептан/г(ОАс/Меон), що давало (К5)-М- (5-бромпіридин-2-іл)-3-метил-5-(морфолін-2-іл)піридин-2-амін (11 мг, 54 95) у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини. МС (ІР): 351,1 ((ВИО)М--НІ), 349,1 Ц(9ВИІМ-НІ).
Приклад 121 (85)-(2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін
Е мо хх у іє
М (в)
Я З
М
Н а) трет-Бутиловий ефір (К5)-2-ІЗ-фтор-4-(5-трифторметилпіримідин-2- іламіно)фенілІморфолін-4-карбонової кислоти
До скляної пробірки на 20 мл додавали трет-бутиловий ефір (К5)-2-(4-бром-3- фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти (200 МГ, приклад 96(е)) та 5- трифторметилпіримідин-2-іламін (145 мг, САБ 69034-08-8) в діоксані (5 мл). Реакційну суміш продували аргоном протягом 5 хвилин. Потім додавали 2-ди-трет-бутилфосфіно-2",4,6'- триізопропілбіфеніл (38,9 мг), трис(ідибензиліденацетон)дипаладій(0) (20,3 мг) та трет-бутилат натрію (59,9 мг). Пробірку закривали та нагрівали при 120 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш потім фільтрували через фриту та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від О 95 до 50 95 ЕОАСсС в гептані), що давало трет-бутиловий ефір (К5)-2-ІЗ-фтор-4-(5-трифторметилпіримідин-2- іламіно)фенілІморфолін-4-карбонової кислоти (115 мг, 47 95) у вигляді жовтої смоли. МС (ІР): 441,4 (М-НІ). р) (85)-(2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін
До перемішуваного розчину трет-бутилового ефіру (К5)-2-ІЗ-фтор-4-(5-
Зо трифторметилпіримідин-2-іламіно)феніл|Іморфолін-4-карбонової кислоти (110 мг) в ацетонітрилі (2 мл) та воді (4 мл) додавали трифтороцтову кислоту (190 мкл). Потім реакційну суміш закривали та суміш струшували при 80"С протягом 4 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали в 1 М водн. Маон і екстрагували двічі
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О54 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (Ізоїшще? РіІазн-МН»е від зерапі5; градієнт: гептан/БюАс) до (К5)-(2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5- трифторметилпіримідин-2-іл)аміну (23 мг, 27 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІР): 343,1 (МНОЮ).
Приклад 122 (5-Ізопропоксипіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мо М хх г я р г
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 5-(1-метилетокси)піримідин (СА5 169677-67-2) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 315,1 (МАНІ).
Приклад 123 (5-Ізопропоксипіримідин-2-іл)-(А)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мо М з
Х у о о 8 Т у
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 5-(1-метилетокси)піримідин (СА5 16967 7-67-2) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 315,1 (МАНІ).
Приклад 124 (5)-5-(Циклопропілметокси)-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін мо Ж дл
М о) я С
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 5-(циклопропілметокси)піримідин (СА5 16967 7-66-1) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а).
Біла тверда речовина. МС (ІР): 327,2 ЧМАНІ»).
Приклад 125 (А)-5-(Циклопропілметокси)-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін мо Ж в
ДО щ Її. й та о - З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Зо 5-(циклопропілметокси)піримідин (СА5 16967 7-66-1) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а).
Біла тверда речовина. МС (ІР): 327,2 ЦМ.-АНІ).
Приклад 126 (5-Бромпіримідин-2-іл)-(А)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Е м.
М (6)
Ж у
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 116, використовуючи трет-бутиловий ефір «(ж)-(8)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти та 2,5- 5 дибромпіримідин (САЗ 32779-37-6) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (Б). Біла тверда речовина. МС (ІР): 355,0 ((3'В71М--НІ), 355,0 ((ВИМ-НІ).
Приклад 127 (5-Бромпіримідин-2-іл)-((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Е
5
М се,
Ж ( у
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 116, використовуючи трет-бутиловий ефір (-)-(5)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти замість трет-бутилового ефіру (ж)-(2)-2-(4-аміно-3-фторфенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,5- дибромпіримідин (САЗ 32779-37-6) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (Б). Біла тверда речовина. МС (ІР): 355,0 ((3'В71М--НІ), 355,0 ((ВИМ-НІ).
Приклад 128 (8)-2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-пропілпіримідин-2-іл)амін
Е мо М з
Ал ».
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 116, використовуючи трет-бутиловий ефір (ї)-(8)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б-н-пропілпіримідин (СА 219555-98-3) замість 2-хлор-5--етилпіримідину на стадії (Б). Біла тверда речовина. МС (ІР): 317,2 ((М.-А-НІ).
Приклад 129 ((5)-2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-пропілпіримідин-2-іл)амін
Е мо
М
АХ но
М
Н
Коо)
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 116, використовуючи трет-бутиловий ефір (-)-(5)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти замість трет-бутилового ефіру (ж)-(8)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти та 2- хлор-5-н-пропілпіримідин (СА5 219555-98-3) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (Б). Біла тверда речовина. МС (ІР): 317,3 ((М--НІ).
Приклад 130 (5-Хлорпіримідин-2-іл)-(А)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Е мо Ж з
М (6)
Ж, у
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 116, використовуючи трет-бутиловий ефір «(ж)-(8)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти та 2,5- дихлорпіримідин (СА5 22536-67-0) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (Б). Біла тверда речовина. МС (ІР): 309,3 (МАНІ).
Приклад 131 (5-Хлорпіримідин-2-іл)-((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Е
М а ще
М и о)
Ж, ( у
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 116, використовуючи трет-бутиловий ефір (-)-(5)-2-(4-аміно-3-фторфенілуморфолін-4-карбонової кислоти замість трет-бутилового ефіру (ж)-(2)-2-(4-аміно-3-фторфенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,5- дихлорпіримідин (САБ 22536-67-0) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (Б). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 309,3 (ІМАНІ).
Приклад 132 (5-Етоксипіримідин-2-іл)-((Н)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Е м.
М
ДО (в)
БО у
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 116, використовуючи
Зо трет-бутиловий ефір (ї)-(8)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б-етоксипіримідин (СА5 82153-68-2) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (Б). Біла тверда речовина. МС (ІР): 319,2 (М--НІ).
Приклад 133 (5-Етоксипіримідин-2-іл)-((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Е
М й
М о шо г у
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 116, використовуючи трет-бутиловий ефір (-)-(5)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти замість 5 трет-бутилового ефіру (ж)-(8)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти та 2- хлор-5-етоксипіримідин (СА5 82153-68-2) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (6). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 319,2 (МАНІ).
Приклад 134 (8)-2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін
Е мо 5
М (6) во З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 116, використовуючи трет-бутиловий ефір (ї)-(8)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 5Б-(трифторметил)піримідин (СА 69034-12-4) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (Б).
Жовта тверда речовина. МС (ІР): 343,1 (ТМ-АНІ).
Приклад 135 ((5)-2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін
Е
М й 5
М р. о о ( у
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 116, використовуючи трет-бутиловий ефір (-)-(5)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти замість трет-бутилового ефіру (ж)-(8)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти та 2- хлор-5-«трифторметил)піримідин (СА5 69034-12-4) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (Б).
Жовта тверда речовина. МС (ІР): 343,1 (ТМ-АНІ).
Приклад 136 ((5)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін мок дл
М о)
М зо Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин (СА5 145948-01-2) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а).
Біла тверда речовина. МС (ІР): 355,2 (МАНІ).
Приклад 137 (2)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін мо
М
ДО (в); вс о д щ ї )
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин (СА5 145948-01-2) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а).
Біла тверда речовина. МС (ІР): 355,2 (М-АНІ).
Приклад 138
І5-(2-Метоксіетокси)піримідин-2-іл|-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мо М по М но
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 5-(2-метоксіетокси)піримідин (СА5 61533-68-4) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 331,2 (М'НІ).
Приклад 139
І5-(2-Метоксіетокси)піримідин-2-іл|-(А)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мо
Ще юн К М Со,
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи
Зо трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 5-(2-метоксіетокси)піримідин (СА5 61533-68-4) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 331,2 (М'НІ).
Приклад 140 (85)-(1-Метил-1Н-піразол-3-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Н
М й
М-М (6) / З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи трет-бутиловий ефір (К5)-2-(4-бромфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти замість трет- бутилового ефіру (5)-2-(4-бромфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 3-аміно-1-метилпіразол (СА 1904-31-0) замість 5-трифторметилпіримідин-2-іламіну на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 259,2 (МАНІ.
Приклад 141
І5-(3,4-Диметоксифеніл)піримідин-2-іл|-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мо Ж
Юм но то М
Н ре;
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 5-(3,4-диметоксифеніл)піримідин (СА5 76972-10-6) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 393,2 (М'НІ").
Приклад 142
І5-(3,4-Диметоксифеніл)піримідин-2-ілІ|-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мо Ж 5
М щ ї в то М
Н ре;
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 5-(3,4-диметоксифеніл)піримідин (СА 76972-10-6) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 393,2 (М'НІ»).
Приклад 143 (85)-(4-Бром-1-метил-1 Н-піразол-3-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Коо)
Вг Н
М
Ху
МАМ о і З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи трет-бутиловий ефір (К5)-2-(4-бромфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти замість трет- бутилового ефіру (5)-2-(4-бромфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти та З3-аміно-4-бром-1- метилпіразол (САБ5 146941-72-2) замість 5-трифторметилпіримідин-2-іламіну на стадії (а).
Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 339,1 (ЦВИМАНІ), 337,2 (ЦВИПМ--НІ.
Приклад 144 (2)-2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін
Е п
М
ДО (в)
СТО у
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 116, використовуючи трет-бутиловий ефір (ї)-(8)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин (СА5 145948-01-2) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (Б). Біла тверда речовина. МС (ІР): 373,1 (М--НІ).
Приклад 145 ((5)-2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін
Е м пе й
ДО Я (6)
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 116, використовуючи трет-бутиловий ефір (-)-(5)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти замість трет-бутилового ефіру (ж)-(8)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти та 2- хлор-5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин (СА5 145948-01-2) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (Б). Біла тверда речовина. МС (ІР): 373,1 (М--НІ).
Приклад 146 (85)-(1-Циклопропілметил-1Н-піразол-3-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Н
М й
М-М В
М
Н
Зо
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи трет-бутиловий ефір (К5)-2-(4-бромфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти замість трет- бутилового ефіру (5)-2-(4-бромфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та |(1-(циклопропілметил)- 1Н-піразол-3-іліамін (СА5 899899-07-1) замість 5-трифторметилпіримідин-2-іламіну на стадії (а).
Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 299,3 ФМ'НІ).
Приклад 147 (5-Фуран-2-ілпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мо шо М спо,
М о
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 5-(2-фураніл)піримідин (СА5 63558-66-7) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 323,2 (МАНІ).
Приклад 148 (5-Фуран-2-ілпіримідин-2-іл)-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мо
Що с М (в);
М о
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 5-(2-фураніл)піримідин (СА5 63558-66-7) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 323,2 (МАНІ).
Приклад 149 (85)-М-(2-Хлор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-циклопропілпіримідин-2-амін
СІ мо з що В
М
Н а) 2-Бром-1-(4-бром-3-хлорфеніл)етанон та 2-Хлор-1-(4-бром-3-хлорфеніл)етанон
До перемішуваного розчину 4-бром-З-хлорбензоїлхлориду (16,4 г, САБ 21900-32-3) в ацетонітрилі (80 мл) та ТГФ (120 мл) при 0-57"С додавали по краплях (триметилсиліл)діазометан (38,8 мл, 2 М розчин в дієтиловому ефірі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Аналіз ТШХ показав, що реакція закінчилася. Бромистоводневу кислоту (14,6 мл) потім додавали по краплях при 0-57С та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім реакційну суміш виливали в ЕфОАс і екстрагували послідовно водн. розчином Ма»2СОз, водою та насиченим сольовим розчином. Потім органічний шар сушили над Маг5О4 та концентрували у вакуумі, що давало приблизно 1:1 суміш 2-бром-1-(4-бром-3-хлорфеніл)етанону та 2-хлор-1-(4- бром-3-хлорфеніл)етанону (18,4 г) у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. р) (85)-2-(4-Бром-3-хлорфеніл)оксиран
До перемішуваного розчину суміші 2-бром-1-(4-бром-3З-хлорфеніл)етанону та 2-хлор-1-(4- бром-3-хлорфеніл)етанону (18,4 г) в етанолі (200 мл) при 5 "С додавали частинами протягом 5 хвилин Мавна (2,23 г). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин, що давало жовтий розчин. Аналіз ТШХ показав, що реакція закінчилася. Потім додавали метилат натрію (1,59 г) та реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 4 годин.
Аналіз ТШХ показав, що реакція закінчилася. Потім реакційну суміш виливали в ТБМЕ та промивали насиченим сольовим розчином. Органічний шар відокремлювали, потім сушили над
Ма»5О» і концентрували у вакуумі, що давало (К5)-2-(4-бром-3-хлорфеніл)оксиран (15,2 г) у вигляді коричневого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткової очистки. с) (85)-1-(4-Бром-3-хлорфеніл)-2-(2-гідроксіетиламіно)етанол
До перемішуваного розчину (К5)-2-(4-бром-З-хлорфеніл)оксирану (15,2 г) в ТГФ (40 мл) додавали 2-аміноетанол (35,1 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 7 годин. Потім реакційну суміш виливали в ЕЮАСс/ТГФ (1:1) та промивали насиченим сольовим розчином. Органічний шар відокремлювали і потім сушили над Маг5О»4, та концентрували у вакуумі, що давало (К5)-1-(4-бром-3-хлорфеніл)-2-(2-гідроксіетиламіно)етанол (19,0 г) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткової очистки. МС (ІР): 298,1 (дв СТМ АНІ), 296,0 (ЦВС або 7ВІЗ7СІ МАНІ), 293,9 (Ц7ВСЦМ--НІ). а) трет-Бутил-(Н5)-2-(4-бром-3-хлорфеніл)-2-гідроксіетил-(2-гідроксіетилукарбамат
До перемішуваного розчину (НА5)-1-(4-бром-3-хлорфеніл)-2-(2-гідроксіетиламіно)етанолу (19,0 г) в дихлорметані (200 мл) при 0 "С додавали ВосгО (14,1 г) та суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш виливали в Е(Ас та суміш промивали послідовно разбавленим водн. гідроксидом натрію та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу відокремлювали і потім сушили над Маг25О4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт:
МеонН/дихлорметан 20/1), що давало трет-бутил-(Н5)-2-(4-бром-3-хлорфеніл)-2-гідроксіетил-(2- гідроксіетил)укарбамат (12,7 г, 5095 для 4 стадій) у вигляді жовтого масла. МС (ІР): 398,0 (дв СТМ АНІ), 395,9 (ЦВС або 7ВІЗ7СІ МАНІ), 393,9 (Ц79ВСЦМ--НІ). е) трет-Бутил-(Н5)-2-(4-бром-3-хлорфенілуморфолін-4-карбоксилат
До перемішуваного розчину трет-бутил-(Н5)-2-(4-бром-3-хлорфеніл)-2-гідроксіетил-(2- гідроксіетил)карбамату (12,7 г) та триетиламіну (6,72 мл) в ТГФ (150 мл) при 0-5 "С додавали по краплях метансульфонілхлорид (2,76 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 хвилин, що давало білу суспензію. Потім реакційну суміш фільтрували, щоб видалити триетиламіну гідрохлорид, промиваючи фільтр ТГФ (20 мл). Фільтрат охолоджували до 0-5 "С та додавали 2-метил-2-бутилат калію (28,4 мл, 1,7 М розчин в толуолі).
Зо Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім виливали в
ЕТЮАСс та промивали послідовно разбавленной водн. НСІ, водою і насиченим сольовим розчином. Органічну фазу відокремлювали і потім сушили над Маг25О4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 095 до 5095 ЕфЮОАс в гексанах) що давало трет-бутил-(Н5)-2-(4-бром-3- хлорфеніл)уморфолін-4-карбоксилат (9,32 г, 77 95) у вигляді жовтого масла. МС (ІР): 324,0 (ЦвЗИСТМАН-СаНвг"), 321,9 (ДУ'ВІСІ або 7ВІЗ"СІМаАН-СаНв), 319,9. (ВЗ СТМ -Н-СаНав), 279,9. (ДВ ВІЗ"СІУМаАН-СаНе-СО21), 277,9. (ЦВВІЗСІ або /ВЗСТМАН-СаНв-СО21), 276,0 (ВСІМ -АН-СаНвг-СОГ). т) трет-Бутил-(Н5)-2-(3-хлор-4-(дифенілметиленаміно)фенілуморфолін-4-карбоксилат
До перемішуваного розчину одержаного трет-бутил-(Н5)-2-(4-бром-3-хлорфеніл)морфолін- 4-карбоксилату (0,50 г) та бензофеноніміну (253 мг) в толуолі (5 мл) додавали трет-бутилат натрію (204 мг). Реакційну суміш продували аргоном протягом 10 хвилин. Додавали (К)-(--)-2,2- бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (82,7 мг) та трис(дибензиліденацетон)дипаладій(О) (36,5 мг) і реакційну суміш нагрівали до 90 "С та перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш виливали в ЕОАс та промивали послідовно разбавленной водн. НСІ, водою та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу відокремлювали і потім сушили над Ма»5О4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 95 до 50 95 ЕОАс в гексанах), що давало трет-бутил-(Н5)-2-(3-хлор-4- (дифенілметиленаміно)феніл)уморфолін-4-карбоксилат (639 мг, кількісн.) у вигляді жовтого масла. МС (ІР): 4791 ((3"СДЦДМ--НІ), 477,1 ((3СДЦДМ--НГ). 9) трет-Бутил-(Н5)-2-(4-аміно-3-хлорфеніл/уморфолін-4-карбоксилат
До перемішуваного розчину трет-бутил-(НБ5)-2-(3-хлор-4- (дифенілметиленаміно)феніл)уморфолін-4-карбоксилату (0,63 г) в метанолі (8 мл) додавали ацетат натрію (325 мг) та гідроксиламіну гідрохлорид (202 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і потім при 60 "С протягом 1 години. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 95 до 70 95
ЕЮОАс в гексанах), що давало трет-бутил-(Н5)-2-(4-аміно-3-хлорфенілуморфолін-4-карбоксилат (345 мг, 8495) у вигляді білої твердої речовини. МС (Р): 337,2 (ДУСІМ-АМаг), 335,1 (510) (СІМ ААМа!"), 314,9 (ДЗ"СІМаАНІ), 313,0 (ДСІМАНІ), 259,1 (ДУСІМаАН-СаНе|), 257,1
(Ц5СІУМ-АН-СаНа), 215,3 ((97С1УМа-Н-СаНа-СО2І), 213,0 ((35С1УМа-Н-СаНа-СО2Г).
І); трет-Бутил-(НБ5)-2-(3-хлор-4-(5-циклопропілпіримідин-2-іламіно)феніл)уморфолін-4- карбоксилат трет-Бутил-(Н5)-2-(4-аміно-3-хлорфенілуморфолін-4-карбоксилат (70 МГ), 2-хлор-5- циклопропілпіримідин (45,0 мг, САБ 166740-44-9) та карбонат цезію (109 мг) об'єднували з діоксаном (2 мл), що давало жовту суспензію. Суміш дегазували, барботуючи аргоном протягом декількох хвилин. Потім додавали ксантфос (7,77 мг) та комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій-хлороформ (6,95 мг). Потім реакційну суміш закривали та перемішували при 120 "С протягом 16 годин. Неочищену реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі та залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від ОО 95 до 7595 ЕОАСсС в гексанах), що давало трет-бутил-(Н5)-2-(3-хлор-4-(5-циклопропілпіримідин-2- іламіно)феніл)уморфолін-4-карбоксилат (48 мг, 50 95) у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини. МС (ІР): 433,2. (ЦУ"СТМ--НІ), 431,2. ((35С1УМАНІ). ї) (85)-М-(2-Хлор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-5-циклопропілпіримідин-2-амін
До перемішуваного розчину трет-бутил-(НБ5)-2-(3-хлор-4-(5-циклопропілпіримідин-2- іламіно)феніл)уморфолін-4-карбоксилату (35 мг) в ацетонітрилі (1,5 мл) та воді (4,5 мл) додавали трифтороцтову кислоту (77,3 мкл). Потім реакційну суміш закривали та суміш струшували при 80 С протягом З годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали в ЕІАсС/ТГФ (1-1) і промивали 1 М водн. Маон. Органічний шар сушили над Маг5О4 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (Ізоїше? РІазН-МН» від 5ерагпіів; градієнт: гептан/г!ОАс/Меон), що давало (К5)-М- (2-хлор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-циклопропілпіримідин-2-амін (28 мг, 76 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІР): 333,1 ((37С1УМАНІ), 331,1 (СІМ --НІ).
Приклад 150 (85)-11-(2,2-Дифторетил)-1 Н-піразол-З3-іл|-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Н
М ле
У в й Н
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи трет-бутиловий ефір (К5)-2-(4-бромфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти замість трет- бутилового ефіру (5)-2-(4-бромфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 1-(2,2-дифторетил)-1 Н- піразол-3-іламін (СА5 1006462-38-9) замість 5-трифторметилпіримідин-2-іламіну на стадії (а).
Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 309,4 ФМ'НІ.).
Приклад 151 (8)-2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2-метоксіетокси)піримідин-2-іл|амін
Е мо т іє ю А В
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 116, використовуючи трет-бутиловий ефір (ї)-(8)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 5-(2-метоксіетокси)піримідин (СА 61533-68-4) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (б).
Безбарвна смола. МС (ІР): 349,2 (ІМ-ААНІ).
Приклад 152 ((5)-2-Фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2-метоксіетокси)піримідин-2-іл|амін
Е
М пе ще ю А, М но
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 116, використовуючи трет-бутиловий ефір (-)-(5)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти замість трет-бутилового ефіру (ж)-(8)-2-(4-аміно-3-фторфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти та 2- хлор-5-(2-метоксіетокси)піримідин (СА5 61533-68-4) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (5). Безбарвна смола. МС (ІР): 349,2 (МАНІ).
Приклад 153 ((5)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)амін
М
МО с
Же не
СМ Г З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 5-хлор- 2-трифторметилпіримідин (СА 845618-08-8) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 325,3 (М'НІ").
Приклад 154 (2)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)амін
М
М/о
Же о
СОМ З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 5-хлор- 2-трифторметилпіримідин (СА 845618-08-8) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 325,3 (МАНІ).
Приклад 155 (85)-(4-Морфолін-2-ілфеніл)-(1 Н-піразол-З3-іл)амін
Коо)
Н
М г
М-М (6) й З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи трет-бутиловий ефір (К5)-2-(4-бромфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти замість трет-
бутилового ефіру (5)-2-(4-бромфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та трет-бутиловий ефір 3- амінопіразол-1-карбонової кислоти (САБ5 863504-84-1) замість 5-трифторметилпіримідин-2- іламіну на стадії (а). Оранжева смола. МС (ІР): 245,3 (МАНІ).
Приклад 156 (5-Метилпіразин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Н
М М хх рве
І ій З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б-метилпіразин (САБ5 59303-10-5) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 271,4 (МАНІ).
Приклад 157 (5-Метилпіразин-2-іл)-(НА)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Н
М М хх
ХУ Со " З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б-метилпіразин (САБ5 59303-10-5) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 271,4 (МАНІ).
Приклад 158
Метиламід 2-((5)-4-морфолін-2-ілфеніламіно)піримідин-5-карбонової кислоти мо М хе ши
НМ М о, (6) С )
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи
Зо трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
М-метилпіримідин-5-карбоксамід замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина.
МС (ІР): 314.2 (МАНІ).
Приклад 159
Метиламід 2-(8)-4-морфолін-2-ілфеніламіно)піримідин-5-карбонової кислоти мо
ХХ ши
НМ М (6) (6) З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
М-метилпіримідин-5-карбоксамід замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина.
МС (ІР): 314,2 (МАНІ).
Приклад 160 (6-Метилпіридазин-3-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
М оше ме" но
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та З-хлор- б-метилпіридазин (СА 1121-79-5) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 271,4 (МАНІ).
Приклад 161 (1-Бензил-1 Н-піразол-3-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Н
М г
М-М т С 0У- М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи 1- бензил-1Н-піразол-З-іламін (СА5 21377-09-3) замість 5-трифторметилпіримідин-2-іламіну на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 335,4 (МАНІ).
Приклад 162 (1-Бензил-1 Н-піразол-З3-іл)-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Н
М й
М-М В
СУ- М
Н
Коо)
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-бромфенілуморфолін-4-карбонової кислоти замість трет- бутилового ефіру (5)-2-(4-бромфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 1-бензил-1Н-піразол-3- іламін (СА 21377-09-3) замість 5-трифторметилпіримідин-2-іламіну на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 335,4 (МАНІ).
Приклад 163 ((5)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(1-феніл-1 Н-піразол-З3-іл)амін
Н
М
Те ІФ
МАМ та С о :
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи 1- феніл-1Н-піразол-3-іламін (СА 1128-56-9) замість 5-трифторметилпіримідин-2-іламіну на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 321,2 (МАНІ).
Приклад 164 ((2)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(1-феніл-1 Н-піразол-З3-іл)амін
Н
М
Ж
МАМ В о ;
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-бромфенілуморфолін-4-карбонової кислоти замість трет- бутилового ефіру (5)-2-(4-бромфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти та 1-феніл-1Н-піразол-3- іламін (СА5 1128-56-9) замість 5-трифторметилпіримідин-2-іламіну на стадії (а). Світло-жовта тверда речовина. МС (ІР): 321,2 (М'НІ).
Приклад 165 ((5)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(5-оксетан-З3-ілпіридин-2-іл)амін
М ех
М спро)
М
Н а) 2-Хлор-5-оксетан-З-ілпіридин
До розчину 2-хлорпіридин-5-боронової кислоти (315 мг, СА5 444120-91-6) в ізопропанолі (2 мл) у пробірці для мікрохвильової печі на 10 мл додавали йодид нікелю (18,8 мг), транс-2- аміноциклогексанолу гідрохлорид (9,21 мг) та біс(триметилсиліл)амід натрію (387 мг). Реакційну суміш барботували аргоном протягом 5 хвилин. Потім додавали розчин 3-йодоксетану (190 мг,
Зо САБ 26272-85-5) в ізопропанолі (0,25 мл). Потім пробірку закривали та нагрівали в умовах мікрохвильового випромінювання при 80 "С протягом 20 хвилин. ТШХ при 1-20 хвилин показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш розбавляли ЕН та фільтрували через целіт. Осад на фільтрі промивали ЕН та фільтрат концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 95 до 50 956 ЕАСсС в гептані), що давало 2-хлор-5-оксетан-З3-ілпіридин (40 мг, 24 95) у вигляді білої твердої речовини.
Б) (5)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(5-оксетан-З-ілпіридин-2-іл)амін
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б-оксетан-З-ілпіридин замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Світло-коричнева тверда речовина. МС (ІР): 312,3 (МАНІ).
Приклад 166 (8)-2-Метил-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін мо М
М
ДО (в); ще: З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 106, використовуючи (4)-(В)-трет-бутил-2-(4-аміно-3-метилфеніл)морфолін-4-карбоксилат та 2-хлор-5- (трифторметил)піримідин (СА5 69034-12-4) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (Б). Біла тверда речовина. МС (ІР): 339,3 (М'НІ").
Приклад 167 ((5)-2-Метил-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін о
М
М о во Ї З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 106, використовуючи (-)-(5)-трет-бутил-2-(4-аміно-3-метилфеніл)уморфолін-4-карбоксилат замість (ж)-(В)-трет-бутил- 2-(4-аміно-3-метилфеніл)уморфолін-4-карбоксилату та 2-хлор-5-«(трифторметил)піримідин (СА5 69034-12-4) замість 2-хлор-5-етилпіримідину на стадії (Б). Біла тверда речовина. МС (ІР): 339,3 (МАНЮ).
Приклад 168 (8)-2-Хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін
СІ мо М з у (в) шко; З
М
Н а) трет-Бутиловий ефір (К5)-2-ІЗ-хлор-4-(5-трифторметилпіримідин-2- іламіно)фенілІморфолін-4-карбонової кислоти
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією зі стадією (п) прикладу 149, використовуючи 2-хлор-5-(трифторметил)піримідин (САБ 69034-12-4) замість 2-хлор-5- циклопропілпіримідину. Безбарвна смола. МС (ІР): 461,3 (ЦУ"СІІМеАНІ), 459,3. ((25СІУМАНІ, 405,3 ((37С1)М-АН-СаНавг), 405,2. (Ц5С1УМаН-СаНав).
Бр) трет-Бутиловий ефір (-)-(8)-2-ІЗ-хлор-4-(5-трифторметилпіримідин-2- іламіно)феніл|Іморфолін-4-карбонової кислоти та трет-Бутиловий ефір (-)-(5)-2-І(З-хлор-4-(5- трифторметилпіримідин-2-іламіно)феніл|Іморфолін-4-карбонової кислоти
Енантіомери трет-бутилового ефіру (К5)-2-ІЗ-хлор-4-(5-трифторметилпіримідин-2- іламіно)феніл|Іморфолін-4-карбонової кислоти (130 мг) розділяли, використовуючи хіральну
ВЕРХ (колонка: СПігаграк АЮ, 5 х 50 см; елюент: 30 95 ізопропанол/гептан; тиск: 18 бар; швидкість потоку: 35 мл/хв), одержуючи: трет-Бутиловий ефір (3-(Н8)-2-ІЗ-хлор-4-(5-трифторметилпіримідин-2- іламіно)феніл|Іморфолін-4-карбонової кислоти (35 мг, біла тверда речовина)
Час утримування - 62 хв трет-Бутиловий ефір (-)-(5)-2-ІЗ-Хлор-4-(5-трифторметилпіримідин-2- іламіно)феніл|Іморфолін-4-карбонової кислоти (33 мг, біла тверда речовина)
Час утримування - 92 хв с) (А)-2-Хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією зі стадією (і) прикладу 149, використовуючи трет-бутиловий ефір (3-(Н8)-2-ІЗ-хлор-4-(5-трифторметилпіримідин-2- іламіно)феніл|Іморфолін-4-карбонової кислоти замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-ІЗ-хлор-4- (б-трифторметилпіримідин-2-іламіно)феніл|Іморфолін-4-карбонової кислоти. Біла тверда речовина. МС (ІР): 361,1 (ЦУ"СТМ--АНІ), 359,1 ((35С1УМ-НІ).
Приклад 169 ((5)-2-Хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін
СІ мо хх па во й с
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 168, використовуючи трет-бутиловий ефір (-)-(5)-2-ІЗ-хлор-4-(5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)феніл|Іморфолін-4- карбонової кислоти замість трет-бутилового ефіру ()-(Н)-2-ІЗ-хлор-4-(5- трифторметилпіримідин-2-іламіно)феніл|Ііморфолін-4-карбонової кислоти на стадії (с).
Безбарвна смола. МС (ІР): 3611 ((У"С1УМ-НІ), 359,1 ((ЗС1М-АНІ).
Приклад 170 (!Я)-М-(2-Хлор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-5-циклопропілпіримідин-2-амін
СІ мо т шо о
М
Н а). ()-(В)-трет-Бутил-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)уморфолін-4-карбоксилат та (-)-(5)-трет-Бутил- 2-(4-аміно-3-хлорфеніл)уморфолін-4-карбоксилат
Енантіомери (К5)-трет-бутил-2-(4-аміно-3-хлорфенілуморфолін-4-карбоксилату (20 г,
Приклад 149(9)) розділяли, використовуючи хіральну ВЕРХ (колонка: СпігаІрак АЮ, 5 х 50 см;
Зо елюент: 10 95 ізопропанол/гептан; тиск: 18 бар; швидкість потоку: 35 мл/хв), одержуючи: (43)-(В)-трет-Бутил-2-(4-аміно-3-хлорфенілуморфолін-4-карбоксилат (894 мг, біла тверда речовина)
Час утримування - 60 хв (-)-(5)-трет-Бутил-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)уморфолін-4-карбоксилат (934 мг, біла тверда речовина)
Час утримування - 76 хв
Б) (2)-М-(2-Хлор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-5-циклопропілпіримідин-2-амін
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 149 (П)-(і), використовуючи // (ж)-(В)-трет-бутил-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)уморфолін-4-карбоксилат замість (85)-трет-бутил-2-(4-аміно-3-хлорфенілуморфолін-4-карбоксилату на стадії (п). Біла тверда речовина. МС (ІР): 333,1 (Ц7С1МаНІ), 331,1 ((325С11МАНІ).
Приклад 171 (5)-М-(2-Хлор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-циклопропілпіримідин-2-амін
СІ ма з що шо
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 170, використовуючи (-)-(5)-трет-бутил-2-(4-аміно-3-хлорфеніл)уморфолін-4-карбоксилат замість (ж)-(В)-трет-бутил-2- (4-аміно-3-хлорфеніл)уморфолін-4-карбоксилату на стадії (5). Тверда речовина білого відтінку.
МС (ІР): 333,1 (Ц"С1М--НІ, 331,1 ((5СІ)М-НІ).
Приклад 172 (2)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін
Е ве мо
Е | М
М В
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин (СА5 935252-67-8) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а).
Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 355,1 ФМ'НІ).
Приклад 173 (!)-М-(4-"(Морфолін-2-іл)феніл)-4--трифторметил)піримідин-2-амін ї Н
Е
М М
Е | з
М В
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 4-трифторметилпіримідин (СА 33034-67-2) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 325,1 (МАНІ).
Приклад 174 (!)-5-(5-(Дифторметокси)піримідин-2-ілокси)-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін м. г
ДО (в) ;ФИ Ф
ММ М
Н
У ух
Е а) 2-Хлор-5-(5-(дифторметокси)піримідин-2-ілокси)піримідин 2-Хлорпіримідин-5-ол (0,5 г) об'єднували з ДМФА (5 мл), що давало безбарвний розчин.
Потім додавали Кг2СОз (582 мг) та етил-2-хлор-2,2-дифторацетат (534 мкл). Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом ночі, що давало коричневу суспензію. Потім реакційну суміш виливали в Ес і промивали послідовно водою та насиченим сольовим розчином. Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг25О04 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 95 до 60956 ЕАс в гексанах), що давало 2-хлор-5-(5-(дифторметокси)піримідин-2-ілокси)піримідин (154 мг, 15 95) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ІР): 277,0 (Ц37С1УМ--НІ»), 275,0 ((СПМ-НІ). р) (2)-5-(5-(Дифторметокси)піримідин-2-ілокси)-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)піримідин-2-амін
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 5-(5-(дифторметокси)піримідин-2-ілокси)піримідин замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 417,1 (МАНІ).
Приклад 175 (!Я)-М-(2-Хлор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-5-(5-(дифторметокси)піримідин-2-ілокси)піримідин-2- амін
СІ мо з
ДО (Ф) з )
ММ М и й й й
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 170, використовуючи 2-хлор-5-(5-(дифторметокси)піримідин-2-ілокси)піримідин (Приклад 174(а)) замість 2-хлор-5- циклопропілпіримідину на стадії (Б). Безбарвна аморфна тверда речовина. МС (ІР): 453,1 (Ц3"СЦМНГ), 451,1 ((СДЦДМАНГ).
Приклад 176 (!/)-М-(4-"(Морфолін-2-іл)феніл)піримідин-2-амін
Коо)
м. з
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (САЗ 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2- хлорпіримідин (САЗ 1722-12-9) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина.
МС (ІР): 2571 (МАНІ).
Приклад 177 (2)-4-Морфолін-2-ілфеніл)хіназолін-2-іламін мо з с о
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти та 2- хлорхіназолін (СА5 6141-13-5) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Світло-жовта тверда речовина. МС (ІР): 307,2 (МАНІ).
Приклад 178 (4-Метил-б-трифторметилпіримідин-2-іл)-((8)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мо М 5 до: (в); їй С й М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-бромфенілуморфолін-4-карбонової кислоти замість трет- бутилового ефіру (5)-2-(4-бромфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти та 4-метил-6- (трифторметил)піримідин-2-амін (СА5 5734-63-4) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 339,1 (МАНІ).
Приклад 179 (А)-5-(Дифторметокси)-М-(4-"(морфолін-2-іл)феніл)піримідин-2-амін
Коо) мо р
М (6) вто у
М
Н а) (В)-трет-Бутил-2-(4-(5-(бензилокси)піримідин-2-іламіно)феніл)уморфолін-4-карбоксилат
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 5-(фенілметокси)піримідин (САЗ 138274-14-3) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 463,2 (МАНІ), 407,3 (М--Н-СаНавГ).
Б) (В)-трет-Бутил-2-(4-(5-гідроксипіримідин-2-іламіно)феніл)уморфолін-4-карбоксилат (В)-трет-Бутил-2-(4-(5-(бензилокси)піримідин-2-іламіно)феніл)уморфолін-4-карбоксилат (0,36 г) об'єднували з Меон (15 мл) та ТГФ (5 мл), що давало світло-коричневий розчин. Суміш дегазували, барботуючи аргоном протягом декількох хвилин. Додавали паладій на вугіллі (41,4 мг, 10 95). Потім реакційну суміш перемішували під балоном, заповненим аргоном, протягом ночі. Потім реакційну суміш фільтрували через целіт та концентрували у вакуумі, що давало (Н)- трет-бутил-2-(4-(5-гідроксипіримідин-2-іламіно)феніл)уморфолін-4-карбоксилат (311 мг, кількісн.) у вигляді світло-коричневої піни, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. МС (ІР): 373,2 (МАНІ). с) (АК)-трет-Бутил-2-(4-(5-(дифторметокси)піримідин-2-іламіно)феніл)морфолін-4- карбоксилат
Об'єднували (В)-трет-бутил-2-(4-(5-гідроксипіримідин-2-іламіно)фенілуморфолін-4- карбоксилат (0,24 г) та К»СОз (124 мг) з ДМФА (2 мл), що давало коричневий розчин. Потім додавали етил-2-хлор-2,2-дифторацетат (152 мг). Реакційну суміш перемішували при 80" протягом 1,5 години, що давало темно-коричневу суспензію. ТШХ та ВЕРХ показали, що реакція закінчилася. Реакційну суміш виливали в Е(ОАс та промивали послідовно водою та насиченим сольовим розчином. Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг25О4 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 095 до 7095 ЕОАс в огексанах) що давало (НВ)-трет-бутил-2-(4-(5- (дифторметокси)піримідин-2-іламіно)фенілуморфолін-4-карбоксилат (60 мг, 2495) у вигляді жовтого масла. МС (ІР): 423,1 (МаНІ), 367,0 (М-А-Н-СаНавіІ.). а) (А)-5-(Дифторметокси)-М-(4-"(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін
Об'єднували (НВ)-трет-бутил-2-(4-(5-(дифторметокси)піримідин-2-іламіно)фенілуморфолін-4- карбоксилат (58 мг) з ацетонітрилом (2 мл) та водою (6 мл). Додавали трифтороцтову кислоту (138 мкл). Пробірку закривали та струшували при 80 "С протягом 4 годин. Потім реакційну суміш
Зо виливали в ЕЮАСсС/ТГФ (1:71) та промивали 1 М водн. Маон. Органічний шар відокремлювали, сушили над Ма»5О54 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (Ізоїше? Ріазн-МН» від Зерагії5; градієнт: гептан/є(ОАс/меон), що давало (К)-5-(дифторметокси)-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін (31 мг, 70 905) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІР): 323,1 (МАНІ).
Приклад 180 (4-Хлор-6-метоксипіримідин-2-іл)-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
СІ М М що
ЦО: Со щі в
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-бромфенілуморфолін-4-карбонової кислоти замість трет- бутилового ефіру (5)-2-(4-бромфеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти та 2-аміно-4-хлор-6- метоксипіримідин (САБ 5734-64-5) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 323,3 ((37С1МаНІ), 321,2. ((С1МАНІ).
Приклад 181 2-(8)-4-Морфолін-2-ілфеніламіно)піримідин-4-карбонітрил м. з в в) їй )
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2- хлорпіримідин-4-карбонітрил (СА 75833-38-4) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Світло- жовта тверда речовина. МС (ІР): 282,2 (МАНІ).
Приклад 182 (4,6-Диметилпіримідин-2-іл)-(Н8)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін ма до: В
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 4,6-диметилпіримідин (СА 4472-44-0) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 285,1 (МАНІ).
Приклад 183 (4,6-Диметоксипіримідин-2-іл)-(8)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін о. р з (6) у т М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 4,6-диметоксипіримідин (СА5 13223-25-1) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 317,1 (МАНІ).
Приклад 184 (8)-2-Хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-І(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін
Коо) (Ф п
М
ДО (в) вС7ТО у
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 170, використовуючи 2-хлор-5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин (СА5 145948-01-2) замість 2-хлор-5-
циклопропілпіримідину на стадії (5). Біла тверда речовина. МС (ІР): 391,3 (ЦУ"СДЦМ-АНІ), 389,2 (ЦСМ аНІ).
Приклад 185 (АЯ)-3-Хлор-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-«"трифторметил)піридин-2-амін
СІ
М ех
Е М (в); й З
Е
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (САЗ 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,3- дихлор-5-(трифторметил)піридин (СА 69045-84-7) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а).
Біла тверда речовина. МС (ІР): 358,1 ((5С1М-НІЮ, 360,1 ((37С11МНІО.
Приклад 186 (5)-2,5-Дихлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-4-амін 977
М СІ ЯК мн р
СІ М М
Н а) (5)-трет-Бутил-2-(4-(2,5-дихлорпіримідин-4-іламіно)феніл)уморфолін-4-карбоксилат
Суміш (5)-трет-бутил-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбоксилату (100 мг, 0,36 ммоль), 2,4,5- трихлорпіримідину (66 мг, 0,36 ммоль) та діїзопропілетиламіну (70 мг, 0,54 ммоль) розчиняли в 2-пропанолі (1,5 мл) та перемішували при 80 "С протягом ночі. Для проведення доопрацювання більшу частину розчинника випарювали, потім додавали водний розчин хлориду амонію та суміш екстрагували етилацетатом. Водну фазу двічі повторно екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари сушили (М9505) та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (20 г силікагелю, від 10 до 30 9о етилацетату в гептані), що давало білу тверду речовину (141 мг, 92 95). МС (ІР): 425,1 ((СТМ-АНІ), 4271 ((3"СІ/МАНІ). р) (5)-2,5-Дихлор-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-4-аміну гідрохлорид (5)-трет-Бутил-2-(4-(2,5-дихлорпіримідин-4-іламіно)фенілуморфолін-4-карбоксилат (45 мг, 0,106 ммоль) розчиняли в діоксані (0,5 мл) та додавали розчин НСЇІ в діоксані (4 М, 0,3 мл, 1,27
Зо ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 С протягом 2 годин. Після охолодження додавали ефір (2 мл) і тверду речовину відфільтровували. Ії промивали ефіром та сушили у вакуумі, що давало (5)-2,5-дихлор-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-4-аміну гідрохлорид (38 мг, 99 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІР): 325,1 ((35СЦМ-АНІ), 327,1 (Ц3"СІУМ--НІ).
Приклад 187 ((5)-4-Морфолін-2-ілфеніл)-(4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін
Н оо, | зу їх но
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-амінофеніл)уморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-43-6) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин (СА5 935252-67-8) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а).
Біла тверда речовина. МС (ІР): 355,2 (МАНІ).
Приклад 188
І5-Фтор-4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|-(А)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Ес (в) М М щу
М (6)
Ж, Мо ;
М
Н а) 2-Хлор-5-фтор-4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин 2,4-Дихлор-5-фторпіримідин (100 мг, СА 2927-71-1) об'єднували з трифторетанолом (1,09 мл), що давало безбарвний розчин. Додавали карбонат калію (82,8 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. ТШХ при 1-30 хвилин показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш фільтрували через фриту та концентрували у вакуумі.
Залишок розтирали з діетиловим ефіром, потім фільтрували через фриту та сушили у вакуумі.
Б) (5-Фтор-4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|-(А)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор-
Б-фтор-4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 373,2 (МАНІ).
Приклад 189 (4-Циклопропілпіримідин-2-іл)-(Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мо в
М щ ї З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 4-циклопропілпіримідин (СА5 954237-31-1) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 297,3 (МАНІ).
Приклад 190 (4-Циклопропіл-5-фторпіримідин-2-іл)-((8)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін мо
ЩІ
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2-хлор- 4-циклопропіл-5--фторпіримідин (СА5 1312535-71-9) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а).
Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 315,2 (М'НІ).
Приклад 191
(4-Пентафторсульфанілфеніл)-(Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін
Н
М од 55 З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 19, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-бромфенілуморфолін-4-карбонової кислоти замість трет- бутилового ефіру (5)-2-(4-бромфеніл)морфолін-4-карбонової кислоти та 4- (пентафторсульфаніл)анілін (СА 2993-24-0) замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР): 381,2 (М'НІ).
Приклад 192 (А)-5-Циклопропіл-М-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)піримідин-2-амін
Н з Е
Ам В
М
Н а) 1-(4-Бром-2-фторфеніл)-2-хлоретанон
До перемішуваного розчину 4-бром-2-фторбензоїлхлориду (33 г, САЗ 151982-51-3) в ацетонітрилі (150 мл) та ТГФ (150 мл) при 0-5"С додавали по краплях (триметилсиліл)діазометан (83,4 мл, 2 М розчин в гексані). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Аналіз ТШХ показав, що реакція закінчилася. Потім додавали по краплях 37905 соляну кислоту (23,2 мл) при 0-57С та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш потім виливали в
ЕАс та екстрагували послідовно водн. розчином Маг2СбОз, водою та насиченим сольовим розчином. Потім органічний шар сушили над Маг2505 та концентрували у вакуумі, що давало приблизно 1:11 суміш 2-бром-1-(4-бром-3-фторфеніллоетанону та /2-хлор-1-(4-бром-3- фторфеніл)етанону (34,4 г, 98 9о) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. МС (ЕЇ): 203 (('ВИМ-СНеСІг, 201 ((вИиМ-СНеСІГ). р) (85)-2-(4-Бром-2-фторфеніл)оксиран
До перемішуваного розчину 1-(4-бром-2-фторфеніл)-2-хлоретанону (5,57 г) в етанолі (100 мл) при 5 "С додавали частинами протягом 5 хвилин МавВна (838 мг). Потім реакційну суміш
Зо перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, що давало світло-жовтий розчин.
Аналіз ТШХ показав, що реакція закінчилася. Потім додавали метилат натрію (2,06 мл, 30 95 розчин в метанолі) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Аналіз ТШХ показав, що реакція закінчилася. Потім реакційну суміш виливали в воду та екстрагували двічі ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, потім сушили над Ма»25О:4 та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 5 95 до 40 95 ЕТОАСс в гептані), що давало (Н5)-2-(4-бром-2-фторфеніл)оксиран (1,35 г, 28 95) у вигляді світло-жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткової очистки. МС (ЕМ): 218 (ЦВИО)Мг, 216 (Двом. с) (85)-1-(4-Бром-2-фторфеніл)-2-(2-гідроксіетиламіно)етанол
До перемішуваного розчину (К5)-2-(4-бром-2-фторфеніл)оксирану (12,3 г) в ТГФ (40 мл) додавали 2-аміноетанол (33,9 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш виливали в ЕАсС/ТГФ (3:1) та промивали насиченим сольовим розчином. Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг5О4 та концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 95 до 35 95 МеОнН в дихлорметані, що містить декілька краплин водн. МНз), що давало (Н5)-1-(4- бром-2-фторфеніл)-2-(2-гідроксіетиламіно)детанол (12,0 г, 76 95) у вигляді коричневого масла.
МС (ІР): 280,0 (Д(8'ВИМ НІ, 278,0 ВИ МНІ). а) (85)-трет-Бутил-2-(4-бром-2-фторфеніл)-2-гідроксіетил-(2-гідроксіетилукарбамат
До перемішуваного розчину (Н5)-1-(4-бром-2-фторфеніл)-2-(2-гідроксіетиламіно)етанолу (12,0 г) в ТГФ (70 мл) при 0 "С додавали ВосгО (10,4 г) та суміш перемішували при 0" протягом 1 години і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш виливали в ЕТОАс і суміш промивали послідовно 1 М водн. розчином Маон та насиченим сольовим розчином, потім сушили над Маг50» і концентрували у вакуумі, що давало (К5)-трет- бутил-2-(4-бром-2-фторфеніл)-2-гідроксіетил-(2-гідроксіетилукарбамат (15,5 г, 95 95) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткової очистки. МС (ІР): 380,0 (двиМмАНЕ), 378,0 ((ВИОМ-НІ). е) (85)-трет-Бутил-2-(4-бром-2-фторфеніл)уморфолін-4-карбоксилат
До перемішуваного розчину (К5)-трет-бутил-2-(4-бром-2-фторфеніл)-2-гідроксіетил-(2- гідроксіетил)карбамату (15,5 г) та триетиламіну (9,85 мл) в ТГФ (120 мл) при 0-5 "С додавали по краплях метансульфонілхлорид (3,35 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, що давало білу суспензію. Потім реакційну суміш фільтрували, щоб видалити триетиламіну гідрохлорид, промиваючи фільтр ТГФ (20 мл). Фільтрат охолоджували до 0-5 "С та додавали 2-метил-2-бутилат калію (36,2 мл, 1,7 М розчин в толуолі).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин і потім виливали в
ЕАс, та промивали послідовно 1 М водн. НСІ, водою та насиченим сольовим розчином.
Органічну фазу відокремлювали, сушили над Маг25О4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 95 до 30 95
ЕЮОАс в гексанах), що давало (К5)-трет-бутил-2-(4-бром-2-фторфеніл/уморфолін-4-карбоксилат (6,46 г, 44 95) у вигляді жовтого масла. МС (ЕЇ): 305 (('В/)М-СаНаг), 303 ((79ВИ)1М-СаНарг), 260 (ЦД ВОМ-СаНв-СО2НІ), 258 ((ВИ)М-СаНв-СО2НІ).
У (-)-(5)-трет-Бутил-2-(4-бром-2-фторфеніл)морфолін-4-карбоксилат та (ж)-(В)-трет-Бутил-2- (4-бром-2-фторфеніл)морфолін-4-карбоксилат
Енантіомери (НА5)-трет-бутил-2-(4-бром-2-фторфенілуморфолін-4-карбоксилату (6,46 г) розділяли, використовуючи хіральну ВЕРХ (колонка: СпПігаграк АО, 5х50 см; елюент: 4 95 ізопропанол/гептан; тиск: 18 бар; швидкість потоку: 35 мл/хв), одержуючи:
Зо (-)-(5)-трет-Бутил-2-(4-бром-2-фторфеніл)морфолін-4-карбоксилат (2,79 г, світло-жовта тверда речовина)
Час утримування - 28 хв (43)-(8)-трет-Бутил-2-(4-бром-2-фторфеніл)морфолін-4-карбоксилат (2,84 г, біла тверда речовина)
Час утримування - 35 хв 9) (В)-трет-Бутил-2-(4-(дифенілметиленаміно)-2-фторфеніл)уморфолін-4-карбоксилат
До перемішуваного розчину (4)-(В)-трет-бутил-2-(4-бром-2-фторфеніл)морфолін-4- карбоксилату (4,3 г) та бензофеноніміну (2,2 мл) в толуолі (20 мл) додавали трет-бутилат натрію (1,84 г). Реакційну суміш продували аргоном протягом 10 хвилин. Додавали (К)-(--)-2,2- бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (743 мг) та трис(дибензиліденацетон)дипаладій(О) (328 мг) і реакційну суміш нагрівали до 90 "С та перемішували протягом 90 хвилин. Реакційну суміш виливали в воду та екстрагували двічі ЕТОАс. Органічні шари сушили над Ма»5О4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 095 до 4095 ЕМОАс в гексанах), що давало (К)-трет-бутил-2-(4- (дифенілметиленаміно)-2-фторфеніл)морфолін-4-карбоксилат (5,95 г, кількісн.) у вигляді жовтої аморфної твердої речовини. МС (ІР): 461,2 (М--НІ).
Р) (В)-трет-Бутил-2-(4-аміно-2-фторфеніл)уморфолін-4-карбоксилат
До перемішуваного розчину (В)-трет-бутил-2-(4-(дифенілметиленаміно)-2- фторфеніл)морфолін-4-карбоксилату (5,95 г) в метанолі (50 мл) додавали ацетат натрію (2,93 г) та гідроксиламіну гідрохлорид (1,82 г). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом ночі.
Потім реакційну суміш фільтрували через фриту та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 95 до 60 95
ЕЮОАс в гексанах), що давало (Н)-трет-бутил-2-(4-аміно-2-фторфеніл)уморфолін-4-карбоксилат (3,0 г, 85 95) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ІР): 296 (МІ), 240 (М-СаНа|"), 195 (М.--Н-
СаНв-СО»НІ). ї) (А)-трет-Бутил-2-(4-(5-циклопропілпіримідин-2-іламіно)-2-фторфеніл)морфолін-4- карбоксилат (В)-трет-Бутил-2-(4-аміно-2-фторфеніл)уморфолін-4-карбоксилат (300 МГ), 2-хлор-5- циклопропілпіримідин (188 мг, СА 166740-44-9) та карбонат цезію (495 мг) об'єднували з бо діоксаном (8 мл), що давало жовту суспензію. Суміш дегазували, барботуючи аргоном протягом декількох хвилин. Потім додавали ксантфос (351 мг) та комплекс трис(дибензиліденацетон)дипаладій-хлороформ (31,4 мг). Потім реакційну суміш закривали та перемішували при 120 С протягом З годин. Неочищену реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі та залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 9о до 55 95 ЕОАсС в гексанах), що давало (К)-трет-бутил-2-(4-(5-циклопропілпіримідин-2-іламіно)-2- фторфеніл)морфолін-4-карбоксилат (180 мг, 43 95) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ІР): 415,2 (МАН).
Ї) (АВ)-5-Циклопропіл-М-(З-фтор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін
До перемішуваного розчину /(К)-трет-бутил-2-(4-(5-циклопропілпіримідин-2-іламіно)-2- фторфеніл)морфолін-4-карбоксилату (180 мг) в ацетонітрилі (2 мл) та воді (б мл) додавали трифтороцтову кислоту (335 мкл). Потім реакційну суміш закривали та суміш струшували при 80 С протягом 16 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали в ЕОАс і промивали 4 М водн. МаонН. Органічний шар сушили над Ма»5О»4 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (силікагель; градієнт: СН»СІг/МеОН/водн. МНз), що давало (К)-5-циклопропіл-М- (З-фтор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін (57 мг, ххбо) у вигляді твердої речовини білого відтінку. МС (ІР): 315,2 ((М-АНІ).
Приклад 193 ((5)-3-Хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-циклопропілпіримідин-2-іл)амін
М М (в
Що
М Со»
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 192, використовуючи 4-бром-2-хлорбензоїлхлорид (СА5 21900-55-0) замість 4-бром-2-фторбензоїлхлориду на стадії (а) та (-)-(5)-трет-бутил-2-(4-бром-2-хлорфеніл)уморфолін-4-карбоксилат замість (ж)-(Н)-трет- бутил-2-(4-бром-2-фторфеніл)морфолін-4-карбоксилату на стадії (9). Біла тверда речовина. МС (Р): 333,2 ("СМ --НГ), 331,2. ((35СЦДМ НГ).
Приклад 194
Зо (8)-3-Хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-циклопропілпіримідин-2-іл)амін
М М (в ще
УООСЬ,
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 192, використовуючи 4-бром-2-хлорбензоїлхлорид (СА5 21900-55-0) замість 4-бром-2-фторбензоїлхлориду на стадії (а) та (8)-(В)-трет-бутил-2-(4-бром-2-хлорфенілуморфолін-4-карбоксилат замість (ж)-(В)-трет- бутил-2-(4-бром-2-фторфеніл)морфолін-4-карбоксилату на стадії (9). Біла тверда речовина. МС (ІР): 333,2 ((3"СІУМАНІ), 391,2. (СДМ --НІ).
Приклад 195 (5)-5-Циклопропіл-М-(3-фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін
М М Е
М у | Оз
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 192, використовуючи (-)-(5)-трет-бутил-2-(4-бром-2-фторфеніл)уморфолін-4-карбоксилат замість (ж)-(В)-трет-бутил-2- (4-бром-2-фторфеніл)уморфолін-4-карбоксилату на стадії (9). Біла тверда речовина. МС (ІР): 315,2 (МАНІ).
Приклад 196 (!)-М-(3-Фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-«"трифторметил)піримідин-2-амін
М М Е хе
ЕЕ | т
АДМ о не З
М
Н а) (АК)-трет-Бутил-2-(2-фтор-4-(5-«"трифторметил)піримідин-2-іламіно)феніл)уморфолін-4- карбоксилат
В 25 мл скляну пробірку додавали (ж)-(В)-трет-бутил-2-(4-бром-2-фторфеніл)морфолін-4- карбоксилат (300 мг, приклад 192()) та 5-трифторметилпіримідин-2-іламін (156 мг, САЗ 69034- 08-8) в діоксані (5 мл). Реакційну суміш продували аргоном протягом 5 хвилин. Потім додавали 2-ди-трет-бутилфосфіно-2", 4" ,6'-триізопропілбіфеніл (58,3 МГ), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (30,5 мг) та трет-бутилат натрію (89,8 мг). Пробірку закривали та нагрівали при 100 "С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш фільтрували через фриту та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (силікагель; градієнт: від 0 95 до 60 956 ЕОАсС в гептані), що давало (К)-трет-бутил- 2-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)піримідин-2-іламіно)феніл)уморфолін-4-карбоксилат (304 мг, 83 95) у вигляді аморфної жовтої твердої речовини. МС (ІР): 441,2 (|М-НГІ). р) (2)-М-(3-Фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-«"трифторметил)піримідин-2-амін
До перемішуваного розчину (К)-трет-бутил-2-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)піримідин-2- іламіно)феніл)уморфолін-4-карбоксилату (300 мг) в ацетонітрилі (2 мл) та воді (6 мл) додавали трифтороцтову кислоту (522 мкл). Потім реакційну суміш закривали та суміш струшували при 80 С протягом 16 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і виливали в 4 М водн. Маон та екстрагували двічі ЕТОАс. Об'єднані органічні шари сушили над
Коо) Ма»5О.4 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель, СНеСіІг/МеОН/водн. МН»), що давало (К)-М-(3-фтор-4- (морфолін-2-іл)уфеніл)-5-«трифторметил)піримідин-2-амін, (171 мг, 7490) у вигляді твердої речовини білого відтінку. МС (ІР): 343,1 (ІМАНІ).
Приклад 197 (5)-М-(3-Фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-5-(трифторметил)піримідин-2-амін
М М Е хе є т
М о,
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 196, використовуючи (-)-(5)-трет-бутил-2-(4-бром-2-фторфеніл)уморфолін-4-карбоксилат замість (ж)-(В)-трет-бутил-2- (4-бром-2-фторфеніл)уморфолін-4-карбоксилату на стадії (а). Біла тверда речовина. МС (ІР):
343,1 (М-АНІ).
Приклад 198 (!)-М-(4-"(Морфолін-2-іл)феніл)-6-"'трифторметил)піримідин-4-амін
Н
М М
Тй Ех
М. 2 о) й З
Е Е М
Н а) (В)-трет-Бутил-2-(4-(б-трифторметилпіримідин-4-іламіно)феніл)уморфолін-4-карбоксилат
Суміш (5)-трет-бутил-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбоксилату (100 мг, 0,36 ммоль), 4- хлор-6-(трифторметил)піримідину (72 мг, 0,4 ммоль) та діззопропілетиламіну (70 мг, 0,54 ммоль) розчиняли в диметилацетаміді (1,3 мл) та перемішували при 80 "С протягом ночі. Для доопрацювання додавали воду та суміш двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили (М95О54) та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії (10 г силікагелю, від 20 до 40 95 етилацетату в гептані), що давало білу тверду речовину (135 мг, 89 95). МС (ІР): 425,2 (МАНІ).
Б) (2)-М-(4-"Морфолін-2-іл)уфеніл)-6-«трифторметил)піримідин-4-аміну гідрохлорид (В)-трет-Бутил-2-(4-(б-трифторметилпіримідин-4-іламіно)уфенілуморфолін-4-карбоксилат (130 мг, 0,3 ммоль) розчиняли в діоксані (1,2 мл) та додавали розчин НСІ в діоксані (4 М, 1,15 мл, 4,59 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 годин. Після охолодження додавали ефір (2 мл) та тверду речовину відфільтровували. Її промивали ефіром та сушили у вакуумі, що давало (А)-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-(трифторметил)піримідин-4-аміну гідрохлорид (96 мг, 87 9о) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС (ІР): 325,2 (МАНІ).
Приклад 199 (!)-6-Хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)піримідин-4-амін
Н
М М
ТЙ Ех
СО, і 3
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 198, використовуючи 4,6-дихлорпіримідин замість 4-хлор-6-"'трифторметил)піримідину на стадії а). Світло-жовта тверда речовина. МС (ІР): 291,1 (СУМНІ), 293,2. (ЦУ"СІУМ--НІ).
Приклад 200 (!)-М-(4-"(Морфолін-2-іл)феніл)-2-«трифторметил)піримідин-4-амін
Е
Р Н
М М
Е | й:
ТА Со
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 198, використовуючи 4-хлор-6-(трифторметил)піримідин замість 4-хлор-б-«(трифторметил)піримідину на стадії а).
Світло-жовта тверда речовина. МС (ІР): 325,2 (МАНІ).
Приклад 201 (!/)-М-(4-"(Морфолін-2-іл)феніл)-5-«"трифторметил)піразин-2-амін
Н
М М вх
І Ї
Е - о
М
Р )
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 198, використовуючи 2-хлор-5-(трифторметил)піразин замість 4-хлор-6-«(трифторметил)піримідину на стадії а).
Тверда речовина білого відтінку. МС (ІР): 325,2 (МАНІ).
Приклад 202 (8)-3-Хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-хлорпіримідин-2-іл)амін
М М СІ т
М (6) во у
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 192, використовуючи 4-бром-2-хлорбензоїлхлорид (СА5 21900-55-0) замість 4-бром-2-фторбензоїлхлориду на стадії (а). (А (В)-трет-бутил-2-(4-бром-2-хлорфеніл)уморфолін-4-карбоксилат замість /(ж)-(В)-трет- бутил-2-(4-бром-2-фторфеніл)уморфолін-4-карбоксилату на стадії (9) та 2,5-дихлорпіримідин (СА5 22536-67-0) замість 2-хлор-5-циклопропілпіримідину на стадії (і). Біла тверда речовина.
МС (ІР): 325,4 (37 СІЗ5СЦМ НІ), 323,4(Ц3СІ)М-НІ).
Приклад 203 (8)-3-Хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-І(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін
М М (в з
ДО щ у й во о - З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 192, використовуючи 4-бром-2-хлорбензоїлхлорид (СА5 21900-55-0) замість 4-бром-2-фторбензоїлхлориду на стадії (а). (А (В)-трет-бутил-2-(4-бром-2-хлорфеніл)уморфолін-4-карбоксилат замість /(ж)-(В)-трет- бутил-2-(4-бром-2-фторфеніл)уморфолін-4-карбоксилату на стадії (9), та 2-хлор-5-(2,2,2- трифторетокси)піримідин (СА5 145948-01-2) замість 2-хлор-5-циклопропілпіримідину на стадії (ї). Біла тверда речовина. МС (ІР): 389,4 (Ц3"С11МАНІ), 387,5 (ЦСІУМ--НІ).
Приклад 204 (2)-3-Хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін
Зо
М М (в хе
ЕЕ | т
М о ал у
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 192, використовуючи 4-бром-2-хлорбензоїлхлорид (СА5 21900-55-0) замість 4-бром-2-фторбензоїлхлориду на стадії
(а). (А (В)-трет-бутил-2-(4-бром-2-хлорфеніл)уморфолін-4-карбоксилат замість /(ж)-(В)-трет- бутил-2-(4-бром-2-фторфеніл)морфолін-4-карбоксилату на стадії (9) та //2-хлор-5- (трифторметил)піримідин (СА5 69034-12-4) замість 2-хлор-5-циклопропілпіримідину на стадії (і).
Світло-жовта тверда речовина. МС (ІР): 359,4 (("СЦУМАНІ), 357,4. ((СІУМаНІ.
Приклад 205 (2)-5-Хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)піразин-2-амін
Н
М М хх
ХГ о
СІ М З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,5- дихлорпіразин замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Світло-жовта речовина. МС (ІР): 291,4 (ФСДЦМНГ), 293,4 ((3"СЦДМАНГ).
Приклад 206 (!)-6-Хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піразин-2-амін
Н
СІ М М хх й о
І З
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 5, використовуючи трет-бутиловий ефір (К)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти (СА5 1260220-42-5) замість трет-бутилового ефіру (К5)-2-(4-амінофенілуморфолін-4-карбонової кислоти та 2,6- дихлорпіразин замість 2,5-дихлорпіридину на стадії (а). Оранжева тверда речовина. МС (ІР): 291,4 ((5С)МАНІ), 293,4 (ЦУ"СІІМ--НІ).
Приклад 207 (!)-М-(3-Фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-амін
М М Е з
ДО щ у й вс о - З
М
Н
Зо Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 192, використовуючи 2-хлор-5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин (СА5 145948-01-2) замість 2-хлор-5- циклопропілпіримідину на стадії (і). Біла тверда речовина. МС (ІР): 373,1 (МАНІ).
Приклад 208 (!)-М-(3-Фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)-4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-амін
М М Е з
Ес (6) у се М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 192, використовуючи 2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин (СА5 935252-67-8) замість 2-хлор-5- циклопропілпіримідину на стадії (і). Біла тверда речовина. МС (ІР): 373,1 (МАНІ).
Приклад 209 (А)-5-Фтор-М-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-амін
М М Е г
М (6)
Ес (6) се М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 192, використовуючи 2-хлор-5-фтор-4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин (Приклад 188(а)) замість 2-хлор-5- циклопропілпіримідину на стадії (і). Біла тверда речовина. МС (ІР): 391,1 (МАНІ).
Приклад 210 (А)-5-Хлор-М-(З-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)піримідин-2-амін
М М Е що
М (6) во ме у
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 192, використовуючи 2,5-дихлорпіримідин (СА5 22536-67-0) замість 2-хлор-5-циклопропілпіримідину на стадії (і). Біла тверда речовина. МС (ІР): 311,1 (КСІ)М--НІ), 309,1 (ДУ"СІУМ--НІ).
Приклад 211 (8)-3-Хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін
Н
Гб. о | зу СІ
М В
М
Н
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією з прикладом 192, використовуючи 4-бром-2-хлорбензоїлхлорид (СА5 21900-55-0) замість 4-бром-2-фторбензоїлхлориду на стадії (а). (А (В)-трет-бутил-2-(4-бром-2-хлорфеніл)уморфолін-4-карбоксилат замість /(ж)-(В)-трет-
Зо бутил-2-(4-бром-2-фторфеніл)уморфолін-4-карбоксилату на стадії (9), та 2-хлор-4-(2,2,2- трифторетокси)піримідин (СА5 935252-67-8) замість 2-хлор-5-циклопропілпіримідину на стадії (ї). Біла тверда речовина. МС (ІР): 389,5 (Ц3"С11М-АНІ), 387,6 (ЦСМ --НІ).
Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі приєднання мають цінні фармакологічні властивості. Конкретніше, було знайдено, що сполуки за даним винаходом мають гарну спорідненість до рецепторів, асоційованих зі слідовими амінами (ТААК), особливо, до ТААКІ.
Сполуки досліджували відповідно до наведеного нижче тесту.
Речовини та способи
Конструкція експресійних плазмід ТААЕ та стабільно трансфекованих клітинних ліній
Для конструкції експресійних плазмід кодуючі послідовності ТААК 1 людини, пацюка та миші ампліфікували з геномної ДНК, в основному як описано у І іпдетапп еї аї. (14). Використовували систему полімеразної ланцюгової реакції з високою точністю відтворення (Ехрапа Нідп Рїідеїйу
РСВ 5бузієт (Коспе Ріадповііс5)) з 1,5 мМ Мод: і очищені продукти ПЦР клонували в клонуючий вектор рСК2.1-ТОРО (Іпмігодеп) згідно з інструкціями виробника. Продукти ПЦР субклонували в вектор рІКЕЗпео2 (ВО Сіопіесп, Раю Айо, Саїйогпіа) та послідовності експресійних векторів перевіряли перед введенням в клітинні лінії.
Клітини НЕК293 (АТСС Ж СНІ -1573) вирощували, в основному, як описано у І іпдетапп еї аї. (2005). Для генерації стабільно трансфекованих клітинних ліній клітини НЕК293 трансфекували експресійними плазмідами рікЕ5Зпеог, що містять кодуючі послідовності ТААК (описані вище), з ліпофектаміном 2000 (Іпмігодеп) згідно з інструкціями виробника, і через 24 години після трансфекції культуральне середовище доповнювали 1 мг/мл 418 (5ідта, Висп5, Зу/й7епапа).
Після культивування протягом приблизно 10 днів клони виділяли, розтягали та досліджували на чутливість до слідових амінів (усі сполуки придбані у Зідта) з системою імуноферментного аналізу ЦАМФ Віоїгак (ЕІА від Епгуте іттипоаззау) (Атегзпат), дотримуючись процедури ЕЇА, наданої виробником, без ацетилування. Моноклональні клітинні лінії, які демонстрували стабільну ЕСво протягом періоду культивування 15 пасажів, використовували для усіх подальших досліджень.
Аналіз радіолігандного зв'язування на ТААКІ пацюка
Одержання мембран та зв'язування радіолігандів
Клітини НЕК-293, стабільно експресуючі ТААКІТ пацюка, витримували при 37 "С та 5 95 СО» в середовищі ОМЕМ з високим вмістом глюкози, що містить ембріональну телячу сироватку (10 9о, термоіїнактивована протягом 30 хвилин при 56 "С), пеніцилін/стрептоміцин (1 95) та 375 мкг/мл генетицину ((ібсо). Клітини вивільняли з колб з культурами, використовуючи
Зо трипсин/ЕДТА, збирали, промивали двічі люьюдяним ФБСР (без Са? та Мд), осаджували при 1000 об/хв протягом 5 хвилин при 4 "С, заморожували та зберігали при -80 "С. Заморожені осади суспендували в 20 мл НЕРЕБ5-Маон (20 мМ, рн 7,4), що містить 10 мМ ЕДТА, та гомогенізували за допомогою Роїіуїгоп (РТ 6000, Кіпептаїіса) при 14000 об/хв протягом 20 секунд. Гомогенат центрифугували при 48000х49 протягом 30 хвилин при 4 "С. Потім надосадову рідину видаляли та відкидали, і осад ресуспендували в 20 мл НЕРЕ5-МайбонН (20 мМ, рн 7,4), що містить 0,1 мМ ЕДТА, використовуючи РоїЇуїгоп (20 секунд при 14000 об/хв). Цю процедуру повторювали та кінцевий осад ресуспендували в НЕРЕ5-Маон, що містить 0,1 мМ ЕДТА, і гомогенізували, використовуючи Роїуїгоп. Звичайно аліквоти по 2 мл мембранних частин зберігали при -80 "С. Для кожної нової партії мембран визначали константу дисоціації (Ка) з використанням кривої насичення. Радіоліганд ТААКІ1 У(НІ-(5)-4-Кетилфеніламіно)метилі-4,5- дигідрооксазол-2-іламін (описаний в УМО 2008/098857) використовували при концентрації, рівній розрахованому значенню Ка, яке звичайно складало близько 2,3 нМ, що приводило до зв'язування приблизно 0,295 радіоліганду, при специфічному зв'язуванні, яке становило приблизно 85 95 від загального зв'язування. Неспецифічне зв'язування визначали як кількість
ЗІНІ-(5)-4-Кетилфеніламіно)метилі|-4,5-дигідрооксазол-2-іламіну, зв'язаного у присутності 10 мкм неміченого ліганду. Усі сполуки досліджували в широкому діапазоні концентрацій (від 10 пМ до 10 мкМ) з двома паралельними дослідами. Досліджувані сполуки (20 мкл/лунку) переносили в 9б-лунковий глибокий планшет (Ттей аб) та додавали 180 мкл НЕРЕ5-Маон (20 мМ, рн 7,4), що містить МодсСі» (10 мМ) та Сасі» (2 мМ) (зв'язуючий буфер), 300 мкл радіоліганду У(НІ-(5)-4-
Кетилфеніламіно)метил)|-4,5-дигідрооксазол-2-іламіну при концентрації 3,3х Ка в нМ та 500 мкл мембран (ресуспендованих при 50 мкг білка на мл). Інкубували 96-лункові глибокі планшети протягом 1 години при 4 "С. Інкубацію припиняли швидкою фільтрацією через планшети
Опійне!-96 (РасКага Іпзігитепі Сотрапу) та скляні фільтри СБ/С (Рекжкіп ЕІтег), попередньо просочені протягом 1 години в поліетиленіміні (0,3 95) і промиті З рази 1 мл холодного зв'язуючого буфера. Після додавання 45 мкл Місгозсіпі 40 (РегкіпЕІтег) планшети Опійнег-96 герметизували та через 1 годину радіоактивність зчитували, використовуючи сцинтиляційний лічильник для мікропланшетів ТорСоипі (РаскКага Іпзігитепі Сотрапу).
Аналіз зв'язування радіоліганду з ТААКІ1 миші
Одержання мембран та зв'язування радіоліганду бо Клітини НЕК-293, стабільно експресуючі ТААКІТ миші, витримували при 37 "С та 5 95 СО» в середовищі ЮОМЕМ з високим вмістом глюкози, що містить ембріональну телячу сироватку (10 9о, термоіїнактивована протягом 30 хвилин при 56 "С), пеніцилін/стрептоміцин (1 95) та 375 мкг/мл генетицину ((ібсо). Клітини вивільняли з колб з культурами, використовуючи трипсин/ЕДТА, збирали, промивали двічі льюдяним ФБСР (без Са" та Мд), осаджували при 1000 об/хв протягом 5 хвилин при 4 "С, заморожували та зберігали при -80 "С. Заморожені осади суспендували в 20 мл НЕРЕБ5-Маон (20 мМ, рн 7,4), що містить 10 мМ ЕДТА, та гомогенізували за допомогою Роїіуїгоп (РТ 6000, Кіпетаїіса) при 14000 об/хв протягом 20 секунд. Гомогенат центрифугували при 48000х9 протягом 30 хвилин при 4 "С. Потім надосадову рідину видаляли та відкидали і осад ресуспендували в 20 мл НЕРЕ5-Маон (20 мМ, рн 7,4), що містить 0,1 мМ ЕДТА, використовуючи Роїуїгоп (20 секунд при 14000 об/хв). Цю процедуру повторювали і кінцевий осад ресуспендували в НЕРЕ5-Маон, що містить 0,1 мМ ЕДТА, та гомогенізували, використовуючи Роїуїгоп. Звичайно аліквоти по 2 мл мембранних частин зберігали при -80 "С. Для кожної нової партії мембран визначали константу дисоціації (Ка) з використанням кривої насичення. Радіоліганд ТААКІ З(НІ-(5)-4-Кетилфеніламіно)метилі-4,5- дигідрооксазол-2-іламін (описаний в МО 2008/098857) використовували при концентрації, рівній розрахованому значенню Ка, яке звичайно складало близько 0,7 нМ, що приводило до зв'язування приблизно 0,595 радіоліганду, при специфічному зв'язуванні, яке становило приблизно 70 95 від загального зв'язування. Неспецифічне зв'язування визначали як кількість
ЗІНІ-(5)-4-Кетилфеніламіно)метил|)-4,5-дигідрооксазол-2-іламіну, зв'язаного у присутності 10 мкм неміченого ліганду. Усі сполуки досліджували в широкому діапазоні концентрацій (від 10 ПА до 10 мкМ) з двома паралельними дослідами. Досліджувані сполуки (20 мкл/лунку) переносили в 96 лунковий глибокий планшет (Тгейі аб) і додавали 180 мкл НЕРЕ5-Маон (20 мМ, рн 7,4), що містить МоСі» (10 мМ) та Сасі» (2 мМ) (зв'язуючий буфер), 300 мкл радіоліганду З(НІ-(5)-4-
Кетилфеніламіно)метил)|-4,5-дигідрооксазол-2-іламіну при концентрації 3,3х Ка в нМ та 500 мкл мембран (ресуспендованих при 60 мкг білка на мл). Інкубували 96-лункові глибокі планшети протягом 1 години при 4 "С. Інкубацію припиняли швидкою фільтрацією через планшети
Опійне!-96 (РасКага Іпзігитепі Сотрапу) та скляні фільтри ОБ/С (Регкіп ЕІтег), попередньо просочені протягом 1 години в поліеєтиленіміні (0,3 95) та промиті З рази 1 мл холодного зв'язуючого буфера. Після додавання 45 мкл Місговсіпі 40 (РегкіпЕІтег) планшет Опійнег-96
Зо герметизували і через 1 годину радіоактивність зчитували, використовуючи сцинтиляційний лічильник для мікропланшетів ТорСоипі (РасКага Іпзігитепі Сотрапу).
Кращі сполуки демонструють значення Кі (мкМ) у миші або пацюка на ТААКІ в діапазоні «0,1 мкМ. В таблиці нижче наведені дані для прикладів 1-211.
Таблиця
Кі (мкм) Кі (мкм) Кі (мкм) 6 | 00133/02322 | 77 | 00053/01304 | 148 | 0,0017/00083 8 | 00005/00325 | 79 / 0,0047/0,0716 | 150 | 0,0134/0,1486 79 | бої8моовоз | 80 / 00026/0,0626 | 151 | 0бо48/0,0954 15 | 0оо28/00466 | 86 / 00024/0,009 | 157 | богам 18 | 00533 | 89 / 0,0139/01767 | 160 | 0бобі/еич9 719 | 00056/00236 | 90 / 00196/02324 | 161 | 0,0016/02229
Таблиця
Кі (мкм Кі (мам Кі (мам | 00124/0,0705 | 96 / 00062/0,0216 | 167 | 01115/1,3539 27 | 0438/8083 | 98 / 00028/0,0033 | 169 | 0,0243/00397 28 | бебглБві | 99 / 00008/0,0185 | 170 | буо0тв/0оот2 60 | 0222/0,7582 | 131 | 0,0028/0,0379 | 202 | 0,0032/0,0065 66 | 0.2169/02569 | 137 / 0,0037/0,0026 | 208 | 0.003/0,0035 68 | 00094/0,0751 | 139 / 0,0667/1,0607 | 210 | 0,0047/0,0266 69 | 00014/0,00438 | 140 / 00386/Б251 | 211 | 0042/0001 70 | 0бБ2зБ/ДОбВ5 | 141 | 00027/0,0129 |: КЙДЦ(| (:И и 71 | обоїмів/оле | 142 | 00027/0,0146 |:
Сполуки формули І та фармацевтично прийнятні солі сполук формули | можуть бути використані як ліки, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів. Фармацевтичні препарати можна вводити перорально, наприклад, в формі таблеток, таблеток, покритих оболонкою,
драже, твердих та м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Однак ефективним може бути також ректальне введення, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентеральне, наприклад, у формі розчинів для ін'єкцій.
Сполуки формули І можуть бути об'єднані з фармацевтично інертними неорганічними чи органічними носіями для одержання фармацевтичних препаратів. Як такі носії для таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже та твердих желатинових капсул можна використовувати, наприклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі тощо. Придатними носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді та рідкі поліоли тощо. Однак, в залежності від природи активної речовини, для м'яких желатинових капсул носії звичайно не потрібні. Придатними носіями для виробництва розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, гліцерин, рослинна олія тощо.
Придатними носіями для супозиторіїв є, наприклад, природні або отверджені масла, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли тощо.
Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, змочувальні агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскувальні агенти або антиоксиданти. Також вони можуть містити ще й інші терапевтично цінні речовини.
Ліки, що містять сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль та терапевтично інертний носій, також є предметом даного винаходу, як і спосіб їх одержання, згідно з яким одну чи декілька сполук формули І та/"або фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей і, якщо треба, одну чи декілька інших терапевтично цінних речовин об'єднують в галенову форму введення разом з одним чи декількома терапевтично інертними носіями.
Найкращими показаннями згідно з даним винаходом є ті, що включають розлади центральної нервової системи, наприклад, лікування або запобігання депресії, психозу, хвороби
Паркінсона, тривоги та синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ).
Дозування може змінюватися в широких межах та має бути, звичайно, підібране за індивідуальними потребами в кожному конкретному випадку. У випадку перорального введення дозування для дорослих може змінюватися від приблизно 0,01 мг до приблизно 1000 мг на день сполуки загальної формули І або відповідної кількості її фармацевтично прийнятної солі. Добову дозу можна вводити у вигляді однократної дози або дробовими дозами і, крім того, верхня межа також може бути перевищена, коли для цього є показання.
Виготовлення таблеток (волога грануляція)
Мо Інгредієнти мг/таблетку 5 МГ 25 мг 100 мг 500 мг 1 Сполука формули | 5 25 100 500 2 Безводна лактоза ОТО 125 105 30 150
З еїа-Нх 1500 б б б зо 4 Мікрокристалічна целюлоза 30 30 30 150 5 Стеарат магнію 1 1 1 1
Всього 167 167 167 831
Процес виготовлення 1. Змішують інгредієнти 1, 2, З та 4 та гранулюють з очищеною водою. 2. Сушать гранули при 50 "С. 3. Пропускають гранули через придатне помольне обладнання. 4. Додають інгредієнт 5 та змішують протягом трьох хвилин; пресують на придатному пресі.
Виготовлення капсул
Мо Інгредієнти мг/капсулу 5 МГ 25 мг 100 мг 500 мг 1 Сполука формули | 5 25 100 500 2 Водна лактоза 159 123 148 -
З Кукурудзяний крохмаль 25 35 40 70 4 Тальк 10 15 10 25 5 Стеарат магнію 1 2 2 5
Всього 200 200 оо (100)
Процес виготовлення 1. Змішують інгредієнти 1, 2 та З в придатному змішувальному апараті протягом 30 хвилин. 2. Додають інгредієнти 4 та 5 та змішують протягом З хвилин. 3. Заповнюють придатну капсулу.

Claims (23)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули в2 А і А Кк г 1 (ви З/7 в -х Є В 0 Ж де в 0» и де В' означає водень, С.і-7-алкіл, галоген, Сі--алкіл, заміщений галогеном, С:--алкокси, Сі1-7- алкокси, заміщений галогеном, ціано, нітро, Сз-є-циклоалкіл, -СН2-Сз-є-циклоалкіл, -0О-СНо-Сз.в- циклоалкіл, -О-(СНг)2-О-Сі-7-алкіл, 5(0)2СНз, 5Е5, -С(О)МН-Сі-7-алкіл, феніл, -О-піримідиніл, можливо заміщений С.:--алкокси, заміщеним галогеном, або означає бензил, оксетаніл чи фураніл; т означає 1 або 2; Аг означає арил або гетероарил, вибраний з групи, що складається з фенілу, нафтилу, піримідинілу, піридинілу, бензотіазолілу, хінолінілу, хіназолінілу, бензої4|/1.З|діоксолілу, 5,6,7,8- тетрагідрохіназолінілу, піразолілу, піразинілу, піридазинілу або 1,3,4-оксадіазолілу; У означає зв'язок, -«СНео-, -СНаСНе-, -СН(СЕз)- або -СН(СНЗ)-; Вг2 означає водень або С..-7-алкіл; А означає СК або М; і Е означає водень, ціано, галоген або С.-7-алкіл; Е означає водень або галоген; за умови, що коли К" означає галоген, тоді А означає СН; В означає СН або М; п означає 0, 1 або 2; Х означає зв'язок, -СН»е- або -О-; або їх фармацевтично активні кислотно-адитивні солі, за винятком таких сполук: (2,6-дихлорбензил)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін, М-(4-(25)-морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін, М-метил-М-(4-(25)-морфолін-2-іл)/феніл)тридин-2-амін і (2,6-дихлорфеніл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін.
2. Сполука формули А за п. 1 в2 А і А Г (ви з, в су я В Ж де Ов ЛА де В' означає водень, С:-;-алкіл, галоген, Сі--алкіл, заміщений галогеном, С:--алкокси, Сі1-7- алкокси, заміщений галогеном, ціано, нітро, Сз-є-циклоалкіл, З(0)2СНз або феніл; т означає 1 або 2; Аг означає арил або гетероарил, вибраний з групи, що складається з фенілу, нафтилу, піримідинілу, піридинілу, бензотіазолілу, хінолінілу, хіназолінілу, бензої|4|И .З|діоксолілу, 5,6,7,8- тетрагідрохіназолінілу, піразолілу або 1,3,4-оксадіазолілу; У означає зв'язок, -«СНео-, -СНаСНе-, -СН(СЕз)- або -СН(СНЗ)-; Вг2 означає водень або С..-7-алкіл; А означає СК або М; і Е означає водень, ціано, галоген або С.-7-алкіл; В означає СН або М; п означає 0, 1 або 2; Х означає зв'язок, -СН»е- або -О-; або їх фармацевтично активні кислотно-адитивні солі, за винятком таких сполук: (2,6-дихлорбензил)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін, М-(4-(25)-морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін, М-метил-М-(4-(25)-морфолін-2-іл)феніл)піридин-2-амін і
(2,6-дихлорфеніл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін.
3. Сполука формули І, де А означає СК і В означає СН, за винятком таких сполук: (2,6-дихлорбензил)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін, М-(4-(25)-морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін, М-метил-М-(4-(25)-морфолін-2-іл)феніл)піридин-2-амін і (2,6-дихлорфеніл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін.
4. Сполука формули І за п. 3, де У означає зв'язок і Аг означає феніл або нафтил, за винятком (2,6-дихлорфеніл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)аміну.
5. Сполука формули І за п. 4, де сполукою є: (85)-(4-хлорфеніл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін, ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)нафталін-2-іламін, (5)-4-хлор-2-фтор-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)анілін, (4-хлорфеніл)метил-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (85)-(4-хлорфеніл)-(2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, І5-(3,4-диметоксифеніл)піримідин-2-іл|-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін або І5-(3,4-диметоксифеніл)піримідин-2-іл|-((А)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін.
6. Сполука формули І за п. 3, де У означає зв'язок і Аг означає піридиніл, піримідиніл, піразоліл, бензотіазоліл, хінолініл, хіназолініл, бензої|9|(1.З|діоксоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіназолініл, піразиніл, піридазиніл або 1,3,4-оксадіазоліл, за винятком М-(4-(25)-морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-аміну та М-метил-М-(4-(25)-морфолін-2-іл)феніл)піридин-2-аміну.
7. Сполука формули І за п. 6, де сполукою є: (85)-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)-(4-піролідин-3-ілфеніл)аміну гідрохлорид, (85)-(5-хлортридин-2-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (85)-(5-хлорпіримідин-2-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (85)-(5-бромпіримідин-2-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5)-5-бром-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін, (5)-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-(трифторметил)піридин-2-амін, (5-метоксипіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, Зо (5-фторпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5-етилпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, 2-((5)-4-морфолін-2-ілфеніламіно)піримідин-5-карбонітрил, (5-циклопропілпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5-метилпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін, ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-пропілпіримідин-2-іл)амін, (б-хлорбензотіазол-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5-етоксипіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (б-хлорпіридин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5)-4-метокси-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін, (5)-6-хлор-5-фтор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-3-амін, (5)-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)-3-(трифторметил)піридин-2-амін, (5)-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)-4-(трифторметил)піридин-2-амін, (5)-5-фтор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-3-амін, ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)хінолін-2-іламін, (5)-6-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)хінолін-2-амін, (5)-2-метил-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)хінолін-8-амін, (5)-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-2,8-біс(трифторметил)хінолін-4-амін, (5)-6-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)хіназолін-4-амін, (5)-8-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)хінолін-2-амін, (5)-5-бром-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)хінолін-2-амін, (5)-4-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)хінолін-2-амін, (2-фторпіридин-3-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5)-5-бром-3-метил-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін, (5)-5-бром-3-фтор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін, (5)-3,5-дихлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін, (5)-3,5-дибром-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)піридин-2-амін, (5)-5-бром-4-метил-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін, (5)-2,5-дихлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-4-амін, 60 (5)-4-бром-5-метил-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін,
(5)-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)бензої94|(/1,3|діоксол-5-амін, (5)-5-бром-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)хінолін-8-амін, (А)-6-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-3-амін, (А)-5-етил-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін,
(А)-5-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін, (5)-6-хлор-5-етокси-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-3-амін, (5-етил-4-метилпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5-ізопропіл-4-метилпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5,6,7,8-тетрагідрохіназолін-2-іл)амін,
((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-нітропіримідин-2-іл)амін, (85)-5-бром-М-(2-метил-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін, (5)-5-хлор-3-фтор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піридин-2-амін, (5-метансульфонілпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (85)-(5-хлорпіридин-2-іл)-(2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін,
(85)-(5-хлорпіримідин-2-іл)-(2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5)-5-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-4-(трифторметил)піридин-2-амін, (5)-5-хлор-4-метил-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін, (85)-5-хлор-4-метил-М-(2-метил-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін, (85)-5-бром-4-метил-М-(2-метил-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін,
(5-циклопропілпіримідин-2-іл)-(Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (85)-5-циклопропіл-М-(2-метил-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін, (85)-5-етил-М-(2-метил-4-(морфолін-2-іл)феніл)піримідин-2-амін, (85)-5-бром-М-(2-метил-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін, (8)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-пропілпіримідин-2-іл)амін,
(5-бромпіримідин-2-іл)-(2)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (2)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін, (85)-5-хлор-М-(2-фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін, (85)-5-етил-М-(2-фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін, (85)-5-циклопропіл-М-(2-фтор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін,
Зо (85)-5-хлор-М-(2-фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)піридин-2-амін, (85)-(5-етоксипіримідин-2-іл)-(2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (85)-(2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-пропілпіримідин-2-іл)амін, (85)-(5-бромпіримідин-2-іл)-(2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (А)-5-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін,
(5)-5-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)феніл)піримідин-2-амін, (5-етоксипіримідин-2-іл)-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5-етилпіримідин-2-іл)-((8)-2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5-етилпіримідин-2-іл)-((5)-2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5-циклопропілпіримідин-2-іл)-(Н)-2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін,
(5-циклопропілпіримідин-2-іл)-((5)-2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5-етилпіримідин-2-іл)-((5)-4-піперидин-З3-ілфеніл)амін, (5)-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-амін, (5-етоксипіримідин-2-іл)-((5)-4-піперидин-3З-ілфеніл)амін, (5)-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-амін,
(5-етилпіримідин-2-іл)-((8)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5-етилпіримідин-2-іл)-((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5-циклопропілпіримідин-2-іл)-((Н)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5-циклопропілпіримідин-2-іл)-((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (85)-(2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін,
(5-ізопропоксипіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5-ізопропоксипіримідин-2-іл)-(Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5)-5-(циклопропілметокси)-М-(4-(морфолін-2-ілуфеніл)піримідин-2-амін, (А)-5-(циклопропілметокси)-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін, (5-бромпіримідин-2-іл)-(2)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін,
(5-бромпіримідин-2-іл)-((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (8)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-пропілпіримідин-2-іл)амін, ((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-пропілпіримідин-2-іл)амін, (5-хлорпіримідин-2-іл)-((А)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (б-хлорпіримідин-2-іл)-((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін,
бо (5-етоксипіримідин-2-іл)-((Н8)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін,
(5-етоксипіримідин-2-іл)-((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (8)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін, ((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін, ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін,
(2)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іліамін, І5-(2-метоксіетокси)піримідин-2-іл|-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, І5-(2-метоксіетокси)піримідин-2-іл|-(А)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (85)-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (85)-(4-бром-1-метил-1Н-піразол-3-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін,
(8)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін, ((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін, (85)-(1-циклопропілметил-1Н-піразол-3-іл)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5-фуран-2-ілпіримідин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5-фуран-2-ілпіримідин-2-іл)-(Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін,
(85)-М-(2-хлор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-циклопропілпіримідин-2-амін, (85)-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл|-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (8)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2-метоксіетокси)піримідин-2-іл|амін, ((5)-2-фтор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2-метоксіетокси)піримідин-2-іліамін, ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)амін,
(2)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)амін, (85)-(4-морфолін-2-ілфеніл)-(1Н-піразол-З-іл)амін, (5-метилпіразин-2-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5-метилпіразин-2-іл)-(Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, метиламід 2-((5)-4-морфолін-2-ілфеніламіно)піримідин-5-карбонової кислоти,
метиламід 2-(8)-4-морфолін-2-ілфеніламіно)піримідин-5-карбонової кислоти, (б-метилпіридазин-3-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (1-бензил-1Н-піразол-3-іл)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (1-бензил-1Н-піразол-3-іл)-(2)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(1-феніл-1Н-піразол-З-іл)амін,
Зо (2)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(1-феніл-1Н-піразол-З-іл)амін, ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-оксетан-З-ілпіридин-2-іл)амін, (8)-2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін, ((5)-2-метил-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін, (8)-2-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін,
((5)-2-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін, (А)-М-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-5-циклопропілпіримідин-2-амін, (5)-М-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-5-циклопропілпіримідин-2-амін, (2)-4-морфолін-2-ілфеніл)-І4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін, (А)-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-4--трифторметил)піримідин-2-амін,
(А)-5-(5-(дифторметокси)піримідин-2-ілокси)-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін, (А)-М-(2-хлор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-5-(5-(дифторметокси)піримідин-2-ілокси)-піримідин-2- амін,
(А)-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін, (2)-4-морфолін-2-ілфеніл)хіназолін-2-іламін,
(4-метил-б-трифторметилпіримідин-2-іл)-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (А)-5-(дифторметокси)-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін, (4-хлор-6-метоксипіримідин-2-іл)-((Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, 2-(8)-4-морфолін-2-ілфеніламіно)піримідин-4-карбонітрил, (4,6-диметилпіримідин-2-іл)-((8)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін,
(4,6-диметоксипіримідин-2-іл)-(А)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (8)-2-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іліамін, (А)-3-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-5-(трифторметил)піридин-2-амін, (5)-2,5-дихлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-4-амін, ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|амін,
І5-фтор-4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іл|-(А)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (4-циклопропілпіримідин-2-іл)-(Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (4-циклопропіл-5-фторпіримідин-2-іл)-((8)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (4-пентафторсульфанілфеніл)-(Н)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (А)-5-циклопропіл-М-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін,
бо ((5)-3-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-циклопропілпіримідин-2-іл)амін,
(8)-3-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-циклопропілпіримідин-2-іл)амін, (5)-5-циклопропіл-М-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін, (А)-М-(3-фтор-4-(морфолін-2-ілуфеніл)-5-«"трифторметил)піримідин-2-амін, (5)-М-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-5-(трифторметил)піримідин-2-амін, (А)-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-6-«(трифторметил)піримідин-4-амін, (А)-6-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-4-амін, (А)-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-2-«трифторметил)піримідин-4-амін, (А)-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-5-«трифторметил)піразин-2-амін, (8)-3-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-хлорпіримідин-2-іл)амін, (8)-3-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-іліамін, (8)-3-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-(5-трифторметилпіримідин-2-іл)амін, (А)-5-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піразин-2-амін, (А)-6-хлор-М-(4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піразин-2-амін, (А)-М-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-амін, (А)-М-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)феніл)-4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-амін, (А)-5-фтор-М-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)-4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-амін, (8)-5-хлор-М-(3-фтор-4-(морфолін-2-іл)уфеніл)піримідин-2-амін або (8)-3-хлор-4-морфолін-2-ілфеніл)-І(4-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-2-ілІамін.
8. Сполука формули І за п. 3, де У означає -СНе-, -СНеСНе-, -СН(СЕ:з)- або -СН(СНЗ)- і Аг означає феніл або нафтил, за винятком (2,6-дихлорбензил)-(4-морфолін-2-ілфеніл)аміну.
9. Сполука формули І за п. 8, де сполукою є: КАБ)-1-(4-хлорфеніл)-2,2,2-трифторетилІ-КА5)-4-(2-піролідин-3-ілетил)феніліамін, (85)-(1-(4-хлорфеніл)-2,2,2-трифторетилІ-КА5)-4-(2-піперидин-3-ілетил)феніліамін, (85)-(4-хлорбензил)-(4-морфолін-2-ілфеніл)амін, ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)уфенетиламін, (4-метоксибензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (4-метилбензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, А-((5)-4-морфолін-2-ілфеніламіно)метилібензонітрил, ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(4-трифторметилбензил)амін, Зо ((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)-(4-трифторметоксибензил)амін, (3,4-дихлорбензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (4-фторбензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (2-(4-хлорфеніл)етилі-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (д-хлор-2-фторбензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (А4-етилбензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (4-бромбензил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін або КАБ)-1-(4-хлорфеніл)етилі|-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін.
10. Сполука формули І за п. 3, де М означає -СНе-, -СНаСНе-, -СН(СЕз)- або -СН(СНЗ)- і Аг означає фурил, піридиніл, піримідиніл, піразоліл, бензотіазоліл, хінолініл, хіназолініл, бензо|4|П1.З|діоксоліл, 5,6,7 ,8-тетрагідрохіназолініл або 1,3,4-оксадіазоліл.
11. Сполука формули І за п. 10, де сполукою є: КАБ)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-2,2,2-трифторетил|-(А5)-4-піролідин-З-ілфеніл)амін, (5-бромпіридин-2-ілметил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (б-метоксипіридин-2-ілметил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін, (5)-М-((6б-хлорпіридин-3-іл)метил)-4-(морфолін-2-іл)анілін, (5)-4-(морфолін-2-іл)-М-((6-(трифторметил)піридин-3-іл)метил)анілін, (5-фторпіридин-2-ілметил)-((5)-4-морфолін-2-ілфеніл)амін або (5)-М-(2-хлорхінолін-3-ілуметил)-4-(морфолін-2-іл)анілін.
12. Сполука формули І за п. 1, де А означає М, В означає СН, У означає зв'язок і Аг означає піридиніл, піримідиніл.
13. Сполука формули І за п. 12, де сполукою є: (85)-5-хлор-М-(5-(морфолін-2-іл)піридин-2-іл)піридин-2-амін, (85)-5-бром-М-(5-(морфолін-2-іл)піридин-2-іл)піридин-2-амін, (85)-5-циклопропіл-М-(5-(морфолін-2-іл)піридин-2-іл)/піримідин-2-амін, (8)-5-бром-М-(5-(морфолін-2-іл)піридин-2-іл)піридин-2-амін або (5)-5-бром-М-(5-(морфолін-2-іл)піридин-2-іл)піридин-2-амін.
14. Сполука формули І за п. 1, де А означає СЕК, В означає М, У означає зв'язок і Аг означає піридиніл.
15. Сполука формули І! за п. 14, де сполука означає (К5)-М-(5-бромпіридин-2-іл)-3-метил-5 - бо (морфолін-2-іл)піридин-2-амін.
16. Спосіб одержання сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-15, згідно з яким: а) відщеплюють М-захисну групу від сполуки формули " Аг М А е (ви в Є
В. Ж ж 0, Ве до сполуки формули гй Аг М А е (вда У в Хе Є ВХ Ж де Оп ; І де РО означає М-захисну групу, вибрану з -С(О)О-трет-бутилу, і якщо бажано, перетворюють одержану сполуку на фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.
17. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за будь-яким з пп. 1-15 і фармацевтично прийнятний носій та/або ад'ювант.
18. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за будь-яким з пп. 1-15 і фармацевтично прийнятний носій та/або ад'ювант, для застосування в лікуванні депресії, тривожних розладів, біполярного розладу, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ), розладів, обумовлених стресом, психотичних розладів, шизофренії, неврологічних захворювань, хвороби Паркінсона, нейродегенеративних розладів, хвороби Альцгеймера, епілепсії, мігрені, гіпертонії, наркотичної залежності, метаболічних розладів, розладів приймання їжі, діабету, діабетичних ускладнень, ожиріння, дисліпідемії, розладів витрачання та поглинання енергії, розладів та порушення гомеостазу температури тіла, розладів сну та циркадного ритму і серцево-судинних розладів.
19. Сполука за будь-яким з пп. 1-15 для застосування як терапевтично активної речовини.
20. Сполука за будь-яким з пп. 1-15 для застосування як терапевтично активні речовини в лікуванні депресії, тривожних розладів, біполярного розладу, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ), розладів, обумовлених стресом, психотичних розладів, шизофренії, неврологічних захворювань, хвороби Паркінсона, нейродегенеративних розладів, хвороби Альцгеймера, епілепсії, мігрені, наркотичної залежності, метаболічних розладів, розладів приймання їжі, діабету, діабетичних ускладнень, ожиріння, дисліпідемії, розладів витрачання та Зо поглинання енергії, розладів та порушення гомеостазу температури тіла, розладів сну та циркадного ритму і серцево-судинних розладів.
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-15 для застосування як терапевтично активні речовини в лікуванні захворювань ЦНС, вибраних з депресії, тривожних розладів, біполярного розладу, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ), розладів, обумовлених стресом, психотичних розладів, шизофренії, неврологічних захворювань, хвороби Паркінсона, нейродегенеративних розладів, хвороби Альцгеймера, епілепсії, наркотичної залежності або мігрені.
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-15 для застосування як терапевтично активної речовини в лікуванні метаболічних розладів, вибраних з розладів приймання їжі, діабету, діабетичних ускладнень або ожиріння.
23. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-15 для виготовлення ліків для терапевтичного та/або профілактичного лікування депресії, тривожних розладів, біполярного розладу, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ), розладів, обумовлених стресом, психотичних розладів, шизофренії, неврологічних захворювань, хвороби Паркінсона, нейродегенеративних розладів, хвороби Альцгеймера, епілепсії, мігрені, наркотичної залежності, метаболічних розладів, розладів приймання їжі, діабету, діабетичних ускладнень, ожиріння, дисліпідемії, розладів витрачання та поглинання енергії, розладів та порушення гомеостазу температури тіла, розладів сну та циркадного ритму і серцево-судинних розладів.
UAA201312080A 2011-03-24 2012-03-21 Похідні гетероциклічних амінів UA113167C2 (xx)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11159566 2011-03-24
PCT/EP2012/054939 WO2012126922A1 (en) 2011-03-24 2012-03-21 Heterocyclic amine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA113167C2 true UA113167C2 (xx) 2016-12-26

Family

ID=45855803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201312080A UA113167C2 (xx) 2011-03-24 2012-03-21 Похідні гетероциклічних амінів

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8802673B2 (uk)
EP (1) EP2688870B1 (uk)
JP (1) JP5716128B2 (uk)
KR (1) KR101518660B1 (uk)
CN (1) CN103443074B (uk)
AR (1) AR085478A1 (uk)
AU (1) AU2012230378B2 (uk)
BR (1) BR112013024312A2 (uk)
CA (1) CA2828283A1 (uk)
CL (1) CL2013002664A1 (uk)
CO (1) CO6801736A2 (uk)
CR (1) CR20130419A (uk)
EA (1) EA023237B1 (uk)
EC (1) ECSP13012896A (uk)
HK (1) HK1190703A1 (uk)
IL (1) IL228246A (uk)
MA (1) MA35062B1 (uk)
MX (1) MX351918B (uk)
PE (1) PE20140425A1 (uk)
PH (1) PH12013501905A1 (uk)
SG (1) SG193556A1 (uk)
UA (1) UA113167C2 (uk)
WO (1) WO2012126922A1 (uk)
ZA (1) ZA201306757B (uk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX354815B (es) * 2012-01-12 2018-03-22 Hoffmann La Roche Derivados heterociclicos como receptores asociados con las aminas traza (taars).
WO2014072257A1 (en) * 2012-11-07 2014-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine derivatives
PT2928865T (pt) * 2012-12-07 2018-06-11 Merck Sharp & Dohme Processo de transaminação biocatalítica
CN105793430B (zh) * 2013-12-11 2020-03-03 豪夫迈·罗氏有限公司 用于制备手性2-芳基吗啉的方法
JP6239149B2 (ja) 2014-04-25 2017-11-29 ファイザー・インク 複素芳香族化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用
EP3137469B1 (en) 2014-04-28 2019-10-09 Pfizer Inc Heterocyclic compounds and their use as dopamine d1 ligands
WO2015165085A1 (en) * 2014-04-30 2015-11-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Morpholin-pyridine derivatives
RU2016149984A (ru) 2014-05-28 2018-07-02 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ила и 5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ила в качестве модуляторов taar1
EP3452473A1 (en) * 2016-05-04 2019-03-13 Purdue Pharma L.P. Oxazoline pseudodimers, pharmaceutical compositions and the use thereof
AU2018258274C1 (en) 2017-04-24 2021-12-02 Tesaro, Inc. Methods of manufacturing of niraparib
KR20210003160A (ko) 2018-04-18 2021-01-11 콘스텔레이션 파마슈티칼스, 인크. 메틸 변형 효소 조절제, 이의 조성물 및 용도
EP3797108B1 (en) 2018-05-21 2022-07-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
WO2020064792A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease
WO2020062251A1 (en) 2018-09-30 2020-04-02 Xw Laboratories, Inc. Compounds as neuronal histamine receptor-3 antagonists and uses thereof
WO2022053541A1 (en) * 2020-09-10 2022-03-17 Eracal Therapeutics Ltd. Compounds for use as appetite suppressant
AR129909A1 (es) 2022-07-15 2024-10-09 Hoffmann La Roche Cetorreductasa mutante con mayor actividad de cetorreductasa así como métodos y usos de esta

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
AR050865A1 (es) * 2004-09-09 2006-11-29 Sanofi Aventis Derivados de 2- morfolino-4-pirimidona
RU2460725C2 (ru) 2007-02-15 2012-09-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1
CA2695071A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders
UY32858A (es) * 2009-08-31 2011-03-31 Abbott Healthcare Products Bv Derivados de (tio)morfolina como moduladores de sip
TW201206893A (en) * 2010-07-09 2012-02-16 Abbott Healthcare Products Bv Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators
US9132136B2 (en) * 2010-08-02 2015-09-15 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical combination

Also Published As

Publication number Publication date
SG193556A1 (en) 2013-11-29
HK1190703A1 (zh) 2014-07-11
CN103443074A (zh) 2013-12-11
US20120245172A1 (en) 2012-09-27
ECSP13012896A (es) 2013-11-29
JP2014508790A (ja) 2014-04-10
WO2012126922A1 (en) 2012-09-27
AU2012230378A1 (en) 2013-09-12
JP5716128B2 (ja) 2015-05-13
IL228246A (en) 2017-10-31
KR20130132656A (ko) 2013-12-04
MX351918B (es) 2017-11-03
EA023237B1 (ru) 2016-05-31
AR085478A1 (es) 2013-10-02
MA35062B1 (fr) 2014-04-03
NZ616150A (en) 2014-09-26
ZA201306757B (en) 2015-04-29
AU2012230378B2 (en) 2016-09-15
KR101518660B1 (ko) 2015-05-07
CL2013002664A1 (es) 2014-05-09
PE20140425A1 (es) 2014-03-28
EA201391341A1 (ru) 2014-06-30
MX2013010954A (es) 2013-10-07
US8802673B2 (en) 2014-08-12
CN103443074B (zh) 2016-04-13
BR112013024312A2 (pt) 2016-07-19
CA2828283A1 (en) 2012-09-27
EP2688870A1 (en) 2014-01-29
CO6801736A2 (es) 2013-11-29
EP2688870B1 (en) 2017-02-01
PH12013501905A1 (en) 2019-10-11
CR20130419A (es) 2013-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA113167C2 (xx) Похідні гетероциклічних амінів
TWI439451B (zh) 雜環胺衍生物
EP3174886B1 (en) 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl derivatives
US11117903B2 (en) Pyridine derivatives
US20190185470A1 (en) Substituted Pyrrolidine Amides II
RU2690154C2 (ru) Производные морфолин-пиридина
JPWO2015012400A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質
RU2587512C2 (ru) Производные дигидрооксазол-2-амина
US10316036B2 (en) Substituted pyrazino[2,2-a]isoquinoline derivatives