UA113159C2

UA113159C2 - ЗАСТОСУВАННЯ НІФУРАТЕЛУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙ, ВИКЛИКАНИХ РІЗНОВИДАМИ Clostridium

Info

Publication number: UA113159C2
Application number: UAA201310071A
Authority: UA
Priority date: 2011-02-22
Filing date: 2012-01-19
Publication date: 2016-12-26
Also published as: BR112013015974A2; SMT201500039B; PL2678015T3; EA201370179A1; ES2529210T3; CY1116210T1; CL2013002098A1; RS53739B1; TW201309292A; ME02056B; HK1187553A1; AR085266A1; CN103384523B; DK2678015T3; HRP20150141T1; MX2013009686A; MX341213B; TWI536989B; GEP20156264B; EP2678015B1

Abstract

Винахід стосується застосування ніфурателу або його фізіологічно прийнятної солі для лікування будь-якої інфекції, викликаної одним чи більше видами роду Clostridium, наприклад інфекції Clostridium difficile (CDI), та лікування, зокрема, діареї, викликаної Clostridium difficile (CDAD).

Description

Даний винахід стосується застосування ніфурателу або його фізіологічно-прийнятної солі для лікування інфекцій, викликаних різновидами СіозіпаіШт. Винахід крім того направлений на застосування ніфурателу для лікування інфекцій Сіовігідіит айісне (СОЇ) та, зокрема діареї, викликаної Сіовігаішт аїйісПе (СВАВ).

ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ

Сіовігідіит айісіе - грам-позитивна, спорогенна, анаеробна бацила, є головною причиною діареї, викликаної антибіотиками, в лікарнях та закладах тривалого лікування. Інфекція

Сіовігідіит айісйе (СОЇ) може виникнути, якщо пацієнт приймає антибіотики широкого спектру (кліндаміцин вважається головною причиною), які змінюють екологічний баланс нормальної кишкової флори, допускаючи проліферацію і токсинотуворення С. айісіє. Симптоми інфекції

Сіозігідіит аїйісіє можуть варіюватись від негострої діареї до небезпечних для життя псевдомембранного коліту, гострого коліту, токсичного мегаколону та смерті. Ці симптоми головним чином спричинені цитотоксичними ефектами токсину А і токсину В, що виробляються

С. аінісіе. Діагноз діареї викликаної Сіовігідіит айісіїє, робиться і на підставі клінічних ознак та симптомів і на підставі виявлення токсину А і В у випорожненнях, використовуючи твердофазний імуноферментний аналіз (Раевз (С.О. єї а). Іапсеї Іп'есі Рів 2009, 9:237-44;

Сопеп 5.Н. еї а). Іптесі сопіго! Нозр Ерідетіо! 2010, 31(5):431-455).

Мало відомо про ступінь інфекції Сіовігідійт айісіе в Європі. З 2003 було звітовано про підвищені показники інфекцій С. аїйісіє в Канаді та США з більшим, аніж звітовано раніше, співвідношенням важких і рецидивних випадків, що трапились в цих країнах.

Підвищений відсоток та вірулентність такої інфекції частково пояснювалось змішаним застосуванням антибіотиків, що належать до класу фторхінолонів, які спричинили селекцію і розповсюдження фторхінолон-резистентних штамів, що належать до ПЦР-риботипу 027.

Риботип 027 був вперше звітований в Англії в 2005 і потім про епідемію цього риботипу було звітовано в багатьох інших європейських лікарнях (Вацег МР еї аї. І апсеї 2011, 377:63-73).

З рівня техніки відомо лікування інфекцій Сіовігідійт аїйісіє головним чином обмежуючись пероральним прийомом метронідазолу або ванкоміцину із застосуванням обох протягом 7-14 днів. Обидва способи лікування є високоефективними проти б. айісііе і є рівноцінними з огляду на загальну реакцію, хоча й лікування ванкоміцином повязувалось з меншою середньою

Зо тривалістю симптомів. Повторення симптомів зазвичай слідує за лікуванням метронідазолом або ванкоміцином. Зараз більшість закладів охорони здоров'я рекомендують метронідазол в якості першої лінії терапії, оскільки він є значно дешевшим аніж ванкоміцин і для зменшення селективного тиску на ентерококи, що стійкі до ванкоміцину"УвЕ)(Сопеп 5.Н. еї аї. ІпТесі сопігоїЇ

Нозр Еріаєтіої! 2010, 31:431-455; Егеетап .) єї аі. ЧАС 2005, 56:717-725).

Тяжкість наслідків, пов'язаних з наявними лікувальними можливостями потребують відповідного лікування інфекцій Сіовітдіит аїнНісіїє і діареї, викликаної Сіовітідіит аїНісіе. Зараз розробляються декілька молекул для лікування інфекцій Сіовіпіаійт аїнісіїє, але це відбувається ще на початковій стадії. (доппзоп А. Р. Ехреп Оріп ТНег Раїєпів 2010, 20:1389-1399). Тому все ще наявна незадоволена медична потреба з огляду на дієвість та попередження рецедивів.

Ніфурател є похідною нітрофурану, який є ефективним при лікуванні вагінальних інфекцій, викликаних простійшими (Тгіспотопабє мадіпаїйв) і бактеріями, як-то Сагапегеїа мадіпаї5 (Мепаїййпу МУ. еї а). Аглпеіт Бої5сп Огид ВНВез 2002, 52(1):8-13) або Айюоробішт мадіпає (М О2010/121980).

Наразі було неочікувано виявлено, що ніфурател, окрім того, що він є ефективним для вагінальних патогенів, також є дієвим проти різних видів Сіовігіаійт.

ОПИС ВИНАХОДУ

Предмет даного винаходу представлений застосування ніфурателу або його фізіологічно- прийнятної солі для застосування при лікуванні будь-якої інфекції, викликаної видами

Сіозійадіит, як-то Сіовігідішт айісНе, Сіовійдішт Бшїугсит і Сіовігдішт бБеї|еппсКії. Більш конкретно, він представлений застосуванням ніфурателу або фізіологічно-прийнятної солі для лікування інфекції Сіовіпаіт айісііе і, зокрема, діареї, викликаної Сіовігідіит айісіе.

Тверді, напівтверді або рідинні препарати ніфурателу або його фізіологічно-прийнятної солі у формі пероральних таблеток, таблеток покритих плівкою, капсул, драже чи сиропу з вмістом ніфурателу від 10 до 1000 мг на одиничну дозу, більш бажано від 50 до 800 мг на одиничну дозу, більш бажано від 100 до 600 мг на одиничну дозу, які підходять для лікування інфекцій видів Сіовігідішт; такі препарати можуть вводитись інфікованим пацієнтам у відповідності до традиційних методів; згідно з бажаним варіантом виконання винаходу вони вводяться регулярно, бажано тричі на добу.

Фармацевтичні композиції можуть бути приготовані згідно з традиційними методами, можуть бо містити фармацевтично-прийнятні наповнювачі, допоміжні речовини і/або носії, а також можуть містити, в поєднанні, одну чи більше активні основи з додатковою або, у будь-якому разі, корисною дією.

Активні речовини, що можуть застосовуватись в поєднанні з ніфурателом за даним винаходом включають, але не обмежуються, антибіотики, протидіарейні речовини та пробіотики; такі активні інгредієнти можуть вводитись разом з ніфурателом (тобто вони можуть, наприклад, міститись в тій самій композиції, що і ніфурател) або можуть вводитись окремо від або часовій близькості до ніфурателу.

Приклади антибіотиків включають метронідазол, ванкоміцин, бацитрацин, ріфаксімін, аміноглікозиди як-то неоміцин, гентаміцин, амікацин, канаміцин та їх солі.

Приклади протидіарейних речовин включають: Вісмута субсалицилат, алюмосилікат, каолін, активоване вугілля, лоперамід, аттапульгіт, цинк. Приклади пробіотиків включають види гену

І астобасіїи5, ВасіПи5 сіацвії і Засспаготусевз роціПагаїї.

Приклади композицій, приготованих за даним винаходом, включають: таблетки, таблетки покриті плівкою, капсули, драже або сироп, придатні для перорального введення.

Фармацевтичні композиції і застосування за даним винаходом будуть описані більш детально в наступних прикладах. Однак, варто зауважити, що такі приклади надані для демонстрації, а не для обмеження.

ПРИКЛАД 1

Дослідження іп міго було здійснене для вивчення чутливості З штамів Сіовігіаіїт аїйісне (1 референтний штам, АТСС 17858 і 2 клінічні штами),ї референтний штам С. Бшугісит (АТС 17791) ії 2 референтні штами б. БеїеппсКкі (АТОС 8260 і АТС 17795) до ніфурателу в порівнянні з метронідазолом і ванкоміцином. Були встановлені мінімальні інгібуючі концентрації методом розведення в рідкому поживному середовищі в середовищі Вгисеїїа (ВВ) доповненого геміном (5нг/мл), вітаміном КІ (Тнг/мл), гемолізованою конячою кров'ю (5 95) і оксидазою (1:25 об.відс.), згідно з Інститутом клінічних і лабораторних стандартів (СІ 5І) М11-А7. Ніфурател, ванкоміцин, метронідазол (попередньо розчинені в диметилсульфоксиді) були додані до середовища. Діапазон протестованих концентрацій становив 0.125-128 нг/мл для всіх сполук. іп мійго активність ніфурателу проти протестованих штамів Сіозігідішт айісіце (діапазон мінімальної інгібуючої концентрації: « 0,125 - 0,25 г/мл) була відповідна чи краща аніж

Зо метронідазолу (діапазон мінімальної інгібуючої концентрації: 0,06 - 0,25 нг/мл) і ванкоміцину (діапазон інгібуючої концентарції: 0,25 - 0,5 нг/мл).

Досить гарна активність також спостерігалась з С. ршїугісит і С. Беїегіпекії.

Таблиця 1

Порівняння мінімальних інгібуючих концентрацій для різних штамів видів Сіовігідійт нг/мл о Сб.ансів 77777771 1777717171110б25777 |77771717111006,777 | ....ююЮю025 Ж

АТСС 8260

АТСС 17795

ПРИКЛАД 2

Пероральні таблетки отримані з наступним якісно-кількісним складом:

Інгредієнти Кількість (мг/табл.) 1. Ніфурател 200,00 2. Кукурудзяний крохмаль 65,00 3. Тальк 30,00 4. Поліетиленгліколь 6000 14,00 5. Стеарат магнію 2,00

Спосіб складається з отримання (захищаючи від світла) в'яжучого розчину з водою та і поліеєтиленгліколем, нагрітими до 45 "С при постійному перемішуванні; потім гранулювання в установці киплячого шару Сміай шляхом змішування ніфурателу і крохмалю до отримання однорідної маси, перед розпилюванням з в'яжучим розчином, а потім сушіння при температурі впускного повітря 60 С; потім додавання тальку та стеарату магнію. Таблетування здійснюється в роторній таблетковій машині з відповідним штампом.

Отримана таблетка має гладку поверхню жовтого кольору.

ПРИКЛАД З

Сироп, який має наступний склад ваг./ваг. о отриманий:

Інгредієнти Кількість (г/100 мл сиропу) 1. Ніфурател 4,0 2. Полісорбат 80 0,04 3. Сорбітол 70 95 20,0 4. Гліцерин 10,0 5. Сахароза 30,0 6. Лимонна кислота, моногідрат 01 7. Метилпарагідроксибензоат 0,07 8. Пропілпарагідроксибензоат 0,03 9. Хлорид натрію 0,04 10. Карбоксиметилцелюлоза 0,6 11. Діоксид кремнію 2,0 12. Деіонізована вода в достатній кількості мл 100

Приготування

Композицію отримують (захищаючи від світла) наступним чином: 1) отримують гель з деїонізованої води і карбоксиметилцелюлози (3,75 95 у воді). Гель залишають набухати на ніч. 2) окремо готують розчин з води, сахарози (50 9) і хлориду натрію (0,5 Уо).

З) у воді готують суміш з ніфурателу (0,4 Фо) і полісорбату 80 (1 95). Суміш помішують допоки вона не стане однорідною. 4) в закриту посудину зі змішувачем додають деїіонізовану воду, сорбітол і гліцерин, розчин 2) і сахарозу. Суміш підтримують при постійному перемішуванні. Потім додають метилпарагідроксибензоат, пропілпарагідроксибензоат і діоксид кремнію. Нагрівають до 100 С при помішуванні протягом 30 хвилин. Охолоджують при 80 "С і додають лимонну кислоту. Потім охолоджують при 40 "С, додають гель 1) і заготовку З) при постійному помішуванні.

Отриманий сироп є однорідною суспензією.

ПРИКЛАД 4

Пероральні таблетки, стійкі до шлункового соку, серцевини яких отримують за прикладом 2, покривають плівкою спрей-суспензії з наступним якісно-кількісним складом:

Інгредієнти 1. Сополімер метакрилової кислоти 10,0 Уо 2. Триетилцитрат 5,5 95

З. Тальк 4,5 96 4. Діоксид титану 0,2 95 5. 1М маон 5,5 95

Коо) б. Вода 74,3 95

Процедура: повільно додають сополімер метакрилової кислоти до 2/3 води і перемішують до повного зволоження порошку. Поступово додають розчин 1М Маон і триетилцитрат до полімерної суспензії і перемішують після кожного додавання приблизно 60 хвилин. В окремій посудині гомогенізують тальк і діоксид титану в залишеній 1/3 води протягом приблизно 10 хвилин і наливають отриману суспензію до полімерної дисперсії при перемішуванні. Утримують отриману спрей-суспензію при збовтуванні.

Перекладають таблетки, отримані за прикладом 2, до відповідно оснащеної машини.

Встановлюють температуру на приблизно 40"С і починають розпилювання попередньо отриманої суспензії при помірній швидкості обертання. Наприкінці процесу покриття починають висушування перемішуючи і охолоджують до 25-30 "С.

ПРИКЛАД 5

Пероральні таблетки, стійкі до шлункового соку, серцевини яких отримані на прикладом 2, покривають плівкою зі спрей-суспензії з наступним якісно-кількісним складом:

Інгредієнти 1. Ацетатфталат целюлози 12,0 95 2. Діетилфталат 4,0 95

З. Ред-6000 1,5 95

4. Вода 82,5 95

Процедура: додають ацетатфталат целюлози до 1/3 води і перемішують до отримання однорідної дисперсії. Додають діетилфталат і змішують протягом приблизно 30 хвилин. В окремій посудині розчиняють Ред-6000 у залишеній 2/3 води і додають отриманий розчин до дисперсії целюлози фталату. Змішують протягом приблизно 10 хвилин. Приступають до нанесення покриття на таблетки як в прикладі 4 встановлюючи температуру при 70-80 "С.

ПРИКЛАД 6

Пероральні капсули, стійкі до шлункового соку, наповнені гранулами, отриманими за прикладом 2 без процесу таблетування, покриті плівкою зі спрей-суспензії, описаної в прикладі 4 або в прикладі 5.

ПРИКЛАД 7

Пероральні драже, стійкі до шлункового соку, серцевини яких отримані за прикладом 2, покривають плівкою спрей-суспензії, описаної в прикладі 4 або в прикладі 5 і наприкінці покривають цукром з наступним складом, використовуючи відповідну машину для нанесення оболонки: 1. Сахароза 54,00 95 2. Кукурудзяний крохмаль 3,50 95

З. Діоксид титану 0,30 95 4. Карбонат магнію 11,00 95 5. Желатин 0,75 95 б. Гуміарабік 0,75 95 7. Віск0О,10 Фо 8. Вода 29,60 95

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Застосування ніфурателу або його фізіологічно прийнятної солі для лікування будь-якої інфекції, викликаної одним чи більше видами роду Сіовігаїішт.

2. Застосування ніфурателу за п. 1, яке відрізняється тим, що вказані види вибираються з Сіовігідіит аїйнісіе, Сіовігідіит ршїугісит і Сіовітайт Бе/|егіпекії.

3. Застосування ніфурателу за п. 2, яке відрізняється тим, що вказаним видом є Сіовзігайт аїнісіїє.

4. Застосування ніфурателу за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що вказана інфекція вибирається з кишкових токсикоінфекцій.

5. Застосування ніфурателу за п. 4, яке відрізняється тим, що вказана кишкова токсикоіїнфекція являє собою діарею, викликану Сіовігідійт аїйісіїе.

6. Застосування ніфурателу за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що він вводиться у формі твердого чи рідкого фармацевтичного препарату.

7. Застосування ніфурателу за п. б, яке відрізняється тим, що вказаний фармацевтичний препарат вибирається з: таблеток, таблеток, покритих плівкою, капсул, драже чи сиропу, придатних для перорального введення.

8. Застосування ніфурателу за п. 6 або 7, яке відрізняється тим, що вказаний препарат має вміст ніфурателу або його солі від 10 до 1000 мг на одиничну дозу.

9. Застосування ніфурателу за п. 6 або 7, яке відрізняється тим, що вказаний препарат має вміст ніфурателу або його солі від 50 до 800 мг на одиничну дозу.

10. Застосування ніфурателу за п. 6 або 7, яке відрізняється тим, що вказаний препарат має вміст ніфурателу або його солі від 100 до 600 мг на одиничну дозу.

11. Застосування ніфурателу за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що його вводять в поєднанні з або в часовій близькості з щонайменше однією активною основою, яка вибирається з антибіотиків, пробіотиків, протидіарейних засобів.

12. Застосування ніфурателу за п. 11, яке відрізняється тим, що вказаний щонайменше один антибіотик вибирається 3: метронідазолу, ванкоміцину, бацитрацину, рифаксиміну, аміноглікозидів як-то неоміцин, гентаміцин, амікацин, канаміцин і їх солей.

13. Застосування ніфурателу за п. 11, яке відрізняється тим, що вказаний щонайменше один протидіарейний засіб вибирається 3: вісмуту субсаліцилату, алюмосилікату, каоліну, активованого вугілля, лопераміду, атапульгіту і цинку.

14. Застосування ніфурателу за п. 11, яке відрізняється тим, що вказаний щонайменше один пробіотик вибирається з видів роду І асіобасійив5, Васійиз сіацйвії і хасспаготусез БроціЇагаії.