TWI866867B - 乳癌風險評估方法 - Google Patents
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Abstract
一種乳癌風險評估方法，利用一運算裝置來執行以下步驟：獲得一受測者的一組織切片的切片影像，該切片影像指示出該組織切片所含的多個細胞、多個目標染色體訊號及多個目標蛋白訊號；對於每一細胞，獲得位於該細胞內的一目標蛋白訊號數量、位於該細胞內的一目標染色體訊號數量及一訊號數量比；根據該等訊號數量比對該等細胞進行排序，以獲得N個關鍵細胞；及根據所有關鍵細胞的目標蛋白訊號數量及目標染色體訊號數量，獲得一指示出該受測者罹患乳癌的風險高低的評估結果。
Description
本發明是有關於一種風險評估方法，特別是指一種乳癌風險評估方法。
乳癌是台灣女性最常見的惡性腫瘤之一。對於乳癌的診斷常以乳房攝影或病理檢驗等方式進行，其中又以病理檢驗花費的成本較低。現行的乳癌病理檢驗方式大多是對組織切片進行免疫染色(immunostaining)後，再依靠人工挑選其中的部分細胞進行判讀，從而獲得檢驗結果。在對細胞進行判讀時是根據細胞中第二型人類表皮生長因子受體(Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，簡稱HER2)以及第17號染色體(Chromosome 17，簡稱Chr17)的數量來進行的，因此，若挑選的細胞所含的HER2數量及Chr17數量不具代表性，就容易得到錯誤的檢驗結果。然而，組織切片中往往含有大量的細胞，從中人為選取出適於判讀的細胞並非易事，且人為進行判讀也需花費大量時間，導致病理檢驗結果的準確率以及診斷效率都有待提升。
因此，如何提升乳癌病理檢驗的準確率以及診斷效率，已成為相關技術領域所欲解決的議題之一。
因此，本發明之目的，即在提供一種乳癌風險評估方法，其能克服現有技術至少一個缺點。
於是，本發明所提供的一種乳癌風險評估方法，用於評估一受測者罹患乳癌的風險，利用一運算裝置來執行，並包含以下步驟：(A)獲得該受測者的一組織切片的切片影像，該切片影像指示出該組織切片所含的多個細胞、多個目標染色體訊號及多個目標蛋白訊號，每一目標染色體訊號對應於任一細胞所含的任一目標染色體，每一目標蛋白訊號對應於任一細胞所含的任一目標蛋白；(B)對於每一細胞，獲得位於該細胞內的一目標蛋白訊號數量、位於該細胞內的一目標染色體訊號數量及一訊號數量比，該訊號數量比指示出該目標蛋白訊號數量與該目標染色體訊號數量的比值；(C)根據該等訊號數量比對該等細胞進行排序，以獲得N個關鍵細胞，該等N個關鍵細胞為所對應的訊號數量比位於前N名的細胞；及(D)根據所有關鍵細胞的目標蛋白訊號數量及目標染色體訊號數量，獲得一指示出該受測者罹患乳癌的風險高低的評估結果。
本發明之功效在於：藉由自動獲得每一細胞的訊號數量比，並依據訊號數量比自該切片影像中自動獲取該等N個關鍵細胞，節省了人工選取適於用來判讀的細胞的時間，也便於大批量地對不同切片影像進行判讀，有助於提升診斷效率。同時，由於本發明是對該切片影像中所有的細胞都分別進行訊號數量比的計算後才獲得該等N個關鍵細胞，使得該等N個關鍵細胞的選取具有客觀依據，避免了人為主觀選取細胞造成的偏誤，提升了病理檢驗結果的準確性。
在本發明被詳細描述之前，應當注意在以下的説明內容中，類似的元件是以相同的編號來表示。
參閱圖1，本發明乳癌風險評估方法的一實施例，用於評估一受測者罹患乳癌的風險，利用一運算裝置來執行。該運算裝置例如為個人電腦、雲端伺服器、或是其他類似裝置任一者。該實施例包含以下步驟S11~S14。
首先，在步驟S11中，該運算裝置獲得該受測者的一組織切片的切片影像。該切片影像指示出該組織切片所含的多個細胞、該等目標染色體訊號及該等目標蛋白訊號。每一目標染色體訊號對應於任一細胞所含的任一目標染色體，每一目標蛋白訊號對應於任一細胞所含的任一目標蛋白。在本實施例中，該目標染色體為第17號染色體(Chr17)，該目標蛋白為第二型人類表皮生長因子受體(HER2)。
需要補充的是，在進行該乳癌風險評估方法前，需要先人為對該組織切片進行染色。在本實施例中，是利用雙色原位雜交(Dual-In Situ Hybridization，簡稱DISH)方法對該組織切片中每一細胞中的Chr17及HER2進行染色，使得Chr17呈現紅色的目標染色體訊號、HER2呈現黑色點狀的目標蛋白訊號。
接著，在步驟S12中，對於每一細胞，該運算裝置獲得位於該細胞內的一目標蛋白訊號數量、位於該細胞內的一目標染色體訊號數量及一訊號數量比。該訊號數量比指示出該目標蛋白訊號數量與該目標染色體訊號數量的比值。為了清楚說明，以下將參閱圖2，進一步示例性地說明步驟S12中的每一子步驟。
在子步驟S121中，該運算裝置分別辨識出該切片影像中所有的目標蛋白訊號及所有的目標染色體訊號，以獲得每一目標蛋白訊號的位置資訊及每一目標染色體訊號的位置資訊。
舉例來說，該運算裝置可利用像素分類(pixel classification)方法來辨識目標蛋白訊號及目標染色體訊號，例如使用由Imagej-Fiji所提供的基於隨機森林(Random Forest)算法的Labkit’s套件來實施，並在實施前先利用Labkit’s套件根據20張不同的訓練切片影像分別訓練出一目標蛋白訊號分類器及一目標染色體訊號分類器，以使用該目標蛋白訊號分類器獲得一僅保留所有目標蛋白訊號的目標蛋白訊號切片影像、使用該目標染色體訊號分類器獲得一僅保留所有目標染色體訊號的目標染色體訊號切片影像，從而獲得每一目標蛋白訊號的位置資訊及每一目標染色體訊號的位置資訊。
在子步驟S122中，該運算裝置移除該切片影像中所有的目標蛋白訊號及所有的目標染色體訊號，以獲得一訊號移除影像。
在子步驟S123中，該運算裝置偵測出該訊號移除影像中每一細胞的細胞邊界以獲得每一細胞所涵蓋的區域範圍，並以一細胞邊界標記將每一細胞的細胞邊界框選出來，以產生一細胞邊界影像。
舉例來說，該運算裝置例如使用由Imagej-Fiji所提供的基於Unet卷積神經網路的Star Dist套件來實施細胞邊界的偵測，並在使用套件所提供的Verstile模型時對該訊號移除影像的x軸和y軸進行0.3倍的下採樣(down sampling)以提高模型的偵測精確度，同時將套件所提供的非極大值抑制(Non-Maximum Suppression，簡稱NMS)影像後處理(postprocessing)功能中的機率閾值(Probability Threshold)設為0.375以達到最適的細胞檢測機率、將其中的重疊閾值(Overlap Threshold)設為0以避免因細胞重疊而降低細胞邊界偵測的準確度。
值得一提的是，由於直接對該切片影像進行細胞邊界的偵測容易受到細胞中目標蛋白訊號及目標染色體訊號影響，例如因訊號過於靠近細胞邊界導致在偵測細胞邊界時誤把訊號的部分邊界一起涵括到細胞邊界中，因此先移除該切片影像中的所有訊號再偵測細胞邊界可提升細胞邊界偵測的精確度，有利於更准確地統計出每一細胞的目標蛋白訊號數量及目標染色體訊號數量。
在子步驟S124中，該運算裝置將該等目標染色體訊號及該等目標蛋白訊號回復到該細胞邊界影像中的相應位置，以產生一處理後切片影像。
在子步驟S125中，對於每一細胞，該運算裝置將所對應的位置資訊位於該細胞的區域範圍內的目標蛋白訊號的總數作為該細胞的目標蛋白訊號數量，將所對應的位置資訊位於該細胞的區域範圍內的目標染色體訊號的總數作為該細胞的目標染色體訊號數量，並獲得該細胞的訊號數量比。
然後，在步驟S13中，該運算裝置根據該等訊號數量比對該等細胞進行排序，以獲得N個關鍵細胞。該等N個關鍵細胞為所對應的訊號數量比位於前N名的細胞。
在本實施例中，該運算裝置還會將每一關鍵細胞所對應的目標蛋白訊號數量、目標染色體訊號數量及訊號數量比共同作為一關鍵細胞篩選結果，並自該處理後切片影像中截取出僅含有該等關鍵細胞的切片影像部分以作為一關鍵細胞影像截取結果，以便醫護人員在後續可根據該關鍵細胞篩選結果及該關鍵細胞影像截取結果對所獲得的乳癌風險的評估結果進行核驗。
之後，在步驟S14中，該運算裝置根據所有關鍵細胞的目標蛋白訊號數量及目標染色體訊號數量，獲得一指示出該受測者罹患乳癌的風險高低的評估結果。
更具體地，該運算裝置會先根據所有關鍵細胞的目標蛋白訊號數量及目標染色體訊號數量獲得一關鍵訊號數量比及一目標蛋白訊號數量比。該關鍵訊號數量比為所有關鍵細胞的目標蛋白訊號數量之和與所有關鍵細胞的目標染色體訊號數量之和的比值；該目標蛋白訊號數量比為所有關鍵細胞的目標蛋白訊號數量之和與關鍵細胞的總數N的比值。而後該運算裝置再根據該關鍵訊號數量比獲得該評估結果。
舉例來説，在選取的關鍵細胞數量為20個(即，N=20)時，對於該關鍵訊號數量比及該目標蛋白訊號數量比的判斷標準及相應的該評估結果如下表1所示，其中，以
表示所有關鍵細胞的目標蛋白訊號數量之和，以
表示所有關鍵細胞的目標染色體訊號數量之和，以
表示該關鍵訊號數量比，以
表示該目標蛋白訊號數量比。
表1
| 判斷標準 | 評估結果 |
| ，且 | 高風險 |
| ，且 | 低風險 |
| ，且 | 高風險 |
| ，且 | 低風險 |
| ，且 | 低風險 |
最後，該運算裝置輸出該評估結果、該關鍵細胞篩選結果及該關鍵細胞影像截取結果，以便醫療人員能據此對該受測者罹患乳癌的風險做出最終的判斷。
綜上所述，藉由自動獲得每一細胞的訊號數量比，並依據訊號數量比自該切片影像中自動獲取該等N個關鍵細胞，節省了人工選取適於用來判讀的細胞的時間，也便於大批量地對不同切片影像進行判讀，有助於提升診斷效率。此外，在偵測每一細胞的細胞邊界時藉由先移除該切片影像中的所有目標蛋白訊號及目標染色體訊號，排除了訊號的影響，提升細胞邊界偵測的精確度，有利於更準確地統計出每一細胞的目標蛋白訊號數量及目標染色體訊號數量。同時，由於本發明是對該切片影像中所有的細胞都分別進行訊號數量比的計算後才獲得該等N個關鍵細胞，使得該等N個關鍵細胞的選取具有客觀依據，避免了人為主觀選取細胞造成的偏誤，提升了病理檢驗結果的準確性。故確實能達成本發明之目的。
惟以上所述者，僅為本發明之實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
S11~S14:步驟
S121~S125:子步驟
本發明之其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中：
圖1是一流程圖，示例性地説明本發明乳癌風險評估方法的一實施例；及
圖2是一流程圖，示例性地説明該實施例的一運算裝置如何獲得每一細胞的一目標蛋白訊號數量、一目標染色體訊號數量及一訊號數量比。
S11~S14:步驟
Claims (8)
- 一種乳癌風險評估方法，用於評估一受測者罹患乳癌的風險，利用一運算裝置來執行，並包含以下步驟： (A)獲得該受測者的一組織切片的切片影像，該切片影像指示出該組織切片所含的多個細胞、多個目標染色體訊號及多個目標蛋白訊號，每一目標染色體訊號對應於任一細胞所含的任一目標染色體，每一目標蛋白訊號對應於任一細胞所含的任一目標蛋白； (B)對於每一細胞，獲得位於該細胞內的一目標蛋白訊號數量、位於該細胞內的一目標染色體訊號數量及一訊號數量比，該訊號數量比指示出該目標蛋白訊號數量與該目標染色體訊號數量的比值； (C)根據該等訊號數量比對該等細胞進行排序，以獲得N個關鍵細胞，該等N個關鍵細胞為所對應的訊號數量比位於前N名的細胞；及 (D)根據所有關鍵細胞的目標蛋白訊號數量及目標染色體訊號數量，獲得一指示出該受測者罹患乳癌的風險高低的評估結果。
- 如請求項1所述的乳癌風險評估方法，其中，步驟(D)包含以下子步驟： (D-1)根據所有關鍵細胞的目標蛋白訊號數量及目標染色體訊號數量獲得一關鍵訊號數量比及一目標蛋白訊號數量比，該關鍵訊號數量比為所有關鍵細胞的目標蛋白訊號數量之和與所有關鍵細胞的目標染色體訊號數量之和的比值，該目標蛋白訊號數量比為所有關鍵細胞的目標蛋白訊號數量之和與關鍵細胞的總數N的比值；及 (D-2)根據該關鍵訊號數量比及該目標蛋白訊號數量比獲得該評估結果。
- 如請求項1所述的乳癌風險評估方法，其中，步驟(B)包含以下子步驟： (B-1)分別辨識出該切片影像中所有的目標蛋白訊號及所有的目標染色體訊號，以獲得每一目標蛋白訊號的位置資訊及每一目標染色體訊號的位置資訊； (B-2)移除該切片影像中所有的目標蛋白訊號及所有的目標染色體訊號，以獲得一訊號移除影像； (B-3)偵測出該訊號移除影像中每一細胞的細胞邊界以獲得每一細胞所涵蓋的區域範圍；及 (B-4)對於每一細胞，將所對應的位置資訊位於該細胞的區域範圍內的目標蛋白訊號的總數作為該細胞的目標蛋白訊號數量，將所對應的位置資訊位於該細胞的區域範圍內的目標染色體訊號的總數作為該細胞的目標染色體訊號數量，並獲得該細胞的訊號數量比。
- 如請求項3所述的乳癌風險評估方法，其中，在步驟(B-3)中，該運算裝置還會以一細胞邊界標記將該訊號移除影像中每一細胞的細胞邊界框選出來以產生一細胞邊界影像。
- 如請求項4所述的乳癌風險評估方法，其中，在步驟(B-3)之後，步驟(B)還包含以下子步驟： (B-5)將該等目標染色體訊號及該等目標蛋白訊號回復到該細胞邊界影像中的相應位置，以產生一處理後切片影像。
- 如請求項5所述的乳癌風險評估方法，在步驟(C)之後，還包含以下步驟： (E)將每一關鍵細胞所對應的目標蛋白訊號數量、目標染色體訊號數量及訊號數量比共同作為一關鍵細胞篩選結果。
- 如請求項6所述的乳癌風險評估方法，在步驟(C)之後，還包含以下步驟： (F)自該處理後切片影像中截取出僅含有該等關鍵細胞的切片影像部分以作為一關鍵細胞影像截取結果。
- 如請求項7所述的乳癌風險評估方法，在步驟(D)之後，還包含以下步驟： (H)輸出該評估結果、該關鍵細胞篩選結果及該關鍵細胞影像截取結果。
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