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TWI825144B - 第二型轉麩醯胺酸酶(tg2)抑制劑 - Google Patents

第二型轉麩醯胺酸酶(tg2)抑制劑 Download PDF

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TWI825144B
TWI825144B TW108128272A TW108128272A TWI825144B TW I825144 B TWI825144 B TW I825144B TW 108128272 A TW108128272 A TW 108128272A TW 108128272 A TW108128272 A TW 108128272A TW I825144 B TWI825144 B TW I825144B
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賽吉歐 杜龍
湯瑪士 迪萊蒙多
大衛 坎貝爾
賈斯汀 查普曼
玫 張
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美商思達利醫藥公司
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Abstract

本文揭示抑制第二型轉麩醯胺酸酶(TG2)之化合物及含該等化合物之醫藥組成物。本文亦描述單獨或與其他化合物組合使用該等TG2抑制劑來治療受益於TG2抑制的疾病或病況之方法。

Description

第二型轉麩醯胺酸酶(TG2)抑制劑
本文揭示抑制第二型轉麩醯胺酸酶(Transglutaminase 2，TG2)之化合物及含該等化合物之醫藥組成物。本文亦描述單獨或與其他化合物組合使用該等TG2抑制劑來治療受益於TG2抑制的疾病或病況之方法。
第二型轉麩醯胺酸酶(TG2)為人類轉麩醯胺酸酶家族酵素的成員，其大量表現於各種組織中，且在細胞內和細胞外位置均有發現。其具有將受質肽或蛋白質上之麩醯胺酸側鏈與生物源性小分子或蛋白質進行交聯之催化活性，其需要精細的轉譯後調節。TG2參與了廣泛的人類疾病的發病機制，特別是發炎性病症。
本文描述第二型轉麩醯胺酸酶(TG2)之抑制劑。本文亦揭示合成該等TG2抑制劑之方法及使用該等TG2抑制劑治療疾病之方法，其中TG2抑制作用為患有該疾病的患者提供治療益處。包括TG2抑制劑之醫藥調配物係進一步描述。
在另一態樣中，其為一種具有式(Q)結構之化合物：
Figure 108128272-A0202-12-0001-1520
 其中：
Figure 108128272-A0202-12-0001-1519
為9-員雙環雜芳基環； X、Y、和Z係選自=C(R11)-和=N-，其中X、Y、和Z中之至少二者為=C(R11)-；W為-C(O)NR1R2或-S(O)2R12；R1和R2係獨立地選自H、C1-6烷基、和-C1-6烷基-OH；或者R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環；R3係選自-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7、和-N(H)C(O)R8；各R4係獨立地選自鹵素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10烷基-OR9、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10鹵烷基、C1-10鹵烷基-OH、C2-10鹵烯基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C2-6烯基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基係視需要地經一、二、或三個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2；或者R6和R7係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之5-或6-員雜環烷基環；R8係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基，其中C3-6環烷基、 苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R9係獨立地選自C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R10係獨立地選自H、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R11係獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、和C1-6鹵烷基；R12為C1-6烷基；n為0、1、2、3或4；及p為0、1或2；
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
在一態樣中，其為一種具有式(I)結構之化合物：
Figure 108128272-A0202-12-0003-1522
 其中：
Figure 108128272-A0202-12-0003-1521
為9-員雙環雜芳基環；X、Y、和Z係選自=C(R11)-和=N-，其中X、Y、和Z中之至少二者為=C(R11)-；R1和R2係獨立地選自H和視需要地經取代之烷基；或者R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要地經取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環；R3為-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7、或-N(H)C(O)R8；各R4係獨立地選自鹵素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、 -NR10C(O)OR9、視需要地經取代之烷基、視需要地經取代之烯基、視需要地經取代之炔基、視需要地經取代之環烷基、視需要地經取代之苯基、和視需要地經取代之雜芳基；R5係選自視需要地經取代之烷基、視需要地經取代之雜環烷基、視需要地經取代之苯基、和視需要地經取代之雜芳基；R6和R7係獨立地選自H和視需要地經取代之烷基；或者R6和R7係與彼等所連接之氮共同形成視需要地經取代之5-或6-員雜環烷基環；R8係選自視需要地經取代之烷基、視需要地經取代之環烷基、視需要地經取代之苯基、視需要地經取代之雜環烷基、和視需要地經取代之雜芳基；各R9係獨立地選自視需要地經取代之烷基、視需要地經取代之環烷基、視需要地經取代之苯基、和視需要地經取代之雜芳基；各R10係獨立地選自H、視需要地經取代之烷基、視需要地經取代之環烷基、視需要地經取代之苯基、和視需要地經取代之雜芳基；各R11係獨立地選自H、鹵素、和視需要地經取代之烷基；n為0、1、2、3或4；及p為0、1或2；
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
在另一態樣中，其為一種具有式(II)結構之化合物：
Figure 108128272-A0202-12-0004-1524
 其中：
Figure 108128272-A0202-12-0004-1523
為9-員雙環雜芳基環；X、Y、和Z係選自=C(R11)-和=N-，其中X、Y、和Z中之至少二者為=C(R11)-；R1和R2係獨立地選自H、C1-6烷基、和-C1-6烷基-OH；或者R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環； R3係選自-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7、和-N(H)C(O)R8；各R4係獨立地選自鹵素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10烷基-OR9、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10鹵烷基、C1-10鹵烷基-OH、C2-10鹵烯基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C2-6烯基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基係視需要地經一、二、或三個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2；或者R6和R7係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之5-或6-員雜環烷基環；R8係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基，其中C3-6環烷基、苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R9係獨立地選自C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代； 各R10係獨立地選自H、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R11係獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、和C1-6鹵烷基；n為0、1、2、3或4；及p為0、1或2；或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1和R2係獨立地選自H和C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為H。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為-CH3。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、和 -C1-6烷基-苯基。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R5為C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R5為-CH3。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R5為-C1-6烷基-OH。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R5為-C1-6烷基-O-C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R5為-C1-6烷基-C2-9雜環烷基。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R5為-C1-6烷基-苯基。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R5為-CH2-苯基。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)NR6R7。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R6和R7係獨立地選自C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R6和R7各自為-CH3。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R8為-C1-6烷基-OH。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R8為-C1-6烷基 -O-C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R8為視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之苯基。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R8為視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之C2-9雜芳基。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)-C1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C2-10烯基、C1-10鹵烷基、C1-10鹵烷基-OH、C2-10鹵烯基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基係視需要地經一、二、或三個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10鹵烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、和-C1-6烷基-苯基，其中-C1-6烷基-苯基係視需要經一或二個鹵素取代。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各R9係獨立地選自C1-10烷基、C1-10鹵烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物， 其中
Figure 108128272-A0202-12-0008-1525
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0008-1526
、
Figure 108128272-A0202-12-0008-1527
、
Figure 108128272-A0202-12-0008-1528
、
Figure 108128272-A0202-12-0008-1529
、
Figure 108128272-A0202-12-0008-1530
、
Figure 108128272-A0202-12-0008-1531
、
Figure 108128272-A0202-12-0008-1532
、和
Figure 108128272-A0202-12-0008-1533
。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、 (I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0008-1534
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0008-1535
Figure 108128272-A0202-12-0009-1536
、和
Figure 108128272-A0202-12-0009-1537
。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II) 之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0009-1538
為
Figure 108128272-A0202-12-0009-1539
。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0009-1540
為
Figure 108128272-A0202-12-0009-1541
。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0009-1542
為
Figure 108128272-A0202-12-0009-1543
。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0009-1544
為
Figure 108128272-A0202-12-0009-1545
。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0009-1546
為
Figure 108128272-A0202-12-0009-1547
。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合 物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0009-1548
為
Figure 108128272-A0202-12-0009-1549
。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0009-1550
為
Figure 108128272-A0202-12-0009-1551
。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0009-1552
為
Figure 108128272-A0202-12-0009-1553
。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R4為C1-10烷基。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R4為C1-10鹵 烷基。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R4為-OR9。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中R4為-OR9及R9為視需要經一或二個鹵素取代之-C1-6烷基-苯基。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0010-1554
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0010-1555
、
Figure 108128272-A0202-12-0010-1556
，
Figure 108128272-A0202-12-0010-1557
、
Figure 108128272-A0202-12-0010-1558
、
Figure 108128272-A0202-12-0010-1567
Figure 108128272-A0202-12-0010-1559
、和
Figure 108128272-A0202-12-0010-1560
。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II) 之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0010-1561
為
Figure 108128272-A0202-12-0010-1562
。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0010-1563
為
Figure 108128272-A0202-12-0010-1564
。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0010-1565
為
Figure 108128272-A0202-12-0010-1566
。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中p為0。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II) 之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中p為1。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中p為2。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中X、Y、和Z各自為=C(R11)-。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中X為=N-，Y為=C(R11)-，及Z為=C(R11)-。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中X為=C(R11)-，Y為=C(R11)-，及Z為=N-。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中X為=C(R11)-，Y為=N-，及Z為=C(R11)-。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中各R11為H。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中X為=C(H)-，Y為=C(H)-，及Z為=C(Cl)-。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(H)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中X為=C(H)-，Y為=C(H)-，及Z為=C(CH3)-。
在另一態樣中，本文描述一種醫藥組成物，其包含一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
在另一態樣中，其為一種治療有需要患者中第二型轉麩醯胺酸酶介導的疾病或病症之方法，其包含將治療有效量的式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、和醫藥上可接受的賦形劑投予至該患者。
本發明之另一態樣關於一種治療有需要患者中第二型轉麩醯胺酸酶介導的疾病或病症之方法，其中疾病或病症為腹瀉疾病、神經退化性疾病、眼部疾病、癌症、或纖維化。
在另一態樣中，其為一種治療有需要患者中癌症之方法，其包含將治療有效量的式(Q)、(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑 合物，或將包含式(Q)、(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之醫藥組成物投予至該患者。
本文亦描述一種治療有需要患者中腹瀉疾病之方法，其包含將治療有效量的式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中腎纖維化之方法，其包含將治療有效量的式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至該患者。
本文亦描述一種治療有需要患者中神經退化性疾病之方法，其包含將治療有效量的式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中神經退化性疾病之方法，其包含將治療有效量的式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至該患者，其中該神經退化性疾病係選自帕金森氏症、亨丁頓氏症、和阿茲海默症。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中眼部疾病之方法，其包含將治療有效量的式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中眼部疾病有之方法，其包含將治療有效量的式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至該患者，其中該眼部疾病係選自黃斑部病變(macular degeneration)、青光眼、白內障、和葡萄膜炎(uveitis)。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中癌症之方法，其包含將治療有效量的式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中癌症之方法，其包含將治療有效量的式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至該患者，其中該癌症係選自黑色素瘤、神經膠質母細胞瘤、腦脊髓膜瘤、胰臟癌、腎細胞癌(renal cell carcinoma)、和乳癌。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中纖維化之方法，其包含將治療有效量的式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中腎纖維化之方法，其包含將治療有效量的式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)之方法，其包含將治療有效量的式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中肝纖維化之方法，其包含將治療有效量的式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投予至該患者。
本文亦描述一種減少有需要個體中第二型轉麩醯胺酸酶(TG2)活化之方法，其包含將式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，以能有效地減少TG2活性之劑量投予至個體。
在另一態樣中，其為用於治療的式(Q)、(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在另一態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其用於治療腹瀉疾病、神經退化性疾病、眼部疾病、癌症、或纖維化。
在另一態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其用於治療腹瀉疾病。
在另一態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其用於治療神經退化性疾病。
在另一態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其用於治療神經退化性疾病，其中該神經退化性疾病係選自帕金森氏症、亨丁頓氏症、和阿茲海默症。
在另一態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其用於治療眼部疾病。
在另一態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其用於治療眼部疾病，其中該眼部疾病係選自黃斑部病變、青光眼、白內障、和葡萄膜炎。
在另一態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其用於治療癌症。
在另一態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其用於治療癌症，其中該癌症係選自黑色素瘤、神經膠質母細胞瘤、腦脊髓膜瘤、胰臟癌、腎細胞癌、和乳癌。
在另一態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其用於治療纖維化。
在另一態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其用於治療腎纖維化。
在另一態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其用於治療特發性肺纖維化。
在另一態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其用於治療肝纖維化。
在另一態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其用於減少第二型轉麩醯胺酸酶(TG2)活化。
在另一態樣中，提供一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療由第二型轉麩醯胺酸酶(TG2)所介導的疾病或病症。
在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療由第二型轉麩醯胺酸酶(TG2)所介導的疾病或病症，其中該疾病或病症為腹瀉疾病、神經退化性疾病、眼部疾病、癌症、或纖維化。
在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療腹瀉疾病。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫 藥上可接受的鹽或溶劑合物之用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療神經退化性疾病。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療眼部疾病。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療癌症。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療纖維化。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療腎纖維化。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療特發性肺纖維化。在一些實施態樣中，其為一種式(Q)、(I)或(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療肝纖維化。
定義
如本文中及所附申請專利範圍中所用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個所指對象。因此，例如，提及「一種劑」，其包括複數種該等劑，且提及「該細胞」包括提及一或多個細胞(或提及複數個細胞及其等效物等。當範圍在本文中使用於物理性質諸如分子量，或化學性質諸如化學式時，意欲包括在其中之範圍及特定實施態樣的所有組合與子組合。術語「約」當指數值或數值範圍時，係意謂所指數值或數值範圍係在實驗變異性之內(或在實驗統計誤差之內)的近似值，且因此該數值或數值範圍可在所述數值或數值範圍之1%與15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise)」或「包含(comprises)」或「具有(having)」或「包括(including)」)並不意欲排除在 其他某些實施例中者，例如，本文所述的物質之任何組成物、組成物、方法或製程或其類似者的實施態樣可「由」或「基本上由」所述特徵組成。
如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非有相反的規定，否則下列術語具有下文所指示之意義。
如本文所用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx.C1-Cx係指組成其指定部分(排除視需要的取代基)之碳原子之數目。
「胺基」係指-NH2基團。
「氰基」係指-CN基團。
「硝基」係指-NO2基團。
「氧雜」係指-O-基團。
「側氧基」係指=O基團。
「硫酮基」係指=S基團。
「亞胺基」係指=N-H基團。
「肟基」係指=N-OH基團。
「烷基」或「伸烷基」係指僅由碳及氫原子組成之不含不飽和度的具有一至十五個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團(例如，C1-C15烷基)。在某些實施態樣中，烷基包含一至十三個碳原子(例如，C1-13烷基)。在某些實施態樣中，烷基包含一至十個碳原子(例如，C1-C10烷基)。在某些實施態樣中，烷基包含一至八個碳原子(例如，C1-8烷基)。在其他實施態樣中，烷基包含一至六個碳原子(例如，C1-6烷基)。在其他實施態樣中，烷基包含一個至五個碳原子(例如，C1-5烷基)。在其他實施態樣中，烷基包含一至四個碳原子(例如，C1-4烷基)。在其他實施態樣中，烷基包含一至三個碳原子(例如，C1-3烷基)。在其他實施態樣中，烷基包含一至兩個碳原子(例如，C1-2烷基)。在其他實施態樣中，烷基包含一個碳原子(例如，C1烷基)。在其他實施態樣中，烷基包含五至十五個碳原子(例如，C5-15烷基)。在其他實施態樣中，烷基包含五至八個碳原子(例如，C5-8烷基)。在其他實施態樣中，烷基包含二至五個碳原子(例如，C2-5烷基)。在其他實施態樣中，烷基包含三至五個碳原子(例如，C3-5烷基)。在其他實施態樣中，烷基係選自甲基、乙 基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(二級-丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(三級-丁基)、和1-戊基(正戊基)。烷基係以單鍵連接至分子之其餘部分。除非本說明書中另有明確地說明，否則烷基係視需要地經一或多個下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基(thioxo)、亞胺基(imino)、肟基(oximo)、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tRf(其中t為1或2)、和-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基、或雜芳基烷基、及各Rf獨立地為烷基、氟烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基、或雜芳基烷基。
「烷氧基」係指透過式-O-烷基的氧原子鍵結之基團，其中烷基為如上文所定義之烷基鏈。
「烯基」係指僅由碳及氮原子組成之包含至少一個碳-碳雙鍵且具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在其他實施態樣中，烯基包含二至十個碳原子。在某些實施態樣中，烯基包含二至八個碳原子。在其他實施態樣中，烯基包含二至六個碳原子。在其他實施態樣中，烯基包含二至四個碳原子。該烯基係以單鍵連接至分子之其餘部分，例如，乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、等等。除非本說明書中另有明確地說明，否則烯基係視需要地經一或多個下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基(oximo)、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-nRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tRf(其中t為1或2)、和-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基、或雜芳基烷基、及各Rf獨立地為烷基、氟烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基、或雜芳基烷基。
「炔基」係指僅由碳及氫原子組成之包含至少一個碳-碳三鍵且具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施態樣中，炔基包含二至十個碳原子。在某些實施態樣中，炔基包含二至八個碳原子。在其他實施態樣中，炔基具有二至四個碳原子。該炔基係以單鍵連接至分子之其餘部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、等等。除非本說明書中另有明確地說明，否則炔基係視需要地經一或多個下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基(oximo)、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tRf(其中t為1或2)、和-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基、或雜芳基烷基、及各Rf獨立地為烷基、氟烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基、或雜芳基烷基。
「芳基」係指藉由自環碳原子移去氫原子而衍生自芳族單環或多環烴環系統之基團。該芳族單環或多環烴環系統僅只含氫及從六至十八個碳原子之碳，其中環系統中該等環中之至少一者為完全不飽和，即，根據Hückel理論，其含有環狀非定域(4n+2)π-電子系統。芳基自其衍生之環系統包括(但不限於)諸如苯、茀、茚烷、茚、四氫化萘及萘之基團。除非本說明書中另有明確地說明，否則術語「芳基」或字首「芳-」(諸如在「芳烷基」中)意欲包括視需要地經一或多個獨立選自下列的取代基取代之芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t為1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視需要地經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基， 各Rb獨立地為直接鍵或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈，和Rc為直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
「芳氧基」係指透過式-O-芳基的氧原子連接之基團，其中芳基係如上文所定義。
「芳烷基」係指式-Rc-芳基之基團，其中Rc為如上文所定義之伸烷基鏈，例如，亞甲基、伸乙基、等等。芳烷基之伸烷基鏈部分係視需要地經取代，如上文關於伸烷基所述。芳烷基之芳基部分係視需要地經取代，如上文關於芳基所述。
「芳烷基氧基」係指透過式-O-芳烷基的氧原子鍵結之基團，其中芳烷基為如上文所定義之烷基。
「芳烯基」係指式-Rd-芳基之基團，其中Rd為如上文所定義之伸烯基鏈。芳烯基之芳基部分係視需要地經取代，如上文關於芳基所述。芳烯基之伸烯基鏈部分係視需要地經取代，如上文關於伸烯基所定義。
「芳炔基」係指式-Re-芳基之基團，其中Re為如上文所定義之伸炔基鏈。芳炔基之芳基部分係視需要地經取代，如上文關於芳基所述。芳炔基之伸炔基鏈部分係視需要地經取代，如上文關於伸炔基鏈所定義。
「環烷基」係指僅由碳及氫原子組成之穩定非芳族單環或多環烴基，其包括稠合或橋接環系統，具有從三至十五個碳原子。在某些實施態樣中，環烷基包含三至十個碳原子。在其他實施例中，環烷基包含五至七個碳原子。環烷基係以單鍵連接至分子之其餘部分。環烷基為飽和(亦即，僅含有單一C-C鍵)或部分不飽和(亦即，含有一或多個雙鍵或參鍵)。單環環烷基之實例包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。在某些實施態樣中，環烷基包含三至八個碳原子(例如，C3-C8環烷基)。在其他實施態樣中，環烷基包含三至七個碳原子(例如，C3-C7環烷基)。在其他實施態樣中，環烷基包含三至六個碳原子(例如，C3-C6環烷基)。在其他實施態樣中，環烷基包含三至五個碳原子(例如，C3-C5環烷基)。在其他實施態樣中，環烷基包含三至四個碳原子(例如，C3-C4環烷基)。部分不飽和環烷基亦稱為「環烯基」。單環環烯基之實例包括例如環戊烯基、環己烯基、 環庚烯基及環辛烯基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降莰基(norbornyl，亦即雙環[2.2.1]庚基)、降莰烯基(norbornenyl)、十氫萘基(decalinyl)、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基、等等。除非本說明書中另有明確地說明，否則術語「環烷基」意欲包括視需要經一或多個獨立地選自下列之取代基取代的環烷基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t為1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視需要地經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基、各Rb獨立地為直接鍵或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈，和Rc為直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
「鹵基」或「鹵素」係指溴基、氯基、氟基、或碘基取代基。
「鹵烷基」係指經一或多個如上文所定義之鹵基取代的如上文所定義之烷基。
「氟烷基」係指經一或多個如上文所定義之氟基取代的如上文所定義之烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、等等。氟烷基之烷基部分係視需要地經取代，如上文關於烷基所定義。
「鹵烷氧基」係指經一或多個如上文所定義之鹵基取代的如上文所定義之烷氧基。
「雜環烷基」係指包含二至十二個碳原子及從一至六個選自氮、氧及硫之雜原子的穩定3-至18-員非芳族環基團。除非本說明書中另有明確地說明，否則雜環烷基為單環、雙環、三環或四環系統，其包括稠合、螺或橋接環系統。雜環烷基中之雜原子係視需要地經氧化。一或多個氮原子若存在則視需要地四級化。雜環烷基為部分或完全飽和。在一些實施態樣中， 雜環烷基係透過環之任何原子連接至分子之其餘部分。該等雜環烷基之實例包括(但不限於)二氧雜環戊烷基(dioxolanyl)、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基(decahydroisoquinolyl)、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異
Figure 108128272-A0202-12-0021-1091
唑啶基、末啉基(morpholinyl)、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌
Figure 108128272-A0202-12-0021-1092
基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、
Figure 108128272-A0202-12-0021-1093
唑啶基、哌啶基、哌
Figure 108128272-A0202-12-0021-1094
基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氫哌喃基、硫代末啉基(thiomorpholinyl)、硫雜末啉基(thiamorpholinyl)、1-側氧基-硫代末啉基及1,1-二側氧基-硫代末啉基。除非本說明書中另有明確地說明，否則術語「雜環烷基」意欲包括視需要地經一或多個選自下列之取代基取代的如上文所定義之雜環烷基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t為1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基、各Rb獨立地為直接鍵或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈，和Rc為直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
「雜芳基」係指衍生自包含二至十七個碳原子及從一至六個選自氮、氧及硫之雜原子的5-至18-員芳環基團之基團。如本文所用，雜芳基為單環、雙環、三環或四環系統，其中環系統中之至少一者完全不飽和，即，根據休克爾(Hückel)理論，其含有環狀非定域(4n+2)π-電子系統。雜芳基包括稠合或橋接環系統。雜芳基中之雜原子係視需要地經氧化。一或多個氮原子若存在則視需要地四級化。雜芳基係透過環之任何原子連接至分子之其餘部分。雜芳基之說明性實例包括(但不限於)呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、
Figure 108128272-A0202-12-0021-1095
唑基、異
Figure 108128272-A0202-12-0021-1096
唑基、
Figure 108128272-A0202-12-0021-1097
二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、嗒
Figure 108128272-A0202-12-0021-1098
基、吡
Figure 108128272-A0202-12-0021-1099
基、嘧啶基、三
Figure 108128272-A0202-12-0021-1100
基、苯并呋 喃基、異苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并二氧雜環戊基(benzodioxolyl)、二氫苯并二
Figure 108128272-A0202-12-0022-1101
基、苯并噻吩基、吲
Figure 108128272-A0202-12-0022-1102
基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并咪唑基、二氫苯并咪唑基、苯并
Figure 108128272-A0202-12-0022-1103
唑基、二氫苯并
Figure 108128272-A0202-12-0022-1104
唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、二氫苯并異噻唑基、吲唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并三唑基、三唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、喹
Figure 108128272-A0202-12-0022-1105
啉基、
Figure 108128272-A0202-12-0022-1106
啉基、呔
Figure 108128272-A0202-12-0022-1107
基、喹唑啉基、1,5-
Figure 108128272-A0202-12-0022-1108
啶基、1,6-
Figure 108128272-A0202-12-0022-1109
啶基、1,7-
Figure 108128272-A0202-12-0022-1110
啶基、1,8-
Figure 108128272-A0202-12-0022-1111
啶基、及喋啶基。5-員「雜芳基」的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、
Figure 108128272-A0202-12-0022-1112
唑基、異
Figure 108128272-A0202-12-0022-1113
唑基、
Figure 108128272-A0202-12-0022-1114
二唑基、噻二唑基和異噻唑基。6-員「雜芳基」的實例包括側氧-吡啶基、吡啶基、嗒
Figure 108128272-A0202-12-0022-1115
基、吡
Figure 108128272-A0202-12-0022-1116
基和嘧啶基。6,6-稠合「雜芳基」的實例包括喹啉基、異喹啉基、喹
Figure 108128272-A0202-12-0022-1117
啉基、
Figure 108128272-A0202-12-0022-1118
啉基、呔
Figure 108128272-A0202-12-0022-1119
基、喹唑啉基、1,5-
Figure 108128272-A0202-12-0022-1120
啶基、1,6-
Figure 108128272-A0202-12-0022-1121
啶基、1,7-
Figure 108128272-A0202-12-0022-1122
啶基、1,8-
Figure 108128272-A0202-12-0022-1123
啶基及喋啶基。6,5-稠合「雜芳基」的實例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲巾基、吲哚基、異吲哚基、和吲唑基。除非本說明書中另有明確地說明，否則術語「雜芳基」意欲包括視需要地經一或多個選自下列之取代基取代的如上文所定義之雜芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t為1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基、或雜芳基烷基、各Rb獨立地為直接鍵或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈，和Rc為直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈。如本文所用，「9-員雙環雜芳基環」表示包含含有9個環原子的芳族雙環基團之基團或部分，該環原子包括至少一個碳原子和獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。9-員雙環雜芳基環之說明性實例包括(但不限於)苯并咪唑基(benzimidazolyl)、咪唑并吡啶 基(imidazopyridinyl)、嘌呤基(purinyl)、吲哚基(indoly)、吡咯并吡啶基(pyrrolopyridinyl)、吡咯并嘧啶基(pyrrolopyrimidinyl)、苯并
Figure 108128272-A0202-12-0023-1124
唑基(benzoxazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、咪唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0023-1125
基(imidazopyrazinyl)、咪唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0023-1126
基(imidazopyridazinyl)、吡咯并吡
Figure 108128272-A0202-12-0023-1127
基(pyrrolopyrazinyl)、吡咯并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0023-1128
基(pyrrolopyridazinyl)、
Figure 108128272-A0202-12-0023-1129
唑并吡啶基(oxazolopyridinyl)、
Figure 108128272-A0202-12-0023-1130
唑并嘧啶基(oxazolopyrimidinyl)、
Figure 108128272-A0202-12-0023-1131
唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0023-1132
基(oxazolopyrazinyl)、
Figure 108128272-A0202-12-0023-1133
唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0023-1134
基(oxazolopyridazinyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)、呋喃并嘧啶基(furopyrimidinyl)、呋喃并吡
Figure 108128272-A0202-12-0023-1135
基(furopyrazinyl)、呋喃并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0023-1136
基(furopyridazinyl)、噻唑并吡啶基(thiazolopyridinyl)、噻唑并嘧啶基(thiazolopyrimidinyl)、噻唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0023-1137
基(thiazolopyrazinyl)、噻唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0023-1138
基(thiazolopyridazinyl)、苯并硫苯基(benzothiophenyl)、噻吩并吡啶基(thienopyridinyl)、噻吩并嘧啶基(thienopyrimidinyl)、噻吩并吡
Figure 108128272-A0202-12-0023-1139
基(thienopyrazinyl)、噻吩并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0023-1140
基(thienopyridazinyl)、吲巾基(indolizinyl)、吡咯并三
Figure 108128272-A0202-12-0023-1141
基(pyrrolotriazinyl)、咪唑并三
Figure 108128272-A0202-12-0023-1142
基(imidazotriazinyl)、三唑并吡啶基(triazolopyridinyl)、三唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0023-1143
基(triazolopyridazinyl)、三唑并嘧啶基(triazolopyrimidinyl)、和三唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0023-1144
基(triazolopyrazinyl)。
「N-雜芳基」係指如上文所定義之雜芳基，其含有至少一個氮且其中該雜芳基與分子之其餘部分的連接點係透過雜芳基中之氮原子。N-雜芳基係視需要地經取代，如上文關於雜芳基所述。
「C-雜芳基」係指如上文所定義之雜芳基，且其中雜芳基與分子之其餘部分的連接點係透過雜芳基中之碳原子。C-雜芳基係視需要地經取代，如上文關於雜芳基所述。
「雜芳氧基」係指透過式-O-雜芳基之氧原子鍵結的基團，其中雜芳基係如上文所定義。
「雜芳基烷基」係指式-Rc-雜芳基之基團，其中Rc為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基為含氮之雜芳基，則雜芳基係視需要於氮原子連接至烷基。雜芳基烷基之伸烷基鏈係視需要地經取代，如上文關於伸烷基 鏈所定義。雜芳基烷基基團之雜芳基部分係視需要地經取代，如上文關於雜芳基所定義。
「雜芳基烷氧基」係指透過式-O-Rc-雜芳基的氧原子鍵結之基團，其中Rc為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基為含氮之雜芳基，則雜芳基係視需要於氮原子連接至烷基。雜芳基烷氧基之伸烷基鏈係視需要地經取代，如上文關於伸烷基鏈所定義。雜芳基烷氧基之雜芳基部分係視需要地經取代，如上文關於雜芳基所定義。
「互變異構物」係指質子有可能自分子之一個原子移位至同一分子之另一原子的分子。在某些實施態樣中，本文所提出之化合物以互變異構物形式存在。在可能發生互變異構之狀況下，將存在互變異構物之化學平衡。互變異構物之精確比率視若干因素而定，包括物理狀態、溫度、溶劑及pH。互變異構平衡之一些實例包括：
Figure 108128272-A0202-12-0024-1568
「視需要的」或「視需要地」意指隨後描述的事件或情況可能出現或可能不出現，且該描述包括出現該事件或情況之情形及不出現該事件或情況之情形。術語「視需要地經取代」或「經取代」意指所提及的基團可經一或多個分別且獨立地選自下列之額外基團取代：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-OH、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷亞碸、芳亞碸、烷碸、芳碸、-CN、炔、C1-C6烷基炔、鹵基、醯基、醯基氧基、-CO2H、-CO2-烷基、硝基、鹵烷基、氟烷基、和胺基(包括經單取代及二取代之胺基 (例如-NH2、-NHR、-N(R)2)、及其經保護之衍生物。舉例而言，視需要的取代基可為LsRs，其中各Ls係獨立地選自一鍵、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(C1-C6烷基)-、或-(C2-C6烯基)-；及各Rs係獨立地選自H、(C1-C6烷基)、(C3-C8環烷基)、芳基、雜芳基、和雜環烷基。
術語「獨立地」意指在一個以上的取代基係選自許多可能的取代基的情況下，彼等取代基可相同或不同。整個說明書中所提供的式(I)之各種基團和取代基的替代定義意欲分別具體地描述本文所揭示之各化合物種類以及一或多個化合物種類的基團。本發明的範圍包括這些基團和取代基定義的任何組合。
「醫藥上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽二者。本文所述的吡唑化合物中任一者的醫藥上可接受之鹽意欲涵蓋任何及所有醫藥上適合之鹽形式。本文所述化合物的較佳醫藥上可接受之鹽為醫藥上可接受之酸加成鹽及醫藥上可接受之鹼加成鹽。如本文所用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留目標化合物所需生物活性並呈現最小不良毒理作用的鹽。這些醫藥上可接受之鹽可在化合物的最終分離和純化期間原位製備，或藉由使純化化合物以其游離酸或游離鹼形式分別與合適的鹼或酸鹽單獨反應來製備。
「醫藥上可接受之酸加成鹽」係指彼等保留游離鹼之生物效益及性質之鹽，其在生物學上或其他方面不是不理想的，且其係與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸、等等)形成。亦包括者為與諸如下列的有機酸形成之鹽：脂族單-及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等等及包括(例如)乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、等等。例示性鹽因此包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙 酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、等等。亦涵蓋胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽、葡萄糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(參見，例如，Berge S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」，Journal of Pharmaceutical Science，66：1-19(1997))。鹼性化合物之酸加成鹽係藉由使游離鹼形式與足量的所要酸接觸以產生鹽來製備。
「醫藥上可接受之鹼加成鹽」係指彼等保留游離酸之生物有效性及性質的鹽，其在生物學或其他方面不是不理想的。此等鹽由無機鹼或有機鹼加至游離酸製備。在一些實施態樣中，醫藥上可接受之鹼加成鹽係與金屬或胺(諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺)形成。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等等。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然經取代之胺)、環胺及鹼離子交換樹脂(例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、海巴明、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、伸乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌
Figure 108128272-A0202-12-0026-1145
、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂、等等)之鹽。參見Berge等人，同上註。
如本文中所用，「治療(treatment)」或「治療(treating)」或「緩解」或「改善」在本文中可互換使用。此等術語係指獲得有益或所需結果(包括但不限於治療效益及/或預防效益)之方法。「治療效益」意指根除或改善待治療之潛在病症。並且，以根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀而使得在患者中觀測到改善來達成治療益處，儘管該患者仍可能罹患潛在病症。對於預防效益而言，將組成物投予至處於發展特定疾病之風險下的患者或向報導有疾病之生理症狀中之一或多者但並未作出此疾病之診斷的患者。
術語「治療有效量」意指相較於沒有接受該量的對應對象，導致改善的治療、治愈、或改善疾病、病症、或副作用，或減少疾病或疾病進展速度。該術語在其範圍內亦包括有效增強正常生理功能的量。用於治療，可以原料化學品投予治療有效量的式(I)或式(II)之化合物以及其鹽。另外，活性成分可以醫藥組成物存在。
術語「患者」意指人類或動物。
術語「個體」意指人類或動物。
化合物
本文所述的式(Q)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物為TG2之抑制劑。在一些實施態樣中，本文所述的式(Q)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物、及包含這些化合物之醫藥組成物，可用於治療腹瀉疾病、神經退化性疾病、眼部疾病、癌症、或纖維化疾病。
在一些實施態樣中，其為式(I)化合物：
Figure 108128272-A0202-12-0027-1570
其中：
Figure 108128272-A0202-12-0027-1569
為9-員雙環雜芳基環；X、Y、和Z係選自=C(R11)-和=N-，其中X、Y、和Z中之至少二者為=C(R11)-；R1和R2係獨立地選自H和視需要地經取代之烷基；或者R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要地經取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環；R3為-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7、或-N(H)C(O)R8；各R4係獨立地選自鹵素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、視需要地經取代之烷基、視需要地經取代之烯基、視需要地經取代之炔基、視需 要地經取代之環烷基、視需要地經取代之苯基、和視需要地經取代之雜芳基；R5係選自視需要地經取代之烷基、視需要地經取代之雜環烷基、視需要地經取代之苯基、和視需要地經取代之雜芳基；R6和R7係獨立地選自H和視需要地經取代之烷基；或者R6和R7係與彼等所連接之氮共同形成視需要地經取代之5-或6-員雜環烷基環；R8係選自視需要地經取代之烷基、視需要地經取代之環烷基、視需要地經取代之苯基、視需要地經取代之雜環烷基、和視需要地經取代之雜芳基；各R9係獨立地選自視需要地經取代之烷基、視需要地經取代之環烷基、視需要地經取代之苯基、和視需要地經取代之雜芳基；各R10係獨立地選自H、視需要地經取代之烷基、視需要地經取代之環烷基、視需要地經取代之苯基、和視需要地經取代之雜芳基；各R11係獨立地選自H、鹵素、和視需要地經取代之烷基；n為0、1、2、3或4；及p為0、1或2；
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X、Y、和Z各自為=C(R11)-。在式(I)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的一些實施態樣中，其中X和Y各自為=C(H)-；及Z為=C(CH)-、=C(CH3)-、或=C(Cl)-。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X、Y、和Z各自為=C(H)-。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為=N-，Y為=C(R11)-，及Z為=C(R11)-。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為=N-，Y為=C(H)-，及Z為=C(H)-。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為=C(R11)-，Y為=N-，及Z為=C(R11)-。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為=C(H)-，Y為=N-，及Z為=C(H)-。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為=C(R11)-，Y為=C(R11)-，及Z為=N-。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為=C(H)-，Y為=C(H)-，及Z為=N-。
在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係獨立地選自H和C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為H。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之3-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之4-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之5-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之6-員雜環烷基環。
在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶 劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、和-C1-6烷基-苯基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-OH。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-O-C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-C2-9雜環烷基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-苯基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-CH2-苯基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R3為-N(H)C(O)NR6R7。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7係獨立地選自C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7各自為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥 上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為-C1-6烷基-OH。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為-C1-6烷基-O-C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之苯基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之C2-9雜芳基。
在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；R5為C1-6烷基；及R6和R7係獨立地選自H和C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5；及R5為甲基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7；及R6和R7係獨立地選自H和C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7；及R6和R7為C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7；及R6和R7為甲基。
在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0、1、2或3。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1、2或3。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為2。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為3。在一些實施態樣中，其為式(I)化合 物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為4。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)-C1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C2-10烯基、C1-10鹵烷基、C1-10鹵烷基-OH、C2-10鹵烯基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基係視需要地經一、二、或三個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10鹵烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、和-C1-6烷基-苯基，其中-C1-6烷基-苯基係視需要經一或二個鹵素取代。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R9係獨立地選自C1-10烷基、C1-10鹵烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代。
在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0032-1571
係選自苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基(indoly)、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并
Figure 108128272-A0202-12-0032-1146
唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0032-1147
基、咪唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0032-1148
基、吡咯并吡
Figure 108128272-A0202-12-0032-1149
基、吡咯并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0032-1150
基、
Figure 108128272-A0202-12-0032-1151
唑并吡啶基、
Figure 108128272-A0202-12-0032-1152
唑并嘧啶基、
Figure 108128272-A0202-12-0032-1153
唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0032-1154
基、
Figure 108128272-A0202-12-0032-1155
唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0032-1156
基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡
Figure 108128272-A0202-12-0032-1157
基、呋喃并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0032-1158
基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0032-1159
基、噻唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0032-1160
基、苯并硫苯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡
Figure 108128272-A0202-12-0032-1161
基、噻吩并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0032-1162
基、吲巾基、吡咯并三
Figure 108128272-A0202-12-0032-1163
基、咪唑并三
Figure 108128272-A0202-12-0032-1164
基、三唑并吡啶基、三唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0032-1165
基、三唑并嘧啶基、和三唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0032-1166
基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0032-1572
係選自苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基(indoly)、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并
Figure 108128272-A0202-12-0032-1167
唑基、和苯并噻唑基。
在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0033-1573
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0033-1574
、
Figure 108128272-A0202-12-0033-1575
、
Figure 108128272-A0202-12-0033-1576
、
Figure 108128272-A0202-12-0033-1577
、
Figure 108128272-A0202-12-0033-1578
、
Figure 108128272-A0202-12-0033-1579
、
Figure 108128272-A0202-12-0033-1580
、和
Figure 108128272-A0202-12-0033-1581
。在一些實施態樣中，其 為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0033-1582
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0033-1597
Figure 108128272-A0202-12-0033-1583
、和
Figure 108128272-A0202-12-0033-1584
。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0033-1585
為
Figure 108128272-A0202-12-0033-1586
。在一些實施態樣中，其 為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0033-1587
為
Figure 108128272-A0202-12-0033-1588
。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0033-1589
為
Figure 108128272-A0202-12-0033-1590
。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0033-1591
為
Figure 108128272-A0202-12-0033-1592
。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0033-1593
為
Figure 108128272-A0202-12-0033-1594
。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0033-1595
為
Figure 108128272-A0202-12-0033-1596
。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上 可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0034-1598
為
Figure 108128272-A0202-12-0034-1599
。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0034-1600
為
Figure 108128272-A0202-12-0034-1601
。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為C1-10烷基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為C1-10鹵烷基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為-OR9。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為-OR9及R9為視需要經一或二個鹵素取代之-C1-6烷基-苯基。
在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0034-1602
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0034-1603
、
Figure 108128272-A0202-12-0034-1604
、
Figure 108128272-A0202-12-0034-1605
、
Figure 108128272-A0202-12-0034-1614
Figure 108128272-A0202-12-0034-1606
、
Figure 108128272-A0202-12-0034-1607
、
Figure 108128272-A0202-12-0034-1608
、和
Figure 108128272-A0202-12-0034-1609
。在一些實施態樣 中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0034-1610
為
Figure 108128272-A0202-12-0034-1611
。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0034-1612
為
Figure 108128272-A0202-12-0034-1613
。在一些實施態樣中，其為式(I)化合 物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0035-1615
為
Figure 108128272-A0202-12-0035-1616
。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0035-1617
為
Figure 108128272-A0202-12-0035-1618
。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0035-1619
為
Figure 108128272-A0202-12-0035-1620
。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0035-1621
為
Figure 108128272-A0202-12-0035-1622
。在一些 實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0035-1627
為
Figure 108128272-A0202-12-0035-1628
。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0035-1629
為
Figure 108128272-A0202-12-0035-1630
。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0035-1623
為
Figure 108128272-A0202-12-0035-1624
。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0035-1625
為
Figure 108128272-A0202-12-0035-1626
。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可 接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0036-1631
為
Figure 108128272-A0202-12-0036-1632
。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0036-1633
為
Figure 108128272-A0202-12-0036-1634
。
在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0036-1635
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0036-1636
、
Figure 108128272-A0202-12-0036-1637
、和
Figure 108128272-A0202-12-0036-1638
；及各R4係獨立地選自鹵素和視需要地經取代之烷基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自氯基、氟基、甲基、乙基、丁基、和異丁基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自氟基、甲基、和異丁基。
在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10鹵烷基、和-C1-6烷基-C3-12環烷基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、和C1-10鹵烷基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、和C1-10鹵烷基及各R9為C1-10烷基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、C1-10烷基、和C1-10鹵烷基。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基。
在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為0。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫 藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為1。在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為2。
在另一實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0037-1639
為9-員雙環雜芳基環；X、Y、和Z為=C(R11)-；R1和R2係獨立地選自H和C1-6烷基，R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R5為C1-6烷基；R6和R7係獨立地選自H和C1-6烷基；各R11係獨立地選自H、鹵素、和C1-6烷基；n為0、1、2、3或4；及p為0、1或2；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0037-1640
為苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并
Figure 108128272-A0202-12-0037-1168
唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0037-1169
基、咪唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0037-1170
基、吡咯并吡
Figure 108128272-A0202-12-0037-1171
基、吡咯并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0037-1172
基、
Figure 108128272-A0202-12-0037-1173
唑并吡啶基、
Figure 108128272-A0202-12-0037-1174
唑并嘧啶基、
Figure 108128272-A0202-12-0037-1175
唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0037-1176
基、
Figure 108128272-A0202-12-0037-1177
唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0037-1178
基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡
Figure 108128272-A0202-12-0037-1179
基、呋喃并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0037-1180
基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0037-1181
基、噻唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0037-1182
基、苯并硫苯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡
Figure 108128272-A0202-12-0037-1183
基、噻吩并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0037-1184
基、吲巾基、吡咯并三
Figure 108128272-A0202-12-0037-1185
基、咪唑并三
Figure 108128272-A0202-12-0037-1186
基、三唑并吡啶基、三唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0037-1187
基、三唑并嘧啶基、或三唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0037-1188
基；X、Y、和Z為=C(R11)-；R1和R2係獨立地選自H和C1-6烷基，R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基； R5為C1-6烷基；R6和R7係獨立地選自H和C1-6烷基；各R11係獨立地選自H、鹵素、和C1-6烷基；n為0、1、2、3或4；及p為0、1或2；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0038-1641
為苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并
Figure 108128272-A0202-12-0038-1189
唑基、或苯并噻唑基；
X、Y、和Z為=C(R11)-；
R1和R2係獨立地選自H和C1-6烷基，
R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；
各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；
R5為C1-6烷基；
R6和R7係獨立地選自H和C1-6烷基；
各R11係獨立地選自H、鹵素、和C1-6烷基；
n為0、1、2、3或4；及
p為0、1或2；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施態樣中，本發明關於式(I)之化合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0038-1642
為苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、或吡咯并嘧啶基；
X、Y、和Z為=C(R11)-；
R1和R2係獨立地選自H和C1-6烷基，
R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；
各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；
R5為C1-6烷基；
R6和R7係獨立地選自H和C1-6烷基；
各R11係獨立地選自H、鹵素、和C1-6烷基；
n為0、1、2、3或4；及
p為0、1或2；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，其為一種具有式(II)結構之化合物：
Figure 108128272-A0202-12-0039-1644
 其中：
Figure 108128272-A0202-12-0039-1643
為9-員雙環雜芳基環；X、Y、和Z係選自=C(R11)-和=N-，其中X、Y、和Z中之至少二者為=C(R11)-；R1和R2係獨立地選自H、C1-6烷基、和-C1-6烷基-OH；或者R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環；R3係選自-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7、和-N(H)C(O)R8；各R4係獨立地選自鹵素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10烷基-OR9、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10鹵烷基、C1-10鹵烷基-OH、C2-10鹵烯基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C2-6烯基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基係視需要地經一、二、或三個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、苯基、-C1-6 烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2；或者R6和R7係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之5-或6-員雜環烷基環；R8係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基，其中C3-6環烷基、苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R9係獨立地選自C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R10係獨立地選自H、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R11係獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、和C1-6鹵烷基；n為0、1、2、3或4；及p為0、1或2；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X、Y、和Z各自為=C(R11)-。在之一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X和Y各自為=C(H)-；及Z為=C(CH)-、=C(CH3)-、或=C(Cl)-。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X、Y、和Z各 自為=C(H)-。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X和Y各自為=C(H)-，及Z各自為=C(Cl)-。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X和Y各自為=C(H)-，及Z各自為=C(CH3)-。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為=N-，Y為=C(R11)-，及Z為=C(R11)-。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為=N-，Y為=C(H)-，及Z為=C(H)-。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為=C(R11)-，Y為=N-，及Z為=C(R11)-。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為=C(H)-，Y為=N-，及Z為=C(H)-。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為=C(R11)-，Y為=C(R11)-，及Z為=N-。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為=C(H)-，Y為=C(H)-，及Z為=N-。
在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係獨立地選自H和C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為H。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之3-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物， 其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之4-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之5-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之6-員雜環烷基環。
在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、和-C1-6烷基-苯基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-OH。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-O-C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-C2-9雜環烷基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-苯基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-CH2-苯基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7和R3為-N(H)C(O)NR6R7。在一 些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7係獨立地選自C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7各自為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為-C1-6烷基-OH。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為-C1-6烷基-O-C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之苯基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之C2-9雜芳基。
在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；R5為C1-6烷基；及R6和R7係獨立地選自H和C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5；及R5為甲基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7；及R6和R7係獨立地選自H和C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為-OC(O)NR6R7；及R6和R7為C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7；及R6和R7為甲基。
在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0、1、2或3。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1、2或3。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為2。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為3。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為4。
在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)-C1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C2-10烯基、C1-10鹵烷基、C1-10鹵烷基-OH、C2-10鹵烯基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基係視需要地經一、二、或三個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10鹵烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、和-C1-6烷基-苯基，其中-C1-6烷基-苯基係視需要經一或二個鹵素取代。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R9係獨立地選自C1-10烷基、C1-10鹵烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代。
在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0044-1645
係選自苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并
Figure 108128272-A0202-12-0044-1190
唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0045-1191
基、咪唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0045-1192
基、吡咯并吡
Figure 108128272-A0202-12-0045-1193
基、吡咯并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0045-1194
基、
Figure 108128272-A0202-12-0045-1195
唑并吡啶基、
Figure 108128272-A0202-12-0045-1196
唑并嘧啶基、
Figure 108128272-A0202-12-0045-1197
唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0045-1198
基、
Figure 108128272-A0202-12-0045-1199
唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0045-1200
基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡
Figure 108128272-A0202-12-0045-1201
基、呋喃并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0045-1202
基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0045-1203
基、噻唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0045-1204
基、苯并硫苯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡
Figure 108128272-A0202-12-0045-1205
基、噻吩并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0045-1206
基、吲巾基、吡咯并三
Figure 108128272-A0202-12-0045-1207
基、咪唑并三
Figure 108128272-A0202-12-0045-1208
基、三唑并吡啶基、三唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0045-1209
基、三唑并嘧啶基、和三唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0045-1210
基。
在一些實施態樣中，其為式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0045-1646
係選自苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并
Figure 108128272-A0202-12-0045-1211
唑基、和苯并噻唑基。
在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之 鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0045-1647
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0045-1648
、
Figure 108128272-A0202-12-0045-1649
、
Figure 108128272-A0202-12-0045-1650
、
Figure 108128272-A0202-12-0045-1651
、
Figure 108128272-A0202-12-0045-1652
、
Figure 108128272-A0202-12-0045-1653
、
Figure 108128272-A0202-12-0045-1654
、和
Figure 108128272-A0202-12-0045-1655
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0045-1656
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0045-1663
Figure 108128272-A0202-12-0045-1657
、和
Figure 108128272-A0202-12-0045-1658
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0045-1659
為
Figure 108128272-A0202-12-0045-1660
。在一些實施態樣中， 其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0045-1661
為
Figure 108128272-A0202-12-0045-1662
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽 或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0046-1664
為
Figure 108128272-A0202-12-0046-1665
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0046-1666
為
Figure 108128272-A0202-12-0046-1667
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0046-1668
為
Figure 108128272-A0202-12-0046-1669
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0046-1670
為
Figure 108128272-A0202-12-0046-1671
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0046-1672
為
Figure 108128272-A0202-12-0046-1673
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0046-1674
為
Figure 108128272-A0202-12-0046-1675
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為C1-10烷基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為C1-10鹵烷基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為-OR9。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為-OR9及R9為視需要經一或二個鹵素取代之-C1-6烷基-苯基。
在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0046-1676
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0046-1677
、
Figure 108128272-A0202-12-0046-1678
，
Figure 108128272-A0202-12-0046-1679
、
Figure 108128272-A0202-12-0047-1698
Figure 108128272-A0202-12-0047-1680
、
Figure 108128272-A0202-12-0047-1681
、
Figure 108128272-A0202-12-0047-1682
、和
Figure 108128272-A0202-12-0047-1683
。在一些實施態樣 中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0047-1684
為
Figure 108128272-A0202-12-0047-1685
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0047-1686
為
Figure 108128272-A0202-12-0047-1687
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合 物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0047-1688
為
Figure 108128272-A0202-12-0047-1689
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0047-1690
為
Figure 108128272-A0202-12-0047-1691
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可 接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0047-1692
為
Figure 108128272-A0202-12-0047-1693
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0047-1694
為
Figure 108128272-A0202-12-0047-1695
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0047-1696
為
Figure 108128272-A0202-12-0047-1697
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可 接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0048-1699
為
Figure 108128272-A0202-12-0048-1700
。在一些實施態樣中，其為 式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0048-1701
為
Figure 108128272-A0202-12-0048-1702
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0048-1703
為
Figure 108128272-A0202-12-0048-1704
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上 可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0048-1705
為
Figure 108128272-A0202-12-0048-1706
。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0048-1707
為
Figure 108128272-A0202-12-0048-1708
。
在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0048-1709
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0048-1710
、
Figure 108128272-A0202-12-0048-1711
、和
Figure 108128272-A0202-12-0048-1712
；及各R4係獨立地選自鹵素和視需要地經取代之烷基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自氯基、氟基、甲基、乙基、丁基、和異丁基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自氟基、甲基、和異丁基。
在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10鹵烷基、和-C1-6烷基-C3-12環烷基。在一些實施態樣中，其 為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、和C1-10鹵烷基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、和C1-10鹵烷基及各R9為C1-10烷基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、C1-10烷基、和C1-10鹵烷基。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基。
在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為0。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為1。在一些實施態樣中，其為式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為2。
在另一實施態樣中，本發明關於式(II)化合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0049-1713
為9-員雙環雜芳基環；X、Y、和Z為=C(R11)-；R1和R2係獨立地選自H和C1-6烷基，R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R5為C1-6烷基；R6和R7係獨立地選自H和C1-6烷基；各R11係獨立地選自H、鹵素、和C1-6烷基；n為0、1、2、3或4；及p為0、1或2；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施態樣中，本發明關於式(II)化合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0050-1714
為苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并
Figure 108128272-A0202-12-0050-1212
唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0050-1213
基、咪唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0050-1214
基、吡咯并吡
Figure 108128272-A0202-12-0050-1215
基、吡咯并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0050-1216
基、
Figure 108128272-A0202-12-0050-1217
唑并吡啶基、
Figure 108128272-A0202-12-0050-1218
唑并嘧啶基、
Figure 108128272-A0202-12-0050-1219
唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0050-1220
基、
Figure 108128272-A0202-12-0050-1221
唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0050-1222
基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡
Figure 108128272-A0202-12-0050-1223
基、呋喃并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0050-1224
基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0050-1225
基、噻唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0050-1226
基、苯并硫苯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡
Figure 108128272-A0202-12-0050-1227
基、噻吩并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0050-1228
基、吲巾基、吡咯并三
Figure 108128272-A0202-12-0050-1229
基、咪唑并三
Figure 108128272-A0202-12-0050-1230
基、三唑并吡啶基、三唑并嗒
Figure 108128272-A0202-12-0050-1231
基、三唑并嘧啶基、或三唑并吡
Figure 108128272-A0202-12-0050-1232
基；X、Y、和Z為=C(R11)-；R1和R2係獨立地選自H和C1-6烷基，R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R5為C1-6烷基；R6和R7係獨立地選自H和C1-6烷基；各R11係獨立地選自H、鹵素、和C1-6烷基；n為0、1、2、3或4；及p為0、1或2；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施態樣中，本發明關於式(II)化合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0050-1715
為苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并
Figure 108128272-A0202-12-0050-1233
唑基、或苯并噻唑基X、Y、和Z為=C(R11)-；R1和R2係獨立地選自H和C1-6烷基，R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R5為C1-6烷基；R6和R7係獨立地選自H和C1-6烷基； 各R11係獨立地選自H、鹵素、和C1-6烷基；n為1、2或3；及p為1；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施態樣中，本發明關於式(II)化合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0051-1716
為苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、或吡咯并吡啶基；X、Y、和Z為=C(R11)-；R1和R2係獨立地選自H和C1-6烷基，R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R5為C1-6烷基；R6和R7係獨立地選自H和C1-6烷基；各R11係獨立地選自H、鹵素、和C1-6烷基；n為1、2或3；及p為1；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施態樣中，其為具有式(IIa)結構之化合物：
Figure 108128272-A0202-12-0051-1718
其中：
Figure 108128272-A0202-12-0051-1717
為9-員雙環雜芳基環；R1和R2係獨立地選自H、C1-6烷基、和-C1-6烷基-OH；或者R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環；R3係選自-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7、和-N(H)C(O)R8； 各R4係獨立地選自鹵素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10烷基-OR9、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10鹵烷基、C1-10鹵烷基-OH、C2-10鹵烯基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C2-6烯基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基係視需要地經一、二、或三個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2；或者R6和R7係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之5-或6-員雜環烷基環；R8係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基，其中C3-6環烷基、苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R9係獨立地選自C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R10係獨立地選自H、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯 基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；及n為0、1、2、3或4；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係獨立地選自H和C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為H。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之3-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之4-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之5-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之6-員雜環烷基環。
在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(O)C1-6 烷基、C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、和-C1-6烷基-苯基。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-OH。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-O-C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-C2-9雜環烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-苯基。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-CH2-苯基。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7和R3為-N(H)C(O)NR6R7。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7係獨立地選自C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為 -OC(O)NR6R7及R6和R7各自為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為-C1-6烷基-OH。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為-C1-6烷基-O-C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之苯基。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之C2-9雜芳基。
在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0、1、2或3。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1、2或3。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為2。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為3。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為4。
在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)-C1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C2-10烯基、C1-10鹵烷基、C1-10鹵烷基-OH、C2-10鹵烯基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基係視需要地經一、二、或三個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10鹵烷基、-C1-6烷基-C3-12 環烷基、和-C1-6烷基-苯基，其中-C1-6烷基-苯基係視需要經一或二個鹵素取代。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R9係獨立地選自C1-10烷基、C1-10鹵烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代。
在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受 之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0056-1719
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0056-1720
、
Figure 108128272-A0202-12-0056-1721
、
Figure 108128272-A0202-12-0056-1722
、
Figure 108128272-A0202-12-0056-1723
、
Figure 108128272-A0202-12-0056-1724
、
Figure 108128272-A0202-12-0056-1725
、
Figure 108128272-A0202-12-0056-1726
、和
Figure 108128272-A0202-12-0056-1727
。在一些實 施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0056-1728
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0056-1729
、
Figure 108128272-A0202-12-0056-1730
、
Figure 108128272-A0202-12-0056-1731
、
Figure 108128272-A0202-12-0056-1732
、
Figure 108128272-A0202-12-0056-1733
、
Figure 108128272-A0202-12-0056-1734
、
Figure 108128272-A0202-12-0056-1735
、和
Figure 108128272-A0202-12-0056-1736
。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化 合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0056-1737
為
Figure 108128272-A0202-12-0056-1738
。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0056-1739
為
Figure 108128272-A0202-12-0056-1740
。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可 接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0056-1741
為
Figure 108128272-A0202-12-0056-1742
。在一些實施態樣中，其為式 (IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0056-1743
為
Figure 108128272-A0202-12-0056-1744
。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物， 其中
Figure 108128272-A0202-12-0057-1745
為
Figure 108128272-A0202-12-0057-1746
。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0057-1747
為
Figure 108128272-A0202-12-0057-1748
。在一些實施態樣中，其 為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0057-1749
為
Figure 108128272-A0202-12-0057-1750
。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0057-1751
為
Figure 108128272-A0202-12-0057-1752
。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為C1-10烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為C1-10鹵烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為-OR9。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為-OR9及R9為視需要經一或二個鹵素取代之-C1-6烷基-苯基。
在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受 之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0057-1753
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0057-1754
、
Figure 108128272-A0202-12-0057-1755
、
Figure 108128272-A0202-12-0057-1756
、
Figure 108128272-A0202-12-0057-1762
Figure 108128272-A0202-12-0057-1757
、
Figure 108128272-A0202-12-0057-1758
、
Figure 108128272-A0202-12-0057-1759
、和
Figure 108128272-A0202-12-0057-1760
。在一些實施態樣 中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0057-1761
為
Figure 108128272-A0202-12-0058-1763
。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之 鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0058-1764
為
Figure 108128272-A0202-12-0058-1765
。在一些實施態樣中，其為式(IIa) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0058-1766
為
Figure 108128272-A0202-12-0058-1767
。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物， 其中
Figure 108128272-A0202-12-0058-1768
為
Figure 108128272-A0202-12-0058-1769
。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫 藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0058-1770
為
Figure 108128272-A0202-12-0058-1771
。在一些實施態樣中， 其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0058-1773
為
Figure 108128272-A0202-12-0058-1772
。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之 鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0058-1774
為
Figure 108128272-A0202-12-0058-1775
。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0058-1776
為
Figure 108128272-A0202-12-0058-1777
。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0058-1778
為
Figure 108128272-A0202-12-0058-1779
。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥 上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0059-1780
為
Figure 108128272-A0202-12-0059-1781
。在一些實施態樣中，其 為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0059-1782
為
Figure 108128272-A0202-12-0059-1783
。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0059-1784
為
Figure 108128272-A0202-12-0059-1785
。
在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10鹵烷基、和-C1-6烷基-C3-12環烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、和C1-10鹵烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、和C1-10鹵烷基及各R9為C1-10烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、C1-10烷基、和C1-10鹵烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基。
在另一實施態樣中，其為具有式(IIb)結構之化合物：
Figure 108128272-A0202-12-0059-1787
 其中：
Figure 108128272-A0202-12-0059-1786
為9-員雙環雜芳基環； R1和R2係獨立地選自H、C1-6烷基、和-C1-6烷基-OH；或者R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環；R3係選自-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7、和-N(H)C(O)R8；各R4係獨立地選自鹵素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10烷基-OR9、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10鹵烷基、C1-10鹵烷基-OH、C2-10鹵烯基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C2-6烯基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基係視需要地經一、二、或三個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2；或R6和R7係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之5-或6-員雜環烷基環；R8係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基，其中C3-6環烷基、苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代； 各R9係獨立地選自C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R10係獨立地選自H、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；及n為0、1、2、3或4；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係獨立地選自H和C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為H。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之3-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之4-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之5-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽 或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之6-員雜環烷基環。
在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、和-C1-6烷基-苯基。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-OH。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-O-C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-C2-9雜環烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-苯基。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-CH2-苯基。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R3為-N(H)C(O)NR6R7。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6 烷基)2。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7係獨立地選自C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7各自為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為-C1-6烷基-OH。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為-C1-6烷基-O-C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之苯基。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之C2-9雜芳基。
在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0、1、2或3。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1、2或3。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為2。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為3。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為4。
在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-C(O)OR9、 -C(O)-C1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C2-10烯基、C1-10鹵烷基、C1-10鹵烷基-OH、C2-10鹵烯基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基係視需要地經一、二、或三個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10鹵烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、和-C1-6烷基-苯基，其中-C1-6烷基-苯基係視需要經一或二個鹵素取代。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R9係獨立地選自C1-10烷基、C1-10鹵烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代。
在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受 之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0064-1788
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0064-1789
、
Figure 108128272-A0202-12-0064-1790
、
Figure 108128272-A0202-12-0064-1791
、
Figure 108128272-A0202-12-0064-1792
、
Figure 108128272-A0202-12-0064-1793
、
Figure 108128272-A0202-12-0064-1794
、
Figure 108128272-A0202-12-0064-1795
、和
Figure 108128272-A0202-12-0064-1796
。在一些實施 態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0064-1797
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0064-1798
、
Figure 108128272-A0202-12-0064-1799
、
Figure 108128272-A0202-12-0064-1800
、
Figure 108128272-A0202-12-0064-1801
、
Figure 108128272-A0202-12-0064-1802
、
Figure 108128272-A0202-12-0064-1803
、
Figure 108128272-A0202-12-0064-1804
、和
Figure 108128272-A0202-12-0064-1805
。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫 藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0064-1806
為
Figure 108128272-A0202-12-0064-1807
。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0064-1808
為
Figure 108128272-A0202-12-0064-1809
。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之 鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0065-1810
為
Figure 108128272-A0202-12-0065-1811
。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化 合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0065-1812
為
Figure 108128272-A0202-12-0065-1813
。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0065-1814
為
Figure 108128272-A0202-12-0065-1815
。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0065-1816
為
Figure 108128272-A0202-12-0065-1817
。在一些實施態樣中，其為式 (IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0065-1818
為
Figure 108128272-A0202-12-0065-1819
。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0065-1820
為
Figure 108128272-A0202-12-0065-1821
。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為C1-10烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為C1-10鹵烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為-OR9。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為-OR9及R9為視需要經一或二個鹵素取代之-C1-6烷基-苯基。
在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0065-1822
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0065-1823
、
Figure 108128272-A0202-12-0065-1824
、
Figure 108128272-A0202-12-0065-1825
、
Figure 108128272-A0202-12-0066-1844
Figure 108128272-A0202-12-0066-1826
、
Figure 108128272-A0202-12-0066-1827
、
Figure 108128272-A0202-12-0066-1828
、和
Figure 108128272-A0202-12-0066-1829
。在一些實施態樣 中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0066-1830
為
Figure 108128272-A0202-12-0066-1831
。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0066-1832
為
Figure 108128272-A0202-12-0066-1833
。在一些實施態樣中，其為式(IIb) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0066-1834
為
Figure 108128272-A0202-12-0066-1835
。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物， 其中
Figure 108128272-A0202-12-0066-1836
為
Figure 108128272-A0202-12-0066-1837
。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0066-1838
為
Figure 108128272-A0202-12-0066-1839
。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0066-1840
為
Figure 108128272-A0202-12-0066-1841
。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0066-1842
為
Figure 108128272-A0202-12-0066-1843
。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化 合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0067-1845
為
Figure 108128272-A0202-12-0067-1846
。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0067-1847
為
Figure 108128272-A0202-12-0067-1848
。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥 上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0067-1849
為
Figure 108128272-A0202-12-0067-1850
。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0067-1851
為
Figure 108128272-A0202-12-0067-1852
。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0067-1853
為
Figure 108128272-A0202-12-0067-1854
。
在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10鹵烷基、和-C1-6烷基-C3-12環烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、和C1-10鹵烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、和C1-10鹵烷基及各R9為C1-10烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、C1-10烷基、和C1-10鹵烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基。
在另一實施態樣中，其為具有結構之化合物式(IIc)：
Figure 108128272-A0202-12-0068-1856
 其中：
Figure 108128272-A0202-12-0068-1855
為9-員雙環雜芳基環；R1和R2係獨立地選自H、C1-6烷基、和-C1-6烷基-OH；或者R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環；R3係選自-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7、和-N(H)C(O)R8；各R4係獨立地選自鹵素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10烷基-OR9、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10鹵烷基、C1-10鹵烷基-OH、C2-10鹵烯基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C2-6烯基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基係視需要地經一、二、或三個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2；或者R6和R7係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之5-或6-員雜環烷基環； R8係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基，其中C3-6環烷基、苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R9係獨立地選自C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R10係獨立地選自H、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；及n為0、1、2、3或4；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係獨立地選自H和C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為H。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之3-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽 或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之4-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之5-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之6-員雜環烷基環。
在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、和-C1-6烷基-苯基。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-OH。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-O-C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-C2-9雜環烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-苯基。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-CH2-苯基。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7。在一些實施態樣中，其為式(IIc) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7和R3為-N(H)C(O)NR6R7。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7係獨立地選自C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7各自為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為-C1-6烷基-OH。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為-C1-6烷基-O-C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之苯基。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之C2-9雜芳基。
在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0、1、2或3。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1、2或3。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為2。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化 合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為3。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為4。
在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)-C1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C2-10烯基、C1-10鹵烷基、C1-10鹵烷基-OH、C2-10鹵烯基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基係視需要地經一、二、或三個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10鹵烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、和-C1-6烷基-苯基，其中-C1-6烷基-苯基係視需要經一或二個鹵素取代。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R9係獨立地選自C1-10烷基、C1-10鹵烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代。
在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受 之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0072-1857
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0072-1858
、
Figure 108128272-A0202-12-0072-1859
、
Figure 108128272-A0202-12-0072-1860
、
Figure 108128272-A0202-12-0072-1861
、
Figure 108128272-A0202-12-0072-1862
、
Figure 108128272-A0202-12-0072-1863
、
Figure 108128272-A0202-12-0072-1864
、和
Figure 108128272-A0202-12-0072-1865
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0072-1866
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0072-1867
、
Figure 108128272-A0202-12-0072-1868
、
Figure 108128272-A0202-12-0072-1869
、
Figure 108128272-A0202-12-0072-1870
、
Figure 108128272-A0202-12-0072-1871
、
Figure 108128272-A0202-12-0072-1872
、
Figure 108128272-A0202-12-0072-1873
、和
Figure 108128272-A0202-12-0072-1874
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0072-1875
為
Figure 108128272-A0202-12-0072-1876
。在一些實施態樣中， 其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0073-1877
為
Figure 108128272-A0202-12-0073-1878
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0073-1879
為
Figure 108128272-A0202-12-0073-1880
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0073-1881
為
Figure 108128272-A0202-12-0073-1882
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0073-1883
為
Figure 108128272-A0202-12-0073-1884
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0073-1885
為
Figure 108128272-A0202-12-0073-1886
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0073-1887
為
Figure 108128272-A0202-12-0073-1888
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0073-1889
為
Figure 108128272-A0202-12-0073-1890
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為C1-10烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為C1-10鹵烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為-OR9。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為-OR9及R9為視需要經一或二個鹵素取代之-C1-6烷基-苯基。
在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0074-1891
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0074-1892
、
Figure 108128272-A0202-12-0074-1893
、
Figure 108128272-A0202-12-0074-1894
、
Figure 108128272-A0202-12-0074-1911
Figure 108128272-A0202-12-0074-1895
、
Figure 108128272-A0202-12-0074-1896
、
Figure 108128272-A0202-12-0074-1897
、和
Figure 108128272-A0202-12-0074-1898
。在一些實施態樣 中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0074-1899
為
Figure 108128272-A0202-12-0074-1900
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0074-1901
為
Figure 108128272-A0202-12-0074-1902
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0074-1903
為
Figure 108128272-A0202-12-0074-1904
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0074-1905
為
Figure 108128272-A0202-12-0074-1906
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0074-1907
為
Figure 108128272-A0202-12-0074-1908
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0074-1909
為
Figure 108128272-A0202-12-0074-1910
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之 鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0075-1912
為
Figure 108128272-A0202-12-0075-1913
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0075-1914
為
Figure 108128272-A0202-12-0075-1915
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0075-1916
為
Figure 108128272-A0202-12-0075-1917
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥 上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0075-1918
為
Figure 108128272-A0202-12-0075-1919
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0075-1920
為
Figure 108128272-A0202-12-0075-1921
。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0075-1922
為
Figure 108128272-A0202-12-0075-1923
。
在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10鹵烷基、和-C1-6烷基-C3-12環烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、和C1-10鹵烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、和C1-10鹵烷基及各R9為C1-10烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、C1-10烷基、和C1-10鹵烷基。 在一些實施態樣中，其為式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基。
在另一實施態樣中，其為具有式(IId)結構之化合物：
Figure 108128272-A0202-12-0076-1925
 其中：
Figure 108128272-A0202-12-0076-1924
為9-員雙環雜芳基環；R1和R2係獨立地選自H、C1-6烷基、和-C1-6烷基-OH；或者R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環；R3係選自-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7、和-N(H)C(O)R8；各R4係獨立地選自鹵素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10烷基-OR9、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10鹵烷基、C1-10鹵烷基-OH、C2-10鹵烯基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C2-6烯基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基係視需要地經一、二、或三個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代； R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2；或R6和R7係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之5-或6-員雜環烷基環；R8係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基，其中C3-6環烷基、苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R9係獨立地選自C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R10係獨立地選自H、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；及n為0、1、2、3或4；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係獨立地選自H和C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為H。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物， 其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之3-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之4-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之5-員雜環烷基環。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之6-員雜環烷基環。
在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、和-C1-6烷基-苯基。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-OH。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-O-C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-C2-9雜環烷基。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為 -N(H)C(O)OR5及R5為-C1-6烷基-苯基。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5為-CH2-苯基。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R3為-N(H)C(O)NR6R7。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7係獨立地選自C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7各自為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為-C1-6烷基-OH。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為-C1-6烷基-O-C1-6烷基。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之苯基。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8及R8為視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之C2-9雜芳基。
在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0、1、2或3。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。在一些實施態樣 中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1、2或3。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為2。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為3。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為4。
在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)-C1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C2-10烯基、C1-10鹵烷基、C1-10鹵烷基-OH、C2-10鹵烯基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基係視需要地經一、二、或三個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10鹵烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、和-C1-6烷基-苯基，其中-C1-6烷基-苯基係視需要經一或二個鹵素取代。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R9係獨立地選自C1-10烷基、C1-10鹵烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代。
在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受 之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0080-1926
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0080-1927
、
Figure 108128272-A0202-12-0080-1928
、
Figure 108128272-A0202-12-0080-1929
、
Figure 108128272-A0202-12-0080-1930
、
Figure 108128272-A0202-12-0080-1931
、
Figure 108128272-A0202-12-0080-1932
、
Figure 108128272-A0202-12-0080-1933
、和
Figure 108128272-A0202-12-0080-1934
。在一些實施 態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0080-1935
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0080-1936
、
Figure 108128272-A0202-12-0080-1937
、
Figure 108128272-A0202-12-0080-1938
、
Figure 108128272-A0202-12-0080-1939
、
Figure 108128272-A0202-12-0080-1940
、
Figure 108128272-A0202-12-0080-1941
、
Figure 108128272-A0202-12-0081-1942
、和
Figure 108128272-A0202-12-0081-1943
。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫 藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0081-1944
為
Figure 108128272-A0202-12-0081-1945
。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0081-1946
為
Figure 108128272-A0202-12-0081-1947
。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之 鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0081-1948
為
Figure 108128272-A0202-12-0081-1949
。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0081-1950
為
Figure 108128272-A0202-12-0081-1951
。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0081-1952
為
Figure 108128272-A0202-12-0081-1953
。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可 接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0081-1954
為
Figure 108128272-A0202-12-0081-1955
。在一些實施態樣中，其為式 (IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0081-1956
為
Figure 108128272-A0202-12-0081-1957
。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0081-1958
為
Figure 108128272-A0202-12-0081-1959
。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為C1-10烷基。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為C1-10鹵烷基。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為-OR9。在一些實施態樣中，其為式(IId)化合物，或其醫藥上可接 受之鹽或溶劑合物，其中R4為-OR9及R9為視需要經一或二個鹵素取代之-C1-6烷基-苯基。
在另一實施態樣中，其為具有式(IIe)結構之化合物：
Figure 108128272-A0202-12-0082-1966
 其中：
Figure 108128272-A0202-12-0082-1960
為
Figure 108128272-A0202-12-0082-1961
、
Figure 108128272-A0202-12-0082-1965
、
Figure 108128272-A0202-12-0082-1962
、
Figure 108128272-A0202-12-0082-1963
、
Figure 108128272-A0202-12-0082-1964
、
Figure 108128272-A0202-12-0082-1967
 R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、和-C1-6烷基-C3-12環烷基；R5為C1-6烷基；R6和R7係獨立地選自C1-6烷基；各R9係獨立地選自C1-10烷基、C1-10鹵烷基、和-C1-6烷基-苯基；各R10係獨立地選自H和C1-10烷基；及R11係選自H，鹵素、C1-6烷基、和C1-6鹵烷基；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為-CH3。
在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5。在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5及R5 為-CH3。在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7。在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7及R6和R7各自為-CH3。
在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受 之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0083-1968
為
Figure 108128272-A0202-12-0083-1969
。在一些實施態樣中，其為式(IIe)化 合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0083-1974
為
Figure 108128272-A0202-12-0083-1975
。在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0083-1976
為
Figure 108128272-A0202-12-0083-1977
。在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0083-1970
為
Figure 108128272-A0202-12-0083-1971
。在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0083-1972
為
Figure 108128272-A0202-12-0083-1973
。在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0083-1978
為
Figure 108128272-A0202-12-0083-1979
。在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0083-1983
為
Figure 108128272-A0202-12-0083-1980
。在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0083-1981
為
Figure 108128272-A0202-12-0083-1982
。在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之 鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0084-1984
為
Figure 108128272-A0202-12-0084-1985
。在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0084-1986
為
Figure 108128272-A0202-12-0084-1987
。
在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10鹵烷基、和-C1-6烷基-C3-12環烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、和C1-10鹵烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、和C1-10鹵烷基及各R9為C1-10烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、C1-10烷基、和C1-10鹵烷基。在一些實施態樣中，其為式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0084-1988
為
Figure 108128272-A0202-12-0084-1989
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；R4為C1-10烷基；R5為C1-6烷基；R6和R7係獨立地選自C1-6烷基；及R11係選自H、鹵素、和C1-6烷基。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0085-1990
為
Figure 108128272-A0202-12-0085-1991
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-N(H)C(O)OR5；R4為C1-10烷基；R5為C1-6烷基；及R11為H。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0085-1992
為
Figure 108128272-A0202-12-0085-1993
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-N(H)C(O)OR5；R4為C1-10烷基；R5為C1-6烷基；及R11為鹵素。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0085-1994
為
Figure 108128272-A0202-12-0085-1995
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-N(H)C(O)OR5；R4為C1-10烷基；R5為C1-6烷基；及R11為C1-6烷基。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0086-1996
為
Figure 108128272-A0202-12-0086-1997
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-OC(O)NR6R7；R4為C1-10烷基；R6和R7係獨立地選自C1-6烷基；及R11係選自H、鹵素、和C1-6烷基。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0086-1998
為
Figure 108128272-A0202-12-0086-1999
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-OC(O)NR6R7；R4為C1-10烷基；R6和R7係獨立地選自C1-6烷基；及R11為H。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0086-2000
為
Figure 108128272-A0202-12-0086-2001
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-OC(O)NR6R7；R4為C1-10烷基；R6和R7係獨立地選自C1-6烷基；及R11為鹵素。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0087-2002
為
Figure 108128272-A0202-12-0087-2003
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-OC(O)NR6R7；R4為C1-10烷基；R6和R7係獨立地選自C1-6烷基；及R11為C1-6烷基。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0087-2004
為
Figure 108128272-A0202-12-0087-2005
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R5為C1-6烷基；R6和R7係獨立地選自C1-6烷基；及R11係選自H、鹵素、和C1-6烷基。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0087-2006
為
Figure 108128272-A0202-12-0087-2007
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-N(H)C(O)OR5；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基； R5為C1-6烷基；及R11係選自H、鹵素、和C1-6烷基。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0088-2008
為
Figure 108128272-A0202-12-0088-2009
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-N(H)C(O)OR5；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R5為C1-6烷基；及R11為H。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0088-2010
為
Figure 108128272-A0202-12-0088-2011
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-N(H)C(O)OR5；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R5為C1-6烷基；及R11為鹵素。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0088-2012
為
Figure 108128272-A0202-12-0088-2013
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基； R3為-N(H)C(O)OR5；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R5為C1-6烷基；及R11為C1-6烷基。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0089-2014
為
Figure 108128272-A0202-12-0089-2015
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R6和R7係獨立地選自C1-6烷基；及R11係選自H、鹵素、和C1-6烷基。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0089-2016
為
Figure 108128272-A0202-12-0089-2017
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R6和R7係獨立地選自C1-6烷基；及R11為H。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0090-2018
為
Figure 108128272-A0202-12-0090-2019
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R6和R7係獨立地選自C1-6烷基；及R11為鹵素。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0090-2020
為
Figure 108128272-A0202-12-0090-2021
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R6和R7係獨立地選自C1-6烷基；及R11為C1-6烷基。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0090-2022
為
Figure 108128272-A0202-12-0090-2023
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R5為C1-6烷基；R6和R7係獨立地選自C1-6烷基；及 R11係選自H、鹵素、和C1-6烷基。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0091-2024
為
Figure 108128272-A0202-12-0091-2025
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-N(H)C(O)OR5；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R5為C1-6烷基；及R11係選自H、鹵素、和C1-6烷基。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0091-2026
為
Figure 108128272-A0202-12-0091-2027
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-N(H)C(O)OR5；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R5為C1-6烷基；及R11為H。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0091-2028
為
Figure 108128272-A0202-12-0091-2029
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-N(H)C(O)OR5； 各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R5為C1-6烷基；及R11為鹵素。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0092-2030
為
Figure 108128272-A0202-12-0092-2031
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-N(H)C(O)OR5；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R5為C1-6烷基；及R11為C1-6烷基。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0092-2032
為
Figure 108128272-A0202-12-0092-2033
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R6和R7係獨立地選自C1-6烷基；及R11係選自H、鹵素、和C1-6烷基。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0092-2034
為
Figure 108128272-A0202-12-0092-2035
； R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R6和R7係獨立地選自C1-6烷基；及R11為H。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0093-2036
為
Figure 108128272-A0202-12-0093-2037
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R6和R7係獨立地選自C1-6烷基；及R11為鹵素。
本文描述一種式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 108128272-A0202-12-0093-2038
為
Figure 108128272-A0202-12-0093-2039
；R1和R2係獨立地選自C1-6烷基；R3為-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R6和R7係獨立地選自C1-6烷基；及R11為C1-6烷基。
在一些實施態樣中，其為一種選自下列之化合物：2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-4-異丁基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯； N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸苯甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸苯甲基酯；2-((3-((2S,E)-7-胺基-7-側氧-2-((((四氫呋喃-3-基)氧基)羰基)胺基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；((S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(四氫呋喃-3-基)甲基酯；((S,E)-7-胺基-1-((1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸四氫呋喃-3-基酯；2-((3-((2S,E)-7-胺基-7-側氧-2-((((四氫呋喃-3-基)甲氧基)羰基)胺基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；((S,E)-7-胺基-1-((1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(四氫呋喃-3-基)甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-羥乙基酯；(S,E)-4-異丁基-2-((3-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-(甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基) 甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-6-(3,3-二甲基脲基)-N7-(1-((5-氟-7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-(3,3-二甲基脲基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(R,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-(3,3-二甲基脲基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-6-(3,3-二甲基脲基)-N7-(1-((4-異丁 基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-(3-(2-甲氧基乙基)-3-甲基脲基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-N7-(1-((5-氟-7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(3-(2-甲氧基乙基)-3-甲基脲基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-異丁基-2-甲基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-8-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-異丁基-2-甲基-9H-嘌呤-9-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((6-(2-環丙基乙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((6-戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-(2-甲基丙-1-烯基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-異丁基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-異丁基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫 吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((6-環己基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((6-環己基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((2-甲基-6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((S,E)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((6-((E)-styryl)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-甲基-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺 基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((6-苯乙基-7H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((6-苯乙基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；((S,E)-1-((1-((6-((E)-2-環丙基乙烯基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5,7-二氟-4-異丁基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；N-[(E,1S)-1-[[1-[(5,7-二氟-4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；2-((3-(2-((三級-丁氧羰基)胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯；(S,E)-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(
Figure 108128272-A0202-12-0098-1234
唑-5-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(嘧啶-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-6-(2-氟苯甲醯胺基)-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(
Figure 108128272-A0202-12-0098-1235
唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲 基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(吡啶甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(3-甲氧基丙醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(6S,E)-N7-(1-((7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(四氫呋喃-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；2-((3-(7-胺基-2-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯；(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-胺基-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-2-甲氧基乙基酯；(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-胺基-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸苯甲基酯；(S,E)-2-((3-(2-((三級-丁氧羰基)胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((3-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-(甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(R,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基-3,3-d2二甲基胺甲酸酯；(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基-3,3-d2二甲基胺甲酸酯；(S,E)-2-羥乙基(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-胺基-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸酯；(S)-2-((((S,E)-1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-胺基-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲醯基)氧基)乙基2-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-3-甲基丁酸酯；(S,E)-N7-(1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-羥乙醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(E,6S)-N'-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-側氧-3-吡啶基]-6-(3-羥丙醯胺基)-N,N-二甲基-庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-羥丁醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-((2-羥乙基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-(1-((1-((6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-甲氧基乙基酯；(2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1- 基)庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-甲氧基-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-甲氧基-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-7-側氧-2-((((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)羰基)胺基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基酯；((S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸四氫呋喃-3-基酯；2-((3-((2S,E)-7-胺基-7-側氧-2-((((四氫呋喃-3-基)氧基)羰基)胺基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；((S,E)-7-胺基-1-((1-((4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸四氫呋喃-3-基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-7-側氧-2-((((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)羰基)胺基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲 基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((5,7-二氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-1-甲基-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-甲氧基乙基酯；2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-6-側氧-嗒
Figure 108128272-A0202-12-0102-1236
-1-基]甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[2-[[7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-側氧-嗒
Figure 108128272-A0202-12-0102-1237
-4-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯TFA鹽；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡
Figure 108128272-A0202-12-0102-1238
-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2- 基酯；(S,E)-6-氟-2-((3-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-(甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((4,6-二氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((4,6-二氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-氟-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-甲氧基乙基酯；2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-6-側氧-嘧啶-1-基]甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-6-側氧-嘧啶 -5-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-6-氟-2-((5-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-(甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-6-側氧嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；4-(環丙基甲基)-2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-(環丙基甲基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-4-(環丙基甲基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((4-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(1-((1-((4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((7-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((4-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((6-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基) 胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸苯甲基酯；(S,E)-(1-((1-((7-(苯甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸苯甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-異丁氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-(苯甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-(環丙基甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((6-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((6-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲 基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-甲氧基乙基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((7-(環丙基甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(7-(二甲基-胺基)-1-((1-((5-氟-7-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-N7-(1-((7-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(
Figure 108128272-A0202-12-0106-1239
唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(
Figure 108128272-A0202-12-0106-1240
唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4,4-二氟環己烷-1-甲醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(5-氟吡啶甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(5-氟吡啶甲醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-(異丙氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯；(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((4-(1-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-胺基-1-((1-((4-(1-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(1-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(1-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2- 二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(1-氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-胺基-1-((1-((7-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸三級-丁基酯；(6S,E)-N7-(1-((7-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(
Figure 108128272-A0202-12-0108-1241
唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((7-三甲基乙醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(1-氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-胺基-1-((1-((4-(1-氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基烯丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基烯丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯 -2-基)胺甲酸甲基酯；(1-((1-((7-(三級-丁氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-(三級-丁氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-側氧-嘧啶-5-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-1-異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-(環丙基甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((1-乙基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2-環丙基乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((1-(2-環丙基乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2-((二氟-l3-甲基)-l2-fluoraneyl)乙基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-苯甲基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫 嘧啶-5-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2,4-二氟苯甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((1-(2,4-二氟苯甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((1-(環丙基甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((1-乙基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸乙基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸環丙基甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸乙基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側 氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸環丙基甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸乙基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸環丙基甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸乙基酯；2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-6-側氧-嘧啶-1-基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸甲基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-1-[[1-[(1-苯甲基-6-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-1-[[1-[(1-苯甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2,4-二氟苯甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2,4-二氟苯甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-5-氟-2-((3-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-5-氟-2-((3-(2-(((2-羥乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺 基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-羥乙基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；吡咯啶-1-甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-胺基-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(2-((雙(2-甲氧基乙基)胺甲醯基)氧基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；雙(2-甲氧基乙基)胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸苯甲基酯；(E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基-3,3-d2二甲基胺甲酸酯；(E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基-3,3-d2)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-吡
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-1-基]甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[4-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-3-側氧-吡
Figure 108128272-A0202-12-0112-1243
-2-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7- 二側氧庚-5-烯-2-基酯；2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯；(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-7-側氧-2-((吡咯啶-1-羰基)氧基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；吡咯啶-1-甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-7-異丁基-2-((3-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯； (S,E)-(1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基-3,3-d2二甲基胺甲酸酯；(E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基-3,3-d2)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；乙酸(S,E)-2-(((7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲醯基)氧基)乙基酯；2-((3-(7-(二甲胺基)-2-(((2-羥乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯；(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-2-羥乙基酯；(S,E)-2-((3-(2-(((2-羥乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-羥乙基酯；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4,4-二氟環己烷甲醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸三級-丁基酯；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(
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唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(3,3,3-三氟丙醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-氟苯甲醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺； (S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((三級-丁氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-氟苯甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-7-(2,2-二氟乙氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙醯胺基)庚-2-烯二醯胺；7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯；(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲 酸甲基酯；(S,E)-7-(2,2-二氟乙氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-2-((3-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-(甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-2-((3-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-羥乙基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(7-(二甲胺 基)-2-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-7-側氧-2-((吡咯啶-1-羰基)氧基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；吡咯啶-1-甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-甲氧基乙基酯；(S,E)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-胺基-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((5-氟-7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-5-氟-7-異丁基-2-((3-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-(雙(甲基-d3)胺基)-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(雙(甲基-d3)胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(E)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基-3,3-d2)-2-側氧吡啶 -1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基-3,3-d2二甲基胺甲酸酯；(E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基-3,3-d2)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基-3,3-d2二甲基胺甲酸酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；(S,E)-5-氟-2-((3-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((3-(2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-(甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-7-側氧-2-(吡咯啶-1-羰基氧基)庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；吡咯啶-1-甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺 基)-1-[[1-[[7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-甲氧基乙基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；吡咯啶-1-甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-吡
Figure 108128272-A0202-12-0119-1245
-1-基]甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[4-[[7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基]甲基]-3-側氧-吡
Figure 108128272-A0202-12-0119-1246
-2-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；(S,E)-2-((5-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-6-側氧嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡
Figure 108128272-A0202-12-0119-1247
-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((5-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-6-側氧嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((5-(2-((二甲基胺甲醯基)氧 基)-7-(甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-6-側氧嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1-異丁基-吲哚-2-基)甲基]-6-側氧-嘧啶-5-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-苯甲基-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-(環丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-(4-氟苯甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2,4-二氟苯甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸2,4-二氟苯甲基酯；N,N二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[4-[(5-氟-1-異丁基-吲哚-2-基)甲基]-3-側氧-吡
Figure 108128272-A0202-12-0120-1248
-2-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((4-((1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-側氧-3,4-二氫吡
Figure 108128272-A0202-12-0120-1249
-2-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((4-((1-苯甲基-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-側氧-3,4-二氫吡
Figure 108128272-A0202-12-0120-1250
-2-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((4-((1-(環丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-側氧-3,4-二氫吡
Figure 108128272-A0202-12-0120-1251
-2-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧 庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((4-((5-氟-1-(4-氟苯甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-側氧-3,4-二氫吡
Figure 108128272-A0202-12-0121-1252
-2-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((4-((1-(2,4-二氟苯甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-側氧-3,4-二氫吡
Figure 108128272-A0202-12-0121-1253
-2-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]N-[2-[三級-丁氧羰基(甲基)胺基]乙基]-N-甲基-胺甲酸酯；[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]N-2-(二甲胺基)乙基]-N-甲基-胺甲酸酯；7-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯；(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0121-1254
唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-異丁基苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0121-1255
唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0121-1256
唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-異丁基苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0121-1257
唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0121-1258
唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-羥乙基酯；(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-異丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-羥乙基酯；(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二 側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-三級-丁基酯；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(
Figure 108128272-A0202-12-0122-1259
唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4,4-二氟環己烷-1-甲醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-氟苯甲醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((7-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((7-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((7-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((7-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸三級-丁基酯；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙醯胺基)庚 -2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-氟苯甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(1-((1-((7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基(S,E)-甲基酯；(1-((1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-2-羥乙基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-(((2-羥乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-(苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0123-1260
唑-2-基甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-羥乙基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-羥乙基酯；(S,E)-(1-((1-((1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-胺基-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-羥乙基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-(((2-羥乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(7-胺基-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-(((2-羥乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；N-[(E)-1-[[[1-[(5,7-二氟-4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺基]甲基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-(2,4-二氟苯氧 基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-7-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((7-(苯甲氧基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-7-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-7-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；4-(2,4-二氟苯氧基)-2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-4-(苯甲氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-4-((2,4- 二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5,7-二氟-4-苯氧基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；N-[(E,1S)-1-[[1-[(5,7-二氟-4-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-4-(苯甲氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-4-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((4-(2,4-二氟苯氧基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((4-(苯甲氧基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸 (S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-6-側氧-1-[[2-側氧-1-[(6-苯氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基]-3-吡啶基]胺甲醯基]己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-6-(2,4-二氟苯氧基)-8-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-9H-嘌呤-9-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((6-(2,4-二氟苯氧基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-異丙氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-異丁氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-苯甲氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((6-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((6-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-苯甲基-9H-嘌呤-8-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((6-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((6-(環丙基甲基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(2S,E)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲 胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((6-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-(2,2-二甲基丙基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-新戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-異戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((6-(2-環己基乙基)-7H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-(3,3-二甲基丁基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-(3,3-二甲基丁基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-(3,3-二甲基丁基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-(3,3-二甲基丁基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-異戊基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-異戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(4-異丁基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((4-(3,3,3-三氟丙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二 甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((4-(3,3,3-三氟丙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((2-甲基-6-新戊基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((2-甲基-6-新戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((2-甲基-6-新戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((6-(環己基甲基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((6-(環己基甲基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((6-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸2-甲氧基乙基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-6-(3,3-二甲基脲基)-N7-(1-((6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺 甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((6-氯-1-((6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((7-(環丁基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((7-(環丁基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丙氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丙氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((7-(苯甲氧基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((7-(苯甲氧基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-氯-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((6-氯-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((7-(環丙基甲基)-6-氟 -1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6- 氟-7-異丁基-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((4-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((4-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((4-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((6-氯-1-((4-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(7-異丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺 基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-(二甲胺基)-2-甲基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((6-氯-1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；甲基-N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-6-(甲磺醯基)-1-側氧己-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；N-[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶 -2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((6-氯-1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((4-(環丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((4-(環丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((4-(環丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((4-(環丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((6-氯-1-((4-(環丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((4-(環丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-5-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((5-氯-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((5-氯-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((5-氟-1-((7-氟-4-異 丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((5-氟-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-異丁基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-異丁基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-異丙基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-異丙基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((6-乙基-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((6-乙基-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-6-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-6-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-5,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-5,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯； 二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-(甲氧基甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-(羥甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-(羥甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((6-氟-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((6-氟-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((5-氟-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((5-氟-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((6-氟-7-異丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺 基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((6-氯-1-((6-氟-7-異丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]N-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲基-胺甲酸酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸2-(二甲胺基)乙基酯；(S,E)-(1-((6-氯-1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((6-氟-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((6-氯-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶 -2-基)甲基)-2-側氧-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((6-氯-1-((4-(環丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；及(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；及N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施態樣中，其為一種選自下列之化合物：
N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；
N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；
N-[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；
N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]酯；
甲基-N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸酯；
N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；或
N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；
或其醫藥上可接受之鹽。
本文中考慮上文關於對各種變數所述的群組之任何組合。
在整個說明書中，可選擇基團和其取代基以提供穩定的部分和化合物。
在一些實施態樣中，本文所揭示的化合物為本文所述的化合物中之任一者的化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
化合物製備
本文所述的反應中使用之化合物係根據已知的有機合成技術，自市售化學品及/或自化學文獻中所述化合物開始製備。「市售化學品」係得自包括下列之標準商業來源：Acros Organics(Geel,Belgium)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical and Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Ark Pharm,Inc.(Libertyville,IL)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto、Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、ChemServiceInc.(West Chester,PA)、Combi-blocks(San Diego,CA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、eMolecules(San Diego,CA)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leice stershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Matrix Scientific,(Columbia,SC)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz & Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Ryan Scientific,Inc.(Mount Pleasant,SC)、Spectrum Chemicals(Gardena,CA)、Sundia Meditech,(Shanghai,China)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)、和WuXi(Shanghai,China)。
詳述可用於製備本文所述化合物之反應物的合成或提供描述製備之文章的參考之適當參考書及論文包括(例如)"Synthetic Organic Chemistry",John Wiley & Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,"Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern Synthetic Reactions",2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",2nd Ed.,John Wiley & Sons,New York,1992；J.March,"Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms and Structure",4th Ed.,Wiley-Interscience,New York,1992。詳述可用於製備本文所述化合物之反應物的合成或提供描述製備之文章的參考之額外適當參考書及論文包括(例如)Fuhrhop,J.and Penzlin G."Organic Synthesis：Concepts,Methods,Starting Materials",Second,Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley & Sons ISBN：3-527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,An Intermediate Text"(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN：0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure" 4th Edition(1992)John Wiley & Sons,ISBN：0-471-60180-2；Otera,J.(editor)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN：3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992)Interscience ISBN：0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry" 7th Edition(2000)John Wiley & Sons,ISBN：0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN：0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals：Starting Materials and Intermediates：An Ullmann's Encyclopedia"(1999)John Wiley & Sons,ISBN：3-527-29645-X,in 8 volumes；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley & Sons,in over 55 volumes；和"Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons,in 73 volumes。
特定及類似反應物亦透過藉由美國化學學會(American Chemical Society)之化學文摘服務社(Chemical Abstract Service)製備之已知化學品之索引識別，該等索引可在大部分公眾及大學圖書館中以及透過線上資料庫(美國化學學會，Washington,D.C.，可聯繫以獲取更多詳細信息)獲得。目錄中已知但不可自市面購得之化學品視需要地由定制的化學合成廠製備，其中許多標準化學品供應廠(例如，彼等上文列舉者)提供定製合成服務。用於製備及選擇本文所述的化合物之醫藥鹽之參考文獻為P.H.Stahl & C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
本文所揭示之化合物的其他形式
異構物
再者，在一些實施態樣中，本文所述的化合物以幾何異構物物存在。在一些實施態樣中，本文所述的化合物具有一或多個雙鍵。本文所提出之化合物包括所有順式、反式、同側、反側、異側(entgegen，E)及同側(zusammen，Z)異構物以及其對應混合物。在一些情況下，化合物以互變異構物物存在。本文所述的化合物包括本文所述的化學式內的所有可能的互變異構物。在一些情況下，本文所述的化合物具有一或多個對掌性中心且各中心以R組態或S組態存在。本文所述的化合物包括所有非鏡像異構、鏡像異構及差向異構形式以及其對應混合物。本文中所提供的化合物及方法之額外實施態樣中，由單一製備步驟、組合或互變產生之鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物可用於本文所述的應用。在一些實施態樣中，本文所述的化合物係藉由外消旋混合物之對掌性層析解析製備成光學純鏡像異構物。在一些實施態樣中，本文所述的化合物係藉由化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成一對非鏡像異構物化合物，分離該等非鏡像異構物並回收光學純鏡像異構物而製備成彼等的個別立體異構物。在一些實施態樣中，可分離錯合物為較佳(例如，結晶非鏡像異構物鹽)。在一些實施態樣中，非鏡像異構物具有不同物理性質(例如，熔點、沸點、溶解度、反應性、等等)並利用這些差異進行分離。在一些實施態樣中，非鏡像異構物係藉由對掌性層析或較佳地藉由基於溶解度差異之分離/解析技術進行分離。在一些實施態樣中，光學純鏡像異構物則藉由不導致外消旋之任何實用方法與解析劑一起回收。
經標記的化合物
在一些實施態樣中，本文所述的化合物以其經同位素標記之形式存在。在一些實施態樣中，本文所揭示之方法包括藉由投予該等經同位素標記的化合物來治療疾病之方法。在一些實施態樣中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組成物投予該等經同位素標記的化合物來治療疾病之方法。因此，在一些實施態樣中，本文所揭示之化合物包括經同位素標記的化合物，其與本文所列舉之化合物相同，但其中一或多個原子經具有原子質量或質量數與自然界中通常發現之原子質量或質量數不同的原子置換。可併入本文所 述的化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。含有前述同位素及/或其他原子的其他同位素之本文所述的化合物及其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物或衍生物在本發明之範圍內。某些經同位素標記的化合物，例如放射性同位素諸如3H及14C併入其中的化合物，可用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素因其容易製備及可偵測性而為特佳。此外，用重同位素諸如氘(亦即2H)取代，由於代謝穩定性較大，例如活體內半衰期增加或劑量需求下降，故可得到某些治療優勢。在一些實施態樣中，經同位素標記的化合物、其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物或衍生物係以任何適當方法製備。
在一些實施態樣中，藉由其他手段標記本文所述的化合物，該等手段包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
醫藥上可接受之鹽
在一些實施態樣中，本文所述的化合物以其醫藥上可接受之鹽存在。在一些實施態樣中，本文所揭示之方法包括藉由投予該等醫藥上可接受之鹽來治療疾病之方法。在一些實施態樣中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組成物形式投予該等醫藥上可接受之鹽來治療疾病之方法。
在一些實施態樣中，本文所述的化合物具有酸性或鹼性基團且因此與許多無機鹼或有機鹼及無機酸和有機酸中之任一者反應，形成醫藥上可接受之鹽。在一些實施態樣中，此等鹽在本文所述的化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由單獨使經純化之化合物以其游離形式與適合酸或鹼反應，且分離如此形成之鹽來製備。
通常，但不是絕對，本發明之鹽為醫藥上可接受之鹽。包含在術語“醫藥上可接受之鹽”內的鹽係指本發明之化合物的非毒性鹽。含有鹼性胺或其他鹼性官能基之所揭示的化合物之鹽可藉由該項技術已知的任何方法製備，包括用無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、等等)，或用有機酸(諸如乙酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、 草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖苷基酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸或類似者))處理游離鹼。醫藥上可接受之鹽的實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、扁桃酸鹽和磺酸鹽(諸如二甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽和萘-2-磺酸鹽)。
含有羧酸或其他酸官能基之所揭示的化合物之鹽可藉由與適當鹼反應來製備。該類醫藥上可接受之鹽可用提供醫藥上可接受之陽離子的鹼製成，其包括鹼金屬鹽(尤其鈉及鉀)、鹼土金屬鹽(尤其鈣及鎂)、鋁鹽及銨鹽，以及由生理學上可接受之有機鹼(諸如三甲胺、三乙胺、末啉、吡啶、哌啶、甲吡啶、二環己胺、N,N'-二苯甲基乙二胺、2-羥乙胺、雙-(2-羥乙基)胺、三-(2-羥乙基)胺、普魯卡因(procaine)、二苯甲基哌啶、去氫樅胺、N,N'-雙去氫樅胺、還原葡糖胺、N-甲基還原葡糖胺、三甲基吡啶、膽鹼、奎寧、喹啉及鹼性胺基酸(諸如離胺酸及精胺酸))製成的鹽。
不是醫藥上可接受之其他鹽可用於製備本發明化合物，且該等鹽應視為形成本發明的其他態樣。此等鹽(諸如草酸鹽或三氟乙酸鹽)雖然本身不是醫藥上可接受的，但是可用於製備可用作為獲得本發明化合物及其醫藥上可接受之鹽的中間物之鹽。
溶劑合物
在一些實施態樣中，本文所述的化合物以溶劑合物存在。在一些實施態樣中，其為藉由投予該等溶劑合物來治療疾病之方法。本文進一步描述藉由以醫藥組成物投予該等溶劑合物來治療疾病之方法。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量的溶劑，且在一些實施態樣中，在用醫藥上可接受之溶劑諸如水、乙醇、等等溶劑結晶的方法期間形成。當溶劑為水時，形成水合物或當溶劑為醇時，形成醇合物。本文所述的化合物之溶劑合物在本文所述的方法期間方便地製備或形成。僅舉例而言，本文所述的化合物之水合物係藉由使用有機溶劑(包括但不限於二
Figure 108128272-A0202-12-0144-1261
烷、四氫呋喃或甲醇)自水性/有機溶劑混合物再結晶而方便地製備。此外，本文所提供的化合物可以非溶劑合以及溶劑合形式存在。一般而言，出於本文所提供的化合物及方法之目的，溶劑合形式視為等效於非溶劑合形式。
前藥
在一些實施態樣中，本文所述的化合物以前藥形式存在。本文進一步描述藉由投予該等前藥來治療疾病之方法。本文亦描述藉由以醫藥組成物形式投予該等前藥來治療疾病之方法。
在一些實施態樣中，前藥包括其中胺基酸殘基或二或更多個(例如二、三或四個)胺基酸殘基之多肽鏈透過醯胺或酯鍵共價連接至本文所述的化合物之游離胺基、羥基或羧酸基的化合物。胺基酸殘基包括(但不限於)20種天然胺基酸且亦包括4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈素(demosine)、異鎖鏈素(isodemosine)、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸(cirtulline)、升半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。在其他實施態樣中，前藥包括其中核酸殘基或二或更多個(例如二、三或四個)核酸殘基之寡核苷酸共價連接至本文所述的化合物之化合物。
本文所述的化合物之醫藥上可接受之前藥亦包括(但不限於)酯、碳酸酯、硫碳酸酯、N-醯基衍生物、N-醯氧基烷基衍生物、三級胺之四級衍生物、N-曼尼希鹼(Mannich base)、希夫鹼(Schiff base)、胺基酸共軛物、磷酸酯、金屬鹽及磺酸酯。在一些實施態樣中，將具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧基之化合物轉化成前藥。例如，將游離羧基衍生為醯胺或烷基酯。在某些情況下，所有此等前藥部分皆併入基團(包括但不限於醚、胺及羧酸官能基)。
羥基前藥包括酯，諸如(但不限於)醯氧基烷基(例如醯氧基甲基、醯氧基乙基)酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯及含有酯之二硫化物；醚、醯胺、胺甲酸酯、半丁二酸酯、二甲胺基乙酸酯及磷醯氧基甲氧基羰基類，如Advanced Drug Delivery Reviews 1996,19,115中所概述。
胺衍生之前藥包括(但不限於)下列基團及基團的組合：
Figure 108128272-A0202-12-0145-2040
 以及磺醯胺及膦醯胺。
在某些情況下，任何芳環部分上之位置皆易受各種代謝反應的影響，因此在芳環結構上併入適當的取代基可減少、最小化或消除此代謝路徑。
醫藥組成物及投予的方法
在某些實施態樣中，為如本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物係以純化學物質投予。在一些實施態樣中，本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物物係與如例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,21st Ed.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述根據所選投予途徑及標準醫藥實務選擇的醫藥上適合或可接受之載劑(在本文中亦稱為醫藥上適合(或可接受)之賦形劑、生理上適合(或可接受)之賦形劑、或生理上適合(或可接受)之載劑)組合。
因此，本文提供一種醫藥組成物，其包含至少一種本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，與一或多種醫藥上可接受之載劑一起。若載劑(或賦 形劑)與組成物之其他成分相容且對組成物之接受者(亦即個體)無害，則該載劑為可接受的或適合的。
一個實施態樣提供一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之賦形劑和式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
一個實施態樣提供一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之賦形劑和式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
一個實施態樣提供一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之賦形劑和式(IIa)化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
一個實施態樣提供一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之賦形劑和式(IIb)化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
一個實施態樣提供一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之賦形劑和式(IIc)化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
一個實施態樣提供一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之賦形劑和式(IId)化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
一個實施態樣提供一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之賦形劑和式(IIe)化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施態樣提供一種基本上由醫藥上可接受之賦形劑和式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽組成的醫藥組成物。另一實施態樣提供一種基本上由醫藥上可接受之賦形劑和式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽組成的醫藥組成物。另一實施態樣提供一種基本上由醫藥上可接受之賦形劑和式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽組成的醫藥組成物。另一實施態樣提供一種基本上由醫藥上可接受之賦形劑和式(IIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽組成的醫藥組成物。另一實施態樣提供一種基本上由醫藥上可接受之賦形劑和式(IIc)化合物或其醫藥上可接受之鹽組成的醫藥組成物。另一實施態樣提供一種基本上由醫藥上可接受之賦形劑和式(IId)化合物或其醫藥上可接受之鹽組成的醫藥組成物。另一實施態樣提供一種基本上由醫藥上可接受之賦形劑和式(IIe)化合物或其醫藥上可接受之鹽組成的醫藥組成物。
在一些實施態樣中，本文所述的化合物係調配成醫藥組成物。以習知方式使用一或多種促進活性化合物之加工的醫藥上可接受之非活性成分將醫藥組成物調配成醫藥上所使用之製劑。適當調配物視所選之投予途徑而定。本文所述的醫藥組成物之概述係見於例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.：Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)，該揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施態樣中，本文所述的化合物單獨的或與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑以醫藥組成物組合投予。本文所述的化合物及組成物之投予可藉由使化合物能夠遞送至作用位置中之任何方法來進行。此等方法包括(但不限於)經由下列進行遞送：腸內途徑(包括口服、胃或十二指腸餵食管、直腸栓劑及直腸灌腸劑)、腸胃外途徑(注射或輸注，包括動脈內、心內、皮內、十二指腸內、髓內、肌肉內、骨內、腹膜內、鞘內、血管內、靜脈內、玻璃體內、硬膜外及皮下)、吸入、經皮、經黏膜、舌下、經頰及局部(包括上表皮、真皮、灌腸、滴眼劑、滴耳劑、鼻內、陰道)投予，但最合適之途徑可視例如接受者之病況及病症而定。僅舉例而言，本文所述的化合物可藉由例如在手術期間局部輸注、局部施用諸如霜劑或軟膏、注射、導管或植入局部投予至需要治療之區域。亦可藉由在患病組織或器官之位置處直接注射來進行投予。
在一些實施態樣中，適用於口服投予之醫藥組成物以各自含有預定量之活性成分的離散單元諸如膠囊、扁囊劑或錠劑；呈粉末或顆粒；呈水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或呈水包油液體乳液或油包水液體乳液存在。在一些實施態樣中，活性成分以大丸劑、舐劑或糊劑存在。
可口服使用之醫藥組成物包括錠劑、由明膠製成之推入配合膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟密封膠囊。錠劑可藉由視需要地與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。壓縮錠劑可藉由在適當機器中壓縮呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分，視需要地與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、界面活性劑或分散劑混合來製備。模製錠劑可藉由在適當機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤的粉末化合物之混合物而製造。在一些實施態樣中，錠劑經塗佈或刻痕且經調配以便提供其中活性成分之緩慢或受控釋放。用於口服投予之所有調配物均應呈適合於該投予之劑量。推入配合膠囊可含有與填充劑諸如乳糖、黏合劑諸如澱粉及/或潤滑劑諸如滑石或硬脂酸鎂、視需要地，穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於適當液體諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之中。在一些實施態樣中，添加穩定劑。糖衣錠核心提供有適當塗層。為此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視需要含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適當有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料加可至錠劑或糖衣錠塗層(Dragee coatings)來標識或表徵活性化合物劑量之不同組合。
在一些實施態樣中，醫藥組成物經調配用於藉由注射(例如藉由單次快速注射或連續輸注)進行腸胃外投予。用於注射之調配物可以單位劑型存在，例如存在於安瓿(ampoule)或於多劑量容器中，且添加有防腐劑。組成物可採用諸如於油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有調配劑諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。該等組成物可存在於單位劑量或多劑量容器(例如密封之安瓿及小瓶)中，且可以粉劑形式儲存或在冷凍亁燥(凍亁)條件下儲存，從而僅需在即將使用之前添加無菌液體載劑(例如鹽水或無菌無熱原水)。即時注射溶液及懸浮液可自前述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑來製備。
用於腸胃外投予之醫藥組成物包括活性化合物之水性及非水性(油性)無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者血液等張之溶質；以及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮 劑及增稠劑。適當親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或三酸甘油酯；或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液的黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或聚葡萄糖。視需要地，懸浮液亦可含有適當穩定劑或增加化合物溶解性之劑以允許製備高度濃縮之溶液。
醫藥組成物亦可調配成儲庫製劑形式。該類長效調配物可藉由(例如皮下或肌肉內)植入或藉由肌肉內注射來投予。因此，化合物可用適當聚合或疏水性材料調配(例如調配成於可接受之油中的乳液)或用離子交換樹脂調配，或調配成微溶衍生物，例如調配成微溶鹽。
對於經頰或舌下投予，組成物可採用以習知方式調配之錠劑、口含錠、片劑或凝膠之形式。該類組成物可包含在可口基本成分(basis)(諸如蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中之活性成分。
醫藥組成物可局部投予，亦即藉由非全身性投予。此包括將本發明化合物外部應用至表皮或頰腔及將該類化合物滴入耳、眼及鼻中，以使得該化合物不顯著進入血流。相比之下，全身性投予係指口服、靜脈內、腹膜內及肌肉內投予。
適用於局部投予之醫藥組成物包括適用於穿透皮膚至發炎位置之液體或半液體製劑，諸如凝膠、擦劑、洗劑、霜劑、軟膏或糊劑及適用於投予至眼、耳或鼻之滴劑。對於局部投予，活性成分可包含調配物以重量計之0.001% w/w至10% w/w，例如1%至2%。
用於藉由吸入投予的醫藥組成物係自吹入器、霧化器加壓包裝或其他遞送氣溶膠噴霧劑之方便裝置方便地遞送。加壓包裝可包含適當推進劑諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適當氣體。在加壓氣溶膠之情況下，劑量單位可藉由提供遞送計量的量之閥來確定，或者，藉由吸入器或吹入器投予，醫藥製劑可採用乾粉組成物的形式，例如化合物和適當粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。粉末組成物可以單位劑型，例如，以粉末可藉助吸收器或吹入器從其投予之膠囊、藥筒、明膠或泡罩包裝存在。
應理解，除了上文特別提及之成分之外，本文所述的化合物及組成物亦可包括考慮到所論述的調配物類型之此項技術中習知的其他試劑，例如彼等適用於口服投予之化合物可包括調味劑。
通常，藥劑，諸如式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，以有效減輕或預防疾病或病症的症狀發展的量(即治療有效量)投予。因此，治療有效量可為能夠至少部分地預防或逆轉疾病或病症的量。獲得有效量所需的劑量可視藥劑、調配物、疾病或病症、和投予藥劑的個體而改變。
有效量的確定也可包括體外分析，其中將不同劑量的藥劑投予至培養中的細胞，並確定藥劑有效減輕某些或所有症狀的濃度，以便計算體內所需的濃度。有效量也可以體內動物研究為基礎。
可在疾病或病症的症狀出現之前、同時或之後投予藥劑。在一些實施態樣中，將藥劑投予至具有疾病或病症之家族史的對象，或具有可能表明易患疾病或病症的表現型之對象，或具有使對象易患疾病或病症的基因型之對象。
口服劑量範圍通常從約1.0mg至約1000mg，每天一至四次，或更多。
方法
在許多疾病狀態中已經觀察到TG2及/或活性的異常水平，包括但不限於乳糜瀉(celiac sprue)、神經退化性疾病(阿茲海默症、帕金森氏症、和亨丁頓氏症)、纖維化、白內障、和癌症轉移。本文揭示抑制TG2的活性之方法。考慮的方法例如包含將該酵素暴露於本文所述的化合物。在一些實施態樣中，一或多種前述方法所利用的化合物為本文所述的類、亞類或特定的化合物，諸如式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。藉由該項技術已知及/或本文所述的方法評估本文所述化合物抑制TG 2的能力。
在乳糜瀉(celiac sprue)中，發炎係由駐留在小腸和辨識來自飲食之毒性麩質肽之疾病特異性T細胞觸發。以TG2修飾麩質肽來促進此 識別過程。因此，腸TG2的抑制是乳糜瀉之非飲食治療的目標。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中腸炎性病症之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中腸炎性病症之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者，其中該腸發炎性病症係選自腹瀉疾病、腸躁症候群、克隆氏症(Crohn’s disease)、和疱疹性皮膚炎。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中腹瀉疾病之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中腸躁症候群之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中Crohn氏症之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中疱疹性皮膚炎之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中纖維化之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中腎纖維化之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中特發性肺纖維化之方法，其包含將治療有效量之本文 所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中囊腫纖維化之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中肝纖維化之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中再灌注損傷/缺血之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中心肌缺血之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中肺缺血之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中視網膜缺血再灌注之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中腦再灌注損傷之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中皮膚發炎(cutaneous inflammation)之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中發炎性皮膚病況之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、 (IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中皮膚炎之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中神經退化性疾病之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中亨丁頓氏症之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中阿茲海默症之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中帕金森氏症之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中薛格連氏症候群(Sjogren’s Syndrome)之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中全身性紅斑狼瘡之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中糖尿病腎病變之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中心血管疾病之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、 (IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中動脈粥樣硬化之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中高血壓之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中心肥大之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中癌症之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中黑色素瘤之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中神經膠質母細胞瘤之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中腦脊髓膜瘤之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中胰臟癌之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中腎細胞癌之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中乳癌之方法，其包含將治療有效量之本文 所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中胰臟炎之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中多發性硬化症之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中眼部疾病之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中黃斑部病變(macular degeneration)之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中白內障之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中青光眼之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中葡萄膜炎(uveitis)之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中脈絡膜新生血管之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中角膜新生血管之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe) 之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中視網膜發炎之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中腸躁症之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中克隆氏症之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中潰瘍性結腸炎之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中夏柯氏症(Charcot’s disease)之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中運動神經元病之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中硬皮症之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中肌肉萎縮症(muscular dystrophy)之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、 (IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中發炎性葡萄膜炎(uveitis)之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中慢性同種異體移植損傷之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種治療有需要患者中子癲前症(preclampsia)之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種有需要患者中敗血症之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
在一些實施態樣中，其為一種減少個體的第二型轉麩醯胺酸酶(TG2)活化之方法，其包含將治療有效量之本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物以有效提供TG2活性減少之劑量投予至該個體。
在某些實施態樣中，一或多種前述方法所使用之揭示化合物為本文所述的類、亞類或特定的化合物之一，諸如式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、或(IIe)之化合物。
所揭示的化合物係以提供最佳醫藥功效的劑量投予至需要該治療的患者(動物和人類)。應理解，用於任何特定應用中的所需劑量將因患者而異，不僅隨所選擇的特定化合物或組成物而異，還隨投予途徑、所治療病況的性質、患者的年齡和狀況、同時用藥或患者依循的特殊飲食和其他因 素而異，且適當的劑量最終由主治醫生決定。為了治療上述的臨床病況和疾病，本文所揭示的預期化合物以含有習知無毒醫藥上可接受的載劑、佐劑和和媒液之劑量單位調配物口服、皮下、局部、腸胃外、藉由吸入噴霧或經直腸投予。腸胃外投予包括皮下注射、靜脈內或肌內注射或輸注技術。
本文也考慮組合治療，例如，共同投予所揭示的化合物和另外的活性劑，作為意欲從這些治療劑的共同作用中提供有益效果的特定治療方案之一部分。組合的有益效果包括但不限於由治療劑組合所產生的藥物動力學或藥效學共同作用。這些治療劑的組合投予通常進行界定的時間(通常數週、數月、或數年，取決於所選的組合)。組合治療意欲包括按順序方式投予多種治療劑，即其中各治療劑於不同的時間施用，以及這些治療劑或至少兩種治療劑以實質上同時的方式投予。
各治療劑之實質上同時投予，例如，藉由將單一調配物或組成物(例如，具有固定比例的各治療劑或以多種單一調配物(例如，膠囊)投予至對象對。各治療劑的順序或基本同時投予可藉由何適當的途徑進行，包括但不限於口服途徑、靜脈內途徑、肌內途徑、和透過黏膜組織的直接吸收。治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑投予。例如，藉由靜脈內注射投予所選組合的第一治療劑，而口服投予組合的其他治療劑。或者，例如，所有治療劑都口服投予或所有治療劑都藉由靜脈內注射投予。
組合治療也包括如上所述之治療劑與其他生物活性成分和非藥物治療進一步組合的投予。在組合治療進一步包含非藥物治療之情況，該非藥物治療為在任何合適的時間進行，只要有益效果來自治療劑與非藥物治療的組合之共同作用。例如，在適當的情況下，當暫時將非藥物治療從治療劑的投予中移除時，可能會在幾天或什至幾週後仍能達到有益效果。
將組合的組分同時或依序投予至患者。應該理解的是，這些組分存在於相同醫藥上可接受的載體中，且因此是同時投予。或者，活性成分存在於分開的醫藥載劑中，諸如習知口服劑型，其可同時或依序投予。
套組/製品
為了使用於本文所述的治療應用，套組及製品亦描述於本文中。該等套組可包括載體、包裝或容器，其分成容納一或多個容器諸如小瓶、管、等等，各個容器包括一個欲用於本文所述的方法中之單獨元件。適當容器包括(例如)瓶子、小瓶、注射器及試管。容器可由各種材料(例如玻璃或塑料)形成。
本文提供之製品含有包裝材料。用於包裝藥物產品的包裝材料包括例如美國專利第5,323,907、5,052,558及5,033,252號。醫藥包裝材料的實例包括(但不限於)泡罩包裝、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶及任何適合於所選調配物以及所欲投予和治療之模式的包裝材料。本文所提供的各種化合物和組成物之調配物被認為是用於將因TG2抑制而受益的任何疾病、病症或病況之各種治療。
例如，容器可包括一或多種本文所述的化合物，視需要地以組成物或與本文所揭示之另一藥劑組合。容器視需要地具有無菌入口孔(例如容器可為靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針刺穿之塞子之小瓶)。該等套組視需要地包含化合物及與其在文所述的方法中之用途有關的識別說明或標籤或用法說明。
套組通常可包括一或多個另外的容器，各自具有自商業及使用者觀點希望使用本文所述的化合物之各種材料中的一或多者(諸如視需要呈濃縮形式之試劑及/或裝置)。該等材料的非限制性示例包括但不限於列舉內含物及/或使用說明之緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器；載劑、包裝、容器、小瓶及/或管標籤，以及具有使用說明之包裝插頁。通常亦將包括一組使用說明。
標籤可在容器上或與容器組合。當形成標籤之字母、數字或其他字符附帶、模製或蝕刻至容器本身時，標籤可在容器上；當標籤存在於也容納容器之收容器或載體內時，標籤可與容器組合，例如，呈包裝插頁。標籤可用於指示內含物係用於特定治療應用。標籤也可指示內含物之用法說明，諸如使用於本文所述的方法中。
在某些實施態樣中，醫藥組成物可存於可含有一或多個含有本文所提供的化合物之單位劑型的包裝或分配器裝置中。包裝可例如含有金屬或塑膠箔，例如泡罩包裝。包裝或分配器裝置可隨附投予說明書。包裝或分配器也可隨附與管理藥物製造、使用或銷售之政府機構所規定形式的容器相關之注意事項，該注意事項反映該機構批准該藥物用於人類或獸醫投予之形式。該注意事項例如可為經美國食品及藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)核准用於處方藥物的標籤，或核准產品插頁。也可製備含有本文所提供的化合物調配於相容醫藥載體中之組成物，放置於適當容器中，且標記用於適應症之治療。
本發明包括下列項目：
第1項. 一種具有式(I)結構之化合物：
Figure 108128272-A0202-12-0160-1354
 其中：
Figure 108128272-A0202-12-0160-1353
為9-員雙環雜芳基環；X、Y、和Z係選自=C(R11)-和=N-，其中X、Y、和Z中之至少二者為=C(R11)-；R1和R2係獨立地選自H和視需要地經取代之烷基；或者R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要地經取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環；R3為-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7、或-N(H)C(O)R8；各R4係獨立地選自鹵素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、視需要地經取代之烷基、視需要地經取代之烯基、視需要地經取代之炔基、視需要地經取代之環烷基、視需要地經取代之苯基、和視需要地經取代之雜芳基； R5係選自視需要地經取代之烷基、視需要地經取代之雜環烷基、視需要地經取代之苯基、和視需要地經取代之雜芳基；R6和R7係獨立地選自H和視需要地經取代之烷基；或者R6和R7係與彼等所連接之氮共同形成視需要地經取代之5-或6-員雜環烷基環；R8係選自視需要地經取代之烷基、視需要地經取代之環烷基、視需要地經取代之苯基、視需要地經取代之雜環烷基、和視需要地經取代之雜芳基；各R9係獨立地選自視需要地經取代之烷基、視需要地經取代之環烷基、視需要地經取代之苯基、和視需要地經取代之雜芳基；各R10係獨立地選自H、視需要地經取代之烷基、視需要地經取代之環烷基、視需要地經取代之苯基、和視需要地經取代之雜芳基；各R11係獨立地選自H、鹵素、和視需要地經取代之烷基；n為0、1、2、3或4；及p為0、1或2；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
第2項. 一種具有式(II)結構之化合物：
Figure 108128272-A0202-12-0161-1356
 其中：
Figure 108128272-A0202-12-0161-1355
為9-員雙環雜芳基環；X、Y、和Z係選自=C(R11)-和=N-，其中X、Y、和Z中之至少二者為=C(R11)-；R1和R2係獨立地選自H、C1-6烷基、和-C1-6烷基-OH；或者R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環；R3係選自-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7、和-N(H)C(O)R8；各R4係獨立地選自鹵素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、 -C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10烷基-OR9、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10鹵烷基、C1-10鹵烷基-OH、C2-10鹵烯基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C2-6烯基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基係視需要地經一、二、或三個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2；或者R6和R7係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之5-或6-員雜環烷基環；R8係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基，其中C3-6環烷基、苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R9係獨立地選自C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R10係獨立地選自H、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代； 各R11係獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、和C1-6鹵烷基；n為0、1、2、3或4；及p為0、1或2；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
第3項. 第1項或第2項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係獨立地選自H和C1-6烷基。
第4項. 第3項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為H。
第5項. 第3項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為C1-6烷基。
第6項. 第5項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2各自為-CH3。
第7項. 第1項或第2項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環。
第8項. 第1項或第2項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成未經取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環。
第9項. 第1至8項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)OR5。
第10項. 第1至9項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基。
第11項. 第1至10項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、和-C1-6烷基-苯基。
第12項.第11項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5為C1-6烷基。
第13項. 第12項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5為-CH3。
第14項. 第11項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5為-C1-6烷基-OH。
第15項. 第11項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5為-C1-6烷基-O-C1-6烷基。
第16項. 第11項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5為-C1-6烷基-C2-9雜環烷基。
第17項. 第11項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5為-C1-6烷基-苯基。
第18項. 第17項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5為-CH2-苯基。
第19項. 第1至8項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-OC(O)NR6R7。
第20項. 第1至8項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)NR6R7。
第21項. 第19項或第20項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。
第22項. 第21項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。
第23項. 第22項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R6和R7係獨立地選自C1-6烷基。
第24項. 第23項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R6和R7各自為-CH3。
第25項. 第1至8項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3為-N(H)C(O)R8。
第26項. 第25項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8為-C1-6烷基-OH。
第27項. 第25項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8為-C1-6烷基-O-C1-6烷基。
第28項. 第25項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8為視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之苯基。
第29項. 第25項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8為視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之C2-9雜芳基。
第30項. 第1至29項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)-C1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C2-10烯基、C1-10鹵烷基、C1-10鹵烷基-OH、C2-10鹵烯基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基係視需要地經一、二、或三個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代。
第31項. 第1至29項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10鹵烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、和-C1-6烷基-苯基，其中-C1-6烷基-苯基係視需要經一或二個鹵素取代。
第32項. 第1至31項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素、-OR9、-C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、和-C1-6烷基-苯基，其中-C1-6烷基-苯基係視需要經一或二個鹵素取代。
第33項. 第1至32項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R9係獨立地選自C1-10烷基、C1-10鹵烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基係視需要經一或 二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代。
第34項. 第1至33項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合 物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0166-1357
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0166-1358
、
Figure 108128272-A0202-12-0166-1359
、
Figure 108128272-A0202-12-0166-1360
、
Figure 108128272-A0202-12-0166-1361
、
Figure 108128272-A0202-12-0166-1375
第35項. 第1至34項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合 物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0166-1362
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0166-1363
、
Figure 108128272-A0202-12-0166-1364
、
Figure 108128272-A0202-12-0166-1365
、
Figure 108128272-A0202-12-0166-1366
、
Figure 108128272-A0202-12-0166-1376
第36項. 第35項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0166-1367
為
Figure 108128272-A0202-12-0166-1368
。
第37項. 第35項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0166-1369
為
Figure 108128272-A0202-12-0166-1370
。
第38項. 第35項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0166-1371
為
Figure 108128272-A0202-12-0166-1372
。
第39項. 第35項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0166-1373
為
Figure 108128272-A0202-12-0166-1374
。
第40項. 第35項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0167-1377
為
Figure 108128272-A0202-12-0167-1378
。
第41項. 第36項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0167-1379
為
Figure 108128272-A0202-12-0167-1380
。
第42項. 第35項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物 ，其中
Figure 108128272-A0202-12-0167-1381
為
Figure 108128272-A0202-12-0167-1382
。
第43項. 第35項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0167-1383
為
Figure 108128272-A0202-12-0167-1384
。
第44項. 第35至43項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為C1-10烷基。
第45項. 第35至43項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為C1-10鹵烷基。
第46項. 第35至43項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為-OR9。
第47項. 第46項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R9為視需要經一或二個鹵素取代之-C1-6烷基-苯基。
第48項. 第1至33項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合 物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0167-1385
係選自
Figure 108128272-A0202-12-0167-1386
、
Figure 108128272-A0202-12-0167-1387
，
Figure 108128272-A0202-12-0167-1388
、
Figure 108128272-A0202-12-0167-1389
、
Figure 108128272-A0202-12-0168-1396
第49項. 第48項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0168-1390
為
Figure 108128272-A0202-12-0168-1391
。
第50項. 第48項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0168-1392
為
Figure 108128272-A0202-12-0168-1393
。
第51項. 第48項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中
Figure 108128272-A0202-12-0168-1394
為
Figure 108128272-A0202-12-0168-1395
。
第52項. 第48至51項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基。
第53項. 第1至52項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為0。
第54項. 第1至52項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為1。
第55項. 第1至52項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p為2。
第56項. 第1至55項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X、Y、和Z各自為=C(R11)-。
第57項. 第1至55項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為=N-，Y為=C(R11)-，及Z為=C(R11)-。
第58項. 第1至55項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為=C(R11)-，Y為=C(R11)-，及Z為=N-。
第59項. 第1至55項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為=C(R11)-，Y為=N-，及Z為=C(R11)-。
第60項. 第1至59項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R11為H。
第61項. 第1至55項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為=C(H)-，Y為=C(H)-，及Z為=C(Cl)-。
第62項. 第1至55項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為=C(H)-，Y為=C(H)-，及Z為=C(CH3)-。
第63項. 一種醫藥組成物，其包含第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，和至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
第64項. 一種治療有需要患者中腹瀉疾病之方法，其包含將治療有效量的第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
第65項. 一種治療有需要患者中神經退化性疾病之方法，其包含將治療有效量的第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
第66項. 第65項之方法，其中該神經退化性疾病係選自帕金森氏症、亨丁頓氏症、和阿茲海默症。
第67項. 一種治療有需要患者中眼部疾病之方法，其包含將治療有效量的第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
第68項. 第67項之方法，其中該眼部疾病係選自黃斑部病變(macular degeneration)、青光眼、白內障、和葡萄膜炎(uveitis)。
第69項. 一種治療有需要患者中癌症之方法，其包含將治療有效量的第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
第70項. 第69項之方法，其中該癌症係選自黑色素瘤、神經膠質母細胞瘤、腦脊髓膜瘤、胰臟癌、腎細胞癌、和乳癌。
第71項. 一種治療有需要患者中纖維化之方法，其包含將治療有效量的第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
第72項. 一種治療有需要患者中腎纖維化之方法，其包含將治療有效量的第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
第73項. 一種治療有需要患者中特發性肺纖維化之方法，其包含將治療有效量的第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
第74項. 一種治療肝纖維化之方法，其包含將治療有效量的第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予至該患者。
第75項. 一種減少個體的第二型轉麩醯胺酸酶(TG2)活化之方法，其包含將第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物以有效提供TG2活性減少之劑量投予至該個體。
第76項.第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療腹瀉疾病。
第77項.第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療神經退化性疾病。
第78項.第77項之使用化合物，其中該神經退化性疾病係選自帕金森氏症、亨丁頓氏症、和阿茲海默症。
第79項.第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療眼部疾病。
第80項.第79項之使用化合物，其中該眼部疾病係選自黃斑部病變(macular degeneration)、青光眼、白內障、和葡萄膜炎(uveitis)。
第81項.第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療癌症。
第82項.第81項之使用化合物，其中該癌症係選自黑色素瘤、神經膠質母細胞瘤、腦脊髓膜瘤、胰臟癌、腎細胞癌、和乳癌。
第83項.第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療纖維化。
第84項.第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療腎纖維化。
第85項.第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療特發性肺纖維化。
第86項.第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療肝纖維化。
第87項.第1至62項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療減少第二型轉麩醯胺酸酶(TG2)活化。
實施例
縮寫
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
EtOAc：乙酸乙酯
DCM：二氯甲烷
MeOH：甲醇
Py：吡啶
DMSO：二甲基亞碸
THF：四氫呋喃
IPA：異丙基
IPAm：異丙醯胺
TFA：三氟乙酸
CAN：乙腈
TEA：N,N-二甲基甲醯胺三乙胺
Me：甲基
Boc：t-丁氧羰基
DMP：戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷
PMB：對甲氧基苯甲基
Ph：苯基
Bn：苯甲基
TBDPS：t-丁基二苯基矽基(t-butyldiphenylsilyl)
TBS：t-丁基二甲基矽基(t-butyldimethylsilyl)
SEM：2-(三甲矽基)乙氧基甲基(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)
DIBALH：二異丁基氫化鋁(diisobutylaluminum hydride)
PTSA：對甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)
TBAF：四丁基氟化銨(tetrabutylammonium fluoride)
HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate)
EDCl：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride)
CDI：N,N-羰基二咪唑(N,N-Carbonyldiimidazole)
Pd2(dba)3：參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0))，CAS：51364-51-3
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II))
t-BuXphos：2-二-三級-丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl)
MsCl：甲磺醯基(甲烷磺醯基)氯(mesyl(methanesulfonyl)chloride)
POCl3：磷醯氯
t-BuOK：三級丁醇鉀
DMAP：N,N-4-二甲胺基吡啶(N,N-4-dimethylaminopyridine)
DIPEA/DIEA：二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)
T3P：丙基膦酸酐(propylphosphonic anhydride)
HPLC：高壓液相層析法
LCMS：液相層析和質譜法
SFC：超臨界流體層析法
MS：質譜法
m/z：質荷比
eq：當量
中間物胺甲酸酯酸(I-9)的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0173-1397
在0℃下將氯甲酸甲酯(55.8g，590mmol，45.7mL)加至(4S)-4-胺基-5-三級-丁氧基-5-側氧-戊酸(100g，492mmol)和TEA(99.6g，984mmol，137mL)在二
Figure 108128272-A0202-12-0173-1097
烷(500mL)和H2O(500mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌16h。添加Sat.Na2CO3(aq)以調整pH~9。接著用乙酸乙酯(500mL x 2)洗滌。添加HCl(6N)以調整pH~3，並將混合物用乙酸乙酯(500mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(500mL x 1)洗滌，經Na2SO4乾燥及濃縮以提供黃色油。呈淡黃色油之粗製產物(4S)-5-三級-丁氧基 -4-(甲氧羰基胺基)-5-側氧-戊酸(I-2)(320g)無需進一步純化即可用於下一步驟中。
在0℃下將重氮基甲基(三甲基)矽烷(2M，344mL)加至(4S)-5-三級-丁氧基-4-(甲氧羰基胺基)-5-側氧-戊酸(150g，574mmol)在DCM(750mL)和MeOH(750mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌15min。將混合物過濾並在減壓下濃縮以產生呈黃色油之(2S)-2-(甲氧羰基胺基)戊二酸O1-三級-丁基酯O5-甲基酯(I-3)(250g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.30-5.28(m,1H),4.27-4.24(m,1H),3.68(s,6H),2.46-2.29(m,2H),2.25-2.12(m,1H),2.02-1.85(m,1H),1.46(s,9H)。
在25℃下將DMAP(55.5g，454mmol)和Boc2O(248g，1.14mol，261mL)加至(2S)-2-(甲氧羰基胺基)戊二酸O1-三級-丁基酯O5-甲基酯(125g，454mmol)在MeCN(1300mL)中之溶液。將混合物在70℃下攪拌3h。將混合物在減壓下濃縮以產生粗製產物。藉由管柱層析法純化粗製產物以產生呈黃色油之(2S)-2-[三級-丁氧羰基(甲氧羰基)胺基]戊二酸O1-三級-丁基酯O5-甲基酯(I-4)(264g，77%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.87(dd,J=9.2,4.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.67(s,3H),2.50-2.31(m,3H),2.23-2.12(m,1H),1.50(s,9H),1.44(s,9H)。
在65℃下將DIBAL-H(1M，532.7mL)加至(2S)-2-[三級-丁氧羰基(甲氧羰基)胺基]戊二酸O1-三級-丁基酯O5-甲基酯(100g，266mmol)在THF(1L)中之溶液。將混合物在65℃下攪拌30min。在0℃下將反應混合物用飽和NH4Cl溶液(500mL)淬滅。將所得懸浮液用EtOAc(1000mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(500mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生油。藉由管柱層析法純化該油以提供呈黃色油之(2S)-2-[三級-丁氧羰基(甲氧羰基)胺基]-5-羥基-戊酸三級-丁基酯(I-5)(37g，20%產率)和呈無色油之(2S)-2-[三級-丁氧羰基(甲氧羰基)胺基]-5-側氧-戊酸三級-丁基酯(I-6)(107g，58%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.77-9.73(m,1H),4.81(dd,J=5.2,9.4Hz,1H),4.13-4.06(m,1H),4.10(q,J=7.1Hz,1H),3.81-3.79(m,3H),3.70-3.62(m,2H),2.50- 2.41(m,2H),2.29(br dd,J=5.6,13.6Hz,1H),2.21-2.06(m,1H),1.49(s,9H),1.43(s,9H),1.24(t,J=7.2Hz,2H),0.23-0.15(m,1H)。
在-10℃下將t-BuOK(7.41g，66.0mmol)加至2-二異丙氧基磷醯基-N,N-二甲基-乙醯胺(I-7)(20.7g，82.5mmol)在THF(200mL)中之溶液。將混合物攪拌0.5hr。接著在-10℃下添加(2S)-2-[三級-丁氧羰基(甲氧羰基)胺基]-5-側氧-戊酸三級-丁基酯(I-6)(19g，55.0mmol)並將所得反應混合物攪拌額外0.5hr。在0℃下將反應混合物用飽和NH4Cl溶液(500mL)淬滅。將所得懸浮液用EtOAc(500mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(250mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生油。藉由管柱層析法純化該油以提供呈黃色油之(E,2S)-2-[三級-丁氧羰基(甲氧羰基)胺基]-7-(二甲胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸三級-丁基酯(I-8)(44g，55%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.87-6.76(m,1H),6.25(d,J=14.9Hz,1H),4.84-4.77(m,1H),3.80(s,3H),3.05(s,3H),2.97(s,3H),2.29-2.18(m,3H),2.07-1.97(m,1H),1.48(s,9H),1.42(s,9H)。
在25℃下(E,2S)-2-[三級-丁氧羰基(甲氧羰基)胺基]-7-(二甲胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸三級-丁基酯(20.5g，49.5mmol)在TFA(40mL)和DCM(100mL)中之溶液。將混合物攪拌30min。將混合物在減壓下濃縮以產生粗製產物。將呈黃色油之粗製產物(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(I-9)(48g)在無進一步純化下使用於下一步驟。
磷酸i-Pr酯(I-7)的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0175-1398
將亞磷酸三異丙基酯(44.5g，213.70mmol，49.17mL)和2-溴乙酸甲基酯(35.96g，235.07mmol，22.20mL)放入反應器且將反應在140 ℃下攪拌4h。將混合物濃縮以提供呈無色油之2-二異丙氧基磷醯基乙酸甲基酯(I-11)(220g)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
在25℃下將KOH(25.91g，461.76mmol)加至2-二異丙氧基磷醯基乙酸甲基酯(55g，230.88mmol)在MeOH(280mL)和H2O(280mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除MeOH，接著將殘餘物用EtOAc(100mL *2)洗滌，分離水相，以HCl(12N)將其調整為pH~1並用EtOAc(150mL x 3)萃取，將合併的有機層用鹽水(100mL x 2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，及接著在減壓下濃縮以產生呈淡黃色油之2-二異丙氧基磷醯基乙酸(I-12)(150g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(br s,2H),4.78(quind,J=6.2,7.7Hz,2H),3.02-2.84(m,2H),1.33(d,J=6.2Hz,12H)。
2-二異丙氧基磷醯基乙酸(25g，111.51mmol，1eq)在DCM(250mL)中之溶液，接著在N2下於0℃添加草醯二氯(28.31g，223.02mmol，19.52mL)和DMF(815.09mg，11.15mmol，857.98uL)。將混合物在25℃下攪拌2h。將反應混合物濃縮以產生呈紅色液體之粗製產物2-二異丙氧基磷醯基乙醯氯(I-13)(104g)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
將N-甲基甲胺HCl(13.11g，160.73mmol，14.73mL)和TEA(32.53g，321.47mmol，44.74mL)在DCM(120mL)中之混合物在0℃下攪拌0.5小時，及接著在N2下添加2-二異丙氧基磷醯基乙醯氯(26g，107.16mmol，1eq)。將混合物在N2氛圍下於25℃攪拌10小時。將反應混合物藉由添加sat.NH4Cl溶液200mL淬滅，及將有機相用飽和氯化銨(sat.NH4Cl)溶液(100mL*5)、鹽水(100mL*2)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈紅色油之2-二異丙氧基磷醯基-N,N-二甲基-乙醯胺(I-7)(100g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25(s,1H),4.80-4.67(m,2H),3.11(s,1H),3.13-3.07(m,1H),3.15-3.07(m,1H),3.02(s,1H),3.04-3.00(m,1H),2.98-2.96(m,1H),2.95(d,J=1.3Hz,1H),2.99-2.93(m,1H),1.39-1.21(m,12H)。
根據先前關於I-9的合成所述程序使用適當試劑製備下列中間物酸。
Figure 108128272-A0202-12-0177-1399
Figure 108128272-A0202-12-0178-1400
Figure 108128272-A0202-12-0179-1401
中間物逆胺甲酸酯酸(I-37)的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0179-1402
將Boc2O(10.1g，46.1mmol，10.6mL)加至(S)-5-側氧四氫呋喃-2-甲酸(5g，38.4mmol)和DMAP(2.35g，19.2mmol)在t-BuOH(50mL)中之混合物。將混合物在40℃下攪拌3h。將混合物用水(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈白色固體之5-側氧四氫呋喃-2-甲酸(S)-三級-丁基酯(I-28)(3.9g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.87-4.78(m,1H),2.70-2.43(m,3H),2.35-2.19(m,1H),1.50(s,9H)。
將NaBH4(8.21g，217mmol)在冰H2O(30mL)中之溶液加至5-側氧四氫呋喃-2-甲酸(S)-三級-丁基酯(10.1g，54.2mmol)在THF(60 mL)中之混合物。在0℃下將NaBH4(4.1g，108mmol)分小批加至上述溶液。將混合物在10℃下攪拌3h。將混合物用飽和NH4Cl(100mL)淬滅並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈無色油之2,5-二羥基戊酸(S)-三級-丁基酯(I-29)(4.8g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.17-4.03(m,1H),3.75-3.60(m,2H),2.02-1.85(m,1H),1.78-1.61(m,3H),1.57-1.44(m,9H)。
將TBDPS-Cl(8.32g，30.3mmol，7.78mL)和咪唑(5.15g，75.7mmol)加至2,5-二羥基戊酸(S)-三級-丁基酯(4.8g，25.2mmol)在DCM(40mL)中之混合物。將混合物在N2氛圍下於10℃攪拌1h。將混合物用水(100mL)稀釋並用DCM(100mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(250mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈無色油之5-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)-2-羥基戊酸(S)-三級-丁基酯(I-30)(8.8g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71-7.63(m,4H),7.47-7.35(m,6H),4.15-4.04(m,1H),3.75-3.64(m,2H),2.91(s,1H),1.80-1.61(m,1H),1.80-1.55(m,3H),1.50(s,9H),1.06(s,9H)。
將CDI(333mg，2.05mmol)加至5-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)-2-羥基戊酸(S)-三級-丁基酯(0.8g，1.87mmol)在CHCl3(10mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌2h。將混合物在真空中濃縮以提供呈無色油之1H-咪唑-1-甲酸(S)-1-(三級-丁氧基)-5-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)-1-側氧戊-2-基酯(I-31)(976mg)。
將DMAP(228mg，1.87mmol)和TEA(378mg，3.73mmol，0.520mL)加至1H-咪唑-1-甲酸(S)-1-(三級-丁氧基)-5-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)-1-側氧戊-2-基酯(976mg，1.87mmol)和N-甲基甲胺鹽酸鹽(167mg，2.05mmol)在CHCl3(20mL)中之混合物。將混合物在40℃下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋並用DCM(15mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈無色油之5-((三級-丁基二苯基矽基)氧 基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)戊酸(S)-三級-丁基酯(I-32)(800mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.70-7.61(m,4H),7.48-7.33(m,6H),4.95-4.75(m,1H),3.78-3.62(m,2H),2.93(s,6H),2.04-1.82(m,2H),1.75-1.61(m,2H),1.47(s,9H),1.06(s,9H)。
將TBAF(1M，1.6mL)加至5-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)戊酸(S)-三級-丁基酯(0.8g，1.6mmol)在THF(10mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌2h。將混合物在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈無色油之2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-5-羥基戊酸(S)-三級-丁基酯(I-33)(0.36g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.94-4.84(m,1H),3.70(t,J=6.4Hz,2H),3.03-2.87(m,6H),2.00-1.82(m,2H),1.76-1.66(m,2H),1.47(s,9H)。
在0℃下將DMP(755mg，1.78mmol，0.551mL)加至2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-5-羥基戊酸(S)-三級-丁基酯(0.31g，1.19mmol)在DCM(20mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌0.5h。將混合物在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈白色固體之2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-5-側氧戊酸(S)-三級-丁基酯(I-34)(0.3g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.83-9.76(m,1H),4.96-4.82(m,1H),3.00-2.83(m,6H),2.67-2.49(m,2H),2.28-2.11(m,2H),1.48(s,9H)。
在0℃下將t-BuOK(156mg，1.39mmol)加至(2-(二甲胺基)-2-側氧乙基)膦酸二乙基酯(I-35)(310mg，l.39mmol)在THF(10mL)中之混合物。將混合物在0℃下攪拌0.5h。將2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-5-側氧戊酸(S)-三級-丁基酯(I-34)(0.3g，1.16mmol)在THF(5mL)中加至上述溶液中。將混合物在0℃下攪拌0.5h。將所得溶液用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈無色油之7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯酸(S,E)-三級-丁基酯(I-36)(0.3g，78%產率)。
在0℃下將TFA(3.08g，27mmol，2mL)加至7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯酸(S,E)-三級-丁基酯(0.3g，0.904mmol)在DCM(1mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌3.5h。將混合物在真空中濃縮及凍乾以提供呈粉紅色油之(S,E)-7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯酸(I-37)(250mg)。
將2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(5.0g，41.1mmol)和亞磷酸三乙基酯(6.83g，41.1mmol)之混合物脫氣並用N2沖洗3次。將混合物在N2氛圍下於160℃攪拌8h。將混合物濃縮並藉由管柱層析法純化以提供呈黃色油之(2-(二甲胺基)-2-側氧乙基)膦酸二乙基酯(I-35)(4.5g)。LCMS m/z 224.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.20-4.12(m,4H),3.11(s,3H),3.07-3.01(d,J=22Hz,2H),2.97(s,3H),1.35-1.31(t,J=7.2Hz,6H)。
根據先前關於I-37的合成所述之程序使用適當試劑製備下列中間物逆胺甲酸酯酸。
Figure 108128272-A0202-12-0182-1403
Figure 108128272-A0202-12-0183-1404
氘化逆胺甲酸酯酸(I-54)的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0184-1405
在0℃下將DMP(27.8g，65.3mmol)分批加至5-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)-2-羥基戊酸(S)-三級-丁基酯(20g，46.7mmol)在DCM(200mL)中之溶液。在15℃下攪拌18h之後，將混合物倒入H2O(300mL)中。將水相用EtOAc(200mL×2)萃取。將合併的有機層(DCM和EtOAc)經過Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈淡黃色油之5-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)-2-側氧戊酸三級-丁基酯(I-46)(14g)。LCMS m/z 449.2(M+23)+。
將D2O(10.8g，538mmol)加至5-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基-2-側氧-戊酸三級-丁基酯(15.5g，26.9mmol)在吡啶(32.0mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌24h。將反應濃縮以產生殘餘物。將殘餘物溶解在吡啶(32.0mL)中並添加D2O(10.8g，538mmol)。將混合物在15℃下攪拌72h。將反應濃縮以第二次產生殘餘物並將殘餘物溶解在吡啶(32.0mL)中及添加D2O(10.8g，538mmol)。將反應在15℃下攪拌另24h。將反應濃縮以產生呈淡黃色油之5-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基-3,3-二氘基-2-側氧-戊酸三級-丁基酯(I-47)(16g)。LCMS m/z 451.2(M+23)+。
在0℃下將NaBH4(265mg，7.00mmol)加至5-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基-3,3-二氘基-2-側氧-戊酸三級-丁基酯(10g，23.3mmol)在CD3OD(30mL)中之溶液。在0℃下攪拌0.25h之後，將混合物以H2O (100mL)淬滅並以HCl(1M)調整pH=7。將生成物用EtOAc(100mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈白色固體之5-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基-3,3-二氘基-2-羥基-戊酸三級-丁基酯(I-48)(7.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71-7.64(m,4H),7.46-7.35(m,6H),4.09(s,1H),3.70(t,J=6.0Hz,2H),2.90(br s,1H),1.77-1.61(m,2H),1.50(s,9H),1.06(s,9H)。
將二(咪唑-1-基)甲酮(3.16g，19.5mmol)加至5-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基-3,3-二氘基-2-羥基-戊酸三級-丁基酯(7g，16.3mmol)在三氯甲烷(120mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌1hr。獲得所要的化合物(I-49)咪唑-1-甲酸[1-三級-丁氧羰基-4-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基-2,2-二氘基-丁基]酯，呈在CHCl3(120mL)中之無色溶液，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 524.3(M+23)+。
在0℃下將N-甲基甲胺HCl(2.10g，25.9mmol)和TEA(3.28g，22.4mmol)加至咪唑-1-甲酸[1-三級-丁氧羰基-4-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基-2,2-二氘基-丁基]酯(8.5g，16.2mmol)在CHCl3(120mL)中之溶液。在15℃下攪拌之後88h，將混合物倒入H2O(100mL)。分離生成物。將水相用EtOAc(50mL×2)萃取。將合併的有機層(EtOAc和DCM)經過Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生呈淡黃色油之5-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基-3,3-二氘基-2-(二甲基胺甲醯氧基)戊酸三級-丁基酯(I-50)(8.3g，11.6mmol)。LCMS m/z 524.3(M+23)+。
將N,N-二乙基乙胺三氫氟酸鹽(3.73g，23.2mmol)和TEA(2.93g，29.0mmol)加至5-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基-3,3-二氘基-2-(二甲基胺甲醯氧基)戊酸三級-丁基酯(8.3g，11.6mmol)在THF(100mL)中之溶液。在15℃下攪拌16h之後，將混合物倒入H2O(200mL)。將所得混合物用EtOAc(100mL×2)萃取。將合併的有機層濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈淡黃色油之3,3-二氘基-2-(二甲基胺甲醯氧基)-5-羥基-戊酸三級-丁基酯(I-51)(3.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.88(s,1H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),2.97(s,3H),2.93(s,3H),1.69(t,J=6.4Hz,2H),1.47(s,9H)。
在0℃下將DMP(8.46g，19.9mmol)加至3,3-二氘基-2-(二甲基胺甲醯氧基)-5-羥基-戊酸三級-丁基酯(3.5g，13.3mmol)在DCM(50mL)中之溶液。在15℃下攪拌2h之後，將混合物用EtOAc(100mL)稀釋並接著倒入H2O(100mL)中。白色固體形成及過濾混合物。將濾液分離及濃縮有機層以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈淡黃色油之3,3-二氘基-2-(二甲基胺甲醯氧基)-5-側氧-戊三級-丁基酸酯(I-52)(2.7g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.80(t,J=1.2Hz,1H),4.89(s,1H),2.95(s,3H),2.93(s,3H),2.51-2.64(m,2H),1.47(s,9H)。
在-10℃下將NaH(496mg，12.4mmol，60%純度)加至(2-(二甲胺基)-2-側氧乙基)膦酸二乙基酯(I-35)(2.77g，12.4mmol)在THF(20mL)中之溶液，將混合物攪拌10min。接著在-10℃下將3,3-二氘基-2-(二甲基胺甲醯氧基)-5-側氧-戊酸三級-丁基酯(I-52)(2.7g，10.3mmol)在THF(10mL)中之溶液滴加至反應。在-10℃下攪拌1h之後，將混合物倒入H2O(100mL)。將生成物用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生呈淡黃色油之(E)-3,3-二氘基-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯酸三級-丁基酯(I-53)(3.0g，8.72mmol)。LCMS m/z 331.1(M+1)+。
將TFA(20mL)加至(E)-3,3-二氘基-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯酸三級-丁基酯(3g，8.72mmol)在DCM(10mL)中之溶液。在15℃下攪拌16h之後，將混合物濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供呈白色固體之(E)-3,3-二氘基-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯酸(I-54)(1.7g，5.39mmol)。LCMS m/z 275.1(M+1)+。
中間物(I-63)的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0187-1406
在25℃下將2-溴乙酸三級-丁基酯(83.54g，428.28mmol，63.29mL，1.2eq)和DIEA(92.25g，713.79mmol，124.33mL，2eq)加至3-硝基-1H-吡啶-2-酮(50.00g，356.90mmol，1eq)在CH3CN(600mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌16h。將混合物在真空中濃縮以移除大部分的CH3CN，用水(1500mL)稀釋，用EtOAc(1500mL*2)萃取。將合併的有機層用鹽水(1500mL* 2)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以產生呈紅色固體之2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸三級-丁基酯(I-56)(230g)。
將2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸三級-丁基酯(110g，432.66mmol，1eq)在CF3COOH(250mL)和DCM(400mL)中之混合物在20℃下攪拌0.5小時。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(200mL*3)洗滌並獲得呈綠色固體之2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸(I-57)(160g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.48(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),8.20(dd,J=7.2Hz,2.0Hz,2H),6.50(t,J=6.8Hz,1H),4.79(s,2H)。
在25℃下將Pd(dppf)Cl2(2.97g，4.05mmol，0.02eq)和Cs2CO3(132.12g，405.49mmol，2eq)加至3-溴-2-硝基-苯胺(44g，202.75mmol，1eq)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)(40.60g，223.02mmol，1.1eq)在二
Figure 108128272-A0202-12-0187-1098
烷(450mL)/H2O(45mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌16h。將混合物在真空中濃縮以 移除大部分的二
Figure 108128272-A0202-12-0188-1099
烷和水，接著用水(450mL)/EtOAc(350mL)稀釋和過濾。將濾液分離及將水相用EtOAc(300mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(500mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥並在真空中濃縮以產生產物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈棕色液體之3-(2-甲基丙-1-烯基)-2-硝基-苯胺(I-59)(45g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.60(s,3 H)1.80(s,3 H)5.03(br.s,2 H)6.25(s,1 H)6.47(d,J=7.21Hz,1 H)6.61(d,J=8.43Hz,1 H)7.12(t,J=8.02Hz,1 H)。
將Pd/C(10g)加至3-(2-甲基丙-1-烯基)-2-硝基-苯胺(38g，197.70mmol)和Et3N(6.14g，60.67mmol，8.44mL)在MeOH(300mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於20℃攪拌14小時。將混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈紅色油之3-異丁基苯-1,2-二胺(I-60)(30g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.87(d,J=6.60Hz,6 H)1.85(dquin,J=13.46,6.75,6.75,6.75,6.75Hz,1 H)2.29(d,J=7.09Hz,2 H)4.09(s,2 H)4.37(s,2 H)6.22-6.27(m,1 H)6.32(t,J=7.52Hz,1 H)6.40(dd,J=7.58,1.47Hz,1 H)。
在20℃下經16h將T3P(127.86g，200.92mmol，119.49mL，50%純度，1.1eq)加至3-異丁基苯-1,2-二胺(30g，182.65mmol，1eq)、2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸(38.00g，191.78mmol，1.05eq)、和DIPEA(47.21g，365.30mmol，63.63mL，2eq)在DCM(300mL)中之混合物。將混合物在40℃下攪拌18h。將混合物冷卻至20℃及在真空中濃縮。將殘餘物倒入水(300mL)中。將水相用乙酸乙酯(300mL*2)萃取。將合併的有機相用鹽水(250mL*2)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上純化粗製產物以產生呈黃色固體之1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-61)(23.9g，40%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.47(dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H),8.36(dd,J=6.4Hz,2.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.06(t,J=8.0Hz,1H),6.93(d,J=6.8Hz,1H),6.54(t,J=6.8Hz,1H),2.69(d,J=7.2Hz,2H),2.02-1.96(m,1H),0.85(d,J=6.8Hz,6H)。
在0℃下將DIEA(2.97g，22.98mmol，4.00mL，1.5eq)和DMAP(93.59mg，766.05umol，0.05eq)加至1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(5g，15.32mmol，1eq)和Boc2O(4.01g，18.39mmol，4.22mL，1.2eq)在DCM(50mL)中之溶液，接著將反應在25℃下攪拌1h。將有機相在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈棕色固體之4-異丁基-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-62)(23.4g，90%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.54(dd,J=7.67,1.97Hz,1 H)8.29(dd,J=6.80,1.97Hz,1 H)7.76(d,J=7.89Hz,1 H)7.29(t,J=7.89Hz,1 H)7.09(d,J=7.45Hz,1 H)6.55(dd,J=7.45,6.58Hz,1 H)5.72(s,2 H)2.62(d,J=6.58Hz,2 H)1.87(dquin,J=13.43,6.62,6.62,6.62,6.62Hz,1 H)1.70(s,9 H)0.72(d,J=6.58Hz,6 H)。
在N2下將Pd/C(8g，58.86mmol，10%純度)加至4-異丁基-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(25.1g，58.86mmol，1eq)在EtOAc(300mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌1小時及接著過濾及在減壓下濃縮以產生呈棕色油之2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-4-異丁基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(23.9g)。1H NMR(I-63)(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.71-7.79(m,1 H)7.21-7.32(m,1 H)7.09(d,J=7.02Hz,1 H)6.94(dd,J=6.80,1.53Hz,1 H)6.50(dd,J=7.24,1.53Hz,1 H)6.08(t,J=6.80Hz,1 H)5.55(s,2 H)5.05(s,2 H)2.65(d,J=7.02Hz,2 H)1.87-2.00(m,1 H)1.63-1.72(m,9 H)0.76(d,J=6.58Hz,6 H)。
根據關於I-63的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0189-1407
Figure 108128272-A0202-12-0190-1408
3-胺基-1-[[6-(2-甲基丙-1-烯基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]吡啶-2-酮(I-65)的合成
Figure 108128272-A0202-12-0190-1409
在15℃下將1-[[6-(2-甲基丙-1-烯基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(100mg，306.46umol)在H2O(0.5mL)和EtOH(2.5mL)中 之混合物接著添加Fe(85.57mg，1.53mmol)、NH4Cl(163.93mg，3.06mmol，107.14uL)，及接著將混合物在80℃下攪拌1hr。將混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以產生固體。將殘餘物用水10mL稀釋和用EtOAc 16mL(8mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水8mL洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈棕色固體之3-胺基-1-[[6-(2-甲基丙-1-烯基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]吡啶-2-酮(I-65)(100mg)。LCMS m/z 297.2(M+H)+。
根據關於I-65的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0191-1410
Figure 108128272-A0202-12-0192-1411
實施例1：
Figure 108128272-A0202-12-0192-1412
將2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-4-異丁基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-63)(11.6g，29.26mmol)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(I-9)(23g，89.05mmol)和DIEA(30.25g，234.06mmol，40.77mL)在DMF(80mL)中之混合物冷卻至0℃，接著在0℃下將在DMF(40mL)中之HATU(18.91g，49.74mmol，1.7eq)滴加至混合物。接著將反應混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入冰sat.aq.NH4Cl(1000mL)中，並用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。將合併的有機相用鹽水(500mL*2)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈淺綠色泡沫之2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-4-異丁基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(化合物1)(25g，39.26mmol，67%產率)。LCMS m/z 637.3(M+1)+。
在25℃下將TFA(30.80g，270.12mmol，20.00mL，13.76eq)一次全部加至2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-4-異丁基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(化合物1)(12.5g，19.63mmol)在DCM(100mL)中之混合物。接著將反應混合物在25℃下攪拌1小時。設置兩批平行反應。將兩批平行反應混合物合併並藉由流動N2將反應混合物乾燥，接著加冰sat.aq.NaHCO3調節pH至~8。接著用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。將合併的有機相用鹽水(200mL*1)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以產生淺綠色固體。將殘餘物添加乙酸乙酯(100mL)，一些固體沒有溶解，和將混合物在60℃下攪拌0.5小時。將混合物過濾以產生呈灰白色固體之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物2)(12.1g，57%產率)。LCMS m/z 537.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.17-12.60(m,1 H)9.27(br d,J=11.62Hz,1 H)8.26(br d,J=7.09Hz,1 H)7.68-7.81(m,1 H)7.74(br s,1 H)7.56(br t,J=5.93Hz,1 H)7.21-7.39(m,1 H)7.05(dt, J=11.92,7.61Hz,1 H)6.87-6.97(m,1 H)6.53-6.68(m,1 H)6.29-6.43(m,2 H)5.41(s,2 H)4.18(br s,1 H)3.55(br s,3 H)2.98(s,3 H)2.83(s,3 H)2.65-2.78(m,2 H)2.19-2.31(m,2 H)1.94-2.17(m,1 H)1.65-1.94(m,2 H)0.88(br dd,J=18.95,6.48Hz,6 H)。
根據實施例1中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0194-1413
Figure 108128272-A0202-12-0195-1414
Figure 108128272-A0202-12-0196-1415
Figure 108128272-A0202-12-0197-1416
Figure 108128272-A0202-12-0198-1417
Figure 108128272-A0202-12-0199-1418
實施例2：
Figure 108128272-A0202-12-0200-1419
在25℃下將HATU(508.13mg，1.34mmol)、DIEA(143.93mg，1.11mmol)加至3-胺基-1-[[6-(2-甲基丙-1-烯基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]吡啶-2-酮(220mg，742.42umol)和(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(153.40mg，593.94umol)在DMF(2.5mL)中之混合物。將混合物在40℃下攪拌12h。將混合物過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈棕色固體之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-(2-甲基丙-1-烯基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物27)(91.8mg，21%產率)。LCMS m/z 537.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.43(br s,1 H)9.27(s,1 H)8.76(s,1 H)8.27(dd,J=7.46,1.59Hz,1 H)7.72(br d,J=7.95Hz,1 H)7.56-7.64(m,1 H)6.73(br s,1 H)6.54-6.65(m,1 H)6.32-6.43(m,2 H)5.44(s,2 H)4.14-4.21(m,1 H)3.54(s,3 H)2.99(s,3 H)2.78-2.87(m,3 H)2.34(d,J=0.73Hz,3 H)2.17-2.27(m,2 H)2.02(s,3 H)1.68-1.92(m,1 H)1.66-1.94(m,1 H)。
根據實施例2中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0200-1420
Figure 108128272-A0202-12-0201-1421
Figure 108128272-A0202-12-0202-1422
Figure 108128272-A0202-12-0203-1423
中間物I-79的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0204-1424
在0℃下將NIS(56.89g，252.86mmol)分小部分加至2,4-二氟-1-硝基-苯(35.6g，223.77mmol，24.55mL)在CF3SO3H(177.99g，1.19mol，104.70mL)中之攪拌均勻的溶液，接著將反應混合物升溫至25℃並攪拌12小時。將混合物用冰-冷水(400mL)淬滅並用EtOAc(100mL x 3)萃取。將合併的有機層用飽和亞硫酸鈉水溶液(sat.Na2SO3 aq.)(200mL x 2)和鹽水(100mL)洗滌，接著經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生油。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之1,5-二氟-2-碘-4-硝基-苯(I-69)(70g)。
將1,5-二氟-2-碘-4-硝基-苯(8g，28.07mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)(5.62g，30.88mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.05g，2.81mmol)、Cs2CO3(18.29g，56.14mmol)在二
Figure 108128272-A0202-12-0204-1100
烷(100mL)和H2O(10mL)中之混合物脫氣並用N2沖洗3次，及接著將混合物在N2氛圍下於90℃攪拌12小時。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之1,5-二氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)-4-硝基-苯(I-70)(3.3g，55%產率)。
將1,5-二氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)-4-硝基-苯(3.3g，15.48mmol)、Pd/C(0.5g，10%純度)在EtOAc(100mL)中之混合物脫氣並用H2 沖洗3次，及接著將混合物在H2氛圍(15psi)下於40℃攪拌12小時。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以產生呈黃色油之2,4-二氟-5-異丁基-苯胺(I-71)(2.7g)。LCMS m/z 186.1(M+1)+。
將2,4-二氟-5-異丁基-苯胺(2.7g，14.58mmol)在Ac2O(30mL)中之混合物在20℃下攪拌0.5hr。將反應混合物倒入冰水40mL中以淬滅Ac2O，接著一些固體分離出來，將混合物過濾並將濾餅在減壓下濃縮以產生呈白色固體之N-(2,4-二氟-5-異丁基-苯基)乙醯胺(I-72)(2.4g，72%產率)。LCMS m/z 228.2(M+1)+。
在0℃下將N-(2,4-二氟-5-異丁基-苯基)乙醯胺(1.2g，5.28mmol)在H2SO4(12mL)中之混合物滴加HNO3(998.18mg，15.84mmol，712.99Ul)在H2SO4(1mL)中之混合物及接著將混合物在20℃下攪拌1hr。將反應混合物倒入冰水50mL中及接著用EtOAc 40mL(20mL x 2)萃取。將合併的有機相用鹽水30mL洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及將濾液在減壓下濃縮以產生呈橙色油之N-(4,6-二氟-3-異丁基-2-硝基-苯基)乙醯胺(I-73)(3g)。
將N-(4,6-二氟-3-異丁基-2-硝基-苯基)乙醯胺(3g，11.02mmol)在HCl(20mL，12M)和EtOH(10mL)中之混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入冰水50mL中及接著用EtOAc(20mL x 2)萃取。將合併的有機層用sat.NaHCO3(30mL x 2)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及將濾液濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物)以產生呈橙色油之4,6-二氟-3-異丁基-2-硝基-苯胺(I-74)(0.83g，33%產率)。LCMS m/z 231.2(M+1)+
將4,6-二氟-3-異丁基-2-硝基-苯胺(1.36g，5.91mmol)、Pd/C(0.5g)在EtOAc(30mL)中之混合物脫氣並用H2沖洗3次，及接著將混合物在H2氛圍(15psi)下於30℃攪拌5小時。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以產生呈棕色油之4,6-二氟-3-異丁基-苯-1,2-二胺(I-75)(1.2g)。
將4,6-二氟-3-異丁基-苯-1,2-二胺(1.2g，5.99mmol)、2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸(1.19g，5.99mmol)、DIEA(1.55g，11.99mmol， 2.09mL)、T3P(5.72g，8.99mmol，5.35mL)在DCM(15mL)中之混合物在40℃下攪拌12小時。將反應混合物用sat.NH4Cl(40mL)稀釋並用DCM(30mL x 2)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮以產生呈棕色固體之N-(2-胺基-3,5-二氟-6-異丁基-苯基)-2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(I-76)(2.8g)。
將N-(2-胺基-3,5-二氟-6-異丁基-苯基)-2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(2.8g，7.36mmol,)在AcOH(30mL)中之混合物在120℃下攪拌1hr。將反應混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物並將殘餘物用sat.NaHCO3(50mL)稀釋及接著用EtOAc(20mL×10)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮以產生殘餘物。將殘餘物用EtOAc(4mL)和PE(40mL)之混合物稀釋並在20℃下攪拌15mins。將混合物過濾以產生呈棕色固體之1-[(5,7-二氟-4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-77)(1.8g)。
在0℃下將1-[(5,7-二氟-4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(1.75g，4.83mmol)、Boc2O(1.37g，6.28mmol，1.44mL)在DCM(20mL)中之混合物添加DMAP(59.01mg，482.98umol)和TEA(733.10mg，7.24mmol，1.01mL)及接著將混合物在0℃下攪拌1hr。在0℃下藉由添加sat.NH4Cl溶液(40mL)將反應混合物淬滅，接著用DCM(20mL x 10)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈棕色固體之5,7-二氟-4-異丁基-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-78)(0.88g，39%產率)。
將5,7-二氟-4-異丁基-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(0.15g，324.36umol)、Pd/C(0.2g)在EtOAc(25mL)中之混合物脫氣並用H2沖洗3次，及接著將混合物在H2氛圍(15psi)下於20℃攪拌0.5hr。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以產生呈棕色油之2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-5,7-二氟-4-異丁基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-79)(0.15g)。LCMS m/z 433.2(M+1)+。
實施例3：
Figure 108128272-A0202-12-0207-1425
在40℃下將(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(125.41mg，485.59umol)、2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-5,7-二氟-4-異丁基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(0.14g，323.73umol)、DIEA(83.68mg，647.45umol)在DMF(2mL)中之混合物添加HATU(184.64mg，485.59umol)，及接著將混合物在40℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入水(20mL)中並用EtOAc(8mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌和在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈棕色膠之2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5,7-二氟-4-異丁基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(化合物29)0.1g，45%產率)。LCMS m/z 673.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.28(s,1 H)8.34(dd,J=7.40,1.65Hz,1 H)7.79(br d,J=7.70Hz,1 H)7.56(dd,J=6.85,1.71Hz,1 H)7.29(t,J=11.13Hz,1 H)6.60-6.73(m,1 H)6.37-6.48(m,2 H)5.65(s,2 H)4.17-4.28(m,1 H)3.59(s,3 H)3.05(s,3 H)2.90(s,3 H)2.63(br d,J=6.85Hz,2 H)2.22-2.35(m,2 H)1.83-1.98(m,2 H)1.66-1.81(m,10 H)0.77(d,J=6.60Hz,6 H)。
將2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5,7-二氟-4-異丁基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(化合物29)(0.1g，144.19umol)在TFA(0.5mL)和DCM(2mL)中之混合物在20℃下攪拌1hr。將反應混合物倒入sat.NaHCO3 aq.10 mL中，接著用DCM(8mL x 2)萃取，將合併的有機層用鹽水10mL洗滌，接著經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈棕色固體之N-[(E,1S)-1-[[1-[(5,7-二氟-4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物30)(77.9mg，92%產率)。LCMS m/z 573.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.00(br s,1 H)9.26(s,1 H)8.21-8.31(m,1 H)7.72(br d,J=7.34Hz,1 H)7.51-7.62(m,1 H)6.95(t,J=10.76Hz,1 H)6.55-6.65(m,1 H)6.32-6.42(m,2 H)5.40(s,2 H)4.11-4.23(m,1 H)3.54(s,3 H)2.98(s,3 H)2.83(s,3 H)2.69(br d,J=7.34Hz,2 H)2.17-2.30(m,2 H)1.82-1.98(m,2 H)1.64-1.78(m,1 H)0.82-0.92(m,6 H)。
中間物I-86和I-87的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0208-1426
將Et3N(49.7g，492mmol)和Boc2O(59.1g，270mmol)加至(4S)-4-胺基-5-三級-丁氧基-5-側氧-戊酸(50g，246mmol)在二
Figure 108128272-A0202-12-0208-1101
烷(150mL)和H2O(150mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌16h。將混合物用NaOH溶液(2M，800mL)和EtOAc(200mL)稀釋。將所得溶液用NaOH溶液(2M，200mL)萃取。將HCl(aq.，6M)加至上述所得水層以調整Ph~5。將所得溶液用EtOAc(500mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL) 洗滌，經過無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮以提供呈橙色油之(S)-5-(三級-丁氧基)-4-((三級-丁氧羰基)胺基)-5-側氧戊酸(I-80)(55g，73%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.16(d,J=7.3Hz,1H),4.29-4.15(m,J=5.0Hz,1H),2.53-2.33(m,2H),2.21-2.11(m,1H),1.99-1.84(m,1H),1.50-1.39(m,18H)。
在冰浴下將TMSCHN2(2M，90.6mL)加至(S)-5-(三級-丁氧基)-4-((三級-丁氧羰基)胺基)-5-側氧戊酸(27.5g，90.6mmol)在DCM(200mL)和MeOH(200mL)中之溶液直到沒有氣體釋放出及溶液變成黃色。將混合物在25℃下攪拌30min。將反應混合物在真空中濃縮以提供呈黃色油之2-((三級-丁氧羰基)胺基)戊二酸(S)-1-三級-丁基酯5-甲基酯(I-81)(46g，80%產率，2批)。
在25℃下將Boc2O(20g，88.1mmol)加至2-((三級-丁氧羰基)胺基)戊二酸(S)-1-三級-丁基酯5-甲基酯(28g，88.2mmol)和DMAP(5.39g，44.1mmol)在MeCN(400mL)中之混合物，在80℃下將Boc2O(40g，176mmol)加至反應混合物。將混合物在80℃下攪拌1.5h直到顏色變黑。將所得溶液在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之2-(雙(三級-丁氧羰基)胺基)戊二酸(S)-1-三級-丁基酯5-甲基酯(I-82)(53g，72%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.81-4.72(m,1H),3.65(s,3H),2.43-2.34(m,3H),2.19-2.10(m,1H),1.49(s,18H),1.43(s,9H)。
在-65℃下將DIBAL-H(95.2mL，1M)加至在直立燒瓶中2-(雙(三級-丁氧羰基)胺基)戊二酸(S)-1-三級-丁基酯5-甲基酯(26.5g，63.4mmol)在乾THF(300mL)中之溶液。將混合物在-65℃下攪拌30min。將反應混合物在0℃下用飽和NH4Cl溶液(100mL)淬滅，用酒石酸鈉鉀溶液(100mL)稀釋，並攪拌1h。將混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之2-(雙(三級-丁氧羰基)胺基)-5-側氧戊酸(S)-三級-丁基酯(I-84)(7.5g，15%產率)和呈黃色 油之2-(雙(三級-丁氧羰基)胺基)-5-羥基戊酸(S)-三級-丁基酯(I-83)(33g，66%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.70(dd,J=5.4,9.2Hz,1H),3.62(br.S.,2H),2.20-2.06(m,1H),1.93-1.80(m,2H),1.63-1.54(m,2H),1.47(s,18H),1.41(s,9H)。
在冰浴下將德斯馬丁(Dess-Martin)試劑(26.4g，62.4mmol)加至2-(雙(三級-丁氧羰基)胺基)-5-羥基戊酸(S)-三級-丁基酯(I-83)(18.7g，48.1mmol)在DCM(200mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌30min。將反應混合物在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之2-(雙(三級-丁氧羰基)胺基)-5-側氧戊酸(S)-三級-丁基酯(I-84)(13.5g，72%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.75(s,1H),4.72(dd,J=5.1,9.4Hz,1H),2.64-2.36(m,3H),2.19-2.07(m,1H),1.49(s,18H),1.44(s,9H)。
在0℃下將LiHMDS(1M，2.84mL)加至2-二乙氧基磷醯基-N,N-二甲基-乙醯胺(633mg，2.84mmol)在DME(10mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌0.5h。接著添加在DME(5mL)中之(2S)-2-[雙(三級-丁氧羰基)胺基]-5-側氧-戊酸三級-丁基酯(1g，2.58mmol)，將混合物在0℃下攪拌1h。將混合物添加H2O(50mL)，並用EtOAc(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL×3)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之(E,2S)-2-[雙(三級-丁氧羰基)胺基]-7-(二甲胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸酯(I-85)(1.1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.93-6.78(m,1H),6.27(d,J=15.2Hz,1H),4.80-4.64(m,1H),3.09-2.94(m,6H),2.30-2.16(m,3H),2.03-1.95(m,1H),1.49(s,18H),1.43(s,9H)。
在0℃下將TFA(5.39g，47.28mmol，3.50mL)加至(E,2S)-2-[雙(三級-丁氧羰基)胺基]-7-(二甲胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸三級-丁基酯(1.1g，2.41mmol)在DCM(2.5mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌4h。將反應在真空中濃縮以產生呈黃色油之(S,E)-2-胺基-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(I-86)(482mg)。
步驟8：(S,E)-2-((三級-丁氧羰基)胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(I-87)的合成
Figure 108128272-A0202-12-0211-1427
在0℃下將(Boc)2O(2g，9.18mmol)和DIPEA(2.97g，23mmol)加至(S,E)-2-胺基-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(920mg，4.59mmol)在DCM(10mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌16h。將混合物用飽和NaHCO3(60mL)稀釋，用DCM(30mL)洗滌。用HCl(1M)將水相調整至Ph~2並用DCM(30mL×3)萃取。將有機層經過無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮以產生呈黃色油之(S,E)-2-((三級-丁氧羰基)胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(I-87)(1.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.85-6.71(m,1H),6.27(d,J=15.2Hz,1H),5.22(d,J=7.6Hz,1H),4.40-4.21(m,1H),3.09-2.99(m,6H),2.37-2.17(m,2H),2.06-1.91(m,1H),1.81-1.67(m,1H),1.43(s,9H)。
根據I-87中所述之程序使用適當的中間物製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0211-1428
Figure 108128272-A0202-12-0212-1429
實施例4：
Figure 108128272-A0202-12-0212-1430
在0℃下將HATU(614mg，1.61mmol)和DIPEA(313mg，2.42mmol)加至(S,E)-2-((三級-丁氧羰基)胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(485mg，1.61mmol)和2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(320mg，0.807mmol)在DMF(3mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌2h。將反應混合物用H2O(50mL)稀釋並用EtOAc(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL×3)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法和製備型HPLC純化殘餘物以產生呈黃色油之2-((3-(2-((三級-丁氧羰基)胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(化合物31)(475mg，83%產率)。LCMS m/z 679.5(M+1)+。
在0℃下將TFA(4.62g，40.5mmol，3.00mL)加至2-((3-(2-((三級-丁氧羰基)胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(1.7g，2.50mmol)在DCM(6mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌2h。將反應混合物在真空中濃縮以產生呈黃色油之(S,E)-6-胺基-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺(I-90)(1.48g，粗製，TFA)。LCMS m/z 479.2(M+1)+。
在0℃下將HATU(257mg，0.675mmol)和DIPEA(131mg，1.01mmol)加至(S,E)-6-胺基-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺(200mg，0.337mmol，TFA)和
Figure 108128272-A0202-12-0213-1102
唑-5-甲酸(57.2mg，0.506mmol)在DMF(2mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌16h。藉由製備型HPLC純化反應混合物以產生呈白色固體之(S,E)-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(
Figure 108128272-A0202-12-0213-1103
唑-5-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺(化合物32)(78.5mg，39%產率)。LCMS m/z 574.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.71(s,1H),9.39(s,1H),9.00(d,J=7.6Hz,1H),8.59(s,1H),8.25(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.57(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.08(t,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=7.2Hz,1H),6.69-6.56(m,1H),6.41-6.31(m,2H),5.50-5.34(m,2H),4.71-4.58(m,1H),2.95(s,3H),2.81(s,3H),2.76-2.69(m,2H),2.36-2.19(m,2H),2.08-1.77(m,3H),0.88(d,J=6.4Hz,6H)。
根據實施例4中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0213-1431
Figure 108128272-A0202-12-0214-1432
Figure 108128272-A0202-12-0215-1433
中間物I-95的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0215-1434
將2-氯乙酸(1.3g，13.8mmol)和苯-1,2-二胺(1.0g，9.3mmol)溶解在HCl(5mL)/H2O(15mL)中。將混合物在100℃下攪拌10h。添加氫氧化銨(25%-28%)以調整pH~8。過濾所得懸浮液。將固體殘餘物用水(50mL)洗滌及接著將其在減壓下乾燥以產生呈黃色固體之2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑(I-92)(800mg，4.8mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.58-7.51(m,2H),7.25-7.19(m,2H),4.92(s,2H)。
將2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑(500mg，3.0mmol)溶解在二
Figure 108128272-A0202-12-0216-1104
烷(10mL)中。將Boc2O(720mg，3.3mmol)和DMAP(366mg，3.0mmol)加至反應混合物。將混合物在20℃下攪拌10h。將所得溶液濃縮並藉由管柱層析法純化以產生呈淡黃色油之2-(氯甲基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-93)(690mg)。
將3-硝基-1H-吡啶-2-酮(341mg，2.4mmol)和TEA(493mg，4.9mmol)加至2-(氯甲基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(650mg，2.4mmol)在DMF(3mL)中之溶液。將混合物在50℃下攪拌10h。將所得溶液用乙酸乙酯(30mL)稀釋和用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機相經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈棕色固體之2-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-94)(850mg)。LCMS m/z 271.0(M+1)+。
將Pd/C(50mg)(10%水分)加至2-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(400mg)在MeOH(30mL)中之溶液。將混合物在H2氛圍(15psi)下於20℃攪拌1hr。過濾之後，將濾液濃縮以產生呈黃色固體之2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-95)(350mg)。
實施例5：
Figure 108128272-A0202-12-0217-1435
將HATU(354mg，930μmol)和DIPEA(240mg，1.86mmol)加至(S,E)-7-胺基-2-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(0.17g，620μmol)和2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(211mg，620μmol)在DCM(2mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌12小時。將其用EtOAc(30mL)稀釋，用鹽水(30mL×2)洗滌。將有機相在真空中濃縮。藉由製備型TLC及製備型-SFC純化殘餘物以產生呈黃色固體之所要產物2-((3-(7-胺基-2-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(化合物42)(0.1g，26%產率)。LCMS m/z 597.1(M+1)+。
在0℃下將TFA(924mg，8.10mmol)加至2-((3-(7-胺基-2-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(0.08g，134μmol)在DCM(2mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌3小時及在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之所要產物(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-胺基-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-2-甲氧基乙基酯(化合物43)(0.05g，67%產率)。LCMS m/z 497.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.10-11.80(m,1H),9.28(s,1H),8.28-8.23(m,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.57(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.55-7.45(m,2H),7.34(s,1H),7.18-7.11(m,2H),6.90(s,1H),6.62-6.50(m,1H),6.36(t,J=7.2Hz,1H),5.83(d,J =15.6Hz,1H),5.40(s,2H),4.21-4.14(m,1H),4.11-4.01(m,2H),3.54-3.44(m,2H),3.21(s,3H),2.26-2.09(m,2H),1.89-1.78(m,1H),1.74-1.62(m,1H)。
根據實施例6中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0218-1436
Figure 108128272-A0202-12-0219-1437
中間物I-106和I-111的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0219-1438
Figure 108128272-A0202-12-0220-1439
在0℃下將TBDPSCl(354g，1.29mol)加至乙二醇(100g，1.61mol)和咪唑(219g，3.22mol)在DCM(2L)中之溶液。將混合物在N2氛圍下於30℃攪拌2h。將混合物倒入H2O(1L)中並用DCM(1L×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈淡黃色油之2-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)乙醇(I-97)(117g，389mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73-7.68(m,4H),7.49-7.39(m,6H),3.82-3.77(m,2H),3.74-3.68(m,2H),1.10(s,9H)。
在0℃下將三光氣(57.8g，195mmol)分批加至2-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)乙醇(117g，389mmol)和DIEA(69.8mL)在乾DCM(1000mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌1hr.將呈無色溶液之在DCM(1000mL)中的氯甲酸2-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)乙基酯(I-98)使用於下一步驟而無需進一步處理。
在0℃下經1hr將氯甲酸2-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)乙基酯(~389mmol)在DCM(1000mL)中之溶液加至(S)-4-胺基-5-(三級-丁氧基)-5-側氧戊酸(87.1g，428mmol)和DIEA(23.3mL)在乾DCM(500mL)中之混合物。將反應混合物在N2氛圍下於30℃攪拌2h。將混合物倒入冰水(1L)中。以HCl(1M)將生成物調整pH~3，並用EtOAc(1L×3)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之(S)-10-(三級-丁氧羰基)-2,2-二甲基-8-側氧-3,3-二苯基-4,7-二氧雜-9-氮雜-3-矽雜十三烷-13-酸(I-99)(110g，162mmol)。LCMS m/z 552.1(M+23)+。
在0℃下經0.5hr將TMSCHN2(2M，243mL)加至(S)-10-(三級-丁氧羰基)-2,2-二甲基-8-側氧-3,3-二苯基-4,7-二氧雜-9-氮雜 -3-矽雜十三烷-13-酸(110g，162mmol)在DCM(500mL)/MeOH(500mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌1hr。將反應混合物濃縮以產生呈淡黃色油之2-(((2-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)乙氧基)羰基)胺基)戊二酸(S)-1-三級-丁基酯5-甲基酯(I-100)(100g)。LCMS m/z 566.4(M+23)+。
在80℃下經0.5hr將(Boc)2O(169mL，736mmol)滴加至2-(((2-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)乙氧基)羰基)胺基)戊二酸(S)-1-三級-丁基酯5-甲基酯(100g，184mmol)和DMAP(112g，920mmol)在MeCN(1L)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌16h。將所得溶液濃縮，用EtOAc(1L)稀釋並接著倒入H2O(1L)中。將生成物用EtOAc(1L×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈淡黃色油之(2S)-O1-三級-丁基-O5-甲基-2-[三級-丁氧羰基-[2-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基乙氧羰基]胺基]戊二酸酯(I-101)(51g，53.9mmol)。LCMS m/z 666.3(M+23)+。
在-65℃下經0.5hr將DIBAL-H(1M，382mL)滴加至(2S)-O1-三級-丁基-O5-甲基-2-[三級-丁氧羰基-[2-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基乙氧羰基]胺基]戊二酸酯(41g，63.7mmol)在THF(500mL)中之溶液。將混合物在N2氛圍下於-65℃攪拌1hr。將反應在-65℃下用EtOAc(500mL)淬滅。在0℃下將混合物倒入飽和酒石酸鈉鉀(1L)中並在相同溫度下攪拌1hr。將所得溶液用EtOAc(1L×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈淡黃色油之(2S)-三級-丁基-2-[三級-丁氧羰基-[2-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基乙氧羰基]胺基]-5-羥基-戊酸酯(I-102)(15g，14.6mmol)。LCMS m/z 638.1(M+23)+。
在0℃下將DMP(12.4g，29.2mmol)加至(2S)-三級-丁基-2-[三級-丁氧羰基-[2-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基乙氧羰基]胺基]-5-羥基-戊酸酯(15g，14.6mmol)在乾DCM(200mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌2h。將所得懸浮液通過矽藻土墊過濾。將濾液濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈淡黃色油之(2S)-三級-丁基-2-[三級- 丁氧羰基-[2-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基乙氧羰基]胺基]-5-側氧-戊酸酯(I-103)(9.7g，10.8mmol)。LCMS m/z 636.3(M+23)+。
在-10℃下將t-BuOK(2.74g，24.4mmol)加至(2-胺基-2-側氧乙基)膦酸二乙基酯(I-104)(4.77g，24.4mmol)在THF(250mL)中之溶液。將反應混合物在-10℃下攪拌0.5hr。接著在-10℃下經1hr將(2S)-三級-丁基-2-[三級-丁氧羰基-[2-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基乙氧羰基]胺基]-5-側氧-戊酸酯(I-103)(15g，12.2mmol)在THF(50mL)中之溶液滴加至反應混合物。將生成物在-10℃下攪拌另1hr。將混合物倒入H2O(500mL)中並用EtOAc(500mL×3)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈淡黃色油之(E,2S)-三級-丁基-7-胺基-2-[三級-丁氧羰基-[2-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基乙氧羰基]胺基]-7-側氧-庚-5-烯酸酯(I-105)(5.60g，8.55mmol)。LCMS m/z 677.4(M+23)+。
將TFA(405mmol，30mL)加至(E,2S)-三級-丁基-7-胺基-2-[三級-丁氧羰基-[2-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基乙氧羰基]胺基]-7-側氧-庚-5-烯酸酯(9.6g，14.7mmol)在DCM(120mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌2h。將混合物用EtOAc(100mL)稀釋並用飽和NaHCO3調整pH~3。將生成物用EtOAc(300mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈淡黃色油之(S,E)-10-(5-胺基-5-側氧戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-側氧-3,3-二苯基-4,7-二氧雜-9-氮雜-3-矽雜十一烷-11-酸(I-106)(1.6g，2.95mmol)。LCMS m/z 499.2(M+1)+。
在0℃下將CDI(4.48g，27.6mmol)和DIEA(5.35g，41.4mmol，7.23mL)加至(S)-2-((三級-丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁酸(I-107)(3g，13.8mmol)在MeCN(5mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌1hr。接著將苯基甲醇(2.24g，20.7mmol，2.15mL)加進上述反應。將混合物在25℃下攪拌另2h。將所得溶液濃縮以產生殘餘物。將殘餘物用EtOAc(300mL)稀釋並用H2O(200mL)洗滌。將有機相濃縮並藉由管柱層析法純化以 提供呈淡黃色油之2-((三級-丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁酸(S)-苯甲基酯(I-108)(3.8g，12.2mmol)。LCMS m/z 330.1(M+23)+。
將TFA(15mL)加至苯甲基(S)-苯甲基2-((三級-丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁酸酯(benzyl(S)-benzyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoate，3.8g，12.4mmol)在DCM(30mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌1hr。將反應混合物濃縮以產生殘餘物。將殘餘物用H2O(100mL)稀釋並以飽和NaHCO3調整pH~8。將生成物用EtOAc(100mL×3)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生呈淡黃色油之2-胺基-3-甲基丁酸(S)-苯甲基酯(I-109)(3.00g)。LCMS m/z 208.1(M+1)+。
在0℃下將T3P(18.4g，29.0mmol，17.2mL)和DIEA(5.61g，43.4mmol，7.58mL)加至(S)-2-((三級-丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁酸(3.77g，17.4mmol)在MeCN(50mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌0.5hr。接著將2-胺基-3-甲基丁酸(S)-苯甲基酯(3g，14.5mmol)加進反應混合物中並在25℃下攪拌額外的額外的18h。將反應濃縮，用EtOAc(100mL)萃取和用水(100mL)洗滌。將有機相濃縮並藉由管柱層析法純化以提供呈淡黃色油之2-((S)-2-((三級-丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)-3-甲基丁酸(S)-苯甲基酯(I-110)(1.5g，3.65mmol)。LCMS m/z 407.2(M+1)+。
將Pd(OH)2(518mg)加至苯甲基(S)-苯甲基2-((S)-2-((三級-丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)-3-甲基丁酸酯(benzyl(S)-benzyl 2-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-methyl butanamido)-3-methylbutanoate，1.50g，3.69mmol)在MeOH(30mL)中之溶液。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌16h。將所得懸浮液通過矽藻土墊過濾。將濾液濃縮以產生呈白色固體之(S)-2-((S)-2-((三級-丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)-3-甲基丁酸(I-111)(1.00g，3.16mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.77(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=9.2Hz,1H),4.14(dd,J=8.0,5.6Hz,1H),3.85(dd,J=8.8,7.2Hz,1H),2.11-2.00(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.38(s,9H),0.95-0.78(m,12H)。
實施例6：
Figure 108128272-A0202-12-0224-1440
在0℃下將HATU(787mg，2.07mmol)和DIEA(401mg，3.10mmol)加至(S,E)-10-(5-胺基-5-側氧戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-側氧-3,3-二苯基-4,7-二氧雜-9-氮雜-3-矽雜十一烷-11-酸(600mg，1.03mmol)和2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(423mg，1.24mmol)在MeCN(1mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌18h。將所得溶液倒入H2O(100mL)並用EtOAc(100mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈棕色固體之2-((3-(10-(5-胺基-5-側氧戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-側氧-3,3-二苯基-4,7-二氧雜-9-氮雜-3-矽雜十一醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(I-112)(1g)。LCMS m/z 821.1(M+1)+。
將2-((3-(10-(5-胺基-5-側氧戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-側氧-3,3-二苯基-4,7-二氧雜-9-氮雜-3-矽雜十一醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(900mg，1.10mmol)加進TFA(18mL)中。將混合物在25℃下攪拌2h。將混合物濃縮以產生殘 餘物。將殘餘物用H2O(10mL)稀釋和以飽和NaHCO3調整pH~8。將生成物凍乾以產生殘餘物，其藉由製備型HPLC純化以產生呈白色固體之(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-胺基-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-2-羥乙基酯(化合物57)(250mg)。LCMS m/z 483.2(M+1)+。
將CDI(101mg，622μmol)和DMAP(75.9mg，622μmol)加至(S)-2-((S)-2-((三級-丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)-3-甲基丁酸(I-111)(197mg，622μmol)在DMF(2mL)中之溶液。將混合物在10℃下攪拌1hr。接著將(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-胺基-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-2-羥乙基酯(化合物57)(150mg，311μmol)加進上述反應混合物中並將所得在60℃下攪拌72h。將反應混合物倒入H2O(20mL)中並用EtOAc(20mL×3)萃取。將合併的有機層濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈白色固體之2-((S)-2-((三級-丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)-3-甲基丁酸(S)-2-((((S,E)-1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-胺基-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲醯基)氧基)乙基酯(I-113)(50mg)。LCMS m/z 781.4(M+1)+。
將TFA(4.62g，40.5mmol，3mL)加至2-((S)-2-((三級-丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)-3-甲基丁酸(S)-2-((((S,E)-1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-胺基-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲醯基)氧基)乙基酯(80mg，102μmol)在DCM(3mL)中之溶液。將反應混合物在15℃下攪拌1hr。將所得溶液濃縮以產生殘餘物並藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之2-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-3-甲基丁酸(S)-2-((((S,E)-1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-胺基-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲醯基)氧基)乙基酯(化合物58)(33.8mg)。LCMS m/z 681.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.29(s,1H),8.31-8.22(m,2H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.56(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),7.49(dd,J=5.6,3.2Hz, 2H),7.32(br s,1H),7.17-7.09(m,2H),6.87(br s,1H),6.63-6.52(m,1H),6.35(t,J=7.2Hz,1H),5.83(d,J=15.6Hz,1H),5.40(s,2H),4.33-4.09(m,6H),3.19-3.13(m,1H),2.23-2.10(m,2H),2.10-1.99(m,1H),1.94-1.76(m,2H),1.75-1.61(m,1H),0.73-0.93(m,12H)。
實施例7：
Figure 108128272-A0202-12-0226-1441
在0℃下將TFA(1.54g，13.5mmol，1mL)加至2-[[3-[[(E,2S)-2-(三級-丁氧羰基胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(0.3g，482μmol)在DCM(3mL)中之混合物。將混合物在0℃下攪拌20min。將混合物在室溫下濃縮以產生呈淺棕色油之(E,6S)-6-胺基-N'-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-側氧-3-吡啶基]-N,N-二甲基-庚-2-烯二醯胺(I-114)(0.25g，TFA鹽)。LCMS m/z 423.3(M+1)+。
在0℃下將HATU(162mg，426μmol)和DIEA(73.4mg，568μmol，99.0μL)加至2-羥基乙酸(32.4mg，426μmol，25.9μL)和(E,6S)-6-胺基-N'-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-側氧-3-吡啶基]-N,N-二甲基-庚-2-烯二醯胺(0.12g，284μmol)在DMF(2mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌16h。將反應混合物(以較小規模組合)用EtOAc(20mL)稀釋，用水(10mL)、和鹽水(10mL)洗滌。將有機相經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之(S,E)-N7-(1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-羥乙醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺(化合物59)(28mg，20%產率)。LCMS m/z 481.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.40(s, 1H),8.29(d,J=7.2Hz,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.73-7.68(m,2H),7.62(d,J=5.8Hz,1H),7.45(s,2H),6.63-6.54(m,1H),6.44(t,J=6.8Hz,1H),6.37-6.34(m,1H),6.39-6.31(m,1H),5.58(s,2H),4.53(m,1H),3.96-3.80(m,2H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.19(m,2H),1.92-1.79(m,2H),1.25(t,J=5.9Hz,1H)。
實施例8：
Figure 108128272-A0202-12-0227-1442
將咪唑(1.51g，22.2mmol)加至3-羥基丙酸(1g，11.1mmol)和TBDPSCl(3.66g，13.32mmol，3mL)在DCM(30mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌1hr。將混合物用鹽水(15mL×2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈白色固體之3-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基丙酸(I-116)(1.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72-7.65(m,4H),7.46-7.37(m,6H),4.00-3.92(m,2H),2.62(t,J=6.2Hz,2H),1.13-1.04(m,9H)。
在0℃下將HATU(127.57mg，336μmol)和DIEA(72.3mg，559μmol，97.4μL)加至(E,6S)-6-胺基-N'-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-側氧-3-吡啶基]-N,N-二甲基-庚-2-烯二醯胺(0.15g，279.59μmol，TFA鹽)和3-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基丙酸(184mg，559μmol)在DMF(3mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌16h。將混合物用水(10mL)稀釋並用EtOAc(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL×3)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈白色固體之(E,6S)-N'-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-側氧-3-吡啶基]-6-[3-[三級-丁基 (二苯基)矽基]氧基丙醯基胺基]-N,N-二甲基-庚-2-烯二醯胺(I-117)(0.07g)。
將Et3N.3HF(92.3mg，573μmol)和Et3N(29.0mg，287μmol，39μL)在0℃下加至(E,6S)-N'-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-側氧-3-吡啶基]-6-[3-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基丙醯基胺基]-N,N-二甲基-庚-2-烯二醯胺(0.07g，95.5μmol)在THF(5mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌16h。將反應混合物(以較小規模組合)濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之(E,6S)-N'-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-側氧-3-吡啶基]-6-(3-羥丙醯胺基)-N,N-二甲基-庚-2-烯二醯胺(化合物60)(13.5mg，28%產率)。LCMS m/z 495.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.47(s,1H),9.23(s,1H),8.34(d,J=7.6Hz,1H),8.24(d,J=6.1Hz,1H),7.57(d,J=5.6Hz,1H),7.49(s,2H),7.15(s,2H),6.65-6.55(m,1H),6.41-6.32(m,2H),5.39(s,2H),4.60(s,1H),4.45-4.34(m,1H),3.62(t,J=6.5Hz,2H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.40-2.15(m,4H),1.97-1.84(m,1H),1.79-1.64(m,1H)。
根據實施例8所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0228-1444
中間物I-122的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0228-1443
將2-胺基乙醇(2.91g，47.6mmol)加至2-(二乙氧基磷醯基)乙酸甲基酯(5.00g，23.8mmol)在MeOH(10mL)中之溶液。將混合物在70℃下攪拌16h。將所得溶液濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之(2-((2-羥乙基)胺基)-2-側氧乙基)膦酸二乙基酯(I-119)(4.2g)。LCMS m/z 240.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22(br.s,1H),4.19-4.12(m,4H),3.71-3.70(m,3H),3.44-3.41(m,2H),2.89(d,J=20.8Hz,2H),1.36-1.33(m,6H)。
將TBDPSCl(3.72g，13.5mmol)加至(2-((2-羥乙基)胺基)-2-側氧乙基)膦酸二乙基酯(2.7g，11.3mmol)和咪唑(1.54g，22.6mmol)在DCM(30mL)中之混合物。在15℃下攪拌1h之後，將混合物用水(30mL)稀釋並用DCM(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之(2-((2-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)乙基)胺基)-2-側氧乙基)膦酸二乙基酯(I-120)(4.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79-7.58(m,4H),7.57-7.34(m,6H),6.89(s,1H),4.28-4.04(m,4H),3.85-3.64(m,2H),3.56-3.34(m 2H),2.92-2.72(m,2H),1.33(t,J=6.8Hz,6H),1.08(s,9H)。
在-10℃下將t-BuOK(874mg，7.79mmol)加至(2-((2-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)乙基)胺基)-2-側氧乙基)膦酸二乙基酯(3.1g，6.49mmol)在THF(45mL)中之溶液。將反應混合物在相同溫度下攪拌0.5h。將(S)三級-丁基-2-[三級-丁氧羰基(甲氧羰基)胺基]-5-側氧-戊酸酯(2.24g，6.49mmol)在THF(15mL)中之溶液滴加進上述反應混合物中。在N2氛圍下於-10℃攪拌2h之後，將混合物倒入H2O(100mL)中。將生成物用EtOAc(100mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈無色油之(S,E)-2-[三級-丁氧羰基(甲氧羰基)胺基]-7-[2-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基乙胺基]-7-側氧-庚-5-烯酸酯(I-121)(1.7g)。LCMS m/z 569.3(M-99)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69-7.61(m,4H),7.47-7.35(m,6H),6.82-6.72(m,1H), 5.79-5.69(m,2H),5.11-5.01(m,1H),4.87-4.79(m,1H),4.28-4.17(m,1H),3.75-3.85(m,3H),3.47(q,J=5.44Hz,2H),2.31-2.16(m,2H),2.02-1.86(m,1H),1.80-1.67(m,1H),1.41-1.55(m,18H),1.08(s,9H)。
將TFA(18.8mL，254mmol)加至(S,E)-2-[三級-丁氧羰基(甲氧羰基)胺基]-7-[2-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基乙胺基]-7-側氧-庚-5-烯酸三級-丁基酯(1.7g，2.39mmol)在DCM(10mL)中之溶液。在10℃下攪拌16h之後，在10℃下將混合物濃縮以產生殘餘物。藉由逆-急速和製備型HPLC按順序純化殘餘物以產生呈淡黃色油之(S,E)-7-((2-羥乙基)胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(I-122)(130mg)。LCMS m/z 275.0(M+1)+。
實施例9：
Figure 108128272-A0202-12-0230-1445
在0℃下將HATU(357mg，938μmol)和DIEA(182mg，1.41mmol)加至(S,E)-7-((2-羥乙基)胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(130mg，469μmol)和2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(176mg，516μmol)在MeCN(3mL)/DMF(1mL)中之溶液。在30℃下40h攪拌之後，將混合物倒入H2O(50mL)中並將生成物用EtOAc(50mL×4)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法和製備型TLC純化殘餘物以產生呈淺黃色固體之2-((3-(7-((2-羥乙基)胺基)-2-((甲氧基-羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(I-123)(50mg)。LCMS m/z 597.3(M+1)+。
將ZnBr2(51.6mg，229μmol)加至2-((3-(7-((2-羥乙基)胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(38mg，45.9μmol)在DCM(3mL)中之溶液。在30℃下攪拌16h之後，將混合物濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-((2-羥乙基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(化合物62)(10.3mg)。LCMS m/z 497.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.51(br s,1H),9.28(s,1H),8.25(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.94(t,J=5.6Hz,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.57(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.49(s,2H),7.18-7.10(m,2H),6.62-6.51(m,1H),6.36(t,J=7.2Hz,1H),5.88(d,J=15.6Hz,1H),5.40(s,2H),4.69(br.s,1H),4.22-4.12(m,1H),3.54(s,3H),3.15(q,J=6.0Hz,2H),2.24-2.10(m,2H),1.90-1.78(m,1H),1.73-1.62(m,1H)。
2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0231-1446
Figure 108128272-A0202-12-0232-1447
將4-氟-2-碘-苯胺(10g，42.2mmol)在Ac2O(50mL)中之混合物在15℃下攪拌1h。將混合物用水(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之N-(4-氟-2-碘苯基)乙醯胺(I-125)(12g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12-8.08(m,1H),7.50(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.13-7.02(m,1H),2.23(s,3H)。
將2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(4.21g，25.8mmol)、DMAP(631mg，5.17mmol)和EDCI(5.45g，28.4mmol)加至3,3-二甲基丁酸(3g，25.8mmol)在DCM(20mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌16h。將反應溶液濃縮，用水(40mL)稀釋並用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(80mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈白色固體之3,3-二甲基丁酸1,3-二側氧異吲哚啉-2-基酯(I-128)(5.3g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94-7.87(m,2H),7.84-7.77(m,2H),2.55(s,2H),1.24-1.13(m,9H)。
將(dtbbpy)NiBr2(610mg，1.25mmol)在DMA(3mL)中之溶液加至3,3-二甲基丁酸1,3-二側氧異吲哚啉-2-基酯(7.02g，26.9mmol)、N-(4-氟-2-碘苯基)乙醯胺(5g，17.9mmol)和Zn(2.34g，35.8mmol)在DMA(17mL)中之懸浮液。將混合物在30℃下攪拌16h。將反應混合物用H2O(50mL)和EtOAc(50mL)稀釋。將所得懸浮液過濾及將濾液收集。將濾液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL×2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈白色固體之N-(4-氟-2-新戊基苯基)乙醯胺(I-129)(4.25g)。
在0℃下將HNO3(941mg)和Ac2O(914mg，8.96mmol)之混合溶液加至N-(4-氟-2-新戊基苯基)乙醯胺(1g，4.48mmol)在Ac2O(2mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌7h。將所得溶液用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO3(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之N-(4-氟-2-新戊基-6-硝苯基)乙醯胺(I-130)(440mg)。
將HCl(12M，6mL)加至N-(4-氟-2-新戊基-6-硝苯基)乙醯胺(440mg，1.64mmol)在EtOH(3mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌16h。藉由在0℃下添加NaOH溶液(1M)將混合物之pH調整至7。將所得溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之4-氟-2-新戊基-6-硝苯胺(I-131)(400mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),7.04(dd,J=8.4,3.2Hz,1H),6.19(s,2H),2.50(s,2H),1.00(m,9H)。
將濕Pd/C(300mg)加至4-氟-2-新戊基-6-硝苯胺(400mg，1.77mmol)在MeOH(50mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗3次。將混合物在H2(15psi)下於15℃攪拌1h。將所得懸浮液過濾並將濾液在真空中濃縮以產生呈黃色固體之5-氟-3-新戊基苯-1,2-二胺(I-132)(200mg)。LCMS m/z 197.1(M+1)+。
將5-氟-3-新戊基苯-1,2-二胺(200mg，1.02mmol)和2-氯乙酸(193mg，2.04mmol)在HCl(6M，5mL)中之混合物在100℃下攪拌16h。將混合物用NH3．H2O調整至pH~9並用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在真空中濃縮以產生呈黃色油之2-(氯甲基)-5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑(I-133)(260mg)。LCMS m/z 355.1(M+1)+。
將(Boc)2O(245mg，1.12mmol)和DMAP(137mg，1.12mmol)加至2-(氯甲基)-5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑(260mg，1.02 mmol)在DCM(10mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌1小時。將所得溶液在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之2-(氯甲基)-6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-134)(140mg)。LCMS m/z 355.1(M+1)+。
將DIPEA(102mg，0.790mmol)加至2-(氯甲基)-6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(140mg，0.395mmol)和3-硝基-1H-吡啶-2-酮(82.9mg，0.592mmol)在CH3CN(5mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌16h。將反應混合物在真空中濃縮以產生殘餘物。將殘餘物用H2O(50mL)稀釋，並用EtOAc(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生6-氟-4-新戊基-2-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-135)(100mg)。LCMS m/z 459.3(M+1)+。
將濕Pd/C(50mg)加至6-氟-4-新戊基-2-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(100mg，0.218mmol)在MeOH(5mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗3次。將混合物在H2(15psi)下於15℃攪拌0.5h。將所得懸浮液過濾及在真空中濃縮以產生呈黃色固體之2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-136)(90mg)。LCMS m/z 429.1(M+1)+。
根據I-136中所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0234-1448
Figure 108128272-A0202-12-0235-1449
實施例10：
Figure 108128272-A0202-12-0235-1450
在0℃下將HATU(160mg，0.420mmol)和DIEA(81.4mg，0.630mmol)加至(S,E)-7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(81.4mg，0.315mmol)和2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(90mg，0.210mmol)在DMF(2mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌4h。將反應混合物用H2O(50mL)稀釋，並用EtOAc(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL×3)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備 型TLC純化殘餘物以產生呈黃色油之2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(I-140)(130mg)。LCMS m/z 569.2(M+1)+。
在0℃下將TFA(3.08g，27mmol，2mL)加至2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(130mg，0.194mmol)在DCM(4mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌1h。將反應混合物在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸之(S,E)-甲基酯(化合物63)(47.2mg，36%產率)。LCMS m/z 569.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.26(s,1H),8.25(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.73(d,J=7.6,1H),7.55(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.16(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),6.80(dd,J=10.6,2.0Hz,1H),6.66-6.53(m,1H),6.42-6.30(m,2H),5.40(s,1H),4.24-4.09(m,1H),3.54(s,3H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.78(s,2H),2.29-2.14(m,2H),1.93-1.64(m,2H),0.91(s,9H)。
根據實施例10中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0236-1451
Figure 108128272-A0202-12-0237-1452
Figure 108128272-A0202-12-0238-1453
Figure 108128272-A0202-12-0239-1454
實施例11：
Figure 108128272-A0202-12-0240-1455
在20℃下將T3P(413.40mg)加至2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸(77.23mg，389.78μmol)、3-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-苯-1,2-二胺(85mg，433.09μmol)和DIEA(111.95mg，866.18μmol)在DCM(2mL)中之溶液並將反應在此溫度下攪拌12h。將反應混合物濃縮。將殘餘物用sat.NH4Cl(10mL)稀釋和用EtOAc(5mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL×2)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及將濾液濃縮以產生呈棕色膠之N-[2-胺基-3-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-苯基]-2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(I-141)(140mg)。
將N-[2-胺基-3-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-苯基]-2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(140mg，371.96μmol)在AcOH(2mL)中之溶液在120℃下攪拌2h。將反應混合物濃縮並將殘餘物用sat.NaHCO3(5mL)稀釋及接著用EtOAc(5mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2SO4乾燥，過濾及將殘餘物濃縮。將殘餘物稀釋於EtOAc(2mL)中並過濾。濾餅為呈白色固體之1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-142)(94mg，262.30μmol，70.52%產率)。
在0℃下將MeI(66.54mg，468.79μmol)加至1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(84mg，234.40μmol)和Cs2CO3(152.74mg，468.79μmol)在DMF(2mL)中之溶液並將反應在20℃下攪拌1h。將反應混合物用sat.NH4Cl(10mL)稀釋並用EtOAc(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL×2)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及將濾液濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物以提供呈橙色固體之1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-143)(40mg，46%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(dd,J=2.1,7.6Hz,1H),8.13(dd,J=2.1,6.7Hz,1H),6.85-6.71(m,2H),6.28(dd,J=6.8,7.6Hz,1H),5.47(s,2H),3.82(s,3H),2.84(s,2H),0.87(s,9H)。
將1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(65mg，174.55umol，1eq.)在EtOAc(10mL)中之溶液用Pd/C(10mg)(50%水分)在H2氛圍(約15psi)下於25℃氫化15min。將混合物過濾並將濾液濃縮至乾以產生呈棕色膠之3-胺基-1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-144)(60mg)得到，其直接使用。
在-30℃下將POCl3(30mg，195.66umol，18.18uL，1.22eq)加至(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯酸(65mg，238.71umol，1.49eq)和3-胺基-1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(55mg，160.63umol，1eq)在吡啶(2mL)中之混合物。將混合物在該溫度下攪拌30min。在LCMS上觀察到所要的MS。將混合物用H2O(10mL)淬滅並用EtOAc/MeOH(10：1，5mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈灰白色固體之N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(化合物82)(15.2mg，15%產率)。LCMS m/z 597.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.32(s,1H),8.21(dd,J=1.5,7.3Hz,1H),7.51(dd,J=1.5,6.8 Hz,1H),7.28(dd,J=2.3,9.2Hz,1H),6.78(dd,J=2.2,10.8Hz,1H),6.69-6.57(m,1H),6.41-6.30(m,2H),5.45(s,2H),5.08(dd,J=4.6,7.5Hz,1H),3.83(s,3H),2.99-2.92(m,6H),2.85-2.78(m,6H),2.31-2.20(m,2H),1.98-1.86(m,2H),0.83(s,10H)。
根據實施例11中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0242-1456
中間物I-148的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0242-1457
將3,6-二氯嗒
Figure 108128272-A0202-12-0242-1105
-4-胺(6g，36.59mmol，1eq)在NaOH aq.(100mL，4% aq.)中之混合物在100℃下攪拌24h。藉由添加HCl 1N直到pH~5~6將反應混合物淬滅，及接著用EtOAc(30mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(150mL x 1)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈棕色固體之5-胺基-3-氯-1H-嗒
Figure 108128272-A0202-12-0242-1106
-6-酮(I-145)(4.1g)，其使用於進行下一步驟而無需進一步純化。
在-10℃下將NaH(33.81mg，845.44umol，60%純度，1.5eq)加至5-胺基-3-氯-1H-嗒
Figure 108128272-A0202-12-0242-1107
-6-酮(98.44mg，676.35umol，1.2eq)在DMF(3mL)中之溶液，接著在-10℃下添加2-(氯甲基)-4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(200.00mg，563.63umol，1eq)。將混合物在25℃下攪拌1hr。藉由添加sat.NH4Cl(3mL)將反應混合物淬滅並用EtOAc(2mL x 3)萃取。將合併的有機層用sat.鹽水(5mL x 1)洗滌， 經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈黃色油之2-[(5-胺基-3-氯-6-側氧-嗒
Figure 108128272-A0202-12-0243-1108
-1-基)甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-147)(0.11g)。
在N2下將Pd/C(0.1g，237.10umol，10%純度)加至2-[(5-胺基-3-氯-6-側氧-嗒
Figure 108128272-A0202-12-0243-1109
-1-基)甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-147)(110.00mg，237.10umol，1eq)在EtOAc(5mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌1小時。LCMS顯示I-147留下，所以將混合物在H215psi下於25℃攪拌另3h。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈黃色油之2-[(5-胺基-6-側氧-嗒
Figure 108128272-A0202-12-0243-1110
-1-基)甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-148)(100mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
實施例12：
Figure 108128272-A0202-12-0243-1458
在-30℃下將POCl3(64.26mg，419.10umol，38.95uL，2eq)加至2-[(5-胺基-6-側氧-嗒
Figure 108128272-A0202-12-0243-1111
-1-基)甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(90mg，209.55umol，1eq)和(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯酸(57.06mg，209.55umol，1eq)在py(3mL)中之溶液。將混合物在-30℃下攪拌0.5hr。將混合物用1N HCl 0.5mL淬滅，及濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈白色固體之2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧 -庚-5-烯醯基]胺基]-6-側氧-嗒
Figure 108128272-A0202-12-0244-1112
-1-基]甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(化合物84)(52mg，36%產率)。
將2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-6-側氧-嗒
Figure 108128272-A0202-12-0244-1113
-1-基]甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(48.00mg，70.20umol，1eq)、TFA(320.17mg，2.81mmol，207.90uL，40eq)在DCM(1mL)中之混合物脫氣並用N2沖洗3次，及接著將混合物在N2氛圍下於25℃下攪拌1hr。將混合物濃縮以產生呈淺綠色固體之N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[2-[[7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-側氧-嗒
Figure 108128272-A0202-12-0244-1114
-4-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯TFA鹽(化合物85)(29.3mg，59%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.89(s,8 H)1.82-2.00(m,2 H)2.23-2.34(m,2 H)2.51(br s,2 H)2.80(br d,J=11.03Hz,7 H)2.85-3.00(m,6H)5.16(dd,J=8.38,4.19Hz,1 H)5.61(s,2 H)6.38(d,J=15.21Hz,1 H)6.59-6.68(m,1 H)6.91(br d,J=10.36Hz,1 H)7.25(br d,J=7.28Hz,1 H)7.93(d,J=4.63Hz,1 H)8.02(d,J=4.85Hz,1 H)10.12(s,1 H)。
根據實施例12中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0244-1459
中間物I-157的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0245-1460
將Pd(OAc)2(322mg，1.43mmol)、K2CO3(34.7g，251mmol)和1,1,1-三氟-3-碘丙烷(48.2g，215mmol，25.2mL)加至N-(4-氟-2-碘-苯基)乙醯胺(20.0g，71.7mmol)在DMF(20mL)中之溶液。將混合物在N2氛圍下於110℃攪拌36hr。將混合物用水(200mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(200mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(100×2mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生殘餘物。將殘餘物與(石油醚/EtOAc=20/1,100mL)一起研磨以產生呈淺黃色固體之N-[4-氟-2-[(E)-3,3,3-三氟丙-1-烯基]苯基]乙醯胺(I-149)(13.5g，57%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53(dd,J=8.8,5.3Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),7.14-7.07(m,2H),6.16(m,1H),2.23(s,3H)。
將濕Pd/C(0.1g，10%純度)加至N-[4-氟-2-[(E)-3,3,3-三氟丙-1-烯基]苯基]乙醯胺(13.5g，41.0mmol)在MeOH(80mL)中之溶液。將混合物在H2(15psi)氛圍下於15℃攪拌12hr。將所得懸浮液過濾及將濾液濃縮以產生殘餘物。藉由層析法在矽膠上純化殘餘物以產生呈淺黃色固體之N-[4-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基]乙醯胺(I-150)(12g)。
在0℃下將HNO3(4.28g，44.1mmol，3.06mL，65%純度)滴加至N-[4-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基]乙醯胺(5.5g，22.1mmol)在Ac2O(15mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌15min。將混合物在12℃下攪拌 6h。將混合物用水(40mL)稀釋並用EtOAc(40mL×2)萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO3(40mL×2)和鹽水(60mL)依次洗滌，經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生殘餘物。藉由層析法在矽膠上純化殘餘物以產生呈黃色固體之N-[4-氟-2-硝基-6-(3,3,3-三氟丙基)苯基]乙醯胺(I-151)(3.4g，47%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.66(dd,J=7.5,2.9Hz,1H),7.29(dd,J=8.3,2.9Hz,1H),2.97-2.88(m,2H),2.54-2.41(m,2H),2.25(s,3H)。
將濃鹽酸(conc.HCl)(18.4g，171mmol，18.0mL)加至N-[4-氟-2-硝基-6-(3,3,3-三氟丙基)苯基]乙醯胺(2.90g，8.87mmol)在H2O(20mL)/二
Figure 108128272-A0202-12-0246-1115
烷(20mL)中之溶液。將混合物在N2氛圍下於80℃攪拌14h。將混合物用水(60mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(60mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(60mL×2)和飽和NaHCO3(60mL×2)依次洗滌，經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生呈棕色固體之4-氟-2-硝基-6-(3,3,3-三氟丙基)苯胺(I-152)(2.5g)。殘餘物在無進一步純化下使用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.13(dd,J=8.1,2.9Hz,1H),6.23-5.90(m,2H),2.91-2.78(m,2H),2.56-2.38(m,2H)。
將Pd/C(0.2g，10%純度)加至4-氟-2-硝基-6-(3,3,3-三氟丙基)苯胺(2.50g，9.91mmol)在MeOH(25mL)中之溶液。將混合物在H2(15psi)氛圍下於15℃攪拌12hr。將所得懸浮液過濾及將濾液濃縮以產生呈棕色油之5-氟-3-(3,3,3-三氟丙基)苯-1,2-二胺(I-153)(2.2g)。殘餘物在無純化下使用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.51-6.23(m,2H),3.24(br.s.,4H),2.82-2.68(m,2H),2.50-2.26(m,2H)。
將5-氟-3-(3,3,3-三氟丙基)苯-1,2-二胺(1.20g，5.40mmol)和2-氯乙酸(612mg，6.48mmol，729μL)在HCl(6M，12mL)中之混合物在100℃下攪拌6hr。將混合物用NH3．H2O(40mL)淬滅。將所得溶液用EtOAc(50mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生呈棕色固體之2-(氯甲基)-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙 基)-1H-苯并咪唑(I-154)(1.5g，79%產率)。殘餘物在無純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 281.0(M+1)+。
將Boc2O(933mg，4.28mmol，982μL)分批加至2-(氯甲基)-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑(1.50g，4.28mmol)和DMAP(522mg，4.28mmol)在DCM(20mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌1hr。將所得溶液濃縮以產生殘餘物。藉由層析法在矽石上純化殘餘物以產生呈淡黃色油之2-(氯甲基)-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-155)(1.2g，63%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),6.95(dd,J=9.9,1.9Hz,1H),5.04(s,2H),3.30-3.22(m,2H),2.69-2.54(m,2H),1.74(s,9H)。
將DIEA(692mg，5.36mmol，933μL)加至2-(氯甲基)-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(1.20g，2.68mmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(450mg，3.21mmol)在MeCN(10mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌14hr。將所得溶液濃縮以產生殘餘物。將殘餘物與(H2O/乙酸乙酯=5/1,24mL)一起研磨以產生呈淺紫色固體之6-氟-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-156)(0.7g，51%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.54(dd,J=7.7,2.1Hz,1H),8.28(dd,J=6.7,2.0Hz,1H),7.53(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.22(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),6.58-6.54(m,1H),5.72(s,2H),3.04-2.94(m,2H),2.65-2.54(m,2H),1.70(s,9H)。
將濕Pd/C(70mg，10%純度)加至6-氟-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(0.7g，1.37mmol)在乙酸乙酯(20mL)中之溶液。將混合物在H2(15psi)氛圍下於15℃攪拌1hr。將混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈淺棕色固體之2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-157)(0.65g，99%產率)。LCMS m/z 455.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.87(dd,J=9.9,2.4Hz,1H),6.76(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),6.62(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),6.14(t,J=7.0Hz, 1H),5.59(s,2H),4.20(s,2H),3.14-3.01(m,2H),2.56-2.41(m,2H),1.72(s,9H)。
根據關於I-157的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0248-1461
實施例13：
Figure 108128272-A0202-12-0248-1462
將HATU(28.6mg，75.3μmol)、DIEA(16.2mg，125μmol，21.9μL)依次加至2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(30mg，62.7μmol)和(E,2S)-7-(二甲胺 基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(19.4mg，75.3μmol)在DMF(1mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌16hr。將混合物用水(40mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(60×3mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生殘餘物。藉由層析法在矽膠上純化殘餘物以產生呈白色固體之2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(化合物88)(24.9mg，57%產率)。LCMS m/z 695.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.43(s,1H),7.45(d,J=7.0Hz,1H),7.00-6.85(m,1H),6.90(d,J=7.7Hz,1H),6.74-6.61(m,2H),6.37(d,J=8.9Hz,1H),5.84-5.69(m,1H),5.58-5.46(m,2H),4.81(s,2H),3.34(br.s.,1H),2.70(s,3H),2.21-2.09(m,5H),2.00(s,3H),1.85-1.71(m,2H),1.45-1.31(m,2H),1.03(d,J=5.3Hz,2H),0.88-0.83(m,1H),0.86(s,7H),0.88-0.81(m,1H)。
在0℃下將TFA(3.08g，27.0mmol，2mL)加至2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(0.120g，173μmol)在DCM(6mL)中之溶液。將混合物在10℃下攪拌1hr。將混合物濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC和製備型SFC純化殘餘物以產生呈白色固體之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物89)(41.2mg，67%產率)。LCMS m/z 595.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.27(s,1H),8.25(dd,J=7.4,1.6Hz,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.57(dd,J=6.9,1.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.00(d,J=8.9Hz,1H),6.68-6.53(m,1H),6.43-6.29(m,2H),5.40(s,2H),4.28-4.07(m,1H),3.54(s,3H),3.16-3.06(m,2H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.77-2.63(m,2H),2.30-2.16(m,2H),1.94-1.65(m,2H)。
根據關於實施例13的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0250-1463
Figure 108128272-A0202-12-0251-1464
中間物I-164的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0252-1465
在N2下將Pd/C(0.5g，10%純度)加至4-氟-2-硝基-6-(3,3,3-三氟丙基)苯胺(1.5g，5.95mmol)在EtOAc(40mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌1小時。將反應混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以產生呈黃色油之5-氟-3-(3,3,3-三氟丙基)苯-1,2-二胺(I-160)(1.35g)。
在30℃下將5-氟-3-(3,3,3-三氟丙基)苯-1,2-二胺(0.45g，2.03mmol)、2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸(300.97mg，1.52mmol)和DIEA(523.53mg，4.05mmol)在DCM(5mL)中之混合物添加T3P(1.93g，3.04mmol，50%純度)。將反應混合物在30℃下攪拌12小時。將反應混合物添加H2O(10mL)，及接著用DCM(5mL*2)萃取。將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以產生呈棕色固體之N-[2-胺基-5-氟-3-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(I-161)(0.67g)。
將N-[2-胺基-5-氟-3-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(0.67g，1.67mmol)在AcOH(6mL)中之反應混合物在120℃下攪拌11小時。將反應混合物在真空中濃縮以產生棕色固體。將殘餘物以石油醚(20mL)洗滌以產生呈棕色固體之1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-162)(0.6g)。
在0℃下將1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(200mg，520.45umol)和Cs2CO3(339.14mg，1.04mmol)在DMF(3mL)中之混合物添加MeI(147.74mg，1.04mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物藉由添加飽和NH4Cl(20mL)淬滅，並用乙酸乙酯(5mL*3)萃取。將合併的有機相用鹽水(20mL*1)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈淺黃色固體之1-[[6-氟-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-163)(0.15g，56%產率)。
在N2下將Pd/C(0.2g，10%純度)加至1-[[6-氟-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(0.15g，376.59umol)在EtOAc(10mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌1hr。將反應混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以產生呈棕色固體之3-胺基-1-[[6-氟-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-164)(150mg)。LCMS m/z 369.3(M+1)+。
實施例14：
Figure 108128272-A0202-12-0253-1466
將3-胺基-1-[[6-氟-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(65mg，176.47umol)和(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯酸(52.86mg，194.12umol)在Py(2mL)中之混合物冷卻至-30℃，接著在-30℃下滴加POCl3(54.12mg，352.95umol)。將反應混合物在-30℃下攪拌0.5小時。TLC顯示反應大部分反應。將反應混合物藉由添加飽和NaHCO3(10mL)淬滅，並用乙酸乙酯(5mL*2)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL*1)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈棕色膠之N,N-二甲基胺甲 酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-氟-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(化合物100)(23.6mg，20%產率)。LCMS m/z 623.4(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.33(d,J=16.75Hz,1 H)8.22(dd,J=7.34,1.71Hz,1 H)7.57(d,J=6.36Hz,1 H)7.36(dd,J=9.17,2.20Hz,1 H)7.01(dd,J=10.70,2.14Hz,1 H)6.58-6.69(m,1 H)6.31-6.43(m,2 H)5.46(s,2 H)5.05-5.12(m,1 H)3.87(s,3 H)3.05-3.13(m,2 H)3.01(br d,J=6.48Hz,1 H)2.91-2.98(m,4 H)2.78-2.86(m,6 H)2.65-2.73(m,3 H)2.21-2.35(m,2 H)1.82-2.02(m,2 H)。
根據關於實施例14的合成所述之程序藉由使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0254-1467
實施例15：
Figure 108128272-A0202-12-0254-1468
步驟1：2-[(5-胺基-6-側氧-嘧啶-1-基)甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯的合成(I-165)
Figure 108128272-A0202-12-0255-1469
將5-胺基-1H-嘧啶-6-酮(87.54mg，787.89umol)在DMA(3mL)中之混合物冷卻至0℃，接著添加NaH(52.53mg，1.31mmol，60%純度)。將混合物在0℃下攪拌30mins。接著添加2-(氯甲基)-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(250mg，656.57umol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物藉由添加H2O(20mL)淬滅，並用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈淺黃色固體之2-[(5-胺基-6-側氧-嘧啶-1-基)甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-165)(70mg，20%產率)。LCMS m/z 456.3(M+1)+。
將2-[(5-胺基-6-側氧-嘧啶-1-基)甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(55.00mg，120.77umol)和(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(37.43mg，144.93umol)在Py(1mL)中之混合物冷卻至-30℃，接著在-30℃下滴加POCl3(55.55mg，362.31umol，33.67uL)。將反應混合物在-30℃下攪拌0.5小時。將反應混合物淬滅藉由添加飽和NaHCO3(20mL)，並用乙酸乙酯(5mL*3)萃取。將合併的有機相用HCl(1N)(10mL*1)和鹽水(10mL*1)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈白色固體之2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-6-側氧-嘧啶-1-基]甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(化合物102)(30.0mg，33%產率)。LCMS m/z 696.2(M+1)+。
在20℃下將2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-6-側氧-嘧啶-1-基]甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(27.0mg，36.30umol)在DCM(0.6mL)中之混合物添加TFA(308.00mg，2.70mmol，0.2mL)。接著將反應在20℃下攪拌0.5小時。藉由流動N2將反應混合物乾燥。添加冷sat.aq.NaHCO3 以調整混合物之pH~8。將混合物用乙酸乙酯(5mL*3)萃取。將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以產生呈淺黃色固體之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-6-側氧-嘧啶-5-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物103)(19.5mg，88%產率)。LCMS m/z 596.2(M+1)+。
根據關於實施例15的合成所述之程序藉由使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0256-1470
中間物I-174的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0256-1471
將CuCl(1.83g，18.52mmol)和Xantphos(10.72g，18.5mmol)加至4-溴丁-1-烯(50g，370mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)(106g，418.5mmol)在THF(500mL)中之溶液。在0-30℃下將t-BuOK(49.9g，444.4mmol)加至混合物。將混合物在30℃下攪拌12h。將所得懸浮液過濾及將濾液濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈無色油之2-(環丙基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)(I-167)(70.0g)。
將KHF2(103g，1.32mol)加至2-(環丙基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)(120g，659mmol)在MeCN(600mL)和H2O(200mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌12h。將混合物過濾並將濾液濃縮至約300mL。將混合物在30℃下攪拌30min及接著過濾以提供白色固體，用MeCN(30mL×2)洗滌以產生呈白色固體之環丙基甲基(三氟)硼；氫化鉀(I-168)(26g，24%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ 0.5-0.49(m,1H),0.17-0.14(m,2H),0.05-0.04(m,2H),0.22-0.21(m,2H)。
在N2氛圍下將[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；三-三級-丁基磷烷(545.09mg，1.06mmol)和Cs2CO3(13.86g，42.55mmol)加至2-溴-4-氟-6-硝基-苯胺(5g，21.28mmol)和環丙基甲基(三氟)硼；氫化鉀(8.62g，53.19mmol)在Tol.(50mL)和H2O(5mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌12hr。將反應混合物過濾並將濾液濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之2-(環丙基甲基)-4-氟-6-硝基-苯胺(I-170)(1.6g，33%產率)。
在N2下將Pd/C(10%，100mg)加至2-(環丙基甲基)-4-氟-6-硝基-苯胺(1g，4.76mmol)在EtOAc(10mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌2hr。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈棕色油之3-(環丙基甲基)-5-氟-苯-1,2-二胺(I-171)(890mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
將T3P(4.09g，6.42mmol，3.82mL，50%純度)和DIEA(1.28g，9.88mmol，1.72mL)加至3-(環丙基甲基)-5-氟-苯-1,2-二胺(890mg，4.94 mmol)和2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸(1.17g，5.93mmol)在DCM(10mL)中之溶液。將混合物在40℃下攪拌2hr及濃縮以產生呈紫色油之1-[[4-(環丙基甲基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-172)(1.6g)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
將Boc2O(1.33g，6.08mmol，1.40mL)和DIEA(1.21g，9.35mmol，1.63mL)和DMAP(28.55mg，233.70umol,)加至1-[[4-(環丙基甲基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(1.6g，4.67mmol)在DCM(15mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之4-(環丙基甲基)-6-氟-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-173)(400mg，19%產率)。
將Fe(233.51mg，4.18mmol)和NH4Cl(447.33mg，8.36mmol，292.38uL)加至4-(環丙基甲基)-6-氟-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(370mg，836.27umol)在MeOH(5mL)和H2O(1mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌1hr。將反應混合物過濾並將濾液濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈綠色油之2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-4-(環丙基甲基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-174)(80mg，23%產率)。LCMS m/z 312.9(M-100+1)+。
根據關於I-174的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列苯胺。
Figure 108128272-A0202-12-0258-1472
實施例16：
Figure 108128272-A0202-12-0259-1473
將HATU(96.80mg，254.57umol)和DIEA(43.87mg，339.43umol，59.12uL)加至2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-4-(環丙基甲基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(70mg，169.71umol)和(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(48.22mg，186.69umol)在DMF(1mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌12hr。將殘餘物倒入飽和氯化銨溶液(5mL)中，並用乙酸乙酯(3mL*3)萃取。將合併的有機相用飽和鹽水(5mL*2)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之4-(環丙基甲基)-2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(化合物104)(87.3mg，60%產率)。LCMS m/z 653.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.26(s,1 H)8.28(dd,J=7.45,1.32Hz,1 H)7.74(br d,J=7.89Hz,1 H)7.45-7.51(m,2 H)7.14(dd,J=10.52,2.63Hz,1 H)6.55-6.65(m,1 H)6.31-6.40(m,2 H)5.62(s,2 H)4.12-4.21(m,1 H)3.53(s,3 H)2.98(s,3 H)2.83(s,3 H)2.63(d,J=7.02Hz,2 H)2.16-2.30(m,2 H)1.86(br d,J=7.89Hz,1H)1.69(s,9 H)0.89(br t,J=7.24Hz,1 H)0.29-0.36(m,2 H)0.09-0.16(m,2 H)。
將TFA(646.27mg，5.67mmol，419.66uL)加至4-(環丙基甲基)-2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(80mg，102.87umol)在DCM(2mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶液。及接著將殘餘物添加飽和NaHCO3溶 液5mL並用乙酸乙酯(5mL*3)萃取。將合併的有機相用飽和鹽水(5mL*2)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-(環丙基甲基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物105)(30.7mg，53%產率)。LCMS m/z 553.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.37-12.78(m,1 H)9.27(br d,J=7.89Hz,1 H)8.25(d,J=7.45Hz,1 H)7.75(br s,1 H)7.57(d,J=5.26Hz,1 H)7.04-7.20(m,1 H)6.96(br dd,J=16.22,10.96Hz,1 H)6.56-6.65(m,1 H)6.31-6.42(m,2 H)5.38(br s,2 H)4.17(br s,1 H)3.54(br s,3 H)2.99(s,3 H)2.84(s,3 H)2.73-2.80(m,2 H)2.15-2.30(m,2 H)1.87(br s,1 H)1.72(br s,1 H)1.11(br s,1 H)0.40-0.53(m,2 H)0.24(br d,J=11.40Hz,2 H)。
根據關於實施例16的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0260-1474
Figure 108128272-A0202-12-0261-1475
中間物I-184的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0261-1476
在0℃下將NaH(1.84g，46.1mmol，60%純度)加至2,4-二氟酚(5.00g，38.4mmol)在DMF(50mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌1h。接著將在DMF(10mL)中之1,3-二氟-2-硝苯(6.11g，38.4mmol)加至反應混合物。將混合物在25℃下攪拌16h。將所得溶液用水(100mL)稀釋，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×3)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之1-(2,4-二氟苯氧基)-3-氟-2-硝苯(I-178)(9.40g)。
將K2CO3(9.65g，69.8mmol)加至1-(2,4-二氟苯氧基)-3-氟-2-硝苯(9.40g，34.9mmol)和苯基甲胺(4.12g，38.4mmol)在NMP(20mL)中之溶液。將混合物在100℃下攪拌16小時。將混合物用水(150mL)稀釋及接著用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×3)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈紅色油之N-苯甲基-3-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝苯胺(I-179)(10.0g)。
將Pd(OH)2(2.00g，2.14mmol，15%純度)加至N-苯甲基-3-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝苯胺(5.00g，14.0mmol)在MeOH(100mL)中之溶液。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌2h。將所得懸浮液過濾並將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈紅色油之3-(2,4-二氟苯氧基)苯-1,2-二胺(I-180)(2.50g，70%產率)。LCMS m/z 237.0(M+1)+。
在25℃下將2-氯乙酸(4.00g，42.3mmol)加至3-(2,4-二氟苯氧基)苯-1,2-二胺(5.00g，21.2mmol)在H2O(20mL)和HCl(20mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌16h。藉由在0℃下添加飽和氫氧化銨將混合物之pH調整至7。將所得懸浮液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以產生呈棕色固體之2-(氯甲基)-7-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑(I-181)(6.35g)。
將Boc2O(5.17g，23.7mmol)和DMAP(2.90g，23.7mmol)加至2-(氯甲基)-7-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑(6.35g，21.6mmol)在DCM(30mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物添加H2O(100mL)並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合併的有機層經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之2-(氯甲基)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-182)(2.0g，21%產率)。LCMS m/z 338.9(M+1)+。
將DIPEA(787mg，6.09mmol)加至3-硝基吡啶-2(1H)-酮(427mg，3.04mmol)和2-(氯甲基)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(800mg，2.03mmol)在MeCN(15mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物(兩批合併)在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之4-(2,4-二氟苯氧基)-2-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-183)(1.15g，56%產率)。LCMS m/z 399.0(M+1)+。
將Pd/C(200mg，10%純度)加至4-(2,4-二氟苯氧基)-2-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(1.15g，2.31mmol)在MeOH(100mL)中之溶液。將混合物在H2(15psi)氛圍下於20℃攪拌0.5小時。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以產生呈棕色固體之2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-184)(900mg，77%產率)。LCMS m/z 469.0(M+1)+。
根據I-184中所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0263-1477
實施例17：
Figure 108128272-A0202-12-0263-1478
在0℃下將HATU(218mg，574umol)和DIPEA(186mg，1.44mmol)加至(S,E)-7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(185mg，718umol)和2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(100mg，213umol)在DMF(3 mL)中之溶液。將溶液在25℃下攪拌16小時。將所得溶液在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈白色固體之4-(2,4-二氟苯氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(I-186)(100mg，29%產率)。LCMS m/z 709.1(M+1)+。
在0℃下將TFA(2mL)加至4-(2,4-二氟苯氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(95mg，134umol)在DCM(6mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之(1-((1-((4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(化合物110)(68.4mg，83%產率)。LCMS m/z 609.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.27(s,1H),8.26(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.58(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),7.52-7.43(m,1H),7.29-7.16(m,2H),7.08(t,J=8.0Hz,2H),6.65-6.57(m,1H),6.51(d,J=7.8Hz,1H),6.41-6.34(m,2H),5.40(s,2H),4.21-4.14(m,1H),3.55(s,3H),2.99(s,3H),2.84(s,3H),2.28-2.19(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.78-1.69(m,1H)。
根據實施例17中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0264-1479
Figure 108128272-A0202-12-0265-1480
中間物I-195的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0265-1481
將1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(6.72g，32.4mmol)加至2-胺基-3-硝酚(5.00g，32.4mmol)和K2CO3(4.04g，29.2mmol)在DMF(40mL)中之溶液。將混合物在23℃下攪拌2h。將混合物倒入水(100mL)中並用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈白色固體之2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-6-硝苯胺(I-189)(9.00g)。LCMS m/z 281.0(M+1)+。
將Fe(6.98g，125mmol)和NH4Cl(13.4g，250mmol，8.73mL)加至2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-6-硝苯胺(7.00g，25.0mmol)在MeOH(70mL)和H2O(7mL)中之溶液。將混合物在85℃下攪拌2h。將所得懸浮液過濾並將濾液在真空中濃縮以產生殘餘物。將殘餘物用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(150mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黑色油之3-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯-1,2-二胺(I-190)(5.60g)。
將2-羥基乙酸(1.70g，22.4mmol，1.36mL)加至3-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯-1,2-二胺(5.60g，22.4mmol)在鄰二甲苯(50mL)中之溶液。將反應混合物在150℃下攪拌7hr。將所得溶液倒入冰-水(50mL)中並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(150mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈棕色固體之(7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(I-191)(5.70g，18.7mmol，83%產率)。LCMS m/z 291.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50-7.52(m,1H),7.19-7.23(m,2H),6.80-6.90(m,3H),5.47(d,J=3.6Hz,1H),5.27-5.32(m,2H),4.27(s,1H)。
在0℃下將NaH(1.18g，29.5mmol)加至(7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(5.70g，19.6mmol)在THF(60mL)中之溶液。將混合物在相同溫度下攪拌30min，及接著將SEM-Cl(2.95g，17.7mmol，3.14mL)加至上述反應混合物。將所得懸浮液在23℃下攪拌2 hr。將反應混合物倒入水(80mL)中並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈棕色油之(4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(I-192)(6.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75-7.55(m,1H),7.48(dd,J=8.4,3.2Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.07-6.91(m,3H),5.89(s,1H),5.67(s,1H),5.49-5.40(m,1H),5.32(s,1H),5.08-5.00(m,2H),3.67-3.54(m,2H),1.02-0.83(m,2H),0.05-0.03(m,3H),0.00(s,6H)。
在0℃下將Et3N(2.89g，28.5mmol，3.96mL)和MsCl(1.63g，14.3mmol，1.10mL)加至(4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(6.00g，14.3mmol)在DCM(50mL)中之溶液。將混合物在0-23℃下攪拌1h。將所得溶液倒入水(50mL)中並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(150mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以產生呈棕色油之甲磺酸(4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(I-193)(6.60g)。
將Et3N(2.88g，28.5mmol，3.95mL)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(2.00g，14.24mmol)加至甲磺酸(4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(6.60g，14.2mmol)在DMF(50mL)中之溶液。將混合物在23℃下攪拌16h。將所得溶液倒入水(100mL)中並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈棕色油之1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-194)(5.00g)。
將Fe(2.57g，46.1mmol)和NH4Cl(4.93g，92.1mmol，3.22mL)加至1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(5.00g，9.21mmol) 在MeOH(50mL)和H2O(5mL)中之溶液。將混合物在85℃下攪拌1h。將所得懸浮液過濾並將濾液在真空中濃縮以產生殘餘物。將殘餘物倒入水(100mL)中並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈棕色油之3-胺基-1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-195)(4.00g)。LCMS m/z 513.1(M+1)+。
根據I-195中所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0268-1482
Figure 108128272-A0202-12-0269-1483
實施例18：
Figure 108128272-A0202-12-0269-1484
在0℃下將DIPEA(151mg，1.17mmol，0.2mL)加至3-胺基-1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(200mg，0.390mmol)、(S,E)-7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(151mg，0.585mmol)和HATU (223mg，0.585mmol)在DMF(3mL)中之混合物。將混合物在0-20℃下攪拌16h。將混合物倒入冰-水(30mL)中並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以提供呈棕色油之(1-((1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(I-205)(280mg)。LCMS m/z 753.4(M+1)+。
在0℃下將TFA(2.31g，20.3mmol，1.5mL)加至(1-((1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(280mg，0.372mmol)在DCM(1mL)中之混合物。將混合物在0-20℃下攪拌6h。將反應混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供呈白色固體之(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯(S,E)-甲基酯(化合物115)(61.1mg，26%產率)。LCMS m/z 623.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.25(s,1H),8.27(d,J=7.2Hz,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.60-7.50(m,3H),7.46-7.32(m,4H),7.28-7.17(m,2H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.52-6.63(m,1H),6.39(t,J=7.2Hz,1H),5.84(d,J=15.6Hz,1H),5.48(s,2H),5.32(s,2H),4.47-3.95(m,1H),3.62-3.59(m,3H),2.29-2.08(m,3H),1.90-1.76(m,1H),1.73-1.62(m,1H)。
根據實施例18中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0270-1485
Figure 108128272-A0202-12-0271-1486
Figure 108128272-A0202-12-0272-1487
Figure 108128272-A0202-12-0273-1488
Figure 108128272-A0202-12-0274-1489
中間物I-218的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0274-1490
在0℃下將NaH(10.8g，271mmol，60%純度)加至BnOH(24.4g，226mmol)在THF(500mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌0.5hr。接著在0℃下將1,3,5-三氟-2-硝苯(40g，225mmol)加至上述反應混合物。將混合物在15℃下攪拌16hr。將所得溶液在0℃下用冰-水(800mL)淬滅並用EtOAc(1000mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(800mL×2)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈淺黃色固體之1-(苯甲氧基)-3,5-二氟-2-硝苯 (I-207)(21.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47-7.34(m,5H),6.65-6.55(m,2H),5.20(s,2H)。
在Stuffy罐中將1-(苯甲氧基)-3,5-二氟-2-硝苯(5.6g×3,21.1mmol)在NH3．MeOH(5M，21.1mL)中之溶液在60℃下攪拌16hr。將反應混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈淺黃色固體之3-(苯甲氧基)-5-氟-2-硝苯胺(I-208)(15.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.45-7.32(m,5H),6.47(s,2H),6.36(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),6.25(dd,J=11.2,2.4Hz,1H),5.17(s,2H)。
將NH4Cl(31.6g，591mmol)加至3-(苯甲氧基)-5-氟-2-硝苯胺(15.5g，59.1mmol)和Fe(16.5g，295mmol)在MeOH(300mL)和H2O(60mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌3hr。將所得懸浮液過濾並將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物。將殘餘物用水(200mL)稀釋並用EtOAc(200mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL×2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生3-(苯甲氧基)-5-氟苯-1,2-二胺(I-209)(14g)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
在0℃下將3-苯甲氧基-5-氟-苯-1,2-二胺(14g，60.3mmol)加至3-(苯甲氧基)-5-氟苯-1,2-二胺(10.0g，60.3mmol),DIPEA(15.6g，121mmol)和T3P(57.5g，90.4mmol)在DCM(200mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌16hr。將所得溶液用水(300mL)稀釋並用DCM(300mL×3)萃取。將合併的有機層用檸檬酸(5%，300mL×2)洗滌，用水(300mL×2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生N-(2-胺基-3-(苯甲氧基)-5-氟苯基)-2-(苯甲氧基)乙醯胺(I-210)(20g)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 381.0(M+1)+。
將N-(2-胺基-3-苯甲氧基-5-氟-苯基)-2-苯甲氧基-乙醯胺(20g，21.03mmol)在AcOH(200mL)中之溶液在85℃下攪拌1hr。將反應混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。將殘餘物用水(300mL)稀釋並用EtOAc(200mL×3)萃取。將合併的有機層用飽和Na2CO3(200mL×3)、鹽水(200mL×2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。 藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈紅色油之4-(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(I-211)(5.1g，11.26mmol)。LCMS m/z 363.2(M+1)+。
在0℃下將NaH(1.32g，33.11mmol，60%純度)加至4-(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]-咪唑(10g，27.6mmol)在THF(100mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌0.5hr。在0℃下將SEM-Cl(5.52g，33.1mmol)加至上述反應混合物。將所得溶液在15℃下攪拌1hr。將反應混合物在0℃下用冰-水(200mL)淬滅，並用EtOAc(200mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL×2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之4-(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-氟-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(I-212)(7g，46%產率)。LCMS m/z 493.1(M+1)+。
將Pd(OH)2/C(1.52g，1.63mmol)和Pd/C(1.5g，13.40mmol，15%純度)加至4-(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-氟-1-((2-(三甲矽基)-乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(6.6g，13.4mmol)在MeOH(60mL)中之溶液。將混合物在H2(45psi)氛圍下於0℃攪拌30hr。將反應混合物過濾及在減壓下濃縮以產生呈淡黃色油之6-氟-2-(羥甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-醇(I-213)(3.5g)。LCMS m/z 313.1(M+1)+。
將K2CO3(1.06g，7.68mmol)和KI(63.7mg，0.384mmol)加至6-氟-2-(羥甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-醇(1.2g，3.84mmol)和1,2-二溴-1,1,2,2-四氟-乙烷(1.50g，5.76mmol)在DMF(10mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌16hr。接著將Cs2CO3(1.25g，3.84mmol)加至上述反應混合物。將混合物在90℃下攪拌另6hr。將所得溶液用水(20mL)稀釋並用EtOAc(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×3)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之(4-(2-溴-1,1,2,2-四氟乙氧基)-6-氟-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(I-214)(500mg，24%產率)。LCMS m/z 493.0(M+1)+。
將Zn(339mg，5.19mmol)加至(4-(2-溴-1,1,2,2-四氟乙氧基)-6-氟-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(510mg，1.04mmol)在AcOH(5mL)中之溶液。將混合物在50℃下攪拌1hr。將所得溶液用水(20mL)稀釋並用EtOAc(30mL×3)萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO3(30mL×3)、鹽水(30mL×2)洗滌和經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈棕色油之甲磺酸(6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲矽基)-乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(I-215)(0.41g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.67-6.75(m,3H),5.82-5.74(m,1H),5.73-5.61(m,2H),4.75(s,2H),3.56-3.46(m,2H),0.85-0.72(m,2H),-0.06--0.16(m,9H)。
在0℃下將MsCl(170mg，1.49mmol)加至(6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)-甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(0.41g，0.994mmol)和DIPEA(256mg，1.99mmol)在DCM(10mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌1hr。將所得溶液用水(30mL)稀釋並用DCM(30mL×3)萃取。將合併的有機層用水(30mL×2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下於15℃濃縮以產生甲磺酸(6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲矽基)-乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(I-216)(550mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 513.0(M+1)+。
在0℃下將DIPEA(289mg，2.24mmol)加至甲磺酸(6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲矽基)-乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(550mg，1.12mmol)和3-硝基-1H-吡啶-2-酮(157mg，1.12mmol)在MeCN(10mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌16hr。將反應混合物用水(30mL)稀釋並用EtOAc(40mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL×2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈淡黃色油之1-((6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-217)(0.29g)。LCMS m/z 535.0(M+1)+。
將Pd/C(150mg，15%純度)加至1-((6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲矽基)-乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(290mg，0.542mmol)在EtOAc(8mL)中之溶液。將混合物在H2(15psi)下於15℃下攪拌0.5hr。將反應混合物過濾及在減壓下濃縮以產生呈淡黃色油之3-胺基-1-((6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-218)(250mg)。LCMS m/z 505.1(M+1)+。
實施例19：
Figure 108128272-A0202-12-0278-1491
在0℃下將HATU(128mg，0.336mmol)加至3-胺基-1-((6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.198mmol)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(76.8mg，0.297mmol)和DIPEA(76.9mg，0.594mmol)在DMF(2mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌16hr。將反應混合物用水(20mL)稀釋並用EtOAc(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL×2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以提供呈無色油之(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(I-219)(75mg，0.096mmol,48%產率)。LCMS m/z 745.3(M+1)+。
在0℃下將TFA(1.4mL)加至(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(75mg，0.0956mmol)在DCM(1mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌6hr。將反應混合物在減壓下濃縮以在30℃下產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供呈白色固體之(7-(二甲基-胺基)-1-((1-((5-氟-7-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(化合物134)(28.7mg，48%產率)。LCMS m/z 615.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.27(s,1H),8.26(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.58(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),7.36(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.06(d, J =9.2Hz,1H),7.03-6.74(m,1H),6.67-6.55(m,1H),6.42-6.33(m,2H),5.41(s,2H),4.20-4.13(m,1H),3.54(s,3H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.26-2.21(m,2H),1.90-1.86(m,1H),1.82-1.73(m,1H)。
實施例20：
Figure 108128272-A0202-12-0279-1492
在0℃下將HATU(195mg，512μmol)和DIPEA(166mg，1.28mmol)加至2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(200mg，427μmol)和(S,E)-2-((三級-丁氧羰基)胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(256mg，854μmol)在 DMF(3mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。將所得溶液在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈棕色固體之2-((3-(2-((三級-丁氧羰基)胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(I-220)(190mg，53%產率)。LCMS m/z 751.1(M+1)+。
在0℃下將TFA(2mL)加至2-((3-(2-((三級-丁氧羰基)胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(190mg，253μmol)在DCM(6mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2小時。將所得溶液濃縮以產生呈灰色油之(S,E)-6-胺基-N7-(1-((4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺(I-221)(140mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟反應。LCMS m/z 551.3(M+1)+。
在0℃下將HATU(116mg，305μmol)和DIPEA(98.6mg，763μmol)加至(S,E)-6-胺基-N7-(1-((4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺(140mg，254μmol)和
Figure 108128272-A0202-12-0280-1116
唑-2-甲酸(51.9mg，381μmol)在DMF(3mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。將所得溶液在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之(S,E)-N7-(1-((7-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(
Figure 108128272-A0202-12-0280-1117
唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺(化合物135)(118mg，71%產率)。LCMS m/z 646.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.43(s,1H),9.30(d,J=8.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.25(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.57(dd,J=6.8,1.2Hz,1H),7.52-7.40(m,2H),7.28-7.15(m,2H),7.07(t,J=8.0Hz,2H),6.66-6.56(m,1H),6.50(d,J=7.2Hz,1H),6.40-6.33(m,2H),5.38(s,2H),4.68-4.60(m,1H),2.96(s,3H),2.82(s,3H),2.30-2.20(m,2H),2.04-1.95(m,2H)。
根據實施例20中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0281-1493
Figure 108128272-A0202-12-0282-1494
中間物I-233的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0283-1495
在N2氛圍下將Pd/C(5g，10%純度)加至2-胺基-3-硝基-苯甲酸甲基酯(45.0g，255mmol)在乙酸乙酯(250mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗3次。將混合物在H2(50psi)氛圍下於25℃攪拌18h。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以產生粗製產物。藉由MPLC純化粗製產物以產生呈黃色固體之2,3-二胺基苯甲酸甲基酯(I-223)(36.9g)。
在N2氛圍下於25℃將2-羥基乙酸(3.43g，45.1mmol)一次全部加至2,3-二胺基苯甲酸甲基酯(5.0g，30.1mmol)在鄰二甲苯(20mL)中之混合物。將混合物加熱至130℃並攪拌6h。將混合物冷卻至25℃及在減壓下濃縮以產生殘餘物。將殘餘物倒入水(20mL)中並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=40/1，20/1)純化殘餘物以提供呈黃色固體之2-(羥甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲基酯(I-224)(3.0g，11.6mmol，39%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.08 (s,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),4.73(s,2H),3.98(s,3H)。
在N2氛圍下於0℃將NaH(559mg，14.0mmol，60%純度)分批加至2-(羥甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲基酯(3.0g，11.6mmol)在THF(20mL)中之混合物。將混合物在0℃下攪拌0.5h。在0℃下將SEM-Cl(1.94g，11.6mmol)加至混合物。將混合物加熱至25℃並在相同溫度下攪拌2.5h。將混合物倒入水(50mL)中並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮以提供呈黃色固體之2-(羥甲基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酸甲基酯(I-225)(2.30g)。
在N2氛圍下於25℃將TsOH(56.1mg，326μmol)一次全部加至2-(羥甲基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酸甲基酯(550mg，1.63mmol)和DHP(274mg，3.26mmol)在THF(15mL)中之混合物。將混合物加熱至70℃並攪拌2h。將混合物冷卻至25℃並倒入水(50mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸酯(I-226)(560mg)。
在N2氛圍下於0℃將LiBH4(58.5mg，2.66mmol)一次全部加至2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲基酯(560mg，1.33mmol)在THF(150mL)中之混合物。將混合物加熱至25℃並攪拌2h。將混合物倒入水(50mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(70mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈黃色油之(2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇(I-227)(500mg)。
在N2氛圍下於0℃將PPh3(433mg，1.65mmol)一次全部加至[2-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基] 甲醇(500mg，1.27mmol)和CBr4(548mg，1.65mmol)在DCM(10mL)中之混合物。將混合物加熱至25℃並攪拌2h。將混合物倒入水(30mL)中。將所得溶液用DCM(40mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色固體之2-[[4-(溴甲基)-2-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(I-228)(240mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),5.76-5.73(m,2H),5.35(s,1H),5.14(s,2H),4.94(s,1H),4.83(s,1H),4.18-4.16(m,1H),3.97-3.58(m,3H),1.85-1.78(m,2H),1.67-1.60(m,6H),1.31-1.26(m,1H),1.67-1.60(m,6H),0.97-0.93(m,2H),0.02(s,9H)。
在N2氛圍下於25℃將Cs2CO3(258mg，790μmol)一次全部加至2-[[4-(溴甲基)-2-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(240mg，527μmol)和2,4-二氟酚(82.3mg，632μmol)在DMF(2mL)中之混合物。將混合物加熱至70℃並攪拌1h。將混合物冷卻至25℃並倒入水(30mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈黃色油之2-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-2-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(I-229)(300mg，482μmol，91%產率)。
在N2氛圍下於25℃將CBr4(383mg，1.16mmol)一次全部加至2-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-2-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(240mg，385μmol)在MeOH(3mL)中之混合物。將混合物加熱至70℃並攪拌3h。將混合物冷卻至25℃並倒入飽和NaHCO3水溶液(20mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以提供呈黃色油之[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲醇(I-230)(170mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.47-7.43(m,2H), 7.36-7.32(m,1H),7.06-7.05(m,1H),6.87-6.86(m,1H),6.73-6.72(m,1H),5.60(s,2H),5.59(s,2H),4.98(s,2H),3.69-3.55(m,2H),0.94-0.90(m,2H),-0.03(s,9H)。
在N2氛圍下於0℃將MsCl(60.2mg，526μmol)一次全部加至[4-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲醇(170mg，404μmol)和Et3N(61.4mg，606μmol)在DCM(10mL)中之混合物。將混合物加熱至25℃並攪拌1h。將混合物倒入水(30mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈黃色油之甲磺酸[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基酯(I-231)(200mg)。
在N2氛圍下於25℃將DIPEA(104mg，802μmol)一次全部加至甲磺酸[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基酯(200mg，401μmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(84.3mg，602μmol)在CH3CN(10mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌18h。將混合物倒入水(30mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈黃色油之1-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-232)(210mg)。LCMS m/z 543.2(M+1)+。
在N2氛圍下於25℃將Fe(64.9mg，1.16mmol)和NH4Cl(104mg，1.94mmol)一次全部加至1-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(210mg，387μmol)在EtOH(5mL)和H2O(5mL)中之混合物。將混合物加熱至70℃並攪拌1h。將混合物冷卻至25℃及過濾。將濾液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以提供呈黃色油 之3-胺基-1-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-233)(140mg)。LCMS m/z 513(M+1)+。
根據I-233中所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0287-1496
實施例21：
Figure 108128272-A0202-12-0287-1497
在N2氛圍下於25℃將HATU(156mg，410μmol)和DIPEA(70.6mg，546μmol)一次全部加至3-胺基-1-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(140mg，273μmol)和(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(141mg，546μmol)在DMF(2mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌18h。將所得溶液倒入水(20mL)中並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以提供呈白色固體之N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯 并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(I-235)(130mg)。LCMS m/z 753.3(M+1)+。
在N2氛圍下於25℃將TFA(1mL)一次全部加至N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(110mg，146μmol)在DCM(1mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌6h。將混合物倒入飽和NaHCO3水溶液(15mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由HPLC純化殘餘物以提供呈白色固體之N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物146)(62.2mg，68%產率)。LCMS m/z 623.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.28(s,1H),8.29(d,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J=6.8Hz,1H),7.61-7.59(m,2H),7.39-7.31(m,4H),7.32-7.31(m,1H),6.62-6.58(m,1H),6.43-6.35(m,2H),5.52(s,2H),5.43(s,2H),4.21-4.14(m,1H),3.54(s,3H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.77-2.73(m,2H),2.23-2.21(m,2H),1.88-1.86(m,1H),1.73-1.71(m,1H)。
根據實施例21中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0288-1498
中間物I-246的合成
Figure 108128272-A0202-12-0289-1499
在N2下於0℃將CBr4(149g，450mmol)和PPh3(236g，900mmol)加至2-硝苯甲醛(17g，112mmol)在DCM(1L)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌0.5h。將混合物過濾，及將濾液在真空中濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之1-(2,2-二溴乙烯基)-2-硝苯(I-237)(46g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16-8.10(m,1H),7.79(s,1H),7.72-7.49(m,3H)。
在N2氛圍下將2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲基酯(72g，375mmol，47.7mL)加至1-(2,2-二溴乙烯基)-2-硝苯(23g，74.9mmol)、CuI(4.28g，22.5mmol)、Pd(PPh3)4(4.33g，3.75mmol)和HMPA(40.8g，228mmol，40mL)在DMF(200mL)中之混合物。將混合物在110℃下攪拌60h。將混合物在真空中濃縮並用水(400mL)稀釋。將水相用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(500mL×3)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之1-硝基-2-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙-1-烯-1-基)苯(I-238)和1-(2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)-2-硝苯(I-238A)之混合物(20g)。
在N2氛圍下將Pd/C(2.5g)加至1-硝基-2-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙-1-烯-1-基)苯和1-(2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)-2-硝苯(5g)在THF(80mL)中之混合物。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗三次。將混合物在H2(15psi)下於20℃攪拌12小時。將混合物過濾，及將濾液在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之2-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙-1-烯-1-基)苯胺(I-239)(2.5g)。
在N2下將Pd/C(2g)加至2-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙-1-烯-1-基)苯胺(2.5g，9.8mmol)在THF(40mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗三次。將混合物在H2(45psi)氛圍下於45℃攪拌16小時。將所得懸浮液過濾，及將濾液在真空下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供呈黃色油之2-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯胺(I-240)(700mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.16-7.11(m,1H),7.11-7.06(m,1H),6.82-6.76(m,1H),6.75-6.71(m,1H),3.59-3.43(m,1H),3.05-3.00(m,2H)。
將2-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯胺(2.6g，10.1mmol)在Ac2O(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1h。將混合物用水(40mL)稀釋並用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(80mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈白色固體之N-(2-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)乙醯胺(I-241)(2.6g)。
在0℃下將HNO3(1.83g，17.4mmol，1.30mL，60%純度)在Ac2O(1mL)中之溶液加至N-(2-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)乙醯胺(2.6g，8.69mmol)在Ac2O(9mL)中之混合物。將混合物在0℃下攪拌3h。將混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO3(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈黃色固體之N-(2-硝基-6-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)乙醯胺(I-242)(1.1g)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1H),8.00(dd,J=10.8,2.0Hz,1H),7.65-7.55(m,1H),7.48-7.37(m,1H),3.45-3.21(m,3H),2.25(s,3H)。
將HCl(4.38g，120mmol，10mL)加至N-(2-硝基-6-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)乙醯胺(1.1g，3.2mmol)在EtOH(5mL)中之混合物。將混合物在90℃下攪拌12h。藉由在0℃下添加NaOH溶液(1M)將混合物之pH調整至7。將所得溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(70mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之2-硝基-6-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯胺(I-243)(900mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),7.41-734(m,1H),6.76(dd,J=8.6,7.4Hz,1H),6.11(s,2H),3.43-3.29(m,1H),3.16-3.08(m,2H)。
在H2(15psi)下將Pd/C(400mg，10%純度)加至2-硝基-6-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯胺(900mg，2.98mmol)在EtOAc(50mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌1.5h。將混合物過濾，及將濾液在真空中濃縮以提供呈黃色油之3-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯-1,2-二胺(I-244)(800mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.75-6.65(m,3H),3.43(s,2H),3.40-3.36(m,1H),3.08-3.00(m,2H)。
在N2氛圍下於0℃將2-氯乙酸(555mg，5.88mmol，0.661mL)加至3-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯-1,2-二胺(800mg，2.94mmol)在HCl(18mL)和H2O(36mL)中之混合物。將混合物在90℃下攪拌12h。藉由在0℃下添加氫氧化銨將混合物之pH調整至7。將所得溶液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈黃色油之2-(氯甲基)-7-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(I-245)(900mg)。
將DMAP(366mg，2.99mmol)和Boc2O(653mg，2.99mmol，0.688mL)加至2-(氯甲基)-7-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(900mg，2.72mmol)在DCM(10mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌1h。將混合物用水(30mL)稀釋並用DCM(30mL×2)萃取。將合併的 有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈白色固體之2-(氯甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-246)(800mg，62%產率)。LCMS m/z 431.0(M+1)+。
將Et3N(151mg，1.49mmol，0.207mL)加至2-(氯甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(350mg，0.748mmol)和3-硝基-1H-吡啶-2-酮(157mg，1.12mmol)在CH3CN(10mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌12h。將混合物用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物以提供呈黃色固體之2-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-247)(230mg)。
將Pd/C(200mg，10%純度)加至2-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(230mg，0.43mmol)在MeOH(5mL)中之混合物。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌0.5h。將混合物過濾，及將濾液在真空中濃縮以提供呈無色油之2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-248)(190mg)。LCMS m/z 505.3(M+1)+。
實施例22：
Figure 108128272-A0202-12-0293-1500
在0℃下將HATU(67.8mg，0.178mmol)和DIEA(38.4mg，0.297mmol，0.0519mL)加至2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(50mg，0.0991mmol)和(S,E)-7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(38.4mg，0.149mmol)在DMF(1mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌16h。將混合物用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×3)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以提供呈白色固體之2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(化合物148)(5.4mg，7%產率)。LCMS m/z 745.1(M+1)+。
在0℃下將TFA(1.54g，13.5mmol，1mL)加至2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(150mg，0.201mmol)在DCM(3mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌1h。將混合物在真空中濃縮並藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(化合物149)(78.4mg，59%產率)。LCMS m/z 645.1 (M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.28(s,1H),8.28(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.77-7.69(m,1H),7.60(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),7.5-7.44(m,1H),7.33-7.22(m,2H),6.65-6.54(m,1H),6.43-6.32(m,2H),5.51(s,2H),4.75-4.62(m,1H),4.22-4.12(m,1H),3.53(s,3H),3.48(d,J=7.0Hz,2H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.28-2.15(m,2H),1.92-1.80(m,1H),1.78-1.62(m,1H)。
根據實施例22中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0294-1501
中間物I-261的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0294-1502
在N2氛圍下於25℃將T3P(102g，160mmol，50%純度)和DIPEA(27.6g，214mmo)一次全部加至3-溴苯-1,2-二胺(20.0g，107 mmol)和2-(苯甲氧基)乙酸(26.8g，161mmol)在DCM(30mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌18h。將反應混合物倒入H2O(300mL)中。將所得溶液用DCM(200mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL×2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之N-(2-胺基-6-溴苯基)-2-(苯甲氧基)乙醯胺(I-250)(26.0g，73%產率)。
將N-(2-胺基-6-溴苯基)-2-(苯甲氧基)乙醯胺(26.0g，77.6mmol)在AcOH(8mL)中之溶液在N2氛圍下於25℃攪拌。將混合物加熱至80℃並攪拌0.5h。將所得溶液冷卻至25℃並倒入飽和NaHCO3水溶液(100mL)。將所得溶液用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(400mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈黃色油之2-((苯甲氧基)甲基)-4-溴-1H-苯并[d]咪唑(I-251)(19.0g)。
在N2氛圍下於25℃將NaH(2.16g，89.9mmol，60%純度)分批加至2-((苯甲氧基)甲基)-4-溴-1H-苯并[d]咪唑(19.0g)在THF(20mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌0.5h。將SEM-Cl(12.0g，71.9mmol)加至上述混合物。將所得溶液在25℃下攪拌2h。將反應混合物倒入H2O(300mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL×2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之2-((苯甲氧基)甲基)-4-溴-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(I-252)(26.0g，97%產率)。
在N2氛圍下將Et3N(4.52g，44.7mmol)、Pd(OAc)2(1.0g，4.47mmol)和DPPF(2.48g，4.47mmol)加至2-((苯甲氧基)甲基)-4-溴-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(10.0g，22.4mmol)在MeOH(30mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用CO沖洗3次。將混合物在CO(50psi)下於80℃攪拌18h。將混合物冷卻至0℃及在減壓下濃縮以產生殘餘物。將殘餘物倒入H2O(20mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌，經過無水Na2SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之2-((苯甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲基酯(I-253)(4.30g，10.1mmol，45%產率)。
在N2氛圍下於25℃將LiAlH4(352mg，9.28mmol)分批加至2-((苯甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲基酯(3.30g，7.74mmol)在THF(20mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌1.5h。將所得溶液倒入水(50mL)中並用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之2-((苯甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇(I-254)(1.20g，3.01mmol，39%產率)。LCMS m/z 399.1(M+1)+。
於25℃在N2氛圍下將DMP(1.91g，4.51mmol)一次全部加至2-((苯甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇(1.20g，3.01mmol)在DCM(10mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌2h。將所得懸浮液過濾及將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之2-((苯甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(I-255)(860mg，2.05mmol，68%產率)。LCMS m/z 397.1(M+1)+。
於-20℃在N2氛圍下將2-((苯甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(830mg，2.09mmol)一次全部加至異丙基氯化鎂-氯化鋰錯合物(1.3M，8.04mL)在THF(3mL)中之混合物。將混合物升溫至25℃並攪拌0.5h。將混合物倒入水(30mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈黃色油之1-(2-((苯甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-甲基丙-1-醇(I-256)(730mg)。LCMS m/z 441.1(M+1)+。
在N2氛圍下於25℃將咪唑(264mg，3.88mmol)一次全部加至1-(2-((苯甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑 -4-基)-2-甲基丙-1-醇(570mg，1.29mmol)和TBSCl(390mg，2.59mmol)在DMF(2mL)中之混合物。將混合物加熱至80℃並攪拌4h。將混合物冷卻至25℃並倒入水(30mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈黃色油之2-((苯甲氧基)甲基)-4-(1-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(I-257)(680mg，92%產率)。LCMS m/z 555.2(M+1)+。
在N2氛圍下將Pd(OH)2/C(15%純度)加至2-((苯甲氧基)甲基)-4-(1-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(176mg，317μmol)在MeOH(15mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗3次。將混合物在N2氛圍下於25℃攪拌18h。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈白色固體之(4-(1-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(I-258)(120mg，81%產率)。LCMS m/z 465.1(M+1)+。
在N2氛圍下於25℃將Et3N(174mg，1.72mmol)一次全部加至(4-(1-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(400mg，861μmol)和MsCl(148mg，1.29mmol)在DCM(10mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌2h。將混合物倒入水(20mL)中並用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈黃色油之(4-(1-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基甲磺酸酯(I-259)(467mg)。
在N2氛圍下於25℃將Et3N(174mg，1.72mmol)一次全部加至(4-(1-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基甲磺酸酯(467mg，860μmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(181mg，1.29mmol)在CH3CN(3mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌18h。將所得溶液倒入水(20mL)中並用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥， 過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之1-((4-(1-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-260)(460mg，91%產率)。LCMS m/z 587.1(M+1)+。
在N2氛圍下將Pd/C(10.0mg，15%純度)加至1-((4-(1-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(460mg，784μmol)在EtOAc(5mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗3次。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌1h。將反應混合物過濾，並將濾液濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之3-胺基-1-((4-(1-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-261)(420mg，96%產率)。LCMS m/z 557.2(M+1)+。
實施例23：
Figure 108128272-A0202-12-0298-1503
在N2氛圍下於25℃將DIPEA(46.4mg，359μmol)和HATU(102mg，269μmol)一次全部加至3-胺基-1-((4-(1-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(100mg，180μmol)和(E)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(92.8mg，359μmol)在DMF(1mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌18h。將所得溶液倒入水(20mL)中並用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC(乙酸乙酯)純化殘餘物以提供呈黃色油之((2S,E)-1-((1-((4-(1-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯(I-262)(99.0 mg，118μmol，66%產率)。LCMS m/z 797.2(M+1)+。
在25℃下將TFA(1mL)一次全部加至((2S,E)-1-((1-((4-(1-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯(163mg，204μmol)在DCM(3mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌8h。將所得溶液在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由HPLC(TFA)純化殘餘物以提供呈黃色固體之((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((4-(1-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯(化合物151)(43.2mg，38%產率)。LCMS m/z 553.3(M+1)+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 9.27(s,1H),8.30(d,J=7.6 Hz,1H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.61(d,J=6.8 Hz,1H),7.53(d,J=7.2 Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),6.57-6.46(m,1H),6.44-6.42(m,1H),6.38-6.34(m,1H),5.61(s,2H),4.73-4.72(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.53(s,3H),2.98-2.91(m,3H),2.91-2.83(m,3H),2.26-2.24(m,2H),2.02-2.01(m,1H),1 .99-1 .84(m,1H),1.84-1.71(m,1H),0.93-0.91(m,3H),0.80-0.79(m,3H)。
根據實施例23中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0299-1504
Figure 108128272-A0202-12-0300-1505
實施例24：
Figure 108128272-A0202-12-0300-1506
在N2氛圍下於25℃將TFA(3mL)一次全部加至1-((4-(1-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(1.20g，2.04mmol)在DCM(3mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌18h。將混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。將殘餘物倒入飽和NaHCO3水溶液(20mL)中。將所得溶液用DCM(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析 法純化殘餘物以提供呈黃色固體之1-((4-(1-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-263)(400mg，45%產率)。LCMS m/z 343(M+1)+。
在N2氛圍下將Pd/C(40.0mg，10%純度)加至1-((4-(1-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(400mg，923μmol)在THF(20mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗3次。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌2h。將所得懸浮液過濾及將濾液濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC(乙酸乙酯)純化殘餘物以產生呈黃色固體之3-胺基-1-((4-(1-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-264)(220mg，72%產率)。LCMS m/z 313(M+1)+。
在N2氛圍下於0℃將DAST(107mg，666μmol)一次全部加至3-胺基-1-((4-(1-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(160mg，512μmol)在DCM(3mL)中之混合物。將混合物升溫至25℃並攪拌1h。將混合物倒入水(20mL)中。將所得溶液用DCM(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以提供呈黃色油之3-胺基-1-((4-(1-氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-265)(86.0mg，50%產率)。LCMS m/z 315(M+1)+。
在N2氛圍下於25℃將HATU(156mg，410μmol)和DIPEA(70.7mg，547μmol)一次全部加至3-胺基-1-((4-(1-氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(86.0mg，274μmol)和(S,E)-7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(141mg，547μmol)在DMF(500μL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌18h。將混合物倒入水(20mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由HPLC(TFA)純化殘餘物以提供呈白色固體之((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(1-氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯(化合物 155)(67.1mg，41%產率)。LCMS m/z 555.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.27(s,1H),8.28(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),7.32-7.27(m,2H),6.61-6.57(m,1H),6.42-6.34(m,2H),5.71(dd,J 1 =46.8Hz,J 2 =6.8Hz,1H),5.51(s,2H),4.18-4.17(m,1H),3.54(s,3H),2.98(s,3H),2.91(s,3H),2.33-2.21(m,3H),1.86-1.76(m,1H),1.72-1.70(m,1H),1.03-1.01(m,3H),0.83-0.81(m,3H)。
中間物I-271的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0302-1507
將I2(2.8g，11.2mmol)加至Mg(4.1g，168mmol)在THF(151mL)中之混合物。將混合物加熱至70℃。經0.5hr將2-溴-2-甲基丙烷(15.3g，111.9mmol)慢慢地加至上述反應混合物。將其在70℃下攪拌0.5hr。在0℃下將溴(三級-丁基)鎂(1M，15mL，來自上述)加至2-(苯甲氧基甲基)-3-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲醛(6.0g，15.1mmol)在THF(20mL)中之溶液。將混合物在0-30℃下攪拌1hr。在0℃下將反應混合物用飽和NH4Cl(100mL)淬滅並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之1-(2-((苯甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(I-266)(3.0g)。
在N2氛圍下將Pd(OH)2/C(3.0g，10%水分)加至1-(2-((苯甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(3.0g，6.6mmol)在MeOH(20mL)中之溶液。將懸浮液在真 空下脫氣，並用H2沖洗三次。將其在H2(50psi)下於30℃攪拌20小時。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之1-(2-(羥甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1.00g)及回收呈黃色油之1-(2-((苯甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(I-267)(3.4g)。
在N2氛圍下於0℃將MsCl(314mg，2.7mmol)和TEA(555mg，5.5mmol)一次全部加至1-(2-(羥甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1.0g，2.7mmol)在DCM(60mL)中之混合物。將混合物在0-30℃下攪拌2小時，將反應混合物倒入水(100mL)中。將水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈黃色油之甲磺酸(4-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(I-268)(1.2g)。
在20℃下將DIPEA(700mg，5.4mmol)一次全部加至甲磺酸(4-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(1.2g，2.7mmol)和3-硝基-1H-吡啶-2-酮(569mg，4.1mmol)在MeCN(50mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌10hr。將反應混合物加水(80mL)淬滅並用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈黃色油之1-((4-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-269)(500mg，1.0mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=7.8Hz,2H),7.51-7.37(m,2H),7.29-7.25(m,1H),6.45(t,J=7.2Hz,1H),6.05-5.88(m,2H),5.81-5.64(m,2H),4.81(s,1H),3.64-3.58(m,3H),0.93(s,9H),0.01(s,9H)。
將TFA(3mL)加至1-((4-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮 (400mg，822μmol)在DCM(2mL)中之溶液。將混合物在0-30℃下攪拌3h。移除溶劑以產生呈黃色油之1-((4-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-270)(220mg)。
在N2氛圍下將Pd/C(30mg，10%純度)加至1-((4-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(220mg，617μmol)在MeOH(10mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗三次。將混合物在H2(15psi)下於20℃攪拌1小時。將所得懸浮液過濾及將濾液濃縮以產生呈黃色油之3-胺基-1-((4-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-271)(200mg)。LCMS m/z 327.1(M+1)+。
實施例25：
Figure 108128272-A0202-12-0304-1508
將HATU(280mg，735μmol)和DIPEA(237mg，1.8mmol)加至(S,E)-7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(205mg，796μmol)和3-胺基-1-[[4-(1-羥基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(200mg，612μmol)在DMF(3.0mL)中之溶液。將混合物在0-20℃下攪拌10h。過濾之後，藉由製備型HPLC純化濾液二次以產生呈白色固體之((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯(化合物156)(20mg，33μmol)。LCMS m/z 658.4(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.25(s,1H),8.30-8.25(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.26-7.23(m,1H),6.63-6.54(m,1H),6.43(t,J=7.2Hz,1H),6.36(d,J=15.2Hz,1H),5.63-5.51(m,2H),4.69(s,1H),4.23-4.11(m,1H),3.53(s,3H),2.97(s, 3H),2.82(s,3H),2.26-2.14(m,2H),1.91-1.80(m,1H),1.75-1.63(m,1H),0.88(s,9H)。
根據實施例25中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0305-1509
實施例26：
Figure 108128272-A0202-12-0305-1510
將HATU(87mg，229μmol)和DIPEA(59mg，459μmol)加至(E,2S)-2-(三級-丁氧羰基胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(69mg， 229μmol)和3-胺基-1-[[4-(1-羥基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(50mg，153μmol)在DMF(3mL)中之溶液。將混合物在0-20℃下攪拌10h。過濾之後，藉由製備型HPLC純化濾液以產生呈白色固體之((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸三級-丁基酯(化合物160)(23.9mg，38μmol)。LCMS m/z 609.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.21(s,1H),8.25(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.43-7.33(m,1H),7.15-7.01(m,2H),6.63-6.51(m,1H),6.41-6.33(m,2H),5.58-5.36(m,3H),4.65-4.56(m,1H),4.11-4.01(m,1H),2.97(s,3H),2.82(s,3H),2.27-2.15(m,2H),1.91-1.81(m,1H),1.74-1.61(m,1H),1.35(s,9H),0.88(s,9H)。
在0℃下將TFA(0.75mL)加至((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸三級-丁基酯(60mg，98μmol)在DCM(1mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2h。將反應混合物濃縮以產生呈黃色油之(6S,E)-6-胺基-N7-(1-((7-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺(I-272)(50mg)。
將HATU(56mg，147μmol)和DIPEA(38mg，294μmol)加至(6S,E)-6-胺基-N7-(1-((7-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺(50mg，98μmol)和
Figure 108128272-A0202-12-0306-1118
唑-2-甲酸鈉(20mg，147μmol)在DMF(3mL)中之溶液。將混合物在0-20℃下攪拌10h。過濾之後，藉由製備型HPLC純化濾液以產生呈白色固體之(6S,E)-N7-(1-((7-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(
Figure 108128272-A0202-12-0306-1119
唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺(化合物162)(25mg，41μmol)。LCMS m/z 604.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.45-9.41(m,1H),9.35-9.26(m,1H),8.35(s,1H),8.26-8.21(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.49(s,1H),7.40-7.28(m, 1H),7.13-7.02(m,2H),6.66-6.56(m,1H),6.40-6.30(m,2H),5.54-5.35(m,3H),4.66-4.56(m,2H),2.97(s,3H),2.82(s,3H),2.31-2.21(m,2H),2.05-1.95(m,2H),0.95-0.77(m,9H)。
實施例27：
Figure 108128272-A0202-12-0307-1511
將DMP(535mg，1.3mmol)加至1-[[4-(1-羥基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(300mg，841μmol)在DCM(3mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌1hr。將反應混合物濃縮並藉由管柱層析法純化以產生呈黃色固體之3-硝基-1-((4-三甲基乙醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-273)(200mg，496μmol)。
將Fe(157mg，2.8mmol)和NH4Cl(301mg，5.6mmol)加至3-硝基-1-((4-三甲基乙醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(200mg，564μmol)在MeOH(30mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌3hr。將反應混合物過濾並將濾液用水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈黃色固體之3-胺基-1-[[4-(2,2-二甲基丙醯基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-274)(150mg)。LCMS m/z 325.1(M+1)+。
將HATU(211mg，555μmol)和DIPEA(143mg，1.1mmol)加至(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(114mg，443μmol)和3-胺基-1-[[4-(2,2-二甲基丙醯基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(120mg，369μmol)在DMF(3mL)中之溶液。將混合物在0-20℃下攪拌 10h。過濾之後，藉由製備型HPLC純化濾液以產生呈白色固體之(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((7-三甲基乙醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(化合物163)(182mg，306μmol)。LCMS m/z 565.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.28(s,1H),8.27(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.98-7.90(m,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.75-7.66(m,1H),7.59(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),6.64-6.54(m,1H),6.43-6.34(m,2H),5.62(s,2H),4.21-4.10(m,1H),3.52(s,3H),2.97(s,3H),2.82(s,3H),2.30-2.15(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.76-1.63(m,1H),1.37(s,9H)。
實施例28：
Figure 108128272-A0202-12-0308-1512
在N2氛圍下於0℃將BAST(305mg，1.4mmol)一次全部加至3-胺基-1-[[4-(1-羥基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(300mg，919μmol)在DCM(3mL)中之混合物。將混合物在30℃下攪拌1hr。在0℃下將反應混合物用水(50mL)淬滅，並用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥。過濾之後，將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物，藉由製備型TLC將其純化以產生呈黃色油之3-胺基-1-((4-(1-氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-275)(60mg)。LCMS m/z 329.1(M+1)+。
將HATU(121mg，319μmol)和DIPEA(82mg，639μmol)加至(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(66mg，255 μmol)和3-胺基-1-((4-(1-氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(70mg，213μmol)在DMF(3mL)中之溶液。將混合物在0-20℃下攪拌10h。過濾之後，藉由製備型HPLC純化濾液以產生呈白色固體之((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(1-氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯(化合物164)(33.1mg，55μmol)。LCMS m/z 569.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.27(s,1H),8.26(d,J=7.2Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.56(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.65-6.56(m,1H),6.41-6.34(m,2H),5.85-5.68(m,1H),5.51-5.45(m,2H),4.25-4.15(m,1H),3.54(s,3H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.27-2.16(m,2H),1.95-1.84(m,1H),1.77-1.64(m,1H),0.95(s,9H)。
根據實施例28中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0309-1514
中間物I-284的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0309-1513
Figure 108128272-A0202-12-0310-1515
將K2CO3(1.74g，12.61mmol)加至2-(苯甲氧基甲基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲醛(10g，25.2mmol)和TMSCN(3.75g，37.8mmol)在DCM(50mL)中之混合物。將反應混合物在20℃下攪拌1.5hr。將所得溶液用水(100mL)淬滅，並用DCM(200mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生呈黃色油之2-(2-((苯甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-((三甲矽基)氧基)乙腈(I-276)(12g)。
在0℃下將HCl/MeOH(50mL)加至2-(2-((苯甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-((三甲矽基)氧基)乙腈(12g，24.2mmol)在MeOH(50mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌2hr。將所得溶液用水(50mL)稀釋，用冰飽和NaHCO3調整pH~8，用EtOAc(200mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生呈黃色固體之2-(2-((苯甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-羥基乙酸酯(I-277)(11g)。
將DMP(20.4g，48.2mmol)加至2-[2-(苯甲氧基甲基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-2-羥基-乙酸甲基酯(11g，24.1mmol)在DCM(100mL)中之混合物。將反應混合物在25℃下攪拌1hr。將所得溶液濃縮並藉由矽膠層析法純化以產生呈黃色油之2-(2-((苯甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-側氧乙酸甲基酯(I-278)(10g)。LCMS m/z 455.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=6.8Hz,1H),7.87(d,J=7.2Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.43-7.34(m,5H),5.73(s,2H),4.96(s,2H),4.67(s,3H),4.09(s,3H),2.55(t,J=8.0Hz,2H),0.93(t,J=8.0Hz,2H),0.00(s,9H)。
在0℃下將DAST(17.7g，110mmol，14.5mL)加至2-[2-(苯甲氧基甲基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-2-側氧-乙酸甲基酯 (10g，22mmol)在DCE(20mL)中之溶液。將反應混合物在20℃下攪拌1.5hr。將反應混合物用冰飽和NaHCO3(100mL)淬滅並用DCM(150mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生呈黃色油之2-(2-((苯甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,2-二氟乙酸甲基酯(I-279)(10g)。LCMS m/z 477.3(M+1)+。
在0℃下將MeMgBr(3M，33.6mL)加至2-[2-(苯甲氧基甲基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-2,2-二氟-乙酸甲基酯(8g，16.8mmol)在THF(10mL)中之溶液。將反應混合物在20℃下攪拌1hr。將所得溶液用冰飽和NH4Cl(150mL)淬滅，用EtOAc(200mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之1-(2-((苯甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(I-280)(5g)。
將Pd(OH)2/C(1.50g)加至1-[2-(苯甲氧基甲基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-1,1-二氟-2-甲基-丙-2-醇(2.50g，5.25mmol)在MeOH(10mL)中之混合物。將反應混合物在H2(15psi)下於40℃攪拌16hr。將反應混合物過濾及濃縮以產生呈黃色油之1,1-二氟-1-(2-(羥甲基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-甲基丙-2-醇(I-281)(4g)。LCMS m/z 387.2(M+1)+。
在0℃下將DIPEA(4.01g，31.01mmol，5.42mL)加至2,2-二氟-2-[2-(羥甲基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]乙酸甲基酯(4g，10.4mmol)和MsCl(3.81g，33.3mmol，2.57mL)在DCM(100mL)中之溶液。將反應混合物在20℃下攪拌2hr。將所得溶液用飽和NaHCO3(80mL)淬滅，並用DCM(100mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生呈黃色油之甲磺酸(4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(I-282)(4.50g)。LCMS m/z 465.0(M+1)+。
將DIPEA(3.76g，29.1mmol，5.08mL)加至3-硝基-1H-吡啶-2-酮(2.72g，19.4mmol)和甲磺酸[4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基酯(4.5g，9.69mmol)在MeCN(50mL)中之溶液。將反應混合物在20℃下攪拌5hr。將所得溶液用EtOAc(150mL)稀釋和用飽和NH4Cl(70mL×2)洗滌。將有機相經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈黃色油之1-((4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-283)(4g)。LCMS m/z 509.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.40(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.13(dd,J=6.8,1.2Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.48(t,J=8.0Hz,1H),6.49(t,J=7.6Hz,1H),6.40(s,1H),5.88(s,2H),5.58(s,2H),3.63(t,J=8.4Hz,1H),1.31(s,6H),0.92(t,J=8.4Hz,1H),0.00(s,9H)。
將Pd/C(500mg，10%純度)加至1-[[4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(1.80g，3.54mmol)在THF(20mL)中之混合物。將反應混合物在H2(15psi)下於20℃攪拌1hr。將所得懸浮液過濾及將濾液濃縮以產生呈黃色油之3-胺基-1-((4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-284)(1.60g)。LCMS m/z 479.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.68-7.66(m,2H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.10-7.08(m,1H),6.57-6.55(m,1H),6.19(t,J=6.8Hz,1H),5.87(s,2H),5.36(s,2H),4.26(s,2H),3.54(t,J=8.0Hz,1H),1.35(s,6H),0.93(t,J=8.4Hz,1H),0.00(s,9H)。
實施例29：
Figure 108128272-A0202-12-0313-1516
將DIPEA(254mg，1.97mmol，0.343mL)加至1-[[4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(200mg，0.393mmol)、(S,E)-7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(183mg，0.708mmol)和HATU(449mg，1.18mmol)在DMF(10mL)中之混合物。將反應混合物在20℃下攪拌16hr。將反應混合物用EtOAc(40mL)稀釋，用鹽水(30mL×3)洗滌。將有機相經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈黃色固體之(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(I-285)(200mg)。LCMS m/z 723.6(M+1)+。
將TFA(5mL)加至(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(180mg，0.25mmol)在DCM(5mL)中之溶液。將反應混合物在20℃下攪拌3hr。用飽和NaHCO3將所得溶液調整pH~8，並用DCM(30mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(化合物166)(82.8mg，56%產率)。LCMS m/z 589.2(M+1)+。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ 12.20(br s,1H),9.25(s,1H),8.26(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.75-7.73(m,1H),7.63-7.56(m,2H),7.26-7.20(m,2H),6.64-6.56(m,1H),6.39-6.33(m,2H),5.44-5.35(m,3H),4.19-4.14(m,1H),3.54(s,3H),2.98(s,3H),2.79(s,3H),2.27-2.19(m,2H),1.89-1.85(m,1H),1.74-1.69(m,1H),1.25(s,6H)。
中間物I-289的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0314-1517
在-30℃下將N2H4．H2O(2.82g，56.4mmol，2.74mL)滴加至2-硝苯磺醯基氯(5g，22.6mmol)在THF(60mL)中之混合物。將反應混合物在N2氛圍下於-30℃攪拌1hr，用EtOAc(100mL)稀釋，用冰鹽水(50mL×2)洗滌。將有機相倒入石油醚(400mL)中並過濾。將濾餅用石油醚(100mL)洗滌。將所得固體殘餘物在真空下乾燥以產生呈黃色固體之2-硝苯磺酸基(sulfono)醯肼(I-287)(5.30g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24-8.21(m,1H),7.92-7.90(m,1H),7.84-7.81(m,2H),6.57(s,1H)。
在-70℃下將DAST(1.82g，11.3mmol，1.49mL)加至3-胺基-1-[[4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(1.80g，3.76mmol)在DCM(20mL)中之溶液。將反應溶液在N2氛圍下於-70℃攪拌0.5hr及0℃經另0.5hr。將反應混合物用飽和NaHCO3(30mL)淬滅，用DCM(50mL×2)萃取。將有機相經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之3-胺基-1-[[4-(1,1-二氟-2-甲基-烯丙基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-288)(1.10g)。LCMS m/z 461.3(M+1)+。
將2-硝苯磺酸基(sulfono)醯肼(660mg，3.04mmol)加至2-硝苯磺酸基(sulfono)醯肼(660mg，3.04mmol)和K3PO4(323mg，1.52mmol)在MeCN(10mL)中之混合物。將反應混合物在28℃下攪拌16hr。然後添加另一批2-硝苯磺酸基(sulfono)醯肼(377mg，1.74mmol)和K3PO4(184mg，0.868mmol)。將反應混合物在28℃下攪拌另3hr。將所得溶液用鹽水(30mL)稀釋並用EtOAc(40mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈黃色油之3-胺基-1-((4-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-289)(200mg)。LCMS m/z 455.3(M+1)+。
實施例30：
Figure 108128272-A0202-12-0315-1518
將DIPEA(279mg，2.16mmol)加至3-胺基-1-[[4-(1,1-二氟-2-甲基-丙基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(200mg，0.432mmol)、(S,E)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(201mg，0.778mmol)和HATU(493mg，1.30mmol)在DMF(10mL)中之混合物。將反應混合物在20℃下攪拌16h。將反應混合物用EtOAc(40mL)稀釋並用鹽水(30mL×3)洗滌。將有機相經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈黃色固體之(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二 側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(I-290)(200mg)。LCMS m/z 703.6(M+1)+。
將TFA(3mL)加至(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(200mg，0.285mmol)在DCM(3mL)中之溶液。將反應混合物在20℃下攪拌3hr。用飽和NaHCO3將反應混合物調整pH~8。將所得溶液用DCM(100mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈黃色固體之(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(化合物167)(64.30mg，39%產率)。LCMS m/z 573.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.57(br.s,1H),9.26(s,1H),8.28-8.26(m,1H),7.75-7.57(m,3H),7.31-7.24(m,2H),6.64-6.56(m,1H),6.39-6.35(m,2H),5.44(s,2H),4.19-4.15(m,1H),3.55(s,3H),2.99(s,3H),2.84(s,3H),2.61-2.53(m,1H),2.27-2.22(m,2H),1.89-1.85(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.06-0.86(m,6H)。LCMS[M+1]+=573.2。
根據實施例30中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0316-1193
Figure 108128272-A0202-12-0317-1194
中間物I-300的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0317-1195
在0℃下將三級-丁氧基鉀(7.0g，62.1mmol)加至1,3,5-三氟-2-硝苯(10.0g，56.5mmol)在甲苯(120mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌2h。將混合物倒入飽和NH4Cl(20mL)中並用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，濾出及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之1-(三級-丁氧基)-3,5-二氟-2-硝苯(I-291)(8.0g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.75-6.72(m,1H),6.65-6.64(m,1H),1.47(s,9H)。
將K2CO3(9.56g，69.2mmol)加至1-(三級-丁氧基)-3,5-二氟-2-硝苯(8.0g，34.6mmol)和苯基甲胺(3.89g，36.3mmol)在NMP(80mL)中之溶液。將混合物在100℃下攪拌16h。將混合物倒入水(200mL)中並用EtOAc(100mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×4)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈棕色固體之N-苯甲基-3-(三級-丁氧基)-5-氟-2-硝苯胺(I-292)(5.5g)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.40-7.32(m,2H),6.40(s,1H),6.21-6.18(m,1H),6.14-6.11(m,1H),4.37(d,J=5.6Hz,1H),1.45(s,9H)。
在N2氛圍下將Pd/C(10%，1g)加至N-苯甲基-3-(三級-丁氧基)-5-氟-2-硝苯胺(5.50g，17.3mmol)在MeOH(50mL)中之溶液。將懸浮液脫氣並用H2沖洗3次。將混合物在H2(15psi)氛圍下於25℃攪拌1h。將混合物濾出及將濾液濃縮以產生呈棕色油之3-(三級-丁氧基)-5-氟苯-1,2-二胺(I-293)(3.5g)。
將Na2S2O5(5.75g，30.3mmol)和2-苯甲氧基乙醛(4.55g，30.3mmol)加至3-(三級-丁氧基)-5-氟苯-1,2-二胺(3.0g，15.1mmol)在DMF(35mL)中之溶液。將混合物在85℃下攪拌12h。將混合物倒入水(100mL)中並用EtOAc(50mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL×4)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈棕色固體之2-((苯甲氧基)甲基)-4-(三級-丁氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(I-294)(2.6g)。LCMS m/z 329.0(M+1)+。
將NaH(237mg，5.94mmol，60%純度)加至2-((苯甲氧基)甲基)-4-(三級-丁氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(1.3g，3.96mmol)在DMF(20mL)中之溶液。在25℃下攪拌0.5h之後，在0℃下將SEM-Cl(726mg，4.35mmol)加進上述混合物中。將混合物在25℃下攪拌12h。將所得溶液倒入水(100mL)中並用EtOAc(80mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL×4)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之2-((苯甲氧基)甲基)-4-(三級-丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(I-295)(2.7g，5.89mmol，74%產率)。LCMS m/z 459.1(M+1)+。
在N2氛圍下將Pd(OH)2/C(10%，2g)加至2-((苯甲氧基)甲基)-4-(三級-丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(2.7g，5.89mmol)在MeOH(30mL)中之溶液。將懸浮液脫氣並用H2沖洗3次。將混合物在H2(45psi)下於25℃攪拌12h。將混合物濾出及將濾液濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之(4-(三級 -丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(I-296)(1.5g，68%產率)。LCMS m/z 369.1(M+1)+。
在0℃下將DIPEA(1.58g，12.2mmol)和MsCl(699mg，6.11mmol)加至(4-(三級-丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(1.5g，4.07mmol)在DCM(20mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌1h。將所得溶液用DCM(50mL)稀釋並用鹽水(30mL)洗滌。將有機層經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生呈黃色油之甲磺酸(4-(三級-丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(I-297)(1.9g)。
將DIPEA(1.65g，12.8mmol)加至甲磺酸(4-(三級-丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(1.9g，4.25mmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(893mg，6.38mmol)在CH3CN(2mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌16h。將混合物濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之1-((4-(三級-丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-298)(1.5g，67%產率)。LCMS m/z 491.3(M+1)+。
在N2氛圍下將Pd/C(10%，200mg)加至1-((4-(三級-丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(1.5g，3.06mmol)在MeOH(20mL)中之溶液。將懸浮液脫氣並用H2沖洗3次。將混合物在H2(15psi)氛圍下於20℃攪拌1h。將混合物濾出及將濾液濃縮以產生呈黃色油之3-胺基-1-((4-(三級-丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-299)(1.2g)。LCMS m/z 461.1(M+1)+。
將乙烷-1,2-二胺(470mg，7.82mmol)加至3-胺基-1-((4-(三級-丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(1.2g，2.61mmol)在TBAF(1M，10mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌4h。將反應混合物濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈棕色油之3-胺基-1-((4-(三級-丁氧基)-6-氟-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-300)(220mg，24%產率)。LCMS m/z 331.1(M+1)+。
實施例31：
Figure 108128272-A0202-12-0320-1196
在0℃下將HATU(117mg，309μmol)和DIEA(117mg，908μmol)加至3-胺基-1-((4-(三級-丁氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(60mg，182μmol)和(S,E)-7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(70mg，272μmol)在DMF(1mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌12h。將混合物倒入水(10mL)中並用EtOAc(15mL×2)萃取。將有機層用鹽水(10mL×3)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈黃色固體之(1-((1-((7-(三級-丁氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(化合物171)(19mg，18%產率)。LCMS m/z 571.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.26-9.25(m,1H),8.25-8.24(m,1H),7.73-7.72(m,1H),7.56-7.53(m,1H),7.05(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),6.94(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.74-6.56(m,2H),6.39-6.33(m,2H),5.38-5.35(m,1H),4.17-4.16(m,1H),3.54(s,3H),2.98(m,3H),2.83(s,3H),2.24-2.21(m,2H),1.41-1.35(m,9H)。
根據實施例31中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0320-1197
Figure 108128272-A0202-12-0321-1198
中間物I-306的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0321-1199
在25℃下1,4-二氟-2-硝基-苯(0.5g，3.14mmol，340.14uL，1eq)和甲胺(2M，6.29mL，4eq)在CH3CN(10mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物濃縮以產生呈橙色固體之4-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(I-302)(1.33g)，其直接使用。
將Pd/C(1g，10%純度)加至4-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(1.28g，7.52mmol，1eq)在EA(10mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌30min。將反應混合物過濾及在減壓下濃縮以產生呈棕色油之4-氟-N1-甲基-苯-1,2-二胺(I-303)(750mg)，其直接使用。
在25℃下一次全部4-氟-N1-甲基-苯-1,2-二胺(700mg，4.99mmol，1eq)和2-氯乙酸(707.93mg，7.49mmol，842.77uL，1.5eq)在HCl(5.5mL)(6M)和H2O(5.5mL)中之混合物。將混合物在100℃下攪拌12小時。藉由添加水30mL將反應混合物淬滅並用EtOAc 30mL(15mL x 2)萃取。將合併的有機層用sat.NaHCO3(100mL)洗滌，將合併的有機層用鹽水30mL(15mL x 2)洗滌，接著經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈黃色固體之2-(氯甲基)-5-氟-1-甲基-苯并咪唑(I-304)(1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(dd,J=2.3,9.2Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.10(dt,J=2.3,9.1Hz,1H),4.83(s,2H),3.87(s,3H)。
在0℃下將DIEA(325.34mg，2.52mmol，438.47uL，2eq)加至3-硝基-1H-吡啶-2-酮(193.97mg，1.38mmol，1.1eq)在MeCN(5mL)中之溶液。在0℃下將在MeCN(5mL)中之2-(氯甲基)-5-氟-1-甲基-苯并咪唑(250mg，1.26mmol，1eq)滴至溶液。將混合物在0℃下攪拌30min，接著加熱至25℃並攪拌12小時。藉由在25℃下添加水(10mL)將反應混合物淬滅，及接著用乙酸乙酯(10mL)稀釋並用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(5mL x 2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈黃色固體之1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-305)(187mg)，其直接使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(dd,J=2.1,7.6Hz,1H),8.14(dd,J=2.1,6.7Hz,1H),7.31(dd,J=2.3,9.2Hz,1H),7.23(dd,J=4.5,8.9Hz,1H),7.19(s,2H),7.03(dt,J=2.4,9.2Hz,1H),6.35(t,J=7.3Hz,1H),5.42(s,2H),3.94(s,3H),1.53(br s,9H)。
將Pd/C(0.3g，10%純度)加至1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(167mg，552.50umol，1eq)在EA(5mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌15min。將反應混合物過濾及在減壓下濃縮以產生呈黃色油之3-胺基-1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]吡啶-2-酮(I-306)(120mg)，其直接使用。
根據I-306中所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0322-1200
Figure 108128272-A0202-12-0323-1201
中間物I-314的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0323-1202
接著在0℃下將5-胺基-1H-嘧啶-6-酮(234.93mg，2.11mmol)在DMA(4mL)中之混合物添加NaH(176.19mg，4.41mmol，60%純度)及將混合物在25℃下攪拌15min。接著在0℃下添加2-(氯甲基)-5-氟-1-甲基-苯并咪唑(350mg，1.76mmol)及將混合物在40℃下攪拌45min。將反應混合物用sat.NH4Cl溶液(10mL)稀釋並用EtOAc(15mL x 2)萃取。將合併的有機相用鹽水(15mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減 壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc 3mL稀釋和過濾以產生呈灰色固體之5-胺基-3-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]嘧啶-4-酮(I-314)(320mg)。
根據I-314中所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0324-1203
實施例32：
方法1：
Figure 108128272-A0202-12-0324-1204
在-30℃下將POCl3(135.15mg，881.46umol，81.91uL，2eq)一次全部加至(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯酸(180.01mg，661.10umol，1.5eq)和3-胺基-1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]吡啶-2-酮(120mg，440.73umol，1eq)在吡啶(1mL)中之混 合物。將混合物在-30℃下攪拌15min。將反應混合物在0℃下以水5mL淬滅，及接著用水10mL稀釋和用EtOAc(10mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(5mL x 2)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC和製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(化合物173)(11.8mg，5%產率)。LCMS m/z 527.2(M+1)+。
方法2：
Figure 108128272-A0202-12-0325-1205
在25℃下將HATU(325.60mg，856.31umol)和DIEA(92.22mg，713.59umol，124.29uL)加至(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(129.01mg，499.51umol)、5-胺基-3-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]嘧啶-4-酮(130mg，475.73umol)在DMF(2mL)中之混合物。將混合物在40℃下攪拌12hr。將反應混合物用sat.NH4Cl aq.(10mL)稀釋並用EtOAc(6mL x 2)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-側氧-嘧啶-5-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物174)(37.9mg，15%產率)。LCMS m/z 514.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.43(s,1 H)8.76(s,1 H)8.42(s,1 H)7.63(br d,J=7.58Hz,1 H)7.53(dd,J=8.93,4.65Hz,1 H)7.43(dd,J=9.66,2.32Hz,1 H)7.28-7.35(m,2 H)7.15-7.22(m,2 H)7.10(td,J=9.26,2.26Hz,1 H)6.57-6.67(m,1 H)6.37(d,J=15.04Hz,1 H)5.65(s,2 H)5.53(s,2 H)4.29(br d,J=3.67Hz,1 H)3.54(s,3 H)2.99(s,3 H)2.84(s,3 H)2.20-2.29(m,2 H)1.66-1.89(m,2 H)。
根據關於實施例32的方法1所述之程序藉由使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0326-1206
Figure 108128272-A0202-12-0327-1207
根據關於實施例32的方法2所述之程序藉由使用適當的中間物製備下列目標。
Figure 108128272-A0202-12-0327-1208
Figure 108128272-A0202-12-0328-1209
實施例33：
Figure 108128272-A0202-12-0328-1210
在N2下於25℃將T3P(37.84g，59.46mmol，35.36mL，50%純度，1.5eq)滴加至4-氟苯-1,2-二胺(5g，39.64mmol，1eq)、 DIPEA(10.25g，79.28mmol，13.81mL，2eq)和2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸(7.85g，39.64mmol，1eq)在DCM(50mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌16hr。將反應混合物過濾。將濾餅用H2O洗滌並將濾餅在減壓下濃縮以產生呈紫色固體之N-(2-胺基-5-氟-苯基)-2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(I-321)(12.9g)。LCMS m/z 307.0(M+1)+。
將N-(2-胺基-5-氟-苯基)-2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(12.9g，42.12mmol，1eq)在AcOH(160mL)中之混合物加熱至120℃並攪拌3小時。將反應混合物冷卻至25℃。將混合物過濾並將濾餅在減壓下濃縮以產生呈白色固體之1-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-322)(8.18g)。LCMS m/z 289.1(M+1)+。
將1-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(1g，3.47mmol，1eq)、Fe(968.83mg，17.35mmol，5eq)和NH4Cl(1.86g，34.69mmol，1.21mL，10eq)在MeOH(15mL)和H2O(3mL)中之混合物加熱至80℃並攪拌1hr。將反應混合物過濾，及接著用H2O 10mL稀釋，並用EtOAc 200mL(50mL x 4)萃取。將合併的有機層用鹽水150mL洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈棕色固體之3-胺基-1-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡啶-2-酮(I-323)(0.735g)。LCMS m/z 259.3(M+1)+。
在N2下於-30℃將POCl3(210.77mg，1.37mmol，127.74uL，1eq)滴加至3-胺基-1-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡啶-2-酮(0.355g，1.37mmol，1eq)和(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯酸(411.74mg，1.51mmol，1.1eq)在Py(6mL)中之混合物。將混合物在-30℃下攪拌10mins。藉由添加H2O 0.5mL將反應混合物淬滅。將反應混合物濃縮並藉由製備型TLC純化以產生呈黃色固體之N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(I-324)(270mg，38%產率)。
在N2下於0℃將DMAP(214.53ug,1.76umol，0.01eq)一次全部加至N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1H-苯并 咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(0.09g，175.60umol，1eq)、DIEA(34.04mg，263.40umol，45.88uL，1.5eq)、和氯甲酸乙酯(22.87mg，210.72umol，20.06uL，1.2eq)在DCM(2mL)中之混合物。將混合物在30℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮並藉由製備型HPLC(中性條件)純化以產生呈淺黃色固體之2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸乙基酯(化合物193)(6.4mg，5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.35-9.26(m,1H),8.32-8.22(m,1H),7.78-7.63(m,1H),7.61-7.48(m,2H),7.35-7.17(m,1H),6.71-6.59(m,1H),6.45-6.34(m,2H),5.67(br s,2H),5.10(br s,1H),4.64-4.50(m,2H),2.97(br d,J=16.8Hz,6H),2.83(br d,J=10.1Hz,6H),2.30(brd,J=6.7Hz,2H),1.96(br d,J=6.7Hz,2H),1.48(br t,J=7.0Hz,3H)。LCMS m/z 585.3(M+1)+。
在N2下於0℃將三光氣(41.36mg，139.36umol，0.5eq)一次全部加至環丙基甲醇(20.10mg，278.73umol，22.04uL，1eq)和DIPEA(180.11mg，1.39mmol，242.74uL，5eq)在DCM(2mL)中之混合物。將混合物在0℃下攪拌30mins。接著在0℃下將DMAP(3.41mg，27.87umol，0.1eq)和N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(0.1g，195.11umol，0.7eq)加進混合物中。將反應混合物在0℃下攪拌30mins。藉由在0℃下添加H2O(5mL)將反應混合物淬滅，及接著用EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈白色固體之2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸環丙基甲基酯(化合物194)(16.1mg，5%產率)。LCMS m/z 611.4(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.45-9.31(m,1H),8.34(dd,J=1.5,7.4Hz,1H),8.11-7.94(m,1H),7.87-7.69(m,1H),7.63-7.54(m,1H),7.41-7.23(m,1H),6.78-6.65(m,1H),6.54-6.38(m,2H),5.79-5.68(m,2H),5.16(dd,J=4.8, 7.3Hz,1H),4.45(br d,J=7.6Hz,2H),3.06-3.00(m,6H),2.88(br d,J=10.8Hz,6H),2.79-2.66(m,1H),2.42-2.33(m,2H),1.46(dt,J=4.5,7.8Hz,1H),0.81-0.67(m,2H),0.62-0.45(m,2H)。
根據實施例33中所述之程序藉由使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0331-1211
Figure 108128272-A0202-12-0332-1212
實施例34：
Figure 108128272-A0202-12-0332-1213
將4-氟苯-1,2-二胺(1g，7.93mmol，1eq)和2-氯乙酸(1.12g，11.89mmol，1.34mL，1.5eq)在HCl(15mL)(6N)中之混合物加熱至100℃並攪拌6小時。藉由添加sat.aq NaHCO3至pH=7將反應混合物淬滅。將混合物過濾並在減壓下濃縮以產生呈棕色固體之2-(氯甲基)-5-氟-1H-苯并咪唑(I-325)(1.46g)。
在N2下於0℃將DMAP(3.31mg，27.09umol，0.01eq)一次全部加至2-(氯甲基)-5-氟-1H-苯并咪唑(0.5g，2.71mmol，1eq)、DIPEA(420.07mg，3.25mmol，566.13uL，1.2eq)和Boc2O(591.14mg，2.71mmol，622.25uL，1eq)在DCM(5mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌30mins。將反應混合物添加H2O(5mL)，及接著用DCM(20mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由管柱層析法純化以產生呈黃色油之2-(氯甲基)-5-氟-苯并咪唑 -1-甲酸三級-丁基酯(I-326)(466mg，53%產率)。LCMS m/z 229.2(M+1-三級-丁基)。
在N2下於0℃將NaH(130.94mg，3.27mmol，60%純度，2eq)一次全部加至5-胺基-1H-嘧啶-6-酮(218.21mg，1.96mmol，1.2eq)在DMA(1mL)中之混合物。將混合物在0℃下攪拌30min，接著在0℃下滴加在DMA(1mL)中之2-(氯甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(466mg，1.64mmol，1eq)。將混合物在15℃下攪拌1.5小時。將反應混合物添加H2O(10mL)，及接著用EtOAc(10mL)稀釋並用EtOAc(20mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL x 2)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由管柱層析法純化以產生呈黃色固體之2-[(5-胺基-6-側氧-嘧啶-1-基)甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-327)(342mg，58%產率)。LCMS m/z 360.0(M+1)+。
在N2下於-30℃將POCl3(101.12mg，659.52umol，61.29uL，1eq)滴加至2-[(5-胺基-6-側氧-嘧啶-1-基)甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(237mg，659.52umol，1eq)和(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(170.33mg，659.52umol，1eq)在Py(1mL)中之混合物。將混合物在-30℃下攪拌10mins。藉由添加H2O(0.5mL)將反應混合物淬滅，及接著濃縮並藉由管柱層析法和製備型TLC純化以產生呈黃色固體之2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-6-側氧-嘧啶-1-基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-328)(100mg，25%產率)。LCMS m/z 600.2(M+1)+。
將2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-6-側氧-嘧啶-1-基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(85mg，141.76umol，1eq)在TFA(0.4mL)和DCM(1.5mL)中之混合物加熱至25℃並攪拌30mins。藉由添加sat.NaHCO3直到pH=7將反應混合物淬滅，及接著用EtOAc(8mL)稀釋並用EtOAc(20mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC純化以產生呈白色固體之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1[1-[(5-氟-1H- 苯并咪唑-2-基)甲基]-6-側氧-嘧啶-5-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸酯(I-329)(65mg，92%產率)。
在N2下於0℃將DMAP(146.75ug,1.20umol，0.01eq)一次全部加至N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-側氧-嘧啶-5-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(60mg，120.12umol，1eq)、DIPEA(23.29mg，180.18umol，31.38uL，1.5eq)和氯甲酸甲酯(13.62mg，144.15umol，11.17uL，1.2eq)在DCM(0.5mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌30mins。藉由添加H2O 5mL將反應混合物淬滅，及接著用EtOAc 5mL稀釋並用EtOAc 20mL(5mL x 4)萃取。將合併的有機層用鹽水15mL洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC純化以產生呈白色固體之2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-6-側氧-嘧啶-1-基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸甲基酯(化合物201)(8.3mg，12%產率)。SFC顯示其為混合物約39：61。LCMS m/z 558.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.45(s,1H),8.78(s,1H),8.31(d,J=1.8Hz,1H),7.95(dd,J=4.9,9.0Hz,1H),7.75(dd,J=2.5,9.4Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.64(br d,J=9.5Hz,1H),7.55(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.29-7.16(m,1H),6.69-6.54(m,1H),6.36(d,J=15.0Hz,1H),5.66(d,J=4.0Hz,2H),4.33-4.21(m,1H),4.11(d,J=1.1Hz,3H),3.52(s,3H),2.98(s,3H),2.82(s,3H),2.28-2.16(m,2H),1.88-1.65(m,2H)。
中間物I-331的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0334-1214
在N2下於0℃將NaH(33.30mg，832.66umol，60%純度，1.2eq)一次全部加至1-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(0.2g，693.88umol，1eq)在DMF(5mL)中之混合物。將混合物在0℃下 攪拌30min，接著在0℃下添加溴甲基苯(130.55mg，763.27umol，90.66uL，1.1eq)。將混合物升溫至25℃並攪拌2小時。藉由在0℃下添加sat.aq.NH4Cl(15mL)將反應混合物淬滅，及接著用EtOAc(30mL x 5)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL x 1)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈黃色固體之1-[(1-苯甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-330)(0.135g，41%產率)。LCMS m/z 379.1(M+1)+。
將1-[(1-苯甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(0.115g，303.95umol，1eq)、Fe(84.88mg，1.52mmol，5eq)和NH4Cl(162.58mg，3.04mmol，106.26uL，10eq)在MeOH(5mL)和H2O(1mL)中之混合物加熱至80℃並攪拌1小時。將反應混合物加H2O(10mL)，及接著用EtOAc(10mL)稀釋並用EtOAc(10mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水20mL洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈黃色固體之3-胺基-1-[(1-苯甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]吡啶-2-酮(I-331)(0.12g)。LCMS m/z 349.0(M+1)+。
根據I-331中所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0335-1215
實施例35：
Figure 108128272-A0202-12-0336-1216
在N2下於-30℃將POCl3(28.01mg，182.67umol，16.98uL，1eq)一次全部加至3-胺基-1-[(1-苯甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]吡啶-2-酮(0.070g，200.93umol，1.1eq)和(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯酸(49.74mg，182.67umol，1eq)在Py(3mL)中之混合物。將混合物在-30℃下攪拌40mins。藉由添加H2O(1mL)將反應混合物淬滅，及接著過濾及濃縮並藉由製備型TLC純化以產生32.2mg的呈白色固體之化合物202。將26mg的化合物202藉由SFC進一步分離以產生呈白色固體之N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-1-[[1-[(1-苯甲基-6-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]酯(5.4mg)和N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-1-[[1-[(1-苯甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]酯(5.6mg)。LCMS m/z 603.3(M+1)+。
化合物202：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 δ 9.27(s,1H),8.15(dd,J=1.8,7.5Hz,1H),7.57(dd,J=4.8,8.8Hz,1H),7.50(dd,J=1.8,6.6Hz,1H),7.38(dd,J=2.6,9.2Hz,1H),7.32-7.21(m,3H),7.16(d,J=6.6Hz,2H),7.01(dt,J=2.4,9.3Hz,1H),6.67-6.57(m,1H),6.41-6.26(m,2H),5.60(s,2H),5.46(s,2H),5.05(dd,J=4.6,7.7Hz,1H),2.99-2.85(m,6H),2.84-2.73(m,6H),2.31-2.21(m,2H),1.99-1.87(m,2H)。
化合物203：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.28(s,1H),8.17(dd,J=1.8,7.5Hz,1H),7.53(dd,J=1.8,7.0Hz,1H),7.46(dd,J=4.6,9.0Hz,1H),7.39(dd,J=2.4,9.9Hz,1H),7.32-7.22(m,3H),7.17(d,J=7.0Hz,2H),7.05 (dt,J=2.4,9.3Hz,1H),6.68-6.54(m,1H),6.43-6.25(m,2H),5.62(s,2H),5.48(s,2H),5.05(dd,J=4.8,7.5Hz,1H),2.99-2.86(m,6H),2.85-2.74(m,6H),2.34-2.19(m,2H),1.96-1.87(m,2H)。
化合物204：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.30(d,J=2.2Hz,1H),8.17(ddd,J=1.8,4.4,7.5Hz,1H),7.63-7.45(m,2H),7.40(td,J=2.7,9.5Hz,1H),7.34-7.23(m,3H),7.21-7.15(m,2H),7.04(dtd,J=2.2,9.4,16.8Hz,1H),6.68-6.58(m,1H),6.42-6.29(m,2H),5.62(d,J=9.6Hz,2H),5.48(d,J=9.2Hz,2H),5.06(dd,J=4.6,7.7Hz,1H),2.98-2.91(m,6H),2.82-2.78(m,6H),2.33-2.23(m,2H),1.96-1.86(m,2H)。
根據實施例35中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0337-1217
中間物I-339的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0338-1218
在10℃下將Boc2O(7.90g，36.2mmol)、DMAP(2.95g，24.1mmol)和DIEA(7.80g，60.3mmol)加至5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(5g，24.1mmol)在DCM(20mL)中之溶液。將混合物在10℃下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之所要產物5-氟-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-三級-丁基酯2-乙基酯(I-335)(6g)。
在-70℃下將DIBAL-H(1M，48.8mL)加至5-氟-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-三級-丁基酯2-乙基酯(6g，19.5mmol)在甲苯(50mL)中之溶液。將混合物在-70℃下攪拌1小時。將所得溶液在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之5-氟-2-(羥甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-336)(4g)。
在0℃下將DIPEA(5.85g，45.2mmol)和MsCl(2.07g，18.1mmol)加至5-氟-2-(羥甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(4g，15.1mmol)在DCM(50mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1.5小時。將混合物在真空中濃縮以產生呈黃色油之5-氟-2-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-337)(5.18g)。
將DIPEA(5.85g，45.3mmol)加至5-氟-2-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(5.18g，15.1mmol)和3-硝基-1H-吡啶-2-酮(4.23g，30.2mmol)在CH3CN(50mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌12小時。將混合物在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之5-氟-2-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-338)(2g)。
將Fe(144mg，2.58mmol)和NH4Cl(221mg，4.13mmol)加至5-氟-2-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(0.2g，516μmol)在MeOH(5mL)和H2O(1mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌5小時。將所得懸浮液過濾並將濾液在真空中濃縮以產生呈綠色油之2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-339)(0.1g)。
實施例36：
Figure 108128272-A0202-12-0339-1219
在0℃下將HATU(213mg，560μmol)和DIEA(108mg，839μmol)加至(S,E)-7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(108mg，420μmol)和2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(0.1g，280μmol)在DCM(3mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌12小時。將反應混合物濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(I-340)(0.08g)。
在0℃下將TFA(1.54g，1mL)加至2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲(S,E)-三級-丁基酸酯(0.08g，134μmol)在DCM(5mL)中之溶液。將混合物在10℃下攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7- 二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(化合物209)(57mg，85%產率)。LCMS m/z 498.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.21(s,1H),9.31(s,1H),8.22(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.51(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),7.34(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),7.23(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),6.95-6.83(m,1H),6.66-6.56(m,1H),6.42-6.28(m,3H),5.29(s,2H),4.24-4.13(m,1H),3.56(s,3H),2.99(s,3H),2.84(s,3H),2.30-2.17(m,2H),1.98-1.80(m,1H),1.78-1.66(m,1H)。
根據實施例36中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0340-1220
Figure 108128272-A0202-12-0341-1221
Figure 108128272-A0202-12-0342-1222
中間物I-341的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0342-1223
在0℃下將DIPEA(608.99mg，4.71mmol，820.75uL，2.5eq)和MsCl(259.09mg，2.26mmol，175.06uL，1.20eq)滴加至5-氟-2-(羥甲基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(500mg，1.88mmol，1eq)在DCM(5mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌0.5hr。將混合物倒入NH4Cl(20mL)中之飽和溶液，將混合物用DCM 50mL(25mL*2)萃取。將有機相用鹽水50mL(25mL*2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以產生呈粗製橙色油之5-氟-2-(甲磺醯氧基甲基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-337)(647mg)，其直接用於下一步驟。
溶液一：在0℃下將NaH(82.90mg，2.07mmol，60%純度，1.1eq)加至3-胺基吡
Figure 108128272-A0202-12-0342-645
-2-醇(209.35mg，1.88mmol，1eq)在DMF(5mL)中之溶液，接著將反應在0℃下攪拌15mins，接著將5-氟-2-(甲磺醯氧基甲基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(647mg，1.88mmol，1eq)在DMF(10mL)中之溶液滴加至其中，將反應在20℃下攪拌12hr。將反應用水(50mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。將有機相用鹽水(50mL*2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之2-[(3-胺基-2-側氧-吡
Figure 108128272-A0202-12-0342-646
-1-基)甲基]-5-氟 -吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-341)(350mg，52%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.67(s,9 H)5.42(s,2 H)5.48(s,2 H)6.25(s,1 H)6.58(d,J=4.63Hz,1 H)6.83(d,J=4.63Hz,1 H)7.01(td,J=9.15,2.65Hz,1 H)7.11(dd,J=8.60,2.43Hz,1 H)8.03(dd,J=9.04,4.63Hz,1 H)。
根據關於I-341的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列苯胺。
Figure 108128272-A0202-12-0343-1224
實施例37：
Figure 108128272-A0202-12-0343-1225
在0℃下將HATU(101.86mg，267.88umol，1.2eq)和DIEA(34.62mg，267.88umol，46.66uL，1.2eq)加至(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯酸(66.86mg，245.56umol，1.1eq)和2-[(3-胺基-2-側氧-吡
Figure 108128272-A0202-12-0343-647
-1-基)甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(80mg，223.24umol，1eq)在DMF(2mL)中之混合物。將反應在20℃下攪拌12hr。將反應混合物倒入水(5mL)中及接著用EtOAc(10mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL x 2)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈棕色油之2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-吡
Figure 108128272-A0202-12-0343-648
-1-基]甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(化合物227)(50mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.65(s,9 H)1.87-2.07(m,2 H)2.34(q,J=7.21Hz,2 H)2.79-2.89(m,6 H)2.93-3.06(m,5 H)5.16-5.26(m,1 H)5.45(s,2 H)6.24(s,1 H)6.43(d,J=15.04Hz,1 H)6.64-6.74(m,1 H)7.11-7.22(m,2 H)7.34(dd,J=8.93,2.57Hz,1 H)7.43(d,J=4.40Hz,1 H)8.06(dd,J=9.17,4.65Hz,1 H)9.98(s,1 H)。
在20℃下將TFA(50mg，438.51umol，32.47uL，5.37eq)加至2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-吡
Figure 108128272-A0202-12-0344-649
-1-基]甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(50mg，81.61umol，1eq)在DCM(1mL)中之溶液。將反應在20℃下攪拌0.5hr。將反應在真空中濃縮以產生油，其藉由製備型TLC純化以產生呈棕色膠之N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[4-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-3-側氧-吡
Figure 108128272-A0202-12-0344-650
-2-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(化合物228)(13.6mg，32%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.85-2.05(m,2 H)2.34(s,2 H)2.68(s,1 H)2.80-2.90(m,6 H)2.91-3.04(m,6 H)5.19(d,J=4.89Hz,1 H)5.26(s,2 H)6.34-6.50(m,1 H)6.37-6.41(m,1 H)6.44(s,1 H)6.62-6.73(m,1 H)6.92(td,J=9.20,2.51Hz,1 H)7.11(d,J=4.52Hz,1 H)7.25(dd,J=9.96,2.38Hz,1 H)7.34(dd,J=8.86,4.59Hz,1 H)7.42(d,J=4.52Hz,1 H)9.93(s,1 H)11.25(s,1 H)。
根據關於實施例37的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0344-1227
I-350的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0344-1226
Figure 108128272-A0202-12-0345-1228
在0℃下將TMSCHN2(2M，20.8mL)加至4-溴-1H-吲哚-2-甲酸(5g，20.8mmol)在MeOH(20mL)和DCM(60mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌20min。將混合物在真空中濃縮以提供呈白色固體之4-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(I-344)(5.3g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.10(s,1H),7.41-7.32(m,2H),7.27-7.30(m,1H),7.22-7.15(m,1H),3.98(s,3H)。
在N2氛圍下將[1,1'-雙(二-三級-丁膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(2.04g，3.13mmol)和Cs2CO3(13.6g，41.7mmol)加至4-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(5.3g，20.9mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)(5.7g，31.3mmol)在二
Figure 108128272-A0202-12-0345-651
烷(100mL)和H2O(10mL)中之混合物。將混合物在95℃下攪拌16h。將混合物在真空中濃縮並藉由矽膠層析法純化以提供呈棕色油之4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(I-345)(3.8g)。
將Boc2O(4.71g，21.6mmol，4.96mL)、TEA(2.91g，28.8mmol，3.99mL)和DMAP(176mg，1.44mmol)加至4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(3.3g，14.4mmol)在DCM(10mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌1h。將所得溶液在真空中濃縮並藉由矽膠層析法純化以提供呈黃色油之4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-三級-丁基酯2-甲基酯(I-346)(4.4g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97-7.91(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.16-7.11(m,2H),6.47(s,1H),3.92(s,3H),1.99-1.95(m,3H),1.83-1.78(m,3H),1.63(s,9H)。
在-78℃下將DIBAL-H(1M，29.6mL)加至4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-三級-丁基酯2-甲基酯(3.9g，11.8mmol)在甲苯(60mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌1h。反應混合物用飽和酒石酸鈉鉀(60mL)淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之2-(羥甲基)-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(1.3g，4.31mmol，36.4%產率)和呈黃色油之2-(羥甲基)-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-347)(1.6g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89-7.83(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.13-7.07(m,1H),6.6(s,1H),6.46(s,1H),4.84-4.79(m,2H),3.74(t,J=7.4Hz,1H),1.99-1.95(m,3H),1.82-1.78(m,3H),1.73(s,9H)。
在N2氛圍下於0℃將MsCl(1.6g，13.9mmol，1.08mL)加至2-(羥甲基)-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(2.1g，6.97mmol)和Et3N(2.12g，21.0mmol，2.9mL)在DCM(40mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌2h。將所得溶液用水(40mL)稀釋並用DCM(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(80mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈黃色油之4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-2-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-348)(2.6g)。
將Et3N(1.39g，13.7mmol，1.90mL)加至4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-2-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(2.6g，6.85mmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(960mg，6.85mmol)在CH3CN(50mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌12h。將所得溶液用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(80mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-2-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-349)(1.4g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),7.97-7.91(m,1H),7.78(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),7.31(t,J=8.0Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),6.69(s,1H),6.44(s,1H), 6.28(dd,J=7.6,6.8Hz,1H),5.60(s,2H),1.97(d,J=1.0Hz,3H),1.80(d,J=1.0Hz,3H),1.64(s,9H)。
在N2下將Pd/C(30mg，10%純度)加至4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-2-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(300mg，0.708mmol)在MeOH(15mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗三次。將混合物在H2(15psi)下於20℃攪拌2h。將混合物過濾，將濾液在真空中濃縮以提供呈白色固體之2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-350)(260mg，0.657mmol，92.8%產率)。LCMS m/z 396.1(M+1)+。
根據關於I-350的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0347-1229
實施例38：
Figure 108128272-A0202-12-0347-1230
在0℃下將HATU(225mg，0.592mmol)和DIEA(170mg，1.31mmol，0.23mL)加至2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(130mg，0.329mmol)和(S,E)-7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(127mg，0.493mmol)在DMF(3mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌12h。將水(30mL)加至混合物。將 所得溶液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×3)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈灰色油之2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(90mg，39%產率)和呈白色固體之2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(化合物230)(27.4mg，13%產率)。LCMS m/z 636.3(M+1)+。
在0℃下將TFA(1.54g，13.5mmol，1mL)加至2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(90mg，0.142mmol)在DCM(4mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌1h。將混合物在真空中濃縮並藉由製備型HPLC純化以提供呈黃色固體之(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(化合物231)(31.9mg，40%產率)。LCMS m/z 536.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.0(s,1H),9.30(s,1H),8.21(dd,J=7.4,1.6Hz,1H),7.81-7.69(m,1H),7.49(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),6.98(t,J=7.6Hz,1H),6.79-6.70(m,1H),6.67-6.56(m,1H),6.42-6.35(m,2H),6.31(t,7.2Hz,1H),5.29(s,2H),4.23-4.14(m,1H),3.57(s,3H),2.99(s,3H),2.84(s,3H),2.66-2.58(m,2H),2.28-2.19(m,2H),2.02-1.85(m,2H),1.80-1.67(m,1H),0.87(d,J=6.6Hz,6H)。
根據實施例38中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0348-1231
Figure 108128272-A0202-12-0349-1232
Figure 108128272-A0202-12-0350-1233
Figure 108128272-A0202-12-0351-1234
實施例39：
Figure 108128272-A0202-12-0351-1235
在-5℃下將NaH(391mg，9.77mmol)加至(2-(二甲胺基)-2-側氧乙基)膦酸二乙基酯(2.18g，9.77mmol)在THF(50mL)中之攪拌溶液。將所得懸浮液在20℃下攪拌0.5h。接著在-5℃下經0.5h滴加(2S)-2-[三級-丁氧羰基-[2-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基乙氧羰基]胺基]-5-側氧-戊酸三級-丁基酯(5g，8.15mmol)在THF(20mL)中之溶液。將反應混合物(與其他四批次合併)倒入飽和NH4Cl溶液(200mL)中並用EtOAc(200mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(500mL)洗滌和經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生呈無色油之(E,2S)-2-[三級-丁氧羰基-[2-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基乙氧羰基]胺 基]-7-(二甲胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸三級-丁基酯(I-352)(6.3g，23%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69-7.64(m,4H),7.45-7.36(m,6H),6.88-6.79(m,1H),6.24(d,J=14.8Hz,1H),4.86-4.78(m,1H),4.39-4.21(m,2H),3.88(t,J=5.2Hz,2H),3.49(s,3H),3.02(s,3H),2.99(s,3H),2.30-2.19(m,3H),2.14-1.97(m,1H),1.49(s,9H),1.43(s,9H),1.05(s,9H)。
在0℃下將TFA(20mL)加至(E,2S)-2-[三級-丁氧羰基-[2-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基乙氧羰基]胺基]-7-(二甲胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸三級-丁基酯(5g，7.32mmol)在DCM(10mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌4h。將反應混合物在減壓下於20℃濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈無色油之(S,E)-7-(二甲胺基)-2-(((2-羥乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(I-353)(1.36g，62%產率)和呈白色固體之(S,E)-10-(5-(二甲胺基)-5-側氧戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-側氧-3,3-二苯基-4,7-二氧雜-9-氮雜-3-矽雜十一烷-11-酸(I-354)(150mg)。LCMS m/z 527.1(M+1)+。中間物I-353：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.50(d,J=8.0Hz,1H),6.65-6.53(m,1H),6.40(d,J=15.2Hz,1H),4.02-3.85(m,3H),3.54(t,J=4.8Hz,2H),3.01(s,3H),2.84(s,3H),2.29-2.15(m,2H),1.87-1.64(m,2H)。中間物I-354：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.65-7.61(m,4H),7.48-7.42(m,6H),6.65-6.54(m,1H),6.35(d,J=15.2Hz,1H),4.21-4.11(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.93-3.86(m,1H),3.78(t,J=4.8Hz,2H),2.97(s,3H),2.84(s,3H),2.26-2.17(m,2H),1.89-1.78(m,1H),1.78-1.66(m,1H),0.99(s,9H)。
在0℃下將HATU(162mg，425μmol)和DIPEA(78mg，607μmol)加至2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(80mg，202μmol)和(S,E)-10-(5-(二甲胺基)-5-側氧戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-側氧-3,3-二苯基-4,7-二氧雜-9-氮雜-3-矽雜十一烷-11-酸(160mg，303μmol)在DMF(1mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌12h。混合物(與另一批20mg一起)用EtOAc(40mL)稀釋並用鹽水(15mL×3)洗滌。將有機相經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生殘餘物。藉由製備型 HPLC純化殘餘物以產生呈黃色固體之2-((3-(10-(5-(二甲胺基)-5-側氧戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-側氧-3,3-二苯基-4,7-二氧雜-9-氮雜-3-矽雜十一醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(I-355)(90mg，49%產率)。LCMS m/z 904.5(M+1)+。
將HCl/EtOAc(4M，0.7mL)加至2-((3-(10-(5-(二甲胺基)-5-側氧戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-側氧-3,3-二苯基-4,7-二氧雜-9-氮雜-3-矽雜十一醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(70mg，77μmol)在DCM(0.5mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌13h。將混合物濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之乙酸(S,E)-2-(((7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲醯基)氧基)乙基酯(化合物250)(19.4mg，40%產率)。LCMS m/z 608.3(M+1)+。
將Et3N．3HF(49mg，305μmol)和Et3N(15mg，153μmol)加至2-((3-(10-(5-(二甲胺基)-5-側氧戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-側氧-3,3-二苯基-4,7-二氧雜-9-氮雜-3-矽雜十一醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(50mg，51μmol)在THF(1mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12h。將混合物濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之2-((3-(7-(二甲胺基)-2-(((2-羥乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(化合物251)(10mg，29%產率)。LCMS m/z 666.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.32(s,1H),8.31(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.48(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),7.36(d,J=6.8Hz,1H),7.13-7.10(m,1H),7.04-7.03(m,1H),6.65-6.58(m,1H),6.41-6.37(m,2H),5.98(s,1H),5.38(s,2H),4.19-4.03(m,1H),4.03-3.92(m,2H),3.55-3.46(m,3H),3.00(s,3H),2.84-2.81(m,5H),2.30-2.19(m,2H),1.90-1.67(m,3H),1.62(s,9H),0.74(s,3H),0.72(s,3H)。
將TFA(1mL)加至2-((3-(7-(二甲胺基)-2-(((2-羥乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(85.9mg，129μmol)在DCM(5mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌1h。將混合物濃縮以產生呈黃色油之2,2,2-三氟乙酸(S,E)-2-(((7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲醯基)氧基)乙基酯(I-356)(90mg)。
將NaHCO3(57mg，680μmol)加至2,2,2-三氟乙酸(S,E)-2-(((7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲醯基)氧基)乙基酯(90mg，136μmol)在CH3CN(3mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌12h。將混合物濾出及將濾液濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-2-羥乙基酯(化合物252)(22.3mg，29%產率)。LCMS m/z 566.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.02(s,1H),9.32(s,1H),8.26-8.22(m,1H),7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),7.28(d,J=7.6Hz,1H),6.91-6.83(m,2H),6.65-6.58(m,1H),6.40-6.30(m,2H),6.21(s,1H),5.30(s,2H),4.77(b.r.,1H),4.22-4.16(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.56(s,2H),2.99(s,3H),2.83(s,3H),2.68-2.67(m,2H),2.30-2.21(m,1H),2.01-1.71(m,3H),0.91(s,3H),0.89(s,3H)。
根據實施例39中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0354-1236
Figure 108128272-A0202-12-0355-1237
中間物I-365的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0355-1238
將KOAc(5.12g，52.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.91g，2.61mmol)加至7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(7g，26.1mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane))(9.95g，39.2mmol)在二
Figure 108128272-A0202-12-0355-652
烷(70mL)中之混合物。將混合物在N2氛圍下於90℃攪拌2h。將混合物用水(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(I-358)(10.4g)。
在0℃下將H2O2(39.6g，349mmol，33.5mL，30%純度)加至7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(11g，34.9mmol)在THF(100mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌12h。反應混合物用飽和Na2SO3(200mL)淬滅，並用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾 及濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈黃色固體之7-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(I-359)(6.5g)。
將Cs2CO3(17.5g，53.6mmol)和KI(4.45g，26.8mmol)加至7-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(5.5g，26.8mmol)和1-(溴甲基)-2,4-二氟-苯(3.33g，16.1mmol)在DMF(40mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌1h。將所得溶液用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×3)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈黃色固體之7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(I-360)(3g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.04(s,1H),7.56-7.47(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.07(t,J=8.0Hz,1H),6.99-6.86(m,2H),6.85-6.77(m,1H),5.24(s,2H),4.46-4.37(m,2H),1.47-1.38(m,3H)。
將Boc2O(1.88g，8.6mmol，1.98mL)、TEA(1.16g，11.5mmol，1.59mL)和DMAP(70.1mg，0.573mmol)加至7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(1.9g，5.73mmol)在DCM(20mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌1h。將所得溶液在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈白色固體之7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-三級-丁基酯2-乙基酯(I-361)(1.7g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58-7.49(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.20(s,1H),7.07(t,J=7.6Hz,1H),6.92-6.79(m,3H),5.27(s,2H),4.43-4.34(m,2H),1.50(s,9H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
在-78℃下將DIBAL-H(1M，9.85mL)加至7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-三級-丁基酯2-乙基酯(1.7g，3.94mmol)在甲苯(15mL)中之混合物。將混合物在N2氛圍下於-20℃攪拌1h。將混合物用酒石酸鈉鉀四水合物溶液(40mL)淬滅並攪拌1h。將所得溶液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-(羥甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基 酯(I-362)(950mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54-7.44(m,1H),7.20-7.12(m,2H),6.95-6.81(m,3H),6.52(s,1H),5.22(s,2H),4.72(s,2H),3.34(s,1H),1.45(s,9H)。
在0℃下將MsCl(419mg，3.66mmol，0.283mL)加至7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-(羥甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(950mg，2.44mmol)和DIEA(631mg，4.88mmol，0.852mL)在DCM(15mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌1h。將所得溶液用水(30mL)淬滅並用DCM(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈紅色油之7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-363)(1.14g)。
將DIEA(631mg，4.88mmol，0.852mL)加至7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(1.14g，2.44mmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(512mg，3.66mmol)在CH3CN(10mL)中之混合物。將混合物在30℃下攪拌12h。將混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-364)(750mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(dd,J=7.6,2.00Hz,1H),7.81(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),7.57-7.46(m,1H),7.24-7.17(m,2H),6.95-6.80(m,3H),6.74(s,1H),6.31-6.24(m,1H),5.42(s,2H),5.22(s,2H),1.36(s,9H)。
將Pd/C(300mg，10%純度)加至7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(750mg，1.47mmol)在EtOAc(5mL)中之混合物。將混合物在H2(15psi)氛圍下於15℃攪拌30min。將混合物過濾，將濾液在真空中濃縮以提供呈黃色固體之2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-365)(600mg)。LCMS m/z 482.2(M+1)+。
根據關於I-365的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0358-1239
實施例40：
Figure 108128272-A0202-12-0358-1240
在0℃下將HATU(1.14g，3mmol)和DIEA(646mg，5mmol，0.873mL)加至2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(600mg，1.25mmolq)和(S,E)-2-((三級-丁氧羰基)胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(751mg，2.5mmol)在DMF(5mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌12h。將所得溶液用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×3)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈黃色固體之2-((3-(2-((三級-丁氧羰基)胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(I-367)(600mg)。LCMS m/z 764.4(M+1)+。
在0℃下將TFA(1.54g，13.5mmol，1mL)加至2-((3-(2-((三級-丁氧羰基)胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(200mg，0.262mmol)在DCM(3mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌1.5h。將所得溶液在真空中濃縮以提供呈綠色油之(S,E)-6-胺基-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺(I-368)(177mg，粗製，TFA)且在無進一步純化下直接用於下一步驟。LCMS m/z 564.3(M+1)+。
在0℃下將HATU(238mg，0.627mmol)和DIEA(203mg，l.57mmol，0.274mL)加至((S,E)-6-胺基-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺(177mg，0.261mmol，TFA)和4,4-二氟環己烷甲酸(85.8mg，0.522mmol)在DMF(2mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌12h。藉由製備型HPLC純化反應混合物以提供呈白色固體之(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4,4-二氟環己烷甲醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺(化合物255)(84mg，45%產率)。LCMS m/z 710.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.2(s,1H),9.25(s,1H),8.43(d,J=7.6Hz,1H),8.19(dd,J=7.2,1.8Hz,1H),7.81-7.71(m,1H),7.48(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),7.39-7.29(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),6.90(t,J=8.0Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.68-6.56(m,1H),6.37(d,J=15.1Hz,1H),6.29(t,J=7.2Hz,1H),6.23(d,J=2.0Hz,1H),5.30-5.19(m,4H),4.45-4.30(m,1H),2.99(s,3H),2.84(s,3H),2.46-2.36(m,1H),2.30-2.16(m,2H),2.12-2.00(m,2H),1.98-1.70(m,6H),1.70-1.56(m,2H)。
根據實施例40中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0359-1241
Figure 108128272-A0202-12-0360-1242
Figure 108128272-A0202-12-0361-1243
Figure 108128272-A0202-12-0362-1244
I-380的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0362-1245
在-5℃下將NaNO2(4.36g，63.2mmol，3.43mL)在H2O(10mL)中之溶液加至2-溴-4-氟-苯胺(10.0g，52.6mmol)在HCl(30mL)中之溶液。將混合在-5℃下攪拌1h。接著在-5℃下滴加SnCl2.2H2O(14.8g，65.8mmol，5.48mL)在HCl(30mL)中之溶液。將混合物在-5℃下攪拌2h。 將所得懸浮液過濾及將固體殘餘物用DCM(200mL×3)洗滌和在減壓下乾燥以產生呈白色固體之(2-溴-4-氟苯基)肼(I-370)(12.0g，92%產率，HCl鹽)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.44(s,3H),7.86(s,1H),7.56(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.33-7.25(m,1H),7.22-7.14(m,1H)。
將p-TsOH(228mg，1.33mmol)加至(2-溴-4-氟苯基)肼(32.0g，133mmol，HCl鹽)和2-側氧丙酸乙基酯(15.4g，133mmol，14.7mL)在甲苯(500mL)中之溶液。將混合物加熱至回流經2h並藉由Dean-Stark阱除去水。將反應混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之2-(2-(2-溴-4-氟苯基)亞肼基)丙酸(E)-乙基酯(I-371)(23.0g)。LCMS m/z 302.9(M+1)+。
將p-TsOH(14.0g，81.3mmol)加至2-(2-(2-溴-4-氟苯基)亞肼基)丙酸(E)-乙基酯(23.0g，75.9mmol)在甲苯(120mL)中之溶液。將混合物在110℃下攪拌16h並藉由Dean-Stark阱除去水。將反應混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(I-372)(13.0g，59%產率)。LCMS m/z 285.9(M+1)+。
將Pd(dppf)Cl2(4.99g，6.82mmol)和KOAc(8.92g，90.9mmol)加至7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(13.0g，45.4mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane))(17.3g，68.2mmol)在二
Figure 108128272-A0202-12-0363-653
烷(100mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌2小時。將混合物用水(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL×3)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之5-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(I-373)(16.8g)。LCMS m/z 334.0(M+1)+。
在0℃下將H2O2(57.2g，504mmol，48.5mL，30%純度)加至5-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(16.8g，50.4mmol)在THF(20mL)中之溶液。將混合物在20℃下 攪拌16h。將反應溶液用飽和Na2SO3(200mL)淬滅，並用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生呈白色固體之5-氟-7-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(I-374)(10g，83%產率)。LCMS m/z 224.0(M+1)+。
將KI(372mg，2.24mmol)和Cs2CO3(14.6g，44.8mmol)加至5-氟-7-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(5.00g，22.4mmol)和1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(3.25g，15.7mmol)在DMF(50mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物(與另一批一起)過濾並將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(I-375)(3.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(s,1H),7.55-7.44(m,1H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),7.01-6.86(m,3H),6.64(dd,J=10.8,2.0Hz,1H),5.21(s,2H),4.45-4.35(m,2H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。
將Boc2O(2.81g，12.9mmol，2.96mL)、DMAP(105mg，859μmol)和TEA(1.74g，17.2mmol，2.38mL)加至7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(3.00g，8.59mmol)在DCM(20mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌16小時。將混合物用H2O(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-三級-丁基酯2-乙基酯(I-376)(3.30g，80%產率)。LCMS m/z 472.0(M+23)+。
在-40℃下將DIBAL-H(1M，13.4mL)加至7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-三級-丁基酯2-乙基酯(2.00g，4.45mmol)在甲苯(20mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1h。將反應混合物在0℃下用飽和NH4Cl溶液(50mL)淬滅，並用飽和酒石酸鈉鉀溶液(100mL)稀釋。將混合物攪拌2h。將所得溶液用EtOAc(100mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空 中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈白色固體之7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-2-(羥甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-377)(1.00g，48%產率)。LCMS m/z 430.0(M+1)+。
在0℃下將MsCl(5.0g，43.6mmol，3.38mL)和DIPEA(825mg，6.38mmol，1.11mL)加至7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-2-(羥甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(1.30g，3.19mmol)在DCM(20mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌1h。將反應混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋並用鹽水(100mL)洗滌。將有機相經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈棕色油之7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-2-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-378)(1.60g)。
將DIPEA(1.28g，9.89mmol，1.73mL)加至7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-2-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(1.60g，3.30mmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(693mg，4.94mmol)在MeCN(20mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌16小時。將反應混合物(與另一批一起)過濾及將濾餅用乙酸乙酯(20mL)洗滌，在真空下乾燥以產生呈黃色固體之7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-2-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-379)(750mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.84(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),7.54-7.45(m,1H),6.94-6.83(m,3H),6.73-6.65(m,2H),6.30(dd,J=7.6,6.8Hz,1H),5.41(s,2H),5.18(s,2H),1.35(s,9H)。
將Pd/C(200mg，10%純度)加至7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-2-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(650mg，1.23mmol)在EtOAc(5mL)中之溶液。將混合物在H2(15psi)氛圍下於20℃攪拌0.5小時。將反應混合物(與另一批一起)過濾及將濾液在減壓下濃縮以產生呈棕色固體之2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-380)(700mg)。
根據關於I-380的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0366-1246
中間物I-388的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0366-1247
在N2氛圍下於25℃將Cs2CO3(1.32g，4.06mmol)和二-三級-丁基(環戊基)磷烷；二氯鈀；鐵(132mg，203μmol)一次全部加至7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(700mg，2.03mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)(555mg，3.05mmol)在二
Figure 108128272-A0202-12-0366-654
烷(15mL)和H2O(1mL)中之混合物。將混合物加熱至90℃並攪拌18小時。將混合物冷卻至25℃。將反應混合物倒入水(30mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之5-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(I-382)(0.45g，85%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(s,1H), 7.21(d,J=8.0Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.37(s,1H),4.46-4.41(m,2H),2.03(s,3H),1.59(s,3H),1.44-1.42(m,3H)。
在N2氛圍下將Pd/C(0.05g，10%純度)加至5-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(0.42g，1.61mmol)在MeOH(10mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗3次。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌2小時。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈黃色油之5-氟-7-異丁基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(I-383)(0.4g)。
在N2氛圍下於25℃將DMAP(92.8mg，760μmol)一次全部加至5-氟-7-異丁基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(0.4g，1.52mmol)和Boc2O(431mg，1.97mmol)在DCM(10mL)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌18小時。將混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以提供呈黃色油之5-氟-7-異丁基-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-三級-丁基酯2-乙基酯(I-384)(0.42g，76%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.14(s,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),4.41-4.36(m,2H),2.84-2.83(m,2H),1.93-1.90(m,1H),1.62(s,9H),1.48-1.43(m,3H),0.92-0.91(m,6H)。
在N2氛圍下於-65℃將DIBAL-H(1M，2.31mL)分批加至5-氟-7-異丁基-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-三級-丁基酯2-乙基酯(0.42g，1.16mmol)在THF(10mL)中之混合物。將混合物在-65℃下攪拌1小時。將混合物倒入水(20mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈黃色油之5-氟-2-(羥甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-385)(90mg，24%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.53(s,1H),4.78-4.77(m,2H),2.85-2.83(m,2H),1.89-1.86(m,1H),1.70(s,9H),0.83-0.82(m,6H)。
在N2氛圍下於25℃將DIPEA(64.3mg，498μmol)一次全部加至5-氟-2-(羥甲基)-7-異丁基-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(80mg，249μmol)和MsCl(42.8mg，373μmol)在DCM(2mL)中之混合物。將混合物 在25℃下攪拌1小時。將混合物倒入水(20mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈黃色油之5-氟-7-異丁基-2-(甲磺醯氧基甲基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-386)(100mg)。
在N2氛圍下於25℃將DIPEA(64.7mg，501μmol)一次全部加至之混合物5-氟-7-異丁基-2-(甲磺醯氧基甲基)吲哚-1甲酸三級-丁基酯(100mg，250μmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(52.6mg，376μmol)在CH3CN(3mL)中。將混合物在25℃下攪拌18小時。將混合物倒入水(20mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以提供呈黃色油之5-氟-7-異丁基-2-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-387)(80mg，72%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39-8.47(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.08-7.05(m,1H),6.94-6.90(m,1H),6.55(s,1H),6.34-6.30(m,1H),5.43(s,2H),2.85-2.83(m,2H),1.87-1.84(m,1H),1.57(s,9H),0.84-0.82(m,6H)。
在N2氛圍下將Pd/C(30mg，10%純度)加至5-氟-7-異丁基-2-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(170mg，383μmol)在乙酸乙酯(10mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗3次。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌3小時。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈黃色油之2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-5-氟-7-異丁基-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-388)(160mg)。
實施例41：
Figure 108128272-A0202-12-0369-1248
在0℃下將HATU(183mg，481μmol)和DIPEA(155mg，1.20mmol，210μL)加至2-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(200mg，400μmol)和(S,E)-7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(155mg，601μmol)在DMF(3mL)中之溶液。將溶液在30℃下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮以產生呈白色固體之7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(化合物272)(230mg)。LCMS m/z 740.3(M+1)+。
在0℃下將TFA(1mL)加至7-(2,2-二氟乙氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(180mg，231μmol)在DCM(3mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(化合物273)(73.8mg，47%產率)。LCMS m/z 640.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.32(s,1H),9.32(s,1H),8.21(dd,J=7.4,1.6Hz,1H),7.81-7.72(m,2H),7.49(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),7.40-7.32(m,1H), 7.22-7.15(m,1H),6.86(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),6.77(dd,J=11.2,2.0Hz,1H),6.66-6.56(m,1H),6.38(d,J=15.2Hz,1H),6.30(t,J=7.2Hz,1H),6.23(s,1H),5.30-5.18(m,4H),4.25-4.13(m,1H),3.56(s,3H),2.99(s,3H),2.83(s,3H),2.30-2.17(m,2H),1.95-1.80(m,1H),1.78-1.65(m,1H)。
根據實施例41中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0370-1249
Figure 108128272-A0202-12-0371-1250
Figure 108128272-A0202-12-0372-1251
Figure 108128272-A0202-12-0373-1252
Figure 108128272-A0202-12-0374-1253
中間物I-396的合成
Figure 108128272-A0202-12-0375-1254
將HCl(4M，15mL)加至N-[4-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基]乙醯胺(2g，8.03mmol)在EtOH(15mL)中之混合物。將混合物在90℃下攪拌12h。將所得溶液濃縮、和NaOH(1M)溶液添加以調整pH~8。將混合物用EtOAc(15mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈淺棕色油之4-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)苯胺(I-389)(1.8g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.86-6.73(m,2H),6.65(dd,J=5.0,8.5Hz,1H),3.63-3.30(m,2H),2.77-2.67(m,2H),2.50(s,1H),2.50-2.32(m,1H)。
在10分鐘內在-5℃下將NaNO2(719mg，10.4mmol，566μL)在H2O(1mL)中之溶液滴加至4-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)苯胺(1.8g，8.69mmol)在HCl(3mL，37%)中之溶液。將混合物在-5℃下攪拌1hr。在10分鐘期間在-5℃下將SnCl2.2H2O(2.45g，10.9mmol，904μL)在HCl(3mL，37%)中之溶液滴加至上述反應混合物。將反應混合物在-5℃下攪拌2h。將所得懸浮液過濾及收集濾餅並在真空下乾燥以產生呈白色固體之[4-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基]肼(I-390)(1.8g，粗製，HCl)。
將PTSA(240mg，1.39mmol)加至2-側氧丙酸甲基酯(852mg，8.35mmol，754μL)在甲苯(40mL)中之混合物。將混合物在110℃下攪拌16h。將混合物濃縮以產生殘餘物。將殘餘物用EtOAc(30mL)稀釋並用鹽水(15mL)洗滌。將有機相經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生殘餘 物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈淺黃色固體之5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(I-391)(0.3g，15%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(s,1H),7.41-7.27(m,2H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),4.04(s,3H),3.25-3.08(m,2H),2.70-2.52(m,2H)。
將DMAP(24.8mg，203μmol)和Et3N(206mg，2.03mmol，283μL)加至5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(0.3g，1.02mmol)和(Boc)2O(266mg，1.22mmol，280μL)在DCM(30mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌16h。將所得溶液用NH4Cl(aq.，20mL×2)和鹽水(15mL)洗滌。將有機相經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈白色固體之5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1,2-二甲酸O1-三級-丁基酯O2-甲基酯(I-392)(0.3g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.19(dd,J=2.5,7.9Hz,1H),7.15(s,1H),6.96(dd,J=2.5,9.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.26-3.14(m,2H),2.61-2.45(m,2H),1.63(s,9H)。
在-70℃下將DIBAL-H(1M，2mL)加至5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1,2-二甲酸O1-三級-丁基酯O2-甲基酯(0.3g，771μmol)在甲苯(15mL)中之混合物。將混合物在-70℃下攪拌0.5hr。將反應混合物用NH4Cl(aq.，20mL)淬滅並用EtOAc(30mL)萃取。將有機層經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈白色固體之5-氟-2-(羥甲基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-393)(0.22g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.08(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),6.86(dd,J=2.5,10.0Hz,1H),6.54(s,1H),4.78(d,J=5.4Hz,2H),3.19-3.08(m,2H),2.60(t,J=6.4Hz,1H),2.52-2.36(m,2H),1.68(s,9H)。
在0℃下將DIEA(157mg，1.22mmol，212μL)加至5-氟-2-(羥甲基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(0.22g，609μmol)和MsCl(83.7mg，731μmol，56.6μL)在DCM(10mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌0.5hr。將所得溶液用DCM(20mL)稀釋並用鹽水(15mL)洗滌。將有機相經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生呈淺棕色油之2-(氯甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-394)(0.25g)。
將DIEA(170mg，1.32mmol，229μL)加至3-硝基-1H-吡啶-2-酮(138mg，987μmol)和2-(氯甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(0.25g，658μmol)在CH3CN(15mL)中之混合物。將混合物在35℃下攪拌16h。將混合物用EtOAc(30mL)稀釋，用水(15mL)和鹽水(15mL)洗滌。將有機相經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之5-氟-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-395)(140mg)。
將5-氟-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(0.115g，238μmol)在MeOH(5mL)中之混合物添加Pd/C(0.01g，238μmol，10%純度)。將混合物在H2(15psi)氛圍下於15℃攪拌5min。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈淡黃色油之2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-396)(0.1g)。
根據I-396中所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0377-1255
實施例42：
Figure 108128272-A0202-12-0377-1256
在0℃下將HATU(101mg，265μmol)和DIEA(57.0mg，441μmol，76.8μL)加至(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯酸(0.08g，291μmol)和2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(0.1g，221μmol)在DMF(2mL)中之混合物。將混合物在30℃下攪拌12h。將所得溶液用EtOAc(30mL)稀釋，用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。將有機層經過無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈淺黃色固體之2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-398)(100mg，58%產率)。
在0℃下將TFA(1.54g，13.5mmol，1mL)滴加至2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(0.09g，114μmol)在DCM(2mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌3h。將反應混合物濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈淺黃色固體之N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(化合物309)(25mg，36%產率)。LCMS m/z 608.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.34(s,1H),9.35(s,1H),8.22(d,J=6.6Hz,1H),7.49(d,J=6.0Hz,1H),7.19-7.05(m,1H),6.89(d,J=10.4Hz,1H),6.72-6.57(m,1H),6.46-6.29(m,2H),6.23(s,1H),5.37-5.26(m,2H),5.10(dd,J=4.6,7.3Hz,1H),3.12-3.04(m,2H),2.98(s,6H),2.83(s,6H),2.76-2.63(m,2H),2.29(q,J=6.8Hz,2H),2.05-1.86(m,2H)。
根據實施例42中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0378-1257
Figure 108128272-A0202-12-0379-1258
中間物I-408的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0380-1259
將N-[2-(2,2-二甲基丙基)-4-氟-苯基]乙醯胺(7g，31.35mmol)在HCl(35mL，6N)和EtOH(35mL)中之混合物脫氣並用N2沖洗3次，及接著將混合物在N2氛圍下於90℃攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑以提供黃色固體。將反應混合物分溶在sat.NaHCO3(aq)(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之間。將有機相分離，用鹽水(100mL x 1)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生油。藉由急速矽膠層析法純化殘餘物以產生呈橙色油之2-(2,2-二甲基丙基)-4-氟-苯胺(I-399)(3.38g，59%產率)。
在0℃下將NaNO2(2.52g，36.55mmol)在H2O(9.4mL)中之溶液加至2-(2,2-二甲基丙基)-4-氟-苯胺(6.25g，34.48mmol)在HCl(10.9mL，12N)和冰(50mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌0.5hr。將在溶劑中之粗製產物4-氟-2-新戊基苯重氮(I-400)在無進一步純化下使用於下一步驟中。
在0℃下將4-氟-2-新戊基苯重氮(7.89g，34.50mmol)在黃色溶劑中之溶液中加至化合物5A(6.01g，34.50mmol，5.89mL)、TEA(3.49g，34.50mmol，4.80mL)和Na2CO3(3.66g，34.50mmol)在H2O(30mL) 和MeOH(60mL)中之溶液及接著將混合物在0℃下攪拌1hr。將反應混合物用水(50mL)稀釋並用TBME(50mL x 2)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生油。藉由急速矽膠層析法純化殘餘物以產生呈棕色油之2-[(E)-[2-(2,2-二甲基丙基)-4-氟-苯基]偶氮基]-2-甲基-丙二酸二乙基酯(I-401)(8.5g，67%產率)。
在40℃下將EtONa(1.58g，23.20mmol)在EtOH(30mL)中之溶液添加2-[(E)-[2-(2,2-二甲基丙基)-4-氟-苯基]偶氮基]-2-甲基-丙二酸二乙基酯(8.5g，23.20mmol)在EtOH(60mL)中之混合物，及接著將混合物在40℃下攪拌2.5hr。藉由在0℃下添加檸檬酸100mL將反應混合物淬滅，及接著濃縮。接著用水(50mL)稀釋並用MTBE(100mL x 2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生油。藉由急速矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之(2E)-2-[[2-(2,2-二甲基丙基)-4-氟-苯基]亞肼基]丙酸乙基酯(I-402)(5.5g，81%產率)。
在80℃下將HCl(6.88g，67.94mmol，6.75mL，36%純度)加至(2E)-2-[[2-(2,2-二甲基丙基)-4-氟-苯基]亞肼基]丙酸乙基酯(1g，3.40mmol)在EtOH(1mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌30mins。將反應混合物在減壓下濃縮以移除EtOH，接著將殘餘物用sat.NaHCO3溶液(50mL)稀釋並用EtOAc(40mL x 2)萃取，將合併的有機相經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生油。藉由急速矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(I-403)(2.11g，45%產率)。
在0℃下將Boc2O(4.15g，19.02mmol，4.37mL)和TEA(1.54g，15.22mmol，2.12mL)和DMAP(278.84mg，2.28mmol)加至7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(2.11g，7.61mmol)在DCM(25mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物用sat.NH4Cl溶液(50mL)稀釋並用DCM(30mL x 2)萃取，將合併的有機相經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生油。藉由急速矽膠層析法純化殘 餘物以產生呈黃色固體之7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1,2-二甲酸O1-三級-丁基酯O2-乙基酯(I-404)(2.3g，80%產率)。
在-60℃下將DIBAL-H(1M，5.40mL)加至7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1,2-二甲酸O1-三級-丁基酯O2-乙基酯(1.02g，2.70mmol)在甲苯(8mL)中之溶液添加。將混合物在-60℃下攪拌1hr。藉由加至sat.NH4Cl溶液之溶液(30mL)將反應混合物淬滅，接著將混合物過濾，將過濾液用EtOAc 30mL(15mL x 2)萃取，將合併的有機相經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈黃色油之7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-2-(羥甲基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-405)(830mg，92%產率)。
在0℃下將DIEA(1.92g，14.85mmol，2.59mL)和MsCl(1.42g，12.37mmol，957.65uL)加至7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-2-(羥甲基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(0.83g，2.47mmol)在DCM(10mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1hr。將反應混合物用sat.NH4Cl溶液(20mL)稀釋並用DCM(8mL x 2)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈黃色油之7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-2-(甲磺醯氧基甲基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-406)(1.02g)。
在0℃下將化合物1A(298.15mg，2.13mmol)、DIEA(500.09mg，3.87mmol，673.98uL)在ACN(8mL)中之混合物添加7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-2-(甲磺醯氧基甲基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(0.8g，1.93mmol)在ACN(2mL)中之溶液，及接著將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物用sat.NH4Cl溶液(20mL)稀釋，接著用EtOAc(8mL x 2)萃取，將合併的有機相用鹽水(10mL)洗滌，接著經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色膠之7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-407)(0.55g，62%產率)。
將7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(0.2g，437.16umol)、Pd/C(0.2g，10%純度)在EtOAc(20mL)中之混合物脫氣並用H2沖洗3次，及接著將混合物在H2 氛圍(15psi)下於25℃攪拌1hr。將反應混合物過濾及在減壓下濃縮以產生呈淺黃色膠之2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-408)。
實施例43：
Figure 108128272-A0202-12-0383-1260
在-40℃下將2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(0.11g，257.30umol)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-7-側氧-2-(吡咯啶-1-羰基氧基)庚-5-烯酸(61.41mg，205.84umol)在吡啶(2mL)中之混合物添加POCl3(78.91mg，514.61umol，47.82uL)及接著將混合物在-40℃下攪拌15min。藉由添加sat.NaHCO3溶液(3mL)將反應混合物淬滅及接著用EtOAc(5mL x 2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生油。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈淺黃色膠之2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-7-側氧-2-(吡咯啶-1-羰基氧基)庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(化合物318)(30mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 708.3(M+1)+。
在25℃下將2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-7-側氧-2-(吡咯啶-1-羰基氧基)庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(30mg，42.38umol)在TFA(0.5mL)和DCM(2mL)中之混合物攪拌1hr。將反應混合物倒入sat.NaHCO3溶液(20mL)中並用DCM(5mL x 2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥， 過濾及在減壓下濃縮以產生呈棕色固體之吡咯啶-1-甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(化合物319)(14.2mg，51%產率)。LCMS m/z 608.3(M+1)+。
根據關於實施例43的合成所述之程序製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0384-1261
Figure 108128272-A0202-12-0385-1262
中間物I-409的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0385-1263
在0℃下將化合物11A(64.48mg，580.41umol)在DMF(1.5mL)中之混合物添加NaH(38.69mg，967.35umol，60%純度)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。添加7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-2-(甲磺醯氧基甲基)吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(0.2g，483.67umol)在DMF(1.5mL)中之溶液接著添加KI(40.15mg，241.84umol)。將混合物在25℃下攪拌1.5hr。藉由添加至sat.NH4Cl溶液之溶液(10mL)將反應混合物淬滅。將混合物用EtOAc(5mL x 2)萃取並將合併的有機相經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈黃色膠之2-[(3-胺基-2-側氧-吡
Figure 108128272-A0202-12-0385-655
-1-基)甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-409)(80mg，39%產率)。
根據I-409中所述之程序使用適當的中間物製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0385-1264
Figure 108128272-A0202-12-0386-1265
實施例44：
Figure 108128272-A0202-12-0386-1266
在25℃下將(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯酸(71.49mg，262.54umol)、2-[(3-胺基-2-側氧-吡
Figure 108128272-A0202-12-0386-656
-1-基)甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(0.075g，175.03umol)、DIEA(45.24mg，350.06umol，60.97uL)在DMA(2mL)中之混合物添加HATU(119.79mg，315.05umol)，及接著將混合物在40℃下攪拌12小時。將反應混合物用sat.NH4Cl溶液(5mL)稀釋並用EtOAc(3mL x 2)萃取。將合併的有機相用鹽水(5mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生油。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-吡
Figure 108128272-A0202-12-0386-657
-1-基]甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(化合物327)(89.0mg，63%產率)。LCMS m/z 683.3(M+1)+。
在25℃下將2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-吡
Figure 108128272-A0202-12-0386-658
-1-基]甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(85mg，124.49umol)在DCM(2.5mL)中之混合物添加TFA(0.5mL)，及接著將混合物在25℃下攪拌1hr。將反應混合物倒入sat.NH4Cl溶液20mL中，接著用DCM(5mL x 2)萃取。將合 併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生所要產物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[4-[[7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基]甲基]-3-側氧-吡
Figure 108128272-A0202-12-0387-659
-2-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(化合物328)(35.6mg，48%產率)。LCMS m/z 583.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.07(br s,1 H),9.96(br s,1 H),7.35(br d,J=4.16Hz,1 H),7.10(br d,J=4.65Hz,2 H),6.62-6.74(m,2 H),6.42(br d,J=14.43Hz,1 H),6.31(s,1 H),5.25(br s,2 H),5.19(br s,1 H),2.98(br d,J=16.87Hz,6 H),2.84(br d,J=10.76Hz,6 H),2.74(br s,2 H),2.33(br s,2 H),1.86-2.01(m,2 H),0.92(br s,9 H)。
根據關於實施例44的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0387-1267
Figure 108128272-A0202-12-0388-1268
中間物I-416的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0388-1269
在0℃下將NaH(579.09mg，14.48mmol，60%純度)加至5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(2g，9.65mmol)在DMF(20mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌0.5hr。將1-碘-2-甲基-丙烷(3.55g，19.30mmol，2.22mL)加至混合物，並將混合物在0℃下攪拌1hr。將反應混合物用NH4Cl 40mL稀釋和用EtOAc(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL×2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈淡黃色油之5-氟-1-異丁基-吲哚-2-甲酸乙基酯(I-412)(1.1g，43%產率)。
在-40℃下將DIBALH(1M，15.19mL)加至5-氟-1-異丁基-吲哚-2-甲酸乙基酯(2g，7.60mmol)在甲苯(25mL)中之溶液。將混合物在-40℃下攪拌0.5hr。反應混合物用飽和酒石酸鈉鉀溶液(100mL)淬滅。將 混合物攪拌2h。將所得溶液用EtOAc(100mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈棕色膠之(5-氟-1-異丁基-吲哚-2-基)甲醇(I-413)(1.5g，89%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.10-7.17(m,2 H)6.86(td,J=9.14,2.51Hz,1 H)6.34(s,1 H)4.66-4.77(m,2 H)3.92(d,J=7.58Hz,2 H)2.08-2.27(m,1 H)0.84(d,J=6.72Hz,6 H)。
在0℃下將DIEA(1.23g，9.49mmol，1.65mL)和MsCl(776.55mg，6.78mmol，524.69uL)加至(5-氟-1-異丁基-吲哚-2-基)甲醇(0.3g，1.36mmol)在DCM(5mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1hr。將反應混合物在0℃下以NH4Cl aq(5mL)溶液淬滅，及接著用DCM(5mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(5mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以產生呈棕色油之甲磺酸(5-氟-1-異丁基-吲哚-2-基)甲基酯(I-414)(0.4g)。
在0℃下將DIEA(414.46mg，3.21mmol，558.57uL)和甲磺酸(5-氟-1-異丁基-吲哚-2-基)甲基酯(0.32g，1.07mmol)加至3-硝基-1H-吡啶-2-酮(224.63mg，1.60mmol)在ACN(5mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌12h。將反應混合物用NH4Cl(50mL)稀釋並用DCM(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL×2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈棕色膠之1-[(5-氟-1-異丁基-吲哚-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-415)(0.12g，33%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(dd,J=7.45,2.19Hz,1 H)7.59(dd,J=6.58,1.75Hz,1 H)7.25(br s,1 H)7.23(d,J=3.07Hz,1 H)7.00(td,J=8.99,2.63Hz,1 H)6.54(s,1 H)6.28(t,J=7.24Hz,1 H)5.42(s,2 H)3.87(d,J=7.89Hz,2 H)2.02-2.15(m,1 H)0.89(d,J=6.58Hz,6 H)。
在N2下將Pd/C(0.1g，195.14umol，10%純度)加至1-[(5-氟-1-異丁基-吲哚-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(0.12g，349.50umol)在EtOAc(5mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌1hr。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以 產生呈無色油之3-胺基-1-[(5-氟-1-異丁基-吲哚-2-基)甲基]吡啶-2-酮(I-416)(93mg，85%產率)。
根據I-416中所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0390-1270
實施例45：
Figure 108128272-A0202-12-0390-1271
在N2下於-30℃將POCl3(83.67mg，545.68umol，50.71uL)一次全部加至化合物I-416(85.5mg，272.84umol)和化合物I-37(111.44mg，409.26umol)在吡啶(2mL)中之混合物。將混合物在-30℃下攪拌15mins。在-30℃下藉由添加水10mL將反應混合物淬滅，及接著用EtOAc 2mL稀釋和用EtOAc 20mL(10mL×2)萃取。將合併的有機層用aq.HCl(1N)10mL和用鹽水(5mL×2)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物及在凍乾下濃縮以產生呈白色固體之N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1-異丁基-吲哚-2-基)甲基]-6-側氧-嘧啶-5-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(化合物335)(38.2mg，24%產率)。LCMS m/z 568.3(M+1)+ 。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.48(s,1H),8.30(dd,J=1.8,7.3Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),7.31(dd,J=2.4,9.7Hz,1H),7.02(dt,J=2.5,9.2Hz,1H),6.77-6.66(m,1H),6.53-6.37(m,2H),6.29(s,1H),5.47(s,2H),5.17(dd,J=4.6,7.7Hz,1H),4.12(d,J=7.5Hz,2H),3.08-3.00(m,6H),2.93-2.84(m,6H),2.42-2.30(m,2H),2.10(td,J=7.2,14.2Hz,1H),2.05-1.94(m,1H),0.90(dd,J=3.7,6.6Hz,6H)。
根據關於實施例45的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0391-1272
Figure 108128272-A0202-12-0392-1273
實施例46：
Figure 108128272-A0202-12-0392-1274
在N2下於0℃將氯甲酸甲酯(98.35mg，1.04mmol，80.61uL，1.5eq)和DMAP(8.48mg，69.39umol，0.1eq)分批加至1-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(199.31mg，693.88umol，1eq)和DIEA(179.36mg，1.39mmol，241.72uL，2eq)在DCM(2mL)中之混合物。將混合物升溫至25℃並攪拌1.5小時。將反應混合物添加H2O(10mL)，並用EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經過 Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈淺黃色固體之5-氟-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]吲哚-1-甲酸甲基酯(I-424)(0.17g)。
在30℃下將5-氟-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]吲哚-1-甲酸甲基酯(150mg，434.43umol，1eq)加至Pd/C(200mg，10%純度)在EtOAc(5mL)中之溶液，將反應在H2(15psi)下於30℃攪拌15min。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以產生呈黃色油之2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基1-5-氟-吲哚-1-甲酸甲基酯(I-425)(150mg)，將其直接使用於下一步驟。
在30℃下將HATU(241.19mg，634.32umol，2eq)加至2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸甲基酯(100mg，317.16umol，1eq)和(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯酸(103.63mg，380.59umol，1.2eq)和DIEA(204.95mg，1.59mmol，276.21uL，5eq)在DMF(3mL)中之溶液，將反應在30℃下攪拌12h。將反應混合物倒入水20mL中並用EtOAc 40mL(20mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水20mL(10mL x 2)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生油。藉由製備型TLC純化該油以產生油，將其凍乾以產生呈棕色固體之2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸甲基酯(化合物342)(33.3mg，17%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.84-2.02(m,2 H)2.22-2.33(m,2 H)2.75-2.84(m,6 H)2.87-3.02(m,6 H)4.01(s,3 H)5.09(dd,J=7.61,4.52Hz,1 H)5.50(s,2 H)6.03(s,1 H)6.32-6.44(m,2 H)6.57-6.69(m,1 H)7.12(td,J=9.26,2.65Hz,1 H)7.33(dd,J=9.04,2.65Hz,1 H)7.45(dd,J=6.95,1.87Hz,1 H)8.04(dd,J=9.04,4.63Hz,1 H)8.28(dd,J=7.50,1.76Hz,1 H)9.37(s,1 H)。
根據關於實施例46的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物
Figure 108128272-A0202-12-0393-1275
Figure 108128272-A0202-12-0394-1276
中間物I-426的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0394-1277
在0℃下將NaH(179.03mg，4.48mmol，60%純度)加至3-胺基-1H-吡
Figure 108128272-A0202-12-0394-661
-2-酮(298.39mg，2.69mmol)在DMA(10mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌0.5hr。將甲磺酸(5-氟-1-異丁基-吲哚-2-基)甲基酯(0.67g，2.24mmol)加至混合物、和將混合物在0℃下攪拌1.5hr。將反應混合物用NH4Cl(5mL)稀釋並用EtOAc(5mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(5mL×2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈棕色膠之3-胺基-1-[(5-氟-1-異丁基-吲哚-2-基)甲基]吡
Figure 108128272-A0202-12-0394-662
-2-酮(I-426)(0.2g)。
根據I-426中所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0394-1278
Figure 108128272-A0202-12-0395-1279
實施例47：
Figure 108128272-A0202-12-0395-1280
在20℃下將DIEA(164.45mg，1.27mmol，221.63uL)和HATU(435.44mg，1.15mmol)加至3-胺基-1-[(5-氟-1-異丁基-吲哚-2-基)甲基]吡
Figure 108128272-A0202-12-0395-663
-2-酮(0.2g，636.22umol)和(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯酸(207.89mg，763.46umol)在DMF(5mL)中之溶液。將混合物在40℃下攪拌12h。將反應混合物用水(20mL)稀釋並用EtOAc(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(15mL×2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法和製備型HPLC純化殘餘物以提供呈白色固體之N,N二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[4-[(5-氟-1-異丁基-吲哚-2-基)甲基]-3-側氧-吡
Figure 108128272-A0202-12-0395-665
-2-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(化合物344)(19.9mg，5%產率)。LCMS m/z 569.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.99(s,1 H)7.48(dd,J=9.04,4.41Hz,1 H)7.41(d,J=4.63Hz,1 H)7.26(br d,J=12.35Hz,1 H)7.12(d,J=4.41Hz,1 H)6.93-7.00(m,1 H)6.66(d,J=15.21Hz,1 H)6.41(d,J=15.21Hz,1 H)6.35(s,1 H)5.34(s,2 H)5.18(s,1 H)4.03(d,J=7.50Hz,2 H)2.92-3.01(m,6 H)2.79-2.85(m,6 H)2.32(s,2 H)1.83-2.09(m,2 H)0.83(dd,J=6.39,2.21Hz,6 H)。
根據關於實施例47的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0396-1281
中間物I-438的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0397-1282
在25℃下將N-甲基-N-[2-(甲胺基)乙基]胺甲酸三級-丁基酯(2.61g，13.89mmol，72.52uL)、DMAP(282.81mg，2.31mmol)和TEA(3.51g，34.72mmol，4.83mL)加至[(1S)-1-三級-丁氧羰基-4-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基-丁基]咪唑-1-甲酸酯(6.05g，11.57mmol)在CHCl3(100mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12h。設置兩批平行的反應器。將兩批平行的反應混合物合併並用飽和NH4Cl(80mL)之溶液、鹽水(80mL)洗滌和分離，將有機層在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈無色油之(2S)-2-[2-[三級-丁氧羰基(甲基)胺基]乙基-甲基-胺甲醯基]氧基-5-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基-戊酸三級-丁基酯(I-433)(8.2g)。LCMS m/z 665.4(M+23)+。
在25℃下將TBAF(1M，10.89mL，2eq)加至(2S)-2-[2-[三級-丁氧羰基(甲基)胺基]乙基-甲基-胺甲醯基]氧基-5-[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基-戊酸三級-丁基酯(3.5g，5.44mmol)在THF(22mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌0.5h。將反應混合物在真空中濃縮以移除大部分的THF，用NH4Cl(40mL)之溶液稀釋並用EtOAc(30mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL x 2)洗滌，接著經Na2SO4乾燥和過濾並將濾液在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈無色油之(2S)-2-[2-[三級-丁氧羰基(甲基)胺基]乙基-甲基-胺甲醯基]氧基-5-羥基-戊酸三級-丁基酯(I-434)(3.4g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.75-5.03(m, 1 H),3.68(br s,2 H),3.45-3.61(m,1 H),3.09-3.44(m,2 H),2.80-3.05(m,5 H),1.84-2.00(m,2 H),1.61-1.78(m,3 H),1.39-1.48(m,18 H)。
在0℃下將DMP(1.82g，4.30mmol，1.33mL)加至(2S)-2-[2-[三級-丁氧羰基(甲基)胺基]乙基-甲基-胺甲醯基]氧基-5-羥基-戊酸三級-丁基酯(2.9g，7.17mmol)在CH2Cl2(25mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌0.5h並在0℃下將額外DMP(1.82g，4.30mmol，1.33mL)加至反應混合物。將混合物在0℃下攪拌1h。將反應混合物過濾及將濾餅用CH2Cl2(20mL x 3)洗滌。將濾液用NaHCO3(50mL)和Na2SO3(50mL)之混合物溶液洗滌，分離並將有機層用鹽水(40mL x 2)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈無色油之(2S)-2-[2-[三級-丁氧羰基(甲基)胺基]乙基-甲基-胺甲醯基]氧基-5-側氧-戊酸三級-丁基酯(I-435)(1.4g，49%產率)。
在0℃下將t-BuOK(292.74mg，2.61mmol)加至2-二異丙氧基磷醯基-N,N-二甲基-乙醯胺(786.59mg，3.13mmol)在THF(7mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌0.5h。接著在0℃下將(2S)-2-[2-[三級-丁氧羰基(甲基)胺基]乙基-甲基-胺甲醯基]氧基-5-側氧-戊酸三級-丁基酯(0.7g，1.74mmol，1eq)在THF(4mL)中之溶液加至上述反應器。將混合物在0℃下攪拌0.5h。設置兩批平行的反應器。將兩批平行的反應混合物合併並倒入NH4Cl(60mL)之冰水溶液中，用EtOAc(50mL x 3)萃取和分離。將合併的有機層用鹽水(70mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在真空中濃縮以產生殘餘物。初步實驗的殘餘物和粗製產物藉由管柱層析法純化以產生呈無色油之(E,2S)-2-[2-[三級-丁氧羰基(甲基)胺基]乙基-甲基-胺甲醯基]氧基-7-(二甲胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸三級-丁基酯(I-436)(1.4g，85%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.77-6.91(m,1 H),6.29(br dd,J=15.10,6.79Hz,1 H),4.81-4.97(m,1 H),3.16-3.59(m,4 H),3.07(s,3 H),2.93-3.03(m,6 H),2.90(br s,3 H),2.33(q,J=7.13Hz,2 H),1.91-2.02(m,2 H),1.40-1.51(m,18 H)。
在25℃下將TFA(13.20g，115.77mmol，8.57mL)加至(E,2S)-2-[2-[三級-丁氧羰基(甲基)胺基]乙基-甲基-胺甲醯基]氧基-7-(二甲胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸三級-丁基酯(1.5g，3.18mmol)在DCM(8mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌1h。將反應混合物在真空中濃縮以產生呈淺紅色油之(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-[甲基-[2-(甲胺基)乙基]胺甲醯基]氧基-7-側氧-庚-5-烯酸(1.37g，粗製，TFA鹽)。將(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-[甲基-[2-(甲胺基)乙基]胺甲醯基]氧基-7-側氧-庚-5-烯酸三級-丁基酯(1.37g，TFA)和HCl/二
Figure 108128272-A0202-12-0399-666
烷(8M，150.55mL)之混合物在25℃下攪拌0.5h。將反應混合物在真空中濃縮以產生呈淺紅色油之(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-[甲基-[2-(甲胺基)乙基]胺甲醯基]氧基-7-側氧-庚-5-烯酸三級-丁基酯(I-437)(1.15g，HCl鹽)。LCMS m/z 316.0(M+1)+。
在25℃下將Boc2O(1.43g，6.54mmol，1.50mL)和DIEA(844.90mg，6.54mmol，1.14mL)加至(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-[甲基-[2-(甲胺基)乙基]胺甲醯基]氧基-7-側氧-庚-5-烯酸(1.15g，3.27mmol，HCl)在CH2Cl2(12mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌16h。將反應混合物在真空中濃縮，用K2CO3(2N，25mL)稀釋並用EtOAc(30mL)萃取。藉由HCl溶液(1N)將水相調整pH=5，接著以EtOAc(25mL x 3)萃取，用鹽水(40mL x 2)洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以產生呈淡黃色油之(E,2S)-2-[2-[三級-丁氧羰基(甲基)胺基]乙基-甲基-胺甲醯基]氧基-7-(二甲胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(I-438)(1.17g，86%產率)。LCMS m/z 414.1(M-1)+。
實施例48：
Figure 108128272-A0202-12-0400-1283
在25℃下將(E,2S)-2-[2-[三級-丁氧羰基(甲基)胺基]乙基-甲基-胺甲醯基]氧基-7-(二甲胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(336.93mg，810.94umol)、DIEA(262.02mg，2.03mmol，353.13uL)和HATU(308.34mg，810.94umol)加至3-胺基-1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]吡啶-2-酮(110mg，405.47umol)在DMF(4mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌16h。將反應混合物用NH4Cl(25mL)之飽和溶液稀釋並用EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(25mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈灰色固體之N-[2-[三級-丁氧羰基(甲基)胺基]乙基]-N-甲基-胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(化合物351)(27mg，9%產率)。LCMS m/z 669.2(M+1)+。
在25℃下將TFA(2.89mg，25.32umol，1.88uL)加至N-[2-[三級-丁氧羰基(甲基)胺基]乙基]-N-甲基-胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(30mg，44.86umol)在DCM(2mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌1h。將混合物在真空中濃縮以產生呈淺棕色油之N-甲基-N-[2-(甲胺基)乙基]胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(I-439)(35mg，TFA鹽)。
在25℃下將TEA(5.19mg，51.27umol，7.14uL)和聚甲醛(4mg)加至N-甲基-N-[2-(甲胺基)乙基]胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺 基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(35mg，51.27umol，TFA)在MeOH(2mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌1h。將NaBH3CN(6.44mg，102.54umol)加至反應混合物。將混合物在25℃下攪拌1h。藉由添加H2O(5mL)將反應混合物淬滅並在真空中濃縮以移除大部分的MeOH。接著將混合物用EtOAc(4mL x 3)萃取及將合併的有機層用鹽水(5mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之N-2-(二甲胺基)乙基]-N-甲基-胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(化合物352)(6.6mg，21%產率)。LCMS m/z 583.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.40(br s,1 H),8.13-8.26(m,2 H),7.45(br d,J=3.53Hz,2 H),7.25(br d,J=8.82Hz,1 H),6.93-7.03(m,1 H),6.60-6.70(m,1 H),6.31-6.44(m,2 H),6.27(br d,J=7.72Hz,1 H),5.40(br s,2 H),5.11(br s,1 H),3.76(s,3 H),2.98(br s,4 H),2.83(br s,4 H),2.38(br d,J=6.17Hz,1 H),2.25-2.34(m,2 H),2.18(br d,J=16.32Hz,6 H),1.95(br s,2 H)。
實施例49：
Figure 108128272-A0202-12-0401-1284
將Boc2O(1.83g，8.38mmol)加至7-甲基-1H-吲哚(1.0g，7.62mmol)、DMAP(931mg，7.62mmol)和Et3N(2.31g，22.9mmol)在MeCN(20mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌16h。將混合物濃縮並將殘餘物用EtOAc(100mL)稀釋。將所得溶液用HCl(20mL，1M)、NaHCO3 (20mL，1M)和鹽水(20mL)洗滌。將有機相經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以產生呈黃色油之7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-441)(1.7g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.52(d,J=3.6Hz,1H),7.39(d,J=7.4Hz,1H),7.19-7.08(m,2H),6.53(d,J=3.6Hz,1H),2.65(s,3H),1.64(s,9H)。
將NBS(615mg，3.46mmol)加至7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(800mg，3.46mmol)和BPO(83.8mg，0.346mmol)在CCl4(10mL)中之溶液。將混合物在N2氛圍下於80℃攪拌2h。將混合物濃縮並藉由矽膠層析法純化以產生呈黃色油之7-(溴甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-442)(1.1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60-7.52(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.59(d,J=3.6Hz,1H),5.25(s,2H),1.68(s,9H)。
將K2CO3(444mg，3.21mmol)加至3-硝基吡啶-2(1H)-酮(150mg，1.07mmol)和7-(溴甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(332mg，1.07mmol)在DMF(5mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌16h。將混合物用EtOAc(100mL)稀釋並用鹽水(30mL×2)洗滌。將有機相經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈黃色油之三級-丁基三級-丁基7-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸酯(tert-butyl tert-butyl 7-((3-nitro-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-1H-indole-1-carboxylate)(I-443)(300mg，76%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),7.67(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),7.09(d,J=7.4Hz,1H),6.64(d,J=3.8Hz,1H),6.23(dd,J=7.6,6.8Hz,1H),5.77(s,2H),1.60(s,9H)。
在N2氛圍下將濕Pd/C(100mg，10%純度)加至7-((3-硝基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(300mg，0.813mmol)在MeOH(10mL)中之溶液。將混合物在H2(15psi)下於20℃攪拌 0.25h。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈黃色油之7-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(I-444)(300mg)。
在0℃下將HATU(248mg，652mmol)和DIPEA(168mg，1.30mmol)加至(S,E)-7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(100mg，0.434mmol)和7-((3-胺基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯(147mg，0.434mmol)在DMF(2mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌16h。將所得溶液濃縮並藉由製備型TLC和製備型HPLC純化以產生呈白色固體之7-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯(化合物353)(6.6mg，2%產率)。LCMS m/z 552.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.28(s,1H),8.26(d,J=7.2Hz,1H),7.78-7.68(m,2H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.39(d,J=6.4Hz,1H),7.33(br.s.,1H),7.18(t,J=7.6Hz,1H),6.88(br.s.,1H),6.74(d,J=3.6Hz,1H),6.67(d,J=7.2Hz,1H),6.62-6.53(m,1H),6.31(t,J=7.2Hz,1H),5.84(d,J=15.6Hz,1H),5.63-5.51(m,2H),4.24-4.13(m,1H),3.55(s,3H),2.23-2.12(m,2H),1.91-1.80(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.59(s,9H)。
中間物I-453的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0403-1285
在30℃下將2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(4.32g，27.9mmol)滴加至2-胺基-6-溴-酚(5.00g，26.6mmol)在EtOH(10mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌3hr及濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之7-溴-2-(氯甲基)苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0404-695
唑(I-446)(6.10g，93%產率)。
將KOAc(2.09g，21.3mmol)和KI(236mg，1.42mmol)加至7-溴-2-(氯甲基)苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0404-668
唑(3.50g，14.2mmol)在DMF(20mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌12小時。將混合物用EtOAc(40mL)和鹽水(50mL)稀釋。將有機層在真空中濃縮以產生呈黃色油之乙酸(7-溴苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0404-669
唑-2-基)甲基酯(I-447)(3.70g，96%產率)。
在0℃下將K2CO3(4.91g，35.5mmol)加至乙酸(7-溴苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0404-670
唑-2-基)甲基酯(4.00g，14.8mmol)在MeOH(36mL)和H2O(4mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌2小時。將所得懸浮液過濾及將濾液濃縮以產生呈黃色固體之(7-溴苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0404-671
唑-2-基)甲醇(I-448)(3.10g，92%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.66(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),4.98(d,J=5.6Hz,2H),3.60-3.50(s,1H)。
將Cs2CO3(7.46g，22.9mmol)和二-三級-丁基(環戊基)磷烷；二氯鈀；鐵(829mg，1.27mmol)加至(7-溴苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0404-672
唑-2-基)甲醇(2.90g，12.7mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)(4.63g，25.4mmol)在二
Figure 108128272-A0202-12-0404-674
烷(40mL)和H2O(8mL)中之溶液。將混合物在85℃下攪拌12小時及濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生呈紅色油之(7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0404-675
唑-2-基)甲醇(I-449)(3.00g)。
在N2氛圍下將Pd/C(400mg，10%純度)加至(7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0404-676
唑-2-基)甲醇(1.00g，4.92mmol)在MeOH(20mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗三次。將混合物在H2(15psi)氛圍下於30℃攪拌30min。將所得懸浮液過濾及將濾液濃縮以產生呈黃色油之(7-異丁基苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0404-677
唑-2-基)甲醇(I-450)(1.00g)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.58(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.15(d,J=7.2Hz,1H),4.96(s,2H),3.27(s,1H),2.78(d,J=7.2Hz,2H),2.16-2.06(m,1H),0.97(d,J=6.4Hz,6H)。
在0℃下將Et3N(986mg，9.74mmol)和MsCl(660mg，5.76mmol)加至(7-異丁基苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0405-678
唑-2-基)甲醇(1.00g，4.87mmol)在DCM(10mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌1小時及濃縮以產生呈黃色油之甲磺酸(7-異丁基苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0405-680
唑-2-基)甲基酯(I-451)(900mg，65%產率)。
將Et3N(644mg，6.36mmol)加至甲磺酸(7-異丁基苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0405-681
唑-2-基)甲基酯(900mg，3.18mmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(668mg，4.77mmol)在CH3CN(10mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌12小時及濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之1-((7-異丁基苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0405-682
唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-452)(300mg，29%產率)。
在N2氛圍下將Pd/C(100mg，10%純度)加至1-((7-異丁基苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0405-683
唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(300mg，917μmol)在MeOH(10mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗三次。將混合物在H2(15psi)下於30℃攪拌0.5h。將所得懸浮液過濾及將濾液濃縮以產生呈黃色油之3-胺基-1-((7-異丁基苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0405-684
唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-453)(220mg，81%產率)。
根據關於I-453的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0405-1286
實施例50：
Figure 108128272-A0202-12-0406-1287
在0℃下將DIPEA(143mg，1.11mmol)和HATU(352mg，925μmol)加至3-胺基-1-((7-異丁基苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0406-685
唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(110mg，370μmol)和(S,E)-7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(191mg，740μmol)在DMF(3mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌3h。將所得溶液用EtOAc(30mL)稀釋並用鹽水(20mL×2)洗滌。將有機相在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC和製備型TLC純化殘餘物以產生呈白色固體之(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基苯并[d]
Figure 108128272-A0202-12-0406-686
唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(化合物357)(15.0mg，7%產率)。LCMS m/z 538.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.28(s,1H),8.28(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.61(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),7.51(d,J=7.2Hz,1H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.18(d,J=6.8Hz,1H),6.64-6.55(m,1H),6.43-6.33(m,2H),5.51(s,2H),4.23-4.13(m,1H),3.53(s,3H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.70(d,J=7.2Hz,2H),2.30-2.14(m,2H),2.08-1.94(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.77-1.64(m,1H),0.87(d,J=6.4Hz,6H)。
根據實施例50中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0406-1288
Figure 108128272-A0202-12-0407-1289
中間物I-465的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0407-1290
在0℃下將(COCl)2(28.64g，225mmol)加至2-苯甲氧基乙酸(25.0g，150mmol)和DMF(219mg，3.01mmol)在DCM(250mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2hr。將所得溶液在減壓下於20℃濃縮以產 生呈無色油之2-苯甲氧基乙醯氯(I-456)(60.0g，粗製，二批)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
在0℃下將2-(苯甲氧基)乙醯氯(29.6g，144mmol)加至3-溴-2-氯-苯胺(17.5g，84.7mmol)和Et3N(17.1g，169mmol)在DCM(50mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌16hr。將所得溶液在0℃下用冰-水(100mL)淬滅，並用DCM(300mL×3)萃取。將合併的有機層用檸檬酸溶液(10%，300mL×2)和鹽水(300mL×2)洗滌。將有機相經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以提供2-(苯甲氧基)-N-(3-溴-2-氯苯基)乙醯胺(I-457)(80.0g，粗製，兩批)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 353.9,355.9(M+1)+。
將2,4-雙(4-甲氧基苯基)-2,4-硫酮基-1,3,2,4二硫雜二磷雜環丁烷(dithiadiphosphetane)(41.0g，101mmol)加至2-(苯甲氧基)-N-(3-溴-2-氯苯基)乙醯胺(40.0g，112mmol)在甲苯(500mL)中之溶液。將混合物在110℃下攪拌16hr。將所得懸浮液過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈綠色固體之2-(苯甲氧基)-N-(3-溴-2-氯苯基)乙硫醯胺(I-458)(52.0g)。LCMS m/z 371.8(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.48(s,1H),8.91(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.55(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.42-7.34(m,5H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),4.74(s,2H),4.52(s,2H)。
在20℃下將NaH(5.89g，147mmol)加至2-(苯甲氧基)-N-(3-溴-2-氯苯基)乙硫醯胺(42.0g，113mmol)在NMP(400mL)中之溶液。將混合物在130℃下攪拌1hr。將所得溶液用水(800mL)稀釋並用EtOAc(800mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(800mL×4)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈棕色油之2-((苯甲氧基)甲基)-7-溴苯并[d]噻唑(I-459)(26.0g，69%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.33(m,6H),4.94(s,2H),4.75(s,2H)。
在N2氛圍下將二-三級-丁基(環戊基)磷烷；二氯鈀；鐵(1.33g，2.03mmol)加至2-((苯甲氧基)甲基)-7-溴苯并[d]噻唑(6.80g，20.3mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)(9.26g，50.88mmol)和Cs2CO3(13.3g，40.7mmol)在二
Figure 108128272-A0202-12-0409-687
烷(100mL)/H2O(10.0mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌16hr。將所得溶液用水(200mL)稀釋並用EtOAc(300mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL×2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之2-((苯甲氧基)甲基)-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯并[d]噻唑(I-460)(3.80g，60%產率)。LCMS m/z 310.1(M+1)+。
將Pd/C(400mg，12.3mmol)加至2-((苯甲氧基)甲基)-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯并[d]噻唑(3.80g，12.3mmol)在MeOH(40mL)中之溶液。將混合物在H2(15psi)氛圍下於25℃攪拌2天。將反應混合物過濾及在減壓下濃縮以提供呈黃色油之2-((苯甲氧基)-甲基)-7-異丁基苯并[d]噻唑(I-461)(3.50g，91%產率)。LCMS m/z 312.0(M+1)+。
在-78℃下將BBr3(5.63g，22.48mmol)加至2-((苯甲氧基)甲基)-7-異丁基苯并[d]噻唑(3.50g，11.24mmol)在DCM(40mL)中之溶液。將混合物在N2氛圍下於-78℃攪拌1.5h。將反應混合物在-78℃下用水(20mL)淬滅，並用EtOAc(30mL×3)萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO3(30mL×2)洗滌，用(30mL×2)洗滌和經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之(7-異丁基苯并[d]噻唑-2-基)-甲醇(I-462)(2.00g，80%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=7.2Hz,1H),5.08(d,J=4.8Hz,2H),3.18-3.12(m,1H),2.74(d,J=7.2Hz,2H),2.17-2.08(m,1H),0.96(d,J=6.4Hz,6H)。
在0℃下將MsCl(1.55g，13.56mmol)加至(7-異丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲醇(2.00g，9.04mmol)和TEA(1.83g，18.08mmol)在DCM(30.0mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌1.5hr。將反應混合物用 鹽水(20mL)稀釋並用DCM(30mL×3)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生3.00g的甲磺酸(7-異丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基酯(I-463)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
在0℃下將甲磺酸(7-異丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基酯(3.00g，9.02mmol)加至Et3N(1.83g，18.0mmol)和3-硝基-1H-吡啶-2-酮(1.90g，13.5mmol)在MeCN(40mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌16hr。將反應混合物用水(60mL)稀釋並用EtOAc(80mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(80mL×2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以提供呈黃色油之1-((7-異丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-464)(900mg，29%產率)。LCMS m/z 305.1(M+1)+。
將Pd/C(100mg，2.62mmol)加至1-((7-異丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(900mg，2.62mmol)在MeOH(20mL)中之溶液。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌0.5hr。將反應混合物過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之3-胺基-1-((7-異丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-465)(780mg，95%產率)。LCMS m/z 314.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.42(t,J=7.6Hz,1H),7.16(d,J=7.2Hz,1H),6.96(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),6.56(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),6.13(t,J=7.2Hz,1H),5.55(s,2H),4.32-4.26(m,2H),2.69(d,J=7.6Hz,2H),2.13-2.06(m,1H),0.92(d,J=6.4Hz,6H)。
實施例51：
Figure 108128272-A0202-12-0410-1291
在0℃下將HATU(146mg，383μmol)和DIPEA(124mg，957μmol，167μL)加至(S,E)-7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(124mg，479μmol)和3-胺基-1-((7-異丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡 啶-2(1H)-酮(100mg，319μmol)在DMF(3mL)中之溶液。將溶液在25℃下攪拌16h。將所得溶液在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(化合物363)(16.6mg，9%產率)。LCMS m/z 554.4(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.34(s,1H),8.28(dd,J=7.4,1.6Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.64(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),6.66-6.56(m,1H),6.42-6.34(m,2H),5.67-5.55(m,2H),4.26-4.16(m,1H),3.55(s,3H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.67(d,J=7.2Hz,2H),2.30-2.16(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.79-1.63(m,1H),0.87(d,J=6.8Hz,6H)。
根據實施例51的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0411-1292
中間物I-472的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0411-1293
Figure 108128272-A0202-12-0412-1294
將2-((苯甲氧基)甲基)-7-溴苯并[d]噻唑(3g，8.9mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane))(3.4g，13.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(656mg，897μmol)、KOAc(1.8g，17.9mmol)在二
Figure 108128272-A0202-12-0412-688
烷(20mL)中之混合物脫氣並用N2沖洗3次。將混合物在N2氛圍下於90℃攪拌2h。將所得溶液在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之2-((苯甲氧基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑(I-466)(3.1g)。LCMS m/z 382(M+1)+。
在0℃下將H2O2(9.2g，81.3mmol，7.8mL，30%純度)滴加至2-((苯甲氧基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯并[d]噻唑(3.1g，8.1mmol)在THF(30mL)中之溶液。將混合物在35℃下攪拌2h。將反應混合物用飽和NaHSO3(50mL)淬滅並在35℃下攪拌30min。將所得溶液用DCM(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以產生呈白色固體之2-((苯甲氧基)甲基)苯并[d]噻唑-7-醇(I-467)(2.6g)。LCMS m/z 272.1(M+1)+。
在-78℃下將BBr3(2.8g，11.3mmol)在DCM(5mL)中之溶液加至2-((苯甲氧基)甲基)苯并[d]噻唑-7-醇(2.1g，7.6mmol)在DCM(20mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌2h。將所得溶液在-78℃下用水(20mL)淬滅並用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以產生殘餘物1。將水相在真空中濃縮以產生殘餘物2。 藉由管柱層析法純化殘餘物1和殘餘物2以產生呈黃色固體之2-(羥甲基)苯并[d]噻唑-7-醇(I-468)(400mg)。LCMS m/z 182(M+1)+。
將Cs2CO3(1.1g，3.3mmol)和KI(275mg，1.7mmol)加至2-(羥甲基)苯并[d]噻唑-7-醇(300mg，1.7mmol)和1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(446mg，2.2mmol)在DMF(5mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌12h。將反應混合物用水(10mL)稀釋並用EtOAC(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之(7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲醇(I-469)(600mg)。LCMS m/z 308(M+1)+。
在0℃下將DIPEA(336mg，2.6mmol)和MsCl(194mg，1.69mmol)加至(7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲醇(400mg，1.3mmol)在DCM(5mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌1h。將反應混合物在0℃下用水(10mL)淬滅，並用DCM(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈棕色油之甲磺酸(7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基酯(I-470)(260mg)。LCMS m/z 386(M+1)+。
將3-硝基吡啶-2(1H)-酮(123mg，877μmol)和DIPEA(174mg，1.4mmol)加至甲磺酸(7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基酯(260mg，674μmol)在CH3CN(4mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌12h。將混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-471)(300mg)。LCMS m/z 430(M+1)+。
在N2氛圍下將Pd/C(10%，30mg)加至1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(300mg，698.6μmol)在MeOH(10mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗三次。將混合物在H2(15psi)下於30℃攪拌20min。將所得懸浮液過濾及將濾液濃縮以產生呈黃色固體之3-胺基-1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-472)(120mg)。LCMS m/z 400(M+1)+。
根據關於I-472的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0414-1295
實施例52：
Figure 108128272-A0202-12-0414-1296
在0℃下將HATU(223mg，586μmol)和DIPEA(113mg，878μmol)加至3-胺基-1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(130mg，293μmol)和(S,E)-2-((三級-丁氧羰基)胺基)-7-(二 甲胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(176mg，586μmol)在DMF(3mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌12h。將混合物用水(15mL)稀釋並用EtOAc(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL×3)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，及在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC和製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-三級-丁基酯(化合物366)(18mg)。LCMS m/z 682.2(M+1)+。
在0℃下將TFA(1.5g，13.5mmol，1.00mL)加至(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-三級-丁基酯(73mg，107μmol)在DCM(3mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌1h。將混合物在真空中濃縮以產生呈棕色油之(S,E)-6-胺基-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺(I-477)(62mg)。LCMS m/z 582.2(M+1)+。
在0℃下將HATU(81mg，213μmol)、DIPEA(41mg，320μmol)和(S,E)-6-胺基-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺(62mg，106μmol)加至
Figure 108128272-A0202-12-0415-689
唑-2-甲酸(18mg，160μmol)在DMF(2mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌2h。將混合物濃縮並藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈淺綠色固體之(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(
Figure 108128272-A0202-12-0415-690
唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺(化合物367)(39mg)。LCMS m/z 677.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.51(s,1H),9.27(d,J=8.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(d,J=6.8Hz,1H),7.68-7.57(m,3H),7.52-7.43(m,2H),7.37-7.27(m,1H),7.30-7.12(m,2H),6.66-6.59(m,1H),6.39-6.36(m,2H),5.59(s,2H),5.31 (s,2H),4.72-4.64(m,1H),2.96(s,3H),2.82(s,3H),2.35-2.16(m,2H),2.06-1.91(m,2H)。
根據實施例52中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0416-1297
Figure 108128272-A0202-12-0417-1298
Figure 108128272-A0202-12-0418-1299
實施例53：
Figure 108128272-A0202-12-0418-1300
將5-氟-2-甲基苯并[d]噻唑(1g，5.98mmol)、NBS(958mg，5.38mmol)、AIBN(250mg，1.52mmol)在CCl4(25mL)中之混合物脫氣並用N2沖洗3次，及接著將混合物在N2氛圍下於80℃攪拌16h。將反應混合物過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析法和製備型TLC純化殘餘物以產生呈黃色固體之2-(溴甲基)-5-氟苯并[d]噻唑(I-479)(0.24g，0.917mmol，15%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83-7.79(m,1H),7.70(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),4.79(s,2H)。
將DIPEA(237mg，1.83mmol)加至2-(溴甲基)-5-氟苯并[d]噻唑(240mg，0.917mmol)和3-硝基-1H-吡啶-2-酮(193mg，1.38mmol)在CH3CN(5mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌16小時。將反應在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-480)(240mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.98(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.67(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),6.40(t,J=7.2Hz,1H),5.59(s,2H)。
將濕Pd/C(100mg，10%純度)加至1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(240mg，0.786mmol)在MeOH(50mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗3次。將混合物在H2(15psi)下於15℃攪拌0.5h。將所得懸浮液過濾並將濾液在真空中濃縮以產生呈黃色固體之3-胺基-1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-481)(160mg)。LCMS m/z 276.0(M+1)+。
在0℃下將HATU(276mg，0.726mmol)和DIPEA(141mg，1.09mmol)加至3-胺基-1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.363mmol)和(S,E)-7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(113mg，0.436mmol)在DMF(5mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌16h。將反應混合物在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈黃色固體之(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(化合物382)(133.8mg，70%產率)。LCMS m/z 516.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.34(s,1H),8.28(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),8.12(dd,J=8.8,5.2Hz,1H),7.84(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.64(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),6.67-6.52(m,1H),6.45-6.30(m,2H),5.69-5.54(m,2H),4.26-4.15(m,1H),3.54(s,3H),2.99(s,3H),2.83(s,3H),2.30-2.10(m,2H),1.94-1.61(m,2H)。
根據關於實施例53所述之程序使用適當的試劑製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0420-1301
中間物I-495的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0420-1302
將H2SO4(9.20g，93.8mmol)加至2-氯-3-硝苯甲酸(25.0g，124mmol)在MeOH(200mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌12小時。將反應混合物濃縮並用EtOAc(100mL)稀釋，用飽和NaHCO3(150mL)洗滌。將有機相濃縮以產生殘餘物。藉由MPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之2-氯-3-硝苯甲酸甲基酯(I-483)(25.0g)。
將Fe(29.8g，533mmol)和NH4Cl(45.7g，853mmol)加至2-氯-3-硝苯甲酸甲基酯(23.0g，107mmol)在MeOH(100mL)和H2O(20mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物濾掉及將濾液濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之3-胺基-2-氯苯甲酸甲基酯(I-484)(19.0g)。
將吡啶(32.4g，409mmol)和MsCl(18.4g，161mmol)加至2-苯甲氧基乙酸(18.7g，113mmol)和3-胺基-2-氯苯甲酸甲基酯(19.0g，102mmol)在CH3CN(100mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌12小時。將反應混合物濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之3-(2-(苯甲氧基)乙醯胺基)-2-氯苯甲酸甲基酯(I-485)(30.0g)。
將勞森試劑(2.42g，5.99mmol)加至3-(2-(苯甲氧基)乙醯胺基)-2-氯苯甲酸甲基酯(2.00g，5.99mmol)在甲苯(20mL)中之溶液。將混合物在110℃下攪拌12小時。將混合物在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之3-(2-(苯甲氧基)乙硫醯胺基)-2-氯苯甲酸甲基酯(I-486)。
在0℃下將NaH(1.1g，27.5mmol，60%純度)加至3-[(2-苯甲氧基乙硫醯基)胺基]-2-氯-苯甲酸甲基酯(7.5g，21.4mmol)在THF(30mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌1hr。將反應混合物用水(100mL)淬滅並用乙酸乙酯(120mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之2-((苯甲氧基)甲基)苯并[d]噻唑-7-甲酸甲基酯(I-487)(2.5g)。
將BBr3(5.6g，22.3mmol)加至2-((苯甲氧基)甲基)苯并[d]噻唑-7-甲酸甲基酯(3.5g，11.1mmol)在DCM(20mL)中之溶液。將混合物在-70℃下攪拌1hr。將反應混合物用水(100mL)接著飽和NaHCO3(80mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之2-(羥甲基)-1,3-苯并噻唑-7-甲酸甲基酯(I-488)(2.0g)。
將咪唑(731mg，10.7mmol)和TBS-Cl(1.6g，10.7mmol)加至2-(羥甲基)-1,3-苯并噻唑-7-甲酸甲基酯(2.0g，8.9mmol)在DCM(30mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌1hr。將反應混合物用水(100mL)淬滅並用DCM(100mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之2-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯并[d]噻唑-7-甲酸甲基酯(I-489)(2.4g)。
在-70℃下將DIBAL-H(1M，5.9mL)加至2-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯并[d]噻唑-7-甲酸甲基酯(1.0g，2.9mmol)在THF(3.0mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌0.5hr。將反應混合物用飽和NH4Cl(80mL)和酒石酸鈉鉀四水合物(80mL)淬滅。將混合物在20℃下攪拌0.5h。將反應混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之(2-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯并[d]噻唑-7-基)甲醇(I-490)(500mg)。
在0℃下將PPh3(406mg，1.6mmol)接著DIAD(313mg，1.6mmol)加至(2-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯并[d]噻唑-7-基)甲醇(400mg，1.3mmol)和2,4-二氟酚(201mg，1.6mmol)在THF(10mL)中之溶液。將混合物在0-20℃下攪拌1hr。將所得溶液濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之2-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑(I-491)(400mg)。
將TFA(3.0mL)加至2-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑(440mg，1.0mmol)在DCM(2.0mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌10h。將反應混合物濃縮以產生呈黃色油之(7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲醇(I-492)(319mg)。LCMS m/z 308.0(M+1)+。
在N2氛圍下於0℃將MsCl(253mg，2.2mmol)和DIPEA(286mg，2.2mmol)一次全部加至(7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2- 基)甲醇(340mg，1.1mmol)在DCM(10.0mL)中之混合物。將混合物在0-30℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入水(100mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈黃色油之甲磺酸(7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基酯(I-493)(420mg)。
在30℃下將DIPEA(79mg，614μmol)一次全部加至甲磺酸(7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基酯(100mg，306μmol)和3-硝基-1H-吡啶-2-酮(64mg，460μmol)在DMF(1.0mL)中之混合物。將混合物在70℃下攪拌10h。將反應混合物加水(80mL)淬滅並用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈黃色油之1-((7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-494)(120mg，271μmol)。LCMS m/z 430.0(M+1)+。
將Pd/C(30mg，10%水分)加至1-((7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(80mg，186μmol)在MeOH(10mL)中之溶液。將混合物在H2氛圍(15psi)下於20℃攪拌1hr。過濾之後，將濾液濃縮以產生呈黃色固體之3-胺基-1-[[7-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-495)(70mg)。LCMS m/z 400.0(M+1)+。
實施例54：
Figure 108128272-A0202-12-0423-1303
將HATU(100mg，263μmol)和DIPEA(68mg，525μmol)加至3-胺基-1-((7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(70mg，175μmol)和(S,E)-7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7- 側氧庚-5-烯酸(68mg，263μmol)在DMF(1.0mL)中之溶液。將混合物在0-20℃下攪拌10h。藉由製備型HPLC純化濾液以產生呈白色固體之(1-((1-((7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯(S,E)-甲基酯(化合物385)(35mg，53μmol)。LCMS m/z 640.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.34(s,1H),8.28(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.98(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.65(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.59-7.51(m,2H),7.35-7.25(m,2H),7.04-6.96(m,1H),6.69-6.56(m,1H),6.43-6.31(m,2H),5.70-5.57(m,2H),5.43(s,2H),4.26-4.15(m,1H),3.54(s,3H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.30-2.16(m,2H),1.91-1.83(m,1H),1.76-1.65(m,1H)。
中間物I-500的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0424-1304
將NaBH4(1.0g，26.5mmol)加至苯并[d]噻唑-2-甲酸乙基酯(2.5g，12.1mmol)在MeOH(10mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌2h。將混合物濃縮以產生殘餘物。用HCl(1M)將殘餘物之pH調整至4~5和將生成物用EtOAc(20mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈白色固體之苯并[d]噻唑-2-基甲醇(I-497)(2.0g)。LCMS m/z 166.0(M+1)+。
在0℃下將DIPEA(3.91g，30.3mmol)和MsCl(2.77g，24.2mmol)加至苯并[d]噻唑-2-基甲醇(2.0g，12.1mmol)在DCM(20mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌12h。將所得溶液倒入水(30mL)中並用DCM(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經過無水 Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生呈棕色油之甲磺酸苯并[d]噻唑-2-基甲基酯(I-498)(3.0g)。LCMS m/z 244(M+1)+。
將DIPEA(4.78g，37.0mmol)加至甲磺酸苯并[d]噻唑-2-基甲基酯(3.0g，12.3mmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(2.25g，16.0mmol)在CH3CN(20mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌12h。將混合物濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈棕色固體之1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-499)(2.0g)。LCMS m/z 287.9(M+1)+。
在N2氛圍下將Pd/C(10%，300mg)加至1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(2.0g，6.96mmol)在MeOH(30mL)中之溶液。將懸浮液脫氣並用H2沖洗3次。將混合物在H2(15psi)氛圍下於20℃攪拌0.5h。將所得懸浮液濾出及將濾液濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈棕色固體之3-胺基-1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-500)(300mg)。LCMS m/z 258.1(M+1)+。
根據關於I-500的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0425-1305
實施例55：
Figure 108128272-A0202-12-0426-1306
在0℃下將HATU(144mg，379μmol)和DIPEA(97.9mg，759μmol)加至3-胺基-1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(65mg，253μmol)和(S,E)-10-(5-(二甲胺基)-5-側氧戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-側氧-3,3-二苯基-4,7-二氧雜-9-氮雜-3-矽雜十一烷-11-酸(133mg，253μmol)在DMF(0.5mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌12h。將所得溶液用EtOAc(30mL)稀釋並用鹽水(10mL×4)洗滌。將有機相濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈黃色固體之(1-((1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-2-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)乙基酯(I-503)(90mg)。LCMS m/z 766.3(M+1)+。
將Et3N.3HF(107mg，666μmol)和Et3N(28mg，277μmol)加至(1-((1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-2-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)乙基酯(85mg，111μmol)在THF(5mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌2h。將混合物(與另一批5mg合併)濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之(1-((1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-2-羥乙基酯(化合物386)(28.4mg，48%產率)。LCMS m/z 528.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.34(s,1H),8.28(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.06(d,J=7.6Hz,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.64(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.45-7.42(m,1H), 6.65-6.58(m,1H),6.41-6.36(m,2H),5.67-5.58(m,2H),4.76-4.74(m,1H),4.23-4.18(m,1H),4.03-3.93(m,2H),3.56-3.54(m,2H),2.98(s,3H),2.83(m,3H),2.33-2.19(m,2H),1.88-1.68(m,2H)。
根據實施例55中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0427-1307
中間物I-516的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0428-1308
將t-BuONa(13g，135mmol)、Pd2(dba)3(3.18g，3.47mmol)和BINAP(3.46g，5.55mmol)加至1,3-二溴-2-氯-5-氟-苯(20g，69.4mmol)和二苯基甲胺(11.3g，62.4mmol，10.5mL)在甲苯(200mL)中之溶液。將混合物在100℃下攪拌2小時。將所得懸浮液過濾及將濾液濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色固體之3-溴-2-氯-N-(二苯基亞甲基)-5-氟苯胺(I-506)(10g，13.9mmol)。LCMS m/z 389.9(M+1)+。
將HCl(3M，20mL)加至3-溴-2-氯-N-(二苯基亞甲基)-5-氟苯胺(10g，13.9mmol)在THF(100mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌1小時。添加飽和Na2CO3以調整pH~8。將所得溶液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈黃色油之3-溴-2-氯-5-氟苯胺(I-507)(7.6g)。
在0-10℃下將MsCl(2g，17.5mmol，1.35mL)加至2-苯甲氧基乙酸(2.9g，17.5mmol，2.5mL)、3-溴-2-氯-5-氟苯胺(7.60g，14.6mmol)和吡啶(5.88g，74.3mmol，6mL)在MeCN(50mL)中之溶液。將混合物 在30℃下攪拌12小時。將所得溶液用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用HCl(30mL×2，1M)和鹽水(50mL)洗滌。將有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以提供呈無色固體之2-(苯甲氧基)-N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)乙醯胺(I-508)(4.5g，66.4%產率)。
將勞森試劑(976mg，2.41mmol)加至2-(苯甲氧基)-N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)乙醯胺(1g,2.68mmol)在Tol.(10mL)中之溶液。將混合物在110℃下攪拌12小時。將所得溶液在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈黃色固體之2-(苯甲氧基)-N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)乙硫醯胺(I-509)(670mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.63(br s,1H),9.10(dd,J=10.8,3.2Hz,1H),7.44-7.34(m,5H),7.31(dd,J=7.2,2.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.50(s,2H)。
將NaH(963mg，24.1mmol，60%純度)加至2-(苯甲氧基)-N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)乙硫醯胺(7.2g，18.5mmol)在NMP(60mL)中之混合物。將混合物在N2氛圍下於130℃攪拌3小時。將混合物用水(60mL)淬滅並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL×3)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈黃色固體之2-((苯甲氧基)甲基)-7-溴-5-氟苯并[d]噻唑(I-510)(2.9g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.63(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),7.45-7.33(m,6H),4.92(s,2H),4.75(s,2H)。
將二-三級-丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(111mg，0.261mmol)、Pd2(dba)3(120mg，0.131mmol)和KOH(1.1g，19.6mmol)加至2-((苯甲氧基)甲基)-7-溴-5-氟苯并[d]噻唑(2.3g，6.53mmol)在二
Figure 108128272-A0202-12-0429-691
烷(10mL)和H2O(10mL)中之混合物。將混合物在N2氛圍下於100℃攪拌12h。將混合物用HCl(5mL，2M)和H2O(15mL)稀釋並用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈黃色固體之2-((苯甲氧基)甲基)-5-氟苯并[d]噻唑-7-醇(I-511)(730mg)。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.50-7.26(m,5H),7.14(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),6.69-6.54(m,1H),4.90(s,2H),4.72(s,2H)。
在-65℃下將BBr3(2.21g，8.82mmol，0.850mL)加至2-((苯甲氧基)甲基)-5-氟苯并[d]噻唑-7-醇(730mg，2.52mmol)在DCM(10mL)中之混合物。將混合物在N2氛圍下於-65℃攪拌3h。將混合物用飽和NaHCO3(20mL)淬滅並攪拌30min。將混合物用DCM(20mL)洗滌並用乙酸乙酯和異丙醇(20mL×2)之溶液萃取。將合併的有機層經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈黃色固體之5-氟-2-(羥甲基)苯并[d]噻唑-7-醇(I-512)(380mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.11(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),6.59(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),4.92(s,2H)。
將K2CO3(527mg，3.82mmol)加至5-氟-2-(羥甲基)苯并[d]噻唑-7-醇(356mg，1.72mmol)在丙酮(10mL)中之溶液。將混合物在N2氛圍下於55℃攪拌1h。將混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法純化殘餘物以提供呈白色固體之(7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲醇(I-513)(430mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.65-7.52(m,1H),7.27(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),7.11-6.90(m,3H),5.32(s,2H),4.92(s,2H)。
在0℃下將MsCl(302mg，2.64mmol，0.204mL)加至(7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲醇(430mg，1.32mmol)和DIEA(341mg，2.64mmol，0.461mL)在DCM(10mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌1h。將混合物用水(20mL)稀釋並用DCM(20mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈黃色油之甲磺酸(7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基酯(I-514)(532mg)。
將DIEA(341mg，2.64mmol，0.461mL)加至甲磺酸(7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基酯(532mg，1.32mmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(277mg，1.98mmol)在CH3CN(10mL)中之混合物。將 混合物在30℃下攪拌12h。將混合物過濾，將濾餅用乙酸乙酯(10mL×2)洗滌和在真空中濃縮以提供呈灰色固體之1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-515)(320mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.51(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.42(dd,J=6.4,2.0Hz,1H),7.73-7.62(m,1H),7.49(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.39-7.23(m,2H),7.21-7.12(m,1H),6.61-6.53(m,1H),5.68(s,2H),5.35(s,2H)。
將Pd/C(160mg，10%純度)加至1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(320mg，0.715mmol)在MeOH(10mL)中之混合物。將混合物在H2氛圍(15psi)下於30℃攪拌1h。將所得懸浮液過濾，將濾液在真空中濃縮以提供呈白色固體之3-胺基-1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-516)(290mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.70-7.59(m,1H),7.48(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.37-7.28(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.11(m,1H),7.09-7.03(m,1H),6.52-6.45(m,1H),6.13(t,J=7.2Hz,1H),5.49(s,2H),5.33(s,2H),5.22-5.12(m,1H)。
實施例56：
Figure 108128272-A0202-12-0431-1309
在0℃下將HATU(394mg，1.03mmol)和DIEA(334mg，2.59mmol，0.452mL)加至3-胺基-1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(180mg，0.431mmol)和(S,E)-7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯酸(199mg，0.862mmol)在DMF(2mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌2小時。將混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(80mL×3)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮，以在藉由矽膠層析法和製備型HPLC純化之後產生呈白色固體之(7-胺基-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧 基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯(化合物354)(54.7mg，20%產率)。LCMS m/z 630.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.34(s,1H),8.26(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.80-7.58(m,3H),7.49(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.42-7.22(m,3H),7.19-7.11(m,1H),6.89(s,1H),6.66-6.51(m,1H),6.38(t,J=7.2Hz,1H),5.90-5.78(m,1H),5.65-5.51(m,2H),5.33(s,2H),4.28-4.11(m,1H),3.54(s,3H),2.23-2.09(m,2H),1.91-1.76(m,1H),1.75-1.58(m,1H)。
根據實施例56中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0432-1310
中間物I-525的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0433-1311
在20℃下將3-羥基-4,4-二甲基-四氫呋喃-2-酮(25g，192.10mmol)、CDI(37.38g，230.52mmol)在CHCl3(250mL)中之混合物攪拌1.5hr，接著添加N-甲基甲胺(23.50g，288.15mmol，26.40mL，HCl)和TEA(58.32g，576.30mmol，80.21mL)和DMAP(2.35g，19.21mmol)及接著將混合物在40℃下攪拌1hr。將反應混合物用sat.NH4Cl溶液500mL稀釋。收集有機相(CHCl3)並用鹽水(200mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥而水相用EtOAc 200mL(100mL×2)萃取。將合併的有機相(EtOAc)用鹽水(100mL)洗滌，接著經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生油。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈白色固體之N,N-二甲基胺甲酸(4,4-二甲基-2-側氧-四氫呋喃-3-基)酯(I-518)(86.4g)。
將N,N-二甲基胺甲酸(4,4-二甲基-2-側氧-四氫呋喃-3-基)酯(86.4g，429.38mmol)、LiOH.H2O(36.04g，858.76mmol)在水(500mL)中之混合物在20℃下攪拌12hr。將反應混合物用DCM 400mL(200mL×2)洗滌。以12N HCl溶液將水相調整至pH~1並用EtOAc 1000mL(200mL×5)萃取。將合併的有機相在減壓下濃縮以產生呈淡黃色油之2-(二甲基胺甲醯氧基)-4-羥基-3,3-二甲基-丁酸(I-519)(50g)。
將2-三級-丁基-1,3-二異丙基-異脲(49.34g，246.31mmol)加至2-(二甲基胺甲醯氧基)-4-羥基-3,3-二甲基-丁酸(20g，91.23mmol)在THF(200mL)中之溶液。將混合物在N2氛圍下於60℃攪拌3h。將反應混合物過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生 呈淺黃色液體之2-(二甲基胺甲醯氧基)-4-羥基-3,3-二甲基-丁酸三級-丁基酯(I-520)(10g，40%產率)。
在氛氬圍下於-65℃將(COCl)2之溶液(10.60g，83.53mmol，7.31mL)滴加至DMSO(13.05g，167.07mmol，13.05mL)在乾DCM(100mL)中之溶液。將混合物在相同溫度下攪拌30mins。接著滴加在DCM(20mL)中之2-(二甲基胺甲醯氧基)-4-羥基-3,3-二甲基-丁酸三級-丁基酯(10g，36.32mmol)。將反應混合物在下-65℃攪拌30mins。隨後，將TEA(32.34g，319.60mmol，44.49mL)滴加至反應混合物，接著在-65℃下攪拌1小時。將反應混合物用sat.NH4Cl溶液(200mL)稀釋並用DCM100mL(50mL×2)萃取。將合併的有機相用鹽水(100mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生油。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之2-(二甲基胺甲醯氧基)-3,3-二甲基-4-側氧-丁酸三級-丁基酯(I-521)(6.8g，69%產率)。
在0℃下將甲氧基甲基(二苯基)鏻；氯化物(12.79g，37.32mmol)在THF(35mL)中之混合物添加n-BuLi(2.5M，12.44mL)。將混合物在0℃下攪拌0.5hr。添加2-(二甲基胺甲醯氧基)-3,3-二甲基-4-側氧-丁酸三級-丁基酯(3.4g，12.44mmol)。將混合物在N2氛圍下於0℃攪拌0.5hr。將反應加至冷sat.NH4Cl溶液(100mL)及接著用EtOAc(50mL×2)萃取。將合併的有機相經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生油。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之(E)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-戊-4-烯酸三級-丁基酯和(Z)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-戊-4-烯酸三級-丁基酯(I-522)(4.5g)。
在0℃下將水(478.21mg，26.54mmol，478.21uL)加至(E)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-戊-4-烯三級-丁基酸酯(1g，3.32mmol)、(Z)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-戊-4-烯酸三級-丁基酯(1.00g，3.32mmol)在(HCl/二
Figure 108128272-A0202-12-0434-692
烷(10mL，6M)和二
Figure 108128272-A0202-12-0434-693
烷(2mL)中)之混合物。將混合物在0℃下攪拌1hr。將冷sat.NaHCO3溶液(l0mL)加至反應及接著用EtOAc 10mL(5mL×2)萃取。將合併的有機相經過無 水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之2-(二甲基胺甲醯氧基)-3,3-二甲基-5-側氧-戊酸三級-丁基酯(I-523)(0.35g，37%產率)。
在0℃下將t-BuOK(234.30mg，2.09mmol)加至2-二乙氧基磷醯基-N,N-二甲基-乙醯胺(466.06mg，2.09mmol)在THF(4mL)中之混合物。將混合物在0℃下攪拌0.5hr。添加2-(二甲基胺甲醯氧基)-3,3-二甲基-5-側氧-戊酸三級-丁基酯(0.3g，1.04mmol)，及接著將混合物在0℃下攪拌0.5hr。將混合物在25℃下攪拌11h。將反應混合物用sat.NH4Cl溶液(20mL)稀釋並用EtOAc(6mL×2)萃取。將合併的有機相用鹽水(15mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC和SFC純化殘餘物以產生呈灰白色膠之(E)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-3,3-二甲基-7-側氧-庚-5-烯酸三級-丁基酯(I-524)(380mg)。
將TFA(3.65g，31.98mmol，2.37mL)加至(E)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-3,3-二甲基-7-側氧-庚-5-烯酸三級-丁基酯(0.38g，1.07mmol)在DCM(3mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌1.5hr。將反應混合物在減壓下濃縮以產生油。藉由製備型HPLC(TFA)純化殘餘物以產生呈無色油之(E)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-3,3-二甲基-7-側氧-庚-5-烯酸(I-525)(0.14g，44%產率)。
實施例58：
Figure 108128272-A0202-12-0435-1312
Figure 108128272-A0202-12-0436-1313
在0℃下將TEA(1.18g，11.62mmol，1.62mL，3eq)和氯甲酸甲酯(548.83mg，5.81mmol，449.86uL，1.5eq)加至(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(1g，3.87mmol，1eq)在DCM(10mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1hr。將反應混合物分溶在水(20mL)和二氯甲烷(20mL)之間。將有機相分離，用鹽水(20mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈黃色油之(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸甲氧羰基酯(I-533)(910mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
在0℃下將NaBH4(544.21mg，14.38mmol，5eq)加至(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸甲氧羰基酯(910mg，2.88mmol，1eq)在THF(10mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌16h。將反應混合物分溶在sat.NH4Cl(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之間。將有機相分離，用鹽水(20mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈黃色油之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-(羥甲基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸酯(I-534)(220mg，31%產率)。LCMS：[M+1]+=245.2。
在0℃下將DMP(208.35mg，491.23umol，152.08uL，0.6eq)加至N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-(羥甲基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(200mg，818.71umol，1eq)在DCM(2mL)中之溶液。將混合物在相同溫度下攪拌0.5hr。在0℃下添加另外DMP(208.35mg，491.23umol，152.08uL，0.6eq)，並將反應混合物在25℃下攪拌1.5h。將反應混合物過濾及在減壓下濃縮以移除溶劑以提供油。呈黃色油之粗製產物N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-甲醯基-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(I-535)(200mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS：[M+1]+=243.2
將N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-甲醯基-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(67.23mg，277.48umol)、2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-5,7-二氟-4-異丁基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(0.08g，184.99umol)、AcOH(5.55mg，92.49umol，5.29uL)在MeOH(2mL)中之混合物在40℃下攪拌1小時，接著在20℃下添加NaBH3CN(23.25mg，369.97umol)及接著將混合物在20℃下攪拌11小時。將反應混合物用水10mL稀釋及接著用EtOAc(8mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水10mL洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及將濾液濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC和製備型HPLC純化殘餘物以產生呈棕色膠之2-[[3-[[(E)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5,7-二氟-4-異丁基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-536)(38mg，27%產率)。LCMS m/z 659.4(M+1)+。
將2-[[3-[[(E)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5,7-二氟-4-異丁基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(35mg，45.16umol)在TFA(0.5mL)和DCM(2mL)中之混合物在20℃下攪拌1hr。將反應混合物倒入sat.NaHCO3(10mL)中並用DCM(8mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈綠色固體之N-[(E)-1-[[[1-[(5,7-二氟-4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺基]甲基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物394)(23.6mg，92%產率)。LCMS m/z 559.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.96(br s,1 H)7.16(br d,J=8.44Hz,1 H)7.04(br d,J=5.87Hz,1 H)6.95(t,J=10.82Hz,1 H)6.56-6.65(m,1 H)6.31-6.40(m,2 H)6.19(t,J=7.03Hz,1 H)5.49(br t,J=5.56Hz,1 H)5.27-5.36(m,2 H)3.64(br d,J=3.67Hz,1 H)3.51(s,3 H)3.00-3.12(m,2 H)2.98(s,3 H)2.83(s,3 H)2.69(br d,J=7.21Hz,2 H)2.11-2.28(m,2 H)1.92(dt,J=13.42,6.68Hz,1 H)1.49-1.69(m,2 H)0.83-0.92(m,6 H)。
中間物I-544的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0438-1314
將Cs2CO3(18.40g，56.47mmol)和2,4-二氟酚(3.67g，28.24mmol)加至1,2,3-三氟-4-硝基-苯(5g，28.24mmol，3.25mL)在MeCN(100mL)中之混合物，接著將混合物在15℃下攪拌16h。將混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈紅色油之粗製產物3-(2,4-二氟苯氧基)-1,2-二氟-4-硝基-苯(I-538)(8.0g)。
將Pd/C(3g，27.86mmol，10%純度)加至3-(2,4-二氟苯氧基)-1,2-二氟-4-硝基-苯(8g，27.86mmol)在EtOAc(80mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於20℃攪拌0.5小時。將混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈棕色油之2-(2,4-二氟苯氧基)-3,4-二氟-苯胺(I-539)(7.1g)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 258.1(M+1)+。
在0℃下將KNO3(1.65g，16.33mmol)加至2-(2,4-二氟苯氧基)-3,4-二氟-苯胺(3.5g，13.61mmol)在TFA(35mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌1hr。將反應混合物倒入冷sat.aq.NaHCO3(300mL)中，並用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。將合併的有機相用鹽水(100mL*2)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之2-(2,4-二氟苯氧基)-3,4-二氟-6-硝基-苯胺(I-540)(6g， 73%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73-7.91(m,1 H)6.81-6.96(m,2 H)6.74(dddd,J=9.11,7.61,2.84,1.71Hz,1 H)6.30(br s,2 H)。
將Pd/C(0.6g，10%純度)加至2-(2,4-二氟苯氧基)-3,4-二氟-6-硝基-苯胺(2g，6.62mmol)在EtOAc(20mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於20℃攪拌0.5小時。將混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈白色固體之3-(2,4-二氟苯氧基)-4,5-二氟-苯-1,2-二胺(I-541)(1.5g)。
將T3P(1.40g，2.20mmol，1.31mL，50%純度)和DIEA(474.80mg，3.67mmol，639.89uL)加至3-(2,4-二氟苯氧基)-4,5-二氟-苯-1,2-二胺(500mg，1.84mmol)和2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸(545.93mg，2.76mmol)在DCM(5mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌12hr。將反應混合物在減壓下濃縮以產生呈棕色油之N-[2-胺基-3-(2,4-二氟苯氧基)-4,5-二氟-苯基]-2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(I-542)(3g)。LCMS m/z 453.1(M+1)+。
將N-[2-胺基-3-(2,4-二氟苯氧基)-4,5-二氟-苯基]-2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(2.8g，6.19mmol)在AcOH(30mL)中之混合物在80℃下攪拌1hr。將水(20mL)加至混合物及藉由過濾收集獲得為白色固體之1-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-543)(800mg，30%產率)。
在N2下將Pd/C(30mg，10%純度)加至1-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(100mg，230.26umol)在EtOAc(1mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於20℃攪拌0.5小時。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈白色固體之3-胺基-1-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-544)(100mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 405.1(M+1)+。
根據關於I-544的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0440-1315
實施例59：
Figure 108128272-A0202-12-0440-1316
將HATU(141.06mg，371.00umol)和DIEA(63.93mg，494.66umol，86.16uL)加至3-胺基-1-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(100mg，247.33umol)和(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(63.88mg，247.33umol)在DMF(1mL)中之溶液。將混合物在40℃下攪拌0.5hr。將反應混合物過濾。藉由製備型HPLC純化濾液以產生呈白色固體之N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物411)(23.9mg，15%產率)。 LCMS m/z 645.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.87(br s,1 H)9.24(s,1 H)8.18-8.28(m,1 H)7.73(br d,J=7.58Hz,1 H)7.49(br s,3 H)6.87-7.01(m,2 H)6.54-6.65(m,1 H)6.28-6.41(m,2 H)5.33(s,2 H)4.13-4.22(m,1 H)3.54(s,3 H)2.98(s,3 H)2.83(s,3 H)2.14-2.31(m,2 H)1.88(br d,J=6.85Hz,1 H)1.65-1.78(m,1 H)。
根據關於實施例59的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0441-1317
Figure 108128272-A0202-12-0442-1318
實施例60：
Figure 108128272-A0202-12-0442-1319
將DIEA(59.52mg，460.51umol，80.21uL)和DMAP(2.81mg，23.03umol)加至1-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(100mg，230.26umol)和碳酸三級-丁氧羰基酯三級-丁基酯(60.30mg，276.31umol，63.48uL)在DCM(0.5mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌0.5hr。將反應混合物添加飽和NH4Cl溶液(5mL)，並用乙酸乙酯(3mL*3)萃取。將合併的有機相用鹽水(5mL*2)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈黃色固體之4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-545)(70mg，57%產率)。LCMS m/z 535.3(M+1)+。
在N2下將Pd/C(10mg，10%純度)加至4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(70mg，130.98umol)在EtOAc(0.5mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於20℃攪拌10min。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈白色固體之2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-546)(50mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 527.0(M+23)+。
根據關於I-546的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0443-1320
2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(50mg，99.12umol)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(25.60mg，99.12umol)、HATU(56.53mg，148.68umol)和DIEA(25.62mg，198.24umol，34.53uL)在DMF (1mL)中之混合物及接著將混合物在40℃下攪拌1hr。將反應混合物過濾及濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之4-(2,4-二氟苯氧基)-2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(化合物410)(14.8mg，19%產率)。LCMS m/z 645.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.18(s,1 H)8.24(br d,J=7.02Hz,1 H)7.80(br d,J=8.33Hz,1 H)7.66-7.75(m,1 H)7.28(br d,J=6.58Hz,1 H)7.11(br d,J=9.65Hz,2 H)6.79(br s,1 H)6.55-6.68(m,1 H)6.39(br d,J=14.91Hz,1 H)6.22(t,J=7.02Hz,1 H)5.50(s,2 H)4.18(br s,1 H)3.55(s,3 H)2.99(s,3 H)2.84(s,3 H)2.25(br d,J=7.02Hz,2 H)1.72-2.00(m,2 H)1.69(s,9 H)。
根據關於實施例60的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0444-1321
Figure 108128272-A0202-12-0445-1322
中間物I-556的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0445-1323
將4,5-二氟-2-硝基-苯胺(5g，28.72mmol，1eq)一次全部加至溶解在EtOH(50mL)中之I2(21.87g，86.16mmol，17.35mL，3eq)接著Ag2SO4(22.39g，71.80mmol，12.17mL，2.5eq)。將混合物加熱至90℃並攪拌12hr。將反應混合物過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之4-二氟-2-碘-6-硝基-苯胺(I-548)(15g，87%產率)。
在N2下於25℃將Fe(6.93g，124.17mmol，5eq)和NH4Cl(13.28g，248.33mmol，8.68mL，10eq)加至3,4-二氟-2-碘-6-硝基-苯胺(7.45g，24.83mmol，1eq)在H2O(20mL)和EtOH(100mL)中之溶液。將混合物加溫並在80℃下攪拌1hr。將反應混合物過濾及在減壓下濃縮以移除EtOH，接著用水(50mL)稀釋並用EtOAc 100mL(50mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈棕色油之5-二氟-3-碘-苯-1,2-二胺(I-549)(14g)。LCMS m/z 271.0(M+1)+。
將4,5-二氟-3-碘-苯-1,2-二胺(13.9g，51.48mmol，1eq)在Ac2O(30mL)中之混合物在25℃下攪拌1hr及接著將混合物在60℃下攪拌12hr。將反應混合物倒入冰水(100mL)中。將混合物過濾並在減壓下濃縮以產生呈黃色固體之N-(2-乙醯胺基-4,5-二氟-3-碘-苯基)乙醯胺(I-550)(12.5g)。LCMS m/z 355.1(M+1)+。
在20℃下將(dtbbpy)NiBr(4.81g，9.88mmol，0.5eq)加至N-(2-乙醯胺基-4,5-二氟-3-碘-苯基)乙醯胺(7g，19.77mmol，1eq)、3,3-二甲基丁酸(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)酯(7.75g，29.65mmol，1.5eq)、和Zn(2.59g，39.54mmol，2eq)在DMA(42mL)中之溶液，接著將反應在40℃下攪拌12h。將反應混合物倒入水50mL和用EtOAc(25mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(15mL*2)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈白色固體之N-[2-乙醯胺基-3-(2,2-二甲基丙基)-4,5-二氟-苯基]乙醯胺(I-551)(330mg，5%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 0.94(d,J=0.98Hz,9 H)2.16(d,J=6.97Hz,6 H)2.64(d,J=2.69Hz,2 H)7.53(dd,J=11.74,8.31Hz,1 H)。
將N-[2-乙醯胺基-3-(2,2-二甲基丙基)-4,5-二氟-苯基]乙醯胺(330mg，1.11mmol，1eq)和HCl(6M，5mL，27.12eq)在EtOH(5mL)中之溶液在90℃下攪拌1h。將混合物在真空中濃縮以產生固體。將sat.aq.NaHCO3加至固體至pH=7及將混合物用EtOAc(10mL*2)萃取，用鹽水(5mL*2)洗滌，經過Na2SO4乾燥，及在真空中濃縮以產生呈黃色固體之4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑(I-552)(320mg)。LCMS m/z 238.9(M+1)+。
在0℃下將Boc2O(381.04mg，1.75mmol，401.09uL，1.3eq)加至4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑(320mg，1.34mmol，1eq)、DIEA(347.13mg，2.69mmol，467.84uL，2eq)和DMAP(16.41mg，134.30umol，0.1eq)在DCM(5mL)中之溶液。將反應混合物在20℃下攪拌0.5h及接著濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體 之4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-2-甲基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-553)(360mg，79%產率)。LCMS m/z 282.9(M+1)+。
在20℃下將AIBN(40.18mg，244.69umol，0.23eq)和NBS(189.35mg，1.06mmol，1eq)加至4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-2-甲基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(360mg，1.06mmol，1eq)在CCl4(10mL)中之溶液。將反應混合物在70℃下攪拌2h。將混合物在真空中濃縮以產生呈黃色油之2-(溴甲基)-4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-554)(710mg)。
將2-(溴甲基)-4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(710mg，1.70mmol，1eq)、3-硝基-1H-吡啶-2-酮(286.04mg，2.04mmol，1.2eq)、和DIEA(329.85mg，2.55mmol，444.54uL，1.5eq)在ACN(5mL)中之溶液在20℃下攪拌2h。將反應混合物濃縮及藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-555)(460mg，57%產率)。LCMS m/z 376.9(M+1-100)+。
將4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(300mg，629.63umol，1eq)和Pd/C(260mg，10%純度)在EtOAc(10mL)中之溶液在H2(15psi)下於20℃攪拌1h。將混合物在真空中濃縮並將濾液在真空中濃縮以產生呈黃色固體之2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-556)(270mg)。LCMS m/z 447.0(M+1)+。
實施例61：
Figure 108128272-A0202-12-0447-1324
在20℃下將HATU(68.13mg，179.18umol，2eq)加至2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(40mg，89.59umol，1eq)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(23.14mg，89.59umol，1eq)和DIEA(57.89mg，447.95umol，78.02uL，5eq)在DMF(1mL)中之溶液，接著將反應在20℃下攪拌12h。將反應混合物倒入水10mL中並用EtOAc 10mL(5mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水5mL(5mL x 1)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC和製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(化合物461)(3.1mg，5%產率)。LCMS m/z 687.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.68(s,9 H)1.64(s,10 H)1.80(br s,1 H)2.09-2.22(m,2 H)2.57-2.67(m,2 H)2.78(s,3 H)2.93(s,3 H)3.47(s,3 H)4.10(br s,1 H)5.55(s,2 H)6.23-6.36(m,2 H)6.48-6.62(m,1 H)7.41(dd,J=6.91,1.65Hz,1 H)7.57-7.75(m,2 H)8.22(dd,J=7.40,1.65Hz,1 H)9.12(s,1H)。
將2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(300mg，436.84umol，1eq)和CF3COOH(924mg，8.10mmol，600uL，18.55eq)在DCM(2.4mL)中之溶液在20℃下攪拌0.5h。將混合物在真空中濃縮以產生油。藉由製備型HPLC純化該油以產生呈白色固體之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物467)(74.3mg，29%產率)。LCMS m/z 587.3(M+1)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.93(s,9 H)1.64-1.78(m,1 H)1.87(br d,J=6.72Hz,1 H)2.16-2.30(m,2 H)2.84(s,5 H)2.99(s,3 H)3.54(s,3 H)4.10-4.23(m,1 H)5.40(s,2 H)6.30-6.44(m,2 H)6.53-6.68(m,1 H)7.38 -7.49(m,1 H)7.52-7.60(m,1 H)7.74(br d,J=7.58Hz,1 H)8.26(dd,J=7.34,1.22Hz,1 H)9.26(s,1 H)。
根據關於實施例61的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0449-1325
中間物I-575的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0449-1326
在N2下將Pd/C(10g，10%純度)加至1,2,4-三氟-5-硝基-苯(23g，130mmol，15mL，1eq)在MeOH(250mL)中之溶液。將懸浮液在 真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於15℃攪拌13小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮以產生呈棕色油之2,4,5-三氟苯胺(I-566)(18g，122mmol，94.2%產率)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
將2,4,5-三氟苯胺(18g，122mmol，12mL，1eq)在Ac2O(100mL)中之溶液在15℃下攪拌1hr。將沉澱物過濾以產生白色固體。將呈白色固體之粗製產物N-(2,4,5-三氟苯基)乙醯胺(I-567)(21g)在無進一步純化下使用於下一步驟。
在0℃下將HNO3(3.33g，53mmol，2.4mL，1eq)加至N-(2,4,5-三氟苯基)乙醯胺(10g，53mmol，1eq)在H2SO4(100mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1hr。將反應混合物倒進冰中，接著將混合物用EtOAc(200mL)萃取。將有機層用sat.NaHCO3(500mL)和鹽水(250mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及濃縮以產生粗製產物。將呈黃色固體之粗製N-(3,4,6-三氟-2-硝基-苯基)乙醯胺(I-568)(7.2g，30.7mmol，58%產率)在無進一步純化下使用於下一步驟。
將N-(3,4,6-三氟-2-硝基-苯基)乙醯胺(1g，4.3mmol，1eq)、酚(442mg，4.70mmol，413uL，1.1eq)和Cs2CO3(2.09g，6.41mmol，1.5eq)在CH3CN(10mL)中之混合物在55℃下攪拌4h。將水(5mL)加至混合物。將混合物用EtOAc(10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱純化殘餘物以產生呈白色固體之N-(4,6-二氟-2-硝基-3-苯氧基-苯基)乙醯胺(I-569)(0.95g，72%產率)。LCMS m/z 307.9(M+1)+。
將N-(4,6-二氟-2-硝基-3-苯氧基-苯基)乙醯胺(0.95g，3.08mmol，1eq)在HCl(12M)(5mL)和EtOH(5mL)中之溶液加熱至90℃經2h。將混合物濃縮以移除EtOH，接著用EtOAc(10mL)萃取。將有機層用sat.NaHCO3(20mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生呈黃色固體之4,6-二氟-2-硝基-3-苯氧基-苯胺(I-570)(0.715g，87%產率)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28-7.36(m,2 H)7.06-7.19(m,2 H)6.94(d,J=8.60Hz,2 H)5.12(s,2 H)。
將4,6-二氟-2-硝基-3-苯氧基-苯胺(0.7g，2.63mmol，1eq)、Fe(734mg，13.2mmol，5eq)和NH4Cl(1.41g，26.3mmol，919uL，10eq)在EtOH/H2O(5：1)(10mL)中之混合物加熱至80℃經1h。將混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈棕色固體之4,6-二氟-3-苯氧基-苯-1,2-二胺(I-571)(0.61g)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
在20℃下將T3P(2.46g，3.87mmol，2.30mL，50%純度，1.5eq)加至4,6-二氟-3-苯氧基-苯-1,2-二胺(0.61g，2.58mmol，1eq)、2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸(563mg，2.84mmol，1.1eq)和DIPEA(667mg，5.16mmol，900uL，2eq)在DCM(6mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌12h。將混合物濃縮以產生粗製產物。將呈棕色固體之粗製產物N-(2-胺基-4,6-二氟-3-苯氧基-苯基)-2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(I-572)(1.08g)在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 417.0(M+1)+。
將N-(2-胺基-4,6-二氟-3-苯氧基-苯基)-2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(1.08g，2.6mmol，1eq)在HOAc(10mL)中之溶液加熱至100℃經1h。將混合物濃縮以產生粗製產物。將粗製殘餘物稀釋在EtOAc(50mL)中並用sat.NaHCO3(10mL*3)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥及濃縮以產生呈黃色固體之1-[(5,7-二氟-4-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-573)(450mg)。LCMS m/z 399.0(M+1)+。
在N2下於20℃將Boc2O(52.6mg，241umol，55uL，1.2eq)加至1-[(5,7-二氟-4-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(0.08g，201umol，1eq)、DIPEA(51.9mg，402umol，70uL，2eq)、DMAP(2.5mg，20umol，0.1eq)在DCM(1mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌1h。將混合物在減壓下於20℃濃縮以產生粗製產物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈白色固體之5,7-二氟-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-4-苯氧基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-574)(0.08g，161umol，79.9%產率)。
在N2下將Pd/C(50mg，10%純度)加至5,7-二氟-2-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-4-苯氧基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(80mg，161umol，1eq)在EtOAc(2mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於20℃攪拌0.5小時。將混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈棕色固體之[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-5,7-二氟-4-苯氧基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(I-575)(53mg)。
根據關於I-575的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0452-1328
實施例62：
Figure 108128272-A0202-12-0452-1327
在15℃下將HATU(64.5mg，170umol，1.5eq)加至2-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-5,7-二氟-4-苯氧基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(53mg，113umol，1eq)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(31mg，119umol，1.05eq)和DIPEA(29mg，226umol，2eq)在DMF(1mL)中之混合物。接著將混合物加熱至40℃並攪拌2h。將混合物用EtOAc(10mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經 過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5,7-二氟-4-苯氧基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯(化合物413)(5.8mg，7%產率)。LCMS m/z 709.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.12-9.29(m,1 H)8.14-8.32(m,1 H)7.72(br s,1 H)7.39-7.60(m,2 H)7.17-7.35(m,2 H)6.97-7.08(m,1 H)6.79-6.90(m,2 H)6.54-6.66(m,1 H)6.21-6.42(m,2 H)5.46-5.57(m,1 H)5.28(s,1 H)4.16(br s,1 H)3.53(s,3 H)2.97(s,3 H)2.82(s,3 H)2.15-2.30(m,2 H)1.69-1.94(m,2 H)1.65(s,4 H)1.34-1.42(m,5 H)。
根據關於實施例62的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0453-1330
實施例63：
Figure 108128272-A0202-12-0453-1329
在N2下將Fe(140mg，2.51mmol，5eq)、NH4Cl(269mg，5.02mmol，10eq)加至1-[(5,7-二氟-4-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3- 硝基-吡啶-2-酮(0.2g，502.11umol，1eq)在EtOH/H2O(5：1)(2mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌1小時。將混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈棕色固體之3-胺基-1-((5,7-二氟-4-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-578)(185mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 368.9(M+1)+。
根據關於I-578的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0454-1331
在15℃下將HATU(286mg，753umol，1.5eq)加至3-胺基-1-[(5,7-二氟-4-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡啶-2-酮(185mg，502umol，1eq)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(143mg，552umol，1.1eq)和DIPEA(130mg，1.00mmol，2eq)在DMF(5mL) 中之混合物。將混合物加熱至40℃並攪拌2h。將混合物過濾藉由製備型HPLC純化濾液以產生呈白色固體之N-[(E,1S)-1-[[1-[(5,7-二氟-4-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物434)(101.2mg，33%產率)。LCMS m/z 609.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.25(s,1 H)8.25(br d,J=6.11Hz,1 H)7.72(br d,J=7.70Hz,1 H)7.56(br d,J=6.85Hz,1 H)7.20-7.41(m,3 H)7.08(br t,J=7.27Hz,1 H)6.92(br d,J=8.07Hz,2 H)6.53-6.66(m,1 H)6.30-6.43(m,2 H)5.36(s,2 H)4.17(br s,1 H)3.54(s,3 H)2.99(s,3 H)2.84(s,3 H)2.17-2.31(m,2 H)1.64-1.93(m,2 H)。
根據關於實施例63的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0455-1332
Figure 108128272-A0202-12-0456-1333
中間物I-603的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0456-1334
在0℃下將DHP(4.79g，56.9mmol，5.2mL，1.1eq)滴加至6-氯-9H-嘌呤(8g，51.7mmol，1eq)和TsOH.H2O(984mg，5.18mmol，0.1eq)在CHCl3(80mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌5h。將水(100mL)加至混合物及將混合物用DCM(100mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物。將殘餘物在石油醚(100mL)中攪拌2h，將沉澱物過濾及乾燥以產生呈黃色固體之6-氯-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤(I-596)(11.3g，92%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(s,1 H)8.34(s,1 H)5.79(dd,J=10.36,2.43 Hz,1 H)4.13-4.25(m,1 H)3.73-3.84(m,1 H)2.00-2.21(m,3 H)1.65-1.87(m,3 H)。
在-78℃下將LDA(2M，8.8mL，1.40eq)滴加至6-氯-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤(3g，12.6mmol，1eq)在THF(30mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌0.5h，接著將CH3I(17.8g，126mmol，7.8mL，10eq)加至混合物並攪拌另2h。用sat.NH4Cl(20mL)將反應淬滅。將混合物用EtOAc(30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生呈紅色油之6-氯-8-甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤(I-597)(3.5g)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(s,1 H)5.78(dd,J=10.36,2.43Hz,1 H)4.20-4.24(m,1 H)3.72-3.78(m,1 H)2.82(s,3 H)2.49-2.54(m,1 H)2.12-2.14(m,1 H)1.92-1.95(m,1 H)1.76-1.81(m,2 H)1.66-1.68(m,1 H)。
將6-氯-8-甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤(1g，3.96mmol，1eq)、酚(447mg，4.75mmol，1.2eq)和Cs2CO3(2.58g，7.91mmol，2eq)在DMF(10mL)中之混合物在60℃下攪拌1h。將水(10mL)加至混合物。將混合物用EtOAc(10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物。將呈紅色油之粗製產物8-甲基-6-苯氧基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤(I-598)(1.2g)在無進一步純化下使用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39-7.47(m,2 H)7.23-7.28(m,3 H)5.77(dd,J=11.25,2.43Hz,1 H)4.20(dd,J=10.47,3.20Hz,1 H)3.69-3.78(m,1 H)2.78(s,3 H)2.44-2.57(m,1 H)2.09-2.11(m,1 H)1.90-1.93(m,1 H)1.74-1.82(m,2 H)1.63-1.65(m,1 H)。
在20℃下將TFA(8.08g，70.9mmol，5.3mL，20eq)加至8-甲基-6-苯氧基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤(1.1g，3.54mmol，1eq)在DCM(10mL)中之溶液並攪拌0.5h。將sat.NaHCO3加至混合物直到pH=7。將混合物用DCM(20mL*3)萃取和將有機層濃縮以產生呈黃色油之8-甲基-6-苯氧基-9H-嘌呤(I-599)(0.61g)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
在20℃下將Boc2O(706mg，3.24mmol，1.2eq)加至8-甲基-6-苯氧基-9H-嘌呤(0.61g，2.70mmol，1eq)、DIPEA(697mg，5.39mmol，2eq)和DMAP(33mg，270umol，0.1eq)在DCM(10mL)中之混合物，將混合物在20℃下攪拌20min。將混合物濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈白色固體之8-甲基-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸三級-丁基酯(I-600)(0.46g，1.41mmol，52%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.34(s,1 H)7.33-7.41(m,2 H)7.13-7.24(m,3 H)2.74(s,3 H)1.62(s,9 H)。
在N2下於70℃將AIBN(34mg，207umol，0.25eq)和NBS(162mg，91umol，1.1eq)加至8-甲基-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸三級-丁基酯(270mg，827umol，1eq)在CCl4(1mL)中之溶液。將反應在70℃下攪拌另3h。將水(2mL)加至混合物及將混合物用DCM(5mL x 2)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生呈黃色固體之8-(溴甲基)-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸三級-丁基酯(I-601)(335mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
將8-(溴甲基)-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸三級-丁基酯(335mg，827umol，1eq)、3-硝基-1H-吡啶-2-酮(139mg，992umol，1.2eq)和DIPEA(213mg，1.65mmol，2eq)在CH3CN(1mL)中之混合物在20℃下攪拌3h。將混合物濃縮以產生粗製產物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之8-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸三級-丁基酯(I-602)(163mg，43%產率)。
在N2下將Pd/C(50mg，10%純度)加至8-[(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸三級-丁基酯(150mg，323umol，1eq)在EtOAc(5mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於20℃攪拌0.5小時。將混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈黃色固體之8-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸三級-丁基酯(I-603)(130mg，79%產率)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 435.0(M+1)+。
根據關於I-603的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0459-1335
實施例64：
Figure 108128272-A0202-12-0459-1336
在15℃下將HATU(131mg，345umol，1.5eq)加至8-[(3-胺基-2-側氧-1-吡啶基)甲基]-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸三級-丁基酯(100mg，230umol，1eq)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(62.4mg，242umol，1.05eq)和DIPEA(59.5mg，460umol，2eq)在DMF(2mL)中之混合物。將混合物加熱至40℃並攪拌12h。將混合物用EtOAc(10mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過 濾。將濾液在減壓下濃縮以產生呈黃色固體之8-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸三級-丁基酯(I-607)(155mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 675.3(M+1)+。
在20℃下將TFA(524mg，4.59mmol，20eq)加至8-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸三級-丁基酯(155mg，230umol，1eq)在DCM(3mL)中之混合物並攪拌2h。將混合物濃縮以產生粗製產物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-6-側氧-1-[[2-側氧-1-[(6-苯氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基]-3-吡啶基]胺甲醯基]己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物607)(35.1mg，27%產率)。LCMS m/z 575.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.27(s,1 H)8.38(s,1 H)8.27-8.29(m,1H)7.62-7.74(m,1H)7.61-7.62(m,1 H)7.44-7.48(m,2 H)7.26-7.31(m,3 H)6.59-6.62(m,1 H)6.36-6.41(m,2 H)5.46(s,2 H)4.16-4.21(m,1 H)3.55(s,3 H)2.99(s,3 H)2.80(s,3 H)2.20-2.27(m,2 H)1.71-1.89(m,2 H)。
根據關於實施例64的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0460-1337
Figure 108128272-A0202-12-0461-1338
中間物I-615的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0461-1339
在-70℃下將LDA(2M，3.14mL，1.5eq)加至6-氯-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤(1g，4.19mmol，1eq)在THF(10mL)中之溶液，並將反應混合物在-70℃下攪拌0.5hr接著在-70℃下添加DMF(918.75mg，12.57mmol，967.11uL，3eq)，並將混合物在-70℃下攪拌另外0.5hr。藉由在0℃下加水10mL將反應混合物淬滅，及接著用乙酸乙酯10mL稀釋並用乙酸乙酯10mL(10mL x 1)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL x 2)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生油。藉由管柱層析法純 化該油以產生呈黃色油之6-氯-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-甲醛(I-608)(900mg)。LCMS m/z 183.0(M-84+1)+。
在0℃下將NaBH4(255.35mg，6.75mmol，2eq)加至6-氯-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-甲醛(900mg，3.37mmol，1eq)在MeOH(10mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌0.5hr。藉由在0℃下添加水(5mL)將反應混合物淬滅，及接著用乙酸乙酯(5mL)稀釋並用乙酸乙酯(5mL x 1)萃取。將合併的有機層用鹽水(5mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈淺黃色固體之(6-氯-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(I-609)(880mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 185.0(M-84+1)+。
在15℃下將咪唑(420.58mg，6.18mmol，2eq)和TBSCl(558.69mg，3.71mmol，454.22uL，1.2eq)加至(6-氯-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(830mg，3.09mmol，1eq)在DMF(10mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌0.5hr。將反應混合物分溶在水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)之間。將有機相分離，用鹽水(10mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈淡黃色油之三級-丁基-[(6-氯-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基]-二甲基-矽烷(I-610)(300mg，25%產率)。LCMS m/z 383.0(M+1)+。
在0℃下將NaH(52.22mg，1.31mmol，60%純度，2eq)加至苯基甲醇(211.78mg，1.96mmol，203.63uL，3eq)在THF(3mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌0.5hr。接著添加三級-丁基-[(6-氯-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基]-二甲基-矽烷(250mg，652.81umol，1eq)，及將所得反應混合物在15℃下攪拌0.5hr。藉由在0℃下添加水5mL將反應混合物淬滅，及接著用乙酸乙酯5mL稀釋並用乙酸乙酯5mL(5mL x 1)萃取。將合併的有機層用鹽水5mL(5mL x 1)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生油。藉由製備型TLC純化該油以產生呈無色油之(6-苯甲氧基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基-三級-丁基-二甲基矽烷(I-611)(240mg，527.89umol，81%產率)。LCMS m/z 455.1(M+1)+。
在15℃下將TBAF(1M，1.01mL，2eq)加至(6-苯甲氧基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基-三級-丁基-二甲基矽烷(230mg，505.90umol，1eq)在THF(3mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌1hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑以提供黃色油。藉由管柱層析法純化該油以產生呈無色油之(6-苯甲氧基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(I-612)(130mg，76%產率)。LCMS m/z 341.1(M+1)+。
在0℃下將DIEA(148.09mg，1.15mmol，199.58uL，3eq)和MsCl(87.50mg，763.86umol，59.12uL，2eq)加至(6-苯甲氧基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(130mg，381.93umol，1eq)在DCM(2mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌1hr。將反應混合物分溶在水(2mL)和二氯甲烷(2mL)之間。將有機相分離，用鹽水(2mL)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈橙色油之甲磺酸(6-苯甲氧基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基酯(I-613)(180mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
在0℃下將DIEA(111.19mg，860.28umol，149.85uL，2eq)和甲磺酸(6-苯甲氧基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基酯(180mg，430.14umol，1eq)加至3-硝基-1H-吡啶-2-酮(60.26mg，430.14umol，1eq)在ACN(2mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌12h。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑而提供棕色油。藉由製備型TLC純化該油以產生呈淺黃色固體之1-[(6-苯甲氧基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-614)(70mg，35%產率)。LCMS m/z 463.0(M+1)+。
在15℃下將Fe(39.25mg，702.77umol，5eq)和NH4Cl(75.18mg，1.41mmol，49.14uL，10eq)加至1-[(6-苯甲氧基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(65mg，140.55umol，1oq)在EtOH(1mL)和H2O(0.2mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌0.5hr。將反應混合物過濾及在減壓下濃縮以移除溶劑以提供呈黃色固體之3-胺基-1-[(6-苯甲氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基]吡啶-2-酮(I-615)(50mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 349.0(M+1)+。
根據關於I-615的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0464-1341
實施例65：
Figure 108128272-A0202-12-0464-1340
在15℃下將HATU(58.94mg，155.01umol，1.2eq)和DIEA(33.39mg，258.35umol，45.00uL，2eq)加至3-胺基-1-[(6-苯甲氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基]吡啶-2-酮(45mg，129.18umol，1eq)和(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(33.36mg，129.18umol，1eq)在DMF(1mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌12h。將反應混合物過濾及濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈橙色固體之N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-苯甲氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物462)(18.7mg，22%產率)。LCMS m/z 589.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.23(s,1H),8.47(s,1H),8.22(dd,J=1.4,7.4Hz,1H),7.71(br d,J=7.7Hz,1H),7.54(dd,J=1.7,6.9Hz,1H),7.47(br d,J=6.8Hz,2H),7.42-7.26(m,4H),6.64-6.49(m,1H),6.40-6.28(m,2H),5.55(s,2H),5.37(s,2H),4.20-4.10(m,1H),3.52(s,3H),2.96(s,3H),2.81(s,3H),2.28-2.13(m,2H),1.91-1.61(m,2H)。
根據關於實施例65的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0465-1343
中間物I-621的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0465-1342
在0℃下將6-氯-9H-嘌呤(20g，129mmol，1eq)慢慢加至在冰浴中之HI(47%)(150mL)並攪拌。將混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物升溫至20℃並攪拌另2h。將混合物過濾。將濾餅懸浮在100mL的冷水中並藉由添加NH3.H2O調節至pH 7。將沉澱物過濾，用冷水(50mL)洗滌及在真空中乾燥以產生呈黃色固體之6-碘-9H-嘌呤(I-617)(23g，72%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.85(br s,1 H)8.64(s,1 H)8.59(s,1 H)。
在0℃下將DHP(6.84g，81.3mmol，2eq)滴加至6-碘-9H-嘌呤(10g，40.7mmol，1eq)和TsOH.H2O(773mg，4.06mmol，0.1eq) 在DCM(150mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌5h。將水(100mL)加至混合物及將混合物用DCM(100mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之6-碘-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤(I-618)(11g，31.5mmol，78%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(s,1 H)8.38(s,1 H)5.75(dd,J=10.4,2.4Hz,1 H)4.16-4.19(m,1 H)3.74-3.84(m,1 H)2.03-2.21(m,3 H)1.68-1.79(m,3 H)。
在N2下於-70℃將n-BuLi(2.5M，13.6mL，1.25eq)滴加至二異丙胺(3.59g，35.4mmol，5.01mL，1.3eq)在THF(30mL)中之溶液。將混合物攪拌10min。在N2下於-70℃將混合物滴加至6-碘-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤(9g，27.3mmol，1eq)在THF(100mL)中之溶液並攪拌20min。在-70℃下將DMF(5.98g，81.8mmol，3eq)加至混合物並攪拌20min。用sat.NH4Cl(100mL)將反應淬滅。將混合物用EtOAc(100mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL*2)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生呈黃色固體之6-碘-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-甲醛(I-619)(8.75g)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
在0℃下將NaBH4(1.39g，36.6mmol，1.5eq)加至6-碘-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-甲醛(8.75g，24.4mmol，1eq)在MeOH(100mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌20min。將反應用水(100mL)淬滅及濃縮。將混合物用EtOAc(50mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生呈黃色固體之(6-碘-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(I-620)(8.54g)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
在20℃下將TBSCl(4.29g，28.5mmol，1.2eq)加至(6-碘-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(8.54g，23.7mmol，1eq)和咪唑(2.42g，35.6mmol，1.5eq)在DMF(100mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌12h。添加水(100mL)並將混合物用EtOAc(100mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL*2)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以 產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈淡黃色油之三級-丁基-[(6-碘-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基]-二甲基-矽烷(I-621)(4.5g，37%產率)。LCMS m/z 475.0(M+1)+。
中間物I-626的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0467-1344
在N2下將Pd(dppf)Cl2(77.1mg，105umol，0.05eq)加至三級-丁基-[(6-碘-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基]-二甲基矽烷(1g，2.11mmol，1eq)、2-苯甲基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)(598mg，2.74mmol，1.3eq)和Cs2CO3(1.37g，4.22mmol，2eq)在二
Figure 108128272-A0202-12-0467-694
烷/H2O(10：1)(15mL)中之混合物。將混合物在100℃下攪拌18h。將混合物過濾並將濾液濃縮以產生粗製產物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之(6-苯甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基-三級-丁基-二甲基矽烷(I-622)(170mg，16%產率)。LCMS m/z 439.1(M+1)+。
在20℃下將TBAF(1M，775uL，2eq)加至(6-苯甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基-三級-丁基-二甲基矽烷(170mg，388umol，1eq)在THF(3mL)中之溶液並攪拌20min。將鹽水(5mL)加至混合物及將混合物用EtOAc(5mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生呈黃色油之(6-苯甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(I-623)(90mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
在0℃下將MsCl(38.1mg，333umol，1.2eq)加至(6-苯甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(90mg，277umol，1eq)和DIPEA(71.7 mg，555umol，2eq)在DCM(2mL)中之混合物。將反應混合物在20℃下攪拌0.5h。用水(5mL)將反應混合物淬滅，用DCM(5mL*2)萃取，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生呈黃色油之甲磺酸(6-苯甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基酯(I-624)(111mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。
將甲磺酸(6-苯甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基酯(111mg，276umol，1eq)、3-硝基-1H-吡啶-2-酮(46.4mg，331umol，1.2eq)和DIPEA(71.3mg，552umol，2eq)在CH3CN(3mL)中之混合物在20℃下攪拌12h。將混合物濃縮以產生粗製產物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈黃色油之1-[(6-苯甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-625)(60mg，49%產率)。LCMS m/z 447.1(M+1)+。
在N2下將Pd/C(30mg，10%純度)加至1-[(6-苯甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(60mg，134umol，1eq)在EtOAc(2mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於20℃攪拌10min。將混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈白色固體之3-胺基-1-[(6-苯甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]吡啶-2-酮(I-626)(40mg，69%產率)。LCMS m/z 417.1(M+1)+。
根據關於I-626的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0468-1345
實施例66：
Figure 108128272-A0202-12-0469-1346
將HATU(54.8mg，144umol，1.5eq)加至3-胺基-1-[(6-苯甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]吡啶-2-酮(40mg，96.0umol，1eq)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(27.3mg，106umol，1.1eq)和DIPEA(24.8mg，192umol，2eq)在DMF(1mL)中之混合物。將混合物在35℃下攪拌3h。將水(3mL)加至混合物及將混合物用EtOAc(5mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生呈棕色油之N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-苯甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(I-629)(60mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 657.3(M+1)+。
在20℃下將TFA(208mg，1.83mmol，20eq)加至N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-苯甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(60mg，91.4umol，1eq)在DCM(1mL)中之溶液。將混合物攪拌10min。將混合物濃縮以產生粗製產物，藉由製備型HPLC將其純化以產生呈白色固體之N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-苯甲基-9H-嘌呤-8-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物466)(18.6mg，33%產率)。LCMS m/z 573.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.24(s,1 H)8.73(s,1 H)8.26(dd,J=7.39,1.65Hz,1 H)8.11(s,1 H)7.69(br d, J=7.94Hz,1 H)7.59(dd,J=6.95,1.65Hz,1 H)7.27-7.31(m,2 H)7.22(t,J=7.39Hz,2 H)7.12-7.18(m,1 H)6.52-6.63(m,1 H)6.29-6.41(m,2 H)5.45(s,2 H)4.31(s,2 H)4.11-4.19(m,1 H)3.50-3.54(m,3 H)2.95(s,3 H)2.78-2.84(m,3 H)2.12-2.27(m,2 H)1.84(br d,J=7.28Hz,1 H)1.62-1.75(m,1 H)。
根據關於實施例66的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0470-1347
Figure 108128272-A0202-12-0471-1348
中間物I-634的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0471-1349
在20℃下將(dtbbpy)NiBr(153.95mg，316.18umol，0.15eq)加至3,3-二甲基丁酸(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)酯(660.88mg，2.53mmol，1.2eq)、三級-丁基-[(6-碘-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基]-二甲基-矽烷(1g，2.11mmol，1eq)和Zn(275.67mg，4.22mmol，2eq)在DMA(4mL)中之溶液。將反應在40℃下攪拌12h。將混合物倒入水(2mL)中並過濾，將濾液用EtOAc(3mL*2)萃取，用鹽水(2mL)洗滌，以Na2SO4乾燥，及 在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈白色固體之8-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-新戊基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤(I-630)(0.56g，32%產率)。
將8-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-新戊基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤(560mg，1.34mmol，1eq)和TBAF(1M，668.82uL，0.5eq)在THF(5mL)中之溶液在18℃下攪拌0.5h。將混合物在真空中濃縮以產生油，藉由管柱層析法將其純化以產生呈無色油之[6-(2,2-二甲基丙基)-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基]甲醇(I-631)(360mg)。
將N-[5-胺基-6-[(E)-2-環丙基乙烯基]嘧啶-4-基]-2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(780mg，2.19mmol，1eq)在AcOH(20mL)中之溶液在120℃下攪拌12h。將混合物在真空中濃縮以產生油，其藉由製備型HPLC純化以產生呈棕色固體之1-[[6-[(E)-2-環丙基乙烯基]-9H-嘌呤-8-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-632)(440mg，59%產率)。
將甲磺酸[6-(2,2-二甲基丙基)-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基酯(500mg，1.31mmol，1eq)、3-硝基-1H-吡啶-2-酮(183.53mg，1.31mmol，1eq)、和DIEA(203.17mg，1.57mmol，273.81uL，1.2eq)在ACN(5mL)中之溶液在18℃下攪拌2h。將反應混合物倒入水(20mL)中並用EtOAc(10mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之1-[[6-(2,2-二甲基丙基)-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-633)(210mg，38%產率)。LCMS m/z 427.2(M+1)+。
將1-[[6-(2,2-二甲基丙基)-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(210mg，492.42umol，1eq)和Pd/C(0.2g，10%純度)在EtOAc(5mL)中之溶液在H2 15psi下於18℃攪拌5min。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以產生呈綠色油之3-胺基-1-[[6-(2,2-二甲基丙基)-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基]吡啶-2-酮(I-634)(0.23g)，其係使用下一步驟中。
實施例67：
Figure 108128272-A0202-12-0473-1350
在18℃下將HATU(126.59mg，332.93umol，1.2eq)加至3-胺基-1-[[6-(2,2-二甲基丙基)-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基]吡啶-2-酮(110mg，277.44umol，1eq)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(85.98mg，332.93umol，1.2eq)、和DIEA(71.71mg，554.88umol，96.65uL，2eq)在DMF(1mL)中之溶液。將反應在40℃下攪拌1h。將反應混合物入水中5mL並用EtOAc(4mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(4mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈黑色油之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-(2,2-二甲基丙基)-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(I-635)(250mg)。
將N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-(2,2-二甲基丙基)-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(250mg，392.62umol，1eq)和CF3COOH(525mg，8.74mmol，500uL，22.27eq)在DCM(2mL)中之溶液在18℃下攪拌0.5h。將混合物在真空中濃縮以產生油，其藉由製備型HPLC純化以產生呈白色固體之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-(2,2-二甲基丙基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物468)(101.2mg，46%產率)。LCMS m/z 553.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.88-1.04(m,9 H)1.62-1.79(m,1 H)1.87(br d,J=6.72Hz,1 H)2.15-2.31(m,2 H)2.84(s,3 H)2.90(s,2 H)2.99(s,3 H)3.54(s,3 H)4.13-4.23(m,1 H)5.46(br d,J=18.46Hz,2 H)6.29-6.43(m,2 H)6.53- 6.70(m,1 H)7.51-7.66(m,1 H)7.72(br s,1 H)8.27(br t,J=7.34Hz,1 H)8.62-8.90(m,1 H)9.26(s,1 H)13.16-13.57(m,1 H)。
根據關於實施例67的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0474-1351
中間物I-641的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0474-1352
將CuI(80.29mg，421.58umol)和Et3N(511.91mg，5.06mmol，704.14uL)、Pd(PPh3)2Cl2(118.36mg，168.63umol)、和3-甲基丁-1-炔(287.16mg，4.22mmol，431.18uL)加至三級-丁基-[(6-碘-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基]-二甲基矽烷(800mg，1.69mmol)在THF(10mL)中之溶液。將混合物在N2下於20℃攪拌1hr。將混合物倒入水(10mL)中並將水相用乙酸乙酯(5mL*3)萃取。將合併的有機相在真空中濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之三級-丁基-二甲基-[[6-(3-甲基丁-1-炔基)-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基]甲氧基]矽烷(I-636)(800mg)。LCMS m/z 415.0(M+1)+。
將Pd/C(300mg，10%純度)加至三級-丁基-二甲基-[[6-(3-甲基丁-1-炔基)-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基]甲氧基]矽烷(800mg，1.93mmol)在EtOAc(15mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於20℃攪拌12小時。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈黃色油之三級-丁基-[(6-異戊基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基]-二甲基矽烷(I-637)(700mg)。LCMS m/z 419.1(M+1)+。
將TBAF(1M，2.01mL)加至三級-丁基-[(6-異戊基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基]-二甲基-矽烷(700mg，1.67mmol)在THF(10mL)中之溶液。將混合物在18℃下攪拌1hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除THF。將殘餘物用H2O(5mL)稀釋並用EtOAc(5mL x 3)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮以產生呈黃色油之(6-異戊基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(I-638)(600mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.74(s,1H),5.83(dd,J=2.6,11.1Hz,1H),5.00-4.82(m,2H),4.20-4.08(m,1H),3.69(dt,J=2.6,11.7Hz,1H),3.11-3.04(m,2H),2.20-2.10(m,1H),1.99(br d,J=9.5Hz,1H),1.90(br d,J=13.1Hz,1H),1.75-1.62(m,5H),1.62-1.53(m,2H),0.89(d,J=6.5Hz,6H)。
將DIPEA(700.59mg，5.42mmol，944.20uL)加至(6-異戊基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(550mg，1.81mmol)在DCM(4mL)中之溶液。在18℃下滴加MsCl(310.48mg，2.71mmol，209.78uL)。將混 合物在18℃下攪拌1hr。將混合物倒入水(5mL)中並將有機相在真空中於20℃濃縮以產生呈黃色油之甲磺酸(6-異戊基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基酯(I-639)(680mg)。
在0℃下將DIPEA(459.55mg，3.56mmol，619.34uL)和甲磺酸(6-異戊基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基酯(680mg，1.78mmol)加至3-硝基-1H-吡啶-2-酮(273.98mg，1.96mmol)在MeCN(12mL)中之溶液，將混合物在18℃下攪拌12hr。將混合物倒入水(5mL)中。將水相用乙酸乙酯(5mL*3)萃取並將合併的有機相在真空中濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之1-[(6-異戊基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-640)(400mg)。LCMS m/z 449.0(M+23)+。
將Fe(340.46mg，6.10mmol)和NH4Cl(326.12mg，6.10mmol，213.15uL)加至1-[(6-異戊基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(200mg，468.97umol)在MeOH(2mL)和H2O(0.5mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物倒入水(2mL)中並將水相用DCM(2mL*3)萃取。將合併的有機相在真空中濃縮以產生呈黑褐色固體之3-胺基-1-[(6-異戊基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]吡啶-2-酮(I-641)(157mg)。LCMS m/z 397.4(M+1)+。
根據關於I-641的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0476-645
實施例68：
Figure 108128272-A0202-12-0477-646
將(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(122.72mg，475.18umol)和DIPEA(102.36mg，791.96umol，137.95uL)及HATU(225.85mg，593.97umol)加至3-胺基-1-[(6-異戊基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]吡啶-2-酮(157mg，395.98umol)在DMF(0.5mL)中之溶液。將混合物在35℃下攪拌12hr。將混合物倒入水(4mL)中。將水相用DCM(5mL*2)萃取。將合併的有機相用鹽水(5mL*3)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以產生呈黑褐色油之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-異戊基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(I-644)(180mg)。LCMS m/z 637.1(M+1)+。
將TFA(464.69mg，4.08mmol，301.75uL)加至N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-異戊基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(173mg，271.70umol)在DCM(1.5mL)中之溶液。將混合物在18℃下攪拌0.5hr。將混合物倒入sat.NaHCO3溶液(5mL)中。將合併的有機相用鹽水(3mL*2)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供呈白色固體之(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-異戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯(化合物471)(51.1mg，33%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.50(br s,1H),9.27(s,1H),8.74(s,1H),8.28(d,J=7.3Hz,1H),7.73(br d,J=7.7Hz,1H),7.60(br d,J=7.0Hz,1H),6.65-6.54(m,1H),6.44-6.31(m,2H),5.45(s,2H),4.18(br s,1H),3.54(s,3H),3.03-2.95(m,5H),2.84(s,3H),2.30-2.13(m,2H),1.87(br d,J=7.7Hz,1H),1.76-1.63(m,3H),1.56(br s,1H),0.91(br d,J=6.1Hz,6H)。LCMS m/z 553.2(M+1)+。
根據關於實施例68的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0478-648
Figure 108128272-A0202-12-0479-649
中間物I-655的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0479-650
在0℃下將4,6-二氯嘧啶-5-胺(5g，30.49mmol)一次全部加至HI(47%)(60mL)，接著添加NaI(22.85g，152.45mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入水100mL中並用DCM(50mL x 2)萃取。將合併的有機相用sat.NaHCO3(40mL)、sat.Na2S2O3(40mL)和鹽水(40mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生呈黃色固體之4,6-二碘嘧啶-5-胺(I-646)(5.8g，55%產率)。
將4,6-二碘嘧啶-5-胺(3.8g，10.95mmol)、3,3-二乙氧基丙-1-炔(1.54g，12.05mmol，1.73mL)、CuI(521.56mg，2.74mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2(768.88mg，1.10mmol)和TEA(5.54g，54.77mmol，7.62mL)在THF(45mL)中之混合物脫氣並用N2沖洗3次，及接著將混合物在N2氛圍下於20℃攪拌12hr。將反應混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由急速矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之4-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)-6-碘-嘧啶-5-胺(I-647)(1.8g)。
在0℃下將4-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)-6-碘-嘧啶-5-胺(1.8g，5.19mmol)在THF(20mL)中之混合物添加t-BuOK(727.28mg，6.48mmol)。將混合物在20℃下攪拌1.5小時。將反應混合物用sat.NH4Cl(30mL)稀釋並用EtOAc(20mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生呈棕色固體之6-(二乙氧基甲基)-4-碘-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(I-648)(1.7g，94%產率)。
在0℃下將6-(二乙氧基甲基)-4-碘-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(1.7g，4.90mmol)在DMF(20mL)中之混合物添加NaH(254.64mg，6.37mmol，60%純度)，及接著將混合物在0℃下攪拌0.5小時，接著在0℃下添加SEM-Cl(1.06g，6.37mmol，1.13mL)，及接著將混合物在20℃下攪拌1hr。將反應混合物倒入sat.NH4Cl(40mL)中並用EtOAc(15mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之2-[[6-(二乙氧基甲基)-4-碘-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(I-649)(1.2g，2.51mmol，51.33%產率)。
將2-[[6-(二乙氧基甲基)-4-碘-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(0.7g，1.47mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)(400.43mg，2.20mmol)、K2CO3(405.29mg，2.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(107.29mg，146.62umol)在二
Figure 108128272-A0202-12-0480-1098
烷(8mL)和H2O(1.6mL)中之混合物脫氣並用N2沖洗3次。將混合物在N2氛圍下於100℃攪拌12小時。將sat.NH4Cl(20mL)加至反應混合物。將反應混合物用EtOAc(10mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由 管柱層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之2-[[6-(二乙氧基甲基)-4-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]甲氧基]乙基-三甲基矽烷(I-650)(0.29g，49%產率)。
在45℃下將2-[[6-(二乙氧基甲基)-4-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(0.29g，714.98umol)在THF(2mL)中之混合物添加HCl(2mL，6N)。將混合物在45℃下攪拌1.5hr。在0℃下將NaOH(固體)加至反應混合物添加直到pH~8。將混合物用水(10mL)稀釋並用EtOAc(8mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生呈棕色油之4-(2-甲基丙-1-烯基)-5-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(I-651)(0.16g)。
在0℃下將4-(2-甲基丙-1-烯基)-5-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(0.16g，482.68umol)在MeOH(2mL)中之混物合添加NaBH4(36.52mg，965.36umol)。將混合物在20℃下攪拌2hr。將水(5mL)加至反應混合物以淬滅NaBH4，及接著將混合物在減壓下濃縮以移除MeOH。將水相用EtOAc(4mL x 2)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物，藉由製備型TLC將其純化以產生呈黃色油之[4-(2-甲基丙-1-烯基)-5-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇(I-652)(0.04g，119.94umol，25%產率)。
在0℃下將[4-(2-甲基丙-1-烯基)-5-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇(0.04g，119.94umol)、DIEA(46.50mg，359.82umol，62.67uL)在DCM(1mL)中之混合物添加MsCl(27.48mg，239.88umol，18.57uL)。將混合物在0℃下攪拌1hr。將反應混合物用sat.NH4Cl溶液(3mL)稀釋並用DCM(2mL x 2)萃取。將合併的有機相經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈棕色油之甲磺酸[4-(2-甲基丙-1-烯基)-5-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基酯(I-653)(0.065g)。
在0℃下將3-硝基-1H-吡啶-2-酮(22.12mg，157.92umol)、DIEA(40.82mg，315.85umol，55.02uL)在ACN(1mL)中之混合物添加甲磺酸[4-(2-甲基丙-1-烯基)-5-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基酯(0.065g，157.92umol)在ACN(1mL)中之溶液，及接著將混合物在20℃下攪拌12hr。將反應混合物在減壓下濃縮以產生油，藉由製備型TLC將其純化以產生呈黃色油之1-[[4-(2-甲基丙-1-烯基)-5-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-654)(0.05g)。LCMS m/z 458.3(M+1)+。
將1-[[4-(2-甲基丙-1-烯基)-5-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(0.05g，109.75umol)、Pd/C(0.05g，10%純度)在EtOAc(10mL)中之混合物脫氣並用H2沖洗3次，及接著將混合物在H2氛圍(15psi)下於20℃攪拌1hr。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以產生呈綠色油之3-胺基-1-[[4-異丁基-5-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基]吡啶-2-酮(I-655)(0.047g)。LCMS m/z 428.4(M+1)+。
根據關於I-655的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0482-651
實施例69：
Figure 108128272-A0202-12-0483-652
在30℃下將3-胺基-1-[[4-異丁基-5-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基]吡啶-2-酮(0.047g，109.91umol)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(34.06mg，131.89umol)、和DIEA(28.41mg，219.82umol，38.29uL)在DMF(1.5mL)中之混合物添加HATU(50.15mg，131.89umol)。將混合物在30℃下攪拌12hr。將反應混合物倒入水(15mL)中並用EtOAc(8mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(15mL)洗滌和在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈黃色油之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[4-異丁基-5-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(I-657)(40mg，54%產率)。LCMS m/z 668.5(M+1)+。
N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[4-異丁基-5-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(35mg，52.41umol)在DCM(1.5mL)和TFA(1.5mL)中之混合物，及接著將混合物在35℃下攪拌2hr。將反應混合物倒入sat.NaHCO3 aq.(10mL)中並用DCM(8mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水10mL洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生粗製產物。藉由製備型HPLC純化粗製產物以產生呈白色固體之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(4-異丁基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物459)(13.9mg，49%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.08(br s,1 H) 9.32(s,1 H)8.69(s,1 H)8.26(dd,J=7.34,1.34Hz,1 H)7.75(br d,J=7.70Hz,1 H)7.55(br d,J=5.50Hz,1 H)6.57-6.66(m,1 H)6.34-6.43(m,2 H)6.30(s,1 H)5.41(s,2 H)4.15-4.25(m,1 H)3.56(s,3 H)2.99(s,3 H)2.88(d,J=7.34Hz,2 H)2.84(s,3 H)2.17-2.33(m,3 H)1.67-1.94(m,2 H)0.93(d,J=6.60Hz,6 H)。LCMS m/z 538.3(M+1)+。
根據關於實施例69的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0484-653
中間物I-671的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0485-654
在18℃下將二氯鈀三苯基磷烷(2.06g，2.93mmol，0.1eq)加至2-溴-5-氟-吡啶-3-胺(5.6g，29.32mmol，1eq)，丙-2-炔氧基甲基苯(6.43g，43.98mmol，58.39uL，1.5eq)、CuI(1.40g，7.33mmol，0.25eq)、和TEA(10.38g，102.62mmol，14.28mL，3.5eq)在DMF(60mL)中之溶液。將反應在18℃下攪拌12h。將反應混合物倒入水60mL中並用EtOAc 60mL(30mL *2)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾，及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法(SiO2)純化殘餘物以產生呈棕色油之2-(3-苯甲氧基丙-1-炔基)-5-氟-吡啶-3-胺(I-662)(4.24g，56%產率)。LCMS m/z 257(M+1)+。
在0℃下將t-BuOK(2.23g，19.85mmol，1.2eq)加至2-(3-苯甲氧基丙-1-炔基)-5-氟-吡啶-3-胺(4.24g，16.54mmol，1eq)在THF(50mL)中之溶液，接著將反應在20℃下攪拌3h。將反應混合物倒入水60mL中並用EtOAc 60mL(30mL * 2)萃取。將合併的有機層用鹽水30mL(30mL * 1)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾，及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法(SiO2)純化殘餘物以產生呈黃色固體之2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(I-663)(3g，71%產率)。LCMS m/z 256.8(M+1)+。
在0℃下將NaH(661.57mg，16.54mmol，60%純度，1.5eq)加至2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(3g，11.03mmol，1eq)在DMF(30mL)中之溶液。將溶液在0℃下攪拌0.5h及接著在0℃下將SEM-Cl(2.21g，13.23mmol，2.34mL，1.2eq)加至溶液。將溶液在0℃ 下攪拌0.5h。將反應混合物倒入水60Ml中並用EtOAc 60mL(30mL * 2)萃取。將合併的有機層用鹽水30mL(30mL * 1)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法(SiO2)純化殘餘物以產生呈黃色油之2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(I-664)(2.5g，59%產率)。LCMS m/z 387.4(M+1)+。
在0℃下將m-CPBA(2.09g，9.70mmol，80%純度，1.5eq)加至2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(2.5g，6.47mmol，1eq)在CHCl3(25mL)中之溶液。將反應在20℃下攪拌2h。將反應混合物倒入sat.aq.Na2SO3(30mL)和sat.aq.NaHCO3(30mL)中，及接著用EtOAc(30mL * 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL * 1)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈黃色油之2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-4-氧橋-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-鎓-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(I-665)(3g)，將其直接使用於下一步驟。
在80℃下將POCl3(495.00mg，3.23mmol，0.3mL，12.99eq)加至2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-4-氧橋-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-鎓-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(0.1g，248.43umol，1eq)在CHCl3(1mL)中之溶液。將反應在80℃下攪拌0.5h。在0℃下用冰水(20mL)將反應混合物淬滅，及接著以sat.aq.NaHCO3調整至pH=7，並用EtOAc(25mL * 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL * 2)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾，及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由急速矽膠層析法純化殘餘物以產生呈綠色油之2-[[2-(苯甲氧基甲基)-7-氯-6-氟-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(I-666)(0.78g，25%產率)。
將Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(181.57mg，222.34umol，0.12eq)加至2-[[2-(苯甲氧基甲基)-7-氯-6-氟-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(780mg，1.85mmol，1eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)(404.81mg，2.22mmol，1.2eq)、和K2CO3(768.21mg，5.56mmol，3eq)在二
Figure 108128272-A0202-12-0486-1099
烷(8mL)和H2O(1.6mL)中之溶液。將混合物在N2下於110℃攪拌12h。將反應混合物在減壓下濃 縮以產生殘餘物。藉由急速矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(I-667)(550mg，67%產率)。LCMS m/z 441.4(M+1)+。
將2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(550mg，1.25mmol，1eq)和Pd/C(550mg，10%純度)在MeOH(10mL)中之溶液在H2(15psi)下於50℃攪拌2h。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以產生呈黃色油之粗製[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇(I-668)(460mg)。LCMS m/z 352.9(M+1)+。
在0℃下將MsCl(121.86mg，1.06mmol，82.33uL，1.5eq)滴加至[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇(0.25g，709.18umol，1eq)和DIEA(183.31mg，1.42mmol，247.05uL，2eq)在DCM(2mL)中之溶液。將反應在0℃下攪拌1h。將反應混合物倒入水5mL中並用DCM(10mL * 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL * 1)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾，及在減壓下濃縮以產生呈黑色油之粗製甲磺酸[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基酯(I-669)(750mg)。
將3-硝基-1H-吡啶-2-酮(292.81mg，2.09mmol，1.2eq)、[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基甲磺酸酯(750mg，1.74mmol，1eq)、和DIEA(337.66mg，2.61mmol，455.07uL，1.5eq)在ACN(7mL)中之溶液在30℃下攪拌12h。將反應混合物倒入水(40mL)中，並用EtOAc(20mL * 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL * 2)洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾，及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法(SiO2)純化殘餘物以產生呈黑色油之1-[[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-670)(0.36g，44%產率)。LCMS m/z 475.0(M+1)+。
將1-[[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(0.36g，758.53umol，1eq)和Pd/C (200mg，10%純度)在EtOAc(5mL)中之溶液在H2(15psi)下於20℃攪拌0.5h。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以產生呈綠色油之3-胺基-1-[[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-671)(0.36g)。LCMS m/z 445.0(M+1)+。
實施例70：
Figure 108128272-A0202-12-0488-655
將3-胺基-1-[[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(80mg，180umol，1eq)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(2-甲氧基乙氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(109mg，360umol，2eq)、DIEA(233mg，1.80mmol，10eq)、和T3P(573mg，900umol，50%純度，5eq)在DCM(3mL)中之溶液在30℃下攪拌12h。將Sat.aq.NaHCO3(5mL)加至混合物，及將混合物用DCM(5mL * 3)萃取。將有機層在減壓下濃縮以產生呈棕色油之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸2-甲氧基乙基酯(I-675)(131mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 729.4(M+1)+。
在25℃下將TFA(1.54g，13.5mmol，1mL)加至N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸2-甲氧基乙基酯(131mg，180umol，1eq)在DCM(2mL)中之溶液並攪拌12.5h。將混合物濃縮以移除DCM，接著溶解於MeOH(2mL) 中並用NaHCO3鹼化至pH 7。將KOAc(35.3mg，359umol，2eq)加至混合物並在25℃下攪拌1h。將混合物濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物527)(37.4mg，34%產率)。LCMS m/z 599.4(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.56(s,1 H)9.31(s,1 H)8.16-8.30(m,2 H)7.85(br d,J=7.6Hz,1 H)7.48(br d,J=5.4Hz,1 H)6.55-6.68(m,1 H)6.28-6.43(m,3 H)5.33(s,2 H)4.14-4.23(m,1 H)4.08(br d,J=2.8Hz,2 H)3.50(br t,J=4.4Hz,2 H)3.25(s,3 H)2.99(s,3 H)2.83(s,3 H)2.77(br d,J=7.2Hz,2 H)2.17-2.30(m,2 H)2.01(dt,J=13.6,6.8Hz,1 H)1.66-1.92(m,2 H)0.91(d,J=6.4Hz,6 H)。
根據關於實施例70的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0489-1187
中間物I-676的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0490-657
在0℃下將TMAD(488.46mg，2.84mmol)加至[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇(500mg，1.42mmol)、3-胺基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(352.15mg，2.84mmol)、和三丁基磷烷(573.93mg，2.84mmol，699.91uL)在甲苯(10mL)中之混合物。將反應混合物在N2下於110℃攪拌12小時。將反應在真空中濃縮。藉由管柱層析法(SiO2)純化及接著藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈黃色油之3-胺基-1-[[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-6-甲基-吡啶-2-酮(I-676)(0.11g，239.84umol，16.91%產率)。
根據關於I-676的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0490-658
實施例71：
Figure 108128272-A0202-12-0490-659
將T3P(124.87mg，196.23umol，116.70uL，50%純度)(在EtOAc中)加至3-胺基-1-[[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-6-甲基-吡啶-2-酮(45mg，98.12umol)、 (E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(32.94mg，127.55umol)和DIEA(25.36mg，196.23umol，34.18uL)在DCM(2mL)中之混合物，及接著將混合物在40℃下攪拌12小時。將混合物添加飽和NH4Cl(10mL)並用DCM(3mL*3)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL*1)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾及在真空中濃縮以產生呈淺黃色油之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(I-678)(80mg)。
將N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(80mg，114.47umol)在TFA(2mL)中之混合物在30℃下攪拌1.5小時。藉由流入N2將反應混合物乾燥，接著添加MeOH(2mL)，以NaHCO3(固體)調整至pH~7，接著將KOAc(22.47mg，228.93umol)加至混合物，及在40℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾。藉由製備型HPLC純化濾液以產生呈淺黃色固體之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物553)(29.0mg，40%產率)。LCMS m/z 569.3(M+1)LCMS m/z 569.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.61(br s,1 H)9.23(br s,1 H)8.12-8.23(m,2 H)7.75(br d,J=7.28Hz,1 H)6.55-6.66(m,1 H)6.38(br d,J=15.21Hz,1 H)6.25(br d,J=7.50Hz,1 H)5.95(br s,1 H)5.45(br s,2 H)4.18(br s,1 H)3.55(br s,3 H)2.99(s,3 H)2.75-2.88(m,5 H)2.37(br s,3 H)2.23(br d,J=6.17Hz,2 H)1.98-2.09(m,1 H)1.65-1.94(m,2 H)0.93(br d,J=5.95Hz,6 H)。
根據關於實施例71的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0491-1188
Figure 108128272-A0202-12-0492-661
實施例72：
Figure 108128272-A0202-12-0492-662
根據關於實施例70和71之程序使用適當的中間物製備化合物585。LCMS m/z 567.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.61(s,1H),9.32(s,1H),8.28-8.14(m,2H),7.76(br d,J=7.7Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),6.67-6.52(m,1H),6.41-6.27(m,3H),5.32(s,2H),4.24-4.13(m,1H),3.55(s,3H),2.98(s,5H),2.82(s,3H),2.70-2.58(m,1H),2.23(td,J=7.2,14.2Hz,2H),1.95-1.68(m,8H)。
根據實施例72中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0492-1189
Figure 108128272-A0202-12-0493-664
中間物I-692的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0493-665
2-[[2-(苯甲氧基甲基)-7-氯-6-氟-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(0.1g，237.54umol，1eq)、二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(13.59mg，28.50umol，0.12eq)、KOH(39.98mg，712.62umol，3eq)在二
Figure 108128272-A0202-12-0493-1101
烷(1mL)和H2O(1mL)中之混合物，接著在N2下添加Pd2(dba)3(6.53mg，7.13umol，0.03eq)，接著將混合物脫氣並用N2沖洗3次，及接著將混合物在N2氛圍下於100℃攪拌12hr。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法(SiO2)純化殘餘物以產生呈黃色固體之2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-7-醇(I-687)(60mg)。
將Ag2CO3(1.10g，3.97mmol，180.27uL，2eq)加至2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-7-醇(0.8g，1.99mmol，1eq)和2-碘丙烷(506.76mg，2.98mmol，298.10uL，1.5eq)在DMF(10mL)中之溶液。將混合物在100℃下攪拌12hr。將反應混合物用水20mL稀釋和用EtOAc 30mL萃取。將合併的有機層用鹽水20mL洗滌， 乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法(SiO2)純化殘餘物以產生呈黃色油之2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-7-異丙氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(I-688)(570mg)。
將Pd/C(500mg，10%純度)加至2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-7-異丙氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(520mg，1.17mmol，1eq)在MeOH(20mL)中之溶液。將懸浮液脫氣並用H2沖洗3次。將混合物在H2(15Psi)下於40℃攪拌12hr。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以產生呈淺黃色固體之(6-氟-7-異丙氧基-1-((2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇(I-689)(300mg)。
在0℃下將MsCl(145.41mg，1.27mmol，98.25uL，1.5eq)滴加至[6-氟-7-異丙氧基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇(300mg，846.28umol，1eq)和DIEA(218.75mg，1.69mmol，294.81uL，2eq)在DCM(5mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌7hr。將混合物倒入水10mL中，及接著以DCM 20mL萃取。將合併的有機層用鹽水20mL洗滌，經過Na2SO4乾燥，接著過濾及將濾液在減壓下濃縮以產生呈黃色油之甲磺酸[6-氟-7-異丙氧基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基酯(I-690)(400mg)。
在0℃下將在MeCN(2mL)中之甲磺酸[6-氟-7-異丙氧基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基酯(400mg，924.68umol，1eq)在MeCN(2mL)中加至3-硝基-1H-吡啶-2-酮(129.54mg，924.68umol，1eq)和DIEA(179.26mg，1.39mmol，241.59uL，1.5eq)及KI(15.35mg，92.47umol，0.1eq)在MeCN(3mL)中之溶液。將混合物在45℃下攪拌12hr。將反應混合物用水25mL稀釋和用EtOAc 40mL萃取。將合併的有機層用鹽水30mL洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC(SiO2)純化殘餘物以產生呈黃色固體之1-[[6-氟-7-異丙氧基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-691)(150mg)。
將Pd/C(150mg，10%純度)加至1-[[6-氟-7-異丙氧基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(150mg，314.75umol，1eq)在EtOAc(20mL)中之溶液。將懸浮液脫氣並用H2沖洗3次。將混合物在H2(15Psi)下於30℃攪拌0.5hr。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以產生呈黃色固體之3-胺基-1-[[6-氟-7-異丙氧基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-692)(140mg)。
根據關於I-692的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0495-666
實施例73：
Figure 108128272-A0202-12-0495-667
根據關於實施例71之程序使用適當的中間物製備化合物544。LCMS m/z 557.6(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.58(br s,1H),9.29(s,1H),8.20(br d,J=5.7Hz,2H),7.73(br d,J=8.2Hz,1H),7.48(br d, J=6.8Hz,1H),6.58(td,J=7.0,14.4Hz,1H),6.38-6.26(m,3H),5.28(s,2H),4.85-4.79(m,1H),4.17(br s,1H),3.53(s,3H),2.97(s,3H),2.81(s,3H),2.21(br d,J=7.3Hz,2H),1.88-1.66(m,2H),1.32(br d,J=6.0Hz,6H)。
根據關於實施例72和73的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0496-668
實施例74：
Figure 108128272-A0202-12-0497-669
將T3P(311.63mg，489.71umol，291.24uL，50%純度，3eq)(在EtOAc中之50%)加至3-胺基-1-[(6-氯-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]吡啶-2-酮(54mg，163.24umol，1eq)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(42.16mg,163.24umol,1eq)和DIEA(63.29mg，489.71umol，85.30uL，3eq)在DCM(2mL)中之溶液和將混合物在40℃下攪拌3h。將混合物在真空中濃縮以產生油。藉由製備型HPLC純化該油以產生呈白色固體之N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-氯-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(31.5mg，34%產率)。LCMS m/z 571.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.93(d,J=6.60Hz,6 H)1.64-1.81(m,1 H)1.89(br d,J=6.97Hz,1 H)2.09(dt,J=13.36,6.83Hz,1 H)2.18-2.32(m,2 H)2.79-2.94(m,5 H)3.00(s,3 H)3.56(s,3 H)4.15-4.27(m,1 H)5.36(br s,2 H)6.26-6.46(m,3 H)6.57-6.70(m,1 H)7.52(br s,1 H)7.76(br d,J=7.83Hz,1 H)8.19-8.29(m,2 H)9.33(s,1 H)11.64(br s,1 H)。
根據實施例74中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0497-1190
Figure 108128272-A0202-12-0498-671
實施例75：
Figure 108128272-A0202-12-0498-672
根據關於實施例71之程序使用適當的中間物製備化合物581。LCMS m/z 605.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.87(d,J=6.39Hz,6 H)1.71(br s,1 H)1.86(br s,1 H)2.05-2.14(m,1 H)2.22(dt,J=14.55,7.28Hz,2 H)2.81(s,3 H)2.92(br d,J=7.06Hz,2 H)2.97(s,3 H)3.53(s,3 H)4.10-4.24(m,1 H)5.39(s,2 H)6.26-6.40(m,3 H)6.50-6.67(m,1 H)7.52(d,J=5.51Hz,1 H)7.74(br d,J=7.50Hz,1 H)8.18-8.30(m,1 H)8.18-8.30(m,1 H)8.18-8.30(m,1 H)8.51(s,1 H)9.31(s,1 H)11.87(s,1 H)。
實施例76：
Figure 108128272-A0202-12-0498-673
根據關於實施例71之程序使用適當的中間物製備化合物506。 LCMS m/z 537.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.49(br s,1 H)9.32(s,1 H)8.21-8.26(m,2 H)8.17(d,J=4.63Hz,1 H)7.77(br d,J=7.50Hz,1 H)7.54(d,J=6.61Hz,1 H)6.87(d,J=4.85Hz,1 H)6.56-6.65(m,1 H)6.27-6.41(m,3 H)5.35(s,2 H)4.15-4.23(m,1 H)3.56(s,3 H)2.99(s,3 H)2.83(s,3 H)2.71(d,J=7.28Hz,2 H)2.24(dt,J=14.55,7.28Hz,2 H)2.02(dt,J=13.62,6.75Hz,1 H)1.66-1.93(m,1 H)1.64-1.91(m,1 H)0.90(d,J=6.62Hz,6 H)。
根據實施例76中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0499-674
實施例77：
Figure 108128272-A0202-12-0499-675
Figure 108128272-A0202-12-0500-676
根據關於實施例71之程序使用適當的中間物製備化合物513。LCMS m/z 535.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.39(br s,1 H)9.32(s,1 H)8.16-8.28(m,3 H)7.77(br d,J=7.70Hz,1 H)7.51(br d,J=5.62Hz,1 H)6.94(d,J=4.89Hz,1 H)6.56-6.67(m,1 H)6.52(s,1 H)6.29-6.42(m,3 H)5.33(s,2 H)4.14-4.24(m,1 H)3.52-3.59(m,3 H)2.97-3.02(m,3 H)2.82-2.86(m,3 H)2.24(dt,J=14.00,6.94Hz,2 H)1.99(s,3 H)1.86(s,3 H)1.57-1.81(m,2 H)。
根據實施例77中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0500-677
中間物I-739的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0500-679
Figure 108128272-A0202-12-0501-680
將2-溴-5-氟-吡啶-3-胺(5g，26.18mmol，1eq)、丙-2-炔氧基甲基苯(5.74g，39.27mmol，1.5eq)、CuI(1.25g，6.54mmol，0.25eq)和TEA(9.27g，91.62mmol，12.75mL，3.5eq)在DMF(50mL)中之溶液脫氣並用N2沖洗3次。接著在20℃下添加Pd(PPh3)2Cl2(1.84g，2.62mmol，0.1eq)，接著將混合物脫氣並用N2沖洗3次。將混合物在N2下於75℃攪拌12hr。將2批次一起進行後處理。將混合物過濾並將濾液用水300mL稀釋並用EtOAC 400mL萃取。將合併的有機層用鹽水400mL洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由急速矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色固體之2-(3-苯甲氧基丙-1-炔基)-5-氟-吡啶-3-胺(I-662)(10.81g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.33-7.23(m,6H),7.19(s,1H),6.65(dd,J=2.4,9.8Hz,1H),4.61(s,2H),4.41(s,2H),4.28(br s,1H),4.32-4.21(m,1H)。
在0℃下將t-BuOK(3.61g，32.19mmol，1.5eq)加至2-(3-苯甲氧基丙-1-炔基)-5-氟-吡啶-3-胺(5.5g，21.46mmol，1eq)在THF(60mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌6hr。將2批次一起進行後處理。將反應混合物用sat.NH4Cl溶液100mL稀釋和用EtOAc 300mL萃取。將合併的有機層用鹽水200mL洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。粗製產物與EtOAc(50mL)在20℃下一起研磨30min。接著將混合物過濾並將濾餅在減壓下濃縮以產生黃色固體。獲得2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(I-663)(8.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(br s,1H),7.33-7.24(m,6H),6.53(br s,1H),4.66(s,2H),4.51(s,2H)。
在0℃下分幾部分將NaH(2.58g，64.38mmol，60%純度，1.5eq)加至2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(11g，42.92 mmol，1eq)在DMF(100mL)中之溶液，將混合物在0℃下攪拌0.5hr。接著在0℃下將SEM-Cl(8.59g，51.51mmol，9.12mL，1.2eq)加至溶液。將混合物在20℃下攪拌0.5hr。將反應混合物倒入sat.NH4Cl溶液(200mL)和以EtOAc(300mL)萃取。將合併的有機層用鹽水200mL洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法(SiO2)純化殘餘物以產生呈棕色油之2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(I-664)(11g)。
LCMS m/z 387.3(M+1)+。
在0℃下將m-CPBA(4.39g，20.37mmol，80%純度，1.5eq)加至2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(5.25g，13.58mmol，1eq)在CHCl3(60mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2hr。將2批次一起進行後處理。將混合物倒入sat.Na2SO3溶液200mL，接著用EtOAc 300mL萃取。將合併的有機層用鹽水200mL洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法(SiO2)純化殘餘物以產生呈棕色油之2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-4-氧橋-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-鎓-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(I-665)(8.78g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(dd,J=1.8,5.2Hz,1H),7.47-7.36(m,5H),7.35-7.29(m,1H),7.34-7.29(m,1H),6.98(s,1H),5.58(s,2H),4.76(s,2H),4.61(s,2H),3.56-3.46(m,2H),0.97-0.87(m,2H),0.04- -0.05(m,9H)。
在80℃下將POCl3(9.90g，64.57mmol，6.00mL，8.66eq)加至2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-4-氧橋-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-鎓-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(3g，7.45mmol，1eq)在CHCl3(30mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌0.5hr。將2批次一起進行後處理。將反應倒入冰水100mL中以淬滅POCl3，接著以sat.NaHCO3調整至pH~7，接著以EtOAc 200mL萃取。將合併的有機層用鹽水100mL洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法(SiO2)純化殘餘物以產生呈黃色油之2-[[2-(苯甲氧基甲基)-7-氯-6-氟-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基- 三甲基-矽烷(I-666)(2.57g)。
將K2CO3(2.86g，20.67mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2(604.86mg，826.64umol，0.12eq)加至2-[[2-(苯甲氧基甲基)-7-氯-6-氟-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(2.9g，6.89mmol，1eq)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)(1.51g，8.27mmol，1.2eq)在二
Figure 108128272-A0202-12-0503-1102
烷(30mL)和H2O(6mL)中之溶液脫氣並用N2沖洗3次，及接著將混合物在N2氛圍下於90℃攪拌12hr。將反應混合物過濾，接著用水100mL稀釋和用EtOAc 200mL萃取。將合併的有機層用鹽水100mL洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由急速矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(I-667)(2g)。
將NBS(133.30mg，748.94umol，1.1eq)加至2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(0.3g，680.85umol，1eq)在DMF(5mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌1hr。將反應混合物用水15mL稀釋和用EtOAc 20mL萃取。將合併的有機層用鹽水20mL洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及將濾液在減壓下濃縮以產生呈黃色油之2-[[2-(苯甲氧基甲基)-3-溴-6-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(I-734)(400mg)。LCMS m/z 519.2(M+1)+。
將2-[[2-(苯甲氧基甲基)-3-溴-6-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(400mg，769.94umol，1eq)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(trioxatriborinane)(231.97mg，923.93umol，258.32uL，1.2eq)(50%純度)、Cs2CO3(501.72mg，1.54mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl2(56.34mg，76.99umol，0.1eq)在二
Figure 108128272-A0202-12-0503-1103
烷(6mL)和H2O(1.2mL)中之混合物脫氣並用N2沖洗3次，及接著將混合物在N2氛圍下於100℃攪拌12hr。接著添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(trioxatriborinane)(231.97mg，923.93umol，258.32uL，1.2eq)，將混 合物在100℃下攪拌另12hr。將反應混合物過濾及接著用水25mL稀釋和用EtOAc 50mL萃取。將合併的有機層用鹽水30mL洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC(SiO2)純化殘餘物以產生呈黃色油之2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-3-甲基-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(I-735)(200mg)。LCMS m/z 455.2(M+1)+。
將Pd/C(200mg，10%純度)加至2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-3-甲基-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(200mg，439.90umol，1eq)在MeOH(20mL)中之溶液。將懸浮液脫氣並用H2沖洗3次。將混合物在H2(15Psi.)下於30℃攪拌5hr。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以產生呈無色油之[6-氟-7-異丁基-3-甲基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇(I-736)(200mg)。LCMS m/z 367.2(M+1)+。
在0℃下將MsCl(93.75mg，818.45umol，63.35uL，1.5eq)滴加至[6-氟-7-異丁基-3-甲基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇(200mg，545.64umol，1eq)和DIEA(141.04mg，1.09mmol，190.08uL，2eq)在DCM(5mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌2hr。將混合物倒入水20mL中，接著以DCM 25mL萃取。將合併的有機層用鹽水25mL洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及將濾液在減壓下濃縮以產生呈黃色油之甲磺酸[6-氟-7-異丁基-3-甲基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基酯(I-737)(250mg)。LCMS m/z 381.4(M+1)+。
在0℃下將在MeCN(3mL)中之甲磺酸[6-氟-7-異丁基-3-甲基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基酯(250mg，562.26umol，1eq)加至3-硝基-1H-吡啶-2-酮(78.77mg，562.26umol，1eq)和DIEA(109.00mg，843.39umol，146.90uL，1.5eq)在MeCN(4mL)中之溶液。將混合物在45℃下攪拌24hr。將反應混合物用水20mL稀釋和用EtOAc 30mL萃取。將合併的有機層用鹽水20mL洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC(SiO2)純化殘餘 物以產生呈黃色固體之1-[[6-氟-7-異丁基-3-甲基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-738)(60mg)。LCMS m/z 489.3(M+1)+。
將Pd/C(150mg，10%純度)加至1-[[6-氟-7-異丁基-3-甲基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(130mg，266.05umol，1eq)在EtOAc(20mL)中之溶液。將懸浮液脫氣並用H2沖洗3次。將混合物在H2(15Psi)下於30℃攪拌2hr。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以產生呈黃色油之3-胺基-1-[[6-氟-7-異丁基-3-甲基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-739)(150mg)。LCMS m/z 459.4(M+1)+。
實施例78：
Figure 108128272-A0202-12-0505-681
3-胺基-1-[[6-氟-7-異丁基-3-甲基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-739)(75mg，163.53umol，1eq)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(I-9)(42.23mg，163.53umol，1eq)、T3P(135.28mg，212.58umol，126.43uL，50%純度，1.3eq)和DIEA(31.70mg，245.29umol，42.72uL，1.5eq)在DCM(3mL)中之混合物及接著將混合物在40℃下攪拌12hr。將混合物倒入水10mL中，接著用DCM 20mL萃取。將合併的有機層用鹽水20mL洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈棕色油之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-氟-7-異丁基-3-甲基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基 酯(I-740)(100mg)。
將TFA(1mL)加至N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-氟-7-異丁基-3-甲基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(100mg，143.08umol，1eq)在DCM(3mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌12hr。將混合物倒入ast.NaHCO3溶液以調整pH~7，接著用水20mL稀釋並用DCM(25mL)萃取。將合併的有機層用鹽水15mL洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈淺黃色固體之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物531)(15.5mg，18%產率)。LCMS m/z 568.6(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.20(s,1H),9.32(s,1H),8.21-8.16(m,2H),7.74(br d,J=7.9Hz,1H),7.37(br d,J=5.5Hz,1H),6.64-6.55(m,1H),6.36(d,J=15.2Hz,1H),6.28(t,J=7.2Hz,1H),5.31(s,2H),4.17(br s,1H),3.55(s,3H),2.97(s,3H),2.82(s,3H),2.74(d,J=7.5Hz,2H),2.26-2.18(m,5H),2.02-1.93(m,1H),1.91-1.64(m,2H),0.88(d,J=6.4Hz,6H)。
實施例79：
Figure 108128272-A0202-12-0506-682
3-胺基-1-[[6-氟-7-異丁基-3-甲基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(75mg，163.53umol，1eq)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯酸(44.53mg，163.53umol，1eq)、T3P(135.28mg，212.59umol，126.43uL，50%純度， 1.3eq)和DIEA(31.70mg，245.30umol，42.72uL，1.5eq)在DCM(3mL)中之混合物及接著將混合物在40℃下攪拌20hr。將混合物倒入水10mL中，及接著用DCM 20mL萃取。將合併的有機層用鹽水20mL洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生呈棕色油之N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-氟-7-異丁基-3-甲基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(I-741)(100mg)。LCMS m/z 713.4(M+1)+。
將TFA(1mL)加至N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-氟-7-異丁基-3-甲基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(100mg，140.27umol，1eq)在DCM(3mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌17hr。將混合物倒入ast.NaHCO3溶液以調整pH~7，接著用水20mL稀釋並用DCM25mL萃取。將合併的有機層用鹽水15mL洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(化合物532)(14.2mg，17%產率)。LCMS m/z 582.6(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.18(s,1H),9.37(s,1H),8.21-8.15(m,2H),7.36(dd,J=1.7,6.9Hz,1H),6.67-6.59(m,1H),6.38(d,J=15.2Hz,1H),6.28(t,J=7.2Hz,1H),5.31(s,2H),5.09(dd,J=4.5,7.6Hz,1H),2.96(s,6H),2.81(s,6H),2.73(br d,J=7.3Hz,2H),2.29-2.23(m,5H),2.05(s,1H),2.00-1.88(m,3H),0.88(d,J=6.6Hz,5H)。
實施例80：
Figure 108128272-A0202-12-0508-683
根據關於實施例71之程序使用適當的中間物製備化合物593。LCMS m/z 597.6(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.98(s,1H),9.33(s,1H),8.19(d,J=2.1Hz,1H),8.16(d,J=7.6Hz,1H),6.70-6.63(m,1H),6.41(d,J=15.2Hz,1H),6.23(d,J=7.9Hz,1H),5.53(s,2H),5.12(dd,J=4.5,7.7Hz,1H),3.01-2.98(m,6H),2.84(s,6H),2.78(br d,J=7.2Hz,2H),2.35-2.30(m,2H),2.28(s,3H),2.03-1.97(m,2H),1.96(s,4H),0.90(d,J=6.6Hz,6H)。
根據實施例80中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0508-686
實施例81：
Figure 108128272-A0202-12-0508-685
根據關於實施例80之程序使用適當的中間物製備化合物541。LCMS m/z 569.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.40(br s,1 H)9.32(s,1 H)8.23(d,J=6.39Hz,1 H)8.13(s,1 H)7.76(br d,J=7.72Hz,1 H)7.46(br d,J=6.17Hz,1 H)6.57-6.65(m,1 H)6.29-6.42(m,2 H)6.25(s,1 H)5.31(br s,2 H)4.14-4.24(m,1 H)3.56(s,3 H)2.95-3.03(m,3 H)2.83(s,3 H)2.74(br d,J=7.28Hz,2 H)2.43(d,J=3.31Hz,3 H)2.24(dt,J=14.06,6.75Hz,2 H)1.99(dt,J=13.51,6.81Hz,1 H)1.66-1.93(m,2 H)0.91(d,J=6.62Hz,6 H)。
根據實施例81中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0509-687
中間物I-759的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0509-688
在N2下將Pd(dppf)Cl2(42.8mg，58.5umol，0.1eq)加至2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-7-碘-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(0.3g，585umol，1eq)、氫化鉀；三氟(3,3,3-三氟丙基)硼(167mg，820umol，1.4eq)和K2CO3(162mg，1.17mmol，2eq)在Tol./H2O(10：1)(5mL)中之混合物。接著將混合物加熱至100℃經12h。合併三個反應並一起進行後處理。將混合物過濾並將濾液在EtOAc(30mL)和水(30mL)之間萃取，將有機層濃縮以產生粗製產物。藉由管柱(SiO2)純化殘餘物以產生呈黃色油之2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(I-755)(828mg，1.61mmol，92%產率)。
在N2下將Pd/C(300mg，10%純度)加至2-[[2-(苯甲氧基甲基)-6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(800mg，1.66mmol，1eq)在MeOH(30mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於50℃攪拌12小時。將混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈黃色固體之[6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇(I-756)(676mg)。
在0℃下將MsCl(587mg，5.12mmol，3eq)加至[6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇(670mg，1.71mmol，1eq)和DIEA(882mg，6.83mmol，4eq)在DCM(10mL)中之混合物，接著在25℃下攪拌0.5h。將水(10mL)加至混合物。將混合物用(10mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物。將呈黃色油之粗製產物2-[[2-(氯甲基)-6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(I-757)(701mg)在無進一步純化下使用於下一步驟。
在25℃下將2-[[2-(氯甲基)-6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(700mg，1.70mmol，1eq)加至3-硝基-1H-吡啶-2-酮(262mg，1.87mmol，1.1eq)、KI(282mg，1.70mmol，1eq)和DIEA(329mg，2.55mmol，1.5eq)在CH3CN(10mL)中之混合物。接著將混合物在40℃下攪拌12h。將混合物濃縮以產生粗製產物。藉由管柱層析法(SiO2)純化殘餘物以產生呈黃色油之1-[[6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-758)(590mg，1.15mmol，67.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.44-8.50(m,1 H)8.36-8.41(m,1 H)8.15-8.20(m,1 H)6.67-6.72(m,1 H)6.47-6.54(m,1 H)5.49-5.60(m,4 H)3.49(br t,J=8.05Hz,2 H)3.20-3.27(m,2 H)2.64-2.75(m,2 H)0.71-0.80(m,2 H)-0.07(s,9 H)
在N2下將Pd/C(100mg，10%純度)加至1-[[6-氟-7-(3,3,3-三 氟丙基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(300mg，583umol，1eq)在EtOAc(10mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用沖洗H2幾次。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌0.5小時。將混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈黃色油之3-胺基-1-[[6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-759)(280mg)。
實施例82：
Figure 108128272-A0202-12-0511-689
根據關於實施例71之程序使用適當的中間物製備化合物540。LCMS m/z 595.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.78(br s,1 H)9.33(s,1 H)8.21-8.28(m,2 H)7.77(br d,J=7.6Hz,1 H)7.51(dd,J=6.8,1.54Hz,1 H)6.56-6.67(m,1 H)6.31-6.42(m,3 H)5.35(s,2 H)4.13-4.25(m,1 H)3.56(s,3 H)3.10-3.21(m,2 H)3.00(s,3 H)2.84(s,3 H)2.66(dt,J=10.8,8.0Hz,2 H)2.25(dt,J=14.4,7.2Hz,2 H)1.82-1.95(m,1 H)1.65-1.79(m,1 H)。
根據關於實施例82的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0511-690
Figure 108128272-A0202-12-0512-691
中間物I-770的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0512-692
平行進行兩個反應：在-78℃下將溴(乙烯基)鎂(1M，90.63mL，3.2eq)加至2-氯-5-氟-3-硝基-吡啶(5g，28.32mmol，1eq)在THF(50mL)中之溶液。將混合物在-40℃下攪拌1hr。合併兩個反應以進行後處理。將反應混合物分溶在sat.NH4Cl(aq)100mL和乙酸乙酯100mL之間。將有機相分離，用鹽水100mL(100mL * 1)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法(SiO2)純化殘餘物以產生呈黃色固體之7-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(I-762)(5.6g，58%產率)。LCMS m/z 171.2(M+1)+。
在0℃下將NaH(1.97g，49.25mmol，60%純度，1.5eq)加至7-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(5.6g，32.83mmol，1eq)在DMF(60mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌0.5hr。接著滴加SEM-Cl(7.12g，42.68mmol，7.55mL，1.3eq)，及使所得反應混合物在20℃下攪拌0.5hr。藉由在0℃下添加sat.NH4Cl(aq)50mL將反應混合物淬滅，及接著用乙酸乙酯50mL稀釋並用乙酸乙酯50mL(50mL * 1)萃取。將合併的有機層用鹽水50mL (50mL * 1)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法(SiO2)純化殘餘物以呈黃色油之產生2-[(7-氯-4-氟-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(I-763)(3.6g，36%產率)。LCMS m/z 301.1(M+1)+。
將2-[(7-氯-4-氟-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(3.6g，11.97mmol，1eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)(2.40g，13.16mmol，1.1eq)、Na2CO3(2.54g，23.93mmol，2eq)、4-二-三級-丁基磷烷基(phosphanyl)-N,N-二甲基-苯胺；二氯鈀(847.34mg，1.20mmol，847.34uL，0.1eq)在二
Figure 108128272-A0202-12-0513-1104
烷(40mL)和H2O(4mL)中之混合物脫氣並用N2沖洗3次，及接著將混合物在N2下氛圍於90℃攪拌12hrs。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑以提供黑色油。藉由管柱層析法(SiO2)純化該油以產生呈黃色油之2-[[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(I-764)(2.2g，57%產率)。LCMS m/z 321.1(M+1)+。
在-70℃下將LDA(2M，5.15mL，1.5eq)加至2-[[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(2.2g，6.86mmol，1eq)在THF(25mL)中之溶液。將混合物在-70℃下攪拌0.5hr。接著在-70℃下添加DMF(1.51g，20.59mmol，1.58mL，3eq)，及將所得反應混合物在-70℃下攪拌另0.5hr。藉由在0℃下添加sat.NH4Cl(aq)20mL將反應混合物淬滅，及接著用乙酸乙酯20mL稀釋並用乙酸乙酯20mL(20mL * 1)萃取。將合併的有機層用鹽水20mL(20mL * 1)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法(SiO2)純化殘餘物以產生呈黃色油之4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(I-765)(350mg，1.00mmol，14.57%產率)。LCMS m/z 349.1(M+1)+。
在0℃下將NaBH4(57.00mg，1.51mmol，1.5eq)加至4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(350mg，1.00mmol，1eq)在MeOH(4mL)中之溶液。將混合物在20℃下 攪拌0.5hr。藉由在0℃下添加sat.NH4Cl(aq)5mL將反應混合物淬滅，及接著用乙酸乙酯5mL稀釋並用乙酸乙酯5mL(5mL * 1)萃取。將合併的有機層用鹽水5mL(5mL * 1)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC(SiO2)純化殘餘物以產生[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲醇(I-766)(150mg，43%產率)，獲得為無色油。LCMS m/z 350.9(M+1)+。
在-10℃下將MsCl(166.68mg，1.46mmol，112.62uL，1.5eq)和DIEA(250.74mg，1.94mmol，337.93uL，2eq)加至[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲醇(340mg，970.04umol，1eq)在DCM(4mL)中之溶液。將混合物在-10℃下攪拌0.5hr。藉由在0℃下添加sat.NH4Cl(aq)5mL將反應混合物淬滅，及接著用二氯甲烷5mL稀釋和用二氯甲烷5mL(5mL * 1)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌5mL(5mL * 1)，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。將呈棕色油之粗製產物甲磺酸[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基酯(I-767)(420mg)在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 429.1(M+1)+。
在20℃下將DIEA(189.98mg，1.47mmol，256.03uL，1.5eq)和甲磺酸[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基酯(420mg，979.95umol，1eq)加至3-硝基-1H-吡啶-2-酮(164.75mg，1.18mmol，1.2eq)在MeCN(5mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌12hrs。將有機相分離，用鹽水10mL(10mL * 1)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC(SiO2)純化殘餘物以產生呈淡黃色油之1-[[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-768)(280mg，592.49umol，60.46%產率)。LCMS m/z 473.3(M+1)+。
在N2下將Pd/C(20mg，529.01umol，10%純度，1.00eq)加至1-[[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(250mg，529.01umol，1eq)在MeOH(5 mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於15℃攪拌1hr。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以移除溶劑以提供呈淺黃色油之粗製產物3-胺基-1-[[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-769)(220mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 443.3(M+1)+。
在N2下將Pd/C(20mg，10%純度)加至3-胺基-1-[[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(190mg，429.28umol，1eq)在MeOH(5mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於20℃攪拌2hrs。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以移除溶劑以提供淺黃色油。將呈淺黃色油之粗製產物3-胺基-1-[[4-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-770)(160mg)在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 445.2(M+1)+。
根據關於I-770的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0515-693
實施例83：
Figure 108128272-A0202-12-0515-694
根據關於實施例71之程序使用適當的中間物製備化合物507。LCMS m/z 569.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.94(br s,1H),9.33(br s,1H),8.21(br d,J=7.3Hz,1H),7.90(br s,1H),7.52(br d,J=6.8Hz,1H),6.69-6.56(m,1H),6.44-6.23(m,3H),5.35(br s,2H),5.08(br d,J=4.4Hz,1H),2.95(br s,6H),2.86-2.73(m,8H),2.33-2.11(m,3H),1.92(br s,2H),0.91-0.86(m,6H)。
根據實施例83中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0516-695
實施例84：
Figure 108128272-A0202-12-0516-696
根據關於實施例71之程序使用適當的中間物製備化合物533。LCMS m/z 603.2(M+1)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.06(br s,1 H) 9.42(s,1 H)8.25(d,J=8.07Hz,1 H)7.87-7.95(m,1 H)6.58-6.71(m,2 H)6.40(br d,J=15.16Hz,1 H)6.11(s,1 H)5.62(s,2 H)5.12(dd,J=7.52,4.46Hz,1 H)2.92-3.01(m,6 H)2.78-2.88(m,8 H)2.29(q,J=6.85Hz,2 H)2.13-2.24(m,1 H)1.85-2.03(m,2 H)0.91(d,J=6.60Hz,6 H)。
根據實施例84中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0517-697
中間物I-778的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0517-698
在N2下將Pd/C(20mg，529.01umol，10%純度，1.00eq)加至1-[[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-768)(250mg，529.01umol，1eq)在MeOH(5mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於15℃攪拌1hr。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以移除溶劑以提供呈淺黃色油之粗製產物3-胺基-1-[[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-778))(220mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 443.3(M+1)+。
實施例85：
Figure 108128272-A0202-12-0518-699
根據關於實施例71之程序使用適當的中間物製備化合物501。LCMS m/z 553.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.97(br s,1H),9.30(s,1H),8.22(d,J=6.0Hz,1H),7.97(d,J=1.3Hz,1H),7.73(br d,J=7.7Hz,1H),7.55-7.46(m,1H),6.67-6.51(m,2H),6.40-6.26(m,3H),5.34(s,2H),4.17(br s,1H),3.54(s,3H),2.97(s,3H),2.81(s,3H),2.30-2.16(m,2H),2.12(s,3H),1.97(s,3H),1.91-1.64(m,2H)。
根據實施例85中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0518-700
實施例86：
Figure 108128272-A0202-12-0518-701
在18℃下將T3P(172mg，270umol，50%純度，2eq)加至3-胺基-1-[(7-異丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基]吡啶-2-酮(40mg，135umol，1eq)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(41.8mg，162umol，1.2eq)和DIEA(34.9mg，270umol，2eq)在DCM(2mL)中之溶液。接著將混合物在30℃下攪拌12h。將混合物濃縮以產生粗製產物。 藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(7-異丁基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物512)(17.1mg，22%產率)。LCMS m/z 537.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.58(br s,1 H)9.31(s,1 H)8.24(dd,J=7.2,1.8Hz,1 H)7.97(d,J=5.6Hz,1 H)7.75(br d,J=7.2Hz,1 H)7.52(dd,J=6.8,1.8Hz,1 H)7.26(d,J=5.6Hz,1 H)6.56-6.65(m,1 H)6.31-6.42(m,2 H)6.19(s,1 H)5.35(s,2 H)4.14-4.24(m,1 H)3.56(s,3 H)2.99(s,3 H)2.78-2.89(m,5 H)2.19-2.28(m,3 H)1.75-1.89(m,1 H)1.71-1.75(m,1 H)0.91(d,J=6.6Hz,6 H)。
根據實施例86中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0519-702
中間物I-801的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0519-703
在-40℃下將NH3(g)通入EtOH(60mL)經0.5h(15Psi)。接 著在18℃下添加4,6-二氯-2-甲基-嘧啶-5-胺(5g，28.09mmol，1eq)，及將所得反應混合物在120℃下攪拌13.5hr(15Psi)。將反應混合物在減壓下濃縮以移除EtOH。獲得呈黃色固體之化合物6-氯-2-甲基-嘧啶-4,5-二胺(I-791)(5.8g)。LCMS m/z 158.8(M+1)+。
6-氯-2-甲基-嘧啶-4,5-二胺(4.8g，30.27mmol，1eq)、二乙氧基甲氧基乙烷(13.46g，90.80mmol，15.10mL，3eq)之混合物，及接著將混合物在100℃下攪拌4hr。將反應混合物過濾並獲得濾餅，將濾液用水5mL稀釋，用EtOAc 15mL(5mL * 3)萃取。將合併的有機層經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物，組合濾餅，獲得呈黃色固體之化合物6-氯-2-甲基-9H-嘌呤(I-792)(5.3g)。LCMS m/z 168.8(M+1)+。
將6-氯-2-甲基-9H-嘌呤(4.1g，24.32mmol，1eq)在HI(15mL)(純度47%)中之溶液，將混合物在18℃下攪拌0.2hr。將反應混合物過濾和獲得呈黃色固體之濾餅6-碘-2-甲基-9H-嘌呤(I-793)(5.3g)。LCMS m/z 260.8(M+1)+。
在18℃下將TsOH.H2O(175.56mg，922.95umol，0.1eq)和DHP(1.55g，18.46mmol，1.69mL，2eq)加至6-碘-2-甲基-9H-嘌呤(2.4g，9.23mmol，1eq)在THF(25mL)中之溶液。將混合物在40℃下攪拌12hr。將反應混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠層析法(SiO2)純化殘餘物以產生呈黃色油之6-碘-2-甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤(I-794)(1.3g，41%產率)。LCMS m/z 345.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(s,1H),5.68(dd,J=2.2,10.6Hz,1H),4.15-4.08(m,1H),3.72(dt,J=2.6,11.7Hz,1H),2.73(s,3H),2.09-1.94(m,3H),1.77-1.60(m,3H)。
在N2下於-70℃將LDA(2M，2.62mL，1.5eq)滴加至6-碘-2-甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤(1.2g，3.49mmol，1eq)在THF(15mL)中之溶液。添加後，將混合物在此溫度(-70℃)下攪拌20min，及接著在N2下於-70℃將DMF(764.60mg，10.46mmol，804.84uL，3eq)加至反應混合物，將所得混合物在-70℃下攪拌20min。在0℃下用水5mL淬滅反應，接著添加15% NaOH溶液(5mL)並用EtOAc(10ml *3)萃取，將合併的有機層用鹽 水(15ml)洗滌，用無水Na2SO4乾燥及濃縮以產生粗製產物。獲得1.7g的呈黃色油之6-碘-2-甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-甲醛(粗製)和6-(二甲胺基)-2-甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-甲醛(I-795)(粗製)混合物。
在0℃下將NaBH4(207.38mg，5.48mmol，1.2eq)加至6-碘-2-甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-甲醛(4.57mmol，1eq)和6-(二甲胺基)-2-甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-甲醛(4.57mmol，1eq)(1.7g粗製)在MeOH(10mL)中之溶液。將混合物在18℃下攪拌0.5hr。將混合物倒入水(5mL)中。將水相用乙酸乙酯(5mL*5)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。獲得呈黃色油之0.9g的(6-碘-2-甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇和[6-(二甲胺基)-2-甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基]甲醇(I-796)混合物。LCMS m/z 291.9(M+1)+。
將三級-丁基-氯-二甲基-矽烷(544.86mg，3.62mmol，442.98uL，1.5eq)和咪唑(410.16mg，6.03mmol，2.5eq)加至(6-碘-2-甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(2.41mmol，1eq)和[6-(二甲胺基)-2-甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基]甲醇(2.41mmol，1eq)(0.9g)在DMF(10mL)中之溶液。將混合物在18℃下攪拌12hr。將混合物倒入水(10mL)。將水相用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL*2)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析法(SiO2)純化殘餘物以產生呈白色固體之8-[[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-N,N,2-三甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-6-胺(I-797)(320mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.72(dd,J=2.3,11.1Hz,1H),4.93-4.89(m,1H),4.80-4.76(m,1H),3.73-3.56(m,2H),3.40(br s,6H),2.46(s,3H),1.77-1.68(m,3H),1.64-1.51(m,3H),0.82(s,9H),0.05-0.01(m,6H)。
在18℃下將TBAF(1M，946.73uL，1.2eq)加至8-[[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-N,N,2-三甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-6-胺(0.32g，788.94umol，1eq)在THF(5mL)中之溶液，將混合物在18℃下攪拌0.5hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除THF。將殘餘物用H2O(5mL)稀釋並用EtOAc(5mL * 3)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮以產生殘餘 物。獲得呈黃色油之化合物[6-(二甲胺基)-2-甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基]甲醇(I-798)(240mg)。LCMS m/z 292.2(M+1)+。
在0℃下將DIPEA(292.77mg，2.27mmol，394.57uL，3eq)和MsCl(129.75mg，1.13mmol，87.67uL，1.5eq)加至[6-(二甲胺基)-2-甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基]甲醇(220mg，755.11umol，1eq)在DCM(5mL)中之溶液。將混合物在18℃下攪拌1h。將殘餘物倒入水(3mL)。將水相用DCM(3mL*2)萃取。將合併的有機相用鹽水(3mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾及濾液蒸發溶劑。獲得呈黃色固體之化合物8-(氯甲基)-N,N,2-三甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-6-胺(I-799)(290mg)。LCMS m/z 310.1(M+1)+。
在18℃下將DIPEA(241.97mg，1.87mmol，326.11uL，2eq)和3-硝基-1H-吡啶-2-酮(144.26mg，1.03mmol，1.1eq)加至8-(氯甲基)-N,N,2-三甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-6-胺(290mg，936.11umol，1eq)在CH3CN(5.0mL)中之溶液。將混合物在18℃下攪拌16hr。將混合物倒入水(5mL)中。將反應混合物在減壓下濃縮以移除CH3CN。將水相用乙酸乙酯(8mL*3)萃取及將合併的有機相在真空中濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生呈黃色固體之1-[[6-(二甲胺基)-2-甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-800)(130mg)。LCMS m/z 414.0(M+1)+。
在18℃下將Pd/C(40mg，10%純度)加至1-[[6-(二甲胺基)-2-甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(80mg，193.50umol，1eq)在EtOAc(5mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。在18℃下將混合物在H2(15psi)下攪拌2h。將反應混合物過濾並將濾液濃縮。獲得呈無色油之化合物3-胺基-1-[[6-(二甲胺基)-2-甲基-9-四氫哌喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基]吡啶-2-酮(I-801)(40mg)。LCMS m/z 384.0(M+1)+。
實施例87：
Figure 108128272-A0202-12-0523-704
根據關於實施例68之程序使用適當的中間物製備化合物504。LCMS m/z 540.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.26(s,1H),8.24(br d,J=6.2Hz,1H),7.74(br d,J=7.3Hz,1H),7.61-7.48(m,1H),6.65-6.56(m,1H),6.44-6.32(m,2H),5.36(br s,2H),4.18(br s,1H),3.55(s,3H),3.36-3.33(m,6H),2.99(s,3H),2.84(s,3H),2.43(br s,3H),2.30-2.17(m,2H),1.88(br d,J=7.0Hz,1H),1.79-1.62(m,1H)。
中間物I-806的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0523-705
在20℃下將2-溴乙酸三級-丁基酯(3.04g，15.57mmol，2.30mL，1.2eq)加至6-甲基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(2g，12.98mmol，1eq)和DIEA(3.35g，25.95mmol，4.52mL，2eq)在MeCN(20mL)中之溶液，接著將反應在20℃下攪拌12h。將混合物濃縮以產生粗製產物。藉由管柱層析法(SiO2)純化粗製產物以產生呈黃色固體之2-(6-甲基-3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸三級-丁基酯(I-804)(2.55g，9.51mmol，73.25%產率)。
在0℃下將CF3COOH(23.10g，202.59mmol，15mL，21.31eq)加至2-(6-甲基-3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸三級-丁基酯(2.55g，9.51mmol，1eq)在DCM(30mL)中之溶液，接著將反應在20℃下攪拌1h。將混合物在真空中濃縮以產生呈黃色固體之2-(6-甲基-3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸(I-805)(1.95g)。
將2-(6-甲基-3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸(I-805)(465.02mg，2.19mmol，0.9eq)、3-異丁基苯-1,2-二胺(I-60)(0.4g，2.44mmol，1eq)、DIEA(629.49mg，4.87mmol，848.37uL，2eq)、和T3P(2.32g，3.65mmol，2.17mL，50%純度，1.5eq)在DCM(10mL)中之溶液在30℃下攪拌2h。將混合物在真空中濃縮以產生呈棕色固體之N-(2-胺基-3-異丁基-苯基)-2-(6-甲基-3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(I-923)(1g)，其直接使用於下一步驟。LCMS m/z 358.9(M+1)+。
將N-(2-胺基-3-異丁基-苯基)-2-(6-甲基-3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(1g，2.79mmol，1eq)在AcOH(20mL)中之溶液在120℃下攪拌12h。將混合物在真空中濃縮以產生油。藉由製備型HPLC純化該油以產生呈黃色固體之1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-3-硝基-吡啶-2-酮(I-924)(600mg，63%產率)。LCMS m/z 340.8(M+1)+。
將1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-3-硝基-吡啶-2-酮(300mg，881.38umol，1eq)和Pd/C(100mg，10%純度)在EtOAc(30mL)中之溶液在H2(15psi)下於20℃攪拌0.5h。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮至呈白色固體之3-胺基-1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-吡啶-2-酮(I-806)(200mg)，將其直接使用於下一步驟。LCMS m/z 310.9(M+1)+。
實施例88：
Figure 108128272-A0202-12-0524-706
將T3P(246.02mg，386.61umol，229.93uL，50%純度，1.2 eq)(EtOAc溶液)加至3-胺基-1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-吡啶-2-酮(I-806)(100mg，322.17umol，1eq)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(I-9)(91.53mg，354.39umol，1.1eq)和DIEA(62.46mg，483.26umol，84.17uL，1.5eq)在DCM(2mL)中之溶液並將溶液在20℃下攪拌4h。將混合物在真空中濃縮以產生油。藉由製備型HPLC純化該油以產生呈白色固體之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物510)(79.5mg，44%產率)。LCMS m/z 550.8(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.78-0.99(m,5 H)0.78-0.99(m,1 H)1.64-1.94(m,2 H)1.95-2.14(m,1 H)2.15-2.31(m,2 H)2.44(s,3 H)2.67-2.78(m,2 H)2.84(s,3 H)2.89-3.05(m,3 H)3.55(br d,J=6.97Hz,3 H)4.15(br s,1 H)5.50(br d,J=6.60Hz,2 H)6.25(d,J=7.70Hz,1 H)6.37(br d,J=15.16Hz,1 H)6.55-6.68(m,1 H)6.86-6.96(m,1 H)7.00-7.12(m,1 H)7.21-7.37(m,1 H)7.65-7.83(m,1 H)8.17(br d,J=7.46Hz,1 H)9.04-9.24(m,1 H)12.13-12.57(m,1 H)。
實施例89：
Figure 108128272-A0202-12-0525-707
將T3P(246.02mg，386.60umol，229.93uL，50%純度，1.2eq)(EtOAc溶液)加至3-胺基-1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-吡啶-2-酮(I-806)(100mg，322.17umol，1eq)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯酸(I-37)(96.50mg，354.39umol，1.1eq)和DIEA(62.46mg，483.26umol，84.17uL，1.5eq)在DCM(2mL)中之溶液並將溶液在20℃下攪拌4h。將混合物在真空中濃縮以產生油。藉由製備型HPLC純化該油以產生呈白色固體之N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(化合物514)(97.5mg，51% 產率)。LCMS m/z 564.9(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.83-0.95(m,6 H)1.84-2.16(m,3 H)2.22-2.36(m,2 H)2.44(br d,J=3.18Hz,3 H)2.68-2.77(m,2 H)2.78-3.07(m,12 H)5.09(ddd,J=11.37,7.09,4.65Hz,1 H)5.51(br d,J=8.19Hz,2 H)6.26(d,J=7.70Hz,1 H)6.35-6.45(m,1 H)6.57-6.71(m,1 H)6.87-6.97(m,1 H)6.99-7.11(m,1 H)7.23-7.37(m,1 H)8.11-8.21(m,1 H)9.11-9.25(m,1 H)12.15-12.55(m,1 H)。
實施例90：
Figure 108128272-A0202-12-0526-708
根據關於實施例88之程序使用適當的中間物製備化合物522。LCMS m/z 571.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.87-0.95(m,6 H)1.68-1.79(m,1 H)1.83-1.94(m,1 H)2.02(br s,1 H)2.19-2.32(m,2 H)2.72(br d,J=7.28Hz,2 H)2.84(s,3 H)3.00(s,3 H)3.49-3.65(m,3 H)4.17-4.31(m,1 H)5.64(s,2 H)6.38(d,J=15.21Hz,1 H)6.56-6.67(m,2 H)6.90-7.09(m,2 H)7.26-7.44(m,2 H)7.73(br d,J=7.50Hz,1 H)8.27(d,J=8.16Hz,1 H)9.36(s,1 H)。
根據實施例90中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0526-709
中間物I-826的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0527-710
在氮下於70℃將H2O2(230.89g，1.90mol，195.67mL，28%純度，5eq)慢慢地加至2-氯-5-氟-吡啶(50g，380.13mmol，1eq)在TFA(400mL)中之混合物。將反應混合物在70℃下攪拌16hrs。將混合物濃縮以移除大部分的TFA，接著將殘餘物倒入冰-水(500mL)，接著以NaOH(固體)鹼化直到pH=7，用DCM(1000mL*3)萃取。將有機層經過Na2SO4乾燥，濃縮以產生粗製產物。獲得呈黃色固體之2-氯-5-氟-1-氧橋-吡啶-1-鎓(I-816)(46g，82%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.99(ddd,J=9.17,6.48,2.57Hz,1 H)7.41(dd,J=9.17,6.48Hz,1 H)8.24(dd,J=4.03,2.69Hz,1 H)。
在0℃下將KNO3(98.68g，976.04mmol，4eq)加至2-氯-5-氟-1-氧橋-吡啶-1-鎓(36g，244.01mmol，1eq)在H2SO4(200mL)中之混合物。接著將混合物在N2下加熱至100℃經12hrs。將混合物倒入冰-水(1000mL)，用EtOAc(300mL*3)萃取。將有機層經過Na2SO4乾燥，濃縮 以產生粗製產物。藉由管柱層析法在矽膠上純化粗製產物以產生2-氯-5-氟-4-硝基-1-氧橋-吡啶鎓(I-817)(8g，41.55mmol，17.03%產率)，獲得為黃色固體，其係以1H-NMR確認。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(d,J=5.07Hz,1 H)8.53(d,J=1.76Hz,1 H)。2-氯-5-氟-4-硝基-吡啶(I-818)(8.1g，45.88mmol，18.80%產率)，獲得為黃色油，其係以1H-NMR確認。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(d,J=8.16Hz,1 H)8.43(d,J=5.51Hz,1 H)
將Ni(5g)加至2-氯-5-氟-4-硝基-吡啶(I-818)(8.1g，45.88mmol，1eq)在EtOH(150mL)中之混合物，接著將混合物在H2(40Psi)下於20℃攪拌4hrs。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以產生粗製產物。獲得呈白色固體之2-氯-5-氟-吡啶-4-胺(I-819)(6.2g)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.71(d,J=6.84Hz,1 H)7.80(d,J=3.53Hz,1 H)。
或者，將Ni(5g)加至2-氯-5-氟-4-硝基-1-氧橋-吡啶-1-鎓(I-817)(8g，41.55mmol，1eq)在EtOH(150mL)中之混合物，接著將混合物在H2(40Psi)下於20℃攪拌3hrs。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以產生粗製產物。獲得呈黃色固體之2-氯-5-氟-吡啶-4-胺(I-819)(5g，34.12mmol，82.11%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.71(d,J=6.84Hz,1 H)7.80(d,J=3.53Hz,1 H)。
在0-5℃下將2-氯-5-氟-吡啶-4-胺(6.5g，44.35mmol，1eq)加至濃H2SO4(70mL)，接著在30分鐘內將KNO3(8.97g，88.71mmol，2eq)以幾部分加至上述混合物而將內溫保持在5℃下列。將反應混合物在0-5℃下攪拌1hr及在20℃下經30mins。將兩種平行混合物合併並倒入冰400g中，用DCM(100mL*5)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，濃縮以產生粗製產物。獲得呈黃色固體之N-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)硝醯胺(I-820)(13g)，其係以1H-NMR確認。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(d,J=5.29Hz,1 H)8.26(d,J=1.54Hz,1 H)。
將N-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)硝醯胺(13g，67.87mmol，1eq)在濃H2SO4(100mL)中之混合物在20℃下攪拌12hr。將混合物加至冰(2000g)中並用EtOAc(100mL*3)萃取。將有機層用sat.NaHCO3(aq.100mL*2) 洗滌，接著經Na2SO4乾燥，及濃縮以產生呈黃色固體之2-氯-5-氟-3-硝基-吡啶-4-胺(I-821)(10g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.80(br s,2 H)8.00(d,J=1.32Hz,1 H)。
將K2CO3(10.10g，73.09mmol，2eq)和4-二-三級-丁基磷烷基(phosphanyl)-N,N-二甲基-苯胺；二氯鈀(1.29g，1.83mmol，1.29mL，0.05eq)加至2-氯-5-氟-3-硝基-吡啶-4-胺(7g，36.54mmol，1eq)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)(6.72g，36.91mmol，1.01eq)在二
Figure 108128272-A0202-12-0529-1105
烷(100mL)和H2O(10mL)中之混合物。接著將混合物在N2下於100℃攪拌12hrs。將混合物濃縮以產生粗製產物。藉由管柱層析法在矽膠上純化粗製產物以產生呈紅色油之5-氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)-3-硝基-吡啶-4-胺(I-822)(7.2g，34.09mmol，93.29%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.85(s,3 H)1.93(s,3 H)5.85(br s,2 H)6.39(br d,J=1.10Hz,1 H)8.24(d,J=1.54Hz,1 H)。
將Pd/C(5g，10%純度)加至5-氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)-3-硝基-吡啶-4-胺(7.2g，34.09mmol，1eq)在MeOH(150mL)中之混合物及接著將混合物在H2(15Psi)下於20℃攪拌36hrs。將混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈黃色油之粗製產物5-氟-2-異丁基-吡啶-3,4-二胺(I-823)(7g)。
在20℃下將DIEA(126.96mg，982.40umol，171.11uL，2eq)和T3P(406.35mg，638.56umol，379.77uL，50%純度，1.3eq)加至5-氟-2-異丁基-吡啶-3,4-二胺(I-823)(90mg，491.20umol，1eq)和2-(6-甲基-3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸(I-805)(93.79mg，442.08umol，0.9eq)在DCM(10mL)中之混合物。接著將混合物在20℃下攪拌1hr。將混合物濃縮以產生呈黑色油之N-(3-胺基-5-氟-2-異丁基-4-吡啶基)-2-(6-甲基-3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(I-824)(200mg)。
將N-(3-胺基-5-氟-2-異丁基-4-吡啶基)-2-(6-甲基-3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(200mg，529.99umol，1eq)在AcOH(5mL)中之混合物加熱至120℃並在20℃下攪拌21hrs。將混合物濃縮以產生粗製產物。藉由製備型HPLC純化粗製產物以產生呈黃色固體之1-[(7-氟-4-異丁基-1H- 咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-3-硝基-吡啶-2-酮(I-825)(120mg，63%產率)。
將Pd/C(100mg，10%純度)加至1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-3-硝基-吡啶-2-酮(120mg，333.93umol，1eq)在EtOAc(5mL)中之混合物，接著將混合物在H2(15Psi)下於20℃攪拌1hr。將混合物過濾並將濾液濃縮以產生3-胺基-1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-吡啶-2-酮(I-826)(100mg)，獲得為黃色油。LCMS m/z 315.9(M+1)+。
實施例91：
Figure 108128272-A0202-12-0530-711
在30℃下將DIEA(117.72mg，910.83umol，158.65uL，3eq)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(I-9)(78.41mg，303.61umol，1eq)和T3P(289.81mg，455.41umol，270.85uL，50%純度，1.5eq)加至3-胺基-1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-吡啶-2-酮(I-826)(100mg，303.61umol，1eq)在DCM(3mL)中之混合物。接著將混合物在30℃下攪拌12hrs。將混合物濃縮以產生粗製產物。藉由製備型HPLC純化粗製產物以產生呈白色固體之甲基-N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸酯(化合物516)(56.8mg，32%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.88(br d,J=5.73Hz,6 H)1.63-1.75(m,1 H)1.86(br d,J=7.06Hz,1 H)2.12-2.25(m,3 H)2.41(s,3 H)2.79-2.86(m,5 H)2.96(s,3 H)3.52(s,3 H)4.09-4.18(m,1 H)5.51(s,2 H)6.25(d,J=7.72Hz,1 H)6.35(d,J=15.21Hz,1 H)6.52-6.63(m,1 H)7.68(br d,J=7.50Hz,1 H)8.12(d,J=1.76Hz,1 H)8.15(d,J=7.50Hz,1 H)9.13(s,1 H)13.35(br s,1 H)。LCMS m/z 570.2(M+1)+。
實施例92：
Figure 108128272-A0202-12-0531-712
在20℃下將DIEA(82.40mg，637.58umol，111.05uL，3eq)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯酸(I-37)(57.87mg，212.53umol，1eq)和T3P(202.86mg，318.79umol，189.59uL，50%純度，1.5eq)加至3-胺基-1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-吡啶-2-酮(I-826)(70mg，212.53umol，1eq)在DCM(3mL)中之混合物。添加後，將混合物在20℃下攪拌2hrs。將混合物濃縮以產生粗製產物。藉由製備型HPLC純化粗製產物以產生呈白色固體之N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯(化合物517)(45.8mg，36%產率)。LCMS m/z 584.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.88(br d,J=5.07Hz,6 H)1.84-1.99(m,2 H)2.11-2.28(m,3 H)2.41(s,3 H)2.76-2.88(m,8 H)2.89-3.01(m,6 H)5.05(dd,J=7.39,4.74Hz,1 H)5.52(s,2 H)6.27(d,J=7.72Hz,1 H)6.36(d,J=15.21Hz,1 H)6.54-6.68(m,1 H)8.07-8.18(m,2 H)9.15(s,1 H)13.37(br s,1 H)
根據實施例92中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0531-713
中間物I-829的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0532-714
在0℃下將6-氯-1H-吡啶-2-酮(20g，154.39mmol)在CHCl3(250mL)中之混合物添加NBS(27.48g，154.39mmol)並將混合物在0℃下攪拌0.5hr。將反應混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈綠色固體之3-溴-6-氯-1H-吡啶-2-酮(I-808)(3.25g，10%產率)。LCMS m/z 210.0(M+1)+。
將3-溴-6-氯-1H-吡啶-2-酮(2.75g，13.19mmol)、2-溴乙酸三級-丁基酯(6.43g，32.98mmol，4.87mL)、t-BuOK(2.22g，19.79mmol)、KI(219.01mg，1.32mmol)在二
Figure 108128272-A0202-12-0532-1106
烷(30mL)中之混合物在90℃下攪拌24hrs。將混合物在減壓下濃縮以移除二
Figure 108128272-A0202-12-0532-1107
烷，將殘餘物添加sat.NH4Cl aq.50mL，接著用EtOAc(30mL * 2)萃取，將合併的有機相用鹽水50mL洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由急速矽膠層析法純化殘餘物以產生呈黃色油之2-(3-溴-6-氯-2-側氧-1-吡啶基)乙酸三級-丁基酯(I-809)(3g，9.30mmol，70.49%產率)。
將2-(3-溴-6-氯-2-側氧-1-吡啶基)乙酸三級-丁基酯(3.32g，10.29mmol)、胺甲酸苯甲基酯(1.56g，10.29mmol)、Cs2CO3(6.71g，20.58mmol)、Xantphos(357.31mg，617.52umol)和Pd2(dba)3(282.74mg，308.76umol)在二
Figure 108128272-A0202-12-0532-1108
烷(40mL)中之混合物脫氣並用N2沖洗3次，及接著將混合物在N2氛圍下於100℃攪拌12hrs。將反應混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法(SiO2)純化殘餘物以產生呈淺黃色固體之2-[3-(苯甲氧基羰基胺基)-6-氯-2-側氧-1-吡啶基]乙酸三級-丁基酯(I-810)(1.6g，40%產率)。 LCMS m/z 415.2(M+23)+。
在0℃下將加至2-[3-(苯甲氧基羰基胺基)-6-氯-2-側氧-1-吡啶基]乙酸三級-丁基酯(0.9g，2.29mmol)在DCM(10mL)中之溶液添加TFA(2mL)。將混合物在25℃下攪拌3.5hrs。將反應混合物在減壓下濃縮以產生呈黃色固體之2-[3-(苯甲氧基羰基胺基)-6-氯-2-側氧-1-吡啶基]乙酸(I-811)(0.9g)。LCMS m/z 336.7(M+1)+。
在0℃下將2-[3-(苯甲氧基羰基胺基)-6-氯-2-側氧-1-吡啶基]乙酸(I-811)(0.5g，1.48mmol)、5-氟-2-異丁基-吡啶-3,4-二胺(I-823)(272.07mg，1.48mmol)、DIEA(1.92g，14.85mmol，2.59mL)在DCM(8mL)中之混合物添加T3P(2.36g，3.71mmol，2.21mL，50%純度)及接著將混合物在25℃下攪拌12hrs。將混合物加水0.1mL及接著在真空中濃縮以產生呈黃色油之N-[1-[2-[(3-胺基-5-氟-2-異丁基-4-吡啶基)胺基]-2-側氧-乙基]-6-氯-2-側氧-3-吡啶基]胺甲酸苯甲基酯(I-827)(2g)。LCMS m/z 502.2(M+1)+。
將N-[1-[2-[(3-胺基-5-氟-2-異丁基-4-吡啶基)胺基]-2-側氧-乙基]-6-氯-2-側氧-3-吡啶基]胺甲酸苯甲基酯(2g，3.98mmol)在AcOH(22mL)中之混合物在130℃下攪拌29.5小時。將混合物在真空中濃縮以產生油。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈橙色固體之N-[6-氯-1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲酸苯甲基酯(I-828)(250mg，13%產率)。LCMS m/z 484.1(M+1)+。
將N-[6-氯-1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲酸苯甲基酯(250mg，516.61umol)在TFA(4.5mL)中之混合物在25℃下攪拌23小時。將反應倒入中冰sat.NaHCO3 aq.20mL，接著將混合物添加NaOH(固體)直到pH~8，將混合物用DCM(10mL * 2)萃取，將合併的有機相用鹽水15mL洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾及將濾液在減壓下濃縮以產生呈綠色膠之3-胺基-6-氯-1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]吡啶-2-酮(I-829)(240mg)。LCMS m/z 350.1(M+1)+。
實施例93：
Figure 108128272-A0202-12-0534-715
在25℃下將3-胺基-6-氯-1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]吡啶-2-酮(I-829)(120mg，343.06umol)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(I-9)(88.60mg，343.06umol)、DIEA(88.68mg，686.13umol，119.51uL)在DCM(3mL)中之混合物添加T3P(654.94mg，1.03mmol，612.09uL，50%純度)及接著將混合物在40℃下攪拌12hr。將反應混合物在減壓下濃縮以產生油。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之N-[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(化合物523)(48.6mg，23.29%產率)。LCMS m/z 590.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.35-13.60(m,1 H)9.37(br s,1 H)8.28(d,J=8.07Hz,1 H)8.16(br s,1 H)7.71(br d,J=7.70Hz,1 H)6.57-6.67(m,2 H)6.38(d,J=15.04Hz,1 H)5.70(s,2 H)4.25(br s,1 H)3.55(s,3 H)3.00(s,3 H)2.83-2.88(m,5 H)2.23(dq,J=15.24,7.51Hz,3 H)1.68-1.92(m,2 H)0.91(br d,J=5.99Hz,6 H)。
實施例94：
Figure 108128272-A0202-12-0534-716
在25℃下將3-胺基-6-氯-1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]吡啶-2-酮(I-829)(120mg，343.06umol)、(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯酸(I-37)(93.41 mg，343.06umol)、DIEA(88.68mg，686.12umol，119.51uL)在DCM(3mL)中之混合物添加T3P(654.94mg，1.03mmol，612.09uL，50%純度)，及接著將混合物在40℃下攪拌12hrs。將反應混合物在減壓下濃縮以產生油。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]酯(化合物524)(45.6mg，21%產率)。LCMS m/z 604.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.36-13.56(m,1 H)9.38-9.48(m,1 H)8.26(d,J=8.19Hz,1 H)8.12-8.20(m,1 H)6.61-6.71(m,2 H)6.40(d,J=15.04Hz,1 H)5.70(s,2 H)5.11(br dd,J=7.15,4.58Hz,1 H)2.90-3.01(m,6 H)2.78-2.89(m,8 H)2.12-2.36(m,3 H)1.88-2.01(m,2 H)0.83-0.94(m,6 H)。
中間物I-834的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0535-718
平行進行兩個反應：在N2下將Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(59.7mg，73.1umol，0.1eq)加至2-氯-5-氟-3-硝基-吡啶-4-胺(140mg，731umol，1eq)、氫化鉀；三氟(3,3,3-三氟丙基)硼(209mg，1.02mmol，1.4eq)和K2CO3(252mg，1.83mmol，2.5eq)在甲苯/H2O(10：1)(4mL)中之混合物。接著將混合物加熱至110℃經12h。將二反應合併並一起後處理。將混合物過濾並將濾液在EtOAc(30mL)和水(30mL)之間萃取，將有機層濃縮以產生粗製產物。藉由管柱(SiO2)純化殘餘物以產生呈黃色油之5-氟-3-硝基-2-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-4-胺(I-830)(340mg，1.34mmol，91.9%產率)。
在N2下將Pd/C(200mg，10%純度)加至5-氟-3-硝基-2-(3,3,3- 三氟丙基)吡啶-4-胺(0.63g，2.49mmol，1eq)在EtOAc(30mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌20min。將反應混合物過濾並將濾液濃縮。將呈黃色固體之粗製產物5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3,4-二胺(I-831)(560mg)在無進一步純化下使用於下一步驟。
在25℃下將T3P(556mg，874umol，50%純度，1.5eq)加至5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3,4-二胺(130mg，583umol，1eq)和2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸(150mg，757umol，1.3eq)在DCM(3mL)中之溶液，接著將混合物在40℃下攪拌12h。將Sat.NaHCO3(10mL)加至混合物，將混合物用EtOAc(30mL*2)萃取，將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物。將呈黃色固體之粗製產物N-[3-胺基-5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)-4-吡啶基]-2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(I-832)(235mg)在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 404.0(M+1)+。
將N-[3-胺基-5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)-4-吡啶基]-2-(3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(230mg，570umol，1eq)在HOAc(3mL)中之溶液加熱至120℃經12h。將混合物濃縮以移除HOAc。將Sat.NaHCO3(30mL)加至混合物，將混合物用EtOAc(30mL*2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生呈白色固體之1-[[7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-833)(191mg)。LCMS m/z 386.0(M+1)+。
在N2下將Pd/C(100mg，10%純度)加至1-[[7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(190mg，493umol，1eq)在EtOAc(20mL)中之溶液。將懸浮液在真空下脫氣，並用H2沖洗幾次。將混合物在H2(15psi)下於25℃攪拌15min。將混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈白色固體之3-胺基-1-[[7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-834)(144mg)。LCMS m/z 356.0(M+1)+。
根據關於I-834的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0537-719
實施例95：
Figure 108128272-A0202-12-0537-721
根據關於實施例70之程序使用適當的中間物製備化合物552。LCMS m/z 610.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.30(s,1 H)8.14-8.33(m,2 H)7.62(dd,J=6.95,1.65Hz,1 H)6.55-6.71(m,1 H)6.32-6.45(m,2 H)5.48(s,2 H)5.07(dd,J=7.50,4.63Hz,1 H)3.23-3.28(m,2 H)2.89-3.01(m,6 H)2.74-2.88(m,8 H)2.27(q,J=6.76Hz,2 H)1.85-2.00(m,2 H)。
根據關於實施例95的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0537-722
實施例96：
Figure 108128272-A0202-12-0538-723
根據關於實施例95之程序使用適當的中間物製備化合物555。LCMS m/z 630.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.37-13.75(m,1 H)9.38(s,1 H)8.27(d,J=7.94Hz,1 H)8.19(d,J=2.20Hz,1 H)7.72(br d,J=7.72Hz,1 H)6.55-6.69(m,2 H)6.37(d,J=15.21Hz,1 H)5.70(s,2 H)4.18-4.29(m,1 H)3.54(s,3 H)3.21-3.28(m,2 H)2.99(s,3 H)2.75-2.88(m,5 H)2.14-2.30(m,2 H)1.81-1.93(m,1 H)1.64-1.79(m,1 H)。
根據關於實施例96的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0538-724
實施例97：
Figure 108128272-A0202-12-0538-725
根據關於實施例88之程序使用適當的中間物製備化合物578。LCMS m/z 554.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.42(br s,1H),9.27(s,1H),8.27(d,J=7.3Hz,1H),8.15(d,J=2.0Hz,1H),7.73(br d,J=7.7Hz,1H),7.61(br d,J=6.6Hz,1H),6.64-6.55(m,1H),6.41-6.33(m,2H),5.45(s,2H),4.22-4.14(m,1H),3.53(s,3H),2.98(s,3H),2.89(d,J=7.1Hz,2H),2.83(s,3H),2.22(q,J=7.5,14.8Hz,2H),1.93-1.81(m,1H),1.78- 1.64(m,1H),1.26-1.12(m,1H),0.42(br d,J=7.5Hz,2H),0.25(br d,J=4.4Hz,2H)。
根據實施例97中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0539-726
中間物I-853的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0540-727
在0℃下將DIEA(1.68g，12.98mmol，2.26mL)和2-溴乙酸三級-丁基酯(2.53g，12.98mmol，1.92mL)加至5-甲基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(1g，6.49mmol)在ACN(15mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12hr。將反應混合物濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法(SiO2)純化殘餘物以產生呈黃色固體之2-(5-甲基-3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸三級-丁基酯(I-849)(1.53g，88%產率)。LCMS m/z 269.2(M+1)+。
在0℃下將2-(5-甲基-3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸三級-丁基酯(1.6g，5.96mmol)在DCM(12mL)中之混合物添加TFA(6mL)，及接著將混合物在25℃下攪拌2hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除DCM。將殘餘物用(石油醚/乙酸乙酯=10：1)30mL稀釋及接著將混合物在25℃下攪拌10min。接著將混合物過濾並將濾餅在減壓下濃縮以產生黃色固體。獲得呈黃色固體之化合物2-(5-甲基-3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸(I-850)(1.3g)。LCMS m/z 213.1(M+1)+。
在0℃下將DIEA(365.51mg，2.83mmol，492.60uL)和T3P(1.35g，2.12mmol，1.26mL，50%純度)加至2-(5-甲基-3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙酸(0.3g，1.41mmol)和5-氟-2-異丁基-吡啶-3,4-二胺(297.95mg，1.63mmol)在DCM(6mL)中之溶液。將混合物在40℃下攪拌12hr。將混合物在減壓下濃縮以產生粗製N-(3-胺基-5-氟-2-異丁基-4-吡啶基)-2-(5-甲基-3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(I-851)(2.1g)，獲得為黃色油。LCMS m/z 378.2(M+1)+。
在25℃下將N-(3-胺基-5-氟-2-異丁基-4-吡啶基)-2-(5-甲基 -3-硝基-2-側氧-1-吡啶基)乙醯胺(2.1g，5.56mmol)加至之溶劑AcOH(20mL)。接著將混合物在130℃下攪拌36hr。將混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈黃色固體之1-[(7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-硝基-吡啶-2-酮(I-852)(200mg，10%產率)。LCMS m/z 360.2(M+1)+。
將1-[(7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-硝基-吡啶-2-酮(180mg，500.90umol)、Pd/C(0.14g，10%純度)在EtOAc(15mL)中之混合物脫氣並用H2沖洗3次，及接著將混合物在H2氛圍(15Psi)下於25℃攪拌1hr。將混合物過濾並將濾液濃縮以產生粗製產物。獲得呈黃色油之化合物3-胺基-1-[(7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-吡啶-2-酮(I-853)(200mg)。LCMS m/z 330.2(M+1)+。
根據關於I-853的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0541-728
實施例98：
Figure 108128272-A0202-12-0541-729
在25℃下將DIEA(58.86mg，455.41umol，79.32uL)和T3P(289.81mg，455.41umol，270.85uL，50%純度)加至(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(86.25mg，333.97umol)和3-胺基-1-[(7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-吡啶-2-酮 (100mg，303.61umol)在DCM(3mL)中之溶液。接著將混合物在40℃下攪拌12hr。將混合物在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯(42.3mg，24%產率)。LCMS m/z 570.4(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.30-13.44(m,1 H)9.19(s,1 H)8.17(d,J=2.19Hz,1 H)8.18(s,1 H)7.66(s,1 H)7.33-7.42(m,1 H)6.53-6.62(m,1 H)6.30-6.39(m,1 H)5.41(s,2 H)4.09-4.19(m,1 H)3.45-3.55(m,3 H)2.94-2.97(m,3 H)2.83-2.87(m,2 H)2.80-2.83(m,3 H)2.14-2.25(m,3 H)2.08(s,3 H)1.66-1.87(m,2H)0.87(br d,J=5.70Hz,6H)。
根據實施例98中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0542-730
Figure 108128272-A0202-12-0543-731
根據關於I-65的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0543-732
實施例99：
Figure 108128272-A0202-12-0543-733
根據關於實施例98中所述之程序使用適當的中間物製備化合物565。LCMS m/z 612.4(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.33-13.54(m,1 H)9.17(br s,1 H)8.18(d,J=7.72Hz,1 H)8.09-8.15(m,1 H)7.69(br d,J=7.50Hz,1 H)6.53-6.62(m,1 H)6.34(d,J=14.99Hz,1 H)6.22(d,J=7.72Hz,1 H)5.46(br s,2 H)4.09-4.17(m,1 H)3.51(s,3 H)2.96(s,3 H)2.79-2.86(m,5 H)2.58(br d,J=6.84Hz,2 H)2.10-2.27(m,3 H)1.85(br dd,J=13.12,6.73Hz,2 H)1.62-1.73(m,1 H)0.79-0.91(m,12 H)。
根據實施例99中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0544-734
Figure 108128272-A0202-12-0545-735
中間物I-874的合成：
Figure 108128272-A0202-12-0545-736
將2-苯甲醯胺基乙酸(10g，55.8mmol，1eq)和(E)-4-乙氧基-1,1,1-三氟-丁-3-烯-2-酮(8.91g，53.0mmol，7.55mL，0.95eq)在Ac2O(100mL)中之溶液加熱至60℃經14h。將混合物濃縮以移除Ac2O。接著將sat.NaHCO3(200mL)加至混合物。將混合物用EtOAc(200mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下 濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法(SiO2)純化殘餘物以產生呈黃色固體之N-[2-側氧-6-(三氟甲基)哌喃-3-基]苯甲醯胺(I-869)(4.76g，30%產率)。
將N-[2-側氧-6-(三氟甲基)哌喃-3-基]苯甲醯胺(4.76g，16.8mmol，1eq)和2-胺基乙酸三級-丁基酯(11.0g，84.0mmol，5eq)之混合物加熱至125℃經12h。將sat.NH4Cl(100mL)加至混合物並接著將混合物用EtOAc(100mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由管柱層析法(SiO2)純化殘餘物以產生呈白色固體之2-[3-苯甲醯胺基-2-側氧-6-(三氟甲基)-1-吡啶基]乙酸三級-丁基酯(I-870)(2.9g，44%產率)。LCMS m/z 397.1(M+1)+。
在25℃下將TFA(6.16g，54.0mmol，4mL，21.4eq)加至2-[3-苯甲醯胺基-2-側氧-6-(三氟甲基)-1-吡啶基]乙酸三級-丁基酯(1g，2.52mmol，1eq)在DCM(8mL)中之溶液。將混合物攪拌2.5h。將混合物濃縮以移除TFA和DCM以產生固體。將固體在PE(10mL)中研磨，過濾及接著將固體乾燥以產生呈白色固體之2-[3-苯甲醯胺基-2-側氧-6-(三氟甲基)-1-吡啶基]乙酸(I-871)(810mg)。LCMS m/z 340.9(M+1)+。
在25℃下將T3P(1.56g，2.46mmol，1.46mL，50%純度，1.5eq)加至5-氟-2-異丁基-吡啶-3,4-二胺(300mg，1.64mmol，1eq)和2-[3-苯甲醯胺基-2-側氧-6-(三氟甲基)-1-吡啶基]乙酸(557mg，1.64mmol，1eq)在DCM(3mL)中之溶液。接著將混合物在40℃下攪拌12h。將sat.NaHCO3(10mL)加至混合物，有白色固體沉澱，過濾及將濾餅乾燥以產生粗製產物。將呈白色固體之粗製產物N-[1-[2-[(3-胺基-5-氟-2-異丁基-4-吡啶基)胺基]-2-側氧-乙基]-2-側氧-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯甲醯胺(I-872)(1g)在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 506.2(M+1)+。
將N-[1-[2-[(3-胺基-5-氟-2-異丁基-4-吡啶基)胺基]-2-側氧-乙基]-2-側氧-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯甲醯胺(700mg，1.38mmol，1eq)在HOAc(7mL)中之溶液加熱至140℃經36h。將混合物在140℃下另攪拌24h。將混合物濃縮以移除HOAc，接著將sat.NaHCO3(50mL)加至混合物， 並用EtOAc(40mL*2)萃取，將有機層用鹽水(40mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥，及濃縮以產生呈棕色固體之N-[1-[(7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯甲醯胺(I-873)(500mg)。LCMS m/z 488.1(M+1)+。
根據關於I-873的合成所述之程序使用適當的試劑製備下列中間物。
Figure 108128272-A0202-12-0547-737
將N-[1-[(7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯甲醯胺(500mg，1.03mmol，1eq)在HCl(10M)(10mL)中之溶液加熱至90℃經5h。將混合物濃縮以移除HCl，接著將NaHCO3(50mL)加至混合物。將混合物用EtOAc(30mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生呈棕色固體之3-胺基-1-[(7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-酮(I-874)(383mg)。LCMS m/z 384.0(M+1)+。
實施例100：
Figure 108128272-A0202-12-0547-738
根據關於實施例70之程序使用適當的中間物製備化合物576。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.24-13.43(m,1 H)9.67(s,1 H)8.35(d,J=7.95Hz,1 H)8.10-8.20(m,1 H)7.66-7.77(m,1 H)7.12(d,J=8.07Hz,1 H)6.53-6.67(m,1 H)6.36(d,J=15.04Hz,1 H)5.50(br s,2 H)4.23-4.35(m,1 H)3.53(s,3 H)2.98(s,3 H)2.75-2.89(m,5 H)2.13-2.30(m,3 H)1.67-1.90(m,2 H)1.32-1.32(m,1 H)0.77-0.96(m,6 H)。LCMS m/z 624.3(M+1)+。
根據實施例100中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0548-739
實施例101：
Figure 108128272-A0202-12-0548-740
在25℃下將NaOH(55.66mg，1.39mmol)加至N-[1-[(7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-側氧-3-吡啶基]苯甲醯胺(215mg，463.86umol)在EtOH(5mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌12hr。將NaOH(37.11mg)加至反應，接著將混合物在80℃下攪拌24h。將反應濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC(SiO2)純化殘餘物以產生呈綠色固體之3-胺基-1-[(7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-(甲氧基甲基)吡啶-2-酮(I-876)(170mg)。LCMS m/z 360.2(M+1)+。
根據關於實施例70之程序使用適當的中間物製備化合物599。LCMS m/z 600.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.26-13.44(m,1 H)9.29(s,1 H)8.24(d,J=7.46Hz,1 H)8.12(br s,1 H)7.71(br d,J=6.11Hz,1 H)6.55-6.64(m,1 H)6.48(br d,J=7.58Hz,1 H)6.36(d,J=15.04Hz,1 H)5.53(br s,2 H)4.47(s,2 H)4.15-4.22(m,1 H)3.53(s,3 H)3.24(br s,3 H)2.98(s,3 H)2.81-2.87(m,5 H)2.22(dq,J=14.92,7.38Hz,3 H)1.82-1.92(m,1 H)1.66-1.76(m,1 H)0.91(br d,J=5.62Hz,6 H)。
實施例102：
Figure 108128272-A0202-12-0549-741
根據關於實施例100所述之程序使用適當的中間物製備化合物591。LCMS m/z 528.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.44(d,J=3.91Hz,1 H)8.22-8.31(m,2 H)6.60-6.73(m,2 H)6.40(d,J=15.04Hz,1 H)5.69(s,1 H)5.61(s,1 H)5.45(d,J=5.99Hz,2 H)5.10-5.17(m,1 H)3.09(d,J=7.09Hz,1 H)2.95-3.03(m,6 H)2.93(d,J=7.46Hz,1 H)2.78-2.87(m,6 H)2.09-2.34(m,3 H)1.88-2.01(m,2 H)0.86-0.97(m,6 H)。
根據實施例102中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0549-742
實施例103：
Figure 108128272-A0202-12-0549-743
根據關於實施例70之程序使用適當的中間物製備化合物589。 LCMS m/z 574.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.48(br s,1 H)9.27(s,1 H)8.32(t,J=8.25Hz,1 H)8.13-8.18(m,1 H)7.68(br d,J=7.82Hz,1 H)6.56-6.66(m,1 H)6.38(d,J=15.16Hz,1 H)6.29(dd,J=8.38,5.32Hz,1 H)5.54(d,J=1.47Hz,2 H)4.22(br d,J=3.55Hz,1 H)3.55(s,3 H)2.99(s,3 H)2.81-2.89(m,5 H)2.22(dt,J=15.34,7.73Hz,3 H)1.87(br d,J=7.58Hz,1 H)1.67-1.77(m,1 H)0.85-0.93(m,1 H)0.85-0.93(m,1 H)0.90(br d,J=5.87Hz,4 H)。
根據實施例103中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0550-744
實施例104：
Figure 108128272-A0202-12-0550-745
根據關於實施例70之程序使用適當的中間物製備化合物583。LCMS m/z 588.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.42(br s,1H),9.43(s,1H),8.31(d,J=10.6Hz,1H),8.15(br d,J=1.6Hz,1H),7.72(br d,J=7.2Hz,1H),6.67-6.51(m,1H),6.37(br d,J=15.0Hz,1H),5.55(s,2H), 4.23(br s,1H),3.54(s,3H),2.98(s,3H),2.90-2.79(m,5H),2.38(br s,3H),2.23(br dd,J=6.8,13.5Hz,3H),1.94-1.65(m,2H),0.90(br d,J=6.4Hz,6H)。
根據實施例104中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0551-746
實施例105：
Figure 108128272-A0202-12-0551-747
根據關於實施例98之程序使用適當的中間物製備化合物525。LCMS m/z 556.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.90(br d,J=5.26Hz,6 H)1.65-1.79(m,1 H)1.80-1.96(m,1 H)1.99-2.13(m,1 H)2.16-2.35(m,2 H)2.73-2.88(m,5 H)2.99(s,3 H)3.54(s,3 H)4.09-4.29(m,1 H)5.42(br s,2 H)6.32-6.45(m,2 H)6.54-6.67(m,1 H)7.59(br s,1 H)7.73(br d,J=7.82Hz,1 H)8.19-8.33(m,2 H)9.27(s,1 H)。
根據關於實施例105的合成所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0551-1191
Figure 108128272-A0202-12-0552-749
實施例106：
Figure 108128272-A0202-12-0552-750
根據關於實施例70之程序使用適當的中間物製備化合物560。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.85(br s,6 H)1.83-2.10(m,3 H)2.21-2.35(m,2 H)2.71-2.84(m,8 H)2.87-3.01(m,6 H)5.09(dd,J=7.50,4.63Hz,1 H)5.63(s,2 H)6.37(d,J=14.99Hz,1 H)6.57-6.67(m,2 H)8.22(br d,J=8.16Hz,2 H)9.41(br s,1 H)12.89-13.33(m,1 H)。LCMS m/z 604.2(M+1)+。
根據實施例106中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0552-751
實施例107：
Figure 108128272-A0202-12-0553-752
將3-胺基-1-[[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(150mg，337umol，1eq)、(E,2S)-2-[2-[三級-丁氧羰基(甲基)胺基]乙基-甲基-胺甲醯基]氧基-7-(二甲胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(168mg，405umol，1.2eq)、DIEA(349mg，2.70mmol，8eq)和T3P(859mg，1.35mmol，50%純度，4eq)在DCM(3mL)中之溶液在30℃下攪拌36h。將水(10mL)加至混合物。將混合物用EtOAc(10mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮以產生327mg粗製產物。藉由製備型TLC(SiO2)純化殘餘物以產生呈黃色油之[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]N-[2-[三級-丁氧羰基(甲基)胺基]乙基]-N-甲基-胺甲酸酯(I-916)(180mg，63%產率)。LCMS m/z 842.4(M+1)+。
在25℃下將[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]N-[2-[三級-丁氧羰基(甲基)胺基]乙基]-N-甲基-胺甲酸酯(160mg，190umol，1eq)在TFA(2mL)中之溶液攪拌0.5h。將混合物濃縮以移除TFA。將殘餘物溶解在MeOH(3mL)中，藉由添加NaHCO3調整至pH 7。接著將KOAc(37.3mg，380umol，2eq)加至混合物，並攪拌1小時。將混合物過濾並將濾液濃縮以產生呈黃色油之[(E,1S)-6-(二 甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]N-甲基-N-[2-(甲胺基)乙基]胺甲酸酯(I-917)(180mg)。LCMS m/z 612.1(M+1)+。
在25℃下將[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]N-甲基-N-[2-(甲胺基)乙基]胺甲酸酯(100mg，163umol，1eq)和聚甲醛(30mg，16.3umol)在MeOH(4mL)中之溶液攪拌13h。藉由添加H2O(5mL)將反應混合物淬滅並在真空中濃縮以移除大部分的MeOH。接著將混合物用EtOAc(4mL * 3)萃取及將合併的有機層用鹽水(5mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥及在真空中濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈淡黃色油之[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]N-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲基-胺甲酸酯(化合物543)(15.5mg，14.1%產率)。LCMS m/z 626.4(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.58(br s,1 H)9.36(br d,J=8.8Hz,1 H)8.21(br d,J=2.0Hz,2 H)7.51(dd,J=6.8,1.2Hz,1 H)6.59-6.70(m,1 H)6.26-6.44(m,3 H)5.34(s,2 H)5.11(br s,1 H)3.50(br s,3 H)2.97(s,5 H)2.71-2.87(m,7 H)2.26-2.34(m,2 H)2.17(br d,J=16.8Hz,6 H)1.88-2.04(m,3 H)0.91(d,J=6.4Hz,6 H)。
實施例108：
Figure 108128272-A0202-12-0554-753
在25℃下將T3P(629.75mg，989.62umol，588.55uL，50% 純度，2eq)和DIEA(191.85mg，1.48mmol，258.55uL，3eq)加至(E,2S)-2-[2-[三級-丁氧羰基(甲基)胺基]乙氧羰基胺基]-7-(二甲胺基)-7-側氧-庚-5-烯酸(198.64mg，494.81umol，1eq)和3-胺基-1-[[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(220mg，494.81umol，1eq)在DCM(3mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌24hrs。將反應混合物分溶在水5mL和乙酸乙酯5mL之間。將有機相分離，用鹽水5mL(5mL * 1)洗滌，經過無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC(SiO2)純化殘餘物以產生呈棕色油之N-[2-[[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲醯氧基]乙基]-N-甲基-胺甲酸三級-丁基酯(I-921)(240mg，59%產率)。LCMS m/z 828.5(M+1)+。
將N-[2-[[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-氟-7-異丁基-1-(2-三甲矽基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲醯氧基]乙基]-N-甲基-胺甲酸三級-丁基酯(140mg，169.07umol，1eq)在TFA(1mL)中之混合物在25℃下攪拌1hr。接著將反應混合物濃縮，及接著溶解在MeOH(1mL)中，添加KOAc(16.59mg，169.07umol，1eq)，及將所得反應混合物在40℃下攪拌1hr。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以移除溶劑而提供棕色殘餘物。呈棕色油之粗製產物N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸2-(甲胺基)乙基酯(I-922)(100mg)，其在無進一步純化下使用於下一步驟。LCMS m/z 598.4(M+1)+。
25℃下將(HCHO)n(20mg，200.78umol)加至N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸2-(甲胺基)乙基酯(100mg，167.31umol，1eq)在MeOH(1mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌0.5hr。接著在25℃下添加NaBH3CN(52.57mg，836.57umol， 5eq)，將所得反應混合物在25℃下攪拌另外11.5hrs。將反應混合物過濾和藉由製備型HPLC純化以產生呈黃色固體之N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸2-(二甲胺基)乙基酯(化合物547)(33.1mg，32%產率)。LCMS m/z 612.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.55(s,1H),9.30(s,1H),8.25-8.18(m,2H),7.79(br d,J=7.6Hz,1H),7.49(br d,J=6.5Hz,1H),6.68-6.53(m,1H),6.41-6.25(m,3H),5.32(s,2H),4.22-4.13(m,1H),4.08-4.01(m,2H),2.99(s,3H),2.83(s,3H),2.76(br d,J=7.5Hz,2H),2.30-2.07(m,9H),2.01(dt,J=6.8,13.7Hz,2H),1.91-1.67(m,2H),0.91(d,J=6.5Hz,6H)。
根據關於前述實施例中所述之程序使用適當的中間物製備下列化合物。
Figure 108128272-A0202-12-0556-754
Figure 108128272-A0202-12-0557-755
Figure 108128272-A0202-12-0558-756
Figure 108128272-A0202-12-0559-757
生物學評估
實施例1A：轉麩醯胺酸酶(TG)抑制劑分析
該分析依賴於活性TG將胺供體基團(諸如存在於小分子受質中的蛋白質、肽或其他游離胺中的所發現之離胺酸)交聯至特定麩醯胺酸位點(胺受體)上的能力。使用螢光胺供體、丹磺醯基屍胺(DSC)、和帶有胺受體N,N-二甲基化酪蛋白(NMC)之多個麩醯胺酸，經由分析交聯DSC隨著時間變成NMC的螢光改變來測定TG活性。測試化合物在各種化合物濃度下阻斷這些交聯形成的能力提供TG抑制劑性能的測量。
●以5μL/孔的8點滴定法及20x之所需最終濃度將測試化合物分佈在96孔板上。
●在計時器=0min時，從TG在反應緩衝液中之1.12x濃度開始，將TG以90μL/孔加到板中(也不包括TG對照=僅1.12x緩衝液)。
●在計時器=10min或30min時，從TG受質NMC和DSC的20x最終濃度開始，以5μL/孔添加受質。
●在計時器=90min時，在平板讀數器中測量所有孔的螢光。
●輸出原始數據並進行分析以確定所測試的各化合物之IC50。
測試化合物之IC50數據係顯示於表1中。
表1
Figure 108128272-A0202-12-0559-1192
Figure 108128272-A0202-12-0560-759
Figure 108128272-A0202-12-0561-760
Figure 108128272-A0202-12-0562-762

Claims (35)

  1. 一種根據式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 108128272-A0305-02-0564-1
     其中：
    Figure 108128272-A0305-02-0564-2
    為9-員雙環雜芳基環；X、Y、和Z係選自=C(R11)-和=N-，其中X、Y、和Z中之至少二者為=C(R11)-；R1和R2係獨立地選自H和視需要地經取代之C1-15烷基；或者R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要地經取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環；R3為-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7、或-N(H)C(O)R8；各R4係獨立地選自鹵素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、視需要地經取代之C1-15烷基、視需要地經取代之C2-12烯基、視需要地經取代之C2-12炔基、視需要地經取代之C3-15環烷基、視需要地經取代之苯基、和視需要地經取代之包含二至十七個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子的5-至18-員雜芳基；R5係選自視需要地經取代之C1-15烷基、視需要地經取代之包含二至十二個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子的3-至18-員雜環烷基、視需要地經取代之苯基、和視需要地經取代之包含二至十七個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子的5-至18-員雜芳基；R6和R7係獨立地選自H和視需要地經取代之C1-15烷基；或者R6和R7係與彼等所連接之氮共同形成視需要地經取代之5-或6-員雜環烷基環；R8係選自視需要地經取代之C1-15烷基、視需要地經取代之C3-15環烷基、視需要地經取代之苯基、視需要地經取代之包含二至十二個碳原子及一至 六個選自氮、氧及硫之雜原子的3-至18-員雜環烷基、和視需要地經取代之包含二至十七個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子的5-至18-員雜芳基；各R9係獨立地選自視需要地經取代之C1-15烷基、視需要地經取代之C3-15環烷基、視需要地經取代之苯基、和視需要地經取代之包含二至十七個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子的5-至18-員雜芳基；各R10係獨立地選自H、視需要地經取代之C1-15烷基、視需要地經取代之C3-15環烷基、視需要地經取代之苯基、和視需要地經取代之包含二至十七個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子的5-至18-員雜芳基；各R11係獨立地選自H、鹵素、和視需要地經取代之C1-15烷基；n為0、1、2、3或4；及p為0、1或2。
  2. 一種根據式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 108128272-A0305-02-0565-3
     其中：
    Figure 108128272-A0305-02-0565-4
    為9-員雙環雜芳基環；X、Y、和Z係選自=C(R11)-和=N-，其中X、Y、和Z中之至少二者為=C(R11)-；R1和R2係獨立地選自H、C1-6烷基、和-C1-6烷基-OH；或者R1和R2係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之3-、4-、5-或6-員雜環烷基環；R3係選自-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7、和-N(H)C(O)R8；各R4係獨立地選自鹵素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、 -NR10C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10烷基-OR9、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10鹵烷基、C1-10鹵烷基-OH、C2-10鹵烯基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C2-6烯基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基係視需要地經一、二、或三個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；R5係選自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中C2-9雜環烷基、-C1-6烷基-C2-9雜環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；R6和R7係獨立地選自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2；或者R6和R7係與彼等所連接之氮共同形成視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代之5-或6-員雜環烷基環；R8係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基，其中C3-6環烷基、苯基、C2-9雜環烷基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R9係獨立地選自C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R10係獨立地選自H、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C3-12環烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、和C2-9雜芳基係視需要經一或二個獨立地選自鹵素和C1-6烷基的基團取代；各R11係獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、和C1-6鹵烷基； n為0、1、2、3或4；及p為0、1或2。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X、Y、和Z各自為=C(R11)-。
  4. 根據申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X和Y各自為=C(H)-；及Z為=C(CH)-、=C(CH3)-、或=C(Cl)-。
  5. 根據申請專利範圍第4項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X、Y、和Z各自為=C(H)-。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中
    Figure 108128272-A0305-02-0567-6
    係選自苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并
    Figure 108128272-A0305-02-0567-27
    唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡
    Figure 108128272-A0305-02-0567-28
    基、咪唑并嗒
    Figure 108128272-A0305-02-0567-29
    基、吡咯并吡
    Figure 108128272-A0305-02-0567-30
    基、吡咯并嗒
    Figure 108128272-A0305-02-0567-31
    基、
    Figure 108128272-A0305-02-0567-32
    唑并吡啶基、
    Figure 108128272-A0305-02-0567-33
    唑并嘧啶基、
    Figure 108128272-A0305-02-0567-34
    唑并吡
    Figure 108128272-A0305-02-0567-35
    基、
    Figure 108128272-A0305-02-0567-36
    唑并嗒
    Figure 108128272-A0305-02-0567-37
    基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡
    Figure 108128272-A0305-02-0567-38
    基、呋喃并嗒
    Figure 108128272-A0305-02-0567-39
    基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡
    Figure 108128272-A0305-02-0567-40
    基、噻唑并嗒
    Figure 108128272-A0305-02-0567-41
    基、苯并硫苯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡
    Figure 108128272-A0305-02-0567-42
    基、噻吩并嗒
    Figure 108128272-A0305-02-0567-43
    基、吲巾基、吡咯并三
    Figure 108128272-A0305-02-0567-44
    基、咪唑并三
    Figure 108128272-A0305-02-0567-45
    基、三唑并吡啶基、三唑并嗒
    Figure 108128272-A0305-02-0567-46
    基、三唑并嘧啶基、和三唑并吡
    Figure 108128272-A0305-02-0567-47
    基。
  7. 根據申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中
    Figure 108128272-A0305-02-0567-11
    係選自苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并
    Figure 108128272-A0305-02-0567-48
    唑基、和苯并噻唑基。
  8. 根據申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中
    Figure 108128272-A0305-02-0567-12
    係選自
    Figure 108128272-A0305-02-0567-13
    、
    Figure 108128272-A0305-02-0567-14
    、和
    Figure 108128272-A0305-02-0567-15
    。
  9. 根據申請專利範圍第8項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係獨立地選自鹵素和視需要地經取代之C1-15烷基。
  10. 根據申請專利範圍第9項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係獨立地選自氯基、氟基、甲基、乙基、丁基、和異丁基。
  11. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1和R2各自為C1-6烷基。
  12. 根據申請專利範圍第11項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1和R2各自為-CH3。
  13. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；R5為C1-6烷基；及R6和R7係獨立地選自H和C1-6烷基。
  14. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
    Figure 108128272-A0305-02-0568-16
    為苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并
    Figure 108128272-A0305-02-0568-49
    唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡
    Figure 108128272-A0305-02-0568-50
    基、咪唑并嗒
    Figure 108128272-A0305-02-0568-51
    基、吡咯并吡
    Figure 108128272-A0305-02-0568-52
    基、吡咯并嗒
    Figure 108128272-A0305-02-0568-53
    基、
    Figure 108128272-A0305-02-0568-54
    唑并吡啶基、
    Figure 108128272-A0305-02-0568-55
    唑并嘧啶基、
    Figure 108128272-A0305-02-0568-56
    唑并吡
    Figure 108128272-A0305-02-0568-57
    基、
    Figure 108128272-A0305-02-0568-58
    唑并嗒
    Figure 108128272-A0305-02-0568-59
    基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡
    Figure 108128272-A0305-02-0568-60
    基、呋喃并嗒
    Figure 108128272-A0305-02-0568-61
    基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡
    Figure 108128272-A0305-02-0568-62
    基、噻唑并嗒
    Figure 108128272-A0305-02-0568-63
    基、苯并硫苯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡
    Figure 108128272-A0305-02-0568-64
    基、噻吩并嗒
    Figure 108128272-A0305-02-0568-65
    基、吲巾基、吡咯并三
    Figure 108128272-A0305-02-0568-66
    基、咪唑并三
    Figure 108128272-A0305-02-0568-67
    基、三唑并吡啶基、三唑并嗒
    Figure 108128272-A0305-02-0568-68
    基、三唑并嘧啶基、或三唑并吡
    Figure 108128272-A0305-02-0568-69
    基；X、Y、和Z為=C(R11)-；R1和R2係獨立地選自H和C1-6烷基，R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R5為C1-6烷基；R6和R7係獨立地選自H和C1-6烷基；各R11係獨立地選自H、鹵素、和C1-6烷基； n為0、1、2、3或4；及p為0、1或2。
  15. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
    Figure 108128272-A0305-02-0569-17
    為苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并
    Figure 108128272-A0305-02-0569-70
    唑基、或苯并噻唑基；X、Y、和Z為=C(R11)-；R1和R2係獨立地選自H和C1-6烷基，R3係選自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；各R4係獨立地選自鹵素和C1-10烷基；R5為C1-6烷基；R6和R7係獨立地選自H和C1-6烷基；各R11係獨立地選自H、鹵素、和C1-6烷基；n為1、2或3；及p為1。
  16. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其為：2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-4-異丁基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸苯甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯； (S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸苯甲基酯；2-((3-((2S,E)-7-胺基-7-側氧-2-((((四氫呋喃-3-基)氧基)羰基)胺基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；((S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(四氫呋喃-3-基)甲基酯；((S,E)-7-胺基-1-((1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸四氫呋喃-3-基酯；2-((3-((2S,E)-7-胺基-7-側氧-2-((((四氫呋喃-3-基)甲氧基)羰基)胺基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；((S,E)-7-胺基-1-((1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(四氫呋喃-3-基)甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-羥乙基酯； (S,E)-4-異丁基-2-((3-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-(甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯； (S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-6-(3,3-二甲基脲基)-N7-(1-((5-氟-7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-(3,3-二甲基脲基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(R,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-(3,3-二甲基脲基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-6-(3,3-二甲基脲基)-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-(3-(2-甲氧基乙基)-3-甲基脲基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-N7-(1-((5-氟-7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(3-(2-甲氧基乙基)-3-甲基脲基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸三級-丁基酯； (S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-異丁基-2-甲基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-8-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-異丁基-2-甲基-9H-嘌呤-9-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((6-(2-環丙基乙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((6-戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-(2-甲基丙-1-烯基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-異丁基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-異丁基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯； (S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((6-環己基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((6-環己基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((2-甲基-6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((S,E)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((6-((E)-苯乙烯基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯； (S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-甲基-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((6-苯乙基-7H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((6-苯乙基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；((S,E)-1-((1-((6-((E)-2-環丙基乙烯基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5,7-二氟-4-異丁基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；N-[(E,1S)-1-[[1-[(5,7-二氟-4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；2-((3-(2-((三級-丁氧羰基)胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯； (S,E)-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(
    Figure 108128272-A0305-02-0576-71
    唑-5-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(嘧啶-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-6-(2-氟苯甲醯胺基)-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(
    Figure 108128272-A0305-02-0576-72
    唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(吡啶甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(3-甲氧基丙醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(6S,E)-N7-(1-((7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(四氫呋喃-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；2-((3-(7-胺基-2-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯；(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-胺基-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-2-甲氧基乙基酯； (S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-胺基-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸苯甲基酯；(S,E)-2-((3-(2-((三級-丁氧羰基)胺基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((3-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-(甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(R,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基-3,3-d2二甲基胺甲酸酯；(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基-3,3-d2二甲基胺甲酸酯； (S,E)-2-羥乙基(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-胺基-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸酯；(S)-2-((((S,E)-1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-胺基-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲醯基)氧基)乙基2-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-3-甲基丁酸酯；(S,E)-N7-(1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-羥乙醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(E,6S)-N'-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-側氧-3-吡啶基]-6-(3-羥丙醯胺基)-N,N-二甲基-庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-羥丁醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-((2-羥乙基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-(1-((1-((6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-甲氧基乙基酯；(2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯； 二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-甲氧基-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-甲氧基-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-7-側氧-2-((((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)羰基)胺基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基酯；((S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸四氫呋喃-3-基酯； 2-((3-((2S,E)-7-胺基-7-側氧-2-((((四氫呋喃-3-基)氧基)羰基)胺基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；((S,E)-7-胺基-1-((1-((4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸四氫呋喃-3-基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-7-側氧-2-((((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)羰基)胺基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((5,7-二氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-1-甲基-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-甲氧基乙基酯； 2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-6-側氧-嗒
    Figure 108128272-A0305-02-0581-73
    -1-基]甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[2-[[7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-側氧-嗒
    Figure 108128272-A0305-02-0581-74
    -4-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯TFA鹽；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡
    Figure 108128272-A0305-02-0581-75
    -1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯； (S,E)-6-氟-2-((3-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-(甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((4,6-二氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((4,6-二氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯； N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-氟-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-甲氧基乙基酯；2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-6-側氧-嘧啶-1-基]甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-6-側氧-嘧啶-5-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-6-氟-2-((5-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-(甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-6-側氧嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；4-(環丙基甲基)-2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-(環丙基甲基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-4-(環丙基甲基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯； (S,E)-(1-((1-((4-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(1-((1-((4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((7-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((4-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((6-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-甲基(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸苯甲基酯； (S,E)-(1-((1-((7-(苯甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸苯甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-異丁氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-(苯甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-(環丙基甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((6-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯； (S,E)-(7-胺基-1-((1-((6-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-甲氧基乙基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((7-(環丙基甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(7-(二甲基-胺基)-1-((1-((5-氟-7-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯； (S,E)-N7-(1-((7-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(
    Figure 108128272-A0305-02-0587-76
    唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(
    Figure 108128272-A0305-02-0587-77
    唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4,4-二氟環己烷-1-甲醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(5-氟吡啶甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺； (S,E)-N7-(1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(5-氟吡啶甲醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-(異丙氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯；(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((4-(1-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-胺基-1-((1-((4-(1-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(1-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯； ((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(1-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(1-氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-胺基-1-((1-((7-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸三級-丁基酯；(6S,E)-N7-(1-((7-(1-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(
    Figure 108128272-A0305-02-0589-78
    唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((7-三甲基乙醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(1-氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-胺基-1-((1-((4-(1-氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯； (1-((1-((4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基烯丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基烯丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(1-((1-((7-(三級-丁氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-(三級-丁氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-側氧-嘧啶-5-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-1-異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯； 二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-(環丙基甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((1-乙基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2-環丙基乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((1-(2-環丙基乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-苯甲基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2,4-二氟苯甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯； (S,E)-(1-((1-((1-(2,4-二氟苯甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((1-(環丙基甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((1-乙基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸乙基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸環丙基甲基酯； (S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸乙基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸環丙基甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸乙基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸環丙基甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸乙基酯；2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-6-側氧-嘧啶-1-基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸甲基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-1-[[1-[(1-苯甲基-6-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-1-[[1-[(1-苯甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2,4-二氟苯甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2,4-二氟苯甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯； 二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-5-氟-2-((3-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-5-氟-2-((3-(2-(((2-羥乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-羥乙基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；吡咯啶-1-甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯； 二甲基胺甲酸(S,E)-7-胺基-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(2-((雙(2-甲氧基乙基)胺甲醯基)氧基)-7-(二甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；雙(2-甲氧基乙基)胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸苯甲基酯；(E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基-3,3-d2二甲基胺甲酸酯；(E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基-3,3-d2)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-吡
    Figure 108128272-A0305-02-0595-79
    -1-基]甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[4-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-3-側氧-吡
    Figure 108128272-A0305-02-0595-80
    -2-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯；(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯； (S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-7-側氧-2-((吡咯啶-1-羰基)氧基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；吡咯啶-1-甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-7-異丁基-2-((3-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基-3,3-d2二甲基胺甲酸酯； (E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基-3,3-d2)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；乙酸(S,E)-2-(((7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲醯基)氧基)乙基酯；2-((3-(7-(二甲胺基)-2-(((2-羥乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯；(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-2-羥乙基酯；(S,E)-2-((3-(2-(((2-羥乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-羥乙基酯；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4,4-二氟環己烷甲醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸三級-丁基酯；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(
    Figure 108128272-A0305-02-0597-81
    唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺； (S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(3,3,3-三氟丙醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-氟苯甲醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((三級-丁氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-1-甲三級-丁基酸酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-氟苯甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-7-(2,2-二氟乙氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯； (S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙醯胺基)庚-2-烯二醯胺；7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯；(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-7-(2,2-二氟乙氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯； (S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-2-((3-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-(甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-2-((3-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-羥乙基酯； 二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-7-側氧-2-((吡咯啶-1-羰基)氧基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；吡咯啶-1-甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-甲氧基乙基酯；(S,E)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-胺基-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯； (S,E)-(1-((1-((5-氟-7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-5-氟-7-異丁基-2-((3-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(7-(雙(甲基-d3)胺基)-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(雙(甲基-d3)胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(E)-7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基-3,3-d2)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基-3,3-d2二甲基胺甲酸酯；(E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基-3,3-d2)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-異丁基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基-3,3-d2二甲基胺甲酸酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯； (S,E)-5-氟-2-((3-(2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((3-(2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-(甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-7-側氧-2-(吡咯啶-1-羰基氧基)庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲三級-丁基酸酯； 吡咯啶-1-甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-甲氧基乙基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；吡咯啶-1-甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-吡
    Figure 108128272-A0305-02-0604-82
    -1-基]甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[4-[[7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基]甲基]-3-側氧-吡
    Figure 108128272-A0305-02-0604-83
    -2-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；(S,E)-2-((5-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-6-側氧嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯； (S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡
    Figure 108128272-A0305-02-0605-84
    -1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((5-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-6-側氧嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-2-((5-(2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-(甲胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-6-側氧嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1-異丁基-吲哚-2-基)甲基]-6-側氧-嘧啶-5-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-苯甲基-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-(環丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-(4-氟苯甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯； 二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2,4-二氟苯甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(二甲基胺甲醯氧基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸2,4-二氟苯甲基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[4-[(5-氟-1-異丁基-吲哚-2-基)甲基]-3-側氧-吡
    Figure 108128272-A0305-02-0606-85
    -2-基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((4-((1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-側氧-3,4-二氫吡
    Figure 108128272-A0305-02-0606-86
    -2-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((4-((1-苯甲基-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-側氧-3,4-二氫吡
    Figure 108128272-A0305-02-0606-87
    -2-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((4-((1-(環丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-側氧-3,4-二氫吡
    Figure 108128272-A0305-02-0606-88
    -2-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((4-((5-氟-1-(4-氟苯甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-側氧-3,4-二氫吡
    Figure 108128272-A0305-02-0606-89
    -2-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟-1-異丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-5-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((4-((1-(2,4-二氟苯甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-側氧-3,4-二氫吡
    Figure 108128272-A0305-02-0606-90
    -2-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯； [(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]-N-[2-[三級-丁氧羰基(甲基)胺基]乙基]-N-甲基-胺甲酸酯；[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]-N-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲基-胺甲酸酯；7-((3-(7-胺基-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸(S,E)-三級-丁基酯；(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基苯并[d]
    Figure 108128272-A0305-02-0607-91
    唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-異丁基苯并[d]
    Figure 108128272-A0305-02-0607-92
    唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基苯并[d]
    Figure 108128272-A0305-02-0607-93
    唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((4-異丁基苯并[d]
    Figure 108128272-A0305-02-0607-94
    唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基苯并[d]
    Figure 108128272-A0305-02-0607-95
    唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-羥乙基酯；(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-異丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-羥乙基酯；(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-三級-丁基酯； (S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(
    Figure 108128272-A0305-02-0608-96
    唑-2-甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4,4-二氟環己烷-1-甲醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-氟苯甲醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙醯胺基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((7-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯； (S,E)-(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((7-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((7-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((7-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸三級-丁基酯；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(2-氟苯甲醯胺基)庚-2-烯二醯胺；(7-(二甲胺基)-1-((1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧-7-(吡咯啶-1-基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(1-((1-((7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基(S,E)-甲基酯；(1-((1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-2-羥乙基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-(((2-羥乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯； (S,E)-(7-胺基-1-((1-(苯并[d]
    Figure 108128272-A0305-02-0610-97
    唑-2-基甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-羥乙基酯；(S,E)-(7-胺基-1-((1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-羥乙基酯；(S,E)-(1-((1-((1H-吲哚-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-胺基-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸2-羥乙基酯；(S,E)-2-((3-(7-胺基-2-(((2-羥乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(7-胺基-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸(S,E)-甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-(((2-羥乙氧基)羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；N-[(E)-1-[[[1-[(5,7-二氟-4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺基]甲基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-7-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((7-(苯甲氧基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯； (S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-7-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-7-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；4-(2,4-二氟苯氧基)-2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-4-(苯甲氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯； (S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲胺基)-2-(甲氧羰基胺基)-7-側氧-庚-5-烯醯基]胺基]-2-側氧-1-吡啶基]甲基]-5,7-二氟-4-苯氧基-苯并咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；N-[(E,1S)-1-[[1-[(5,7-二氟-4-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯； (S,E)-4-(苯甲氧基)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-2-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-4-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((4-(2,4-二氟苯氧基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((4-(苯甲氧基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((4-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-6-側氧-1-[[2-側氧-1-[(6-苯氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基]-3-吡啶基]胺甲醯基]己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-6-(2,4-二氟苯氧基)-8-((3-(7-(二甲胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)-7-側氧庚-5-烯醯胺基)-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-9H-嘌呤-9-甲酸三級-丁基酯；(S,E)-(1-((1-((6-(2,4-二氟苯氧基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-異丙氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯； (S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-異丁氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-苯甲氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((6-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((6-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-苯甲基-9H-嘌呤-8-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((6-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((6-(環丙基甲基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(2S,E)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((6-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[[6-(2,2-二甲基丙基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯； 二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-新戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-異戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((1-((6-(2-環己基乙基)-7H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-(3,3-二甲基丁基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-(3,3-二甲基丁基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-(3,3-二甲基丁基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-(3,3-二甲基丁基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-異戊基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-異戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(4-異丁基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯； (S,E)-(7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((4-(3,3,3-三氟丙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((4-(3,3,3-三氟丙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基酯；((2S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((2-甲基-6-新戊基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((2-甲基-6-新戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((2-甲基-6-新戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((6-(環己基甲基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((6-(環己基甲基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((4-異丁基-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧-1-((2-側氧-1-((6-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)庚-5-烯-2-基酯； N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸2-甲氧基乙基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-6-(3,3-二甲基脲基)-N7-(1-((6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二醯胺；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((6-氯-1-((6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((7-(環丁基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯； 二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((7-(環丁基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丙氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丙氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((7-(苯甲氧基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((7-(苯甲氧基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-氯-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((6-氯-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯； (S,E)-(1-((1-((7-(環丙基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯； N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((4-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯； (S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((4-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((4-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((6-氯-1-((4-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(7-異丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯； (S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-(二甲胺基)-2-甲基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((6-氯-1-((4-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((7-異丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；甲基-N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-6-(甲磺醯基)-1-側氧己-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；N-[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯； N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((6-氯-1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((4-(環丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((4-(環丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((1-((4-(環丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯； 二甲基胺甲酸(S,E)-1-((1-((4-(環丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((6-氯-1-((4-(環丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((4-(環丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸酯甲基；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-5-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((5-氯-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((5-氯-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((5-氟-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((5-氟-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯； (S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-異丁基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-異丁基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-異丙基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-異丙基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((6-乙基-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((6-乙基-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-6-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-6-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-5,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯； (S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-5,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-(甲氧基甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-(羥甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-(羥甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((6-氟-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((6-氟-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((5-氟-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯； 二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((5-氟-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((6-氟-7-異丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((6-氯-1-((6-氟-7-異丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]N-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲基-胺甲酸酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸2-(二甲胺基)乙基酯； (S,E)-(1-((6-氯-1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-異丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((6-氟-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；(S,E)-(1-((6-氯-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯； (S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(1-((6-氯-1-((4-(環丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-7-(二甲胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；二甲基胺甲酸(S,E)-7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基酯；(S,E)-(7-(二甲胺基)-1-((1-((7-氟-4-異丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1,7-二側氧庚-5-烯-2-基)胺甲酸甲基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；或N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其為：N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(4-異丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；N-[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-(二甲胺基)-6-側氧-己-4-烯基]酯；甲基-N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸酯；N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(7-氟-4-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；N-[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]胺甲酸甲基酯；或N,N-二甲基胺甲酸[(E,1S)-6-(二甲胺基)-1-[[1-[(6-氟-7-異丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-側氧-3-吡啶基]胺甲醯基]-6-側氧-己-4-烯基]酯；或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 一種化合物，其為：
    Figure 108128272-A0305-02-0631-18
     或其醫藥上可接受之鹽。
  19. 一種化合物，其為：
    Figure 108128272-A0305-02-0631-19
     或其醫藥上可接受之鹽。
  20. 一種化合物，其為：
    Figure 108128272-A0305-02-0631-20
     或其醫藥上可接受之鹽。
  21. 一種化合物，其為：
    Figure 108128272-A0305-02-0632-21
     或其醫藥上可接受之鹽。
  22. 一種化合物，其為：
    Figure 108128272-A0305-02-0632-22
     或其醫藥上可接受之鹽。
  23. 一種化合物，其為：
    Figure 108128272-A0305-02-0632-23
     或其醫藥上可接受之鹽。
  24. 一種化合物，其為：
    Figure 108128272-A0305-02-0632-24
     或其醫藥上可接受之鹽。
  25. 一種化合物，其為：
    Figure 108128272-A0305-02-0633-25
     或其醫藥上可接受之鹽。
  26. 一種化合物，其為：
    Figure 108128272-A0305-02-0633-26
     或其醫藥上可接受之鹽。
  27. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至26項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之賦形劑。
  28. 一種根據申請專利範圍第1至26項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或根據申請專利範圍第27項之醫藥組成物之用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療有需要患者中第二型轉麩醯胺酸酶介導的疾病或病症。
  29. 根據申請專利範圍第28項之用途，其中該第二型轉麩醯胺酸酶介導的疾病或病症係選自由下列所組成之群組：腹瀉疾病、神經退化性疾病、眼部疾病、癌症、和纖維化。
  30. 根據申請專利範圍第29項之用途，其中該神經退化性疾病係選自帕金森氏症、亨丁頓氏症、和阿茲海默症。
  31. 根據申請專利範圍第29項之用途，其中該眼部疾病係選自黃斑部病變(macular degeneration)、青光眼、白內障、和葡萄膜炎(uveitis)。
  32. 根據申請專利範圍第29項之用途，其中該癌症係選自黑色素瘤、神經膠質母細胞瘤、腦脊髓膜瘤、胰臟癌、腎細胞癌(renal cell carcinoma)、和乳癌。
  33. 根據申請專利範圍第29項之用途，其中該纖維化係選自腎纖維化、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、和肝纖維化。
  34. 根據申請專利範圍第1至2項及第18至26項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療。
  35. 根據申請專利範圍第1至2項及第18至26項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療腹瀉疾病、神經退化性疾病、眼部疾病、癌症、或纖維化。
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