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TWI816411B - 芬戈莫德的鹽的晶型、含其的藥物組合物及應用 - Google Patents

芬戈莫德的鹽的晶型、含其的藥物組合物及應用 Download PDF

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TWI816411B
TWI816411B TW111119763A TW111119763A TWI816411B TW I816411 B TWI816411 B TW I816411B TW 111119763 A TW111119763 A TW 111119763A TW 111119763 A TW111119763 A TW 111119763A TW I816411 B TWI816411 B TW I816411B
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朱濤
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大陸商上海博志研新藥物技術有限公司
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Abstract

本發明提供芬戈莫德藥用鹽、製備方法、含其的藥物組合物及應用。本發明的芬戈莫德藥用鹽為芬戈莫德游離鹼與六個碳以上的有機酸形成的鹽。本發明的芬戈莫德藥用鹽溶解度和穩定性均較好，市場化前景良好。

Description

芬戈莫德的鹽的晶型、含其的藥物組合物及應用
本發明涉及芬戈莫德藥用鹽、製備方法、含其的藥物組合物及應用。
多發性硬化症(MS)是以中樞神經系統蛋白質炎性脫髓鞘病變為主要特點的自發免疫病，對患者的活動、心智、甚至精神狀態均有嚴重不良影響。當前，MS全球範圍發病率逐年上漲，患者人數超過250萬人；女性患病率高於男性，患病人群涉及青年和兒童。
芬戈莫德最初是從真菌辛克萊蟲草和其近親冬蟲夏草中分離出來的具有較強免疫抑制活性的化合物，是神經鞘胺醇1-磷酸(S1PR)受體調節劑，經過結構修飾得到鹽酸芬戈莫德(結構式如式II所示)，命名為FTY 720。
Figure 111119763-A0305-02-0003-2
Novartis研發的鹽酸芬戈莫德膠囊是全球首個治療MS的口服製劑(膠囊劑)，也是首個治療兒童MS的藥物，在降低MS患者的復發率方面療效顯著。
本發明人在研究過程中發現，芬戈莫德鹽酸鹽水溶性高，導致其口服劑型的釋放速度過快，需要頻繁給藥以維持血藥濃度，使得患者的用藥依從性差。專利文獻WO2010055028A2提到了多種芬戈莫德鹽酸鹽的晶型，這些晶型會因溫度的變化而發生轉晶，故芬戈莫德鹽酸鹽晶型穩定性差，晶型變化會對溶出速率、生物利用度等方面產生影響，不利於製劑的可加工性和穩定性。
因此，尋找溶解度低且適宜緩釋給藥、穩定性高、臨床效果好、適合於商品化的芬戈莫德藥用鹽型是目前急需解決的技術問題。
本發明要求享有2021年5月31日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202110601645.0，發明名稱為「芬戈莫德藥用鹽、製備方法、含其的藥物組合物及應用」的在先申請的優先權權益。所述在先申請的全文通過引用的方式結合於本發明中。
本發明提供了一種式I所示的芬戈莫德的鹽：
Figure 111119763-A0305-02-0004-3
其中，X為六個碳以上的有機酸或含有羥基的酯，n為0.5~2.0；優選地，所述鹽為藥用鹽。
根據本發明的實施方案，所述的六個碳以上的有機酸可以選自C6~C30的有機酸，例如為C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、 C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29以及C30的有機酸。
根據本發明的實施方案，所述的X選自包括但不限於下述物質中的一種或多種：己酸、庚酸、辛酸、壬酸、壬二酸、癸酸、癸二酸、十一烷酸、月桂酸(十二烷酸)、十三烷酸、肉豆蔻酸(十四烷酸)、十五烷酸、軟脂酸(即棕櫚酸或十六烷酸)、十七烷酸、硬脂酸(十八烷酸)、十九烷酸、二十烷酸(花生酸)、油酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸、二十四烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸、三十烷酸(蜂花酸)、甘油酸、木質酸、雙羥萘酸(即帕莫酸)、1-羥基-2萘甲酸以及萘酸衍生物(所述萘酸衍生物包括但不限於萘酸酯)。
根據本發明的實施方案，所述X選自雙羥萘酸、1-羥基-2-萘甲酸、月桂酸、軟脂酸、癸二酸、十一烷酸以及庚酸中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述n為0.5、1.0或2.0。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德的鹽可以為芬戈莫德單帕莫酸鹽(即n=1.0，亦稱芬戈莫德單雙羥萘酸鹽)、芬戈莫德半帕莫酸鹽(即n=0.5，亦稱芬戈莫德半雙羥萘酸鹽)、芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽、芬戈莫德月桂酸鹽、芬戈莫德軟脂酸鹽、芬戈莫德癸二酸鹽、芬戈莫德十一烷酸鹽或芬戈莫德庚酸鹽。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德的鹽可以為單相晶體、無定型或混合晶體的形式。
根據本發明的實施方案，所述的單相晶體是指由大量微觀物 質單位(原子、離子、分子等)按一定規則有序排列的結構，其包括芬戈莫德的鹽的非溶劑合物(例如無水物)以及溶劑合物(例如水合物)的晶型形式。
根據本發明的實施方案，所述的術語「混合晶體」是指同一化合物的不同晶體形式和/或其他固態分子形式，例如包含所述的芬戈莫德的鹽的兩種或兩種以上晶型和/或無定型形式的固體。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德的鹽包括所述芬戈莫德的鹽與溶劑形成的溶劑合物。例如，所述的溶劑合物包括芬戈莫德的鹽的水合物和芬戈莫德的鹽與有機溶劑形成的溶劑合物。優選地，所述的「芬戈莫德的鹽與有機溶劑形成的溶劑合物」中所述的「有機溶劑」包括但不限於乙醇、丙酮和二甲基亞碸中的一種或多種。
本發明還提供了所述的芬戈莫德的鹽的一種製備方法，所述製備方法包括以下步驟：將芬戈莫德游離鹼與所述的X(即六個碳以上的有機酸)進行中和反應，得到所述的芬戈莫德的鹽。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德的鹽的製備方法可以在溶劑中或無溶劑的條件下進行。
本發明還提供了所述的芬戈莫德的鹽的另一種製備方法，所述製備方法包括以下步驟：將芬戈莫德游離鹼在無機酸中形成溶液，將所述X(即六個碳以上的有機酸)在無機鹼中形成溶液，再將兩種溶液混合，得到所述的芬戈莫德的鹽。
根據本發明的實施方案，上述兩種製備方法中，所述的六個碳以上的有機酸可以為C6~C30的有機酸。
根據本發明的實施方案，上述兩種製備方法中，所述的X選自包括但不限於下述物質中的一種或多種：己酸、庚酸、辛酸、壬酸、壬二酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸(十二烷酸)、十三烷酸、肉豆蔻酸(十四烷酸)、十五烷酸、棕櫚酸(十六烷酸)、十七烷酸、硬脂酸(十八烷酸)、十九烷酸、二十烷酸(花生酸)、油酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸、二十四烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸、三十烷酸(蜂花酸)、甘油酸、木質酸、雙羥萘酸(帕莫酸)、1-羥基-2萘甲酸以及萘酸衍生物(所述萘酸衍生物包括但不限於萘酸酯)。
根據本發明的實施方案，所述的雙羥萘酸又稱帕莫酸(Pamoic acid)，CAS No.130-85-8。
本發明還提供芬戈莫德的鹽的晶型，例如為芬戈莫德雙羥萘酸鹽的晶型、芬戈莫德1-羥基2-萘甲酸鹽的晶型。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽的晶型為芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.3°±0.2°、17.1°±0.2°以及21.8°±0.2°等處有特徵峰。
進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.3°±0.2°、17.1°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、21.8°±0.2°以及23.4°±0.2°等處有特徵峰。
進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.3°±0.2°、17.1±0.2°、17.7°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、20.6°±0.2°、21.8°±0.2°以及23.4°±0.2°等處有特徵峰。
更進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.3°±0.2°、7.1°±0.2°、9.8±0.2°、11.2°±0.2°、11.8°±0.2°、12.6°±0.2°、13.5°±0.2°、14.3°±0.2°、14.7°±0.2°、15.5°±0.2°、16.1°±0.2°、16.7°±0.2°、17.1°±0.2°、17.7°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、19.6°±0.2°、20.0°±0.2°、20.6°±0.2°、21.8°±0.2°、22.6°±0.2°、23.4°±0.2°、23.8°±0.2°、25.2°±0.2°、26.5°±0.2°、27.5°±0.2°以及30.1°±0.2°等處有吸收峰。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的X射線粉末繞射圖基本如圖1所示。
根據本發明的一種實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B具有如表1所示的X射線粉末繞射譜圖。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸晶型B的熱重分析圖基本如圖2所示。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸晶型B的核磁圖基本如圖3所示。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸晶型B，芬戈莫德與雙羥萘酸的莫耳比為1：0.5。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B為水合物。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的製備方法如下：將雙羥萘酸與溶劑1混合，得到雙羥萘酸溶液；將芬戈莫德 鹽酸鹽與溶劑2混合，向其中加入所述雙羥萘酸溶液，攪拌反應，得到所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B；所述溶劑1為鹼性溶液，例如為無機鹼溶液，優選為氫氧化鉀水溶液；所述溶劑2為水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、或前述至少兩種溶劑的混合物，優選為水。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽的晶型為芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、19.3°±0.2°以及20.4°±0.2°等處有特徵峰。
進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、9.6°±0.2°、12.5°±0.2°、18.5°±0.2°、19.3°±0.2°以及20.4°±0.2°等處有特徵峰。
進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、9.6°±0.2°、12.5°±0.2°、18.0°±0.2°、18.5°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°以及24.3°±0.2°等處有特徵峰。
更進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、9.2°±0.2°、9.6°±0.2°、10.8°±0.2°、11.6°±0.2°、12.5°±0.2°、13.1°±0.2°、14.8°±0.2°、15.1°±0.2°、16.3°±0.2°、18.0°±0.2°、18.5°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、22.6°±0.2°以及24.3°±0.2°、25.2°±0.2°等處有特徵峰。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的X射線粉末繞射圖基本如圖4所示。
根據本發明的一種實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A具有如表2所示的X射線粉末繞射譜圖。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的差式掃描量熱分析圖基本如圖5所示。在一種實施方式中，所述芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A具有兩個吸熱峰和1個放熱峰，例如，所述吸熱峰的峰值溫度為128±5℃、180±5℃；例如，所述放熱峰的峰值溫度為153±5℃。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的熱重分析圖基本如圖6所示。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A為無水物或水合物(例如隧道水合物)。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的核磁圖基本如圖7所示。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸晶型A，芬戈莫德與雙羥萘酸的莫耳比1：0.5。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的製備方法如下：將芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B乾燥，得到芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A；優選地，所述乾燥的溫度為25~50℃，例如30℃、40℃； 優選地，所述乾燥為真空乾燥。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽的晶型為芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型I。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型I的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.0°±0.2°、8.9°±0.2°及19.9°±0.2°等處有特徵峰。
更進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型I的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.0°±0.2°、3.3°±0.2°、5.6±0.2°、5.9°±0.2°、6.9°±0.2°、8.9°±0.2°、9.8°±0.2°、15.0°±0.2°、16.2°±0.2°、18.0°±0.2°、18.8°±0.2°、19.1°±0.2°、19.6°±0.2°、19.9°±0.2°、21.0°±0.2°、21.8°±0.2°及25.2°±0.2°等處有特徵峰。
更進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型I的X射線粉末繞射圖基本如圖8所示。
根據本發明的一種實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型I具有如表3所示的X射線粉末繞射譜圖。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型I的製備方法如下：將雙羥萘酸與溶劑1混合，得到雙羥萘酸溶液；將芬戈莫德鹽酸鹽與溶劑2混合，向其中加入所述雙羥萘酸溶液，攪拌反應，過濾，乾燥，得到所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型I；所述溶劑1為鹼性溶液，例如無機鹼溶液，優選為氫氧化鉀水溶液； 所述溶劑2為水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、或前述至少兩種溶劑的混合物，優選為水。
根據本發明的實施方案，所述乾燥的時間為2~7天，優選為2天。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽的晶型為芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型J。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型J的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、5.3°±0.2°、10.1°±0.2°、10.8°±0.2°、18.1°±0.2°、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°及21.7°±0.2°等處有特徵峰。
更進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型J的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、5.3°±0.2°、6.3±0.2°、9.5°±0.2°、10.1°±0.2°、10.8°±0.2°、13.5°±0.2°、17.0°±0.2°、17.8°±0.2°、18.1°±0.2°、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°、21.7°±0.2°、22.0°±0.2°、24.5°±0.2°以及25.5°±0.2°等處有特徵峰。
更進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型J的X射線粉末繞射圖基本如圖9所示。
根據本發明的一種實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型J具有如表4所示的X射線粉末繞射譜圖。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型J的製備方法如下：將芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型I於室溫乾燥條件下放置，得到 芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型J。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽的晶型為芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型C。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型C的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、6.4°±0.2°以及19.8°±0.2°等處有特徵峰。
進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型C的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、6.4°±0.2°、9.6°±0.2°、15.1°±0.2°、19.8°±0.2°以及20.4°±0.2°等處有特徵峰。
進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型C的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、6.4°±0.2°、9.6°±0.2°、13.6°±0.2°、15.1°±0.2°、15.6°±0.2°、19.8°±0.2°以及20.4°±0.2°等處有特徵峰。
更進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型C的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、5.4±0.2°、6.4°±0.2°、9.6°±0.2°、12.8°±0.2°、13.6°±0.2°、14.3°±0.2°、15.1°±0.2°、15.6°±0.2°、16.7°±0.2°、17.3°±0.2°、17.7°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.0°±0.2°、19.8°±0.2°、20.4°±0.2°、22.7°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、25.9°±0.2°以及29.2°±0.2°等處有特徵峰。
更進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型C的X射線粉末繞射圖基本如圖10所示。
根據本發明的一種實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型C具有如表5所示的X射線粉末繞射譜圖。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型C的製備方法如下：將芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型J於溶劑3中形成混懸液，攪拌析晶，得到所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型C；所述溶劑3為正庚烷和乙酸乙酯的混合溶劑；優選地，所述攪拌析晶的溫度為50~80℃，例如60℃；優選地，所述攪拌析晶的時間為2~10天，例如7天；優選地，所述製備方法還包括攪拌析晶後分離，將分離得到的固體物乾燥，得到所述芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型C。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽的晶型為芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型D。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型D的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.3°±0.2°、10.1°±0.2°以及20.3°±0.2°等處有特徵峰。
進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型D的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.3°±0.2°、6.7°±0.2°、10.1°±0.2°、16.9°±0.2°、18.8°±0.2°及20.3°±0.2°等處有特徵峰。
進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型D的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.3°±0.2°、6.7°±0.2°、7.2°±0.2°、10.1°±0.2°、16.9°±0.2°、18.8°±0.2°、20.3°±0.2°以及23.8°±0.2°等處有特徵峰。
更進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型D的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.3°±0.2°、5.0±0.2°、6.7°±0.2°、7.3°±0.2°、8.9°±0.2°、 10.1°±0.2°、10.5°±0.2°、13.1°±0.2°、13.5°±0.2°、13.8°±0.2°、15.5°±0.2°、16.2°±0.2°、16.9°±0.2°、17.4°±0.2°、17.8°±0.2°、18.8°±0.2°、19.5°±0.2°、20.3°±0.2°、22.2°±0.2°、23.8°±0.2°、25.7°±0.2°、27.4°±0.2°以及29.1°±0.2°等處有特徵峰。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型D的X射線粉末繞射圖基本如圖11所示。
根據本發明的一種實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型D具有如表6所示的X射線粉末繞射譜圖。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型D的製備方法如下：將芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B溶解於良溶劑1中，揮發析晶，得到所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型D。
所述良溶劑1為乙醇與水的混合溶劑；
優選地，所述揮發析晶的溫度為室溫。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽的晶型為芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型E。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型E的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.3°±0.2°、17.3°±0.2°以及19.0°±0.2°等處有特徵峰。
進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型E的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.3°±0.2°、9.8°±0.2°、17.3°±0.2°、17.7°±0.2°、19.0°±0.2°以及21.8°±0.2°等處有特徵峰。
進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型E的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.3°±0.2°、9.8°±0.2°、17.3°±0.2°、17.7°±0.2°、19.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.0°±0.2°以及21.8°±0.2°等處有特徵峰。
更進一步地，根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型E的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.3°±0.2°、7.3°±0.2°、7.5°±0.2°、8.6°±0.2°、8.9°±0.2°、9.1°±0.2°、9.8°±0.2°、10.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.9°±0.2°、13.1°±0.2°、16.4°±0.2°、17.1°±0.2°、17.3°±0.2°、17.7°±0.2°、18.2°±0.2°、19.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.0°±0.2°、21.2°±0.2°、21.8°±0.2°、22.8°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°以及24.3°±0.2°等處有特徵峰。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型E的X射線粉末繞射圖基本如圖12所示。
根據本發明的一種實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型E具有如表7所示的X射線粉末繞射譜圖。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型E的製備方法如下：將芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B溶解於良溶劑2中，揮發析晶，得到所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型E。
所述良溶劑2為二氧六環；優選地，所述揮發析晶的溫度為50~80℃，例如60℃。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽的晶型為芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型F。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型F的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.7°±0.2°、18.0°±0.2°及21.9°±0.2°等處有特徵峰。
進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型F的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.7°±0.2°、9.2°±0.2°、16.4°±0.2°、17.0°±0.2°、18.0°±0.2°、19.7°±0.2°、20.1°±0.2°以及21.9°±0.2°等處有特徵峰。
更進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型F的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.7°±0.2°、8.0±0.2°、9.2°±0.2°、11.3°±0.2°、16.4°±0.2°、17.0°±0.2°、18.0°±0.2°、18.8°±0.2°、19.7°±0.2°、20.1°±0.2°、21.9°±0.2°等處有特徵峰。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型F的X射線粉末繞射圖基本如圖13所示。
根據本發明的一種實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型F具有如表8所示的X射線粉末繞射譜圖。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型F的製備方法如下：將芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B在溶劑3中形成漿液，攪拌析晶，得到所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型F；所述溶劑3為正庚烷、乙酸異丙酯或其混合溶劑。
優選地，所述攪拌析晶的溫度為50~80℃，例如60℃。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽的晶型為芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型G。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型G的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.6°±0.2°、7.2°±0.2°以及19.9°±0.2°等處有特徵峰。
進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型G的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.6°±0.2°、7.2°±0.2°、18.1°±0.2°、18.4°±0.2°、19.9°±0.2°、21.8°±0.2°、22.6°±0.2°以及25.1°±0.2°等處有特徵峰。
更進一步地，根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型G的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.6°±0.2°、7.2°±0.2°、9.0±0.2°、9.5°±0.2°、10.0°±0.2°、11.2°±0.2°、11.6°±0.2°、11.8°±0.2°、12.1°±0.2°、13.1°±0.2°、13.5°±0.2°、15.1°±0.2°、17.0°±0.2°、18.1°±0.2°、18.4°±0.2°、18.9°±0.2°、19.1°±0.2°、19.9°±0.2°、20.5°±0.2°、20.9°±0.2°、21.8°±0.2°、22.6°±0.2°、23.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.7°±0.2°、25.1°±0.2°、27.6°±0.2°以及28.1°±0.2°等處有特徵峰。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型G的X射線粉末繞射圖基本如圖14所示。
根據本發明的一種實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型G具有如表9所示的X射線粉末繞射譜圖。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型G的製備方法如下：將芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B在溶劑5中形成漿液，攪拌析晶，得到所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型G；所述溶劑5為N,N-二甲基甲醯胺和水的混合溶劑。
根據本發明的實施方案，所述攪拌析晶的溫度為50~80℃，例如60℃。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽的晶型為芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型H。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型H的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.3°±0.2°、10.1°±0.2°及17.2°±0.2°等處有特徵峰。
進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型H的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.3°±0.2°、6.7°±0.2°、10.1°±0.2°、13.7°±0.2°、17.2°±0.2°、20.3°±0.2°以及20.6°±0.2°等處有特徵峰。
更進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型H的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.3°±0.2°、5.0°±0.2°、6.7±0.2°、7.3°±0.2°、10.1°±0.2°、13.7°±0.2°、17.2°±0.2°、18.8°±0.2°、20.3°±0.2°、20.6°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.7°±0.2°以及27.7°±0.2°等處有特徵峰。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型H的X射線粉末繞射圖基本如圖15所示。
根據本發明的一種實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型H具有如表10所示的X射線粉末繞射譜圖。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型H的製備方法如下：將芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B溶解於良溶劑3中，逐漸加入反溶劑，攪拌析晶，得到所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型H。
所述良溶劑3為乙醇、異丙醇、二氧六環和二甲基亞碸中的一種或兩種以上，優選為乙醇；所述反溶劑為水。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽的晶型為芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型K。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型K的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.4°±0.2°、6.7°±0.2°、7.3°±0.2°、10.2°±0.2°、10.5°±0.2°、17.0°±0.2°、18.9°±0.2°以及20.4°±0.2°等處有特徵峰。
更進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型K的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.4°±0.2°、6.7°±0.2°、7.3±0.2°、10.2°±0.2°、10.5°±0.2°、13.1°±0.2°、13.8°±0.2°、16.3°±0.2°、17.0°±0.2°、17.4°±0.2°、17.9°±0.2°、18.2°±0.2°、18.9°±0.2°以及20.4°±0.2°等處有特徵峰。
更進一步地，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型K的X射線粉末繞射圖基本如圖16所示。
根據本發明的一種實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型K具有如表11所示的X射線粉末繞射譜圖。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型K的製備方法如下：將芬戈莫德游離鹼溶解於溶劑6中，加入雙羥萘酸，攪拌反應，得到所述的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型K；所述溶劑6為乙酸烷基酯，例如所述烷基為C1~C5烷基；例 如，所述溶劑6為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯中的一種或多種，優選為乙酸正丁酯。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型為芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、12.9°±0.2°以及19.4°±0.2°等處有特徵峰。
進一步地，所述的芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、9.6°±0.2°、12.9°±0.2°、16.1°±0.2°、19.4°±0.2°、25.9°±0.2°等處有特徵峰。
進一步地，所述的芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、9.6°±0.2°、12.9°±0.2°、16.1°±0.2°、19.4°±0.2°、25.9°±0.2°、29.3°±0.2°、36.0°±0.2°等處有特徵峰。
更進一步地，所述的芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、6.4°±0.2°、9.6±0.2°、12.9°±0.2°、13.9°±0.2°、14.4°±0.2°、15.7°±0.2°、16.1°±0.2°、16.5°±0.2°、17.4°±0.2°、18.3°±0.2°、19.4°±0.2°、20.0°±0.2°、21.0°±0.2°、21.6°±0.2°、22.4°±0.2°、23.5°±0.2°、24.1°±0.2°、25.1°±0.2°、25.9°±0.2°、29.3°±0.2°、30.3°±0.2°、32.6°±0.2°及36.0°±0.2°等處有吸收峰。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的X射線粉末繞射圖基本如圖17所示。
根據本發明的一種實施方案，所述的芬戈莫德1-羥基-2-萘 甲酸鹽晶型1具有如表12所示的X射線粉末繞射譜圖。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的差式掃描量熱分析圖基本如圖18所示；在一種實施方式中，所述芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1在125℃和144℃處有吸熱峰。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸晶型1的熱重分析圖基本如圖19所示。在一種實施方式中，所述芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸晶型1在120±5℃之前無失重。
根據本發明的實施方案，所述芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸晶型1為無水物。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸晶型1的核磁圖基本如圖20所示。
根據本發明的實施方案，所述芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸晶型1，芬戈莫德與1-羥基-2-萘甲酸的莫耳比為1：1。
根據本發明的實施方案，所述的芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的製備方法如下：將芬戈莫德與1-羥基-2-萘甲酸分別溶於溶劑7中，攪拌反應，得到所述的芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1；所述溶劑7為乙酸烷基酯，例如所述烷基為C1~C5烷基，優選所述溶劑7為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯中的一種或兩種以上，優選為乙酸乙酯；優選地，所述攪拌反應的溫度為25~80℃，優選為40~60℃，更優選為60℃。
優選地，所述攪拌反應是指將芬戈莫德溶液滴加至1-羥基 -2-萘甲酸溶液中或將1-羥基-2-萘甲酸溶液滴加至芬戈莫德溶液。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包括所述的芬戈莫德的鹽和/或鹽的晶型，以及藥學上可接受的輔料。
本發明中，所述的藥物組合物包括但不限於片劑、膠囊、溶液劑、混懸劑、(長效)注射劑和半固體製劑，目的是促進化合物(即活性成分)向諸如人或其他哺乳動物的生物體的給藥；優選為注射劑，更優選為長效注射劑。
根據本發明的實施方案，所述芬戈莫德的鹽和/或鹽的晶型的濃度不低於15mg/mL。
本發明中，所述的藥學上可接受的輔料包括生理或藥學上可接受的載體、稀釋劑、媒介物和/或賦形劑中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述藥學上可接受的輔料還可以選自助懸劑、潤濕劑、滲透壓調節劑、溶劑、穩定劑、緩衝劑和表面活性劑中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述助懸劑的濃度範圍為0~75mg/mL，優選為10mg/mL~75mg/mL，如30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL或75mg/mL。
根據本發明的實施方案，所述助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙二醇4000和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，優選為聚乙二醇4000。
根據本發明的實施方案，所述潤濕劑的濃度範圍為1mg/mL~10mg/mL，優選為1mg/mL~5mg/mL，如1mg/mL、1.5mg/mL、 2.0mg/mL、2.5mg/mL、3.0mg/mL、3.5mg/mL、4.0mg/mL、4.5mg/mL或5.0mg/mL，優選為1mg/mL。
根據本發明的實施方案，所述潤濕劑選自吐溫20(TWEEN-20)、吐溫80(TWEEN-80)、泊洛沙姆188中的一種或多種，優選為泊洛沙姆188。
根據本發明的實施方案，所述緩衝劑選自磷酸、磷酸鹽、枸櫞酸(又稱檸檬酸)、枸櫞酸鈉(又稱檸檬酸鈉)、鹽酸和氫氧化鈉中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述溶劑為水，例如注射用水。
作為實例，所述藥物組合物可以包括：(a)芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽或其晶型，例如為芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1；(b)聚乙二醇4000；(c)泊洛沙姆；(d)磷酸氫二鈉；(e)磷酸二氫鈉；(f)注射用水；並且，可選地，所述藥物組合物可以包含氫氧化鈉或鹽酸。
本發明還提供所述藥物組合物的製備方法，包括下述步驟：(1)將潤濕劑、緩衝劑和助懸劑，溶解於溶劑中；(2)往過篩後的芬戈莫德固體粒子加入適量溶劑，充分潤濕，分散； (3)用溶劑定容至目標體積，得到混懸液；所述溶劑為水，例如注射用水。
根據本發明的實施方案，所述芬戈莫德固體粒子可以選自芬戈莫德、芬戈莫德藥學上可接受的鹽或其鹽的晶型。
根據本發明的實施方案，所述芬戈莫德固體粒子包括但不限於芬戈莫德雙羥萘酸鹽或其晶型、芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽或其晶型。
根據本發明的實施方案，步驟(1)中，可將潤濕劑、緩衝劑和助懸劑依次溶解於溶劑中，例如溶解於注射用水中。
根據本發明的實施方案，步驟(2)中，可將芬戈莫德固體粒子過篩，例如過400目篩。
本發明還提供了所述的芬戈莫德藥用鹽在製備治療和/或預防多發性硬化症的藥物中的應用。
本發明還提供了一種治療和/或預防多發性硬化症的方法，其包括給施用者使用所述的藥物組合物或藥物。
本發明還提供了所述的物組合物在製備治療和/或預防多發性硬化症的藥物中的應用。
除非另有說明，在本發明說明書和申請專利範圍中出現的以下術語具有下述含義：
本發明中，所述的術語「藥學上可接受的」、「載體」、「稀釋劑」、「媒介物」或「賦形劑」指這樣的一種物質(或多種物質)，其可與特定藥劑(活性成分)一起被包含從而形成藥物組合物，並且可以是固體或液體。所述的固體載體包括但不限於澱粉、硫酸鈣二水合物、石膏 粉、滑石粉、乳糖、蔗糖、雲母、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。所述的液體載體包括但不限於糖漿、花生油、橄欖油、鹽水溶液和水等。所述的載體或稀釋劑可包括所屬領域已知的延時或定時釋放材料，如單獨或與蠟、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基丙烯酸甲酯等一起的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
本發明中，所述的術語「溶劑合物」包含藥物和化學計量或非化學計量量的一種或多種溶劑分子(如乙醇)的分子複合物。當溶劑與藥物緊密結合時，所得的複合物會具有與濕度無關的明確限定的化學計量。然而，當溶劑與藥物弱結合時，與在通道溶劑合物(channel solvate)和吸濕性化合物中一樣，溶劑含量會取決於濕度和乾燥條件。在這樣的情況下，複合物通常會是非化學計量性的。
本發明中，所述的術語「水合物」描述包含藥物與化學計量或非化學計量量的水的溶劑合物。術語「相對濕度」指在指定溫度下的水蒸氣的量與在該溫度和壓力下可以保持的水蒸氣的最大量的比率，以百分比表示。
在不違背所屬領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明中，所述的室溫是指環境溫度為10℃~35℃。
本發明的有益效果：
本發明的芬戈莫德藥用鹽溶解度和穩定性均較好，市場化前景良好。解決了現有技術中芬戈莫德鹽酸鹽水溶性和穩定性均不夠理想等 缺陷。
含有本發明的芬戈莫德藥用鹽的組合物具有良好的穩定性、安全性和長的藥物持續釋放週期。
[圖1]為實施例1獲得的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的XRPD圖譜。
[圖2]為實施例1獲得的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的TGA圖譜。
[圖3]為實施例1獲得的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的1H-NMR圖譜。
[圖4]為實施例3獲得的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的XRPD圖譜。
[圖5]為實施例3獲得的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的DSC圖譜。
[圖6]為實施例3獲得的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的TGA圖譜。
[圖7]為實施例3獲得的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的1H-NMR圖譜。
[圖8]為實施例4獲得的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型I的XRPD圖譜。
[圖9]為實施例5獲得的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型J的XRPD圖譜。
[圖10]為實施例6獲得的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型C的XRPD圖譜。
[圖11]為實施例7獲得的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型D的XRPD圖譜。
[圖12]為實施例8獲得的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型E的XRPD圖譜。
[圖13]為實施例9獲得的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型F的XRPD圖譜。
[圖14]為實施例10獲得的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型G的XRPD圖譜。
[圖15]為實施例11獲得的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型H的XRPD圖譜。
[圖16]為實施例13獲得的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型K的XRPD圖譜。
[圖17]為實施例14獲得的芬戈莫德1-羥基2-萘甲酸鹽晶型1的XRPD 圖譜。
[圖18]為實施例14獲得的芬戈莫德1-羥基2-萘甲酸鹽晶型1的DSC圖譜。
[圖19]為實施例14獲得的芬戈莫德1-羥基2-萘甲酸鹽晶型1的TGA圖譜。
[圖20]為實施例14獲得的芬戈莫德1-羥基2-萘甲酸鹽晶型1的1H-NMR圖譜。
[圖21]為實施例21口服處方樣品的平均血藥濃度與時間的關係圖。
[圖22]為實施例21混懸劑處方樣品的平均血藥濃度與時間的關係圖。
下文將結合具體實施例對本發明的技術內容做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以通過已知方法製備。
下述實施例中涉及的表徵與測試：
分別採用核磁共振(1H-NMR)對實施例的鹽型化合物進行測試，測試參數如下：1H-NMR測試在布魯克型號為Bruker Advance III 500M核磁共振譜儀中進行，測量頻率為400Mz，使用溶劑為氘代DMSO(二甲基亞碸-d6)。
X射線粉末繞射儀(XRPD)：
XRPD測量是在布魯克型號為D8 Advance X-射線粉末繞射儀中進行，並使用圓形零背景的單晶矽樣品台。掃描參數如下：電壓40kv，電流40mA，掃描範圍3°~45°，掃描步長0.02°，掃描模式為連續掃描
差示掃描量熱分析(DSC)：
DSC測量在TA Instruments型號為Q2000的密封盤裝置進行，將樣品(約1~2mg)在鋁盤中稱量，轉移至儀器中進行測量。測試參數如下：儀器在30℃平衡，以10℃/min的速率升溫，實驗氣氛為氮氣。
熱重分析(TGA)
TGA測量在TA Instruments型號為Q2000裝置中進行，將樣品(約2~5mg)在鉑金盤中稱量，轉移至儀器中進行測量。測試參數如下：儀器以10℃/min的速率升溫，實驗氣氛為氮氣。
HPLC檢測有關物質的方法：
Figure 111119763-A0305-02-0029-4
實施例1 芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的製備：
步驟1：取292mg氫氧化鉀，加入5mL水，得到氫氧化鉀溶液。
步驟2：取78mg雙羥萘酸，加入1mL水，攪拌分散，加入0.4mL氫氧化鉀溶液，攪拌，過濾，得雙羥萘酸溶液。
步驟3：取68mg芬戈莫德鹽酸鹽，加入1mL水，攪拌溶清，加入0.6mL步驟2得到的雙羥萘酸溶液，攪拌反應，補加7mL水，攪拌30分鐘，補加0.2mL步驟2得到的雙羥萘酸溶液，繼續反應30分鐘，過濾，得到芬戈莫德雙羥萘酸鹽，經XRPD檢測為芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的XRPD圖譜如圖1所示；芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的XRPD解析如表1所示：
Figure 111119763-A0305-02-0030-5
Figure 111119763-A0305-02-0031-6
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的TGA圖譜如圖2所示；芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的1H-NMR圖譜如圖3所示，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.21-8.16(t,2H)，7.83(s,3H)，7.62(d,2H)，7.10(m,5H)，6.99(m,1H)，5.46(s,2H)，4.67(s,1H)，3.55(s,4H)，2.56(m,2H)，1.79(m,2H)，1.52(m,2H)，1.24(d,10H)，0.86-0.83(t,3H)，顯示芬戈莫德游離鹼與雙羥萘酸的摩爾比約為1：0.5。
實施例2 芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的製備：
步驟1：取5.84g氫氧化鉀，加入100mL水，得到氫氧化鉀溶液。
步驟2：取15.6g雙羥萘酸，加入200mL水，攪拌分散，加入80mL氫氧化鉀溶液，攪拌，過濾，得雙羥萘酸溶液。
步驟3：取13.6g芬戈莫德鹽酸鹽，加入200mL水，攪拌溶清，加入120mL步驟2得到的雙羥萘酸溶液，攪拌反應，補加1400mL水，攪拌30分鐘，補加40mL步驟2得到的雙羥萘酸溶液，繼續反應30分鐘，過濾，得到芬戈莫德雙羥萘酸鹽，經XRPD檢測為芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶 型B。
實施例3 芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的製備：
取10g實施例2製備的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B，40℃真空乾燥過夜，得到芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的XRPD圖譜如圖4所示；芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的XRPD解析如表2所示：
Figure 111119763-A0305-02-0032-7
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的DSC圖譜如圖5所示；芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的TGA圖譜如圖6所示；芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的1H-NMR圖譜如圖7所示，顯示 芬戈莫德游離鹼與雙羥萘酸的摩爾比約為1：0.5。
實施例4 芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型I的製備：
步驟1：稱取1192.23mg氫氧化鉀，加入20mL水溶解，得到濃度約為1.062mmol/mL的氫氧化鉀水溶液。
步驟2：稱取3124mg雙羥萘酸，加入20mL水，攪拌分散，加入16.725mL氫氧化鉀水溶液，攪拌1h，過濾取濾液，得到雙羥萘酸鉀溶液。
步驟3：鹽酸芬戈莫德溶液製備：稱取2721mg鹽酸芬戈莫德，加入60mL水，攪拌，基本溶清，過濾取濾液。
步驟4：攪拌狀態下將20.990mL雙羥萘酸鉀溶液緩緩加入鹽酸芬戈莫德溶液中，室溫攪拌過夜，抽濾回收，35℃真空乾燥2天，得到半雙羥萘酸鹽，經XRPD檢測為芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型I。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型I的XRPD圖譜如圖8所示。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型I的XRPD解析如表3所示：
Figure 111119763-A0305-02-0033-8
Figure 111119763-A0305-02-0034-9
實施例5 芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型J的製備：
取實施例4製備得到的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型I樣品，室溫乾燥放置10天，得到芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型J。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型J的XRPD圖譜如圖9所示。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型J的XRPD解析如表4所示：
Figure 111119763-A0305-02-0034-10
實施例6 芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型C的製備：
取210mg實施例5製備的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型J樣品， 加入3.5mL正庚烷和3.5mL乙酸乙酯，60℃攪拌7天，離心，40℃真空乾燥4小時，得到芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型C。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型C的XRPD圖譜如圖10所示。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型C的XRPD解析如表5所示：
Figure 111119763-A0305-02-0035-12
實施例7 芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型D的製備：
取25mg實施例3製備的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B樣品，加入0.3mL乙醇和0.1mL水，室溫揮發，得到芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型D。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型D的XRPD圖譜如圖11所示。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型D的XRPD解析如表6所示：
Figure 111119763-A0305-02-0036-13
實施例8 芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型E的製備：
取25mg實施例3製備的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B樣品，加入0.2mL 1,4-二氧六環，60℃揮發，得到芬戈莫雙羥萘酸酸鹽晶型E。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型E的XRPD圖譜如圖12所示。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型E的XRPD解析如表7所示：
Figure 111119763-A0305-02-0037-14
實施例9 芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型F的製備：
取30mg實施例3製備的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B樣品，加入0.5mL正庚烷和0.5mL乙酸異丙酯形成漿液，60℃攪拌7天，得到芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型F。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型F的XRPD圖譜如圖13所示。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型F的XRPD解析如表8所示：
Figure 111119763-A0305-02-0038-15
實施例10 芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型G的製備：
取30mg實施例3製備的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B樣品，加入0.1mL的N,N-二甲基甲醯胺和1mL水形成漿液，60℃攪拌7天，得到芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型G。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型G的XRPD圖譜如圖14所示。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型G的XRPD解析如表9所示：
Figure 111119763-A0305-02-0038-16
Figure 111119763-A0305-02-0039-17
實施例11 芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型H的製備：
取100mg實施例3製備的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B樣品，加入0.5mL乙醇溶清，緩慢加入1mL水，攪拌析晶，得到芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型H。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型H的XRPD圖譜如圖15所示。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型H的XRPD解析如表10所示：
Figure 111119763-A0305-02-0039-18
Figure 111119763-A0305-02-0040-19
實施例12 芬戈莫德游離鹼的製備：
取12.6g鹽酸芬戈莫德，加入480mL水，攪拌溶清，緩慢滴加氨水，調pH至9~10，繼續攪拌1小時，過濾，室溫真空乾燥3小時，得到11.1g芬戈莫德游離鹼。
實施例13 芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型K的製備：
取1000mg實施例12製備的芬戈莫德游離鹼，加入50mL乙酸正丁酯，60℃攪拌溶清，加入530mg雙羥萘酸，攪拌反應4小時，降至室溫，攪拌過夜，過濾，40℃真空乾燥過夜，得到芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型K。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型K的XRPD圖譜如圖16所示。
芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型K的XRPD解析如表11所示：
Figure 111119763-A0305-02-0040-20
Figure 111119763-A0305-02-0041-21
實施例14 芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的製備：
步驟1：稱取5500mg 1-羥基-2-萘甲酸，加入75mL乙酸乙酯，水浴60℃攪拌溶解，過濾，取濾液。
步驟2：取7230mg實施例12的芬戈莫德游離鹼，加入250mL乙酸乙酯，水浴60℃溶解。
步驟3：60℃攪拌狀態下將1-羥基-2-萘甲酸溶液緩慢滴加入芬戈莫德溶液中，加入17mL乙酸乙酯沖洗，室溫攪拌過夜，過濾，用85mL乙酸乙酯洗滌濾餅，35℃真空過夜乾燥，得到芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽，經XRPD測試為芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1。
芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的XRPD圖譜如圖17所示；芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的XRPD解析如表12所示：
Figure 111119763-A0305-02-0041-22
Figure 111119763-A0305-02-0042-23
芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的DSC圖譜如圖18所示；芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的TGA圖譜如圖19所示；芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的1H-NMR圖譜如圖20所示，顯示芬戈莫德與1-羥基-2-萘甲酸以1：1成鹽。
實施例15 芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的處方製備：
Figure 111119763-A0305-02-0042-24
Figure 111119763-A0305-02-0043-25
製備過程：(1)稱取如表13所示的處方量泊洛沙姆188、羧甲基纖維素鈉，聚乙二醇4000，磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉與約60%配製總量的注射用水中，攪拌溶解分散；(2)加入如表13所示的處方量的過400目篩的芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1，充分潤濕、分散；(3)用注射用水定容至10mL，搖勻，即得芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1混懸液。
取處方1~3所得的處方樣品，進行通針性和沉降比考察，發現處方2得到的處方樣品通針性和沉降比良好。
實施例16 芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的處方製備：
如表14所示，將實施例15處方3中的聚乙二醇4000用量分別調整為200mg、300mg、400mg、500mg和600mg，再進行處方配製，得到的處方4、5、6、7和8。取處方4~8樣品進行通針性和沉降比考察，發現所得處方樣品通針性和沉降比良好。
Figure 111119763-A0305-02-0043-26
Figure 111119763-A0305-02-0044-27
實施例17 鹽酸芬戈莫德的口服處方樣品的製備：
取3.676mg鹽酸芬戈莫德，用注射用水溶解、稀釋、定容至100mL，得到鹽酸芬戈莫德口服處方樣品。
實施例18 芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1處方樣品的製備：
(1)稱取10mg泊洛沙姆188、750mg聚乙二醇4000、45mg磷酸氫二鈉、9mg磷酸二氫鈉與約6mL注射用水中，攪拌溶解分散；(2)加入242.3mg過400目篩的芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1，充分潤濕、分散；(3)用注射用水定容至10mL，搖勻，即得芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的混懸劑處方樣品。
實施例19 固態穩定性對比：
分別取實施例14製得的芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1、實施例3製得的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A和芬戈莫德鹽酸鹽於高溫(60℃)，高濕(25℃/90% RH)，加速(40℃/75% RH)，光照(1.2×106Lux‧hr)和長期(25℃/60% RH)條件下放置，於0天、5天、10天取樣進行HPLC檢測有關物質。
有關物質結果見表15，顯示本發明的芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1較穩定，在各條件下放置10天，有關物質總和基本不變， 而芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A除光照條件下雜質略有增加外，其餘條件下均較穩定。
Figure 111119763-A0305-02-0045-28
實施例20 溶解度對比：
分別取實施例14製得的芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1、實施例2製得的芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B、芬戈莫德鹽酸鹽和實施例12製得的芬戈莫德游離鹼，將其分別加入到下述相應介質中，在37℃條件下振盪24小時，0.45μm水相濾膜過濾，收集濾液，採用高效液相進行溶解度測定。其中，相應介質為：pH3和pH5為醋酸緩衝溶液、pH7和pH9為磷酸緩衝溶液，水為超純水。
結果見表16，顯示芬戈莫德游離鹼和芬戈莫德鹽酸鹽在各介質中的溶解度相差較大，且芬戈莫德鹽酸鹽在高pH介質下會解離成芬戈莫德游離鹼；而本發明製得的芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽、雙羥萘酸鹽 及二者的晶型的溶解度在水中和低pH(pH不超過5)條件下均大幅降低，芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽在水中的溶解度為5.46μg/mL相當於芬戈莫德游離鹼的四分之一至五分之一(約23μg/mL)，鹽酸芬戈莫德的千分之一至二千六百分之一(約14mg/mL)，以及在各個pH介質中均較低，即芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽、雙羥萘酸鹽及二者的晶型本身就具有緩釋作用，同時在各個pH介質中的溶解度相當，釋放速度可以最小程度的依賴於pH，從而避免在體內不同區域的pH環境中對其釋藥速率的影響，避免造成突釋現象或體內局部區域血藥濃度過高，以及降低個體間釋藥差異性，適合用於長效製劑，可減少用藥次數，提高患者用藥依從性，市場化前景良好。
Figure 111119763-A0305-02-0046-29
實施例21 處方穩定性對比：
取實施例15製得的處方3樣品，於高溫(60℃)，加速(40 ℃/75% RH)，和長期(25℃/60% RH)條件下放置，於0天、5天、10天取樣進行HPLC檢測。
結果見表17，其顯示本發明製得的處方樣品在各條件下較穩定，放置10天後有關物質總和未發生明顯變化。
Figure 111119763-A0305-02-0047-30
實施例18製備的處方樣品具有與實施例15處方樣品相同的穩定性。
實施例21 藥代動力學實驗：
6隻雄性SD大鼠分為兩組，其中一組單劑量3mg/kg經肌肉注射給予芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型處方樣品(實施例18)，並於給藥後0、1h、3h、7h、24h、4d、7d、11d、15d、20d、25d、30d以及35d採集血漿；另一組單劑量0.1mg/kg經口服灌胃給予芬戈莫德鹽酸鹽樣品(實施例17)，並於給藥後5min、15min、30min、1、2、3、4、6、8、12和24小時，採集血漿。整個試驗中，肌肉注射組動物自由飲食飲水，口服灌胃組給藥前禁食過夜，給藥後4小時恢復飲食。
血漿樣品採集：頸靜脈採血約150μL(全血在30分鐘內離心分離血漿)置於內含抗凝劑EDTA-K2的試管內，經處理後血漿保存於-70℃冰箱待用。
血漿樣品預處理：取30μL血漿樣品中加入200μL內標溶液 (40ng/mL Glipizide乙腈溶液)，渦旋混合1min，在4℃下以5800rpm離心10min，取100μL上清液轉移至新板，後取5μL溶液進行LC-MS/MS分析。動物體內芬戈莫德的藥代動力學參數見表18~表19，藥時曲線見圖21~圖22。
結果顯示：芬戈莫德口服處方組在給藥後12小時達到血藥濃度峰值，24小時內能維持血藥濃度0.3ng/ml以上，MRT僅12h。芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽注射組給藥後3小時即可達到血藥濃度峰值，1天內能達到相對穩定的血藥濃度，至少15天血藥濃度維持在0.3ng/ml以上，MRT長達12天，表明該製劑起效快，藥物持續釋放週期長；Cmax未與劑量成正比增長，離中毒濃度還有較大安全距離，說明安全性較高。
Figure 111119763-A0305-02-0048-31
Figure 111119763-A0305-02-0048-32
Figure 111119763-A0305-02-0002-1

Claims (10)

  1. 一種式I所示的芬戈莫德(Fingolimod)的鹽的晶型：
    Figure 111119763-A0305-02-0050-33
     其中，X為雙羥萘酸或1-羥基-2萘甲酸，當X為雙羥萘酸時，n為0.5；當X為1-羥基-2萘甲酸時，n為1；以及所述晶型為芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B，該芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.3°±0.2°、17.1°±0.2°及21.8°±0.2°處有特徵峰，該芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B為水合物；或者，所述晶型為芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A，其X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、19.3°±0.2°及20.4°±0.2°處有特徵峰；或者，所述晶型為芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1，其X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、12.9°±0.2°及19.4°±0.2°處有特徵峰。
  2. 如請求項1所述晶型，其中，該芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.3°±0.2°、17.1°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、21.8°±0.2°及23.4°±0.2°處有特徵峰；該芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、9.6°±0.2°、12.5°±0.2°、18.5°±0.2°、19.3°±0.2°及20.4°±0.2°處有特徵峰； 該芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、9.6°±0.2°、12.9°±0.2°、16.1°±0.2°、19.4°±0.2°及25.9°±0.2°處有特徵峰。
  3. 如請求項1所述晶型，其中，該芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.3°±0.2°、17.1±0.2°、17.7°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、20.6°±0.2°、21.8°±0.2°及23.4°±0.2°處有特徵峰；該芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、9.6°±0.2°、12.5°±0.2°、18.0°±0.2°、18.5°±0.2°、19.3°±0.2°、20.4°±0.2°及24.3°±0.2°處有特徵峰；該芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的X射線粉末繞射圖在2θ值為3.2°±0.2°、9.6°±0.2°、12.9°±0.2°、16.1°±0.2°、19.4°±0.2°、25.9°±0.2°、29.3°±0.2°及36.0°±0.2°處有特徵峰。
  4. 如請求項1所述晶型，其中，該芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的X射線粉末繞射圖基本如圖1所示；該芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的X射線粉末繞射圖基本如圖4所示；該芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的X射線粉末繞射圖基本如圖17所示。
  5. 如請求項1所述晶型，其中，該芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A為無水物或水合物；該芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸晶型1為無水物。
  6. 如請求項1至5中任一項所述晶型，其中， 該芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B的製備方法如下：將一雙羥萘酸與一溶劑1混合，得到一雙羥萘酸溶液；將一芬戈莫德鹽酸鹽與一溶劑2混合，向其中加入該雙羥萘酸溶液，攪拌反應，得到該芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B；該溶劑1為鹼性溶液；該溶劑2為水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、或前述至少兩種溶劑的混合物。
  7. 如請求項1至5中任一項所述晶型，其中，該芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A的製備方法如下：將該芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型B乾燥，得到該芬戈莫德雙羥萘酸鹽晶型A。
  8. 如請求項1至5中任一項所述晶型，其中，該芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1的製備方法如下：將該芬戈莫德與1-羥基-2-萘甲酸分別溶於一溶劑7中，攪拌反應，得到該芬戈莫德1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型1；以及該溶劑7為乙酸烷基酯，該烷基為C1~C5烷基。
  9. 一種藥物組合物，包含治療和/或預防有效量的選自請求項1至8任一項所述晶型，以及藥學上可接受的輔料；該藥物組合物為片劑、膠囊、溶液劑、混懸劑、長效注射劑和半固體製劑。
  10. 一種如請求項1至8中任一項所述晶型或請求項9所述的藥物組合物在製備治療和/或預防多發性硬化症的藥物中的應用。
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