TWI805727B - 經雜芳基取代之吡唑化合物及其醫藥用途 - Google Patents

Abstract

本發明揭示一種具有SGLT1阻礙活性，並且作為醫藥有用的經雜芳基取代之吡唑化合物或其製藥上容許之鹽、含有該化合物之醫藥組成物及該等之醫藥用途。具體而言，本發明提供一種含有下述式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽、含有該化合物之醫藥組成物及該等之醫藥用途。

[式中，R¹為氫或鹵素，R²為C_1-6烷基或鹵C_1-6烷基，環Het為取代吡啶基或可經取代之吡

基、嘧啶基或嗒

Description

經雜芳基取代之吡唑化合物及其醫藥用途

本發明係有關具有SGLT1阻礙活性之經雜芳基取代的吡唑化合物或其製藥上容許之鹽、含有該化合物之醫藥組成物及該等之醫藥用途。

已知SGLT1(Na⁺-葡萄糖共同輸送載體1，Sodium-Glucose Cotransporter 1)負責大部分小腸中葡萄糖及半乳糖的吸收，亦報導有於人類SGLT1缺損病患中葡萄糖及半乳糖之吸收變得不良之情形。再者，已確認於糖尿病病患中小腸SGLT1之表現增加，糖尿病病患之糖吸收亢進被推測為起因於該小腸SGLT1的高度表現。

從該等見解認為SGLT1阻礙劑由於阻礙從小腸吸收糖，而被期待可使血糖值正常化，亦推測係對伴隨糖尿病及高血糖而引發的糖尿病性合併症顯示效果者。再者，由於抑制糖流入體內，因而推測其係對肥胖症亦顯示效果者(非專利文獻1及2)。

通用名伏格列波糖(Voglibose)為基於日本藥事法第14條之規定獲得醫藥品等之製造販賣許可之醫藥品(許可編號：21600AMZ00368等)。伏格列波糖係藉由阻礙負責將存在於腸管黏膜之二糖類分解為單糖類之二糖類水解酵素(α-葡萄糖苷酶)，並且阻礙或延遲於腸管的糖質消化及吸收，而改善飯後高血糖。已知該藥理效果對於耐糖能力異常之2型糖尿病的發病抑制為有效者。

從該等見解認為SGLT1阻礙劑係藉由阻礙從小腸吸收糖，並且改善飯後高血糖，推測對於耐糖能能異常之2型糖尿病的發病抑制為有效者。

已確認SGLT1於心肌細胞之表現。已知葡萄糖於心肌細胞之攝取通常由GLUT1(Glucose Transporter Type1)及GLUT4(Glucose Transporter Type4)負責，SGLT1之參予少。惟，已報導有於導入有屬於家族性肥大型心肌症(肝糖蓄積性之心肌症)致病基因之PRKAG2(AMPK(AMP-Activated Protein Kinase)之γ(gamma)2次單元)突變基因之小鼠或進行了心肌缺血處置之小鼠的心肌中SGLT1之表現被誘導，於該等病態中SGLT1有助於葡萄糖於心肌細胞之攝取。藉由SGLT1攝取之葡萄糖於心肌細胞內過剩蓄積或代謝，推測對細胞造成障礙。實際上已報導有於前者之模型中，藉由屬於非選擇性SGLT阻礙劑之根皮苷(phlorhizin)之處置，而抑制肝糖於心肌中蓄積。

從該等見解認為SGLT1阻礙劑係藉由抑制於心肌細胞內葡萄糖的過剩攝取，而對肥大型心肌症及缺血性心臟疾病顯示效果者(非專利文獻3及4)。

於癌細胞中，SGLT1係藉由表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor，於許多癌細胞被觀察到之表面蛋白質)而安定化。關於涉及對癌細胞營養供給之葡萄糖、乳酸、胺基酸等的運輸蛋白，尤其 是葡萄糖之運輸，已知SGLT1及GLUT1對癌細胞不斷地供給葡萄糖。於經過長時間未供給葡萄糖時，會通過自食作用破壞細胞。

從該等見解認為SGLT1阻礙劑係藉由抑制對癌細胞供給葡萄糖，而顯示抗癌作用者(非專利文獻5及6)。

由於飲食中之糖質於消化道內分解為單糖，並且在上消化道被吸收，大多數之糖不能到達下消化道。惟，在服用延遲或阻礙糖吸收之藥劑，或者是大量攝取難消化性之多糖類時，未消化之糖滯留在下消化道，滯留於下消化道之未消化糖引起滲透壓性之下痢。

SGLT1阻礙劑藉由阻礙糖吸收，使下消化道內之單糖量增加。因此認為SGLT1阻礙劑係對便秘顯示效果者。

[先前技術文獻] [非專利文獻]

[非專利文獻1] Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002; 282(2): G241-8

[非專利文獻2] Nature. 1991; 350(6316): 354-6

[非專利文獻3] J Mol Cell Cardiol. 2010; 49(4): 683-92

[非專利文獻4] Cardiovasc Res. 2009; 84(1):111-8

[非專利文獻5] Cancer Cell. 2008, 13: 385-93

[非專利文獻6] Pharmacol Ther. 2009, 121: 29-40

本發明提供一種具有SGLT1阻礙活性，並且作為醫藥有用之經雜芳基取代之吡唑化合物或其製藥上容許之鹽、含有該化合物之醫藥組成物及該等之醫藥用途。

本發明人等經過深入研究之結果發現某一特定經雜芳基取代之吡唑化合物，進而完成本發明。

亦即，於某一態樣中，提供一種式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽及其醫藥用途。

[式中，R¹為氫或鹵素，R²為C_1-6烷基或鹵C_1-6烷基，環Het為(1)經R³取代之吡啶基、或(2)可經R⁴取代之吡

基、嘧啶基或嗒

基，R³為氰基、鹵素或鹵C_1-3烷基，R⁴為鹵素、羥基、C_1-3烷基、鹵C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或-N(R⁵)(R⁶)，R⁵及R⁶各自獨立地為氫或C_1-3烷基]

於其他態樣中，提供一種式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽及其醫藥用途。

於其他態樣中，提供一種式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽及其醫藥用途。

於其他態樣中，提供一種式[III]之化合物或其製藥上容許之鹽及其醫藥用途。

於其他態樣中，提供一種式[IV]之化合物或其製藥上容許之鹽及其醫藥用途。

本發明包含下述例示之具體態樣。

項1.一種式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽。

[式中，R¹為氫或鹵素，R²為C_1-6烷基或鹵C_1-6烷基，環Het為(1)經R³取代之吡啶基或(2)可經R⁴取代之吡

基、嘧啶基或嗒

基，R³為氰基、鹵素或鹵C_1-3烷基，R⁴為鹵素、羥基、C_1-3烷基、鹵C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或-N(R⁵)(R⁶)， R⁵及R⁶各自獨立地為氫或C_1-3烷基]

項2.如項1所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，該R¹為鹵素。

項3.如項1或項2所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，該R²為鹵C_1-6烷基。

項4.如項1至項3中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，該環Het為經R³取代之吡啶基。

項5.如項1至項3中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，該環Het為可經R⁴取代之吡

基、嘧啶基或嗒

基。

項6.一種式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽。

項7.一種式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽。

項8.一種式[III]之化合物或其製藥上容許之鹽。

項9.一種式[IV]之化合物或其製藥上容許之鹽。

項10.一種醫藥組成物，為含有項1至項9中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽及製藥上容許之載體。

項11.一種SGLT1阻礙劑，為含有項1至項9中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。

項12.一種糖尿病之治療劑或預防劑，為含有項1至項9中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。

項13.如項12所述之治療劑或預防劑，其中，該糖尿病為2型糖尿病。

項14.一種阻礙SGLT1之方法，係包含對哺乳動物投予治療上有效量之項1至項9中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。

項15.一種治療或預防糖尿病之方法，係包含對哺乳動物投予治療上有效量之項1至項9中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。

項16.如項15所述之方法，其中，該糖尿病為2型糖尿病。

項17.一種項1至項9中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽之用途，係用以製造SGLT1阻礙劑。

項18.一種項1至項9中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽之用途，係用以製造糖尿病之治療劑或預防劑。

項19.如項18所述之用途，其中，該糖尿病為2型糖尿病。

項20.如項1至項9中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，係用以阻礙SGLT1。

項21.如項1至項9中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，係用以治療或預防糖尿病。

項22.如項21所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，該糖尿病為2型糖尿病。

項23.一種商業包裝，為包含項10所述之醫藥組成物、以及記載了該醫藥組成物可否使用或應使用於治療或預防糖尿病之關於該醫藥組成物之記載物。

項24.一種套組，為包含項10所述之醫藥組成物、以及記載了該醫藥組成物可否使用或應使用於治療或預防糖尿病之關於該醫藥組成物之記載物。

部分結構中下述雙波浪線表示該結構之結合部位：

「鹵素」包含氟、氯、溴及碘。

「C_1-3烷基」係指碳數1至3之直鏈狀或分支鏈狀之飽和烴基。「C_1-3烷基」包含：甲基、乙基、正丙基及異丙基。

「C_1-6烷基」係指碳數1至6之直鏈狀或分支鏈狀飽和烴基。「C_1-6烷基」包含例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基及正己基。

「鹵C_1-3烷基」係指可經1至5個獨立地選自上述「鹵素」群組之鹵素取代之上述「C_1-3烷基」。「鹵C_1-3烷基」包含例如：單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、1,1-二氟丙基及3,3,3-三氟丙基。

「氟C_1-3烷基」係指經1個至5個氟取代之上述「C_1-3烷基」。「氟C_1-3烷基」包含例如：單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基及3,3,3-三氟丙基。

「鹵C_1-6烷基」係指經1至5個獨立地選自上述「鹵素」群組之鹵素取代之上述「C_1-6烷基」。「鹵C_1-6烷基」包含例如：單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基及6,6,6-三氟己基。

「氟C_1-6烷基」係指經1個至5個氟取代之上述「C_1-6烷基」。「氟C_1-6烷基」包含例如：單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基及6,6,6-三氟己基。

「C_1-3烷氧基」係指上述「C_1-3烷基」與氧原子鍵結而成之基。「C_1-3烷氧基」包含：甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。

「吡啶基」係指為下述式中之任一種。

「吡

基」係指為下述式。

「嘧啶基」係指為下述式中之任一種。

「嗒

基」係指為下述式中之任一種。

「取代」包含化學上可容許之任意取代。例如，「經R³取代之吡啶基」係指為下述式中之任一種。

以下例示式[X]化合物各取代基之具體態樣，惟，式[X]化合物之各取代基不只限於其具體態樣，再者，式[X]之化合物亦包含從各取代基中具體態樣及要素適當地選擇之任意二種以上具體態樣及要素之組合。

於某一態樣，R¹為氫或氟。於其他態樣，R¹為氟。

於某一態樣，R²為鹵C_1-6烷基。於其他態樣，R²為氟C_1-6烷基。

於某一態樣，環Het為(1)經R³取代之吡啶基、或(2)可經R⁴取代之吡

基、嘧啶基或嗒

基。

於其他態樣，環Het為選自由式[H1]至[H14]構成之群組。

又一其他態樣，環Het為選自由式[H2]、[H3]、[H5]、[H8]至[H12]及[H14]構成之群組。

又一其他態樣，環Het為式[H2]或[H8]。

於某一態樣，R³為鹵素或鹵C_1-3烷基。於其他態樣，R³為氟或氟C_1-3烷基。

於某一態樣，R⁴為鹵素或鹵C_1-3烷基。於其他態樣，R⁴為氟C_1-3烷基。

於某一態樣，R⁵及R⁶各自獨立地為C_1-3烷基。

「製藥上容許之鹽」只要是該技術領域所知的未伴隨過度毒性之鹽，則可為任意之鹽。具體而言，可列舉無機酸之鹽、有機酸之鹽、無機鹼之鹽及有機鹼之鹽等。各種形態之製藥上容許之鹽於該領域為周知，例如記載於下述之參考文獻：(a) Berge人等，J. Pharm. Sci., 66, p1至19(1977)、(b) Stahl人等，「Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use」 (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)、(c) Paulekuhn人等，J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。

依照本身公知之方法，使式[X]之化合物與無機酸、有機酸、無機鹼或有機鹼進行反應，藉此，可各別獲得其製藥上容許之鹽。

無機酸之鹽可例示：氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸或硫酸之鹽。較佳可列舉：氫氯酸、硝酸、硫酸、磷酸或氫溴酸之鹽。

有機酸之鹽可例示：乙酸、己二酸、海藻酸、4-胺基水楊酸、脫水亞甲基檸檬酸、苯甲酸、苯磺酸、伸乙二胺四乙酸鈣、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、碳酸、檸檬酸、伸乙二胺四乙酸、乙烷-1,2-二磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、葡萄庚酸、乙醇醯基胺基苯胂酸(glycolyl arsanilic acid)、己基雷鎖酸(hexyl resorcylic acid)、羥基-萘甲酸、2-羥基-1-乙磺酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸、順丁烯二酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硫酸、甲基硝酸、亞甲基雙(水楊酸)、半乳糖二酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、油酸、草酸、撲酸(pamoic acid)、泛酸、果膠酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、單寧酸、酒石酸、茶氯酸(theolclate)、硫氰酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、十一烷基酸、天門冬胺酸或麩胺酸之鹽。較佳可列舉：草酸、順丁烯二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡萄糖醛酸、油酸、撲酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或2-羥基-1-乙磺酸之鹽。

無機鹼之鹽可例示：鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋇、鋁、鋅、鉍或銨之鹽。較佳可列舉：鈉、鉀、鈣、鎂或鋅之鹽。

有機鹼之鹽可例示：檳榔鹼、甜菜鹼、膽鹼、克立咪唑(Clemizole)、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺、N-苯甲基苯乙胺、三(羥甲基)甲胺、精胺酸 或離胺酸之鹽。較佳可列舉：三(羥甲基)甲胺、N-甲基還原葡糖胺或離胺酸之鹽。

式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽有作為溶劑化物存在之情況。「溶劑化物」係指於式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽中配位有溶劑之分子者，亦包含水合物。溶劑化物較佳為製藥上容許之溶劑化物，可列舉例如水合物、乙醇合物及二甲亞碸合物等。具體而言可列舉：式[X]、[I]、[II]或[III]之化合物之半水合物、1水合物、2水合物或1乙醇合物或式[X]、[I]、[II]或[III]之化合物之鈉鹽之1水合物或2鹽酸鹽之2/3乙醇合物等。該等溶劑化物可依照公知之方法獲得。

例如，式[II]之化合物可為如下述式[IV]作為1水合物存在。

式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽有作為互變異構物存在之情況。此時，式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽可作為各個之互變異構物或互變異構物之混合物存在。

式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽有具有碳-碳雙鍵之情況。於該情況，式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽可作為E體、Z體或E體與Z體之混合物存在。

式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽有具有被辨識為順式/反式異構物之立體異構物之情況。於該情況，式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽為可作為順式體、反式體或順式體與反式體之混合物存在。

式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽有具有1個或1個以上不對稱碳之情況。於該情況，式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽有作為單一之鏡像異構物、單一之非鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或非鏡像異構物之混合物存在之情況。

[X]之化合物或其製藥上容許之鹽有作為阻轉異構物(atropisomer)存在之情況。於該情況，式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽可作為各個之阻轉異構物或阻轉異構物之混合物存在。

式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽可同時含有複數種源自上述異構物結構上之特徵。再者，式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽可將上述異構物以所有比率含有。

本說明書中未將立體化學特別表述之式、化學結構或化合物名，除非有其他特別註解等，包含所有可存在之上述之異構物。

非鏡像異構物混合物可藉由層析法或結晶化等慣用之方法分離成各個非鏡像異構物。再者，藉由使用立體化學性為單一之起始物質或藉由使用立體選擇性反應之合成方法亦可作成各個非鏡像異構物。

將鏡像異構物之混合物分離為各個單一鏡像異構物可以該技術領域熟知之方法進行。例如，從使鏡像異構物之混合物與實質上為純粹鏡像異構物且已知為手性佐劑(chiral auxiliary)之化合物進行反應而形成之非鏡像異構物混合物，以如分別結晶化或層析法之標準方法，可將異構物比率高或實質上為純粹之單一非鏡像異構物分離。藉由以斷裂反應去 除經附加之手性佐劑，而可將經分離之非鏡像異構物轉換為目的之鏡像異構物。

再者，藉由於該技術領域熟知之使用手性固定相之層析法可將鏡像異構物之混合物直接分離為各鏡像異構物。或者是，將任何一方之鏡像異構物藉由使用實質上為純粹光學活性起始原料或是對於前手性(prochiral)之中間物進行使用手性佐劑或不對稱催化劑之立體選擇性合成(不對稱誘導)獲得。

絕對立體配置可藉由結晶性之生成物或中間物之X射線結晶結構解析決定。此時，必要時，立體配置可使用以已知之具有不對稱中心之試藥衍生之結晶性生成物或中間物。

式[X]之化合物可以同位素(²H、³H、¹⁴C、³⁵S等)標識。

式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽較佳為實質上經精製之式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽。更佳為精製成80%以上純度之式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽。

式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽由於具有SGLT1阻礙活性，藉由調節SGLT1活性，可用於治療及/或預防被期待改善之各種疾病或狀態，例如，糖尿病(例如，1型糖尿病及2型糖尿病)、肥胖症、糖尿病性合併症(例如，作為細小血管症已知之視網膜症、腎病及神經障礙及作為大血管症已知之腦血管障礙、缺血性心臟疾病及下肢閉塞性動脈硬化症)、肥大型心肌症、缺血性心臟疾病、癌症及便秘。

「阻礙SGLT1」係指阻礙SGLT1之功能，使其活性消失或減弱，例如，依據後述試驗例1之條件，阻礙SGLT1之功能。「阻礙SGLT1」較佳為「阻礙人類SGLT1」。功能的阻礙、活性的消失或減弱較佳為以人類之臨床適應進行。

所謂「SGLT1阻礙劑」只要是阻礙SGLT1之物質則可為任意者，亦可為低分子化合物、核酸、多肽、蛋白質、抗體、疫苗等。「SGLT1阻礙劑」較佳為「人類SGLT1阻礙劑」。

於本說明書中，「治療」包含改善症狀、防止重症化、維持緩解、防止再現及防止復發。

於本說明書中，「預防」包含抑制症狀發病。例如，「預防糖尿病」包含抑制耐糖能力異常之1型糖尿病及/或2型糖尿病的發病。

本說明書中之醫藥組成物可依照於醫藥製劑技術領域公知之方法，將治療上有效量之式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽與至少1種以上製藥上容許之載體等藉由適當地混合等而製造。該醫藥組成物中之式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽之含量依據劑型、投予量等而異，例如為組成物全體之0.1至100重量%。

式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽之劑型可列舉：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、口含劑、糖漿劑、乳劑、懸濁劑等經口劑及外用劑、栓劑、注射劑、點眼劑、經鼻劑、經肺劑等非經口劑。

「製藥上容許之載體」可列舉作為製劑材料慣用之各種有機或無機載體物質，可列舉：固形製劑中之賦形劑、崩解劑、結合劑、流化劑、潤滑劑等；液狀製劑中之溶劑、溶解補助劑、懸濁化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛化劑等；及半固形製劑中之基劑、乳化劑、濕潤劑、穩定劑、穩定化劑、分散劑、塑化劑、pH調節劑、吸收促進劑、凝膠化劑、防腐劑、填充劑、溶解劑、溶解補助劑、懸濁化劑等。進一步，必要時亦可追加保存劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加物。

「賦形劑」可列舉：乳糖、白糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、玉米澱粉、糊精、微結晶纖維素、結晶纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、低取代度羥丙基纖維素及阿拉伯膠等。

「崩解劑」可列舉：羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及結晶纖維素等。

「結合劑」可列舉：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、結晶纖維素、白糖、糊精、澱粉、明膠、羧甲基纖維素鈉及阿拉伯膠等。

「流化劑」可列舉：輕質無水矽酸及硬脂酸鎂等。

「潤滑劑」可列舉：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石粉等。

「溶劑」可列舉：精製水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米胚芽油及橄欖油等。

「溶解補助劑」可列舉：丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉及檸檬酸鈉等。

「懸濁化劑」可列舉：氯化烷基二甲基苯甲基銨、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素及單硬脂酸甘油酯等。

「等張化劑」可列舉：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉及D-甘露醇等。

「緩衝劑」可列舉：磷酸氫鈉、乙酸鈉、碳酸鈉及檸檬酸鈉等。

「無痛化劑」可列舉苯甲醇等。

「基劑」可列舉：水、動植物油(橄欖油、玉米胚芽油、花生油、芝麻油、蓖麻子油等)、低級醇類(乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、苯酚等)、高級脂肪酸及其酯、蠟類、高級醇、多元醇、烴類(白色凡士林、液體石蠟、石蠟等)、親水凡士林、精製羊毛脂、吸水軟膏、加水羊毛脂、親水軟膏、 澱粉、普魯蘭(pullulan)、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、聚葡萄醣、纖維素衍生物(甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等)、合成高分子(羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮等)、丙二醇、聚乙二醇(聚乙二醇200至600等)及該等2種以上之組合。

「保存劑」可列舉：對羥基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苯甲醇、脫氫乙酸鈉及山梨酸等。

「抗氧化劑」可列舉：亞硫酸鈉及抗壞血酸等。

「著色劑」可列舉：食用色素(食用紅色2號或3號、食用黃色4號或5號等)及β-胡蘿蔔素等。

「甜味劑」可列舉：糖精鈉、甘草酸二鉀及阿斯巴甜等。

本說明書中之醫藥組成物係可對人類以外之哺乳動物(小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、兔子、貓、狗、豬、牛、馬、羊、猴等)及人類，以經口或非經口(局部、直腸、靜脈投予、肌肉內、皮下等)進行投予。投予量依投予對象、疾病、症狀、劑型、投予路徑等而異，例如，對成人病患進行經口投予時之投予量，係作為有效成分之式[X]之化合物每日通常在約0.01mg至約1g之範圍。該等量可以1次或分成數次投予。

包含含有將式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽作為有效成分或活性劑之醫藥組成物、記載了該醫藥組成物可否使用於或應使用於治療或預防或之關於該醫藥組成物之記載物的套組(投予、治療及/或預防套組等)、包裝(包裝物等)及藥劑組合(及/或容器)亦有用。如此之套組、包裝及藥劑組合亦可具備1種以上填充有上述醫藥組成物或為了於上述醫藥組成物中使用之1種以上有效成分及其他藥劑或藥物(或成分)之容器。如此之套組、包裝及藥劑組合之例可列舉適用於對象疾病之治療及/或預防之商業用套組、商業用包裝及商業用藥劑組合。如此之套組、包裝及藥劑組合 所含有之記載物，係根據政府機關規定之醫藥或生物學製品之製造、使用或販賣所指示之形態之注意書或附加文件，可列舉標示與對人類投予相關之製品之製造、關於使用或販賣之政府機關許可之注意書或附加文件。上述套組、包裝及藥劑組合亦包含經包裝之製品，再者，亦可包含為了適當投予步驟(step)經構成之結構物、包含對象疾病之治療及/或預防等，更佳為包含可達成醫學上之治療及/或預防構成之結構物。

以下顯示式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽之一般製法，惟，於式[1]至[20]之化合物中可以製藥上容許之鹽存在時，亦包含如此之形態。例如，「式[1]之化合物」中，存在製藥上容許之鹽之形態時，亦包含式[1]之化合物或其製藥上容許之鹽。

以下使用之「室溫」例如為約15℃至約30℃，較佳為約20℃至約25℃。

一般製法：式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽

式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽，例如，可藉由下述表示之製法獲得。

[式中， R¹、R²及環Het與前述之定義同意義，X^1A及X^1B各自獨立地為鹵素，於步驟1，X^1A之反應性比X^1B高，R¹為鹵素時，R¹及X^1A較佳為相同之鹵素，A⁴為正丁基，A⁷為C_1-4烷基或苯甲基，A¹²為第三丁基或苯甲基]

(步驟1)

式[3]之化合物可藉由將式[1]之化合物與式[2]之化合物於溶劑中，鹼存在下進行反應獲得。

溶劑可列舉例如：1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；及N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N,N’-二甲基丙烯基脲等極性溶劑。較佳之溶劑為1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。

鹼可列舉例如：碳酸銫、氫化鈉。較佳之鹼為氫化鈉。

反應溫度為例如60℃至170℃，較佳為100℃至140℃。

式[1]之化合物及式[2]之化合物任何一種皆可為市售品或藉由公知之方法製造。

R²為三氟甲基時，式[3]之化合物亦可為市售品。

(步驟2)

式[5]之化合物可藉由將式[3]之化合物與式[4]之化合物進行溝呂木-赫克(Mizoroki-Heck)反應獲得。例如，式[5]之化合物可藉由將式[3]之化合物與式[4]之化合物於溶劑中，鈀催化劑及鹼存在下進行反應獲得。

溶劑可列舉例如：乙二醇等醇系溶劑及N,N-二甲基甲醯胺等極性溶劑。較佳之溶劑為乙二醇。

鈀催化劑可列舉例如乙酸鈀(II)與1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵或1,3-雙(二苯基膦)丙烷之混合物。較佳之鈀催化劑為乙酸鈀(II)與1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵之混合物。

鹼可列舉例如三乙胺等有機鹼。較佳之鹼為三乙胺。

反應溫度為例如80℃至150℃，較佳為100℃至140℃。

式[4]之化合物可為市售品，亦可藉由公知之方法製造。

(步驟3)

式[6]之化合物可藉由將式[5]之化合物之「-C(=CH₂)OA⁴」基轉換為「-C(=O)CH₃」基獲得。例如，式[6]之化合物可藉由將式[5]之化合物於溶劑中，酸存在下進行反應獲得。

溶劑可列舉例如：丙酮等酮系溶劑；乙二醇等醇系溶劑；四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚系溶劑；二氯甲烷等鹵化烴系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等極性溶劑；水；及該等之混合溶劑。較佳之溶劑為四氫呋喃與水之混合溶劑。

酸可列舉例如：鹽酸及三氟乙酸。較佳之酸為鹽酸。

反應溫度為例如20℃至50℃，較佳為室溫。

(步驟4)

式[8]之化合物可藉由將式[6]之化合物及式[7]之化合物於溶劑中，鹼存在下進行反應獲得。

溶劑可列舉例如：四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇等醇系溶劑；甲苯等烴系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等極性溶劑及該等之混合溶劑。較佳之溶劑為四氫呋喃。

鹼可列舉例如：第三丁醇鋰、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、二異丙基胺基鋰、六甲基二矽氮烷鋰及氫化鈉。較佳之鹼為第三丁醇鋰。

反應溫度為例如-78℃至110℃，較佳為0℃至室溫。

式[7]之化合物可為市售品，亦可藉由公知之方法製造。

(步驟5)

式[10]之化合物可藉由將式[8]之化合物及式[9]之化合物於溶劑中，酸存在下進行反應獲得。

溶劑可列舉例如：四氫呋喃等醚系溶劑；甲醇、乙醇等醇系溶劑；甲苯等烴系溶劑。

酸可列舉例如：鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸。較佳之酸為乙酸。該等酸亦可作為溶劑使用。

反應溫度為例如20℃至130℃，較佳為80℃至110℃。

式[9]之化合物為市售品，亦可藉由公知之方法製造，或可藉由後述之一般製法獲得。

(步驟6)

式[11]之化合物可藉由去除式[10]之化合物之「-A⁷」基獲得。去除反應可因應A⁷之種類，以適當之條件進行。例如，A⁷為乙基時，式[11]之化合物可藉由將式[10]之化合物於溶劑中，鹼存在下進行反應獲得。

溶劑可列舉例如：甲醇、乙醇等醇系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；水及該等之混合溶劑。較佳之溶劑為2種以上選自由甲醇、四氫呋喃及水構成之群組之混合溶劑。

鹼可列舉例如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀。較佳之鹼為氫氧化鈉。

反應溫度為例如0℃至100℃，較佳為室溫至40℃。

(步驟7)

式[13]之化合物可藉由對式[11]之化合物及式[12]之化合物附加庫爾提斯(Curtius)轉移反應獲得。例如，式[13]之化合物係可藉由於溶劑中，將式[11]之化合物於鹼存在下與疊氮化劑進行反應，接著與式[12]之化合物進行反應獲得。

溶劑可列舉例如：四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚系溶劑；甲苯等烴系溶劑。亦可將式[12]之化合物作為溶劑使用。較佳之溶劑為甲苯或甲苯與式[12]之化合物之混合溶劑。

疊氮化劑可列舉例如：疊氮化磷酸二苯酯。

鹼可列舉例如：三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等有機鹼。較佳之鹼為三乙胺。

反應溫度為例如65℃至130℃，較佳為90℃至110℃。

式[12]之化合物可為市售品，亦可藉由公知之方法製造。

(步驟8)

式[14]之化合物可藉由於溶劑中去除式[13]之化合物之「-C(=O)OA¹²」基獲得。去除反應可因應應A¹²之種類以適當之條件進行。例如，A¹²為第三丁基時，式[14]之化合物可藉由將式[13]之化合物於溶劑中，酸存在下進行反應獲得。

溶劑可列舉例如：乙酸乙酯等酯系溶劑；甲醇、乙醇等醇系溶劑；四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚系溶劑；二氯甲烷等鹵化烴系溶劑；水及該等之混合溶劑。較佳之溶劑為1,4-二噁烷。

酸可列舉例如：鹽酸、硫酸、三氟乙酸。較佳之酸為鹽酸。亦可將該等酸作為溶劑使用。

反應溫度為例如0℃至60℃，較佳為0℃至室溫。

(步驟9)

式[X]之化合物可藉由使式[14]之化合物及式[15]之化合物於溶劑中進行縮合反應獲得。

溶劑可列舉例如：氯仿等鹵化烴系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；吡啶、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等極性溶劑及該等之混合溶劑。較佳之溶劑為吡啶。

縮合劑可列舉例如：二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC‧HCl)、二異丙基碳二亞胺、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’.N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、{{[(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)胺基]氧基}-4-嗎啉基亞甲基}二甲基銨六氟磷酸鹽(COMU)、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三

-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽‧n水合物(DMT-MM)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基磷(PyBOP)、疊氮化磷酸二苯酯及丙基膦酸酐。較佳之縮合劑為1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC‧HCl)。

反應溫度為例如0℃至100℃，較佳為室溫。

式[15]之化合物可藉由例如後述參考例A之方法獲得。

一般製法：式[9]之化合物

式[9]之化合物例如可藉由下述表示之製法獲得。

[式中，環Het與前述中之定義同意義，X¹⁶為鹵素]

式[9]之化合物可藉由於溶劑中使式[16]之化合物與肼一水合物進行反應獲得。

溶劑可列舉例如：四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚系溶劑；乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二氯甲烷等鹵化烴系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、吡啶等極性溶劑；水；及該等之混合溶劑。亦可將肼一水合物作為溶劑使用。較佳之溶劑為2-丙醇與肼一水合物之混合溶劑。

反應溫度為例如室溫至140℃，較佳為60℃至100℃。

式[16]之化合物可為市售品，亦可藉由公知之方法製造。

於式[9]之化合物，環Het為經R³取代之吡啶基時，例如可藉由下述表示之製法獲得。

[式中，環Het為經R³取代之吡啶基，R³與前述中之定義同意義]

式[9]之化合物可藉由將式[17]之化合物於溶劑中，酸存在下進竹重氮化、還原獲得。

溶劑可列舉例如水。

重氮化劑可列舉例如亞硝酸鈉。

酸可列舉例如鹽酸、硫酸。較佳之酸為鹽酸。

還原劑可列舉例如氯化錫(II)、亞硫酸鈉。較佳之還原劑為氯化錫(II)。

重氮化反應之溫度為例如-20℃至5℃，較佳為-5℃至0℃。

還原之反應溫度為例如-5℃至室溫，較佳為0℃至室溫。

式[17]之化合物可為市售品，亦可藉由公知之方法製造。

作為其他方法者，式[9]之化合物係在環Het為(1)經R³取代之吡啶基或(2)可經R⁴取代之嘧啶基時，例如可藉由下述表示之製法獲得。

[式中，環Het為(1)經R³取代之吡啶基或(2)可經R⁴取代之嘧啶基，R³、R⁴及X¹⁶與前述中之定義同意義，A¹⁹為第三丁氧基羰基或苯甲氧基羰基]

(步驟1)

式[18]之化合物可藉由於溶劑中使式[16]之化合物與鹼及硼酸酯進行反應獲得。

溶劑可列舉例如四氫呋喃等醚系溶劑；甲苯等烴系溶劑及該等之混合溶劑。較佳之溶劑為四氫呋喃。

鹼可列舉例如正丁基鋰、異丙基溴化鎂。較佳之鹼為正丁基鋰。

硼酸酯可列舉例如硼酸三異丙酯、硼酸三甲酯。較佳之硼酸酯為硼酸三異丙酯。

反應溫度為例如-78℃至室溫，較佳為-78℃至0℃。

式[16]之化合物可為市售品，亦可藉由公知之方法製造。

(步驟2)

式[20]之化合物可藉由將式[18]之化合物及式[19]之化合物於溶劑中，銅催化劑存在下進行反應獲得。

溶劑可列舉例如四氫呋喃等醚系溶劑；甲醇等醇系溶劑。較佳之溶劑為甲醇。

銅催化劑可列舉例如乙酸銅(II)。

反應溫度為例如室溫至100℃，較佳為45℃至65℃。

(步驟3)

式[9]之化合物可藉由於溶劑中去除式[20]之化合物之「-A¹⁹」基獲得。去除反應只要因應A¹⁹之種類以適當之條件進行即可。例如，A¹⁹為第三丁氧基羰基時，式[9]之化合物可藉由將式[20]之化合物於溶劑中，酸存在下進行反應獲得。

溶劑可列舉例如：乙酸乙酯等酯系溶劑；甲醇、乙醇等醇系溶劑；四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚系溶劑；二氯甲烷等鹵化烴系溶劑；水及該等之混合溶劑。較佳之溶劑為1,4-二噁烷。

酸可列舉例如：鹽酸、硫酸、三氟乙酸。較佳之酸為鹽酸。

反應溫度為例如0℃至60℃，較佳為0℃至室溫。

[實施例]

以下，列舉參考例、實施例、試驗例及製劑例對本發明進行更詳細之說明，惟，本發明不只限於該等例。

在此，將本說明書中使用之簡稱的意義示於下列。

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

DMSO：二甲亞碸

THF：四氫呋喃

CPME：環戊基甲醚

WSC‧HCl：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽

¹H-NMR光譜以在CDCl₃或DMSO-d₆中，將四甲基矽烷作為內部標準測定，全δ值以ppm表示。此外，若無特別記載，以400MHz之NMR裝置測定。

實施例中之符號為如下述之意義。

s：單峰(singlet)

d：二重峰(doublet)

t：三重峰(triplet)

q：四重峰(quartet)

dd：雙二重峰(double doublet)

ddd：雙雙二重峰(double double doublet)

brs：寬單峰(broad singlet)

m：多重峰(multiplet)

J：偶合常數(Coupling Constant)

[參考例A](3R,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸之製造

(步驟A-1)2-甲基-3-亞甲基琥珀酸二乙酯之製造

於氮氣流下、室溫，在第三丁醇鉀(180g)中添加THF(2.55L)。於冰冷下，以13分鐘滴下磷醯基乙酸三乙酯(314g)至該混合液中。將使用之滴下漏斗以THF(511mL)洗淨，將洗淨液添加至反應混合液中。於冰冷下將該反應混合液攪拌2小時9分鐘。於冰冷下，以20分鐘滴下2-溴丙酸乙酯(247g)至該反應混合液中。將使用之滴下漏斗以THF(79mL)洗淨，將洗淨液添加至反應混合液中。將該反應混合液於室溫攪拌22小時45分鐘。於冰冷下，於該反應混合液中以1分鐘添加碳酸鉀(188g)。於冰冷下，以10 鐘滴下37重量%甲醛水溶液(152mL)至該反應混合液中。於室溫將該反應混合液攪拌19小時44分鐘。於室溫，以1分鐘添加水(1.57L)至該反應混合液中。將該反應混合液於室溫攪拌1小時48分鐘。將該反應混合液分層。將該水層以THF(200mL)萃取2次。合併獲得之有機層並濃縮。於該殘渣中添加甲苯(471mL)及飽和食鹽水(471mL)。將該反應混合液攪拌並分層。將該有機層以硫酸鈉(63g)乾燥，過濾去除該硫酸鈉。將以另外方法之使用磷醯基乙酸三乙酯(300g)進行相同反應獲得之濾液、與於上述獲得之濾液合併，藉此而獲得標題化合物(相當於2.66mol)之甲苯溶液(約921mL)。將獲得之標題化合物之甲苯溶液作為產率100%，於下一個步驟中使用。藉由HPLC分析確認標題化合物之生成。

HPLC之測定機器及條件如下所示。

測定機器：HPLC系統島津製作公司，高速液體層析儀Prominence

測定條件：

管柱：Kinetex C18：2.6μm，50mm×2.1mm(Phenomenex)

管柱溫度：40℃

流速：0.4mL/分鐘

分析時間：10分鐘

檢出波長：UV(220nm)

移動相：(A液)水、(B液)乙腈

移動相之送液：A液及B液之混合比(A液/B液(體積%))於注入後0分鐘至0.01分鐘保持80/20，在0.01分鐘至7分鐘從80/20以直線變化至10/90，於7分鐘至8分鐘保持10/90，在8分鐘至9分鐘從10/90以直線變化至80/20，於9分鐘至10分鐘保持80/20。

上述HPLC測定條件中標題化合物之保持時間為約3.7分鐘。

(步驟A-2)(順式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸乙酯與(反式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸乙酯之混合物之製造

於氮氣流下、室溫中，以2分鐘滴下2,4-二甲氧基苯甲胺(468g)至在步驟A-1獲得之2-甲基-3-亞甲基琥珀酸二乙酯(相當於2.66mol)之甲苯溶液(約921mL)中。將該反應混合液於120℃攪拌5小時45分鐘。將該反應混合液在室溫下靜置週末。將該反應混合液冰冷，並設成內溫約15℃。於該反應混合液中滴下2N鹽酸(1.33L)並攪拌。將該反應混合液分層。將該水層以甲苯(150mL)萃取。合併獲得之有機層，以飽和食鹽水與水之混合液(600mL、飽和食鹽水/水=1/1)洗淨，以硫酸鈉(120g)乾燥、濃縮，於室溫減壓乾燥整夜，獲得標題化合物之粗生成物(790g；順式/反式=約1/1，含有5.5重量%之甲苯)。藉由HPLC分析確認標題化合物之生成。

HPLC之測定機器及條件如以下所示。

測定機器：HPLC系統島津製，高速液體層析儀Prominence

測定條件：

管柱：Atlantis T3：5μm,150mm×4.6mm(Waters)

管柱溫度：40℃

流速：1.15mL/分鐘．

分析時間：18分鐘．

檢出波長：UV(220nm)

移動相：(A液)10mM磷酸(鈉)緩衝液(pH=2.6)、(B液)乙腈

移動相之送液：A液及B液之混合比(A液/B液(體積%))於注入後0分鐘至0.5分鐘保持60/40，在0.5分鐘至8分鐘從60/40以直線變化至10/90，於8分鐘至12.5分鐘保持10/90，在12.5分鐘至13.5分鐘從10/90以直線變化至60/40，於13.5分鐘至18分鐘保持60/40。

於上述HPLC測定條件中，(順式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸乙酯之保持時間為約6.6分鐘，(反式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸乙酯之保持時間為約6.9分鐘。

(步驟A-3)(反式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸之製造

於氮氣流下、室溫，於在步驟A-2獲得之(順式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸乙酯與(反式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸乙酯之混合物之粗生成物(790g，含有5.5重量%之甲苯)中添加乙醇(1.15L)。於室溫，以31分鐘滴下乙醇鈉(20重量%乙醇溶液，1.15L)至該反應混合液中。於室溫將該反應混合液攪拌2小時57分鐘。將該反應混合液冰冷，並以33分鐘滴下水(1.84L)。於室溫，於該反應混合液中添加CPME(1.8L)及甲苯(1.8L)並分層(有機層1)。於該水層中添加CPME(1.8L)並分層(有機層2)。從該水層蒸餾去除溶劑1.8L。於冰冷下，於該水層滴下6N鹽酸(110mL)，添加乙酸乙酯(1.8L)。於冰冷下，於該混合液中滴下6N鹽酸(300mL)，攪拌約10分鐘。於冰冷下，於該混合液中依序添加水(2.2L)、6N鹽酸(50mL)、水(1.0L)、10重量%硫酸氫鈉水溶液(300mL)、乙醇(300mL)。將該混合液於室溫攪拌整晚。於該混 合液中添加乙酸乙酯(600mL)並分層。將該水層以乙酸乙酯(600mL)萃取2次。合併獲得之有機層(惟，排除有機層1及有機層2)，並以飽和食鹽水與水之混合液(1L，飽和食鹽水/水=1/1)洗淨。於該有機層中添加硫酸鈉(120g)及活性碳(30g)，於室溫攪拌1小時。將該混合液通過矽藻土過濾，過濾去除不溶物。將該不溶物以乙酸乙酯(3L)洗淨。合併獲得之濾液並濃縮，於室溫減壓乾燥3小時，獲得標題化合物之粗生成物(561g)。

另一種方法，將上述有機層1及有機層2合併，並濃縮。於該殘渣中添加甲苯(450mL)及水(450mL)並分層。將該水層以甲苯(450mL)洗淨2次。於該水層中添加乙酸乙酯(450mL)。於冰冷下，於該混合液中滴下6N鹽酸(70mL)。於該混合液中添加乙酸乙酯(300mL)並分層。將該水層以乙酸乙酯(150mL)萃取。合併獲得之乙酸乙酯之有機層，以飽和食鹽水與水之混合液(225mL，飽和食鹽水/水=1/1)。於該有機層中添加硫酸鈉(30g)及活性碳(7.5g)，於室溫攪拌1小時。將該混合液過濾，過濾去除不溶物。將該不溶物以乙酸乙酯(750mL)洗淨。合併獲得之濾液並濃縮，於室溫減壓乾燥3小時，獲得標題化合物之粗生成物(87.3g)。

於氮氣流下，於將該粗生成物與上述獲得之標題化合物粗生成物合併而成之混合物中添加CPME(3L)。將該混合液於120℃攪拌。將該混合液攪拌17小時34分鐘，緩慢冷卻至室溫。將該混合液冰冷，並以內溫約1℃攪拌3小時。濾取該析出物，以經冰冷之CPME(900mL)洗淨。將該析出物於50℃減壓乾燥整晚，以3步驟產率75%獲得標題化合物(585g)。藉由HPLC分析及NMR確認標題化合物之生成。

HPLC之測定機器及條件與步驟A-2相同，於本HPLC測定條件中標題化合物之保持時間為約3.1分鐘。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.33(d,3H,J=6.5Hz),2.68-2.85(m,2H),3.33-3.48(m,2H),3.80(s,6H),4.43(s,2H),6.42-6.46(m,2H),7.11-7.15(m,1H).

(步驟A-4)(3R,4R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸與(1R,2R)-(-)-2-胺基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇之非鏡像異構物鹽之製造

於氮氣流下、室溫，於步驟A-3獲得之(反式)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(585g)中添加乙腈(2.9L)。將該混合液於85℃攪拌。於85℃，將(1R,2R)-(-)-2-胺基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇(254g)以14分鐘滴下至該混合液中。將該反應混合液於90℃攪拌2小時48分鐘。將該反應混合液攪拌整晚，冷卻至室溫。濾取該析出物，以乙腈(2.4L)洗淨。將該析出物於室溫，以常壓乾燥8.5小時，獲得標題化合物之粗結晶(516g)。於氮氣流下、室溫，於該粗結晶中添加乙腈(2.5L)及水(0.5L)。將該混合液於100℃攪拌1小時14分鐘。於100℃，以1小時7分鐘滴下乙腈(1.5L)至該混合液中。將該混合液於100℃攪拌10分鐘。將該混合液攪拌21小時10分鐘，冷卻至室溫。將該混合液於冰冷下攪拌3小時54分鐘。濾取該析出物，以乙腈(1.5L)洗淨。將該析出物於室溫，以常壓乾燥4小時，獲得標題化合物(448g、99.8%de)，產率為45%。藉由HPLC分析確認標題化合物之生成。

HPLC之測定機器及條件如以下所示。

測定機器：HPLC系統島津製作所，高速液體層析儀Prominence

測定條件：

管柱：CHIRAL PAK AD-3R：3μm，150mm×4.6mm(大協公司製造)

管柱溫度：40℃

流速：0.50mL/分鐘．

分析時間：10分鐘．

檢出波長：UV(220nm)

移動相：(A液)10mM磷酸(鈉)緩衝液(pH=2.6)、(B液)乙腈

移動相之送液：A液及B液之混合比(A液/B液(體積%))保持60/40。

於上述HPLC測定條件中，(3R,4R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸之保持時間為約5.6分鐘，(3S,4S)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸之保持時間為約6.5分鐘。

標題化合物之立體結構藉由從甲基異丁基酮進行再結晶獲得之單結晶之X射線結晶結構解析決定。

非鏡像異構物過剩率藉由本測定結果中之HPLC面積百分比決定((3R,4R)體/(3S,4S)體=99.886%/0.114%)。

(步驟A-5)(3R,4R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸之製造

於室溫，於步驟A-4獲得之(3R,4R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸與(1R,2R)-(-)-2-胺基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇之非鏡像異構物鹽(448g)中添加乙酸乙酯(1.8L)及水(1.34L)。於室溫，以16分鐘滴下6N鹽酸(168mL)至該混合液中。將該混合液分層。將該水層 以乙酸乙酯(450mL)萃取3次。合併獲得之有機層，依序以2N鹽酸(224mL)、飽和食鹽水(224mL)洗淨，以硫酸鈉(90g)乾燥並濃縮。於該殘渣中添加甲苯(220mL)並濃縮。將該殘渣於室溫減壓乾燥，獲得標題化合物(254g)，產率為98%。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.15(d,3H,J=7.2Hz),2.50-2.58(m,1H),2.73-2.83(m,1H),3.18-3.25(m,1H),3.30-3.38(m,1H),3.75(s,3H),3.77(s,3H),4.19-4.35(m,2H),6.48(dd,1H,J=8.4,2.3Hz),6.56(d,1H,J=2.3Hz),7.00(d,1H,J=8.4Hz),12.61(br s,1H).

(步驟A-6)(3R,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸之製造

於氮氣流下、室溫，於步驟A-5獲得之(3R,4R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(254g)及以與步驟A-5進行相同操作獲得之相同化合物(33g)之混合物中添加茴香醚(160mL)之三氟乙酸(1.44L)溶液。將該反應混合液於80℃攪拌4小時4分鐘。於冰冷下將該反應混合液冷卻至室溫。將該反應混合液濃縮。於該殘渣中添加甲苯(287mL)並濃縮。將該殘渣於室溫靜置整晚。於該殘渣中添加甲苯(287mL)並濃縮。於室溫，於該殘渣中添加甲苯(80mL)。於水冷下，於該混合液中添加二異丙醚(2.9L)。將該混合液於水冷下攪拌。濾取從該混合液析出之固體，以二異丙醚(431mL)洗淨。將該固體於室溫，以常壓乾燥，獲得標題化合物(137g)，產率為98%。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.10(d,3H,J=7.2Hz),2.35-2.44(m,1H),2.79-2.87(m,1H),3.19-3.25(m,1H),3.34-3.40(m,1H),7.64(s,1H),12.56(s,1H).

[參考例B]5-肼基-2-(三氟甲基)嘧啶之製造

(步驟B-1)5-肼基-2-(三氟甲基)嘧啶之製造

於氬氣大氣下，於5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(2g)中添加肼一水合物(4.27mL)及2-丙醇(1mL)。使用防爆盾牌，將該反應混合液於95℃攪拌22小時。將該反應混合液冷卻至室溫。於該反應混合液中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取5次。合併獲得之有機層，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥並濃縮。於室溫，於該殘渣中添加正己烷/乙酸乙酯(3/1)混合液。將該懸濁液於室溫攪拌。從該懸濁液濾取固體，以正己烷/乙酸乙酯(3/1)混合液洗淨。將該固體於室溫減壓乾燥，獲得標題化合物(647mg)，產率為41%。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：4.43(br s,2H),7.94(br s,1H),8.33(s,2H).

[實施例1](3R,4R)-N-(5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺之合成

(步驟1-1)1-溴-3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯之製造

於氮氣流下、室溫，於1-溴-3,5-二氟苯(5.97mL)之1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(10mL)溶液中添加氫化鈉(4.14g)。於水冷下，於該混合液中滴下1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇(8mL)。於室溫，於該反應混合液中添加1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(2mL)。於室溫，於該反應混合液中滴下1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇(3.16mL)。以45分鐘完成該等所有醇之滴下。將該反應混合液於室溫攪拌20分鐘、於80℃攪拌20分鐘、於100℃攪拌20分鐘、於130℃攪拌20小時40分鐘。於冰冷下，於該反應混合液中添加水。將該混合液以正己烷萃取3次。合併獲得之有機層，以水洗淨3次，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，於140mmHg之減壓下，於35℃進行濃縮。將該殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=100/0至0/100)精製，獲得標題化合物(8.31g；含有12重量%之正己烷)，產率為47%。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.46(s,6H),7.08(dt,1H,J=10.2,2.1Hz),7.18(s,1H),7.39-7.45(m,1H).

(步驟1-2)1-(1-丁氧基乙烯基)-3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯之製造

於室溫，於步驟1-1獲得之1-溴-3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯(2.86g；含有12重量%之正己烷)及以與步驟1-1進行相同操作獲得之相同化合物(10.2g；含有12重量%之正己烷)之混合物之乙二醇(69mL)溶液中添加丁基乙烯醚(19.77mL)、三乙胺(10.65mL)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(1.271g)及乙酸鈀(II)(0.257g)。將該反應混合液於氬環境下，於110℃攪拌19小時。將該反應混合液冷卻至室溫。於該反應混合液中添加水及正己烷。將該混合液通過矽藻土過濾之。將該濾液以正己烷萃取2次。合併獲得之有機層，以水洗淨2次，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，於140mmHg之減壓下於35℃並濃縮。將該殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=100/0至95/5)精製，獲得標題化合物(6.39g；含有15重量%之正己烷)，產率為44%。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.95(t,3H,J=7.3Hz),1.40-1.51(m,2H),1.44(s,6H),1.69-1.76(m,2H),3.84(t,2H,J=6.3Hz),4.39(d,1H,J=3.0Hz),4.90(d,1H,J=3.0Hz),6.96-7.01(m,1H),7.12(s,1H),7.24-7.29(m,1H).

(步驟1-3)1-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-酮之製造

於0℃，於步驟1-2獲得之1-(1-丁氧基乙烯基)-3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯(6.39g；含有15重量%之正己烷)之THF(25mL)溶液中添加2N鹽酸(12.71mL)。將該反應混合液於室溫攪拌1小時10分鐘。於冰冷下，於該反應混合液中添加2N氫氧化鈉水溶液，將pH值作成12。該混合液以正己烷萃取2次。合併獲得之有機層，以飽和食鹽水洗淨2次，以硫酸鈉乾燥，於120mmHg之減壓下於35℃濃縮。將該殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=98/2至85/15)精製，獲得標題化合物(4.09g；含有6重量%之正己烷)，產率為86%。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.47(s,6H),2.60(s,3H),7.32(dt,1H,J=9.7,2.3Hz),7.42-7.43(m,1H),7.58-7.62(m,1H).

(步驟1-4)4-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基丁酸乙酯之製造

於氬環境下，於步驟1-3獲得之1-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-酮(4.09g；含有6重量%之正己烷)之THF(38.4mL)溶液中添加草酸二乙酯(2.171mL)。於0℃，於該混合液中添加第三丁醇鋰(1.396g)。將該反應混合液於0℃攪拌3小時10分鐘。於冰冷下，於該反應混合液中添加1N鹽酸，將pH值作成1。於該混合液中添加水，以乙酸乙酯萃取2次。獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨2次，以硫酸鈉乾燥。將該有機層濃縮，獲得標題化合物(5.53g；含有4重量%之草酸二乙酯及6重量%之乙酸乙酯)，產率為94%。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.42(t,3H,J=7.5Hz),1.50(s,6H),4.42(q,2H,J=7.5Hz),6.97(s,1H),7.01(dt,1H,J=9.3,2.2Hz),7.42-7.45(m,1H),7.48(dt,1H,J=8.8,2.2Hz),15.02(br s,1H).

(步驟1-5)5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯之製造

於氬環境下、室溫，於在步驟1-4獲得之4-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-2,4-二側氧基丁酸乙酯(500mg；含有4重量%之草酸二乙酯及6重量%之乙酸乙酯)之乙酸(2.25mL)溶液中添加於步驟B-1獲得之5-肼基-2-(三氟甲基)嘧啶(242mg)。將該反應混合液於100℃攪拌21小時30分鐘。將該反應混合液於室溫靜置整個週末。將該反應混合液並濃縮。以甲苯共沸3次去除乙酸。將該殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=75/25至0/100)精製，獲得標題化合物之粗精製物。於室溫，於該粗精製物中添加正己烷/乙酸乙酯(20/1)混合液。將該懸濁液於室溫攪拌。從該懸濁液濾取固體，以正己烷/乙酸乙酯(20/1)混合液洗淨。將獲得之固體於室溫減壓乾燥，獲得標題化合物(541mg)，產率為86%。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.29(s,6H),1.33(t,3H,J=7.1Hz),4.38(q,2H,J=7.1Hz),6.83-6,84(m,1H),7.13(dt,1H,J=10.0,2.3Hz),7.31-7.35(m,1H),7.39(s,1H),9.12(s,2H).

(步驟1-6)5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-羧酸之製造

於室溫，於步驟1-5獲得之5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(541mg)之THF(1.623mL)/甲醇(3.246mL)溶液中添加2N氫氧化鈉水溶液(1.068mL)。於室溫，於該反應混合液中添加甲醇(4mL)。將該反應混合液於室溫攪拌25小時30分鐘。於冰冷下，於該反應混合液中添加1N鹽酸，將pH值作成1。於該混合液中添加水，以乙酸乙酯萃取2次。合併獲得之有機層，以飽和食鹽水洗淨2次，以硫酸鈉乾燥。將該有機層濃縮，獲得標題化合物(504mg)，產率為99%。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.29(s,6H),6.84(s,1H),7.11-7.15(m,1H),7.30-7.34(m,2H),9.10(s,2H),13.35(br s,1H).

(步驟1-7)(5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯之製造

於氬環境下、室溫，於步驟1-6獲得之5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-羧酸(495mg)之甲苯(4.95mL)混合液中添加三乙胺(0.346mL)及疊氮化磷酸二 苯酯(0.267mL)。將該反應混合液於室溫攪拌1小時。於室溫，於該反應混合液中添加第三丁醇(4.26mL)。將該反應混合液於100℃攪拌27小時15分鐘。將該反應混合液並濃縮。將該殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=99/1至50/50)精製，獲得標題化合物(315mg)，產率為55%。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.32(s,6H),1.48(s,9H),6.85(s,1H),6.92(s,1H),7.09-7.14(m,1H),7.27-7.31(m,1H),8.90(s,2H),10.18(br s,1H).

(步驟1-8)5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-胺之製造

於氬環境下、0℃，於步驟1-7獲得之(5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯(315mg)中添加4N鹽酸/1,4-二噁烷溶液(1.575mL)。將該反應混合液於0℃攪拌10分鐘，於室溫攪拌27小時40分鐘。將該反應混合液並濃縮。於該殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。合併獲得之有機層，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥並濃縮。將該殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=90/10至50/50)精製，獲得固體。於室溫，於該固體中添加正己烷/乙酸乙酯(10/1)混合液。將該懸濁液於室溫攪拌。從該懸濁液濾取固體，以正己烷/乙酸乙酯(10/1)混合液洗淨。將獲得之固體於室溫減壓乾燥，獲得標題化合物(224mg)，產率為87%。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.34(s,6H),5.50(br s,2H),6.11(s,1H),6.82-6.85(m,1H),7.10(dt,1H,J=10.1,2.3Hz),7.21-7.26(m,1H),8.76(s,2H).

(步驟1-9)(3R,4R)-N-(5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺之製造

於氬環境下、室溫，於步驟1-8獲得之5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-胺(60mg)及以與步驟A-6進行相同操作獲得之(3R,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(21.0mg)之吡啶(1mL)溶液中添加WSC‧HCl(28.2mg)。將該反應混合液於室溫攪拌29小時。將該反應混合液並濃縮。於該殘渣中添加水，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層依序以1N鹽酸2次、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥並濃縮。將該殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/甲醇=50/1)精製，獲得標題化合物(69mg；含有4重量%之乙酸乙酯及1重量%之正己烷)，產率為86%。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.09(d,3H,J=7.2Hz),1.32(s,6H),2.50-2.59(m,1H),3.03-3.11(m,1H),3.20-3.27(m,1H),3.43-3.50(m,1H),6.85-6.87(m,1H),7.13(dt,1H,J=9.9,2.3Hz),7.17(s,1H),7.27-7.32(m,1H),7.68(s,1H),8.95(s,2H),11.20(br s,1H).

MS(M+H)575,MS(M-H)573

[參考例C]3-肼基-5-(三氟甲基)吡啶之製造

(步驟C-1)3-氟-5-肼基吡啶之製造

於0℃，於5-氟吡啶-3-胺(1.5g)之6N鹽酸(15mL)溶液中以2分鐘滴下亞硝酸鈉(0.923g)之水(7.5mL)溶液。將該反應混合液於0℃攪拌1小時7分鐘。於0℃，於該反應混合液中以3分鐘滴下氯化錫(II)(6.34g)之6N鹽酸(15mL)懸濁液。將該反應混合液於0℃攪拌30分鐘，於室溫攪拌23小時。於0℃，於該反應混合液中滴下8N氫氧化鈉水溶液(約34mL)。將該混合液於0℃攪拌。將該混合液以乙酸乙酯萃取8次。合併獲得之有機層，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥並濃縮。於室溫，於獲得之殘渣中添加甲基第三丁醚(6mL)/正己烷(36mL)混合液。將該懸濁液於室溫攪拌。從該懸濁液濾取固體，以正己烷洗淨。將該固體於60℃減壓乾燥，獲得標題化合物(965.8mg)，產率為57%。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.64(br s,2H),5.41(br s,1H),6.99(dt,1H,J=10.8,2.5Hz),7.89(d,1H,J=2.5Hz),7.97-7.99(m,1H).

[實施例2](3R,4R)-N-(5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺之合成

(步驟2-1)4-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二側氧基丁酸苯甲酯之製造

於氬環境、冰冷下，於1-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1-酮(5g)及草酸二苯甲酯(6.69g)之THF(50mL)溶液中添加第三丁醇鋰(1.982g)。將該反應混合液於冰冷下攪拌1小時。於冰冷下，於該反應混合液中添加2N鹽酸(12.5mL)、乙酸乙酯及水。將該混合液分層。獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。將該有機層濃縮，獲得標題化合物之粗精製物(11.7g)。

(步驟2-2)5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸苯甲酯之製造

於氬環境下、室溫，於步驟2-1獲得之4-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二側氧基丁酸苯甲酯之粗精製物(800mg)之乙酸(6mL)溶液中添加於步驟C-1獲得之3-氟-5-肼基吡啶(218mg)。將該反應混合液於100℃攪拌19小時42分鐘。將該反應混合液冷卻至室溫並濃縮。於該殘渣中添加甲苯並濃縮。將該殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=90/10至69/31)精製，獲得標題化合物(589.5mg)，於2步驟之產率為79%。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.44(s,2H),6.83-6.86(m,1H),6.93(ddd,1H,J=8.4,2.3,1.6Hz),6.99-7.03(m,1H),7.12(s,1H),7.34-7.42(m,3H),7.46- 7.50(m,2H),7.60(ddd,1H,J=8.6,2.5,1.8Hz),8.32(d,1H,J=1.8Hz),8.53(d,1H,J=2.5Hz).

(步驟2-3)5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸之製造

於氬環境下、室溫，於步驟2-2獲得之5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸苯甲酯(589.5mg)之乙酸乙酯(5.90mL)溶液中添加5重量%鈀碳(88mg)。將該反應混合液於1大氣壓氫環境下，於室溫攪拌2小時。作成氮環境後，將該反應液中之鈀碳通過矽藻土過濾去除。將使用之矽藻土以乙酸乙酯/甲醇(9/1)混合液洗淨。合併濾液並濃縮。於該殘渣中添加甲苯並濃縮。將該殘渣於室溫減壓乾燥，獲得標題化合物(425.9mg)，產率為89%。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：7.06-7.09(m,1H),7.33(s,1H),7.45(ddd,1H,J=9.2,2.4,1.5Hz),7.47-7.52(m,1H),7.96(ddd,1H,J=9.2,2.5,2.1Hz),8.44-8.47(m,1H),8.73(d,1H,J=2.5Hz),13.23(br s,1H).

(步驟2-4)(5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯之製造

於氬環境下、室溫，於步驟2-3獲得之5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(425.9mg)及三乙胺(0.370mL)之第三丁醇(4.26mL)/甲苯(8.52mL)溶液中添加疊氮化磷酸二苯酯(0.286mL)。將該反應混合液於110℃攪拌14小時50分鐘。將該反應混合液冷卻至室溫。並濃縮。於該殘渣中添加水，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥並濃縮。於室溫，於該殘渣中添加正己烷/乙酸乙酯(1/1)混合液。將該懸濁液於室溫攪拌。濾取不溶物，以正己烷/乙酸乙酯(1/1)混合液洗淨。合併獲得之濾液並濃縮。將該殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=90/10至69/31)精製，獲得標題化合物(207.4mg)，產率為41%。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.48(s,9H),6.90(s,1H),7.06(s,1H),7.40(ddd,1H,J=9.1,2.4,1.5Hz),7.44-7.49(m,1H),7.73(ddd,1H,J=9.5,2.5,2.1Hz),8.32-8.34(m,1H),8.61(d,1H,J=2.3Hz),10.05(br s,1H).

(步驟2-5)5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-胺之製造

於氬環境下、室溫，於步驟2-4獲得之(5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯(207.4mg)中添加三氟乙酸(2.07mL)。將該反應混合液於室溫攪拌22小時40分鐘。於0℃，於該反應混合液中添加水。於0℃，於該混合液中滴下8N氫氧化鈉水溶液(約3.36mL)。於0℃，於該混合液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。將該混合 液以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥並濃縮。將該殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=64/36至43/57)精製，藉此而獲得固體。於室溫，於該固體中添加正己烷。將該懸濁液於室溫攪拌。從該懸濁液濾取固體，以正己烷洗淨。獲得之固體於60℃減壓乾燥，獲得標題化合物(100.0mg；含有0.21重量%之乙酸乙酯)，產率為62%。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.89(br s,2H),6.00(s,1H),6.86-6.89(m,1H),6.93(ddd,1H,J=8.6,2.3,1.4Hz),6.96-7.00(m,1H),7.43(dt,1H,J=9.2,2.5Hz),8.20-8.22(m,1H),8.36(d,1H,J=2.5Hz).

(步驟2-6)((3R,4R)-N-(5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺之製造

於氬環境下、室溫，於步驟2-5獲得之5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-胺(38mg；含有0.21重量%之乙酸乙酯)及以與步驟A-6相同操作獲得之(3R,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(18.3mg)之吡啶(0.380mL)溶液中添加WSC‧HCl(24.5mg)。將該反應混合液於室溫攪拌2小時54分鐘。於室溫，於該反應混合液中添加以與步驟A-6相同操作獲得之(3R,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(18mg)及WSC‧HCl(25mg)。將該反應混合液於室溫攪拌整晚。於室溫，於該反應混合液中添加10重量%之檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥並濃縮。該殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/甲醇=97/3)精製，獲得標題化合物。於室溫，於該 標題化合物中添加正己烷/乙酸乙酯之混合液。將該懸濁液於室溫攪拌。從該懸濁液濾取固體，以正己烷洗淨。將獲得之固體於70℃減壓乾燥，獲得標題化合物(46.6mg；含有3.5重量%之正己烷)，產率為87%。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.09(d,3H,J=7.4Hz),2.49-2.59(m,1H),3.01-3.10(m,1H),3.20-3.26(m,1H),3.42-3.49(m,1H),7.06-7.08(m,1H),7.16(s,1H),7.42(ddd,1H,J=9.2,2.3,1.4Hz),7.46-7.51(m,1H),7.68(br s,1H),7.77(ddd,1H,J=9.7,2.5,2.1Hz),8.36-8.39(m,1H),8.63(d,1H,J=2.5Hz),11.10(br s,1H).

MS(M+H)482,MS(M-H)480

(步驟2-7)((3R,4R)-N-(5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺之1水合物之製造

於((3R,4R)-N-(5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺(200mg)中添加乙醇(0.6mL)，於60℃加熱並作成溶液。將該溶液冷卻至室溫。於室溫，於該溶液中滴下水(1.2mL)，攪拌4小時。濾取析出之固體，以乙醇/水(=1/2)混合液洗淨。將獲得之固體於40℃減壓乾燥，獲得標題化合物(192mg)，產率為92%。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.09(d,3H,J=7.2Hz),2.48-2.60(m,1H),3.00-3.10(m,1H),3.20-3.27(m,1H),3.41-3.49(m,1H),7.05-7.09(m,1H),7.16(s,1H),7.42(ddd,1H,J=9.2,2.3,1.4Hz),7.47-7.52(m,1H),7.69 (br s,1H),7.77(ddd,1H,J=9.6,2.3,2.1Hz),8.36-8.40(m,1H),8.64(d,1H,J=2.3Hz),11.11(br s,1H).

元素分析

計算值：C 50.51wt%,H 3.63wt%,N 14.02wt%

實測值：C 50.61wt%,H 3.46wt%,N 13.95wt%

[參考例D]3-肼基-5-(三氟甲基)吡啶之製造

(步驟D-1)3-肼基-5-(三氟甲基)吡啶之製造

於0℃，於5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(3g)之6N鹽酸(30mL)溶液中以2分鐘滴下亞硝酸鈉(1.277g)之水(15mL)溶液。將該反應混合液於0℃攪拌1小時。於0℃，於該反應混合液中以3分鐘滴下氯化錫(II)(8.77g)之6N鹽酸(30mL)懸濁液。將該反應混合液於0℃攪拌28分鐘，於室溫攪拌20小時9分鐘。0℃，於該反應混合液中滴下8N氫氧化鈉水溶液(約68mL)。將該混合液於0℃攪拌。將該混合液以乙酸乙酯萃取3次。合併獲得之有機層，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥並濃縮。於獲得之殘渣中添加以另外方法進行與本步驟相同之操作合成之標題化合物之種晶。於室溫，於該混合物中添加二異丙醚(2mL)/正己烷(30mL)混合液。將該懸濁液於室溫攪拌。從該懸濁液濾取固體，以正己烷洗淨。將該固體於室溫減壓乾燥，獲得標題化合物(2.8464g)，產率為87%。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.69(br s,2H),5.49(br s,1H),7.43-7.45(m,1H),8.28-8.30(m,1H),8.34(d,1H,J=2.8Hz).

於步驟D-1中使用之標題化合物之種晶，係可藉由將進行與步驟D-1相同之反應獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1)精製而獲得。

[實施例3]((3R,4R)-N-(5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺之合成

(步驟3-1)5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸苯甲酯之製造

於氬環境下、室溫，於步驟2-1獲得之4-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二側氧基丁酸苯甲酯之粗精製物(800mg)之乙酸(6mL)溶液中添加於步驟D-1獲得之3-肼基-5-(三氟甲基)吡啶(304mg)。將該反應混合液於100℃攪拌22小時30分鐘。將該反應混合液冷卻至室溫並濃縮。於該殘渣中添加甲苯並濃縮。再次進行該操作。將該殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=97/3至70/30)精製，獲得標題化合物(640mg)。2步驟之產率為78%。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.45(s,2H),6.80-6.83(m,1H),6.94(ddd,1H,J=8.3,2.3,1.6Hz),7.00-7.05(m,1H),7.14(s,1H),7.33-7.42(m,3H),7.46-7.50(m,2H),8.04-8.07(m,1H),8.69(d,1H,J=2.5Hz),8.88-8.92(m,1H).

(步驟3-2)5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸之製造

於室溫，於步驟3-1獲得之5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸苯甲酯(640mg)之乙酸乙酯(6.4mL)溶液中添加5重量%鈀碳(32mg)。於1大氣壓氫環境下，將該反應混合液攪拌2小時。作成氮環境後於該反應混合液中添加THF。通過矽藻土過濾去除該反應液中之鈀碳。使用之矽藻土以THF洗淨。合併獲得之濾液並濃縮。於該殘渣中添加正己烷並濃縮。再次進行該作業。將該殘渣於室溫減壓乾燥，獲得標題化合物(525mg)之粗精製物。

(步驟3-3)(5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯之製造

於氬環境下、室溫，於步驟3-2獲得之5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸之粗精製物(525mg)及三乙胺(0.403mL)之第三丁醇(5mL)/甲苯(10mL)溶液中添加疊氮化磷酸二苯酯(0.311mL)。將該反應混合液於100℃攪拌16小時。將該反應混合液冷卻至室溫並濃縮。將該殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=97/3至70/30)精製，獲得標題化合物(420mg)，於2步驟之產率為68%。藉由薄層層析法確認標題化合物之生成(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1、RF值：0.46)。

(步驟3-4)5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-胺之製造

於室溫，於步驟3-3獲得之(5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯(420mg)中添加三氟乙酸(3mL)。將該反應混合液於室溫攪拌1小時30分鐘。將該反應混合液並濃縮。於該殘渣中添加甲苯並濃縮。再次進行該操作。於該殘渣中添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。將該混合液分層。獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥並濃縮。將該殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=92/8至20/80)精製，獲得標題化合物(313mg)，產率為93%。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.92(br s,2H),6.03(s,1H),6.84-6.87(m,1H),6.94(ddd,1H,J=8.4,2.2,1.3Hz),6.97-7.02(m,1H),7.87-7.90(m,1H),8.57(d,1H,J=2.4Hz),8.71-8.74(m,1H).

(步驟3-5)((3R,4R)-N-(5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺之製造

於室溫，於步驟3-4獲得之5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-胺(60mg)及以與步驟A-6進行相同操作獲得之(3R,4R)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸(23.3mg)之吡啶(1mL)溶液中添加WSC‧HCl(31.1mg)。將該反應混合液於室溫攪拌15小時30分鐘。於室溫，於該反應混合液中添加水及乙酸乙酯。將該混合液分層。獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥並濃縮。於該殘渣中添加甲苯並濃縮。再次進行該操作。將該殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(75mg)，產率為96%。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.35(d,3H,J=6.9Hz),2.85-2.95(m,1H),2.99-3.09(m,1H),3.55-3.68(m,2H),6.51(br s,1H),6.87(s,1H),6.96-7.06(m,2H),7.23(s,1H),7.80-7.85(m,1H),8.73(d,1H,J=2.3Hz),8.81-8.85(m,1H),9.13(br s,1H).

MS(M+H)532,MS(M-H)530

藉由上述一般製法及與製造例相同之方法或因應所需使用其他之公知方法，獲得其他實施例之化合物。將實施例1至38之化合物之結構式及物性值示於下述表。

以國際公開第2013/031922號公報之記載為基礎，獲得下述表所示之化合物A至E。

以上述實施例1至3及國際公開第2013/031922號公報之記載為基礎，獲得各個下述表所示之代謝物1至3(實施例1至3之化合物之代謝物)及代謝物A至E(化合物A至E之代謝物)。

[試驗例1]

受驗化合物之SGLT1阻礙活性(IC₅₀值)，係以藉由SGLT1所輸送之α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷標識體(¹⁴C-AMG)之細胞內攝取量為基礎而算出。

1)人類SGLT1表現質體之構築

以pCMV6-hSGLT1(OriGene公司製造)作為模型，於源自載體(vector)之Kozac consensus序列前附加NheI識別切割序列，於人類SGLT1之蛋白質轉譯區域緊接著附加終止密碼子TAG及SalI識別切割序列，藉由聚合酶連鎖反應(PCR(Polymerase Chain Reaction))將含有人類SGLT1之DNA片段做增幅。將經精製之DNA片段以限制酶NheI及SalI消化後，與經NheI及XhoI消化之pcDNA3.1(+)連結，構築出人類SGLT1表現質體pcDNA-hSGLT1。插入於載體之人類SGLT1之鹼序列，係與登錄於GenBanK之人類SGLT1序列(Accession number NM_000343)之蛋白質轉譯區域完全一致，再者，與載體連接部分之序列亦為如同所設想者。

2)人類SGLT1穩定表現細胞株的建立

將人類SGLT表現質體pcDNA-hSGLT1分別於CHO-K1細胞中使用Lipofectamine2000(Invitrogen公司)進行轉染，於G418(Nacalai Tesque Inc.)存在下，選拔抗藥劑細胞株。從獲得之抗藥劑細胞株選拔每個細胞之¹⁴C-AMG攝取量及添加屬於SGLT阻礙劑之根皮苷(Phloridzin)時之¹⁴C-AMG攝取量之比(S/B比)為最高之細胞株作為人類SGLT1穩定表現細胞株。

3)SGLT1阻礙活性的評估

於附有蓋子之BioCoat^TM聚離胺酸96孔盤(Poly-D-Lysine 96 well plate with Lid)(Becton,Dickinson and Company公司)將人類SGLT1穩定表現細胞株以5×10⁴cells/孔播種，於37℃、5%CO₂培養一晚。將培養基交換為100μL/孔之Na(-)緩衝液(140mM氯化膽鹼、2mM氯化鉀、1mM氯化鎂、1mM氯化鈣、10mM HEPES、5mM Tris、pH7.4)，於37℃、5%CO₂靜置20分鐘。去除Na(-)緩衝液後，將使用含有牛血清白蛋白(BSA)之Na(+)緩衝液(140mM氯化鈉、2mM氯化鉀、1mM氯化鎂、1mM氯化鈣、10mM HEPES、5mM Tris、pH7.4)調製出之受驗化合物溶液以40μL/孔之方式添加。進一步，將含有8kBq之¹⁴C-AMG及2mM AMG之Na(+)緩衝液以40μL/孔之方式添加並混和。對照組中，以40μL/孔之方式添加含有BSA之Na(-)緩衝液，再以40μL/孔之方式添加含有8kBq之¹⁴C-AMG及2mM AMG之Na(-)緩衝液並混和。於37℃、5%CO₂靜置1小時後以100μL/孔之冰冷後的沖洗緩衝液(100mM AMG、140mM氯化膽鹼、2mM氯化鉀、1mM氯化鎂、1mM氯化鈣、10mM HEPES、5mM Tris、pH7.4)將細胞洗淨2次，將反應停止。添加50μL/孔之0.2N氫氧化鈉水溶液，調製出細胞溶解液。¹⁴C-AMG之攝取能力評估中，將細胞溶解液全量移至以100μL/孔之方式分注有MicroScint-40(Perkin-Elmer公司製造)之OptiPlate96(Perkin-Elmer公司製造)，以TopCount NXT(Perkin-Elmer公司製造)測定¹⁴C之CPM。

將從各處置之孔之CPM平均值扣除對照孔之CPM平均值之值作為數據。受驗化合物各濃度之阻礙率係從下述式算出：[(A-B)/A]×100

(式中，A表示對照溶劑之數據、B表示受驗化合物處置之數據)

受驗化合物之IC₅₀值(50%阻礙濃度)，係從包圍阻礙率為50%之2點濃度及其阻礙率算出。實施例化合物之結果示於下述表。

[試驗例2]

Ames試驗(回復突變試驗)

將代謝物1至3及代謝物A至E進行如下所述之試驗。本試驗之目的，係針對各代謝物，於腸道沙門氏菌(TA98、TA1537、TA100及TA1535)及大腸菌(WP2uvrA)之標準菌株中，評估在大鼠肝代謝活化系統(S9 mix)存在下或不存在下有無回復突變誘發能力。

於本試驗使用二甲亞碸(DMSO,100μL/盤)作為溶劑。

於S9 mix存在下或不存在下使用預培養法進行試驗。於S9 mix不存在下之試驗添加磷酸鈉緩衝液(pH7.4)。

將S9 mix 0.5mL或0.1mol/L磷酸鈉緩衝液(pH7.4)0.5mL及菌培養液0.1mL添加至含有陰性對照物質(只有DMSO)0.1mL、代謝物或陽性對照物質之試驗管中。將該混合物於37℃邊振盪20分鐘邊進行預培養。預培養後上層添加寒天2mL，將混合物以試管震盪器混合，播種於盤上。每個各處理使用2個盤。將各盤於37±1℃培養48小時以上，計數回復突變菌落。接著，算出每個各處理盤之回復突變菌落之平均數。以肉眼或實體顯微鏡觀察有無藉由受驗物質之抗菌作用所致之生育阻礙及受驗物質的析出。平均回復突變菌落數於以1以上之用量，顯示超過陰性對照2倍的用量依存性增加時，將結果判斷為陽性。不使用統計性比較，以平均值為基礎進行評估。

將本試驗之結果(表1-1至3-2及表A-1至E-2)示於下述表。其結果，相對於代謝物1至3於任一種試驗菌株都未顯示回復突變誘發能力，代謝物A至E於S9 mix存在下及/或不存在下，至少一種試驗菌株顯示回復突變誘發能力。於下述具體地說明。

代謝物A於S9 mix存在下之TA98及TA1537之試驗菌株顯示回復突變誘發能力。

代謝物B於S9 mix存在下之TA98、TA1537、TA100及TA1535之試驗菌株、以及於S9 mix不存在下之TA1537之試驗菌株顯示回復突變誘發能力。

代謝物C於S9 mix存在下之TA98、TA1537及TA100之試驗菌株、以及於S9 mix不存在下之WP2uvrA之試驗菌株顯示回復突變誘發能力。

代謝物D於S9 mix存在下之TA100之試驗菌株、及於S9 mix不存在下之TA1535之試驗菌株顯示回復突變誘發能力。

代謝物E於S9 mix存在下之TA98、TA1537及TA100之試驗菌株顯示回復突變誘發能力。

[製劑例]

本發明化合物之製劑例可列舉例如下述之製劑處方。惟，本發明不只限於該等製劑例。

製劑例1(膠囊之製造)

將成分(1)、(2)、(3)及(4)混合，填充於明膠膠囊中。

製劑例2(錠劑之製造)

將成分(1)、(2)、(3)全量及30g之成分(4)以水練合，真空乾燥後進行整粒。將14g之成分(4)及1g之成分(5)混合於該整粒末中，藉由打錠機進行打錠。由此操作，可獲得每1錠含有實施例1之化合物10mg之錠劑1000錠。

[產業上之可利用性]

式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽由於具有SGLT1阻礙活性，故對於可藉由調節SGLT1活性而被期待有改善之各種疾病或狀態的治療及/或預防期待為有用者。

Claims (19)

1. 一種式[X]之化合物或其製藥上容許之鹽，

   

   式中，R¹為氫或鹵素，R²為C_1-6烷基或鹵C_1-6烷基，環Het為(1)經R³取代之吡啶基、或(2)可經R⁴取代之吡

   

   基、嘧啶基或嗒

   

   基，R³為氰基、鹵素或鹵C_1-3烷基，R⁴為鹵素、羥基、C_1-3烷基、鹵C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或-N(R⁵)(R⁶)，R⁵及R⁶各自獨立地為氫或C_1-3烷基。
2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，該R¹為鹵素。
3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，該R²為鹵C_1-6烷基。
4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，該環Het為經R³取代之吡啶基。
5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，該環Het為可經R⁴取代之吡

   

   基、嘧啶基或嗒

   

   基。
6. 一種式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽，

   
7. 一種式[II]之化合物或其製藥上容許之鹽，

   
8. 一種式[III]之化合物或其製藥上容許之鹽，

   
9. 一種式[IV]之化合物或其製藥上容許之鹽，

   
10. 一種醫藥組成物，係含有申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽及製藥上容許之載體。
11. 一種SGLT1阻礙劑，係含有申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
12. 一種糖尿病之治療劑或預防劑，係含有申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
13. 如申請專利範圍第12項所述之治療劑或預防劑，其中，該糖尿病為2型糖尿病。
14. 一種申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽的用途，係用以製造SGLT1阻礙劑。
15. 一種申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽的用途，係用以製造糖尿病之治療劑或預防劑。
16. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中，該糖尿病為2型糖尿病。
17. 如申請專利範圍第1、2及6至9項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，係用以抑制SGLT1。
18. 如申請專利範圍第1、2及6至9項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，係用以治療或預防糖尿病。
19. 如申請專利範圍第18項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，該糖尿病為2型糖尿病。