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TWI804600B - 3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-ƒ]苯并哌喃衍生物的合成方法 - Google Patents

3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-ƒ]苯并哌喃衍生物的合成方法 Download PDF

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TWI804600B
TWI804600B TW108111503A TW108111503A TWI804600B TW I804600 B TWI804600 B TW I804600B TW 108111503 A TW108111503 A TW 108111503A TW 108111503 A TW108111503 A TW 108111503A TW I804600 B TWI804600 B TW I804600B
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金智英
林正告
姜球錫
金鎮瑛
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Abstract

本發明是有關於一種3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃 衍生物的合成方法，所述方法可適用於合成吡喃苯并哌喃苯酚衍生物，且當使用所述衍生物時，可有效地製備3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物。

Description

3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物的合 成方法
本發明是有關於一種3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物的合成方法，所述合成方法可適用於合成吡喃苯并哌喃苯酚衍生物。
本申請案主張於2018年4月3日在韓國智慧財產局提出申請的韓國專利申請案第10-2018-0038894號的優先權及權利，所述申請案的全部內容併入本案供參考。
在人體內存在約200億或多於200億的脂肪細胞，且當向人體供應較對能量的需要多得多的能量時，能量會作為三酸甘油酯(triglyceride)儲存於人體內的脂肪細胞中，而當能量耗盡時，三酸甘油酯被分解成遊離脂肪酸及葡萄糖，且因此被用作能量源。約30%至40%的現代人患有肥胖症，當由於程序的不平衡而積聚過多的能量時會發生肥胖症，且肥胖症被顯示為脂肪細胞的 大小增大或其數目增加的現象。
代謝症候群(metabolic syndrome)將各種心血管疾病及2型糖尿病的風險因素的群集現象概念化為一種疾病群組。代謝症候群是可全面闡釋胰島素抗性(insulin resistance)以及與胰島素抗性相關聯的複雜及各種代謝異常及臨床方面的概念，且是指其中例如肥胖症、糖尿病、脂肪肝等風險因素與高三酸甘油脂血症(hypertriglyceridemia)一起增加的綜合症。因此，在代謝症候群的情形中，心血管疾病或2型糖尿病的發生率的風險增加。
胰島素抗性是指即使在體內正常地分泌胰島素，由胰島素執行的向細胞內供應葡萄糖亦無法正常工作的現象。由於血液中的葡萄糖無法進入細胞中，因此表現出高血糖症(hyperglycemia)，且由於葡萄糖缺乏，細胞無法執行其正常的功能，且結果出現代謝症候群症狀。
由此出現的糖尿病症狀被稱為2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM)，其與由胰島素缺乏引起的1型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病)不同。因此，治療2型糖尿病的最佳方法是藉由減輕胰島素抗性來誘使胰島素能夠執行其正常功能。然而，時至今日，減輕胰島素抗性的治療劑仍很難被開發出。
目前使用或開發的大多數2型糖尿病治療劑旨在增加所分泌的胰島素的量，以補充因胰島素抗性而喪失的胰島素的功能。然而，當在我們體內分泌的胰島素的量增加時，不僅會導致 肥胖症及炎症(inflammation)，且亦會伴隨有各種副作用(例如癌症發生率增大)，因而除非在根本上解決胰島素抗性問題，否則可能預期血糖僅暫時正常化，但健康狀況會越來越劣化。因此，對能夠藉由減輕胰島素抗性來使血糖正常化的2型糖尿病治療劑的社會需要更為迫切。
同時，專利文獻1揭露一種吡喃苯并哌喃苯酚衍生物會有效地預防及治療包括高脂血症、脂肪肝、糖代謝異常、糖尿病及肥胖症的代謝症候群，且具有例如抗炎作用及抗癌作用等效果。
因此，即使高效且經濟地合成吡喃苯并哌喃苯酚衍生物的方法是非常有用的，然而迄今為止，除了基於由本發明人開發的(±)-光甘草定((±)-glabridin)的合成方法(非專利文獻1)而建立的方法之外，吡喃苯并哌喃苯酚衍生物的合成方法仍鮮為人知。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
韓國專利申請公開第10-2015-0075030號
[非專利文獻]
柳相九(Sang-Ku Yoo)、南繼英(Keepyung Nahm)；韓國化學學會公報(Bull.Korean Chem.Soc.) 2007(28) 481~484
本發明已努力提供一種3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物的合成方法，所述合成方法可適用於製備3-苯基 -2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物。
本發明的示例性實施例提供一種式(I)的3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物的合成方法，所述方法包括：步驟A)藉由使由式1表示的化合物與由式2表示的化合物偶合(coupling)來製備式3的化合物；步驟B)藉由使式3的所述化合物環化(cyclizing)來合成式4的化合物；步驟C)藉由將式4的所述化合物還原來製備式5的化合物；步驟D)藉由使式5的所述化合物經受還原消去反應(reductive elimination reaction)來製備式(I)的化合物：
Figure 108111503-A0305-02-0005-1
在所述式中，R1及R2各自獨立地為氫原子；經取代或未經取代的直鏈或分 枝的C1至C6烷基；鹵素原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷氧基；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C4硫代烷基；經取代或未經取代的C6至C12芳基；經取代或未經取代的烯丙氧基(allyloxy group)；或者經取代或未經取代的C6至C12芳氧基；R3為氫原子、C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4及R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P意指保護基，其為經取代或未經取代的苯甲基(benzyl)或烯丙基(allyl)；第三丁基二甲基矽基(tert-butyldimethylsilyl，TBDMS)；第三丁基二苯基矽基(tert-butyldiphenylsilyl，TBDPS)；甲基苯基矽基(methylphenylsilyl)；三甲基苯基矽基(trimethylphenylsilyl)；甲磺醯基(methanesulfonyl)(MeSO2)或對甲苯磺醯基(p-toluenesulfonyl)(p-TsSO2)；或者三甲基苯基磺醯基(trimethylphenylsulfonyl)；虛線為選擇性雙鍵(selective double bond)；n為1至3的整數；當n為2以上時，多個OP彼此相同或不同；X為鹵素原子；且在所述經取代的烷基、所述經取代的烷氧基、所述經取代的硫代烷基、所述經取代的芳基、所述經取代的烯丙氧基、所述經取代的芳氧基、所述經取代的苯甲基及所述經取代的烯丙基的情形中，取代基為鹵素原子、直鏈或分枝的C1至C5烷基、直鏈或分 枝的C1至C5烷氧基、直鏈或分枝的C1至C3硫代烷基或者硝基。
本發明的另一示例性實施例提供一種由以下式4表示的化合物、其鹽或溶劑合物(solvate)：
Figure 108111503-A0305-02-0007-2
在所述式中，R1及R2各自獨立地為氫原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷基；鹵素原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷氧基；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C4硫代烷基；經取代或未經取代的C6至C12芳基；經取代或未經取代的烯丙氧基；或者經取代或未經取代的C6至C12芳氧基；R3為氫原子、C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4及R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基：P意指保護基，其為經取代或未經取代的苯甲基或烯丙基；第三丁基二甲基矽基(TBDMS)；第三丁基二苯基矽基(TBDPS)；甲基苯基矽基；三甲基苯基矽基；甲磺醯基(MeSO2)或對甲苯磺醯基(p-TsSO2)；或者三甲基苯基磺醯基；n為1至3的整數； 當n為2以上時，多個OP彼此相同或不同；且在所述經取代的烷基、所述經取代的烷氧基、所述經取代的硫代烷基、所述經取代的芳基、所述經取代的烯丙氧基、所述經取代的芳氧基、所述經取代的苯甲基及所述經取代的烯丙基的情形中，取代基為鹵素原子、直鏈或分枝的C1至C5烷基、直鏈或分枝的C1至C5烷氧基、直鏈或分枝的C1至C3硫代烷基或者硝基。
本發明的再一示例性實施例提供一種由以下式4-b表示的化合物、其鹽或溶劑合物：
Figure 108111503-A0305-02-0008-3
在式4-b中，R1至R5、P及n與式4中所定義者相同。
本發明的又一示例性實施例提供一種由以下式5表示的化合物、其鹽或溶劑合物：[式5]
Figure 108111503-A0305-02-0009-4
在所述式中，R1及R2各自獨立地為氫原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷基；鹵素原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷氧基；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C4硫代烷基；經取代或未經取代的C6至C12芳基；經取代或未經取代的烯丙氧基；或者經取代或未經取代的C6至C12芳氧基；R3為氫原子、C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4及R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P意指保護基，其為經取代或未經取代的苯甲基或烯丙基；第三丁基二甲基矽基(TBDMS)；第三丁基二苯基矽基(TBDPS)；甲基苯基矽基；三甲基苯基矽基；甲磺醯基(MeSO2)或對甲苯磺醯基(p-TsSO2)；或者三甲基苯基磺醯基；虛線為選擇性雙鍵；n為1至3的整數；當n為2以上時，多個OP彼此相同或不同；且在所述經取代的烷基、所述經取代的烷氧基、所述經取代的硫代烷基、所述經取代的芳基、所述經取代的烯丙氧基、所述經 取代的芳氧基、所述經取代的苯甲基及所述經取代的烯丙基的情形中，取代基為鹵素原子、直鏈或分枝的C1至C5烷基、直鏈或分枝的C1至C5烷氧基、直鏈或分枝的C1至C3硫代烷基或者硝基。
根據本發明的合成方法，可有效地製備3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物。
以下，將更詳細地闡述本發明。
除非另外定義，否則本發明中所使用的所有技術用語均以與熟習與本發明相關的技術者所通常理解的意義相同的意義來使用。此外，在本說明書中，闡述較佳方法或較佳樣品，但其相似或等效的方法或樣品亦落在本發明的範圍內。在本說明書中被闡述為參考文獻的所有公開案的內容均併入本說明書中供參考。
根據本發明示例性實施例的一種式(I)的3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物的合成方法包括：步驟A)藉由使由式1表示的化合物與由式2表示的化合物偶合來製備式3的化合物；步驟B)藉由使式3的所述化合物環化來合成式4的化合物；步驟C)藉由將式4的所述化合物還原來製備式5的化合物； 步驟D)藉由使式5的所述化合物經受還原消去反應來製備式(I)的化合物：
Figure 108111503-A0305-02-0011-5
在所述式中，R1及R2各自獨立地為氫原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷基；鹵素原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷氧基；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C4硫代烷基；經取代或未經取代的C6至C12芳基；經取代或未經取代的烯丙氧基；或者經取代或未經取代的C6至C12芳氧基；R3為氫原子、C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4及R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P意指保護基，其為經取代或未經取代的苯甲基或烯丙基；第三丁基二甲基矽基(TBDMS)；第三丁基二苯基矽基(TBDPS)； 甲基苯基矽基；三甲基苯基矽基；甲磺醯基(MeSO2)或對甲苯磺醯基(p-TsSO2)；或者三甲基苯基磺醯基；虛線為選擇性雙鍵；n為1至3的整數；當n為2以上時，多個OP彼此相同或不同；X為鹵素原子；且在所述經取代的烷基、所述經取代的烷氧基、所述經取代的硫代烷基、所述經取代的芳基、所述經取代的烯丙氧基、所述經取代的芳氧基、所述經取代的苯甲基及所述經取代的烯丙基的情形中，取代基為鹵素原子、直鏈或分枝的C1至C5烷基、直鏈或分枝的C1至C5烷氧基、直鏈或分枝的C1至C3硫代烷基或者硝基。
在一些情形中，上述「選擇性雙鍵」可意指單鍵或雙鍵。
根據本發明的示例性實施例，偶合反應可在鹼性條件下執行。具體而言，較佳地式1的化合物與式2的化合物的偶合是在鹼性條件下執行，且進一步較佳地，式1的化合物與式2的化合物的偶合是使用弱鹼性化合物作為觸媒來執行。在此種情形中，分子內醛醇縮合反應(intramolecular aldol condensation reaction)可防止不期望的化合物被合成。
此外，根據本發明的示例性實施例，弱鹼性化合物可為選自由氨(NH3)、氫氧化鋁(Al2(OH)3)、氫氧化鎂(Mg(OH)2)、氫氧化銨(NH3．H2O)及碳酸鉀(K2CO3)組成的群組的一或多者，且較佳為碳酸鉀。
可藉由[四面體(Tetrahedron)，57(2001),5335~5338]的方法來合成式1的衍生物，且可藉由使可藉由典型方法合成的苯乙酮(acetophenone)衍生物與例如四丁基三溴化銨(Bu4NBr3)及苯甲基三甲基三溴化銨(BnMe3NBr3)等溴化試劑反應來合成式2的衍生物。
根據本發明的示例性實施例，可藉由向式3的化合物中添加鹽並藉由安息香縮合反應執行環化製程來獲得式4的化合物。具體而言，所述鹽可為噻唑鎓鹽、三唑鎓鹽或6,7-二氫-5H-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑鎓鹽。
根據本發明的示例性實施例，可藉由將式4的化合物中的羰基還原成羥基來獲得由式5表示的化合物。此外，在一些情形中，在式4的化合物中的二氫吡喃環的碳-碳雙鍵被還原之後，可藉由將式4的化合物中的羰基還原成羥基來獲得由式5表示的化合物。
根據本發明的示例性實施例，可藉由還原消去反應自式5的化合物合成式(I)的3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物。
根據本發明的示例性實施例，較佳的還原消去反應是在低價鈦(low valent titanium，LVT)存在下執行。此處，低價鈦意指當使四氯化鈦(TiCl4)、三氯化鈦(TiCl3)等首先與足夠當量(二當量至三當量)的鋅(Zn)、鎂(Mg)、鋰(Li)等反應時生成的零價或單價鈦物質。
根據本發明的示例性實施例，3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物可為由以下式(I-a)表示的化合物或由以下式(I-b)表示的化合物。
Figure 108111503-A0305-02-0014-6
Figure 108111503-A0305-02-0014-7
在式(I-a)及式(I-b)中，R1至R5、P及n與式(I)中所定義者相同。
本發明的示例性實施例提供一種製備由式(I-a)表示的化合物的方法，所述方法包括：步驟a)藉由使由式1表示的化合物與由式2表示的化合物偶合來製備式3的化合物；步驟b)藉由使式3的所述化合物環化來合成式4的化合物；步驟c)藉由將式4的所述化合物中的羰基還原成羥基來製備式5-a的化合物； 步驟d)藉由使式5-a的所述化合物經受還原消去反應來製備式(I-a)的化合物：
Figure 108111503-A0305-02-0015-8
在反應式2中，偶合反應、環化反應及還原消去反應與反應式1中的上述反應相同。
根據本發明的示例性實施例，在反應式2中，可藉由將式4的化合物中的羰基還原成羥基的反應來合成式5-a的化合物。具體而言，還原反應可藉由添加硼氫化鋰(LiBH4)或硼氫化鈉(NaBH4)來執行。
根據本發明的示例性實施例，在3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物的合成方法中，當3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物是由式(I-b)表示的化合物時，所述步驟C可包括：藉由選擇性地將由式4表示的化合物中的二氫吡喃環的 碳-碳雙鍵還原來製備由以下式4-b表示的化合物。
Figure 108111503-A0305-02-0016-9
在式4-b中，R1至R5、P及n與式(I)中所定義者相同。
亦即，本發明的示例性實施例提供一種製備由式(I-b)表示的化合物的方法，所述方法包括：步驟a')藉由使由式1表示的化合物與由式2表示的化合物偶合來製備式3的化合物；步驟b')藉由使式3的所述化合物環化來合成式4的化合物；步驟c')藉由選擇性地將式4的化合物中的二氫吡喃環的碳-碳雙鍵還原來製備式4-b的化合物；步驟d')藉由將式4-b的所述化合物中的羰基還原成羥基來製備式5-b的化合物；以及步驟e')藉由使式5-b的所述化合物經受還原消去反應來製備式(I-b)的化合物：[反應式3]
Figure 108111503-A0305-02-0017-10
在反應式3中，偶合反應、環化反應及還原消去反應與反應式1中的上述反應相同。此外，在反應式3中，將式4-b的化合物中的羰基還原成羥基的反應與反應式2中的上述反應相同。
根據本發明的示例性實施例，在反應式3中，選擇性地將式4的化合物中的二氫吡喃環的碳-碳雙鍵還原的反應可藉由加氫反應(hydrogen addition reaction)(H2，Pd/C)來執行。
根據本發明的示例性實施例，在自式4至式4-b的選擇性還原期間，可伴隨有式4中的保護基(P)的去保護。在此種情形中，可在去保護的羥基的位置處進行取代上述保護基的附加反應。
根據本發明的示例性實施例，式(I-a)的化合物可為以下化合物中的一或多者：
Figure 108111503-A0305-02-0018-11
Figure 108111503-A0305-02-0019-12
Figure 108111503-A0305-02-0020-13
Figure 108111503-A0305-02-0021-14
Figure 108111503-A0305-02-0022-15
Figure 108111503-A0305-02-0023-16
Figure 108111503-A0305-02-0024-17
Figure 108111503-A0305-02-0025-18
Figure 108111503-A0305-02-0026-19
根據本發明的示例性實施例，式(I-b)的化合物可對應於相應化合物I-a-1至化合物I-a-69，但其是化合物I-b-1至化合物I-b-69中的一或多者，化合物I-b-1至化合物I-b-69是不具有與R4及R5鍵結的二氫吡喃環的碳-碳雙鍵的化合物。
根據示例性實施例，可使用式(I)的化合物來有效地合成式(II)的3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生 物，3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物是具有優異的抗肥胖、抗糖尿病及抗炎功效的吡喃苯并哌喃苯酚衍生物。
Figure 108111503-A0305-02-0027-20
在式(II)中，虛線意指選擇性雙鍵。此外，在式(II)中，R1至R5及n與式(I)中所定義者相同。
根據本發明的示例性實施例，式(II)的3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物可為由以下式(II-a)表示的化合物、由以下式(II-b)表示的化合物或由以下式(II-c)表示的化合物。
Figure 108111503-A0305-02-0027-21
[式(II-b)]
Figure 108111503-A0305-02-0028-22
Figure 108111503-A0305-02-0028-23
根據本發明的示例性實施例，式(II-a)的3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物可為以下化合物中的一或多者：
Figure 108111503-A0305-02-0028-24
Figure 108111503-A0305-02-0029-25
Figure 108111503-A0305-02-0030-26
Figure 108111503-A0305-02-0031-27
 <化合物II-a-25> <化合物II-a-26>
Figure 108111503-A0305-02-0032-28
Figure 108111503-A0305-02-0033-29
Figure 108111503-A0305-02-0034-30
Figure 108111503-A0305-02-0035-31
根據本發明的示例性實施例，式(II-b)的化合物可對 應於相應化合物II-a-1至化合物II-a-54，但其是具有式(II-b)的基本骨架的化合物II-b-1至化合物II-b-54中的一或多者。
舉例而言，式(II-b)的化合物可包括以下化合物。
Figure 108111503-A0305-02-0036-32
Figure 108111503-A0305-02-0037-33
根據本發明的示例性實施例，式(II-c)的化合物可對應於相應化合物II-a-1至化合物II-a-54，但其是具有式(II-c)的基本骨架的化合物II-c-1至化合物II-c-54中的一或多者。
舉例而言，式(II-c)的化合物可包括以下化合物。
Figure 108111503-A0305-02-0037-34
Figure 108111503-A0305-02-0038-35
根據本發明的示例性實施例，當使用苯甲基或其類似物作為式(I)的化合物的保護基時，雙鍵的還原程序與去保護基的程序可藉由使用碳載鈀(Pd/C)作為觸媒的加氫反應來同時執行。若需要，則可合成處於具有保護基狀態下的吡喃苯并哌喃苯酚衍生物，且可隨時移除保護基。
此外，本發明的示例性實施例提供一種由以下式4表示的化合物、其鹽或溶劑合物：
Figure 108111503-A0305-02-0038-36
此外，本發明的示例性實施例提供一種由以下式4-b表示的化合物、其鹽或溶劑合物：[式4-b]
Figure 108111503-A0305-02-0039-37
在式4及式4-b中，R1至R5、P及n與式(I)中所定義者相同。
另外，本發明的示例性實施例提供一種由以下式5表示的化合物、其鹽或溶劑合物：
Figure 108111503-A0305-02-0039-38
在式5中，虛線意指選擇性雙鍵，且R1至R5、P及n與式(I)中所定義者相同。
此外，由式5表示的化合物可為由以下式5-a表示的化合物或由以下式5-b表示的化合物。
[式5-a]
Figure 108111503-A0305-02-0040-39
Figure 108111503-A0305-02-0040-40
在式5-a及式5-b中，R1至R5、P及n與式(I)中所定義者相同。
根據本發明的式4、式4-b、式5-a或式5-b的化合物可包括包含所有鹽及水合物的所有溶劑合物，其可藉由典型方法來製備。
式4、式4-b、式5-a或式5-b的化合物可在製備式(I)的化合物的合成方法中用作中間物。
以下，將藉由以下實例更詳細地闡述本發明。然而，該些實例僅被提供用於幫助理解本發明，且在任何意義上，本發明的範圍不受該些實例限制。
作為在以下實例中使用的試劑，除非另外明確指明，否則使用購自西格瑪-奧德里奇公司(Sigma-Aldrich,Inc.)(美國) 的試劑。
實例1：合成3-(2-(苯甲氧基)-4-甲氧苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃(化合物I-a-1)
1-1：製備5-(2-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基-2H-苯并哌喃-6-甲醛
在將4.08克(20.0毫莫耳)5-羥基-2,2-二甲基-2H-苯并哌喃-6-甲醛及6.70克(20.0毫莫耳)1-(2-(苯甲氧基)-4-甲氧苯基)-2-溴乙酮溶解於20毫升丙酮(CH3COCH3)中之後，向溶液中添加了2.76克(20.0毫莫耳)碳酸鉀(K2CO3)，且接著將所得混合物在室溫下劇烈攪拌了12小時。然後，藉由對反應混合物進行過濾而移除了固體組分，且對反應溶液進行了濃縮。將濃縮物再次溶解於20毫升乙酸乙酯(CH3COOC2H5)中，利用飽和鹽水洗滌了所得溶液，且接著分離出有機層並藉由硫酸鎂(MgSO4)進行了乾燥。然後，藉由在乾燥有機溶液層之後對有機溶液層進行過濾而移除了硫酸鎂，且接著對溶液進行了濃縮並接著利用異丙醇(isopropyl alcohol，IPA)進行了再結晶，由此獲得7.46克(16.3毫莫耳)5-(2-(2-(苯甲氧基)-4-甲氧苯基)-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基-2H-苯并哌喃-6-甲醛(產率：81.4%)。
氫譜核磁共振(1H nuclear magnetic resonance,1H-NMR)(CDCl3)：10.152(s,1H),8.066(d,1H,J=8.8Hz),7.618(d,1H,J=8.4Hz),7.280(m,5H),6.629(d,1H,J=8.8Hz),6.582(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.562(d,1H,J=10.0Hz),6.500(d,1H,J=2.4Hz),5.567(d,1H, J=10.0Hz),5.084(s,2H),5.070(s,2H),3.846(s,3H),1.406(s,6H)。
13C-NMR(CDCl3)：192.083,188.584,165,281,160.344,159.600,158.640,135.146,133.140,130.319,129.751,128.704,128.574,127.759,122.578,117.958,116.116,114.234,113.234,106.271,99.133,82.035,77.319,71.020,55.632,28.108。
1-2：製備3-(2-(苯甲氧基)-4-甲氧苯基)-3-羥基-8,8-二甲基-2,3-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃-4(8H)-酮
將36.3毫克(0.10毫莫耳)6,7-二氫-2-全氟苯基-5H-吡咯[2,1-c]-1,2,4-三唑鎓四氟硼酸鹽溶解於10毫升四氫呋喃(tetrahydrofuran，THF)中，向其中添加了21毫克(0.20毫莫耳)三乙胺，且接著將所得混合物在室溫下攪拌了10分鐘。對此溶液與將7.46克(16.3毫莫耳)在實例1-1中獲得的5-(2-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基-2H-苯并哌喃-6-甲醛溶解於20毫升THF中得到的溶液進行了混合，且接著在攪拌的同時將所得混合物回流了15小時。在劇烈攪拌的同時，將反應溶液在冰浴中冷卻了1小時，對生成的固體進行了過濾，且接著利用被冷卻至0℃的THF徹底洗滌了經過濾的固體。將經洗滌的固體在真空中進行很好地乾燥，由此獲得6.98克(15.2毫莫耳)3-(2-(苯甲氧基)-4-甲氧苯基)-3-羥基-8,8-二甲基-2,3-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃-4(8H)-酮(產率：93.5%)。
1H-NMR(CDCl3)：7.660(d,1H,J=8.8Hz),7.446(d,1H,J=9.2Hz),7.262(5H),6.580(d,1H,J=10.0Hz),6.511(s,1H),6.502(d, 1H,J=9.2Hz),6.435(d,1H,J=8.8Hz),5.560(d,1H,J=10.0Hz),4.994(s,2H),4.916(d,1H,J=11.8Hz),4.288(d,1H,J=11.8Hz),3.762(s,3H),3.542(b,1H),1.443(s,3H),1.437(s,3H)。
13C-NMR(CDCl3)：190.923,161.056,159,374,157.106,156.838,136.028,128.839,128.624,128.595,128.439,127.875,127.344,119.555,115.782,113.600,111.430,109.132,104.829,100.607,77.493,74.190,73.969,70.631,55.348,28.233,28.193。
1-3：製備3-(2-(苯甲氧基)-4-甲氧苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃
將6.98克(15.2毫莫耳)在實例1-2中獲得的3-(2-(苯甲氧基)-4-甲氧苯基)-3-羥基-8,8-二甲基-2,3-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃-4(8H)-酮溶解於15毫升THF中，向其中添加了17毫升(1.0M)硼氫化鋰(LiBH4)-THF溶液，且接著在劇烈攪拌的同時將所得混合物回流了1小時。將反應溶液冷卻至室溫，藉由向其中添加10毫升濃縮的鹽水終止了反應，且接著分離出有機層。使用15毫升THF再次對水層進行了萃取並接著與有機混合物進行了混合，且藉由足量的硫酸鎂對所得混合物進行了徹底乾燥。將硫酸鎂已被移除的澄清溶液在減壓下蒸餾並濃縮至15毫升的體積。
將5.0克(76毫莫耳)粉末狀鋅(Zn，粉末)及20毫升THF裝至單獨的反應容器中並劇烈攪拌，且藉由在攪拌所得混合物的同時在室溫下歷時1小時向其中緩慢添加7.20克(38毫莫耳)四氯化鈦(TiCl4)而將反應混合物回流了1小時，並接著冷 卻至室溫。
在室溫下歷時30分鐘將濃縮至15毫升的量的THF溶液緩慢添加至藉由所述方法製備的低價鈦反應混合物{Ti(O)}中，且接著將所得混合物劇烈攪拌了5小時。然後，藉由向反應溶液中緩慢添加50毫升水而終止了反應，且接著使用二氯甲烷(CH2Cl2)將100毫升有機層萃取了三次。在將經萃取的有機層組合並接著藉由足量的硫酸鎂進行乾燥之後，在減壓下對硫酸鎂已被移除的澄清溶液進行了蒸餾及濃縮。向濃縮物中添加了20毫升乙醇，且在劇烈攪拌的同時將所得混合物回流了1小時，並接著在室溫下攪拌了1小時。對生成的固體進行了過濾，且使用0℃的乙醇洗滌了經過濾的固體並在真空中進行了徹底乾燥，由此獲得3.45克(8.1毫莫耳)3-(2-(苯甲氧基)-4-甲氧苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃(產率：53.3%)。
1H-NMR(CDCl3)：7.25~7.43(m,5H),7.248(d,2H,J=8.8Hz),6.807(d,1H,J=8.0Hz),6.625(d,1H,J=10.0Hz),6.521(s,1H),6.520(d,1H,J=2.4Hz),6.512(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.364(d,1H,J=8.0Hz),5.573(d,1H,J=10.0Hz),5.043(s,2H),4.991(s,2H),3.789(s,3H),1.415(s,6H)。
13C-NMR(CDCl3)：160.484,157.297,153.356,149.196,136.496,129.335,129.254,128.603,128.559,127.994,127.410,126.520,121.591,121.314,116.947,116.641,109.521,109.211,105.064,99.963,76.038,70.414,68.490,55.402,27.826。
實例2：合成3-(2-(苯甲氧基)-4-乙氧苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃(化合物I-a-2)
2-1：製備5-(2-(2-苯甲氧基-4-乙氧苯基)-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基-2H-苯并哌喃-6-甲醛
以與實例1-1相同的方式使用了50克(0.245莫耳)5-羥基-2,2-二甲基-2H-苯并哌喃-6-甲醛及89克(0.265莫耳)1-(2-(苯甲氧基)-4-乙氧苯基)-2-溴乙酮，由此獲得97.41克(0.206莫耳)5-(2-(2-(苯甲氧基)-4-乙氧苯基)-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基-2H-苯并哌喃-6-甲醛(產率為84.1%)。
1H-NMR(CDCl3)：10.151(s,1H),8.053(d,1H,J=8.8Hz),7.617(d,1H,J=8.8Hz),7.30(m,5H),6.627(d,1H,J=8.8Hz),6.585(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.562(d,1H,J=10.0Hz),6.495(d,1H,J=2.4Hz),6.556(d,1H,J=10.0Hz),5.566(d,1H,J=10.0Hz),5.082(s,2H),5.062(s,2H),4.077(q,2H,J=7.2Hz),1.421(t,3H,J=7.2Hz),1.404(s,6H)。
13C-NMR(CDCl3)：192.036,188.581,164,708,160.366,159.592,158.671,135.191,133.108,130.304,129.706,128.690,128.550,127.742,122.585,117.759,116.122,114.235,113.226,106.728,99.482,82.060,77.320,70.986,63.973,28.105,14.578。
2-2：製備3-(2-(苯甲氧基)-4-乙氧苯基)-3-羥基-8,8-二甲基-2,3-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃-4(8H)-酮
以與實例1-2相同的方式使用了6,7-二氫-2-全氟苯基 -5H-吡咯[2,1-c]-1,2,4-三唑鎓四氟硼酸鹽及100克(0.212莫耳)在實例2-1中獲得的5-(2-(2-(苯甲氧基)-4-乙氧苯基)-2-氧代乙氧基)-2,2-二甲基-2H-苯并哌喃-6-甲醛，由此獲得93克(0.197莫耳)3-(2-(苯甲氧基)-4-乙氧苯基)-3-羥基-8,8-二甲基-2,3-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃-4(8H)-酮(產率為93%)。
1H-NMR(CDCl3)：7.661(d,1H,J=8.8Hz),7.424(d,1H,J=8.4Hz),7.26(5H),6.580(d,1H,J=10.0Hz),6.511(d,1H,J=2.0Hz),6.488(d,1H,J=8.4,2.0Hz),6.435(d,1H,J=8.8Hz),5.558(d,1H,J=10.0Hz),4.993(s,2H),4.919(d,1H,J=11.6Hz),4.288(d,1H,J=11.6Hz),3.988(q,2H,J=6.8Hz),3.526(s,1H),1.443(s,3H),1.437(s,3H),1.379(t,3H,J=6.8Hz)。
13C-NMR(CDCl3)：190.971,160.440,159,368,157.109,156.863,136.061,128.829,128.638,128.553,128.443,127.868,127.333,119.317,115.792,113.609,111.432,109.142,105.393,100.982,77.496,74.200,73.954,70.597,63.534,28.229,28.192,14.751。
2-3：製備3-(2-(苯甲氧基)-4-乙氧苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃
以與實例1-3相同的方式使用了15.66克(0.033莫耳)在實例2-2中獲得的3-(2-(苯甲氧基)-4-乙氧苯基)-3-羥基-8,8-二甲基-2,3-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃-4(8H)-酮，由此獲得9.05克(0.020莫耳)3-(2-(苯甲氧基)-4-乙氧苯基)-8,8-二甲基-2,8-二氫吡喃[2,3-f] 苯并哌喃(產率為62%)。
1H-NMR(CDCl3)：7.25~7.43(m,5H),7.236(d,1H,J=8.8Hz),6.807(d,1H,J=8.0Hz),6.625(d,1H,J=10.0Hz),6.48~6.55(m,3H),6.363(d,1H,J=8.0Hz),5.575(d,1H,J=10.0Hz),5.045(s,2H),4.990(s,2H),4.023(q,2H,J=6.8Hz),1.417(s,6H),1.408(t,3H,J=6.8Hz)。
13C-NMR(CDCl3)：159.850,157.304,153.334,149.196,136.543,129.306,129.250,128.615,128.602,127.980,127.406,126.503,121.516,121.140,116.980,116.655,109.523,109.199,105.670,100.370,76.037,70.391,68.508,63.596,27.829,14.790。
實例3至實例63
除了在實例1-1中，使用下表1所示化合物來替代5-羥基-2,2-二甲基-2H-苯并哌喃-6-甲醛作為由式1表示的化合物且使用下表1所示化合物來替代1-(2-(苯甲氧基)-4-甲氧苯基)-2-溴乙酮作為由式2表示的化合物以外，以與實例1相同的方式合成了式(I-a)的3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物。
Figure 108111503-A0305-02-0047-41
Figure 108111503-A0305-02-0048-42
Figure 108111503-A0305-02-0049-43
在實例1至實例60中製備且由式4表示的化合物的H-NMR資料及C-NMR資料示於下表2中。
Figure 108111503-A0305-02-0049-44
Figure 108111503-A0305-02-0050-45
Figure 108111503-A0305-02-0051-46
Figure 108111503-A0305-02-0052-47
Figure 108111503-A0305-02-0053-48
Figure 108111503-A0305-02-0054-49
在實例1至實例60中製備且由式5-a表示的化合物的H-NMR資料及C-NMR資料示於下表3中。
Figure 108111503-A0305-02-0054-50
Figure 108111503-A0305-02-0055-51
Figure 108111503-A0305-02-0056-52
Figure 108111503-A0305-02-0057-53
Figure 108111503-A0305-02-0058-54
Figure 108111503-A0305-02-0059-55
在實例1至實例63中製備的各種3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物(由式(I-a)表示的化合)的H-NMR資料及C-NMR資料示於下表4中。
Figure 108111503-A0305-02-0059-56
Figure 108111503-A0305-02-0060-57
Figure 108111503-A0305-02-0061-58
Figure 108111503-A0305-02-0062-59
Figure 108111503-A0305-02-0063-60
Figure 108111503-A0305-02-0064-61
Figure 108111503-A0305-02-0065-62
Figure 108111503-A0305-02-0066-63
Figure 108111503-A0305-02-0067-64
Figure 108111503-A0305-02-0068-65
Figure 108111503-A0305-02-0069-66
Figure 108111503-A0305-02-0070-67
Figure 108111503-A0305-02-0071-68
Figure 108111503-A0305-02-0072-69
Figure 108111503-A0305-02-0073-70
Figure 108111503-A0305-02-0074-71
Figure 108111503-A0305-02-0075-72
實例64：合成3-(烯丙氧基)-4-(8,8-二甲基-2,8,9,10-四氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃-3-基)苯基2,4,6-三甲苯磺酸鹽(化合物I-b-43)
64-1：製備3-(苯甲氧基)-4-(2-((6-甲醯基-2,2-二甲基-2H-苯并哌喃-5-基)氧基)乙醯基)苯基2,4,6-三甲苯磺酸鹽
除了在實例1-1中使用133.5克(0.265莫耳)3-(苯甲氧基)-4-(2-溴乙醯基)苯基2,4,6-三甲苯磺酸鹽來替代1-(2,4-雙(烯丙氧基)苯基)-2-溴乙酮以外，使用與實例1-1相同的方法獲得了82.6克(0.131莫耳)3-(苯甲氧基)-4-(2-((6-甲醯基-2,2-二甲基-2H-苯并哌喃-5-基)氧基)乙醯基)苯基2,4,6-三甲苯磺酸鹽(產率：49.6%)。
1H-NMR(CDCl3)：10.085(s,1H),7.914(d,1H,J=8.8Hz),7.596(d,1H,J=8.8Hz),7.26~7.32(m,5H),6.989(s,2H),6.813(d,1H,J=2.0Hz),6.636(d,1H,J=8.8Hz),6.540(dd,1H,J=8.8,2.0Hz),6.535(d,1H,J=10.0Hz),5.574(d,1H,J=10.0Hz),5.079(s,2H),4.986(s,2H),2.557(s,6H),2.329(s,3H),1.409(s,6H)。
13C-NMR(CDCl3)：192.772,188.435,159.612,159.183,158.038,154.157,144.331,140.420,134.526,132.448,131.905, 130.521,130.412,130.244,128.787,127.839,123.220,122.421,115.952,114.582,114.225,113.325,107.413,81.715,77.404,71.445,28.129,22.734,21.109。
64-2：製備3-(苯甲氧基)-4-(3-羥基-8,8-二甲基-4-氧代-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃-3-基)苯基2,4,6-三甲苯磺酸鹽
藉由使82.6克(0.131莫耳)在實例64-1中獲得的3-(苯甲氧基)-4-(2-((6-甲醯基-2,2-二甲基-2H-苯并哌喃-5-基)氧基)乙醯基)苯基2,4,6-三甲苯磺酸鹽反應使用與實例2-2相同的方法，獲得了72.6克(0.116莫耳)3-(苯甲氧基)-4-(3-羥基-8,8-二甲基-4-氧代-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃-3-基)苯基2,4,6-三甲苯磺酸鹽(產率：89.2%)。
1H-NMR(CDCl3)：7.618(d,1H,J=8.8Hz),7.457(d,1H,J=8.4Hz),7.18~7.26(m,5H),6.970(s,2H),6.636(d,1H,J=2.0Hz),6.556(d,1H,J=10.0Hz),6.518(dd,1H,J=8.8,2.0Hz),6.425(d,1H,J=8.4Hz),5.569(d,1H,J=10.0Hz),4.838(s,2H),4.820(d,1H,J=12.0Hz),4.238(d,1H,J=12.0Hz),3.511(s,1H),2.543(s,6H),2.323(s,3H),1.452(s,3H),1.436(s,3H)。
13C-NMR(CDCl3)：189.937,159.572,156.977,156.266,150.407,143.897,140.439,135.291,131.771,130.626,128.826,128.787,128.635,128.453,128.055,127.369,126.056,115.611,114.137,113.322,111.618,109.139,107.382,77.603,77.203,74.212,73.698,70.959,28.257,28.183,22.675,21.089。
64-3：製備3-羥基-4-(3-羥基-8,8-二甲基-4-氧代-2,3,4,8,9,10- 六氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃-3-基)苯基2,4,6-三甲苯磺酸鹽
將72.6克(0.116莫耳)在實例64-2中獲得的3-(苯甲氧基)-4-(3-羥基-8,8-二甲基-4-氧代-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃-3-基)苯基2,4,6-三甲苯磺酸鹽溶解於300毫升THF中，向其中添加了2.1克Pd/C，且接著將所得混合物在室溫下在2大氣壓的氫氣下劇烈攪拌了24小時。藉由管柱自反應物移除了固體組分，並接著利用500毫升乙酸乙酯進行了再結晶以獲得48.3克(0.089莫耳)3-羥基-4-(3-羥基-8,8-二甲基-4-氧代-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃-3-基)苯基2,4,6-三甲苯磺酸鹽(產率：78%)。
1H-NMR(CDCl3)：8.434(b,1H),7.738(d,1H,J=8.8Hz),6.951(s,2H),6.760(d,1H,J=8.8Hz),6.569(d,1H,J=2.4Hz),6.554(d,1H,J=8.8Hz),6.407(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),4.807(d,1H,J=11.2Hz),4.521(s,1H),4.339(d,1H,J=11.2Hz),2.605(m,2H),2.550(s,6H),2.307(s,3H),1.782(m,2H),1.359(s,3H),1.351(s,3H)。
13C-NMR(CDCl3)：190.919,162.291,161.380,157.453,150.566,143.839,140.236,131.834,131.797,127.358,126.458,122.219,113.397,112.077,111.729,109.357,76.279,74.006,73.306,31.448,26.896,26.591,22.659,21.092,16.258。
64-4：製備3-(烯丙氧基)-4-(3-羥基-8,8-二甲基-4-氧代-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃-3-基)苯基2,4,6-三甲苯磺酸鹽
在將48.3克(0.089莫耳)在實例64-3中獲得的3-羥基 -4-(3-羥基-8,8-二甲基-4-氧代-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃-3-基)苯基2,4,6-三甲苯磺酸鹽溶解於600毫升丙酮中，向溶液中添加了20克(0.145莫耳)碳酸鉀(K2CO3)，緩慢滴入並滴加了18.4克(0.152莫耳)3-溴-1-丙烯，且接著將所得混合物劇烈回流並攪拌了18小時。在藉由對反應物進行過濾而移除固體組分之後，對殘餘物進行了濃縮，且向其中引入了300毫升二氯甲烷及300毫升水，對所得混合物進行了搖晃，藉由對各層進行分離以得到二氯甲烷層而對溶劑進行了濃縮，並接著利用300毫升己烷進行了再結晶以獲得47.6克(0.082莫耳)3-(烯丙氧基)-4-(3-羥基-8,8-二甲基-4-氧代-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃-3-基)苯基2,4,6-三甲苯磺酸鹽(產率：91.8%)。
1H-NMR(CDCl3)：7.685(d,1H,J=8.8Hz),7.403(d,1H,J=8.4Hz),6.970(s,2H),6.551(d,1H,J=2.0Hz),6.497(d,1H,J=8.4Hz),6.496(d,1H,J=8.8Hz),5.71~5.81(m,1H),5.201(dd,1H,J=1.6,17.2Hz),5.136(dd,1H,J=1.2,10.8Hz),4.874(d,1H,J=11.8Hz),4.331(m,1H),4.263(d,1H,J=11.8Hz),3.581(s,1H),2.629(t,2H,J=6.8Hz),2.550(s,6H),2.318(s,3H),1.782(t,2H,J=6.8Hz),1.349(s,3H),1.332(s,3H)。
13C-NMR(CDCl3)：190.364,160.743,160.173,156.383,150.290,143.894,140.429,131.910,131.765,130.597,128.599,126.686,126.310,118.081,114.099,112.499,112.176,108.928,107.598,75.619,73.989,73.592,69.800,31.663,26.928,26.503, 22.679,21.063,16.461。
64-5：製備3-(烯丙氧基)-4-(8,8-二甲基-2,8,9,10-四氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃-3-基)苯基2,4,6-三甲苯磺酸鹽
藉由使47.6克(0.082莫耳)在實例64-4中獲得的3-(烯丙氧基)-4-(3-羥基-8,8-二甲基-4-氧代-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃-3-基)苯基2,4,6-三甲苯磺酸鹽反應，使用實例1-3中的方法獲得了28.3克(0.052莫耳)3-(烯丙氧基)-4-(8,8-二甲基-2,8,9,10-四氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃-3-基)苯基2,4,6-三甲苯磺酸鹽(產率：63%)。
1H-NMR(CDCl3)：7.166(d,1H,J=8.4Hz),6.993(s,2H),6.835(d,1H,J=8.4Hz),6.533(d,1H,J=2.0Hz),6.531(s,1H),6.496(dd,1H,J=2.0,8.4Hz),6.383(d,1H,J=8.4Hz),5.89~5.99(m,1H),5.333(dd,1H,J=1.6,17.2Hz),5.253(dd,1H,J=1.6,10.4Hz),4.978(s,1H),4.387(m,2H),2.660(t,2H,J=6.8Hz),2.584(s,6H),2.334(s,3H),1.780(t,2H,J=6.8Hz),1.328(s,6H)。
13C-NMR(CDCl3)：156.532,155.059,151.969,149.435,143.855,140.475,132.233,131.748,130.631,128.979,127.259,126.825,125.296,123.562,118.180,115.139,114.247,110.121,109.121,106.795,74.273,69.923,68.006,32.065,26.674,22.761,21.075,16.912。
實例65至實例68
除了使用下表5所示化合物來替代由式1表示的化合物 且使用下表5所示化合物來替代由式2表示的化合物以外，以與實例64相同的方式合成了式(I-b)的3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物。
Figure 108111503-A0305-02-0080-73
在實例64至實例68中製備且由式4-b表示的化合物的H-NMR資料及C-NMR資料示於下表6中。
Figure 108111503-A0305-02-0080-74
Figure 108111503-A0305-02-0081-75
在實例64至實例68中製備且由式5-b表示的化合物的H-NMR資料及C-NMR資料示於下表7中。
[表7]
Figure 108111503-A0305-02-0082-76
Figure 108111503-A0305-02-0083-77
在實例64至實例68中製備的3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物(由式(I-b)表示的化合)的H-NMR資料及C-NMR資料示於下表8中。
Figure 108111503-A0305-02-0083-78
Figure 108111503-A0305-02-0084-79
此外，使用在實例64至實例68中製備的3-苯基-2,8- 二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物(由式(I-b)表示的化合)所製備的由式(II-c)表示的化合物的H-NMR資料及C-NMR資料示於下表9中。
Figure 108111503-A0305-02-0085-80
藉由上述，本發明主要是基於本發明的較佳實例來綜述。本發明所屬技術中具有通常知識者將能夠理解，在不背離本發明的本質特徵的條件下，本發明可以修改形式來實施。因此，所揭露的實例不應自限制性視角而應自闡釋性視角來考慮。本發明的範圍不是在上述闡釋中界定，而是在申請專利範圍中界定，且應解釋處於本發明的等效範圍內的所有差異均包含於本發明中。

Claims (10)

  1. 一種3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物的合成方法，所述方法包括：步驟A)藉由使由式1表示的化合物與由式2表示的化合物偶合來製備式3的化合物；步驟B)藉由使式3的所述化合物環化來合成式4的化合物；步驟C)藉由將式4的所述化合物還原來製備式5的化合物；步驟D)藉由使式5的所述化合物經受還原消去反應來製備式(I)的化合物：
    Figure 108111503-A0305-02-0087-81
     在所述式中， R1及R2各自獨立地為氫原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷基；鹵素原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷氧基；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C4硫代烷基；經取代或未經取代的C6至C12芳基；經取代或未經取代的烯丙氧基；或者經取代或未經取代的C6至C12芳氧基；R3為氫原子、C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4及R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P表示保護基，其為經取代或未經取代的苯甲基或烯丙基；第三丁基二甲基矽基(TBDMS)；第三丁基二苯基矽基(TBDPS)；甲基苯基矽基；三甲基苯基矽基；甲磺醯基(MeSO2)或對甲苯磺醯基(p-TsSO2)；或者三甲基苯基磺醯基；虛線為選擇性雙鍵；n為1至3的整數；當n為2以上時，多個OP彼此相同或不同；X為鹵素原子；且在所述經取代的烷基、所述經取代的烷氧基、所述經取代的硫代烷基、所述經取代的芳基、所述經取代的烯丙氧基、所述經取代的芳氧基、所述經取代的苯甲基及所述經取代的烯丙基的情形中，取代基為鹵素原子、直鏈或分枝的C1至C5烷基、直鏈或分枝的C1至C5烷氧基、直鏈或分枝的C1至C3硫代烷基或者硝基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物是由以下式(I-a)表示的化合 物或由以下式(I-b)表示的化合物：
    Figure 108111503-A0305-02-0089-82
    Figure 108111503-A0305-02-0089-83
     在所述式中，R1及R2各自獨立地為氫原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷基；鹵素原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷氧基；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C4硫代烷基；經取代或未經取代的C6至C12芳基；經取代或未經取代的烯丙氧基；或者經取代或未經取代的C6至C12芳氧基；R3為氫原子、C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4及R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P表示保護基，其為經取代或未經取代的苯甲基或烯丙基； 第三丁基二甲基矽基(TBDMS)；第三丁基二苯基矽基(TBDPS)；甲基苯基矽基；三甲基苯基矽基；甲磺醯基(MeSO2)或對甲苯磺醯基(p-TsSO2)；或者三甲基苯基磺醯基；n為1至3的整數；當n為2以上時，多個OP彼此相同或不同；且在所述經取代的烷基、所述經取代的烷氧基、所述經取代的硫代烷基、所述經取代的芳基、所述經取代的烯丙氧基、所述經取代的芳氧基、所述經取代的苯甲基及所述經取代的烯丙基的情形中，取代基為鹵素原子、直鏈或分枝的C1至C5烷基、直鏈或分枝的C1至C5烷氧基、直鏈或分枝的C1至C3硫代烷基或者硝基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中當所述3-苯基-2,8-二氫吡喃[2,3-f]苯并哌喃衍生物是所述由式(I-b)表示的化合物時，所述步驟C包括藉由選擇性地將所述由式4表示的化合物中的二氫吡喃環的碳-碳雙鍵還原來製備由以下式4-b表示的化合物：
    Figure 108111503-A0305-02-0090-84
     在所述式中，R1及R2各自獨立地為氫原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷基；鹵素原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷氧基；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C4硫代烷基；經取代或未經取代的C6至C12芳基；經取代或未經取代的烯丙氧基；或者經取代或未經取代的C6至C12芳氧基；R3為氫原子、C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4及R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P表示保護基，其為經取代或未經取代的苯甲基或烯丙基；第三丁基二甲基矽基(TBDMS)；第三丁基二苯基矽基(TBDPS)；甲基苯基矽基；三甲基苯基矽基；甲磺醯基(MeSO2)或對甲苯磺醯基(p-TsSO2)；或者三甲基苯基磺醯基；n為1至3的整數；當n為2以上時，多個OP彼此相同或不同；且在所述經取代的烷基、所述經取代的烷氧基、所述經取代的硫代烷基、所述經取代的芳基、所述經取代的烯丙氧基、所述經取代的芳氧基、所述經取代的苯甲基及所述經取代的烯丙基的情形中，取代基為鹵素原子、直鏈或分枝的C1至C5烷基、直鏈或分枝的C1至C5烷氧基、直鏈或分枝的C1至C3硫代烷基或者硝基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述偶合反應是在鹼性條件下執行。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中所述鹼性條件 是藉由添加選自由氨、氫氧化鋁、氫氧化鎂、氫氧化銨及碳酸鉀組成的群組的一或多種弱鹼性化合物來產生。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述環化反應是使用噻唑鎓鹽、三唑鎓鹽或6,7-二氫-5H-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑鎓鹽作為觸媒來執行。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述還原消去反應是在低價鈦的存在下執行。
  8. 一種由以下式4表示的化合物或其鹽：
    Figure 108111503-A0305-02-0092-85
     在所述式中，R1及R2各自獨立地為氫原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷基；鹵素原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷氧基；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C4硫代烷基；經取代或未經取代的C6至C12芳基；經取代或未經取代的烯丙氧基；或者經取代或未經取代的C6至C12芳氧基；R3為氫原子、C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4及R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P表示保護基，其為經取代或未經取代的苯甲基或烯丙基； 第三丁基二甲基矽基(TBDMS)；第三丁基二苯基矽基(TBDPS)；甲基苯基矽基；三甲基苯基矽基；甲磺醯基(MeSO2)或對甲苯磺醯基(p-TsSO2)；或者三甲基苯基磺醯基；n為1至3的整數；當n為2以上時，多個OP彼此相同或不同；且在所述經取代的烷基、所述經取代的烷氧基、所述經取代的硫代烷基、所述經取代的芳基、所述經取代的烯丙氧基、所述經取代的芳氧基、所述經取代的苯甲基及所述經取代的烯丙基的情形中，取代基為鹵素原子、直鏈或分枝的C1至C5烷基、直鏈或分枝的C1至C5烷氧基、直鏈或分枝的C1至C3硫代烷基或者硝基。
  9. 一種由以下式4-b表示的化合物或其鹽：
    Figure 108111503-A0305-02-0093-86
     在所述式中，R1及R2各自獨立地為氫原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷基；鹵素原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷氧基；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C4硫代烷基；經取代或未經取代的C6至C12芳基；經取代或未經取代的 烯丙氧基；或者經取代或未經取代的C6至C12芳氧基；R3為氫原子、C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4及R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P表示保護基，其為經取代或未經取代的苯甲基或烯丙基；第三丁基二甲基矽基(TBDMS)；第三丁基二苯基矽基(TBDPS)；甲基苯基矽基；三甲基苯基矽基；甲磺醯基(MeSO2)或對甲苯磺醯基(p-TsSO2)；或者三甲基苯基磺醯基；n為1至3的整數；當n為2以上時，多個OP彼此相同或不同；且在所述經取代的烷基、所述經取代的烷氧基、所述經取代的硫代烷基、所述經取代的芳基、所述經取代的烯丙氧基、所述經取代的芳氧基、所述經取代的苯甲基及所述經取代的烯丙基的情形中，取代基為鹵素原子、直鏈或分枝的C1至C5烷基、直鏈或分枝的C1至C5烷氧基、直鏈或分枝的C1至C3硫代烷基或者硝基。
  10. 一種由以下式5表示的化合物或其鹽：
    Figure 108111503-A0305-02-0094-87
     在所述式中， R1及R2各自獨立地為氫原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷基；鹵素原子；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C6烷氧基；經取代或未經取代的直鏈或分枝的C1至C4硫代烷基；經取代或未經取代的C6至C12芳基；經取代或未經取代的烯丙氧基；或者經取代或未經取代的C6至C12芳氧基；R3為氫原子、C1至C2烷基或C1至C2烷氧基；R4及R5各自獨立地為氫原子或C1至C6烷基；P表示保護基，其為經取代或未經取代的苯甲基或烯丙基；第三丁基二甲基矽基(TBDMS)；第三丁基二苯基矽基(TBDPS)；甲基苯基矽基；三甲基苯基矽基；甲磺醯基(MeSO2)或對甲苯磺醯基(p-TsSO2)；或者三甲基苯基磺醯基；虛線為選擇性雙鍵；n為1至3的整數；當n為2以上時，多個OP彼此相同或不同；且在所述經取代的烷基、所述經取代的烷氧基、所述經取代的硫代烷基、所述經取代的芳基、所述經取代的烯丙氧基、所述經取代的芳氧基、所述經取代的苯甲基及所述經取代的烯丙基的情形中，取代基為鹵素原子、直鏈或分枝的C1至C5烷基、直鏈或分枝的C1至C5烷氧基、直鏈或分枝的C1至C3硫代烷基或者硝基。
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