[go: up one dir, main page]

TWI791593B - 做為腺苷受體拮抗劑之苯并咪唑衍生物 - Google Patents

做為腺苷受體拮抗劑之苯并咪唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TWI791593B
TWI791593B TW107128915A TW107128915A TWI791593B TW I791593 B TWI791593 B TW I791593B TW 107128915 A TW107128915 A TW 107128915A TW 107128915 A TW107128915 A TW 107128915A TW I791593 B TWI791593 B TW I791593B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
cancer
group
formula
compounds
Prior art date
Application number
TW107128915A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201920119A (zh
Inventor
伊娃 瑪麗亞 譚瑟
凱 史奇曼
瑪庫斯 克萊恩
Original Assignee
德商馬克專利公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 德商馬克專利公司 filed Critical 德商馬克專利公司
Publication of TW201920119A publication Critical patent/TW201920119A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI791593B publication Critical patent/TWI791593B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明係關於通式I之苯并咪唑衍生物，

Description

做為腺苷受體拮抗劑之苯并咪唑衍生物
本發明係關於通式I之苯并咪唑衍生物，
Figure 02_image006
及本發明化合物用於治療及/或預防哺乳動物(尤其人類)中之過度增生或傳染性疾病及病症的用途，及含有此類化合物之醫藥組合物。
腺苷為特別是普遍存在於心臟血管、神經及免疫系統內之大量生理活動的調節劑。腺苷在結構上及在代謝上與生物活性核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、單磷酸腺苷(AMP)及環狀單磷酸腺苷(cAMP)，與生物化學甲基化試劑S-腺苷-L-甲硫胺酸(SAM)相關，且在結構上與輔酶NAD、FAD及輔酶A相關且與RNA相關。
經由細胞表面受體，腺苷調節不同生理功能，包括誘導鎮靜、血管舒張、抑止心率及收縮、抑制血小板聚集、刺激葡糖新生及抑制脂肪分解。研究表明，腺苷能夠活化腺苷酸環化酶，打開鉀通道，減少經過鈣通道之助劑且抑制或刺激經由受體介導之機制之磷酸肌醇轉換(Muller C. E.及Stein B., Current Pharmaceutical Design, 2: 501, 1996；Muller C. E., Exp. Opin. Ther. Patents, 7(5): 419, 1997)。
腺苷受體屬於G蛋白偶合受體(GPCR)之總科。四種主要亞型之腺苷受體已在藥理上、結構上及功能上經表徵(Fredholm等人，Pharm. Rev., 46: 143-156, 1994)且被稱作A1 、A2A 、A2B 及A3 。雖然相同腺苷受體可偶合至不同G蛋白質，但腺苷A1 及A3 受體通常可偶合至被稱作Gi 及G0 之抑制G蛋白質，其抑制腺苷酸環化酶且下調細胞cAMP水平。對比而言，腺苷A2A 及A2B 受體偶合至被稱作GS 之刺激G蛋白質，其活化腺苷酸環化酶且增加cAMP之胞內水平。(Linden J., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41: 775-87 2001).
根據本發明，「腺苷-受體-選擇性配體」係選擇性結合至腺苷受體之一或多種亞型的物質，由此模仿腺苷之作用(腺苷促效劑)或阻斷其作用(腺苷拮抗劑)。根據其受體選擇性，腺苷-受體-選擇性配體可分成不同類別，例如，選擇性結合至A1 或A2 受體之配體，且亦在後一種情況下，例如，選擇性結合至A2A 或A2B 受體之配體。亦有可能的係選擇性結合至腺苷受體之複數種亞型之腺苷受體配體，例如選擇性結合至A1 及A2 而不結合至A3 受體之配體。上述受體選擇性可藉由物質對細胞株之效應測定，該等細胞株在經對應cDNA穩定轉染後表現討論中之受體亞型(Olah, M. E.等人，J. Biol. Chem., 267: 10764-10770, 1992)。物質對此類細胞株之效應可藉由對胞內信使cAMP之生物化學量測來監測(Klotz, K. N.等人，Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357: 1-9, 1998)。
眾所周知，A1 受體系統包括磷脂酶C之活化與鉀及鈣離子通道兩者之調節。除了其與腺苷酸環化酶相關之外，A3 亞型亦刺激磷脂酶C且因此活化鈣離子通道。
A1 受體(326至328個胺基酸)係自各種物種(犬、人類、大鼠、狗、雞、牛、幾內亞豬)選殖，在哺乳動物物種中具有90至95%序列一致性。A2A 受體(409至412個胺基酸)係自犬、大鼠、人類、天竺鼠及小鼠選殖。A2B 受體(332個胺基酸)係自人類及小鼠選殖，其中人類A2B 與人類A1 及A2A 受體有45%同源。A3 受體(317至320個胺基酸)係自人類、大鼠、狗、家兔及羊選殖。
提出A1 及A2A 受體亞型在能量供應之腺苷調節中起互補作用。腺苷(其為ATP之代謝產物)自細胞擴散且局部用以活化腺苷受體以減少需氧量(A1 及A3 )或增加供氧(A2A )，且因此恢復組織內之能力供應/需求之平衡。兩種亞型之作用係增加可供組織使用之氧的量且保護細胞免受氧之短期不平衡引起的損害。內源性腺苷之重要功能中之一者係防止在創傷期間的損害，諸如低氧、局部缺血、低血壓及癲癇活性。此外，眾所周知，腺苷受體促效劑與表現大鼠A3 受體之肥大細胞的結合導致三磷酸肌醇及胞內鈣濃度增加，其增強炎性介體之抗原誘導分泌。因此，A3 受體在調節哮喘發作及其他過敏反應中起作用。
此等腺苷受體藉由相異基因編碼且根據其對於腺苷類似物及甲基黃嘌呤拮抗劑之親和力分類(Klinger等人，Cell Signal., 14 (2): 99-108, 2002)。
關於腺苷對神經系統之作用，對為咖啡鹼之最廣泛使用之所有神經作用藥物的效應進行第一次觀測。實際上，咖啡鹼係熟知的腺苷受體拮抗劑，其能夠促進哺乳動物之意識及學習能力。腺苷A2A 受體路徑引起此等效應(Fredholm等人，Pharmacol. Rev., 51 (1): 83-133, 1999；Huang等人，Nat Neurosci., 8 (7): 858-9, 2005)，且咖啡鹼對腺苷A2A 受體信號傳導路徑之效應促進對高度特異性及強效腺苷A2A 拮抗劑之研究。
在哺乳動物中，腺苷A2A 受體在大腦中具有有限分佈且在紋狀體、嗅結節及胞核中發現(Dixon等人，Br. J. Pharmacol., 118 (6): 1461-8, 1996)。可在免疫細胞、心臟、肺及血管中觀測到高及中間表現量。在周邊系統中，G3 似乎為與腺苷A2A 受體相關但呈紋狀體之主要G蛋白，已表明，紋狀體腺苷A2A 受體經由被稱作Go if之G蛋白之活化來調節其效應(Kull等人，Mol. Pharmacol., 58 (4): 772-7, 2000)，其類似於G3 且亦偶合至腺苷酸環化酶。
到目前為止，對於經遺傳修飾之小鼠之研究及藥理學分析表明，A2A 受體係對於中樞神經系統(CNS)病症及疾病之治療的有前景的治療目標，該等中樞神經系統(CNS)病症及疾病諸如帕金森氏病、亨廷頓氏病、注意力不足過動症(ADHD)、中風(局部缺血大腦損傷)及阿茲海默氏症(Fredholm等人，Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 45: 385-412, 2005；Higgins等人；Behav. Brain Res. 185: 32-42, 2007；DaIl' Igna等人，Exp. Neurol., 203 (1): 241-5, 2007；Arendash等人，Neuroscience, 142 (4): 941-52, 2006；Trends in Neurosci., 29 (11), 647-654, 2006；Expert Opinion Ther. Patents, 17, 979-991, 2007；Exp. Neurol., 184 (1), 285-284, 2003；Prog. Brain Res, 183, 183-208, 2010；J. Alzheimer Dis., Suppl 1, 1 17-126, 2010；J. Neurosci., 29 (47), 14741-14751, 2009；Neuroscience, 166 (2), 590-603, 2010；J. Pharmacol. Exp. Ther., 330 (1), 294-303, 2009；Frontiers Biosci., 13, 2614-2632, 2008)，而且係對於器官性病因之各種精神病之有前景的治療目標(Weiss等人，Neurology, 61 (11 Suppl 6): 88-93, 2003)。
腺苷A2A 受體基因剔除小鼠之使用已展示出腺苷A2A 受體失活抵抗由局部缺血誘導之神經元細胞死亡(Chen等人，J. Neurosci., 19 (21): 9192-200, 1999及Monopoli等人，Neuroreport, 9 (17): 3955-9, 1998)及粒線體毒素3-NP (Blum等人，J. Neurosci., 23 (12): 5361-9, 2003)。此等結果提供用於藉由腺苷A2A 拮抗劑治療局部缺血及亨廷頓氏病之根據。腺苷A2A 受體之阻斷亦具有抗抑鬱效應(El Yacoubi等人，Neuropharmacology, 40 (3): 424-32, 2001)。最後，此阻斷會預防記憶功能障礙(Cunha等人，Exp. Neurol., 210 (2): 776-81, 2008；Takahashi等人，Front. Biosci., 13: 2614-32, 2008)且其可為用於治療及/或預防阿茲海默氏症之有前景的治療途徑。
對於關於A2A 腺苷受體之綜述，參見例如Moreau等人(Brain Res. Reviews 31: 65-82, 1999) 及Svenningsson等人(Progress in Neurobiology 59: 355-396, 1999)。
到目前為止，幾種腺苷A2A 受體已展示出用於治療帕金森氏病之有前景的潛能。作為一實例，在研究表明其在疾病症狀緩解方面的功效之後，KW-6002 (伊曲茶鹼(Istradefylline))完成美國之III期臨床試驗(Bara-Himenez等人，Neurology, 61 (3): 293-6, 2003及Hauser等人，Neurology, 61 (3): 297-303, 2003)。SCH420814 (普雷迪南(Preladenant))現處於美國之II期臨床試驗中且產生帕金森氏病之動物模型之運動功能的改良(Neustadt等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 17 (5): 1376-80, 2001)以及在人類患者之改良(Hunter J. C, poster Boston 2006 - http://www.a2apd.org/Speaker abstracts/Hunter.pdf)。
除了A2A 受體拮抗劑用以治療神經退化性疾病之受歡迎效用之外，已考慮彼等化合物用於互補症狀性適應症。此等係基於以下跡象：A2A 受體活化可促成一定範圍之神經精神病症及功能障礙的病理生理學，該等神經精神病症及功能障礙諸如抑鬱、白天過度嗜睡、多動腿症候群、注意力不足過動症及認知疲勞(Neurology, 61 (第6版增刊), 82-87, 2003；Behav. Pharmacol., 20 (2), 134-145, 2009；CNS Drug Discov., 2 (1), 1-21, 2007)。
一些作者建議應用A2A 拮抗劑來治療糖尿病(WO1999035147；WO2001002400)。其他研究建議，A2A 腺苷受體參與創傷癒合或心房顫動(Am. J. Path., 6, 1774- 1778, 2007；Arthritis & Rheumatism, 54 (8), 2632-2642, 2006)。
在過去由醫藥公司發現之一些強效腺苷A2A 拮抗劑已進入臨床試驗，其展示陽性結果且論證此化合物類別用於治療如同帕金森氏症、亨廷頓氏症或阿耳滋海默症之神經退化病症，而且在如同抑鬱、不寧症候群、睡眠及焦慮症之其他CNS相關疾病中之潛能(Clin. Neuropharmacol., 33, 55-60, 2010；J. Neurosci., 30 (48), 2010), 16284-16292；Parkinson Relat. Disord., 16 (6), 423-426, 2010；Expert Opinion Ther. Patents, 20(8), 987-1005, 2010；Current Opinion in Drug Discovery & Development, 13 (4), 466-480 ,2010及本文中之參考；Mov. Disorders, 25 (2), S305, 2010)。
已知A2A 抑制劑係伊曲茶鹼(KW-6002)、普雷迪南(SCH420814)、SCH58261、CGS15943、托紮耐特(Tozadenant)、韋帕迪蘭(Vipadenant) (V-2006)、V-81444 (CPI-444)、HTL-1071、PBF-509、Medi-9447、PNQ-370、ZM-241385、ASO-5854、ST-1535、ST-4206、DT1133及DT-0926，其在大部分情況下經開發用於帕金森氏症。
腺苷A2B 受體係採用標準聚合酶連鎖反應技術利用經設計成識別大部分G蛋白偶聯受體之保守區域之變質寡核苷酸引物自大鼠丘腦下部(Rivkees及Reppert，1992)、人類海馬(Pierce等人，1992)及小鼠肥大細胞(Marquardt等人，1994)選殖。人類A2B 受體與大鼠及小鼠A2B 受體共用86至87%胺基酸序列同源性(Rivkees及Reppert, 1992；Pierce等人，1992；Marquardt等人，1994)且與人類A1 及A2A 受體共用45%胺基酸序列同源性。如針對密切相關物種所預期，大鼠及小鼠A2B 受體共用96%胺基酸序列同源性。藉由比較，來自各種物種之A1 受體之間的總體胺基酸一致性為87% (Palmer及Stiles，1995)。A2A 受體在物種之間共用90%同源性(Ongini及Fredholm，1996)，其中大部分差異出現在第二個胞外環及長C端結構域(Palmer及Stiles，1995)。針對A3 受體序列觀測到物種之間的最低一致性程度(72%) (Palmer及Stiles，1995)。
腺苷類似物NECA保持最強效A2B 促效劑(Bruns, 1981；Feoktistov及Biaggioni, 1993, 1997；Brackett及Daly, 1994)，具有產生半最大效應(EC50 )之濃度以用於刺激大致2 µM之腺苷環化酶。然而，其為非選擇性的且利用甚至更大親和力活化其他腺苷受體，其中EC50 在低奈莫耳(A1 及A2A )或高奈莫耳(A3 )範圍中。因此，A2B 受體之特徵化常常依賴於為其他受體類型之強效及選擇性促效劑之化合物的效果的缺乏。A2B 受體已藉由排除法，亦即藉由對其他受體具有特異性之促效劑之功效的缺乏表徵。A2A 選擇性促效劑CGS-21680 (Webb等人，1992)例如已適用於在A2A 及A2B 腺苷受體之間進行區分(Hide等人，1992；Chern等人，1993；Feoktistov及Biaggioni, 1995；van der Ploeg等人，1996)。兩種受體陽性偶聯至腺苷環化酶且藉由非選擇性促效劑NECA活化。CGS-21680幾乎對A2B 受體無效，但在活化A2A 受體中與NECA一樣強效，其中EC50 在兩種促進劑之低奈莫耳範圍中(Jarvis等人，1989；Nakane及Chiba, 1990；Webb等人，1992；Hide等人，1992；Feoktistov及Biaggioni, 1993；Alexander等人，1996)。A2B 受體亦對於A1 選擇性促效劑R-PIA (Feoktistov及Biaggioni，1993；Brackett及Daly，1994)以及對於A3 選擇性促效劑N6 -(3-碘苯甲基)-N-甲基-5'-胺甲醯基腺苷(IB-MECA) (Feoktistov 及Biaggioni, 1997)具有極低親和力。在人類紅白血病(HEL)細胞中針對A2B 介導之cAMP聚集測定促效劑形態NECA ＞ R-PIA = IB-MECA ＞ CGS-21680。NECA與大部分促效劑之EC50 之間的差近似為2個數量級。因此，由NECA在低微莫耳範圍(1-10 μm)中之濃度下引發但並非由R-PIA、IB-MECA或CGS-21680引發的反應係A2B 受體之特徵。
雖然A2B 受體相比其他受體亞型對於促效劑通常具有較低親和力，但並不適用於拮抗劑。腺苷拮抗劑在A2B 受體上之結構活性關係尚未得到充分表徵，但相比其他亞型之拮抗劑，至少一些黃嘌呤係一樣強效或更強效之A2B 受體拮抗劑。特定言之，DPSPX (1,3-二丙基-8-磺醯基黃嘌呤)、DPCPX (1,3-二丙基-8-環戊基)、DPX (1,3二乙基苯基黃嘌呤)、平喘藥物恩丙茶鹼((3-正苯基黃嘌呤)及非黃嘌呤化合物2,4-二氧雜苯并喋啶(咯生僉(all氧雜zine))具有在中至高nM範圍中之親和力。
其他已知A2B 抑制劑為ATL801、PSB-605、PSB-1115、ISAM-140、GS6201、MRS1706及MRS1754。
本文中揭示腺苷受體在下調活體內發炎中起非重複作用，其係藉由充當可限制免疫反應且由此保護正常組織在不同疾病之發病機制期間形成過度免疫損害的生理「停止」(終止機制)。
A2A 受體拮抗劑藉由降低對抗原刺激之T細胞介導之耐受性，增強記憶T細胞之感應及增強被動抗體投與以用於治療癌症及傳染病之功效來提供對免疫反應的長期增強，而A2A 受體促效劑藉由增強對抗原刺激之T細胞介導之耐受性來提供免疫反應之長期減少，尤其係減少免疫抑制劑在某些條件下之使用。
免疫調節係多種疾病及病症之治療之關鍵態樣。T細胞尤其在對抗感染方面起至關重要的作用且具有識別及除滅癌細胞之能力。增強T細胞介導之反應係增強對治療劑之反應的關鍵組成部分。然而，在免疫調節中，將對免疫反應之任何增強與防止自體免疫以及慢性發炎之需要保持平衡係關鍵的。慢性發炎及藉由T細胞之自動識別係全身性病症(諸如類風濕性關節炎、多發性硬化及全身性紅斑性狼瘡症)之發病機制的主要原因。此外，在預防移植器官或移植物之排斥反應中需要長期免疫抑止。
腫瘤誘導之免疫抑止係當前癌症療法之功效的主要障礙。由於其對於更廣範圍之癌症的顯著臨床功效，近來關於免疫檢查點阻斷抑制劑(諸如抗CTLA-4及抗-PD-1/PDL1)之成功係癌症治療革新。
腺苷為臨床前研究中所揭露之新的有前景的免疫抑止靶標中之一者。此代謝物係藉由宿主抑制細胞及腫瘤細胞上表現之胞外酶-CD73產生。增加之CD73表現與患有多種癌症之患者之不良預後相關，該多種癌症包括結腸直腸癌(Liu等人，J. Surgical Oncol, 2012)、胃癌(Lu等人，World J. Gastroenterol., 2013)、膽囊癌(Xiong等人，Cell and Tissue Res., 2014)。臨床前研究論證CD73之促腫瘤效應可(至少部分地)藉由腺苷介導之免疫抑止驅動。如上文所揭示，腺苷結合至四個已知受體A1 、A2A 、A2B 及A3 ，其中活化已知A2A 及A2B 受體以抑止許多免疫細胞之效應功能，亦即，A2A 及A2B 受體誘導cAMP之腺苷酸-環化酶-依賴性聚集，從而引起免疫抑止。 由於拮抗A1 及A3 將抵消所要效應且A1 及A3 促效劑充當潛在心臟保護劑，故需要達成對於A1 及A3 之選擇性(Antonioli等人，Nat. rev. Cancer, 2013, Thie等人，Microbes and Infection, 2003)。在腫瘤微環境中，已經論證A2A 及A2B 受體兩者的活化遏止抗腫瘤免疫性及增加CD73之擴散。此外，利用小分子拮抗劑之A2A 或A2B 阻斷可減少腫瘤轉移。已發現，阻斷A2A 受體可克服包括藉由腫瘤細胞引起之因應性缺失及調節T細胞誘導的腫瘤逃逸機制且引起對治療之長期腫瘤易感性。Ohta等人論證，相比在正常小鼠中無排斥反應，大致60%之確立的CL8-1黑素瘤腫瘤在A2A 受體缺陷小鼠中之排斥反應(Ohta等人；PNAS 103 (35): 13132-7, 2006)。一致而言，研究者亦展示出在用A2A 受體拮抗劑治療後藉由抗腫瘤T細胞抑制腫瘤生長、毀壞癌轉移及預防新血管生成的改良。
已經示出腫瘤藉由經過抑制B7-CD28及TNF家庭中之共刺激因素阻礙T細胞活化以及藉由吸引調節T細胞來避開免疫毀壞，該等調節T細胞抑制抗腫瘤T細胞反應(Wang, Cancer. Semin. Cancer. Biol. 16: 73-79, 2006；Greenwald等人，Ann. Rev. Immunol. 23: 515-48, 2005；Watts, Ann. Rev. Immunol. 23: 23-68, 2005；Sadum等人，Clin. Cane. Res. 13 (13): 4016-4025, 2007)。因為在活化後A2A 受體表現在淋巴球中增加，釋放淋巴球反應之療法(諸如抗CTLA-4及抗PD-1)增加A2A 介導之免疫抑止之效應。免疫檢查點阻斷結合A2A 或雙A2A/2B 拮抗劑增加免疫反應對腫瘤及癌轉移之幅度。因此，A2A 抑制與抗PD-1療法之組合增強在與MC38腫瘤細胞之共同培養中藉由T細胞之IFN-γ產生，改良4T1乳腺腫瘤模型中之小鼠存活並減少AT-3ovadim CD73+ 腫瘤中之腫瘤生長(Beavis等人，Cancer Immunol. Res., 2015；Mittal等人Cancer Res., 2014)。
此外，臨床前研究論證，A2B 抑制導致在路易斯肺癌、MB49膀胱癌、鄰4T1乳房癌瘤模型中之小鼠之腫瘤生長減少且存活延長(Ryzhov等人，2009, Cekic等人，2012)，且利用抗PD-1療法進行A2B 抑制之組合減少B16-F10黑素瘤腫瘤之肺癌轉移且改良在4T1乳房腫瘤模型中之小鼠存活。
WO 03/050241描述用以藉由投與抑制胞外腺苷或抑制腺苷受體之試劑來提高對抗原之免疫反應、提高疫苗功效或提高對腫瘤抗原或免疫細胞介導之腫瘤毀壞之免疫反應的方法。
WO 2004/089942、WO 2005/000842及WO 2006/008041揭示苯并噻唑衍生物(包括托紮耐特(Tozadenant))作為用於治療帕金森氏病之A2A 抑制劑。WO 2004/092171及WO 2005/028484揭示類似噻唑并吡啶及吡唑并嘧啶衍生物亦作為用於治療帕金森氏病之A2A 抑制劑。然而，此等化合物並未示出顯著A2B 抑制活性且僅示出在大鼠帕金森氏病動物模式而非在小鼠癌症動物模式中之良好藥物動力學特性。此外，化合物並未示出其能夠防止免疫抑止且因此能夠支援腫瘤生長之抗腫瘤T細胞誘導之抑制、癌轉移之減少或毀壞及新血管生成之預防。
因此，仍需要提供對特異性抗原之免疫反應的長期增強的療法，其特別是用於過度增生及傳染性疾病及病症之治療及預防，且因此，本發明之目標係提供允許經簡化治療方案且增強對某些抗原之免疫反應的治療方法。本發明之特定目標係提供預防或治療宿主之過度增生及傳染性疾病及病症之經改良方法，尤其係提供有效A2A 或雙A2A/2B 拮抗劑以用於治療及預防此類疾病。
出人意料地，已發現根據本發明之苯并咪唑衍生物係A2A 腺苷受體或A2A 及A2B 腺苷受體兩者之高度有效抑制劑且同時對A1 及A3 腺苷受體具有高選擇性，且因此本發明化合物可用於治療過度增生性疾病及病症(諸如癌症)及傳染性疾病及病症。
特定而言，與已知腺苷A2A 受體拮抗劑托紮耐特及類似苯并噻唑衍生物相對比，本發明化合物出人意料地示出A2A /A2B 雙重活性，其較佳用於治療及/或預防如上文所揭示之過度增生及傳染性疾病及病症，或本發明化合物示出至少較高A2A 抑制活性連同本文所揭示之其他出人意料的優點，帶來在過度增生及傳染性疾病及病症之治療及/或預防中之高功效。
此外，相比已知腺苷A2A 受體拮抗劑托紮耐特及類似苯并噻唑衍生物，本發明化合物出人意料地示出在作為與癌症相關之動物模型之小鼠中之較好藥物動力學特性，其較佳用於治療及/或預防如上文所揭示之過度增生及傳染性疾病及病症。
此外，如上文所論述，腫瘤微環境中之腺苷可藉由經由A2A 受體之信號傳導抑制T細胞活性且抑止藉由T細胞之細胞介素分泌。類似於腺苷，如同CGS-21680之A2A 特異性促效劑抑制活體外及活體內之T細胞介素分泌。對比而言，潛在的A2A 拮抗劑或A2A /A2B 雙重拮抗劑可將T細胞自此抑制中救出。與已知腺苷A2A 受體拮抗劑托紮耐特相對比，本發明化合物示出，其能夠將T細胞自抑制中救出且能夠防止對如由腺苷或如同CGS-2168之A2A 特異性促效劑誘導之細胞介素分泌的遏止，其較佳用於治療及/或預防如上文所揭示之過度增生及傳染性疾病及病症。因此，本發明化合物出人意料地能夠防止免疫抑止且因此能夠支援腫瘤生長之抗腫瘤T細胞誘導之抑制、癌轉移之減少或毀壞及新血管生成之預防。
本發明係關於通式I之苯并咪唑衍生物，
Figure 02_image008
其中 Q、Y 彼此獨立地為CH或N， R1 為Hal；或具有1至10個C原子之直鏈或分支鏈烷基，其未經取代或經R4 單取代、雙取代或三取代且其中1至4個C原子可彼此獨立地由O、S、SO、SO2 、NH、NCH3 、-OCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-NR5 SO2 R6 -、-COO-、-CONH-、-NCH3 CO-、-CONCH3 -、-C≡C-基團及/或-CH=CH-基團置換，及/或另外1至10個H原子可由F及/或Cl置換；或具有3至7個C原子之單環或雙環環狀烷基，其未經取代或經R4 單取代、雙取代或三取代且其中1至4個C原子可彼此獨立地由O、S、SO、SO2 、NH、NCH3 、-OCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-NR5 SO2 R6 -、-COO-、-CONH-、-NCH3 CO-、-CONCH3 -、-C≡C-基團及/或由-CH=CH-基團置換，及/或另外1至10個H原子可由F及/或Cl置換；或單環或雙環雜芳基、雜環基、芳基或環狀烷芳基，其含有3至14個碳原子及0至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，未經取代或經R4 單取代、雙取代或三取代， R2 為具有1至10個C原子之直鏈或分支鏈烷基，其未經取代或經R4 單取代、雙取代或三取代且其中1至4個C原子可彼此獨立地由O、S、SO、SO2 、NH、NCH3 、-OCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-NR5 SO2 R6 -、-COO-、-CONH-、-NCH3 CO-、-CONCH3 -、-C≡C-基團及/或-CH=CH-基團置換，及/或另外1至10個H原子可由F及/或Cl置換；或具有3至7個C原子之環狀烷基，其未經取代或經R4 單取代、雙取代或三取代且其中1至4個C原子可彼此獨立地由O、S、SO、SO2 、NH、NCH3 、-OCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-NR5 SO2 R6 -、-COO-、-CONH-、-NCH3 CO-、-CONCH3 -、-C≡C-基團及/或由-CH=CH-基團置換,及/或另外1至11個H原子可由F及/或Cl置換；或單環或雙環雜芳基、雜環基、芳基或環狀烷芳基，其含有3至14個碳原子及0至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，未經取代或經R4 單取代、雙取代或三取代， R3 為具有1至6個C原子之直鏈或分支鏈烷基或O-烷基，或具有3至6個C原子之環烷基，其未經取代或經H、=S、=NH、=O、OH單取代、雙取代或三取代、具有3至6個C原子之環烷基、COOH、Hal、NH2 、SO2 CH3 、CN、CONH2 、NHCOCH3 、NHCONH2 或NO2 ， R4 為H、R5 、=S、=NR5 、=O、OH、COOH、Hal、NH2 、SO2 CH3 、SO2 NH2 、CN、CONH2 、NHCOCH3 、NHCONH2 、NO2 或具有1至10個C原子之直鏈或分支鏈烷基，其未經取代或經R5 單取代、雙取代或三取代且其中1至4個C原子可彼此獨立地由O、S、SO、SO2 、NH、NCH3 、-OCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-NR5 SO2 R6 -、-COO-、-CONH-、-NCH3 CO-、-CONCH3 -、-C≡C-基團及/或-CH=CH-基團置換，及/或另外1至10個H原子可由F及/或Cl置換；或具有3至7個C原子之單環或雙環環狀烷基，其未經取代或經R5 單取代、雙取代或三取代且其中1至4個C原子可彼此獨立地由O、S、SO、SO2 、NH、NCH3 、-OCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-NRSO2 R4 -、-COO-、-CONH-、-NCH3 CO-、-CONCH3 -、-C≡C-基團及/或由-CH=CH-基團置換，及/或另外1至10個H原子可由F及/或Cl置換；或單環或雙環雜芳基、雜環基、芳基或環狀烷芳基，其含有3至14個碳原子及0至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，未經取代或經R5 單取代、雙取代或三取代， R5 、R6 彼此獨立地選自由以下組成之群：H、=S、=NH、=O、OH、COOH、Hal、NH2 、SO2 CH3 、SO2 NH2 、CN、CONH2 、NHCOCH3 、NHCONH2 、NO2 及具有1至10個C原子之直鏈或分支鏈烷基，其中1至4個C原子可彼此獨立地由O、S、SO、SO2 、NH、NCH3 、-OCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-COO-、-CONH-、-NCH3 CO-、-CONCH3 -、-C≡C-基團及/或-CH=CH-基團置換，及/或另外1至10個H原子可由F及/或Cl置換， Hal 為F、Cl、Br或I， 及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶合物、前藥及立體異構體，包括其以所有比率之混合物。 本發明較佳係關於式I化合物，其中R1 為Hal；或具有1至10個C原子之直鏈或分支鏈烷基，其未經取代或經R4 單取代、雙取代或三取代且其中1至4個C原子可彼此獨立地由O、S、SO、SO2 、NH、NCH3 、-OCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-NR5 SO2 R6 -、-COO-、-CONH-、-NCH3 CO-、-CONCH3 -、-C≡C-基團及/或-CH=CH-基團置換，及/或另外1至10個H原子可由F及/或Cl置換；或以下結構中之一者：
Figure 02_image010
Figure 02_image012
其未經取代或經R4 單取代、雙取代或三取代 且其中Q、Y、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 具有如上文所揭示之含義。
本發明尤佳係關於式I化合物，其中R1 為Br或以下結構中之一者：
Figure 02_image014
Figure 02_image016
Figure 02_image018
其未經取代或經R5 單取代、雙取代或三取代 且其中Q、Y、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 具有如上文所揭示之含義。
本發明尤佳係關於式I化合物，其中R2 為以下結構中之一者：
Figure 02_image020
Figure 02_image022
其未經取代或經R5 單取代、雙取代或三取代 且其中Q、Y、R1 、R3 、R4 、R5 及R6 具有如上文所揭示之含義。
本發明較佳係關於式I化合物，其中 R3 為以下結構中之一者
Figure 02_image024
且Q、Y、R1 、R2 、R4 、R5 及R6 具有如上文所揭示之含義。
本發明較佳係關於式I化合物，其中 R3 為具有1至6個C原子之O-烷基，其未經取代或經F單取代、雙取代或三取代 且Q、Y、R1 、R2 、R4 、R5 及R6 具有如上文所揭示之含義。
本發明較佳係關於式I化合物，其中 R3 為OMe 且Q、Y、R1 、R2 、R4 、R5 及R6 具有如上文所揭示之含義。
本發明尤佳係關於選自由以下組成之群的化合物：
Figure 107128915-A0304-0001
 及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶合物、前藥及立體異構體，包括其以所有比率之混合物。
應理解式I化合物之以上基團之所有上文所提及之較佳、尤佳及極尤佳含義，其方式為使得此等較佳、尤佳及極尤佳含義或實施例可以任何可能的組合方式彼此組合以得到式I化合物，且據此同樣明確揭示此類型之較佳、尤佳及極尤佳式I化合物。
Hal表示氟、氯、溴或碘，特別是氟、溴或氯。
-(C=O)-或=O表示羰基氧且代表
Figure 02_image026
或藉助於雙鍵鍵合到碳原子之氧原子。
烷基為飽和未分支(直鏈)或分支烴鏈且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子。烷基較佳表示烯基甲基，此外乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，此外亦表示戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基或3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基或4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基或3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基或1,2,2-三甲基丙基、直鏈或分支鏈庚基、辛基、壬基或癸基，更佳例如三氟甲基。
環狀烷基或環烷基為飽和環烴鏈並具有3至10個，較佳3至7個C原子，且較佳表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。環烷基亦表示部分不飽和環狀烷基，諸如環己烯基或環己炔基。
烯基表示不飽和未分支(直鏈)或分支烴鏈且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子。
O-烷基或OA表示具有1至6個C原子之直鏈或分支鏈烷氧基且較佳為甲氧基，此外亦為例如乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基。
烷基氧基羰基係指本發明之羧酸衍生物之直鏈或分支鏈酯，亦即甲基氧基羰基(MeOCO-)、乙基氧基羰基或丁基氧基羰基。
烷基羰基係指直鏈或分支鏈烷基及羧酸基。
芳基、Ar或芳環表示單環或多環芳族或完全不飽和環烴鏈，例如未經取代之苯基、萘基或聯苯基，此外較佳為苯基、萘基或聯苯基，其中各者例如經A、氟、氯、溴、碘、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊基氧基、己基氧基、硝基、氰基、甲醯基、乙醯基、丙醯基、三氟甲基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、苯甲氧基、磺醯胺基、甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基、丙基磺醯胺基、丁基磺醯胺基、二甲基磺醯胺基、苯基磺醯胺基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基羰基單取代、雙取代或三取代。
雜環及雜環基係指飽和或不飽和非芳族環或環系統，其包含至少一個選自O、S及N之雜原子，進一步包括硫之氧化形式，亦即SO及SO2 。雜環之實例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉、1,4-二噻唍、哌嗪、哌啶、1,3-二氧雜環戊烷、咪唑啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯啶、四氫哌喃、二氫哌喃、氧硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷、1,3-二噁烷、1,3-二噻唍、噁噻唍、硫代嗎啉及其類似者。
雜芳基意謂含有至少一個選自O、S及N之環雜原子的芳族或部分芳族雜環。雜芳基由此包括稠合至其他類型的環(諸如芳基、環烷基及並非芳香族之雜環)的雜芳基。雜芳基之實例包括吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氫苯并呋喃基、吲哚啉基、噠嗪基、吲唑基、異噁唑基、異吲哚基、二氫苯并噻吩基、吲哚啉基、㖕啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二氧雜環己烯基、苯并間二氧雜環戊烯基、喹喏啉基、嘌呤基、呋呫基、苯硫基、異苯甲基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、二苯并呋喃基及其類似者。對於雜環基及雜芳基，包括含有3至15個原子之環及環系統，從而形成1至3個環。
單環或雙環飽和、不飽和或芳族雜環較佳表示未經取代或經單取代、雙取代或三取代之2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外較佳1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-㖕啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喏啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基，此外較佳為1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基、1,4-苯并二噁烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基。
雜環基亦可部分或完全經氫化且亦表示例如2,3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧雜環戊烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯啶基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-哌喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氫-1-,-2-,-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8- 3,4-二氫-2H-苯并-1,4-噁嗪基，此外較佳為2,3-亞甲基二氧基苯基、3,4-亞甲基二氧基苯基、2,3-伸乙基二氧基苯基、3,4-伸乙基二氧基苯基、3,4-(二氟亞甲基二氧基)苯基、2,3-二氫苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-氧亞甲基二氧基)苯基或亦為3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氧呯-6-或-7-基，此外較佳2,3-二氫苯并呋喃基或2,3-二氫-2-氧代呋喃基。
雜環此外表示例如2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯啶-1-基、2-側氧基-1H -吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-側氧基-1H -吡啶-1-基、2,6-二氧代哌啶1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2,6-二氧代哌嗪-1-基、2,5-二氧代吡咯啶-1-基、2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基、3-側氧基-2H -噠嗪-2-基、2-己內醯胺-1-基 (= 2-氧代氮雜環庚烷-1-基)、2-羥基-6-氧代哌嗪-1-基、2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基或2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酮-2-基。
雜環烷基在本文表示完全經氫化或飽和雜環，雜環烯基(一或多個雙鍵)或雜環炔基(一或多個參鍵)表示部分或不完全經氫化或不飽和雜環，雜芳基表示芳族或完全不飽和雜環。
關於本發明之環狀烷芳基意謂一或兩個芳環Ar經縮合至未經取代或單取代或雙取代之環狀烷基，其中一或多個CH2 基團及/或另外1至11個H原子可經諸如下文所描繪之基團置換：
Figure 02_image028
Figure 02_image030
此外，以下縮寫具有下列含義： Boc 第三丁氧基羰基 CBZ 苯甲氧基羰基 DNP 2,4-二硝基苯基 FMOC 9-茀基甲氧基羰基 imi-DNP 處於咪唑環之1-位置之2,4-二硝基苯基 OMe 甲酯 POA 苯氧基乙醯基 DCCIdi 環己基碳化二亞胺 HOBt 1-羥基苯并三唑
因此，本發明係關於一種醫藥製劑，其包含根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶合物、前藥及立體異構體中之一者，包括其以所有比率之混合物。
本發明亦係關於此類型之根據本發明之醫藥製劑，其包含另外的賦形劑及/或佐劑。
另外，本發明係關於以上根據本發明之醫藥製劑，其包含至少一種另外的藥劑活性化合物。
醫藥學上或生理上可接受之衍生物被視為意謂例如本發明化合物之鹽以及所謂的前藥化合物。前藥化合物被視為意謂本發明化合物之衍生物，其已藉由例如烷基或醯基(亦參見以下胺基-及羥基-保護基團)、糖或寡肽修飾且在生物體中快速裂解或釋放以形成有效分子。此等衍生物亦包括本發明化合物之可生物降解聚合物，如例如Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67中所描述。
本發明化合物可以其最終非鹽形式使用。另一方面，本發明亦涵蓋胃酶抑素以其醫藥學上可接受之鹽的形式的使用，該等醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中已知之程序自各種有機及無機鹼衍生。胃酶抑素之醫藥學上可接受之鹽的形式大部分係藉由習知方法製備。若本發明化合物含有羧基，則其適合之鹽中之一者可藉由使本發明化合物與適合的鹼反應得到對應的鹼加成鹽而形成。此類鹼為例如鹼金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰；鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋇及氫氧化鈣；鹼金屬醇鹽，例如乙醇鉀及丙醇鈉；及各種有機鹼，諸如哌啶、二乙醇胺及N-甲基麩醯胺酸。同樣包括胃酶抑素之鋁鹽。
此外，本發明化合物之鹼鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(III)、鐵(II)、鋰、鎂、錳(III)、錳(II)、鉀、鈉及鋅鹽，但其並不既定表示限制。
在上述鹽中，較佳為銨；鹼金屬鹽：鈉及鉀，及鹼土金屬鹽：鈣及鎂。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼的本發明化合物之鹽包括一級、二級及三級胺、經取代胺之鹽，亦包括天然產生之經取代胺、環狀胺及鹼性離子交換劑樹脂，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、氯普魯卡因、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺(苯乍生(benzathine))、二環己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、利多卡因(lidocaine)、離胺酸、葡甲胺、N-甲基-D-還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可豆鹼、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺及參(羥甲基)甲胺(緩血酸胺)，但其並未既定表示限制。
如所提及，胃酶抑素之醫藥學上可接受之鹼加成鹽由金屬或胺(諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺)形成。較佳金屬為鈉、鉀、鎂及鈣。較佳有機胺為N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-還原葡糖胺及普魯卡因。
本發明化合物之鹼加成鹽係藉由使游離酸形式與足量所需鹼接觸從而引起鹽以習知方式之形成而製備。游離酸可藉由使鹽形式與酸接觸及以習知方式隔離游離酸而再生。就某些物理屬性(諸如在極性溶劑中之溶解度)而言，游離酸形式在特定方面與其對應鹽形式不同；然而，出於本發明之目的，鹽另外對應於其各別游離酸形式。
鑒於上述內容，可見本關係中之術語「醫藥學上可接受之鹽」被視為意謂活性化合物，其包含呈其一種鹽形式的本發明化合物，特別是在與活性化合物之游離形式及更早使用之活性化合物之任何其他鹽形式相比，此鹽形式對活性化合物賦予經改良藥物動力學特性的情況下。活性化合物之醫藥學上可接受之鹽形式亦可使此活性化合物首次具有其先前沒有的所需藥物動力學特性，且可甚至就其體內治療功效而論對此活性化合物之藥力學具有積極影響。
本發明化合物之溶合物被視為意謂歸因於其相互吸引力形成之惰性溶劑分子胃酶抑素的加合。溶合物為例如水合物，諸如單水合物或二水合物，或醇化物，亦即與醇(諸如與甲醇或乙醇)之加成化合物。
此等化合物之所有生理學上可接受之鹽、衍生物、溶合物及立體異構體，包括其以所有比率之混合物，亦係依據本發明。
通式I之化合物可含有一或多個對掌性中心，以使得本發明中亦主張通式I之化合物之所有立體異構體、對映異構體、非對映異構體等。
本發明亦係關於此等化合物之光學活性形式(立體異構體)、對映異構體、外消旋體、非對映異構體及水合物及溶合物。
根據本發明之式I化合物可歸因於其分子結構而具有對掌性，且可因此以各種對映異構形式出現。因此，其可呈外消旋或光學活性形式。由於根據本發明化合物之外消旋體或立體異構體之醫藥學功效可不同，其可能需要使用對映異構體。在此等情況下，最終產物，而且甚至是中間產物，可藉由熟習此項技術者已知之化學或物理措施分成對映異構化合物或已因此用於合成。
醫藥學上或生理上可接受之衍生物被視為意謂例如根據本發明之化合物之鹽以及所謂的前藥化合物。前藥化合物被視為意謂式I化合物，其已經例如烷基或醯基(亦參見以下胺基-及羥基-保護基團)、糖或寡肽修飾且在生物體中快速裂解或釋放以形成根據本發明之有效化合物。此等衍生物亦包括根據本發明之化合物之聚合物衍生物，如例如Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67中所描述。
適合的酸加成鹽為所有生理學上或藥理學上可接受之酸的無機或有機鹽，例如鹵化物，特別是氫氯酸鹽或氫溴酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲基磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
極尤佳的係根據本發明之化合物之氫氯酸鹽、三氟乙酸鹽或雙三氟乙酸鹽。
式I化合物之溶合物被視為意謂惰性溶劑分子加合至歸因於其相互吸引力而形成之式I化合物上。溶合物為例如水合物，諸如單水合物或二水合物，或醇化物，亦即與醇(諸如與甲醇或乙醇)之加成化合物。
此外預期式I化合物包括其同位素標記形式。除了化合物之一或多個原子已由原子質量或質量數不同於通常天然存在之原子的原子質量或質量數的一或多種原子置換的事實以外，式I化合物之同位素標記形式與此化合物相同。容易購得且可藉由熟知方法併入式I化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別例如為2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl。含有一或多種以上提及之同位素及/或其他原子之其他同位素的式I化合物、其前藥或每一者之醫藥學上可接受之鹽既定為本發明之一部分。式I之同位素標記化合物可以許多有益方式使用。舉例而言，已併入諸如3 H或14 C之放射性同位素的式I之同位素標記化合物適合於藥劑及/或受質組織分佈分析。此等放射性同位素，亦即氚(3 H)及碳-14 (14 C)，由於製備簡單及可偵測性優良而係尤佳的。例如氘(2 H)之較重同位素併入式I化合物由於此同位素標記化合物之代謝穩定性較高而具有治療優點。代謝穩定性較高直接轉換成活體內半衰期延長或劑量降低，此在大部分情形下將表示本發明之一較佳實施例。式I之同位素標記化合物通常可藉由進行本發明正文中實例部分及製備部分中合成流程及相關描述中所揭示之程序，用容易獲得之同位素標記反應物替換非同位素標記反應物來製備。
為了藉由初級動力同位素效應操控化合物之氧化代謝，氘(2 H)亦可併入至式I化合物中。初級動力同位素效應為由同位素核交換產生的化學反應之速率改變，同位素核交換又由此同位素交換後共價鍵形成所需之基態能量改變引起。較重同位素之交換通常導致化學鍵之基態能量的降低且因此引起速率限制鍵斷裂中之速率減小。若鍵斷裂發生在沿著多產物反應座標的鞍點區域中或附近，則可實質上改變產物分佈比率。出於解釋：若氘鍵結至不可交換位置之碳原子，則kM/ kD = 2-7之速率差異為典型的。若此速率差異成功應用於易於氧化之式I化合物，則此化合物在活體內之型態由此可大幅度改變且引起藥物動力學特性改良。
當發現及研發治療劑時，熟習此項技術者嘗試在保留所希望之活體外特性時使藥物動力學參數達至最佳。合理地假設許多具有不良藥物動力學型態之化合物易於氧化代謝。當前可用之活體外肝微粒體分析提供關於此類型氧化代謝過程之寶貴資訊，此又允許經由對此類氧化代謝之抗性合理設計具有經改良穩定性之式I之氘化化合物。由此獲得式I化合物之藥物動力學形態之顯著改良，且就活體內半衰期(T/2)、最大治療效果下之濃度(Cmax )、劑量反應曲線(AUC)下方之面積及F之增加及就降低之材料間隙、劑量及成本而言，該等顯著改良可以定量方式表現。
下文既定說明以上：具有氧化代謝之多個潛在攻擊位點，例如鍵結至氮原子之苯甲基氫原子及氫原子的式I化合物經製備為一系列類似物，其中氫原子之各種組合經氘原子置換，使得一些、大部分或所有此等氫原子經氘原子置換。半衰期測定能夠有利且準確地測定對氧化代謝之抗性改良已改良的程度。以此方式，判定由於此類型之氘-氫交換，母體化合物之半衰期可延長至多100%。
在式I化合物中氘對氫之置換亦可用於實現起始化合物之代謝物譜的有利改變，從而減輕或消除不當有毒代謝物。舉例而言，若有毒代謝物經由氧化碳-氫(C-H)鍵裂解而出現，則可合理地假設，氘化類似物將大大減輕或消除不當代謝物之產生，即使特定氧化不為速率判定步驟亦如此。關於氘-氫交換之目前先進技術之更多資訊例如在以下中給出：Hanzlik等人，J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider等人，J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette等人，Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994, 及Jarman等人，Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993。
本發明亦係關於根據本發明之式I化合物之混合物，例如兩種非對映異構體之混合物，其例如係呈以下比率：1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000。此等混合物為兩種立體異構化合物之尤佳混合物。然而，較佳的係兩種或更多種式I化合物之混合物。
另外，本發明係關於一種用於製備式I化合物之製程，其特徵在於
Figure 02_image032
a) 式II化合物經歷硝化反應，隨後經歷還原，得到式IV化合物，將式IVI化合物環化，得到式V化合物，在鈴木類型反應中採用催化劑及鹼使式V化合物反應成式VI，藉由標準醯胺化或碳醯胺形成條件將式VI化合物轉化為式VII化合物，得到式I化合物，且其中Q、Y、R1 、R2 及R3 具有如上文所揭示之含義，
Figure 02_image034
b) 使式III化合物與硼酸酯或硼酸在鈴木類型反應條件下反應，得到式VII化合物，或在親核取代反應中與胺在增加之溫度下反應，得到式VII化合物，使式VII化合物還原成式VIII化合物且環化成式VI化合物且最後使其與R2 COOH在標準醯胺化或碳醯胺形成條件下反應以產生式I化合物，且其中Q、Y、R1 、R2 及R3 具有如上文所揭示之含義， c) 藉由用酸進行處理來將式I化合物之鹼轉化為其鹽中之一者，或 d) 藉由用鹼進行處理來將式I化合物之酸轉化為其鹽中之一者。
亦有可能在各情況下逐步進行反應且利用適應保護基概念來修改構築塊之鍵聯反應的順序。
起始物質或起始化合物通常係已知的。若其係新穎的，則其可藉由本身已知之方法來製備。
若需要，起始物質亦可當場藉由不使其自反應混合物分離但取而代之緊接著使其進一步轉化成式I化合物來形成。
式I化合物較佳係藉由經過溶劑分解，特別是經由水解或經由氫解使該等化合物自其功能衍生物釋出而獲得。用於溶劑分解或氫解之較佳起始物質為相對應地含有受保護胺基、羧基及/或羥基而非一或多個游離胺基、羧基及/或羥基的彼等較佳起始物質，較佳為攜帶胺基保護基而非連接至N原子之H原子的彼等較佳起始物質。此外，較佳為攜帶羥基保護基而非羥基之H原子之起始物質。亦較佳的係攜帶受保護羧基而非游離羧基之起始物質。複數個相同或不同的受保護胺基、羧基及/或羥基亦可能存在於起始物質之分子中。若存在之保護基彼此不同，則其可在多數情況下選擇性裂除。
術語「胺基保護基」通常係已知的且係關於適合於保護(阻斷)胺基免於化學反應但可容易在分子中之其他位置進行所需化學反應之後移除的基團。通常此類基團尤其為未經取代或經取代之醯基，此外為未經取代或經取代之芳基(例如2,4-二硝基苯基)或芳烷基(例如苯甲基、4-硝基苯甲基、三苯基甲基)。由於在所需反應或反應順序之後移除胺基保護基，故另外，其類型及大小並非關鍵的，但較佳為具有1至20個，特別是1至8個C原子之彼等胺基保護基。術語「醯基」應結合本發明製程以最廣義理解。其涵蓋衍生自脂族、芳脂族、芳族或雜環羧酸或磺酸之醯基，且詳言之，烷氧基羰基、芳氧基羰基且尤其為芳烷氧基羰基。此類醯基之實例為烷醯基，諸如乙醯基、丙醯基、丁醯基；芳烷醯基，諸如苯基乙醯基；芳醯基，諸如苯甲醯基或甲苯甲醯基；芳氧基烷醯基，諸如苯氧基乙醯基；烷氧基羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，諸如CBZ、4-甲氧基苯甲氧基羰基或FMOC。較佳醯基為CBZ、FMOC、苯甲基及乙醯基。
術語「酸保護基」或「羧基保護基」通常係已知的且係關於適合於保護-COOH基團免於化學反應但可容易在分子中之其他位置進行所需化學反應之後移除的基團。代替游離酸之酯，例如經取代及未經取代之烷基酯(諸如甲基、乙基、第三丁基及其經取代衍生物)、經取代及未經取代之苯甲酯或矽烷酯的使用係典型的。酸保護基之類型及大小並不關鍵，但較佳為具有1至20個，特別是1至10個C原子之彼等酸保護基。
術語「羥基保護基」同樣係已知的且係關於適合於保護羥基免於化學反應但可容易在分子中之其他位置進行所需化學反應之後移除的基團。通常此類基團為上文所提及之未經取代或經取代之芳基、芳烷基或醯基，此外亦為烷基。羥基保護基之類型及大小並不關鍵，但較佳為具有1至20個，特別是1至10個C原子之彼等羥基保護基。羥基保護基之實例尤其為苯甲基、對硝基苯甲醯基、對甲苯磺醯基及乙醯基，其中苯甲基及乙醯基係較佳的。
胺基保護基、酸保護基及羥基保護基之其他典型實例係例如在「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」，第四版，Wiley-Interscience, 2007中找到。
待用作起始物質之式I化合物之功能衍生物可藉由如例如該等標準著作及專利申請案中描述之已知胺基酸及肽合成方法製備。
式(I)化合物(根據所使用之保護基)例如使用強酸(有利地使用三氟乙酸或過氯酸)以及使用其他強無機酸(諸如氫氯酸或硫酸)、強有機酸(諸如三氯乙酸或磺酸(諸如苯甲醯磺酸或對甲苯磺酸))自其功能衍生物釋放。另外的惰性溶劑及/或催化劑有可能存在，但並非始終需要。
取決於各別合成途徑，起始物質可視情況在惰性溶劑存在下反應。
適合的惰性溶劑例如為庚烷、己烷、石油醚、DMSO、苯、甲苯、茬、三氯乙烯-、1,2-二氯乙烷四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或第三丁醇；醚，諸如二乙醚、二異丙醚(較佳用於對吲哚氮進行取代)、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，諸如乙二醇單甲醚或單乙醚、乙二醇二甲基-l醚(二乙二醇二甲醚)；酮，諸如丙酮或丁酮；醯胺，諸如乙醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮(NMP)或二甲基甲醯胺(DMF)；腈，諸如乙腈；酯，諸如乙酸乙酯；羧酸或酸酐，諸如乙酸或乙酸酐；硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基苯；視情況亦存在之該等溶劑彼此之混合物或與水之混合物。
溶劑的量並不關鍵；每g待反應之式I化合物可較佳添加10 g至500 g溶劑。
可有利的係添加酸接合劑，例如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、弱酸之碳酸鹽或碳酸氫鹽或其他鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，較佳鉀、鈉或鈣鹽，或在諸如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉或盈餘胺組分上添加有機鹼。
根據本發明之所得化合物可自(例如藉由離心及洗滌)製備該等化合物的對應溶液中分離，且可在分離後儲存於另一組合物中，或其可直接保持在製備溶液中。根據本發明之所得化合物亦可溶解於所需溶劑中以用於特定用途。
反應持續時間視所選反應條件而定。大體而言，反應持續時間為0.5至10天，較佳1至24小時。在使用微波時，反應時間可減小至1至60分鐘的值。
式I化合物以及用於其製備之起始物質另外係藉由已知方法來製備，如文獻中(例如在標準著作中，諸如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)所述，例如在已知且適於該等反應之反應條件下。在此亦可使用本身已知之變體，其在此處並未更詳細描述。
習知處理步驟(諸如添加至水至反應混合物及萃取)使得能夠在移除溶劑之後獲得化合物。為了進一步純化產物，可有利的係在此之後進行蒸餾或結晶或進行層析純化。
可使用鹼，例如藉由使等量酸與鹼在諸如乙醇之惰性溶劑中反應及包容性蒸發，將式I之酸轉化為相關加成鹽。詳言之，用於此反應之適合的鹼為產生生理學上可接受之鹽之鹼。因此，可使用鹼將式I之酸轉化為相對應的金屬鹽，特別是鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)，或轉化為相對應的銨鹽。產生生理學上可接受之鹽之有機鹼(諸如乙醇胺)亦適合於此反應。
另一方面，可使用酸，例如藉由使等量鹼與酸在諸如乙醇之惰性溶劑中反應及後續蒸發，將式I之鹼轉化為相關酸加成鹽。詳言之，用於此反應之適合的酸為產生生理學上可接受之鹽之酸。因此，有可能使用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸(諸如氫氯酸或氫溴酸)、磷酸(諸如正磷酸)、胺基磺酸，此外有機酸，特別是脂族、脂環、芳脂族、芳族或雜環、一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、菸鹼酸、異菸酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘單磺酸及二磺酸或月桂基硫酸。與生理學上不可接受的酸之鹽(例如苦味酸鹽)可用於分離及/或純化式I化合物。
已發現，式I化合物具有良好耐受性且具有有價值之藥理學特性。
由於腺苷受體(諸如A2A 及A2B )經示出為下調發炎期間之免疫反應且保護組織免於免疫損害，故對經由腺苷受體之信號傳導的抑制可用於強化及延長免疫反應。
本文提供用於提高免疫反應之方法。在一個實例中，該方法增加合乎需要及靶向組織損害，諸如腫瘤損害，例如癌症。本文揭示抑制一或多種有利於胞外腺苷之製造及經由腺苷受體之腺苷觸發之信號傳導的製程的方法。舉例而言，免疫反應、局部組織發炎及靶向組織毀壞之增強藉由以下實現：抑制或減少腺苷製造之局部組織低氧；藉由降低(或呈現失活)積聚胞外腺苷；藉由防止或減小腺苷受體在免疫細胞上之表現；及/或藉由抑制/拮抗腺苷配體經由腺苷受體之信號傳導。本文所揭示之結果論證，藉由活體內投與中斷患有各種疾病(例如癌症及敗血症)之個體中之「低氧 -＞腺苷積聚 -＞ 至免疫細胞之免疫抑止腺苷受體信號傳導」路徑的試劑可引起對腫瘤之活體內治療或經改良免疫接種。
在一個實例中，該方法包括投與胞外腺苷之一或多種抑制劑及/或腺苷受體抑制劑，諸如腺苷受體拮抗劑。為提高痘苗功效，一或多種腺苷受體抑制劑及/或胞外腺苷抑制劑可與痘苗一起投與。在一個實例中，可投與一或多種腺苷受體抑制劑及/或胞外腺苷抑制劑以提高免疫反應/發炎。在另一實例中，提供一種達成諸如用於腫瘤毀壞之靶向組織損害的方法。
因此，本發明此外係關於根據本發明之化合物之用途，其係用於製備供治療及/或預防由腺苷或其他A2A 及/或A2B 受體促效劑引起、促進及/或傳播之疾病用的藥劑。
因此，詳言之，本發明亦係關於一種用於治療及/或預防生理及/或病理生理學病況之藥劑，其包含至少一種根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶合物、前藥及立體異構體中之一者，包括其以所有比率之混合物。
詳言之，尤佳為與腺苷A2A 及/或A2B 受體有關之生理及/或病理生理學病況。
生理及/或病理生理學病況被視為意謂在醫學上相關之生理及/或病理生理學病況，諸如疾病或小病及醫療病症、不適、症狀或併發症及類似者，特別是疾病。
本發明此外係關於一種用於治療及/或預防選自由過度增生及傳染性疾病及病症組成之群的生理及/或病理生理學病況之藥劑，其包含至少一種根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶合物、前藥及立體異構體中之一者，包括其以所有比率之混合物。
本發明此外係關於一種用於治療及/或預防選自由過度增生及傳染性疾病及病症組成之群的生理及/或病理生理學病況之藥劑，其包含至少一種根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶合物、前藥及立體異構體中之一者，其中該過度增生性疾病或病症為癌症。
因此，本發明尤佳係關於一種藥劑，其包含至少一種根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶合物、前藥及立體異構體中之一者，包括其以所有比率之混合物，其中癌症係選自由以下組成之群：急性及慢性淋巴球性白血病、急性顆粒球性白血病、腎上腺皮層癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、子宮頸增生、絨膜癌、慢性顆粒球性白血病、慢性淋巴球性白血病、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、原發性血小板增多症、泌尿生殖癌瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、毛細胞白血病、頭頸癌瘤、霍奇金氏病、卡堡氏肉瘤、肺癌、淋巴瘤、惡性類癌癌瘤、惡性高鈣血症、惡性黑素瘤、惡性胰臟胰島素瘤、甲狀腺髓樣癌、黑素瘤、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、骨髓及淋巴球性白血病、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、真性紅細胞增多症、原發性腦瘤、原發性巨球蛋白血症、前列腺癌、腎細胞癌、橫紋肌肉瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌及威耳姆士腫瘤。
本發明更佳地係關於一種用於治療及/或預防選自由過度增生及傳染性疾病及病症組成之群的生理及/或病理生理學病況之藥劑，其包含至少一種根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶合物、前藥及立體異構體中之一者，包括其以所有比率之混合物，其中該過度增生性疾病或病症係選自由以下組成之群：老年性黃斑變性、克羅恩氏病、肝硬化、慢性發炎性相關病症、增生性糖尿病視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變、早產兒視網膜病、肉芽腫病、與器官或組織移植相關之免疫過度增生及選自由以下組成之群的免疫增生性疾病或病症：發炎性腸病、牛皮癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、繼發於視網膜低氧及脈管炎之脈管過度增生。
本發明更佳地係關於一種用於治療及/或預防選自由過度增生及傳染性疾病及病症組成之群的生理及/或病理生理學病況之藥劑，其包含至少一種根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶合物、前藥及立體異構體中之一者，包括其以所有比率之混合物，其中該傳染性疾病或病症係選自由以下組成之群： a) 由反轉錄病毒、肝炎病毒、疱疹病毒、黃病毒及/或腺病毒引起之病毒誘發之傳染性疾病，其中該等反轉錄病毒係選自慢病毒或致癌逆轉錄病毒，其中該慢病毒係選自由以下組成之群：HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV及EIAV，且該致癌逆轉錄病毒係選自由以下組成之群：HTLV-I、HTLV-II及BLV，該肝炎病毒係選自由以下組成之群：HBV、GSHV及WHV，該疱疹病毒係選自由以下組成之群中的群：HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV 8，且該黃病毒係選自由以下組成之群：HCV、西尼羅河及黃熱病， b) 由革蘭氏陽性細菌引起之細菌性傳染病，其中該革蘭氏陽性細菌係選自由以下組成之群：二甲氧苯青黴素敏感及耐二甲氧苯青黴素葡萄球菌(包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌、腐生葡萄球菌及凝固酶陰性葡萄球菌)、糖肽-中間物敏感金黃色葡萄球菌(GISA)、青黴素敏感及耐青黴素鏈球菌(包括肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、鳥鏈球菌、牛鏈球菌、雷特氏鏈球菌、血鏈球菌及鏈球菌群C (GCS)、鏈球菌群G (GGS)及草綠色鏈球菌)、腸球菌(包括萬古黴素敏感及耐萬古黴素菌株，諸如糞腸球菌及屎腸球菌)、艱難梭菌、單核球增多性李氏菌、傑氏棒狀桿菌、披衣菌屬(包括肺炎披衣菌)及結核分支桿菌， c) 由革蘭氏陰性細菌引起之細菌性傳染病，其中該蘭氏陰性細菌係選自由以下組成之群：腸內菌科屬(Genus Enterobacteriacae)，包括埃希氏桿菌屬(Escherichia spp.) (包括大腸桿菌(Escherichia coli))、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)、腸桿菌屬(Enterobacter spp.)、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)、沙雷菌屬(Serratia spp.)、變形桿菌屬(Proteus spp.)、普羅威登斯菌屬(Providencia spp.)、沙門氏菌屬(Salmonella spp.)、志賀桿菌屬(Shigella spp.)、假單胞菌屬(genus Pseudomonas)(包括綠膿桿菌(P. aeruginosa))、莫拉菌屬(Moraxella spp.)(包括卡他莫拉菌(M. catarrhalis))、嗜血桿菌屬(Haemophilus spp.)及奈瑟氏菌屬(Neisseria spp.)， d) 由選自由以下組成之群之胞內活性寄生蟲引起的傳染性疾病：複頂亞門(phylum Apicomplexa)或肉足鞭毛蟲亞門(Sarcomastigophora) (包括錐蟲屬(Trypanosoma)、瘧原蟲(Plasmodia)、利什曼原蟲(Leishmania)、巴倍蟲(Babesia)屬或泰勒原蟲屬(Theileria))、隱孢子蟲屬(Cryptosporidia)、肉孢子蟲屬(Sacrocystida)、阿米巴蟲屬(Amoebia)、球蟲目(Coccidia)及毛滴蟲屬(Trichomonadia)。
預期上文所揭示之藥劑包括根據本發明之化合物之相對應用途，其用於製備供治療及/或預防以上生理及/或病理生理學病況用之藥劑。
另外預期以上揭示之藥劑包括一種相對應的用於治療及/或預防以上生理及/或病理生理學病況之方法，其中將至少一種根據本發明之化合物投與至需要此類治療之患者。
根據本發明之化合物較佳展現可容易在酶分析及動物實驗中論證之有利生物活性，如實例中所描述。在此類基於酶之分析中，根據本發明之化合物較佳展現且導致抑制效果，其通常由在適合範圍，較佳在微莫耳範圍且更佳在奈莫耳範圍中之IC50 值記錄。
根據本發明之化合物可投與至人類或動物，特別是哺乳動物，諸如猿、狗、貓、大鼠或小鼠，其可用於人類或動物身體之治療性處理及用於對抗上述疾病。此外，其可用作診斷劑或用作試劑。
此外，根據本發明之化合物可用於分離及研究腺苷A2A 及/或A2B 受體之活性及表現。另外，其尤其適合用於結合受干擾腺苷A2A 及/或A2B 受體活性的疾病診斷方法。因此，本發明此外係關於根據本發明之化合物之用途，其用於分離及研究腺苷A2A 及/或A2B 受體之活性或表現或用作腺苷A2A 及/或A2B 受體之黏合劑及抑制劑。
出於診斷目的，根據本發明之化合物可例如經放射性標記。放射性標記之實例為3 H、14 C、231 I及125 I。較佳標記方法為氟甘脲方法(iodogen method) (Fraker等人，1978)。另外，根據本發明之化合物可藉由酶、螢光團及化學發光團(chemophore)標記。酶之實例為鹼性磷酸酶、β-半乳糖及葡糖氧化酵素，螢光團之實例為螢光素，化學發光團之實例為魯米諾(luminol)，且例如用於螢光染色之自動偵測系統描述於例如US 4,125,828及US 4,207,554中。
本發明另外係關於含有本發明化合物之醫藥組合物及其用於治療及/或預防疾病及病症之用途，其中腺苷A2A 及/或A2B 受體之部分或完全不活化可為有益的。
式I化合物可用於醫藥製劑之製備，其尤其係藉由非化學方法。在此情況下，使其連同至少一種固體、液體及/或半液體賦形劑或佐劑及視情況結合一或多種另外的活性化合物成為適合的劑型。
因此，本發明另外係關於醫藥製劑，其包含至少一種式I化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶合物及立體異構體，包括其以所有比率之混合物。詳言之，本發明亦係關於包含另外的賦形劑及/或佐劑之醫藥製劑，且亦係關於包含至少一種另外的藥劑活性化合物之醫藥製劑。
詳言之，本發明亦係關於一種用於製備醫藥製劑之製程，其特徵在於，使式I化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶合物及立體異構體中之一者(包括其以所有比率之混合物)連同固體、液體或半液體賦形劑或佐劑及視情況與另外的藥劑活性化合物一起成為適合的劑型。
根據本發明之醫藥製劑可用作人類及獸醫學中之藥劑。患者或宿主可屬於任何哺乳動物物種，例如靈長類動物物種，特別是人類；嚙齒動物，包括小鼠、大鼠及倉鼠；兔；馬；牛、狗、貓等。動物模型係所關注的，用於實驗研究，其中該等動物模型提供用於治療人類疾病之模型。
適合的載劑物質為適於腸內(例如經口)或非經腸投與或局部投與且不與新穎化合物反應之有機或無機物質，例如水、植物油(諸如葵花子油或鱈魚肝油)、苯甲醇、聚乙二醇、明膠、諸如乳糖或澱粉之碳水化合物、硬脂酸鎂、滑石、羊毛蠟或凡士林。熟習此項技術者由於其專家知識而熟悉哪些佐劑適合於所需藥劑調配物。除溶劑(例如水、生理鹽水溶液或醇(諸如乙醇、丙醇或甘油)、糖溶液(諸如葡糖或甘露醇溶液))或該等溶劑之混合物、凝膠形成劑、錠劑助劑及其他活性成分載劑以外，亦有可能使用例如潤滑劑、穩定劑及/或潤濕劑、乳化劑、用於影響滲透壓之鹽、抗氧化劑、分散劑、消泡劑、緩衝物質、調味劑及/或芳香或香味矯味藥、防腐劑、增溶劑或染料。必要時，根據本發明之製劑或藥劑可包含一或多種另外的活性化合物，例如一或多種維生素。
必要時，根據本發明之製劑或藥劑可包含一或多種另外的活性化合物及/或一或多種作用增強劑(佐劑)。
出於本發明之目的，術語「醫藥調配物」及「醫藥製劑」用作同義詞。
如本文所使用，「醫藥學上耐受」係關於藥劑、沈澱試劑、賦形劑、佐劑、穩定劑、溶劑及便於將自其獲得之醫藥製劑投與至哺乳動物而無不當生理副作用(諸如噁心、眩暈、消化問題或類似者)的其他試劑。
在用於非經腸投與之醫藥製劑中，存在對於所採用之佐劑之調配物(低毒性)及初級包裝的等滲性、水合度及耐受性及安全性的要求。出人意料地，根據本發明之化合物較佳具有以下優點：可能直接使用，且在醫藥調配物中使用根據本發明之化合物之前，用於移除毒理學上不可接受的試劑(諸如，高濃度之有機溶劑或其他毒理學上不可接受的佐劑)之另外的純化步驟因此係不必要的。
本發明尤佳亦係關於醫藥製劑，其包含呈沈澱非結晶、沈澱結晶或呈溶解或懸浮形式之至少一種根據本發明之化合物及視情況選用之賦形劑及/或佐劑及/或另外的醫藥活性化合物。
根據本發明之化合物較佳實現高度濃縮之調配物的製備而不會發生根據本發明之化合物之不利的不當凝集。因此，具有高活性成分含量之備用溶液可藉助於根據本發明之化合物利用水性溶劑或在水性介質中製備。
化合物及/或其生理學上可接受之鹽及溶合物亦可經凍乾且將所得凍乾物用於例如製備注射製劑。
水性製劑可藉由將根據本發明之化合物溶解或懸浮於水溶液中及視情況添加佐劑來製備。為此目的，有利地將包含呈經定義濃度之該等另外的佐劑之經定義容積之儲備溶液添加至具有經定義濃度之根據本發明之化合物的溶液或懸浮液，且將該混合物視情況用水稀釋至經預計算之濃度。可替代地，佐劑可以固體形式添加。在各情況下必要之儲備溶液及/或水的量可隨後添加至獲得的水溶液或懸浮液。根據本發明之化合物可有利地直接溶解或懸浮於包含所有其他佐劑之溶液中。
可有利地製備包含根據本發明之化合物且具有4至10之pH，較佳具有5至9之pH及250至350 mOsmol/kg之重量莫耳滲透濃度的溶液或懸浮液。醫藥製劑因此可直接實質上無痛地經靜脈內、經動脈內、經關節內、經皮下或經皮投與。另外，製劑亦可添加至輸注溶液(諸如葡糖溶液，等滲鹽水溶液或林格氏溶液)，由此亦使得能夠投與相對大量活性化合物，該製劑亦可含有另外的活性化合物。
根據本發明之醫藥製劑亦可包含複數種根據本發明之化合物之混合物。
根據本發明之製劑為生理學上良好耐受的，容易製備，可精確分配且較佳在整個儲存及運輸過程中，在多次冷凍及解凍過程期間對於分析、分解產物及凝集物為穩定的。其可較佳地經至少三個月至兩年之時段以穩定方式儲存在冷凍機溫度(2-8℃)及室溫(23-27℃)及60%相對大氣濕度(R.H.)下。
舉例而言，根據本發明之化合物可藉由乾燥以穩定方式儲存且在必要時藉由溶解或懸浮轉化為備用醫藥製劑。例如但不限於此等實例，可能的乾燥方法為氮氣乾燥、真空烘乾、凍乾、利用有機溶劑洗滌及後續風乾、液體床乾燥、流化床乾燥、噴霧乾燥、滾筒乾燥、層乾燥、在室溫下風乾及其他方法。
術語「有效量」表示產生例如研究人員或醫師尋求或期望之組織、系統、動物或人類生物學或醫學反應的藥劑之量或醫藥活性化合物之量。
另外，術語「治療有效量」表示與尚未接受此量之對應個體相比，具有以下結果之量：改良對疾病、綜合症、病況、不適、病症或副作用之治療、癒合、預防或消除或亦減少疾病、不適或病症之發展。術語「治療有效量」亦涵蓋對增加正常生理功能有效之量。
在使用根據本發明之製劑或藥劑時，根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽及溶合物大體上係較佳地以每使用單元0.1與500mg之間，特別是在5與300mg之間的劑量使用，其類似於已知的可商購的一或多種製劑。每日劑量較佳在體重之0.001與250 mg/kg之間，特別是0.01與100 mg/kg之間。製劑可每日一或多次，例如每日兩次、每日三次或每日四次投與。然而，患者之個別劑量取決於大多數個別因素，諸如，取決於所使用之特定化合物之功效，取決於年齡、體重、一般健康狀況、性別、營養，取決於投與時間及方法，取決於分泌速率，取決於與其他藥劑之組合及取決於特定疾病之嚴重程度及持續時間。
藥劑活性化合物於生物體中之吸收的量度為其生物可用性。若藥劑活性化合物以注射溶液形式經靜脈內遞送至生物體，則其絕對生物可用性(亦即，到達全身血液之醫藥之比例，亦即以不變形式之主要循環)為100%。在治療性活性化合物之經口投與的情況下，活性化合物在調配物中大體上呈固體形式且因此必須首先以其能夠克服進入障礙(例如，胃腸道、口黏膜、鼻膜或皮膚，特別是角質層)的次序溶解且可由身體吸收。關於藥物動力學，亦即關於生物可用性之資料可以類似於J. Shaffer等人，J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318之方法的方式獲得。
此外，此類型之藥劑可藉助於醫藥領域中通常已知之製程中之一者來製備。
藥劑可適於經由任何所需適合的途徑投與，例如係藉由經口(包括頰內或舌下)、經直腸、經肺、經鼻、局部(包括頰內、舌下或經皮)、經陰道或非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內或皮內且特別是關節內)途徑。此類型之藥劑可藉助於醫藥領域中已知之所有製程製備，例如係藉由將活性化合物與賦形劑或佐劑組合。
非經腸投與較佳適合於投與根據本發明之藥劑。在非經腸投與之情況下，關節內投與係尤佳的。
因此，本發明較佳地亦係關於根據本發明之醫藥製劑之用途，其係用於關節內投與以治療及/或預防選自由以下組成之群的生理及/或病理生理學病況：骨關節炎、創傷性軟骨損傷、關節炎、疼痛、觸摸痛或痛覺過敏。
關節內投與具有以下優點：根據本發明之化合物可直接投與至關節軟骨附近之滑液中且亦能夠自該處分散至軟骨組織中。根據本發明之醫藥製劑因此亦可直接注射至關節間隙中，且由此在如所欲之作用部位處直接起作用。根據本發明之化合物亦適合於製備待非經腸投與之藥劑，其具有緩慢、持續及/或控制釋放之活性化合物。因此，其亦適合於製備延遲釋放之調配物，其有利於患者，係因為僅在相對較大時間間隔下需要投與。
適於非經腸投與之藥劑包括水性及非水性無菌注射溶液，該等溶液包含抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及溶解物，調配物借助於其呈現與待治療接受者之血液或滑液等滲；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包含懸浮介質及增稠劑。調配物可以單次劑量或多次劑量容器形式(例如密封安瓿及小瓶)投與，並且儲存在冷凍乾燥(凍乾)狀態下，使得僅必需在使用之前立即添加無菌載劑液體(例如注射用水)。根據調配物製備之注射溶液及懸浮液可由無菌粉劑、顆粒及錠劑來製備。
根據本發明之化合物亦可以脂質體遞送系統之形式來投與，諸如單層小囊泡、單層大囊泡及多層囊泡。脂質體可由各種磷脂，諸如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼形成。
根據本發明之化合物亦可偶聯至呈靶向藥劑賦形劑形式的可溶聚合物。此類聚合物可涵蓋聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺苯酚、聚羥乙基門冬醯胺苯酚或經軟脂醯基取代之聚乙烯氧化物聚離胺酸。根據本發明之化合物可另外偶聯至一類適合於達成藥劑之緩慢釋放的可生物降解聚合物，例如聚乳酸、聚-ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基哌喃、聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸-co-乙醇酸、聚合物，諸如聚葡萄糖與甲基丙烯酸酯之間的共軛物、聚磷酸酯、各種多糖及多元胺及聚-ε-己內酯、白蛋白、聚葡萄胺糖、膠原蛋白或經修飾明膠及水凝膠之經交聯或兩性嵌段共聚物。
以下尤其適合於經腸投與(經口或經直腸)：錠劑、糖衣藥丸、膠囊、糖漿、果汁、滴液或栓劑，且以下適合於局部使用：軟膏、乳膏、膏體、乳液、凝膠、噴霧、氣溶膠、溶液(例如，於諸如乙醇或異丙醇之醇、乙腈、DMF、二甲基乙醯胺、1,2-丙二醇或其與彼此及/或與水之混合物中之溶液)或粉劑。脂質體製劑亦尤其適合於局部使用。
在調配得到軟膏之情況下，活性化合物分可與石蠟或水可混溶性乳膏基劑一起採用。可替代地者，活性化合物可藉由水包油乳膏基劑或油包水基劑調配以得到乳膏。
適於經皮投與之藥劑可以獨立硬膏劑形式遞送以用於延長與接受者之表皮的緊密接觸。因此，舉例而言，可將活性化合物藉由離子導入療法自硬膏劑遞送，如以通用術語於Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中所描述。
不言而喻，除上文具體提及之組分以外，根據本發明之藥劑亦可包含相對於醫藥調配物之特定類型在此項技術中常見的其他試劑。
本發明亦係關於一種套件(套組)，其由以下之獨立包裝組成： a) 有效量之式I化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶合物、前藥及立體異構體，包括其以所有比率之混合物，及 b) 有效量之另一藥劑活性化合物。
該套件包含適合的容器，諸如盒子或紙盒、個別瓶子、袋或安瓿。該套件可例如包含單獨的安瓿，其各者含有有效量之式I化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽、衍生物、溶合物、前藥及立體異構體，包括其以所有比率之混合物，及呈溶解或凍乾形式之有效量之另一藥劑活性化合物。
此外，可依序使用根據本發明之藥劑以提供在某些已知療法中之相加或協同效應，及/或可依序使用以恢復某些現有療法之功效。
除根據本發明之化合物以外，根據本發明之醫藥製劑亦可包含例如用於治療癌症之另外的藥劑活性化合物、其他抗腫瘤藥劑。為了治療所提及之其他疾病，除根據本發明之化合物以外，根據本發明之醫藥製劑亦可包含熟習此項技術者已知之用於其治療的另外的藥劑活性化合物。
在一個主要實施例中，提供用於增強有需要之宿主中之免疫反應的方法。該免疫反應可藉由降低T細胞耐受增強，包括藉由增加IFN-γ釋放，藉由減少調節T細胞製造或活化，或藉由增加在宿主中之抗原特異性記憶T細胞製造。在一個實施例中，該方法包含將本發明化合物與抗體結合或交替投與至宿主。在特定子實施例中，抗體為治療性抗體。在一個特定實施例中，提供一種增強被動抗體療法之功效的方法，其包含將本發明化合物與一或多種被動抗體組合或交替投與。該方法可增強用於治療異常細胞增殖性病症(諸如癌症)之抗體療法的功效，或可增強療法在傳染病治療或預防中的功效。例如，本發明化合物可與諸如利妥昔單抗(rituximab)、赫賽汀(herceptin)或艾必妥(erbitux)之抗體組合或交替投與。
在另一主要實施例中，提供一種治療或預防異常細胞增殖之方法，其包含實質上在另一抗癌劑不存在的情況下將本發明化合物投與至由需要之宿主。
在另一主要實施例中，提供一種治療或預防有需要之宿主中之異常細胞增殖的方法，其包含首先將本發明化合物實質上與抗癌劑組合投與至宿主及隨後投與第二A2A 及/或A2B 受體拮抗劑。在一個子實施例中，實質上將第二拮抗劑在另一抗癌劑不存在的情況下投與。在另一主要實施例中，提供一種治療或預防有需要之宿主中之異常細胞增殖之方法，其包含將本發明化合物實質上與第一抗癌劑組合投與至宿主及隨後在拮抗劑不存存在的情況下投與第二抗癌劑。
因此，本文揭示之癌症治療可為利用本發明化合物之療法或與手術、放射療法或化療組合進行。此類型之化療包括以下類別之抗腫瘤活性化合物中之一或多種活性化合物的用途： (i) 如醫學腫瘤學中所用之抗增殖/抗贅生/DNA損害活性化合物及其組合，諸如烷基化活性化合物(例如順鉑、卡鉑、環磷醯胺、氮芥、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)及亞硝基脲(nitrosourea))；抗代謝物(例如抗葉酸劑，諸如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶及喃氟啶、雷替曲塞(raltitrexed)、甲胺喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷、羥基脲及吉西他濱）；抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracycline)，諸如阿德力黴素(adriamycin)、博萊黴素(bleomycin)、小紅莓(doxorubicin)、柔紅黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素-C、放線菌素D (dactinomycin)及光神黴素(mithramycin)）；抗有絲分裂化合物(例如長春花生物鹼，如長春新鹼、長春鹼、長春地辛及長春瑞賓，及類紫杉醇，如紫杉醇及克癌易)；及拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，如依託泊苷及替尼泊苷、安吖啶、拓朴替康及喜樹鹼)；及細胞分化活性化合物(例如全反式視黃酸、13-順式視黃酸及維甲醯酚胺(fenretinide))； (ii) 細胞生長抑制活性化合物，諸如抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷諾昔酚、曲洛昔芬(droloxifene)及艾多昔芬(iodoxyfene))、雌激素受體調節劑(例如氟維司群(fulvestrant))、抗雄激素(例如比卡魯胺(bicalutamide、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)及乙酸環丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)及布舍瑞林(buserelin))、孕酮(例乙酸甲地孕酮、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、維拉唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))及5α-還原酶之抑制劑，諸如非那雄安(finasteride)； (iii) 抑制癌症侵襲之活性化合物，包括例如金屬蛋白酶抑制劑，如同馬立馬司他(marimastat)，及尿激酶纖維蛋白溶酶原活化物受體功能之抑制劑； (iv) 生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體、生長因子受體抗體，例如抗erbb2抗體曲妥珠單抗[HerceptinTM ]及抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225])；法呢基轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族之抑制劑(例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼，OSI-774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)，例如血小板源生長因子家族之抑制劑且例如肝細胞生長因子家族之抑制劑； (v) 抗血管生成活性化合物，諸如貝伐單抗、血管生長抑素、內皮生長抑素、利諾胺、巴馬司他、卡托普利、軟骨衍生抑制劑、金雀異黃酮(genistein)、介白素12、熏草菌素(lavendustin)、乙酸甲氧基孕酮、重組人類血小板因子4、替康蘭(tecogalan)、血小白反應蛋白、TNP-470、抗VEGF單株抗體、可溶VEGF-受體嵌合蛋白、抗VEGF受體抗體、抗PDGF受體、整合素抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、反義寡核苷酸、反義寡脫氧核苷酸、siRNA、抗VEGF適體、色素上皮衍生因素及已在國際專利申請案WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354中公佈之化合物； (vi) 血管破壞劑，諸如康柏斯達汀A4及已在國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中公佈之化合物； (vii) 反義療法，例如針對上列目標之療法，諸如ISIS 2503，一種抗Ras反義療法； (viii) 基因治療方法，包括例如置換異常基因(諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2之方法、基因導向酶前藥治療(gene-directed enzyme pro-drug therapy；GDEPT)方法(諸如使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶之方法)及提高患者對化療或放射線療法之耐受性的方法，諸如多藥抗藥基因療法；及 (ix) 免疫治療方法，包括例如提高患者腫瘤細胞之免疫原性的離體及活體內方法，諸如用細胞介素(諸如介白素2、介白素4或顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子)轉染、降低T細胞失能之方法、使用經轉染免疫細胞(諸如經細胞介素轉染之樹突狀細胞)的方法、使用經細胞介素轉染之腫瘤細胞株的方法及使用抗個體基因型抗體之方法 (x) 化學治療劑，包括例如阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、亞利崔托寜(alitretinoin)、安樂普利諾(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、BCG存活、貝伐珠單抗(bevaceizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、白消安、卡魯睪酮(calusterone)、喜樹鹼、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、塞內昔布(celecoxib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、道諾黴素、地尼白介素(denileukin diftitox)、右內亞胺(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、小紅莓、屈他雄酮(dromostanolone)、表柔比星、阿法依泊汀(epoetin alfa)、雌氮芥(estramustine)、依託泊苷、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟達拉賓(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟維司群(fulvestrant)及吉西他濱。
來自表1之藥劑可較佳地但非排他地與式I化合物組合。
Figure 107128915-A0304-0002
即使無另外實施例，假定熟習此項技術者將能夠在最廣泛範疇內使用以上描述。較佳實施例因此應僅被視為絕對不以任何方式為非限制性之描述性揭示內容。
因此,以下實例意欲解釋本發明，而不對其進行限制。除非另外指明，否則百分比資料表示按重量計之百分比。以攝氏度指示所有溫度。「習知處理」：必要時添加水，必要時將pH調節至2與10之間的值，其視最終產物之構成而定，將該反應物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，且藉由矽膠層析及/或藉由結晶純化該產物。 矽膠上之RF值；質譜：EI (電子衝擊電離): M+ , FAB (高速原子轟擊): (M+H)+ ，THF (四氫呋喃)，NMP (N-甲基吡咯啶酮)，DMSO (二甲基亞碸)，EA (乙酸乙酯)，MeOH (甲醇)，TLC (薄層層析)。
縮寫清單 AUC 血漿藥物濃度-時間曲線下之面積 Cmax 最大血漿濃度 CL 間隙 CV 變化係數 CYP 細胞色素P450 DMSO 二甲亞碸 F 生物可用性 fa 吸收分數 iv 靜脈內 LC-MS/MS 液相層析聯合質譜 LLOQ 定量下限 NC 未計算 ND 未判定 PEG 聚乙二醇 Pgp 糖蛋白滲透率 PK 藥物動力學 po 口服(經口) t1/2 半衰期 tmax 達成藥物最大血漿濃度之時間 UPLC 超高效液相層析 Vss 分佈體積(穩態下) v/v 體積比體積
實例 1 ：本發明化合物之實例 本發明尤其係關於表2之化合物及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶合物、前藥及立體異構體，包括其以所有比率之混合物。
表 2 - 本發明化合物之實例
Figure AA2
Figure AA2-1
Figure AA2-2
Figure AA2-3
Figure AA2-4
Figure AA2-5
Figure AA2-6
Figure AA2-7
Figure AA2-8
Figure AA2-9
Figure AA2-10
Figure AA2-11
Figure AA2-12
Figure AA2-13
Figure AA2-14
Figure AA2-15
Figure AA2-16
Figure AA2-17
Figure AA2-18
Figure AA2-19
Figure AA2-20
Figure AA2-21
Figure AA2-22
Figure AA2-23
Figure AA2-24
Figure AA2-25
Figure AA2-26
Figure AA2-27
Figure AA2-28
Figure AA2-29
Figure AA2-30
Figure AA2-31
Figure AA2-32
Figure AA2-33
Figure AA2-34
Figure AA2-35
Figure AA2-36
Figure AA2-37
Figure AA2-38
Figure AA2-39
Figure AA2-40
Figure AA2-41
Figure AA2-42
Figure AA2-43
Figure AA2-44
Figure AA2-45
Figure AA2-46
Figure AA2-47
Figure AA2-48
Figure 107128915-A0304-0003
表 3 - 本發明化合物之 NMR 圖譜 本文中所列舉之編號對應於表2中所揭示之化合物的編號
Figure 107128915-A0304-0009
Figure 107128915-A0304-0009-1
Figure 107128915-A0304-0009-2
Figure 107128915-A0304-0009-3
Figure 107128915-A0304-0009-4
Figure 107128915-A0304-0009-5
Figure 107128915-A0304-0009-6
Figure 107128915-A0304-0009-7
Figure 107128915-A0304-0009-8
Figure 107128915-A0304-0009-9
Figure 107128915-A0304-0009-10
Figure 107128915-A0304-0009-11
Figure 107128915-A0304-0009-12
Figure 107128915-A0304-0009-13
Figure 107128915-A0304-0009-14
Figure 107128915-A0304-0009-15
Figure 107128915-A0304-0009-16
Figure 107128915-A0304-0009-17
Figure 107128915-A0304-0009-18
實例 2 ： 本發明化合物之製備及分析方法 所用的所有溶劑係市售的且不經進一步純化即使用。通常使用無水溶劑在氮之惰性氛圍下進行反應。大體上使用矽膠60 (0.035至0.070 mm粒度)進行急驟管柱層析。
所有NMR實驗係以以下記錄：Bruker汞加400 NMR光譜儀，該光譜儀配備有於400 MHz下用於質子NMR之Bruker 400 BBFO探針或Bruker汞加300 NMR光譜儀，該光譜儀配備有於300 MHz下用於質子NMR之Bruker 300 BBFO探針。所有氘化溶劑通常含有0.03%至0.05% v/v四甲基矽烷，其用作參考信號(針對1H及13C兩者設定為ppm=0.00)。
LC-MS分析係由LCMS 6110四極MS偵測器組成之Agilent Technologies LC-MS 1200系列上進行。所用管柱及條件描述於HPLC方法中。 管柱溫度係以所陳述之流速設定在40℃。二極體陣列偵測器自200-400 nm掃描。質譜儀配備有以正模式或負模式操作之電噴霧離子源(ES)。質譜儀在m/z 90至900之間掃描，掃描時間為0.6 s。
1. 4-乙基胺基甲基-N-(7-甲氧基-4-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲醯胺，11
Figure 02_image708
用於硝化芳環之通用程序 a. 1-溴-4-甲氧基-2,3-二硝基苯 藉由逐滴添加發煙硝酸100% (40 ml)與95至98%硫酸(6 ml)之10 ml混合物硝化97%的4-溴-3-硝基苯甲醚(10.0 g，43.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾至冰水上且用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析(乙酸乙酯/環己烷)純化粗材料，得到呈黃色固體之5.30 g (44%)標題化合物。HPLC/MS (純度) 100%. Rt 2.65 min (方法A)。 [M+H]+ 276.8, 278.9。
減少硝基之通用程序 b. 3-溴-6-甲氧基-苯-1,2-二胺 向250 ml圓底燒瓶中置入海綿體-鎳-催化劑、濕式THF (2.00 g)、THF (60 ml)及1-溴-4-甲氧基-2,3-二硝基苯(5.30 g，19.1 mmol)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌混合物6小時。濾出固體且丟棄。將濾液蒸發至乾，得到3.90 g (94%)呈黃色固體之3-溴-6-甲氧基-苯-1,2-二胺，其未經進一步純化即使用。HPLC/MS (純度) 100%。Rt 1.42 min (方法A)。[M+H]+ 217.0, 218.9。
形成 苯并咪唑 環 之 通用程序 c. 4-溴-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基胺 在室溫下向溶解於甲醇(50 ml)及水(25 ml)中之3-溴-6-甲氧基-苯-1,2-二胺(3.90 g，18.0 mmol)添加溴化氰(2.86 g，27.0 mmol)且在室溫下將所得混合物攪拌20小時。蒸發反應混合物以移除甲醇。在冷卻下，將水溶液用氨鹼化。將沈澱濾出且自二氯甲烷中結晶，得到呈黃色固體之3.90 g (89%)標題化合物。HPLC/MS (純度) 99%。Rt 1.72 min (方法A)。[M+H]+ 242.0, 243.9。
用於鈴木反應之通用程序： d. 7-甲氧基-4-苯基-1H-苯并咪唑-2-基胺 向利用氬之惰性氛圍吹掃及保持之壓力槽反應器中置入99%的4-溴-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基胺(1.68 g，7.02 mmol)、98%苯硼酸(1.05 g，8.43 mmol)、2 M碳酸鉀(5 ml，49.1 mmol)、95%二氯甲烷錯合物Pd(dppf)Cl2 (449 mg，0.562 mmol)、乙醇(2.5 ml)及甲苯(25 ml)。將混合物在90℃下攪拌20小時，冷卻至室溫且在真空下濃縮至乾燥。藉由管柱層析(二氯甲烷/乙醇，梯度)純化殘餘物，得到呈黃色固體之1.22 g (70%)標題化合物。HPLC/MS (純度) 97%。Rt 2.09 min (方法A)。[M+H]+ 240.1。
形成醯胺鍵形成之通用程序 e. 4-氯甲基-N-(7-甲氧基-4-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲醯胺 向7-甲氧基-4-苯基-1H-苯并咪唑-2-基胺(300 mg，1.22 mmol)及N-乙基二異丙胺(1.24 ml，7.30 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之於室溫下之經攪拌溶液逐滴添加97% 4-(氯甲基)苯甲醯氯(276 mg，1.46 mmol)於二氯甲烷(3 ml)中之溶液且在室溫下攪拌60小時。藉由管柱層析(乙酸乙酯/環己烷，梯度)純化殘餘物。將三滴1 N HCl溶液添加至經溶解純溶離份且蒸發至乾，得到呈無色固體之標題化合物之50.0 mg (10%) HCl鹽。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12.82 - 11.31 (m, 1H), 8.14 - 8.11 (m, 2H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.00 (s, 3H)。HPLC/MS (純度) 100%。Rt 2.92 min (方法A)。[M+H]+ 392.0。
f. 4-乙基胺基甲基-N-(7-甲氧基-4-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲醯胺 向4-氯甲基-N-(7-甲氧基-4-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲醯胺鹽酸鹽(44.0 mg，0.103 mmol)於四氫呋喃(2 ml)中之經攪拌溶液添加2 M 乙胺/THF (1 ml)，且在室溫下攪拌20小時，並接著在50℃下另外攪拌20小時。將混合物蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC (乙腈/水，梯度)純化殘餘物。將五滴1 N HCl溶液添加至經溶解純溶離份且蒸發至乾，得到呈無色固體之標題化合物之10.0 mg (21%)二鹽酸鹽。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.91 - 8.82 (m, 2H), 8.16 - 8.12 (m, 2H), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。HPLC/MS (純度) 100%。Rt 2.42 min (方法A)。[M+H]+ 401.1。
2. 4-羥基-N-[7-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲醯胺
Figure 02_image710
g. 4-(4-甲氧基-2,3-二硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑 向利用氬之惰性氛圍吹掃及保持之壓力槽反應器中置入88%的1-溴-4-甲氧基-2,3-二硝基苯(4.00 g，12.7 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸、四甲基乙二醇酯(3.17 g，15.2 mmol)、2 M碳酸鉀(16 ml，157 mmol)、二氯甲烷錯合物Pd(dppf)Cl2 (1.01g，1.27 mmol)、乙醇(8 ml)及甲苯(80 ml)。將混合物在90℃下攪拌2小時，冷卻至室溫且在真空下濃縮至乾燥。藉由管柱層析(乙酸乙酯/環己烷，梯度)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀的2.70 g (76%)標題化合物。HPLC/MS (純度) 100%。Rt 2.38 min (方法A)。[M+H]+ 279.0。
h. 3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯-1,2-二胺 向燒瓶中置入鈀/碳、5% E101 R Noblyst (1.50 g，14.1 mmol)、四氫呋喃(30 ml)及4-(4-甲氧基-2,3-二硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(2.70 g，9.71 mmol)。在室溫下在氫氛圍下攪拌混合物18小時。濾出固體且丟棄。將濾液蒸發至乾，且不經進一步純化即使用殘餘物，得到2.10 g (91%)的呈淺棕色固體之標題化合物。HPLC/MS (純度) 92%。Rt 1.44 min (方法A)。[M+H]+ 219.1。
i. 7-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基胺 將92% 3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯-1,2-二胺(2.10 g，8.85 mmol)溶解於甲醇(100 ml)及水(20 ml)中。添加溴化氰(1.44 g，13.3 mmol)且將反應物在室溫下攪拌2小時。將混合物蒸發至乾且藉由管柱層析(二氯甲烷/乙醇，梯度)純化，得到2.20 g (100%)呈黃色固體之標題化合物。HPLC/MS (純度) 98%。Rt 1.74 min (方法A)。[M+H]+ 244.1。
形成 脲之 通用程序 j. 4-羥基-N-[7-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲醯胺 在60℃下向1,1'-羰基二咪唑(84.9 mg，0.524 mmol)於二氯甲烷(5 ml)中之經攪拌溶液緩慢添加98%懸浮於二氯甲烷(1 ml )中之7-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基胺(100 mg，0.403 mmol)。 在70℃下20小時，添加4-丙-2-炔基-哌啶-4-醇鹽酸鹽(92.0 mg，0.524 mmol)及三乙胺(0.168 ml，1.21 mmol)，且在60℃下將混合物另外攪拌2小時。將混合物蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC (乙腈/水，梯度)純化殘餘物。將五滴1 N HCl溶液添加至經溶解純溶離份且蒸發至乾，得到呈淡米色固體之標題化合物之30.0 mg (17%)鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.24 - 8.22 (m, 1H), 7.93 - 7.92 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.36 - 3.19 (m, 2H), 2.83 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 4H)。 HPLC/MS (純度) 100%。Rt 2.00 min (方法A)。 [M+H]+ 409.2。
3. 2-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)-N-[7-甲氧基-4-(噁烷-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-4-甲醯胺
Figure 02_image712
k. 1-溴-4-甲氧基-2,3-二硝基苯 向3頸圓底燒瓶中置入含1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯(50.0 g，205 mmol)之硫酸(100 ml)。 在0℃下隨著攪拌逐滴添加硝酸(24 ml，530 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時且用1000 ml冰水淬滅。將溶液用1000 ml乙酸乙酯萃取兩次，將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮至乾。自乙酸乙酯/己烷(2:3)再結晶粗材料，產生20.0 g (32%)呈黃色固體之1-溴-4-甲氧基-2,3-二硝基苯。熔點：150-153℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)。 HPLC/MS (純度) 91%。[M+H]+ 276.8, 278.9。
l. 4-(4-甲氧基-2,3-二硝基苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃 向利用氬之惰性氛圍吹掃及保持之壓力槽反應器中置入91%的1-溴-4-甲氧基-2,3-二硝基苯(15.7 g，51.4 mmol)、95% 2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(13.7 g，61.7 mmol)、95%二氯甲烷錯合物Pd(dppf)Cl2 (4.42 g，5.14 mmol)、溶解於水(12 ml)、乙醇(31.6 ml)及甲苯(316 ml)中之碳酸鉀(8.53 g，61.7 mmol)。將混合物在100℃下攪拌1小時，冷卻至室溫且在真空下濃縮至乾燥。藉由管柱層析(乙酸乙酯/石油醚:1/1)純化殘餘物，得到13.0 g (86%)呈橙色固體之4-(4-甲氧基-2,3-二硝基苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃。HPLC/MS (純度) 95%。[M+H]+ 281.2。
m. 3-甲氧基-6-(四氫-哌喃-4-基)-苯-1,2-二胺 向250 mL圓底燒瓶中置入10% 鈀/碳(4.00 g，3.76 mmol)、甲醇(100 ml)及95% 4-(4-甲氧基-2,3-二硝基苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃(10.5 g，33.9 mmol)。在35℃下在氫氣氛圍下攪拌混合物15小時。濾出固體且丟棄。將濾液蒸發至乾且藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷，70/30)來純化殘餘物，得到4.51 g (58%)呈黃色固體之3-甲氧基-6-(噁烷-4-基)苯-1,2-二胺。 熔點：116-117℃。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.18 -4.09 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.65 -3.53 (m, 2H), 3.46(s, 4H), 2.82 -2.64 (m, 1H), 1.93 -1.73 (m, 4H)。HPLC/MS (純度) 97%。 [M+H]+ 223.1。
n. 7-甲氧基-4-(四氫-哌喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基胺 在室溫下向溶解於甲醇(40 ml)及水(10 ml)中之97% 3-溴-6-甲氧基-苯-1,2-二胺(1.86 g，8.10 mmol)添加98%溴化氰(1.31 g，12.2 mmol)且在室溫下將所得混合物攪拌20小時。蒸發反應混合物以移除甲醇。在冷卻下，將水溶液用氨鹼化且蒸發至乾。將殘餘物溶解於水中，且用二氯甲烷萃取3次。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由管柱層析(二氯甲烷/乙醇，梯度)純化殘餘物，得到2.11 g (100%)呈米色固體之標題化合物。HPLC/MS (純度) 95%。Rt 1.74 min (方法A)。[M+H]+ 248.1。
o. 2-溴-N-[7-甲氧基-4-(四氫-哌喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-異菸鹼醯胺 將95% 7-甲氧基-4-(四氫-哌喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基胺(1.00 g，3.84 mmol)、97% 2-溴吡啶-4-羧酸(1.01 g，4.99 mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(156 mg，1.15 mmol)及[二甲基胺基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨、六氟磷酸鹽(HATU，1.90 g，4.99 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺30 ml)中。隨後在室溫下添加4-甲基嗎啉(1.27 ml，11.5 mmol)且在室溫下將混合物攪拌3天。將反應混合物蒸發至乾，溶解於二氯甲烷中且攪拌1小時。濾出所形成之沈澱且丟棄。將濾液蒸發至乾且藉由管柱層析(二氯甲烷/乙醇，梯度)純化殘餘物，得到2.67 g (100%)呈淡黃色精細粉末之標題化合物。HPLC/MS (純度) 62%。Rt 2.34 min (方法A)。[M+H]+ 201.9, 203.9。
p. 2-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)-N-[7-甲氧基-4-(噁烷-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-4-甲醯胺 將62% 2-溴-N-[7-甲氧基-4-(四氫-哌喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-異菸鹼醯胺(300 mg，0.431 mmol)、3-甲基吡咯啶-3-醇(77.2 mg，0.561 mmol)、碳酸銫(281 mg，0.863 mmol)及2,6-二-第三丁基-4-甲基苯酚(0.009 ml，0.043 mmol)溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮中以供合成(10 ml)，且在140℃下將混合物攪拌3天。將反應混合物蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC (乙腈/水，梯度)純化殘餘物。將三滴1 N HCl溶液添加至經溶解純溶離份且蒸發至乾，得到呈淡米色固體之標題化合物之13.0 mg (6%)鹽酸鹽。1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 14.22 - 12.03 (m, 2H), 8.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 4H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 4H), 1.42 (s, 3H)。HPLC/MS (純度) 100%。 Rt 2.02 min (方法A)。 [M+H]+ 452.2。
4. 4-[(二甲基胺基)甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉基-1H-苯并咪唑-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image714
q. 4-(4-甲氧基-2,3-二硝基苯基)嗎啉 向壓力槽反應器中置入90% 1-溴-4-甲氧基-2,3-二硝基苯(25.0 g，81.2 mmol)、二噁烷 (300 ml)及95%嗎啉(29.8 g，325 mmol)。將混合物在100℃下攪拌15小時。濾出固體且丟棄。於真空中濃縮濾液且藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷，60/40)來純化殘餘物，得到呈暗紅色固體之13.0 g (51%)的4-(4-甲氧基-2,3-二硝基苯基)嗎啉。HPLC/MS ((純度)) 90%。[M+H]+ 284.0。
r. 3-甲氧基-6-嗎啉基-苯-1,2-二胺 向250 mL圓底燒瓶中置入10% 鈀/碳(3.00 g，2.82mmol)、甲醇(100 ml)及90% 4-(4-甲氧基-2,3-二硝基苯基)嗎啉(12.7 g，40.3 mmol)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌混合物4小時。濾出固體且丟棄。將濾液蒸發至乾且藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷/NEt3 ，69.5/29.5/1%)純化殘餘物，得到呈粉紅色固體之7.30 g (77%)的3-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)苯-1,2-二胺。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.75 -3.71 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 2.73 -2.68 (m, 4H)。熔點：113-115℃, HPLC/MS (純度) 95%。 [M+H]+ 224.1
s. 4-甲氧基-7-嗎啉基-1H-苯并咪唑-2-胺 在室溫下向溶解於甲醇(40 ml)及水(10 ml)中之95% 3-甲氧基-6-嗎啉-4-基-苯-1,2-二胺(4.90 g，20.8 mmol)添加98%溴化氰(3.38 g，31.3 mmol)且在室溫下將所得混合物攪拌20小時。在冷卻下，將水溶液用氨鹼化且蒸發至乾。藉由管柱層析(二氯甲烷/乙醇，梯度)直接純化殘餘物，得到呈黃色固體狀的5.28 g (100%)標題化合物。 HPLC/MS (純度) 98%。 Rt 1.64 min (方法A)。[M+H]+ 249.1。
t. 4-[(二甲基胺基)甲基]-N-(4-甲氧基-7-嗎啉基-1H-苯并咪唑-2-基)苯甲醯胺 將98% 7-甲氧基-4-嗎啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基胺(100 mg，0.395 mmol)、4-[(二甲基胺基)甲基]苯甲酸鹽酸鹽(111 mg，0.513 mmol)、[二甲基胺基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨、六氟磷酸鹽(HATU，195 mg，0.513 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(48.2 mg，0.395 mmol)及1-羥基苯并三唑水合物(16.0 mg，0.118 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)。向此混合物中添加4-甲基嗎啉(0.13 ml，1.18 mmol)且在室溫下將混合物攪拌3天。將反應混合物蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC (乙腈/水，梯度)純化殘餘物。將三滴1 N HCl溶液添加至經溶解純溶離份且蒸發至乾，得到呈無色固體之標題化合物之90.0 mg (51%)鹽酸鹽。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12.58 - 11.92 (m, 1H), 10.99 - 10.86 (m, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 2H), 7.79 - 7.76 (m, 2H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.62 - 3.46 (m, 4H), 2.72 (d, J = 4.8 Hz, 6H)。 HPLC/MS (純度) 100%。 Rt 1.74 min (方法A)。[M+H]+ 410.1。
方法A Agilent Technologies 1200系列；管柱：Chromolith Performance RP18e；100×3 mm；移動相A：水/0.1% TFA，移動相B：乙腈/0.1% TFA；梯度：1% B，持續0.2 min，在3.8 min中1% B至100% B，保持0.4 min；流動速率：2 mL/min，波長：220 nm Pd(dppf)Cl2 = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二鹽酸鹽
實例 3 ： 測試本發明化合物對於重組細胞中之人類腺苷受體之抑制活性 人類A2A 、A2B 、A1 及A3 受體之功能性活性係藉由定量cAMP所測定，該cAMP為腺苷受體之第二信使。
為此目的，添加表現人類A2A 或A2B 受體之重組HEK293細胞(兩個偶聯之Gs接種至394孔微量滴定板)、測試化合物及促效劑(NECA)。在15 min培育後，添加HTRF試劑(cAMP動態2，Cis Bio)且使用ENVISION (Perkin Elmer) 板讀取器測定細胞cAMP含量。
對於人類A1 及A3 受體，使用表現A1 或A3 受體之重組CHO細胞。在兩種受體偶聯Gi蛋白時，調適分析方案：
將細胞接種384孔板中，添加弗斯可林、測試化合物(A1 受體之CPAA3 及A3 受體之IB-MECA)。在30 min培育後，添加HTRF試劑(cAMP動態2，Cis Bio且使用ENVISION (Perkin Elmer)板讀取器測定細胞cAMP含量。將獲得之原始資料相對於抑制劑對照及類神經對照(DMSO)歸一化且使用GeneData軟體擬合歸一化資料。
本發明化合物展示腺苷A2A 及A2B 受體相較於腺苷A1 及A3 受體之高選擇率(亦即，參見表4中之本發明化合物的一些實例的資料)。
特定而言，與已知腺苷A2A 受體拮抗劑托紮耐特及及苯并噻唑衍生物相對比，本發明化合物出人意料地示出A2A /A2B 雙重活性(參見表4)，其較佳用於治療及/或預防如上文所揭示之過度增生及傳染性疾病及病症，或本發明化合物示出至少較高A2A 抑制活性連同本文所揭示之其他出人意料的優點，產生在治療及/或預防過度增生及傳染性疾病及病症中之高功效。
表 4
Figure 107128915-A0304-0005
 A意謂IC50 值＜10 nm，B意謂IC50 值為100 nm，C意謂IC50 值＜1 µM，D意謂IC50 值＞1 µM。
實例 4 ： 測試本發明化合物對於內源性人類 A2A 受體之效應 量測Gs-偶聯之人類A2A 受體在T細胞中之內源性功能活性，其中該受體經高度表現。藉由定量cAMP進行對受體活性之測定，該cAMP為腺苷受體之第二信使。
簡而言之，將人類pan T細胞自已衍生自新鮮全血之人類PBMC (MACS Pan T細胞分離套組，Miltenyi Biotec)分離。將T細胞接種於384孔微量滴定板中且用測試化合物處理。在於室溫下培育10 min後，添加A2A 腺苷受體促效劑CGS-21680且將板再保溫45 min。最後，將HTRF試劑(cAMP超微型套組，CisBio)添加至孔，且在1小時後，使用ENVISION (Perkin Elmer)板讀取器測定細胞cAMP含量。
將獲得之原始資料相對於抑制劑對照及中性對照(DMSO)歸一化且使用GeneData Screener軟體擬合歸一化資料。
本發明化合物示出，其能夠抑制人類T細胞中所表現之A2A 受體，其與A2A 腺苷受體促效劑CGS-21680 (如藉由cAMP之定量量測)一起培育，其較佳用於治療及/或預防如上文所揭示之過度增生性及傳染性疾病及病症。因此，本發明化合物出人意料地能夠防止免疫抑止且因此能夠支援腫瘤生長之抗腫瘤T細胞誘導之抑制、癌轉移之減少或毀壞及新血管生成之預防。
實例 5 ： 測試本發明化合物在大鼠及小鼠中之藥物動力學特性 研究目標係獲得在單次靜脈內及經口投與之後關於本發明化合物在雌性威斯塔大鼠/小鼠之藥物動力學特性的資訊。
材料及方法： 動物實驗 ( 生命階段 ) 雌性威斯塔大鼠/小鼠(n=6)接受所測試化合物之單次靜脈內(藥團)注射或經口投與(藉由管飼)。分別經靜脈內及經口給予0、2及10 mg/kg之劑量(每化合物)，以於DMSO (0.2%)/PEG 200 (40%)/水中之溶液的形式用於iv投與及以於羥丙基甲基纖維素(0.5%)/吐溫20 (0.25%)於水中之懸浮液的形式用於經口給藥。在0.1 (僅iv)、0.25 (僅po)、0.5、1、2、4、6及24小時後在異氟醚吸入下根據投與途徑自3個動物舌下採集連續血液樣本，且將其進一步處理以獲得血漿。此外，經自0至24小時之時間間隔採集每給藥途徑3個大鼠之尿液及糞便樣品，且合併以供分析。
生物分析： 使用UPLC方法以及先前在『Institute of Drug Metabolism and Pharmacokinetics』開發之聯合質譜偵測(LC-MS/MS)來定量化合物在血漿、糞便中之濃度。LC-MS/MS系統由耦接至AB Sciex質譜儀API 5500 Q-阱之Waters Acquity UPLC組成。在反相管柱(HSS T3，1.8 µM，2.1 × 50 mm)上使用具有0.1%甲酸及乙腈作為溶離劑之移動相梯度進行UPLC分離。使用在正電離模式下之多次反應監測來執行化合物之偵測。血漿樣本外加內標(20 µl)且使用第三丁基甲基醚(tBME)自基質中萃取。將有機相在氮氣流下減壓蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於中乙腈/0.1%甲酸中以供LC-MS/MS分析。用其體積為4倍之乙醇/水混合物(4:1 v/v)來均勻化糞便樣本。將含水乙醇萃取物之等分試樣外加內標，用乙腈/水(1:1, v/v)稀釋且直接注射至LC-MS/MS系統中。
藥物動力學評價： 藥物動力學參數Cmax 及tmax 係獲自所觀測資料。使用訂製軟體『DDS-TOX』計算曲線下面積（AUC）、間隙(CL)、體積(V)、半衰期(t1/2 )、F及所有劑量歸一化值。評估若干化合物之『DDS-TOX』值且其經展示為與由所驗證軟體WinNonLin給予之值相當。藉由非分室分析使用線性上升/對數下降方法計算AUC值。平均血漿濃度及所衍生藥物動力學參數之數值資料經捨入至3個有效位以供呈現。使用2個有效位顯示表現為劑量%之口服生物可用性及分泌資料。
相比已知腺苷A2A 受體拮抗劑托紮耐特及類似苯并噻唑衍生物，本發明化合物出人意料地示出在作為與癌症相關之動物模型之小鼠中之較好藥物動力學特性(參見表6)，其較佳用於於治療及/或預防如上文所揭示之過度增生及傳染性疾病及病症。
表 6- 小鼠中之 PK 資料
Figure 107128915-A0304-0006
實例 6 ：測試 本發明化合物對小鼠 T 細胞之效應 背景： 腫瘤微環境中之腺苷(Ado)可藉由經過A2A 受體之信號傳導抑制T細胞活性且遏止T細胞的細胞介素分泌。如同CGS-21680之A2A 特異性促效劑起抑制活體外及活體內之T細胞介素分泌的類似作用。潛在的A2A 拮抗劑或A2A /A2B 雙重拮抗劑可將T細胞自此抑制救出。在本文中，描述使用來自小鼠脾臟之Pan T細胞來篩檢潛在的A2A 拮抗劑或A2A /A2B 雙重拮抗劑的活性而確立的活體外系統。所描述方法涉及結合添加A2A 促效劑以及潛在的A2A 或A2A /A2B 雙重拮抗劑以評估T細胞介素產生的強化使用CD3/CD28預塗珠粒以刺激自小鼠脾細胞純化之Pan T細胞。
分析描述： 簡而言之，根據製造商之方案，使用Pan T細胞隔離套組小鼠II (MACS Miltenyi biotech，目錄號130-095-130)自BALB/c小鼠脾臟純化小鼠Pan T細胞。將經純化T細胞接種於具有10%熱滅活胎牛血清之RPMI培養基中之Nunc™ 96孔聚苯乙烯圓底微孔板中。在用CD3/CD28預塗珠粒(Dynabeads™小鼠T-活化劑CD3/CD28；目錄號11456D)活化之前，將細胞靜置於37℃下，持續1小時。在30 min後，用變化劑量之測試拮抗劑處理細胞。在用A2A 促效劑CGS-21680 (1 μM)或中性對照(DMSO)處理之前，將細胞在37℃下再培育30 min。藉由ELISA根據製造商之方案(R&D systems，目錄號DY402 (IL-2)；DY485 (IFN-γ))來量測在24小時培育之後清液層中之IL-2含量及在48小時培育之後在清液層中之IFN-γ含量。一旦計算了濃度，則計算DMSO對照與僅對照促效劑之細胞介素濃度的差異(被稱作Δ)，且藉由使用Microsoft Excel計算依據拮抗劑之每一濃度的急救百分比。以拮抗劑之劑量依賴性方式之細胞介素急救的此等百分比經標繪於GraphPad稜鏡軟體中且計算IC50 。
與已知腺苷A2A 受體拮抗劑托紮耐特相對比，本發明化合物示出，其能夠將T細胞自抑制中救出且能夠防止如藉由腺苷或如同CGS-2168 (參見表7)之A2A 特異性促效劑誘導之細胞介素分泌遏止，其較佳用於治療及/或預防如上文所揭示之過度增生及傳染性疾病及病症。因此，本發明化合物出人意料地能夠防止免疫抑止且因此能夠支援腫瘤生長之抗腫瘤T細胞誘導之抑制、癌轉移之減少或毀壞及新血管生成之預防。
表 7
Figure 107128915-A0304-0007
實例 7 ： 注射小瓶 使用2 N氫氯酸將100 g 本發明化合物及5 g磷酸氫二鈉於3 l雙蒸餾水中之溶液調節至pH 6.5，在無菌條件下過濾，轉移至注射小瓶中，在無菌條件下凍乾且在無菌條件下密封。各注射小瓶含有5 mg本發明化合物。
實例 8 ： 溶液 由1 g本發明化合物、9.38 g NaH2 PO4 2 H2 O、28.48 g Na2 HPO4 ·12 H2 O及0.1 g苯紮氯銨製備於940 ml雙蒸餾水中之溶液。將pH調節至6.8，且溶液補足至1 l，且藉由照射滅菌。
實例 9 ： 安瓿 將1 kg本發明化合物於60 l雙蒸餾水中之溶液在無菌條件下過濾，轉移至安瓿中，在無菌條件下凍乾及在無菌條件下密封。各安瓿含有10 mg本發明化合物。
Figure 107128915-A0101-11-0001-1

Claims (17)

  1. 一種式I化合物或其生理學上可接受之鹽、水合物及立體異構體，
    Figure 107128915-A0305-02-0169-19
     其中Q、Y彼此獨立地為CH，R1為Br或以下結構中之一者：
    Figure 107128915-A0305-02-0169-20
     其未經取代或經R4單取代、雙取代或三取代，R2為以下結構中之一者：
    Figure 107128915-A0305-02-0170-21
     其未經取代或經R5單取代、雙取代或三取代，R3為OCH3，R4為H、R5、=S、=NR5、=O、OH、COOH、Hal、NH2、SO2CH3、SO2NH2、CN、CONH2、NHCOCH3、NHCONH2、NO2或具有1至10個C原子之直鏈或分支鏈烷基，其未經取代或經R5單取代、雙取代 或三取代且其中1至4個C原子可彼此獨立地由O、S、SO、SO2、NH、NCH3、-OCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-NR5SO2R6-、-COO-、-CONH-、-NCH3CO-、-CONCH3-、-C≡C-基團及/或-CH=CH-基團置換，及/或另外1至10個H原子可由F及/或Cl置換；或具有3至7個C原子之單環或雙環環狀烷基，其未經取代或經R5單取代、雙取代或三取代且其中1至4個C原子可彼此獨立地由O、S、SO、SO2、NH、NCH3、-OCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-COO-、-CONH-、-NCH3CO-、-CONCH3-、-C≡C-基團及/或由-CH=CH-基團置換，及/或另外1至10個H原子可由F及/或Cl置換；或單環或雙環雜芳基、雜環基、芳基或環狀烷芳基，其含有3至14個碳原子及0至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，未經取代或經R5單取代、雙取代或三取代，R5、R6彼此獨立地選自由以下組成之群：H、=S、=NH、=O、OH、COOH、Hal、NH2、SO2CH3、SO2NH2、CN、CONH2、NHCOCH3、NHCONH2、NO2，及具有1至10個C原子之直鏈或分支鏈烷基，其中1至4個C原子可彼此獨立地由O、S、SO、SO2、NH、NCH3、-OCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-COO-、-CONH-、-NCH3CO-、-CONCH3-、-C≡C-基團及/或-CH=CH-基團置換，及/或另外1至10個H原子可由F及/或Cl置換，Hal為F、Cl、Br或I。
  2. 如請求項1之化合物或其生理學上可接受之鹽、水合物及立體異構體，其中R1為Br或以下結構中之一者：
    Figure 107128915-A0305-02-0172-22
     其未經取代或經R5單取代、雙取代或三取代且其中Q、Y、R2、R3、R4、R5及R6具有如請求項1所揭示之含義。
  3. 如請求項1之化合物或其生理學上可接受之鹽、水合物及立體異構體，其選自由以下組成之群：
    Figure 107128915-A0305-02-0172-1
    Figure 107128915-A0305-02-0173-2
    Figure 107128915-A0305-02-0174-3
    Figure 107128915-A0305-02-0175-4
    Figure 107128915-A0305-02-0176-5
    Figure 107128915-A0305-02-0177-6
    Figure 107128915-A0305-02-0178-7
    Figure 107128915-A0305-02-0179-8
    Figure 107128915-A0305-02-0180-9
    Figure 107128915-A0305-02-0181-10
    Figure 107128915-A0305-02-0182-11
    Figure 107128915-A0305-02-0183-12
    Figure 107128915-A0305-02-0184-13
    Figure 107128915-A0305-02-0185-14
    Figure 107128915-A0305-02-0186-15
    Figure 107128915-A0305-02-0187-16
    Figure 107128915-A0305-02-0188-17
    Figure 107128915-A0305-02-0189-18
  4. 一種用於製備如請求項1之式I化合物或其生理學上可接受之鹽、水合物及立體異構體之製程，其中
    Figure 107128915-A0305-02-0189-24
     a)式II化合物經歷硝化反應，隨後經歷還原，得到式IV化合物，將式IV化合物環化，得到式V化合物，在鈴木類型反應中採用催化劑及鹼使式V化合物反應成式VI，藉由標準醯胺化或碳醯胺形成條件將式VI化合物轉化為式VII化合物，得到該式I化合物，且其中Q、Y、R1、R2及R3具有如上文所揭示之含義，
    Figure 107128915-A0305-02-0190-25
     b)使該式III化合物與硼酸酯或硼酸在鈴木類型反應條件下反應，得到該式VII化合物，或在親核取代反應中與胺在增加之溫度下反應，得到該式VII化合物，將式VII化合物還原成該式VIII化合物且環化成該式VI化合物且最後使其與R2COOH在標準醯胺化或碳醯胺形成條件下反應以產生該式I化合物，且其中Q、Y、R1、R2及R3具有如上文所揭示之含義，c)藉由用酸進行處理來將該式I化合物之鹼轉化為其鹽中之一者，或d)藉由用鹼進行處理來將該式I化合物之酸轉化為其鹽中之一者。
  5. 一種醫藥製劑，其包含至少一種如請求項1至3中任一項之化合物或其生理學上可接受之鹽、水合物及立體異構體。
  6. 如請求項5之醫藥製劑，其包含另外的賦形劑及/或佐劑。
  7. 一種醫藥製劑，其包含至少一種如請求項1至3中任一項之化合物或其生理學上可接受之鹽、水合物及立體異構體，及至少一種另外的藥劑活性化合物。
  8. 一種製備醫藥製劑之製程，其中使如請求項1至3中任一項之化合物或其生理學上可接受之鹽、水合物及立體異構體連同固體、液體及/或半液體賦形劑或佐劑成為適合的劑型。
  9. 一種如請求項1至3中任一項之化合物或其生理學上可接受之鹽、水合物及立體異構體之至少一者用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於抑制腺苷A2A及/或A2B受體。
  10. 一種如請求項1至3中任一項之化合物或其生理學上可接受之鹽、水合物及立體異構體中之至少一者用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於抑制腺苷A2A及/或A2B受體藉以治療生理及/或病理生理學病況，其中該生理及/或病理生理學病況係選自由過度增生及傳染性疾病及病症組成之群。
  11. 如請求項10之用途，其中該過度增生性疾病或病症為癌症。
  12. 如請求項11之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性淋巴球性白血病、急性顆粒球性白血病、腎上腺皮層癌、腦癌、乳癌、慢性顆粒球性白血病、慢性淋巴球性白血病、結腸癌、食道癌、原發性血小板增多症、泌尿生殖癌瘤、毛細胞白血病、頭頸癌瘤、卡堡氏肉瘤、肺癌、淋巴瘤、惡性類癌癌瘤、惡性高鈣血症、惡性胰臟胰島素瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、神經母細胞瘤、骨原性肉瘤、胰腺癌、真性紅細胞增多症、原發性巨球蛋白血症、橫紋肌肉瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、胃癌、 甲狀腺癌及威耳姆士腫瘤。
  13. 如請求項12之用途，其中該泌尿生殖癌瘤係膀胱癌、子宮頸癌、子宮頸增生、絨膜癌、子宮內膜癌、卵巢癌、前列腺癌、腎細胞癌或睪丸癌；該腦癌係原發性腦瘤或神經膠質瘤；該淋巴瘤係霍奇金氏病或非霍奇金氏淋巴瘤；該肺癌係非小細胞肺癌或小細胞肺癌；該皮膚癌係黑素瘤或鱗狀細胞癌；以及該甲狀腺癌係甲狀腺髓樣癌。
  14. 如請求項13之用途，其中該神經膠質瘤係神經膠母細胞瘤；該非霍奇金氏淋巴瘤係蕈樣黴菌病；以及該黑素瘤係惡性黑素瘤。
  15. 如請求項10之用途，其中該過度增生性疾病或病症係選自由以下組成之群：老年性黃斑變性、克羅恩氏病、肝硬化、增生性糖尿病視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變、早產兒視網膜病、肉芽腫病、與器官或組織移植相關之免疫過度增生及選自由以下組成之群的免疫增生性疾病或病症：發炎性腸病、牛皮癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、繼發於視網膜低氧及脈管炎之脈管過度增生。
  16. 如請求項10之用途，其中該傳染性疾病或病症係選自由以下組成之群：a)由反轉錄病毒、肝炎病毒、疱疹病毒、黃病毒及/或腺病毒引起之病毒誘發之傳染性疾病，其中該等反轉錄病毒係選自慢病毒或致癌逆轉錄病毒，其中該慢病毒係選自由以下組成之群：HIV-1、HIV-2、FIV、 BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV及EIAV，且該致癌逆轉錄病毒係選自由以下組成之群：HTLV-I、HTLV-II及BLV，該肝炎病毒係選自由以下組成之群：HBV、GSHV及WHV，該疱疹病毒係選自由以下組成之群中的群：HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV 8，且該黃病毒係選自由以下組成之群：HCV、西尼羅河及黃熱病，b)由革蘭氏陽性細菌引起之細菌性傳染病，其中該革蘭氏陽性細菌係選自由以下組成之群：二甲氧苯青黴素敏感及耐二甲氧苯青黴素葡萄球菌，包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌、腐生葡萄球菌及凝固酶陰性葡萄球菌；糖肽-中間物易感金黃色葡萄球菌(GISA)；青黴素敏感及耐青黴素鏈球菌，包括肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、鳥鏈球菌、牛鏈球菌、雷特氏鏈球菌、血鏈球菌及鏈球菌群C(GCS)、鏈球菌群G(GGS)及草綠色鏈球菌；腸球菌，包括萬古黴素敏感及耐萬古黴素菌株，諸如糞腸球菌及屎腸球菌；艱難梭菌；單核球增多性李氏菌；傑氏棒狀桿菌；披衣菌屬，包括肺炎披衣菌；及結核分支桿菌，c)由革蘭氏陰性細菌引起之細菌性傳染病，其中該蘭氏陰性細菌係選自由以下組成之群：腸內菌科屬(Genus Enterobacteriacae)，其包括埃希氏桿菌屬(Escherichia spp.)，包括大腸桿菌(Escherichia coli)；克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)；腸桿菌屬(Enterobacter spp.)；檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)；沙雷菌屬(Serratia spp.)；變形桿菌屬(Proteus spp.)；普羅威登斯菌屬(Providencia spp.)；沙門氏菌屬(Salmonella spp.)；志賀桿菌屬(Shigella spp.)；假單胞菌屬(genus Pseudomonas)，包括綠膿桿菌(P.aeruginosa)、莫拉菌屬(Moraxella spp.)，包括卡他莫拉菌 (M.catarrhalis)；嗜血桿菌屬(Haemophilus spp.)及奈瑟氏菌屬(Neisseria spp.)，d)由選自由以下組成之群之胞內活性寄生蟲引起的傳染性疾病：複頂亞門(phylum Apicomplexa)或肉足鞭毛蟲亞門(Sarcomastigophora)，包括錐蟲屬(Trypanosoma)、瘧原蟲(Plasmodia)、利什曼原蟲(Leishmania)、巴倍蟲(Babesia)屬或泰勒原蟲屬(Theileria)；隱孢子蟲屬(Cryptosporidia)；肉孢子蟲屬(Sacrocystida)；阿米巴蟲屬(Amoebia)；球蟲目(Coccidia)及毛滴蟲屬(Trichomonadia)。
  17. 一種套組，其由以下之獨立封裝組成：a)有效量的如請求項1至3中任一項之化合物或其生理學上可接受之鹽、水合物及立體異構體，及b)有效量之另一藥劑活性化合物。
TW107128915A 2017-08-21 2018-08-20 做為腺苷受體拮抗劑之苯并咪唑衍生物 TWI791593B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17187101.5 2017-08-21
??17187101.5 2017-08-21
EP17187101 2017-08-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201920119A TW201920119A (zh) 2019-06-01
TWI791593B true TWI791593B (zh) 2023-02-11

Family

ID=59677148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107128915A TWI791593B (zh) 2017-08-21 2018-08-20 做為腺苷受體拮抗劑之苯并咪唑衍生物

Country Status (14)

Country Link
US (2) US11453647B2 (zh)
EP (1) EP3672952B1 (zh)
JP (1) JP7287952B2 (zh)
KR (1) KR20200043433A (zh)
CN (1) CN110997662B (zh)
AU (1) AU2018320673B2 (zh)
BR (1) BR112020003594A2 (zh)
CA (1) CA3073333A1 (zh)
ES (1) ES2940408T3 (zh)
IL (1) IL272637B2 (zh)
SG (1) SG11202001337XA (zh)
TW (1) TWI791593B (zh)
WO (1) WO2019038215A1 (zh)
ZA (1) ZA202001780B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
KR102694819B1 (ko) * 2021-01-29 2024-08-14 한국화학연구원 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸 유도체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
CA3220380A1 (en) 2021-06-07 2022-12-15 Rinat ZAYNAGETDINOV Combination treatment of cancer
WO2024235218A1 (zh) * 2023-05-15 2024-11-21 微境生物医药科技(上海)有限公司 Hdac1/2选择性抑制剂及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101142194A (zh) * 2005-03-14 2008-03-12 特兰斯泰克制药公司 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法
CN100528871C (zh) * 2003-05-19 2009-08-19 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作腺苷受体的配体的苯并噻唑衍生物
CN102731488A (zh) * 2011-04-02 2012-10-17 中国医学科学院药物研究所 苯并咪唑类衍生物、及其制法和药物组合物与用途

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125828A (en) 1972-08-04 1978-11-14 Med-El Inc. Method and apparatus for automated classification and analysis of cells
US4207554A (en) 1972-08-04 1980-06-10 Med-El Inc. Method and apparatus for automated classification and analysis of cells
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
HUP9901155A3 (en) 1996-02-13 2003-04-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
AU719327B2 (en) 1996-03-05 2000-05-04 Astrazeneca Ab 4-anilinoquinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
CA2315736A1 (en) 1998-01-05 1999-07-15 Eisai Co., Ltd. Purine compounds and adenosine a2 receptor antagonist as preventive or therapeutic for diabetes mellitus
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
DE60022366T2 (de) 1999-07-02 2006-06-14 Eisai Co Ltd Kondensierte imidazolderivate und arzneimittel gegen diabetes mellitus
EP1289952A1 (en) 2000-05-31 2003-03-12 AstraZeneca AB Indole derivatives with vascular damaging activity
IL153484A0 (en) 2000-07-07 2003-07-06 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
EP1301498A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2004089942A2 (en) 2001-10-02 2004-10-21 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
WO2003050241A2 (en) 2001-12-12 2003-06-19 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Healthand Human Services Methods for using extracellular adenosine inhibitors and adenosine receptor inhibitors to enhance immune response and inflammation
US20080070932A1 (en) 2003-04-09 2008-03-20 Chi Vu Triazolo[ 1,5-A] Pyrimidines And Pyrazolo[ 1,5-A] Pyrimidines And Methods Of Making And Using The Same
MXPA05012120A (es) 2003-05-13 2006-02-08 Hoffmann La Roche 2-imidazo-benzotiazoles como ligandos de receptores de adenosina.
BRPI0410754A (pt) 2003-05-21 2006-06-27 Hoffmann La Roche derivados de benzotiazol e uso desses derivados no tratamento de doenças relacionadas com o receptor de adenosina a2a
JP2007505851A (ja) 2003-09-19 2007-03-15 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー アデノシン受容体リガンドとしてのチアゾピリジン誘導体
PT1753760E (pt) * 2004-05-24 2008-02-12 Hoffmann La Roche '' - metoxi - 7 - morfolin - 4 - il - benzotiazol - 2 - il) - amida do ácido 4 - hidroxi - 4 - metil - piperidina - 1 - carboxílico''
EP1773827B1 (en) 2004-07-22 2010-02-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100528871C (zh) * 2003-05-19 2009-08-19 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作腺苷受体的配体的苯并噻唑衍生物
CN101142194A (zh) * 2005-03-14 2008-03-12 特兰斯泰克制药公司 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法
CN102731488A (zh) * 2011-04-02 2012-10-17 中国医学科学院药物研究所 苯并咪唑类衍生物、及其制法和药物组合物与用途

Also Published As

Publication number Publication date
TW201920119A (zh) 2019-06-01
EP3672952A1 (en) 2020-07-01
ES2940408T3 (es) 2023-05-08
JP7287952B2 (ja) 2023-06-06
AU2018320673A1 (en) 2020-04-02
IL272637A (en) 2020-03-31
US20220306588A1 (en) 2022-09-29
US11453647B2 (en) 2022-09-27
RU2020110636A3 (zh) 2021-11-08
IL272637B1 (en) 2023-11-01
ZA202001780B (en) 2023-09-27
CA3073333A1 (en) 2019-02-28
WO2019038215A1 (en) 2019-02-28
AU2018320673B2 (en) 2023-03-30
IL272637B2 (en) 2024-03-01
RU2020110636A (ru) 2021-09-23
CN110997662A (zh) 2020-04-10
EP3672952B1 (en) 2022-12-14
US20200207720A1 (en) 2020-07-02
JP2020531531A (ja) 2020-11-05
CN110997662B (zh) 2023-10-31
BR112020003594A2 (pt) 2020-09-01
SG11202001337XA (en) 2020-03-30
KR20200043433A (ko) 2020-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7287951B2 (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしてのキノキサリン誘導体
US11168089B2 (en) Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
TWI791593B (zh) 做為腺苷受體拮抗劑之苯并咪唑衍生物
US9932320B2 (en) Quinoline-based kinase inhibitors
JP2016169161A (ja) 新規イミダゾピリジン化合物
JP7600119B2 (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしてのチアゾロピリジン誘導体
JP7336434B2 (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしてのチアゾロピリジン誘導体
TW202227451A (zh) 用於靶向ｐｄ－ｌ１之方法及組成物
US12194051B2 (en) 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
JP6849668B2 (ja) ピリジン又はピリミジン誘導体
RU2781429C2 (ru) Бензимидазольные производные в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов
RU2791168C1 (ru) Хиноксалиновые производные в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов
RU2790011C2 (ru) Тиазолопиридиновые производные в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов
RU2810114C2 (ru) Тиазолопиридиновые производные в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees