[go: up one dir, main page]

TWI686390B - 作為突變型異檸檬酸去氫酶抑制劑的吡啶-2(1h)-酮喹啉酮衍生物 - Google Patents

作為突變型異檸檬酸去氫酶抑制劑的吡啶-2(1h)-酮喹啉酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TWI686390B
TWI686390B TW104131044A TW104131044A TWI686390B TW I686390 B TWI686390 B TW I686390B TW 104131044 A TW104131044 A TW 104131044A TW 104131044 A TW104131044 A TW 104131044A TW I686390 B TWI686390 B TW I686390B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
oxo
chloro
methyl
amino
ethyl
Prior art date
Application number
TW104131044A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201617335A (zh
Inventor
蘇珊 艾希威爾
安 瑪麗 干普貝爾
賈斯汀 安德魯 卡拉維拉
Ｒ 布魯斯 迪波得
安娜 艾瑞克森
蓋瑞 古斯塔夫森
大衛Ｒ 藍西亞
間 林
偉 陸
忠國 王
Original Assignee
美商弗瑪治療公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商弗瑪治療公司 filed Critical 美商弗瑪治療公司
Publication of TW201617335A publication Critical patent/TW201617335A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI686390B publication Critical patent/TWI686390B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明係關於具有新生形活性的突變型異檸檬酸去氫酶(mt-IDH)蛋白之抑制劑，其可用於治療細胞增殖病症及癌症，其具有下式：
Figure 104131044-A0202-11-0001-2
其中A、U、W1、W2、W3、R1-R6及R9如本文所述。

Description

作為突變型異檸檬酸去氫酶抑制劑的吡啶-2(1H)-酮喹啉酮衍生物 【相關申請案之交互參照】
本申請案主張2014年9月19日申請之美國臨時申請案第62/053,006號及2015年3月4日申請之美國臨時申請案第62/128,089號及2015年4月21日申請之美國臨時申請案第62/150,812號的優先權權益，該等申請案均以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於具有新生形活性的突變型異檸檬酸去氫酶(mt-IDH)蛋白的抑制劑，其可用於治療與此類突變型IDH蛋白質相關聯的疾病或病症，包括細胞增殖病症及癌症。特定言之，本發明係關於抑制mt-IDH的化合物和組成物、治療與mt-IDH相關聯的疾病或病症的方法及合成此等化合物的方法。
異檸檬酸去氫酶(IDH)為參與檸檬酸循環(細胞代謝)的酶。其催化異檸檬酸鹽氧化去羧成2-側氧基戊二酸鹽(亦即，α-酮戊二酸鹽，α-KG)。在IDH家族內存在三種同功型。在細胞質與過氧化體中表現的IDH-1、定位於粒線體中的IDH-2均利用NADP+作為輔因子且呈同型二聚體形式存在。IDH-3定位於粒線體基質中且利用NAD+作為輔因子且呈四聚體形式存在。已鑒定出各種疾病或病症中的IDH-1(細胞溶質的)及IDH-2(粒線體的)的突變，該等疾病或病症包括神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、副神經節瘤、幕上先天神經外胚層腫瘤、急性髓樣白血病(AML)、攝護腺癌、甲狀腺癌、結腸癌、軟骨肉瘤、膽管癌、周邊T細胞淋巴瘤及黑色素瘤(L.Deng等人，Trends Mol.Med.,2010,16,387；T.Shibata等人，Am.J.Pathol.,201 1,178(3),1395；Gaal等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2010； Hayden等人，Cell Cycle,2009；Balss等人，Acta Neuropathol.,2008)。已在以下活性位點中的關鍵殘基處或附近發現突變：IDH1之G97D、R100、R132、H133Q及A134D以及IDH2之R140及R172。(參見L.Deng等人，Nature,2009,462,739；L.Sellner等人，Eur.J.Haematol.,2011,85,457)。
已展示出IDH-1及IDH-2之突變形式喪失野生型活性，且替代地展現出將α-酮戊二酸鹽還原成2-羥基戊二酸鹽(2-HG)的新生形活性(亦稱為功能獲得型活性)。(參見P.S.Ward等人，Cancer Cell,2010,17,225；Zhao等人，Science 324,261(2009)；Dang等人Nature 462,739(2009))。一般而言，2-HG的產生具有鏡像特異性，引起D-鏡像異構物(亦稱為R鏡像異構物或R-2-HG)的產生。正常細胞具有低基礎含量的2-HG，然而在IDH1或IDH2中含有突變的細胞顯示顯著升高含量的2-HG。含有突變的腫瘤中亦偵測出高含量的2-HG。舉例而言，在患有含突變型IDH的AML的患者之血漿中已偵測出高含量的2-HG。(參見S.Gross等人，J.Exp.Med.,2010,207(2),339)。已顯示高含量的2-HG阻斷α-KG依賴性DNA與組織蛋白去甲基酶，且最終引起AML患者中造血祖細胞的不適當的去分化(Wang等人，Science 340,622(2013)；Losman等人，Science 339,1621(2013))。
此外，已顯示患有歐利氏病(Oilier Disease)和馬福奇氏症候群(Mafucci Syndrome)(易患軟骨瘤的兩種罕見病症)的患者對於IDH1及2突變來說為軀體鑲嵌的(somatically mosaic)且展示高含量的D-2-HG。(參見Amary等人，Nature Genetics,2011及Pansuriya等人，Nature Genetics,2011)。
因此利用小分子抑制劑對mt-IDH及其新生形活性的抑制有可能成為針對癌症及其他細胞增生病症的治療。
本發明之第一態樣係關於式I化合物：
Figure 104131044-A0202-12-0002-5
及其藥用鹽、鏡像異構物、水合物、溶劑合物、前藥、異構物及互變 異構物，其中：各W1及W2獨立地為CH、CF或N；W3獨立地為CR2或N；U為N或CR6；A選自由以下組成之群：H、D、鹵素、CN、-CHO、-COOH、-COOR、-C(O)NH2、-C(O)NHR、R’S(O)2-、-O(CH2)nC(O)R’、R’S(O)-、雜芳基、-SOMe、-SO2Me、
Figure 104131044-A0202-12-0003-6
、
Figure 104131044-A0202-12-0003-7
及
Figure 104131044-A0202-12-0003-196
；其中X及Y在每次出現時獨立地為C、N、NR'、S及O，其限制條件在於含有X及Y的環不能具有超過4個N或NH原子或超過一個S或O原子，且其中S及O不相鄰；R及R'在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、OH、CN、-CH2CN、鹵素、-NR7R8、CHCF2、CF3、C1-C6烷基、R7S(O)2-、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基烷基、3-至8-員雜環基、芳基及雜芳基，其中各R視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：OH、鹵素、C1-C6烷氧基、NH2、R7S(O)2-、CN、C3-C8環烷基、3-至8-員雜環基，芳基、雜芳基及R7S(O)-；R1獨立地為OH、CN、鹵素、CHCF2、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯基、C3-C8環烷基、3-至8-員雜環基，芳基、或雜芳基，其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、3-至8-員雜環基、芳基、或雜芳基視情況經選自由以下組成之群的取代基取代一或多次：鹵素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；各R2獨立地為H、OH、CN、鹵素、CF3、CHF2、苯甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、-O(CH2)nR’、-O(CH2)nC(O)NHR’、-O(CH2)nC(O)R’、NHR7、-N(R7)(R8)、NHC(O)R7、NHS(O)R7、NHS(O)2R7、NHC(O)OR7、NHC(O)NHR7、-S(O)2NHR7、NHC(O)N(R8)R7、OCH2R7、CHRR’或OCHR’R7，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C8環烷基、經一或多個鹵素取代的C3-C8環烷基、3-至8-員雜環基、芳基、-雜芳基-C(O)NH2及雜芳基；或R1及R2可組合以形成C4-C6環烷基或含有選自由N、O及S組成之群的至少一個原子的3-至8-元雜環基；R3為H、D、C1-C6烷基、或-OH；R4及R5獨立地為H、D、鹵素、CH2OH、C1-C3烷基、或經鹵素取代的C1-C3烷基，或R4及R5當組合時可形成C3-C6環烷基或C3-C6雜環基；各R6為H、鹵素、C1-C6烷基、經鹵素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、經一或多個鹵素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、3-至8-員雜環基、芳基、或雜芳基；R7及R8獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、3-至8-員雜環基、芳基及雜芳基；或當組合時R7及R8可形成3-至8-員雜環基或雜芳基環；R9獨立地為H、D、CD3、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C8環烷基，其中烷基、烯基、炔基及環烷基視情況經以下取代：胺基、OH、鹵基、或烷氧基；n為0、1、或2；且r為0、1、或2；其限制條件在於當A為H時，則R1不為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基且R1及R2不能組合以形成3-至8-員雜環基。
本發明之另一態樣係關於一種治療與突變型異檸檬酸去氫酶相關聯的疾病或病症的方法。該方法涉及向需要與突變型異檸檬酸去氫酶相關聯的疾病或病症的治療的患者投與有效量的式I化合物。
本發明之另一態樣係關於一種抑制突變型異檸檬酸去氫酶的方法。該方法涉及向有需要的患者投與有效量的式I化合物。
本發明之另一態樣係關於還原2-羥基戊二酸鹽的方法。該方法包含向有需要的患者投與有效量的式I化合物。
本發明之另一態樣係關於包含式I化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物。醫藥學上可接受之載體可進一步包括賦形劑、稀 釋劑、或界面活性劑。
本發明進一步提供治療細胞增殖性疾病及癌症的方法，其包括但不限於神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、副神經節瘤、幕上先天神經外胚層腫瘤、急性髓樣白血病(AML)、攝護腺癌、甲狀腺癌、結腸癌、軟骨肉瘤、膽管癌、周邊T細胞淋巴瘤、黑色素瘤、肝內膽管癌(IHCC)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)及其他實體腫瘤。
本發明亦提供有效的mt-IDH抑制劑，其對癌症及其他細胞增殖性病症具有極佳類藥特性。本發明抑制劑可靶向突變型IDH1或IDH2。
本發明進一步提供作為用於各種疾病或病症包括癌症的治療劑的有效、經口活性且選擇性的IDH抑制劑的開發。本發明還提供用於實體及血液癌症的治療，針對該等實體及血液癌症，目前尚無可供罹患此等病狀或病症的患者使用的靶向療法。
圖1例示使用化合物I-1、I-5及I-20在IDH1-R132H酶分析中IDH1抑制劑的效能的圖。
IDH1或IDH2突變為在許多實體及血液癌症中得到遺傳學驗證的靶標，但是目前尚無可供需要治療用於與mt-IDH活性相關聯的特定病狀的患者使用的靶向療法。非突變型IDH(例如，野生型)催化異檸檬酸鹽氧化去羧成α-酮戊二酸鹽，從而使NAD+(NADP+)還原成NADH(NADPH)(Cianchetta等人的WO 2013/102431，在此其以全文引用的方式併入)。存在於某些癌細胞中之IDH之突變導致酶具有催化α-酮戊二酸鹽以NADPH依賴性方式還原成R(-)-2-羥基戊二酸鹽(2HG)之新能力。2HG不由野生型IDH形成。2HG之產生促使癌症的形成及進展(Dang，L等人，Nature,2009,462：739-44，在此以全文引用的方式併入)。本發明提供mt-IDH之抑制劑，及減少細胞中2HG的形成及進展的預防措施。
在本發明之第一態樣中，描述式I化合物：
Figure 104131044-A0202-12-0006-9
 及其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、水合物、溶劑合物、前藥、異構物及互變異構物，其中A、U、W1、W2、W3、R1-R6及R9如上文所述。
以下隨附說明書中闡述本發明之細節。儘管與本文所述之方法及材料相似或等效之方法及材料可用於實踐或測試本發明，但現在描述說明性方法及材料。本發明之其他特徵、目標及優勢自描述及申請專利範圍將顯而易見。在說明書及所附申請專利範圍中，除非上下文另外明確指出，否則單數形式亦包括複數。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆與本發明所屬之技術中之一般技藝人士通常所理解具有相同含義。本說明書中引用之所有專利及公開案皆以全文引用的方式併入本文中。
定義
冠詞「一個」及「一種」在本揭示內容中用以指冠詞之一個或一個以上(亦即，至少一個)語法對象。舉例而言，「一個元件」意指一個元件或一個以上元件。
除非另外指明，否則術語「及/或」在本揭示內容中用以指「及」或「或」。
術語「視情況經取代」應理解為意指給定化學部分(例如，烷基)可(但不必須)鍵合其他取代基(例如雜原子)。例如，視情況經取代的烷基可為完全飽和的烷基鏈(亦即純烴)。或者，同一視情況經取代的烷基可具有不同於氫的取代基。例如，其可在沿鏈之任何點處鍵結至鹵素原子、羥基、或本文所述的其他取代基。因此術語「視情況經取代」意指給定的化學部分有可能含有其他官能基，但不必須具有任何另外官能基。所述基團之視情況經取代中所用的合適取代基包括但不限於鹵素、側氧基、CN、-COOH、-CH2CN、-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、-OC1-C6烯基、-OC1-C6炔基、-C1-C6烯基、-C1-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、 -C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-C(O)NHC1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基及S(O)N(C1-C6烷基)2。
除非另外特別定義，否則「芳基」係指具有1至2個芳族環的環狀芳族烴基，其包括單環或雙環基團諸如苯基、聯苯基或萘基。當含有兩個芳族環(雙環等)時，芳基之芳族環可在單個點處接合(例如，聯苯基)，或稠合(例如，萘基)。芳基可由一或多個取代基，例如1至5個取代基，在連接點處視情況取代。示範性取代基包括但不限於-H、-鹵素、-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、-OC1-C6烯基、-OC1-C6炔基、-C1-C6烯基、-C1-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基及S(O)N(C1-C6烷基)2。取代基可自身經視情況取代。此外，當含有兩個稠合環時，本文所定義的芳基可具有與完全飽和的環稠合的不飽和的或部分飽和的環。此等芳基之示範性環體系包括二氫茚基、茚基、四氫萘基及四氫苯并輪烯基。
除非另外特別定義，否則「雜芳基」意指5至10個環原子的單價單環芳族基或多環芳族基，其含有選自N、O、或S的一或多個環雜原子，其餘環原子為C。如本文所定義的雜芳基亦指雙環雜芳族基團，其中雜原子選自N、O、或S。芳族基視情況經本文所述的一或多個取代基獨立地取代。實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、噻唑基及其衍生物。此外，當含有兩個稠合環時，本文所定義的芳基可具有與完全飽和的環稠合的不飽和的或部分飽和的環。此等雜芳基之示範性環體系包括吲哚啉基、吲哚酮基(indolinonyl)、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃、色滿基(chromanyl)、硫基色滿基、四氫喹啉基(tetrahydroquinolinyl)、二氫苯并噻嗪及二氫苯并呫噸基(dihydrobenzoxanyl)。
鹵素或「鹵基」係指氟、氯、溴和碘。
烷基係指含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C6烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、新戊基及異己基。
「烷氧基」係指含有1-12個碳原子鏈中且含有末端「O」的直鏈或支鏈飽和烴。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、或戊氧基。
「烯基」係指含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴。「烯基」在鏈中含有至少一個雙鍵。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、戊烯基、或己烯基。
「炔基」係指含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴。「炔基」在鏈中含有至少一個三鍵。炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、異丁炔基、戊炔基、或己炔基。
「環烷基」意指含有3-18個碳原子的單環飽和碳環。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片烷基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、雙環[2.2.2]辛基、或雙環[2.2.2]辛烯基。
「環烷基烷基」意指含有3-18個碳原子且經C1-C6烷基進一步取代的單價飽和碳環。一般而言，本文所述的環烷基烷基顯示下式
Figure 104131044-A0202-12-0008-10
，其中m為1至6的整數且n為1至16的整數。
「雜環基」或「雜環烷基」單環狀環含有碳及取自氧、氮、或硫的雜原子且其中在環上碳或雜原子之間無共享的非定域π電子(方向性)；雜環基環包括但不限於氧呾基、吖呾基(azetadinyl)、四氫呋喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啉基、四氫噻唑基、哌喃基、硫哌喃基、四氫哌喃基、二氧戊環基(dioxalinyl)、哌啶基、嗎啉基、硫基嗎啉基、硫基嗎啉基S-氧化物、硫基嗎啉基S-二氧化物、哌嗪基、吖呯基、噁呯基、二吖呯基、托烷基(tropanyl)及高托烷基(homotropanyl)。根據本發明，3-至8-員雜環基係指含有在3個與8個原子之間的飽和或部分飽和的非芳族環結構，在該結構中存在選自N、O、或S之群的至少一個雜原子。
術語「溶劑合物」係指由溶質及溶劑形成的可變化學計量的複合物。針對本發明之目的之此等溶劑可不干擾溶質之生物活性。合適的溶劑之實例包括但不限於水、MeOH、EtOH及AcOH。水為溶劑分子的溶劑合物通常稱為水合物。水合物包括含有化學計量的水的組成物，以及含有可變量的水的組成物。
術語「異構物」係指具有相同組成及分子量但物理及/或化學特性不同的化合物。結構差異可在於構成(幾何異構物)或在於使偏光之平面旋轉的能力(立體異構物)。關於立體異構物，式(I)化合物可具有一或多個不對稱的碳原子且可呈外消旋物、外消旋混合物及呈個別的鏡像異構物或非鏡像異構物形式存在。
本揭示內容亦包括醫藥組成物，其包含有效量的所揭示的化合物及醫藥學上可接受之載劑。代表性「醫藥學上可接受之載劑」包括例如水溶性及水不溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基二苯乙烯-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、依地酸鈣、右旋樟腦磺酸、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂酸鹽、乙磺酸鹽、菲那酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基胺基苯砒酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明(hydrabamine)、溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、異硫磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基還原葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、軟脂酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)(1,1-次甲基-雙-2-羥基-3-萘酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二膦酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、柳酸鹽、磺基柳酸鹽、蘇拉明酸鹽(suramate)、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘及戊酸鹽。
「患者」或「受試者」為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、母牛、豬、或非人類靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、 狒狒或恆河猴。
當與化合物結合使用時「有效量」為有效用於治療或預防如本文所述的受試者之疾病的量。
如本揭示內容中所用的術語「載劑」涵蓋載體、賦形劑及稀釋劑且意謂以下材料、組成物或載劑，諸如液體或固體填充物、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料，其涉及將醫藥劑從一個器官、或受試者之身體之一部分運載或輸送至另一器官、或受試者之身體之一部分。
關於受試者之術語「治療」係指改良受試者之病症之至少一個症狀。治療包括治癒、改良、或至少部分地改善病症。
除非另外指出，否者術語「病症」在本揭示內容中用以指術語疾病、病狀、或不適，且與其可互換使用。
如本揭示內容中所用之術語「投與」(administer、administering、或administration)係指向受試者直接投與所揭示的化合物或所揭示的化合物的醫藥學上可接受之鹽或組成物，或向受試者投與化合物或化合物的醫藥學上可接受之鹽或組成物之前藥衍生物或類似物，其可在受試者身體內形成等效量的活性化合物。
如本揭示內容中所用之術語「前藥」意指藉由代謝方式(例如，藉由水解)在體內轉化成所揭示的化合物的化合物。
在本發明之一個實施例中，A為CN。在此實施例中，R9可進一步為H、C1-C6烷基或C3-C6環烷基。在另一實施例中，R9亦可為甲基或乙基。
在式I化合物之另一實施例中，U為N。在此實施例中，A可進一步為CN。
在本發明之其他實施例中，描述式I化合物，其中A為H或F。
在本發明之其他實施例中，描述式I化合物，其中A為
Figure 104131044-A0202-12-0010-11
本發明之另一實施例涉及式I化合物，其中R4及R5為H。
在本發明之另一實施例中，R3為H、甲基或乙基。
在式I化合物之另一實施例中，R4為H且R5為甲基。
在本發明之另一實施例中，R4為H且R5為(S)-甲基。
在另一實施例中，R4及R5為鹵素。
在式I化合物之另一實施例中，R4為F且R5為甲基。
在另一實施例中，R4及R5可組合以形成C3-C6環烷基。
在式I化合物之一個實施例中，W1、W2及W3皆為CH。
在式I化合物之一個實施例中，W1、W2、或W3為CF。
在一個實施例中，W1或W3為CH或N。
在一個實施例中，W3為CR2。
在本發明之另一實施例中，R1可為鹵素。在另一實施例中，R1為氯。
在本發明之一個實施例中，R2可為H、鹵素、或C1-C6烷氧基。在另一實施例中，R2亦可為經雜芳基或3-至8-員雜環基取代的C1-C6烷氧基。
在另一實施例中，說明性式I化合物為：5-{[(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)甲基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；6-氯-3-{[(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]甲基}-1,2-二氫喹啉-2-酮；6-氯-3-{[(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]甲基}-1,2-二氫喹啉-2-酮；5-{[(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)甲基]胺基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；6-氯-3-{[(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]甲基}-1,2-二氫喹啉-2-酮；6-氯-3-{[(1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]甲基}-1,2-二氫喹啉-2-酮； 3-{[(6-溴-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]甲基}-6-氯-1,2-二氫喹啉-2-酮；6-氯-3-({[2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基]胺基}甲基)-1,2-二氫喹啉-2-酮；6-氯-3-({[1-甲基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基]胺基}甲基)-1,2-二氫喹啉-2-酮；5-{[(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)甲基]胺基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯；6-氯-7-甲氧基-3-{[(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]甲基}-1,2-二氫喹啉-2-酮；6-氯-3-{[(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]甲基}-7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-2-酮；5-{[(1S)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1R)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-(6-氯-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-甲腈；5-{[(1R)-1-(6-氯-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[1-(6-氯-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-(6-氯-7-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1R)-1-(6-氯-7-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1- 甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[1-(6-氯-7-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-[6-氯-2-側氧基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-基]乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1R)-1-[6-氯-2-側氧基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-基]乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-({1-[6-氯-2-側氧基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-基]乙基}胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-{6-氯-2-側氧基-7-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-二氫喹啉-3-基}乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-[6-氯-7-(環丙基甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基]乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-[(1-{6-氯-7-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基}乙基)胺基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-[6-氯-2-側氧基-7-(丙-2-基氧基)-1,2-二氫喹啉-3-基]乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-(6-氯-8-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1R)-1-(7-氯-3-側氧基-3,4-二氫喹喔啉-2-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；及5-{[(1S)-1-(7-氯-3-側氧基-3,4-二氫喹喔啉-2-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈。
在另一實施例中，說明性式I化合物包括：5-{[(1S)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-6-側氧基-1-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-[6-氯-7-(2-羥基丙-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基]乙基] 胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-(6-氯-7-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-(6-氯-7-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-{6-氯-7-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基}乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-[7-(吖呾-1-基)-6-氯-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-基]乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-[7-(吖呾-1-基)-6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基]乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-[6-氯-7-(3,3-二氟吖呾-1-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基]乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；6-氯-3-[(1S)-1-{[1-甲基-2-側氧基-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基]胺基}乙基]-1,2-二氫喹啉-2-酮；及5-{[(1S)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺。
在一個實施例中，本發明化合物具有式Ia：
Figure 104131044-A0202-12-0014-12
在另一實施例中，本發明化合物具有式Ia-1：
Figure 104131044-A0202-12-0014-13
在另一實施例中，本發明化合物具有式Ia-2：
Figure 104131044-A0202-12-0015-14
在另一實施例中，本發明化合物具有式Ib：
Figure 104131044-A0202-12-0015-15
在另一實施例中，本發明化合物具有式Ib-1：
Figure 104131044-A0202-12-0015-16
在本發明之另一實施例中，式I化合物為鏡像異構物。在一些實施例中，化合物為(S)-鏡像異構物。在其他實施例中，化合物亦可為(R)-鏡像異構物。在其他實施例中，式I化合物可為(+)或(-)鏡像異構物。
在本發明之另一實施例中，式I化合物含有形成式I結構的原子的同位素。本文中同位素意謂同一元素的兩種或多種形式中之各者(例如，H及D；12C及13C)，其在核中含有相等數目的質子但不同數目的中子，且因此相對原子質量不同。
應理解，所有異構形式皆包括在本發明內，包括其混合物。若化合物含有雙鍵，則取代基可以E或Z組態的形式。若化合物含有二取代的環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式且態。旨在包括所有互變異構形式。
使用所揭示的化合物的方法
本發明之另一態樣係關於一種治療與突變型異檸檬酸去氫酶相關聯的疾病或病症的方法。該方法涉及向需要與突變型異檸檬酸去氫酶相關聯的疾病或病症的治療的患者投與有效量的組成物及式I化合物。
本發明之另一態樣係關於一種抑制突變型異檸檬酸去氫酶的方法。該方法涉及向有需要的患者投與有效量的組成物或式I化合物。
具有新生形活性的突變型IDH蛋白之實例為突變型IDH1及突變型IDH2。與突變型IDH1及突變型IDH2相關聯的新生形活性為產生2-羥基戊二酸鹽(2-HG新生形活性)，尤其R-2-HG(R-2-HG新生形活性)的能力。與2-HG新生形活性，尤其R-2-HG新生形活性相關聯的IDH1中的突變包括在殘基97、100及132處的突變，例如G97D、R100Q、R132H、R132C、R132S、R132G、R132L及R132V。與2-HG新生形活性，尤其R-2-HG新生形活性(neoactivity)相關聯的IDH2中的突變包括在殘基140及172處的突變，例如R140Q、R140G、R172K、R172M、R172S、R172G及R172W。
本發明之另一態樣係關於還原2-羥基戊二酸鹽的方法。該方法包含向有需要的患者投與有效量的組成物或式I化合物。
抑制mt-IDH的本發明化合物或組成物之一種治療用途為治療罹患細胞增殖性疾病及癌症的患者或受試者，其包括但不限於神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、副神經節瘤、幕上先天神經外胚層腫瘤、急性髓樣白血病(AML)、攝護腺癌、甲狀腺癌、結腸癌、軟骨肉瘤、膽管癌、周邊T細胞淋巴瘤、黑色素瘤、肝內膽管癌(IHCC)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)及其他實體腫瘤。此等癌症及細胞增殖性疾病的靶向治療目前尚不可共罹患此等病狀的患者使用。因此，需要對此等病狀具有選擇性的新治療劑。
所揭示的本發明化合物可以有效量投與以治療或預防病症及/或預防其在受試者中的發展。
所揭示的化合物的投與可經由針對治療劑的任何投與方式實現。此等方式包括全身性或局部投與諸如經口、經鼻、非經腸、經皮、皮下、陰道、經頰、直腸或局部投與方式。
取決於意欲的投與方式，所揭示的組成物可以固體、半固體或液體劑量形式，諸如，注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、延時釋放膠囊、酏劑、酊、乳劑、糖漿、粉劑、液體、懸浮液或其類似者，有時以單位劑量的形式且與習知藥學實踐一致。同樣，其亦可靜脈內(推注及輸注兩者)、腹膜內、皮下或肌內形式投與，且所有皆使用熟習藥學技術者熟知的形式。
說明性醫藥組成物為錠劑及明膠膠囊，其包含本發明化合物 及醫藥學上可接受之載體，諸如a)稀釋劑，例如，純水、三酸甘油酯油諸如氫化或部分氫化植物油、或其混合物、玉米油、橄欖油、向日葵油、紅花子油、魚油諸如EPA或DHA、或其酯或三酸甘油酯或其混合物、Ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如，氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽、油酸鈉、硬質酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；對於錠劑同樣；c)黏合劑，例如，矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖諸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然及合成膠諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮，若需要；d)崩解劑，例如，澱粉、瓊脂、甲基纖維素、皂土、三仙膠、海藻酸(algiic acid)或其鈉鹽、或發泡混合物；e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、己醯基909(caproyl 909)、labrafac、labratil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、維生素E TGPS或其他可接受的乳化劑；及/或g)增強化合物之吸收的試劑諸如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400、PEG200。
液體尤其可注射組成物可例如藉由溶解、分散等製備。舉例而言，所揭示的化合物溶解於醫藥學上可接受之溶劑諸如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇、及其類似物中或與其混合，從而形成可注射的等滲溶液或懸浮液。蛋白質諸如白蛋白、乳糜微粒、或血清蛋白可用於使所揭示的化合物溶液化。
所揭示的化合物亦可調配為栓劑，其可自脂肪乳液或懸浮液製備；使用聚烷二醇諸如丙二醇作為載體。
所揭示的化合物亦可以脂質體遞送系統之形式投與，諸如小的單層囊、大的單層囊及多層囊。脂質體可由多種磷脂形成，其含有膽固醇、硬脂胺或卵磷脂。在一些實施例中，脂質組成物之膜與藥物之水溶液水合以形成囊封藥物的脂質層，如美國專利第5,262,564號中所述。
所揭示的化合物亦可藉由使用單株抗體作為所揭示的化合物所偶合的個別載劑來遞送。所揭示的化合物亦可與作為可靶向的醫藥載 劑的可溶聚合物偶合。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天門冬醯胺苯酚(polyhydroxyethylaspanamidephenol)、或經十六醯基殘基取代的聚氧化伸乙基聚離胺酸。此外，所揭示的化合物可偶合至可用於達成藥物的受控釋放的一類生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或雙性嵌段共聚物。在一個實施例中，所揭示的化合物非共價鍵合至聚合物，例如，聚羧酸聚合物、或聚丙烯酸酯。
非經腸(parental)可注射投與一般用於皮下、肌內或靜脈內注射及輸注。可以習知的形式，呈液體溶液或懸浮液或適於在注射之前溶解於液體中的固體形式製備注射劑。
本發明之另一態樣係關於包含式I化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物。醫藥學上可接受之載劑可進一步包括賦形劑、稀釋劑、或界面活性劑。
可根據習知的混合、粒化或塗佈方法分別製備組成物，且本發明醫藥組成物可含有按重量或體積計約0.1%至約99%、約5%至約90%、或約1%至約20%的所揭示的化合物。
根據多種因素選擇利用所揭示的化合物的劑量方案，其包括患者的類型、人種、年齡、重量、性別及醫學病狀；待治療之病狀的嚴重程度；投與途徑；患者之腎臟或肝臟功能；及所採用的具體所揭示的化合物。所述技術之一般技藝醫師或獸醫師可容易地確定且規定預防、對抗或阻止病狀之進展所需的藥物之有效量。
當用於指定作用時，所揭示的化合物之有效劑量如治療病狀所需在約0.5mg至約5000mg所揭示的化合物之範圍內。用於在體內或在體外使用的組成物可含有約0.5mg、5mg、20mg、50mg、75mg、100mg、150mg、250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg、2500mg、3500mg、或5000mg所揭示的化合物，或在劑量之清單中一個量至另一量之範圍內。在一個實施例中，組成物以可進行評分的錠劑的形式。
合成化合物的方法
可藉由多種方法包括標準化學方法製成本發明化合物。以下給定的流程中描述合適的合成途徑。
如藉由以下合成流程所部分地闡述，可藉由有機合成技術中已知的方法製備式(I)化合物。在下文所述的流程中，應理解，根據一般化學原理，當需要時，採用敏感性或反應性基團的保護基。根據有機合成的標準方法利用保護基(T.W.Greene及P.G.M.Wuts，「有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，第三版，Wiley,New York 1999)。使用熟習此項技術者容易明白的方法在化合物合成之合宜階段移除此等基團。選擇過程，以及其執行之反應條件及順序，應與式(I)化合物的製備一致。
熟習此項技術者應認識到在式(I)化合物中是否存在立體中心。因此，本發明包括可能的立體異構物(除非在合成中指出)且不僅包括外消旋化合物亦依然包括個別鏡像異構物及/或非鏡像異構物。當希望化合物為單一鏡像異構物或非鏡像異構物時，其可藉由立體特異性合成或藉由最終產物或任何合宜中間物的拆分獲得。最終產物、中間物、或起始物質的拆分可受到此項技術中已知的任何合適的方法影響。參見例如，E.L.Eliel,S.H.Wilen，及L.N.Mander的「有機化合物之立體化學(Stereochemistry of Organic Compounds)」(Wiley-lnterscience,1994)。
可由可商購獲得的起始物質製造或使用已知的有機、無機及/或酶促製程合成本文所述的化合物。
化合物之製備
可以熟習有機合成技術者熟知的許多方式製備本發明化合物。舉例而言，可使用下文所述的方法，連同合成有機化學技術中已知的合成方法，或如熟習此項技術者所理解的變化合成本發明化合物。較佳方法包括但不限於下文所述的彼等方法。可藉由遵循流程1-2中所概述的步驟合成本發明式(I)化合物，其包含不同的組裝中間物II、III、IV及V的順序。起始物質為可商購獲得的或藉由報道文獻中已知的過程或如所說明製成。
流程1
Figure 104131044-A0202-12-0020-17
Figure 104131044-A0202-12-0020-18
其中A、U、W1、W2、W3、R1-R9於式(I)中定義。
流程1及2中概述藉由使用中間物II、III、IV及V製備式I之目標分子的一般方式。在標準親核取代條件下，使用鹼諸如N,N-二異丙基乙胺及/或碳酸鉀、碳酸銫，於溶劑DMSO或DMF中，用中間物胺(II)置換芳基鹵化物(III)得到式I化合物。在標準程序(AcOH及NaBH(OAc)3)下進行用胺(V)還原胺化醛(IV)以製備式I化合物(其中R4=R5=H)。視分離之性質而定，藉由對掌性鹽技術，使用正相、逆相或對掌性柱的層析法，可將製程中所得的鏡像異構物、非鏡像異構物、順式/反式異構物之混合物分離成其單一組分。
應理解，除非另外指出，否則在上文所示的描述及式中，各種基團A、U、W1、W2、W3、R1-R6及R9以及其他變數如上文所定義。此外，出於合成目的，流程1及2之化合物僅在選定基團之情況下具代表性以說明如本文所定義的式I化合物之一般合成方法。
實例
藉由以下實例及合成流程進一步說明本揭示內容，不應將其解釋為將本揭示內容之範疇或精神限於本文所述的特定過程。應理解，提供該等實例以說明某些實施例，且從而意欲不限制本揭示內容之範疇。應進一步理解，可採取可由熟習此項技術者想到的多種其他實施例、修改及 其等效物，而不背離本揭示內容之精神及/或所附申請專利範圍之範疇。
表6提供在IDH1-R132H、IDH1-R132C、IDH1-MS-HTC116-R132H及IDH1-MS-HTC116-R132C分析中說明性式I化合物之活性。
分析方法、材料及儀器
除非另外說明，否則試劑及溶劑如自商業供應商所接收使用。在300MHz下在Bruker或Varian光譜儀上獲得質子核磁共振(NMR)光譜。光譜以ppm(δ)為單位給出且偶合常數J以赫茲為單位報導。四甲基矽烷(TMS)用作內標。使用Waters ZQ Single Quad質譜儀(離子阱電灑游離(ESI))收集質譜。使用XBridge Phenyl或C18柱(5μm、50x4.6mm、150x4.6mm或250×4.6mm)獲得高效液相層析(HPLC)分析，其中使用標準溶劑梯度程式在254nm或223nm下進行UV偵測(Waters 996 PDA)(方法1-4)。
LCMS方法1(ESI，4min方法)：
儀器：
Figure 104131044-A0202-12-0021-19
LCMS方法2(ESI，10min方法)：
儀器：
Figure 104131044-A0202-12-0021-20
游離方式 電灑游離；正/負
LCMS方法3：(APCI，20min)
儀器及條件：
HPLC-Agilent 1100系列。
柱：Agela Technologies Durashell C18，3μm，4.6 x 50mm，)。
移動相A：ACN+0.1%TFA。
移動相B：水+0.1%TFA。
Figure 104131044-A0202-12-0022-21
流速：1mL/min。
柱溫度：環境。
偵測器：254nm。
LCMS方法4(ESI，2.5min方法)：
儀器及條件：
Figure 104131044-A0202-12-0022-22
以下實例及本文中其他地方所用的所寫為：
Figure 104131044-A0202-12-0022-23
Figure 104131044-A0202-12-0023-24
Figure 104131044-A0202-12-0024-25
實例1--中間物II-1：鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮
Figure 104131044-A0202-12-0024-26
步驟-1：(R,E)-N-((2,6-二氯喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0025-27
向2,6-二氯喹啉-3-甲醛(15.0g，66.37mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(8.85g，73.14mimol)於1,2-二氯乙烷(150mL)中之混合物中添加CuSO4(16.0g，100.25mmol)。將所得混合物加熱至55℃且在55℃下攪拌隔夜。在TLC及MS展示起始物質完全消失之後，將混合物冷卻至室溫且經由Celite®墊過濾。隨後用CH2Cl2沖洗矽藻土墊。在真空中將濾液蒸發至乾燥且藉由SiO2柱層析法(0至25%己烷/EtOAc)純化以得到呈黃色固體狀的標題化合物(R,E)-N-((2,6-二氯喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(17.7g，81%產率)。
步驟-2：(R)-N-((S)-1-(2,6-二氯喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0025-28
在-60℃下向(R,E)-N-((2,6-二氯喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(8.85g，26.88mmol)於無水CH2Cl2(200mL)中之溶液中逐滴添加MeMgBr(3M於二乙醚中之溶液，13.5mL，40.54mmol)。在N2氣氛下，將所得反應混合物在約-60℃至-50℃下攪拌3小時且隨後在-20℃下攪拌隔夜。在TLC及MS展示起始物質完全消失之後，在-20℃下添加飽和NH4Cl(163mL)且將所得混合物攪拌10分鐘。水相用CH2Cl2(100mL x 3)萃取、經無水Na2SO4乾燥、過濾、且蒸發。將殘餘物藉由柱層析法在ISCO®層析系統(SiO2：金柱；梯度；己烷至100%EtOAc)上純化以得到呈黃色固體狀的標題化合物(R)-N-((S)-1-(2,6-二氯喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.8g，63%產率)。
步驟-3：鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(II-1)。
Figure 104131044-A0202-12-0025-29
將(R)-N-((S)-1-(2,6-二氯喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.6g，19.13mmol)於1,4-二噁烷(41mL)及1N HCl(41mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。將溶劑在真空中蒸發且將所得殘餘物溶解於熱水中且凍乾。將粗產物用二乙醚濕磨以得到呈黃色固體狀的標題化合物II-1(9.0g，ee：98.4%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ ppm 12.4(br s,1 H),8.32(br s,2 H),8.07(s,1 H),7.85(d,J=2.2Hz,1 H),7.63(dd,J1=8.8Hz,J2=2.5Hz,1 H),7.40(d,J=8.8Hz,1 H),4.40-4.45(m,1 H),1.53(d,J=8.5Hz,3 H)。LCMS(方法3)：Rt 3.42min,m/z 223.1[M+H]+。
實例2--中間物II-2：鹽酸(R)-3-(1-胺基乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮。
Figure 104131044-A0202-12-0026-30
步驟-1：(R)-N-((2,6-二氯喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
向2,6-二氯喹啉-3-甲醛(500mg，2.21mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(295g，2.43mmol)於1,2-二氯乙烷(15mL)中之混合物中添加CuSO4(530mg，3.31mmol)。將所得混合物加熱至55℃且在55℃下攪拌18小時。一旦TLC及MS展示起始物質完全消失，就將反應混合物冷卻至室溫且經由Celite®墊過濾。隨後用CH2Cl2沖洗矽藻土墊。在真空中將濾液蒸發至乾燥且藉由柱層析法在ISCO®層析系統(SiO2；己烷至60%EtOAc/己烷)上純化以得到呈黃色固體狀的標題化合物(R)-N-((2,6-二氯喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(510mg，70%產率)。
步驟-2：(R)-N-((R)-1-(2,6-二氯喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
在0℃下向(R)-N-((2,6-二氯喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(505mg，1.534mmol)於無水THF(8mL)中之溶液中逐滴添加 MeMgBr(3M於二乙醚中之溶液，0.56mL，1.687mmol)。在N2氣氛下在0℃下將混合物攪拌3小時。在TLC及MS展示起始物質完全消失之後，在0℃下添加飽和NH4Cl(5mL)且將所得混合物攪拌10分鐘。水相用EtOAc(10mL x 3)萃取、經無水Na2SO4乾燥、過濾、且蒸發。將殘餘物藉由柱層析法在ISCO®層析系統(SiO2；己烷至80%EtOAc/己烷)上純化以得到呈淺黃色固體狀呈R,R異構物形式的標題化合物(200mg，38%)及呈淺黃色固體狀呈R,S異構物形式的標題化合物(93mg，18%產率)。
步驟-3： 鹽酸(R)-3-(1-胺基乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(II-2)。
Figure 104131044-A0202-12-0027-31
於微波反應器中將(R)-N-((R)-1-(2,6-二氯喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(190mg，0.55mmol)於1,4-二噁烷(2mL)及1N HCl(1.1mL，1.1mmol)中之混合物加熱至150℃持續30分鐘。將溶劑蒸發且將殘餘物溶解於熱水中且凍乾以得到呈黃色固體狀的標題化合物II-2(148mg，定量產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ ppm 12.35(br s,1 H),8.28(br s,2 H),8.05(s,1 H),7.86(d,J=2.2Hz,1 H),7.63(dd,J1=8.8Hz,J2=2.5Hz,1 H),7.40(d,J=8.8Hz,1 H),4.40-4.45(m,1 H),1.53(d,J=8.5Hz,3 H)。LCMS(方法3)：Rt 3.40min,m/z 223.1[M+H]+。
實例3--中間物II-1的替代方法
Figure 104131044-A0202-12-0027-32
步驟-1： 3-乙醯基-6-氯喹啉-2(1H)-酮。
Figure 104131044-A0202-12-0027-33
在氮氣氣氛下將2-胺基-5-氯苯甲醛(0.5g，3.21mmol)及2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮(0.594g，4.18mmol)於二甲苯(10mL)中之混合物加熱回流3小時且隨後冷卻至室溫。將反應混合物過濾且用二甲苯洗滌兩次以得到標題化合物3-乙醯基-6-氯喹啉-2(1H)-酮(330mg，46.3%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ ppm 12.22(br,1 H),8.41(s,2 H),8.00(s,1 H),7.63(d,J=8.8Hz,1 H),7.32(dd,J1=8.8Hz,J2=2.5Hz,1 H),2.58(s,3 H)。LCMS(方法1)：m/z 222.94[M+H]+。
步驟-2： ((S)-N-((S)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0028-34
將四乙氧基鈦(144mg，0.632mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(38.3mg，0.316mmol)及3-乙醯基-6-氯喹啉-2(1H)-酮(70mg，0.316mmol)於THF(20mL)中之混合物加熱至80℃隔夜且隨後冷卻至室溫。在-50℃下向此混合物中添加NaBH4(59.7mg，1.579mmol)。隨後將混合物緩慢升溫至室溫隔夜。將MeOH(2mL)添加至淬滅過量NaBH4且隨後添加水。將所得混合物過濾以移除固體且將水相用EtOAc萃取兩次，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物在Biotage®層析系統上使用25g SiO2柱用梯度溶離(20%至100%EtOAc/己烷，隨後0-5%MeOH/DCM)純化以得到(S)-N-((S)-1-(2,6-二氯喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(39mg，38%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ ppm 12.05(br,1 H),7.95(s,1 H),7.84(s,1 H),7.38(d,J=8.8Hz,1 H),5.76(d,J=8.06Hz,1 H),5.37(m,1 H),4.55(m,1 H),1.44(d,J=6.82Hz,3 H),1.18(s,9 H)。LCMS(方法1)：Rt 2.22min；m/z 327.96[M+H]+。
步驟-3： 鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(II-1)。
Figure 104131044-A0202-12-0028-35
向((S)-N-((S)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(150mg，0.459mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加HCl(2mL，8.0mmol，4M於1,4-二噁烷中)。在室溫下攪拌混合物隔夜。向此混合物中添加6mL乙醚且將所得沉澱物藉由過濾收集，用乙醚(2 x)洗滌，且隨後乾燥以得到鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(50mg，42%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ ppm 12.4(br s,1 H),8.32(br s,2 H),8.07(s,1 H),7.85(d,J=2.2Hz,1 H),7.63(dd,J1=8.8Hz,J2=2.5Hz,1 H),7.40(d,J=8.8Hz,1 H),4.40-4.45(m,1 H),1.53(d,J=8.5Hz,3 H)。LCMS(方法1)：Rt 1.22min,m/z 223.1[M+H]+。II-1(>98%)之鏡像異構物純度(ee%)藉由對掌性HPLC分析確定。
實例4-鹽酸(R)-3-(1-胺基乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(II-2)的替代方法。
Figure 104131044-A0202-12-0029-36
步驟-1 ：((R)-N-((R)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 104131044-A0202-12-0029-38
將四乙氧基鈦(412mg，1.805mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(131mg，1.083mmol)及3-乙醯基-6-氯喹啉-2(1H)-酮(160mg，0.722mmol)於THF(20mL)中之混合物加熱至80℃隔夜且隨後冷卻至室溫。在-50℃下向此混合物中添加NaBH4(137mg，3.61mmol)。隨後將混合物緩慢升溫至室溫隔夜。將MeOH(2mL)添加至淬滅過量NaBH4且隨後添加水。將所得混合物過濾以移除固體且將水相用EtOAc萃取兩次，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物在Biotage®層析系統上使用25g SiO2柱用梯度溶離(20% 至100%EtOAc/己烷，隨後0-5%MeOH/DCM)純化以得到((R)-N-((R)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(157mg，66%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ ppm 11.31(br,1 H),7.35(s,1 H),7.07-7.22(m,2 H),5.86(d,J=9.3Hz,1 H),5.37(m,1 H),4.55(m,1 H),1.56(d,J=6.94Hz,3 H),1.32(s,9H)。LCMS(方法1)：Rt 2.20min,m/z 327.96[M+H]+。
步驟-2： 鹽酸(R)-3-(1-胺基乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(II-2)。
Figure 104131044-A0202-12-0030-39
向(R)-N-((R)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(150mg，0.459mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加HCl(2mL，8.00mmol，4M於1,4-二噁烷中)。在室溫下攪拌混合物隔夜。向此混合物中添加6mL乙醚且將所得沉澱物藉由過濾收集，用乙醚(2 x)洗滌，且隨後乾燥以得到鹽酸(R)-3-(1-胺基乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(80mg，67%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ ppm 12.32(br s,1 H),8.34(br,2 H),8.06(s,1 H),7.81(s,1 H),7.58(d,J=8.82Hz,1 H),7.31(d,J=8.83Hz,1 H),4.40-4.45(m,1 H),1.53(d,J=6.81Hz,3 H)。LCMS(方法1)：Rt 1.20 min,m/z 223.1[M+H]+。II-2(>98%)的鏡像異構物純度(ee%)藉由對掌性HPLC分析確定。
實例5--中間物II-3：(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-氟喹啉-2(1H)-酮。
Figure 104131044-A0202-12-0030-40
步驟-1： N-(4-氯-3-氟苯基)乙醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0031-41
向4-氯-3-氟苯胺(10.00g，68.7mmol)及DIEA(13.2mL，76mmol)於EtOAc(200mL)中之溶液中逐滴添加Ac2O(7.1mL，75mmol)。在室溫下攪拌溶液隔夜。一旦LCMS指出反應已進行完全，就將溶液用水(2 x 100mL)及鹽水(100mL)洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾、且在減壓下蒸發以得到呈白色固體狀的產物。LCMS及1H NMR符合N-(4-氯-3-氟苯基)乙醯胺(12.39g，66.0mmol，96%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ ppm 10.26(s,1 H),7.77(dd,J=12.17,2.20Hz,1 H),7.49(dd,J=8.60,8.60Hz,1 H),7.30(dd,J=8.79,2.35Hz,1 H),2.06(s,3 H)。LCMS(方法1)：m/z 188[M+H]+。
步驟-2：2,6-二氯-7-氟喹啉-3-甲醛。
Figure 104131044-A0202-12-0031-42
將管用隔片加蓋且置於氮氣氣氛下。將DMF(9.5mL，123mmol)藉由注射器添加且隨後在冰浴上冷卻。藉由注射器逐滴添加POCl3(37mL，397mmol)(經25分鐘)。使紅色溶液升溫至室溫(經20分鐘)，隨後將注射器移除且將混合物用N-(4-氯-3-氟苯基)乙醯胺(7.00g，37.3mmol)處理。隨後將管密封且在80℃下攪拌溶液隔夜。將溶液吸取至冰上，導致黃色沉澱物的形成。將沉澱物收集於布赫納漏斗上且用水(500mL)洗滌，在此期間大部分沉澱物溶解。將濾餅乾燥以得到427.6mg呈淺黃色固體狀的標題化合物。LCMS及1H NMR符合不純的2,6-二氯-7-氟喹啉-3-甲醛(427.6mg，1.752mmol，4.70%產率)。材料不經進一步純化而使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 10.36(s,1 H),8.99(s,1 H),8.67(d,J=8.21Hz,1 H),8.13(d,J=10.26Hz,1 H),5.76(s,1 H)。LCMS(方法1)：m/z 244[M+H]+。
步驟-3： N-((2,6-二氯-7-氟喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0031-43
將2,6-二氯-7-氟喹啉-3-甲醛(424.4mg，1.739mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(253.8mg，2.094mmol)之混合物置於氮氣氣氛下。隨後藉由注射器添加THF(4mL)及異丙氧化鈦(IV)(Ti(O i Pr)4)(1.00mL，3.41mmol)且在室溫下將所得懸浮液攪拌48小時。一旦LCMS指出反應已乾淨地進行完全。藉由逐滴添加飽和NH4Cl溶液(2mL)使反應淬滅。將混合物用EtOAc(100mL)濕磨，且將固體收集於布赫納漏斗上，且用EtOAc(50mL)洗滌。將濾液用鹽水(50mL)洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾、且在減壓下蒸發以得到574.3mg呈黃色固體狀的標題化合物。LCMS及1H NMR符合(E)-N-((2,6-二氯-7-氟喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(574.3mg，1.654mmol，95%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 9.13(s,1 H),8.87(s,1 H),8.67(d,J=8.21Hz,1 H),8.11(d,J=10.26Hz,1 H),1.25(s,9 H)。LCMS(方法1)：m/z 347[M+H]+。
步驟-4： N-(1-(2,6-二氯-7-氟喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0032-44
在氮氣氣氛下將N-((2,6-二氯-7-氟喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(573.6mg，1.652mmol)置於100mL圓底燒瓶中。添加DCM(14mL)且將所得懸浮液於乾冰/氯仿浴中冷卻(至大致-60℃)。隨後逐滴添加甲基溴化鎂(MeMgBr)(3M於乙醚中，0.83mL，2.490mmol)。將反應物在-60℃下攪拌數小時，且隨後在-20℃下攪拌隔夜。將混合物置於冰浴中且用水(7mL)逐滴處理。將混合物用水(150mL)稀釋且用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將矽膠添加至組合的萃取物中且將樣本在減壓下蒸發。將樣本藉由柱層析法於Biotage® MPLC層析系統(用0至100%於己烷中的EtOAc且當峰溶離時用等度溶離來溶離)上純化以得到226.3mg呈微黃色固體狀的標題化合物。LCMS及1H NMR符合N-(1-(2,6-二氯-7-氟喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(226.3mg，0.623mmol，25.02%產率)。1H NMR指出單一非鏡像異構物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 8.52(s,1 H),8.47(d,J=7.92Hz,1 H),8.01(d,J=10.26Hz,1 H),5.66(d,J=6.16Hz,1 H),4.83 (q,J=6.60Hz,1 H),1.60(d,J=6.74Hz,3 H),1.13(s,9 H)。LCMS(方法1)：m/z 363[M+H]+。
步驟-5：鹽酸3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-氟喹啉-2(1H)-酮(II-3)。
Figure 104131044-A0202-12-0033-45
將N-(1-(2,6-二氯-7-氟喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(226.3mg，0.623mmol)之樣本與1,4-二噁烷(3.5mL)及3.6%HCl(溶液，3.5mL)混合且在95℃下攪拌隔夜；在加熱之後使材料快速溶於溶液中。一旦LCMS展示反應進行完全，就將溶液在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於MeOH(~10mL)中，用庚烷(~15mL)處理，且再在減壓下蒸發。隨後將所得殘餘物用Et2O濕磨，收集於赫氏漏斗(Hirsch funnel)上，且用Et2O(20mL)洗滌以得到179.8mg呈黃色固體狀的標題化合物。LCMS及1H NMR符合鹽酸3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-氟喹啉-2(1H)-酮(179.8mg，0.649mmol，104%產率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)：δ ppm 8.02(s,1 H),7.92(d,J=7.62Hz,1 H),7.23(d,J=9.97Hz,1 H),4.53(q,J=6.84Hz,1 H),1.68(d,J=6.74Hz,3 H)。LCMS(方法1)：m/z 241[M+H]+。
實例6--中間物II-4：(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-氟喹啉-2(1H)-酮(II-4)
Figure 104131044-A0202-12-0033-46
步驟-1： 2-胺基-5-氯-4-氟苯甲酸
Figure 104131044-A0202-12-0034-47
將2-胺基-4-氟苯甲酸(50g，322.6mmol)溶解於700mLDMF中且分批添加N-氯琥珀醯亞胺(41g，305.5mmol)。在50℃下攪拌反應混合物5h。將混合物冷卻至室溫，傾倒至冰冷水以得到固體。將固體過濾且溶於EtOAc中，隨後添加飽和NaCl(300mL)。將水層以EtOAc(3 x 200mL)萃取。將組成物的有機相乾燥(Na2SO4)且蒸發成作為所要產物2-胺基-5-氯-4-氟苯甲酸的棕色固體(42g，69%)。
步驟-2： (2-胺基-5-氯-4-氟苯基)甲醇
Figure 104131044-A0202-12-0034-48
將2-胺基-5-氯-4-氟苯甲(42g，221mmol)溶解於100mLTHF及BH3中。在室溫下在1h的時間段內逐滴添加THF(712mL 1M THF溶液，712mmol)。在50℃下加熱反應混合物隔夜(18h)。將混合物冷卻至室溫，傾入冰水中，且添加飽和NaCl溶液。將水層以EtOAc(3 x 200mL)萃取。將組合的有機相乾燥(Na2SO4)、蒸發且藉由急速層析法使用0-100%己烷/乙酸乙酯作為溶離液純化以得到呈棕色固體狀的所要產物(17g，45%)。
步驟-3：2-胺基-5-氯-4-氟苯甲醛
Figure 104131044-A0202-12-0034-49
向(2-胺基-5-氯-4-氟苯基)甲醇(22g，125.7mmol)於1000mL氯仿中之溶液中添加MnO2(109g，1250mmol)且在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物過濾、用EtOAc洗滌且蒸發。使所得粗產物穿過用0至20%己烷/EtOAc溶離的矽膠墊以得到呈棕色固體狀的純產物(19g，87%)。
步驟-4： 3-乙醯基-6-氯-7-氟喹啉-2(1H)-酮
Figure 104131044-A0202-12-0035-50
將2-胺基-5-氯-4-氟苯甲醛(14g，173.6mmol)及2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮(16mL，121mmol)於間二甲苯(500mL)中之混合物回流1.5h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。將所收集的固體用間二甲苯洗滌且乾燥以得到呈灰白色固體狀的所要產物(9.6g，50%)。
步驟-5：(S)-N-((S)-1-(6-氯-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0035-51
向3-乙醯基-6-氯-7-氟喹啉-2(1H)-酮(6.4g，26.7mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.85g，40.06mmol)於THF(450mL)中之混合物中添加Ti(OEt)4(14mL，66.7mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至-60℃且分批添加NaBH4(5.1g，134mmol)且使得升溫至室溫隔夜。將過量NaBH4用MeOH(20mL)，隨後用水(20mL)及EtOAc(300mL)淬滅。將溶液經由矽藻土過濾。將濾液移至分液漏斗中且將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、濃縮且藉由急速層析法(SiO2：己烷/ i PrOH 0至20%)純化以得到呈黃色固體狀的標題化合物(4.5g,49%)。
步驟-6：鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-氟喹啉-2(1H)-酮(II-4)
Figure 104131044-A0202-12-0035-52
向(S)-N-((S)-1-(6-氯-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.5g，10.1mmol)於MeOH(80mL)中之混合物中添加3N甲醇HCl(80mL，121mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。向此混合物中添加二乙醚(60mL)且將所得固體過濾且乾燥以得到呈黃色固體狀的所要產物II-4(2.1g，75%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 12.40(br s,1H),8.24(br s,2H),8.07-8.05(m,2H),7.32(d,J=10.4Hz,1H),4.5-4.15 (m,1H),1.53(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS(方法3)：Rt 3.47min,m/z 241.1[M+H]+。
實例7--中間物II-5：(R)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-氟喹啉-2(1H)-酮
Figure 104131044-A0202-12-0036-53
步驟-1： 6-氯-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醛
將於濃縮HCl(12M，100mL)中之2,6-二氯-7-氟喹啉-3-甲醛(2.56g，10.49mmol)在回流下加熱隔夜，在此期間材料不顯示進入溶液中。使混合物冷卻，隨後傾倒至水(750mL)中。將漿料於布赫納漏斗上過濾，用水(750mL)洗滌，且乾燥以得到呈略紅棕色固體狀的不純的6-氯-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醛(2.1991g，9.75mmol，93%產率)。材料合適於原態使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 12.41(s,1 H),10.20(s,1 H),8.49(s,1 H),8.28(d,J=7.92Hz,1 H),7.25(d,J=10.26Hz,1 H)。LCMS：m/z +226[M+H]+。
步驟-2：(R,E)-N-((6-氯-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 104131044-A0202-12-0036-54
在氮氣氣氛下將6-氯-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醛(2.20g，9.75mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.42g，11.72mmol)之混合物置於50mL圓底燒瓶中。藉由注射器添加THF(20mL)及異丙氧化鈦(IV)(Ti(O i Pr)4)(5.8mL，19.79mmol)且在室溫下將所得懸浮液攪拌一天，在此其中混合物變成深色。藉由逐滴添加飽和NH4Cl水溶液將反應混合物淬 滅，導致沉澱。將混合物用EtOAc(400mL)濕磨且在布赫納漏斗上過濾。隨後於300mL EtOAc中將濾餅超聲處理15分鐘。將混合在布赫納漏斗上過濾，且將兩次過濾的濾液組合。將組合的濾液溶液用鹽水(200mL)洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾、且在減壓下蒸發以得到呈橙色固體狀的(R,E)-N-((6-氯-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.22g，9.79mmol，100%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 12.40(br s,1 H),8.75(br s,1 H),8.65(s,1 H),8.27(d,J=8.21Hz,1 H),7.25(d,J=10.26Hz,1 H),1.20(s,9 H)。LCMS：m/z 329[M+H]+。
步驟-3：(R)-N-((R)-1-(6-氯-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0037-55
在氮氣氣氛下將(R,E)-N-((6-氯-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.22g，9.79mmol)置於500mL圓底燒瓶中。添加DCM(100mL)且將所得懸浮液於乾冰/氯仿浴上冷卻(至大致-60℃)。逐滴添加甲基溴化鎂(MeMgBr)(3M於乙醚中，10mL，30.0mmol)。在-60℃下將反應混合物攪拌數小時，且隨後使其升溫至室溫隔夜，得到紅色溶液。隨後將溶液於冰浴上冷卻，用水(40mL)逐滴處理且在減壓下濃縮。將所得漿液用水(300mL)稀釋且用EtOAc洗滌。使所得乳液分離隔夜。將層分離，且將矽膠添加至有機層。在減壓下蒸發大部分溶劑。添加MeOH及庚烷且在減壓下將混合物蒸發至乾燥。將材料藉由柱層析法於Biotage® MPLC層析系統(使用50g矽膠柱；用0至50%於己烷中之EtOAc溶離，其中當峰溶離時為等度溶離)上純化以得到呈微綠色固體狀的(R)-N-((R)-1-(6-氯-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(774.3mg，2.245mmol，23%產率)。1H NMR展示單一非鏡像異構物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 12.03(s,1 H),7.98(d,J=7.92Hz,1 H),7.89(s,1 H),7.22(d,J=10.26Hz,1 H),5.67(d,J=7.92Hz,1 H), 4.41-4.55(m,1 H),1.37(d,J=6.74Hz,3 H),1.12(s,9 H)。LCMS：m/z 345[M+H]+。
步驟4：鹽酸(R)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-氟喹啉-2(1H)-酮(II-5)。
Figure 104131044-A0202-12-0038-56
將(R)-N-((R)-1-(6-氯-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(773mg，2.242mmol)於MeOH(20mL)中之溶液於冰浴上冷卻且用4M於二噁烷(12mL)中之HCl逐滴處理，在此期間材料進入溶液中。將反應物攪拌25分鐘，在此期間沉澱物形成。在室溫下在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物用乙醚(50mL)濕磨，隨後將固體收集於赫氏漏斗上且用更多乙醚(50mL)洗滌以得到呈黃色固體狀的鹽酸(R)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-氟喹啉-2(1H)-酮(613.5mg，2.214mmol，99%產率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)：δ ppm 7.99(s,1 H),7.90(d,J=7.62Hz,1 H),7.22(d,J=9.67Hz,1 H),4.51(q,J=6.64Hz,1 H),1.66(d,J=7.04Hz,3 H)。LCMS：m/z 241[M+H]+。
實例8--中間物II-6：3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮。
Figure 104131044-A0202-12-0038-57
步驟1：2,6-二氯-7-甲氧基喹啉-3-甲酸。
Figure 104131044-A0202-12-0038-58
將管用隔片加蓋且置於氮氣氣氛下。將DMF(6.4mL，83mmol)藉由注射器添加且隨後在冰浴上冷卻。藉由注射器逐滴添加POCl3(25mL，268mmol)(經20分鐘)。使紅色溶液升溫至室溫(經20分鐘)，隨 後將注射器移除且將混合物用N-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙醯胺(5g，25.05mmol)處理。將管密封且在80℃下攪拌溶液隔夜。隨後將溶液吸取至冰上，導致黃色沉澱物的形成。將沉澱物收集於布赫納漏斗上，用水(1200mL)洗滌，且乾燥以得到5.06g呈淺黃色固體狀的標題化合物。LCMS及1H NMR符合2,6-二氯-7-甲氧基喹啉-3-甲醛(5.06g，19.76mmol，79%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 10.33(s,1 H),8.87(s,1 H),8.47(s,1 H),7.64(s,1 H),4.08(s,3 H)。LCMS(方法1)：m/z 256[M+H]+。
步驟-2：6-氯-7-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醛。
Figure 104131044-A0202-12-0039-59
在回流下於濃縮HCl(12M，185mL)中加熱2,6-二氯-7-甲氧基喹啉-3-甲醛(5.06g，19.76mmol)隔夜。在加熱期間材料進入溶液中且隨後在反應的時程期間沉澱出固體。使混合物冷卻，且隨後傾倒至水(1500mL)中導致進一步沉澱。將漿料於布赫納漏斗上過濾，用水(1500mL)洗滌，其乾燥以得到4.04g呈微黃棕色固體狀的標題化合物。LCMS及1H NMR符合6-氯-7-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醛(4.04g，17.00mmol，86%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 12.22(s,1 H),10.16-10.18(m,1 H),8.43(s,1 H),8.08(s,1 H),6.95(s,1 H),3.94(s,3 H)。LCMS(方法1)：m/z 238[M+H]+。
步驟-3： N-((6-氯-7-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0039-60
將6-氯-7-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醛(2.00g，8.42mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.22g，10.07mmol)之混合物置於氮氣氣氛下。藉由注射器添加THF(20mL)及異丙氧化鈦(IV)(Ti(O i Pr)4)(5.0mL，17.06mmol)且在室溫下將所得懸浮液攪拌隔夜。一旦LCMS指出反應已完全，就藉由逐滴添加飽和NH4Cl水溶液(10mL)使反應淬滅。將混合物 用EtOAc(450mL)濕磨，隨後經由Celite® 545過濾，且將Celite®用EtOAc(200mL)進一步洗滌。隨後將濾餅於EtOAc(450mL)中超聲處理15分鐘，隨後於布赫納漏斗上過濾。將兩種濾液組合，用鹽水(200mL)洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾、且在減壓下蒸發以得到1.01g呈黃色固體狀的標題化合物。LCMS及1H NMR符合(E)-N-((6-氯-7-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.01g，2.96mmol，35.2%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 12.21(s,1 H),8.74(s,1 H),8.59(s,1 H),8.08(s,1 H),6.97(s,1 H),3.94(s,3 H),1.19(s,9 H)。LCMS(方法1)：m/z 341[M+H]+。
步驟-4： N-(1-(6-氯-7-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0040-61
在氮氣氣氛下將N-((6-氯-7-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(265mg，0.778mmol)置於50mL圓底燒瓶中。添加DCM(7mL)，且將懸浮液於乾冰/氯仿浴上冷卻(至大致-60℃)。逐滴添加甲基溴化鎂(MeMgBr)(3M於醚中，0.80mL，2.40mrmol)。在-60℃下將反應混合物攪拌數小時，隨後使其升溫至室溫隔夜，得到橙色溶液。一旦LCMS指出反應已進行完全，就將懸浮液於冰浴上冷卻且用水(3mL)逐滴處理。將所得混合物用水(75mL)稀釋且用EtOAc(75mL+20mL)萃取。添加矽膠且在減壓下蒸發EtOAc以得到潮濕球狀塊。添加庚烷及MeOH且在減壓下蒸發混合物以得到粉末。藉由柱層析法於Biotage® MPLC層析系統(用0至4.2%於DCM中之MeOH溶離，其中當峰溶離出時為等度溶離)上純化材料。產物部分得到152.7mg呈藍綠色脆性泡沫的標題化合物。LCMS及1H NMR符合N-(1-(6-氯-7-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(152.7mg，0.428mmol，55%產率)。LCMS(方法1)：m/z 357[M+H]+。
步驟-5：鹽酸3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(II-6)。
Figure 104131044-A0202-12-0041-62
將N-(1-(6-氯-7-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(149.6mg，0.419mmol)於MeOH(3.8mL)中之溶液於冰浴上冷卻且用4M於1,4-二噁烷(2.2mL)中之HCl逐滴處理。將反應物攪拌25分鐘，在此期間少量沉澱物形成。在室溫下在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物用10mL乙醚濕磨，隨後收集於赫氏漏斗上，且用更多乙醚洗滌以得到115.6mg呈淺綠色固體狀的標題化合物。LCMS及1H NMR符合鹽酸3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(115.6mg，0.400mmol，95%產率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)：δ ppm 7.95(s,1 H),7.77(s,1 H),6.97(s,1 H),4.51(q,J=6.84Hz,1 H),3.98(s,3 H),1.68(d,J=7.04Hz,3 H)。LCMS(方法1)：m/z 253[M+H]+。
實例9--中間物II-7：(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮。
Figure 104131044-A0202-12-0041-63
步驟-1： N-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙醯胺
Figure 104131044-A0202-12-0041-64
在0℃下向4-氯-3-甲氧基苯胺(50g，317mmol)及DIPEA(110mL，635mmol)於CH2Cl2(700mL)中之溶液中逐滴添加乙酸酐(36mL，381mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌3h。隨後用水(250mL)使反應淬滅且分離有機層。將水層以CH2Cl2(100mL x 3)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)、濃縮且藉由急速層析法用CH2Cl2/MeOH純化以得到呈白色固體狀的N-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙醯胺(71g，定量產率)。
步驟-2 ：2,6-二氯-7-甲氧基喹啉-3-甲醛
Figure 104131044-A0202-12-0042-65
向2L燒瓶中之POCl3(450g，274mL，2.95mol)中逐滴添加無水DMF(83.5g，89mL，14mol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌20min。然後在室溫下分批添加N-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙醯胺(65g，327mmol)且將混合物加熱至90℃隔夜。隨後將反應混合物冷卻至室溫且小心地淬滅至NaHCO3水溶液中。將所獲得的沉澱過濾，用水(100mL x 3)洗滌且於真空烘箱中乾燥以得到60g標題化合物(73%)。
步驟-3：6-氯-2,7-二甲氧基喹啉-3-甲醛
Figure 104131044-A0202-12-0042-66
在室溫下向2,6-二氯-7-甲氧基喹啉-3-甲醛(40g，157mmol)於MeOH(1L)及THF(200mL)中分批添加NaOMe(16.9g，314mmol)。將反應混合物回流3h。在冷卻至室溫之後，藉由添加NH4Cl水溶液(200mL)使反應淬滅。將混合物以EtOAc(200mL x 3)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)、濃縮且藉由急速層析法用己烷/EtOAc(3：1)純化以得到呈黃色固體狀的所要產物(37.89g，96%)。
步驟-4：1-(6-氯-2,7-二甲氧基喹啉-3-基)乙醇
Figure 104131044-A0202-12-0042-67
在-78℃下向6-氯-2,7-二甲氧基喹啉-3-甲醛(36.74g，151mmol)於THF(1L)中之溶液中逐滴添加MeMgCl於THF(3M，75.5mL，226mmol)中之溶液。在室溫下將反應物攪拌3h且隨後用NH4Cl水溶液(250mL)淬滅。將有機層分離且將水層用EtOAc(100mL X 3)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)、濃縮、且藉由矽膠層析法用己烷/EtOAc(3：1)純化以得到標題化合物(38.06g，91%)。
步驟-5：1-(6-氯-2,7-二甲氧基喹啉-3-基)乙酮
Figure 104131044-A0202-12-0043-68
在0℃下向於CH2Cl2(1L)中之1-(6-氯-2,7-二甲氧基喹啉-3-基)乙醇(36.74g，137.6mmol)分批添加DMP(70.0g，165.1mmol)。在室溫下將反應物攪拌2h，且隨後用NaHCO3及Na2S2O3之水溶液淬滅。在攪拌15min之後，兩個層變得澄清。將有機層分離且將水層用CH2Cl2(100mL X 2)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)、濃縮且藉由矽膠層析法用己烷/EtOAc(4：1)純化以得到呈白色固體狀的標題化合物(30.02g，80%)。
步驟-6：(R,E)-N-(1-(6-氯-2,7-二甲氧基喹啉-3-基)伸乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 104131044-A0202-12-0043-69
在室溫下向於THF/甲苯(100mL/1L)中之1-(6-氯-2,7-二甲氧基喹啉-3-基)乙酮(30.07g，113.5mmol)添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(27.5g，227mmol)及Ti(OiPr)4(97mL，340.5mmol)。將反應物用迪恩-斯達克(Dean-Stark)設備回流。在將反應物回流4h且將300mL溶劑移除之後，將反應物冷卻至室溫。將溶劑在真空下移除，且將200mL EtOAc添加至殘餘物，接著添加100mL飽和NaHCO3水溶液。在攪拌10min之後，使反應混合物穿過矽藻土墊。將濾液用EtOAc(200mL x 2)萃取、乾燥 (Na2SO4)、濃縮且藉由矽膠層析法用己烷/EtOAc(1：1)純化以得到標題化合物(34.28g，82%)。
步驟-7：(R)-N-((S)-1-(6-氯-2,7-二甲氧基喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 104131044-A0202-12-0044-70
在-78℃下向於THF(600mL)中之(R,E)-N-(1-(6-氯-2,7-二甲氧基喹啉-3-基)伸乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(34.28g，93.15mmol)逐滴添加於THF中的1M L-selectride(121mL，121mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌3h。將反應物用飽和NH4Cl水溶液(300mL)淬滅且隨後用EtOAc(200mL X 2)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)、濃縮且藉由矽膠層析法用己烷/EtOAc(1：1)純化以得到標題化合物(29.27g，85%)。
步驟-8：鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(II-7)。
Figure 104131044-A0202-12-0044-72
在室溫下向於二噁烷(250mL)中之(R)-N-((S)-1-(6-氯-2,7-二甲氧基喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30.35g，82mmol)中添加2N HCl(250mL)。將反應混合物回流3h，冷卻至室溫且在真空下將溶劑移除。將所獲得的粗殘餘物在真空下乾燥以得到粗產物，將其藉由濕磨(CH2Cl2/MeOH/己烷)進一步純化以獲得呈白色固體狀的純的標題化合物II-7(17.65g，75%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 12.18(s,1H),8.24(br,s,3H),7.99(s,1H),7.86(s,1 H),7.02(s,1H),4.41(m,1H),3.91(s,3H),1.52(d,J=6.87Hz,3H)。LCMS(方法3)：Rt 3.48min,m/z 253.1[M+H]+。
實例10--中間物II-8：(R)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
Figure 104131044-A0202-12-0044-73
在針對II-7所述相同的過程中製備標題化合物II-8，除了使用步驟-6中的(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(流程-3)。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)：δ ppm 7.92(s,1 H),7.75(s,1 H),6.95(s,1 H),4.48(q,J=6.84Hz,1 H),3.96(s,3 H),1.65(d,J=6.74Hz,3 H)。LCMS：m/z 253[M+H]+。
實例11--中間物II-9：3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-(吡啶-2-基甲氧基)喹啉-2(1H)-酮。
Figure 104131044-A0202-12-0045-74
步驟-1：4-氯-3-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0045-75
將5-胺基-2-氯苯酚(2.00g，13.93mmol)、吡啶-2-基甲醇(1.4mL，14.51mmol)及三苯膦(4.30g，16.39mmol)於THF(250mL)中之溶液置於氮氣氣氛下且用DEAD(2.6mL，16.42mmol)處理。在室溫下攪拌溶液隔夜。一旦LCMS展示反應進行完全，就將溶液用矽膠處理且在減壓下蒸發。將材料藉由柱層析法於Biotage® MPLC層析系統(使用340g矽膠柱，用0至100%於己烷中之EtOAc，隨後2.3%於EtOAc中之MeOH溶離)上純化以得到呈淡棕色固體狀的標題化合物。LCMS及1H NMR符合具有殘餘氧化三苯膦的4-氯-3-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(2.29g，9.76mmol，70.0%產率)。 粗物質未經進一步純化即用於下一步中。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 8.55-8.62(m,1 H),7.86(ddd,J=7.77,7.77,1.76Hz,1 H),7.52(d,J=7.92Hz,1 H),7.35(dd,J=6.89,5.42Hz,1 H),7.02(d,J=8.50Hz,1 H),6.37(d,J=2.35Hz,1 H),6.15(dd,J=8.50,2.35Hz,1 H),5.28(s,2 H),5.14(s,2 H)。LCMS(方法1)：m/z 235[M+H]+。
步驟-2： N-(4-氯-3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)乙醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0046-76
將4-氯-3-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(5.22g，22.24mmol)及DIEA(4.30mL，24.62mmol)於EtOAc(125mL)中之溶液用Ac2O(2.30mL，24.38mmol)處理。將溶液在室溫下攪拌隔夜，在此之後稠的白色沉澱物形成。添加EtOAc(300mL)且振盪混合物直至大部分沉澱物溶解。隨後將有機層用水及鹽水(各125mL)洗滌、乾燥(Na2SO4)且過濾。添加矽膠，且將混合物在減壓下蒸發。將殘餘物藉由柱層析法於Biotage® MPLC層析系統(使用100g矽膠柱，用0至5%於DCM中之MeOH)中純化以得到3.23g呈白色固體狀的標題化合物。LCMS及1H NMR符合N-(4-氯-3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)乙醯胺(3.23g，11.67mmol，52.5%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 10.06(s,1 H),8.56-8.62(m,1 H),7.87(ddd,J=7.80,7.80,1.80Hz,1 H),7.53(d,J=7.62Hz,1 H),7.49(d,J=2.05Hz,1 H),7.33-7.40(m,2 H),7.22(dd,J=8.65,2.20Hz,1 H),5.21(s,2 H),2.02(s,3 H)。LCMS(方法1)：m/z 277[M+H]+。
步驟-3：2,6-二氯-7-(吡啶-2-基甲氧基)喹啉-3-甲醛。
Figure 104131044-A0202-12-0046-77
將管用隔片加蓋且置於氮氣氣氛下。將DMF(2.9mL，37.5mmol)藉由注射器添加且隨後於冰浴上冷卻。藉由注射器逐滴添加POCl3(11.4mL，122mmol)(經20分鐘)。使溶液升溫至室溫(經15分鐘)且將隔片 移除。將混合物用N-(4-氯-3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)乙醯胺(3.16g，11.42mmol)處理。再將管密封且在80℃下攪拌溶液隔夜。隨後將溶液吸取至冰上，導致黃色沉澱物的形成。將沉澱物收集於布赫納漏斗上，用水(500mL)洗滌，且乾燥以得到2.88g呈淺黃色固體狀的標題化合物。LCMS及1H NMR符合2,6-二氯-7-(吡啶-2-基甲氧基)喹啉-3-甲醛(2.88g，8.64mmol，76%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 10.34(s,1 H),8.89(s,1 H),8.66(br d,J=4.10Hz,1 H),8.52(s,1 H),7.92-8.01(m,1 H),7.75(s,1 H),7.69(br d,J=7.62Hz,1 H),7.41-7.50(m,1 H),5.55(s,2 H)。LCMS(方法1)：m/z 333[M+H]+。
步驟-4：6-氯-2-側氧基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-甲醛IV-3
Figure 104131044-A0202-12-0047-78
將2,6-二氯-7-(吡啶-2-基甲氧基)喹啉-3-甲醛(2.88g，8.64mmol)於濃縮HCl(81mL)中之溶液在回流下(浴溫度100℃)攪拌一天，在此期間溶液變成橙色。將溶液用水(900mL)稀釋，導致黃色沉澱物的形成。將沉澱物收集於布赫納漏斗上，用水(750mL)洗滌，且在真空下在60℃下乾燥以得到2.27g呈黃色固體狀的標題化合物。LCMS及1H NMR符合6-氯-2-側氧基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-甲醛IV-3(2.27g，7.21mmol，83%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 12.20(s,1 H),10.16-10.19(m,1 H),8.60-8.64(m,1 H),8.44(s,1 H),8.14(s,1 H),7.90(ddd,J=7.60,7.60,1.80Hz,1 H),7.57(d,J=7.62Hz,1 H),7.36-7.43(m,1 H),7.05(s,1 H),5.37(s,2 H)。LCMS(方法1)：m/z 315[M+H]+。
步驟-5：(E)-N-((6-氯-2-側氧基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0047-79
在氮氣氣氛下將6-氯-2-側氧基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-甲醛(2.27g，7.21mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.05g，8.66mmol)之混合物置於25mL圓底燒瓶中。藉由注射器添加THF(9mL)及異丙氧化鈦(IV)(Ti(O i Pr)4)(4.3mL，14.68mmol)且在室溫下將懸浮液攪拌一天。一旦LCMS指出反應進行完全，就將材料用EtOAc(400mL)濕磨，隨後經Celite® 545過濾，且將濾餅用EtOAc(100mL)洗滌。將濾餅於EtOAc(400mL)中超聲處理十五分鐘且隨後於布赫納漏斗上過濾。將兩種濾液組合且用鹽水(250mL)洗滌。將水層用EtOAc(200mL+100mL)反萃取。將三種組合的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、且在減壓下蒸發以得到1.44g呈黃色固體狀的標題化合物。LCMS及1H NMR符合(E)-N-((6-氯-2-側氧基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.44g，3.45mmol，47.8%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 12.20(s,1 H),8.74(s,1 H),8.62(d,J=4.10Hz,1 H),8.60(s,1 H),8.13(s,1 H),7.90(ddd,J=7.80,7.80,1.80Hz,1 H),7.58(d,J=7.92Hz,1 H),7.40(dd,J=7.18,4.54Hz,1 H),7.06(s,1 H),5.36(s,2 H),1.19(s,9 H)。LCMS(方法1)：m/z 418[M+H]+。
步驟-6：N-(1-(6-氯-2-側氧基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0048-80
在氮氣氣氛下將(E)-N-((6-氯-2-側氧基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.44g，3.45mmol)置於250mL圓底燒瓶中。添加DCM(27mL)，且將懸浮液於乾冰/氯仿浴上冷卻(至大致-60℃)。逐滴添加甲基溴化鎂(MeMgBr)(3M於醚中，3.50mL，10.50mmol)。使冷水浴升溫至室溫隔夜，得到橙色懸浮液。一旦LCMS指出反應已完全，就將懸浮液於冰浴上冷卻且用水(10mL)逐滴處理，導致乳化。將乳液用EtOAc(400mL)稀釋且用水(400mL)洗滌。將矽膠添加至有 機層且將溶劑在減壓下蒸發。將材料藉由柱層析法於Biotage® MPLC層析系統(用0至6%於DCM中的MeOH溶離，其中當峰溶離時為等度溶離)上純化以得到1.17g呈微黃色脆性泡沫的標題化合物。LCMS及1H NMR符合(N-(1-(6-氯-2-側氧基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.17g，2.70mmol，78%產率)。NMR指出非鏡像異構物之混合物。LCMS(方法1)：m/z 434[M+H]+。
步驟-7：鹽酸3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-(吡啶-2-基甲氧基)喹啉-2(1H)-酮(II-9)。
Figure 104131044-A0202-12-0049-81
將N-(1-(6-氯-2-側氧基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(167.3mg，0.386mmol)於MeOH(3.5mL)中之溶液於冰浴上冷卻且用4M於1,4-二噁烷(2mL)中之HCl逐滴處理。將反應物攪拌20分鐘，且在五分鐘內沉澱物開始形成。在室溫下在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物用10mL乙醚濕磨，收集於赫氏漏斗上，且用更多乙醚洗滌以得到145.8mg呈淺黃色固體狀的標題化合物。LCMS及1H NMR符合鹽酸3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-(吡啶-2-基甲氧基)喹啉-2(1H)-酮(145.8mg，0.398mmol，103%產率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)：δ ppm 8.91-8.95(m,1 H),8.68(ddd,J=7.90,7.90,1.50Hz,1 H),8.29(d,J=7.62Hz,1 H),8.04-8.11(m,1 H),8.00(s,1 H),7.90(s,1 H),7.17(s,1 H),5.66(s,2 H),4.53(q,J=6.84Hz,1 H),1.69(d,J=6.74Hz,3 H)。LCMS(方法1)：m/z 352[M+Na]+。
實例12--中間物II-10：(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-(吡啶-2-基甲氧基)喹啉-2(1H)-酮。
Figure 104131044-A0202-12-0050-83
步驟-1 ：1-(2,6-二氯-7-(吡啶-2-基甲氧基)喹啉-3-基)乙酮。
Figure 104131044-A0202-12-0050-84
在0℃下向2,6-二氯-7-(吡啶-2-基甲氧基)喹啉-3-甲醛(1.0g，3.0mmol)(在流程-4中所示針對步驟-1-3所述的相同過程中製備)於CH2Cl2(40mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂(MeMgBr)(3M於乙醚中之溶液，1.5mL，4.50mmol)。隨後將所得混合物在環境溫度下攪拌1.5小時。在反應完全之後，將混合物用水(3mL)緩慢淬滅且用CH2Cl2(50mL)萃取。將有機層分離且經無水Na2SO4乾燥。將溶劑蒸發至乾燥。將所得殘餘物溶解於CH2Cl2(25mL)且用戴斯-馬丁高碘烷(2.54g,6.00mmol)處理。在環境溫度下攪拌混合物隔夜。隨後將混合物用20%NaHCO3及20%Na2S2O3(10mL)之共水溶液淬滅且在室溫下攪拌5分鐘。將溶液用CH2Cl2(40mL)萃取、經無水Na2SO4乾燥、過濾且蒸發。將所得殘餘物藉由柱層析法於ISCO®層析系統(SiO2柱：用CH2Cl2/MeOH 0至10%溶離)上純化以得到標題化合物(800mg，79%)。
步驟-2 ：(R,E)-N-(1-(2,6-二氯-7-(吡啶-2-基甲氧基)喹啉-3-基)伸乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0051-85
向1-(2,6-二氯-7-(吡啶-2-基甲氧基)喹啉-3-基)乙酮(2.18g，6.56mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.19g，9.84mmol)於THF：甲苯(40mL：180mL)中之混合物中添加異丙氧化鈦(IV)(Ti(O i Pr)4)(3.96mL，13.30mmol)。將所得混合物用迪恩-斯達克設備回流7小時。隨後將混合物冷卻至室溫、用水淬滅、且用EtOAc(300mL)稀釋。將有機層用水(100mL)洗滌、經無水Na2SO4乾燥、過濾且蒸發至乾燥。將所得殘餘物藉由柱層析法於ISCO®層析系統(SiO2柱：用Hex/EtOAc 0至100%溶離)上純化以得到呈黃色固體狀的標題化合物(1.4g，50%產率)。亦將起始物質甲酮回收(250mg，11%產率)。
步驟-3 ：(R)-N-((S)-1-(2,6-二氯-7-(吡啶-2-基甲氧基)喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0051-87
在-40℃至-50℃下向(R,E)-N-(1-(2,6-二氯-7-(吡啶-2-基甲氧基)喹啉-3-基)伸乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(900mg，1.99mmol)於THF(25mL)中之溶液中逐滴添加L-selectride(1M於THF中，1.98mL，2.59mmol)。在-40℃至-50℃下將所得混合物攪拌2小時。在反應完全之後，將混合物在-50℃下用冰淬滅、用EtOAc(100mL)萃取、乾燥、且蒸發。將所得殘餘物藉由柱層析法於ISCO®層析系統(SiO2柱：Hex/EtOAc 0至100%)上純化，接著用己烷-氯化甲烷濕磨以得到標題化合物(266mg，30%產率)。
步驟-4 ：(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-(吡啶-2-基甲氧基)喹啉-2(1H)-酮TFA鹽(II-10)。
Figure 104131044-A0202-12-0051-88
在室溫下向(R)-N-((S)-1-(2,6-二氯-7-(吡啶-2-基甲氧基)喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.1g，2.43mmol)於1,4-二噁烷(6.6mL)之混合物中添加1N HCl水溶液(6.6mL)。將所得混合物加熱至120℃隔夜。在TLC及MS展示反應完全之後，將溶劑於旋轉蒸發器上移除且凍乾以得到黃色固體。將粗物質固體藉由逆相層析法於ISCO®層析系統(C18柱：用H2O/MeCN/0.1%CF3CO2H 0至100%溶離)上純化且藉由LCMS監測餾分。將純的餾分組合且凍乾以得到作為TFA鹽的標題化合物II-10(920mg，86%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 12.17(br s,1 H),8.62(d,J=4.95Hz,1 H),8.09(br s,2 H),7.96-7.85(m,3 H),7.59(d,J=7.9Hz,1 H),7.42-7.37(m,1 H),7.08(d,J=2.5Hz,1 H),5.33(s,2 H),4.39-4.38(m,1 H),1.51(d,J=6.8Hz,3 H)。LCMS(方法3)：Rt 3.3min,m/z 329.1[M+H]+。
實例13--中間物II-11：(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-1,8-萘啶-2(1H)-酮。
Figure 104131044-A0202-12-0052-89
步驟-1 ：3-乙醯基-6-氯-1,8-萘啶-2(1H)-酮。
Figure 104131044-A0202-12-0052-90
將2-胺基-5-氯菸鹼醛(1g，6.39mmol)及2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮(1.362g，9.58mmol)於二甲苯(10mL)中之混合物加熱至回流3小時，隨後冷卻至室溫、過濾、且用二甲苯洗滌兩次以得到914mg3-乙醯基-6-氯-1,8-萘啶-2(1H)-酮(64.3%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 12.68(br,1 H),8.63(s,1 H),8.49(s,1 H),8.39(s,1 H),2.48(s,3 H)。LCMS(方法1)：Rt 1.60min,m/z 223.03[M+H]+。
步驟-2 ：(S)-N-((S)-1-(2,6-二氯喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0053-91
將四乙氧基鈦(512mg，2.25mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(163mg，1.35mmol)及3-乙醯基-6-氯-1,8-萘啶-2(1H)-酮(200mg，0.898mmol)於THF(15mL)中之混合物加熱至80℃隔夜，隨後冷卻至室溫。向此混合物中添加NaBH4(170mg，4.49mmol)且將混合物緩慢升溫至室溫隔夜。隨後添加MeOH以淬滅任何過量NaBH4，接著添加水。將所得混合物過濾以移除固體，隨後將用EtOAc萃取兩次，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物於Biotage®層析系統上使用25g SiO2柱於梯度(首先20%至100%EtOAc/己烷，隨後0-5%MeOH/DCM)上溶離來純化以得到(S)-N-((S)-1-(2,6-二氯喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(123mg，42%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.40(s,1 H),7.74(s,1 H),7.75(s,1 H),7.24(s,1 H),5.24(d,J=9.45Hz,1 H),4.42(m,3 H),1.54(d,J=6.93Hz,3 H),1.20(s,9H)。LCMS(方法1)：Rt 2.07min,m/z 328.98[M+H]+。
步驟-3 ：(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-1,8-萘啶-2(1H)-酮(II-11)。
Figure 104131044-A0202-12-0053-92
向((S)-N-((S)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(123mg，0.375mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加HCl(2mL，8.00mmol，4M於1,4-二噁烷中)。隨後在室溫下攪拌混合物隔夜。向此混合物中添加6mL乙醚且將所得沉澱物過濾、用乙醚洗滌(2 x)、乾燥且濃縮以得到鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-1,8-萘啶-2(1H)-酮(96mg，98%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 12.75(br s,1 H),8.60-8.35(s,1 H),8.26(br,1 H)8.07(s,1 H),4.40-4.50(m,1 H),1.51(d,J=6.78Hz,3 H)。LCMS(方法1)：Rt 0.87min,m/z 224.99[M+H]+。
實例14--中間物II-12：(R)-3-(1-胺基乙基)-6-氯喹喔啉-2(1H)-酮
Figure 104131044-A0202-12-0054-93
步驟-1 ：3-((4-氯-2-硝基苯基)胺基)-3-側氧基丙酸乙酯。
Figure 104131044-A0202-12-0054-94
向4-氯-2-硝基苯胺(42.3g，245mmol)於CH2Cl2(1L)中之溶液中逐滴添加3-氯-3-側氧基丙酸乙酯(48g，319mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將溶劑在真空下移除且將所得殘餘物溶解於最少量MTBE(200mL)及己烷(800mL)中，將其緩慢添加。將自溶液沉澱出的任何產物過量，且將濾液濃縮且藉由柱層析法ISCO®層析系統用己烷/乙酸乙酯梯度溶離純化以得到額外所要產物。以98%產率(69.85g)獲得標題化合物。
步驟-2：1-氧化7-氯-2-(乙氧基羰基)-3-側氧基-3,4-二氫喹喔啉(A)及1-氧化7-氯-2-(甲氧基羰基)-3-側氧基-3,4-二氫喹喔啉(B)。
Figure 104131044-A0202-12-0054-95
在0℃下向3-((4-氯-2-硝基苯基)胺基)-3側氧基丙酸乙酯(68g，238mmol)及苯甲酸甲酯(150mL)於無水DMF(500mL)中之溶液中逐滴添加KO t Bu(1M於THF中之溶液，500mL，500mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌4小時且隨後用飽和NH4Cl水溶液淬滅。將混合物用CH2Cl2(300mL x 3)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)、濃縮、且藉由SiO2急速層析法及用CH2Cl2/MeOH溶離純化以得到呈固體狀的A/B(42.54g，67%產率，A/B比率1：2)之混合物。將其未經進一步純化即用於下一步中。
步驟3 ：7-氯-3-側氧基-3,4-二氫喹喔啉-2-甲酸乙酯(D)及7-氯-3-側氧基-3,4-二氫喹喔啉-2-甲酸甲酯(C)。
Figure 104131044-A0202-12-0055-96
在室溫下向化合物A及B(42.54g，159mmol)於DMF(200mL)中之混合物中逐滴添加PBr3(85.9g，318mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，且隨後用冰水淬滅且用CH2Cl2(200mL x 3)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)、濃縮、且藉由急速層析法使用CH2Cl2/MeOH(9：1)作為溶離液純化以得到呈固體狀的C/D(36.6g，91%產率)。將其未經進一步純化即用於下一步中。
步驟-4 ：3,7-二氯喹喔啉-2-甲酸乙酯(E)及3,7-二氯喹喔啉-2-甲酸甲酯(F)。
Figure 104131044-A0202-12-0055-98
向於1L燒瓶中之化合物C/D(36.6g，145mmol)之混合物中一次性添加POCl3(150mL)且將所得混合物回流3小時。隨後將混合物冷卻至室溫且用NaHCO3水溶液小心地淬滅。將混合物用CH2Cl2(200mL x 3)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)、濃縮、且藉由SiO2急速層析法使用 己烷/乙酸乙酯(9：1)作為溶離液純化以得到呈固體狀的E/F(23.7g，61%產率)。將此混合物未經進一步純化即用於下一步中。
步驟-5 ：7-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-甲酸甲酯。
Figure 104131044-A0202-12-0056-99
在0℃下向化合物E/F(22.11g，81.9mmol)於THF/MeOH(9：1，300mL)中之混合物中逐滴添加NaOMe(0.5M，360mL)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時且用固體NH4Cl(20g)淬滅。將溶劑在真空下移除且添加水(200mL)。將混合物用CH2Cl2(150mL x 3)萃取且將組合的有機層乾燥(Na2SO4)、濃縮、且藉由SiO2急速層析法使用己烷/乙酸乙酯(9：1)作為溶離液來純化以得到呈固體狀的標題化合物(19.1g，88%產率)。
步驟-6 ：7-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-甲醛(G)及氧基雙((7-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)甲醇)(H)。
Figure 104131044-A0202-12-0056-100
在-78℃下向於CH2Cl2(250mL)中之7-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-甲酸甲酯(5.3g，20mmol)逐滴添加氫化二異丁基鋁(1M，30mL)。將所得混合物在-78℃下攪拌3小時且隨後用MeOH(在-78℃下，20mL)淬滅。在攪拌0.5小時之後，將混合物升溫至室溫且添加L-酒石酸鉀鈉溶液(100mL)。隨後將有機層分離，且將水層用CH2Cl2(50mL x 3)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)、濃縮、且藉由SiO2急速層析法使用己烷/乙酸乙酯(1：1)作為溶離液純化以得到G(1.02g，23%產率)及H(2.24g，50%產率)。基於MS及1H NMR指定H之結構。
步驟-7 ：(R,E)-N-((7-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0057-102
在室溫下向於DCE(300mL)中之化合物H(2.24g,5.1mmol)添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.44g，20.1mmol)及CuSO4(4.85g，30.3mmol)。將反應物加熱至60℃且攪拌4小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫且用50mL飽和NaHCO3水溶液淬滅。在攪拌10分鐘之後，使反應混合物穿過Celite®墊。將濾液用CH2Cl2(50mL x 3)萃取、乾燥(Na2SO4)、濃縮、且藉由柱層析法於ISCO®層析系統使用己烷/乙酸乙酯作為溶離液純化以得到標題化合物(2.21g，67%產率)。
步驟-8 ：(R)-N-((R)-1-(7-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0057-101
在-78℃下向於CH2Cl2(150mL)中之(R,E)-N-((7-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.21g，6.8mmol)逐滴添加甲基氯化鎂(MeMgCl)(3M於THF中，3.4mL)。將所得混合物在-78℃下攪拌2小時且隨後用NH4Cl水溶液(20mL)淬滅。在攪拌10分鐘之後，將有機層分離，且將水層用CH2Cl2(25mL x 3)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)、濃縮、且藉由柱層析法於ISCO®層析系統上使用己烷/乙酸乙酯作為溶離液純化以得到標題化合物(1.18g，51%產率)。
步驟-9 ：(R)-3-(1-胺基乙基)-6-氯喹喔啉-2(1H)-酮(II-12)。
Figure 104131044-A0202-12-0057-103
在0℃下向於CH3CN(100mL)中之化合物(R)-N-((R)-1-(7-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.29g，3.46mmol)中逐滴添加碘三甲基矽烷(3.46g，17.3mmol)。隨後將混合物回流2小時，冷卻至室溫，且用MeOH(10mL)淬滅。將溶劑在真空下移除，且將殘餘物 藉由逆相C-18層析法於ISCO®層析系統上使用水(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)作為溶離液純化以得到呈TFA鹽形式的化合物II-12(1.22g，95%產率)。
實例15--中間物II-13：(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯喹喔啉-2(1H)-酮
Figure 104131044-A0202-12-0058-106
步驟-1 ：(S,E)-N-((7-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0058-105
在室溫下向於DCE(300mL)中之化合物H(2.31g,5.2mmol)添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.52g，20.8mmol)及CuSO4(5.0g，31.2mmol)。將所得反應混合物加熱至60℃且攪拌4小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫且用50mL飽和NaHCO3水溶液淬滅。在攪拌10分鐘之後，使混合物經Celite®墊過濾。將濾液用CH2Cl2(50mL x 3)萃取、乾燥(Na2SO4)、濃縮、且藉由柱層析法於ISCO®層析系統上使用己烷/乙酸乙酯作為溶離液純化以得到標題化合物(2.62g，78%產率)。
步驟-2 ：(S)-N-((S)-1-(7-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0058-107
在-78℃下向於CH2Cl2(150mL)中之(S,E)-N-((7-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.62g，8.0mmol)逐滴添加 甲基氯化鎂(MeMgCl)(3M於THF中，4.0mL)。將所得混合物在-78℃下攪拌2小時且隨後用NH4Cl水溶液(20mL)淬滅。在攪拌10分鐘之後，將有機層分離，且將水層用CH2Cl2(25mL x 3)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)、濃縮、且藉由柱層析法於ISCO®層析系統上使用己烷/乙酸乙酯作為溶離液純化以得到標題化合物(1.69g，62%)。
步驟-14 ：(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯喹喔啉-2(1H)-酮(II-13)。
Figure 104131044-A0202-12-0059-108
在0℃下向於CH3CN(40mL)中之化合物(S)-N-((S)-1-(7-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(350mg，1.03mmol)中逐滴添加碘三甲基矽烷(1.03g，5.15mmol)。隨後將混合物回流2小時。在將其冷卻至室溫之後，將反應物用MeOH(2mL)淬滅。將溶劑在真空下移除，且將殘餘物藉由逆相C-18層析法於ISCO®層析系統上使用水(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)作為溶離液純化以得到呈TFA鹽形式的標題化合物(267mg，79%產率)。
實例16--中間物II-14：(3-((S)-1-胺基乙基)-6-氯-7-((R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基)喹啉-2(1H)-酮
Figure 104131044-A0202-12-0059-109
步驟-1：(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-4-氯苯基)胺基甲酸第三丁酯。
Figure 104131044-A0202-12-0060-110
將5-胺基-2-氯苯酚(10.00g，69.7mmol)於THF(350mL)中之溶液用二碳酸二第三丁酯(20mL，86mmol)且在回流下攪拌隔夜。將溶劑在減壓下蒸發以得到棕色油狀物。隨後將油狀物溶解於EtOAc(300mL)中，用水、飽和NaHCO3水溶液及鹽水(各300mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)、過濾，且在減壓下蒸發以得到21.01g呈棕色油狀的(4-氯-3-羥基苯基)胺基甲酸第三丁酯(LCMS：m/z 244[M+H]+)。將此材料溶解於DMF(130mL)中且於冰浴上冷卻。隨後緩慢添加咪唑(11.74g，172mmol)(經~10分鐘)。添加TBDMS-Cl(14.98g，99mmol)於DMF(45mL)中之溶液(經~2分鐘)。將冰浴移除且在室溫下將溶液攪拌隔夜。一旦LCMS指出反應進行完全，就將溶液用EtOAc(1L)稀釋且用水(2 x 600mL)、半飽和NaHCO3水溶液(600mL)、半飽和NH4Cl水溶液(600mL)、飽和NaHCO3(600mL)及鹽水(600mL)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下蒸發以得到28.00g棕色固體。將樣本溶解於EtOAc中，添加矽膠(33g)，且將溶劑在減壓下蒸發。將材料分成兩批，將各批藉由柱層析法於Biotage® MPLC層析系統上使用330g矽膠柱用0至5%於己烷中之EtOAc溶離且當產物溶離出時在4.5%或5%EtOAc下用等度溶離來純化。將產物餾分收集且得到21.76g呈桃色固體狀的(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-4-氯苯基)胺基甲酸第三丁酯(21.76g，60.8mmol，88%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 9.43(s,1 H),7.23-7.28(m,1 H),7.22(d,J=2.35Hz,1 H),7.09-7.16(m,1 H),1.46(s,9 H),0.99(s,9 H),0.21(s,6 H)。LCMS(方法1)：m/z 358[M+H]+。
步驟-2：(4-氯-2-甲醯基-5-羥基苯基)胺基甲酸第三丁酯(J)。
Figure 104131044-A0202-12-0060-111
向烘乾的三頸的500mL圓底燒瓶中裝入(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-4-氯苯基)胺基甲酸第三丁酯(10g，27.9mmol)。附接烘乾的加料漏斗，且用氮氣沖洗系統。藉由注射器添加乙醚(113mL)。將所得黃色溶液於乙腈/乾冰浴上冷卻(至大致-40℃)。隨後藉由套管將t-BuLi(1.7M於戊烷中，40mL，68.0mmol)添加至加料漏斗。將t-BuLi溶液逐滴添加至醚溶液(經~10分鐘)，在此期間醚溶液在沉澱物之情況下漸漸地變混濁。將混合物在約-40℃下攪拌2.5小時，隨後藉由注射器逐滴添加DMF(11mL)(經~10分鐘)，在此期間固體返回至溶液中。將乙腈/乾冰浴替換為冰浴，且將黃色溶液在0℃下攪拌1.75小時。隨後將反應物藉由逐滴添加水(25mL)來淬滅，導致橙色沉澱物之形成。將冰浴移除且將樣本用水(125mL)稀釋，導致沉澱物之溶解。振盪混合物，且將層分離。將水層用AcOH酸化至pH~4-5。將所得沉澱物用EtOAc(200mL)萃取，用水(2 x 100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下蒸發以得到呈黃色固體狀的(4-氯-2-甲醯基-5-羥基苯基)胺基甲酸第三丁酯(4.79g，17.63mmol，63%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 11.72(s,1 H),10.50(s,1 H),9.68(br s,1 H),7.99(s,1 H),7.88-7.91(m,1 H),1.48(s,9 H)。LCMS(方法1)：m/z 216(M-56，失去t-Bu)。
步驟-3：(4-氯-2-甲醯基-5-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)胺基甲酸(R)-第三丁酯。
Figure 104131044-A0202-12-0061-112
在氮氣氣氛下將(S)-1-(吡啶-2-基)乙醇(454.3mg，3.69mmol)、(4-氯-2-甲醯基-5-羥基苯基)胺基甲酸第三丁酯(1g，3.68mmol)及三苯膦(1.158g，4.42mmol)之混合物置於100mL圓底燒瓶中。藉由注射器添加THF(40mL)。將所得黃色溶液於冰浴上冷卻且隨後逐滴添加DIAD(0.86mL，4.42mmol)。將冰浴移除且在室溫下將溶液攪拌隔夜。一旦LCMS指示反應進行完全，就添加矽膠且將溶劑在減壓下蒸發。將樣本藉由柱層析 法於Biotage® MPLC層析系統(使用50g矽膠柱，用0至13%於己烷中之EtOAc)上純化以得到473.7mg白色固體。LCMS及NMR符合受酚起始物質污染的(4-氯-2-甲醯基-5-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)胺基甲酸(R)-第三丁酯(~5：1藉由NMR產物比起始物質)。材料不經進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 10.42(s,1 H),9.73(s,1 H),8.54-8.60(m,1 H),7.98(s,1 H),7.92(s,1 H),7.82(ddd,J=7.80,7.80,1.80Hz,1 H),7.44(br d,J=7.90Hz,1 H),7.30-7.36(m,1 H),5.64(q,J=6.35Hz,1 H),1.67(d,J=6.45Hz,3 H),1.46(s,9 H)。LCMS(方法1)：m/z 377[M+H]+。
步驟-4：3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸(S)-乙酯(K)。
Figure 104131044-A0202-12-0062-113
將(S)-3-胺基丁酸(6.25g，60.6mmol)於EtOH(27.5mL)中之懸浮液於冰浴上冷卻。隨後逐滴添加亞硫醯氯(7.5mL，103mmol)經40分鐘，在此期間胺基酸進入溶液中。使冰浴溶化，且將溶液在室溫下攪拌隔夜。將混合物在減壓下蒸發，且將殘餘物用更多EtOH(60mL)混合且在減壓下再蒸發以得到油狀物。將油狀物溶解於DCM(55mL)中且於冰浴上冷卻。在攪拌的情況下逐滴添加TEA(25mL，179mmol)經15分鐘，得到乳狀混合物。隨後添加二碳酸二第三丁酯(17mL，73.2mmol)。使冰浴溶化，且將混合物在室溫下攪拌五天。將所得混合物經Celite® 545於布赫納漏斗上過濾，且將濾餅用DCM(50mL)洗滌。將濾液用飽和檸檬酸水溶液(20mL)及水(2 x 100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下蒸發以得到呈澄清油狀物的標題化合物。1H NMR符合3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸(S)-乙酯(13.47g，58.2mmol，96%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ ppm 4.95(br s,1 H),4.15(q,J=7.13,2 H),3.98-4.10(m,1 H),2.40-2.57(m,2 H),1.44(s,9 H),1.27(t,J=7.18,3 H),1.22(d,J=6.74,Hz,3 H)。
步驟-5及6：鹽酸3-((S)-1-胺基乙基)-6-氯-7-((R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基)喹啉-2(1H)-酮(II-14)。
Figure 104131044-A0202-12-0063-114
將烘乾的25mL圓底燒瓶及攪拌棒置於氮氣氣氛下。隨後藉由注射器添加THF(2.25mL)及二異丙胺(0.27mL，1.894mmol)。使用乾冰/丙酮浴(-78℃)將溶液冷卻且逐滴添加n-BuLi(1.6M於己烷中，1.15mL，1.84mmol)經5分鐘。在攪拌10分鐘之後，逐滴添加3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸(S)-乙酯K(115.3mg，0.499mmol)於THF(0.5mL)中之溶液(經5分鐘)。在-78℃下將溶液攪拌75分鐘且隨後藉由注射器逐滴添加(4-氯-2-甲醯基-5-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)胺基甲酸(R)-第三丁酯(188.7mg，0.501mmol)於THF(1.0mL)中之溶液。當添加乙醛時反應溶液變黃。將反應物在-78℃下攪拌13分鐘且隨後藉由添加飽和NH4Cl水溶液(2.5mL)淬滅。使混合物在EtOAc與水(各10mL)之間分配。將有機層乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下蒸發以得到呈黃色油狀物的3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯-4-((R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)(羥基)甲基)丁酸(3S)-乙酯之不純的異構物(344.8mg；LCMS：m/z +608[M+H]+)。將粗材料(334mg)溶解於1,4-二噁烷(5mL)中，用12M HCl水溶液(0.125mL)處理，且在110℃下攪拌90分鐘，在此期間沉澱出紅色材料。使混合物冷卻且將上清液傾析且捨棄。將庚烷(~4mL)添加至保持在圓底中的紅色沉澱物中且隨後在減壓下蒸發以得到161.8mg紅色固體。將材料用 i PrOH(5mL)濕磨且將所得沉澱物收集於赫氏漏斗上且用 i PrOH(1mL)及乙醚(~20mL)洗滌以得到呈紅色固體狀的鹽酸3-((S)-1-胺基乙基)-6-氯-7-((R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基)喹啉-2(1H)-酮(104.2mg，0.274mmol，55%產率)，但是其不純，不適於按原樣使用。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)：δ ppm 8.81-8.87(m,1 H),8.55-8.64(m,1 H),8.18(d,J=7.92Hz,1 H),7.96-8.04(m,1 H),7.95(s,1 H),7.85(s,1 H),6.99(s,1 H),5.98(q,J=6.84Hz,1 H),4.48(q,J=6.84Hz,1 H),1.86(d,J=6.45Hz,3 H),1.64(d,J=6.74Hz,3 H)。LCMS(方法1)：m/z 344[M+H]+。
實例17--中間物II-15：(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-(環丙基甲氧基)喹啉-2(1H)酮。
Figure 104131044-A0202-12-0064-115
步驟-1：(4-氯-5-(環丙基甲氧基)-2-甲醯基苯基)胺基甲酸第三丁酯。
Figure 104131044-A0202-12-0064-116
在氮氣氣氛下將環丙基甲醇(0.145mL，1.838mmol)、(4-氯-2-甲醯基-5-羥基苯基)胺基甲酸第三丁酯J(499.4mg，1.838mmol)及三苯膦(579.4mg，2.209mmol)之混合物置於100mL圓底燒瓶中且隨後藉由注射器添加THF(20mL)。將所得橙色溶液於冰浴上冷卻且逐滴添加DIAD(0.43mL，2.184mmol)。將冰浴移除且在室溫下將溶液攪拌48小時。一旦LCMS指示反應進行完全，就添加矽膠且將溶劑在減壓下蒸發。將樣本藉由柱層析法於Biotage® MPLC層析系統上使用25g矽膠柱純化且用0至3%於己烷中之EtOAc溶離以得到呈微黃色固體狀的(4-氯-5-(環丙基甲氧基)-2-甲醯基苯基)胺基甲酸第三丁酯(410.6mg，1.260mmol，68.6%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 10.57(s,1 H),9.75(s,1 H),7.95-8.00(m,2 H),4.02(d,J=7.04Hz,2 H),1.49(s,9 H),1.23-1.31(m,1 H),0.57-0.66(m,2 H),0.38-0.46(m,2 H)。LCMS(方法1)：m/z 270(失去t-Bu)。
步驟-2及3：鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-(環丙基甲氧基)喹啉-2(1H)-酮(II-15)。
Figure 104131044-A0202-12-0065-117
將烘乾的25mL圓底燒瓶及攪拌棒置於氮氣氣氛下且藉由注射器添加THF(5.6mL)及二異丙胺(0.53mL，3.72mmol)。於乾冰/丙酮浴(至-78℃)上將溶液冷卻且逐滴添加n-BuLi(1.6M於己烷中，2.35mL，3.76mmol)經5分鐘時間段。在攪拌15分鐘之後，逐滴添加3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸(S)-乙酯K(286mg，1.238mmol)於THF(1.25mL)中之溶液(經5分鐘)。在-78℃下將溶液攪拌80分鐘且藉由注射器逐滴添加(4-氯-5-(環丙基甲氧基)-2-甲醯基苯基)胺基甲酸第三丁酯(403.2mg，1.238mmol)於THF(2.5mL)中之溶液。當添加乙醛時反應溶液變黃。將反應物在-78℃下攪拌12分鐘且隨後藉由添加飽和NH4Cl水溶液(6mL)淬滅。使混合物在EtOAc與水(各25mL)之間分配且將有機層乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下蒸發以得到724.5g微黃色油狀物。將材料溶解於1,4-二噁烷(12.5mL)中，用12M HCl(水溶液；0.32mL)處理，且在110℃下攪拌70分鐘，在此期間溶液變稠，具有粉紅色沉澱物。使樣本冷卻且將溶劑在減壓下蒸發以得到1.13g纖維狀的紅色固體。將材料用i-PrOH(15mL)濕磨且將所得沉澱物收集於布赫納漏斗上且用i-PrOH(20mL)及乙醚(~60mL)洗滌以得到呈紙狀白色固體狀的鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-(環丙基甲氧基)喹啉-2(1H)-酮(146.1mg，0.444mmol，36%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 12.13(br s,1 H),8.21(br s,3 H),7.98(s,1 H),7.86(s,1 H),6.98(s,1 H),4.32-4.46(m,1 H),3.96(d,J=6.40Hz,2 H),1.51(d,J=6.70Hz,3 H),1.21-1.35(m,1 H),0.55-0.68(m,2 H),0.35-0.46(m,2 H)。LCMS(方法1)：m/z 293[M+H]+。
實例18--中間物II-16：3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)喹啉-2(1H)-酮
Figure 104131044-A0202-12-0066-118
步驟-1： N-(4-氯-3-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)苯基)乙醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0066-119
將5-胺基-2-氯苯酚(3g，20.90mmol)(3,3-二氟環丁基)甲醇(2.66g，21.78mmol)於THF(375mL)中之溶液置於氮氣氣氛下且用DEAD(3.90mL，24.63mmol)處理。在室溫下攪拌溶液48小時。一旦LCMS指示反應進程足夠，就將矽膠添加至溶液中且在減壓下蒸發。將材料藉由柱層析法於Biotage® MPLC層析系統(使用340g矽膠柱，用0至100%於己烷中之EtOAc溶離，當峰溶離出時用等度溶離)上純化以得到3.89g呈棕色液體的標題化合物。LCMS符合不純的4-氯-3-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)苯胺(m/z 248[M+H]+)。將樣本溶解於EtOAc(80mL)且用DIEA(3.00mL，17.18mmol)及Ac2O(1.60mL，16.96mmol)處理。在室溫下攪拌溶液隔夜。隨後將溶液用水及鹽水(各50mL)洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾、且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由柱層析法於Biotage® MPLC層析系統(使用50g矽膠柱，用0至50%於己烷中之EtOAc溶離，當峰溶離出時用等度溶離)上純化以得到3.16g呈淡棕色油狀的標題化合物，使其在靜置下緩慢結晶。LCMS及1H NMR符合N-(4-氯-3-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)苯基)乙醯胺(3.16g，10.91mmol，52%產率)。在NMR中，一個質子受溶劑訊號掩蓋。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 11.91(s,1 H),8.54-8.67(m,1 H),7.80-7.95(m,2 H),7.68(s,1 H),7.56(d,J=7.30Hz,1 H),7.34-7.44(m,1 H),7.29(d,J=9.10Hz,1 H), 7.13-7.22(m,1 H),7.03(s,1 H),6.31(br s,1 H),6.22(d,J=7.90Hz,1 H),5.30(s,2 H),4.10-4.26(m,2 H),3.78(s,3 H)。LCMS(方法1)：m/z 290[M+H]+。
步驟-2：2,6-二氯-7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)喹啉-3-甲醛。
Figure 104131044-A0202-12-0067-120
將管用隔片加蓋且置於氮氣氣氛下。隨後藉由注射器添加DMF(2.15mL，27.8mmol)且將所得反應混合物於冰浴上冷卻。藉由注射器逐滴添加POCl3(8.40mL，90mmol)(10分鐘)，在此期間沉澱出白色材料。隨後使溶液升溫至室溫經10分鐘，且將混合物用N-(4-氯-3-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)苯基)乙醯胺(2.44g，8.42mmol)處理。將混合物在80℃下攪拌兩天。將所得稠的紅色溶液移取至冰上，得到黃色沉澱物。將沉澱物收集於布赫納漏斗上，用水(~500mL)洗滌，且乾燥以得到2.38g呈淺黃色固體狀的標題化合物。LCMS及1H NMR符合2,6-二氯-7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)喹啉-3-甲醛(2.38g，6.88mmol，82%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 10.31-10.36(m,1 H),8.88(s,1 H),8.48(s,1 H),7.65(s,1 H),4.37(d,J=4.69Hz,2 H),2.53-2.84(m,5 H)。LCMS(方法1)：m/z 346[M+H]+。
步驟-3：6-氯-7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醛。
Figure 104131044-A0202-12-0067-121
將2,6-二氯-7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)喹啉-3-甲醛(2.66g，7.68mmol)於濃縮HCl(75mL)中之溶液在100℃下攪拌一天，在此期間於燒瓶之表面上形成紅色粗物質。將混合物用水(800mL)稀釋，導致紅色沉澱物的形成。使混合物在室溫下靜置4天。隨後將沉澱物收集於布赫納漏斗上，用水(1L)洗滌，且在真空下在50℃下乾燥以得到2.16g呈紅色固體 狀的標題化合物。LCMS及1H NMR符合6-氯-7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醛(2.16g，6.59mmol，86%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 12.21(s,1 H),10.16-10.18(m,1 H),8.43(s,1 H),8.09(s,1 H),6.94(s,1 H),4.20(d,J=4.10Hz,2 H),2.54-2.80(m,5 H)。LCMS(方法1)：m/z +328[M+H]+。
步驟-4：(E)-N-((6-氯-7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0068-122
在氮氣氣氛下將6-氯-7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醛(499.6mg，1.525mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(222.1mg，1.832mmol)之混合物置於25mL圓底燒瓶中。藉由注射器添加THF(3.0mL)及異丙氧化鈦(IV)(Ti(O i Pr)4)(0.90mL，3.07mmol)，且在室溫下將懸浮液攪拌隔夜。一旦LCMS指示反應接近完全，就將反應物藉由添加飽和NH4Cl水溶液(2mL)淬滅。隨後將材料用EtOAc(100mL)濕磨，且將所得沉澱物經Celite®過濾。將濾餅用EtOAc(50mL)洗滌，於EtOAc中超聲處理15分鐘且使用布赫納漏斗過濾。將濾液組合且用鹽水(100mL)洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾、且在減壓下蒸發以得到413mg呈黃色固體狀的標題化合物。LCMS及1H NMR符合(E)-N-((6-氯-7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(413mg，0.958mmol，62.9%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 12.21(s,1 H),8.74(s,1 H),8.59(s,1 H),8.09(s,1 H),6.95(s,1 H),4.19(d,J=4.40Hz,2 H),2.55-2.79(m,5 H),1.19(s,9 H)。LCMS(方法1)：m/z 431[M+H]+。
步驟-5： N-(1-(6-氯-7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
Figure 104131044-A0202-12-0069-123
在氮氣氣氛下將(E)-N-((6-氯-7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(411.3mg，0.955mmol)置於100mL圓底燒瓶中。添加DCM(7.6mL)，且將懸浮液於乾冰/氯仿浴上冷卻(至大致-60℃)。逐滴添加甲基溴化鎂(MeMgBr，3M於醚中)(0.95mL，2.85mmol)。隨後使冷水浴升溫至室溫隔夜，得到橙色溶液。一旦LCMS指示反應進行完全，就將溶液於冰浴上冷卻且用水(5mL)逐滴處理，導致沉澱。將混合物用EtOAc(100mL)稀釋且用水(100mL)洗滌。將矽膠添加至有機層且將溶劑在減壓下蒸發。將材料藉由柱層析法於Biotage® MPLC層析系統(用0至5%於DCM中的MeOH溶離，在3.2%MeOH用等度溶離)上純化以得到345.5mg呈棕色脆性泡沫的標題化合物。LCMS及1H NMR符合N-(1-(6-氯-7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(345.5mg，0.773mmol，81%產率)。NMR展示~1：1非鏡像異構物之混合物。LCMS(方法1)：m/z 447[M+H]+。
步驟-6：鹽酸3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)喹啉-2(1H)-酮(II-16)。
Figure 104131044-A0202-12-0069-124
將N-(1-(6-氯-7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(342.7mg，0.767mmol)於MeOH(7.0mL)中之溶液於冰浴上冷卻且用4M於1,4-二噁烷(4mL)中之HCl逐滴處理。隨後攪拌溶液25分鐘。在室溫下在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物用20mL乙醚濕磨且將所得沉澱物收集於赫氏漏斗上且用更多乙醚洗滌以得到271.4mg粉紅色固體。LCMS及1H NMR符合鹽酸3-(1-胺基乙基)-6-氯 -7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)喹啉-2(1H)-酮(271.4mg，0.716mmol，93%產率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)：δ ppm 7.95(s,1 H),7.79(s,1 H),6.96(s,1 H),4.48-4.55(m,1 H),4.20(d,J=4.10Hz,2 H),2.56-2.79(m,5 H),1.68(d,J=7.04Hz,3 H)。LCMS(方法1)：m/z 343[M+H]+。
實例19--中間物II-17：(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-8-氟喹啉-2(1H)-酮
Figure 104131044-A0202-12-0070-125
步驟-1：(4-氯-2-氟苯基)胺基甲酸第三丁酯。
Figure 104131044-A0202-12-0070-126
將4-氯-2-氟苯胺(2g，13.74mmol)及二碳酸二第三丁酯(6.4mL，27.6mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之溶液在回流下攪拌2天。隨後將溶劑蒸發。將所得油狀物用MeOH、水及氨水溶液(各10mL)稀釋且劇烈攪拌45分鐘。將有機下層分離。將有機材料用EtOAc(50mL)稀釋，且用水(50mL)、3.6%HCl水溶液(2 x 50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)，且再用水(2 x 50mL)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下蒸發以得到呈微紅色液體的(4-氯-2-氟苯基)胺基甲酸第三丁酯(3.0011g，12.22mmol，89%產率)，使其在靜置下凝固。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 9.12(s,1 H),7.63(t,J=8.65Hz,1 H),7.42(dd,J=10.85,2.35Hz,1 H),7.18-7.24(m,1 H),1.45(s,9 H)。LCMS(方法1)：m/z 246[M+H]+。
步驟-2：(4-氯-2-氟-6-甲醯基苯基)胺基甲酸第三丁酯。
Figure 104131044-A0202-12-0071-127
將烘乾的三頸500mL圓底燒瓶裝備烘乾的加料漏斗且置於氮氣氣氛下。藉由注射器添加(4-氯-2-氟苯基)胺基甲酸第三丁酯(5.44g，22.14mmol)及乙醚(91mL)。將澄清溶液於乙腈/乾冰浴上冷卻(至大致-40℃)。藉由套管將第三丁基鋰(1.7M於戊烷中，33mL，22.14mmol)添加至加料漏斗中。將t-BuLi溶液逐滴添加至醚溶液(經~10分鐘)，在此期間醚溶液開始變為橙色。將溶液在約-40℃下攪拌2小時，在此期間其逐漸變成更深的橙色。逐滴添加DMF(8.7mL，112mmol)(經~10分鐘)，導致沉澱出黃色固體。將MeCN/乾冰浴替換為冰浴，且再將混合物攪拌2小時。隨後將反應物藉由逐滴添加水(20mL)來淬滅，得到棕色混合物且將冰浴移除。將混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2 x 100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下蒸發以得到5.45g油狀黑色固體。將材料用己烷(50mL)濕磨，收集於布赫納漏斗上且用更多己烷洗滌以得到2.73g呈黃色粉末的(4-氯-2-氟-6-甲醯基苯基)胺基甲酸第三丁酯。將濾液在減壓下蒸發，將殘餘物於己烷(~15mL)中濕磨，且將所得黃色固體收集於赫氏漏斗上以得到第二批產物標題化合物(0.66g)。回收總計3.39g(12.4mmol，56%產率)(4-氯-2-氟-6-甲醯基苯基)胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 9.93(d,J=0.88Hz,1 H),9.47(s,1 H),7.81-7.90(m,1 H),7.55-7.61(m,1 H),1.44(s,9 H)。LCMS(方法1)：m/z 296[M+Na]。
步驟-3及4：鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-8-氟喹啉-2(1H)-酮(II-17)。
Figure 104131044-A0202-12-0071-128
將烘乾的200mL圓底燒瓶及攪拌棒置於氮氣氣氛下。藉由注射器添加THF(17mL)及二異丙胺(1.59mL，11.16mmol)。將所得溶液於乾冰/丙酮浴上冷卻(至大致-78℃)且隨後駐地添加正丁基鋰(1.6M於己烷中，7.1mL，11.36mmol)經5分鐘時間段。在攪拌15分鐘之後，逐滴添加 於THF(3.75mL)中之3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸(S)-乙酯K(860.7mg，3.72mmol)經5分鐘。在-78℃下將溶液攪拌80分鐘，且隨後藉由注射器逐滴添加(4-氯-2-氟-6-甲醯基苯基)胺基甲酸第三丁酯(1016.4mg，3.71mmol)於THF(7.5mL)中之溶液。將反應物在-78℃下再攪拌22分鐘且隨後藉由添加飽和NH4Cl水溶液(17mL)淬滅。使混合物在EtOAc與水(各100mL)之間分配。將有機層乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下蒸發以得到1.88g呈橙色膠狀物的標題化合物。將材料溶解於1,4-二噁烷(38mL)中，用12M HCl水溶液(0.96mL)處理，且在110℃下攪拌50分鐘。隨後使樣本冷卻。將溶劑在減壓下蒸發以得到1.24g紅色固體。將材料用IPA(25mL)濕磨，收集於赫氏漏斗上且依次用IPA(5mL)及乙醚(~20mL)洗滌以得到呈紅色固體狀的鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-8-氟喹啉-2(1H)-酮(370.4mg，1.337mmol，36%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 12.41(s,1 H),8.33(br s,3 H),8.10(s,1 H),7.67-7.76(m,2 H),4.38-4.53(m,1 H),1.52(d,J=7.04Hz,3 H)。LCMS(方法1)：m/z 241[M+H]+。
實例20--中間物II-18：(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-異丙氧基喹啉-2(1H)-酮
Figure 104131044-A0202-12-0072-129
步驟-1 ：4-氯-3-異丙氧基苯胺
Figure 104131044-A0202-12-0073-130
將5-胺基-2-氯苯酚(20g，139mmol)及2-溴丙烷(26mL，278mmol)及K2CO3(38.4g，278mmol)於CH3CN(300mL)中之混合物回流24h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且將固體用乙酸乙酯(150mL)洗滌。將濾液濃縮且將殘餘物藉由ISCO(SiO2：Hex/EtOAc 0至40%)純化以得到標題化合物4-氯-3-異丙氧基苯胺(22.6g，87%)。
步驟2 ：N-(4-氯-3-異丙氧基苯基)乙醯胺
Figure 104131044-A0202-12-0073-131
向4-氯-3-異丙氧基苯胺(22.5g，121mmol)於CH2Cl2(200mL)中之混合物中添加DIPEA(42mL，242mmol)接著添加乙酸酐(17mL，181mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3h。在反應完全之後，添加水(100mL)且攪拌10分鐘。將有機層分離，用1N HCl(溶液，200mL)、鹽水(150mL)洗滌且經無水Na2SO4乾燥。將溶液純化且濃縮。將粗殘餘物自CH2Cl2/己烷重結晶以得到所要化合物N-(4-氯-3-異丙氧基苯基)乙醯胺(19.6g，71%)。
步驟-3 ：2,6-二氯-7-異丙氧基喹啉-3-甲醛
Figure 104131044-A0202-12-0073-132
將DMF(15mL，193.6mmol)添加至350mL密封管中且冷卻至0℃。在40-50min期間向此溶液中逐滴添加氧氯化磷(60.1mL，645.6mmol)。使所得混合物升至室溫，接著分批添加N-(4-氯-3-異丙氧基苯基)乙醯胺(14.7g，64.5mmol)且在80℃下加熱隔夜。將混合物冷卻至室溫且小心地傾倒至碎冰上。將黃色沉澱物過濾、用水洗滌且經P2O5乾燥隔夜以得到呈黃色固體狀的2,6-二氯-7-異丙氧基喹啉-3-甲醛(17.5g，95%)。
步驟-4 ：6-氯-7-氯丙氧基-2-甲氧基喹啉-3-甲醛
Figure 104131044-A0202-12-0073-134
在室溫下向於MeOH：THF(1：1,100mL)之共溶劑中之2,6-二氯-7-於丙氧基喹啉-3-甲醛(5.8g，20.4mmol)中分批添加NaOMe(2.2g，40.8mmol)。將反應混合物回流3h。在冷卻至室溫之後，將反應物用NH4Cl水溶液(20mL)淬滅。將混合物以EtOAc(25mL x 3)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)、濃縮且藉由急速層析法用己烷/EA(3：1)純化以得到呈黃色固體狀的6-氯-7-異丙氧基-2-甲氧基喹啉-3-甲醛(5.07g，89%)。
步驟-5： 1-(6-氯-7-異丙氧基-2-甲氧基喹啉-3-基)乙醇
Figure 104131044-A0202-12-0074-135
在-78℃下向於THF(100mL)中之6-氯-7-異丙氧基-2-甲氧基喹啉-3-甲醛(5.07g，18.17mmol)逐滴添加MeMgCl於THF(3M，9.1mL，27.2mmol)中之溶液。在室溫(rt)下將反應物攪拌3h且隨後用NH4Cl水溶液(50mL)淬滅。將有幾層分離且將水層用EtOAc(25mL X 3)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)、濃縮且藉由矽膠層析法用己烷/EA(3：1)純化以得到化合物1-(6-氯-7-異丙氧基-2-甲氧基喹啉-3-基)乙醇(4.06g，76%)。
步驟-6： 1-(6-氯-7-異丙氧基-2-甲氧基喹啉-3-基)乙酮
Figure 104131044-A0202-12-0074-136
在室溫下向於CH2Cl2(50mL)中之1-(6-氯-7-異丙氧基-2-甲氧基喹啉-3-基)乙醇(4.06g，13.8mmol)中分批添加DMP(7.0g，16.5mmol)。在室溫下將反應物攪拌2h，且隨後用NaHCO3及Na2S2O3之水溶液淬滅。在攪拌15min之後，兩個層變得澄清。將有機層分離且將水層用CH2Cl2(30mL X 2)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)、濃縮且藉由矽膠層析法用己烷/EA(4：1)純化以得到呈白色固體狀的1-(6-氯-7-異丙氧基-2-甲氧基喹啉-3-基)乙酮(3.67g，72%)。
步驟-7： (R,E)-N-(1-(6-氯-7-異丙氧基-2-甲氧基喹啉-3-基)伸乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 104131044-A0202-12-0075-137
在室溫下向於THF/甲苯(20mL：400mL)中之1-(6-氯-7-異丙氧基-2-甲氧基喹啉-3-基)乙酮(3.67g，12.5mmol)中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.03g，25mmol)及Ti(O i Pr)4(11mL，37.5mmol)。將反應物用迪恩-斯達克設備回流。在將反應物回流4h且將150mL溶劑移除之後，將反應物冷卻至室溫。將溶劑在真空下移除，且將50mL EtOAc添加至殘餘物，接著添加20mL飽和NaHCO3水溶液。在攪拌10min之後，使固體經矽藻土墊移除。將濾液用EtOAc(200mL x 2)萃取、乾燥(Na2SO4)、濃縮且藉由矽膠層析法用己烷/EA(1：1)純化以得到標題化合物(4.32g，87%)。
步驟-8： (R)-N-((S)-1-(6-氯-7-異丙氧基-2-甲氧基喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 104131044-A0202-12-0075-139
在-78℃下向於THF(100mL)中之(R,E)-N-(1-(6-氯-7-異丙氧基-2-甲氧基喹啉-3-基)伸乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.32g，10.9mmol)中逐滴添加1M L-selectride(14.2mL，14.2mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌3h。將反應物用飽和NH4Cl水溶液(30mL)淬滅且隨後用EtOAc(20mL X 3)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)、濃縮且藉由矽膠層析法用己烷/EA(1：1)純化以得到所要化合物(3.58g，82%)。
步驟-9： 鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-異丙氧基喹啉-2(1H)-酮鹽(II-18)。
Figure 104131044-A0202-12-0075-140
在室溫下向於二噁烷(50mL)中之(R)-N-((S)-1-(6-氯-7-異丙氧基-2-甲氧基喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.58g，8.99mmol)中添加2N HCl(50mL)。將反應物回流3h。將溶劑在真空下移除且將殘餘 物在真空下乾燥以得到粗物質II-18，將其藉由濕磨(CH2Cl2/MeOH/己烷)進一步純化以得到呈白色固體狀的純化合物II-18(2.44g，86%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 12.10(s,1H),8.29(br,s,3H),7.98(s,1H),7.83(s,1H),7.08(s,1H),4.66(m,1H),4.38(m,1H),3.91(s,3H),1.52(d,J=6.87Hz,3H),1.37(d,J=6.03Hz,6H)。
LCMS(方法3,APCI)：RT=8.06min,m/z=281.1[M+H]+。
實例21--中間物III-1：5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈
Figure 104131044-A0202-12-0076-141
步驟-1：1-氧化2-氰基-5-氟吡啶。
Figure 104131044-A0202-12-0076-142
藉由加料漏斗將於CHCl3(60mL)中之5-氟甲基吡啶基腈(7.27g，59.5mmol)逐滴添加至m-CPBA(<77%，22.00g，98mmol)於CHCl3(160mL)中之溶液中。將溶液在回流下攪拌4天，此時LCMS展示~85%轉化。使樣本冷卻，隨後添加亞硫酸鈉(12.4g，98mmol)且將樣本在室溫下攪拌三小時，在此期間溶液變稠，具有白色沉澱物。將樣本用DCM(300mL)稀釋且於布赫納漏斗上過濾，且將濾餅用DCM(~400mL)洗滌。白色材料沉澱於濾液中。將濾液混合物用飽和NaHCO3水溶液(400mL)洗滌，在此期間固體進入溶液中。將有機層用水(300mL)洗滌，隨後乾燥(MgSO4)且過濾。添加矽膠，且將混合物在減壓下蒸發。將材料藉由具有0至100%於己烷中之EtOAc的Biotage MPLC(340g矽膠柱)層析，當峰出現時用等度溶離，以得到呈白色固體狀的1-氧化2-氰基-5-氟吡啶(4.28g，31.0mmol，52%產率)。1H NNR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 8.85-8.93(m,1 H),8.23(dd, J=9.09,6.74Hz,1 H),7.53-7.64(m,1 H)。LCMS(方法1)：Rt 0.57min.,m/z 138.9[M+H]+。
步驟2：乙酸6-氰基-3-氟吡啶-2-基酯
Figure 104131044-A0202-12-0077-143
將1-氧化2-氰基-5-氟吡啶(4.28g，31.0mmol)於乙酸酐(40ml，424mmol)中之溶液在回流(150℃浴)下加熱三天，在此期間澄清溶液變成深色。將樣本在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(30mL)中且攪拌1小時。添加矽膠，且將溶劑在減壓下蒸發。將材料藉由具有0至23%於己烷中之EtOAc的Biotage MPLC(100g矽膠柱)層析以得到澄清液體的乙酸6-氰基-3-氟吡啶-2-基酯(3.32g，18.43mmol，60%產率)，將其在冷卻下超聲處理。1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ ppm 7.65-7.75(m,2 H),2.42(s,3 H)。LCMS(方法1)：Rt 1.54min.,m/z 138.8(失去乙酸酯)。
步驟3： 5-氟-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈。
Figure 104131044-A0202-12-0077-144
將乙酸6-氰基-3-氟吡啶-2-基酯(3.32g，18.43mmol)於MeOH(40ml)中之溶液用碳酸鉀(5.10g，36.9mmol)處理且在室溫下攪拌四小時。在2小時LCMS展示反應進行完全。將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於水(100mL)中且用1M HCl酸化至pH
Figure 104131044-A0202-12-0077-198
1。將溶液用EtOAc(3x100mL)萃取。將組成物的有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下蒸發以得到呈白色固體狀的5-氟-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(2.34g，16.94mmol，92%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 12.92(br s,1 H),7.73(br s,1 H),7.43(br s,1 H)。LCMS(方法1)：Rt 0.70min.,m/z 138.9[M+H]+。
步驟4： 5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(III-1)
Figure 104131044-A0202-12-0078-145
將於200mL圓底燒瓶中之5-氟-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(2.31g，16.73mmol)及碳酸鉀(4.86g，35.2mmol)之混合物用DMF(46ml)處理且攪拌15分鐘。添加MeI(1.2ml，19.19mmol)且將混合物在室溫下攪拌45分鐘。將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物與水(150mL)混合且用DCM(2x150mL)萃取。將組合的有機萃取物乾燥(MgSO4)，過濾，用矽膠處理，且在減壓下蒸發，隨後在60℃下在高真空下進一步蒸發。將材料藉由具有0至35%於己烷中之EtOAc的Biotage MPLC層析，當峰出現時用在16%EtOAc及35%EtOAc下的等度溶離。在16%EtOAc之情況下出現的峰為O-甲基化材料且捨棄。在35%EtOAc之情況下出現的峰得到呈固體狀的標題化合物III-1(1.70g，11.17mmol，67%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 7.53(dd,J=9.38,7.62Hz,1 H),7.18(dd,J=7.77,4.84Hz,1 H),3.60(s,3 H)。LCMS(方法1)：Rt 0.94min.,m/z 152.9[M+H]+。
實例22--中間物V-2：5-胺基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈
Figure 104131044-A0202-12-0078-147
步驟-1：N -(6-氰基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺。
將5-胺基甲基吡啶腈(5.50g，46mmol，1當量)於300mL DCM中之溶液冷卻至0℃，且隨後用TEA(20mL，144mmol，3.1當量)處理，接著逐滴添加三氟乙酸酐(20mL，144mmol，3.1當量)。在室溫下攪拌隔夜之後，將反應混合物傾倒至冰上，且用DCM萃取。藉由穿過矽膠塞(己烷/EtOAc，75/25)純化得到呈白色固體狀的N-(6-氰基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(7.24g，73%)。TLC：己烷/EtOAc，8/2。
步驟-2： N-(6-氰基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺-N-氧化物。
將N-(6-氰基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(7.24g，33.7mmol，1當量)於270mL CHCl3中之溶液於冰浴中冷卻，隨後用mCPBA(7.68g，39mmol，1.15當量)於65mL CHCl3中之溶液逐滴處理。將反應混合物回流24小時且隨後傾倒至H2O中。在用10%NaHSO3及NaHCO3水溶液攪拌之後，將固體收集且用H2O，隨後用CHCl3沖洗。這樣得到1.86g(24%)呈白色固體狀的標題化合物。將未反應的N-(6-氰基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(4.70g，65%)藉由萃取濾液移除，且藉由層析法於矽膠(己烷/EtOAc，75/25)上純化。
步驟-3 ：5-胺基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈。
將N-(6-氰基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺-N-氧化物(0.81g，3.5mmol，1當量)於10.5mL THF中之懸浮液用TEA(0.75mL，5.3mmol，1.5當量)處理，接著逐滴添加三氟乙酸酐(1.74mL，12.5mmol，3.5當量)。在室溫下攪拌隔夜之後，添加碎冰片及12mL 10%NaOH。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物用HOAc酸化至pH~4，且收集沉澱的固體，得到呈米色固體狀的0.31g 5-胺基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(64%)。TLC：DCM/MeOH,97/3。
步驟-4 ：5-胺基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(V-2)。
將5-胺基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(500mg，3.7mmol，1當量)於18mL DMF中之溶液用無水K2CO3(1.0g，7.26mmol，2當量)及CH3I(0.175mL，4.0mmol，1.1當量)處理且在室溫下攪拌1.5h。向反應混合物中添加水，接著用EtOAc(2x)萃取，將萃取物乾燥(Na2SO4)且蒸發以得到棕褐色固體。藉由NMR的粗產物的分析指示所要產物對比O-甲基化異構物之比~8/2。用Et2O濕磨固體得到160mg所要產物(29%)。藉由C18 ISCO製備型層析法純化Et2O洗液得到額外的82mg呈TFA鹽形式的標題化合物V-1(15%)。
TLC：己烷/EtOAc,1/1。1H-NMR(300MHz,d6DMSO)δ：6.94(d,J=7.68),6.42(寬s,2H),6.33(d,J=7.68),3.55(s,3H)。LC/MS(方法3)：Rt 3.0min.,m/z 150[M+H]+。
Figure 104131044-A0202-12-0080-148
Figure 104131044-A0202-12-0081-149
Figure 104131044-A0202-12-0082-150
實例23-5-(((6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)甲基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(I-1)
Figure 104131044-A0202-12-0082-151
向100mL圓底燒瓶中添加於DCM(10ml)中之6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醛IV-1(69.6mg，0.335mmol)、5-胺基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈V-2(50mg，0.335mmol)及乙酸(0.096ml，1.676mmol)。最終裝入三乙氧基硼氫化鈉(107mg，0.503mmol)且在室溫下在N2下劇烈攪拌隔夜。將反應混合物用EtOAc(60mL)稀釋，隨後用飽和 NaHCO3、水(x2)及鹽水洗滌。將橙色萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以得到粗物質，將其藉由逆相製備型HPLC於Gilson上純化以得到產物與未知副產物之混合物(~32mg，28%產率，81%HPLC純度)。使混合物經歷第二次HPLC純化以得到純的所要產物(4mg，3.5%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.97(s,1 H),7.56(br s,1 H),7.45(br d,J=11.43Hz,2 H),7.36(br d,J=8.79Hz,1 H),7.12-7.20(m,1 H),6.66-6.78(m,1 H),6.00(br d,J=7.92Hz,1 H),3.68(s,2 H),3.31(br s,3 H)。LCMS(方法1)：Rt 2.37min,m/z 340.97[M+H]+。
實例24-6-氯-3-((1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)喹啉-2(1H)-酮(I-2)
Figure 104131044-A0202-12-0083-153
步驟1： 1-乙基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮。
Figure 104131044-A0202-12-0083-154
將3-硝基吡啶-2(1H)-酮(1.00g，7.14mmol)及K2CO3(3.00g，21.71mmol)於DMF(30ml)中之混合物用碘乙烷(0.60ml，7.42mmol)處理且在50℃下攪拌隔夜。LCMS指出產物與起始物質之4：1混合物。添加更多碘乙烷(0.25mL)且將反應物在60℃下攪拌五小時。將黃色混合物用水(100mL)稀釋且用EtOAc(3x100mL)萃取。將組合的有機萃取物乾燥(MgSO4)、過濾、且在減壓下蒸發以得到1.08g黃色固體。將材料溶解於幾毫升DCM中且藉由Biotage MPLC(25g矽膠，0至10%於DCM中之MeOH，在3%MeOH下等度溶離)層析以得到呈黃色固體狀的1-乙基-3-硝 基吡啶-2(1H)-酮(898.9mg，5.35mmol，74.9%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 8.38(dd,J=7.92,2.05Hz,1 H),8.24(dd,J=6.60,2.20Hz,1 H),6.44(dd,J=7.62,6.45Hz,1 H),4.05(q,J=7.04Hz,2 H),1.26(t,J=7.18Hz,3 H)。LCMS(方法1)：Rt 0.96min.,m/z 169.0[M+H]+。
步驟2： 3-胺基-1-乙基吡啶-2(1H)-酮
Figure 104131044-A0202-12-0084-155
於200mL圓底燒瓶中將1-乙基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(891.2mg，5.30mmol)及二水和氯化錫(II)(5.03g，22.29mmol)於EtOAc(30ml)中之溶液在80℃下攪拌兩小時；在1.5小時LCMS展反應已進行完全。使溶液冷卻且用EtOAc(50mL)稀釋，隨後以小部分的形式添加NaHCO3(8g)且將混合物攪拌20分鐘，在此時出現小的起泡且混合物為強酸性(pH~1)。在充分的攪拌之情況下分批添加水(50mL)，在沉澱物形成時首先磁性攪拌且隨後手動攪拌，得到pH~8的深藍色混合物。將混合物於布赫納漏斗上過濾且將濾餅用數份EtOAc(總計~100mL)洗滌。將濾液層分離。將水相用EtOAc(3x50mL)萃取，且將所有有機物組成物且乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下蒸發。將所得微藍色固體(0.64g)溶解於幾毫升DCM中且藉由Biotage MPLC(25g矽膠卡柱(snap column)，0至9%於DCM中之MeOH，在3.8%MeOH下等度溶離)層析。將因此獲得的藍色固體溶解於DCM中，用矽膠處理，且在減壓下蒸發。將材料藉由Biotage MPLC(25g矽膠柱，0to 100%於己烷中之EtOAc，在67%EtOAc下等度溶離)再層析以得到呈稍微藍色固體狀的3-胺基-1-乙基吡啶-2(1H)-酮(517.7mg，3.75mmol，70.7%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 6.88(dd,J=6.89,1.91Hz,1 H),6.41(dd,J=7.04,1.76Hz,1 H),6.03(dd,J=6.90,6.90Hz,1 H),5.06(s,2 H),3.89(q,J=7.13Hz,2 H),1.19(t,J=7.18Hz,3 H)。LCMS(方法1)：Rt 0.76min.,m/z 139.0[M+H]+。
步驟3：6-氯-3-((1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)喹啉-2(1H)-酮(I-2)。
Figure 104131044-A0202-12-0085-156
將6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醛(100.1mg，0.482mmol)及3-胺基-1-乙基吡啶-2(1H)-酮(67.1mg，0.486mmol)於MeOH(1.5mL)及甲苯(1.5mL)中之懸浮液用AcOH(27.6μL)處理且在50℃下振盪5.5小時，在此期間排出藍色吡啶酮起始物質。將溶劑在減壓下蒸發。接著將紅色殘餘物用兩等分試樣的甲苯(各3mL)處理且在減壓下蒸發。將殘餘物懸浮於DCM(3mL)中用AcOH(135.4μL)及三乙氧基硼氫化鈉(164.3mg，0.775mmol)處理，隨後置於氮氣下且在室溫下攪拌隔夜；在幾分鐘內材料進入溶液中，且在一小時內材料沉澱出。將樣本用DCM/MeOH/EtOAc稀釋，用矽膠處理且在減壓下蒸發。將材料藉由Biotage MPLC(0至100%於己烷中之EtOAc)層析以得到呈微綠色固體狀的標題化合物(I-2)(25.7mg，0.078mmol，16.16%產率，在220nm下HPLC純度100%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 12.02(s,1 H),7.79(d,J=2.05Hz,1 H),7.65(s,1 H),7.49(dd,J=8.65,2.20Hz,1 H),7.30(d,J=8.79Hz,1 H),6.90(dd,J=4.30,4.30Hz,1 H),5.95-6.11(m,3 H),4.16(d,J=5.90Hz,2 H),3.93(q,J=6.84Hz,2 H),1.22(t,J=7.04Hz,3 H)。LCMS(方法4)：Rt 1.15min.,m/z 330.0[M+H]+。
表2：表2中所列舉的化合物使用類似於針對I-1及I-2之製備所述的方法的方法製備。
Figure 104131044-A0202-12-0086-157
Figure 104131044-A0202-12-0086-158
Figure 104131044-A0202-12-0087-159
Figure 104131044-A0202-12-0088-160
a. LCMS資料藉由方法4確定。b.資料不可獲得。
實例25--(S)-5-((1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(I-13)
Figure 104131044-A0202-12-0088-197
在N2下將5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈III-1(1.23g，8.09mmol)、鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮 II- 1(1.91g，7.37mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(3.8mL，21.8mmol)於無水二甲亞碸(57mL)中之混合物加熱至110℃且攪拌6小時。在冷卻至室溫之後，將混合物在EtOAc/H2O(750mL/750mL)之間分配。將有機層分離，乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮。將殘餘物於ISCO上純化兩次(40g矽膠柱，EtOAc/己烷0~100%；80g矽膠柱，MeOH/二氯甲烷0~5%)。將無色餾分組合且將二氯甲烷在減壓下在旋轉蒸發下移除直至許多白色固體沉澱出。將白色固體藉由過濾收集且用冷的MeOH洗滌。將其隨後與MeCN/H2O(10mL/25mL)混合且凍乾以得到呈白色固體狀的標題化合物I-13(790mg)。m.p.262-264℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ：12.07(s,1H),7.75(s,1H),7.73(d,J=2.2Hz,1H),7.51(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),6.93(d,J=7.7Hz,1H),5.95(d,J=8.0Hz,1H),4.68(m,1H),3.58(s,3H),1.50(d,J=6.6Hz,3H)。LCMS(方法3)：在254nm下100%純度，Rt 10.78min,m/z 355,357[M+H]+。將濾液及第二次ISCO的有色部分(TLC純)組合且用活性炭處理且過濾(直至濾液無色)。隨後將濾液在減壓下在旋轉蒸發下濃縮以移除二氯甲烷直至許多白色固體沉澱出。將白色固體藉由過濾收集且用冷的MeOH洗滌。將其隨後與MeCN/H2O(101mL/25mL)混合且凍乾以得到呈白色固體狀的標題化合物I-13(970mg)。m.p.262-264℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ：12.06(s,1H),7.75(s,1H),7.73(d,J=2.5Hz,1H),7.51(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),5.95(d,J=8.0Hz,1H),4.68(m,1H),3.58(s,3H),1.50(d,J=6.9Hz,3H)。LCMS(方法3)：在254nm下100%純，m/z 355,357[M+H]+。組合的兩批的總計產率為67%。
實例26--(S)-5-((1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(I-14)
Figure 104131044-A0202-12-0090-162
將DIEA(0.165ml，0.943mmol)、(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮II-1(70mg，0.314mmol)及5-氟-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(52.1mg，0.377mmol)於DMSO(1ml)中之混合物加熱至110℃持續2小時。將反應混合物冷卻至室溫，隨後用EtOAc處理，用水洗滌兩次，乾燥且濃縮。用0至10%MeOH/DCM於10g柱上的biotage純化得到(S)-5-((1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(12.1mg，11.3%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.03(s,1 H),7.72(s,2 H),7.47(m,1 H),7.28(m,1H),6.84(m,1 H),6.68(m,1H),5.93(m,1H),4.66(m,1H),1.45(d,J=6.74Hz,3H)。LCMS(方法3)：Rt 2.35min,m/z 361.05[M+Na]+。
實例27--(S)-5-((1-(6-氯-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(I-16)
Figure 104131044-A0202-12-0090-163
將鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-氟喹啉-2(1H)-酮II-4(1.00g，3.61mmol)、5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈III-1(604mg，3.97mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(1.9mL，10.8mmol)於DMSO(15mL)中之混合物在110℃下於密封管中加熱16h。MS及TLC展示完全轉化。在劇烈攪拌之情況下將反應混合物傾倒至水(300mL)中。將固體過濾且用水洗滌，且隨後溶解於EtOAc中且經硫酸鈉乾燥。在過濾之後，將溶液用矽膠濃縮且藉由急速柱層析法(SiO2：二氯甲烷/EtOAc 0至50%)純化以得到呈淺黃色固體狀的目標化合物I-16(1.20g，89%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.12(s,1H),7.95(d,J=7.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.21(d,J=10.4Hz,1H), 6.94(d,J=7.9Hz,1H),6.92(d,J=7.4Hz,1H),5.94(d,J=8.2Hz,1H),4.69-4.62(m,1H),3.58(s,3H),1.49(d,J=6.6Hz,3H)；LCMS(方法3)：Rt 5.00min,m/z 373.1,375.1[M+H]+。
實例28--(S)-5-((1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-甲腈(I-17)
Figure 104131044-A0202-12-0091-164
步驟1： 6-溴-3-氯-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮。
Figure 104131044-A0202-12-0091-165
將於200mL圓底燒瓶中之6-溴-3-氯吡嗪-2(1H)-酮(2g，9.55mmol)及碳酸鉀(2.77g，20.04mmol)之混合物用DMF(25ml)處理且攪拌15分鐘。添加MeI(0.69ml，11.04mmol)且將混合物在室溫下攪拌45分鐘。將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物與水(75mL)混合且用DCM(2x75mL)萃取。將組合的有機萃取物乾燥(MgSO4)，過濾，用矽膠處理，且在減壓下蒸發，隨後在60℃下在高真空下進一步蒸發。將材料藉由Biotage MPLC(矽膠，0至35%於己烷中之EtOAc)層析，其中在所要物質之峰出現時，在16%EtOAc及30%EtOAc下等度溶離。在30%EtOAc之情況下出現的峰得到呈白色固體狀的6-溴-3-氯-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(1.30g，5.82mmol，61%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 7.50(s,1 H),3.63(s,3 H)。LCMS(方法1)：Rt 1.44min.,m/z 222.9,224.9[M+H]+。
步驟2： (S)-3-(1-((5-溴-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)胺基)乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮
Figure 104131044-A0202-12-0092-166
將鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮II-1(200mg，0.772mmol)及6-溴-3-氯-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(189.2mg，0.847mmol)於DMSO(5ml)中之混合物用DIEA(400μL，2.290mmol)處理且在110℃下攪拌五小時。將樣本與水(75mL)混合且用DCM(2x50mL)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)且過濾，添加矽膠，且將溶劑在減壓下蒸發。將樣本藉由Biotage MPLC層析(25g矽膠柱，0至100%於己烷中之EtOAc，當峰出現時等度溶離)已得到呈橙色固體狀的(S)-3-(1-((5-溴-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)胺基)乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(32.9mg，0.080mmol，10%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 11.99(s,1 H),7.70-7.75(m,2 H),7.56(d,J=7.92Hz,1 H),7.46-7.52(m,1 H),7.30(d,J=8.79Hz,1 H),6.88-6.96(m,1 H),5.02-5.17(m,1 H),3.50-3.60(m,3 H),1.44(d,J=6.74Hz,3 H)。LCMS(方法1)：Rt 2.55min.,m/z 410.8[M+H]+。
步驟3： (S)-5-((1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-甲腈(I-17)。
Figure 104131044-A0202-12-0092-167
將(S)-3-(1-((5-溴-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)胺基)乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(31.0mg，0.076mmol)、Pd2(dba)3(7.4mg，8.08μmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(8.7mg，0.016mmol)及二氰基鋅(18.1mg，0.154mmol)置於氮氣下於2打蘭小瓶中。藉由注射器添加DMF(1.4m/)。將空氣排空且用氮氣替換三次。在室溫下攪拌混合物隔夜。LCMS指出反應已乾淨地進行完全。將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物在水(15mL)與DCM(2x15mL)之間分配。將組合的有機萃取物乾燥(Na2SO4)且過濾，添加矽膠，且將溶劑在減壓下蒸發。將材料藉由Biotage MPLC層析(0至65%於 己烷中之EtOAc，當峰出現時等度溶離)以得到呈橙色固體狀的標題化合物I-17(20.1mg，0.055mmol，72.0%產率，在220nm下HPLC純度96.5%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 12.03(s,1 H),8.59(d,J=8.50Hz,1 H),7.77(s,1 H),7.72(d,J=2.35Hz,1 H),7.47-7.55(m,2 H),7.31(d,J=8.79Hz,1 H),5.18-5.31(m,1 H),3.48(s,3 H),1.48(d,J=6.74Hz,3 H)。LCMS(方法4)：Rt 1.25min.,m/z 356.1[M+H]+。
實例29--(S)-5-((1-(6-氯-7-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(I-20)
Figure 104131044-A0202-12-0093-168
在N2下將5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈III-1(58mg，0.38mmol)、鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮II-7(100mg，0.35mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(180μL，1.04mmol)於n-BuOH(3mL)中之混合物於密封管中加熱至110℃且攪拌隔夜。隨後將混合物在減壓下濃縮且將殘餘物於ISCO(20g矽膠柱，EtOAc/己烷0~100%)上純化。將獲得的灰白色固體用EtOAc/己烷濕磨，過濾，溶解於熱的MeCN/H2O(10mL/10mL)中且隨後凍乾以得到呈白色固體狀的標題化合物I-20(78mg，58%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ：11.90(s,1H),7.74(s,1H),7.68(s,1H),6.98(d,J=7.7Hz,1H),6.95(s,1H),6.90(d,J=7.9Hz,1H),5.95(d,J=7.9Hz,1H),4.65(m,1H),3.88(s,3H),3.58(s,3H),1.48(d,J=6.9Hz,3H)。LCMS(方法3)：Rt 4.98min,m/z 385[M+H]+。
實例30--5-(((S)-1-(6-氯-2-側氧基-7-((R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基)-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(I-26)
Figure 104131044-A0202-12-0093-169
將5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈III-1(35.2mg，0.231mmol)及鹽酸3-((S)-1-胺基乙基)-6-氯-7-((R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基)喹啉-2(1H)-酮II-14(80mg，0.210mmol)II-8之混合物用DMSO(1.5ml)及DIEA(111μL，0.636mmol)處理。將溶液在110℃下攪拌五小時。將樣本與水(20mL)混合且用DCM(2x15mL)萃取。將萃取物用水(2x20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且過濾，添加矽膠，且將溶劑在減壓下蒸發。將材料藉由Biotage MPLC(10g矽膠柱)在0至3.4%於己烷中之MeOH之情況下層析。將因此獲得的材料溶解於MeCN(2mL)中，用水(1mL)處理，於乾冰/丙酮浴上冷凍，且凍乾以得到呈白色固體狀的標題化合物(I-26)(32.7mg，0.069mmol，33%產率，在220mm下HPLC純度100%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 11.75(s,1 H),8.55-8.62(m,1 H),7.80(dd,J=7.50,7.50Hz,1 H),7.74(s,1 H),7.64(s,1 H),7.39(d,J=7.62Hz,1 H),7.32(dd,J=7.48,4.84Hz,1 H),6.96(d,J=7.62Hz,1 H),6.82-6.89(m,2 H),5.93(d,J=7.92Hz,1 H),5.50(q,J=6.16Hz,1 H),4.61(s,1 H),3.57(s,3 H),1.66(d,J=6.16Hz,3 H),1.44(d,J=6.74Hz,3 H)。LCMS(方法1)：Rt 2.61min.,m/z 475.9[M+H]+。
實例31--(S)-5-((1-(6-氯-7-(環丙基甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(I-27)
Figure 104131044-A0202-12-0094-170
將5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈III-1(18.3mg，0.120mmol)及鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-(環丙基甲氧基)喹啉-2(1H)-酮II-15(35mg，0.106mmol)之溶液用DMSO(0.8ml)及DIEA(57μL，0.326mmol)處理。將溶液在110℃下攪拌3.5小時。將樣本與水(20mL)混合且用DCM(2x10mL)萃取。將組合的萃取物用水(2x20 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且過濾，添加矽膠，且將溶劑在減壓下蒸發。將材料藉由BiotageMPLC(10g矽膠柱)在0至70%於己烷中之EtOAc之情況下層析。將因此獲得的材料溶解於MeCN(0.8mL)中，用水(0.4mL)處理，於乾冰/丙酮浴上 冷凍，且凍乾以得到呈白色固體狀的標題化合物(I-27)(23.9mg，0.056mmol，52.9%產率，在220nm下HPLC純度>99%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 11.83(s,1 H),7.73(s,1 H),7.67(s,1 H),6.97(d,J=7.92Hz,1 H),6.92(s,1 H),6.89(d,J=7.92Hz,1 H),5.95(d,J=7.92Hz,1 H),4.61-4.70(m,1 H),3.92(d,J=6.74Hz,2 H),3.58(s,3 H),1.48(d,J=6.74Hz,3 H),1.21-1.33(m,1 H),0.56-0.65(m,2 H),0.34-0.44(m,2 H)。LCMS(方法1)：Rt 2.61min.,m/z 424.9[M+H]+。
實例32--5-((1-(6-氯-7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(I-28)
Figure 104131044-A0202-12-0095-171
將5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈III-1(26.7mg，0.176mmol)及鹽酸3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)喹啉-2(1H)-酮II-16(59.7mg，0.157mmol)之混合物用DMSO(1ml)及DIEA(84μL，0.481mmol)處理。將溶液在110℃下攪拌八小時。LCMS指出反應已進行完全。將樣本與水(15mL)混合且用DCM(3x10mL)萃取。將萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾，用矽膠處理，且在減壓下蒸發。將材料藉由Biotage MPLC(10g矽膠柱，0至75%於己烷中之EtOAc)層析以得到呈灰白色固體狀的標題化合物I-28(40.5mg，0.085mmol，54.2%產率，在220nm下HPLC純度100%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 11.90(s,1 H),7.76(s,1 H),7.68(s,1 H),6.97(d,J=7.62Hz,1 H),6.94(s,1 H),6.91(d,J=7.62Hz,1 H),5.95(d,J=7.62Hz,1 H),4.65(quim,J=6.82Hz,1 H),4.12(d,J=4.10Hz,2 H),3.58(s,3 H),2.52-2.80(m,5 H),1.48(d,J=6.74Hz,3 H)。LCMS(方法4)：Rt 1.51min.,m/z 475.1[M+H]+。
實例33-(S)-5-((1-(6-氯-7-異丙氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(I-29)
Figure 104131044-A0202-12-0096-172
將鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-7-異丙氧基喹啉-2(1H)-酮II-18(128mg，0.4mmol，1當量)、5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(67mg，0.44mmol，1.1當量)及DIPEA(148mg，1.2mmol，3當量)於4mL DMSO中之混合物在130-135℃下加熱80分鐘。隨後將反應混合物傾倒至水中且將所得固體收集且用水沖洗。於3.5g矽膠上使用DCM至DCM/EtOH(98/2)梯度層析接著用H2O/MeOH濕磨得到呈灰白色固體狀的I-29(93mg，56%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ：11.80(寬s,0.7H),7.72(s,1H),7.66(s,1H),6.98(s,1H),6.96(s,1H),6.89(d,J=7.41,1H),5.93(d,J=7.68,1H),4.62(m,2H),3.57(s,3H),1.47(d,J=7.41,3H),1.33(d,J=6.03,6H)。LC/MS(方法3),Rt5.5min,m/z 413[M+H]+。
實例34--(S)-5-((1-(6-氯-8-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(I-30)
Figure 104131044-A0202-12-0096-173
將鹽酸(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-8-氟喹啉-2(1H)-酮II-17(91.7mg，0.331mmol)及5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈III-1(56.8mg，0.373mmol)於DMSO(2.0ml)中之溶液用DIEA(172μl，0.985mmol)處理且在110℃下攪拌四小時。將樣本添加至水(30mL)中，且將所得沉澱物用DCM(2x20mL)及EtOAc(10mL)萃取。將組合的有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾，用矽膠處理，且在減壓下蒸發。將材料藉由Biotage MPLC(10g矽膠柱)在0至45%於己烷中之EtOAc之情況下層析，其中當峰出現時等度溶離。將產物餾分組合，用水(2x30mL)洗滌，且在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於MeCN(4mL)及水(2mL)中，冷凍(乾冰及丙酮浴)，且凍乾以 得到呈微灰黃色固體狀的標題化合物I-30(62.0mg，0.166mmol，50.3%產率，在220nm下HPLC純度100%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 12.15(s,1 H),7.77(s,1 H),7.56-7.65(m,2 H),6.97(d,J=7.92Hz,1 H),6.93(d,J=7.62Hz,1 H),5.94(d,J=7.92Hz,1 H),4.61-4.75(m,1 H),3.58(s,3 H),1.50(d,J=6.74Hz,3 H)。LCMS(方法1)：Rt 2.39min.,m/z 373.0[M+H]+。
實例35--(S)-5-((1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-基)乙基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(I-31)
Figure 104131044-A0202-12-0097-174
將(S)-3-(1-胺基乙基)-6-氯-1,8-萘啶-2(1H)-酮II-11(100mg，0.447mmol)、5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈III-1(82mg，0.537mmol)及DIEA(O.234ml，1.341mmol)於DMSO(1ml)中之混合物加熱至110℃兩小時。LC-MS展示產物之形成。隨後將反應混合物冷卻至室溫，接著添加水且過濾。在0-10%MeOH/DCM之情況下於25g柱上的粗物質的biotage純化得到(S)-5-((1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-基)乙基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈I-31(53.8mg，33.8%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.52(s,1 H),8.49(d,J=2.64Hz,1 H),8.24(d,J=2.64Hz,1 H),7.72(s,1 H),6.71-7.07(m,2 H),5.91(d,J=8.21Hz,1 H),4.52-4.85(m,1 H),3.46-3.74(s,3 H),1.48(d,J=6.74Hz,3 H)。LCMS(方法1)：Rt 2.22min,m/z 356.01[M+H]+。
實例36--(S)-5-((1-(7-氯-3-側氧基-3,4-二氫喹喔啉-2-基)乙基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(I-33)
Figure 104131044-A0202-12-0097-175
向於密封管中之化合物II-13(59mg，0.175mmol)於DMSO(5mL)中之化合物中添加5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈III-1(35mg，0.23mmol)及DIEA(0.5mL)。將反應混合物加熱至110℃且攪拌3h。隨後將反應混合物冷卻至室溫，用水(30mL)稀釋且用EtOAc(50mL X 4)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮且藉由逆相C-18 ISCO在水(0.1%TFA)至CH3CN(0.1%TFA)之情況下純化以得到呈白色固體狀的標題化合物(I-33)(22mg，34%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 12.71(s,1H),7.82(d,J=6.57Hz,1H),7.90(s,1H),7.81(s,1 H),7.59(d,J=2.19Hz,1H),7.59(dd,J=9.06Hz,2.19Hz,1H),7.32(d,J=8.79Hz,1H),7.05(d,J=7.71Hz,1H),6.93(d,J=7.98Hz,1H),6.31(d,J=7.98Hz,1H),5.00(m,1H),3.59(s,3H),1.49(d,J=6.60Hz,3H)。LCMS(方法3)：Rt 5.30min,m/z 357.1[M+H]+。
Figure 104131044-A0202-12-0098-176
Figure 104131044-A0202-12-0099-177
Figure 104131044-A0202-12-0100-178
Figure 104131044-A0202-12-0100-179
Figure 104131044-A0202-12-0101-180
Figure 104131044-A0202-12-0102-181
Figure 104131044-A0202-12-0103-182
Figure 104131044-A0202-12-0104-183
Figure 104131044-A0202-12-0105-184
a. LCMS資料藉由方法4確定。
實例37--IDH1-R132H及IDH1-R132C酶分析
於384孔黑色板中進行分析。將250nL之等分試樣之化合物用10μL 30nM IDH1-R132H或10nM IDH1-R132C重組蛋白於分析緩衝液(50mM Tris pH=7.5、150mM NaCl、5mM MgCl2、0.1%(w/v)牛血清白蛋白及0.01%Triton X-100)中於各孔中在25℃下培育15分鐘。在將板簡單地離心之後，隨後將於分析緩衝液中製備的10μL之等分試樣之2mM α-酮戊二酸鹽及20μM NADPH溶液添加至各孔中且將反應物保持在25℃下45分鐘。將10μL之等分試樣之黃遞酶溶液(於分析緩衝液中之0.15U/mL黃遞酶及30μM刃天青)添加至各孔中。將板保持在25℃下15分鐘且隨後於平板讀數器上讀取分別在535nm及590nm下的激發及發射波長。藉由將在給定濃度下NADPH消耗之抑制的劑量反應曲線與四參數邏輯方程式擬合計算給定化合物之IC50。
實例38--使用HCT116突變的IDH1細胞的細胞2-HG分析
在37℃下於培育器中於5%CO2中將HCT116同基因型IDH1-R132H及IDH1-R132C突變細胞培養於生長培養基(McCoy's 5A、10%胎牛血清、1X抗生素-抗黴菌劑溶液及0.3mg/mL G418)中。為了準備分析，使細胞受胰蛋白酶作用且重新懸浮於分析培養基(不具有L-麩醯胺的McCoy's 5A、10%胎牛血清、1X抗生素-抗黴菌劑溶液及0.3mg/mL G418)中。將10,000個細胞/100μL之等分試樣轉移至透明96孔組織培養板之各孔中。將細胞於5%CO2中在37℃下於培育器中培育隔夜以使得適當的細胞附接。隨後將含有分析培養基的50μL之等分試樣之化合物添加至各孔中且將分析板保持在5%CO2中在37℃下於培育器中24小時。隨後將培養 基自各孔移除且將150μL甲醇/水混合物(80/20 v/v)添加至各孔中。將板保持在-80℃冰箱中隔夜以使得完全細胞分解。將125μL之等分試樣之萃取的上清液藉由高通量質譜(Agilent)分析以確定細胞2-HG含量。藉由將在給定濃度下細胞2-HG抑制的劑量反應曲線與四參數邏輯方程式擬合計算給定化合物之IC50。
以下表6提供根據標注的各化合物的活性，對於酶IDH1 R132H、HCT116 IDH1 R132H及HCT116 IDH1 R132C，「++++」指示在濃度<0.01μM下的抑制；「+++」指示在濃度在0.01μM與0.1μM之間所揭示的化合物下的抑制；「++」指示在濃度0.1μM至1μM所揭示的化合物下的抑制；及「+」指示在濃度>1μM下的抑制。
對於酶IDH1 R132C，「++++」指示在濃度<0.1μM下的抑制；「+++」指示在濃度在0.1μM與1μM之間的所揭示的化合物下的抑制；「++」指示在濃度1μM至10μM所揭示的化合物下的抑制；及「+」指示在濃度>10μM下的抑制。
Figure 104131044-A0202-12-0106-185
Figure 104131044-A0202-12-0107-186
等效物
熟習此項技術者僅僅使用常規實驗將認識到或即能夠探悉本文中明確所述之特定實施例之許多等效物。此等等效物意欲涵蓋於以下申請專利範圍之範疇中。
Figure 104131044-A0202-11-0002-4

Claims (19)

  1. 一種式I化合物，
    Figure 104131044-A0305-02-0110-11
     或其藥用鹽，其中：各W1及W2獨立地為CH、CF或N；W3獨立地為CR2或N；U為N或CR6；A選自由以下組成之群：H、D、鹵素、CN、-CHO、-COOH、-COOR、-C(O)NH2、-C(O)NHR、R’S(O)2-、-O(CH2)nC(O)R’、R’S(O)-、雜芳基、-SOMe、-SO2Me、
    Figure 104131044-A0305-02-0110-5
    及
    Figure 104131044-A0305-02-0110-4
    X及Y每次出現時獨立地為C、N、NR'、S及O，其限制條件在於含有X及Y的環不能具有超過4個N或NH原子或超過一個S或O原子，且其中S及O不相鄰；R及R'在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、OH、CN、-CH2CN、鹵素、-NR7R8、CHCF2、CF3、C1-C6烷基、R7S(O)2-、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基烷基、3-至8-員雜環基、芳基及雜芳基，其中各R視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：OH、鹵素、C1-C6烷氧基、NH2、R7S(O)2-、CN、C3-C8環烷基、3-至8-員雜環基、芳基、雜芳基及R7S(O)-；R1獨立地為OH、CN、鹵素、CHCF2、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯基、C3-C8環烷基、3-至8-員雜環基、芳基、或雜芳基，其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、3- 至8-員雜環基、芳基、或雜芳基視情況經選自由以下組成之群的取代基取代一或多次：鹵素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；各R2獨立地為H、OH、CN、鹵素、CF3、CHF2、苯甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、-O(CH2)nR’、-O(CH2)nC(O)NHR’、-O(CH2)nC(O)R’、NHR7、-N(R7)(R8)、NHC(O)R7、NHS(O)R7、NHS(O)2R7、NHC(O)OR7、NHC(O)NHR7、-S(O)2NHR7、NHC(O)N(R8)R7、OCH2R7、CHRR’或OCHR’R7，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、經一或多個鹵素取代的C3-C8環烷基、3-至8-員雜環基、芳基、-雜芳基-C(O)NH2及雜芳基；或R1及R2可組合以形成C4-C6環烷基或含有選自由N、O及S組成之群的至少一個原子的3-至8-元雜環基；R3為H、C1-C6烷基、或-OH；R4及R5獨立地為H、鹵素、CH2OH、C1-C3烷基、或經鹵素取代的C1-C3烷基，或R4及R5當組合時可形成C3-C6環烷基或C3-C6雜環基；各R6為H、鹵素、C1-C6烷基、經鹵素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、經一或多個鹵素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、3-至8-員雜環基、芳基、或雜芳基；R7及R8獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、3-至8-員雜環基、芳基及雜芳基；或當組合時R7及R8可形成3-至8-員雜環基或雜芳基環；R9獨立地為H、D、CD3、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C8環烷基，其中該烷基、烯基、炔基及環烷基視情況經以下取代：胺基、OH、鹵素、或烷氧基；且n為0、1、或2；其限制條件在於當A為H時，則R1不為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基且R1及R2不能組合形成3-至8-員雜環基。
  2. 如請求項1之化合物，其中A為CN。
  3. 如請求項2之化合物，其中U為N。
  4. 如請求項1之化合物，其中A為CN且R9為H、C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
  5. 如請求項4之化合物，其中R9為甲基。
  6. 如請求項1之化合物，其中R3為H、甲基或乙基。
  7. 如請求項1之化合物，其中a)R4及R5為H；或b)R4為H且R5為甲基；或c)R4及R5為鹵素；或d)R4為F且R5為甲基；或e)R4及R5可組合以形成C3-C5環烷基。
  8. 如請求項1之化合物，其中R4為H且R5為(S)-甲基。
  9. 如請求項1之化合物，其中W1、W2及W3為CH或CF。
  10. 如請求項1之化合物，其中W1或W3為N。
  11. 如請求項1之化合物，其中R1為鹵素。
  12. 如請求項11之化合物，其中R1為氯。
  13. 如請求項1之化合物，其中a)各R2獨立地為H、鹵素、或C1-C6烷氧基；或b)R2為經雜芳基或3-至8-員雜環基取代的C1-C6烷氧基。
  14. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：5-{[(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)甲基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；6-氯-3-{[(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]甲基}-1,2-二氫喹啉-2-酮；6-氯-3-{[(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]甲基}-1,2-二氫喹啉-2-酮；5-{[(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)甲基]胺基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；6-氯-3-{[(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]甲基}-1,2-二氫喹啉-2-酮； 3-{[(6-溴-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]甲基}-6-氯-1,2-二氫喹啉-2-酮；6-氯-7-甲氧基-3-{[(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]甲基}-1,2-二氫喹啉-2-酮；6-氯-3-{[(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]甲基}-7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-2-酮；5-{[(1S)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1R)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-(6-氯-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡嗪-2-甲腈；5-{[(1R)-1-(6-氯-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[1-(6-氯-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-(6-氯-7-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1R)-1-(6-氯-7-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[1-(6-氯-7-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-[6-氯-2-側氧基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-基]乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1R)-1-[6-氯-2-側氧基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-基]乙基] 胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-({1-[6-氯-2-側氧基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-基]乙基}胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-{6-氯-2-側氧基-7-[(1R)-1-(吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-二氫喹啉-3-基}乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-[6-氯-7-(環丙基甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基]乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-[(1-{6-氯-7-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基}乙基)胺基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-[6-氯-2-側氧基-7-(丙-2-基氧基)-1,2-二氫喹啉-3-基]乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-(6-氯-8-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1R)-1-(7-氯-3-側氧基-3,4-二氫喹喔啉-2-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-(7-氯-3-側氧基-3,4-二氫喹喔啉-2-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-6-側氧基-1-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-(6-氯-7-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-[7-(吖呾-1-基)-6-氯-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-基]乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-[7-(吖呾-1-基)-6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基]乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；6-氯-3-[(1S)-1-{[1-甲基-2-側氧基-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)-1,2-二氫吡啶-3-基]胺基}乙基]-1,2-二氫喹啉-2-酮；及 5-{[(1S)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺。
  15. 如請求項1之化合物，其中該化合物為5-{[(1S)-1-(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈。
  16. 如請求項1之化合物，其具有：a)式Ia：
    Figure 104131044-A0305-02-0115-6
    ；或b)式Ia-2：
    Figure 104131044-A0305-02-0115-14
    ；或c)式Ib：
    Figure 104131044-A0305-02-0115-12
  17. 如請求項16之化合物，其具有：a)式1a-1；
    Figure 104131044-A0305-02-0115-9
    ；或b)式Ib-1：
    Figure 104131044-A0305-02-0116-10
  18. 一種化合物，其選自由以下組成之群：6-氯-3-{[(1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基]甲基}-1,2-二氫喹啉-2-酮；6-氯-3-({[2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基]胺基}甲基)-1,2-二氫喹啉-2-酮；6-氯-3-({[1-甲基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基]胺基}甲基)-1,2-二氫喹啉-2-酮；5-{[(6-氯-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)甲基]胺基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯；5-{[(1S)-1-[6-氯-7-(2-羥基丙-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基]乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-(6-氯-7-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-基)乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；5-{[(1S)-1-{6-氯-7-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基}乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈；及5-{[(1S)-1-[6-氯-7-(3,3-二氟吖呾-1-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基]乙基]胺基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈。
  19. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
TW104131044A 2014-09-19 2015-09-18 作為突變型異檸檬酸去氫酶抑制劑的吡啶-2(1h)-酮喹啉酮衍生物 TWI686390B (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462053006P 2014-09-19 2014-09-19
US62/053,006 2014-09-19
US201562128089P 2015-03-04 2015-03-04
US62/128,089 2015-03-04
US201562150812P 2015-04-21 2015-04-21
US62/150,812 2015-04-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201617335A TW201617335A (zh) 2016-05-16
TWI686390B true TWI686390B (zh) 2020-03-01

Family

ID=54291606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104131044A TWI686390B (zh) 2014-09-19 2015-09-18 作為突變型異檸檬酸去氫酶抑制劑的吡啶-2(1h)-酮喹啉酮衍生物

Country Status (37)

Country Link
US (8) US9834539B2 (zh)
EP (4) EP4257131A3 (zh)
JP (1) JP6648115B2 (zh)
KR (1) KR102209667B1 (zh)
CN (3) CN107001328B (zh)
AU (3) AU2015317329B2 (zh)
BR (1) BR112017005238B1 (zh)
CA (1) CA2961817C (zh)
CL (1) CL2017000658A1 (zh)
CO (1) CO2017003241A2 (zh)
CY (2) CY1121149T1 (zh)
DK (2) DK3447050T3 (zh)
EA (1) EA034336B1 (zh)
EC (1) ECSP17022933A (zh)
ES (3) ES2790640T3 (zh)
FI (1) FI3733662T3 (zh)
HR (1) HRP20200666T1 (zh)
HU (2) HUE062424T2 (zh)
IL (3) IL292608B2 (zh)
LT (2) LT3194376T (zh)
MA (2) MA53352A (zh)
ME (1) ME03776B (zh)
MX (2) MX2017003404A (zh)
MY (2) MY176250A (zh)
NZ (1) NZ730373A (zh)
PE (1) PE20171056A1 (zh)
PH (1) PH12017500517B1 (zh)
PL (3) PL3733662T3 (zh)
PT (3) PT3194376T (zh)
RS (2) RS60140B1 (zh)
SA (1) SA517381129B1 (zh)
SG (1) SG11201702194SA (zh)
SI (2) SI3194376T1 (zh)
SM (2) SMT202000212T1 (zh)
TW (1) TWI686390B (zh)
WO (1) WO2016044789A1 (zh)
ZA (3) ZA201702127B (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2740424T3 (es) 2009-03-13 2020-02-05 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
ES2594402T3 (es) * 2009-10-21 2016-12-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
MX2020001236A (es) 2014-02-06 2022-06-30 Heptares Therapeutics Ltd Compuestos aza biciclicos como agonistas del receptor muscarinico m1.
TWI686390B (zh) 2014-09-19 2020-03-01 美商弗瑪治療公司 作為突變型異檸檬酸去氫酶抑制劑的吡啶-2(1h)-酮喹啉酮衍生物
US10350206B2 (en) 2014-09-19 2019-07-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as BUB1 inhibitors
WO2016044787A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Forma Therapeutics, Inc. Pyridinyl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
ES2768694T3 (es) 2014-09-19 2020-06-23 Forma Therapeutics Inc Composiciones de quinolinona pirimidinas como inhibidores de isocitrato dehidrogenasa mutante
ES2706888T3 (es) 2014-09-19 2019-04-01 Forma Therapeutics Inc Referencia cruzada a aplicaciones relacionadas
EP3237385B1 (en) * 2014-12-22 2021-11-24 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Mutant idh1 inhibitors useful for treating cancer
WO2016171756A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone five-membered heterocyclic compounds as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
US10294206B2 (en) 2015-04-21 2019-05-21 Forma Tm2, Inc. Fused-bicyclic aryl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
CN119285538A (zh) 2017-05-04 2025-01-10 发现号收购集团 作为例如用于保护植物的害虫防治剂的2-{[2-(苯氧基甲基)吡啶-5-基]氧基}乙胺衍生物及相关化合物
US11013733B2 (en) * 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
WO2020232381A1 (en) 2019-05-16 2020-11-19 Forma Therapeutics, Inc. INHIBITING MUTANT ISOCITRATE DEHYDROGENASE 1 (mIDH-1)
PT3720442T (pt) * 2018-05-16 2023-03-13 Forma Therapeutics Inc Inibição de idh-1 mutante
RS64069B1 (sr) 2018-05-16 2023-04-28 Forma Therapeutics Inc Inhibicija mutiranog idh-1
US11311527B2 (en) 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
US10532047B2 (en) 2018-05-16 2020-01-14 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((S)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
TW202104207A (zh) * 2019-04-17 2021-02-01 美商健生生物科技公司 二氫乳清酸脫氫酶抑制劑
US11566013B1 (en) * 2019-11-20 2023-01-31 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH1)
CN112321571B (zh) * 2020-10-27 2022-06-03 浙江工业大学 2-呋喃-喹啉-4-甲酰胺类化合物及其应用
CN112341389B (zh) * 2020-10-27 2022-07-29 浙江工业大学 一种含氮芳杂环取代的喹啉甲酰胺类衍生物及其应用
CN115850240B (zh) * 2022-12-28 2023-09-19 北京康立生医药技术开发有限公司 一种治疗急性髓系白血病药物奥卢他西尼的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014141153A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99731A0 (en) 1990-10-18 1992-08-18 Merck & Co Inc Hydroxylated pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
US20030105124A1 (en) 2000-04-27 2003-06-05 Susan Beth Sobolov-Jaynes Substituted benzolactam compounds
CA2488635C (en) 2002-06-12 2012-10-23 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone receptor
WO2004043936A1 (ja) 2002-11-14 2004-05-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｐｌｋ阻害剤
RU2284325C2 (ru) * 2003-12-17 2006-09-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
JPWO2005095382A1 (ja) 2004-03-30 2007-08-16 協和醗酵工業株式会社 抗腫瘍剤
WO2006054912A1 (fr) * 2004-11-18 2006-05-26 Obchestvo S Ogranichennoy Otvetstvennost'u 'asineks Medhim' Derives d'aryl(hetaryl)-3-aminomethylchinolone-2 utilises en tant qu'inhibiteurs de no-synthetase et de cyclo-oxygenase-2, procedes de leur fabrication et compositions pharmaceutiques sur leur base
TW200803855A (en) 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
EP2044068A4 (en) * 2006-07-17 2010-07-21 Merck Sharp & Dohme 1-HYDROXY Naphthyridine Compounds as Anti- HIV Drugs
JP2010043004A (ja) 2006-12-06 2010-02-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規２環性複素環化合物
PT2152676E (pt) 2007-04-30 2013-06-25 Prometic Biosciences Inc Derivados de triazina, composições contendo tais derivados, e métodos de tratamento do cancro e de doenças autoimunes usando tais derivados
BRPI1010881A2 (pt) 2009-06-08 2016-05-31 California Capital Equity Llc derivados de triazina e suas aplicações terapêuticas.
EP2509600B1 (en) 2009-12-09 2017-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
WO2012006104A2 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Academia Sinica, Taiwan Compounds and methods for treating tuberculosis infection
CN102558049B (zh) * 2010-12-17 2015-02-04 中国科学院上海药物研究所 一类双香豆素类化合物及其制备方法和用途
US20120184548A1 (en) 2011-01-19 2012-07-19 Romyr Dominique Carboxylic acid aryl amides
US20120184562A1 (en) 2011-01-19 2012-07-19 Kin-Chun Luk 1,6- and 1,8-naphthyridines
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN103814020B (zh) * 2011-06-17 2017-07-14 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
PH12014500682A1 (en) 2011-09-27 2014-05-12 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
KR102097343B1 (ko) 2011-12-21 2020-04-07 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코퍼레이트 RAL GTPases를 타겟으로 하는 항암용 화합물 및 이의 사용방법
HUE038403T2 (hu) * 2012-01-06 2018-10-29 Agios Pharmaceuticals Inc Terápiásan alkalmazható vegyületek és alkalmazási módszereik
WO2015003146A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 Georgetown University Boronic acid derivatives of resveratrol for activating deacetylase enzymes
PE20170143A1 (es) 2014-02-11 2017-03-19 Bayer Pharma AG Benzimidazol-2-aminas como inhibidores de midh1
WO2016044787A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Forma Therapeutics, Inc. Pyridinyl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
ES2706888T3 (es) 2014-09-19 2019-04-01 Forma Therapeutics Inc Referencia cruzada a aplicaciones relacionadas
ES2768694T3 (es) 2014-09-19 2020-06-23 Forma Therapeutics Inc Composiciones de quinolinona pirimidinas como inhibidores de isocitrato dehidrogenasa mutante
TWI686390B (zh) 2014-09-19 2020-03-01 美商弗瑪治療公司 作為突變型異檸檬酸去氫酶抑制劑的吡啶-2(1h)-酮喹啉酮衍生物
EP3237385B1 (en) 2014-12-22 2021-11-24 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Mutant idh1 inhibitors useful for treating cancer
GB2533925A (en) 2014-12-31 2016-07-13 Univ Bath Antimicrobial compounds, compositions and methods
US10294206B2 (en) 2015-04-21 2019-05-21 Forma Tm2, Inc. Fused-bicyclic aryl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
WO2016171756A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone five-membered heterocyclic compounds as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
EP3328866B1 (en) 2015-07-27 2019-10-30 Eli Lilly and Company 7-phenylethylamino-4h-pyrimido[4,5-d][1,3]oxazin-2-one compounds and theit use as mutant idh1 inhibitors
MX2018010261A (es) 2016-02-26 2019-02-11 Agios Pharmaceuticals Inc Inhibidores de idh1 para el tratamiento de neoplasias malignas hematologicas y tumores solidos.
US10696665B2 (en) 2016-06-06 2020-06-30 Eli Lilly And Company Mutant IDH1 inhibitors
US10836759B2 (en) 2016-06-22 2020-11-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Thiazole derivatives useful as mutant IDH1 inhibitors for treating cancer
NZ754115A (en) 2016-12-16 2021-07-30 Lilly Co Eli 7-phenylethylamino-4h-pyrimido[4,5-d][1,3]oxazin-2-one compounds as mutant idh1 and idh2 inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014141153A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh

Also Published As

Publication number Publication date
CY1122865T1 (el) 2021-05-05
EP3733662A1 (en) 2020-11-04
KR102209667B1 (ko) 2021-01-29
EP3447050B1 (en) 2020-02-19
HUE062424T2 (hu) 2023-11-28
MY197533A (en) 2023-06-21
CN107001328B (zh) 2020-06-05
ME03776B (me) 2021-04-20
US20180312487A1 (en) 2018-11-01
EP3733662B1 (en) 2023-06-07
SMT201900018T1 (it) 2019-02-28
EP4257131A2 (en) 2023-10-11
US10414752B2 (en) 2019-09-17
DK3447050T3 (da) 2020-03-09
MY176250A (en) 2020-07-24
ZA202304409B (en) 2024-08-28
EP3194376B1 (en) 2018-10-24
CY1121149T1 (el) 2020-05-29
CN111909130B (zh) 2023-10-31
IL282363B (en) 2022-06-01
EA201790657A1 (ru) 2017-08-31
PH12017500517B1 (en) 2022-08-03
AU2019283765A1 (en) 2020-01-16
EA201790657A8 (ru) 2018-02-28
FI3733662T3 (fi) 2023-08-09
SA517381129B1 (ar) 2021-04-26
DK3194376T3 (en) 2019-01-21
ES2704897T3 (es) 2019-03-20
PH12017500517A1 (en) 2017-08-07
AU2015317329B2 (en) 2019-10-31
US10889567B2 (en) 2021-01-12
CL2017000658A1 (es) 2017-12-22
AU2019283765B2 (en) 2021-05-13
EP3194376A1 (en) 2017-07-26
US9834539B2 (en) 2017-12-05
IL292608B2 (en) 2024-10-01
PL3733662T3 (pl) 2024-01-22
US20200223822A1 (en) 2020-07-16
ES2953347T3 (es) 2023-11-10
BR112017005238B1 (pt) 2023-01-17
ZA201702127B (en) 2019-06-26
ES2790640T3 (es) 2020-10-28
EP4257131A3 (en) 2024-01-10
IL251163A0 (en) 2017-04-30
PE20171056A1 (es) 2017-07-21
US20240150319A1 (en) 2024-05-09
EP3447050A1 (en) 2019-02-27
IL251163B (en) 2021-05-31
AU2015317329A1 (en) 2017-04-27
US20190263778A1 (en) 2019-08-29
US10550098B2 (en) 2020-02-04
JP2017528487A (ja) 2017-09-28
MX2019013203A (es) 2020-01-20
MX2017003404A (es) 2017-07-28
PT3447050T (pt) 2020-09-17
AU2021215141A1 (en) 2021-09-02
CA2961817A1 (en) 2016-03-24
CN117695280A (zh) 2024-03-15
RS60140B1 (sr) 2020-05-29
KR20170063742A (ko) 2017-06-08
MA53352A (fr) 2021-09-15
MA40481A (fr) 2017-07-26
IL292608A (en) 2022-07-01
CO2017003241A2 (es) 2017-09-20
BR112017005238A2 (pt) 2017-12-19
SI3194376T1 (sl) 2019-03-29
JP6648115B2 (ja) 2020-02-14
US20230125739A1 (en) 2023-04-27
IL282363A (en) 2021-06-30
HUE041460T2 (hu) 2019-05-28
US20160083366A1 (en) 2016-03-24
LT3194376T (lt) 2019-02-25
CN111909130A (zh) 2020-11-10
US20170174658A1 (en) 2017-06-22
RS58184B1 (sr) 2019-03-29
TW201617335A (zh) 2016-05-16
PT3194376T (pt) 2019-02-04
PT3733662T (pt) 2023-08-18
ECSP17022933A (es) 2017-08-31
PL3447050T3 (pl) 2020-07-27
US20210078973A1 (en) 2021-03-18
EA034336B1 (ru) 2020-01-29
WO2016044789A1 (en) 2016-03-24
SG11201702194SA (en) 2017-04-27
IL292608B1 (en) 2024-06-01
AU2021215141B2 (en) 2023-10-19
CA2961817C (en) 2024-03-12
PL3194376T3 (pl) 2019-05-31
SMT202000212T1 (it) 2020-05-08
NZ758641A (en) 2023-12-22
US11498913B2 (en) 2022-11-15
HRP20200666T1 (hr) 2020-07-24
ZA201902446B (en) 2023-12-20
CN107001328A (zh) 2017-08-01
SI3447050T1 (sl) 2020-08-31
NZ730373A (en) 2019-11-29
LT3447050T (lt) 2020-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI686390B (zh) 作為突變型異檸檬酸去氫酶抑制劑的吡啶-2(1h)-酮喹啉酮衍生物
JP6751081B2 (ja) 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピリジニルキノリノン誘導体
JP6545148B2 (ja) ピリダジノン化合物及び嚢胞性線維症の治療のための方法
JP6820836B2 (ja) 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのフェニルキノリノン誘導体
US20180118732A1 (en) Quinolinone five-membered heterocyclic compounds as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
WO2024093956A1 (zh) 多环类聚(adp核糖)聚合酶选择性抑制剂
CN117177973A (zh) 吡啶并[3,2-d]嘧啶化合物及其用于治疗增殖性疾病的用途
CN118525018A (zh) 一种联炔类化合物及其应用
CN118525017A (zh) 作为kras抑制剂的喹啉化合物