[go: up one dir, main page]

TWI666206B - 以雜芳基取代之苯基四氫異喹啉化合物 - Google Patents

以雜芳基取代之苯基四氫異喹啉化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI666206B
TWI666206B TW104124071A TW104124071A TWI666206B TW I666206 B TWI666206 B TW I666206B TW 104124071 A TW104124071 A TW 104124071A TW 104124071 A TW104124071 A TW 104124071A TW I666206 B TWI666206 B TW I666206B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
ethoxy
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
methyl
Prior art date
Application number
TW104124071A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201617332A (zh
Inventor
黑田翔一
川部憲一
宇敷康信
太田裕之
宇根內史
柴田剛
田伏英哲
宗友栄二
長南寿実
Original Assignee
日商大正製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商大正製藥股份有限公司 filed Critical 日商大正製藥股份有限公司
Publication of TW201617332A publication Critical patent/TW201617332A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI666206B publication Critical patent/TWI666206B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

提供具有優異的NHE3阻礙作用之下述式〔1〕所表示之化合物或其製藥學所容許之鹽。
【化15】A-Y [1](式〔1〕中，A為下述式〔2〕所表示之構造，
在此，式〔2〕中，R11及R12為鹵素原子等，R2為C1-6烷基等，環E為三唑、四唑、嘧啶等，R31及R32為氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基等， W為單鍵、式-NH-、式-O-、或式-CONH-，Y為氫原子或下述式〔3’〕所表示之構造 。)

Description

以雜芳基取代之苯基四氫異喹啉化合物
本發明係關於具有鈉/質子交換輸送體3(Na+/H+ exchanger 3、Natrium Hydrogen Exchanger 3、以下亦稱「NHE3」)阻礙作用之新穎化合物及含有彼等作為有效成分之醫藥。
便秘及便秘症係指排便次數與排便量減少且排泄糞便伴隨痛苦或者困難之狀態。認為因飲食生活的變化、運動不足、受限於時間壓力多的社會生活、人口高齡化，便秘症的頻率增加。
攝取的食物在胃及小腸被消化，其營養分主要在小腸被吸收。之後，不消化物之腸內容物由小腸被送至大腸。在大腸，水分邊被吸收邊固形化，且因蠕動運動而移動至肛門側，到達S狀結腸後而滯留。滯留的糞便因被稱為大蠕動之收縮運動而流入直腸內，直腸壁延展而因該刺激而傳達至脊髓的排便中樞，產生排便反射，引起肛門括約肌鬆弛、直腸之收縮。同時大腦意識到便意，隨意地腹壓提高而進行排便。但是因年齡增加或飲食生活的變 化或者運動不足等，下部消化道之自律神經機能或運動機能或者排便反射機能降低、或者、誘發腸管中水分之過度吸收或腸液分泌降低等，則造成便秘症。
大多數便秘症患者因即使伴隨不快感但很少對日常生活造成大阻礙，故多以OTC成藥或民間療法等進行自我治療。但是、便秘除了QOL降低，因便秘導致全身不適，在伴隨全身疾病而產生便秘之部分症狀時，其治療具有重要性。
便秘症，以其原因而分為器質性便秘與機能性便秘。器質性便秘為因大腸息肉或大腸癌等而消化道閉塞發病的便秘。另一方面，機能性便秘分為藥物性便秘與症候性便秘及慢性特發性便秘症。藥物性便秘係因阿片等之抑制腸管運動之藥物所致之便秘。症候性便秘係因消化器疾病以外之疾病而繼發性發病之便秘。而慢性特發性便秘症為機能性便秘中最高頻率發病之便秘。慢性特發性便秘症因壓力或飲食環境的變化而發病。
便秘型過敏性腸症候群(IBS-C)，為無消化道器質的變化、持續有以腹痛．腹部不快感與排便異常為主體之消化器症狀之便秘症。機能性便秘患者之一部份亦有分類為IBS-C之情形。
便秘症所使用的藥劑，可舉例如分類為氧化鎂等之鹽類輕瀉劑或者乳果糖等之糖類輕瀉劑的滲透壓性輕瀉劑、聚卡波非鈣等之膨脹性輕瀉劑、番瀉苷或匹可硫酸鈉等之刺激性輕瀉劑、磺基琥珀酸鈉二辛酯等之浸潤性 輕瀉劑等。亦使用普卡必利等之血清素4(5-HT4)受體激動劑、魯比前列酮等之Type-2氯化物通道(ClC-2)激動劑等。
在便秘症之藥物治療，首先使用鹽類輕瀉劑或者膨脹性輕瀉劑。鹽類輕瀉劑之氧化鎂，在高齡者或者腎臟損害時等需要留意高鎂血症。膨脹性輕瀉劑之聚卡波非鈣，因作用緩和而表現效果需要時間。在此等藥劑不夠的場合，使用刺激性輕瀉劑。但是、刺激性輕瀉劑雖然作用於腸管神經叢使蠕動運動亢進，但長期使用成為習慣性，產生神經叢之萎縮，使大腸鬆弛惡化。其使用盡可能地少量且短期間。
近年、在被承認的魯比前列酮中亦有噁心或嘔吐之副作用。又，對腎機能高度降低的患者需慎重投與。
如此，既存便秘治療藥在安全性面、藥效面無法謂之完美，且報告指出任一藥劑満足度皆不高(非專利文獻1及2)。期望創造出更安全、更有效的便秘症治療藥，認為如此之藥劑有益於多數慢性便秘症患者。
而消化道內分泌的消化液中存在大量的鈉。藉由使其在消化道再吸收，維持鈉之體內穩態。即消化道雖然吸收體液9L與約800mmol之鈉，但其中7.5L的體液與鈉650mmol源自消化液，剩餘的1.5L的體液與150mmoL的鈉源自於經口(非專利文獻3)。而消化道吸收幾乎全部的鈉，排泄至糞便中的鈉為5mmol左右。
該鈉再吸收的主要機構為electroneutral之輸 送與electrogenic之輸送(非專利文獻4)。electroneutral之輸送主要為表現於小腸及近端結腸的NHE3所致。例如報告有在空腸的鈉吸收之一半左右係來自NHE3(非專利文獻5)。electrogenic之輸送為在遠端結腸之上皮鈉通道ENac所致。
阻礙腸管的NHE3活性之物質(以下、記載為NHE3阻礙物質)，藉由抑制來自腸管之鈉吸收，在腸管內使鈉滯留。滯留的鈉因滲透壓而將水分引出，故使腸管內容物軟化。因此，認為NHE3阻礙物質可用作為慢性便秘或IBS-C或者藥劑誘發性便秘之治療藥(非專利文獻6及7)。
又，NHE3阻礙物質抑制從腸管之鈉吸收，使鈉排出至糞便。因此，認為亦可作為模仿減鹽的藥劑。
既存高血壓治療藥或腎臟病治療藥，雖可使用血管收縮素受體拮抗藥或血管收縮素變換酵素阻礙藥等之降壓藥，但此等藥劑之效果不足。又，減鹽療法雖已知對此等疾病的預防及治療有益，但在現代生活中持續遵守減鹽有困難。另一方面，報告有模仿減鹽的NHE3阻礙物質，在大鼠中使血壓降低，進而與血管收縮素變換酵素阻礙藥併用，更強力使血壓降低(非專利文獻6)。因此，認為以NHE3阻礙物質單劑及與既存降壓藥之併用療法，可發揮治療效果。
在此，嚴重腎機能降低的腎衰竭患者，無法將多餘的鈉及體液充分排泄至尿中。而利尿藥的藥效亦消 失。因此，必須每週接受數次血液透析。在透析時引發體液滯留所致之體重增加及血壓上昇，造成透析操作改善體液滯留所致的血壓降低。因該體液滯留及透析所致之除水反覆進行，血壓上昇下降對腎衰竭患者之心機能有負面影響，心臟病發病風險增大、使預後惡化。因此，腎衰竭患者為使血壓變動減輕，透析間需嚴格減鹽及飲水限制，但因其嚴格度而遵守困難。報告有NHE3阻礙物質，在大鼠中，亢進鈉排出至糞便，抑制體液滯留，抑制心肥大(非專利文獻7)。
因此，認為NHE3阻礙物質，亦可用作為減輕腎衰竭患者之心臟病發病風險之藥劑。
另一方面，報告有某種的NHE3阻礙物質，不僅抑制從腸管之鈉吸收，亦抑制磷吸收，促進磷排出至糞便(專利文獻24、非專利文獻8)。進而，報告有某種的NHE3阻礙物質，投與腎衰竭大鼠而降低血中磷濃度。
磷代謝以小腸與腎臟中的吸收與排泄之二個主要作用而被維持。一日攝取約1.2g的磷，其3分之1的約0.4g被排泄至糞便中、剩餘的3分之2的約0.8g被吸收(非專利文獻9)。而毎日約0.8g的磷排泄至尿中。且消化液中亦含有磷，被排泄至糞便中。體內中在骨及血液間亦為磷之平衡狀態。
在此，在腎機能嚴重降低的腎衰竭患者，因無法排泄一日約0.8g的磷，血中磷濃度上昇，發生高磷血症。在高磷血症，引起骨或副甲狀腺之機能異常、骨質 疏鬆症或副甲狀腺機能亢進症。又，磷與鈣一起沈積在血管、鈣化，因此心血管疾病之發病風險增大。
在日本透析醫學會之指南「伴隨慢性腎臟病之骨．礦物質代謝異常的診療指南」，指出慢性腎臟病產生的礦物質代謝異常，不僅骨或副甲狀腺之異常，且透過血管鈣化等而對生命預後有極大影響，提出此等複合疾病為伴隨慢性腎臟病之骨-礦物質代謝異常(Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder、以下亦稱CKD-MBD)(非專利文獻10)。在CKD-MBD指南，指摘尤其高磷血症引起骨或副甲狀腺的機能異常，使血管鈣化惡化，使骨質疏鬆症或心血管疾病的發病風險增大，對生命預後有極大影響。而建議優先矯正高磷血症。
在腎衰竭患者，以透析進行血中磷之除去。但是、僅以透析無法維持血中磷濃度在正常範圍。因此，其次的策略為使用高磷血症治療藥的磷吸附藥。磷吸附藥為在腸管與磷結合，而直接移動至糞便，而促進磷排出之藥劑。此等藥劑雖然確實有血中磷濃度降低作用，但服用量需一日數公克而服藥負擔大。原本就有飲水限制，而服藥錠數多的透析患者，在服藥負擔上顯著有遵循之困難。又，磷吸附藥分類為含金屬型與聚合物系之磷吸附藥，但有各自之問題。金屬系的磷吸附藥，有金屬負荷所致之長期安全性之疑慮。又，聚合物系的磷吸附藥因在腸管內膨脹，而頻繁發生便秘或腹部鼓脹感等之消化道症狀。
因此，新穎高磷血症治療藥期望為安全性 面、便利性面被改善、且為遵循性佳的藥物。
NHE3阻礙物質因不含金屬、且亦非聚合物，上述磷吸附藥所特有的副作用不存在。又，認為與磷吸附藥比較，服用量亦可降低。因此，認為NHE3阻礙物質可用作為在安全性面、便利性面被改善的遵循性佳的高磷血症治療藥。而可長期使用之NHE3阻礙物質認為可用作為改善CKD-MBD之藥劑。
又，腎衰竭患者為了不使體液滯留惡化而有飲水限制。因此，腸管內的水分含量降低。又，腎衰竭患者亦有高鉀血症的風險，因限制鉀攝取，故蔬菜的攝取受限制。因飲水限制及蔬菜攝取限制，腎衰竭患者發生便秘頻率高。NHE3阻礙物質認為對腎衰竭患者特有便秘亦有改善作用。
如此，NHE3阻礙物質為可治療腎衰竭患者之高磷血症及CKD-MBD之藥劑、及可減輕體液滯留之藥劑、以及甚至可改善腎衰竭患者之便秘之藥劑，總括改善腎衰竭患者之QOL，期待作為非常有用的藥劑。
在心臟衰竭患者亦發生體液滯留。而該體液滯留進一步使心機能惡化。一般心臟衰竭治療使用利尿藥，但利尿藥在腎機能降低的患者，藥效減弱，且有引起鉀異常之情形。NHE3阻礙物質與腎機能無關而可使體液排出至糞便。因此，認為NHE3阻礙物質可用作為新穎的心臟衰竭治療藥。
進而，在肝硬化患者亦發生體液滯留。又， 因有益於第2型糖尿病的治療之PPAR激動劑等亦造成藥劑性之體液滯留。認為NHE3阻礙物質亦可使此等體液滯留減輕。
而作為阻礙NHE3之化合物，報告有醯基胍衍生物(專利文獻1)、脒衍生物(專利文獻2~3)、胍衍生物(專利文獻4~6)、四氫異喹啉衍生物(專利文獻7~14)、2-胺基咪唑啶或者2-胺基咪唑衍生物(專利文獻15~19)、胺基二氫異喹啉衍生物(專利文獻20~21)、胺基茚滿衍生物(專利文獻22~23)等，但未揭示具有本發明之構造的化合物。
又，雖報告某種的NHE3阻礙化合物有磷吸收抑制作用，但未報告具有本發明之構造的化合物具有該作用(專利文獻24、非專利文獻8)。
〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕
〔專利文獻1〕WO97/24113號
〔專利文獻2〕WO2001/021582號
〔專利文獻3〕WO2001/072742號
〔專利文獻4〕WO2001/0791866號
〔專利文獻5〕WO2003/051866號
〔專利文獻6〕WO2003/055490號
〔專利文獻7〕WO2003/048129號
〔專利文獻8〕WO2003/055880號
〔專利文獻9〕WO2004/085404號
〔專利文獻10〕WO2006/032372號
〔專利文獻11〕WO2006/074813號
〔專利文獻12〕WO2007/033773號
〔專利文獻13〕WO2010/078449號
〔專利文獻14〕WO2014/029984號
〔專利文獻15〕WO2003/053434號
〔專利文獻16〕WO2003/101984號
〔專利文獻17〕WO2004/069806號
〔專利文獻18〕WO2004/069811號
〔專利文獻19〕WO2005/026173號
〔專利文獻20〕WO2007/107245號
〔專利文獻21〕WO2007/107246號
〔專利文獻22〕WO2010/025856號
〔專利文獻23〕WO2014/029983號
〔專利文獻24〕WO2014/169094號
〔非專利文獻〕
〔非專利文獻1〕Alimentary Pharmacology and Therapeutics，37，137-145，2013
〔非專利文獻2〕Alimentary Pharmacology and Therapeutics，25，599-608，2007
〔非專利文獻3〕Annual Review of Physiology，67，411-443，2005
〔非專利文獻4〕Journal of physiology and pharmacology，57，7，51-79，2006
〔非專利文獻5〕American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology，282，G776-G784，2002
〔非專利文獻6〕Hypertension，60，1560-1567，2012
〔非專利文獻7〕Science Translational Medicine，6，227ra36，1-6，2014
〔非專利文獻8〕Journal of the American Society of Nephrology，26，5，1138-1149，2015
〔非專利文獻9〕透析NextVIII，2012
〔非專利文獻10〕透析會誌，45，4，301-356，2012
本發明之目的為提供具有優異的NHE3阻礙作用之化合物。
本發明者們為了達成上述課題而努力檢討之結果，發現下述式〔1〕所表示之化合物具有優異的NHE3阻礙作用。
即本發明為 (1)提供下述式〔1〕【化1】A-Y [1](式〔1〕中，A為下述式〔2〕所表示之構造，
在此，式〔2〕中，R11及R12，相同或相異，為氫原子或鹵素原子，R2為氫原子或C1-6烷基，環E為吡咯、呋喃、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、三唑、噁二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、或吡嗪，R31及R32，相同或相異，為氫原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或單C1-6烷基胺基，W為單鍵、式-NH-、式-O-、或式-CONH-，Y為氫原子或下述式〔3’〕中任一的構造，
在此，式〔3’〕中，Z1為下述式群〔4’〕中任一的構造，
Z3為下述式〔4-a〕的構造，
L2、L2’、L2”及L2”‘，相同或相異，為下述式群〔5〕中任一的構造，
A’、A”及A’’’為與前述A所表示之構造相同之構造。)
所表示之化合物或其製藥學所容許之鹽。
(2)本發明之其他態樣為提供Y為氫原子或下述式〔3〕所表示之構造，
在此，式〔3〕中，Z1為下述式群〔4〕中任一的構造，
L2及L2’，相同地為下述式群〔5〕中任一的構造， A’為與前述A所表示之構造相同之構造的(1)記載之化合物或其製藥學所容許之鹽。
(3)本發明之其他態樣為提供Y為下述式〔3〕所表示之構造 (式〔3〕中，L2、L2’、Z1、及A’同前述。)的(1)或(2)記載之化合物或其製藥學所容許之鹽。
(4)本發明之其他態樣為提供Z1為下述式群〔6〕中任一的構造 的(1)~(3)之任一記載之化合物或其製藥學所容許之鹽。
(5)本發明之其他態樣為提供前述式〔2〕所表示之構造為下述式〔7〕 (式〔7〕中，環E及W同前述。)的(4)記載之化合物或其製藥學所容許之鹽。
(6)本發明之其他態樣為提供前述式〔7〕中，下述式〔8〕所表示之構造為下述式 群〔9〕中任一的構造
的(5)記載之化合物或其製藥學所容許之鹽。
(7)本發明之其他態樣為提供下述式〔16〕 (式〔16〕中，R11及R12為鹵素原子，R2為C1-6烷基，環E為吡唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶、噠嗪、或嘧啶， W為單鍵、式-NH-、式-O-、或式-CONH-，Z1為下述式群〔17〕中任一的構造， L2及L2’為下述式群〔5〕中任一的構造 。)所表示之(1)記載之化合物或其製藥學所容許之鹽。
(8)本發明之其他態樣為提供R11及R12為氯原子，R2為甲基，環E為三唑、四唑、吡啶、噠嗪、或嘧啶，W為單鍵、式-NH-、或式-CONH-，Z1為下述式群〔17’〕中任一的構造 的(7)記載之化合物或其製藥學所容許之鹽。
(9)本發明之其他態樣為提供前述式〔16〕中，下述式〔8〕所表示之構造為下述式群〔18〕中任一的構造
的(8)記載之化合物或其製藥學所容許之鹽。
(10)本發明之其他態樣為提供以下所示之(1)或(7)記載之化合物或其製藥學所容許之鹽：
(11)本發明之其他態樣為提供含有(1)~(10)之任一記載之化合物或其製藥學所容許之鹽作為有效成分之醫藥。
(12)本發明之其他態樣為提供含有(1)~(10)之任一記載之化合物或其製藥學所容許之鹽作為有效成分的NHE3阻礙劑。
(13)本發明之其他態樣為提供含有(1)~(10)之任一記載之化合物或其製藥學所容許之鹽作為有效成分的腸內水分分泌促進劑。
(14)本發明之其他態樣為提供含有(1)~(10)之任一記載之化合物或其製藥學所容許之鹽作為有效成分的便秘的預防藥或治療藥。
(15)本發明之其他態樣為提供含有(1)~(10)之任一記載之化合物或其製藥學所容許之鹽作為有效成分的鈉吸收抑制劑。
(16)本發明之其他態樣為提供含有(1)~(10)之任一記載之化合物或其製藥學所容許之鹽作為有效成分的高血壓的預防藥或治療藥。
(17)本發明之其他態樣為提供含有(1)~(10)之任一記載之化合物或其製藥學所容許之鹽作為有效成分的腎臟病的預防藥或治療藥。
(18)本發明之其他態樣為提供含有(1)~(10)之任一記載之化合物或其製藥學所容許之鹽作為有效成分的體液滯留的預防藥或治療藥。
(19)本發明之其他態樣為提供含有(1)~(10)之任一記載之化合物或其製藥學所容許之鹽作為有效成分的磷吸收抑制劑。
(20)本發明之其他態樣為提供含有(1)~(10)之任一記載之化合物或其製藥學所容許之鹽作為有效成分的高磷血症的預防藥或治療藥。
(21)本發明之其他態樣為提供含有(1)~(10)之任一記載之化合物或其製藥學所容許之鹽作為有效成分的CKD-MBD的預防藥或治療藥。
藉由本發明，可提供具有優異的NHE3阻礙作用之化合物。
本發明化合物具有NHE3阻礙作用。以本發明化合物作為有效成分的醫藥，可作為源自便秘、高血壓、腎臟病、腎衰竭之體液滯留、心臟衰竭或肝硬化或藥劑所致之體液滯留的預防或治療的醫藥。
又，本發明化合物中亦存在具有磷吸收抑制作用者。 以此等化合物作為有效成分的醫藥，可成為對高磷血症或CKD-MBD的預防或治療有效的醫藥。
〔實施發明之最佳形態〕
本發明提供具有優異的NHE3阻礙作用之前述式〔1〕所表示之化合物或其製藥學所容許之鹽。
以下將本發明之化合物進一步詳細說明，但本發明不特別限於例示者。
「鹵素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
「C1-6烷基」係指具有1~6個碳原子的直鏈狀或分枝狀的烷基。例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、n-己基、異己基等。
「C1-6烷氧基」係指具有1~6個碳原子的直鏈狀或分枝狀的烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基、n-戊基氧基、異戊基氧基、新戊基氧基、2-甲基丁氧基、n-己基氧基、異己基氧基等。
「單C1-6烷基胺基」係指具有1個前述「C1-6烷基」作為取代基的胺基。例如甲基胺基、乙基胺基、n-丙基胺基、異丙基胺基、n-丁基胺基、異丁基胺基、sec-丁基胺基、tert-丁基胺基、n-戊基胺基、異戊基胺基、新 戊基胺基、2-甲基丁基胺基、n-己基胺基、異己基胺基等。
本發明化合物之一較佳態樣如下述。
較佳R11為鹵素原子、更佳R11為氯原子、較佳R12為鹵素原子、更佳R12為氯原子、較佳R2為C1-6烷基、更佳R2為甲基、較佳環E為吡唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、或吡嗪、此時，較佳R31為氫原子、較佳R32為氫原子、此時，較佳W為單鍵或式-NH-、更佳環E為三唑、四唑、或嘧啶、此時，較佳R31為氫原子、較佳R32為氫原子、此時，較佳W為單鍵或式-NH-、一個再較佳環E為三唑或四唑、此時，較佳R31為氫原子、較佳R32為氫原子、此時，較佳W為單鍵、此時，尤佳環E與W(前述式〔7〕中，下述式〔8〕所表示之構造)為下述式群〔10〕中任一的構造、
其他之更佳環E為嘧啶、此時，較佳R31為氫原子、較佳R32為氫原子、此時，較佳W為式-NH-、此時，尤佳環E與W(前述式〔7〕中，下述式〔8〕所表示之構造)為下述式〔11〕的構造，
較佳Y為下述式〔3〕所表示之構造，
在此，較佳Z1為下述式群〔6〕中任一的構造，
較佳L2及L2’為下述式群〔5〕中任一的構造。
本發明化合物其他較佳態樣如下述。
較佳R11為鹵素原子、更佳R11為氯原子、較佳R12為鹵素原子、更佳R12為氯原子、較佳R2為C1-6烷基，更佳R2為甲基，較佳環E為吡唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶、噠嗪、或嘧啶，此時，較佳R31為氫原子、較佳R32為氫原子、此時，較佳W為單鍵、式-NH-、或式-CONH-，更佳環E為三唑、四唑、吡啶、噠嗪、或嘧啶， 此時，較佳R31為氫原子、較佳R32為氫原子、此時，較佳W為單鍵、式-NH-、或式-CONH-，一個再較佳環E為三唑或四唑，此時，較佳R31為氫原子、較佳R32為氫原子、此時，較佳W為單鍵、此時，尤佳環E與W(前述式〔7〕中，下述式〔8〕所表示之構造)為下述式群〔19〕中任一的構造，
其他之更佳環E為吡啶、噠嗪、或嘧啶，此時，較佳R31為氫原子、較佳R32為氫原子、此時，較佳W為式-NH-或式-CONH-，此時，尤佳環E與W(前述式〔7〕中，下述式〔8〕所表示之構造)為下述式〔20〕的構造，
較佳Y為下述式〔3〕所表示之構造，
在此，較佳Z1為下述式群〔17〕中任一的構造，
更佳Z1為下述式群〔17’〕中任一的構造，
較佳L2及L2’為下述式群〔5〕中任一的構造。
本發明化合物之一較佳態樣為下述式〔1-a〕所表示之化合物或其製藥學所容許之鹽。
在此，環E、W、Z1、L2、及L2’之較佳態樣如上述。
此時，更佳態樣為 環E為三唑、四唑、或嘧啶，此時，較佳W為單鍵或式-NH-之場合。
此時，一更佳態樣為環E為三唑或四唑，此時，較佳W為單鍵之場合，此時，尤佳態樣為前述式〔1-a〕中，下述式〔8〕所表示之構造為下述式群〔10〕中任一的構造之場合。
此時，其他更佳態樣為環E為嘧啶，此時，較佳W為式-NH-、Z1為下述式〔12〕的構造，
L2及L2’，相同地為下述式群〔13〕中任一的構造之 場合，
此時，尤佳態樣為前述式〔1-a〕中，下述式〔8〕所表示之構造為下述式〔11〕的構造之場合。
本發明化合物其他較佳態樣為下述式〔1-a〕所表示之化合物或其製藥學所容許之鹽。
在此，環E、W、Z1、L2、及L2’之較佳態樣如上述。
此時，更佳態樣為環E為三唑、四唑、吡啶、噠嗪、或嘧啶，此時，較佳W為單鍵、式-NH-、或式-CONH-之場合。
此時，一更佳態樣為環E為三唑或四唑，此時，較佳W為單鍵之場合，較佳Z1為下述式〔17’〕的構造，
較佳L2及L2’，相同地為下述式群〔5〕中任一的構造。
此時，尤佳態樣為前述式〔1-a〕中，下述式〔8〕所表示之構造為下述式群〔19〕中任一的構造之場合，
此時，其他更佳態樣為環E為吡啶、噠嗪、或嘧啶，此時，較佳W為式-NH-或式-CONH-，較佳Z1為下述式〔21〕的構造，
L2及L2’，相同地為下述式群〔22〕中任一的構造之場合，
此時，尤佳態樣為前述式〔1-a〕中，下述式〔8〕所表示之構造為下述式〔23〕的構造之場合。
本發明之化合物為以雜芳基取代之苯基四氫異喹啉化合物，本發明之化合物亦可為其製藥學所容許之鹽(以下、適宜稱「本發明之化合物」。)。
製藥學的所容許之鹽，可舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碘化氫酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽般無機酸鹽、甲磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽般磺酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、安息香酸鹽、杏仁酸鹽、抗壞血酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、蘋果 酸鹽般有機酸鹽等之酸加成鹽、甘胺酸鹽、賴胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天門冬胺酸鹽般胺基酸鹽、或、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽般無機鹽或者銨鹽、三乙基胺鹽、二異丙基胺鹽、環己基胺鹽般與有機鹼之鹽。又，鹽包含含水鹽。
本發明之化合物有具有不對稱中心之情形，該場合存在種種之光學異構物。因此，本發明之化合物可以(R)及(S)各自的光學活性體、及消旋體或(RS)混合物存在。又，在具有2個以上不對稱中心之化合物的場合，亦可進而存在各自的光學異構性所致之非鏡像異構物。本發明之化合物亦包含此等全部的型以任意比例含有的混合物。例如，非鏡像異構物可以該業者熟知的方法、例如分步結晶法等進行分離，又，光學活性體因應該目的，可以熟知的有機化學的手法得到。又，本發明之化合物有存在順式體、反式體等之幾何異構物之情形。進而，本發明之化合物具有互變異構性而存在種種之互變異構物。本發明之化合物亦包含彼等的異構物、及以任意比例含有彼等的異構物的混合物。
進而，本發明化合物或其鹽形成水合物或溶劑合物時，彼等亦包含於本發明化合物或其鹽的範圍內。
本發明化合物具有NHE3阻礙作用。本發明化合物藉由在腸管內使鈉滯留而引出水，可使腸管內容物軟化、消除便秘。在此，便秘包含器質性便秘、藥物性便秘與症候性便秘及其他便秘。
本發明化合物亦可與具有NHE3阻礙作用以外之作用機轉的既存便秘治療藥或者開發中的藥物併用。藉由組合本發明化合物與其他藥劑，併用的場合可期待較以各自單劑所得到的效果更強力的藥理效果。
上述可併用的既存的便秘治療藥，可舉例如分類為氧化鎂等之鹽類輕瀉劑或者乳果糖等之糖類輕瀉劑的滲透壓性輕瀉劑、聚卡波非鈣等之膨脹性輕瀉劑、番瀉苷或匹可硫酸鈉等之刺激性輕瀉劑、磺基琥珀酸鈉二辛酯等之浸潤性輕瀉劑、莫沙必利等之血清素4(5-HT4)受體激動劑、魯比前列酮等之Type-2氯化物通道(ClC-2)激動劑等。
上述可併用的開發中之藥物，可舉例如利那洛肽等之鳥苷酸環化酶受體激動劑、甲基納曲酮等之阿片受體拮抗劑、Elobixibat等之IBAT阻礙物質、KWA-0711等之SGLT1阻礙物質、DSP-6952等之血清素4(5-HT4)受體激動劑、DS-3801等之GPR38激動劑。
本發明化合物藉由在腸管內阻礙鈉之吸收，使鈉排出至糞便，可預防或治療高血壓。在此，高血壓包含本態性高血壓、二次性高血壓、食鹽感受性高血壓。又，認為亦可作為模仿減鹽的藥劑。
本發明化合物藉由在腸管內阻礙鈉之吸收，可預防或治療腎臟病。在此，腎臟病包含糖尿病性腎臟病、絲球體腎炎、腎硬化症、多發性腎囊腫。
本發明化合物，在腸管內阻礙鈉之吸收，促 進鈉排出及體液排出至糞便，故可預防或治療體液滯留。在此，體液滯留包含腎衰竭所致之體液滯留、心臟衰竭所致之體液滯留、肝硬化所致之體液滯留、藥劑所致之體液滯留。
因此，本發明化合物亦可與具有NHE3阻礙作用以外的作用機轉之既存的高血壓治療藥或腎臟病治療藥、改善體液滯留之既存的治療藥或者開發中之藥物併用。藉由組合本發明化合物與其他藥劑，併用之場合可期待較各自單劑所得到的效果更強力的藥理效果。
上述可併用的既存的高血壓治療藥或腎臟病治療藥或心臟衰竭治療藥、改善體液滯留之藥物，可舉例如坎地沙坦等之血管收縮素II受體拮抗劑、賴諾普利等之血管收縮素變換酵素阻礙劑、依普利酮等之醛固酮受體拮抗劑、阿利吉崙等之腎素阻礙劑、氨氯地平等之鈣通道拮抗劑、噻嗪類系或環管利尿藥等之利尿藥、卡維地洛等之α及β阻斷劑、胺碘酮等之K通道阻斷劑等。
上述可併用的開發中之藥物，可舉例如Atrasentan等之內皮素受體拮抗劑、Ruboxistaurin等之PKC阻礙藥、BMS-741672等之CCR2受體拮抗劑、BAY-94-8862等之醛固酮受體拮抗劑、ACT-058362等之硬骨魚緊張肽受體拮抗劑、PF-489791等之磷酸二酯酶阻礙藥、Daglutril等之NEP/ECE阻礙藥、LY-2382770等之TGFBeta抗體、胺基胍等之糖化反應阻礙劑、Bardoxolone methyl等之Keap1-Nrf2活性化藥、ASP-8232等之VAP-1 阻礙藥、醛固酮合成酵素阻礙藥、腸管內胰蛋白脢阻礙藥、LPA受體拮抗劑、環氧化物水解酶阻礙藥、EP4受體拮抗劑等。
進而，本發明化合物藉由與糖尿病治療藥或者開發中之藥物組合，期待可抑制糖尿病性腎臟病的進展。
上述可併用的糖尿病治療藥，可舉例如胰島素製劑、阿卡波糖等之α-葡萄糖苷酶阻礙藥、Luseogliflozin等之SGLT2阻礙藥、Metformin等之雙胍類藥、米格列奈等之胰島素分泌促進藥、西他列汀等之dipeptidyl-peptidase IV阻礙藥、Liraglutide等之GLP-1受體激動劑、Pioglitazone等之PPARγ激動劑、Epalrestat等之醛醣還原酵素阻礙藥等。
上述可併用的開發中之藥物，可舉例如PF-04937319等之葡萄糖激酶激活劑Beta、MK-0893等之昇糖激素受體拮抗劑、TTP054等之GLP-1受體激動劑、普蘭林肽等之胰島類澱粉多胜激動劑、INCB-13739等之11BetaHSD1阻礙藥、TAK-875等之GPR40受體激動劑、PSN-821等之ACC阻礙藥、PSN-821等之GPR119受體激動劑、LC-540449等之GPR120受體激動劑、SB-756050等之TGR5受體激動劑、Ranirestat等之醛醣還原酵素阻礙藥、KWA-0711等之SGLT1阻礙物質、脂聯素受體激動劑等。
進而，本發明化合物在腸管內阻礙磷之吸 收，將磷排出至糞便。因此，認為亦可用在高磷血症治療藥。
本發明化合物藉由在腸管內阻礙磷之吸收，可預防或治療CKD-MBD。在此，CKD-MBD包含高磷血症、高鈣血症、副甲狀腺機能亢進症、血管鈣化及骨代謝異常所致之骨質疏鬆症。
因此，本發明化合物亦可與具有NHE3阻礙作用以外的作用機轉之CKD-MBD的既存的治療藥或者開發中之藥物併用。藉由組合本發明化合物與其他藥劑，併用之場合可期待較各自單劑所得到的效果更強力的藥理效果。
可併用的既存的CKD-MBD之治療藥，可舉例如碳酸鈣、Sevelamer Hydrochloride、Bikisaroma、碳酸鑭或檸檬酸鐵檸等之磷吸附藥、Cinacalcet或falecalcitriol等之副甲狀腺機能亢進症治療藥、伊班膦酸鈉等之雙磷酸酯製劑等之骨質疏鬆症治療藥等。
可併用的開發中之CKD-MBD之治療藥，可舉例如PA21等之磷吸附藥、ONO-5163或KHK7580等之副甲狀腺機能亢進症的治療藥等。
本發明化合物可單獨或與藥學上或者藥劑學上可容許的添加劑一起投與。
為了將本發明之化合物用作為醫藥，可為固體組成物、液體組成物及其他組成物的任一形態，因應必要選擇最適當者。本發明之醫藥，可於本發明之化合物搭 配藥學上所容許的添加劑來製造。具體上可添加常用的賦形劑或稀釋劑、以及因應必要之一般所使用的結合劑、崩散劑、潤滑劑、被覆劑、糖衣劑、pH調整劑、溶解劑或水性或者非水性溶劑等，以常用之製劑技術來調製錠劑、九劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、散劑、液劑、乳劑、懸濁劑、注射劑等。前述添加劑，可舉例如水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨醣醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、澱粉、玉米澱粉、膠、明膠、藻酸鹽、矽酸鈣、磷酸鈣、纖維素、水糖漿、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、烷基對羥基苯甲酸酯、滑石、硬酯酸、硬酯酸鎂、寒天、果膠、阿拉伯膠、甘油、芝麻油、橄欖油、大豆油可可脂、乙二醇、低黏度羥基丙基纖維素(HPC-L)、微結晶纖維素、羧基甲基纖維素(CMC)、羧基甲基纖維素鈉(CMC-Na)等或其他常用者。
又，本發明化合物可與α、β或者γ-環糊精或甲基化環糊精等形成包接化合物而製劑化。
本發明之醫藥可為本發明化合物與前述可併用的化合物單一之製劑(搭配劑)或分別地製劑化而得到的2種以上之製劑。在將此等的化合物分別地製劑化作成2種以上之製劑的場合，各自之製劑可同時或間隔一定時間間隔投與。該2種以上之製劑1日亦可以各自不同的次數投與。又，該2種以上之製劑亦可以不同的路徑投與。
將本發明之醫藥作成不同的2種之製劑的場合，因為同時、或以極短間隔投與的可能性，以例如在市 售醫藥的附件文書或販賣小冊等之文書記載各自併用者為佳。
本發明化合物之製劑之製造例如下。
製劑例1
製造含以下成分的顆粒劑。
成分：式〔1〕所表示之化合物或其製藥學所容許之鹽、乳糖、玉米澱粉、HPC-L。
將式〔1〕所表示之化合物或其製藥學所容許之鹽與乳糖過篩。將玉米澱粉過篩。將此等以混合機進行混合。於混合末添加HPC-L水溶液，進行柔捏、造粒(擠出造粒)後，進行乾燥。將得到的乾燥顆粒以振動篩過篩而得到顆粒劑。
製劑例2
製造含以下成分的膠囊充填用散劑。
成分：式〔1〕所表示之化合物或其製藥學所容許之鹽、乳糖、玉米澱粉、硬酯酸鎂。
將式〔1〕所表示之化合物或其製藥學所容許之鹽與乳糖過篩。將玉米澱粉過篩。將此等與硬酯酸鎂以混合機進行混合，得到散劑。得到的散劑可充填於膠囊。
製劑例3
製造含以下成分的膠囊充填用顆粒劑。
成分：式〔1〕所表示之化合物或其製藥學所容許之鹽、乳糖、玉米澱粉、HPC-L。
將式〔1〕所表示之化合物或其製藥學所容許之鹽與乳糖過篩。將玉米澱粉過篩。將此等以混合機進行混合。於混合末添加HPC-L水溶液，柔捏、造粒後，進行乾燥。將得到的乾燥顆粒以振動篩過篩、整粒，而得到顆粒。得到的顆粒可充填於膠囊。
製劑例4
製造含以下成分的錠劑。
成分：式〔1〕所表示之化合物或其製藥學所容許之鹽、乳糖、微結晶纖維素、硬酯酸鎂、CMC-Na。
將式〔1〕所表示之化合物或其製藥學所容許之鹽與乳糖與微結晶纖維素、CMC-Na過篩，進行混合。於混合末中添加硬酯酸鎂，得到製劑用混合末。將此混合末直接壓製得到錠劑。
將本發明化合物用作為NHE3阻礙劑等的場合，可將本發明化合物直接經口投與。又，含本發明化合物作為有效成分的製劑，可經口投與。
將本發明化合物用作為磷吸收抑制劑等的場合，可將本發明化合物直接經口投與。又，含本發明化合物作為有效成分的製劑亦可經口投與。
本發明化合物的投與量因投與對象、投與路徑、對象疾病、症狀等而不同，例如對呈現成人貧血的患 者經口投與之場合，通常1次量為0.1mg~1000mg、較佳為1mg~200mg，以將該量1日1次~3次、或2日~3日1次投與為佳。
本發明化合物雖可用以下所示方法進行合成，但下述製造法為例示一般的製造法，非限定製造法者。
本發明化合物的合成亦可使用化學領域中本身習知的方法、或經由其類似的一個或者二個以上之製程的方法。如此之方法，可舉例如ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS第2版ACADEMIC PRESS，INC.1986年刊、Comprehensive Organic Transformations VCH Publishers Inc.1989年刊、胜肽合成的基礎與實驗九善股份公司刊1985年、等記載之方法等。
本發明化合物的合成中，起始原料或中間體等所含有的官能基之適當的保護及脫保護方法，可依據依據該業者習知的方法、例如Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley and Sons公司2006年刊等記載之方法實施。
本發明化合物的一般製造法在路徑1~18表示，但下述製造法為實施例之大部分化合物的一般製造法例，而非限定製造法者。亦可使用藉由變更實施步驟之順序、對羥基或胺基加上保護基、實施反應後的步驟實施脫保護、在各自的步驟途中追加新的步驟，而使R2、R11、R12、環E、G2、G3、G4、ZA、ZB、X1、Z1、及W在不脫 離本發明的範圍內進行變更等之該業者習知的方法製造本發明化合物。
本發明一般的製造法中「薗頭耦合反應」係指例如惰性溶劑中、20℃乃至200℃的溫度，三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等之鹼存在下、使用鈀觸媒與銅觸媒，使芳基鹵化物化合物或雜芳基鹵化物化合物與乙炔化合物進行耦合反應。
「薗頭耦合反應」使用的鈀觸媒，可舉例如肆三苯基膦鈀(0)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物等之該業者所習知鈀觸媒。又銅觸媒，可舉例如碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)等之該業者所習知銅觸媒。
本發明一般的製造法中「Huisgen環化反應」係指例如惰性溶劑中、20℃乃至160℃的溫度，銅觸媒、鹼存在下或不存在下、及抗壞血酸鈉存在下、或不存在下、使疊氮化合物與炔化合物進行〔3+2〕雙極子環化加成反應。
「Huisgen環化反應」使用的銅觸媒，可舉例如碘化銅(I)、溴化銅(I)、硫酸銅(II)等之該業者所習知銅觸媒。
本發明一般的製造法中「鈴木耦合反應」係指例如惰性溶劑中、20℃乃至160℃的溫度，鈀觸媒與碳酸鉀、碳酸鈉等之鹼存在下、使乙烯基鹵化物化合物、芳基鹵化物化合物或雜芳基鹵化物化合物與芳基硼化合物或 雜芳基硼化合物耦合之反應。
「鈴木耦合反應」使用的鈀觸媒，可舉例如肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(三苯基膦)鈀(II)二乙酸酯或〔1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵〕鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(1：1)等之該業者所習知鈀觸媒。又，亦可在鹼存在下、使用乙酸鈀(II)或鈀-活性碳與三苯基膦，在系統中產生鈀(0)觸媒而用於反應。
在以下一般合成法使用的原料之化合物(1-a)、(2-a)、(3-a)、(3-b)、(3-c)、(3-e)、(5-b)、(6-a)、(7-a)、(7-b)、(8-a)、(8-b)、(8-c)、(10-a)、(10-b)、(10-d)、(10-j)、(11-a)、(11-g)、(12-a)、(12-b)、(13-b)、(14-a)、(16-c)、(18-a)可以市售化合物、習知化合物、或使用該業者所習知的種種有機合成手法由容易取得的化合物合成之化合物取得。
路徑1：從化合物(1-a)合成化合物(1-b)、(1-c)的合成法
(路徑中，R2、R11、及R12同前述。)
步驟(1-1)：
化合物(1-b)、化合物(1-c)之製造方法：藉由使用手性分離HPLC等將化合物(1-a)光學分割，可以高光學純度取得化合物(1-b)、化合物(1-c)。
路徑2：從化合物(1-b)合成化合物(2-c)的合成法
(路徑中，R2、R11、及R12同前述，G1為乙炔基之保護基。)
步驟(2-1)：
化合物(2-b)之製造方法：藉由進行化合物(1-b)與化合物(2-a)之「薗頭耦合反應」，可製造化合物(2- b)。
步驟(2-2)：
化合物(2-c)之製造方法：藉由以化合物(2-b)作為基質，惰性溶劑中，在0℃乃至80℃的溫度，使用碳酸鉀、或四丁基銨氟化物等的脫保護反應，可製造化合物(2-c)。
路徑3：從化合物(1-b)、或(3-d)合成化合物(3-f)的合成法
(路徑中，R2、R11、R12、R31、R32、及環E同前述，Hal為鹵素原子。)
步驟(3-1)：
化合物(3-f)之製造方法：藉由進行化合物(1-b)與化合物(3-a)之「鈴木耦合反應」，可製造化合物(3-f)。
步驟(3-2)：
化合物(3-f)之另外製造方法：藉由進行化合物(1-b)與化合物(3-b)之「鈴木耦合反應」，可製造化合物(3-f)。
步驟(3-3)：
化合物(3-f)之另外製造方法：藉由使化合物(1-b)與化合物(3-c)，在惰性溶劑中、20℃乃至160℃的溫度，使用肆(三苯基膦)鈀(0)等之鈀(0)觸媒進行耦合反應，可製造化合物(3-f)。
步驟(3-4)：
化合物(3-d)之製造方法：藉由以化合物(1-b)作為基質，惰性溶劑中、20℃乃至160℃的溫度，〔1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵〕鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(1：1)等之鈀觸媒、及乙酸鉀等之鹼存在下，與雙聯頻哪醇硼酸酯反應，可製造化合物(3-d)。
步驟(3-5)：
化合物(3-f)之另外製造方法：藉由進行化合物(3-d)與化合物(3-e)之「鈴木耦合反應」，可製造化合物(3-f)。
路徑4：從化合物(1-b)合成化合物(4-b)的合成法
(路徑中，R2、R11、及R12同前述。)
步驟(4-1)：
化合物(4-a)之製造方法：藉由以化合物(1-b)作為基質，惰性溶劑中、20℃乃至160℃的溫度，肆(三苯基膦)鈀(0)等之鈀(0)觸媒存在下，與鋅二氰化物反應，可製造化合物(4-a)。
步驟(4-2)：
化合物(4-b)之製造方法：藉由以化合物(4-a)作為基質，惰性溶劑中、20℃乃至150℃的溫度，氯化銨、或三乙基胺鹽酸鹽等之胺的無機酸鹽存在下，與疊氮化鈉等之疊氮化物反應，可製造化合物(4-b)。
路徑5：從化合物(4-a)合成化合物(5-c)的合成法
(路徑中，R2、R11、及R12同前述，G2為C1-6烷基。)
步驟(5-1)：
化合物(5-a)之製造方法：藉由以化合物(4-a)作為基質，惰性溶劑中、20℃乃至80℃的溫度，與羥基胺反應，可製造化合物(5-a)。
步驟(5-2)：
化合物(5-c)之製造方法：藉由以化合物(5-a)作為基質，惰性溶劑中，在0℃乃至160℃的溫度，三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等之鹼存在下，與化合物(5-b)反應，可製造化合物(5-c)。
路徑6：從化合物(2-c)合成化合物(6-b)的合成法
(路徑中，R2、R11、及R12同前述，G2為C1-6烷基。)
步驟(6-1)：
化合物(6-b)之製造方法：藉由以化合物(2-c)作為基質，惰性溶劑中，在20℃乃至100℃之溫度，異氰酸苯基酯、及三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等之鹼存在下，與化合物(6-a)反應，可製造化合物(6-b)。
路徑7：從化合物(7-a)合成化合物(7-d)的合成法
(路徑中，n為2~5的整數，ZA為下述式群〔14〕所表示之任一的構造。)
步驟(7-1)：
化合物(7-c)之製造方法：藉由以化合物(7-a)作為基質，惰性溶劑中、在0℃乃至100℃的溫度，三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等之鹼存在下或不存在下，與化合物(7-b)反應，可製造化合物(7-c)。
步驟(7-2)：
化合物(7-d)之製造方法：藉由以化合物(7-b)作為基質，惰性溶劑中，在0℃乃至80℃的溫度，與三苯基膦、水作用、或在氫環境下或氫加壓下、酸存在下或不存在下，與鈀-活性碳等作用，可製造化合物(7-d)。
路徑8：從化合物(7-a)合成化合物(8-d)的合成法
(路徑中，G3為羧基的保護基，n、及ZA同前述。)
步驟(8-1)：
化合物(8-d)之製造方法：藉由以化合物(7-a)作為基質，惰性溶劑中，在0℃乃至80℃的溫度，各種碳二醯亞胺、二苯基磷酸疊氮、苯並三唑-1-基氧基-參二甲基胺基鏻鹽、4-(4、6-二甲氧基-1、3、5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽等之脫水縮合劑存在下、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等之鹼存在下或不存在下，與化合物(8-a)反應，可製造化合物(8-d)。
步驟(8-2)：
化合物(8-d)之另外製造方法：藉由以化合物(7-a)作為基質，惰性溶劑中，在0℃乃至80℃的溫度，三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等之鹼存在下，與化合物(8-b)反應，可製造化合物(8-d)。
步驟(8-3)：
化合物(8-d)之另外製造方法：藉由以化合物(7-a)作為基質，惰性溶劑中，在0℃乃至80℃的溫度，三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等之鹼存在下或不存在下，與化合物(8-c)反應，可製造化合物(8-d)。
路徑9：從化合物(2-c)合成化合物(9-a)的合成法
(路徑中，R2、R11、R12、及n同前述。)
步驟(9-1)：
化合物(9-a)之製造方法：藉由進行化合物(2-c)與化合物(7-a)之「Huisgen環化反應」，可製造化合物(9-a)。
路徑10：從化合物(10-a)合成化合物(10-i)的合成法
(路徑中，R2、R11、R12、環E、及n同前述，Hal1、Hal2為相同或相異的鹵素原子，G4為胺基之保護基。)
步驟(10-1)：
化合物(10-c)之製造方法：藉由以化合物(10-a)作為基質，惰性溶劑中、20℃乃至180℃的溫度，三乙基 胺、N,N-二異丙基乙基胺、或者碳酸鉀等之鹼存在下或不存在下，與(10-b)反應，可製造化合物(10-c)。
步驟(10-2)：
化合物(10-e)之製造方法：藉由以化合物(10-a)作為基質，以與步驟(10-1)相同之操作，與化合物(10-d)反應，可製造化合物(10-e)。
步驟(10-3)：
化合物(10-f)之製造方法：藉由以化合物(10-e)作為基質，惰性溶劑中，在0℃乃至80℃的溫度，與三苯基膦、水作用，可製造化合物(10-f)。
步驟(10-4)：
化合物(10-c)之另外製造方法：藉由以化合物(10-f)作為基質，惰性溶劑中，在0℃乃至80℃的溫度，使用二碳酸二-tert-丁基酯等保護胺基，可製造化合物(10-c)。
步驟(10-5)：
化合物(10-g)之製造方法：藉由進行化合物(10-c)與化合物(3-d)之「鈴木耦合反應」，可製造化合物(10-g)。
步驟(10-6)：
化合物(10-h)之製造方法：藉由進行化合物(10-a)與化合物(3-d)之「鈴木耦合反應」，可製造化合物(10-h)。
步驟(10-7)：
化合物(10-g)之另外製造方法：藉由以化合物(10-h)作為基質，以與步驟(10-1)相同之操作，與化合物(10-b)反應，可製造化合物(10-g)。
步驟(10-8)：
化合物(10-i)之製造方法：藉由以化合物(10-g)作為基質，惰性溶劑中，在20℃乃至100℃之溫度，使用鹽酸、氫溴酸、或者三氟乙酸等之酸的脫保護反應、或氫環境下或氫加壓下、酸存在下或不存在下、使用鈀-活性碳等的脫保護反應，可製造化合物(10-i)。
步驟(10-9)：
化合物(10-i)之另外製造方法：藉由以化合物(10-h)作為基質，以與步驟(10-1)相同之操作，與化合物(10-j)反應，可製造化合物(10-i)。
路徑11：從化合物(10-a)合成化合物(11-f)的合成法
(路徑中，R2、R11、R12、環E、Hal1、Hal2、n、及G4同前述。)
步驟(11-1)：
化合物(11-b)之製造方法：藉由以化合物(10-a)作為基質，惰性溶劑中，在0℃乃至60℃的溫度，叔丁醇鉀等之鹼存在下，與(11-a)反應，可製造化合物(11- b)。
步驟(11-2)：
化合物(11-c)之製造方法：藉由以化合物(11-b)作為基質，進行與步驟(10-3)同樣的操作，可製造化合物(11-c)。
步驟(11-3)：
化合物(11-d)之製造方法：藉由以化合物(11-c)作為基質，惰性溶劑中，在0℃乃至80℃的溫度，使用二碳酸二-tert-丁基酯等保護胺基，可製造化合物(11-d)。
步驟(11-4)：
化合物(11-e)之製造方法：藉由進行化合物(11-d)與化合物(3-d)之「鈴木耦合反應」，可製造化合物(11-e)。
步驟(11-5)：
化合物(11-f)之製造方法：藉由以化合物(11-e)作為基質，進行與步驟(10-8)相同操作，可製造化合物(11-f)。
步驟(11-6)：
化合物(11-h)之製造方法：藉由以化合物(10-a)作為基質，惰性溶劑中、在0℃乃至100℃的溫度，氫化鈉等之鹼存在下，與(11-g)反應，可製造化合物(11-h)。
步驟(11-7)：
化合物(11-i)之製造方法：藉由進行化合物(11- h)與化合物(3-d)之「鈴木耦合反應」，可製造化合物(11-i)。
步驟(11-8)：
化合物(11-f)之另外製造方法：藉由以化合物(11-i)作為基質，惰性溶劑中，在20℃乃至100℃之溫度，使用肼等的脫保護反應，可製造化合物(11-f)。
路徑12：從化合物(12-a)合成化合物(12-f)的合成法
(路徑中，R2、R11、R12、n、Hal1、Hal2、及G4同前述，X1相同或相異，表示式-CH-或者氮原子。)
步驟(12-1)：
化合物(12-c)之製造方法：藉由以化合物(12-a)作為基質，惰性溶劑中，在0℃乃至160℃的溫度，碳酸鉀等之鹼存在下、及四丁基銨碘存在下或不存在下，與化合物(12-b)反應，可製造化合物(12-c)。
步驟(12-2)：
化合物(12-d)之製造方法：藉由進行化合物(12-c)與化合物(3-d)之「鈴木耦合反應」，可製造化合物(12-d)。
步驟(12-3)：
化合物(12-d)之另外製造方法：藉由以化合物(12-a)作為基質，惰性溶劑中，在0℃乃至160℃的溫度，碳酸鉀等之鹼存在下、及四丁基銨碘存在下或不存在下，與化合物(12-e)反應，可製造化合物(12-d)。
步驟(12-4)：
化合物(12-f)之製造方法：藉由以化合物(12-d)作為基質，進行與步驟(10-8)相同操作，可製造化合物(12-f)。
路徑13：從化合物(4-a)合成化合物(13-e)、(13-f)的合成法
(路徑中，R2、R11、R12、n、G2及G4同前述。)
步驟(13-1)：
化合物(13-a)之製造方法：藉由以化合物(4-a)作為基質，甲醇、乙醇等之醇溶劑中、0℃乃至80℃的溫度，與甲醇鈉等之鹼金屬醇化物、或鹽酸等之酸、或氯化乙醯等作用，可製造化合物(13-a)。
步驟(13-2)：
化合物(13-c)、化合物(13-d)之製造方法：藉由以化合物(13-a)作為基質，惰性溶劑中、20℃乃至160 ℃的溫度，與化合物(13-b)反應，可製造化合物(13-c)、化合物(13-d)。得到的化合物可藉由使用二氧化矽膠體滲透層析法或HPLC等，進行分割而各自分離。
步驟(13-3)：
化合物(13-e)之製造方法：藉由以化合物(13-c)作為基質，進行與步驟(10-8)相同操作，可製造化合物(12-f)。
步驟(13-4)：
化合物(13-f)之製造方法：藉由以化合物(13-d)作為基質，進行與步驟(10-8)相同操作，可製造化合物(13-f)。
路徑14：從化合物(14-a)合成化合物(14-e)的合成法
(路徑中，R2、R11、R12、環E、Hal、G3、G4、及n同前述。)
步驟(14-1)：
化合物(14-b)之製造方法：藉由進行化合物(14-a)與化合物(3-d)之「鈴木耦合反應」，可製造化合物(14-b)。
步驟(14-2)：
化合物(14-c)之製造方法：藉由以化合物(14-b)作為基質，惰性溶劑中、在0℃乃至100℃的溫度，與氫氧化鋰、或氫氧化鈉等作用，可製造化合物(14-c)。
步驟(14-3)：
化合物(14-d)之另外製造方法：藉由以化合物(14-c)作為基質，以與步驟(8-1)相同操作與化合物(10-b)反應，可製造化合物(14-d)。
步驟(14-4)：
藉由以化合物(14-d)作為基質，進行與步驟(10-8)相同操作，可製造化合物(14-e)。
路徑15：從化合物(15-a)合成化合物(15-b)的合成法
(路徑中，Z1、R2、R11、R12、及n同前述。)
步驟(15-1)：
化合物(15-b)之製造方法：藉由進行化合物(15-a)與化合物(2-c)之「Huisgen環化反應」，可製造化合物(15-b)。
路徑16：從化合物(16-a)合成化合物(16-b)的合成法
(路徑中，R2、R11、R12、環E、W、n、及ZA同前述。)
步驟(16-1)：
化合物(16-b)之製造方法：藉由以化合物(16-a)作為基質，以與步驟(7-1)相同操作，與化合物(7-b)反應，可製造化合物(16-b)。
化合物(16-d)之製造方法：藉由以化合物(16-a)作為基質，惰性溶劑中，在0℃乃至160℃的溫度，三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等之鹼存在下或不存在下，與化合物(16-c)反應，可製造化合物(16-d)。
化合物(16-b)之另外製造方法：藉由以化合物(16-d)作為基質，惰性溶劑中，在0℃乃至160℃的溫度，三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等之鹼存在下或不存在下，與化合物(16-e)反應，可製造化合物(16-b)。
路徑17：從化合物(16-a)合成化合物(17-a)的合成法
(路徑中，R2、R11、R12、環E、W、n、ZA、及G3同前述。)
步驟(17-1)：
化合物(17-a)之製造方法：藉由以化合物(16-a)作為基質，以與步驟(8-1)相同操作，與化合物(8-a)反應，可製造化合物(17-a)。
步驟(17-2)：
化合物(17-a)之另外製造方法：藉由以化合物(16-a)作為基質，以與步驟(8-2)相同操作，與化合物(8-b)反應，可製造化合物(17-a)。
步驟(17-3)：
化合物(17-a)之另外製造方法：藉由以化合物(16-a)作為基質，以與步驟(8-3)相同操作，與化合物(8- c)反應，可製造化合物(17-a)。
路徑18：從化合物(18-a)合成化合物(18-c)的合成法
(路徑中，n、Z1、Hal1、Hal2、環E、R2、R11、及R12同前述。)
步驟(18-1)：
化合物(18-b)之製造方法：藉由以化合物(18-a)作為基質，以與步驟(10-1)相同之操作，與化合物(10-a)反應，可製造化合物(18-b)。
步驟(18-2)：
化合物(18-c)之製造方法：藉由進行化合物(18- b)與化合物(3-d)之「鈴木耦合反應」，可製造化合物(18-c)。
路徑19：從化合物(7-a)合成化合物(19-c)的合成法
(路徑中，n、R2、R11、及R12同前述，n2為4，ZB為下述式〔15〕所表示之構造。)
步驟(19-1)：
化合物(19-b)之製造方法：藉由以化合物(7-a)作為基質，以與步驟(8-1)相同操作，與化合物(19-a)反應，可製造化合物(19-b)。
步驟(19-2)：
化合物(19-c)之製造方法：藉由進行化合物(19- b)與化合物(2-c)之「Huisgen環化反應」，可製造化合物(19-c)。
本發明化合物的一般製造法的反應溫度為-78℃乃至250℃、較佳為-20℃乃至80℃。反應時間為5分鐘乃至3日、較佳為30分鐘乃至18小時。本製造方法可在常壓下、加壓下、微波照射下等實施。
將本發明化合物的一般製造法記載之鹼、酸、及惰性溶劑更具體記載，但不限於以下例示。又，關於可使用的分離手法亦具體記載但同樣地不限於以下例示。
「鹼」係指例如鹼金屬或鹼土類金屬的氫化物(氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等)、鹼金屬或鹼土類金屬的醯胺類(鋰醯胺、鈉醯胺、鋰二異丙基醯胺、鋰二環己基醯胺、鋰六甲基Disilazide、鉀六甲基Disilazide等)、鹼金屬或鹼土類金屬的氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等)、鹼金屬或鹼土類金屬的碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫等)、鹼金屬的碳酸氫鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、鹼金屬或鹼土類金屬的磷酸鹽(磷酸三鉀等)等之無機鹼、鹼金屬或鹼土類金屬的C1-15醇化物(甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、胺類(三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等)、鹼性雜環化合物(吡啶、4-二甲基胺基吡啶、DBU(1,8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一-7-烯)、DBN(1,5-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷-5-烯)、咪唑、2,6-二甲 基吡啶等)。
「酸」係指例如無機酸(鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)、有機酸(p-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、樟腦磺酸等)、路易士酸(三氟化硼、三溴化硼、氯化鋁、鈧三氟甲磺酸酯、鐿三氟甲磺酸酯等)。
「惰性溶劑」為不阻礙反應，一定程度溶解起始原料者，則不特別限定，例如腈系溶劑、醯胺系溶劑、鹵素化碳系溶劑、醚系溶劑、芳香族系溶劑、烴系溶劑、酯系溶劑、醇系溶劑、亞碸系溶劑、水，此等亦可將二種以上以適宜比例混合使用。
腈系溶劑，可舉例如乙腈、丙腈。醯胺系溶劑，可舉例如N,N-二甲基甲醯胺(以下縮寫為DMF)、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮。鹵素化碳系溶劑，可舉例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳。醚系溶劑，可舉例如二乙基醚(以下可縮寫為“醚”。)、四氫呋喃(以下可縮寫為THF。)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷。芳香族系溶劑，可舉例如苯、甲苯、二甲苯、吡啶。烴系溶劑，可舉例如戊烷、己烷、庚烷、環己烷。酯系溶劑，可舉例如乙酸乙基酯、甲酸乙基酯。醇系溶劑，可舉例如甲醇、乙醇、異丙基醇、tert-丁基醇、乙二醇。亞碸系溶劑，可舉例如二甲基亞碸(以下可縮寫為DMSO。)。
上述製造法所得到的化合物，可藉由習知手 段，例如溶劑萃取、液性變換、轉溶、結晶、再結晶、各種層析法進行分離精製。
本發明化合物的一般製造中的化合物可使用之保護基記載如以下，但不限於該例示，亦可適當選擇其他者。
胺基的保護基，可舉例如胜肽合成時一般可使用的C1-6醯基(甲醯基、乙醯基、丙醯基等)、C2-15烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基、tert-丁氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等)、芳基羰基(苯甲醯基等)、三苯甲基、鄰苯二甲醯基、N,N-二甲基胺基伸甲基、取代矽烷基(三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、tert-丁基二甲基矽烷基、tert-丁基二乙基矽烷基、tert-丁基二苯基矽烷基等)、C2-6烯基(1-烯丙基等)。此等的基可以鹵素原子、C1-6烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、及硝基所選出的1個以上之取代基所取代。
羧基的保護基，可舉例如C1-6烷基(甲基、乙基、tert-丁基等)、C7-20芳烷基(苄基、三苯甲基等)、苯基、取代矽烷基(三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、tert-丁基二甲基矽烷基、tert-丁基二乙基矽烷基、tert-丁基二苯基矽烷基等)、C2-6烯基(1-烯丙基等)。此等的基可以鹵素原子、C1-6烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、及硝基所選出的1個以上之取代基所取代。
羥基的保護基，可舉例如C1-6烷基(甲基、乙基、tert-丁基等)、C7-20芳烷基(苄基、三苯甲基等)、苯基、取代矽烷基(三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、tert-丁基二甲基矽烷基、tert-丁基二乙基矽烷基、tert-丁基二苯基矽烷基等)、C2-6烯基(1-烯丙基等)、C1-6醯基(甲醯基、乙醯基、丙醯基等)、C2-15烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基、tert-丁氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等)、芳基羰基(苯甲醯基等)、2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃。此等的基可以鹵素原子、C1-6烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、及硝基所選出的1個以上之取代基所取代。
羰基，例如可藉由形成環狀縮醛(1,3-二噁烷、1,3-二氧戊環等)、非環狀縮醛(二-C1-6烷基縮醛(二甲基縮醛、二乙基縮醛等))來保護。
本發明用以下參考例、實施例、試驗例及製劑例更詳細說明，但此等不限制本發明，且亦可在不脫離本發明之範圍下變化。
本發明用以下參考例、實施例、及試驗例更詳細說明，此等不限制本發明，且亦可在不脫離本發明之範圍下變化。
NMR(核磁共振)頻譜為在室溫，以200MHz(GEMINI2000/200，Varian Instruments)300MHz(INOVA 300，Varian Instruments、JEOL JNM-ECP300，日本電子、JEOL JNM-ECX300，日本電子)500MHz(JEOL ECA500、JEOL JNM-ECP500，日本電子)600MHz(JEOL JNM-ECA600，日本電子)進行測定。本說明書中之化學位移值以相對於內部標準物質(四甲基矽烷)的parts per million(δ)值表示。
質量頻譜係以Waters micromass ZQ(ESI：電噴灑離子化法)、Waters Acquity SQ Detector(ESI：電噴灑離子化法)、Thermo SCIENTIFIC LTQ XL(ESI：電噴灑離子化法)、Micromass GCT mass spectrometer(EI：電子離子化法)、島津LCMS-2010EV mass spectrometer(ESI：電噴灑離子化法/APCI：大氣壓離子化法Dual)、島津LCMS-IT-TOF mass spectrometer(ESI：電噴灑離子化法/APCI：大氣壓離子化法Dual)、ThermoFisher Scientific LCQ Deca XP(ESI：電噴灑離子化法)、或Agilent Technologies Quadrupole LC/MS 6130(ESI：電噴灑離子化法/APCI：大氣壓離子化法Dual)進行測定。
反應為使用TLC(默克「Silica gel 60、F254」或FUJI SILYSIACHEMICAL LTD.「CHROMATOREX TLC Plates NH」)或逆相HPLC或者LC-MS測定進行程度。
二氧化矽膠體滲透層析法中，使用默克「Silica gel 60」、FUJI SILYSIACHEMICAL LTD.「Silica gel PSQ60」、關東化學「Silica gel 60」、「Silica gel 60N」、FUJI SILYSIACHEMICAL LTD. 「CHROMATOREX NH」或者 填充柱(YAMAZEN Hi-FlashTM Column或者MORITEX Purif Pack、MORITEX Purif Pack-NH、Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-Sil、Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、Biotage(登錄商標)ZIPTMCartridge)。
分離HPLC管柱，使用SunFireTM Prep C18OBDTM 5μm(I.D.30mm、Length 50mm)、YMC-Actus Triart C18 5μm(50x30mm))、Daicel Corporation CHIRALCEL OD-H 5μm(I.D.20mm、Length 250mm)、GL Science Inc.Inertsil ODS-3 5μm(I.D.20mm、Length 250mm)、Daicel Corporation CHIRALPAK IA 5μm(I.D.20mm、Length 250mm)、Daicel Corporation CHIRALPAK IB 5μm(I.D.20mm、Length 250mm)或Daicel Corporation CHIRALPAK IE 5μm(I.D.20mm、Length 250mm)。
LC-MS分離，使用Agilent Technologies Quadrupole LC/MS 6130(Waters XBridgeTM Prep C18 5μm OBDTM(I.D.19mm、Length 100mm)、或YMC-Actus Triart C18 5μm(50x30mm))。
參考例1-1 (4S)-4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
將4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(20mg、WO2003/048129小冊記載)每次5mg分4次以手性分離HPLC(CHIRALPAK IA 5μm(I.D.20mm、Length 250mm)、己烷：2-丙醇=10：90、5.0mL/min、254nm)進行分離，藉由將在滯留時間慢者(滯留時間約22分鐘)溶出的劃分濃縮，得到標題化合物(6.0mg、100%ee)之無色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.647min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：372[M+H]+。
手性HPLC滯留時間2.780min
Column：CHIRALPAK IA 3um,4.6x150mm
Solvent：Hexane：2-propanol=10：90,1ml/min。
參考例1-2 (4S)-4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(2S，3S)-(+)-二苯甲醯基-D-酒石 酸鹽1乙醇1水合物
將4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(68g、WO2003/048129小冊記載)之乙醇(1.4L)溶液加熱至40℃，加入(2S，3S)-(+)-二苯甲醯基-D-酒石酸(65g)、水(68mL)，升溫至72℃後，進行放冷攪拌。在放冷至40~50℃的時點加入種晶。使反應系冰冷，過濾不溶物，以冰冷的乙醇洗淨，得到標題化合物(55g、38%、99.5%ee)之無色固體。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.17(t,J=7.0Hz,3H),2.87(s,3H),3.13-3.26(m,1H),3.46-3.54(m,1H),3.55-3.65(m,2H),4.05-4.17(m,1H),4.37-4.54(m,2H),4.83-4.91(m,2H),5.87-5.93(m,2H),6.64-6.70(m,1H),7.10-7.18(m,1H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45-7.53(m,5H),7.57-7.67(m,2H),8.06-8.15(m,4H)。
MS(+)：372[M+H]+。
參考例2-1 (4S)-6,8-二氯-4-(3-乙炔基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
(1)參考例1-1所得到的(4S)-4-(3-溴苯基)- 6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.20g)之乙腈(2.0mL)、三乙基胺(2.3mL)溶液中，加入碘化銅(I)(5.1mg)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(19mg)、三甲基矽烷基乙炔(0.12mL)，在微波照射下(BIOTAGE 60、100℃)進行1小時攪拌。將反應液進行矽藻土(登錄商標)過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=100：0→70：30)進行精製，得到(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-{3-〔(三甲基矽烷基)乙炔基〕苯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.13g、59%)之褐色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.935min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：388[M+H]+。
(2)(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-{3-〔(三甲基矽烷基)乙炔基〕苯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.13g)之甲醇(3.8mL)溶液中，冰冷下加入碳酸鉀(0.18g)，在室溫進行1小時攪拌。於反應液中加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法 (Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、己烷：乙酸乙基酯=100：0→80：20)進行精製，得到標題化合物(83mg、82%)之褐色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.635min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：316[M+H]+。
參考例2-2 (4S)-6,8-二氯-4-(3-乙炔基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
將參考例2-1所得到的(4S)-6,8-二氯-4-(3-乙炔基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉溶於乙醇後，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷，減壓下將溶劑餾去，得到標題化合物(0.17g)之無色固體。
LC-MS滯留時間0.635min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：316[M+H]+。
參考例3-1 6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉
氮氣體環境下、4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.50g、WO2003/048129小冊記載)(0.50g)之1,4-二噁烷(5.0mL)溶液中，在室溫加入雙聯頻哪醇硼酸酯(0.51g)、〔1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵〕鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(1：1)(0.11g)及乙酸鉀(0.26g)，在90℃進行6小時攪拌。使反應溶液放冷後，加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行矽藻土(登錄商標)過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=100：0→50：50)進行精製，得到標題化合物(0.35g、53%)之褐色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.36(s,12H),2.49(s,3H),2.59(dd,J=11.5,9.5Hz,1H),3.02-3.09(m,IH),3.44-3.52(m,1H),3.94(d,J=16.0Hz,1H),4.25-4.33(m,1H),6.72-6.77(m,1H),7.15-7.23(m,2H),7.28-7.35(m,1H), 7.63(s,1H),7.73(dt,J=7.3,1.2Hz,1H)。
MS(+)：418[M+H]+。
參考例3-2 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉
氬氣體環境下、將參考例1-1所得到的(4S)-4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.66g)、雙聯頻哪醇硼酸酯(0.67g)、乙酸鉀(0.35g)、〔1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵〕鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(1：1)(0.14g)之1,4-二噁烷(8.8mL)懸濁液，在80℃進行12小時攪拌。於反應液中加入水後，以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，減壓下將溶劑餾去。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=100：0→70：30)進行精製，進而以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=99：1→50：50)進行精製，得到標題化合物(0.15g、20%)之無色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.36(s,12H),2.48(s,3H),2.52-2.63(m,1H),2.96-3.06(m,1H),3.42-3.53(m,1H),3.82-3.94(m,1H),4.22-4.33(m,1H),6.73-6.78(m,1H),7.15-7.23(m,2H),7.28-7.35(m,1H),7.62-7.66(m,1H),7.69-7.75(m,1H)。
MS(+)：418[M+H]+。
參考例3-3 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
參考例3-2所得到的((4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉(25mg)中加入4mol/L氯化氫-乙酸乙基酯(0.20mL)，在室溫進行13小時攪拌。濾取不溶物而得到標題化合物(22mg)之無色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.29(s,12H),2.96(s,3H),3.46-3.64(m,1H),3.65-3.86(m,1H),4.25-4.51(m,1H),4.51-4.63(m,1H),4.63-4.83(m,1H),6.71(br.s.,1H),7.35-7.51(m,2H),7.55(br.s.,1H),7.61-7.76(m,2H),11.32(br.s.,1H)。
MS(+)：418[M+H]+。
參考例4-1 3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯甲腈
氮氣體環境下、於參考例1-1所得到的(4S)-4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.50g)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中，室溫下加入鋅二氰化物(0.40g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.31g)，在100℃進行5小時攪拌。於反應液中加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=100：0→30：70)進行精製，得到標題化合物(0.40g、94%)之淡黃色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.553min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：317[M+H]+。
參考例5-1 1,1’-丁烷-1,4-二基雙(3-{2-〔2-(2-疊氮乙 氧基)乙氧基〕乙基}尿素)
2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙烷胺(0.50g)之1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中，加入三乙基胺(0.60g)、1,4-二異氰氧基丁烷(0.20g)，在室溫進行整夜攪拌。將反應溶液減壓下濃縮後，得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇=100：0→80：20)進行精製，得到標題化合物(0.52g、37%)之無色固體。
LC-MS滯留時間0.588min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：489[M+H]+。
參考例5-2 1,1’-丁烷-1,4-二基雙〔3-(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕
2-(2-(2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷胺(0.50g)之氯仿(7.5mL)溶液中，冰冷下加入三乙基胺(0.79mL)，在室溫滴下1,4-二異氰氧基丁烷(0.15mL)之氯仿(7.5mL)溶液，在室溫進行10分鐘攪拌。將反應溶液減壓下濃縮後，得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇=100：0→90：10)進行精製，得到標題化合物(0.50g、76%)之無色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.43-1.58(m,4H),3.15-3.23(m,4H),3.32-3.45(m,8H),3.52-3.58(m,4H),3.62-3.72(m,20H),5.10-5.25(m,4H)。
MS(+)：577[M+H]+。
參考例5-3 1,1’-苯-1,4-二基雙(3-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙基}尿素)
除取代使用1,4-二異氰氧基丁烷，而使用1,4-二異氰氧基苯以外，實質上實施與參考例5-1同樣之反應，可得 到標題化合物(0.16g、55%)之無色固體。
LC-MS滯留時間0.679min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：509[M+H]+。
參考例5-4 1,1’-〔羰基雙(亞胺基乙烷-2，1-二基)〕雙〔3-(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕
(1)1,1’-羰基二咪唑(1.6g)之四氫呋喃(10mL)溶液中，加入(2-胺基乙基)氨基甲酸tert-丁基酯(3.2g)，在室溫進行3小時攪拌。於反應溶液中加入水，並以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣中加入少量的氯仿後，加入乙酸乙基酯，濾取不溶物而得到〔羰基雙(亞胺基乙烷-2，1-二基)〕雙氨基甲酸二-tert-丁基酯(1.6g)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.728min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：347[M+H]+。
(2)〔羰基雙(亞胺基乙烷-2，1-二基)〕雙氨基甲酸二-tert-丁基酯(1.4g)中加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷溶液(5.0mL)，在室溫進行1小時攪拌後，加入1,4-二噁烷(5.0mL)，在室溫進行16小時攪拌。濾取不溶物，以氯仿洗淨，得到1,3-雙(2-胺基乙基)尿素鹽酸鹽(0.70g、80%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.230min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：147[M+H]+。
(3)2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙烷胺(0.93g)之氯仿(10mL)溶液中，加入三乙基胺(0.85mL)、氯甲酸4-硝基苯基酯(0.82g)，在0℃進行30分鐘攪拌。於反應液中加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，使濾液在減壓下濃縮。 得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=95：5→0：100)進行精製，得到(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸4-硝基苯基酯(0.90g、55%)之無色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.868min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：384[M+H]+。
(4)於(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸4-硝基苯基酯(0.89g)之氯仿(4.0mL)溶液中，加入三乙基胺(0.32mL)、1,3-雙(2-胺基乙基)尿素鹽酸鹽(0.25g)，在室溫進行30分鐘攪拌。之後加入N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)，60℃進行2小時攪拌。反應溶液中加入乙酸乙基酯(20mL)，冰冷下進行30分鐘攪拌後，濾取不溶物，得到標題化合物(0.55g、75%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.580min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：635[M+H]+。
參考例6-1 N,N’-雙{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙基}丁烷二醯胺
在2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙烷胺(0.20g)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，加入丁烷二酸(68mg)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.87g)、三乙基胺(0.12g)，在室溫進行整夜攪拌。使反應溶液以LC-MS分離(LC(Agilent1260)、ESIMS(6130Quadrupole、ESI)、管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%甲酸in H2O：0.1%甲酸in CH3CN=90：10→20：80→5：95)、50mL/min.)進行精製，得到標題化合物(0.16g、65%)之無色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.583min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：431[M+H]+。
參考例6-2 1-疊氮-N-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙基}-10-側氧基-3，6，12-三氧雜-9-氮雜十四烷-14-醯胺
除取代使用丁烷二酸，而使用2.2’-氧基二乙酸以外，實質上實施與參考例6-1同樣之反應，可得到標題化合物(0.15g、61%)之無色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.601min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：447[M+H]+。
參考例6-3 (2R,3R)-N,N’-雙{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙基}-2,3-二羥基丁烷二醯胺
除取代使用丁烷二酸，而使用L-(+)-酒石酸以外，實質上實施與參考例6-1同樣之反應，可得到標題化合物(0.15g、56%)之無色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.512min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：463[M+H]+。
參考例6-4 (2R,3S,4R,5S)-N,N’-雙{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙基}-2,3,4,5-四羥基己烷二醯胺
於D-半乳糖酸1,6-二甲基酯(0.25g、WO 2014/002039小冊記載)之甲醇(5.0mL)溶液中，加入2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙烷胺(0.46g)、N,N-二異丙基乙基胺(0.46g)，加熱迴流下、進行6小時攪拌。 將反應溶液減壓下濃縮，使得到的殘渣以LC-MS分離(LC(Agilent1260)、ESIMS(6130Quadrupole、ESI)、管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%甲酸in H2O：0.1%甲酸in CH3CN=95：5→50：50→5：95)、50mL/min.)進行精製，得到標題化合物(0.25g、46%)之無色固體。
LC-MS滯留時間0.823min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：523[M+H]+。
參考例6-5 (2R,3S,4R,5S)-N,N’-雙(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-2,3,4,5-四羥基己烷二醯胺
於D-半乳糖酸1,6-二甲基酯(0.50g、WO 2014/002039小冊記載)之甲醇(5.0mL)溶液中，加入2- {2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙烷胺(1.1g)、N,N-二異丙基乙基胺(0.92g)，加熱迴流下、進行6小時攪拌。將反應溶液減壓下濃縮，使得到的殘渣以LC-MS分離(LC(Agilent1260)、ESIMS(6130Quadrupole、ESI)、管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%甲酸in H2O：0.1%甲酸in CH3CN=95：5→50：50→5：95)、50mL/min.)進行精製，得到標題化合物(0.85g、66%)之無色固體。
LC-MS滯留時間0.934min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：611[M+H]+。
參考例6-6 1-疊氮-N-(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-15,18-雙(1-疊氮-13-側氧基-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十四烷-14-基)-13-側氧基-3,6,9-三氧雜-12,15,18-三氮雜二十烷(Triazaicosane)-20-醯胺
於2,2’,2”,2’’’-(乙烷-1,2-二基二次氮基)四乙酸(0.17g)、2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙烷胺(0.17g)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中，加入2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙烷胺(0.50g)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.1g)、N,N-二異丙基乙基胺(0.50mL)，在室溫進行整夜攪拌。使反應溶液以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%三氟乙酸in H2O：0.1%三氟乙酸in MeCN=90：10→20：80→5：95、40mL/min.)進行精製，得到標題化合物(0.38g、61%)之無色油狀物質。
LC-MS滯留時間1.200min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1094[M+H]+。
參考例7-1 2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙烷胺
使參考例2-2所得到的(4S)-6,8-二氯-4-(3-乙炔基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(50mg)、2-(2-(2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷胺(31mg)、硫酸銅(2.0mg)、抗壞血酸鈉(6.0mg)之乙醇(2.0mL)-水(0.5mL)混合溶液在室溫進行整夜攪拌。使反應溶液以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%三氟乙酸in H2O：0.1%三氟乙酸in MeCN=90：10→20：80→5：95、40mL/min.)進行精製，進而以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇=100：0→90：10)進行精製，得到標題化合物(40mg、53%)之無色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.769min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：534[M+H]+。
參考例7-2 14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺
(1)於3,6,9,12-四氧雜十四烷-1,14-二醇(2.0g)之氯仿(20mL)溶液中，加入p-甲苯磺醯基氯化物(3.2g)後，冰冷下緩緩加入氫氧化鉀(3.8g)。冰冷下進行3小時攪拌後，於反應溶液中加入水，並以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮，得到3,6,9,12-四氧雜十四烷-1,14-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)(4.7g)之淡黃色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.45(s,6H),3.50-3.65(m,12H),3.66-3.72(m,4H),4.11-4.19(m,4H),7.30-7.38 (m,4H),7.74-7.84(m,4H)。
MS(+)：547[M+H]+。
(2)於3,6,9,12-四氧雜十四烷-1,14-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)(4.7g)的N,N-二甲基甲醯胺(40mL)溶液中，加入四丁基銨碘(0.31g)、疊氮化鈉(2.2g)，在80℃進行3小時攪拌。將反應溶液放冷後，減壓下將溶劑餾去。得到的殘渣中加入二乙基醚，在室溫進行15分鐘攪拌。將不溶物過濾，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=75：25→10：90)進行精製，得到1,14-二疊氮-3,6,9,12-四氧雜十四烷(1.7g、71%(2步驟))之淡黃色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 3.39(t,J=5.1Hz,4H),3.64-3.71(m,16H)。
MS(+)：311[M+Na]+。
(3)於1,14-二疊氮-3,6,9,12-四氧雜十四烷(1.7g)之二乙基醚(10mL)溶液中，冰冷下加入四氫呋喃(1mL)、1mol/L鹽酸(15mL)。之後，加入三苯基膦(1.6g)之二乙基醚(5.0mL)溶液，在室溫進行30小時攪拌。將有機層除去，使水層以二乙基醚洗淨。水層中添加氫氧化鈉，作成pH14後，以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，將濾液在減壓下濃縮，得到14-疊氮-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺(1.3g、85%)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.87(t,J=5.2Hz,2H),3.39(t,J=5.2Hz,2H),3.48-3.54(m,2H),3.58-3.72(m,14H)。
MS(+)：263[M+H]+。
(4)除取代使用2-(2-(2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷胺，而使用14-疊氮-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺以外，實質上實施與參考例7-1同樣之反應，可得到標題化合物(98mg、30%)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.48(s,3H),2.63(dd,J=11.5,8.5Hz,1H),2.84(t,J=5.3Hz,2H),3.02(dd,J=11.5,5.3Hz,1H),3.42-3.69(m,15H),3.84(d,J=15.7Hz,1H),3.88-3.96(m,2H),4.21-4.32(m,1H),4.55-4.63(m,2H),6.81(dd,J=2.0,0.9Hz,1H),7.10(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.22(dd,J=2.0,0.9Hz,1H),7.36(t,J=7.7Hz,1H),7.68(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.74(t,J=1.4Hz,1H),7.99(s,1H)。
MS(+)：578[M+H]+。
參考例7-3 17-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-胺
除取代使用3,6,9,12-四氧雜十四烷-1,14-二醇，而使用3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1,17-二醇以外，實質上實施與參考例7-2(1)(2)(3)(4)同樣之反應，可得到標題化合物(0.13g、28%(4步驟))之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.48(s,3H),2.63(dd,J=11.7,8.5Hz,1H),2.84(t,J=5.3Hz,2H),3.03(dd,J=11.7,4.7Hz,1H),3.43-3.70(m,19H),3.84(d,J=16.0Hz,1H),3.88-3.95(m,2H),4.21-4.33(m,1H),4.54-4.63(m,2H),6.81(d,J=1.1Hz,1H),7.10(d,J=7.7Hz,1H),7.19-7.25(m,1H),7.36(t,J=7.7Hz,1H),7.68(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.72-7.76(m,1H),7.99(s,1H)。
MS(+)：622[M+H]+。
參考例7-4 (2R,3R)-N,N’-雙(14-疊氮-3,6,9,12-四氧雜十四-1-基)-2,3-二羥基丁烷二醯胺
於參考例7-2(3)所得到的14-疊氮-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺(0.30g)、N,N-二異丙基乙基胺(0.20mL)之甲醇(6.0mL)，加入L-酒石酸(+)-二甲基酯(82mg)，在60℃進行48小時攪拌。放冷至室溫後，將反應溶液進行減壓下濃縮。得到的殘渣中，加入1mol/L鹽酸，以氯仿進行萃取。使有機層通過Biotage(登錄商標)Phase Separator後，使濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物(0.12g)之黃色油狀物質。
LC-MS滯留時間1.097min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：639[M+H]+。
參考例7-5 (2R,3R)-N,N’-雙(17-疊氮-3,6,9,12,15-五氧雜十七-1-基)-2,3-二羥基丁烷二醯胺
除取代使用參考例7-2(3)所得到的14-疊氮-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺，而使用參考例7-3(3)所得到的17-疊氮-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-胺以外，實質上實施與參考例7-4同樣之反應，可得到標題化合物(0.19g、51%)之淡黃色油狀物質。
LC-MS滯留時間1.144min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：727[M+H]+。
參考例7-6 (2R,3S,4R,5S)-N,N’-雙(14-疊氮-3,6,9,12-四氧雜十四-1-基)-2,3,4,5-四羥基己烷二醯胺
除取代使用2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙烷胺，而使用參考例7-2(3)所得到的14-疊氮-3,6,9,12-四 氧雜十四烷-1-胺以外，實質上實施與參考例6-4同樣之反應，可得到標題化合物(0.20g、63%)之無色固體。
LC-MS滯留時間1.012min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：699[M+H]+。
參考例7-7 (2R,3S,4R,5S)-N,N’-雙(17-疊氮-3,6,9,12,15-五氧雜十七-1-基)-2,3,4,5-四羥基己烷二醯胺
除取代使用2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙烷胺，而使用參考例7-3(3)所得到的17-疊氮-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-胺以外，實質上實施與參考例6-4同樣之反應，可得到標題化合物(0.25g、61%)之無色固體。
LC-MS滯留時間1.066min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：787[M+H]+。
參考例8-1 4-溴-N-甲基吡啶-2-胺
4-溴-2-氟吡啶(0.50g)中，加入2.0mol/L甲基胺-四氫呋喃溶液(7.1mL)，在微波照射下(BIOTAGE 60、150℃)進行1小時攪拌。使反應溶液濃縮後，得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(MORITEX Purif Pack-NH、己烷：乙酸乙基酯=99：1→60：40)進行精製，得到標題化合物(0.49g、93%)之無色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.91(d,J=5.1Hz,3H),6.56(d,J=1.6Hz,1H),6.73(dd,J=5.4,1.6Hz,1H),7.90(d,J=5.4Hz,1H)。
MS(+)：187[M+H]+。
參考例8-2 6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺
4,6-二氯嘧啶(0.50g)之四氫呋喃(0.84mL)溶液中，加入三乙基胺(0.94mL)後，冰冷下滴下2.0mol/L甲基胺-四氫呋喃溶液(1.7mL)，在室溫進行23小時攪拌。使反應溶液濃縮後，得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(MORITEX Purif Pack-NH、氯仿)進行精製，得到標題化合物(0.45g、93%)之無色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.96(d,J=5.0Hz,3H),6.35(s,1H),8.35(s,1H)。
MS(+)：144[M+H]+。
參考例8-3 N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺 三氟乙酸鹽
(1)4,6-二氯嘧啶(0.60g)之四氫呋喃(10mL)溶液中，加入三乙基胺(0.56mL)後，少量逐次加入{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯 (0.50g)之四氫呋喃(15mL)懸濁液，在室溫進行20小時攪拌。進而在60℃進行5小時攪拌。將反應溶液放冷後，進行減壓下濃縮。於得到的殘渣中加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇=100：0→92：8)進行精製，得到〔2-(2-{2-〔(6-氯嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基酯(0.59g、41%)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.45(s,9H),3.22-3.76(m,12H),6.39(s,1H),8.35(s,1H)。
MS(+)：361[M+H]+。
(2)氬氣體環境下、參考例3-3所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(0.25g)、〔2-(2-{2-〔(6-氯嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基酯(0.20g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(32mg)之1,4-二噁烷(8.0mL)懸濁液中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1.4mL)，加熱迴流下進行12小時攪拌。將反應溶液放冷後，過濾不溶物。使得到的濾液以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%三氟乙酸in H2O：0.1%三氟乙酸in MeCN=90：10→20：80→5：95、40mL/min.)進行 精製，得到〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基 三氟乙酸鹽(0.28g)之無色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.41(s,9H),3.12-3.25(m,5H),3.44-3.97(m,12H),4.45-4.56(m,1H),4.73-4.84(m,2H),6.85-6.92(m,1H),6.98-7.08(m,1H),7.53-7.61(m,2H),7.65-7.91(m,3H),8.65-8.75(m,1H).MS(+)：616[M+H]+。
(3)於〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基 三氟乙酸鹽(0.28g)之1,2-二氯乙烷(15mL)溶液中，加入三氟乙酸(5.0mL)，在室溫進行2小時攪拌。將反應溶液在減壓下濃縮、進行甲醇共沸，減壓下將溶劑餾去，得到標題化合物(0.33g)之無色非晶質狀物質。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ ppm 3.04-3.15(m,5H),3.57-3.91(m,12H),4.41-4.51(m,1H),4.69-4.78(m,2H),6.80-6.89(m,1H),6.96-7.07(m,1H),7.47-7.57(m,2H),7.62-7.69(m,1H),7.70-7.88(m,2H),8.59-8.71(m,1H).MS(+)：516[M+H]+。
參考例8-4 N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4- 基〕苯基}吡嗪-2-胺
(1)將2,6-二氯吡嗪(0.30g)、{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯(0.50g)、三乙基胺(0.62mL)的N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液在80℃進行4小時攪拌。使反應溶液放冷後，加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇=100：0→80：20)進行精製，進而以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=92：8→34：66)進行精製，得到〔2-(2-{2-〔(6-氯吡嗪-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基酯(0.29g、40%)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.45(s,9H),3.20-3.45(m,2H),3.53-3.71(m,10H),5.00-5.10(m,1H),5.34-5.46(m,1H),7.67-7.88(m,2H)。
MS(+)：361[M+H]+。
(2)氮氣體環境下、於參考例3-2所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.16g)、〔2-(2-{2-〔(6-氯吡嗪-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基酯(0.25g)之1,4-二噁烷(7.5mL)溶 液中，加入碳酸氫鈉(0.16g)的水溶液(2.5mL)、肆(三苯基膦)鈀(0)(22mg)，在110℃進行12小時攪拌。將反應溶液減壓下濃縮後，以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%三氟乙酸in H2O：0.1%三氟乙酸in MeCN=97：3→30：70→5：95、40mL/min.)進行精製，得到〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡嗪-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基 三氟乙酸鹽(0.25g)之黃色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.43(br.s.,9H),3.06(s,3H),3.21-3.89(m,16H),3.99-4.24(m,1H),4.65-4.89(m,2H),6.79-6.86(m,1H),7.32(d,J=7.7Hz,1H),7.36-7.39(m,1H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.89(d,J=7.7Hz,1H),8.10(s,1H),8.21(s,1H)。
MS(+)：616[M+H]+。
(3)於〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡嗪-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基 三氟乙酸鹽(0.29g)之1,2-二氯乙烷(3.0mL)溶液中，冰冷下、加入三氟乙酸(1.0mL)，在室溫進行1小時攪拌。將反應溶液進行減壓下濃縮，使得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇=100：0→80：20)進行精製，得到標題化合物 (0.18g、78%(2步驟))之無色油狀物質。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ ppm 2.50(s,3H),2.66-2.71(m,1H),2.76(t,J=5.4Hz,2H),3.07-3.12(m,1H),3.50(t,J=5.4Hz,2H),3.58(d,J=16.10Hz,1H),3.60-3.71(m,8H),3.88(d,J=16.10Hz,1H),4.37-4.41(m,1H),6.85(m,1H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),7.30-7.38(m,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.86(s,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),8.13(s,1H)。
MS(+)：516[M+H]+。
參考例8-5 N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-2-胺2三氟乙酸鹽
(1)於{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯(0.40g)之二甲基亞碸(5.0mL)溶液中，加入碳酸鉀(0.45g)、2,5-二溴嘧啶(0.38g)，在100℃進行2小時攪拌。於反應溶液加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=100：0→20：80)進行精製，得到〔2-(2-{2-〔(5-溴嘧啶-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基酯(0.51g、78%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.928min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：405[M+H]+。
(2)除取代使用參考例8-3(1)所得到的〔2-(2-{2-〔(6-氯嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基酯，而使用〔2-(2-{2-〔(5-溴嘧啶-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基酯以外，實質上實施與參考例8-3(2)(3)同樣之反應，可得到標題化合物(0.10g)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.294min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：516[M+H]+。
參考例8-6 N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-4-〔3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)苯基〕吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽
除取代使用4,6-二氯嘧啶，而使用4-溴-2-氟吡啶，取代使用參考例3-3所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，而使用參考例3-1所得到的6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉以外，實質上實施與參考例8-3(1)(2)(3)同樣之反應，可得到標題化合物(40mg)之無色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 3.06-3.13(m,2H),3.17(s,3H),3.60-3.83(m,11H),3.85-3.95(m,1H),4.46-4.58(m,1H),4.73-4.87(m,2H),6.82-6.89(m,1H),7.18-7.25(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.43-7.49(m,1H),7.50-7.54(m,1H),7.59-7.67(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.78-7.85(m,1H),7.88-7.94(m,1H).
MS(+)：515[M+H]+。
參考例8-7 N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽
除取代使用4,6-二氯嘧啶，而使用4-溴-2-氟吡啶以外，實質上實施與參考例8-3(1)(2)(3)同樣之反應，可得到標題化合物(0.34g)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 3.06-3.13(m,2H),3.16(s,3H),3.60-3.75(m,9H),3.75-3.82(m,2H),3.85-3.96 (m,1H),4.46-4.57(m,1H),4.72-4.83(m,2H),6.84-6.90(m,1H),7.18-7.24(m,1H),7.31-7.35(m,1H),7.43-7.49(m,1H),7.53-7.56(m,1H),7.59-7.67(m,1H),7.70-7.74(m,1H),7.79-7.85(m,1H),7.88-7.93(m,2H)。
MS(+)：515[M+H]+。
參考例8-8 N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}噠嗪-4-胺 三氟乙酸鹽
除取代2,5-二溴嘧啶，而使用3,5-二溴噠嗪以外，實質上實施與參考例8-5(1)(2)同樣之反應，可得到標題化合物(0.18g)之褐色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.45(br.s.,9H),2.49(s,3H),2.61-2.71(m,1H),2.87-3.20(m,1H),3.25-3.90(m,14H),4.27-4.41(m,1H),4.95(br.s.,1H),5.06(br.s.,1H),6.67-7.01(m,2H),7.12-7.26(m,2H),7.42(t,J=7.7Hz,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.88-7.96(m,1H),8.53-8.70(m,1H)。
MS(+)：616[M+H]+。
(2)除取代使用參考例8-3(2)所得到的〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基酯，而使用〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕 苯基}噠嗪-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基酯以外，實質上實施與參考例8-3(3)同樣之反應，可得到標題化合物(0.18g、quant.)之褐色油狀物質。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ ppm 3.07-3.14(m,2H),3.19(s,3H),3.63-3.75(m,10H),3.75-3.83(m,4H),3.86-3.98(m,1H),4.44-4.58(m,1H),4.76-4.90(m,3H),6.89(s,1H),7.33-7.40(m,1H),7.49-7.57(m,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.72(t,J=7.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.88(d,J=7.8Hz,1H),8.49-8.82(m,1H)。
MS(+)：516[M+H]+
參考例8-9 N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺
(1)2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙烷胺(2.8g)的N,N-二甲基甲醯胺(24mL)溶液中，加入二碳酸二-tert-丁基酯(2.8g)，在室溫進行2小時攪拌。將反應溶液進行減壓下濃縮，使得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=98：2→30：70)進行精製，得到(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯(4.2g)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.45(s,9H),3.26-3.37(m,2H),3.36-3.44(m,2H),3.50-3.59(m,2H),3.59-3.73(m,10H),5.02(br.s,1H).MS(+)：341[M+Na]+。
(2)於(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯(4.2g)之四氫呋喃(35mL)溶液中，加入三苯基膦(3.7g)，在室溫進行2小時攪拌。於反應溶液加入水(10mL)，在室溫進行45分鐘、60℃進行2小時攪拌。將反應溶液放冷後，進行減壓下濃縮，使得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：乙酸乙基酯=100：0→0：100)進行精製。將溶劑減壓下餾去後，於得到的殘渣中加入水，以甲苯進行洗淨，使水層進行減壓下濃縮，得到(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯(3.1g、84%(2步驟))之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.45(s,9H),2.84-2.91(m,2H),3.25-3.37(m,2H),3.48-3.58(m,4H),3.59-3.70(m,8H),5.25(br.s,1H)。
MS(+)：293[M+H]+。
(3)於4,6-二氯嘧啶(0.20g)、(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯(0.36g)之乙腈(7.4mL)溶液中，加入碳酸鉀(0.20g)，在80℃進行17小時攪拌。將反應溶液放冷 後，進行減壓下濃縮，使得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇=100：0→88：12)進行精製，得到{2-〔2-(2-{2-〔(6-氯嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯(0.51g、quant.)之黃色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.44(s,9H),3.20-3.40(m,2H),3.44-3.75(m,14H),6.42(s,1H),8.34(s,1H)。
MS(+)：405[M+H]+。
(4)除取代使用參考例8-3(1)所得到的〔2-(2-{2-〔(6-氯嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基酯，而使用{2-〔2-(2-{2-〔(6-氯嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯以外，實質上實施與參考例8-3(2)同樣的反應，得到{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基 三氟乙酸鹽(0.17g)之無色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.547min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：660[M+H]+。
(5)除取代使用參考例8-4(2)所得到的〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡嗪-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基 三氟乙酸鹽，而使用{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯以外，實質上實施與參考例8-4(3)同樣之反應，可得到標題化合物(0.11g、40%(2步驟)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.46(s,3H),2.56-2.67(m,1H),2.81-2.90(m,2H),2.94-3.06(m,1H),3.47-3.57(m,3H),3.58-3.73(m,12H),3.76-3.86(m,1H),4.25-4.36(m,1H),6.28(br.s,1H),6.70-6.77(m,1H),6.78-6.83(m,1H),7.16-7.24(m,2H),7.39(t,J=7.6Hz,1H),7.78-7.87(m,2H),8.64(d,J=1.1Hz,1H)。
MS(+)：560[M+H]+。
參考例8-10 N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}噠嗪-4-胺
(1)除取代2,5-二溴嘧啶，而使用3,5-二溴噠嗪，取代使用{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯，而使用參考例8-9(2)得到的(2-{2- 〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯以外，實質上實施與參考例8-5(1)同樣的反應，得到{2-〔2-(2-{2-〔(6-溴噠嗪-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯(0.28g、50%)之褐色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.45(s,9H),3.21-3.70(m,16H),5.26(br.s.,1H),5.44(br.s.,1H),6.59-6.75(m,1H),8.50-8.62(m,1H)。
MS(+)：449,451[M+H]+。
MS(-)：447,449[M-H]-。
(2)除取代使用參考例8-4(1)所得到的〔2-(2-{2-〔(6-氯吡嗪-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基酯，而使用{2-〔2-(2-{2-〔(6-溴噠嗪-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯以外，實質上實施與參考例8-4(2)(3)同樣之反應，可得到標題化合物(34mg、13%(2步驟))之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.50(s,3H),2.63-2.86(m,3H),3.05-3.17(m,1H),3.44-3.74(m,15H),3.86-3.94(m,1H),4.35-4.46(m,1H),6.85(s,1H),7.05(d,J=3.4Hz,1H),7.25-7.35(m,2H),7.44-7.53(m,1H),7.74-7.85(m,2H),8.53(d,J=3.4Hz,1H)。
MS(+)：560[M+H]+。
參考例8-11 N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡嗪-2-胺
除取代使用4,6-二氯嘧啶，而使用2,6-二氯吡嗪，取代使用2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯，而使用參考例8-9(2)所得到的2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯以外，實質上實施與參考例8-4(1)(2)(3)同樣之反應，可得到標題化合物(0.14g、27%(3步驟))之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.46-2.51(m,3H),2.55-2.75(m,1H),2.84-2.92(m,2H),2.98-3.08(m,1H),3.50-3.60(m,3H),3.61-3.77(m,12H),3.77-3.85(m,1H),4.25-4.37(m,1H),5.68(m,1H),6.83-6.87(m,1H),7.14-7.21(m,1H),7.21-7.26(m,1H),7.32-7.52(m,1H),7.78-7.83(m,1H),7.83-7.93(m,2H),8.22(s,1H)。
MS(+)：560[M+H]+。
在以下表1-1為參考例8-4~8-11之構造。
參考例9-1 N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-2-胺
(1)於2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙烷胺(1.5g)之二甲基亞碸(80mL)溶液中，加入2,5-二溴嘧啶(1.7g)、碳酸鉀(1.9g)，在100℃進行3小時攪拌。於反應溶液加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=100：0→0：100)進行精製，得到N-(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-5-溴嘧啶-2-胺(2.1g、81%)。
LC-MS滯留時間0.849min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：375,377[M+H]+。
(2)於(N-(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-5-溴嘧啶-2-胺(1.8g)之四氫呋喃(42mL)-水(8.3mL)混合溶液中，加入三苯基膦(1.2g)，在室溫進行6小時攪拌。於反應溶液加入二碳酸二-tert-丁基酯(1.9g)，在室溫進行整夜間攪拌。於反應溶液加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的 殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=100：0→0：100)進行精製，得到N-(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-5-溴嘧啶-2-胺(1.1g、57%)。
LC-MS滯留時間0.929min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：449,451[M+H]+。
(3)除取代使用參考例8-4(1)所得到的〔2-(2-{2-〔(6-氯吡嗪-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基酯，而使用({2-〔2-(2-{2-〔(5-溴嘧啶-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯以外，實施與參考例8-4(2)(3)同樣之反應，可得到標題化合物(0.27g、33%(2步驟))之淡黃油狀物質。
LC-MS滯留時間0.358min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：560[M+H]+。
參考例10-1 N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽
(1)於參考例1-1所得到的(4S)-4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.15g)、(6-氟吡啶-3-基)亞硼酸(0.12g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(46mg)之1,4-二噁烷(20mL)懸濁液中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1.0mL)，在100℃進行2小時攪拌。於反應溶液加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=88：12→0：100)進行精製，得到(4S)-6,8-二氯-4-〔3-(6-氟吡啶-3-基)苯基〕-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.14g、88%)之褐色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.661min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：387[M+H]+。
(2)使(4S)-6,8-二氯-4-〔3-(6-氟吡啶-3-基)苯基〕-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.14g)與{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯(0.90g)之混合物，在微波照射下(BIOTAGE 60、130℃)進行4小時攪拌。於反應溶液加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇=98：2→80：20)進行精製，得到〔2-(2-{2-〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基酯(0.17g、75%)之淡褐色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.520min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：615[M+H]+。
(3)除取代使用參考例8-3(2)所得到的〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基 三氟乙酸鹽，而使用〔2-(2-{2-〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基酯以外，實質上實施與參考例8-3(3)同樣之反應，可得到標題化合物(0.27g)之褐色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.568min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：515[M+H]+。
參考例10-2 N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺
除取代使用{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯，而使用參考例8-9(2)得到的(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯以外，實質上實施與參考例10-1(2)(3)同樣的反應，並以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇=100：0→95：5)進行精製，得到標題化合物(60mg、60%(2步驟))之黃色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.594min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：559[M+H]+。
參考例10-3 N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4- 基〕苯基}噠嗪-3-胺
(1)氬氣體環境下、於參考例3-2所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.48g)、3,5-二氯噠嗪(0.22g)之1,4-二噁烷(18mL)溶液中，加入碳酸鈉(0.46g)的水溶液(6.0mL)、肆(三苯基膦)鈀(0)(63mg)，加熱迴流下、進行15小時攪拌。將反應溶液減壓下濃縮後，得到的殘渣中加入乙酸乙基酯，以矽藻土(登錄商標)過濾，使濾液在減壓下濃縮。將得到的殘渣以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%三氟乙酸in H2O：0.1%三氟乙酸in MeCN=97：3→30：70→5：95、40mL/min.)進行精製，進而以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、己烷：乙酸乙基酯=100：0→80：20)進行精製，得到(4S)-6,8-二氯-4-〔3-(6-氯噠嗪-4-基)苯基〕-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.37g、83%)之淡黃色油狀物質。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 2.49(s,3H),2.65-2.70(m,1H),2.97-3.09(m,1H),3.59(d,J=16.1Hz,1H),3.81 (d,J=16.1Hz,1H),4.27-4.41(m,1H),6.80-6.84(m,1H),7.24-7.26(m,1H),7.33(d,J=7.7Hz,1H),7.49(t,J=7.7Hz,1H),7.86(d,J=2.3Hz,1H),7.91(d,J=7.7Hz,1H),7.97(s,1H),9.16(d,J=2.3Hz,1H)。
MS(+)：404[M+H]+。
(2)將(4S)-6,8-二氯-4-〔3-(6-氯噠嗪-4-基)苯基〕-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.14g)、2.2’-〔乙烷-1,2-二基雙(氧基)〕二乙烷胺(0.52mL)之1,4-二噁烷(4.0mL)溶液在外溫150℃進行4小時、120℃進行19小時攪拌。將反應溶液減壓下濃縮後，將得到的殘渣以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%甲酸in H2O：0.1%甲酸in MeCN=95：5→80：20→50：50→5：95、40mL/min.)進行精製，進而以二氧化矽膠體滲透層析法(MORITEX Purif Pack-NH、氯仿：甲醇=100：0→80：20)進行精製，得到標題化合物(0.12g、64%)之無色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.477min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：516[M+H]+。
參考例10-4 N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}噠嗪-3-胺
除取代使用2.2’-〔乙烷-1,2-二基雙(氧基)〕二乙烷胺，而使用2.2’-〔氧基雙(乙烷-2，1-二基氧基)〕二乙烷胺以外，實質上實施與參考例10-3(2)同樣之反應，可得到標題化合物(71mg、59%)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.48(s,3H),2.60-2.70(m,1H),2.86-2.92(m,2H),2.99-3.08(m,1H),3.37-3.57(m,5H),3.61-3.79(m,10H),3.79-3.88(m,1H),4.29-4.37(m,1H),6.22(br.s.,1H),6.78(d,J=2.7Hz,1H),6.81-6.85(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.88-7.92(m,1H),8.61(d,J=2.7Hz,1H)。
MS(+)：560[M+H]+。
參考例11-1 2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙烷胺
(1)2-〔2-(2-氯乙氧基)乙氧基〕乙醇(1.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(35mL)溶液中，加入鄰苯二甲醯亞胺鉀(6.0g)，在100℃進行18小時攪拌。將反應溶液放冷後，過濾不溶物，並以乙酸乙基酯洗淨，使濾液在減壓下濃縮。於得到的殘渣中加入水，以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，將濾液在減壓下濃縮，得到2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(8.3g)之淡黃色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 3.51-3.57(m,2H),3.59-3.71(m,6H),3.73-3.80(m,2H),3.89-3.95(m,2H),7.70-7.74(m,2H),7.84-7.88(m,2H)。
MS(+)：280[M+H]+。
(2)2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(0.16g)之1,4-二噁烷(3.0mL)溶液中，冰冷下，加入氫化鈉(純度55%、28mg)，在室溫進行25分鐘攪拌。於反應溶液少量逐次加入4,6-二氯嘧啶(0.10g)，在80℃進行10小時攪拌。冰冷下、加入硫酸鈉10水合物，將不溶物過濾，使濾液 在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇=100：0→94：6)進行精製，進而以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=99：1→50：50→25：75)進行精製，得到2-〔2-(2-{2-〔(6-氯嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(75mg、33%)之無色固體。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 3.54-3.59(m,4H),3.66(t,J=5.8Hz,2H),3.68-3.71(m,2H),3.82(t,J=5.8Hz,2H),4.35-4.41(m,2H),6.69(d,J=0.8Hz,1H),7.59-7.66(m,2H),7.71-7.77(m,2H),8.45(s,1H)。
MS(+)：392[M+H]+。
(3)除取代使用參考例8-3(1)所得到的〔2-(2-{2-〔(6-氯嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基酯，而使用2-〔2-(2-{2-〔(6-氯嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮以外，實質上實施與參考例8-3(2)同樣的反應，得到{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(0.57g、60%)之淡黃色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.48(s,3H),2.58-2.69(m,1H),2.98-3.08(m,1H),3.49-3.71(m,5H),3.72-3.87 (m,5H),3.87-3.94(m,2H),4.28-4.37(m,1H),4.46-4.53(m,2H),6.78-6.81(m,1H),7.12(d,J=1.1Hz,1H),7.21-7.29(m,2H),7.40-7.47(m,1H),7.65-7.69(m,2H),7.79-7.83(m,2H),7.86-7.93(m,2H),8.80(d,J=1.1Hz,1H)。
MS(+)：647[M+H]+。
(4){2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(0.57g)之乙醇(21mL)溶液中，加入肼-1水合物(2.1mL)，在80℃進行2小時攪拌。將反應溶液放冷後，將不溶物過濾，以二乙基醚洗淨。將濾液在減壓下濃縮，使剩下的水層以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(MORITEX Purif Pack-NH、乙酸乙基酯：甲醇=100：0→95：5)進行精製，進而以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇=99：1→91：9→80：20→50：50→75：25)進行精製，得到標題化合物(0.34g、74%)之淡褐色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.48(s,3H),2.58-2.68(m,1H),2.84-2.92(m,2H),2.97-3.07(m,1H),3.48-3.61(m,3H),3.63-3.69(m,2H),3.70-3.76(m,2H),3.77-3.86(m,1H),3.86-3.92(m,2H),4.27-4.36(m,1H),4.55-4.63(m,2H),6.77-6.82(m,1H),7.14(d,J=1.1Hz,1H),7.21- 7.29(m,2H),7.39-7.48(m,1H),7.85-7.93(m,2H),8.81(d,J=1.1Hz,1H)。
MS(+)：517[M+H]+。
參考例11-2 2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙烷胺
(1)於4,6-二氯嘧啶(0.20g)之四氫呋喃(3.9mL)溶液中，加入2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙醇(0.29g)之四氫呋喃(1.5mL)溶液，冰冷下、少量逐次添加叔丁醇鉀(0.14g)，在同溫進行1小時15分鐘攪拌。於反應溶液加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=100：0→50：50)進行精製，得到4-(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)-6-氯嘧啶(0.39g、86%)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 3.33-3.45(m,2H),3.59-3.76(m,10H),3.79-3.90(m,2H),4.51-4.60(m,2H),6.79-6.85(m,1H),8.56(d,J=0.8Hz,1H)。
MS(+)：332[M+H]+。
(2)除取代使用(N-(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-5-溴嘧啶-2-胺，而使用4-(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)-6-氯嘧啶以外，實質上實施與參考例9-1(2)同樣的反應，得到{2-〔2-(2-{2-〔(6-氯嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯(1.6g、92%)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.44(s,9H),3.31(q,J=5.2Hz,2H),3.50-3.57(m,2H),3.58-3.74(m,8H),3.82-3.88(m,2H),4.51-4.62(m,2H),5.06(br.s.,1H),6.82(d,J=0.9Hz,1H),8.56(d,J=0.9Hz,1H)。
MS(+)：406[M+H]+。
(3)氮氣體環境下、於參考例3-3所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(1.2g)之1,4-二噁烷(16mL)-水(4.0mL)混合溶液中，加入碳酸鉀(2.1g)，在室溫進行10分鐘攪拌後，加入{2-〔2-(2-{2-〔(6-氯嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯(1.6g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.31g)，在95℃進行16小時攪拌。將反 應溶液減壓下濃縮後，得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=85：15→0：100)進行精製，進而以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、己烷：乙酸乙基酯=92：8→65：35)進行精製，得到({2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯(1.2g、69%)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.43(s,9H),2.48(s,3H),2.63(dd,J=11.8,8.1Hz,1H),3.01(dd,J=11.8,5.4Hz,1H),3.31(m,2H),3.50-3.56(m,2H),3.57-3.85(m,10H),3.85-3.93(m,2H),4.26-4.36(m,1H),4.55-4.63(m,2H),5.06(br.s.,1H),6.80(s,1H),7.13(d,J=0.6Hz,1H),7.24(m,J=2.2Hz,2H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.85-7.92(m,2H),8.81(d,J=0.6Hz,1H)。
MS(+)：661[M+H]+。
(4)除取代使用參考例8-4(2)所得到的〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡嗪-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基 三氟乙酸鹽，而使用({2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯以外，實質上 實施與參考例8-4(3)同樣之反應，可得到標題化合物(1.0g、97%)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.48(s,3H),2.63(dd,J=11.5,8.1Hz,1H),2.86(t,J=5.2Hz,2H),3.01(dd,J=11.5,5.4Hz,1H),3.45-3.76(m,11H),3.81(d,J=16.3Hz,1H),3.85-3.92(m,2H),4.23-4.38(m,1H),4.53-4.66(m,2H),6.80(d,J=1.2Hz,1H),7.14(d,J=1.1Hz,1H),7.21-7.26(m,2H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.84-7.94(m,2H),8.81(d,J=1.1Hz,1H)。
MS(+)：561[M+H]+。
參考例12-1 2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-吡唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙烷胺
(1)於{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯(1.0g)之四氫呋喃(20mL)溶液中，加入三苯基膦(2.1g)、四溴化碳(2.7g)，在室溫進行1日攪拌。將反應液進行矽藻土(登錄商標)過濾後，以二乙基醚洗淨後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘 渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=100：0→50：50)進行精製，得到{2-〔2-(2-溴乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯(1.0g、80%)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.45(s,9H),3.28-3.36(m,2H),3.45-3.51(m,2H),3.53-3.58(m,2H),3.62-3.69(m,4H),3.78-3.86(m,2H),5.01(br.s.,1H)。
(2)使後述的實施例1-4所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(1H-吡唑-4-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.11g)、{2-〔2-(2-溴乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯(0.15g)、碳酸鉀(76mg)、四丁基銨碘(11mg)之1,4-二噁烷(1.1mL)溶液在60℃進行1日攪拌。使反應溶液放冷後，加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、己烷：乙酸乙基酯=100：0→70：30)進行精製，得到(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-吡唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯(85mg、47%)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.43(s,9H),2.49(s,3H),2.60(dd,J=11.5,8.7Hz,1H),3.02(dd,J=11.5,5.9Hz,1H),3.24-3.77(m,9H),3.81-3.92(m,3H),4.20-4.27(m, 1H),4.33(t,J=5.4Hz,2H),5.02(br.s.,1H),6.81-6.83(m,1H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),7.22-7.41(m,4H),7.74(s,1H),7.76(s,1H)。
MS(+)：589[M+H]+。
(3)除取代使用參考例8-4(2)所得到的〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡嗪-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基 三氟乙酸鹽，而使用(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-吡唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯以外，實質上實施與參考例8-4(3)同樣之反應，可得到標題化合物(52mg、74%)之褐色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.736min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：489[M+H]+。
參考例12-2 2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-2H-四唑-2-基)乙氧 基〕乙氧基}乙烷胺 三氟乙酸鹽
(1)除取代使用後述的實施例1-4所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(1H-吡唑-4-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉，而使用實施例2-1所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(2H-四唑-5-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉以外，實質上實施與參考例12-1(2)同樣的反應，得到(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-2H-四唑-2-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯(0.24g、70%)之淡黃色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.42(s,9H),2.49(s,3H),2.65(dd,J=11.7,8.4Hz,1H),3.03(dd,J=11.7,5.6Hz,1H),3.20-3.34(m,2H),3.43-3.66(m,7H),3.83(d,J=15.9Hz,1H),4.11(t,J=5.7Hz,2H),4.26-4.36(m,1H),4.85(t,J=5.7Hz,2H),6.80(d,J=1.1Hz,1H),7.22-7.30(m,2H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.98(t,J=1.4Hz,1H),8.06(dt,J=7.8,1.4Hz,1H)。
MS(+)：591[M+H]+。
(2)除取代使用參考例8-3(2)所得到的〔2-(2- {2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基酯，而使用(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-2H-四唑-2-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯以外，實質上實施與參考例8-3(3)同樣之反應，可得到標題化合物(0.34g)之淡黃色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.720min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：491[M+H]+。
參考例12-3 14-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-2H-四唑-2-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺
(1)於3,6,9,12-四氧雜十四烷-1,14-二醇(15g)之四氫呋喃(50mL)溶液中，加入甲磺醯基氯化物(1.2mL)後，冰冷下滴下三乙基胺(2.2mL)之四氫呋喃(25mL)溶液，在室溫進行12小時攪拌。減壓下將溶劑餾去。於得到的殘渣加入乙醇(75mL)後，加入疊氮化鈉(5.1g)，加熱迴流下進行3小時攪拌。將反應溶液放冷後，進行減壓下濃縮。於得到的殘渣中加入水，以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，將濾液在減壓下濃縮，得到14-疊氮-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-醇(5.5g)之淡紅色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 3.39(t,J=5.1Hz,2H),3.56-3.77(m,18H)。
MS(+)：264[M+H]+。
(2)14-疊氮-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-醇(5.5g)之四氫呋喃(60mL)溶液中，加入三苯基膦(4.3g)，在室溫進行5分鐘攪拌後，加入水(6.0mL)，室溫進行5小時攪拌。於該反應溶液加入二碳酸二-tert-丁基酯(4.3g)、四氫呋喃(1.5mL)，在室溫進行66小時攪拌。減壓下將溶劑餾去後，得到的殘渣以二氧化矽膠體滲 透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇=100：0→85：15)進行精製，得到(14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四-1-基)氨基甲酸tert-丁基酯(3.3g)之淡黃色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.45(s,9H),3.32(q,J=5.1Hz,2H),3.50-3.57(m,2H),3.59-3.81(m,16H)。
MS(+)：360[M+Na]+。
(3)除取代使用{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯，而使用(14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四-1-基)氨基甲酸tert-丁基酯以外，實質上實施與參考例12-1(1)同樣的反應，得到(14-溴-3,6,9,12-四氧雜十四-1-基)氨基甲酸tert-丁基酯(1.1g、60%)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.45(s,9H),3.31(q,J=5.3Hz,2H),3.44-3.51(m,2H),3.51-3.57(m,2H),3.59-3.71(m,12H),3.77-3.85(m,2H)。
MS(+)：422[M+Na]+。
(4)除取代使用後述的實施例1-4所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(1H-吡唑-4-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉，而使用實施例2-1所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(2H-四唑-5-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉，取代參考例12-1(1)所得到的{2-〔2-(2-溴乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯，使用(14-溴-3,6,9,12-四氧雜十四-1-基)氨基甲酸tert-丁基酯以外，實 質上實施與參考例12-1(2)(3)同樣之反應，可得到標題化合物(0.13g、36%(2步驟))之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.48(s,3H),2.64(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),2.86(t,J=5.2Hz,2H),2.97-3.08(m,1H),3.47-3.53(m,2H),3.56-3.68(m,13H),3.83(d,J=16.0Hz,1H),4.06-4.15(m,2H),4.26-4.34(m,1H),4.84(t,J=5.6Hz,2H),6.80(dd,J=2.1,1.0Hz,1H),7.21-7.29(m,2H),7.44(t,J=7.7Hz,1H),7.98(t,J=1.7Hz,1H),8.05(dt,J=7.7,1.7Hz,1H)。
MS(+)：579[M+H]+。
參考例12-4 2-(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-2H-四唑-2-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙烷胺
(1)除取代使用參考例12-3(1)所得到的14-疊氮-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-醇，而使用2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙醇以外，實質上實施與參考例12-3(2)同樣的反應，得到(2-{2-〔2-(2-羥基乙氧 基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯(2.4g、90%)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.45(s,9H),3.32(q,J=4.9Hz,2H),3.51-3.57(m,2H),3.59-3.77(m,12H)。
MS(+)：316[M+Na]+。
(2)除取代使用{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯，而使用(2-{2-〔2-(2-羥基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯以外，實質上實施與參考例12-1(1)同樣的反應，得到(2-{2-〔2-(2-溴乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯(2.2g、74%)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.45(s,9H),3.32(q,J=5.3Hz,2H),3.44-3.51(m,2H),3.52-3.58(m,2H),3.59-3.73(m,8H),3.82(t,J=6.3Hz,2H)。
MS(+)：378[M+Na]+。
(3)除取代使用後述的實施例1-4所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(1H-吡唑-4-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉，而使用實施例2-1所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(2H-四唑-5-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉，取代參考例12-1(1)所得到的{2-〔2-(2-溴乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯，使用(2-{2-〔2-(2-溴乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯以外，實質上實施與參考例12-1(2)(3)同樣之反應，可得到標題化合物(0.42g)之淡黃色非晶質 狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.48(s,3H),2.64(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),2.84(t,J=5.2Hz,2H),3.02(dd,J=11.6,5.7Hz,1H),3.47(t,J=5.2Hz,2H),3.51-3.68(m,9H),3.83(d,J=16.2Hz,1H),4.07-4.15(m,2H),4.27-4.35(m,1H),4.84(t,J=5.7Hz,2H),6.80(d,J=1.1Hz,1H),7.23-7.28(m,2H),7.44(t,J=7.7Hz,1H),7.98(t,J=1.7Hz,1H),8.02-8.09(m,1H)。
MS(+)：535[M+H]+。
參考例13-1 2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-咪唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙烷胺
(1)4-碘-1H-咪唑(0.24g)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中，加入碳酸鉀(0.34g)、參考例12-1(1)所得到的{2-〔2-(2-溴乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯(0.42g)，在100℃進行3小時攪拌。於反應溶液加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得 到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=100：0→0：100)進行精製，得到(2-{2-〔2-(4-碘-1H-咪唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯(0.34g、65%)。
LC-MS滯留時間1.005min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：426[M+H]+。
(2)氮氣體環境下、於參考例3-2所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉(60mg)之1,4-二噁烷(4.2mL)-水(0.83mL)混合溶液中，加入(2-{2-〔2-(4-碘-1H-咪唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯(73mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(17mg)、碳酸鉀(59mg)，在100℃進行2小時攪拌。於反應溶液加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇=100： 0→90：10)進行精製，得到((2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-咪唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯(36mg、43%)。
LC-MS滯留時間0.873min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：589[M+H]+。
(3)除取代使用參考例8-4(2)所得到的〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡嗪-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基三氟乙酸鹽，而使用{((2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-咪唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸tert-丁基酯以外，實質上實施與參考例8-4(3)同樣之反應，可得到標題化合物(30mg、100%)之淡黃色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.357min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：489[M+H]+。
參考例14-1 2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙氧基〕乙氧基}乙烷胺
(1)〔2-(2-羥基乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基酯(5.0g)之1,4-二噁烷(15mL)溶液中，加入丙烯酸tert-丁基酯(7.1mL)後，加入60%氫氧化鉀水溶液(0.57mL)，在室溫進行1日攪拌。於反應溶液中加入水，並以氯仿進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=100：0→40：60)進行精製，得到2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十四烷-14-酸tert-丁基酯(5.0g、62%)之 無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.42-1.48(m,18H),2.52(t,J=6.5Hz,2H),3.27-3.35(m,2H),3.51-3.56(m,2H),3.60(s,4H),3.72(t,J=6.5Hz,2H),4.81-5.17(m,1H)。
(2)2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十四烷-14-酸tert-丁基酯(5.0g)之氯仿(25mL)溶液中，冰冷下加入三氟乙酸(25mL)，在室溫進行4小時攪拌。將反應溶液減壓下濃縮後，進行氯仿共沸、減壓下將溶劑餾去，而得到3-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕丙烷酸三氟乙酸鹽(4.3g)之褐色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.208min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：178[M+H]+。
MS(-)：176[M-H]-。
(3)於3-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕丙烷酸三氟乙酸鹽(3.3g)的水(17mL)溶液，水浴中加入飽和碳酸氫鈉(2.4g)、氯甲酸苄基酯(1.6mL)之1,4-二噁烷(5.0mL)溶液，在室溫進行1日攪拌。將反應溶液減壓下濃縮後，加入1mol/L鹽酸，以乙酸乙基酯進行萃取。 使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮，得到3-側氧基-1-苯基-2,7,10-三氧雜-4-氮雜十三烷-13-酸(3.5g、98%(2步驟))之淡黃色油狀物質。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.44(t,J=6.4Hz,2H),3.10-3.17(m,2H),3.38-3.43(m,2H),3.46-3.50(m,4H),3.57-3.62(m,2H),5.01(s,2H),7.28-7.37(m,5H)。
MS(+)：312[M+H]+。
MS(-)：310[M-H]-。
(4)使3-側氧基-1-苯基-2,7,10-三氧雜-4-氮雜十三烷-13-酸(3.5g)、肼基甲酸tert-丁基酯(2.2g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(3.2g)、1-羥基苯並三唑1水合物(2.6g)、三乙基胺(2.4mL)之氯仿(35mL)溶液，在室溫進行1日攪拌。於反應溶液中加入水，並以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇=100：0→90：10)進行精製，得到4,14-二側氧基-16-苯基-7,10,15-三氧雜-2,3,13-三氮雜十六烷-1-酸tert-丁基酯(2.1g、44%)之無色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.789min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(-)：424[M-H]-。
(5)於4,14-二側氧基-16-苯基-7,10,15-三氧雜-2,3,13-三氮雜十六烷-1-酸tert-丁基酯(2.1g)之氯仿(11mL)溶液中，冰冷下加入三氟乙酸(11mL)，在室溫進行2小時攪拌。將反應溶液減壓下濃縮後，得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇=100：0→90：10)進行精製，得到{2-〔2-(3-肼基-3-側氧基丙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸苄基酯(1.2g、72%)之無色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.47-2.52(m,2H),3.39-3.44(m,2H),3.56-3.70(m,8H),4.99-5.14(m,2H),6.81-7.00(m,1H),7.31-7.41(m,5H),8.22(br.s.,1 H)。
MS(+)：326[M+H]+。
(6)氮氣體環境下、於參考例4-1所得到的3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯甲腈(0.60g)之乙醇(6.0mL)溶液，冰冷下滴下氯化乙醯(4.8mL)，密閉條件下、在室溫進行1日攪拌。冰冷下緩緩添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮，得到3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯甲脒酸乙基酯(0.63g、91%)之黃色油狀 物質。
LC-MS滯留時間0.645min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：363[M+H]+。
(7)使{2-〔2-(3-肼基-3-側氧基丙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸苄基酯(0.33g)、3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯甲脒酸乙基酯(0.31g)之乙酸(3.1mL)溶液，在加熱迴流下進行2小時攪拌。使反應溶液濃縮後，得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇=100：0→90：10)進行精製後，進而以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、己烷：乙酸乙基酯=100：0→0：100)進行精製，得到(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸苄基酯(0.35g、66%)之淡黃色油狀物質。又，得到(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙氧基〕乙氧基}乙 基)氨基甲酸苄基酯(0.16g、30%)之淡黃色油狀物質。
(7)-1：(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸苄基酯
LC-MS滯留時間1.171min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：624[M+H]+。
MS(-)：622[M-H]-。
(7)-2：(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸苄基酯
LC-MS滯留時間1.219min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：625[M+H]+。
(8)氮氣體環境下、於(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸苄基酯(0.35g)之甲醇(11mL)溶液中，加入10%鈀-活性碳(35mg)，氫氣體環境下、在室溫進行1日攪拌。將10%鈀-活性碳以矽藻土(登錄商標)過濾，以氯仿洗淨後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、己烷：乙酸乙基酯=100：0→98：2)進行精製，得到標題化合物(0.12g、44%)之無色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.48(s,3H),2.62(dd,J=11.5,8.9Hz,1H),3.02-3.19(m,5H),3.45-3.72(m,7H),3.83-3.90(m,3H),4.24-4.34(m,1H),6.78-6.82(m,1H),7.06-7.14(m,1H),7.18-7.22(m,1H),7.36(t,J=7.7Hz,1H),7.89-7.95(m,1H),7.97-8.03(m,1H)。
MS(+)：490[M+H]+。
MS(-)：488[M-H]-。
參考例14-2 2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙氧基〕乙氧基}乙烷胺
除取代使用參考例14-1(7)-1所得到的(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸苄基酯，而使用參考例14-1(7)-2所得到的(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)氨基甲酸苄基酯以外，實質上實施與參考例14-1(8)同樣之反應，可得到標題化合物(47mg、38%)之淡黃色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.676min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：491[M+H]+。
參考例14-3 2-(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-4H-1,2,4-三唑-3- 基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙烷胺
(1)3-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}丙烷酸tert-丁基酯(1.5g)的水(7.5mL)懸濁液中，水浴中加入飽和碳酸氫鈉(1.1g)、氯甲酸苄基酯(0.76mL)之1,4-二噁烷(7.5mL)溶液，在室溫進行1日攪拌。將反應溶液減壓下濃縮後，加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇=100：0→90：10)進行精製，得到3-側氧基-1-苯基-2,7,10,13-四氧雜-4-氮雜十六烷-16-酸tert-丁基酯(2.1g、92%)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.44(s,9H),2.48(t,J=6.5Hz,2H),3.33-3.42(m,2H),3.51-3.63(m,10H),3.67-3.73(m,2H),5.10(s,2H),5.28-5.39(m,1H),7.31-7.40(m,5H)。
(2)於3-側氧基-1-苯基-2,7,10,13-四氧雜-4-氮雜十六烷-16-酸tert-丁基酯(2.1g)之1,4-二噁烷(10mL)溶液中，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷溶液(10mL)，在 室溫進行1日攪拌。將反應溶液減壓下濃縮後，進行氯仿共沸、減壓下將溶劑餾去，而得到3-側氧基-1-苯基-2,7,10,13-四氧雜-4-氮雜十六烷-16-酸(1.8g、99%)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.59(t,J=5.9Hz,2H),3.36-3.77(m,14H),5.07-5.14(m,2H),7.34-7.38(m,5H)。
MS(+)：356[M+H]+。
MS(-)：354[M-H]-。
(3)除取代使用參考例14-1(3)所得到的3-側氧基-1-苯基-2,7,10-三氧雜-4-氮雜十三烷-13-酸，而使用3-側氧基-1-苯基-2,7,10,13-四氧雜-4-氮雜十六烷-16-酸以外，實質上實施與參考例14-1(4)(5)(7)(8)同樣之反應，可得到標題化合物(0.11g、18%(4步驟))之無色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.46-2.49(m,3H),2.63(dd,J=11.5,9.0Hz,1H),2.88-2.94(m,2H),2.98-3.08(m,1H),3.14(t,J=5.4Hz,2H),3.50-3.85(m,14H),4.27-4.34(m,1H),6.79-6.82(m,1H),7.09-7.15(m,1H),7.21(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),7.89-7.94(m,1H),7.98-8.04(m,1H)。
MS(+)：534[M+H]+。
MS(-)：532[M-H]-。
參考例15-1 N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-羧醯胺
(1)除取代使用(6-氟吡啶-3-基)亞硼酸，而使用〔6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基〕亞硼酸以外，實質上實施與參考例10-1(1)同樣的反應，得到5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-羧酸甲基酯(90mg、62%)之無色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.606min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：427[M+H]+。
(2)5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-羧酸甲基酯(90mg)之四氫呋喃(3.0mL)-水(1.0mL)混合溶液中，加入氫氧化鋰 1水合物(18mg)，在室溫進行1小時攪拌。進行反應溶液之減壓下濃縮，得到5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-羧酸鋰(88mg)之淡黃色固體。
LC-MS滯留時間0.882min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：413[M+H]+。
(3)5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-羧酸鋰(88mg)的N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液中，加入{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯(80mg)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.13g)、N,N-二異丙基乙基胺(45mg)，在室溫進行整夜攪拌。使反應溶液以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%三氟乙酸in H2O：0.1%三氟乙酸in MeCN=90：10→20：80→5：95、40mL/min.)進行精製，得到{2-〔2-(2-{〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-基)羰基〕胺基}乙氧基)乙氧 基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯(0.14g)之淡褐色油狀物質。
LC-MS滯留時間1.275min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：643[M+H]+。
(4)除取代使用參考例8-4(2)所得到的〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡嗪-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸tert-丁基三氟乙酸鹽，而使用{2-〔2-(2-{〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-基)羰基〕胺基}乙氧基)乙氧基〕乙基}氨基甲酸tert-丁基酯以外，實質上實施與參考例8-4(3)同樣之反應，可得到標題化合物(25mg、22%(3步驟))之無色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.793min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：543[M+H]+。
參考例16-1 〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸4-硝基苯基酯
於氯甲酸4-硝基苯基酯(0.10g)之氯仿(2.0mL)溶液中，加入參考例7-1所得到的2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙烷胺(0.22g)，加入三乙基胺(86μL)，在室溫進行整夜攪拌。使反應溶液以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=90：10→0：100→丙酮)進行精製，得到標題化合物(0.18g、63%)之無色油狀物質。
LC-MS滯留時間1.235min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：699[M+H]+。
參考例17-1 1,1’-丁烷-1,4-二基雙〔3-(2-胺基乙基)尿素〕鹽酸鹽
(1)於(2-胺基乙基)氨基甲酸tert-丁基酯(0.69g)之氯仿(10mL)溶液中，加入1,4-二異氰氧基丁烷(0.30g)。在室溫進行1小時攪拌後，濾取不溶物，以氯仿洗淨，得到(4，11-二側氧基-3，5，10，12-四氮雜十四烷-1,14-二基)雙氨基甲酸二-tert-丁基酯(0.81g、82%)之無色固體。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.33-1.56(m,22H)3.02-3.24(m,12H)。
(2)於(4，11-二側氧基-3，5，10，12-四氮雜十四烷-1,14-二基)雙氨基甲酸二-tert-丁基酯(0.40g)之甲醇 (10mL)溶液中，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷溶液(0.9mL)，在室溫進行6小時攪拌。將反應溶液減壓下濃縮後，加入甲醇、氯仿、四氫呋喃，在室溫進行攪拌，濾取不溶物，而得到標題化合物(0.20g、88%)之無色固體。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.41-1.60(m,4H)2.96-3.05(m,4H)3.08-3.19(m,4H)3.33-3.42(m,4H)。
實施例1-1 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(吡啶-4-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉
氬氣體環境下、於參考例1-1所得到的(4S)-4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(50mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(7.8mg)、吡啶-4-基亞硼酸(25mg)之乙醇(1.5mL)懸濁液中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(0.30mL)，加熱迴流下、進行4小時攪拌。於反應溶液加入無水硫酸鎂，過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇=100：0→90：10)進行精製，得到標題化合物(34mg、68%) 之黃色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.49(s,3H),2.57-2.68(m,1H),2.95-3.06(m,1H),3.52-3.62(m,1H),3.74-3.85(m,1H),4.24-4.35(m,1H),6.83(d,J=1.2Hz,1H),7.21-7.27(m,2H),7.40-7.51(m,4H),7.51-7.57(m,1H),8.61-8.69(m,2H)。
MS(+)：369[M+H]+
實施例1-2 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(吡啶-3-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉 三氟乙酸鹽
氬氣體環境下、於參考例1-1所得到的(4S)-4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(50mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(7.8mg)、吡啶-3-基亞硼酸(25mg)之乙醇(1.5mL)懸濁液中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(0.30mL)，加熱迴流下、進行4小時攪拌。於反應溶液加入無水硫酸鎂，過濾後，使濾液在減壓下濃縮。將得到的殘渣以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%甲酸in H2O：0.1%甲酸in MeCN=95：5→80：20→50：50→5：95、40mL/min.)進行精製，得到標題化合物(32mg)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 3.18(s,3H),3.64-3.78(m,1H),3.85-3.99(m,1H),4.46-4.59(m,1H),4.73-4.90(m,2H),6.87-6.92(m,1H),7.42-7.49(m,1H),7.50-7.55 (m,1H),7.62-7.70(m,1H),7.74-7.79(m,1H),7.82-7.88(m,1H),8.11(dd,J=8.2,5.7Hz,1H),8.79-8.90(m,2H),9.18(d,J=1.6Hz,1H)。
MS(+)：369[M+H]+。
實施例1-3 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(1H-吡唑-3-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉
(1)氮氣體環境下、於參考例1-2所得到的(4S)-4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(2S，3S)-(+)-二苯甲醯基-D-酒石酸鹽1乙醇1水合物(0.10g)之1,4-二噁烷(8.0mL)-水(2.0mL)混合溶液中，緩緩滴下1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑(57mg)、氯〔2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’-4’-6’-三-i-丙基-1,1’-聯苯基〕〔2-(2-胺基乙基)苯基〕鈀(II)(10mg)、叔丁醇鈉(60mg)，在100℃進行進行1小時攪拌。於反應溶液加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=100：0→0：100)進行精製，得到(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-{3-〔1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基〕苯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉(10mg、16%)之無色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.661min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：442[M+H]+。
(2)於(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-{3-〔1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基〕苯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉(10mg)之甲醇(1.6mL)-水(0.40mL)混合溶液中，加入三氟乙酸(1.0mL)，在室溫進行1小時攪拌。將反應溶液進行減壓下濃縮，使得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、己烷：乙酸乙基酯=100：0→0：100)進行精製，得到標題化合物(0.30mg、4.0%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.541min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：358[M+H]+。
實施例1-4 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(1H-吡唑-4-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉 三氟乙酸鹽
(1)氮氣體環境下、於參考例1-1所得到的(4S)-4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.50g)之1,4-二噁烷(10mL)-水(2.5mL)混合溶液中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸tert-丁基酯(0.59g)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.12g)、三(2-呋喃)膦(0.19g)、碳酸銫(0.88g)，在90℃進行5小時攪拌。於反應溶液加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=100：0→5：95)進行精製，得到4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-吡唑-1-羧酸tert-丁基酯(0.42g、68%)之無色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.740min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：458[M+H]+。
(2)4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-吡唑-1-羧酸tert-丁基酯(0.42g)之氯仿(2.1mL)溶液中，冰冷下加入三氟乙酸 (2.1mL)，在室溫進行2小時攪拌。將反應溶液減壓下濃縮後，進行氯仿共沸，減壓下將溶劑餾去，得到標題化合物(0.42g)之黑色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.514min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：358[M+H]+。
實施例1-5 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉 三氟乙酸鹽
除取代使用吡啶-3-基亞硼酸，而使用3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)噠嗪以外，實質上實施與實施例1-2同樣之反應，可得到標題化合物(28mg)之黃色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.85(s,3H),3.17(s,3H),3.65-3.79(m,1H),3.87-3.99(m,1H),4.45-4.59(m,1H),4.74-4.89(m,2H),6.85-6.92(m,1H),7.49-7.58(m,2H),7.65-7.75(m,1H),7.90-7.96(m,1H),7.97-8.05(m,1H),8.36-8.42(m,1H),9.56-9.63(m,1H)。
MS(+)：384[M+H]+。
實施例1-6 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(吡啶-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉 三氟乙酸鹽
氬氣體環境下、將參考例1-1所得到的(4S)-4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(50mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(7.8mg)、2-(三丁基錫)吡啶(74mg)之1,4-二噁烷(1.5mL)溶液，在100℃進行15小時攪拌。將反應溶液放冷後，以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%三氟乙酸in H2O：0.1%三氟乙酸in MeCN=90：10→20：80→5：95、40mL/min.)進行精製，得到標題化合物(65mg)之淡黃色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 3.17(s,3H),3.63-3.76(m,1H),3.87-3.97(m,1H),4.47-4.58(m,1H),4.72-4.86(m,2H),6.90-6.95(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.53-7.57(m,1H),7.63-7.70(m,1H),7.70-7.76(m,1H),7.86-7.91(m,1H),7.94-8.00(m,1H),8.11-8.17(m,1H),8.26-8.35(m,1H),8.72-8.78(m,1H)。
MS(+)：369[M+H]+。
實施例1-7 4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-甲腈
除取代使用吡啶-4-基亞硼酸，而使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)吡啶-2-甲腈以外，實質上實施與實施例1-1同樣之反應，可得到標題化合物 (8.5mg、16%)之淡黃色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.49(s,3H),2.61-2.70(m,1H),2.95-3.04(m,1H),3.58-3.68(m,1H),3.70-3.80(m,1H),4.25-4.33(m,1H),6.78-6.82(m,1H),7.25-7.27(m,1H),7.30-7.35(m,1H),7.42-7.56(m,3H),7.65-7.71(m,1H),7.85-7.90(m,1H),8.74(dd,J=5.1,0.8Hz,1H)。
MS(+)：394[M+H]+。
實施例1-8 6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉
氮氣體環境下、於參考例3-1所得到的6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉(50mg)之二噁烷(1.0mL)-水(0.25mL)混合溶液中，加入4-溴-1-甲基三唑(23mg)、三(2-呋喃)膦(17mg)、碳酸銫(78mg)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(11mg)，在90℃進行5小時攪拌。將反應溶液放冷後，加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=100：0→5：95)進行精製，得到標題化合物(12mg、收率23%)之淡褐色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.48(s,3H),2.63(dd, J=11.0,8.5Hz,1H),3.03(dd,J=11.0,4.9Hz,1H),3.52(d,J=15.7Hz,1H),3.84(d,J=15.7Hz,1H),4.15(s,3H),4.25-4.32(m,1H),6.80-6.83(m,1H),7.08-7.15(m,1H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),7.33-7.40(m,1H),7.60-7.80(m,3H)。
MS(+)：373[M+H]+。
實施例1-9 4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-N-甲基吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽
氮氣體環境下、使參考例3-2所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉(40mg)、參考例8-1所得到的4-溴-N-甲基吡啶-2-胺(36mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(5.6mg)、飽和碳酸氫鈉水溶液(0.96mL)之1,4-二噁烷(4.8mL)懸濁液在加熱迴流下進行3.5小時攪拌。使反應溶液以逆相.分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%三氟乙酸in H2O：0.1%三氟乙酸in MeCN=90：10→20：80→5：95、40mL/min.)進行精製，得到標題化合物(39mg)之無色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 3.08(s,3H),3.17(s,3H),3.63-3.76(m,1H),3.85-3.96(m,1H),4.46-4.58(m,1H),4.73-4.87(m,2H),6.83-6.90(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.43-7.49(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.59-7.67(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.79-7.85(m, 1H),7.87-7.92(m,1H)。
MS(+)：398[M+H]+。
實施例1-10 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(嘧啶-5-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉 三氟乙酸鹽
除取代使用參考例3-2所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉，而使用參考例1-1所得到的(4S)-4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉，取代使用參考例8-1所得到的4-溴-N-甲基吡啶-2-胺，而使用嘧啶-5-基亞硼酸以外，實質上實施與實施例1-9同樣之反應，可得到標題化合物(45mg)之無色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 3.18(s,3H),3.63-3.77(m,1H),3.87-3.98(m,1H),4.45-4.58(m,1H),4.71-4.88(m,2H),6.88-6.94(m,1H),7.36-7.42(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.58-7.66(m,1H),7.67-7.70(m,1H),7.74-7.79(m,1H),9.08(s,2H),9.15(s,1H)。
MS(+)：370[M+H]+。
實施例1-11 (4S)-6,8-二氯-4-〔3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基〕-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉 三氟乙酸鹽
除取代使用參考例3-2所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯 基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉，而使用參考例1-1所得到的(4S)-4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉，取代使用參考例8-1所得到的4-溴-N-甲基吡啶-2-胺，而使用(2-甲氧基吡啶-4-基)亞硼酸以外，實質上實施與實施例1-9同樣之反應，可得到標題化合物(41mg)之無色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 3.17(s,3H),3.63-3.76(m,1H),3.86-3.96(m,1H),4.06(s,3H),4.46-4.58(m,1H),4.72-4.87(m,2H),6.86-6.92(m,1H),7.26-7.31(m,1H),7.35-7.44(m,2H),7.50-7.54(m,1H),7.55-7.64(m,1H),7.70-7.75(m,1H),7.78-7.84(m,1H),8.21-8.26(m,1H)。
MS(+)：399[M+H]+。
實施例1-12 (4S)-6,8-二氯-4-〔3-(2-乙基吡啶-4-基)苯基〕-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉 三氟乙酸鹽
除取代使用參考例3-2所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉，而使用參考例1-1所得到的(4S)-4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉，取代使用參考例8-1所得到的4-溴-N-甲基吡啶-2-胺，而使用2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)吡啶以外，實質上實施與實施例1-9同樣之反應，可得到標題化合物(25mg)之黃色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.47(t,J=7.6Hz,3H),3.09-3.17(m,2H),3.17(s,3H),3.65-3.79(m,1H),3.88-4.00(m,1H),4.46-4.58(m,1H),4.75-4.89(m,2H),6.84-6.92(m,1H),7.50-7.57(m,2H),7.65-7.74(m,1H),7.90-7.95(m,1H),7.97-8.04(m,1H),8.17-8.23(m,1H),8.24-8.29(m,1H),8.69-8.75(m,1H)。
MS(+)：397[M+H]+。
實施例1-13 (4S)-6,8-二氯-4-〔3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基〕-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉 三氟乙酸鹽
除取代使用參考例8-1所得到的4-溴-N-甲基吡啶-2-胺，而使用4-氯-6-甲氧基嘧啶以外，實質上實施與實施例1-9同樣之反應，可得到標題化合物(2.6mg)之無色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 3.16(s,3H),3.60-3.75(m,1H),3.85-3.95(m,1H),4.38(s,3H),4.46-4.59(m,1H),4.65-4.80(m,2H),6.86-6.94(m,1H),7.32-7.36(m,1H),7.39-7.46(m,1H),7.53-7.56(m,1H),7.56-7.63(m,1H),7.96-8.01(m,1H),8.04-8.10(m,1H),8.79(d,J=1.1Hz,1H)。
MS(+)：400[M+H]+。
實施例1-14 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(吡嗪-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉 三氟乙酸鹽
除取代使用2-(三丁基錫)吡啶，而使用2-(三丁基錫)吡嗪以外，實質上實施與實施例1-6同樣之反應，可得到標題化合物(11mg)之淡黃色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 3.17(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.86-3.98(m,1H),4.46-4.59(m,1H),4.70-4.84(m,2H),6.88-6.95(m,1H),7.37-7.45(m,1H),7.51-7.56(m,1H),7.57-7.66(m,1H),8.00-8.05(m,1H),8.08-8.15(m,1H),8.54-8.60(m,1H),8.66-8.71(m,1H),9.11-9.17(m,1H)。
MS(+)：370[M+H]+。
實施例1-15 6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-N-甲基嘧啶-4-胺 三氟乙酸鹽
除取代使用參考例8-1所得到的4-溴-N-甲基吡啶-2-胺，而使用參考例8-2所得到的6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺以外，實質上實施與實施例1-9同樣之反應，可得到標題化合物(49mg)之淡黃色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 3.09-3.21(m,6H),3.60-3.77(m,1H),3.85-3.98(m,1H),4.43-4.58(m,1H),4.71-4.87(m,2H),6.87(s,1H),6.97-7.12(m,1H),7.50-7.62(m,2H),7.64-8.00(m,3H),8.55-8.77(m,1H)。
MS(+)：399[M+H]+。
實施例1-16 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(嘧啶-2- 基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉 三氟乙酸鹽
除取代使用2-(三丁基錫)吡啶，而使用2-(三丁基錫)嘧啶以外，實質上實施與實施例1-6同樣之反應，可得到標題化合物(11mg)之無色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 3.16(s,3H),3.61-3.74(m,1H),3.85-3.96(m,1H),4.47-4.59(m,1H),4.68-4.80(m,2H),6.89-6.95(m,1H),7.36-7.41(m,1H),7.41-7.46(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.56-7.63(m,1H),8.28-8.32(m,1H),8.39-8.47(m,1H),8.84(s,1H),8.86(s,1H)。
MS(+)：370[M+H]+。
實施例1-17 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(噠嗪-4-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉 三氟乙酸鹽
除取代使用2-(三丁基錫)吡啶，而使用4-(三丁基錫)噠嗪，取代使用參考例1-1所得到的(4S)-4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉，而使用參考例1-2所得到的(4S)-4-(3-溴苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(2S，3S)-(+)-二苯甲醯基-D-酒石酸鹽1乙醇1水合物以外，實質上實施與實施例1-6同樣之反應，可得到標題化合物(22mg)之淡褐色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 3.18(s,3H),3.64-3.77(m,1H),3.87-3.98(m,1H),4.44-4.59(m,1H),4.75-4.87(m,2H),6.87-6.93(m,1H),7.45-7.51(m,1H),7.52-7.55 (m,1H),7.63-7.71(m,1H),7.84-7.89(m,1H),7.92-7.97(m,1H),8.17-8.23(m,1H),9.29-9.35(m,1H),9.62-9.67(m,1H).
MS(+)：370[M+H]+。
實施例1-18 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉
氮氣體環境下、於參考例3-2所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉(50mg)之二噁烷(1.0mL)、水(0.25mL)溶液中，加入4-溴-1-甲基-1H-咪唑(14mg)、三(2-呋喃)膦(17mg)、碳酸銫(78mg)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(11mg)，在90℃進行1日攪拌。將反應溶液放冷後，加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以LC-MS分離(LC(Agilent1260)、ESIMS(6130Quadrupole、ESI)、管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%甲酸in H2O：0.1%甲酸in CH3CN=95：5→50：50→5：95)、50mL/min.)進行精製，得到標題化合物(3.6mg、收率6.7%)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.60(s,3H),2.80(dd,J=11.8,9.8Hz,1H),3.17-3.26(m,1H),3.62-3.71(m,1H),3.76(s,3H),4.01-4.12(m,1H),4.37(dd,J=9.8,5.8Hz, 1H),6.79-6.83(m,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),7.31-7.38(m,2H),7.46(s,1H),7.54-7.69(m,3H)。
MS(+)：372[M+H]+。
實施例1-19 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
氮氣體環境下、於參考例3-3所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(50mg)之二噁烷(1.0mL)、水(0.25mL)溶液中，加入3-溴-5-甲基-異噻唑(24mg)、三(2-呋喃)膦(17mg)、碳酸銫(78mg)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(11mg)，在90℃進行5小時攪拌。將反應溶液放冷後，加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=100：0→10：90)進行精製。得到的黃色油狀物質(30mg)中加入乙酸乙基酯(1.5mL)與4mol/L氯化氫-乙酸乙基酯(0.5mL)，減壓下將溶劑餾去，得到標題化合物(31mg、收率55%)之淡褐色固體。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.50(s,3H),3.17(s,3H),3.57-3.70(m,1H),3.86-3.96(m,1H),4.40-4.53(m,1H),4.62-4.84(m,2H),6.87(s.,1H),7.28-7.37(m,1H), 7.45(s,1H),7.50-7.59(m,2H),7.63(s,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(+)：389[M+H]+。
實施例1-20 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(噠嗪-3-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
氮氣體環境下、於參考例3-2所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉(30mg)、3-溴噠嗪氫溴酸鹽(25mg)之1,2-二甲氧基乙烷(2.0mL)溶液中，加入肆(三苯基膦)鈀(0)(12mg)、2mol/L碳酸氫鈉水溶液(0.12mL)，在微波照射下(BIOTAGE 60、120℃)進行1小時攪拌。將反應溶液放冷後，進行矽藻土(登錄商標)過濾，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=80：20→0：100→氯仿：甲醇=100：0→80：20)進行精製，進而使得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、己烷：乙酸乙基酯=88：12→0：100)進行精製。減壓下將溶劑餾去，於得到的殘渣中加入乙酸乙基酯(0.1mL)後，滴下4mol/L氯化氫-乙酸乙基酯(0.1mL)，在室溫進行15分鐘攪拌後，減壓下將溶劑餾去，得到標題化合物(2.4mg)之淡黃色固體。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ ppm 3.19(br.s.,3H),3.27- 3.34(m,2H),3.68-3.83(m,1H),3.84-4.00(m,1H),4.45-4.61(m,1H),6.88(br.s.,1H),7.55(br.s.,1H),7.58-7.65(m,1H),7.67-7.79(m,1H),8.08-8.25(m,2H),8.38-8.55(m,1H),8.86-9.02(m,1H),9.54(br.s.,1H)。
MS(+)：370[M+H]+。
實施例1-21 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(1H-吡咯-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉
(1)除取代使用吡啶-4-基亞硼酸，而使用〔1-(tert-丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基〕亞硼酸以外，實質上實施與實施例1-1同樣的反應，得到2-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-吡咯-1-羧酸tert-丁基酯(54mg、58%)之淡黃色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.35(s,9H),2.48(s,3H),2.60(dd,J=11.5,8.5Hz,1H),3.02(dd,J=11.5,5.4Hz,1H),3.48(d,J=16.3Hz,1H),3.83(d,J=16.3Hz,1H),4.23(br.s.,1H),6.13-6.19(m,1H),6.19-6.24(m,1H),6.85(s,1H),7.10(d,J=7.3Hz,1H),7.15(s,1H),7.20-7.26(m,2H),7.28(d,J=7.5Hz,1H),7.33(dd,J=3.2,1.8Hz,1H)。
MS(+)：457[M+H]+。
(2)於2-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-吡咯-1-羧酸tert-丁基酯(42mg)之1,2-二氯乙烷(1.8mL)溶液中，加入三氟乙 酸(0.9mL)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應溶液加入水，緩緩加入飽和碳酸鈉水溶液後，以乙酸乙基酯進行萃取。有機層以飽和碳酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉使乾燥，過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=88：12→9：91)進行精製，得到標題化合物(16mg、48%)之無色非晶質狀物質。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 2.50(s,3H),2.63(br.s.,1H),3.02(br.s.,1H),3.55(d,J=15.7Hz,1H),3.84(d,J=16.1Hz,1H),4.25(br.s.,1H),6.25-6.33(m,1H),6.47-6.54(m,1H),6.82(s,1H),6.84-6.89(m,1H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.27(br.s.,1H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),8.46(br.s.,1H)。
MS(+)：357[M+H]+。
實施例1-22 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(1,3-噁唑-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
除取代使用2-(三丁基錫)吡啶，而使用2-(三丁基錫)-1,3-噁唑以外，實質上實施與實施例1-6同樣之反應，可得到標題化合物(6.6mg、13%)之無色固體。
LC-MS滯留時間0.581min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：359[M+H]+。
實施例1-23 (4S)-6,8-二氯-4-〔3-(呋喃-2-基)苯基〕-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
除取代使用2-(三丁基錫)吡啶，而使用三丁基(呋喃-2-基)甲錫烷以外，實質上實施與實施例1-6同樣之反應，可得到標題化合物(28mg、58%)之無色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.37-2.53(m,3H),2.60(dd,J=11.6,8.6Hz,1H),2.95-3.10(m,1H),3.44-3.58(m,1H),3.84(d,J=16.2Hz,1H),4.17-4.34(m,1H),6.47(dd,J=3.3,1.8Hz,1H),6.64(dd,J=3.3,0.7Hz,1H),6.81(d,J=0.9Hz,1H),7.03(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.23(d,J=2.2Hz,1H),7.32(t,J=7.7Hz,1H),7.43-7.52(m,2H),7.53-7.61(m,1H)。
MS(+)：358[M+H]+。
以下表2-1~2-2為實施例1-2~1-23的構造。
實施例2-1 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(2H-四唑-5-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉
參考例4-1所得到的3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯甲腈(1.3g)的N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中，加入氯化銨(0.77g)、疊氮化鈉(0.93g)，在100℃進行17小時攪拌。於反應溶液中加入水，並以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(SNAP Cartridge HP-Sphere、Biotage(登錄商標)、氯仿：甲醇=95：5→40：60)進行精製，得到標題化合物(1.1g、73%)之淡褐色非晶質狀物質。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.75(s,3H),2.92-3.05(m,1H),3.38(dd,J=11.2,5.1Hz,1H),3.88(d,J=16.2Hz,1H),4.25(d,J=16.5Hz,1H),4.83-4.97(m,1H),6.82(d,J=1.2Hz,1H),7.13-7.30(m,2H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),8.23(s,1H)。
MS(+)：360[M+H]+。
實施例3-1 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
於參考例4-1所得到的3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯甲腈(50mg)之甲醇(0.50mL)懸濁液中，冰冷下加入甲醇鈉(28%甲醇溶液、17mg)，在室溫進行3日攪拌。使反應溶液濃縮，於得到的殘渣中加入乙酸(0.50mL)、乙醯肼(14mg)，加熱迴流下進行2小時攪拌。將反應溶液放冷後，進行減壓下濃縮。得到的殘渣中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、氯仿：甲醇=100：0→90：10)進行精製。得到的無色油狀物質(4.0mg)中加入乙酸乙基酯(1.5mL)與4mol/L氯化氫-乙酸乙基酯(0.5mL)，減壓下將溶劑餾去，得到標題化合物(4.1mg)之無色固體。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.72(s,3H),3.18(s,3H),3.59-3.79(m,1H),3.93(dd,J=11.8,6.1Hz,1H),4.47-4.65(m,1H),4.76-4.86(m,2H),6.88(br.s.,1H),7.52-7.60(m,2H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.94-8.05(m,2H)。
MS(+)：373[M+H]+。
MS(-)：371[M-H]-。
實施例4-1 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
參考例4-1所得到的3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯甲腈(50mg)之甲醇(0.50mL)懸濁液中，冰冷下加入羥基胺(50%水溶液、34mg)，在室溫進行3日攪拌。使反應溶液濃縮，於得到的殘渣中加入氯仿(0.50mL)後，冰冷下加入三乙基胺(33μL)、氯化乙醯(13μL)，在室溫進行2小時、在60℃進行4小時攪拌。減壓下將溶劑餾去，加入N,N-二甲基甲醯胺(0.50mL)，在100℃進行5小時攪拌。使反應溶液放冷後，加入水，以乙酸乙基酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=100：0→30：70)進行精製。得到的黃色油狀物質(9.1mg)中加入乙酸乙基酯(1.5mL)與4mol/L氯化氫-乙酸乙基酯(0.5mL)，減壓下將溶劑餾去，得到標題化合物(9.3mg)之黃色固體。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.65(s,3H),3.16(s,3H),3.55-3.72(m,1H),3.86-3.96(m,1H),4.43-4.55(m,1H),4.68-4.85(m,2H),6.84-6.92(m,1H),7.44-7.64(m,3H),7.96(s,1H),8.04-8.12(m,1H)。
MS(+)：374[M+H]+。
實施例5-1 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
於參考例2-1所得到的(4S)-6,8-二氯-4-(3-乙炔基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(90mg)、異氰氧基苯(0.19mL)、硝基乙烷(20μL)之甲苯(2.0mL)溶液中，加入三乙基胺(2.6μL)，在80℃進行12小時攪拌。將反應溶液放冷後，加入水並進行50分鐘攪拌。將不溶物過濾，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=100：0→50：50)進行精製。減壓下將溶劑餾去，使得到的殘渣溶於乙酸乙基酯(0.5mL)，冰冷下、滴下4mol/L氯化氫-乙酸乙基酯(0.5mL)。15分鐘攪拌後在減壓下將溶劑餾去，得到標 題化合物(49mg、42%)之淡褐色非晶質狀物質。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.28(s,3H),2.98(br.s.,3H),3.51-3.69(m,1H),3.69-3.88(m,1H),4.31-4.48(m,1H),4.53-4.70(m,1H),4.70-4.80(m,1H),6.78(br.s.,1H),6.91(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.68(br.s.,1H),7.76(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),11.22(br.s.,1H)。
MS(+)：373[M+H]+
實施例6-1 1,1’-丁烷-1,4-二基雙〔3-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕
於參考例2-1所得到的(4S)-6,8-二氯-4-(3-乙炔基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(70mg)之tert-丁醇(3.3mL)-水(1.7mL)混合溶液中，加入參考例5-1所得到的1,1’-丁烷-1,4-二基雙(3-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙基}尿素)(43mg)、硫酸銅 (1.1mg)、抗壞血酸鈉(8.8mg)，在室溫進行3小時攪拌。將反應溶液進行減壓下濃縮，使得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇=100：0→80：20)進行精製，得到標題化合物(65mg、52%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.548min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：1121[M+H]+.
實施例6-2 1,1’-丁烷-1,4-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}鹽酸鹽
於參考例2-2所得到的(4S)-6,8-二氯-4-(3-乙炔基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(0.30g)之tert-丁醇(4.0mL)-水(1.0mL)混合溶液中，加入參考例5-2所得到的1,1’-丁烷-1,4-二基雙〔3-(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕(0.25g)、硫酸銅(21mg)、抗壞血酸鈉(33mg)，在室溫進行3小時攪拌。之後，加熱迴流下進行2日攪拌。 將反應溶液進行減壓下濃縮，使得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇=100：0→70：30)進行精製，減壓下將溶劑餾去。得到的殘渣以LC-MS分離(LC(Agilent1260)、ESIMS(6130Quadrupole、ESI)、管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%甲酸in H2O：0.1%甲酸in CH3CN=90：10→80：20→5：95)、50mL/min.)進行精製。減壓下將溶劑餾去，得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇=100：0→70：30)進行精製。減壓下將溶劑餾去，將得到的殘渣溶於乙醇，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷(0.20mL)，將溶劑減壓下餾去，得到標題化合物(78mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.555min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：1209[M+H]+,1231[M+Na]+。
實施例6-3 N,N’-雙(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三 唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)丁烷二醯胺鹽酸鹽
除取代使用參考例5-2所得到的1,1’-丁烷-1,4-二基雙〔3-(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕，而使用參考例6-1所得到的N,N’-雙{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙基}丁烷二醯胺以外，實質上實施與實施例6-2同樣之反應，可得到標題化合物(7.0mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.542min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：1063[M+H]+。
實施例6-4 1-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-10-側氧基-3，6，12-三氧雜-9-氮雜十四烷-14-醯胺鹽酸鹽
除取代使用參考例5-2所得到的1,1’-丁烷-1,4-二基雙〔3-(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕，而使用參考例6-2所得到的1-疊氮-N- {2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙基}-10-側氧基-3，6，12-三氧雜-9-氮雜十四烷-14-醯胺以外，實質上實施與實施例6-2同樣之反應，可得到標題化合物(33mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.027min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1079[M+H]+。
實施例6-5 1,1’-苯-1,4-二基雙〔3-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕鹽酸鹽
除取代使用參考例5-2所得到的1,1’-丁烷-1,4-二基雙〔3-(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕，而使用參考例5-3所得到的1,1’-苯-1,4-二基雙(3-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙基}尿素)以外，實質上實施與實施例6-2同樣之反應，可得到標題化合物(41mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.069min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1141[M+H]+。
實施例6-6 (2R,3R)-N,N’-雙(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-2,3-二羥基丁烷二醯胺鹽酸鹽
除取代使用參考例5-2所得到的1,1’-丁烷-1,4-二基雙〔3-(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕，而使用參考例6-3所得到的(2R,3R)-N,N’-雙{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙基}-2,3-二羥基丁烷二醯胺以外，實質上實施與實施例6-2同樣之反應，可得到標題化合物(20mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.008min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50) 1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1095[M+H]+。
實施例6-7 (2R,3S,4R,5S)-N,N’-雙(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-2,3,4,5-四羥基己烷二醯胺鹽酸鹽
於參考例6-4所得到的(2R,3S,4R,5S)-N,N’-雙{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙基}-2,3,4,5-四羥基己烷二醯胺(74mg)之tert-丁醇(8.0mL)-水(2.0mL)混合溶液中，加入參考例2-2所得到的(4S)-6,8-二氯-4-(3-乙炔基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(0.10g)、硫酸銅(7.1mg)、抗壞血酸鈉(11mg)、三乙基胺(0.40mL)，在室溫進行3小時攪拌。將反應溶液進行減壓下濃縮，使得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇=100：0→70：30)進行精製，減壓下將溶劑餾去。將得到的殘渣溶於乙醇，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷(0.20mL)，將溶劑減壓下餾去，得到標題化合物(0.15g)之淡綠色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.976min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1155[M+H]+。
實施例6-8 (2R,3S,4R,5S)-N,N’-雙〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕-2,3,4,5-四羥基己烷二醯胺鹽酸鹽
於參考例6-5所得到的(2R,3S,4R,5S)-N,N’-雙(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-2,3,4,5-四羥基己烷二醯胺(87mg)之tert-丁醇(8.0mL)-水(2.0mL)混合溶液中，加入參考例2-2所得到的(4S)-6,8-二氯-4-(3-乙炔基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(0.10g)、硫酸銅(7.1mg)、抗壞血酸鈉(11mg)、三乙基胺(0.40mL)，在室溫進行3小時攪拌。將反應溶液進行減壓下濃縮，使得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇=100：0→70：30)進行精製，減壓下將溶劑餾去。將得到的殘渣溶於乙醇，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷(0.20mL)，將溶劑減壓下餾去，得到標題化合物(0.14g)之淡綠色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.016min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1243[M+H]+。
實施例6-9 (2R,3R)-N,N’-雙〔14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四-1-基〕-2,3-二羥基丁烷二醯胺鹽酸鹽
於參考例2-2所得到的(4S)-6,8-二氯-4-(3-乙炔基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(0.13g)、硫酸銅(2.8mg)、抗壞血酸鈉(7.1mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.18mL)之乙醇(6.4mL)-水(1.6mL)混合溶液中，加入參考例7-4所得到的(2R,3R)-N,N’-雙(14-疊氮-3,6,9,12-四氧雜十四-1-基)-2,3-二羥基丁烷二醯胺(0.11g)之乙醇(1.6mL)-水(0.4mL)混合溶液，在室溫進行22小時攪拌。之後，加入硫酸銅(2.8mg)、抗壞血酸鈉(7.1mg)，在室溫進行24小時攪拌。將反應溶液在減壓下濃縮，將得到的殘渣以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%甲酸in H2O：0.1%甲酸in MeCN=95：5→80：20→50： 50→5：95、40mL/min.)進行精製。減壓下將溶劑餾去，得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇=98：2→85：15)進行精製。減壓下將溶劑餾去，於得到的殘渣(30mg)中加入乙醇(3.0mL)、4mol/L氯化氫-乙酸乙基酯(24μL)，在室溫進行15分鐘攪拌。減壓下將溶劑餾去，於得到的殘渣中加入二乙基醚，進行粉末化後，除去上清液。將得到的殘渣在減壓下濃縮，得到標題化合物(33mg、14%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.041min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1271[M+H]+。
實施例6-10 (2R,3R)-N,N’-雙〔17-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12,15-五氧雜十七-1-基〕-2,3-二羥基丁烷二醯胺鹽酸鹽
除取代使用參考例7-4所得到的(2R,3R)-N,N’-雙(14-疊氮-3,6,9,12-四氧雜十四-1-基)-2,3-二羥基丁烷二 醯胺，而使用參考例7-5所得到的(2R,3R)-N,N’-雙(17-疊氮-3,6,9,12,15-五氧雜十七-1-基)-2,3-二羥基丁烷二醯胺以外，實質上實施與實施例6-9同樣之反應，可得到標題化合物(37mg、9.9%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.059min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1360[M+H]+。
實施例6-11 (2R,3S,4R,5S)-N,N’-雙〔14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四-1-基〕-2,3,4,5-四羥基己烷二醯胺鹽酸鹽
除取代使用參考例7-4所得到的(2R,3R)-N,N’-雙(14-疊氮-3,6,9,12-四氧雜十四-1-基)-2,3-二羥基丁烷二醯胺，而使用參考例7-6所得到的(2R,3S,4R,5S)-N,N’-雙(14-疊氮-3,6,9,12-四氧雜十四-1-基)-2,3,4,5-四羥基己烷二醯胺以外，實質上實施與實施例6-9同樣之反應，可得到標題化合物(72mg、19%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.022min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(-)：1329[M-H]-。
實施例6-12 (2R,3S,4R,5S)-N-〔17-(4-{3-〔(4R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12,15-五氧雜十七-1-基〕-N’-〔17-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12,15-五氧雜十七-1-基〕2,3,4,5-四羥基己烷二醯胺鹽酸鹽
除取代使用參考例7-4所得到的(2R,3R)-N,N’-雙(14-疊氮-3,6,9,12-四氧雜十四-1-基)-2,3-二羥基丁烷二醯胺，而使用參考例7-7所得到的(2R,3S,4R,5S)-N,N’-雙(17-疊氮-3,6,9,12,15-五氧雜十七-1-基)-2,3,4,5-四羥基己烷二醯胺以外，實質上實施與實施例6-9同樣之反應，可得到標題化合物(85mg、19%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.037min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1420[M+H]+。
實施例6-13 1,1’-〔羰基雙(亞胺基乙烷-2，1-二基)〕雙{3-〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}鹽酸鹽
於參考例2-2所得到的(4S)-6,8-二氯-4-(3-乙炔基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(0.12g)之乙醇(6.0mL)-水(1.5mL)混合溶液中，加入碳酸氫鈉(30mg)，氮氣體環境下進行10分鐘攪拌後，加入參考例5-4所得到的1,1’-〔羰基雙(亞胺基乙烷-2，1-二基)〕雙〔3-(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕(0.10g)、硫酸銅(2.6mg)、抗壞血酸鈉(7.0mg)，在50℃進行3小時攪拌。將反應溶液進行減壓下濃縮，使得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇=100：0→60：40)進行精製。減壓下將溶劑餾去，於得到的殘渣中加入1,4-二噁烷(2.0mL)後，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷(0.88mL)，並進行攪拌。減壓下將溶劑餾去，使得到的殘渣溶於少量的甲醇後，加入 乙酸乙基酯。得到的懸濁液進行減壓下濃縮，得到標題化合物(0.10g、49%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.561min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：1267[M+H]+。
以下表3-1~3-2為實施例6-2~6-13的構造。
實施例6-2~6-13
實施例7-1 1,1’-丁烷-1,4-二基雙{3-〔14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四-1-基〕尿素}鹽酸鹽
於參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺(98mg)之1,2-二氯乙烷(8.0mL)溶液中，加入1,4-二異氰氧基丁烷的1,2-二氯乙烷溶液(0.05mol/L、1.5mL)，在室溫進行10分鐘攪拌。之後，追加1,4-二異氰氧基丁烷的1,2-二氯乙烷溶液(0.05mol/L、0.20mL)，在室溫進行10分鐘攪拌。使反應溶液濃縮後，將得到的殘渣以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%甲酸in H2O：0.1%甲酸in MeCN=95：5→80：20→50：50→5：95、40mL/min.)進行精製。減壓下將溶劑餾去，得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇=99：1→85：15)進行精製。減壓下將溶劑餾去，於得 到的殘渣(80mg)中加入乙醇(3.0mL)、4mol/L氯化氫-乙酸乙基酯(62μL)，在室溫進行15分鐘攪拌。減壓下將溶劑餾去，於得到的殘渣中加入二乙基醚，進行粉末化後，除去上清液。將得到的殘渣在減壓下濃縮，得到標題化合物(80mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.078min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1297[M+H]+。
實施例7-2 1,1’-丁烷-1,4-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}4鹽酸鹽
於參考例8-3所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺 三氟乙酸鹽(0.12g)之1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中，加入三乙基胺(0.17mL)後，滴下1,4-二異氰氧基丁烷(8.0mg)之1,2-二氯乙烷(4.0mL)溶液，在室溫進行15分鐘攪拌。 將反應溶液減壓下濃縮後，以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%三氟乙酸in H2O：0.1%三氟乙酸in MeCN=97：3→30：70→5：95、40mL/min.)進行精製，進而以二氧化矽膠體滲透層析法(MORITEX Purif Pack-NH)進行精製。減壓下將溶劑餾去，於得到的殘渣(49mg)中加入乙醇(1.5mL)、2mol/L鹽酸(0.13mL)後，減壓下將溶劑餾去，得到標題化合物(55mg、61%)之淡黃色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.851min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1173[M+H]+。
實施例7-3 1,1’-丁烷-1,4-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}鹽酸鹽
除取代使用參考例8-3所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲 基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例8-5所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-2-胺 三氟乙酸鹽以外，實質上實施與實施例7-2同樣之反應，可得到標題化合物(32mg)之淡黃色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.103min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1173[M+H]+。
實施例7-4 1,1’-丁烷-1,4-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}5鹽酸鹽
除取代使用參考例8-3所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例8-7所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基- 1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽以外，實質上實施與實施例7-2同樣之反應，可得到標題化合物(62mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.806min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1171[M+H]+。
實施例7-5 1,1’-丁烷-1,4-二基雙〔3-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-吡唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕2甲酸鹽
除取代使用參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺，而使用參考例12-1所得到的2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-吡唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙烷胺以外，實質上實施與實施例7-1同樣反應(不進行作成鹽酸鹽的操作)，得到標題化合物(3.1mg、5.1%)之無色油狀物質。
LC-MS滯留時間1.083min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1119[M+H]+。
實施例7-6 1,1’-丁烷-1,4-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}噠嗪-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}5鹽酸鹽
除取代使用參考例8-3所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例8-8所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}噠嗪-4-胺 三氟乙酸鹽以外，實質上實施與實施例7-2同樣之反應，可得到標題化合物(34mg、22%)之淡黃色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.748min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1173[M+H]+。
實施例7-7 1,1’-丁烷-1,4-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}
除取代使用參考例8-3所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例10-1所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽以外，實質上實施與實施例7-2同樣反應(不進行作成鹽酸鹽的操作)，得到標題化合物(4.0mg、13%)之淡褐色固體。
LC-MS滯留時間0.829min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1171[M+H]+。
實施例7-8 1,1’-苯-1,4-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}
除取代使用參考例8-3所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例10-1所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽，取代使用1,4-二異氰氧基丁烷，而使用1,4-二異氰氧基苯以外，實質上實施與實施例7-2同樣反應(不進行作成鹽酸鹽的操作)，得到標題化合物(4.0mg、13%)之淡褐色固體。
LC-MS滯留時間0.845min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50) 1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1191[M+H]+。
實施例7-9 1,1’-丁烷-1,4-二基雙〔3-(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-2H-四唑-2-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕鹽酸鹽
除取代使用參考例8-3所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例12-2所得到的2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-2H-四唑-2-基)乙氧基〕乙氧基}乙烷胺 三氟乙酸鹽以外，實質上實施與實施例7-2同樣之反應，可得到標題化合物(62mg)之無色固體。
LC-MS滯留時間1.099min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1123[M+H]+。
實施例7-10 1,1’-苯-1,4-二基雙〔3-(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-2H-四唑-2-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕鹽酸鹽
除取代使用參考例8-3所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例12-2所得到的2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-2H-四唑-2-基)乙氧基〕乙氧基}乙烷胺 三氟乙酸鹽，取代使用1,4-二異氰氧基丁烷，而使用1,4-二異氰氧基苯以外，實質上實施與實施例7-2同樣之反應，可得到標題化合物(17mg)之無色固體。
LC-MS滯留時間1.135min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1143[M+H]+。
實施例7-11 1,1’-苯-1,4-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕 苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}三氟乙酸鹽
除取代使用參考例8-3所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例11-1所得到的2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙烷胺的三氟乙酸鹽，取代使用1,4-二異氰氧基丁烷，而使用1,4-二異氰氧基苯以外，實質上實施與實施例7-2同樣反應(不進行作成鹽酸鹽的操作)，得到標題化合物(2.2mg)之淡黃色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.642min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：1195[M+H]+。
實施例7-12 1,1’-丁烷-1,4-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}4鹽酸鹽
除取代使用參考例8-3所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例11-1所得到的2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙烷胺的三氟乙酸鹽以外，實質上實施與實施例7-2同樣之反應，可得到標題化合物(15mg、60%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.143min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1175[M+H]+。
實施例7-13 1,1’-丁烷-1,4-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}噠嗪-3-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}4鹽酸鹽
除取代使用參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺， 而使用參考例10-3所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}噠嗪-3-胺以外，實質上實施與實施例7-1同樣之反應，可得到標題化合物(25mg、46%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.744min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1173[M+H]+。
實施例7-14 1,1’-苯-1,4-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}三氟乙酸鹽
除取代使用1,4-二異氰氧基丁烷，而使用1,4-二異氰氧基苯以外，實質上實施與實施例7-2同樣反應(不進行作成鹽酸鹽的操作)，得到標題化合物(11mg)之淡黃色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.870min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1193[M+H]+。
實施例7-15 1,1’-丁烷-1,4-二基雙〔3-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-咪唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕鹽酸鹽
除取代使用參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺，而使用參考例13-1所得到的2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-咪唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙烷胺以外，實質上實施與實施例7-1同樣之反應，可得到標題化合物(15mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.717min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1119[M+H]+。
實施例7-16 1,1’-苯-1,4-二基雙(3-{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}尿素)鹽酸鹽
除取代使用參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺，而使用參考例8-9所得到的N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺，取代使用1,4-二異氰氧基丁烷，而使用1,4-二異氰氧基苯以外，實質上實施與實施例7-1同樣之反應，可得到標題化合物(42mg)之淡黃色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.890min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1281[M+H]+。
實施例7-17 1,1’-丁烷-1,4-二基雙(3-{2-〔2-(2-{2-〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}尿素)鹽酸鹽
除取代使用參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺，而使用參考例10-2所得到的N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺以外，實質上實施與實施例7-1同樣之反應，可得到標題化合物(14mg)之無色固體。
LC-MS滯留時間0.845min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1260[M+H]+。
實施例7-18 N,N’-(10,17-二側氧基-3,6,21,24-四氧雜- 9,11,16,18-四氮雜二十六烷-1,26-二基)雙(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-羧醯胺)鹽酸鹽
除取代使用參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺，而使用參考例15-1所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-羧醯胺以外，實質上實施與實施例7-1同樣之反應，可得到標題化合物(26mg)之無色固體。
LC-MS滯留時間1.132min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1227[M+H]+。
實施例7-19 1,1’-丁烷-1,4-二基雙(3-{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}噠嗪-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}尿素)6鹽酸鹽
除取代使用參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺，而使用參考例8-10所得到的N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}噠嗪-4-胺以外，實質上實施與實施例7-1同樣之反應，可得到標題化合物(34mg、76%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.771min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1262[M+H]+。
實施例7-20 1,1’-丁烷-1,4-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡嗪-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}5鹽酸鹽
除取代使用參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺， 而使用參考例8-4所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡嗪-2-胺以外，實質上實施與實施例7-1同樣之反應，可得到標題化合物(48mg、69%)之黃色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.114min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1173[M+H]+。
實施例7-21 1,1’-丁烷-1,4-二基雙〔3-(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕2甲酸鹽
於參考例14-1所得到的2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙氧基〕乙氧基}乙烷胺(30mg)之氯仿(0.6mL)溶液中，緩緩滴下1,4-二異氰氧基丁烷(3.9μL)之氯仿(0.6mL)溶液，在室溫進行2小時攪拌。將反應溶液減壓下濃縮後，使得到的殘渣以LC-MS 分離(LC(Agilent1260)、ESIMS(6130Quadrupole、ESI)、管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%甲酸in H2O：0.1%甲酸in CH3CN=95：5→50：50→5：95)、50mL/min.)進行精製，得到標題化合物(4.5mg、13%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.973min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1121[M+H]+。
實施例7-22 1,1’-丁烷-1,4-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}2甲酸鹽
除取代使用參考例14-1所得到的2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙氧基〕乙氧基}乙烷胺，而使用參考例14-3所得到的2-(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙 烷胺以外，實質上實施與實施例7-21同樣之反應，可得到標題化合物(16mg、44%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.989min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1209[M+H]+。
MS(-)：1207[M-H]-。
實施例7-23 1,1’-丁烷-1,4-二基雙〔3-(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕4甲酸鹽
除取代使用參考例14-1所得到的2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙氧基〕乙氧基}乙烷胺，而使用參考例14-2所得到的2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1,3,4-噁二唑-2-基)乙氧基〕乙氧基}乙烷胺以外，實質上實施與實施例7-21同樣之反應，可得到標題化合物(9.3mg、15%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.030min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1123[M+H]+。
實施例7-24 1,1’-苯-1,4-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}鹽酸鹽
於參考例7-1所得到的2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙烷胺(40mg)之氯仿(1.0mL)溶液中，加入1,4-二異氰氧基苯(4.8mg)，在室溫進行整夜攪拌。使反應溶液濃縮後，使得到的殘渣以分離TLC(FUJI SILYSIACHEMICAL LTD.「CHROMATOREX TLC Plates NH 0.25mm」、氯仿：甲醇=40：1)進行精製。減壓下將溶劑餾去後，將得到的殘渣溶於甲醇，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷溶液後，減壓下將溶劑餾去，得到標題化合物(25mg)之無色固體。
LC-MS滯留時間1.066min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1229[M+H]+。
實施例7-25 1,1’-苯-1,4-二基雙(3-{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}尿素)鹽酸鹽
除取代使用參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺，而使用參考例11-2所得到的2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙烷胺，取代使用1,4-二異氰氧基丁烷，而使用1,4-二異氰氧基苯以外，實質上實施與實施例7-1同樣之反應，可得到標題化合物(32mg)之淡黃色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.680min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：1283[M+H]+。
實施例7-26 1,1’-〔乙烷-1,2-二基雙(氧基乙烷-2，1-二基)〕雙{3-〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}鹽酸鹽
於參考例16-1所得到的〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸4-硝基苯基酯(42mg)之氯仿(1.2mL)-三乙基胺(7.8μL)混合溶液中，加入三乙基胺(17μL)、2.2’-〔乙烷-1,2-二基雙(氧基)〕二乙烷胺的氯仿溶液(0.5mol/L、48μL)，在80℃進行3小時攪拌。將反應溶液進行減壓下濃縮，使得到的殘渣以分離TLC(FUJI SILYSIACHEMICAL LTD.「CHROMATOREX TLC Plates NH 0.25mm」、氯仿：甲醇=40：1)進行精製。減壓下將溶劑餾去後，將得到的殘渣溶於甲醇，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷溶液後，減壓下將溶劑餾去，得到標題化合物(15mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.036min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1291[M+Na]+。
實施例7-27 1,1’-己烷-1,6-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}鹽酸鹽
除取代使用1,4-二異氰氧基丁烷，而使用1,6-二異氰氧基己烷以外，實質上實施與實施例7-1同樣之反應，可得到標題化合物(11mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.088min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1237[M+H]+。
實施例7-28 1,1’-辛烷-1,8-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}鹽酸鹽
取代使用1,4-二異氰氧基丁烷，而使用1,8-二異氰氧基辛烷以外，實質上實施與實施例7-1同樣之反應，可得到標題化合物(20mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.139min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1265[M+H]+。
實施例7-29 1,1’-丁烷-1,4-二基雙{3-〔14-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-2H-四唑-2-基)-3,6,9,12-四氧雜十四-1-基〕尿素}鹽酸鹽
除取代使用參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺，而使用參考例12-3所得到的14-(5-{3-〔(4S)-6,8-二 氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-2H-四唑-2-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺以外，實質上實施與實施例7-1同樣之反應，可得到標題化合物(60mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.153min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1299[M+H]+。
實施例7-30 1,1’-丁烷-1,4-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-2H-四唑-2-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}鹽酸鹽
除取代使用參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺，而使用參考例12-4所得到的2-(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-2H-四唑-2-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙烷胺以外，實質上實施與實施例7-1同樣之反應，可得到標題化 合物(0.22g)之無色油狀物質。
LC-MS滯留時間1.138min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1211[M+H]+。
實施例7-31 1,1’-丁烷-1,4-二基雙(3-{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}尿素)鹽酸鹽
除取代使用參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺，而使用參考例11-2所得到的2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙烷胺以外，實質上實施與實施例7-1同樣之反應，可得到標題化合物(76mg)之無色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.654min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：1263[M+H]+。
實施例7-32 1,1’-丁烷-1,4-二基雙(3-{2-〔2-(2-{2-〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}噠嗪-3-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}尿素)4鹽酸鹽
除取代使用參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺，而使用參考例10-4所得到的N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}噠嗪-3-胺以外，實質上實施與實施例7-1同樣之反應，可得到標題化合物(29mg、77%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.788min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50) 1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1262[M+H]+。
實施例7-33 1,1’-丁烷-1,4-二基雙(3-{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡嗪-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}尿素)6鹽酸鹽
除取代使用參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺，而使用參考例8-11所得到的N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡嗪-2-胺以外，實質上實施與實施例7-1同樣之反應，可得到標題化合物(78mg、76%)之黃色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.154min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1262[M+H]+。
實施例7-34 1,1’-乙烷-1,2-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}鹽酸鹽
除取代使用2.2’-〔乙烷-1,2-二基雙(氧基)〕二乙烷胺，而使用乙烷-1,2-二胺以外，實質上實施與實施例7-26同樣之反應，可得到標題化合物(30mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.045min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1181[M+H]+。
實施例7-35 1,1’-丙烷-1,3-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}鹽酸鹽
實施例7-36 1,3-雙〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙 基〕尿素 鹽酸鹽
除取代使用2.2’-〔乙烷-1,2-二基雙(氧基)〕二乙烷胺，而使用丙烷-1,3-二胺以外，實質上實施與實施例7-26同樣的反應，得到1,1’-丙烷-1,3-二基雙{3-〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}鹽酸鹽(25mg)之無色非晶質狀物質。又，得到1,3-雙〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素 鹽酸鹽(13mg)之無色非晶質狀物質。
實施例7-35
LC-MS滯留時間1.053min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1195[M+H]+。
實施例7-36
LC-MS滯留時間1.068min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1095[M+H]+。
實施例7-37 1,1’-(氧基二乙烷-2，1-二基)雙{3-〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕尿素}鹽酸鹽
除取代使用2.2’-〔乙烷-1,2-二基雙(氧基)〕二乙烷胺，而使用2.2’-氧基二乙烷胺以外，實質上實施與實施例7-26同樣之反應，可得到標題化合物(30mg)之無色固體。
LC-MS滯留時間1.052min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1225[M+H]+。
實施例7-38 1,1’-丁烷-1,4-二基雙(3-{2-〔2-(2-{2-〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}尿素)鹽酸鹽
除取代使用參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺，而使用參考例9-1所得到的N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-2-胺以外，實質上實施與實施例7-1同樣之反應，可得到標題化合物(30mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.134min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1283[M+Na]+。
實施例7-39 1,1’-丁烷-1,4-二基雙{3-〔17-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯 基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12,15-五氧雜十七-1-基〕尿素}鹽酸鹽
參考例7-3所得到的17-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-胺(0.13g)之1,2-二氯乙烷(4.0mL)溶液中，加入1,4-二異氰氧基丁烷的1,2-二氯乙烷溶液(0.05mol/L、1.6mL)，在室溫進行10分鐘攪拌。之後，追加1,4-二異氰氧基丁烷的1,2-二氯乙烷溶液(0.05mol/L、0.20mL)，在室溫進行10分鐘攪拌。使反應溶液濃縮後，將得到的殘渣以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%甲酸in H2O：0.1%甲酸in MeCN=95：5→80：20→50：50→5：95、40mL/min.)進行精製。減壓下將溶劑餾去，得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇=99：1→85：15)進行精製。減壓下將溶劑餾去，得到的殘渣(0.10g)中，加入乙醇(3.0mL)、4mol/L氯化氫-乙酸乙基酯(74μL)，在室溫進行15分鐘攪拌。減壓下將溶劑餾去，於得到的殘渣中加入二乙基醚，進行粉末化後，除去上清液。將得到的殘渣在減壓下濃縮，得到標題化合物(83mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.091min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1283[M+Na]+。
實施例7-40 1,1’-丁烷-1,4-二基雙(3-{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}尿素)三氟乙酸鹽
(1)氮氣體環境下、於參考例5-2所得到的1,1’-丁烷-1,4-二基雙〔3-(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕(0.5g)之甲醇(10mL)溶液中，加入10%鈀-活性碳(25mg)，氫氣體環境下、在室溫進行3小時攪拌。將10%鈀-活性碳以矽藻土(登錄商標)過濾，以氯仿洗淨後，使濾液在減壓下濃縮，得到1,1’-丁烷-1,4-二基雙〔3-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕(0.45g、99%)之無色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.31-1.36(m,4H),2.63(t,J=5.8Hz,4H),2.92-3.00(m,4H),3.12(q,J=5.8Hz,4H),3.31-3.40(m,8H),3.43-3.59(m,16H),5.81(t,J=5.7Hz,2H),5.93(t,J=5.7Hz,2H)。
MS(+)：525[M+H]+。
(2)4,6-二氯嘧啶(43mg)、1,1’-丁烷-1,4-二基雙〔3-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕(30mg)之四氫呋喃(1.0mL)懸濁液中，加入三乙基胺(40μL)，在70℃進行19小時攪拌。將反應溶液放冷後，進行減壓下濃縮。於得到的殘渣中加入水，以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge HP-Sphere、己烷：乙酸乙基酯=99：1→0：100→氯仿：甲醇=100：0→80：20)進行精製，得到1,1’-丁烷-1,4-二基雙(3-{2-〔2-(2-{2-〔(6-氯嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}尿素)(28mg、65%)之無色油狀物質。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.40-1.58(m,4H),3.07-3.25(m,4H),3.29-3.43(m,4H),3.48-3.75(m,28H),5.32-5.58(m,4H),6.34-6.65(m,4H),8.32(s,2H)。
MS(+)：749[M+H]+。
(3)氬氣體環境下、於參考例3-3所得到的(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(41mg)、1,1’-丁烷-1,4-二基雙(3-{2-〔2-(2-{2-〔(6-氯嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}尿素)(28mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(6.5mg)之1,4-二噁烷(1.8mL)懸濁液中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (0.45mL)，加熱迴流下進行12小時攪拌。追加(4S)-6,8-二氯-2-甲基-4-〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(42mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(13mg)、飽和碳酸氫鈉水溶液(0.23mL)，加熱迴流下進行6小時攪拌。將反應溶液放冷後，過濾不溶物。使得到的濾液以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%三氟乙酸in H2O：0.1%三氟乙酸in MeCN=97：3→30：70→5：95、40mL/min.)進行精製，得到標題化合物(30mg)之淡黃色油狀物質。
LC-MS滯留時間0.872min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1262[M+H]+。
以下表4-1~4-3中表示實施例7-2~7-40之構造。
實施例7-2~7-40
實施例7-41 1,1’-苯-1,4-二基雙〔3-(2-{2-〔2-({4-〔3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)苯基〕吡啶-2-基}胺基)乙氧基〕乙氧基}乙基)尿素〕三氟乙酸鹽
除取代使用參考例8-3所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例8-6所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-4-〔3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)苯基〕吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽，取代使用1,4-二異氰氧基丁烷，而使用1,4-二異氰氧基苯以外，實質上實施與實施例7-2同樣之反應，可得到標題化合物(16mg)之淡褐色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.822min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1191[M+H]+。
實施例7-42 3,3’-丁烷-1,4-二基雙{3-〔16-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯 基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-側氧基-8,11,14-三氧雜-3,5-二氮雜十六-1-基〕尿素}甲酸鹽
使參考例16-1所得到的〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕氨基甲酸4-硝基苯基酯(87mg)、參考例17-1所得到的1,1’-丁烷-1,4-二基雙〔3-(2-胺基乙基)尿素〕鹽酸鹽(20mg)、三乙基胺(43μL)之氯仿(2.0mL)溶液在80℃進行4小時攪拌。將反應溶液在減壓下濃縮，將得到的殘渣以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%甲酸in H2O：0.1%甲酸in MeCN=95：5→80：20→50：50→5：95、40mL/min.)進行精製，得到標題化合物(8.0mg)之無色固體。
LC-MS滯留時間0.921min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1381[M+H]+。
實施例7-43 1,3-雙〔14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1- 基)-3,6,9,12-四氧雜十四-1-基〕尿素 鹽酸鹽
於參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺(85mg)、三乙基胺(45mg)之氯仿(5.0mL)溶液中，加入碳酸雙(三氯甲基)酯(6.5mg)，在室溫進行30分鐘攪拌。將反應溶液減壓下濃縮後，將得到的殘渣以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%甲酸in H2O：0.1%甲酸in MeCN=95：5→80：20→50：50→5：95、40mL/min.)進行精製。減壓下將溶劑餾去，得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇=98：2→85：15)進行精製。減壓下將溶劑餾去，得到的殘渣(82mg)中，加入乙醇(3.0mL)、4mol/L氯化氫-乙酸乙基酯(69μL)，在室溫進行15分鐘攪拌。減壓下將溶劑餾去，於得到的殘渣中加入二乙基醚，進行粉末化後，除去上清液。將得到的殘渣在減壓下濃縮，得到標題化合物(60mg、72%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.984min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50) 1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1183[M+H]+。
實施例7-44 1,3-雙〔14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四-1-基〕尿素 鹽酸鹽
除取代使用參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺，而使用參考例7-3所得到的17-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-胺以外，實質上實施與實施例7-43同樣之反應，可得到標題化合物(19mg、22%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.094min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1271[M+H]+。
實施例7-45 1,1’-苯-1,4-二基雙{3-〔14-(4-{3-〔 (4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四-1-基〕尿素}鹽酸鹽
除取代使用1,4-二異氰氧基丁烷，而使用1,4-二異氰氧基苯以外，實質上實施與實施例7-1同樣之反應，可得到標題化合物(47mg、61%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.004min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1317[M+H]+。
實施例7-46 1,1’-苯-1,4-二基雙{3-〔17-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12,15-五氧雜十七-1-基〕尿素}鹽酸鹽
除取代使用參考例7-2所得到的14-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-胺，而使用參考例7-3所得到的17-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三 唑-1-基)-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-胺，取代使用1,4-二異氰氧基丁烷，而使用1,4-二異氰氧基苯以外，實質上實施與實施例7-1同樣之反應，可得到標題化合物(51mg、62%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.021min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1405[M+H]+。
在以下表5-1表示實施例7-42~7-46的構造。
實施例7-42~7-46
實施例8-1 N,N’-雙〔2-(2-{2-〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕丁烷二醯胺鹽酸鹽
於參考例10-1所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽 (30mg)之1,2-二氯乙烷(1.0mL)溶液中，加入三乙基胺(17μL)、丁二醯二氯的1,2-二氯乙烷溶液(0.5mol/L、46μL)，在室溫進行整夜攪拌。使反應溶液以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%三氟乙酸in H2O：0.1%三氟乙酸in MeCN=90：10→20：80→5：95、40mL/min.)進行精製。減壓下將溶劑餾去後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥、進行過濾後，使濾液在減壓下濃縮。將得到的殘渣溶於乙醇，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷溶液後，減壓下將溶劑餾去，得到標題化合物(14mg)之無色固體。
LC-MS滯留時間0.823min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1113[M+H]+。
實施例8-2 (2R,3R)-N,N’-雙〔2-(2-{2-〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕-2,3-二羥基丁烷二醯胺鹽酸鹽
於參考例10-1所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽(45mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液中，加入O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(27mg)、N,N-二異丙基乙基胺(12μL)、L-(+)-酒石酸(5.4mg)，在室溫進行整夜攪拌。將反應用液以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%三氟乙酸in H2O：0.1%三氟乙酸in MeCN=90：10→20：80→5：95、40mL/min.)進行精製，進而以分離TLC(FUJI SILYSIACHEMICAL LTD.「CHROMATOREX TLC Plates NH 0.25mm」、氯仿：甲醇=20：1)進行精製。減壓下將溶劑餾去後，將得到的殘渣溶於甲醇，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷溶液後，減壓下將溶劑餾去，得到標題化合物(10mg)之無色固體。
LC-MS滯留時間0.809min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1145[M+H]+。
實施例8-3 N,N’-雙〔2-(2-{2-〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕己烷二醯胺鹽酸鹽
除取代丁二醯二氯，而使用己二醯二氯以外，實質上實施與實施例8-1同樣之反應，可得到標題化合物(21mg)之無色固體。
LC-MS滯留時間0.833min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1141[M+H]+。
實施例8-4 N,N’-雙〔2-(2-{2-〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕苯-1,2-二羧醯胺鹽酸鹽
除取代使用丁二醯二氯，而使用二氯化苯-1,2-二羰基酯以外，實質上實施與實施例8-1同樣之反應，可得到標題化合物(12mg)之無色固體。
LC-MS滯留時間0.861min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1161[M+H]+。
實施例8-5 (2R,3R)-N,N’-雙〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕-2,3-二羥基丁烷二醯胺鹽酸鹽
於參考例7-1所得到的2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙烷胺(40mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液中，加入O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(28mg)、N,N-二異丙基乙基胺(13μL)、L-(+)-酒石酸的N,N-二甲基甲醯胺溶液(0.5mol/L、60μL)，在室溫進行整夜攪拌。將反應用液以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%三氟乙酸in H2O：0.1%三氟乙酸in MeCN=90：10→20：80→5：95、40mL/min.)進行精製，進而以分離TLC(FUJI SILYSIACHEMICAL LTD. 「CHROMATOREX TLC Plates NH 0.25mm」、氯仿：甲醇=20：1)進行精製。減壓下將溶劑餾去後，將得到的殘渣溶於甲醇，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷溶液後，減壓下將溶劑餾去，得到標題化合物(14mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.013min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1183[M+H]+。
實施例8-6 N,N’-雙〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡嗪-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕丁烷二醯胺5鹽酸鹽
除取代使用參考例10-1所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例8-4所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡嗪-2-胺以外，實質上實施與實施例8-1同樣之反應，可得到標題化合物 (23mg、31%)之黃色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.108min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1115[M+H]+。
實施例8-7 1-〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-基)胺基〕-N-〔2-(2-{2-〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕-10-側氧基-3，6，12-三氧雜-9-氮雜十四烷-14-醯胺鹽酸鹽
除取代使用丁二醯二氯，而使用氯化2.2’-氧基二乙醯基酯以外，實質上實施與實施例8-1同樣之反應，可得到標題化合物(12mg)之無色固體。
LC-MS滯留時間0.827min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1129[M+H]+。
實施例8-8 (2R,3R)-N,N’-雙〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕-2,3-二羥基丁烷二醯胺鹽酸鹽
除取代使用參考例10-1所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽，而實質上使用將參考例8-3所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺 三氟乙酸鹽以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇=100：0→85：15)進行精製而得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺以外，實質上實施與實施例8-2同樣之反應，可得到標題化合物(60mg)之淡黃色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.823min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1147[M+H]+。
實施例8-9 (2S，3S)-N,N’-雙〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕-2,3-二羥基丁烷二醯胺鹽酸鹽
於參考例7-1所得到的2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙烷胺(0.10g)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中，加入O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(85mg)、N,N-二異丙基乙基胺(29mg)、D-(-)-酒石酸(13mg)，在室溫進行3小時攪拌。使反應溶液濃縮後，得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇=100：0→70：30)進行精製。減壓下將溶劑餾去，得到的殘渣溶於乙醇(5.0mL)，加入4mol/L氯化氫-乙酸乙基酯(0.20mL)。減壓下將溶劑餾去，得到標題化合物(15mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.010min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1183[M+H]+。
實施例8-10 (2R,3R)-N,N’-雙{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}-2,3-二羥基丁烷二醯胺鹽酸鹽
除取代使用參考例10-1所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例8-9所得到的N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺以外，實質上實施與實施例8-2同樣之反應，可得到標題化合物(60mg)之淡黃色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.861min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1235[M+H]+。
實施例8-11 1-〔(6-{3-〔(4R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)胺基〕-N-{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}-13-側氧基-3，6，9，15-四氧雜-12-氮雜十七烷-17-醯胺鹽酸鹽
除取代使用參考例10-1所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例8-9所得到的N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺，取代使用丁二醯二氯，而使用氯化2.2’-氧基二乙醯基酯以外，實質上實施與實施例8-1同樣之反應，可得到標題化合物(30mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.882min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1219[M+H]+。
實施例8-12 N,N’-雙{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}丁烷二醯胺鹽酸鹽
除取代使用參考例10-1所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例8-9所得到的N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺以外，實質上實施與實施例8-1同樣之反應，可得到標題化合物(47mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.884min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1203[M+H]+。
實施例8-13 N,N’-雙{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}己烷二醯胺鹽酸鹽
除取代使用參考例10-1所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例8-9所得到的N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺，取代使用丁二醯二氯，而使用己二醯二氯以外，實質上實施與實施例8-1同樣之反應，可得到標題化合物(47mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.894min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1231[M+H]+。
實施例8-14 (2R,3R)-N-〔2-(2-{2-〔(5-{3-〔(4R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}噠嗪-3-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕-N’-〔2-(2-{2-〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}噠嗪-3-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕-2,3-二羥基丁烷二醯胺4鹽酸鹽
於參考例10-3所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}噠嗪-3-胺(51mg)、L-(+)-酒石酸(7.4mg)的N,N-二甲基甲醯胺(0.3mL)溶液中，加入三乙基胺(14μL)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(19mg)、1-羥基苯並三唑1水合物(15mg)，在室溫進行4小時攪拌。使反應溶液以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%甲酸in H2O：0.1%甲酸in MeCN=95：5→80：20→50：50→5：95、40mL/min.)進行精製。減壓下將溶劑餾去，得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(Biotage(登錄商標)SNAP Cartridge KP-NH、氯仿：甲醇=100：0→80：20)進行精製。減壓下將溶劑餾去，得到的殘渣(37mg)溶於乙醇(1.0mL)，加入2mol/L鹽酸(0.20mL)，在室溫進行10分鐘攪拌。減壓下將溶劑餾去，得到標題化合物(35mg、55%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.734min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1147[M+H]+。
實施例8-15 (2R,3R)-N,N’-雙〔2-(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕-2,3-二羥基丁烷二醯胺2甲酸鹽
於參考例14-3所得到的2-(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙烷胺(50mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(27mg)、1-羥基苯並三唑1水合物(21mg)、三乙基胺(20μL)之氯仿(1.0mL)溶液中，緩緩滴下L-(+)-酒石酸(6.3mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液，在室溫進行5小時攪拌。將反應溶液減壓下濃縮後，使得到的殘渣以LC-MS分離(LC(Agilent1260)、ESIMS(6130Quadrupole、ESI)、管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%甲酸in H2O：0.1%甲酸in CH3CN=95：5→50： 50→5：95)、50mL/min.)進行精製，得到標題化合物(7.0mg、13%)之黃色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.985min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1183[M+H]+。
實施例8-16 (2R,3R)-N,N’-雙〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕-2,3-二羥基丁烷二醯胺鹽酸鹽
除取代使用參考例10-1所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例11-1所得到的2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙烷胺以外，實質上實施與實施例8-2同樣之反應，可得到標題化合物(54mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.133min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1149[M+H]+。
實施例8-17 (2R,3R)-N,N’-雙{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}-2,3-二羥基丁烷二醯胺鹽酸鹽
除取代使用參考例10-1所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例11-2所得到的2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙烷胺以外，實質上實施與實施例8-2同樣之反應，可得到標題化合物(60mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.161min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1237[M+H]+。
實施例8-18 1-〔(6-{3-〔(4R)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕-N-{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}-13-側氧基-3，6，9，15-四氧雜-12-氮雜十七烷-17-醯胺鹽酸鹽
除取代使用參考例10-1所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例11-2所得到的2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙烷胺，取代使用L-(+)-酒石酸，而使用二乙醇酸以外，實質上實施與實施例8-2同樣之反應，可得到標題化合物(75mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.189min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1221[M+H]+。
實施例8-19 (2R,3R)-N,N’-雙{2-〔2-(2-{2-〔(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}噠嗪-3-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}-2,3-二羥基丁烷二醯胺4鹽酸鹽
除取代使用參考例10-3所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}噠嗪-3-胺，而使用參考例10-4所得到的N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}噠嗪-3-胺以外，實質上實施與實施例8-14同樣之反應，可得到標題化合物(18mg、41%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.758min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1235[M+H]+。
實施例8-20 (2R,3R)-N,N’-雙{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡嗪-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}-2,3-二羥基丁烷二醯胺4鹽酸鹽
除取代使用參考例10-3所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}噠嗪-3-胺，而使用參考例8-11所得到的N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡嗪-2-胺以外，實質上實施與實施例8-14同樣之反應，可得到標題化合物(25mg、35%)之黃色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.131min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1235[M+H]+。
實施例8-21 (2R,3R)-N,N’-雙{2-〔2-(2-{2-〔(5- {3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-2-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}-2,3-二羥基丁烷二醯胺 甲酸鹽
除取代使用參考例10-1所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例9-1所得到的N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-2-胺以外，實質上實施與實施例8-2同樣反應(不進行作成鹽酸鹽的操作)，得到標題化合物(8.0mg、6.0%)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.119min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1235[M+H]+。
實施例8-22 N,N’-雙{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}丁烷二醯 胺鹽酸鹽
除取代使用參考例10-1所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙酸鹽，而使用參考例11-2所得到的2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙烷胺以外，實質上實施與實施例8-1同樣之反應，可得到標題化合物(40mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.657min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：1205[M+H]+,1227[M+Na]+。
實施例8-23 N,N’-雙{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}己烷二醯胺鹽酸鹽
除取代使用參考例10-1所得到的N-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙基}-5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}吡啶-2-胺 三氟乙 酸鹽，而使用參考例11-2所得到的2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-基)氧基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙烷胺，取代使用丁二醯二氯，而使用己二醯二氯以外，實質上實施與實施例8-1同樣之反應，可得到標題化合物(14mg)之無色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.662min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(80：20)→1.2-1.4min(1：99)
MS(+)：1233[M+H]+,1255[M+Na]+。
實施例8-24 (2R,3S,4R,5S)-N,N’-雙〔2-(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕-2,3,4,5-四羥基己烷二醯胺鹽酸鹽
於參考例14-3所得到的2-(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙烷胺(58mg)、與(4R，4’S，5S，5’R)-2，2，2’，2’-四甲基-4，4’-雙-1,3-二氧戊環-5，5’-二羧酸(16mg、WO2006/091894小冊記載)的N,N-二甲基甲醯胺 (1.1mL)溶液中，加入O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(45mg)、N,N-二異丙基乙基胺(38μL)，在室溫進行75分鐘攪拌。使反應溶液以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%甲酸in H2O：0.1%甲酸in MeCN=97：3→30：70→5：95、40mL/min.)進行精製。減壓下將溶劑餾去，於得到的殘渣加入水(1.0mL)、三氟乙酸(2.0mL)，在室溫進行整夜攪拌。減壓下將溶劑餾去，將得到的殘渣以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%甲酸in H2O：0.1%甲酸in MeCN=97：3→30：70→5：95、40mL/min.)進行精製。將得到的精製溶液使用PL-HCO3 MP-SPE(登錄商標)(0.20g)進行中和，使該溶液進行減壓下濃縮。得到的殘渣溶於乙醇(1.0mL)，加入2moL/L鹽酸(3.0μL)後，進行減壓下濃縮，得到標題化合物(2.4mg)之淡黃色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.960min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1243[M+H]+。
實施例8-25 (2R,3S,4R,5S)-N,N’-雙〔2-(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-2H-四唑-2-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕-2,3,4,5-四羥基己烷二醯胺鹽酸鹽
除取代使用參考例14-3所得到的2-(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙烷胺，而使用參考例12-4所得到的2-(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-2H-四唑-2-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙烷胺以外，實質上實施與實施例8-24同樣之反應，可得到標題化合物(20mg、28%)之淡黃色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.984min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1245[M+H]+。
實施例8-26 (2R,3S,4R,5S)-N,N’-雙{2-〔2-(2-{2-〔(6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉- 4-基〕苯基}嘧啶-4-基)胺基〕乙氧基}乙氧基)乙氧基〕乙基}-2,3,4,5-四羥基己烷二醯胺鹽酸鹽
除取代使用參考例14-3所得到的2-(2-{2-〔2-(5-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙烷胺，而使用參考例8-9所得到的N-(2-{2-〔2-(2-胺基乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-6-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}嘧啶-4-胺以外，實質上實施與實施例8-24同樣之反應，可得到標題化合物(25mg、31%)之淡黃色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間0.738min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：1295[M+H]+。
以下表6-1~6-3表示實施例8-2~8-26的構造。
實施例8-2~8-26
實施例9-1 1-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-〔2-(2-{2-〔2-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕乙氧基}乙氧基)乙基〕-15,18-雙〔1-(4-{3-〔(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基〕苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-13-側氧基-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十四烷-14-基〕-13-側氧基-3,6,9-三氧雜-12,15,18-三氮雜二十烷-20-醯胺鹽酸鹽
將參考例6-6所得到的1-疊氮-N-(2-{2-〔2-(2-疊氮乙氧基)乙氧基〕乙氧基}乙基)-15,18-雙(1-疊氮-13-側氧基-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十四烷-14-基)-13-側氧基-3,6,9-三氧雜-12,15,18-三氮雜二十烷-20-醯胺(62mg)、參考例2-1所得到的(4S)-6,8-二氯-4-(3-乙炔基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.10g)、硫酸銅(4.5mg)、抗壞血酸鈉(12mg)之乙醇(2.0mL)- 水(0.5mL)混合溶液在85℃進行3小時攪拌。減壓下將乙醇餾去後，進行過濾器過濾，使濾液在減壓下濃縮。將得到的殘渣以逆相分離HPLC(管柱(YMC-Actus Triart 5μm C18 50x30mm)、移動相(0.1%三氟乙酸in H2O：0.1%三氟乙酸in MeCN=90：10→20：80→5：95、40mL/min.)進行精製，進而以分離TLC(FUJI SILYSIACHEMICAL LTD.「CHROMATOREX TLC Plates NH 0.25mm」、氯仿：甲醇=20：1)進行精製。減壓下將溶劑餾去後，將得到的殘渣溶於甲醇，加入4mol/L氯化氫-1,4-二噁烷溶液後，減壓下將溶劑餾去，得到標題化合物(10mg、14%)之淡黃色非晶質狀物質。
LC-MS滯留時間1.073min
LC：Agilent 1290
ESI/APCI MS：Agilent 6130
Column：Waters Acquity CSH C18 1.7um,2.1x50mm
Solvent：H2O：CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient：0.8mL/min,0min(95：5)→1.2min(50：50)1.0mL/min,→1.38min(3：97)
MS(+)：2359[M+H]+。
在評估本發明化合物的NHE3阻礙作用，可以例如試驗例1記載的方法等、以習知手法進行。
本發明化合物的NHE3阻礙作用使用以下試驗例1記載的方法測定。
試驗例1 (1)內在NHE缺陷細胞株之製作
內在NHE缺陷細胞株使用負鼠腎臟(OK)細胞(ATCC)，並依據Jacques Pouyssegur等之方法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1984 Vol.81.4833-4837)製作。
(2)表現質體及人類NHE3安定表現細胞株之製作
表現質體為將人類NHE3(SLC9A3、Accession No.NM_004174)cDNA序列(GeneCopoeia公司)插入pcDNA3.2/V5-DEST載體(Life Technologies公司)而建構。
將建構的人類NHE3表現質體對內在NHE缺陷OK細胞進行基因導入，製作安定表現細胞。基因導入使用Nucleofector2b裝置(Lonza公司)，以電穿孔法實施。在含geneticin(Life Technologies公司)500ug/mL培養基下選擇，並分離安定表現細胞株。
(3)NHE3阻礙試驗
使用細胞的NHE3活性測定法：以細胞內酸性化後透過NHE3引起的細胞內pH回復為指標判定活性。細胞內pH之測定係將Tsien等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，1984，81，7436-7440)報告的pH感受性螢光指示劑法進行部份改變來實施。
將人類NHE3安定表現細胞株播種於聚D賴胺酸塗佈96孔盤(Greiner公司)中，進行一晚增殖。將培養基由孔中吸出，將細胞以Hanks’Balanced Salt緩衝液(137mM NaCl、20mM HEPES、5.6mM葡萄糖、5.3mM KCl、1.3mM CaCl2、0.5mM MgCl2、0.4mM MgSO4、0.4mM KH2PO4、0.3mM Na2HPO4、pH7.4)進行1次洗淨後，加入含有0.25μM BCECF-AM(同仁化學公司)之Hanks’Balanced Salt緩衝液，在37℃進行30分鐘培養。由孔吸出液體，添加NH4Cl緩衝液(20mM NH4Cl、115mM氯化膽鹼、20mM HEPES、5mM葡萄糖、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、pH7.4)後，在37℃進行10分鐘培養。將在NH4Cl緩衝液中培養的細胞以不含NH4Cl的緩衝液(133.8mM氯化膽鹼、10mM HEPES、5mM葡萄糖、4.7mM KCl，1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM K2HPO4、0.23mM KH2PO4、pH7.4)洗淨，使細胞內pH降低。洗淨步驟後，將以不含NH4Cl的緩衝液調製之試驗化合物溶液70μL添加至細胞，在測定器FDSS6000(Hamamatsu Photonics公司)內加入含70μL的鈉離子之緩衝液(133.8mM NaCl、10mM HEPES、5mM葡萄糖、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM Na2HPO4、0.23mM NaH2PO4、pH7.4)以使pH開始回復。將細胞內pH之回復以BCECF螢光(激發波長480nm、螢光波長520~560nm)進行監測，並將pH回復的初速區域作圖。以不含試 驗化合物的pH之回復為最大回復，以使該最大回復抑制50%所必要的試驗化合物濃度作為IC50值算出。
(4)結果
各化合物的人類NHE3阻礙活性(nM)如以下表7-1。
評估本發明化合物的磷吸收抑制作用，可藉 由例如試驗例2記載的方法等、習知手法進行。
本發明化合物的磷吸收抑制作用使用以下試驗例2記載的方法測定。
試驗例2
在SD大鼠的32P磷酸經口負荷試驗中之本發明化合物的磷吸收抑制作用
以8週齡SD系雄性大鼠(Japan SLC股份公司)作為實驗動物。將被試驗化合物於日本藥局方注射用水(光製藥公司製)，以成為0.2mg/mL或0.6mg/mL的濃度懸濁或者溶解，以5ml/kg體重之容量經口投與。於對照群以日本藥局方注射用水進行同容量投與。被試驗化合物及注射用水投與5分鐘後以5ml/kg投與含32P磷酸(PerkinElmer)之磷酸溶液(1.3mM NaH2PO4)。磷酸溶液投與30分鐘後，由尾靜脈採血，將血液試料立刻與EDTA-2K(DOJINDO公司製)混合。之後，以3000rpm、10分鐘、4℃進行離心分離，回收血漿。
將血漿100μL中之放射活性以液體閃爍計數器測定，作為磷酸吸收數。以對照群血漿中之放射活性為控制組，將磷酸吸收抑制率用以下式求出。
磷酸吸收抑制率(%)=(1-被試驗化合物投與群的磷酸吸收數/對照群的磷酸吸收數)×100
(2)結果
各化合物的磷酸吸收抑制率(%、投與用量為1mg/kg或3mg/kg)如以下表8-1。又，藉由測定在複數用量之抑制率，亦可算出最小有效用量(Minimum Effective Dose、MED)。
〔產業上利用性〕
本發明化合物具有優異的NHE3阻礙作用，可提供對源自便秘、高血壓、腎臟病、腎衰竭之體液滯留、心臟衰竭或肝硬化或藥劑所致之體液滯留的預防或治療有效的醫藥品。又，具有優異的磷吸收抑制作用，可提供對以高磷血症為代表之CKD-MBD的預防或治療有效的醫藥品。本發明期待減輕患者之負擔，對醫藥品產業發達有所貢獻。

Claims (21)

  1. 一種以下述式〔1〕所表示之化合物或其製藥學所容許之鹽，A-Y [1](式〔1〕中，A為下述式〔2〕所表示之構造，
    Figure TWI666206B_C0001
    在此，式〔2〕中，R11及R12，為Cl，R2為CH3，環E為吡咯、呋喃、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、三唑、噁二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、或吡嗪，R31及R32，相同或相異，為氫原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或單C1-6烷基胺基，W為單鍵、式-NH-、式-O-、或式-CONH-，Y為氫原子或下述式〔3’〕中任一的構造，
    Figure TWI666206B_C0002
    在此，式〔3’〕中，Z1為下述式群〔4’〕中任一的構造，
    Figure TWI666206B_C0003
    Z3為下述式〔4-a〕的構造，
    Figure TWI666206B_C0004
    L2、L2’、L2”及L2'''，相同或相異，為下述式群〔5〕中任一的構造，
    Figure TWI666206B_C0005
    A’、A”及A'''為與前述A所表示之構造相同之構造)。
  2. 如請求項1記載之化合物或其製藥學所容許之鹽，其中，Y為氫原子或下述式〔3〕所表示之構造，
    Figure TWI666206B_C0006
    在此，式〔3〕中，Z1為下述式群〔4〕中任一的構造，
    Figure TWI666206B_C0007
    L2及L2’相同，為下述式群〔5〕中任一的構造，
    Figure TWI666206B_C0008
    A’為與請求項1中A所表示之構造相同之構造。
  3. 如請求項1或2記載之化合物或其製藥學所容許之鹽，其中Y為下述式〔3〕所表示之構造
    Figure TWI666206B_C0009
    (式〔3〕中，L2、L2’、Z1、及A’同請求項1)。
  4. 如請求項1或2記載之化合物或其製藥學所容許之鹽，其中，Z1為下述式群〔6〕中任一的構造
    Figure TWI666206B_C0010
  5. 如請求項4記載之化合物或其製藥學所容許之鹽，其中，請求項1中式〔2〕所表示之構造為下述式〔7〕
    Figure TWI666206B_C0011
    (式〔7〕中，環E及W同請求項1)。
  6. 如請求項5記載之化合物或其製藥學所容許之鹽，其中，請求項5中式〔7〕中，下述式〔8〕所表示之構造為下述式群〔9〕中任一的構造
    Figure TWI666206B_C0012
    Figure TWI666206B_C0013
  7. 如請求項1記載之化合物或其製藥學所容許之鹽，其係選自以下之化合物群，
    Figure TWI666206B_C0014
    Figure TWI666206B_C0015
  8. 如請求項1記載之化合物或其製藥學所容許之鹽，其如以下所示，
    Figure TWI666206B_C0016
  9. 如請求項1記載之化合物或其製藥學所容許之鹽，其如以下所示，
    Figure TWI666206B_C0017
  10. 如請求項1記載之化合物或其製藥學所容許之鹽，其如以下所示，
    Figure TWI666206B_C0018
  11. 一種醫藥組成物，其特徵係含有請求項1~10中任1項記載之化合物或其製藥學所容許之鹽作為有效成分。
  12. 一種如請求項1~10中任1項記載之化合物或其製藥學所容許之鹽之用途，其係用於製造NHE3阻礙劑。
  13. 一種如請求項1~10中任1項記載之化合物或其製藥學所容許之鹽之用途，其係用於製造腸內水分分泌促進劑。
  14. 一種如請求項1~10中任1項記載之化合物或其製藥學所容許之鹽之用途，其係用於製造便秘的治療藥。
  15. 一種如請求項1~10中任1項記載之化合物或其製藥學所容許之鹽之用途，其係用於製造鈉吸收抑制劑。
  16. 一種如請求項1~10中任1項記載之化合物或其製藥學所容許之鹽之用途，其係用於製造高血壓的治療藥。
  17. 一種如請求項1~10中任1項記載之化合物或其製藥學所容許之鹽之用途，其係用於製造腎臟病的治療藥。
  18. 一種如請求項1~10中任1項記載之化合物或其製藥學所容許之鹽之用途，其係用於製造體液滯留的治療藥。
  19. 一種如請求項1~10中任1項記載之化合物或其製藥學所容許之鹽之用途，其係用於製造磷吸收抑制劑。
  20. 一種如請求項1~10中任1項記載之化合物或其製藥學所容許之鹽之用途，其係用於製造高磷血症的治療藥。
  21. 一種如請求項1~10中任1項記載之化合物或其製藥學所容許之鹽之用途，其係用於製造CKD-MBD的治療藥。
TW104124071A 2014-07-25 2015-07-24 以雜芳基取代之苯基四氫異喹啉化合物 TWI666206B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014151726 2014-07-25
JP2014-151726 2014-07-25
JP2015-051289 2015-03-13
JP2015051289 2015-03-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201617332A TW201617332A (zh) 2016-05-16
TWI666206B true TWI666206B (zh) 2019-07-21

Family

ID=55163179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104124071A TWI666206B (zh) 2014-07-25 2015-07-24 以雜芳基取代之苯基四氫異喹啉化合物

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9932331B2 (zh)
EP (1) EP3173408B1 (zh)
JP (1) JP6292307B2 (zh)
KR (1) KR102386666B1 (zh)
CN (1) CN106536502B (zh)
AU (1) AU2015293134B2 (zh)
BR (1) BR112017000691B1 (zh)
CA (1) CA2955572C (zh)
CY (1) CY1121401T1 (zh)
DK (1) DK3173408T3 (zh)
ES (1) ES2701498T3 (zh)
HR (1) HRP20181978T1 (zh)
IL (1) IL250117B (zh)
LT (1) LT3173408T (zh)
ME (1) ME03311B (zh)
MX (1) MX375386B (zh)
MY (1) MY182318A (zh)
PH (1) PH12017500119A1 (zh)
PL (1) PL3173408T3 (zh)
PT (1) PT3173408T (zh)
RS (1) RS58378B1 (zh)
RU (1) RU2703456C2 (zh)
SG (1) SG11201700398RA (zh)
SI (1) SI3173408T1 (zh)
SM (1) SMT201900104T1 (zh)
TW (1) TWI666206B (zh)
WO (1) WO2016013657A1 (zh)
ZA (1) ZA201700563B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6903923B2 (ja) * 2016-01-22 2021-07-14 大正製薬株式会社 ヘテロアリールで置換されたフェニルテトラヒドロイソキノリン化合物を有効成分として含有する医薬
WO2018129557A1 (en) * 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Inhibitors of nhe-mediated antiport
CN109012748B (zh) * 2018-07-27 2021-03-16 安徽师范大学 吡啶取代吡咯基稀土金属催化剂及其制备方法和应用
EP4149471A4 (en) 2020-06-30 2024-07-10 Prosetta Biosciences, Inc. ISOQUINOLINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE SYNTHESIS AND USES THEREOF
CN114716458A (zh) * 2021-01-04 2022-07-08 上海济煜医药科技有限公司 四氢异喹啉类化合物
CN118387998B (zh) * 2024-04-19 2025-12-02 中原环保股份有限公司 一种原位精准化学除磷的控制方法及其装置

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200637842A (en) * 2005-01-12 2006-11-01 Sanofi Aventis Deutschland Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament comprising them

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19548812A1 (de) 1995-12-27 1997-07-03 Hoechst Ag Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikaments zur Atemstimulation
DE19945302A1 (de) 1999-09-22 2001-03-29 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate als NHE-3-Inhibitoren
DE10015248A1 (de) 2000-03-28 2001-10-04 Merck Patent Gmbh Bisamidino-Verbindungen als NHE-3 Inhibitoren
DE10019062A1 (de) 2000-04-18 2001-10-25 Merck Patent Gmbh 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline als NHE-3 Inhibitoren
RS48004A (sr) * 2001-12-05 2006-10-27 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh. Supstituisani 4-feniltetrahidroizohinolini, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu lekova,kao i lek koji sadrži ova jedinjenja
US6911453B2 (en) 2001-12-05 2005-06-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
DE10161767A1 (de) 2001-12-15 2003-06-26 Merck Patent Gmbh 2-Guanidino-4-heterocyclyl-chinazoline
DE10163239A1 (de) 2001-12-21 2003-07-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament
US20030187045A1 (en) 2001-12-21 2003-10-02 Uwe Heinelt Substituted imidazolidines, process for their preparation, and their use as a medicament or diagnostic
US6703405B2 (en) 2001-12-22 2004-03-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium salts, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
DE10163914A1 (de) * 2001-12-22 2003-07-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinolinium-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE10163992A1 (de) 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh 4-Aryl-chinazoline
DE10224892A1 (de) 2002-06-04 2003-12-18 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7049333B2 (en) 2002-06-04 2006-05-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiophenes: compositions, processes of making, and uses in disease treatment and diagnosis
DE10304374A1 (de) 2003-02-04 2004-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20050054705A1 (en) 2003-02-04 2005-03-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
DE10304294A1 (de) 2003-02-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-Substituierte(Benzoimidazol-2-yl)-phenyl, Verfahren zu ihrer Herstellung , ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10312963A1 (de) 2003-03-24 2004-10-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
US7241775B2 (en) 2003-03-24 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Composition, process of making, and medical use of substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines
WO2004107246A1 (en) 2003-05-13 2004-12-09 Electric Power Research Institute, Inc. Application of symbol sequence analysis and temporal irreversibility to monitoring and controlling boiler flames
DE10341240A1 (de) 2003-09-08 2005-04-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Thienoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE102004046492A1 (de) 2004-09-23 2006-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE102005044817A1 (de) 2005-09-20 2007-03-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE102006012545A1 (de) 2006-03-18 2007-09-27 Sanofi-Aventis Substituierte 2-Amino-4-phenyl-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE102006012544A1 (de) 2006-03-18 2007-09-27 Sanofi-Aventis Substituierte 1-Amino 4-phenyl-dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
KR20110050718A (ko) 2008-09-02 2011-05-16 사노피-아벤티스 치환된 아미노인단 및 그의 유사체, 및 그의 제약 용도
HRP20180289T1 (hr) * 2008-12-31 2018-03-23 Ardelyx, Inc. Spojevi i postupci za inhibiciju antiporta posredovanu s pomoću nhe pri liječenju poremećaja povezanih sa zadržavanjem tekućine ili prevelikom količinom soli i poremećajima gastrointestinalnog trakta
EP2887964B1 (en) 2012-08-21 2019-07-03 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
US20150299131A1 (en) 2012-08-21 2015-10-22 Ardelyx, Inc Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
PL2983667T3 (pl) * 2013-04-12 2019-10-31 Ardelyx Inc Związki wiążące nhe3 oraz sposoby inhibicji transportu fosforanów

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200637842A (en) * 2005-01-12 2006-11-01 Sanofi Aventis Deutschland Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament comprising them

Also Published As

Publication number Publication date
CY1121401T1 (el) 2020-05-29
ZA201700563B (en) 2018-07-25
IL250117A0 (en) 2017-03-30
CN106536502A (zh) 2017-03-22
PT3173408T (pt) 2019-02-12
JPWO2016013657A1 (ja) 2017-04-27
US9932331B2 (en) 2018-04-03
LT3173408T (lt) 2018-12-27
HRP20181978T1 (hr) 2019-01-25
KR20170034897A (ko) 2017-03-29
CA2955572A1 (en) 2016-01-28
BR112017000691B1 (pt) 2023-02-14
SG11201700398RA (en) 2017-02-27
KR102386666B1 (ko) 2022-04-15
PH12017500119A1 (en) 2017-05-29
EP3173408A4 (en) 2017-12-06
DK3173408T3 (en) 2019-03-04
CA2955572C (en) 2022-05-31
CN106536502B (zh) 2019-03-05
NZ728313A (en) 2020-09-25
ME03311B (me) 2019-10-20
RU2017105836A (ru) 2018-08-27
MY182318A (en) 2021-01-19
AU2015293134B2 (en) 2019-01-24
MX2017001117A (es) 2017-05-08
US20170210736A1 (en) 2017-07-27
AU2015293134A1 (en) 2017-02-09
BR112017000691A2 (pt) 2017-11-14
EP3173408B1 (en) 2018-11-21
WO2016013657A1 (ja) 2016-01-28
EP3173408A1 (en) 2017-05-31
ES2701498T3 (es) 2019-02-22
PL3173408T3 (pl) 2019-05-31
MX375386B (es) 2025-03-06
IL250117B (en) 2019-10-31
RU2703456C2 (ru) 2019-10-17
SI3173408T1 (sl) 2019-01-31
RU2017105836A3 (zh) 2018-10-31
RS58378B1 (sr) 2019-04-30
JP6292307B2 (ja) 2018-03-14
SMT201900104T1 (it) 2019-02-28
TW201617332A (zh) 2016-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI666206B (zh) 以雜芳基取代之苯基四氫異喹啉化合物
US10604532B2 (en) Substituted benzylindazoles for use as BUB1 kinase inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases
CN101765596B (zh) 用于治疗过增生症状和与血管生成有关疾病的缺氧诱导因子(hif)抑制剂
TWI476199B (zh) 用於治療疾病之巨環衍生物
US20180338980A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives
TW200932219A (en) Oxadiazolidinedione compound
CN113330001B (zh) 3,3-二氟烯丙基胺或其盐以及包含其的药物组合物
TW201429975A (zh) 作為磷脂肌醇 3-激酶抑制劑之吡咯並三嗪酮衍生物
KR20240022609A (ko) Cdk2 저해제로서의 치환된 피리미딜-피라졸
WO2022166860A1 (zh) Pim激酶抑制剂
JP2022527075A (ja) ガレクチン－３の低分子阻害剤
JP6903923B2 (ja) ヘテロアリールで置換されたフェニルテトラヒドロイソキノリン化合物を有効成分として含有する医薬
CN116457346A (zh) 作为新型二酰基甘油酯o-酰基转移酶2抑制剂的吲哚酮衍生物的制备
HK1231060B (zh) 被杂芳基取代的苯基四氢异喹啉化合物
HK1231060A1 (zh) 被杂芳基取代的苯基四氢异喹啉化合物
NZ728313B2 (en) Phenyl tetrahydroisoquinoline compound substituted with heteroaryl
HK40060488A (zh) 3,3-二氟烯丙基胺或其盐以及包含其的药物组合物