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TWI573776B - 磷酸二鈣陶瓷、磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷及其製造方法 - Google Patents

磷酸二鈣陶瓷、磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷及其製造方法 Download PDF

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TWI573776B
TWI573776B TW101103970A TW101103970A TWI573776B TW I573776 B TWI573776 B TW I573776B TW 101103970 A TW101103970 A TW 101103970A TW 101103970 A TW101103970 A TW 101103970A TW I573776 B TWI573776 B TW I573776B
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ceramic
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劉松村
陳松青
賴慧君
黃琬婷
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和康生物科技股份有限公司
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Description

磷酸二鈣陶瓷、磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷及其製造方法
本發明有關於一種新的生物可再吸收之磷酸鈣陶瓷的製造方法，特別是指一種製造適用作為骨移植材料、骨替代物及骨填充物的磷酸二鈣陶瓷以及磷酸二鈣與氫氧基磷灰石(hydroxyapatite，HA)之雙相陶瓷之方法。
硬組織中主要的無機成分為生物磷灰石。舉例來說，骨頭含有65%至接近70%的生物磷灰石，而牙齒則含有高於98%的生物磷灰石。氫氧基磷灰石(hydroxyapatite，HA)是一種具有與生物磷灰石相似晶體結構的磷酸鈣化合物。原則上，氫氧基磷灰石應是硬組織替換材料的理想選擇。然而，沉澱的氫氧基磷灰石(precipitated HA)係為非常細的粉末，由於操作上的困難，這將阻礙了沉澱的氫氧基磷灰石作為硬組織替換材料的應用。其它沉澱的磷酸鈣粒子也存在相似的問題，例如磷酸二鈣的醫療應用。
在1980年代初期，人們試圖藉由陶瓷燒結技術來製備顆粒狀或塊 狀的磷酸鈣陶瓷。在過去的三十年左右，已經製成了許多類型的磷酸鈣陶瓷。在這些陶瓷中，氫氧基磷灰石、α-和β-磷酸三鈣(tricalcium phosphate，TCP)陶瓷已被廣泛研究。臨床研究證實，大部分具有鈣/磷莫耳比等於一或更高的磷酸鈣陶瓷如磷酸二鈣、氫氧基磷灰石、磷酸三鈣及磷酸四鈣(tetracalcium phosphate，TTCP)具有優異的生物相容性，且能被硬組織和軟組織良好地接受。實驗結果指出緻密的氫氧基磷灰石為不可再吸收性，而其他多孔磷酸鈣陶瓷則為可再吸收性。一般而言，β-磷酸三鈣陶瓷的再吸收速率比氫氧基磷灰石更快，但機械強度卻比氫氧基磷灰石更弱。為了取得能結合良好的機械性能與生物可再吸收性的陶瓷，一種雙相磷酸鈣(biphasic calcium phosphate，BCP)陶瓷已被製備，這些雙相陶瓷係為氫氧基磷灰石與β-磷酸三鈣的混合物。上述大部分的陶瓷不是再吸收的太慢就是難以控制其生物再吸收速率。
Brown與Chow在1986年首先發表骨水泥(cement)型態的磷酸鈣作為醫療應用。該骨水泥的主要構成為磷酸四鈣及磷酸二鈣，而主要的反應產物為氫氧基磷灰石。在那之後，已發展出具有不同配方的磷酸鈣骨水泥。磷酸鈣骨水泥的主要優點為其可塑性。已開發的磷酸鈣骨水泥可依其反應產物進行分類，基本上，磷酸鈣骨水泥有兩個主要類型，亦即氫氧基磷灰石骨水泥和二水磷酸二鈣(dicalcium phosphate dihydrate，DCPD)骨水泥。相似於高溫氫氧基磷灰石，氫氧基磷灰石骨水泥的再吸收速率很慢。二水磷酸二鈣的主要構成為鹼性磷酸鈣如α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣或氫氧基磷灰石，以及酸性磷酸鹽化合物如磷酸或磷酸一鈣，和一 些固化溶液。一般而言，此類型的骨水泥酸性相當強，且除了反應產物為二水磷酸二鈣之外，也包含大量未反應的成分。此類型骨水泥的物理和化學性質也有很大的變化，例如在使用β-磷酸三鈣製備二水磷酸二鈣骨水泥時，總是維持過量很多的鹼性磷酸鈣，此外，也總是保留一些晶體生長抑制劑以控制固化時間。固化之後，除了形成的二水磷酸二鈣之外，也包含那些過量未反應的成分和一些調控固化的試劑。另一方面，如果使用化學計量所定的量，則固化骨水泥的酸性會太強而無法使用。如果使用的是氫氧基磷灰石而不是磷酸三鈣，其固化時間將難以控制，且固化骨水泥的酸性太強。相似於沉澱的氫氧基磷灰石，經沉澱方法製備的磷酸二鈣也是細粉末且有操作上的問題。即使該粉末的純度很高，由於其操作上的問題而仍不能運用作為骨填充物或骨替代物。
近幾年來，硫酸鈣也被使用作為骨填充物或替換材料。然而，快速的生物再吸收速率及低強度是其主要的缺點，這也使其不適合用於較大的骨缺損或當骨折癒合的時間超過4到6週時。從實用角度而言，作為骨填充物或骨替代材料的生物陶瓷應具備可控制的物理和化學性質，例如機械強度和生物再吸收速率。
磷酸鈣化合物有許多類型，其中有磷酸二鈣、焦磷酸鈣、α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、氫氧基磷灰石及磷酸四鈣，其中有些化合物只能藉由高溫技術製備，如磷酸四鈣及α-磷酸三鈣，有些只能用沉澱方法形成，如二水磷酸二鈣及無水磷酸二鈣(DCPA)。其他磷酸鈣礦物如氫氧基磷灰石、磷灰石礦物及焦磷酸鈣等藉由高溫燒結技術或沉澱方法皆可製備。為了醫療應用如作為骨替代 物或骨填充物，大部分的磷酸鈣陶瓷皆藉由高溫燒結技術製成顆粒狀或塊狀。舉例而言，市售的醫療用磷酸鈣陶瓷係為塊狀或顆粒狀的氫氧基磷灰石、β-磷酸三鈣或包含氫氧基磷灰石及β-磷酸三鈣兩者的雙相磷酸鈣。沉澱的磷酸鈣化合物總是很細的粉末，故由於操作上的困難，沉澱的磷酸鈣材料作為骨替代物或骨填充物的應用受到限制。純二水磷酸二鈣通常是藉由沉澱方法製備，而無水磷酸二鈣則可藉由沉澱方法或將二水磷酸二鈣於高溫下脫水而取得。藉由此方法製備的磷酸二鈣也是很細的粉末，而在用於骨移植或骨填充物的領域中有困難。顆粒狀的磷酸二鈣可由造粒技術而製備，然而在製備的過程中總是含有黏合劑。此外，由造粒技術製得的顆粒並不強固。這些原因使得沉澱的磷酸二鈣用於硬組織部位有困難。
此外，二水磷酸二鈣可在pH值接近4或更低的磷酸鈣飽和溶液中沉澱是眾所周知的，然而當磷酸鈣飽和溶液的pH為接近7或更高時，沉澱的磷酸鈣係為氫氧基磷灰石或磷灰石礦物。
因此，上述大部分的骨水泥或陶瓷都具有一定的缺點。本發明之目的在於製備純磷酸二鈣(不論二水或無水)及其與氫氧基磷灰石的複合混合物以供醫療應用，特別是在骨替代物或骨填充物的領域以克服上述的缺點。
因此，本發明之目的在於提供一種製造磷酸二鈣陶瓷及磷酸二鈣與氫氧基磷灰石(HA)之雙相陶瓷的方法，該些陶瓷具有優良的生物相容性及可控制的生物再吸收速率，適用於整形外科、頜面外科手術和牙科的應用。
根據本發明的目的，提供一種製造二水磷酸二鈣(DCPD)陶瓷、無水磷酸二鈣(DCPA)陶瓷、二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石(DCPD/HA)之雙相陶瓷或無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石(DCPA/HA)之雙相陶瓷的方法，包含以下步驟：形成一混合物，該混合物含有一酸性磷酸鹽化合物與一包括氫氧基磷灰石之鹼性磷酸鈣化合物；添加水至此混合物中以形成一糊狀物；塑造此糊狀物成為一所需形狀，並硬化此糊狀物以取得一固體材料；清洗及溶濾(leaching)固體材料直到此固體材料的表面pH達到4.5或更高；以及於室溫或低於95℃下乾燥此固體材料以取得二水磷酸二鈣陶瓷或二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷，或於100℃或更高的溫度下乾燥此固體材料以取得無水磷酸二鈣陶瓷或無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷。其中，當所提供的酸性磷酸鹽化合物之化學計量等於或超過鹼性磷酸鈣化合物時，其反應產物為二水磷酸二鈣陶瓷或無水磷酸二鈣陶瓷；當所提供的酸性磷酸鹽化合物之化學計量小於鹼性磷酸鈣化合物時，反應產物則為二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷或無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷。
較佳地，鹼性磷酸鈣化合物除了包含氫氧基磷灰石，更包含磷酸三鈣、碳酸鈣、氧化鈣、氫氧化鈣或其組合。
較佳地，酸性磷酸鹽化合物包含一水磷酸一鈣(monocalcium phosphate monohydrate)、無水磷酸一鈣、磷酸或其組合。
較佳地，二水磷酸二鈣陶瓷、無水磷酸二鈣陶瓷、二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷或無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷係為顆粒狀或塊狀。
較佳地，二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷或無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷包括約30%至約95%的重量百分比的磷酸二鈣礦物及約5%至約70%的重量百分比的氫氧基磷灰石。
此外，本發明進一步提供一種用於硬組織部位之醫療應用的生物陶瓷，係選自於一由如上述方法所製造之二水磷酸二鈣陶瓷、無水磷酸二鈣陶瓷、二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷及無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷所組成之群組。
較佳地，二水磷酸二鈣陶瓷、無水磷酸二鈣陶瓷、二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷或無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷為具有一孔洞結構(porous structure)的塊狀。
簡言之，根據本發明的磷酸二鈣陶瓷、磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷及其製造方法可提供一個或多個下列的優點：
(1)該領域具有通常知識者皆曉得可溶性越高，Ksp值就越高。在25℃下，無水磷酸二鈣的Ksp值為1×10-6.90；二水磷酸二鈣Ksp值為1×10-6.59；α-磷酸三鈣(α-TCP)的Ksp值為1×10-25.5；β-磷酸三鈣(β-TCP)的Ksp值為1×10-28.9；而氫氧基磷灰石的Ksp值為1×10-116.8(Dent Mater J 2009；28(1)：1-10)。另外，在25℃下硫酸鈣的Ksp值為9.1×10-6。因此，根據本發明之磷酸二鈣陶瓷，也就是二水磷酸二鈣(CaHPO4．2H2O)及無水磷酸二鈣(CaHPO4)陶瓷兩者，具有低於硫酸鈣但高於磷酸三鈣(TCPs)和氫氧基磷灰石的可溶性。換言之，可以預期此些磷酸二鈣陶瓷及其與氫氧基磷灰石的組合將提供極佳的生物相容性，並具有慢於硫酸鈣但快於氫氧基磷灰石及磷酸三鈣的生物再吸收速率。
(2)本發明的該些磷酸二鈣/氫氧基磷灰石雙相陶瓷，也就是二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷及無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷兩者，可根據所需的生物再吸收速率而含有不同比例的磷酸二鈣礦物(即二水磷酸二鈣和無水磷酸二鈣)及氫氧基磷灰石。此外，此些磷酸二鈣陶瓷及磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷可被製成顆粒狀或塊狀，並藉由使用不同的試劑而選擇性的具有孔洞結構。因此，本發明提供一種生物可再吸收的新型磷酸鈣陶瓷，可藉由調整磷酸二鈣礦物與氫氧基磷灰石的比例、試劑的種類、固體型態的類型或孔洞的數量和大小而具有可控制的生物再吸收速率。也就是說，本發明可依據需要修復之硬組織的部分和區域，控制此些磷酸二鈣陶瓷及磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷的生物再吸收速率。
(3)根據本發明的此些磷酸二鈣陶瓷及磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷具有接近中性的pH(約4.5或更高，較佳為5至6.5)，所以這些陶瓷在植入之後不會引起刺激或發炎反應等副作用。
本發明的其他方面將於隨後詳細描述中部分作說明、透過其教示作部分合宜地思考或藉由本發明所揭示的實施例來理解。本發明之各個層面能夠透過詳細指出於以下申請專利範圍中的組成與組合而被理解和完成。需注意的是，本發明的上述總結及以下的詳細描述為示範和說明之用，而非用來限制本發明之範疇。
S11~S15‧‧‧步驟
S21~S25‧‧‧步驟
S31~S35‧‧‧步驟
S41~S45‧‧‧步驟
第1圖係為根據本發明之第一實施例之製造二水磷酸二鈣陶瓷的方法之流程圖。
第2圖係為根據本發明之第二實施例之製造無水磷酸二鈣陶瓷的 方法之流程圖。
第3圖係為根據本發明之第三實施例之製造二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷的方法之流程圖。
第4圖係為根據本發明之第四實施例之製造無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷的方法之流程圖。
第5圖係為顯示根據本發明之一實施例之二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷之XRD圖。
配合本發明各種實施例之附圖及以下的詳細說明，本發明之示範性實施例將更充分的被理解。
參照第1圖，其為根據本發明之第一實施例之製造二水磷酸二鈣(CaHPO4．2H2O，DCPD)陶瓷的方法之流程圖。此方法包含以下步驟：在步驟S11中，形成一混合物，該混合物含有一酸性磷酸鹽化合物與一包括氫氧基磷灰石(HA)之鹼性磷酸鈣化合物，其中所提供的酸性磷酸鹽化合物之化學計量等於或超過鹼性磷酸鈣化合物。在步驟S12中，在此混合物中加水以形成一糊狀物。在步驟S13中，將此糊狀物鑄模或塑造成為一所需形狀，並硬化以取得一固體材料。在步驟S14中，將此固體材料清洗及溶濾直到其表面pH達到約4.5或更高，較佳為5到6.5。在步驟S15中，將此固體材料置於室溫或低於95℃下乾燥以取得二水磷酸二鈣陶瓷。
參照第2圖，其為根據本發明之第二實施例之製造無水磷酸二鈣(CaHPO4，DCPA)陶瓷的方法之流程圖。此方法包含以下步驟：在步驟S21中，取得一混合物，此混合物含有一酸性磷酸鹽化合物與一包括氫氧基磷灰石之鹼性磷酸鈣化合物，其中所提供的酸性 磷酸鹽化合物之化學計量等於或超過鹼性磷酸鈣化合物。在步驟S22中，在此混合物中加水以形成一糊狀物。在步驟S23中，將此糊狀物鑄模或塑造成為一所需形狀，並硬化以取得一固體材料。在步驟S24中，將此固體材料清洗及溶濾直到其表面pH達到約4.5或更高，較佳為5到6.5。在步驟S25中，將此固體材料置於100℃或更高的溫度下乾燥以取得無水磷酸二鈣陶瓷。
參照第3圖，其為根據本發明之第三實施例之製造二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷的方法之流程圖。此方法包含以下步驟：在步驟S31中，形成一混合物，此混合物含有一酸性磷酸鹽化合物與一包括氫氧基磷灰石之鹼性磷酸鈣化合物，其中所提供的酸性磷酸鹽化合物之化學計量小於鹼性磷酸鈣化合物。在步驟S32中，在此混合物中加水以形成一糊狀物。在步驟S33中，將此糊狀物鑄模或塑造成為一所需形狀，並硬化以取得一固體材料。在步驟S34中，將此固體材料清洗及溶濾直到其表面pH達到約4.5或更高，較佳為5到6.5。在步驟S35中，將此固體材料置於室溫或低於95℃下乾燥以取得二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷。
參照第4圖，其為根據本發明之第四實施例之製造無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷的方法之流程圖。此方法包含以下步驟：在步驟S41中，取得一混合物，此混合物含有一酸性磷酸鹽化合物與一包括氫氧基磷灰石之鹼性磷酸鈣化合物，其中所提供的酸性磷酸鹽化合物之化學計量小於鹼性磷酸鈣化合物。在步驟S42中，在此混合物中加水以形成一糊狀物。在步驟S43中，將此糊狀物鑄模或塑造成為一所需形狀，並硬化以取得一固體材料。 在步驟S44中，將此固體材料清洗及溶濾直到其表面pH達到約4.5或更高，較佳為5到6.5。在步驟S45中，將該固體材料置於100℃或更高的溫度下乾燥以取得無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷。
根據上述實施例的描述，在步驟S13、S23、S33或S43之後，該固體材料可在室溫至約90℃下乾燥。鹼性磷酸鈣化合物可具有大於1的鈣/磷莫耳比，而酸性磷酸鹽化合物可具有小於1的鈣/磷莫耳比。或者，鹼性磷酸鈣化合物除了包含氫氧基磷灰石，更可包含磷酸三鈣(TCP)、碳酸鈣、氧化鈣、氫氧化鈣或其組合。酸性磷酸鹽化合物可包含一水磷酸一鈣(Ca(H2PO4)2．H2O，MCPM)、無水磷酸一鈣(Ca(H2PO4)2，MCPA)、磷酸或其組合。
另外，所提供的酸性磷酸鹽化合物之化學計量可過量約0.1%至約20%的重量百分比，用以取得二水磷酸二鈣陶瓷或無水磷酸二鈣陶瓷。二水磷酸二鈣陶瓷或無水磷酸二鈣陶瓷之純度至少可為97%。所使用的氫氧基磷灰石可為燒結的氫氧基磷灰石(sintered HA)或沉澱的氫氧基磷灰石(precipitated HA)。所使用的氫氧基磷灰石的粒徑可依不同需求而設計，例如可為粒徑範圍在約0.1毫米至約2毫米的粉末或顆粒狀。此外，二水磷酸二鈣陶瓷、無水磷酸二鈣陶瓷、二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷或無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷可為顆粒狀且其較佳的粒徑範圍在約0.1毫米至約5毫米，或為塊狀且較佳為具有孔洞結構。二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷或無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷可包括約30%至約95%的重量百分比的磷酸二鈣礦物及約5%至約70%的重量百分比的氫氧基磷灰石。
在另一實施例中，所形成的混合物更包含致孔劑(porogen)，如氯化鈉、氯化鉀、麥芽糖、蔗糖或其組合。
在其他實施例中，二水磷酸二鈣陶瓷、無水磷酸二鈣陶瓷、二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷或無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷係根據上述方法及內容所提供。
本發明提供呈顆粒狀或塊狀的低溫磷酸鈣陶瓷，其含有幾乎純的磷酸二鈣或磷酸二鈣與氫氧基磷灰石的組合。此些陶瓷適用作為骨移植或骨填充物的材料。該磷酸二鈣可為二水磷酸二鈣或無水磷酸二鈣其中之一。顆粒狀的陶瓷可具有大小為約0.1毫米至約5毫米之不規則形狀。塊狀的陶瓷可為球狀或其他形狀，也可製備為具有孔洞結構。本發明的陶瓷是一適用的骨填充物或骨替換材料，其具有慢於熟石膏(Plaster of Paris)但快於氫氧基磷灰石或磷酸三鈣的生物再吸收速率。
本發明可使用氫氧基磷灰石及磷酸一鈣或磷酸作為製備磷酸二鈣陶瓷或磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷的反應成分。為取得純的磷酸二鈣陶瓷，起始材料的鈣/磷莫耳比為小於1或接近1。至於磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷，其鈣/磷莫耳比則大於1。然而，其中不包含任何固化調節劑。在目前的製備過程中，固化時間並不是主要的考量因素。固化之後，將塊狀或球狀材料浸入純水中數次，直到最終浸泡的水呈現接近5或接近中性的pH值。如需具備孔洞結構，則固化粉末可包含可用水溶濾的有機固體或無機固體，例如糖、氯化鈉或麥芽糖。固化之後，再將此可溶材料溶濾出來以造成孔洞結構。在生產顆粒狀材料時，將固化的固體材料搗碎及過篩以取得所需粒徑大小的顆粒。與生產塊 狀材料相似，將該些顆粒浸入純水中數次，直到最終浸泡的水呈現接近6或接近中性的pH值。接著將上述的陶瓷風乾或以低於100℃的溫度加熱乾燥，以取得二水磷酸二鈣陶瓷或二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷。至於無水磷酸二鈣陶瓷，則是將上述陶瓷以接近100℃或更高的溫度下進行足夠時間的脫水，以確保將二水磷酸二鈣轉變為無水磷酸二鈣。這些陶瓷可提供醫療用時控制生物再吸收速率的靈活度，並提供合理的機械強度。
在純二水磷酸二鈣的製備中，所使用的鹼性磷酸鈣化合物可以是磷酸三鈣或氫氧基磷灰石其中之一。然而，因為固化時間慢且較容易控制的特性，使氫氧基磷灰石成為更合適的選擇。至於酸性磷酸鹽化合物，可使用磷酸一鈣(無水或一水(monohydrate)皆可)或磷酸。不像傳統磷酸鈣骨水泥的製備，酸性磷酸鹽化合物會維持在至少與鹼性磷酸鈣化合物等量的莫耳比，較佳為過量的酸性磷酸鹽化合物。在這種情況下，將會有足夠或更多的酸性磷酸鹽化合物以致鹼性磷酸鈣化合物完全反應。在混合酸性磷酸鹽化合物與鹼性磷酸鈣化合物之後，加入足量的水繼續混合直到形成一可用的糊狀物。為了取得強固的固化固體材料，水的使用應維持在最佳的情況，如果用水過多，則固化固體材料會相對較脆弱。接著將糊狀物塑造成所需的形狀或鑄模成所需的形式。由於固化時間在純磷酸二鈣的製備過程中並非關鍵要素，使用者可以等到產物完全固化變硬。在材料固化前不久時，可使用一針狀工具在此固化固體材料中造成孔洞結構。
舉例而言，如下方反應式所示，如果在二水磷酸二鈣陶瓷的製備中使用氫氧基磷灰石及磷酸一鈣，則可使用過量幾個%至過量約 20%的重量百分比的磷酸一鈣。為了進行更佳的混合，先將起始反應物磨碎或使用細粉末。接著將混合好的粉末加足量的水混合形成一可用的糊狀物，再將此糊狀物鑄造或鑄模成所需的形狀。在糊狀物變硬之後，先將此固化固體材料風乾或在低於90℃的溫度下乾燥，然後將乾燥的固體材料用純水溶濾。或者，溶濾過程也可以在不進行乾燥過程的狀態下直接進行。此固化固體材料會因過量的酸性成分而具強酸性，但由於酸性成分可溶性強，固化後被包埋的酸性成分可藉由將固化固體材料浸入純水中而輕易的溶濾出來。在溶濾過程中，建議偶爾更換溶濾用水。當最終溶濾液的pH值接近5，較佳在5與6.5之間時，溶濾過程即已完成。接著將此固體形狀的二水磷酸二鈣風乾以取得最終產物。另外，所使用的氫氧基磷灰石可為沉澱的氫氧基磷灰石或燒結的氫氧基磷灰石兩者，然而，若需要較強的磷酸二鈣，則燒結的氫氧基磷灰石會是較佳的選擇，因為在製成糊狀物時所需的水較少。最後製成的固化固體二水磷酸二鈣可為任意形式，例如塊狀、圓柱狀或任何不規則的形狀。
在製備粒徑介於約0.1毫米至約5毫米的顆粒狀純二水磷酸二鈣的過程中，可將上述乾燥的固體產物更進一步搗碎過篩以取得所需大小的顆粒材料。另一取得顆粒狀二水磷酸二鈣陶瓷的替代方法為在進行清洗和乾燥之前先將固化固體材料搗碎，在搗碎過篩之後，依照製備塊狀的過程將所選擇的顆粒進行清洗及溶濾。若需要純無水磷酸二鈣，則將乾燥的塊狀或顆粒二水磷酸二鈣在100 ℃或略高的溫度下脫水直到脫水完成。製成的該些塊狀或顆粒狀的純二水磷酸二鈣或無水磷酸二鈣應具有極佳的生物相容性及相當好的機械強度以滿足醫療之應用。
在二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷的製備中，除了使用過量的鹼性磷酸鈣化合物氫氧基磷灰石之外，皆依照相似的步驟進行。在此製程中使用的氫氧基磷灰石可為細粉末、顆粒狀或其混合。在這種情況下，起始的固化成分仍是酸性。接著將此固化成分用持續更換的水進行溶濾，直到溶濾液的pH值接近5，較佳為5到6.5，其餘步驟皆與製備純二水磷酸二鈣陶瓷相似。最後製成的二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷可含有約5%到約70%的重量百分比的氫氧基磷灰石及約95%到約30%的重量百分比的二水磷酸二鈣。在製備二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷的過程中，從二水到無水的脫水過程將按照與製備純無水磷酸二鈣陶瓷相同的步驟。
具有孔洞結構的產物可藉由以碳酸鈣取代部分的氫氧基磷灰石產生，也可藉由在製備過程中納入可溶的有機或無機化合物來產生。可溶的無機化合物如氯化鉀和氯化鈉，以及可溶的有機物如糖和麥芽糖都是適用於此製備過程的材料之例子。具有孔洞結構的塊狀複合材料(即雙相陶瓷)也可藉由使用針狀工具的機械操作來產生具有孔徑約0.3毫米到約1.5毫米的孔洞結構。
【例子】
例1
將6克燒結的氫氧基磷灰石(粒徑小於105微米)與8克一水磷酸一 鈣(Ca(H2PO4)2．H2O，MCPM)混合，再將此混合物加入足夠的水以形成糊狀物。將此糊狀物塑造成塊狀後固化約30分鐘以取得一固體材料。將此固體材料每次以50毫升進行溶濾，並反覆進行溶濾步驟直到固體材料的表面pH約為5.5。將此固體材料風乾以取得一塊狀產物。X射線研究指出此產物顯示為純二水磷酸二鈣(DCPD)陶瓷。其表面pH接近中性。更進一步，將此塊狀產物的一部分搗碎並通過一篩網以收集大小在5到35網目(mesh)的顆粒。
將呈顆粒狀或塊狀的純二水磷酸二鈣陶瓷置入溫度為100℃或略高的爐中，放置隔夜以取得無水磷酸二鈣(DCPA)陶瓷。
例2
將4克燒結的氫氧基磷灰石(粒徑小於150微米)與4.5克無水磷酸一鈣(Ca(H2PO4)2，MCPA)及3克的蔗糖混合，再將此混合物加入足夠的水以形成糊狀物。將此糊狀物置於室溫直到其成為一變硬的固體材料。將此固體材料每次以約50毫升純水反覆進行溶濾，直到此固體材料的表面pH接近5.5。將最終溶濾後的固體材料風乾以取得一具有良好孔洞結構的產物。X射線顯示該產物為純二水磷酸二鈣陶瓷。將此純二水磷酸二鈣陶瓷的一部分搗碎過篩以收集大小在0.5毫米到約3毫米的二水磷酸二鈣陶瓷顆粒。
例3
將2克燒結的氫氧基磷灰石(通過150網目的粒徑大小)與0.6克一水磷酸一鈣(Ca(H2PO4)2．H2O，MCPM)混合並加入0.7克純水以形成糊狀物。將此糊狀物塑造成一矩形後固化約25分鐘以硬化此糊狀物取得一固體材料。固化之後，將此硬化固體材料置於空氣中數 小時。之後將此固體材料以純水溶濾並清洗數次，並反覆進行該溶濾與清洗步驟直到固體材料的表面pH接近6或略低。將此最終溶濾後的固體材料風乾以取得重量2.8克且密度2.52克/毫升的二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷。
將二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷置入溫度為100℃或略高的爐中，放置隔夜以取得無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷。
例4
將2克燒結的氫氧基磷灰石(通過150目數的粒徑大小)與0.4克一水磷酸一鈣(Ca(H2PO4)2．H2O，MCPM)混合並加入0.6克純水以形成糊狀物。將此糊狀物塑造成一矩形後固化約10分鐘以取得一固體材料。固化之後，將此硬化固體材料置於空氣中數小時。之後將固體材料以純水溶濾並清洗數次，並反覆進行此溶濾與清洗步驟直到固體材料的表面pH接近6或略低。將此最終溶濾後的固體材料風乾以取得重量2.3克且密度2.54克/毫升的二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷。
例5
將4.2克燒結的氫氧基磷灰石(通過150目數的粒徑大小)與2.1克一水磷酸一鈣(Ca(H2PO4)2．H2O，MCPM)混合並加入1.65克純水以形成糊狀物。將此糊狀物塑造成一矩形後固化約4分鐘以取得一固體材料。固化之後，將此硬化固體材料置於空氣中48小時。之後將固體材料以純水溶濾並清洗數次，並反覆進行此溶濾與清洗步驟直到固體材料的表面pH接近6或略低。參照第5圖，XRD圖譜 顯示該產物為二水磷酸二鈣陶瓷與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷。
雖然已展示且說明本發明之特定實施例，但依據本發明所教示之方法，對於該技術領域具有通常知識者將明顯得知可在不偏離本發明及其較大觀點做修改或變更。因此，任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。
S11~S15‧‧‧步驟

Claims (11)

  1. 一種製造二水磷酸二鈣陶瓷、無水磷酸二鈣陶瓷、二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷、或無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷的方法，其步驟包括：形成一混合物，該混合物含有一酸性磷酸鹽化合物與一鹼性磷酸鈣化合物，其中鹼性磷酸鈣化合物係為燒結的氫氧基磷灰石，且該酸性磷酸鹽化合物選自由一水磷酸一鈣、無水磷酸一鈣、磷酸或其組合所組成的群組；添加水至該混合物中以形成一糊狀物；塑造該糊狀物成為一所需形狀，並硬化該糊狀物以取得一固體材料；清洗及溶濾該固體材料，直到該固體材料之一表面pH為5至6.5；以及於室溫或低於95℃下乾燥該固體材料以取得二水磷酸二鈣陶瓷或二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷，或於100℃或更高下乾燥該固體材料以取得無水磷酸二鈣陶瓷或無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷；其中當所提供的該酸性磷酸鹽化合物之化學計量等於或過量約0.1%至約20%的重量百分比該鹼性磷酸鈣化合物時，則一反應產物係為該二水磷酸二鈣陶瓷或該無水磷酸二鈣陶瓷；當所提供的該酸性磷酸鹽化合物之化學計量小於該鹼性磷酸鈣化合物時，該反應產物係為該二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷或該 無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，在該塑造及硬化步驟之後，其更包括一於室溫至約90℃下乾燥該固體材料之步驟。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，該鹼性磷酸鈣化合物具有一大於1的鈣/磷莫耳比，而該酸性磷酸鹽化合物則具有一小於1的鈣/磷莫耳比。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該二水磷酸二鈣陶瓷或該無水磷酸二鈣陶瓷之純度至少為97%。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該二水磷酸二鈣陶瓷、無水磷酸二鈣陶瓷、二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷或無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷係為顆粒狀或塊狀。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中該二水磷酸二鈣陶瓷、無水磷酸二鈣陶瓷、二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷或無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷係為粒徑範圍在0.1毫米至5毫米的顆粒狀。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中該二水磷酸二鈣陶瓷、無水磷酸二鈣陶瓷、二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷或無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷為具有孔洞結構的塊狀。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷或無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷包括約30%至約95%的重量百分比的磷酸二鈣礦物及約5%至約70%的重量百分比的氫氧基磷灰石。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該混合物更包括一致孔劑。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中該致孔劑包括氯化鈉、氯化鉀、麥芽糖、蔗糖或其組合。
  11. 一種用於硬組織部位之醫療應用的生物陶瓷，係選自於一由如申請專利範圍第1項所述之方法所製造之二水磷酸二鈣陶瓷、無水磷酸二鈣陶瓷、二水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷及無水磷酸二鈣與氫氧基磷灰石之雙相陶瓷所組成之群組。
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