TWI522102B - 組合物於製備治療或預防性治療痤瘡的藥物之用途 - Google Patents
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Description
本件申請案主張於2013年4月30提申的美國申請案序號61/817,830號的優勢，它的全部揭露內容被併入此處以作為參考資料。
本發明是有關於敏諾西迪(minoxidil)供用於抑制與雄性素受體(androgen receptor,AR)有關的功能以及治療與雄性素受體有關的疾病之用途。
雄性素受體(AR)是一引導對雄性素(androgen)[包括睪固酮(testosterone)以及它的衍生物二氫睪固酮(dihydrotestosterone,DHT)]反應的基因調控之核受體(nuclear receptor)。雄性素結合至該AR的配位子-結合領域(ligand-binding domains,LBD)。沒有雄性素時，AR存在於細胞溶質(cytosol)中且被結合至熱休克蛋白(heat shock proteins)的一複合體。循環的雄性素自由地擴散至細胞溶質中，並且它們對於AR的結合觸發一系列導致核轉位(nuclear translocation)、基因轉錄(gene transcription)以及蛋白質轉譯(protein translation)之構形與結構的改變。AR在雄性的生殖器(genitalia)的生長、分化以及作用、雄性
與雌性的生育力(fertility)以及生殖上顯著地扮演了重要的角色。在AR基因上的改變與其他與生育力以及生殖無關的疾病有關聯。
雖然在過去50年內在與AR有關的疾病之診斷與治療上已取得進展，醫界仍然面對治療許多種類之與AR有關的疾病的挑戰。因此，針對更有效且安全之對於與AR有關的疾病的治療仍然存在有一需要。本發明滿足了此需要。
本發明是針對用於治療一在一個體中之與雄性素受體(AR)有關的疾病的方法，其藉由對該個體投藥以一有效量之敏諾西迪、它的一藥學上可接受的鹽類(pharmaceutically acceptable salt)或它的一前驅藥(prodrug)以治療與AR有關的疾病。
亦所提供的是用於抑制在一細胞、一組織或一個體中之與AR有關的功能的方法，其藉由對該細胞、該組織或該個體投藥以一有效量之敏諾西迪、它的一藥學上可接受的鹽類或它的一前驅藥以抑制該與AR有關的功能。
亦所提供的是用於治療或預防性治療在一個體中之痤瘡的方法，該方法包含有對該個體投藥以一有效量之敏諾西迪、它的一藥學上可接受的鹽類、它的一前驅藥或此處所述的一藥學組成物以治療或預防性治療痤瘡。
本發明在參照隨文檢附的圖式和以下的詳細說明後，將變得更加明顯。
除非另有指明，如同以下以及遍及該揭露內容所採用的，下列術語應被理解為具有下列意義。
除非上下文另外清楚地指明，如此處所使用的，單數形式“一(a)”、“一(an)”以及“該(the)”包括複數指涉。
如此處所使用的，一“有效量(effective amount)”包括敏諾西迪或此處所述的一藥學組成物之一足以抑制該雄性素受體的功能或治療一與AR有關的疾病之劑量。
如此處所使用的術語“治療(treating)”、“治療(treat)”或“治療(treatment)”包括預防的(preventative)[例如預防性(prophylactic)]、舒緩的(palliative)以及治療的(curative)用途或結果，其中該目的是去預防或減緩與AR有關的疾病。
術語“抑制(suppressing)”或“抑制(suppress)”包括減緩或減低一雄性素受體的功能、活性或反應，諸如細胞內的蛋白質表現或交互作用。
術語“前驅藥(prodrug)”是一無藥理活性的化合物，其可藉由代謝轉化(metabolic transformation)而被轉換為一藥理活性劑(pharmacologically active agent)。
本發明的化合物之藥學上可接受的鹽類包括由一適當的鹼[諸如一鹼金屬(alkali metal)(例如，鈉、鉀)、一鹼土金屬(alkaline earth metal)(例如，鈣、鎂)、銨以及NX4 +(其中X為
C1-C4烷基)]所衍生的鹽類。一胺基基團的藥學上可接受的鹽類包括下列酸的鹽類：有機羧酸(organic carboxylic acids)或有機磺酸(organic sulfonic acids)[諸如酒石(tartaric)、脂族(aliphatic)、環脂族(cycloaliphatic)、芳族(aromatic)、雜環(heterocyclic)、羧基(carboxylic)以及磺基(sulfonic)的類型之有機酸]，諸如，例如，甲酸、葡糖醛酸、蘋果酸、馬來酸、延胡索酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、甲磺酸、水楊酸、烴苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥乙磺酸、對胺苯磺酸、硬酯酸、海藻酸、羥丁酸、環己胺磺酸、半乳糖二酸與半乳糖醛酸以及類似之物、乳糖酸以及琥珀酸；以及無機酸(inorganic acids)，諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸與胺磺酸以及磷酸以及類似之物。一具有一羥基基團的化合物之藥學上可接受的鹽類由該化合物的陰離子與一適當的陽離子[諸如Na+、NH4 +或NX4 +(其中X為，例如，一C1-C4烷基基團)、Ca++、Li+、Mg++或K+與鋅]所共同構成，或者由一級、二級與三級胺、環胺、N,N’-二苯基伸乙二胺(N,N’-dibenzylethylenediamine)、氯普羅卡因(chloroprocaine)、膽鹼(choline)、二乙醇胺(diethanolamine)、乙二胺(ethylenediamine)、美洛明(meglumine)[甲基還原葡糖胺(N-methylglucamine)]與普羅卡因(procaine)以及類似之物所製成的有機鹽類。所有的這些鹽類可藉由傳統的方式從對應的化合物而被製備，例如，藉由將適當的酸或鹼與呈自由形式的該化合物相
反應。
如此處所使用的術語“與雄性素受體有關的疾病”廣泛地意指與雄性素受體結構和/或功能中的一或多個方面有關聯的病況。與雄性素受體有關的疾病的特徵可在於雄性素受體結構和/或功能中的一或多個方面上自在一群體中存在的正常或基準位準偏離。這些偏離可證實它們在雄性素受體的結構或雄性素受體的活化(包括經改變的雄性素受體的交互作用)上的異常。該等偏離亦可證實它們在雄性素受體的細胞與組織分佈上的異常、在雄性素受體的作用上的偏離(包括正常功能的喪失、獲得毒性功能或毒性)，或者在與雄性素受體有關的蛋白質調控與細胞途徑上的偏離。目前被認為與雄性素受體有關的病況之例子為AR陽性癌(AR positive cancer)[諸如前列腺癌(prostate cancer)、肝癌(liver cancer)以及乳癌(breast cancer)]、痤瘡(acne)、良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia)、多囊性卵巢症候群(polycystic ovarian syndrome)、心血管疾病(cardiovascular disease)、腦血管疾病(cerebrovascular disease)、高血壓(hypertension)以及動脈粥樣硬化(atherosclerosis)。要被理解的是，與雄性素受體有關的疾病不限於上述病況。
如此處所使用的術語“個體(subject)”通常意指被進行此處所述的方法之一人類或一動物。要被理解的是，一個體可為一帶有已知的或被懷疑的與雄性素受體有關的疾病之病患，但不帶有已知的或被懷疑的與雄性素受體有關的疾病的個體(諸如研究個
體)亦被包括於該術語“個體”的範疇內。
術語“功能”以及類似的術語，可用來論及一雄性素受體的活性或反應。該功能可關於在一帶有雄性素受體的細胞、組織或生物中之結構、分佈、反應、過程以及級聯(cascades)的改變。當透過不同的參數或方法而被評估時，與該雄性素受體的交互作用可減低或改變該雄性素受體的功能，或導致一經增加或經減少的反應或者一經增加與一經減少這兩者的反應。
此處的所有數目為近似值並且可由“大約”所修飾。
敏諾西迪[6-吡啶-1-基嘧啶-2,4-二胺 3-氧化物(6-piperidin-1-ylpyrimidine-2,4-diamine 3-oxide)]在1970年代被引入作為一抗-高血壓藥劑，而過量的頭髮生長被注意到為一副作用。它針對在男人中接而在女人中的雄性禿(androgenic alopecia)之局部治療(topical treatment)隨後由FDA所批准。該局部治療配方是可獲得的，例如，可商業上得自於Pfizer的商品名Rogain®。敏諾西迪如何造成過量的頭髮生長之機制不清楚，但下列機制已被假定：血管擴張(vasodilatation)、血管生成(angiogenesis)、經增強的細胞增生以及鉀通道(potassium channel)的打開。先前研究已一致地推論：敏諾西迪沒有直接透過雄性素效用來作用(Nuck AG et al.,Topical Minoxidl does not act as an antiandrogen in the flank organ of the gold Syrian hamster.Archives of dermatology.1987；123(1)：59-61。
Messenger AG et al.,Minoxidil：Mechanisms of action on hair growth.The British Journal of Dermatology.2004；150(2)：186-194。)
由發明人所發現的是：敏諾西迪結合至AR並且導致與AR有關的功能(諸如轉錄以及蛋白質表現)之抑制。
此處所提供的是治療一與AR有關的疾病之方法，其藉由投藥一有效量之敏諾西迪、它的一藥學上可接受的鹽類或它的一前驅藥以治療與AR有關的疾病。不被任何特定的理論所限制，被認為的是：敏諾西迪的療效是藉由在該細胞中抑制AR所調控的轉錄以及轉譯。
沒有限制之與AR有關的疾病之例子為：雄性素受體(AR)陽性癌、皮膚疾病(dermatological disorder)或良性前列腺增生(BPH)、心血管疾病、腦血管疾病、高血壓以及動脈粥樣硬化。
在一具體例中，該AR陽性癌是選自於：乳癌、前列腺癌以及肝癌。在另一具體例中，該個體實質上沒有中樞神經系癌(central nervous system cancer)，諸如腦腫瘤(brain tumor)。在另一具體例中，該皮膚疾病是痤瘡。
針對依據此處所提供的方法來投藥，敏諾西迪可被單獨地投藥或與一或多種抗-癌劑來組合投藥。該抗-癌劑包括傳統的化學治療劑(chemotherapeutic agent)、標靶癌症治療(target cancer therapy)或放射線治療(radiation therapy)。
該傳統的化學治療劑包括蒽環黴素類
(anthracycline)抗生素、DNA合成抑制劑、烷基化試劑(alkylating agent)、抗葉酸劑(antifolate agent)、代謝抑制劑(metabolic inhibitor)，或者它們的組合。該標靶癌症治療是藉由干擾癌症形成(carcinogenesis)以及癌症生長所需的專一性標靶分子來抑制癌細胞的生長的藥劑，而非藉由簡單地干擾快速分裂的細胞(例如，以傳統的化學治療劑)。該標靶癌症治療包含激酶抑制劑、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制劑、HER2/neu受體，或者它們的組合。
敏諾西迪與抗-癌劑的劑量可依據要被治療的個體的年齡、體重與合併症(comorbidity)而變化。在一具體例中，敏諾西迪的有效量為大約每天5mg至大約100mg。
此處所提供的是抑制在一細胞、一組織或一個體中之與AR有關的功能之方法，其藉由投藥一有效量之敏諾西迪、它的一藥學上可接受的鹽類或它的一前驅藥以抑制在該細胞、該組織或該個體中之與雄性素受體有關的功能。
不被任何特定的理論所限制，敏諾西迪藉由下列機制中的一或多者來抑制與AR有關的功能：抑制AR轉錄活化(transactivation)、抑制AR基因轉錄、抑制AR共活化劑(coactivator)(例如ARA54C)或FxxLF胜肽與AP交互作用、減低AR的NH2-端與COOH-端(N-C)交互作用以及減低AR安定性。
在此處所提供的方法之各種不同的具體例中，在一細胞、一組織或一個體中，敏諾西迪被投藥來抑制AR所調控的轉錄或轉譯功能，其可具有在一個體中的有益效用，諸如，但不限於，抑制癌細胞生長或抑制人類毛髮真皮乳突細胞(human hair dermal papilla cell)。使用敏諾西迪來抑制與AR有關的功能可導致減少與AR有關的疾病之症狀(symptoms)與徵兆(signs)、減緩與AR有關的疾病的進展以及增加具有與AR有關的疾病的個體之壽命。
此處所提供的方法包含在一個體中之治療性方法以及用途(包括治療或減緩與AR有關的疾病之方法)以及預防性方法(包括預防或減低與AR有關的疾病之可能性)。此處所提供的方法亦包含研究的方法與用途，其包括抑制在該細胞、該組織或該個體中之與AR有關的功能之活體外(in vitro)、離體(ex vivo)或活體內(in vivo)方法。
帶有AR的病理細胞(諸如高度增生的細胞)或組織可藉由將該細胞或組織與一有效量的敏諾西迪或本發明的藥學組成物相接觸而被治療。帶有AR的細胞(諸如前列腺癌細胞)可為原發癌細胞(primary cancer cells)，或可為可得自於組織庫(tissue banks)[諸如美國類型培養物收集中心(American Type Culture Collection,ATCC)]之經培養的細胞。該等細胞可來自於一脊椎動物，較佳地一哺乳動物，更佳地一人類。美國專利公開序號2004/0087651。Balassiano et al.(2002)Intern.J.Mol.Med.10：785-788。Thorne,et al.(2004)Neuroscience 127：481-496。
Fernandes,et al.(2005)Oncology Reports 13：943-947。Da Fonseca,et al.(2008)Surgical Neurology 70：259267。Da Fonseca,et al.(2008)Arch.Immunol.Ther.Exp.56：267-276。Hashizume,et al.(2008)Neuroncology 10：112-120。
敏諾西迪或此處所描述的藥學組成物之活體外功效可使用在此技藝中所熟知的方法而被測定。例如，敏諾西迪的細胞毒性可藉由MTT{3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯四唑溴化物[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide]}細胞毒性分析(cytotoxicity assay)而被研究。MTT分析是以由代謝活性的細胞攝入MTT(一四唑鹽類)的原理為基礎，其中它被代謝為一可被分光光度計辨認之藍色的甲臢(formazon)產物。J.of Immunological Methods 65：55 63,1983。敏諾西迪的細胞毒性可藉由菌落形成分析(colony formation assay)而被研究。針對結合的敏諾西迪的功能性分析可透過ELISA而被進行。由敏諾西迪所阻礙的細胞週期可藉由標準碘化丙錠(propidium iodide,PI)染色以及流動式細胞測量術(flow cytometry)而被研究。侵入抑制(invasion inhibition)可藉由博登腔室(Boyden chambers)而被研究。在此分析中，一層重組基底膜(reconstituted basement membrane)(Matrigel)被塗佈至趨化性濾網(chemotaxis filters)上並且作用為一對於在博登腔室中之細胞遷移的阻隔物。只有帶有侵入能力的細胞可跨越該Matrigel阻隔物。其他分析包括，但不限於，細胞可活性分析(cell viability assays)、
細胞凋亡分析(apoptosis assays)以及形態學分析(morphological assays)。分析亦可使用一鼠類模型而於活體內被完成。參見，例如，Teicher,B.,Tumor Models for Efficacy Determination.Mol Cancer Ther 2006；5：2435-2443。
此處所提供的是用於治療或預防性治療痤瘡的方法，其藉由投藥一有效量之敏諾西迪、它的一藥學上可接受的鹽類、它的一前驅藥或此處所述的一藥學組成物以治療痤瘡。
在一具體例中，敏諾西迪、它的一藥學上可接受的鹽類、它的一前趨藥或此處所述的藥學組成物是被局部地投藥至被感染的區域大約一天一次至大約一天三次。
此處所提供的是用於治療或預防性治療痤瘡的藥學組成物。針對治療或預防性治療痤瘡，此處所提供的藥學組成物是有用的，較佳地藉由該等組合的有益協同效用(synergistic effects)。
在一具體例中，該藥學組成物包括敏諾西迪、它的一藥學上可接受的鹽類或它的一前趨藥，以及一抗-痤瘡藥劑。沒有限制之抗-痤瘡藥劑的例子包括維生素A(vitamin A)、一或多種抗生素(antibiotics)、口服避孕藥(oral contraceptives)以及類視色素(retinoids)。
在一具體例中，該類視色素是異維生素A酸
(isotretinoin)。在另一具體例中，該抗生素是四環素(tetracycline)或它的一衍生物。在另一具體例中，該抗生素是美諾四環素(minocycline)或它的一衍生物。在又另一具體例中，該抗生素是去氧羥四環素(doxycycline)或它的一衍生物。
要依據此處所提供的一些具體例之方法而被投藥的藥學組成物可被配方以、製備以或投藥以一藥學上可接受的載劑。該等製劑可藉由各種不同的技術而被製備。該等技術包括令該藥學組成物的活性成分(諸如敏諾西迪以及抗生素)與一適當的載劑結合。在一具體例中，藥學組成物可藉由令該藥學組成物的活性成分與液態載劑、與固態載劑或與這兩者均勻地且充分地結合而被製備。液態載劑包括，但不限於，水性配方、非-水性配方，或者這兩者。固態載劑包括，但不限於，生物載劑、化學載劑，或者這兩者。
該藥學組成物可呈一水性懸浮液、一油乳劑(oil emulsion)、水包油乳劑(water in oil emulsion)以及油包水乳劑(water-in-oil-in-water emulsion)且於載劑[包括，但不限於，乳霜(creams)、凝膠(gels)、泡沫(foams)、脂質體(liposomes)(中性的、陰離子的或陽離子的)、液態奈米球(lipid nanospheres)或微球體(microspheres)、中性的、陰離子的或陽離子的聚合奈米粒子或微粒子、位置-特異性乳劑(site-specific emulsions)、常駐乳劑(long-residence emulsions)、黏性-乳劑、微-乳劑、奈米-乳劑]與小型泵(minipumps)中，並連同允許該藥學組成物的持續釋放(sustained release)之各種不同的天然或合成的聚合物[包括陰離
子的、中性的或陽離子的多醣(polysaccharides)以及陰離子的、中性的或陽離子的聚合物或共聚物]而被投藥，該小型泵或聚合物可被植入需要組成物遞送處的附近。再者，此處所提供之該藥學組成物的活性成分與該等載劑中的任一者或任何的組合是有用的。這些者包括，但不限於，抗-氧化劑、緩衝液以及靜菌劑(bacteriostatic agents)，並且可選擇性地包括懸浮劑(suspending agents)以及增稠劑(thickening agents)。
為了於一非-水性載劑中投藥，此處所提供之藥學組成物的活性成分可以一礦物油(mineral oil)或以一中性油(neutral oil)[諸如，但不限於，一二酸甘油酯(diglyceride)、一三酸甘油酯(triglyceride)、一磷脂質(phospholipid)、一脂質、一油，以及它們的混合物]而被乳化，其中該油含有多不飽和與飽和的脂肪酸之一適當混合。例子包括，但不限於，大豆油(soybean oil)、芥花油(canola oil)、棕櫚油(palm oil)、橄欖油(olive oil)以及myglyol，其中脂肪酸碳的數目是介於12與22之間，並且其中該等脂肪酸可為飽和或不飽和的。選擇性地，帶電的脂質或磷脂質是被懸浮於該中性油中。一適當的磷脂質為，但不限於，標靶於巨噬細胞(macrophages)上的受體之磷脂醯絲胺酸(phosphatidylserine)。此處所提供的藥學組成物可選擇性地使用習知的技術而被配方於一水性介質中或被配方為乳劑。
此處所提供的藥學組成物可包括此處所述的敏諾西迪以及選擇性地包括其他治療性和/或預防性成分。該載劑或其他治
療性成分必須在與該組成物的其他成分相容並且不會有害於它的接受者(recipient)之效用上是可接受的。
該藥學組成物是以一有效量而被投藥以治療或預防性治療痤瘡。該藥學組成物所投藥的劑量會端視要被治療的痤瘡之嚴重性與位置、特定的配方以及其他臨床因子，諸如接受者的體重與病況以及投藥的途徑。在一具體例中，該藥學組成物所投藥的劑量對應於大約1%至10%的敏諾西迪。在另一具體例中，該藥學組成物所投藥的劑量對應於大約2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%的敏諾西迪或其間以0.1%增量之任何%。在一進一步的具體例中，該藥學組成物所投藥的劑量對應於大約5%的敏諾西迪。
依據此處所提供的方法，該藥學組成物可藉由各種不同的途徑而被遞送，包括，但不限於，注射[例如，皮下的(subcutaneous)、肌肉內的(intramuscular)、靜脈內的(intravenous)、動脈內的(intra-arterial)、腹膜內的(intraperitoneal)]；連續靜脈內注入(continuous intravenous infusion)；局部的(topical)[皮膚地(cutaneously)、真皮地(dermally)、穿皮地(transdermally)；口服地(orally)[例如，錠劑(tablet)、丸劑(pill)、液態藥物(liquid medicine)、可食性薄膜帶(edible film strip)]；植入式滲透泵(implanted osmotic pumps)；栓劑(suppository)；氣溶膠噴霧(aerosol spray)、插入皮膚的印模(impression into skin)以及電穿孔(electroporation)。在一具體例中，該藥學組成物被局部地施用以治療或預防性治療痤
瘡。
在一預定的時程上，或者歷時適合於要被治療的疾病、接受者的病況以及投藥的途徑之一段時間，一藥學組成物可以單一劑量治療或以多重劑量治療而被投藥。所欲的劑量可便利地被呈現於單一劑量中或被呈現為於適當的間隔下而被投藥之經分割的劑量，例如，每天二、三、四或多個次-劑量(sub-doses)。該次-劑量本身可進一步被分割，例如，被分割為許多不連續之零散間隔的投藥。
本發明的具體例是藉由下列實施例而被例示說明，在任何情況下該等實施例不被解釋為構成在本發明的範疇上的限制。相反地，可被清楚理解的是：在閱讀此處的說明之後可將它們暗示於熟習此技藝者而沒有背離本發明的精神之各種不同的其他具體例、修飾以及它們的等效物可作為憑藉。除非另外有所指明，在下列實施例中所述的研究之期間內，傳統的操作程序被遵循。為了例示說明的目的，一些操作程序被描述於下面。
本發明例示說明的具體例是參照下列圖式而被詳細地說明於下面：圖1是一說明敏諾西迪在MMTV-Luv報導子分析(reporter assay)中抑制AR轉錄活化之圖集。(a)區是一說明pSG5-AR、二氫睪固酮(DHT)以及各種不同濃度的敏諾西迪在前列腺癌細胞(PC-3)中的效用之長條圖。(b)區是一說明DHT以及敏諾
西迪在前列腺癌細胞(LNCaP)中的效用之長條圖。
圖2是一說明敏諾西迪在AR基因轉錄與蛋白質表現上的抑制效用之圖集。(a)區是一說明pSG5-AR、二氫睪固酮(DHT)以及各種不同濃度的敏諾西迪在前列腺癌細胞(PC-3)中之AR轉錄上的效用之長條圖。(b)區是一顯示各種不同濃度的敏諾西迪在前列腺癌細胞(LNCaP)中之AR蛋白質與前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)表現上的效用之西方墨點分析(Western blotting analysis)的照片。(C)區是一說明500ng的pSG5-AR、各種不同濃度的敏諾西迪以及激素(hormone)地塞松(dexamethasone)(Dexan,1uM)在PC-3細胞中的效用之長條圖。
圖3是一說明敏諾西迪在前列腺癌細胞(PC-3)中之胜肽-AR與輔因子-AR交互作用上的抑制效用之圖集。(a)區是一說明DHT以及各種不同濃度的敏諾西迪在AR-FxxLF胜肽交互作用上的效用之長條圖。(b)區是一顯示DHT以及各種不同濃度的敏諾西迪在AR-輔因子-AR(ARA54C)交互作用上的效用之長條圖。
圖4含有一說明各種不同濃度的敏諾西迪在前列腺癌細胞(PC-3)中抑制AR的NH2-端與COOH-端(N-C)交互作用之長條圖。
圖5A含有一說明敏諾西迪在前列腺癌細胞(LNCaP)中以一劑量依賴性(dose dependent)的方式減低AR安定性之西方墨點分析照片的圖集。圖5B是一關於敏諾西迪脈衝-追蹤
(pulse-chase)時程研究的之西方墨點分析照片的圖集。
圖6A-6F是一說明敏諾西迪抑制在皮膚細胞中之AR轉錄活化的圖集。
圖7是一說明5%局部的敏諾西迪在痤瘡上的效用之照片。圖7A是在5%局部的敏諾西迪治療開始之前所拍攝的，以及圖7B是在5%局部的敏諾西迪的7-天療程之後所拍攝。該等照片顯示在敏諾西迪治療之後之較快的療癒時間以及較少的痤瘡爆發。
圖8是一顯示5%局部的敏諾西迪在治療痤瘡歷時48小時期間上是有效的之照片集。
下列材料與方法被用於下面所述的實施例中。
細胞培養：前列腺癌細胞株(PC-3與LNCaP)以及人類毛髮真皮乳突細胞被使用遍及實驗性研究。人類前列腺癌細胞株(PC-3與LNCaP)被培養於補充有10%胎牛血清(fetal bovine serum)的杜貝可氏最低基本培養基(Dulbecco’s minimum essential medium)中。人類毛髮真皮乳突細胞(HHDPC)被維持於具有10%胎牛血清(fetal calf serum)的RPMI培養基中。前列腺癌細胞(1 x 105)被接種於24-井培養盤(24-well plate)的各井中並且於一具有5% CO2的37℃培養箱中被培養過夜。
細胞轉錄分析(Cell Transcription Assay)：在實施例1、3、4以及6中，小鼠乳腺腫瘤病毒-螢光酵素(mouse mammary tumor virus-luciferase,MMTV-Luc)報導子分析(Promega,Madison,WI)被用來測量螢光酵素活性。螢光酵素通常被用來作為一報導子以評估在細胞中AR所調控的轉錄活性。
在實施例2中，前列腺特異性抗原-螢光酵素(prostate specific antigen-luciferase,PSA-Luc)報導子分析(Promega,Madison,WI)被用來測量螢光酵素活性。
統計學分析(Statistical Analysis)：統計學顯著性(statistical significance)是藉由變異數分析(analysis of variance)[t-試驗(t-test)]而被計算。若p值<0.05，組別之間的差異被認為是顯著的。
敏諾西迪在前列腺癌細胞AR轉錄活化上的活體外效用評估被進行。前列腺癌細胞是如先前所述而被培養。PC-3細胞是依據製造商的操作指南來使用Superfect套組(購自於Qiagen Science,MD,USA)而被轉染以300ng的pSG5-AR以及700ng的MMTV-LUC報導子質體(被描述於K.Nishimura et al.,(2003)“Modulation of androgen receptor transactivation by gelsolin：a newly identified androgen receptor coregulator.”Cancer Res 63(16)：4888-4894以及S.Yeh et al.,(1996)“Cloning and
characterization of a specific coactivator,ARA70,for the androgen receptor in human prostate cells.”Proc Natl Acad Sci U S A 93(11)：5517-5521中)，而LNCaP細胞是使用Superfect套組而被轉染以1000ng的MMTV-LUC報導子質體(描述於K.Nishimura et al.2003以及S.Yeh et al.1996中)。
該等經轉染的前列腺癌細胞被培養歷時16h，接著在具有或沒有10-3至10-6M的敏諾西迪下被處理以乙醇和/或1nMDHT歷時另一16h。
該等前列腺癌細胞被收取以及螢光酵素活性是使用MMTV-Luc報導子分析而被測量。圖1A與1B顯示DHT增強螢光酵素活性以及在前列腺癌細胞中之AR所調控的轉錄，而敏諾西迪以一劑量依賴性(dose-dependent)的方式減低在DHT存在下之AR所調控的螢光酵素活性。
敏諾西迪在AR轉錄上的活體外效用評估被進行。前列腺癌細胞是如前面所述而被培養。
PC-3細胞是使用Superfect套組而被轉染以300ng pSG5-AR以及700ng PSA-Luc(1.5kb)質體(被描述於K.Nishimura et al.2003以及S.Yeh et al.1996中)以及被培養歷時16h。該等經轉染的前列腺癌細胞在具有或沒有10-3至10-6M的敏諾西迪下被處理以乙醇、pSG5-AR和/或1nM DHT歷時另一
16h，以及為了螢光酵素活性而被收取。圖2A顯示增強螢光酵素活性以及在前列腺癌細胞中之AR所調控的轉錄，而敏諾西迪在以一劑量依賴性的方式減低在DHT存在下之螢光酵素活性以及AR所調控的螢光酵素活性上是有效的。
前列腺癌細胞(LNCaP)被處理以DMSO或10-3至10-5M的敏諾西迪歷時24h。該等細胞被製備而用於在SDS/PAGE凝膠上的電泳(electrophoresis)，接而被轉印至硝化纖維素(nitrocellulose)(Minipore,Billerica,USA)上。
AR、PSA以及β-肌動蛋白(beta-actin)蛋白質是分別使用抗-AR(來自於Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,USA的N-20)、抗-PSA(來自於Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,USA的C-19)或抗-微管蛋白(來自於Millipore,Billerica,USA的MAB1501)而被鑑別。影像是使用鹼性磷酸酶受質彩色套組(alkaline phosphatase substrate color kit)(Bio-Rad,HerculeS,USA)而被顯示。
圖2B顯示敏諾西迪在以一劑量依賴性的方式來抑制在DHT存在下之AR所調控的PSA蛋白質表現上是有效的。
為了評估敏諾西迪在高濃度下可能的非專一性作用，一控制研究被進行而在糖皮質素受體(glucocorticoid receptor,GR)轉錄活性上測試不同濃度的敏諾西迪(1-100μM)。如圖2C所示，在報導子分析中最高濃度的敏諾西迪(100μM)有影響在PC-3細胞中之GR轉錄活性，而較低的濃度(1-10μM)則沒有。這些數
據暗示：當於高濃度下使用時，敏諾西迪(一小疏水性分子)可在細胞中具有多重標的。
許多AR共活化劑透過似FxxLF要素(FxxLF-like motif)結合至AR的配位子-結合領域以增強AR轉錄活化。ARA54C是一已被顯示具有對於AR之高配位子所誘導的親和性之AR共活化劑。在ARA54C與AR之間的交互作用是藉由在該AR配位子-結合領域中的FxxLF要素所媒介。
敏諾西迪在AR輔因子交互作用上的活體外評估是於前列腺癌細胞中所進行。前列腺癌細胞(PC-3)是如前面所述而被培養。PC-3細胞是使用Superfect套組而被轉染以300ng的pG5-LUC報導子基因質體(被描述於K.Nishimura et al.2003以及S.Yeh et al.1996中)、350ng之在pCMX-GAL4載體中的AR共活化劑(ARA54C)或胜肽(FxxLF)以及350ng的VP16-AR，並且被培養歷時16h。
該等經轉染的前列腺癌細胞在具有或沒有10-3至10-5M的敏諾西迪下被處理以乙醇以及1nM DHT歷時16h。AR-FxxLF胜肽與AR-ARA54C的交互作用是使用哺乳動物二-雜和分析(Mammalian two-hybrid assay)而被偵測，而螢光酵素活性是使用MMTV-Luc報導子分析而被測量。
圖3A顯示敏諾西迪抑制在DHT存在下之含FxxLF
的胜肽與AR的交互作用，因此以一劑量依賴性的方式減少螢光酵素活性。圖3B顯示敏諾西迪抑制在DHT存在下之ARA54C共活化劑與AR的交互作用，因此以一劑量依賴性的方式減少螢光酵素活性。
對於由該AR的N-端FxxLF要素所媒介之整個與AR有關的功能，AR的NH2-端與COOH-端(N-C)交互作用是重要的。敏諾西迪在AR的N-C交互作用上的活體外評估在前列腺癌(PC-3)細胞中被進行。
PC-3細胞是如前面所述而被培養並且是使用Superfect套組而被轉染以300ng的pG5-LUC報導子基因質體、350ng的質體pCMX-GAL4-AR-C(a.a.663~919)(被描述於K.Nishimura et al.2003以及S.Yeh et al.1996中)以及350ng的VP16-AR-N(a.a 1~506)，並且被培養歷時16h。
該等經轉染的前列腺癌細胞在具有或沒有10-3至10-6M的敏諾西迪下被處理以乙醇以及1nM DHT歷時另一16h。該N-C交互作用是使用哺乳動物二-雜和分析而被偵測，而螢光酵素活性是使用MMTV-Luc報導子分析而被測量。
圖4顯示呈一範圍落在10至100μM的濃度之敏諾西迪抑制在DHT存在下之該N-C交互作用，因此減少在前列腺癌細胞中的螢光酵素活性。這暗示：敏諾西迪亦破壞AR的N-端與
C-端交互作用，對於敏諾西迪之與AR有關的功能之抑制提供了一額外的機制。
敏諾西迪在AR安定性上的活體外評估在前列腺癌細胞(LNCaP)中被進行。
LNCaP細胞是如前面所述而被培養並且被處理以DMSO或10-3至10-5M的敏諾西迪歷時24h。該等細胞被製備而用於在SDS/PAGE凝膠上的電泳，接而被轉印至硝化纖維素上。
AR以及β-肌動蛋白蛋白質是分別使用抗-AR或抗-微管蛋白而被鑑別。影像是使用鹼性磷酸酶受質彩色套組而被顯示。
圖5A說明敏諾西迪以一劑量依賴性的方式減低在DHT存在下之AR安定性。
如圖5B所示，敏諾西迪誘導在AR蛋白質上的減少，其在處理後的8小時最為明顯，在該時間點上AR蛋白質位準為36%的預處理數值。這些觀察暗示：敏諾西迪的作用機制可能包括在AR安定性上的減低。
敏諾西迪在真皮乳突細胞的AR轉錄活化上的活體外效用評估被進行。人類毛髮真皮乳突細胞是如前面所述而被培養，並且是使用Superfect套組而被轉染以300ng的pSG5-AR以及
700ng的MMTV-LUC報導子質體(被描述於K.Nishimura et al.2003以及S.Yeh et al.1996中)。
該等經轉染的人類毛髮真皮乳突細胞(HHDPCs)被培養歷時16h，接而被處理以1nM DHT以及下列中的一者歷時另一16h：比卡鲁胺(bicalutamide)(一非-類固醇的抗-雄性素藥劑)或10-3至10-5M的敏諾西迪。
HHDPCs細胞被收取以及螢光酵素活性是使用MMTV-Luc報導子分析而被測量。圖6A與6B顯示在HHDPCs中分別呈mRNA與蛋白質位準的AR表現。如圖6C所示，敏諾西迪以一濃度依賴性的方法抑制AR轉錄活性[將徑(lane)4以及5與徑2相比較]。使用10-3以及10-4M的敏諾西迪在真皮乳突細胞中的AR轉錄活化之抑制是統計學顯著性的。敏諾西迪在HHDPCs中之AR蛋白質安定性上的效用被說明於圖6D中，其顯示敏諾西迪誘導在AR蛋白質安定性上之濃度依賴性的減少。這些數據提供敏諾西迪在治療AGA上的功效可能涉及與AR有關的功能的抑制之進一步的證據。
在AGA治療的情況下敏諾西迪被認為如同一鉀通道開啟者來作用，作用主要是與在毛囊(hair follicles)中的SUR2B/Kir6.1鉀通道亞型(subtype)有關聯(Shorter K,et al.,Human hair follicles contain two forms of ATP-sensitive potassium channels,only one of which is sensitive to minoxidil.FASEB journal：official publication of the
Federation of American Societies for Experimental Biology.2008；22(6)：1725-1736)。如圖6C(將徑6與徑2相比較)所示，在報導子分析中甲苯磺丁尿素(Tolbutamide)(一已被報導拮抗敏諾西迪在頭髮生長上的效用之鉀通道阻斷劑)抑制於HHDPCs中之AR轉錄活性。HHDPCs與各種不同的癌細胞株之測試進一步顯示：HHDPCs表現與在缺乏內生性的(endogenous)AR之前列腺癌細胞株PC-3中所發現者相同的鉀通道亞型(圖6E)。特別地，敏諾西迪抑制在PC-3細胞中之AR轉錄活性，然而此效用不會由甲苯磺丁尿素所阻斷(圖6F)，暗示：敏諾西迪在AR轉錄活性上的抑制效用不是一與鉀通道有關的作用。
局部的敏諾西迪在痤瘡上的活體內評估是於一女性病患中而被進行。圖7A是在局部的敏諾西迪處理開始之前所拍攝，其顯示一帶有多樣的丘疹於她的前額上之病患。5%的敏諾西迪溶液被局部地施用至左側前額(紅色圓圈)上，每天一次歷時7天，而右側前額為控制側。圖7B是在7-天療程的敏諾西迪治療之後所拍攝，其顯示在該左側(經治療的)前額上的丘疹消失。此外，與該右側(未經治療的)前額相較之下，於該左側(經治療的)前額上有較少的新丘疹形成。
這個結果暗示：局部的敏諾西迪在治療以及預防性治療痤瘡上是有效的。
5%的敏諾西迪被局部地施用至一於一病患臉上的痤瘡。圖8A顯示一在治療開始之前所拍攝的照片，圖8B顯示一在一次5%的敏諾西迪的施用之後所拍攝的照片，以及圖8C顯示一在二次5%的敏諾西迪的施用之後所拍攝的照片，其顯示在痤瘡附近的紅斑(erythema)與腫脹(swelling)上的顯著減少。這些照片顯示：5%的敏諾西迪在治療痤瘡上是有效的。
一雙盲(double-blind)的臨床試驗被進行，其中局部的敏諾西迪以及安慰劑(placebo)被投藥給帶有痤瘡的病患。與安慰劑組相較之下，接受局部的敏諾西迪之病患顯示在痤瘡的症狀以及徵兆上的一統計顯著性的減少。
在此專利中所使用的術語“發明”、“該發明”、“此發明”以及“本發明”是意欲要廣泛地意指此發明的標的物以及下面的申請專利範圍。含有這些術語的陳述不應被理解為限制此所描述的標的物或限制下面的申請專利範圍的意義或範疇。該標的物應藉由參照整個說明書的適當部分、任一的或全部的圖式以及各個申請專利範圍而被理解。
Claims (11)
- 一種使用組合物於製備治療或預防性治療在一個體中之痤瘡的藥物之用途，該組合物包含一有效量之敏諾西迪或它的一藥學上可接受的鹽類，其中痤瘡的症狀或徵兆被減少。
- 如請求項1的用途，其中該藥物是局部投藥。
- 如請求項2的用途，其中該局部投藥是每天1次至每天3次。
- 如請求項1的用途，其中該藥物進一步與維生素A一同投藥。
- 如請求項1的用途，其中該藥物進一步與一或多種抗生素一同投藥。
- 如請求項5的用途，其中該抗生素是四環素。
- 如請求項5的用途，其中該抗生素是美諾四環素。
- 如請求項5的用途，其中該抗生素是去氧羥四環素。
- 如請求項1的用途，其中該藥物進一步與一口服避孕藥一同投藥。
- 如請求項1的用途，其中該藥物進一步與類視色素一同投藥。
- 如請求項10的用途，其中該類視色素是異維生素A酸。
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