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TWI516264B - 芳香醯喹啉化合物 - Google Patents

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TWI516264B
TWI516264B TW099114567A TW99114567A TWI516264B TW I516264 B TWI516264 B TW I516264B TW 099114567 A TW099114567 A TW 099114567A TW 99114567 A TW99114567 A TW 99114567A TW I516264 B TWI516264 B TW I516264B
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劉景平
張俊彥
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臺北醫學大學
財團法人國家衛生研究院
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Description

芳香醯喹啉化合物
本發明係關於一種具毒殺癌細胞活性含氮基雜環系列衍生物及其製備方法，更特別地係關於一種藉由抑制癌細胞中微小管蛋白活性，而達到醫藥功效之含氮基雜環系列醫藥組成物及其製備方法。
目前，微小管蛋白結合劑應為臨床應用最為有效之一類抗癌藥物。一般是經由對微小管蛋白之解聚或穩定作用而發揮其抗癌功效。微小管蛋白在細胞是構成有絲分裂器之重要成分，關係到細胞運動、附著和胞內轉運。長春鹼類藥物，尤其是長春新鹼(vincristine)和長春鹼(vinblastine)已在臨床上應用多年，近來又發現長春瑞賓(Navelbine)可用於治療乳腺癌，而該類新藥之半合成長春氟寧(vinflunine)也已進入臨床開發階段，Fukada T.等人認為這類藥物為抗有絲分裂劑，可抑制有絲分裂組裝(2007)。此外，另一臨床活性藥物紫杉醇則是通過促進形成穩定之非功能性微小管蛋白而發揮抗癌作用，所以應用具有完全不同作用機制之藥物以干預微小管蛋白而呈現有效治療效果。近年來，從非洲灌木柳(Combretum caffrum)樹皮中分離得到之一種多羥基二苯乙烯類天然化合物Combretastatin A-4(簡稱CA4)如第一圖(1)備受關注。與傳統之直接作用於癌細胞之化合物不同，CA4是作用於腫瘤之血管，引起內皮細胞在形態學上之許多改變，從而阻塞腫瘤微血管。藥理試驗表明CA4在多種實體腫瘤模型中均能作用於腫瘤微血管系統並快速減小腫瘤血流量。由於CA4在天然植物中含量極少，在我國還沒有發現有植物含有該成分，同時溶解性極差，造成了不僅資源短缺而且難以充分發揮其藥理藥效作用。解決CA4原料來源問題和改善CA4之溶解性問題成為眾多藥學工作者近年研究之焦點之一。其中在增加溶解性方面具有代表性之CA4P如第一圖(2)，是經磷酸化修飾合成之前藥combretastatin A-4磷酸酯二鈉，Siemann,D. W.等人認為其體內抗腫瘤活性大大提高(2009)。而秋水仙鹼(colchicines)如第一圖(3)係細胞有絲分裂之毒素，其結構內C環與微小管蛋白結合，阻止其聚合成紡錘絲，使細胞分裂停止於中期。可抑制骨髓，使白細胞和血小板減少。秋水仙鹼毒性較大，對胃腸道、中樞神經、循環系統、造血系統和腎臟都可引起損害，但用適當之小劑量(如0.5mg，2次/日)，甚至可連續長期投藥，並無重要之不良反應。如Mauer,A. M.等人在Phase II之研究，發現抗微小管蛋白劑如第一圖(4)之ABT-751作用在細胞週期之中期，主要作用與微小管蛋白之聚合作用，同時具抑制腫瘤血管之活性(2008)。
當前用於臨床上化療之微小管蛋白抑制劑(microtubule inhibitor)具有高毒性，而且多藥耐藥性(multidrug resistance)限制療效之發展。因此，必須尋求足以克服各種耐藥性，以改善療效之新藥物。喹啉(quinoline)是以雜環為基本架構，部分衍生物已經運用於心血管具備藥理活性之藥物。分析上述1、3和4喹啉類化合物，顯示該等化合物呈現微小管蛋白抑制活性與基本架構中3,4,5-三甲氧基苯基(3,4,5-trimethoxyphenyl)，3,4,5-三甲氧基苯甲醯(3,4,5-trimethoxybenzoyl)和對位甲氧基苯基(methoxyphenyl)之取代基團有關聯。
有鑑於此，發明人經長期細心實驗與研究，並一本鍥而不捨之精神，終構思出本案，以下為本案之簡要說明。
本發明係提供一如式(I)之含氮基雜環系列衍生物，其中，P與Q可均為碳基，或任選其一為氮基；R1可選用無取代，或氧基；或含C1-C8碳數之烷氧基，含C1-C8碳數之烷基，含C1-C8碳數之鹵烷基等取代基團之一。R2~R8可選用為氫，鹵素，羥基，胺基，氰基，或硝基；或芳香醯，或含C1-C8碳數之烷氧基，含C1-C8碳數之芳基，含C1-C8碳數之烷基，含C1-C8碳數之烷硫基，含C1-C8碳數之烷氮基，含C1-C8碳數之鹵烷基；或磷酸氫二之鈉、銨、鉀、鈣；或含C1-C8碳數之醇基，含C1-C8碳數之醛基，含C1-C8碳數之酯基，含C1-C8碳數之酸基，或含C1-C8碳數之醚基，或含C1-C8碳數之醯胺基。該鹵素係選用氟、氯、溴、碘之一。當R1可選用任何取代基團，則形成帶正電之陽離子基團。
根據上述構想，『烷基』係指含有直鏈或支鏈碳數10以下之烷基群，以及碳數3以上或碳數5以下之環狀結構群，且該烷基群亦包含飽和態之烴基，以及不飽和態之烯基或炔基。飽和態實例包含但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基，或環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環丁烷基。不飽和態實例包含乙烯基、丙烯基、丙二烯基、丁烯基、丁二烯基，或乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
根據上述構想，其中『芳基』係指含有碳數5以上之環狀結構群，可能其中含有氮基、氧基、硫基、磷基所構成之雜環化合物，且必要時於該該芳基之環狀結構上可能帶有C1-C3之烷基，C1-C3之烷硫基，C1-C3之鹵烷基或為鹵素，羥基，胺基，氰基，或硝基等取代基團。實例包含但不限於：吡咯啉(pyrroline)、呋喃(furyl)、噻吩(thiophene)、磷雜環戊二烯(Phosphole)、苯基、吡啶基(pyridinyl)、吡喃(pyranyl)、噻喃(thiapyran)、磷雜苯(phosphorine)，或甲基吡啶基、丁基吡啶基、鹵素噻喃、喹啉、喹唑啉或喹喔啉。
根據發明人另一構想，係隨式(I)之P與Q均為碳基，或任選其一為氮基，呈現該含氮基雜環系列衍生物可為式(II)之喹啉(quinoline)，式(III)之喹唑啉(quinazoline)或式(Ⅳ)之喹喔啉(quinoxaline)等系列衍生物。
本發明所稱『芳香醯(aroyl)』系列衍生物，係代表在含氮基雜環之喹啉、喹唑啉或喹喔啉基本架構上，其R2~R8等不同位置可選用含有R-ArX-，R-ArX-CH2-，R-ArX-O-，R-ArX-C(O)-，R-ArX-CO-，R-ArX-O-C(O)-，R-ArX-S-，R-ArX-SO2-，或R-ArX-NH-等基團之取代基。而上述含R-ArX取代基基之『R-ArX』，係於芳基適當位置上選用氫基或鹵素，胺基，氰基，硝基，含C1-C3碳數之烷基，含C1-C5碳數之烷氧基，含C1-C3碳數之烷硫基，含C1-C3碳數之烷氮基，含C1-C3碳數之醯胺基，含C1-C3碳數之醇基，含C1-C3碳數之鹵烷基等取代基或磷酸氫二之鈉、銨、鉀、鈣。
本發明式(II)之喹啉(quinoline)，式(III)之喹唑啉(quinazoline)或式(Ⅳ)之喹喔啉(quinoxaline)等系列衍生物，揭示於實施例之化合物如下：
本發明式(II)之喹啉(quinoline)，式(III)之喹唑啉(quinazoline)或式(Ⅳ)之喹喔啉(quinoxaline)等系列衍生物其R2~R8位選用芳香醯之基團取代基，成為芳香醯(aroyl)系列衍生物，揭示於實施例之芳香醯化合物如下：
根據上述構想，如第二圖所示隨著苯胺類化合物之不同取代基(ZR)，經合成成一系列之式(II)喹啉衍生物。例如以鄰甲氧基苯胺(o-anisidine)為原料，添加氯化鐵與甲基乙烯甲酮等試劑獲得8-甲氧基-4-甲基喹啉化合物(31)。比照該製備方法，以3,4,5-三甲氧基苯胺為原料，獲得R4為甲基之化合物(52)。而從3,4,5-三甲氧基苯胺之鹽酸溶液，分別添加氯化鋅、二氧化硒等試劑獲得R2為甲醛基之喹啉化合物(48)。若於酸溶液分別添加硝基苯、硫酸亞鐵、甘油等試劑獲得R2為氯基之喹啉化合物(63)。第二圖之『2a』，代表所使用於反應之二氧化硒等試劑。
而以2-溴-5-甲氧基苯甲醛與碘化亞銅，混合二甲基甲醯胺(DMF)加熱反應，獲得式(III)之6-甲氧基-2-甲基喹唑啉(71)。從化合物(71)與二甲苯、二氧化硒反應，讓R2之甲基成為甲醛之化合物(72)。再由之不同取代基苯基鎂化溴進行Grignard反應，再經重鉻酸吡啶鹽(pyridinium dichromate,PDC)氧化，獲得6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹唑啉(73)之芳香醯化合物。由R2之甲基成為甲醛取代，而後隨不同反應物循求相似途徑，可繼續令R2成為苯甲醯之芳香醯化合物，第二圖所示該合成模式，亦可運用於式(I)之喹啉衍生物。例如R2甲基之化合物(25)、(26)、(40)、(45)，依序分別成為R2為甲醛之化合物(27)、(28)、(41)、(46)，而後成為R2係苯甲醯之芳香醯喹啉化合物(12)、(29)、(42)、(47)。第二圖之『2b』、『2c』、『2d』，分別代表各反應步驟所使用之試劑。
本發明揭示經由三甲氧基苯基鎂化溴與各種不同位置之喹啉甲醛類、喹唑啉甲醛類或喹喔啉甲醛等原料，進行多樣性合成式(II)、式(III)、式(Ⅳ)芳香醯系列衍生物之途徑，除上述呈現之取代方式外，亦可於化合物(55)與二氯甲烷和苯甲酸反應，讓R2氯化成為化合物(56)，再經三甲氧基苯胺反應，成為R2係三甲氧基苯氧基之芳香醯喹啉化合物(61)。而R2為氯基之化合物(56)與四(三苯基磷)钯、三甲氧基苯基硼酸等試劑作用，則R2成為三甲氧基苯基且R5為硝基之化合物(57)。化合物(57)經異丙醇、鐵粉等試劑作用，則R5成為胺基之化合物(58)。由6-甲氧基-2-甲基喹啉(25)於添加硝酸、硫酸反應，合成R5為硝基之化合物之化合物(26)。
將5-胺基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(15)於濃硫酸溶液，滴加亞硝酸鈉溶液、重氮鹽溶液反應，獲得R5為5-羥基之化合物(87)。再將化合物(87)與無水乙腈、二甲氨基吡啶(N,N-dimethylaminopyridine)亞磷酸二苄酯(dibenzyl phosphite,DBP)等試劑反應，獲得5-[6-甲氧基-2-(4’-羥基-3’,5’-二甲氧基苯甲醯)喹啉]磷酸氫二鈉(88)。
在喹啉之R2~R8等不同位置上，以含有甲醛之原料(18~24)以四氫呋喃等試劑反應，合成相對應於R2~R8等不同位置上含有三甲氧基苯甲醯基取代基團之芳香醯喹啉系列衍生物(5~11)。第三圖之『3a』，代表使用於反應之四氫呋喃等試劑。
以化合物(9)為原料依照第三圖所示之製備方法，於混合二氯甲烷(dichloromethane,CH2Cl2)和間氯過氧苯甲酸(m-chloroperbenzoic acid,m-CPBA)，反應後萃取半成品。再經進一步加以純化，先以磷酸氯(phosphoryl chloride,POCl3)反應後，溶於甲醇鈉進行加熱迴流，再運用矽膠管柱層析純化，獲得化合物(14)。第三圖之『3b』，代表使用於反應之二氯甲烷等試劑。
化合物(16)與(17)係N1取代之四級鹽衍生物，以化合物(9)為原料，產率分別為95%與91%，其係依照需求前者以二氯甲烷、間氯過氧苯甲酸反應，後者係與甲基碘(CH3I)反應如第二圖所示，其『3c』與『3d』分別代表使用於各相關反應之間氯過氧苯甲酸或甲基碘等試劑。
含C2-甲基之化合物(25)，可轉換為醛基後再經三甲氧基苯基鎂化溴(3,4,5 trimethoxyphenylmagnesium bromide)進行Grignard反應，以及PDC調控氧化而合成化合物(12)，在三次步驟獲得產率49%。化合物(15)之結構比化合物(12)在喹啉環多個氨基，其合成之關鍵性中間產物為化合物(26)。該化合物(26)，經由四步驟之反應，包括二氧化硒調控C2位之氧化，三甲氧基苯基鎂化溴進行Grignard反應，PDC調控氧化，硫化鈉進行還原，而從化合物(25)獲得化合物(15)之產率為24%。
化合物(13)從市售品鄰甲氧基苯胺經由四步驟之反應，其產率為17%。另外將甲基乙烯甲酮溶於醋酸，再添加氯化鐵與氯化鋅甲基乙烯，獲得8-甲氧基-4-甲基喹啉(31)。若將該化合物以含二氧化硒之二甲苯溶液氧化形成R4為甲醛基之化合物(32)，隨後再經三甲氧基苯基鎂化溴進行Grignard反應，以及PDC之氧化，亦可合成R4為3’,4’,5’-3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯化合物(13)。上述所合成之化合物其物性數據，均詳列於表一。
根據發明人另一構想，運用本發明化合物以抑制細胞中微小管蛋白之聚合，或用以抑制與微小管蛋白聚合相關之癌症，係供哺乳動物，特別係人類經以抑制、緩解、處置、治療等方式之效果。上述運用本發明所揭示之衍生物，除非特別聲明，均認定本發明之衍生物不論單獨或先形成鹽類、溶劑(solvate)、前藥(prodrug)、多晶型物、水合物、互變異構物、非鏡像異構物或鏡像異構物等，亦或代謝物等型態均可與所需之醫藥可接受載體或賦形劑而製成提供醫藥效果之製劑或劑型組成物。
『鹽類』係本發明所揭示之衍生物，可令帶有正電荷之喹啉、喹唑啉、喹喔啉或其芳香醯系列衍生物與一適當之陰離子形成鹽類。所稱適當陰離子係包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸離子、亞硫酸氫離子(bisulfate ion)、氨基磺酸離子(sulfamate ion)、硝酸離子(nitrate ion)、磷酸離子(phosphate ion)、甲基磺酸離子(methanesulfonate ion)、三氟醋酸離子(trifluoroacetate ion)、檸檬酸離子(citrate ion)、谷氨酸離子(glutamate ion)、葡糖醛酸離子(glucuronate ion)、戊二酸離子(glutarate ion)、蘋果酸離子(malate ion)、順丁烯二酸離子(ion)、琥珀酸離子(succinate ion)、富馬酸離子(fumarate ion)、酒石酸酸離子(tartrate ion)、甲苯磺酸離子(tosylate ion)、水楊酸離子(salicylate ion)、萘磺酸離子(naphthalenesulfonate ion)、乳酸離子(lactate ion)和醋酸離子(acetate ion)。同樣地，亦可令帶有陰電荷之喹啉、喹唑啉、喹喔啉或其芳香醯系列衍生物與一適當之陽離子形成鹽類或是形成含有四級氮(quaternary nitrogen)之鹽類。所稱適當陽離子係包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子，以及四甲基銨離子(tetramethylammonium ion)類之銨陽離子。
『前藥』係本發明所揭示之衍生物形成酯類而與其它藥學上可接受之載體或賦形劑，以製備成適用之各劑型。而含前藥之劑型係於體內或體外可轉換為式(II)之喹啉、式(III)之喹唑啉、式(Ⅳ)之喹喔啉或其芳香醯衍生物，且不致於消除該衍生物之活性或性質，或相對地增加任何毒性之前提下，提供有效量之醫藥效果。依照需求於喹啉、喹唑啉、喹喔啉或其芳香醯衍生物之羥基，與碳酸鹽、磷酸鹽形成酯類前藥，於體內或體外經水解而呈現衍生物本身之羥基架構。而於喹啉、喹唑啉、喹喔啉或其芳香醯衍生物之氨基可形成醯胺、氨基甲酸酯(carbamate)、亞胺(imine)等基團之前藥。
『藥學上可接受之載體或賦形劑』或稱『生物可利用之載體或賦形劑』，係包括溶媒、分散劑、包衣、抗菌或抗真菌劑，保存或延緩吸收劑等任何習知用於製備成劑型之適當化合物。通常此類載體或賦形劑，本身不具備治療疾病之活性，且將本發明所揭示之衍生物，搭配藥學上可接受之載體或賦形劑，製備之各劑型，投與動物或人類不致於造成不良反應、過敏或其它不適當反應。因而本發明所揭示之衍生物，搭配藥學上可接受之載體或賦形劑，係適用於臨床及獸醫。運用本發明化合物之劑型經由靜脈、口服、或經由鼻、直腸、陰道等局部或舌下等方式投藥，可達到治療效果。口服劑型對於罹患癌症之患者，約每日投與0.1mg至50mg之活性成份。
該載體隨各劑型而不同，無菌注射之組成物可將溶液或懸浮於無毒之靜脈注射稀釋液或溶劑中，此類溶劑如1,3－丁二醇。其間可接受之載體可為甘露醇(mannitol)或水。此外固定油或以合成之單或雙甘油酯懸浮介質，係一般習用之溶劑。脂肪酸，如油酸(oleic acid)、橄欖油或蓖麻油等與其甘油酯衍生物，尤其經多氧乙基化之型態皆可作為製備注射劑並為天然醫藥可接受之油類。此等油類溶液或懸浮液可包含長鏈酒精稀釋液或分散劑、羧甲基纖維素或類似之分散劑。其他一般使用之介面活性劑如Tween、Spans或其他相似之乳化劑或是一般醫藥製造業所使用於醫藥可接受之固態、液態或其他可用於劑型開發之生物可利用增強劑。
用於口服投藥之組合物則係採用任何一種口服可接受之劑型，其型式包括膠囊、錠劑、片劑、乳化劑、液狀懸浮液、分散劑、溶劑。口服劑型一般所使用之載體，以錠劑為例可為乳糖、玉米澱粉、潤滑劑，如硬脂酸鎂為基本添加物。而膠囊使用之稀釋液包括乳糖與乾燥玉米澱粉。製成液狀懸浮液或乳化劑劑型，係將活性物質懸浮或溶解於結合乳化劑或懸浮劑之油狀介面，視需要添加適度之甜味劑，風味劑或是色素。
鼻用氣化噴霧劑或吸入劑組成物，可根據已知之製劑技術進行製備。例如，將組成物溶於生理食鹽水中，添加苯甲醇或其他適合之防腐劑，或促吸收劑以增強生物可利用性。本發明化合物之組合物亦可製成栓劑，進行經直腸或陰道之投藥方式。
本發明化合物亦可運用『靜脈投藥』，其係包括經由皮下、腹腔、靜脈、肌肉，或關節腔內、顱內、關節液內、脊髓內注射，主動脈注射，胸腔注射，疾病部位內注射，或其他適合之投藥技術。
『癌症』係指具備過度生長能力之細胞，亦可認為係一種處於異常生長狀態或擁有迅速增生特性之細胞。此外，癌症細胞可能包含癌細胞表達之P-醣蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、多藥耐藥相關蛋白(multidrug resistance-associated proteins,MDR)、肺癌耐藥相關蛋白、乳腺癌耐藥蛋白或其他與抗癌藥物相關之抗藥性蛋白。於本發明所稱之癌症，包括但不限於白血病腫瘤、肉瘤、惡性骨腫瘤、淋巴瘤、黑素瘤、卵巢癌、上皮癌、皮膚癌、睾丸癌、胃癌、胰腺癌、腎癌、乳腺癌、前列腺癌、大腸癌、頭部和頸部癌症、腦腫瘤、食道癌、膀胱癌、腎上腺皮質癌症、肺癌、支氣管癌症、子宮內膜癌、子宮頸癌、鼻咽癌、肝癌或未知不位之癌症。
本發明所合成之衍生物，其分析與鑑定方法如下：核磁共振光譜分析(Nuclear magnetic resonance)：使用Bruker DRX－500光譜儀，進行1H NMR檢測時使用500MHz。以四甲基矽(tetramethylsilane,TMS)作內標準品，化學位移以ppm(ppm,δ)表示。高解析度質譜儀(High-resolution mass spectra,HRMS)分析：使用JEOL(JMS-700)電子撞擊式質譜儀。速分管柱層析(Flash column chromatography)：使用矽膠管柱(Merck Kieselgel 60,No.9385,230-400 mesh ASTM)。
生物活性之評估
(A)體外細胞生長之抑制活性
所合成之化合物(5~17)，係以口腔表皮癌KB細胞、非小細胞肺癌H460細胞、大腸癌HT29細胞和胃癌MKN45細胞等四種癌細胞株，以及多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)正常細胞之KB vin10細胞株，過度表現P-醣蛋白(P-gp)170/MDR進行抑制增生活性之評估(表二)。對照組化合物(1)與(3)。
首先，評估三甲氧基苯甲醯(3,4,5 trimethoxybenzoyl)基團在喹啉架構取代位置之影響。如表二所示，在R2~R8等不同取代點形成之位置異構體(regioisomers)，分別為(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)及(11)等化合物其對於五種癌細胞抑制增生活性之評估。發現芳香醯基團位於R2和R6位，導致化合物(5)和化合物(9)對五癌細胞活性最強，平均IC50值分別為172.8和24.4nM。而芳香醯基團分別轉移到R3、R4、R5、R8之取代位置，則呈現偏弱之抑制細胞活性。轉移到R7取代基之化合物(10)，導致活性消失。
依照Pettit,G. R.等人之研究，於順式二苯乙烯化合物(1)B環上對甲氧基係影響活性之重要取代基團(2003)。而Yoshino,H.等人之研究ABT-751(4)，發現其吡啶結構之苯磺醯胺(3-benzenesulfonamide)與活性有關聯性(1992)。本發明化合物(12)結構上其R6位甲氧基係與R2位芳香醯取代基呈現對位關係，而化合物(13)則為8-methoxy-4-(3’,4’,5’-trimethoxybenzoyl)quinoline，化合物(14)則為2-methoxy-6-(3’,4’,5’-trimethoxy benzoyl)quinoline均係相類似情形，對於五種癌細胞株該三種化合物顯示抑制增生活性平均IC50值分別為67、164和220nM。化合物(12)比化合物(5)增多R6位甲氧基，化合物(13)則比化合物(7)增多R8位甲氧基，相較之下明顯地增加細胞增生之抑制作用。化合物(13)比化合物(7)，增加活性之級數。而化合物(12)對於KB細胞、H460細胞、HT29細胞和KB vin10細胞株之IC50值呈現兩位數奈米摩爾(nanomolar,nM)的改善。但是，化合物(14)比化合物(9)於R2位添加個甲氧基，促使細胞增生之抑制作用降低。本發明含R2位芳香醯之本體架構化合物活性，於R5位添加個胺基並且R6位添加個甲氧基所合成之化合物(15)，對於五種癌細胞株該顯示平均IC50值為0.32nM，係比對照組化合物(1)更強。經比較化合物(12)，發現R5位添加個胺基之化合物(15)其IC50值增加100倍之活性。顯示本發明R2位芳香醯之本體架構，於R5位添加個胺基並R6位添加個甲氧基將大幅地提高細胞增生之抑制作用。
以化合物(9)為原料合成N1取代之四級鹽衍生物(16)及(17)，其中(16)抑制細胞增生之作用比化合物(9)減少十倍；而化合物(17)之活性比化合物(9)更低。顯示烷基喹啉(alkylquinoline)四級鹽衍生物以及喹啉之N氧化物不夠理想。
(B)微小管蛋白聚合作用和秋水仙鹼結合活性之抑制
為評估芳香醯之喹啉或喹唑啉是否經由秋水仙鹼結合而呈現微小管蛋白抑制活性，以R2位芳香醯基本架構之化合物(5)、(12)與(15)，R6位芳香醯基本架構之化合物(9)與(14)，以及對照組化合物(1)與(3)比較微小管蛋白之抑制活性和秋水仙鹼結合能力。如表四所示，化合物(9)、(12)與(15)分別以IC50值為2.9、3.5與1.6μM呈現有效地抑制微小管蛋白之現象。而化合物(15)顯現比化合物(1)(1C50=2.1μM)或是化合物(3)(IC50=4.2μM)更有效地抑制作用，其與抑制細胞增生活性呈現相關性。頗意外地顯示溫和細胞毒殺作用之化合物(5)及(14)，即使用量增加到10(micromolar,μM)亦無抑制微小管蛋白之活性。於[3H]-秋水仙鹼結合分析，顯示與微小管蛋白秋水仙鹼結合域區(domain)之結合作用，化合物(15)比(1)呈現更強烈地之結合現象。
藉由上述之化合物及其製備方法，本發明不僅提供能經由抑制微小管蛋白活性，進而達到抑制癌細胞增生作用，而在抗癌藥物研究的領域中有所突破。本發明亦提供相關之合成方法，使其在最佳環境以及反應所使用之試劑下，合成本發明之化合物。
關於本發明「芳香醯喹啉化合物」之目的、特徵及優點，當可藉由閱讀下述實施例之詳細說明、申請專利範圍、並配合參閱圖示而獲得確實之瞭解。
本發明揭露一種用於治療癌症之喹啉、喹唑啉、喹喔啉或其芳香醯系列衍生物以及該等化合物之製備方法，其內容可藉由下列較佳實施例加以說明，然該等實施例僅係其中較佳部分，本發明之實施並非僅限於該等較佳實施例，熟習同領域技術人士均可依據所揭露之實施例精神而推演出其他實施例，唯此等實施例皆隸屬於本發明之範圍。本發明所揭露之芳香醯喹啉化合物，其合成方法之較佳實施例分述如下：
實施例一　製備化合物(9)與(75)
6-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(6-(3’,4’,5’-Trimethoxy-benzoyl)quinoline,9)
6-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹喔啉甲醛(6-(3’,4’,5’-Trimethoxybenzoyl)quinoxaline,75)
預配三甲氧基苯基鎂化溴溶於10毫升四氫呋喃(Tetrahydrofuran,THF)製成1.0摩爾溶液，以及將1.57g 6-喹啉-甲醛(22)(10mmol)溶於10毫升四氫呋喃溶液。於0℃下慢慢混合上述兩種溶液，令混合溶液昇溫至室溫，再繼續攪拌反應1小時。取飽和之NH4Cl液，於0℃下緩慢地添加至反應溶液令發生水解，而依序以15毫升EtOAc，與15毫升二氯甲烷萃取兩次。合併上述萃取液，以MgSO4脫水並且揮除溶媒後溶於50毫升二氯甲烷。於室溫下添加4分子篩(7.52g)和7.52g重鉻酸吡啶鹽(20mmol)至該溶液，持續攪拌16h。將反應溶液經矽藻土(Celite)墊過篩。在揮除溶媒後，運用EtOAc：己烷(=2：3)沖提液之矽膠速分管柱層析光譜法純化，再以甲醇結晶，獲得產率72%之化合物(9)。
比照上述製備方法，以化合物(74)與三甲氧基苯基鎂化溴，獲得產率47%之化合物(75)。
實施例二
製備化合物(5~8)、(10~13)與(29)
2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(2-(3’,4’,5’-Trimethoxybenzoyl)quinoline,5)
3-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(3-(3’,4’,5’-Trimethoxybenzoyl)quinoline,6)
4-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(4-(3’,4’,5’-Trimethoxybenzoyl)quinoline,7)
5-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(5-(3’,4’,5’-Trimethoxybenzoyl)quinoline,8)
7-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(7-(3’,4’,5’-Trimethoxybenzoyl)quinoline,10)
8-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(8-(3’,4’,5’-Trimethoxybenzoyl)quinoline,11)
6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(6-Methoxy-2-(3’,4’,5’-trimethoxybenzoyl)quinoline,12)
8-甲氧基-4-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(8-Methoxy-4-(3’,4’,5’-trimethoxybenzoyl)quinoline,13)
6-甲氧基-5-硝基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(6-Methoxy-5-nitro-2-(3’,4’,5’-trimethoxybenzoyl)quinoline,29)
比照實施例一之製備方法，運用在喹啉之R2~R8等不同位置上，含有甲醛之原料以合成相對應於R2~R8等不同位置上含有三甲氧基苯甲醯基取代基團之芳香醯喹啉系列衍生物。例如化合物(18)獲得產率64%之衍生物(5)，(19)獲得產率70%之衍生物(6)，(20)獲得產率62%之衍生物(7)，(21)獲得產率66%之衍生物(8)，(23)獲得產率58%之衍生物(10)，(24)獲得產率57%之衍生物(11)。
另外實施例一之製備方法亦可適用於以6-甲氧基-2-喹啉甲醛(6-methoxy-2-quinolinecarboxaldehyde,27)之原料，而獲得產率68%之衍生物(12)，或是以8-甲氧基-4-喹啉甲醛(8-methoxy-4-quinolinecarboxaldehyde,32)之原料，而獲得產率43%之衍生物(13)。甚至適用於以6-甲氧基-5-硝基-2-喹啉甲醛(6-methoxy-5-nitro-2-quinolinecarboxaldehyde,28)，獲得產率57%之衍生物(29)。
實施例三製備化合物(14)
2-甲氧基-6-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(2-Methoxy-6-(3’,4’,5’-trimethoxybenzoyl)quinoline)
取0.20g化合物(9)(0.62摩爾)於0℃下慢慢混合2毫升二氯甲烷和0.16g間氯過氧苯甲酸(0.93mmol)，並在室溫下持續攪拌12h。將10%亞硫酸鈉(sodium sulfite)，飽和NaHCO3，鹽水依序添加於反應液，並以15毫升EtOAc萃取兩次。合併有機層以MgSO4脫水並且揮除溶媒後，進一步加以純化。將殘渣溶於3毫升二氯甲烷，於添加0.6毫升磷酸氯後加熱至50℃並持續12h。俟反應後揮除溶媒濃縮，再溶於3毫升甲醇並添加0.12g甲醇鈉(sodium methoxide,2.1mmol)，進行加熱迴流3h。以10毫升EtOAc萃取3次後，以NaHCO3鹼化合併之萃取液。以MgSO4脫水並且揮除溶媒後，運用EtOAc：己烷(=3：1)沖提液之矽膠管柱光譜法層析純化，再以甲醇結晶，獲得產率51%之化合物(14)。
實施例四　製備化合物(15)
5-胺基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(5-Amino-6-methoxy-2-(3’,4’,5’-trimethoxybenzoyl)quinoline)
將0.2g化合物(29)(0.5mmole)與0.87g硫化鈉(sodium sulfide nonahydrate,3.61mmole)，0.34g氫氧化鈉(sodium hydroxide,8.48mmole)攪拌置入4毫升乙醇與11毫升水之混合液，加熱迴流16h後靜置過夜。於過濾收集沉澱，再經水洗滌，以甲醇結晶，獲得產率78%之化合物(15)。
實施例五　製備化合物(16)與(17)
6-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉-N-氧化物(6-(3,4’,5’-Trimethoxybenzoyl)-quinoline N-oxide,16)
6-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)-1-甲基碘苯甲醯喹啉(6-(3,4’,5’-Trimethoxybenzoyl)-1-methylquinolinium iodide,17)
取0.20g化合物(9)(0.62摩爾)於0℃下緩慢地混合2毫升二氯甲烷和0.16g間氯過氧苯甲酸(0.93mmol)，並在室溫下持續攪拌16h。以10%亞硫酸鈉，飽和NaHCO3，依序洗滌，並以20毫升二氯甲烷萃取3次。合併有機層以MgSO4脫水並且揮除溶媒後，獲得產率95%之化合物(16)。
取0.1g化合物(9)(0.3摩爾)混合0.1毫升甲基碘(CH3I,1.54mmol)，並在室溫下持續攪拌16h。揮除反應液之溶媒後，獲得產率91%之化合物(17)。
實施例六　製備化合物(26)
6-甲氧基-2-甲基-5-硝基-喹啉(6-Methoxy-2-methy1-5-nitroquinoline)
取0.5g 6-甲氧基-2-甲基喹啉(25)(2.89mmo1)於0℃下分批添加2毫升65%硝酸、95%硫酸持續攪拌3h，令反應停止，並以二氯甲烷與水萃取。合併有機層並揮除溶媒後，運用EtOAc：己烷(=1:2)沖提液之速分管柱層析純化，獲得產率75%之化合物(26)。
實施例七　製備化合物(27)
6-甲氧基-2-喹啉甲醛(6-Methoxy-2-quinolinecarbox-aldehyde)
取1g化合物(25)(5.77mmol)與3.20g二氧化硒(selenium dioxide,28.86mmol)添加20毫升二甲苯(p-xylene)攪拌後，加熱迴流16h。將反應溶液經矽藻土墊過篩，揮除濾液之溶媒後，運用EtOAc：己烷(=1:8)沖提液之矽膠速分管柱層析純化，獲得產率72%之化合物(27)。
實施例八製備化合物(28)
6-甲氧基-5-硝基-2-喹啉甲醛(6-Methoxy-5-nitro-2-quinolinecarboxaldehyde)
取0.9g化合物(26)(4.13mmol)與2.29g二氧化硒(20.6mmol)添加40毫升二氧陸環(1,4-dioxane)攪拌後，加熱迴流48h。將反應溶液經矽藻土墊過篩，揮除濾液之溶媒後，運用EtOAc：己烷(=2:3)沖提液之矽膠速分管柱層析純化，獲得產率72%之化合物(28)。
實施例九製備化合物(31)
8-甲氧基-4-甲基喹啉(8-Methoxy-4-methylquinoline)
取0.92毫升鄰甲氧基苯胺(o-anisidine,8.1mmol)與1.3g氯化鐵(ferric chloride,8.1mmol)添加10毫升醋酸攪拌15分鐘後，於室溫下滴加0.76毫升甲基乙烯甲酮(methyl vinyl ketone,8.9mmol)，至70℃加熱1h，添加1.1g氯化鋅(zincchloride,8.1mmol)再迴流2h。將反應溶液冷卻過濾，以10%氫氧化鈉溶液鹼化，以20毫升EtOAc萃取三次。合併萃取液，以Na2SO4脫水並且揮除溶媒後，獲得產率60%之化合物(31)。
實施例九製備化合物(32)與(74)
8-甲氧基-4-喹啉甲醛(8-Methoxy-4-quinolinecarbox-aldehyde,32)
6-喹喔啉甲醛(6-Quinoxalinecarboxaldehyde,74)
取0.2g化合物(31)(1.16mmol)與0.64g二氧化硒(5.77mmol)添加10毫升二甲苯攪拌後，加熱迴流16h。將反應溶液經矽藻土墊過篩，揮除濾液之溶媒後，運用EtOAc：己烷(=1:3)沖提液之矽膠速分管柱層析純化，獲得產率68%之化合物(32)。
比照此方法以6-甲基喹喔啉(6-methylquinoxaline)為原料，獲得產率43%之化合物(74)。
實施例十　製備化合物(40)
5-溴基-6-甲氧基-2-甲基喹啉(5-Bromo-6-methoxy-2-methyl-quinoline)
將0.3g化合物(25)(1.73mmol)溶於3毫升乙腈(acetonitrile)製成0℃之溶液，保持此溫度於5分鐘內分批添加0.34g N-溴代丁二醯亞胺(N-bromosuccinimide,1.9mmol)。讓棕色泥昇溫到室溫，再持續攪拌6h，添加0.36毫升10%亞硫酸鈉(NaHSO3)溶液，以中止反應。再將反應液傾入2.2毫升氫氧化鈉(0.1N)溶液，室溫下持續攪拌PH=9棕色液體1h再過濾，以水洗滌並揮除溶媒後，獲得產率98%之棕色固體化合物(40)。
實施例十一製備化合物(41)、(46)、(72)與(86)
5-溴基-6-甲氧基-2-喹啉甲醛(5-Bromo-6-methoxy-2-quinolinecarboxaldehyde,41)
5-氯基-6-甲氧基-2-喹啉甲醛(5-Chloro-6-methoxy-2-quinolinecarboxaldehyde,46)
6-甲氧基喹唑啉-2-甲醛(6-Methoxyquinazoline-2-carbaldehyde,72)
5-碘-6-甲氧基-2-喹啉甲醛(5-Iodo-6-methoxy-2-quinoline-carboxaldehyde,86)
取0.18g二氧化硒(1.59mmol)懸浮於3毫升二甲苯，於室溫下滴加溶於4毫升二甲苯之0.2g化合物(40)(0.79mmol)溶液，加熱迴流並攪拌5h。將反應溶液經矽藻土墊過篩，揮除濾液之溶媒後，運用EtOAc：己烷(=1: 2)沖提液之矽膠速分管柱層析純化，獲得產率92%之化合物(41)。
比照此方法以以化合物(45)為原料，獲得產率85%之化合物(46)。以化合物(71)為原料，獲得產率35%之化合物(72)。以化合物(85)為原料，獲得產率69%之化合物(86)。
實施例十二　製備化合物(42)
5-溴基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(5-Bromo-6-methoxy-2-(3’,4’,5’-trimethoxybenzoyl)quinoline,42)
預配三甲氧基苯基鎂化溴5.4毫升四氫呋喃製成1.0摩爾溶液，於0℃下慢慢添加溶於5.4毫升四氫呋喃之0.96g化合物(41)(3.6mmol)。令混合溶液昇溫至室溫，再繼續攪拌反應48h。取飽和之NH4Cl液，於0℃下緩慢地添加至反應溶液令發生水解，而依序以15毫升EtOAc，與15毫升二氯甲烷萃取兩次。合併上述萃取液，以MgSO4脫水並且揮除溶媒後溶於50毫升二氯甲烷。於室溫下添加4分子篩(2.7g)和2.7g重鉻酸吡啶鹽(20mmol)至該溶液，持續攪拌16h。將反應溶液經矽藻土墊過篩。在揮除濾液之溶媒後，運用EtOAc：己烷(=1:2)沖提液之矽膠速分管柱層析光譜法純化，獲得產率26%之化合物(42)。
實施例十三　製備化合物(43)
5-氰基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(5-Cyano-6-methoxy-2-(3’,4’,5’-trimethoxybenzoyl)quinoline)
將0.20g化合物(42)(0.46mmol)與0.08g氰化亞銅(CuCN,0.93mmol)，混合溶於3毫升二甲基甲醯胺(Dimethyl Formamide,DMF)並加熱至120℃攪拌17h。將反應溶液冷卻至室溫，與EtOAc一起研磨混合，經矽膠過濾濃縮，運用EtOAc：己烷(=1:2)沖提液之矽膠速分管柱層析純化，獲得產率45%之化合物(43)。
實施例十四　製備化合物(44)
5-(3”-羥基-3”-甲基丁-1”-炔基)-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(5-(3”-Hydroxy-3”-methylbut-1”-ynyl)-6-methoxy-2-(3’,4’,5’-trimethoxybenzoyl)quinoline)
取0.10g化合物(42)(0.23mmol)混合0.03g四(三苯基磷)钯(tetrakis(triphenylphosphine)palladium,0.03mmol)、0.42毫升二異丙基胺(diisopropylamine)、2毫升二氧陸環、0.27毫升2-甲基-3-丁炔-2-醇(2-methyl-3-butyn-2-ol,2.73mmol)，於氮氣中迴流16h。經減壓濃縮，合併二氯甲烷之萃取液並且揮除溶媒，運用EtOAc：己烷(=1:1)沖提液之矽膠速分管柱層析光譜法純化，獲得產率43%之化合物(44)。
實施例十五　製備化合物(45)
5-氯基-6-甲氧基-2-甲基喹啉(5-Chloro-6-methoxy-2-methyl quinoline)
將溶於3毫升乙腈(3mL)之0.3g化合物(25)(1.73mmol)溶液冷卻至0℃，保持此溫度於5分鐘內分批添加0.26g N-氯代丁二醯亞胺(N-chlorosuccinimide,1.9mmol)。讓綠色泥迴流再持續攪拌3h，添加0.36毫升10%亞硫酸鈉溶液，以中止反應。再將反應液傾入2.2毫升氫氧化鈉(0.1N)溶液，室溫下持續攪拌PH=9泥狀物1h再過濾，以水洗滌並揮除溶媒後，獲得產率76%之棕色固體化合物(45)。
實施例十六　製備化合物(48)
5,6,7-三甲氧基-2-喹啉甲醛(5,6,7-Trimethoxy-2-quinolinecarboxaldehyde)
滴加2.0g巴豆醛(crotonaldehyde,28.6mmol)至已溶有5.0g 3,4,5-三甲氧基苯胺(3,4,5-trimethoxyaniline,27.3mmol)之35毫升鹽酸(6N)溶液，於迴流1h後，將反應溶液冷卻至室溫，添加3.72g氯化鋅(ZnCl2,27.3mmol)再持續迴流4h，添加冰水。以NaHCO3與二氯甲烷萃取該深色黏稠之油狀物後，合併有機層以無水MgSO4脫水，並減壓濃縮。以89毫升二甲苯溶解殘渣，添加6.1g二氧化硒(21.4mmol)加熱至90-95℃放置過夜，將反應溶液經矽藻土墊過篩，揮除濾液之溶媒後，運用EtOAc：己烷(=1:5)沖提液之速分管柱層析純化，獲得產率19%之化合物(48)。
實施例十七　製備化合物(34)、(47)、(49)、(50)、(51)、(67)、(68)、與(73)
5-碘基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(5-Iodo-6-methoxy-2-(3’,4’,5’-trimethoxybenzoyl)quinoline,34)
5-氯基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(5-Chloro-6-methoxy-2-(3’,4’,5’-trimethoxybenzoyl)quinoline,47)
2-(4’-甲氧基苯甲醯)-5,6,7-三甲氧基喹啉(2-(4’-Methoxy-benzoyl)-5,6,7-trimethoxyquinoline,49)
2-(3’-氟-4’-甲氧基苯甲醯)-5,6,7-三甲氧基喹啉(2-(3’-Fluoro-4’-methoxybenzoyl)-5,6,7-trimethoxyquinoline,50)
2-(4’-氟苯甲醯)-5,6,7-三甲氧基喹啉(2-(4’-Fluoro-benzoyl)-5,6,7-trimethoxyquinoline,51)
4-(3’-氟-4’-氧基苯甲醯)-6,7,8-三甲氧基喹啉(4-(3’-Fluoro-4’-methoxybenzoyl)-6,7,8-trimethoxyquinoline,67)
4-[4’-(N,N-二甲基苯甲醯)-6,7,8-三甲氧基喹啉(4-[4’-(N,N-dimethyl)benzoyl]-6,7,8-trimethoxyquinoline,68)
6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹唑啉(6-Methoxy-2-(3’,4’,5’-trimethoxybenzoyl)quinazoline,73)
比照實施例十二製備化合物(42)之方法，以化合物(46)為原料，獲得產率65%之化合物(47)。選用化合物(48)為原料，改用4-甲氧基苯基鎂化溴(4-methoxy-phenylmagnesium bromide)比照上述方法進行Grignard反應，獲得產率52%之化合物(49)。以化合物(48)為原料，改用3-氟-4-甲氧基苯基鎂化溴(3-fluoro-4-methoxyphenylmagnesium bromide)比照上述方法，獲得產率47%之化合物(50)。以化合物(48)為原料，改用4-氟苯基鎂化溴(4-fluoro-phenylmagnesium bromide)比照上述方法，獲得產率73%之化合物(51)。選用相對應化合物改用3,4,5-三甲氧基苯基鎂化溴(3,4,5-trimethoxy-phenyl magnesium bromide)比照上述方法，獲得產率26%之化合物(34)。以化合物(72)為原料，獲得產率53%之化合物(73)。
以化合物(53)為原料與3-氟-4-甲氧基苯基鎂化溴比照此方法，獲得產率73%之化合物(67)。改用4-(N,N-二甲基苯胺鎂化溴(4-(N,N-dimethyl)anilinemagnesiumbromide)，獲得產率87%之化合物(68)。
實施例十八　製備化合物(52)
6,7,8-三甲氧基-4-甲基喹啉(6,7,8-trimethoxy-4-methyl-quinoline)
於氮氣下將溶於6.8毫升醋酸之1.0g 3,4,5-三甲氧基苯胺(5.46mmol)溶液，在加入0.89g氯化鐵(5.46mmol)後再持續攪拌5分鐘，而於15分鐘以上緩慢滴加0.52毫升甲基乙烯甲酮(6.0mmol)。至70℃加熱1h，添加0.74g無水氯化鋅(5.46mmol)再迴流16h。將反應溶液冷卻過濾，以10%氫氧化鈉溶液鹼化，以20毫升EtOAc萃取三次。合併萃取液，以Na2SO4脫水並且揮除溶媒後，獲得產率55%之化合物(52)。
實施例十九　製備化合物(53)與(54)
6,7,8-三甲氧基喹啉-4-甲醛(6,7,8-Trimethoxyquinoline-4-carboxaldehyde,53)
4-(4’-甲氧基苯甲醯)-6,7,8-三甲氧基喹啉(4-(4’-Methoxy-benzoyl)6,7,8-trimethoxyquinoline,54)
比照實施例七從化合物(25)製備化合物(27)方法，以化合物(52)為原料經由二氧化硒反應，獲得產率83%之化合物(53)。再運用實施例一之製備方法，以化合物(53)為原料進行Grignard反應，獲得化合物(54)。
實施例二十　製備化合物(55)
6-甲氧基-5-硝基喹啉(6-Methoxy-5-nitroquinoline)
於0℃下將1.0毫升6-甲氧基喹啉(7.24mmol)分批慢慢添加至4毫升65%硝酸與4毫升95%硫酸。攪拌1h後，令反應停止，並以二氯甲烷與水萃取。合併有機層並揮除溶媒後，運用EtOAc：己烷(=1:1)沖提液之速分管柱層析純化，獲得產率95%之化合物(55)。
實施例二十一　製備化合物(56)
2-氯基-6-甲氧基-5-硝基喹啉(2-Chloro-6-methoxy-5-nitroquinoline)
於0℃下慢慢混合1.40g化合物(55)(6.86mmol)與22毫升二氯甲烷和1.77g間氯過氧苯甲酸(10.3mmol)，並在室溫下持續攪拌並過夜。以10%亞硫酸鈉、飽和NaHCO3、飽和鹽水依序攪拌洗滌，並將殘渣溶於33毫升二氯甲烷，於添加6.4毫升磷酸氯後加熱迴流過夜。經減壓濃縮之殘渣，以二氯甲烷萃取。合併有機層並揮除溶媒後，運用EtOAc：己烷(=1：3)沖提液之矽膠管柱光譜法層析純化，獲得產率78%之白色化合物(56)。
實施例二十二　製備化合物(57)
6-甲氧基-5-硝基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯基)喹啉(6-Methoxy-5-nitro-2-(3’,4’,5’-trimethoxyphenyl)quinoline)
取1.0g化合物(56)(4.2mmol)混合0.40g四(三苯基磷)钯(0.36mmol)、2.70g三甲氧基苯基硼酸(3,4,5-trimethoxy-phenylboronic acid,12.6mmol)、11.5毫升2M重鉻酸鉀(potassium carbonate)、120毫升甲苯與58毫乙醇，於氮氣中迴流16h。反應液於減壓濃縮後，以二氯甲烷萃取殘渣，合併有機層再經減壓濃縮，運用EtOAc：己烷(=1:2)沖提液之矽膠速分管柱層析光譜法層析純化，再以甲醇結晶，獲得產率47%之化合物(57)。
實施例二十三　製備化合物(58)、(60)、(62)、(82)與(84)
5-胺基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯基)喹啉(5-Amino-6-methoxy-2-(3’,4’,5’-trimethoxyphenyl)quinoline,58)
5-胺基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯氧基)喹啉(5-Amino-6-methoxy-2-(3’,4’,5’-trimethoxyphenoxy)quinoline,60)
5-胺基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯基胺基喹啉(5-Amino-6-methoxy-2-(3’,4’,5’-trimethoxyphenylamino)quinoline,62)
5-胺基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯基巰基)喹啉(5-Amino-6-methoxy-2-(3’,4’,5’-trimethoxyphenylthio)quinoline,82)
5-胺基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯基磺醯基)喹啉(5-Amino-6-methoxy-2-(3’,4’,5’-trimethoxyphenylsulfonyl)quinoline,84)
0.10g化合物(57)(0.27mmol)溶於2.7毫升異丙醇與0.68毫升水溶液，混合0.05g鐵粉(0.81mmol)、0.06g氯化銨(0.54mmol)後，加熱迴流3h。將反應溶液冷卻至室溫，經矽藻土墊過篩，在揮除濾液後，以20毫升EtOAc萃取3次。合併上述萃取液，以無水MgSO4脫水並減壓濃縮成棕色固體，運用EtOAc：己烷(=1:1)沖提液之矽膠管柱層析光譜法純化，獲得產率80%之白色化合物(58)。
比照上述方法，以化合物(59)為原料，混合鐵粉與氯化銨進行反應，獲得產率80%之化合物(60)。而改以(61)為原料，獲得產率68%之化合物(62)。若改以(81)為原料，獲得產率71%之化合物(82)。若改以(83)為原料，獲得產率76%之化合物(84)。
實施例二十四　製備化合物(59)與(81)
6-甲氧基-5-硝基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯氧基)喹啉(6-Methoxy-5-nitro-2-(3’,4’,5’-trimethoxyphenoxy)quinoline,59)
6-甲氧基-5-硝基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯基巰基)喹啉(6-Methoxy-5-nitro-2-(3’,4’,5’-trimethoxyphenylthio)quinoline,81)
比照實施例十三製備化合物(43)之方法，以3’,4’,5’-三甲氧基酚(3,4,5-trimethoxy-phenol)為原料，與2-氯基-6-甲氧基-5-硝基-喹啉(2-chloro-6-methoxy-5-nitroquinoline)進行反應，獲得產率45%之化合物(59)。而以3’,4’,5’-三甲氧基苯硫酚(3,4,5-trimethoxy-benzenethiol)為原料，進行反應，獲得產率63%之化合物(81)。
實施例二十五　製備化合物(61)
5-硝基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯氧基)喹啉(6-Methoxy-5-nitro-2-(3’,4’,5’-trimethoxyphenylamino)quinoline)
混合0.12g 3,4,5-三甲氧基苯胺(0.63mmol)與0.1g化合物(56)(0.42mmol)加熱至200℃持續攪拌10分鐘。反應物以二氯甲烷與NaHCO3萃取，合併有機層並揮除溶媒後，運用EtOAc：己烷(=2:3)沖提液之矽膠速分管柱管柱光譜法層析純化，獲得產率19%之白色化合物(61)。
實施例二十六　製備化合物(63)
2-氯基-5,6,7-三甲氧基喹啉(2-Chloro-5,6,7-trimethoxy-quinoline)
於圓瓶裝入4.60g硫酸亞鐵(FeSO4,16.37mmol)、1.0g 3,4,5-三甲氧基苯胺(5.46mmol)、6.5毫升甘油(glycerol,88.42mmol)、4.4毫升濃硫酸、4.1毫升硝基苯(nitrobenzene)與4.9毫升冰醋酸(glacial acetic acid)，加熱至145℃反應6h，添加冰水。俟蒸餾後，以NaHCO3與二氯甲烷萃取深色濃稠油狀物。合併有機層以無水MgSO4脫水，經減壓濃縮後。室溫下將殘渣溶於9毫升二氯甲烷，於添加0.99g間氯過氧苯甲酸(5.75mmol)後，過夜。以10%亞硫酸鈉、飽和NaHCO3、飽和鹽水攪拌洗滌。將殘渣溶於13.8毫升二氯甲烷，添加2.6毫升磷酸氯再迴流過夜。反應液經減壓濃縮，將殘渣二氯甲烷萃取，合併有機層並揮除溶媒後，運用EtOAc：己烷(=1:7)沖提液之速分管柱層析純化，獲得產率11%之化合物(63)。
實施例二十七　製備化合物(64)、(65)與(66)
2-(4’-甲氧基苯基)-5,6,7-三甲氧基喹啉(2-(4’-Methoxy-phenyl)-5,6,7-trimethoxyquinoline,64)
2-[4’-(N,N-二甲基胺基苯基)-5,6,7-三甲氧基喹啉(2-[4’-(N,N-dimethylamino)phenyl]-5,6,7-trimethoxyquinoline,65)
2-(3’-氟基-4’-甲氧基苯基)-5,6,7-三甲氧基喹啉(2-(3’-Fluoro-4’-Methoxyphenyl)-5,6,7-trimethoxyquinoline,66)
將0.10g化合物(63)(0.39mmol)、0.19g 4-甲氧基苯基硼酸(4-methoxyphenylboronic acid,1.18mmol)、0.04g四(三苯基磷)钯(0.04mmol)、1.1毫升2M重鉻酸鉀、3毫升甲苯裝入已放置攪拌磁棒之10毫升玻璃桶，密封後將玻璃桶放置於微波漕，於維持160℃下令反應10分鐘。放置冷卻至室溫，將反應液傾入水中，以EtOAc與NaHCO3萃取，收集萃取液於減壓濃縮後，運用EtOAc：己烷(=1:4)沖提液之矽膠速分管柱層析光譜法層析純化，獲得產率65%之白色化合物(64)。
比照上述方法，以化合物(63)為原料，與4-(二甲基胺基)苯基硼酸(4-(dimethyl-amino)phenylboronic acid)進行反應，獲得產率68%之化合物(65)。改用3’-氟基-4’-甲氧基苯基硼酸(3-fluoro-4-methoxyphenylboronic acid)為原料，獲得產率36%之化合物(66)。
實施例二十八　製備化合物(30)與(33)
5-(4”-羥基苯基)-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(5-(4”-Hydroxyphenyl)-6-methoxy-2-(3’,4’,5’-trimethoxy-benzoyl)quinoline,30)
6-甲氧基-5-吡啶-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(6-Methoxy-5-pyridinyl-2-(3’,4’,5’-trimethoxybenzoyl)quinoline,33)
將0.10g化合物(42)(0.23mmol)、0.19g 4-羥基苯基硼酸(4-hydroxyphenylboronic acid,1.18mmol)、0.02g四(三苯基磷)钯(0.02mmol)、0.64毫升2M重鉻酸鉀、3毫升甲苯裝入已放置攪拌磁棒之10毫升玻璃桶，密封後將玻璃桶放置於微波漕，於維持180℃下令反應10分鐘。放置冷卻至室溫，將反應液傾入水中，以EtOAc與NaHCO3萃取，收集萃取液於減壓濃縮後，運用EtOAc：己烷(=1:4)沖提液之矽膠速分管柱層析光譜法層析純化，獲得產率78%之白色化合物(30)。
比照上述方法，改用吡啶-4-硼酸(pyridine-4-boronic acid)為原料進行反應，獲得產率76%之化合物(33)。
實施例二十九　製備化合物(71)
6-甲氧基-2-甲基喹唑啉(6-Methoxy-2-methylquinazoline 71)
將0.50g 2-溴-5-甲氧基苯甲醛(2-bromo-5-methoxybenaldehyde,2.33mmol)、0.25g乙脒鹽酸鹽(acetamidine hydrochloride,2.56mmol)、0.05g脯氨酸(L-proline,0.47mmol)、2.28g碳酸铯(cesium carbonate,6.98mmol)與0.05g碘化亞銅(cuprous iodide,0.23mmol)，混合溶於20毫升二甲基甲醯胺(DMF)並加熱至110℃攪拌18h。將反應溶液冷卻經矽藻土(Celite)墊過篩，在減壓揮除濾液之溶媒後，以20毫升EtOAc萃取3次，合併上述萃取液，以無水MgSO4脫水並揮除溶媒後，運用EtOAc：己烷(=1:1)沖提液之矽膠速分管柱層析光譜法層析純化，獲得產率41%之化合物(71)。
實施例三十　製備化合物(83)
6-甲氧基-5-硝基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯基磺醯基)喹啉(6-Methoxy-5-nitro-2-(3’,4’,5’-trimethoxyphenylsulfonyl)-quinoline,83)
於0℃下添加0.50g化合物(81)(1.25mmol)、二氯甲烷(100mL)以及0.65g間氯過氧苯甲酸(3.75mmol)，慢慢混合令混合溶液昇溫至室溫，再繼續攪拌過夜。依序以10%亞硫酸鈉、飽和NaHCO3，飽和鹽水洗滌，合併有機層並揮除溶媒後，運用EtOAc：己烷(=1:1)沖提液之矽膠速分管柱層析光譜法純化，獲得產率78%之化合物(83)。
實施例三十一　製備化合物(85)
5-碘-6-甲氧基-2-甲基喹啉(5-Iodo-6-methoxy-2-methyl-quinoline,85)
將0.30g化合物(25)(1.73mmol)溶於1.8毫升硫酸，令冷卻至0℃，保持此溫度於5分鐘內慢慢添加0.80g N-碘代丁二醯亞胺(N-iodosuccinimide,1.9mmol)。昇溫到室溫，再持續攪拌5h，添加冰水冷卻溫度以中止反應。再將反應液傾入0.1N氫氧化鈉溶液，室溫下持續攪拌PH=9之泥狀液體1h，過濾後，以水洗滌並揮除溶媒後，獲得產率98%棕色固體化合物(40)。而依序以15毫升EtOAc，與15毫升二氯甲烷分別萃取兩次。合併上述萃取液，在揮除溶媒後，運用EtOAc：己烷(=1：3)沖提液之矽膠速分管柱層析光譜法純化，獲得產率96%之化合物(85)。
實施例三十二　製備化合物(87)
5-羥基-6-甲氧基-2-(4’-羥基-3’,5’-二甲氧基苯甲醯)喹啉(5-Hydroxy-6-methoxy-2-(4’-hydroxy-3’,5’-dimethoxybenzoyl)-quinoline,87)
將0.10g化合物(15)(0.3mmole)懸浮於0.9毫升冰水與0.44毫升濃硫酸溶液，滴加以0.03g亞硝酸鈉(0.4mmole)溶於0.05毫升水所製成之溶液。將該重氮鹽溶液慢慢滴加於煮沸之1.5毫升硫酸(6M)溶液，加水以中止反應。以EtOAc與水萃取，合併萃取液之有機層，在揮除溶媒後，運用EtOAc：己烷(=2:3)沖提液之矽膠速分管柱層析光譜法純化，獲得產率53%之化合物(87)。
實施例三十三　製備化合物(88)
5-[6-甲氧基-2-(4’-羥基-3’,5’-二甲氧基苯甲醯)喹啉]磷酸氫二鈉　(5-[6-methoxy-2-(4’-hydroxy-3’,5’-dimethoxybenzoyl)quinoline]disodium phosphate,88)
將0.19g N-氯代丁二醯亞胺(1.4mmol)溶於7毫升無水乙腈(CH3CN)，並加熱至40℃持續攪拌5分鐘，移去熱源。逐滴添加0.39毫升亞磷酸二苄酯(dibenzyl phosphite,DBP,1.44mmol)，於室溫持續攪拌4h。
另依序將0.1g化合物(87)(0.28mmol)、3.5毫升無水乙腈、0.01g二甲氨基吡啶(N,N-dimethylaminopyridine,0.04mmol)充填於放置攪拌磁棒之100毫升乾燥圓底瓶，令反應溫度維持10~20℃，添加0.25毫升二異丙基乙胺(N,N-diisopropyl-ethylamine,1.4mmol)。冷卻至0℃，而於5~10分鐘緩慢地添加氯代磷酸二苯酯(dibenzyl chlorophosphate)後，升溫於至室溫，持續攪拌16h。以真空減壓旋轉濃縮機減壓濃縮揮除溶媒後，添加5毫升甲苯。減壓濃縮揮除溶媒後，再添加5毫升甲苯。以二氯甲烷萃取，合併有機層並揮除溶媒後，運用EtOAc：己烷(=1：1)沖提液之矽膠速分管柱層析光譜法層析。將獲得之沖提物揮除溶媒後，溶於2毫升無水二氯甲烷，於0℃添加0.05毫升三甲基溴矽烷(bromotrimethylsilane,0.4mmol)持續攪拌3h，添加1毫升水再攪拌1h。以乙酸乙酯洗滌，將有機層冷凍乾燥，獲得棕色固體。以1.4毫升乙醇溶之，添加0.03g甲醇鈉(sodium methoxide)持續攪拌懸浮液18h，減壓濃縮揮除溶媒後，以水溶解棕色油狀物。以乙酸乙酯洗滌，經冷凍乾燥，獲得棕色固體(88)。
實施例三十四　製備化合物(76)
6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉-5-甲醯胺(6-Methoxy-2-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)quinoline-5-carboxamide)
將0.30g化合物(43)(0.79mmol)、0.22g氫氧化鉀(KOH,3.95mmol)，與4毫升甲醇裝填於密閉管，並令混合。加熱至65℃持續18h，將反應液傾入15毫升冷卻水，以EtOAc萃取3次後，過濾濃縮濾液，運用甲醇：二氯甲烷(=1:49)沖提液之矽膠速分管柱層析純化，獲得產率37%之化合物(76)。
實施例三十五　製備化合物(35)、(36)、(37)與(38)
5-羥基-6-甲氧基-2-甲基喹啉(5-Hydroxy-6-methoxy-2-methylquinoline,35)
5-(第三丁基二甲基矽烷基)-6-甲氧基-2-甲基喹啉5-(tert-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-methoxy-2-methylquinoline,36)
5-(第三丁基二甲基矽烷基)-6-甲氧基-2-甲基喹啉甲醛(5-(tert-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-methoxyquinoline-2-carbaldehyde,37)
5-羥基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(5-Hydroxy-6-methoxy-2-(3’,4’,5’-trimethoxybenzoyl)quinoline,38)
取0.13g化合物(40)(0.52mmol)混合0.02g四(三苯基磷)钯(0.02mmol)、0.12毫升4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(pinacolborane,0.77mmol)、0.21毫升三乙胺(triethylamine,1.5mmol)、2毫升二氧陸環置入已安裝攪拌磁棒之10毫升玻璃桶，密封後於微波槽維持至160℃反應15分鐘。冷卻至室溫，將反應液傾入水中，以EtOAc與NaHCO3萃取，收集萃取液以硫酸鎂脫水於減壓濃縮後，將殘渣溶於1.2毫升乙醇。添加0.04g氫氧化鈉(1.04mmol)、0.05g鹽酸羥胺(hydroxylamine hydrochloride,0.78mmol)，並在室溫下持續攪拌16h。將反應液傾入水中，以EtOAc萃取，合併有機層並揮除溶媒後，以無水硫酸鎂乾燥於減壓濃縮後，運用EtOAc：己烷(=2:3)沖提液之矽膠管柱層析純化，獲得產率38%之化合物(35)。
將1.76g第三丁基氯二甲基矽烷(tert-Butylchloro-dimethylsilane,11.42mmol)混合1.89毫升二異丙基乙胺(diisopropylethylamine,11.42mmol)，添加含0.54g化合物(40)(2.85mmol)之17.2毫升二氯甲烷。於室溫下持續攪拌18h。將反應液傾入水中，以二氯甲烷萃取，收集萃取液以無水硫酸鎂脫水乾燥，於減壓濃縮後，運用EtOAc：己烷(=1:3)沖提液之矽膠管柱層析純化，獲得產率87%之化合物(36)。
比照實施例十一之製備方法以化合物(36)為原料，獲得產率72%之化合物(37)。
於0℃下慢慢將預配1.6毫升四氫呋喃(THF)之1.0摩爾三甲氧基苯基鎂化溴溶液，滴加入含有0.25g 5-羥基-6-甲氧基-2-甲基喹啉甲醛(5-Hydroxy-6-methoxy-2-methyl-quinoline,0.32mmol)之2.5毫升四氫呋喃溶液。令混合溶液昇溫至室溫，再繼續攪拌反應16小時。取飽和之NH4Cl液，於0℃下緩慢地添加至反應溶液令發生水解，而依序以15毫升EtOAc，與15毫升二氯甲烷萃取兩次。合併上述萃取液，以MgSO4脫水並揮除溶媒後，溶於50毫升二氯甲烷。於室溫下添加4分子篩(0.60g)和0.60g重鉻酸吡啶鹽(1.57mmol)至該溶液，持續攪拌16h。將反應溶液經矽藻土(Celite)墊過篩。其濾液在揮除溶媒後，運用EtOAc：己烷(=2：3)沖提液之矽膠速分管柱層折光譜法純化，再以甲醇結晶，獲得產率31%之化合物(38)。
實施例三十六　製備錠劑之組合物
分別依量秤取下列各成分，混和後充填於打錠機，製備成錠劑
8-(3’,4’,5’-三甲氧基苯甲醯)喹啉(8-(3’,4’,5’-Trimethoxybenzoyl)quinoline,11)　25mg
乳糖　qs
玉米粉　qs
生物檢測　細胞生長抑制檢測。
人類表皮口腔癌KB細胞、非小細胞肺癌H460細胞、大腸癌HT29細胞和MKN45胃癌細胞，培養於含維持提供5%胎牛血清之RPMI 1640培養基。KB VIN10細胞生長培養基含有10nM長春新鹼，以產生長春新鹼驅使之選擇並顯示P-gp170/MDR之過度表達。於指數期以24孔板之培養密度為5000細胞/毫升/孔。臨用前3天KB VIN10細胞培養於無藥物之培養基。細胞接觸測試藥物各濃度72h。如Finlay,G. J.等人之亞甲藍染料法以評估測試化合物對細胞生長之影響(1984)，IC50值係與對照組比較呈現抑制50%細胞生長圖形方式計算。測試化合物至少經三次實驗，所得數據均以平均值和標準差顯示。
在離體測定微小管蛋白聚合
微小管蛋白之濁度測定法(Liou,J. P. 2004,Kuo,C. C. 2004)係依照Bollag,D. M.等人之方法(1995)，略述如下，將從牛腦、細胞骨架(Denver,C.O.)獲得富含微小管蛋白之微小管相關蛋白(MAP)溶於含有100mM 1,4-哌嗪二乙磺酸(PIPES,1,4-Piperazinediethanesulfonic acid,pH 6.9)、2mM氯化鎂(MgCl2)、1mM鳥嘌呤核苷三磷酸(guanosine triphosphate,GTP)之反應緩衝液，製備成微小管蛋白4毫克/毫升。置入96孔板微小管蛋白溶液於各孔板中之微小管蛋白溶液，係富含微小管蛋白之240μg MAP，且於該孔板置入待測化合物或2%(v v)二甲基亞碸(Dimethyl sulfoxide,DMSO)作為對照組。在37℃以PowerWave X Microplate Reader(BIO-TEK Instruments,Winooski,VT)350nm記錄吸收。曲線下區域(AUC)用於確定50%(IC50)抑制微小管蛋白聚合之濃度。而未經處理對照組與10μM秋水仙鹼之曲線下區域係分別設置其聚合反應為100%及0%，IC50係至少經三次實驗非線性回歸計算。
微小管蛋白競爭結合閃爍接近測定(Tubulin Competition-Binding Scintillation Proximity Assay)
依照Tahir,S. K.之方法(2003)略述如下，於96孔板0.08μM[3H]colchicine與待測化合物、0.5μg特定鏈長生物素標化之微小管蛋白混合，於37℃下置入含80mM pH 6.8之PIPES、1mM乙二醇二乙醚二胺四乙酸(ethylene glycol bis-amino tetmacetate,EGTA)、10%甘油、1mM MgCl2和1mM GTP)之100μl緩衝液2h。添加Streptavidin-labeled SPA bead於反應混合液，然後以閃爍計數器直接測定放射數。
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第二圖ZR，苯胺類化合物之不同取代基
2a，氯化鐵等試劑
2b，二甲基甲醯胺等試劑
2c二氧化硒與二甲苯等試劑
2d，重鉻酸吡啶鹽等試劑
第三圖3a，三甲氧基苯基鎂化溴與重鉻酸吡啶鹽試劑
3b，使用於反應之間氯過氧苯甲酸等試劑
3c與3d，分別代表使用於反應之二氯甲烷或甲基碘等試劑
第一圖：化合物CA(1) R: OH，CA4P(2) R: OPO3Na2，秋水仙鹼(3)
第二圖：衍生物31、48、52、63和71~73製備流程簡圖
第三圖：衍生物5~8、10~13,，14，16和17製備流程簡圖

Claims (11)

  1. 一種含氮基雜環化合物或其醫藥上可接受之鹽， 如式(I)所示，其中P與Q均為碳；R1係無取代或氧基；R2可選自下列群組之取代基：氫，鹵素，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，含C1-C8碳數之醛基，-ArX，-O-ArX，-CO-ArX，-S-ArX，-SO2-ArX及-NH-ArX；其中ArX為具至少一個X基團結合於其上之苯基，且該至少一個X基團係選自下列基團：氫，鹵素，羥基，胺基，C1-C8烷氧基及其組合；R3及R5-R8可選自下列群組之取代基：氫，鹵素，羥基，胺基，氰基，硝基，-ArX，-CO-ArX，磷酸氫二鈉、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀或磷酸鈣，C1-C8烷氧基，C2-C8炔基，C1-C8醛基及C1-C8醯胺基；R4可選自下列群組之取代基：氫，-CO-ArX，C1-C8烷基及C1-C8醛基；及ArX為具至少一個X基團結合於其上之芳香基，且該至少一個X基團係選自下列基團：氫，鹵素，羥基，胺基，C1-C8烷氧基及其組合；其限制條件為R3不為-CO-ArX。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為C1-C4烷基，含1-4個碳之醛基，Ar-X，-O-ArX，-N-ArX，CO-ArX，-S-ArX，其中ArX為具至少一個X基團結合於其上之苯基，且該至少一個X基團為C1-C8烷氧基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為氫或CO-ArX，其中ArX為具至少一個X基團結合於其上之苯基，且該至少一個X基團為C1-C8烷氧基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為含1-4個碳之醛基或CO-ArX，其中ArX為具至少一個X基團結合於其上之苯基，且該至少一個X基團為C1-C8烷氧基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5為鹵素，羥基硝基，C1-C8烷氧基，胺基，ArX或CO-ArX，其中ArX為具至少一個X基團結合於其上之苯基，且該至少一個X基團為羥基或C1-C8烷氧基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6為C1-C8烷氧基，含1-4個碳之醛基或CO-ArX，其中ArX為具至少一個X基團結合於其上之苯基，且該至少一個X基團為C1-C8烷氧基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R7為C1-C8烷氧基，含1-4個碳之醛基或CO-ArX，其中ArX為具至少一個X基團結合於其上之苯基，且該至少一個X基團為C1-C8烷氧基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8為C1-C8烷氧基，含1-4個碳之醛基或CO-ArX，其中ArX為具至少一 個X基團結合於其上之苯基，且該至少一個X基團為C1-C8烷氧基。
  9. 一種製備如請求項1之化合物之方法，係將三甲氧基苯基鎂化溴(3,4,5 trimethoxyphenylmagnesium bromide)與各種不同位置之喹啉甲醛類、喹唑啉甲醛類或喹喔啉甲醛等原料進行Grignard反應，再經重鉻酸吡啶鹽(pyridinium dichromate,PDC)氧化而製成相對應之(II)之喹啉(quinoline)， 式(III)之喹唑啉(quinazoline)或 式(IV)之喹喔啉(quinoxaline)衍生物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7及R8係如請求項1所定義。
  10. 一種醫藥組合物，包含治療有效量之如請求項1之含氮基雜環系列化合物或其醫藥上可接受之鹽及藥學上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。
  11. 如請求項1之含氮基雜環系列化合物或其醫藥上可接受 之鹽於製備癌症或抑制癌細胞中微小管蛋白之藥劑之用途。
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