TWI506117B - Water - based adhesive - Google Patents

Description

含水貼附劑

本發明係有關於一種含有藥物之含水貼附劑。

先前，為了將藥物的緩慢釋放和局部性供給等目的，而進行藉由含水貼附劑使藥物經皮吸收。例如，已知利多卡因(lidocaine)能夠發揮作為帶狀疱疹或帶狀疱疹後神經痛等持續性疼痛的緩和藥、局部麻醉藥等之功能，因為在該等的用途中，將藥物緩慢釋放至病人體內且將藥物送達至局部患部係特別重要，因此相較於口服和注射等的投予路徑，藉由經皮來吸收較適當，所以貼附劑受到注目(專利文獻1)。

[先前技術文獻]

(專利文獻)

專利文獻1：日本特開平4-305523號公報

但是，先前的貼附劑係即便初期黏著性適當，但是因為貼在皮膚後，經時性黏著力變為太強，故在使用後從皮膚剝下時，會伴隨著相當大的疼痛。特別是對於患有帶狀疱疹或帶狀疱疹後神經痛等持續性疼痛等之病人，將貼附劑剝離時的疼痛係非常重要的問題。

又，因為貼附劑係有必要長時間貼在患部，特別是帶狀疱疹或帶狀疱疹後神經痛等持續性疼痛等的情況，因為多半係貼在關節等頻繁活動的位置，由於該活動，貼附劑的一部分有剝離的可能性。但是如此的情況，先前的貼附劑亦有難以再貼著於皮膚之問題。

本發明係鑒於上述實際情形而開發出來，其目的在於提供一種含水貼附劑，其係含有利多卡因等藥物且在剝離時能夠減輕使用者蒙受的疼痛，而且具有優良的再貼著力。

本發明者發現藉由將水的調配量抑制在相對於黏著劑層的總質量為30質量%以下，同時在黏著劑層調配相對於黏著劑層的總質量為40質量%以上的量之多元醇，即能夠在將黏著力的增加適當地抑制，同時提升再貼著力，而完成了本發明。具體上，本發明係提供下列。

(1)　一種含水貼附劑，其係具備支撐體、及位於該支撐體上的黏著劑層，所述含水貼附劑是在前述黏著劑層中調配以下而成：藥物；水，其係相對於前述黏著劑層的總質量為30質量%以下的量；及多元醇，其係相對於前述黏著劑層的總質量為40質量%以上的量。

(2)　如(1)之含水貼附劑，其中前述多元醇係含有甘油。

(3)　如(1)或(2)之含水貼附劑，其中更含有無機粉體，且該無機粉體與前述多元醇的調配量之總和係相對於前述黏著劑層的總質量為50質量%以上。

(4)　如(1)至(3)項中任一項之含水貼附劑，其中前述藥物係含有利多卡因及/或其藥理學上可容許的鹽。

(5)　如(1)至(4)項中任一項之含水貼附劑，其係使用於治療或預防帶狀疱疹或帶狀疱疹後神經痛。

依照本發明，因為係在黏著劑層調配相對於黏著劑層的總質量為30質量%以下的量之水、及相對於黏著劑層的總質量為40質量%以上的量之多元醇，故能夠抑制黏著力的增加而在剝離時能夠減輕使用者蒙受的疼痛，同時能夠提升再貼著力。

[實施發明的較佳形態]

以下，說明本發明的實施形態，但是主旨並非限定本發明。

本發明之含水貼附劑係具備：支撐體；及位該支撐體上且含有藥物之黏著劑層。以下說明各要素的詳細內容。

[黏著劑層]

本發明之含水貼附劑係在黏著劑層調配相對於黏著劑層的總質量為30質量%以下的量之水、及相對於黏著劑層的總質量為40質量%以上的量之多元醇。藉此，能夠抑制黏著力的增加，同時能夠提升再貼著力。

水的調配量係只要製劑的製造上可容許，即可從30質量%以下、更佳為28質量%以下的範圍適當地選擇。又，水的調配量的下限，考慮到水太少時，其他成分(例如甘油等)的調配量會增多致使製造成本增加、充分量的其他成分(例如聚丙烯酸及/或其鹽)不會溶解等的情況來加以設定，通常係相對於黏著劑層的總質量，以10質量%為佳，以15質量%為更佳。

多元醇的調配量亦可以從上述範圍中適當地選擇，但是從抑制黏著力的增加及更提升優良的再貼著力之觀點，相對於黏著劑層的總質量以40質量%以上為佳，以50質量%以上為更佳。又，多元醇的調配量之上限，係可以考慮水的調配量、製造成本和產生滲出的容易性等而適當地設定。

作為多元醇，可舉出甘油、山梨糖醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、1,3-丁二醇(1,3-butylene glycol)、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇(1,3-butanediol)、1,4-丁二醇、1,2,6-己三醇、麥芽糖醇(maltitol)及木糖醇(xylitol)。該等可單獨含有1種或組合含有2種以上。其中，以含有甘油為佳。甘油係包含濃甘油(甘油含量為98.0～101.0%)及其以外的甘油(甘油含量為84～87%)，沒有特別限定，但是以濃甘油(甘油含量為98.0～101.0%)為更佳。

藥物係沒有特別限定，可以是任意物，就依照本發明的含水貼附劑特別被要求的用途而言，又，就治療或預防神經痛的用途而言，可舉出局部麻醉藥、各種鎮痛藥。具體上，可舉出四卡因(tetracaine)、普魯卡因(procaine)、待布卡因(dibucaine)、利多卡因、苯佐卡因(benzocaine)、墨西律定(mexiletine)、羅比卡因(ropivacaine)、及該等其藥理學上可容許的鹽等局部麻醉藥；吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、吡羅西康(piroxicam)、聯苯乙酸(felbinac)、丁苯羥酸(bufexamac)、舒洛芬(suprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、雙氯芬酸鈉(diclofenac)、伊布洛芬(ibuprofen)、洛索洛芬(loxoprofen)、氨芬酸(amfenac)等、及該等之藥理學上可容許的鹽等非類固醇系消炎鎮痛藥；阿米替林(amitriptyline)等抗憂鬱藥(antidepressant)；加巴噴丁(gabapentin)等抗痙攣藥；去氫皮質醇(prednisolone)等類固醇；辣椒素(capsaicin)、乙醯胺酚(acetaminophen)、阿司匹靈(aspirin)、磷酸可待因(codeine phosphate)、阿米替林(amitriptyline)、萘普生(naproxen)、非那西汀(phenacetin)、痘瘡病毒(vaccina virus)接種家兔炎症皮膚萃取液等其他鎮痛藥。其中以局部麻醉藥為佳，以利多卡因及/或其藥理學上可容許的鹽為更佳。如日本藥典所登載，利多卡因係有用於作為下述藥物的藥物：帶狀疱疹或帶狀疱疹後神經痛等持續性疼痛之緩和藥、局部麻醉藥、抗心律不整藥。

在黏著劑層所含有的利多卡因係主要為游離形態，但是亦可為藥理學上可容許的鹽之形態。藥理學上可容許的鹽係沒有特別限定，以鹽酸鹽為佳。

利多卡因及/或其藥理學上可容許的鹽(以下亦稱為利多卡因類)之調配量沒有特別限定，但是太多時，利多卡因類會激烈地析出而難以保存於製劑中，另一方面，太少時，難以得到充分的作用。因此，利多卡因類的調配量係相對於黏著劑層的總質量以0.1質量%～50質量%為佳，以1.0質量%～30質量%為較佳，以3質量%～10質量%為更佳，以5質量%為最佳。

黏著劑層係除了上述成分以外，亦可以按照必要而含有：無機粉體、界面活性劑、N-甲基-2-吡咯啶酮、聚丙烯酸及/或其鹽等的賦形劑、交聯劑、交聯控制劑、黏著增強劑、利多卡因類的溶解助劑、pH調整劑、冷卻劑、水溶性高分子化合物、無機粉體、抗氧化劑、防腐劑、色素等的任意成分。

作為無機粉體，可舉出例如高嶺土、氧化鋅、氧化鈦、無水矽酸、輕質無水矽酸等，該等可單獨含有1種或組合含有2種以上。無機粉體會抑制黏著力過剩地增加。因此，相對於黏著劑層的總質量，無機粉體的調配量係以與多元醇的調配量之總和為50質量%以上的量為佳。

本發明的含水貼附劑的優越性之一，係藉由在黏著劑層調配上述規定量的水及多元醇，來發揮抑制黏著力增加等之效果。例如含水貼附劑可含有界面活性劑等，但即使不含有，亦具有優良的抑制黏著力增加等之效果。

作為界面活性劑，係沒有特別限定。

可舉出山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐一月桂酸酯、山梨糖醇酐一棕櫚酸酯、山梨糖醇酐一硬脂酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯；甘油一硬脂酸酯等甘油脂肪酸酯；六聚甘油一月桂酸酯、十聚甘油十油酸酯等聚甘油脂肪酸酯；聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇一硬脂酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯；聚氧伸乙基山梨糖醇酐三油酸酯、聚氧伸乙基山梨糖醇酐一油酸酯等聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧伸乙基山梨糖醇四油酸酯等聚氧伸乙基山梨糖醇脂肪酸酯；聚氧伸乙基甘油一油酸酯等聚氧伸乙基甘油脂肪酸酯；聚氧伸乙基月桂基醚、聚氧伸乙基鯨蠟基醚等聚氧伸乙基烷基醚；聚氧伸乙基聚氧伸丙基鯨蠟基醚、聚氧伸乙基聚氧伸丙基癸基十四烷基醚等聚氧伸乙基聚氧伸丙基烷基醚；聚氧伸乙基硬酯醯胺等聚氧伸乙基脂肪醯胺；聚氧伸乙基蓖麻油、聚氧伸乙基硬化蓖麻油等界面活性劑；該等可單獨含有1種或組合含有2種以上。沒有特別限定，以聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯為佳，以聚氧伸乙基山梨糖醇酐三油酸酯、聚氧伸乙基山梨糖醇酐一油酸酯(POLYSORBATE 80)為適合。

黏著劑層的pH係以調整為4.5～9為佳，以調整為6～7.4為更佳。小於4.5時，藥物、特別是利多卡因之往皮膚的轉移性變差。因此，黏著劑層的pH係以4.5以上為佳，如此，在弱酸性的pH區域，以使用與通常所使用的交聯劑不一樣者為佳，具體上為胺基乙酸二羥基鋁(別名：甘胺酸鋁；alumium glycinate)。如胺基乙酸二羥基鋁之鋁係在弱酸性至中性附近良好地溶出，而能夠與後述的聚丙烯酸(鹽)等良好地進行交聯反應。

而且，作為交聯劑，係不被胺基乙酸二羥基鋁限定，可舉出多價金屬鹽，其中以鋁化合物為佳。作為鋁化合物，可舉出如前述的胺基乙酸二羥基鋁、氫氧化鋁、氫氧化鋁凝膠之氫氧化物；或是如氯化鋁、硫酸鋁、乙酸鋁、硬脂酸鋁之無機酸或有機酸的鹽；如鋁明礬之複鹽；如鋁酸鈉之鋁酸鹽；無機性鋁錯鹽；及有機性鋁鉗合化合物等。該等鋁化合物係可以是水溶性、亦可以是難溶性。

又，pH係能夠使用pH調整劑來設定，作為如此的pH調整劑，可舉出酒石酸、磷酸、蘋果酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉、三乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺等，該等可單獨含有1種或組合含有2種以上，以酒石酸、磷酸為佳。

作為聚丙烯酸及/或其鹽，可舉出聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸部分中和物「NP-800(商品名)」及「NP-700(商品名)」(昭和電工公司製)等，該等可單獨含有1種或組合含有2種以上。

作為黏著增強劑，可舉出甲基丙烯酸-丙烯酸正丁酯共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚物、聚丁烯、酯膠(ester gum)、萜烯樹脂、脂環族飽和烴樹脂等。相對於黏著劑層的總質量，其調配量可以是1質量%以上、30質量%以下，以5質量%以上、20質量%以下為佳。

作為交聯劑控制劑，可舉出依地酸鈉(sodium edetate)(乙二胺四乙酸二鈉，disodium ethylenediaminetetraacetate)、檸檬酸等，該等可單獨含有1種或組合含有2種以上，以依地酸鈉為佳。

作為藥物、特別是利多卡因類的溶解助劑，可舉出克羅米通(crotamiton)、N-甲基-2-吡咯啶酮、薄荷油、1,3-丁二醇等，該等可單獨含有1種或組合含有2種以上。

作為冷卻劑，可舉出樟腦、瑞香草酚(thymol)、以及1-薄荷醇、dl-薄荷醇、2-甲基-3-(1-薄荷基氧基)丙烷-1,2-二醇(2-methyl-3-(1-menthyloxy)propane-1,2-diol)、3-(1-薄荷基氧基)丙烷-1,2-二醇、2-羥基丙酸5-甲基-2-(1-甲基乙基)環己酯等薄荷醇衍生物等，該等可單獨含有1種或組合含有2種以上。

作為水溶性高分子化合物，可舉出明膠、瓊脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、碳酸伸丙酯、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、順丁烯二酸酐共聚物、角叉菜膠(carrageenan)等，該等可單獨含有1種或組合含有2種以上。

作為抗氧化劑，可舉出生育酚乙酸酯、抗壞血酸及/或其衍生物、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、二丁基羥基甲苯等，該等可單獨含有1種或組合含有2種以上。

作為防腐劑，可舉出對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、瑞香草酚等，該等可單獨含有1種或組合含有2種以上。

作為色素，其種類係沒有特別限定，可舉出法定色素手冊所記載之色素，該等可單獨使用1種或組合使用2種以上。

[支撐體]

支撐體係可以由下述所構成：先前已知之在貼附劑所使用的織布、不織布、編織布等布帛、樹脂薄膜、紙、以及該等的積層體。支撐體的材質係可以選自聚丙烯、聚乙烯、聚丁烯、聚對酞酸乙二酯、縲縈(rayon)、棉、聚胺基甲酸乙酯(polyurethane)所組成群組之1種或2種以上，沒有特別限定，以聚對酞酸乙二酯為佳。就成本方面而言，以使用由聚對酞酸乙二酯所形成的不織布所構成之支撐體為佳。又，使用樹脂薄膜時，亦可使用經印刷或混煉摻合白色、皮膚色等的塗料來施行著色、或記入文字等之支撐體，而且為了提升黏著劑的黏附性，亦能夠使用經施行聚胺基甲酸乙酯處理、消光處理等之支撐體。

[剝離襯墊]

本發明之貼附劑亦可更具備將黏著劑層被覆之剝離襯墊。作為如此的剝離襯墊，係以聚對酞酸乙二酯、聚丙烯等的樹脂薄膜為佳，亦可使用經進行矽等的剝離處理者、經施行壓花加工者。又，亦能夠使用經印刷或混煉摻合白色等的塗料者作為剝離襯墊。

以上的貼附劑係能夠按照主要調配的藥物而使用於任何用途。但是作為特別有用的用途，可舉出帶狀疱疹或帶狀疱疹後神經痛等持續性疼痛之治療或預防。本發明之貼附劑因為經抑制黏著力的增加，故在剝離時能夠減輕使用者蒙受的疼痛而且長時間持續貼著，並且因為具有優良的再貼著力，故能夠容易地進行再貼附。

(調製方法)

本發明之貼附劑係能夠使用先前的方法來調製，能夠以下述方式來調製：將上述必要成分及按照必要之上記任意成分適當地調配且使用眾所周知的方法混煉至成為均勻為止，並且以貼附劑每單位面積的黏著劑質量成為0.03～0.15g/cm² 的方式在剝離襯墊上進行延展後，在該黏著劑層的表面進而積層支撐體，隨後，裁切成為100mm×140mm的矩形。又，亦可藉由下述方式來調製：在支撐體上先將黏著劑進行延展之後，在其上積層剝離襯墊。

以下，顯示實施例及比較例，來具體地說明本發明，但是本發明不被實施例限定。

[實施例]

<實施例1～11、比較例1～3>

實施例及比較例，係藉由將表1～3所表示的各成分經過一定時間攪拌混合後，以每1片貼附劑(140mm×100mm)的黏著劑質量成為約14g的方式在剝離襯墊上均勻地進行延展。隨後，在黏著劑層的表面貼合聚對酞酸乙二酯製不織布，隨後，裁切成為100mm×140mm的大小，來調製貼附劑。又，表1～3所表示的量係任一者均是質量%。

(試驗例1)對皮膚的黏著性

將各實施例及比較例的貼附劑切斷成為2.0×3.0cm，並貼在人體前腕部。經過8小時後，使用「Sun Rheo Meter CR-200D」(Sun Scientific Co,Ltd.製)並依據JIS Z 0237的試驗方法，以300mm/分鐘的速度，測定在相對於皮膚為180度的方向將貼附劑剝離時之剝離力。

如表1～3所表示，相較於比較例1～3，實施例1～11係黏著力較低，但是具有41.5g/2.5cm以上之必要的黏著力。實際上，實施例1～11的貼附劑係任一者在經過8小時的貼附期間，自然地從皮膚剝落之情形係一次也沒有。

(試驗例2)剝離時的疼痛

在試驗例1，藉由8名測試員來對經過8小時後之從人體前腕部剝離時的疼痛的程度進行官能評估。又，評估基準係如以下。

◎：完全不感覺疼痛。

○：不感覺疼痛。

△：感覺稍強的疼痛且皮膚被拉扯。

×：感覺強烈的疼痛且伴隨著痛苦。

如表1～3所表示，相較於比較例1～3，實施例1～11係高度地減輕剝離時的疼痛。特別是在實施例1～5、7～11，係完全沒有感覺到剝離時的疼痛。

(試驗例3)對皮膚的再貼著力

將經過8小時後的貼附劑暫時從皮膚剝離，並再次貼在皮膚。隨後，使用與試驗例1同樣的順序來測定剝離力。

如表1～3所表示，相較於比較例1～3，實施例1～11係再貼著後的黏著力較高，而具有優良的再貼著力。

<實施例12～13>

除了調配表4所表示的各成分以外，其餘使用與實施例1同樣的順序來調製貼附劑。

(試驗例4)利多卡因的皮膚滲透性

在安裝於縱型擴散槽之無毛小鼠取出皮膚(從日本SLC公司購入)的真皮層側之接受體(receiver)，加入1.2mL的0.05mol/L馬奎班緩衝液(McIlvaine buffer)(pH7.4)，並且在角質層側的施體(donor)貼上各貼附劑的1.77cm² 片之黏著劑層。隨後，經過24小時，在每個規定時間採取0.6mL接受體液，並使用HPLC(High Performance Liquid Chromatography，高效液相層析)法測定接受體液中的利多卡因濃度。又，採取0.6 mL後，在接受體補充0.6 mL新的0.05mol/L馬奎班緩衝液。將在各時點所測得的利多卡因濃度合計而得之24小時的利多卡因累積滲透量顯示在表5。

如表5所表示，實施例12～13係能夠得到與比較例3同等以上之利多卡因的經皮吸收性。藉此，除了前述之黏著力的增加抑制及再貼著力以外，亦確認藥物的經皮吸收性提升。

Claims (5)

1. 一種含水貼附劑，其係具備支撐體、及位於該支撐體上的黏著劑層，所述含水貼附劑是在前述黏著劑層中調配以下而成：藥物；水，其係相對於前述黏著劑層的總質量為30質量%以下的量；及多元醇，其係相對於前述黏著劑層的總質量為40質量%以上的量；其中：前述藥物係含有利多卡因及/或其藥理學上可容許的鹽，前述黏著劑層更含有胺基乙酸二羥基鋁，且pH為4.5~9。
2. 如申請專利範圍第1項所述之含水貼附劑，其中：前述多元醇係含有甘油。
3. 如申請專利範圍第1項所述之含水貼附劑，其中：更含有無機粉體，且該無機粉體與前述多元醇的調配量之總和，係相對於前述黏著劑層的總質量為50質量%以上。
4. 如申請專利範圍第2項所述之含水貼附劑，其中：更含有無機粉體，且該無機粉體與前述多元醇的調配量之總和，係相對於前述黏著劑層的總質量為50質量%以上。
5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之含水貼附劑，其係使用於治療或預防帶狀疱疹或帶狀疱疹後神經痛。