TWI454474B

TWI454474B - 作為ｃｒｔｈ２受體拮抗劑之吲哚衍生物

Info

Publication number: TWI454474B
Application number: TW099105206A
Authority: TW
Inventors: Carl Berthelette; Michael Boyd; John Colucci; Karine Villeneuve; Joey Methot
Original assignee: Merck Sharp & Dohme; Merck Canada Inc
Priority date: 2009-02-24
Filing date: 2010-02-23
Publication date: 2014-10-01
Also published as: ES2450594T3; EP2492267A1; US8394819B2; MY152062A; CR20110455A; CA2752981A1; EP2401269B1; EA201171081A1; SI2401269T1; SG173775A1; IL214342A0; US9023864B2; CO6410295A2; BRPI1008906B1; EP2492267B1; TN2011000382A1; CN102333771B; PL2401269T3; PT2401269E; KR101275980B1

Description

作為CRTH2受體拮抗劑之吲哚衍生物

前列腺素D₂ (PGD₂ )係花生四烯酸之環加氧酶代謝物。其係自響應免疫應激之肥大細胞及TH2細胞釋放而來，且其可作用於不同生理事件，例如睡眠及過敏反應。

PGD₂ 受體包含「DP」受體、在TH2細胞上表現之化學吸引劑受體同源分子(「CRTH2」)、及「FP」受體。該等受體係由PGD₂ 活化之G蛋白偶合受體。CRTH2受體及其在包含人類T輔助細胞、嗜鹼細胞及嗜酸細胞之不同細胞上之表現闡述於Abe等人，Gene 227:71-77,1999；Nagata等人，FEBS Letters 459:195-199,1999；及Nagata等人，The Journal of Immunology 162:1278-1286,1999中，其皆闡述了CRTH2受體。Hirai等人，J. Exp. Med. 193:255-261,2001指出CRTH2係PGD₂ 之受體。

WO 2007019675揭示具有下式之CRTH2拮抗劑：

本發明提供為CRTH2受體拮抗劑之新穎化合物。本發明化合物可用於治療各種前列腺素介導之疾病及病症；因此，本發明提供使用本文所述新穎化合物治療前列腺素介導之疾病之方法、以及含有其之醫藥組合物。

本發明係關於式I之化合物：

及其醫藥上可接受之鹽，其中：

Y₁ 選自視需要經取代之芳基及-C(R₂ )(R₃ )(R₄ )；Y₂ 選自H及-C_1-6 烷基；Z選自H及-C_1-6 烷基；R_1a 及R_1b 獨立地選自H、鹵素、-OC_1-6 烷基、-O-鹵代C_1-6 烷基、-C_1-6 烷基、鹵代C_1-6 烷基、視需要經取代之芳基及-(C_1-3 伸烷基)-視需要經取代之芳基；R₂ 選自H、視需要經鹵素、-OH或-NHSO₂ CH₃ 取代之-C_1-6 烷基、-OH、-OC_1-6 烷基、-S(O)_n C_1-6 烷基、-CN、視需要經取代之芳基、視需要經取代之-O-芳基及視需要經取代之雜芳基，其中n係0、1或2；R₃ 選自H、-C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、視需要經取代之芳基及視需要經取代之雜芳基；且R₄ 選自H、-C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、視需要經取代之芳基及視需要經取代之雜芳基；或R₃ 、R₄ 及與其連接之碳原子一起形成-C_3-6 環烷基、茀基或具有選自-N(R^a )-、-O-及-S-之環雜原子之-C_3-6 雜環基；或R₃ 、R₄ 一起代表C_1-6 亞烷基；R^a 係H、C_1-6 烷基或-C(O)C_1-6 烷基；且芳基及雜芳基之可選取代基係1至4個獨立地選自以下之基團：鹵素、-C_1-3 烷氧基、-C_1-3 鹵代烷基、羥基-C_1-3 烷基、-S(O)_n -C_1-3 烷基、胺基、及單-及二-(C_1-3 烷基)胺基。

式I之一個子集係其中R_1b 、Y₂ 及Z各為H之化合物。

式I之一個子集係式Ia之化合物及其醫藥上可接受之鹽：

式I之另一子集係式Ib之化合物及其醫藥上可接受之鹽：

式I之另一子集係式Ic之化合物及其醫藥上可接受之鹽：

屬於式I、Ia、Ib及Ic之一個群係其中R_1a 係H或鹵素之化合物。在一實施例中，R_1a 係H。在另一實施例中，R_1a 係F。

屬於式I、Ia、Ib及Ic之另一群係其中Y₁ 係視需要經取代之芳基之化合物。在一實施例中，Y₁ 係視需要經1至3個獨立地選自以下之基團取代之苯基：鹵素、-C_1-3 烷氧基、-C_1-3 鹵代烷基、羥基-C_1-3 烷基、-S(O)_n -C_1-3 烷基、胺基、及單-及二-(C_1-3 烷基)胺基。

屬於式I、Ia、Ib及Ic之另一群係其中Y₁ 係-C(R₃ )(R₄ )-視需要經取代之苯基或-CH₂ O-視需要經取代之苯基的化合物。在一實施例中，R₃ 及R₄ 各為H。在第二實施例中，R₃ 及R₄ 中之一者係OH且另一者係H、C_1-3 烷基或視需要經取代之苯基。在第三實施例中，R₃ 、R₄ 及與其連接之碳原子一起形成-C_3-6 環烷基。在第四實施例中，R₃ 及R₄ 中之一者係H且另一者係C_1-3 烷基或視需要經取代之苯基。在第五實施例中，R₃ 及R₄ 一起代表-C_1-3 亞烷基。在該群中，苯基之可選取代基係1至3個獨立地選自以下之基團：鹵素、-C_1-3 烷氧基、-C_1-3 鹵代烷基、羥基-C_1-3 烷基、-S(O)_n -C_1-3 烷基、胺基、及單-及二-(C_1-3 烷基)胺基；更具體而言，可選取代基係1或2個鹵素原子。

屬於式Ia及Ib之另一群係符合以下條件之化合物：其中R_1a 係H或F，且Y₁ 選自視需要經取代之苯基、-C(R₃ )(R₄ )-視需要經取代之苯基及-CH₂ O-視需要經取代之苯基。此群係符合以下條件之式Ib化合物：其中Y₁ 係-C(R₃ )(R₄ )-視需要經取代之苯基，且(i)R₃ 及R₄ 中之一者係H或OH，而另一者係H、-C_1-3 烷基或視需要經取代之苯基；或(ii)R₃ 、R₄ 及與其連接之碳原子一起形成-C_3-6 環烷基；或(iii)R₃ 及R₄ 一起代表-C_1-3 亞烷基。

屬於式Ib之另一群係符合以下條件之化合物：其中R_1a 係H或F，且Y₁ 係視需要經1或2個獨立地選自以下之基團取代之-CH₂ -苯基：鹵素、-C_1-3 烷氧基、-C_1-3 鹵代烷基、羥基-C_1-3 烷基、-S(O)_n -C_1-3 烷基、胺基、及單-及二-(C_1-3 烷基)胺基；更具體而言，可選取代基係1或2個鹵素原子。

本發明之代表性化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)係：[7-(4-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸；{7-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；[7-(5-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸；(7-{5-[(2,6-二氯苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；(7-{5-[1-(4-氟-苯基)-1-羥基-乙基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；{7-[5-(1-苯基-環戊基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；[7-(5-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-4-氟-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸；{4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；{(7R)-4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；[3-(5-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-1,2,3,4-四氫-咔唑-9-基]-乙酸；{7-[4-(4-氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；{7-[4-(4-甲烷磺醯基胺基-丁基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；{7-[4-(1-羥基-2-甲基-丙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；{7-[4-(1-羥基-1-苯基-乙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；[7-(4-苯氧基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸；{7-[4-(4-甲烷磺醯基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；(7-{4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；{7-[4-(4-三氟甲基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸；[7-(4-萘-1-基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸；{7-[4-(4-二甲基胺基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；{7-[5-(4-氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；[7-(5-苯氧基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸；(7-{5-[(4-溴苯基)-羥基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；4-[3-(10-羧甲基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-7-基)-3H-[1,2,3]三唑-4-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯；[7-(5-環己基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸；{7-[5-(9-羥基-9H-茀-9-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；(7-{5-[1-(4-氟苯基)-乙烯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；(7-{(R)-5-[雙-(4-氟苯基)-羥基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；{(R)-7-[5-(4-氟苄基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；{(R)-7-[5-(1-苯乙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；((R)-7-{5-[雙-(4-氟苯基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；((R)-7-{5-[1-(4-氟苯基)-1-羥乙基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；{4-氟-7-[5-(1-苯基-乙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；{7-[5-(3,4-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4-氟-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸；{7-[5-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4-氟-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸；及{7-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-苯乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸。

本發明亦涵蓋含有式I化合物之醫藥組合物、及使用式I化合物治療或預防前列腺素介導之疾病之方法。

使用下列定義來闡述本發明，除非另有所指。

術語「鹵素」(「halogen」或「halo」)包含F、Cl、Br及I。

術語「烷基」係指具有指定數量碳原子之直鏈或具支鏈烷基鏈。烷基之非限制性實例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二-丁基及第三-丁基、戊基、己基及諸如此類。

「鹵代烷基」意指如上所述之烷基，其中一或多個氫原子由鹵素原子代替，直到鹵素基團完全取代所有氫原子為止。舉例而言，C_1-6 鹵代烷基包含-CF₃ 、-CF₂ CF₃ 、CHFCH₃ 、及諸如此類。

「烷氧基」意指具有指定數量碳原子之直鏈或具支鏈烷基鏈的烷氧基基團。舉例而言，C_1-6 烷氧基包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及諸如此類。

「芳基」意指包括1-3個苯環之6-14員碳環芳環系統。若存在兩個或更多個芳環，則該等環稠合至一起，從而毗鄰環具有共用鍵。實例包含苯基及萘基。「視需要經取代之芳基」意指未經取代或如定義經取代之芳基。

本文所用術語「雜芳基」(Het)代表含有一個環或兩個稠合環、選自O、S及N之1-4個雜原子之5-10員芳環系統。Het包含但不限於呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、1H-吡咯-2,5-二酮基、2-吡喃酮、4-吡喃酮、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶及噻吩并吡啶。「視需要經取代之雜芳基」意指未經取代或如定義經取代之雜芳基。

「治療有效量」意指使組織、系統、動物或人類產生研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應之藥物或藥劑的量。

術語「治療」(「treatment」或「treating」)包含減輕、改善、緩解或以其他方式減少與疾病或病症相關之體徵及症狀。

如醫藥組合物中之術語「組合物」意欲涵蓋包括活性成份與組成載劑之惰性成份(醫藥上可接受之賦形劑)之產品，以及任一可直接或間接由該等成份中任兩種或更多種之組合、錯合或凝聚而產生、或由該等成份中一或多種之解離而產生、或由該等成份中一或多種之其他類型反應或相互作用而產生的產品。因此，本發明醫藥組合物涵蓋藉由混合式I化合物與醫藥上可接受之賦形劑而製得的任一組合物。

術語「視需要經取代」意指「未經取代或經取代」，且因此，本文所述一般結構式涵蓋含有指定可選取代基之化合物以及不含有可選取代基之化合物。

一般結構式定義中之每一變量在每次出現時皆獨立定義。舉例而言，在芳基/雜芳基具有一個以上之取代基時，每一取代基在每次出現時皆獨立地進行選擇，且每一取代基與其他取代基可相同或不同。

光學異構體-非對映異構體-幾何異構體-互變異構體

式I化合物含有一或多個不對稱中心且因此可以外消旋物、外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及單獨之非對映異構體形式存在。本發明意欲涵蓋式I化合物之呈單一物質或其混合物形式的所有該等異構形式。

某些本文所述化合物含有烯烴雙鍵，且除非另有說明，否則，其意欲包含E與Z幾何異構體二者。

某些本文所述化合物可以具有不同氫連接點之形式存在，此係指互變異構體。此一實例可為酮及其烯醇形式，稱作酮-烯醇互變異構體。各互變異構體以及其混合物皆涵蓋於式I之化合物中。

可藉由(例如)自適宜溶劑(例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)進行分段結晶將式I化合物分成對映異構體的非對映異構對。可藉由習用方式將如此獲得之對映異構體對分成單獨之立體異構體，例如藉由使用光學活性酸作為解析劑。

或者，通式I化合物之任一對映異構體皆可藉由立體特異性合成法使用習知構型之光學純起始材料、中間體或試劑獲得。

鹽

術語「醫藥上可接受之鹽」係指自醫藥上可接受之無毒鹼(包含無機鹼及有機鹼)製得之鹽。衍生自無機鹼之鹽包含鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及諸如此類。尤佳者係銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、及鈉鹽。衍生自醫藥上可接受之有機無毒鹼的鹽包含一級、二級以及三級胺、經取代胺(包含天然存在之經取代胺)、環胺、及鹼性離子交換樹脂的鹽，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、六氫吡嗪、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及諸如此類的鹽。

當本發明化合物為鹼性時，鹽可自醫藥上可接受之無毒酸(包含無機及有機酸)來製備。此等酸包含乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及諸如此類。尤佳者係檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、馬來酸、磷酸、硫酸及酒石酸。

應理解，除非另有所指，否則所提及式I、Ia、Ib、Ic及I_d 之化合物、其子集、其實施例、以及特定化合物意指亦包含醫藥上可接受之鹽。

另外，本發明化合物之一些結晶形式可呈多晶型存在且因此所有形式皆意欲包含於本發明中。此外，本發明之一些化合物可與水(水合物)或一般有機溶劑形成溶劑合物。此等溶劑合物涵蓋於本發明之範圍內。

經標記化合物

在通式I之化合物中，各原子可呈現其天然同位素含量，或者可依人工方式使一或多個原子富含具有相同原子序數但原子量或質量數不同於主要存在於自然界中之原子量或質量數的特定同位素。本發明意欲包含通式I化合物之所有適宜同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包含氕(¹ H)及氘(² H)。氕係發現於自然界中之主要氫同位素。富含氘可提供某些治療優點，例如，延長活體內半衰期或減少劑量需求；或可提供可用作判別生物試樣特徵之標準化合物。通式I之同位素富集化合物可在無需過多實驗時藉由彼等熟習此項技術者所熟知之習用技術或者藉由類似於彼等闡述於本文反應圖及實例中者之方法，使用適當的同位素富集試劑及/或中間體來製備。

用途

式I化合物能夠與前列腺素受體相互作用，此使得其可用於預防或逆轉哺乳動物(尤其人類個體)中由前列腺素引起之不期望症狀。這種擬似或拮抗前列腺素之作用表示該化合物及其醫藥組合物可用於治療、預防、或改善哺乳動物及尤其人類中之以下症狀：呼吸系統病狀、過敏性病狀、疼痛、炎性病狀、黏液分泌性病症、骨病、睡眠病症、生育病症、血液凝固病症、視覺病症以及免疫及自體免疫性疾病。此外，此一化合物可抑制細胞致瘤性轉化及轉移性腫瘤生長，且因此可用於治療癌症。式I化合物亦可用於治療及/或預防前列腺素介導之增殖性病症，例如可能在糖尿病視網膜病變及腫瘤血管生成中發生者。式I化合物亦可藉由拮抗收縮性類前列腺素或模擬放鬆性類前列腺素來抑制類前列腺素誘導之平滑肌收縮且因此可用於治療痛經、早產分娩及嗜酸性粒細胞相關性病症。更具體而言，式I化合物係前列腺素D2受體-CRTH2之拮抗劑。

因此，本發明另一態樣提供治療或預防前列腺素介導之疾病的方法，其包括以可有效治療或預防該前列腺素介導之疾病的量向需要此治療之哺乳動物患者投與式I化合物。前列腺素介導之疾病包含但不限於：過敏性鼻炎、鼻充血、鼻液溢、常年性鼻炎、鼻炎、包含過敏性哮喘在內之哮喘、慢性阻塞性肺病及其他形式之肺部炎症；睡眠病症及醒睡週期病症；與痛經及早產分娩有關之類前列腺素誘導之平滑肌收縮；嗜酸性粒細胞相關性病症；血栓症；青光眼及視覺病症；閉塞性血管病；充血性心力衰竭；需要抗凝治療(例如損傷後或手術後治療)之疾病或病狀；炎症；壞疽；雷諾氏病(Raynaud's disease)；包含細胞保護作用之黏液分泌病症；疼痛及偏頭痛；需要控制骨形成及再吸收之疾病，例如骨質疏鬆症；休克；熱調節，包含發燒；及期望免疫調節之免疫性病症或病狀。更具體而言，欲治療之疾病係由前列腺素D2介導之疾病，例如鼻充血、肺充血、及包含過敏性哮喘在內之哮喘。

本發明一實施例係治療或預防前列腺素介導之疾病之方法，其包括以可有效治療或預防前列腺素介導之疾病的量向需要此治療之哺乳動物患者投與式I化合物，其中該前列腺素介導之疾病係鼻充血、包含過敏性及常年性鼻炎在內之鼻炎、及包含過敏性哮喘在內之哮喘。

本發明另一實施例係治療或預防前列腺素D2介導之疾病之方法，其包括以可有效治療或預防前列腺素D2介導之疾病的量向需要此治療之哺乳動物患者投與式I化合物，其中該前列腺素D2介導之疾病係鼻充血或哮喘。

本發明另一實施例係治療需要此治療之患者之鼻充血的方法，其包括向該患者投與治療有效量之式I化合物。

本發明之又一實施例係治療需要此治療之患者之哮喘(包含過敏性哮喘)的方法，其包括向該患者投與治療有效量之式I化合物。

劑量範圍

式I化合物之預防或治療劑量之量值當然會隨擬治療病狀之性質及嚴重程度以及隨式I特定化合物及其投與途徑而變化。其亦根據包含以下之各種因素而有所變化：年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、排泄速率、藥物組合及各患者之反應。通常，日劑量為約0.001 mg/kg哺乳動物體重至約100 mg/kg哺乳動物體重，較佳為0.01 mg/kg至約10 mg/kg。另一方面，在一些情形下可能需要使用在該等限值之外的劑量。

可與載劑材料組合以產生單劑型之活性成份的量端視欲治療主體及特定投與方式而變化。舉例而言，用於人類口服投與之調配物可含有0.05 mg至5 g活性劑，該活性劑與可佔總組合物約5%至約99.95%之適宜及方便量的載劑材料相混合。單位劑型通常含有約0.1 mg至約0.4 g活性成份，通常為0.5 mg、1 mg、2 mg、5 mg、10 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg或400 mg。

醫藥組合物

本發明之另一態樣提供包括式I化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。為治療類前列腺素介導之疾病中之任一者，可以含有醫藥上可接受之習用非毒性載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物來經口、藉由吸入噴霧、局部地、非經腸、或經直腸投與式I化合物。本文所用術語「非經腸」包含皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸注技術。除治療溫血動物(例如，小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓等)之外，本發明化合物亦可有效地治療人類。

含有活性成份之醫藥組合物可呈適於經口使用之形式，例如，錠劑、喉錠、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散性粉末或顆粒、乳劑、硬質或軟質膠囊、或糖漿或酏劑。意欲口服使用之組合物可依照業內已知用於製備醫藥組合物之任一方法來製備且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑以提供醫藥上美觀且可口之製劑。錠劑含有活性成份與適於製備錠劑且在醫藥上可接受之無毒賦形劑的混合物。舉例而言，該等賦形劑可為：惰性稀釋劑，例如，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如，玉米澱粉或藻酸；黏合劑，例如，澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。該等錠劑可無包膜或者其可藉由已知技術包膜以延遲在胃腸道中之崩解及吸收並由此提供較長時間之持續作用。舉例而言，可採用諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延時材料。其亦可藉由美國專利第4,256,108號；第4,166,452號；及第4,265,874號中所述之技術來包膜以形成可控制釋放的滲透性治療錠劑。

用於口服使用之調配物亦可作為硬質明膠膠囊存在，其中活性成份與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或作為軟質明膠膠囊存在，其中活性成份與水溶性溶劑(例如丙二醇、PEG及乙醇)或油性介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

水性懸浮液含有活性材料與適於製備水性懸浮液之賦形劑的混合物。此等賦形劑係諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠以及阿拉伯樹膠等懸浮劑；分散劑或潤濕劑可為諸如卵磷脂等天然存在之磷脂、或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如，十七伸乙氧基鯨蠟醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇之部分酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐之部分酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如，對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑、一或多種矯味劑及一或多種諸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜(aspartame)等甜味劑。

可藉由將活性成份懸浮於植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或懸浮於諸如液體石蠟等礦物油中來調配油性懸浮液。油性懸浮液可含有增稠劑，例如，蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。可加入甜味劑(如上文所述之彼等)及矯味劑以提供適口的口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(例如，抗壞血酸)來加以保存。

適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散粉末及顆粒可提供活性成份與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適當分散或潤濕劑及懸浮劑由彼等已於上文中闡釋者來例示。亦可存在其他賦形劑，例如，甜味劑、矯味劑及著色劑。

本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳劑形式。油相可為植物油(例如，橄欖油或花生油)、或礦物油(例如，液體石蠟)或該等之混合物。適宜乳化劑可為天然存在之磷脂(例如，大豆卵磷脂)及衍生自脂肪酸與己糖醇酐之酯或部分酯(例如，山梨醇酐單油酸酯)及該等部分酯與環氧乙烷之縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。乳液亦可含有甜味劑及矯味劑。

糖漿及酏劑可使用甜味劑(例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)予以調配。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑以及矯味劑及著色劑。醫藥組合物可呈無菌注射水性或油性懸浮液形式。該懸浮液可根據習知技術使用彼等已於上文提及之適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如，存於1,3-丁二醇中之溶液。可採用的可接受媒劑及溶劑包括水、林格氏(Ringer's)溶液及等滲氯化鈉溶液。亦可使用共溶劑，例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。此外，通常採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。任何溫和不揮發油(包含合成之甘油單酯或甘油二酯)均可用於此目的。此外，在可注射製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。

可將用於吸入式投與之劑型方便地調配成氣溶膠或乾粉。對於適宜及/或適用於吸入式投與之組合物而言，活性物質較佳呈顆粒尺寸減小之形式，且更佳地藉由微粉化來獲得尺寸減小之形式或可藉由微粉化來獲得尺寸減小之形式。尺寸減小(例如微粉化)化合物或鹽或溶劑合物之較佳粒徑限定於D50值為約0.5微米至約10微米(例如使用雷射繞射所量測)。

在一實施例中，醫藥製劑適於與加壓定量吸入器一起使用，加壓定量吸入器在每一次致動後可釋放定量之醫藥。用於pMDI之調配物可呈存於鹵化烴推進劑中之溶液或懸浮液形式。隨著氯氟烴(亦稱作氟利昂(Freons)或CFC)之使用被淘汰，用於pMDI中之推進劑類型轉變為氫氟烷(HFA)、亦稱作氫氟烴(HFC)。具體而言，1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)及1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227)用於目前若干市售醫藥吸入產品中。組合物可包含用於吸入用途之其他醫藥上可接受之賦形劑，例如乙醇、油酸、聚乙烯吡咯啶酮及諸如此類。

加壓MDI通常具有兩個組件。首先，具有罐子組件，其中藥物顆粒在壓力下呈懸浮液或溶液形式儲存於裏面。其次，具有用於保持及啟動罐子之貯存器組件。通常，罐子含有多個劑量之調配物，但其亦可能具有單一劑量罐。罐子組件通常包含閥出口，可自此排出罐內容物。藉由以下方式自pMDI分配氣溶膠藥劑：向罐子組件施力，推入貯存器組件中，由此打開閥出口，且將藥劑顆粒自閥出口輸送穿過貯存器組件，並自貯存器之出口排出。自罐子排出後，將藥劑顆粒「霧化」形成氣溶膠。患者意欲協調氣溶膠化藥劑之排出與其吸入，從而使得藥劑顆粒夾雜於患者之呼吸流中並輸送至肺部。通常，pMDI使用推進劑對罐內容物加壓，並推動藥劑顆粒離開貯存器組件之出口。在pMDI中，調配物係呈液體或懸浮液形式提供，且其與推進劑一起貯存於容器中。推進劑可採用各種形式。舉例而言，推進劑可包括壓縮氣體或液化氣體。

在另一實施例中，醫藥製劑適於與乾粉吸入器一起使用。適用於DPI中之吸入組合物通常包括活性成份顆粒及醫藥上可接受之載劑顆粒。活性材料之粒徑可在約0.1 μm至約10 μm之間變化；然而，為有效遞送至遠端肺組織，至少95%之活性劑顆粒之粒徑為5 μm或更小。每一活性劑皆可依0.01-99%之濃度存在。然而，每一活性劑通常依約0.05-50%之濃度存在，更通常佔組合物總重量之約0.2-20%。

如上所述，除活性成份外，可吸入粉末較佳包含醫藥上可接受之載劑，其可由任一藥理學惰性材料或可接受用於吸入之材料組合構成。較佳地，載劑顆粒由一或多種結晶糖構成；載劑顆粒可由一或多種糖醇或多元醇構成。較佳地，載劑顆粒係右旋糖或乳糖顆粒，尤其為乳糖顆粒。在使用習用乾粉吸入器(例如手持型吸入器(Handihaler)、旋轉吸入器(Rotohaler)、碟式吸入器(Diskhaler)、旋蝶形吸入器(Twisthaler)及渦輪吸入器(Turbohaler))之本發明實施例中，載劑顆粒之粒徑可介於約10微米至約1000微米之間。在某些該等實施例中，載劑顆粒之粒徑可介於約20微米至約120微米之間。在某些其他實施例中，至少90重量%之載劑顆粒的尺寸小於1000微米且較佳介於60微米與1000微米之間。該等載劑顆粒之相對較大尺寸可賦予良好的流動及夾雜特性。若存在載劑顆粒時，則其含量通常占粉末總重量之至多95重量%，舉例而言，至多90重量%，有利地為至多80重量%且較佳地至多50重量%。若存在任何精細賦形劑材料，則其含量通常占粉末總重量計之至多50重量%且有利地為至多30重量%，尤其為至多20重量%。粉末可視需要含有性能改良劑，例如L-亮胺酸或另一胺基酸、及/或硬脂酸之金屬鹽(例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)。

對於該藥物之直腸投與而言，式I化合物亦可以栓劑形式投與。該等組合物可藉由將該藥物與適宜無刺激賦形劑混合來製備，該無刺激賦形劑在環境溫度下為固體但在直腸溫度下為液體且因而將在直腸中融化以釋放該藥物。該等材料係可可脂及聚乙二醇。

對於局部使用而言，可採用含式I化合物之乳膏、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液等。(對於本申請案而言，局部應用可包含口洗劑及含漱液。)局部調配物通常可由醫藥載劑、共溶劑、乳化劑、滲透促進劑、防腐系統、及軟化劑組成。

與其他藥物之組合

為治療及預防前列腺素介導之疾病，式I化合物可與其他治療劑共投與。因此，在另一態樣中，本發明提供用於治療前列腺素介導之疾病之醫藥組合物，其包括治療有效量之式I化合物及一或多種其他治療劑。適於與式I化合物一起用於組合療法之治療劑包含：(1)DP受體拮抗劑，例如S-5751；(2)皮質類固醇，例如曲安奈德(triamcinolone acetonide)、布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclomethasone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、丙酸氟替卡松(fluticasone proionate)、及環索奈德(ciclesonide)；(3)β激動劑，例如沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(metaproterenol)、沙丁胺醇(albuterol)及諸如此類；(4)白三烯調節劑，包含白三烯受體拮抗劑，例如孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)、普侖司特(pranlukast)，或脂氧合酶抑制劑，包含5-脂氧合酶抑制劑及FLAP(5-脂氧合酶活化蛋白)抑制劑，例如齊留通(zileuton)；(5)抗組胺劑，例如溴苯那敏(bromopheniramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、氯馬斯汀(clemastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、曲吡那敏(tripelennamine)、羥嗪(hydroxyzine)、甲地嗪(methdilazine)、異丙嗪(promethazine)、三甲潑拉嗪(trimeprazine)、阿紮他定(azatadine)、賽庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉(antazoline)、非尼拉敏(pheniramine)、美吡拉敏(pyrilamine)、阿司咪唑(astemizole)、特非那定(terfenadine)、氯雷他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、非索非那定(fexofenadine)、地洛他定(descarboethoxyloratadine)、及諸如此類；(6)解充血藥，包含去氧腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、偽麻黃鹼(pseudophedrine)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、腎上腺素(ephinephrine)、萘甲唑啉(naphazoline)、賽洛唑啉(xylometazoline)、丙己君(proylhexedrine)、或左去氧麻黃鹼(levo-desoxyephedrine)；(7)鎮咳藥，包含可待因(codeine)、氫可酮(hydrocodone)、卡拉美芬(caramiphen)、咳必清(carbetapentane)、或右美沙芬(dextromethorphan)；(8)另一前列腺素配體，包含前列腺素F激動劑，例如拉坦前列素(latanoprost)、米索前列醇(misoprostol)、恩前列素(enprostil)、利奧前列素(rioprostil)、奧諾前列醇(ornoprostol)或羅沙前列醇(rosaprostol)；(9)利尿劑；(10)非類固醇消炎劑(NSAID)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、及硫噁洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozicacid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、氧平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)、及佐美酸(zomepirac))、芬那酸衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟滅酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯甲酸衍生物(二氟尼柳(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal))、昔康(oxicams)(伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽(乙醯水楊酸、柳氮磺吡啶)及吡唑啉酮(阿紮丙宗(apazone)、苯并哌立酮(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone))；(11)環氧化酶-2(COX-2)抑制劑，例如塞來考昔(celecoxib)及羅非昔布(rofecoxbi)；(12)磷酸二酯酶型IV(PDE-IV)抑制劑，例如Ariflo、羅氟司特(roflumilast)；(13)趨化因子受體、尤其CCR-1、CCR-2、及CCR-3之拮抗劑；(14)降膽固醇藥劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)及普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、及其他汀類藥物)、多價螯合劑(考來烯胺(cholestyramine)及考來替泊(colestipol))、煙鹼酸、非諾貝酸(fenofibric acid)衍生物(吉非貝齊(gemfibrozil)、氯貝丁酯(clofibrat)、非諾貝特(fenofibrate)及苯紮貝特(benzafibrate))、及普羅布可(probucol)；(15)抗糖尿病藥劑，例如胰島素、磺脲、雙胍(二甲雙胍(metformin))、α葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖(acarbose))及格列酮類(glitazones)(曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及諸如此類)；(16)干擾素β製劑(干擾素β-1a、干擾素β-1b)；(17)抗膽鹼能藥物，例如毒蕈鹼拮抗劑(異丙托溴銨(ipratropium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、曲司氯銨(trospium chloride)、阿地溴銨(aclidinium bromide)及格隆溴銨(glycopyrrolate)(包含R,R-格隆溴銨))、以及選擇性毒蕈鹼M3拮抗劑；(18)類固醇，例如倍氯米松(beclomethasone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、潑尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、及氫化可的松(hydrocortisone)；(19)通常用於治療偏頭痛之曲坦類，例如舒馬坦(sumitriptan)及利紮曲普坦(rizatriptan)；(20)用於骨質疏鬆症之阿屈膦酸鹽(alendronate)及其他治療劑；(21)其他化合物，例如5-胺基水楊酸及其前藥、抗代謝藥(例如硫唑嘌呤(azathioprine)及6-巰基嘌呤)、細胞毒性癌症化療劑、緩激肽(BK2)拮抗劑(例如FK-3657)、TP受體拮抗劑(例如塞曲司特(seratrodast))、神經激肽拮抗劑(NK1/NK2)、VLA-4拮抗劑(例如彼等闡述於US 5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973及WO96/31206中者)。此外，本發明涵蓋治療前列腺素D2介導之疾病的方法，其包括：向需要此治療之患者投與非毒性治療有效量之式I 化合物，視需要與一或多種上文剛列示之該等成份共投與。

合成方法

可根據下列反應圖中所列示之合成途徑且遵循本文所述之方法來製備本發明之式I 化合物。所用縮寫包含：Ac=乙醯基；Bu=丁基；COD=1,5-環辛二烯；Cp*=五甲基環戊二烯基；CPME=環丙基甲基醚；DCM=二氯甲烷；DIPEA=二異丙基乙胺；DMF=二甲基甲醯胺；EA/EtOAc=乙酸乙酯；Et=乙基；Hex=己烷；HMDS=六甲基二矽氮烷；IPA=異丙醇；IPAc=乙酸異丙酯；iPr=異丙基；Me=甲基；Ms=甲烷磺醯基(甲磺醯基(mesyl))；MTBE=甲基第三-丁基醚；Pr=丙基；RT=室溫；t-bu=第三-丁基；TEA=三乙胺；THF=四氫呋喃；TMS=三甲基甲矽烷基；p-TSA=對-甲苯磺酸

如反應圖1中所示，可在7個連續步驟中製得經取代之疊氮化物VIII 。使4-側氧基庚二酸酯I 與經取代之肼II 在回流甲苯中縮合可得到乙酯中間體III 。使用甲烷磺酸在丙醇中處理III 後，可獲得相應吲哚IV 。使用碘化三甲基鋶陰離子對吲哚之位置2處之酯進行位置選擇性加成以提供內鎓鹽V 。在催化量氯(1,5-環辛二烯)銥(I)二聚體存在下對V進行環化以獲得期望之羥吲哚VI 。可經由標準之3步驟方案將酮部分轉化成疊氮化物VIII ，包含：使用硼氫化鈉還原，使用甲磺醯氯實施甲磺醯化及使用疊氮化鈉進行置換。

反應圖1：疊氮化物之合成

可藉由使用乙基溴化鎂及溴化銅使三甲基甲矽烷基乙炔與相應苄基鹵化物IX反應來製得非市售炔(反應圖2，Gazz. Chim. Ital. 1990,120,783)。可藉由使用存於DMF中之KF水溶液來達成去除X中之TMS基團以得到期望之經取代炔XI。

反應圖2炔之合成

可使用點擊化學(Click chemistry)來製備三唑，例如XIII 及XV。在碘化銅存在下對疊氮化物VIII 及炔XI 實施環加成(3+2)以得到唯一的1,4-三唑XII (Angew. Chem. Int. Ed.2002, 41,2596)。可使用釕錯合物來製備1,5-三唑(例如XIV )(J. Am. Chem. Soc.2005, 127,15998)。將XII 或XIV 在鹼水溶液中水解以得到最終產物XIII 或XV 。

反應圖3：1,4-三唑(A部分)及1,5-三唑(B部分)之合成

酮XVI 先前報告於J. Med. Chem.2005, 48,897中。可經由標準3步驟方案將酮部分XVI 轉化成疊氮化物XVIII ，包含：使用硼氫化納還原，使用甲磺醯氯實施甲磺醯化及使用疊氮化鈉進行置換。可使用銅或釕使疊氮化物XVIII 與炔XI 偶合以獲得三唑XIX 。實施標準水解以提供期望之酸XX 。

反應圖4

到達非市售炔之替代性途徑涉及使用Sonogashira條件以提供TMS炔，可藉由使用催化量之使用乙酸緩衝之四甲基氟化銨四水合物將TMS炔去保護以得到乙炔XXII 。可藉由使用碘代甲烷對端式炔XXIII 實施烷基化來製備間式炔以提供炔XXIV (反應圖2a，Knobloch,K.；Keller,M.；Eberbach,W. Eur. J. Org. Chem.2001 ,3313-23332)。可經由使用氫化鈉將酯XXV 去質子化隨後使用碘代甲烷實施烷基化來製備孿位二甲基α取代炔。還原酯XXVI ，隨後在Swern條件下氧化以得到醛XXVII 。使用Bestmann試劑處理以提供期望之孿位二甲基經取代炔XXVIII 。

反應圖5

可經由縮酮(XXIX) 及亞胺(XXX) 形成、隨後藉由Heck環化及內鎓鹽形成來製備吲哚XXXI 。實施銥催化之環化以提供酮XXXII 。可經由酶還原來達成將酮轉化成對掌性醇XXXIII 以建立所需之立構中心。

反應圖6

使用碘代甲烷對酮VI 實施烷基化以提供經取代之酮XXXIV 。根據與反應圖1及反應圖3中所示之未甲基化酮相似之方案將酮部分XXXIV 轉化成三唑XXXVII 。

反應圖7

亦可使用釕觸媒使二取代炔與疊氮化物VIII 偶合以提供1,4,5-三唑之區域異構體混合物。分離同分異構體並將相應酯水解後，獲得甲酸XXXVIII 及XXXIX 。

反應圖8

可根據本文之反應圖及實例中所述之程序使用適宜材料來製備式I化合物且藉由下列特定實例進一步予以例示。然而，所例示之化合物不應理解為以任一方式限制本發明範圍。該等實例進一步闡釋關於本發明化合物之製備的細節。彼等熟習此項技術者可容易地理解，可使用保護基團、試劑、以及下列製備程序之條件及過程的已知變化形式來製備該等化合物。亦應理解，每當化學試劑無市售時，彼等熟習此項技術者可容易地藉由遵循或採用文獻中所述之習知方法來製備此一化學試劑。除非另外注明，否則所有溫度均以攝氏度計。藉由電噴霧離子質譜(ESMS)或常壓化學離子化質譜(APCI)來量測質譜(MS)。

實例1 [7-(4-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸

步驟1：[7-(4-苄基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]乙酸丙酯

在室溫下向存於四氫呋喃(THF)(0.1M)中之(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯(1當量)(其合成闡述於WO07019675 A1中)及丙-2-炔-1-基苯(2當量)之攪拌溶液中添加二異丙基乙胺(DIPEA)(5當量)及CuI(5當量)。將反應混合物攪拌過夜，然後使用飽和NH₄ Cl猝滅且使用乙酸乙酯(EA)萃取，使用鹽水洗滌，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並蒸發。藉由combi-flash EA/Hex 0-100%進行純化以得到期望之化合物，其可直接用於下一步驟。

步驟2：

在室溫下向存於THF/MeOH(2:1,0.1M)中之[7-(4-苄基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]乙酸丙酯(1當量)的攪拌溶液中添加氫氧化鉀(10當量)之2M溶液。在室溫下將反應混合物攪拌2h，然後藉由添加10% HCl將其猝滅直到pH為酸性且使用二氯甲烷(DCM)稀釋。經由相分離器過濾隨後蒸發以得到期望之白色固體產物。¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d₆ ):δ12.13(s,1H),8.05(s,1H),7.46(d,1H),7.40(d,1H),7.34-7.17(m,5H),7.12-7.00(m,2H),5.35-5.18(m,1H),4.67(dd,1H),4.32(dd,1H),4.02(s,2H),3.69-3.50(m,2H),3.07-2.92(m,2H),2.52-2.30(m,2H)。MS(+ESI) m/z: 387.2。

實例2 {7-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸

使用與實例1中所述相似之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及1-乙炔基-4-甲氧基苯製備標題化合物。¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d₆ ):δ12.14(s,1 H),8.67(s,1 H),7.78(d,2 H),7.48(d,1 H),7.42(d,1 H),7.13-6.99(m,4 H),5.40-5.30(m,1 H),4.74(dd,1 H),4.40(dd,1 H),3.80(s,3 H),3.61(s,2 H),3.12-3.01(m,2 H)。MS(+ESI)m/z: 403.1。

實例3 [7-(5-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸

步驟1：[7-(5-苄基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]乙酸丙酯

在室溫下向存於苯(0.3M)中之(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯(其合成闡述於WO07019675 A1中)及丙-2-炔-1-基苯(1.5當量)之攪拌溶液中添加氯(1,5-環辛二烯)(五甲基環戊二烯基)釕(II)(0.1當量)。使用氮氣沖洗反應混合物，然後加熱至80℃過夜，冷卻至室溫，經由矽膠過濾，使用EtOAc洗滌並濃縮。藉由管柱層析在矽膠上使用EtOAc/己烷(0-50%)洗脫來純化殘餘物以得到期望之外消旋酯，藉由SFC使用10x250 mm Chiralpak AD管柱利用40%MeOH以5 mL/min在150巴及254 nm下洗脫(保留時間=7.5分鐘及9.8分鐘)對其進行解析。

步驟2：

在室溫下使用存於THF/MeOH(2:1,0.1 M)中之氫氧化鉀(10當量)的2M溶液將所得對掌性酯(1當量)(保留時間=7.5分鐘及9.8分鐘)分別水解。在室溫下將反應混合物攪拌2h，然後藉由添加10% HCl將其猝滅直至pH為酸性且使用DCM稀釋。經由相分離器過濾隨後蒸發以分別得到實例3.1及3.2 。實例3.1 之¹ H NMR數據：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d₆ ):δ 12.14(s,1 H),7.57(s,1 H),7.46(d,1 H),7.43-7.28(m,2 H),7.40-7.22(m,3 H),7.29-7.19(m,1 H),7.05(t,2 H),5.14(s,1 H),4.53-4.28(m,1 H),4.28(s,2 H),4.18(t,1 H),3.81-3.36(m,2 H),3.09(d,1 H),3.02-2.73(m,1 H),2.50-2.07(m,1 H),2.22-1.94(m,1 H)。MS(+ESI)m/z:387.2。

實例4 (7-{5-[(2,6-二氯苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸

使用與實例3 中所述相似之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及2,6-二氯苯基丙-2-炔-1-基醚來製備標題化合物。¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d₆ ):δ12.14(s,1H),7.91(s,1H),7.54(d,2H),7.49(d,1H),7.35(d,1H),7.25(t,1H),7.11-7.00(m,2H),5.48-5.32(m,3H),4.78(dd,1H),4.37(t,1H),3.62(d,2H),3.43-3.34(m,1H),3.24-3.09(m,1H),3.09-2.97(m,1H)。MS(+ESI) m/z: 471.1。

實例5 (7-{5-[1-(4-氟-苯基)-1-羥基-乙基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸

使用與實例3 中所述相似之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及2-(4-氟苯基)丁-3-炔-2-醇來製備標題化合物。在酯階段藉由急驟層析使用10-70% EA/Hex之梯度來分離所得非對映異構體以得到兩種對映異構體混合物。藉由在對掌性HPLC上使用50×400 mm Chiralcel OD管柱利用8% iPrOH、8% EtOH、83.75%己烷及0.25% Et₃ N在60 mL/min及254 nm下洗脫來解析較快洗脫的對映異構體混合物。在室溫下使用氫氧化鈉(10當量)之1 M溶液將所得酯(保留時間=18.4分鐘及22.1分鐘)在THF/MeOH(2:1,0.1M)中分別水解。在室溫下將反應混合物攪拌2 h，然後藉由添加10% HCl將其猝滅直至pH為酸性且使用DCM稀釋。經由相分離器過濾隨後蒸發以分別得到期望之實例5.1 及5.2 。藉由在對掌性HPLC上使用50×400 mm Chiralcel OD利用30% iPrOH、70%己烷在60 mL/min及254 nm下洗脫來解析較慢洗脫之對映異構體混合物。以與上文所述類似之方式將所得酯(保留時間=18.3分鐘及34分鐘)水解以分別得到實例5.3 及5.4 。實例5.1 之¹ H NMR數據：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d₆ ):δ12.13(s,1 H),7.97(s,1 H),7.45(d,1 H),7.36(dd,2 H),7.31(d,1 H),7.20(t,2 H),7.11-7.00(m,2 H),6.68(s,1 H),5.03(s,1 H),4.54(dd,1 H),4.24(t,1 H),3.60-3.48(m,2 H),3.01-2.91(m,1 H),2.37-2.26(m,1 H),2.02-1.93(m,1 H),1.90(s,3 H),1.36-1.24(m,1 H)。MS(+ESI)m/z: 435.1。

實例6 {7-[5-(1-苯基-環戊基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸

使用與實例3 中所述相似之程序自(1-乙炔基環戊基)苯及對映異構純之(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯來製備標題化合物，後者係藉由在4.6×250 mm ChiralCel OD管柱上使用15% MeOH、15% iPrOH、69.75%己烷及0.25% Et₃ N在1 mL/min及254 nm下洗脫對外消旋疊氮化物進行解析製得。保留時間=10.3分鐘及11.5分鐘。自保留時間分別為10.3分鐘及11.5分鐘之對掌性疊氮化物製備實例6.1 及6.2 。實例6.1 之¹ H NMR數據：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d₆ ):δ12.13(s,1H),7.93(s,1H),7.42(d,1H),7.36(dd,2H),7.31-7.23(m,3H),7.13(d,1H),7.07-6.97(m,2H),4.59(s,1H),3.98-3.89(m,1H),3.58-3.46(m,2H),3.03-2.92(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.54-1.43(m,1H)。MS(+ESI) m/z: 441.2。

實例7 [7-(5-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-4-氟-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸

步驟1：3-[1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基]丙酸乙酯

在配備有Dean-Stark捕集器之燒瓶中，在甲苯(1 M)中合併2-氟肼氫氯酸鹽(1當量)及4-側氧基庚二酸二乙酯(1當量)。在回流下將懸浮液陳化24 h。使反應混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。藉由在矽膠塞上使用EtOAc/己烷(10-50%)洗脫來純化粗製產物以得到期望之橙褐色油狀材料，其原樣用於下一步驟。

步驟2：3-[7-氟-3-(2-側氧基-2-丙氧基乙基)-1H-吲哚-2-基]丙酸丙酯

向存於正丙醇(1 M)中之3-[1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基]丙酸乙酯(1當量)的攪拌溶液中添加甲烷磺酸(1.2當量)。將混合物在80℃下加熱48 h。將混合物冷卻至室溫且使用氫氧化鈉(1.2當量)水溶液中和並使用甲基第三丁基醚(MTBE)萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層並濃縮。藉由在矽膠短塞上使用EtOAc/己烷(0-60%，30分鐘)洗脫來純化殘餘物以得到期望之褐色油狀材料。

步驟3：(2-{4-[二甲基(氧橋基)-1-亞硫基]-3-側氧基丁基}-7-氟-1H-吲哚-3-基)乙酸丙酯

將碘化三甲基氧鋶(2當量)部分地溶於THF(9 M)中且添加存於THF中之第三-丁醇鉀(2.4當量)溶液。將混合物加熱至67℃保持2 h，且然後冷卻至0℃。經15分鐘向冷卻之溶液中添加存於THF(5M)中之3-[7-氟-3-(2-側氧基-2-丙氧基乙基)-1H-吲哚-2-基]丙酸丙酯(1當量)溶液。將混合物升溫至室溫並攪拌24h。將反應混合物傾倒入水與EtOAc之混合物中，且分離各層。使用EtOAc反萃取水性層。使用NaHCO₃ 飽和溶液及鹽水連續洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO₄ )，過濾並濃縮以得到期望之橙褐色固體材料，其原樣用於下一步驟。

步驟4：(4-氟-7-側氧基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯

使用插管經15分鐘向存於甲苯(0.01 M)中之氯(1,5-環辛二烯)銥(I)二聚體(0.02當量)的預加熱(105℃)脫氣溶液中添加存於二甲基甲醯胺(DMF)(0.2M)中之(2-{4-[二甲基(氧橋基)-1-亞硫基]-3-側氧基丁基}-7-氟-1H-吲哚-3-基)乙酸丙酯(1當量)之脫氣溶液。將混合物在105℃下陳化45分鐘，冷卻至室溫且傾倒至鹽水中並使用Et₂ O稀釋。分離各層且再次使用鹽水洗滌有機層。乾燥有機層(Na₂ SO₄ )，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上使用EtOAc/己烷(0-30%，30分鐘)洗脫來純化殘餘物以得到期望之黃色油狀材料。

步驟5：{4-氟-7-[(甲基磺醯基)氧基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸丙酯

在0℃下向存於THF(0.07 M)中之(4-氟-7-側氧基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯(1當量)及MeOH(3當量)的攪拌溶液中添加NaBH₄ (1當量)。將反應混合物在0℃下攪拌60分鐘。添加氯化銨及EtOAc之飽和溶液並分離各層。使用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾並濃縮以得到期望之固體醇，其原樣用於下一步驟。在0℃下向存於CH₂ Cl₂ (0.33 M)中之粗製醇(1當量)的攪拌溶液中添加甲磺醯氯(1.05當量)隨後添加三乙胺(1.1當量)。將該反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後在室溫下過夜。藉由添加飽和NH₄ Cl溶液來猝滅反應，使用乙酸乙酯萃取，使用鹽水洗滌，乾燥並蒸發。藉由管柱層析在矽膠上使用EtOAc/己烷(0-100%)洗脫來純化殘餘物以得到期望之淺黃色油狀材料。

步驟6：(7-疊氮基-4-氟-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯

在0℃下向存於DMF(0.15 M)中之{4-氟-7-[(甲基磺醯基)氧基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸丙酯(1當量)的攪拌溶液中添加疊氮化鈉(1.2當量)。將反應混合物在60℃下攪拌6 h。藉由添加水及NH₄ Cl來猝滅反應，使用EtOAc萃取，使用水、鹽水洗滌，乾燥並蒸發。藉由管柱層析在矽膠上利用EtOAc/己烷(0-50%)洗脫來純化殘餘物以得到期望之黃色油狀材料。

步驟7：[7-(5-苄基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-氟-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]乙酸丙酯

在室溫下向存於苯(0.3 M)中之(7-疊氮基-4-氟-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯(1當量)及丙-2-炔-1-基苯(1.5當量)的攪拌溶液中添加氯(1,5-環辛二烯)(五甲基環戊二烯基)-釕(II)(0.1當量)。使用氮氣沖洗反應混合物，然後在80℃下陳化過夜，冷卻至室溫，經由矽膠過濾，使用EtOAc洗滌並濃縮。藉由管柱層析在矽膠上利用EtOAc/己烷(0-50%)洗脫來純化殘餘物以得到期望之褐色油狀材料。藉由HPLC使用50×400 mm Chiralpak AD管柱利用15% MeOH、15% EtOH、69.75%己烷及0.25% Et₃ N在50 mL/min及254 nm下洗脫來解析外消旋混合物以得到期望之對掌性酯，其中保留時間分別為9.6分鐘及11.6分鐘。

步驟8：

將來自步驟7之兩種對掌性酯按照以下方法分別皂化。在室溫下向存於THF:MeOH(2:1 0.3M)中之[7-(5-苄基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-氟-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]乙酸丙酯(1當量)的攪拌溶液中添加氫氧化鈉(12當量)之1 M溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，然後藉由添加10% HCl將其猝滅直至pH為酸性並使用EtOAc稀釋。分離各層，且使用EtOAc反萃取水相。乾燥合併之有機部分(MgSO₄ )，過濾且在減壓下蒸發溶劑以得到期望之對掌性酸7.1 及7.2 ，使用乙醚/己烷共蒸發後其為白色固體。¹ H NMR(400 MHz，丙酮-d₆ )δ7.54(s,1H),7.23-7.39(m,5 H),6.98(dt,1 H),6.81(dd,1 H),5.15-5.22(m,1 H),4.71-4.76(m,1 H),4.61(m,1 H),4.37(t,2 H),3.68(q,2 H),3.21(dt,1 H),2.94(ddd,1 H),2.43(dq,1 H),2.14-2.18(m,1 H)。MS(+ESI) m/z: 405.2。

實例8 {4-氟-7-[5-(4-氟-苄基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸

使用與實例3 中所述相似之程序自(7-疊氮基-4-氟-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯(實例7 ，步驟6)及根據下列程序(Gazz. Chim. Ital.1990, 120,783)獲得之1-氟-4-丙-2-炔-1-基苯來製備標題化合物。在室溫下向存於THF(0.6 M)中之乙炔基三甲基矽烷(1當量)的混合物中添加乙基溴化鎂(1當量)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加溴化銅(I)(0.1當量)。攪拌30分鐘後，添加存於THF中之4-氟苄基溴(1當量)的1 M溶液且將混合物加熱至回流過夜。藉由向冷溶液中添加飽和NH₄ Cl來猝滅反應混合物，攪拌30分鐘然後使用Et₂ O萃取，使用鹽水洗滌，乾燥並蒸發。藉由Combi-flash使用0-100% EA/Hex之梯度進行純化以得到期望之TMS炔。將TMS炔與存於DMF(0.2 M，含有1%水)中之氟化鉀(1.2當量)直接混合。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後藉由添加3N之HCl將其猝滅，攪拌1 h然後使用戊烷萃取，使用飽和NaHCO₃ 、鹽水洗滌，乾燥並蒸發。將粗製炔化合物直接用於實例3 中所述之點擊化學中。藉由HPLC使用4.6×250 mm Chiralpak AS管柱利用60% EtOH、39.75%己烷及0.25% Et₃ N在0.8 mL/min及254 nm下洗脫來解析所得外消旋酯。將所得對掌性酯(保留時間=10.3分鐘及13.3分鐘)水解以分別得到實例8.1 及8.2 。實例8.1 之¹ H NMR：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d₆ ):δ12.20(s,1 H),7.55(s,1 H),7.33(dd,2 H),7.27(d,1 H),7.17(t,2 H),6.96(td,1 H),6.85(dd,1 H),5.23-5.09(m,1 H),4.58(dd,1 H),4.44(dd,1 H),4.25(s,2 H),3.65-3.52(m,2 H),3.12-3.02(m,1 H),2.89(ddd,1 H),2.32-2.19(m,1 H),2.14-2.02(m,1 H)。MS(+ESI) m/z: 423.1。

實例8A {(7R)-4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸

步驟1：4,4-二乙氧基庚二酸二乙酯(「縮酮」)

向EtOH(27.8 L)、原甲酸三乙酯(9.26 L,55.6 mol)及4-側氧基庚二酸二乙酯(5.93 L,27.8 mol)中添加對甲苯磺酸一水合物(0.053 kg,0.278 mol)，且在攪拌下將反應混合物加熱至77.0℃保持20 h。停止加熱，且藉由在真空下蒸餾(63℃時開始對批料進行蒸餾)來去除乙醇。將剩餘之橙色縮酮溶液溶於甲苯(32 L)中且轉移至已裝填有2% NaHCO₃ (24 L)之100-L萃取器中，同時攪拌。

分離各層且使用水(19.2 L)洗滌甲苯層，然後經由管線過濾器轉移至附接至加熱夾套之50-L圓底燒瓶中。在真空下去除甲苯，包含再次沖洗(5 L)以將水共沸去除。分離縮酮，其為黃色油狀物。

步驟2：4-[(2-溴-6-氟苯基)亞胺基]庚二酸二乙酯(「亞胺」)

在氮氣下向步驟1之縮酮(8.46 kg,24.31 mol)中添加2-溴-6-對氟苯胺(2.509 L,22.10 mol)及乙酸(0.253 L,4.42 mol)。將混合物加熱至145℃且藉由蒸餾去除乙醇。將產物用於下一反應。

步驟3：3-[3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]丙酸乙酯(「吲哚二酯」)

將環丙基甲基醚(CPME,27 L)脫氣20分鐘，然後依次添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.504 kg,0.551 mol)及三-第三-丁基四氟硼酸鏻(0.639 kg,2.203 mol)以及CPME(3.2 L)。將混合物脫氣，且添加N-甲基二環己基胺(2.336 L,11.01 mol)同時繼續脫氣100分鐘。

將來自步驟2之亞胺(8.86 kg,22.03 mol)溶於CPME(28 L)中同時進行活性脫氣。添加N-甲基二環己基胺(7.01 L,33.0 mol)，且將混合物脫氣75分鐘。

在持續氮氣流下，藉由真空將亞胺溶液轉移至觸媒溶液中，且將整個反應容器劇烈脫氣20分鐘。脫氣後，在真空下將CPME(2.2L)清洗液轉移至反應容器中。將反應混合物再次脫氣35分鐘且在約108℃下加熱18 h。使用2×2N HCl(18 L)、1×5% NaHCO₃ (18 L)、1×H₂ O(12 L)洗滌批料。

經由2個管線過濾器(1個為普通過濾器，1個為碳過濾器)過濾合併之CPME層，且藉由真空蒸餾去除CPME直至達成較小體積，從而得到暗黃色溶液。添加甲苯(12 L)且在真空下去除以幫助沖洗掉額外之CPME。添加庚烷(18 L)，且攪拌非均相混合物，使用結晶吲哚二酯加晶種且繼續冷卻，但未達成結晶。

添加甲苯(500 mL)及THF(5 L)以完全溶解批料；在乾冰/丙酮浴中冷卻反應溶液。在-6.8℃下，批料變得稍許渾濁，添加少量晶種，且批料變成晶體。經30分鐘繼續冷卻至-10℃。在此溫度下，添加庚烷(30 L)，將溫度維持於<-6℃。將批料冷卻至-17℃至-15℃且陳化1.5小時。將批料在約-17℃下再次攪拌2小時，然後在-19℃至-18℃下冷過濾同時抽吸。使用冷庚烷洗滌液(12 L)清洗容器且洗滌黏性黃色-橙色晶體。在氮氣及真空下乾燥批料且分離吲哚二酯，其為黏性黃色固體。

步驟4：(2-{4-[二甲基(氧橋基)-1-亞硫基]-3-側氧基丁基}-7-氟-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(「內鎓鹽」)

在N₂ 及室溫下向存於THF(27 L)中之1 M第三-丁醇鉀中逐滴添加Me₃ SOI(5.81 kg)。將所得懸浮液加熱至66℃持續2小時。將反應混合物冷卻至30℃後，經10分鐘添加存於THF(5 L)中之步驟3之吲哚二酯(5.35 kg)溶液。亦將具有額外THF(2.5 L)之清洗液轉移至反應容器中。將反應混合物於加熱至60℃保持2.5小時。

將反應混合物冷卻至20℃後，添加水(40 L)及EtOAc(20 L)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。分離各層，且向水性層添加額外水(15 L)以溶解觀測之沉澱物。使用EtOAc(20 L及10 L)將水性層反萃取兩次。使用飽和NaHCO₃ (30 L)、然後使用2 wt% NaCl水溶液(20 L)洗滌合併之有機層。經由兩個管線過濾器(1個為普通過濾器，1個為碳過濾器)來過濾有機相。在減壓下濃縮濾液且使用EtOAc(40 L)沖洗至目標體積為約12 L。經30分鐘添加庚烷(24 L)。觀測到黃色沉澱物。再次添加EtOAc(500 mL)以達成庚烷/EtOAc之體積比率為3:1。在室溫下將所得懸浮液陳化過夜，然後過濾。使用25% EtOAc/庚烷(32 L)洗滌濾餅且然後在室溫下於真空及氮氣下乾燥以提供黃色固體內鎓鹽。

步驟5：(4-氟-7-側氧基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸乙酯(「酮」)

向過夜通N₂ 之甲苯(53 L)中添加[Ir(COD)Cl]₂ (46.9 g)。再次通N₂ 50分鐘後，將溶液加熱至100℃。

向存於DMF(7 L)中之步驟4之內鎓鹽(1.74 kg)溶液(KF=1500 ppm)中通N₂ 1 h，且然後在100℃下經1.5小時將其轉移至上述[Ir(COD)Cl]₂ 溶液中。將具有脫氣DMF(1 L)之清洗液轉移至反應容器中。完成添加後，將反應混合物在100℃下再保持30分鐘。

冷卻至室溫後，使用水(2×18L)洗滌反應混合物且經由2個管線過濾器(1個為普通過濾器，1個為碳過濾器)過濾有機相。添加矽膠(3.5 kg，230-400網目，60級)，且將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾後，使用甲苯(3×17 L)洗滌矽膠餅。製備併合併此材料之兩份批料。經由兩個管線過濾器(1個為普通過濾器，1個為碳過濾器)將合併之溶液過濾，在減壓下濃縮且使用IPA(2×15 L)沖洗至目標體積為約7 L。在濃縮接近結束時，產物變成紅色油狀物，隨後發生結晶而得到桃色固體。

經1小時添加水(15 L)，且將所得懸浮液陳化2小時，過濾，且使用1:2之IPA/水(15 L)洗滌濾餅，且然後在室溫下於真空及氮氣下乾燥以得到桃色酮。

步驟6：[(7S)-4-氟-7-羥基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]乙酸乙酯(「醇」)

在室溫下將K₂ HPO₄ (0.604 kg,3.47 mol)溶於水(33L)中，形成0.1 M之磷酸鹽緩衝液。使用5 N HCl(260 mL)將pH調節至7.0。藉由N₂ 鼓泡將緩衝液脫氣過夜。在室溫下將NADP(0.0422 kg,0.055 mol)及CDX KRED P3H2(Codex KRED Panel酮還原酶P3H2，購自Codexis公司，Redwood City,CA,USA；0.1925 kg,5.23 mol)溶於pH為7.0之緩衝液中。

藉由N₂ 鼓泡將異丙醇(14.5 L)脫氣過夜。將來自步驟5之酮(1.61 kg,5.23 mol)添加至IPA中並在40-43℃下溶解。將溫熱溶液添加至酶溶液中，加熱至33-35℃並陳化過夜。攪拌20小時後，添加IPAc(31.1 L)，且將混合物攪拌15分鐘。2小時後，去除底部之水溶液，且經由位於2層棉布上之solka floc床過濾合併之有機層及乳化之固體與油水介層(rag layer)，使用額外之IPAc(11 L)洗滌。分離各相，且使用1%鹽水(16 L)及水(16 L)洗滌IPAc層。經由兩個管線過濾器(1個為普通過濾器，1個為碳過濾器)過濾IPAc溶液且使用額外之IPAc(2×16 L)沖洗至目標體積為11.5 L(10 L IPAc，1.5 L醇)。

選擇性還原：

將甲酸鈉(5.97當量)及磷酸氫二鉀(1.3當量)溶於水(.077M)中。使用6 N HCl將pH調節至pH 7.0。在室溫下添加β-煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(0.02當量)並溶解。然後，添加來自紅平紅球菌(Rhodococcus Erythropolis)之醇脫氫酶(50 wt%)及甲酸脫氫酶(10%)並在室溫下使用攪拌進行溶解。將溫度設定於35℃且核查pH(7.0)。將(4-氟-7-側氧基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸乙酯溶於DMF(.69M)中。將此儲備溶液之一半添加至反應器中。在3小時內每隔1小時添加額外之三部分儲備溶液且最後添加DMF清洗液。pH為7.4且使用6 N HCl調節至7.1。

經21 hr之反應時間後，pH為7.8。添加6 N HCl以將pH調節至7.3。將反應液冷卻至室溫。添加Solka floc且混合約3 hr，然後經由solka floc床過濾。將水溶液靜置且使用2L MTBE洗滌濾餅3次。將此濾液在分液漏斗中靜置，然後分離出水相並與濾液水溶液合併。使用鹽水洗滌有機層。使用MTBE萃取合併之水性層且將各相靜置過夜。去除廢棄之水性層及固體與油水介層。用鹽水洗滌有機相。濃縮合併之有機層且得到期望之吲哚產物。

步驟7：[(7S)-4-氟-7-甲烷磺醯基氧基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]乙酸乙酯(「甲磺酸酯」)

將存於IPAc(9.95 L)中之步驟6之醇(1.53 kg,5.25 mol)溶液冷卻至-20℃。一次性添加Et₃ N(1.5 L,10.76 mol)且使內部溫度在-10℃下保持平衡。經90分鐘時間向反應混合物中緩慢添加MsCl(0.551 L,7.07 mol)；將內部溫度維持在低於10℃。再攪拌5分鐘後，添加額外之MsCl(41 mL)且將反應混合物攪拌15分鐘，冷卻至-2℃，且經20分鐘緩慢添加1N HCl溶液(7.75 L)。攪拌10分鐘後，分離各層。使用5% NaHCO₃ (7.75 L)洗滌有機層，然後使用0.5%鹽水(3 L)洗滌。

經由兩個管線過濾器(1個為普通過濾器，1個為碳過濾器)過濾IPAc溶液，且濃縮溶液並使用iPAc(4×4 L)進行共沸乾燥。藉由在室溫下緩慢添加庚烷(17 L)將所得iPAc溶液(約3 L)結晶。將晶體陳化45分鐘，然後過濾。使用9:1之總體庚烷：IPAc(15 L)洗滌容器及晶體。在真空及氮氣下將晶體乾燥過夜。分離甲磺酸酯，其為淺黃色結晶固體。

步驟8：[(7R)-4-氟-7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]乙酸乙酯(「疊氮化物」)

在恆定N₂ 流下將步驟7之甲磺酸酯(1.67 kg,4.32 mol)、DMF(8.35 L)、NaN₃ (0.457 kg,7.03 mol)及Et₃ N(65 ml,0.466 mol)之反應混合物維持於66-70℃。18 h後，將混合物冷卻至室溫且在劇烈攪拌下緩慢添加H₂ O(8.45 L)。過濾反應混合物；使用1:1之DMF:H₂ O(16 L)、3:7之DMF:H₂ O(8.5 L)、及水(14 L)洗滌晶體。在真空及氮氣下乾燥暗褐色固體。

藉由在N₂ 下將褐色疊氮化物晶體(1.374 kg)溶於IPAc(8.25 L)中來實施重結晶。添加Darco-KB(302 g,22 wt%)且將非均相混合物攪拌1.5 h。經由Solka-Floc過濾所得懸浮液，且使用IPAC(3×4L)洗滌濾餅以得到存於IPAC中之疊氮化物的紅色溶液。經由管線過濾器過濾IPAc溶液，濃縮且將溶劑轉換為庚烷。在添加庚烷期間，疊氮化物出現結晶且添加庚烷直至獲得94:6庚烷：IPAc(約10體積之溶劑)之濃度。將反應容器冷卻至-20℃並陳化1 h。藉由抽吸將晶體冷過濾且使用冷(-20℃) 2:98 IPAc：庚烷(8.5 L)、隨後使用100%庚烷(8 L)洗滌。分離疊氮化物，其為淺褐色晶體。

步驟9：[3-(4-氟苯基)丙-1-炔-1-基](三甲基)矽烷(「TMS炔」)

向甲醇(10.50 L)、三-第三-丁基四氟硼酸鏻(46 g,0.159 mol)及乙酸鈀(II)(18 g,0.080 mol)之混合物中添加N-甲基二環己基胺(2.95 kg,15.08 mol)，且將反應混合物脫氣45分鐘。添加4-氟苄基溴(0.980 L,7.94 mol)及三甲基甲矽烷基乙炔(1.225 L,8.73 mol)並將批料加熱至50℃保持90分鐘，然後冷卻。

在30℃下，添加庚烷(6 L，4體積)。在19.3℃下，經22分鐘向反應混合物中緩慢添加1 N HCl(6 L，4體積)，使用冰-水浴冷卻；將溫度升至最高為25.8℃。然後藉由真空經由管線過濾器將兩相混合物轉移至50-L夾套圓柱形容器中。亦轉移額外之庚烷(1.5 L，1體積；及0.5 L，1/3體積)清洗液。攪拌混合物，且分離各層。使用水(6 L，4體積)洗滌有機層。經由管線過濾器過濾暗橙色庚烷層，且藉由真空蒸餾去除庚烷。將批料緩慢升溫直至發生蒸餾。在112-118℃下進行蒸餾，建議壓力為約10托(cf.: Gazz. Chim. Ital. 1990,120,783: 114℃，10托)。

步驟10：1-氟-4-(丙-2-炔-1-基)苯(「炔」)

將存於DMF(1.5 L)中之步驟9之TMS-炔(1.48 kg,5.95 mol)溶液冷卻至6.6℃，且向其中添加AcOH(0.069 L,1.205 mol)及額外之DMF(DMF之總體積=2.96 L)。隨後經15分鐘時間分三批引入Me₄ NF‧4H₂ O(0.250 kg,1.523 mol)。引入最後一批批料後觀測到放熱現象，且溫度經5分鐘時間增至23.1℃，然後經額外之15-20分鐘冷卻至5℃。

將反應混合物冷卻回0℃且添加甲苯(3L)，隨後緩慢添加1 N HCl(7.5 L，5體積)。攪拌反應混合物且經30分鐘升溫至17℃。去除水相，且使用1% NaHCO₃ (7.5 L)及H₂ O(3 L)洗滌橙色有機相。添加Na₂ SO₄ (300 g)，且將懸浮液攪拌1 h。1 h後，將固體靜置，且經由管線過濾器過濾懸浮液。將炔儲存於甲苯中，其為淺黃色溶液。

步驟11：{(7R)-4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸乙酯(「三唑酯」)

將步驟8之疊氮化物(1.125 kg,3.56 mol)溶於甲苯(0.984 L)中，使用熱板補償吸熱性溶解。

將存於甲苯中之步驟10之18.7 wt%炔(2.81 kg,3.91 mol)及Cp*Ru(COD)Cl(0.0236 kg,0.062 mol)的溶液脫氣30分鐘，且將反應混合物加熱至70℃。經50分鐘將疊氮化物之暗紅色甲苯溶液添加至反應混合物中。添加後將溫度維持於70℃保持10分鐘，然後經15分鐘升至90℃。在90℃下保持2小時後，內部溫度升至96℃，且反應需要額外之7.5 h才完成。

添加Darco KB-G(400 g,25 wt%)，且將懸浮液攪拌90分鐘。經由Solka floc過濾混合物，使用甲苯(5×4 L)洗滌。經由兩個管線過濾器(1個為普通過濾器且1個為碳過濾器)過濾合併之濾液並濃縮。

步驟12：{(7R)-4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸

向步驟11之三唑酯(1.45 kg,3.22 mol)(其係在氮氣下以存於甲苯(4.35 L)中之22 wt%溶液之形式獲得)中添加EtOH(2.90 L)，且將混合物脫氣過夜。

經10分鐘添加氫氧化鈉(0.773 L,3.86 mol)，且將反應混合物加熱至50℃保持2小時。將反應混合物冷卻至33℃且添加1:1 EtOH:H₂ O(2.9 L)。在溫度為25℃時，經由管線過濾器過濾兩相混合物，並攪拌各層且然後分離。藉由真空經由2個管線過濾器(1個為普通過濾器，1個為碳過濾器)將水性層轉移至清潔容器中。添加Ecosorb C-908(544 g)且將混合物攪拌75分鐘。經由Solka floc過濾懸浮液，使用1:1 EtOH:H₂ O(1×3.25 L)及1:2 EtOH:H₂ O(1×3.25 L)洗滌。

經由1.0 um管線過濾器過濾合併之濾液(16.4 kg)。使用THF(2.5 L)稀釋混合物，經由管線過濾器添加並在氮氣下攪拌。添加氫氯酸(0.308 L,3.70 mol)。然後過濾批料，且使用5:4:2 H₂ O:EtOH:THF(1×6 L,1×5L)、2:1:1 H₂ O:EtOH:THF(1×4 L)及水(1×5L)洗滌濾餅。在氮氣及真空下乾燥固體，且分離產物，其為灰白色結晶固體。

在氮氣下向來自上述步驟之產物(1.198 kg,2.84 mol)中添加水(3.0 L,167 mol)、EtOH(1.593 L)及THF(2.001 L)，隨後添加氫氧化鈉(0.596 L,2.98 mol)。添加Darco G-60(300 g)，且將混合物攪拌80分鐘。經由Solka floc過濾混合物，使用5:3:2 H₂ O:THF:EtOH(2×2.5 L)洗滌。經由1.0 um管線過濾器過濾溶液，且添加氫氯酸(0.248 L,2.98 mol)。出現結晶，從而產生極稠之白色懸浮液；再添加5:3:2水:THF:EtOH(4.8 L)。過濾批料，使用經過濾之5:3:2水:THF:EtOH洗滌。分離產物，其為主要含有形式B且含有一些形式C的白色結晶固體。

在氮氣下經由1.0 uM管線過濾器向上述結晶固體(1.095 kg,2.59 mol)中添加THF(4.38 L)及水(4.38 L)。將懸浮液劇烈攪拌14小時。攪拌過夜後，漿液之物理性質似乎自並不沉降之乳狀稠懸浮液變為具有黃色上清液及良好地沉降之結晶固體的漿液。過濾漿液，且使用3:1 H₂ O:THF(4 L,2 L)洗滌固體並在氮氣及真空下乾燥。乾燥>2天後，分離標題產物形式C。

形式B及形式C之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案分別示於圖1及2中。XRPD圖案係在Philips Pananalytical X'Pert Pro X-射線粉末繞射儀上生成，該繞射儀具有PW3040/60控制臺且使用3-40°2Θ之連續掃描。使用銅K-α1(Kα1)及K-α2(Kα2)輻射作為源。在室溫下及對大氣開放狀態下對試樣實施實驗。XRPD圖案中之2Θ值及相應d-間隔包含於下表中。

形式B及形式C之示差掃描熱量測定(DSC)曲線分別示於圖3及4中。該等曲線係使用TA儀器DSC Q 2000示差掃描熱量測定儀在10℃/分鐘之加熱速率下自25℃-265℃且在密閉鋁盤中於氮氣氣氛下獲得。形式B之DSC曲線顯示起始溫度為256℃且峰值溫度為258℃之吸熱曲線。焓變為108.9 J/g。據信，吸熱曲線係源於相伴之熔化及分解。形式C之DSC曲線顯示兩條吸熱曲線。第一吸熱曲線顯示起始溫度為190℃且峰值溫度為198℃，且相關焓變為22.4 J/g。據信此吸熱曲線係源於形式C至形式B之固-固轉變。隨後係第2吸熱曲線，其起始溫度為257℃且峰值溫度為260℃，且相關焓變為104.3 J/g。此吸熱曲線歸因於相伴之熔化及分解。

實例9 [3-(5-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-1,2,3,4-四氫-咔唑-9-基]-乙酸

使用實例7 之步驟5-8中所述之程序自(3-疊氮基-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基)乙酸乙酯(J. Med. Chem.,2005 ,48,897)及丙-2-炔-1-基苯來製備標題化合物。藉由HPLC使用4.6×250 mm Chiralcel OD管柱利用40% MeOH、30% iPrOH、29.75%己烷及0.25% Et₃ N在1 mL/min及254 nm下(保留時間=8.9分鐘及18.3分鐘)洗脫來解析所得外消旋酸以分別得到實例9.1及9.2 。實例9.1 之¹ H NMR：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d₆ ):δ12.99(s,1 H),7.53(s,1 H),7.39-7.29(m,4 H),7.31-7.21(m,3 H),7.08(dd,1 H),6.99(t,1 H),4.95-4.84(m,2 H),4.75(s,1 H),4.22(s,2 H),3.20-3.08(m,1 H),3.00(dd,1 H),2.86(dd,1 H),2.79-2.64(m,1 H),2.36-2.27(m,1 H),2.05-1.95(m,1 H)。MS(+ESI)m/z: 387.1。

實例10 {7-[4-(4-氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸

使用實例1 中所述之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及1-乙炔基-4-氟苯來製備標題化合物。MS(+ESI) m/z: 391.1。

實例11 {7-[4-(4-甲烷磺醯基胺基-丁基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸

使用實例1 中所述之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及N-己-5-炔-1-基甲烷磺醯胺來製備標題化合物。MS(+ESI) m/z: 446.2。

實例12 {7-[4-(1-羥基-2-甲基-丙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸

使用實例1 中所述之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及4-甲基戊-1-炔-3-醇來製備標題化合物。MS(+ESI) m/z: 369.2。

實例13 {7-[4-(1-羥基-1-苯基-乙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸

使用實例1 中所述之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及2-苯基丁-3-炔-2-醇來製備標題化合物。MS(+ESI) m/z: 417.1。

實例14 [7-(4-苯氧基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸

使用實例1 中所述之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及苯基丙-2-炔-1-基醚來製備標題化合物。MS(+ESI) m/z: 403.2。

實例15 {7-[4-(4-甲烷磺醯基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸

使用實例1 中所述之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及1-乙炔基-4-(甲基磺醯基)苯來製備標題化合物。MS(+ESI) m/z: 451.1。

實例16 (7-{4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸

使用實例1 中所述之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及2-(4-乙炔基苯基)丙-2-醇來製備標題化合物。MS(+ESI) m/z: 431.2。

實例17 {7-[4-(4-三氟甲基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸

使用實例1 中所述之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯來製備標題化合物。MS(+ESI) m/z: 441.1。

實例18 [7-(4-萘-1-基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸

使用實例1 中所述之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及1-乙炔基萘來製備標題化合物。MS(+ESI) m/z: 423.2。

實例19 {7-[4-(4-二甲基胺基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸

使用實例1 中所述之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及4-乙炔基-N,N-二甲基苯胺來製備標題化合物。MS(+ESI) m/z: 416.2。

實例20 {7-[5-(4-氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸

使用實例3 中所述之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及1-乙炔基-4-氟苯來製備標題化合物。MS(+ESI) m/z: 391.1。

實例21 [7-(5-苯氧基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸

使用實例3 中所述之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及(丙-2-炔-1-基氧基)苯來製備標題化合物。MS(+ESI) m/z: 403.1。

實例22 (7-{5-[(4-溴-苯基)-羥基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸

使用實例3 中所述之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及1-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-醇來製備標題化合物。MS(+ESI) m/z: 483.0。

實例23 4-[3-(10-羧甲基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-7-基)-3H-[1,2,3]三唑-4-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯

使用實例3 中所述之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及4-乙炔基六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯來製備標題化合物。MS(+ESI) m/z: 480.2。

實例24 [7-(5-環己基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸

使用實例3 中所述之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及乙炔基環己烷來製備標題化合物。MS(+ESI) m/z: 379.2。

實例25 {7-[5-(9-羥基-9H-茀-9-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚

使用實例3 中所述之程序自(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及9-乙炔基-9H-茀-9-醇來製備標題化合物。MS(+ESI) m/z: 477.1。

實例26 (7-{5-[1-(4-氟-苯基)-乙烯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸

藉由使(7-{5-[1-(4-氟-苯基)-1-羥基-乙基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸(實例5) 之溶液在二噁烷：2 M HCl之1:1混合物中回流24 h來製備標題化合物。將反應混合物冷卻至室溫然後使用EA萃取，使用鹽水洗滌，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並蒸發。藉由Combi-flash EA/Hex 50-100%純化以得到期望之化合物。MS(+ESI) m/z: 417.1。

實例27 (7-{(R)-5-[雙-(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸

自實例6 中所述之對映異構純之(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及1,1-雙(4-氟苯基)丙-2-炔-1-醇製備標題化合物。自實例6 中保留時間分別為10.3分鐘及11.5分鐘之對掌性疊氮化物來製備實例27.1 及27.2 。MS(+ESI) m/z: 515.2。

實例28 {(R)-7-[5-(4-氟-苄基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸

使用實例6 中對映異構純之(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及自4-氟苄基氯及實例8中所述之乙炔基三甲基矽烷製得之1-氟-4-丙-2-炔-1-基苯來製備標題化合物。自實例6 中保留時間分別為10.3分鐘及11.5分鐘之對掌性疊氮化物來製備實例28.1 及28.2 。MS(+ESI) m/z: 405.1。

實例29 {(R)-7-[5-(1-苯基-乙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸

使用實例8 中所述之程序自對映異構純之(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及自(1-溴乙基)苯及乙炔基三甲基矽烷製得之(1-甲基丙-2-炔-1-基)苯來製備標題化合物。藉由急驟層析使用10-70% EA/Hex之梯度分離衍生自實例6 中保留時間為10.3分鐘之對掌性疊氮化物的所得非對映異構酯以在標準水解後得到實例29.1 及29.2 。藉由急驟層析使用10-70% EA/Hex之梯度分離衍生自實例6 中保留時間為11.5分鐘之對掌性疊氮化物的所得非對映異構酯以在標準水解後分別得到實例29.3 及29.4 。MS(+ESI) m/z: 405.1。

實例30 ((R)-7-{5-[雙-(4-氟-苯基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸

使用實例8 中所述之程序自對映異構純之(7-疊氮基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及1,1'-丙基-1-炔-3,3-二基雙(4-氟苯)來製備標題化合物MS(+ESI) m/z: 499.2。

實例31 ((R)-7-{5-[1-(4-氟苯基)-1-羥乙基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸

使用實例8 中所述之程序自(7-疊氮基-4-氟-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及2-(4-氟苯基)丁-3-炔-2-醇來製備標題化合物。在酯階段藉由急驟層析使用10-100% EA/Hex之梯度來分離所得非對映異構體以得到2種酯。藉由在對掌性HPLC上使用4.6×250 mm Chiralcel OD管柱利用20% iPrOH、20% EtOH、59.75%己烷及0.25% Et₃ N在1 mL/min及254 nm下洗脫來解析較快洗脫之對映異構體混合物。保留時間=6.9分鐘及8.4分鐘。分別水解2種所得酯以分別得到實例31.1 及31.2 。藉由在對掌性HPLC上使用4.6×250 mm Chiralcel OD利用20% iPrOH、20% EtOH、60%己烷在1 mL/min及254 nm下洗脫來解析較慢洗脫之對映異構體混合物。保留時間=8.7分鐘及11.6分鐘。分別水解2種所得酯以分別得到實例31.3 及31.4 。MS(+ESI) m/z: 453.1。

實例32 {4-氟-7-[5-(1-苯基-乙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸

使用實例8 中所述之程序自(7-疊氮基-4-氟-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及自(1-溴乙基)苯及乙炔基三甲基矽烷製得之(1-甲基丙-2-炔-1-基)苯來製備標題化合物。藉由急驟層析使用10-70% EA/Hex之梯度來分離所得非對映異構酯以得到2種對映異構體混合物。藉由在對掌性HPLC上使用4.6×250 mm Chiralpak AD管柱利用20% iPrOH、20% EtOH、59.75%己烷及0.25% Et₃ N在1 mL/min及254 nm下洗脫來解析極性較小之對映異構體混合物。分別水解所得對掌性酯(保留時間=7.8分鐘及11.9分鐘)以分別得到實例32.1 及32.2 。藉由在對掌性HPLC上使用4.6×250 mm Chiralcel OD管柱利用20% MeOH、20% EtOH、60%己烷在1 mL/min及254 nm下洗脫來解析極性較大之對映異構體混合物。分別水解所得對掌性酯(保留時間=9.6分鐘及10.5分鐘)以分別得到實例32.3 及32.4 。MS(+ESI) m/z: 419.2。

使用與實例8 中所述相似之程序來製備下列化合物。

實例36 {4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸

步驟1：　1-(丁-2-炔-1-基)-4-氟苯

在0℃下使用存於己烷中之正-BuLi(1.2當量)之2.5 M溶液來處理存於THF(0.3 M)中之1-氟-4-(丙-2-炔-1-基)苯的溶液，攪拌10分鐘，隨後添加MeI(1.4當量)。去除冷卻浴，且將反應混合物攪拌30分鐘。使用飽和NH₄ Cl猝滅，使用乙醚稀釋，使用水洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )，且濃縮以提供期望之甲基取代之炔中間體1-(丁-2-炔-1-基)-4-氟苯：1H NMR(600 MHz,CDCl₃ )δ7.24-7.28(m,2 H),6.96-6.98(m,2 H),3.49(s,2 H),1.83(s,3 H)。

步驟2：　{4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸乙酯及{4-氟-7-[4-(4-氟苄基)-5-甲基-1H- 1,2,3-三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸乙酯。

使用ClCp*(COD)Ru(II)(0.25當量)處理存於苯(0.3 M)中之外消旋(7-疊氮基-4-氟-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸乙酯及1-(丙-2-炔-1-基)-4-氟苯(5當量)之溶液。將混合物升溫至80℃，攪拌過夜，並濃縮至油狀物。在SiO₂ (0-50% EtOAc/DCM)上實施層析以得到中間體三唑基酯，其為偏向於4-甲基-1,2,3-三唑取代之區域異構體之4:1的不可分離混合物。使用對掌性超臨界流體管柱層析(Chiral Technology AS-H 2.1×25 cm管柱，30% IPA/CO2)分離四組份混合物。MS(EI)，對於C26H27F2N4O2[M+1]+，計算值：465.2，實驗值：465.1。

步驟3：　{4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸

藉由溶於1:1:1 THF/MeOH/水(0.06 M)中、使用LiOH(3.6當量)處理及攪拌過夜來將經對掌性解析之{4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸乙酯水解成最終酸產物。使用EtOAc稀釋反應混合物，使用2 N HCl、水萃取，乾燥(Na₂ SO₄ )，且濃縮以提供{4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸：MS(EI)，對於C24H23F2N4O2[M+1]+，計算值：437.2，實驗值：437.1。

實例37 {4-氟-7-[4-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸

藉由溶於1:1:1 THF/MeOH/水(0.06 M)中、使用LiOH(3.6當量)處理及攪拌過夜來將經對掌性解析之{4-氟-7-[4-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸乙酯(如實例36中所述)水解成最終酸產物。然後使用EtOAc稀釋反應混合物，使用2 N HCl、水萃取，乾燥(Na2SO4)，且濃縮以提供標題化合物：MS(EI)，對於C24H23F2N4O2[M+1]+，計算值；437.2，實驗值：437.1。

實例38 {4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-甲基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸

步驟1：　(4-氟-6-甲基-7-側氧基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯

在-78℃下使用存於THF中之NaHMDS(1.2當量)之1.0 M溶液來處理存於THF(0.17 M)中之(4-氟-7-側氧基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯的溶液。攪拌10分鐘後，添加MeI(2.0當量)。去除冷卻浴且將混合物攪拌1小時，濃縮至乾燥且藉由層析在SiO2(0-100% EtOAc/己烷)上純化殘餘物。

步驟2：　(4-氟-7-羥基-6-甲基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯

使用NaBH₄ (2.0當量)處理存於THF(0.25 M)中之來自步驟1之中間體甲基酮溶液且攪拌1小時，使用DCM稀釋，使用水萃取，乾燥(Na₂ SO₄ )且濃縮以得到中間體醇。MS(EI)，對於C18H23FNO3[M+1]+，計算值：320.2，實驗值：320.1。

步驟3：　{4-氟-6-甲基-7-[(甲基磺醯基)氧基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸丙酯

在0℃下使用Hunig's鹼(2當量)及MsCl(1.5當量)處理存於2 mL DCM(1 M)中之來自步驟2之中間體醇(80 mg,0.25 mmol)的溶液。攪拌30分鐘後，使用DCM稀釋混合物，使用1 M檸檬酸、水萃取，乾燥(Na₂ SO₄ )並濃縮。

步驟4：　(7-疊氮基-4-氟-6-甲基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯

將{4-氟-6-甲基-7-[(甲基磺醯基)氧基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸丙酯溶於DMF(1 M)中且使用NaN₃ (2.0當量)處理，升溫至80℃且攪拌過夜。使用EtOAc稀釋反應混合物且使用飽和NH₄ Cl、水萃取，乾燥(Na2SO4)並濃縮。在SiO2(0-100% EtOAc/己烷)上實施層析以得到(7-疊氮基-4-氟-6-甲基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯：1H NMR(600 MHz,CDCl₃ )δ7.30(d,J=7.9 Hz,1 H),6.96-6.99(m,1 H),6.80(dd,J=12.6,7.6 Hz,1 H),4.87(dd,J=13.2,6.5 Hz,1 H),4.10(d,J=7.0 Hz,1 H),4.02(t,J=6.2 Hz,2 H),3.61(m,2 H),3.01(m,2 H),2.10-2.20(m,2 H),1.57-1.63(m,2 H),1.43(d,J=6.8 Hz,3 H),0.87(t,J=7.3 Hz,3 H)；MS(EI)，對於C18H22FN4O2[M+1]+，計算值：345.2，實驗值：345.1。

步驟5：　{4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-甲基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸丙酯

使用ClCp*(COD)Ru(II)(0.4當量)來處理存於苯(0.1 M)中之外消旋(7-疊氮基-4-氟-6-甲基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸丙酯及1-氟-4-(丙-2-炔-1-基)苯(5當量)的溶液。將混合物升溫至80℃，攪拌過夜，並濃縮至油狀物。在SiO2(0-50% EtOAc/DCM)上實施層析以得到中間體三唑基酯。使用對掌性超臨界流體層析使用SFC(Chiral Technology AS-H 2.1×25 cm管柱，30% IPA/CO2)解析對映異構體：MS(EI)，對於C27H29F2N4O2[M+1]+，計算值：479.2，實驗值：479.1。

步驟6：　{4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6- 甲基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸

藉由溶於1:1:1 THF/MeOH/水(0.01 M)中、使用LiOH(10 eq.)處理及攪拌1小時將解析之對掌性乙基酯水解成最終酸產物。使用EtOAc稀釋混合物，使用2 N HCl、水萃取，乾燥(Na₂ SO₄ )，且濃縮以提供{4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-甲基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸：MS(EI)，對於C24H23F2N4O2[M+1]+，計算值：437.2，實驗值：437.1。

實例39 (4-氟-7-{5-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸。

步驟1：　2-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯

在0℃下使用存於礦物油中之60% NaH(1.1當量)來處理存於THF(1.8 M)中之(4-氟苯基)乙酸甲酯溶液，攪拌20分鐘，然後使用MeI(1.3當量)處理。攪拌5小時後，向反應混合物中添加額外之60% NaH(1.1當量)及MeI(1.3當量)。然後將反應液攪拌過夜，使用DCM稀釋且使用水萃取，乾燥(Na₂ SO₄ )，並濃縮。

步驟2：　2-(4-氟苯基)-2-甲基丙-1-醇

藉由溶於THF(0.15 M)中且使用LiBH4(5當量)處理並攪拌15小時來還原來自步驟1之酯。使用水猝滅反應混合物且使用DCM萃取，乾燥有機層(Na₂ SO₄ )並濃縮以提供油狀2-(4-氟苯基)-2-甲基丙-1-醇：1H NMR(600 MHz,CDCl₃ )δ7.31-7.34(m,2 H),6.99-7.02(m,2 H),3.58(d,J=5.8 Hz,2 H),1.30(s,6 H)。

步驟3：　2-(4-氟苯基)-2-甲基丙醛

在-78℃下使用存於DCM中之草醯氯(1.4當量)之2 M溶液來處理存於DCM(0.5 M)中之DMSO(1.7當量)的溶液。將反應液攪拌5分鐘，且向反應混合物中添加存於DCM(3 M)中之2-(4-氟苯基)-2-甲基丙-1-醇(1當量)的溶液。攪拌10分鐘後，添加NEt3(2.4當量)且將反應混合物升溫至0℃，攪拌一小時，去除冷卻浴並再攪拌1小時。使用DCM稀釋混合物，使用漂白劑/水、1 M檸檬酸、水萃取，乾燥(Na₂ SO₄ )，濃縮。

步驟4：　1-氟-4-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯

接下來，在0℃下使用K2CO3(2.4當量)及2-(4-氟苯基)-2-甲基丙醛(1.0當量)來處理存於MeOH(0.6 M)中之(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(1.4當量)之溶液。將反應混合物攪拌1小時，使用EtOAc稀釋，使用水洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )且濃縮以得到1-氟-4-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯：1H NMR(600 MHz,CDCl₃ )δ7.48-7.50(m,2 H),6.97-7.00(m,2 H),2.33(s,1 H),1.57(s,6 H)。

步驟5：　(4-氟-7-{5-[2-(4-氟苯基)丙-2-基]-1H-1,2,3-三 唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸乙酯。

使用ClCp*(COD)Ru(II)(0.2當量)處理存於苯(0.2 M)中之外消旋(7-疊氮基-4-氟-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸乙酯及1-氟-4-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯(3當量)的溶液。將混合物升溫至80℃，攪拌過夜，且濃縮至油狀物。在SiO2(0-50% EtOAc/DCM)上實施層析以得到中間體三唑基酯：MS(EI)，對於C27H29F2N4O2[M+1]+，計算值：479.2，實驗值：479.2。

步驟6：　(4-氟-7-{5-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸。

藉由溶於1:1:1 THF/MeOH/水(0.07 M)中、使用LiOH(4當量)處理及攪拌過夜來將乙基酯水解成外消旋酸產物。使用EtOAc稀釋混合物，使用2 N HCl、水萃取，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。使用對掌性超臨界流體層析(Chiral Technology AS-H 2.1×25 cm管柱，0.25% TFA/40% IPA/CO₂ )來解析殘餘物以提供標題化合物：MS(EI)，對於C25H25F2N4O2[M+1]+，計算值：451.2，實驗值：451.1。

生物學分析

放射性配體結合分析。 在室溫下於10 mM HEPES/KOH(pH 7.4)、含有10 mM MnCl₂ 之1 mM EDTA及0.7 nM[³ H]PGD₂ (NEN,171 Ci mmol^-1 )中以0.2 ml之最終體積實施放射性配體結合分析。將競爭配體稀釋於二甲基亞碸(Me₂ SO)中，二甲基亞碸始終佔最終培育體積之1%(v/v)。藉由添加8-20 μg自HEK-hCRTH2細胞系製得之膜蛋白質來引發反應。分別在不存在PGD₂ 及存在10 μM PGD₂ 下測定總結合及非特異性結合。在該等條件下，放射性配體與受體之特異性結合(總結合減去非特異性結合)在50分鐘內達到平衡且直到180分鐘時亦保持平衡。通常在室溫下將反應實施60分鐘且藉由快速過濾經由預潤濕之Unifilters GF/C(Packard)、使用Tomtec MachIII半自動收集器(對於HEK-hCRTH2)來終止。然後使用4 ml相同緩衝液洗滌過濾器且在25 μl Ultima Gold F^TM (Unifilter)(Packard)中平衡後藉由液體閃爍計數來測定與過濾器結合之殘餘放射性配體。本發明代表性化合物之Ki(以nM計)值如下：5：實例3.1、5.1、6.1、7.1、8.1/8A、9.1、26、27.1、28.1、29.1、30、31.1、31.3、32.1、32.4；>5且10：實例4、5.3、29.2；>10且50：實例1、10、14、21、22、25、31.4、32.3；>50且100：實例2、5.4、6.2、27.2、28.2；>100：實例3.2、5.2、7.2、8.2、9.2、11、12、13、15、16、17、18、19、20、23、24、31.2、32.2。

i[cAMP]量測 。使HEK-hCRTH2細胞生長至80-90%鋪滿。在分析時，使用PBS洗滌細胞，在細胞離解緩衝液中培育2分鐘，在室溫下藉由在300 g下離心5分鐘來收集且以1.25e10⁶ 個細胞ml^-1 再懸浮於含有20 mM HEPES(pH 7.4)及0.75 mM IBMX之Hanks'平衡鹽溶液(HBSS/HEPES/IBMX)中。在384-孔格式板中實施分析，其中每一孔中具有含有12 500個細胞及75 nl不同濃度之測試化合物之0.01 ml HBSS/HEPES/IBMX。將細胞與測試化合物在37℃下預培育10分鐘後，分別以10 uM及150 nM之最終濃度添加0.005 ml存於HBSS 20 mM Hepes中之Forskolin/DK-PGD₂ 稀釋液以引發反應。在37℃下培育10分鐘後，使用Camp XS+HitHunter化學發光分析來量化cAMP含量。(GE Healthcare 90-0075)。使用Forskolin及EC85 DK-PGD2對照物來計算%抑制。

人類全血中之嗜酸性粒細胞形變分析。 在含有EDTA之真空容器中收集血液。向血液中添加拮抗劑且在室溫下培育10分鐘。然後在37℃下於流動水浴中經4分鐘向血液中添加DK-PGD₂ (13,14-二氫-15-酮前列腺素D₂ )。然後在自75%(v/v)PBS中製得之0.25%(v/v)冷低聚甲醛存在下在冰上將血細胞固定1分鐘。將175 μL固定血液轉移至870 μL 155 mM冷NH₄ Cl裂解溶液中且在4℃下培育至少40分鐘。然後在430 g下將溶液離心5分鐘且去除上清液。使用FACs Calibur流式細胞儀(Becton Dickinson)分析離心之細胞。使用FlowJo軟體藉由根據高自發螢光自中性白細胞分離嗜酸細胞並測定具有增加之FSC-H值之總嗜酸細胞的百分比來分析流式細胞儀原始數據。分別在10 μM DK-PGD₂ 及PBS存在下測定最大(100%)及最小(0%)形變。在每一分析中獲得DK-PGD₂ 之劑量反應曲線以測定每一血液供體之EC₅₀ 。在30 nM DK-PGD₂ 存在下以10-劑量滴定曲線來測試化合物以測定拮抗劑之IC₅₀ 。

本發明之某些化合物相對於DP受體而言對於CRTH2受體具有選擇性。對於DP、以及其他類前列腺素受體之分析闡述於WO2003/06220中。

圖1繪示實例8A化合物之結晶形式B的X-射線粉末繞射圖案。

圖2繪示實例8A化合物之結晶形式C的X-射線粉末繞射圖案。

圖3繪示實例8A化合物之結晶形式B的示差掃描熱量測定(DSC)曲線。

圖4繪示實例8A化合物之結晶形式C的示差掃描熱量測定(DSC)曲線。

(無元件符號說明)

Claims

一種式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：代表或；Y₁ 選自視需要經取代之芳基及-C(R₂ )(R₃ )(R₄ )；Y₂ 選自H及-C_1-6 烷基；Z選自H及-C_1-6 烷基；R_1a 及R_1b 獨立地選自H、鹵素、-OC_1-6 烷基、-O-鹵代C_1-6 烷基、-C_1-6 烷基及鹵代C_1-6 烷基；R₂ 選自H；視需要經鹵素、-OH或-NHSO₂ CH₃ 取代之-C_1-6 烷基；-OH；-OC_1-6 烷基；-S(O)_n C_1-6 烷基；-CN；視需要經取代之芳基；視需要經取代之-O-芳基及視需要經取代之雜芳基，其中n係0、1或2；R₃ 選自H、-C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、視需要經取代之芳基及視需要經取代之雜芳基；且R₄ 選自H、-C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、視需要經取代之芳基及視需要經取代之雜芳基；或 R₃ 、R₄ 及與其連接之碳原子一起形成-C_3-6 環烷基、茀基或具有選自-N(R^a )-、-O-及-S-之環雜原子之-C_3-6 雜環基；或R₃ 、R₄ 一起代表C_1-6 亞烷基；R^a 係H、C_1-6 烷基或-C(O)C_1-6 烷基；且芳基及雜芳基之可選取代基係1至4個獨立地選自以下之基團：鹵素、-C_1-3 烷氧基、-C_1-3 鹵代烷基、羥基-C_1-3 烷基、-S(O)_n -C_1-3 烷基、胺基、及單-及二-(C_1-3 烷基)胺基。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R_1b 、Y₂ 及Z各自為H。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式Ia，其中Y₁ 及R_1a 均如請求項1中所定義。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式Ib，其中Y₁ 及R_1a 均如請求項1中所定義。
如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y₁ 係-C(R₃ )(R₄ )-視需要經取代之苯基或-CH₂ O-視需要經取代之苯基，且(i)R₃ 及R₄ 中之一者係H，而另一者係H、-C_1-3 烷基或視需要經取代之苯基；或(ii)R₃ 、R₄ 及與其連接之碳原子一起形成-C_3-6 環烷基；或(iii)R₃ 及R₄ 一起代表-C_1-3 亞烷基。
如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y₁ 係視需要經1或2個鹵素原子取代之-C(R₃ )(R₄ )-苯基。
如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R₃ 及R₄ 中之一者係H，而另一者係H、-C_1-3 烷基或視需要經1或2個鹵素原子取代之苯基。
如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R₃ 、R₄ 及與其連接之碳原子一起形成-C_3-6 環烷基。
如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R₃ 及R₄ 一起代表-C_1-3 亞烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係為{4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸。
一種化合物，其選自由下列組成之群：[7-(4-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸；{7-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；[7-(5-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸；(7-{5-[(2,6-二氯苯氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；(7-{5-[1-(4-氟-苯基)-1-羥基-乙基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；{7-[5-(1-苯基-環戊基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；[7-(5-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-4-氟-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸；{4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；{(7R)-4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；[3-(5-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-1,2,3,4-四氫-咔唑-9-基]-乙酸；{7-[4-(4-氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；{7-[4-(4-甲烷磺醯基胺基-丁基)-[1,2,3]三唑-1-基] -6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；{7-[4-(1-羥基-2-甲基-丙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；{7-[4-(1-羥基-1-苯基-乙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；[7-(4-苯氧基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸；{7-[4-(4-甲烷磺醯基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；(7-{4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；{7-[4-(4-三氟甲基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸；[7-(4-萘-1-基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸；{7-[4-(4-二甲基胺基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；{7-[5-(4-氟-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；[7-(5-苯氧基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸；(7-{5-[(4-溴苯基)-羥基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；4-[3-(10-羧甲基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-7-基) -3H-[1,2,3]三唑-4-基]-六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯；[7-(5-環己基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸；{7-[5-(9-羥基-9H-茀-9-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；(7-{5-[1-(4-氟苯基)-乙烯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；(7-{(R)-5-[雙-(4-氟苯基)-羥基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；{(R)-7-[5-(4-氟苄基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；{(R)-7-[5-(1-苯乙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；((R)-7-{5-[雙-(4-氟苯基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；((R)-7-{5-[1-(4-氟苯基)-1-羥乙基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；{4-氟-7-[5-(1-苯基-乙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；{7-[5-(3,4-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4-氟-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸；{7-[5-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4-氟-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸；及{7-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-苯乙基)-1H-1,2,3-三唑-1- 基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}乙酸；或其醫藥上可接受之鹽。
一種化合物，其選自由下列組成之群：[7-(5-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸；(7-{5-[1-(4-氟苯基)-1-羥基-乙基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；{7-[5-(1-苯基-環戊基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；[7-(5-苄基-[1,2,3]三唑-1-基)-4-氟-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-乙酸；{4-氟-7-[5-(4-氟-苄基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；{(7R)-4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；(7-{5-[1-(4-氟苯基)-乙烯基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；(7-{(R)-5-[雙-(4-氟苯基)-羥基-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；{(R)-7-[5-(4-氟苄基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；{(R)-7-[5-(1-苯乙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；((R)-7-{5-[雙-(4-氟苯基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基} -6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；((R)-7-{5-[1-(4-氟苯基)-1-羥乙基]-[1,2,3]三唑-1-基}-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-乙酸；及{4-氟-7-[5-(1-苯乙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸；或其醫藥上可接受之鹽。
一種化合物，{(7R)-4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸，或其醫藥上可接受之鹽。
一種化合物，{(7R)-4-氟-7-[5-(4-氟苄基)-1H-[1,2,3]三唑-1-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基}-乙酸。
一種醫藥組合物，其包括治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
一種醫藥組合物，其包括治療有效量之如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製備藥劑中之用途，該藥劑係用於治療哮喘。
如請求項17之用途，其中該哮喘係為過敏性哮喘。