TWI435735B - 穩定眼科組成物之方法 - Google Patents

Description

穩定眼科組成物之方法

本發明係關於在加工、高壓蒸汽滅菌、包裝、運送或儲存期間用於對抗氧化分解以穩定眼科化合物的方法。

用於局部投與至眼睛的治療劑通常被配製成液態或凝膠的型式並且在投與前必需保持在無菌狀態。因此，眼科治療劑必需進行麻煩和昂貴的無菌包裝或進行高溫滅菌。不幸地，許多治療劑特別是在高溫下不具有氧化穩定性。

EDTA已被用作為改善某種治療劑在高壓蒸汽滅菌的穩定性。然而，對易催化性氧化裂解的不穩定性治療劑而言仍需一種可保持其穩定性的其他化合物。

本發明係關於一種在高壓蒸汽滅菌過程中穩定溶解於眼科溶液內之氧化不穩定眼科化合物的方法，其藉由將穩定有效量之至少一多電子聚合物併入該眼科溶液內。

本發明包括藉由將穩定有效量之至少一多電子聚合物併入該眼科溶液內而在高壓蒸汽滅菌過程中穩定 化至少一溶解於眼科溶液內的氧化不穩定眼科化合物。

此處氧化不穩定眼科化合物(“OUOC”)係指在與至少一氧化催化劑之溶液內高壓滅菌時顯示大於10%裂解而在無該至少一氧化催化劑的相同高溫滅菌條件下則顯示低於10%裂解的治療劑。可藉由形成含25ppm受測治療劑的3毫升包裝溶液，然後在含或不含氧化催化劑(100ppm Cu₂ O和100ppm FeSO₄ )之下進行溶液的高壓滅菌(120℃下20分鐘)而測定其氧化不穩定性。

OUOC的實施例包括氧化不穩定醫藥及營養保健化合物。在一具體實施例中，該OUOC包括至少一種醫藥學上之活性胺。在一具體實施例中，該OUOC包括至少一種三級環形胺。在另一具體實施例中，該OUOC包括至少一種三級環己胺。在另一具體實施例中，該OUOC含有至少一種選自下列的治療劑：阿昔洛韋(acyclovir)、腎上腺酮、胺基己酸、阿莫西林、安莫芬(amotriphene)、阿莫卡因(amoxecaine)、胺酚喹(amodiaquin)、安他唑啉(antaxzoline)、阿托品(atrophine)、倍他紫杉醇(betaxolol)、布比卡因(bupivacaine)、卡巴膽鹼(carbachol)、卡替洛爾(carteolol)、氯黴素、氯四環黴素、柯楠因(corynathine)、色甘酸鈉(cromalyn sodium)、環戊通(cyclopentolate)、地美溴銨(demecarium)、地塞米松(dexamethasone)、二氯磺胺(dichlorphenamide)、地佈 託林(dibutoline)、二氯芬酸(diclophenac)、腎上腺素異戊酯(dipivefrin)、麻黃鹼、紅黴素、乙胺丁醇(ethambutol)、尤馬托品(eucatropine)、氟米龍(fluoromethalone)、健大黴素、新絲菌素(gramicidin)、后馬托品(homatropine)、吲哚美辛(indomethacin)、酮替芬(ketotifen)、利瓦洛凡(levallorphan)、左布諾洛爾(levobunolol)、左卡巴斯汀(levocabastine)、利都卡因(lidocaine)、利多卡因(lignocaine)、洛美沙星(lomefloxacin)、甲羥松(medrysone)、甲哌卡因(mepivacaine)、醋甲唑胺(methazolamide)、萘甲唑啉(naphazoline)、那他黴素(natamycin)、那他黴素、新黴素、正腎上腺素、氧氟沙星(ofloxacin)、奧布卡因(oxybuprocaine)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、非尼拉敏(pheniramine)、苯腎上腺素(phenylephrine)、毒扁豆鹼、毛果芸香鹼(pilocarpine)、多黏菌素B、脫氫可体松、丙美卡因(proparacaine)、比拉明(pyrilamine)、東莨菪鹼(scopolamine)、索比尼爾(sorbinil)、乙醯磺胺、塔斯芬(tamoxifen)、丁卡因(tetracaine)、四環素、四氫唑啉(tetrahydozoline)、第莫洛(timolol)、曲氟尿苷(trifluridine)、托吡卡胺(tropicamide)，及其鹽類和混合物。醫用營養化合物的實施例包括維生素補充品如維生素A、D、E、葉黃素(lutein)、玉米黃素(zeaxanthin)、硫辛酸(lipoic acid)、類黃酮(flavonoids)、眼科相合脂肪酸如ω(omega)3和ω 6脂肪酸，其組合，以及與醫 藥化合物的組合等。在又另一具體實施例中，該OUOC含有至少一種選自富馬酸酮替芬(ketotifen fumarate)、正富馬酸酮替芬、11-二氫-11-(1-甲基-4-哌啶基二烯)-5H-咪唑并[2,1-b][3]苯并氮雜-3-甲醛(CAS#147084-10-4)、奧洛他定(olopatadine)及其混合物的治療劑。在又另一具體實施例中，該OUOC含有至少一種選自富馬酸酮替芬、11-二氫-11-(1-甲基-4-哌啶基二烯)-5H-咪唑并[2,1-b][3]苯并氮雜-3-甲醛(CAS#147084-10-4)及其混合物的治療劑。

本發明眼科相合溶液內的OUOC濃度可從約10ppm至約100,000ppm，在一些具體實施例中為從約10至約10,000ppm，在一些具體實施例中為從約10至約1,000ppm，以及一些具體實施例中為從約10至約500ppm。

本發明之氧化穩定眼科組成物進一步含有至少一種多電子聚合物。適合的多電子聚合物為水溶性，其含至少一具有平均分子量Mw大於約1,000及在一些具體實施例中介於約1,000和約2,000,000之游離電子對的基，並且實質上不含有過渡金屬。此處”水溶性”意指該多電子聚合物在選擇之濃度以及眼科溶液一般製造、滅菌和儲藏溫度和pH之下不會產生沈澱或形成可視的凝膠顆粒。在一些具體實施例中，該多電子聚合物實質上不含有銅和鐵。

為實現本發明之目的，利用90°光散射之凝膠滲透 層析儀及折射率檢測器測定其分子量。利用調節至50mM氯化鈉之75/25重量/重量的甲醇-水溶析液以及已知從325,000至194範圍分子量之聚乙二醇和聚氧乙烯分子的混合物之兩根PW4000和PW2500管柱。

此處“實質上不含有”意指多電子聚合物內之過渡金屬不足以造成OUOC進一步分解的含量。多電子聚合物內之過渡金屬的含量較佳為低於約100ppm，在一些具體實施例中低於約50ppm，以及在一些具體實施例中低於約20ppm。

適合之多電子聚合物包括含酯、酸、胺、碳酸鹽、羧酸鹽、硫醇、乳酸鹽、醯胺、胺基甲酸鹽、磷酸鹽、腈鹽(nitriles)、內醯胺及其組合的聚合物。不具有至少一個游離電子對之基的聚合物，例如僅含醚基、醇基或其組合之聚合物均為此處所定義之非多電子聚合物。可含有極大範圍濃度的供電子基團，然而，供電子基團的濃度越高則需使用的多電子聚合物則越少。特定的實施例包括甲基丙烯酸、丙烯酸、伊康酸(itaconicacid)、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙烯吡咯啶酮、乙烯甲基乙醯亞胺，及其組合等的均聚物及隨機或嵌段共聚物。更特殊的實施例包括聚(丙烯酸)、聚(乙烯吡咯啶酮)和聚(乙烯甲基乙醯胺)及其組合等。在一具體實施例中，該多電子聚合物包括聚(丙烯酸)。

眼科組成物內含有穩定有效量的多電子聚合物。穩定有效量視OUOC、OUOC的濃度及眼科組成物內 其他成分的濃度而定，但穩定有效量通常指可改善穩定性至少約5%者。多電子聚合物的適當含量為介於約10和約5,000ppm之間，在一些具體實施例中為介於約100和約5,000ppm之間，在一些具體實施例中為介於約500和約3,000ppm之間。

可在任何適合的眼科相合載劑內結合OUOC及多電子聚合物。適合的載劑包括水、食鹽水、礦物油、石油凝膠、水溶性溶劑如C_15~20 醇類、C_15~20 醯胺類、以兩性離子取代的C_15~20 醇類、含從0.5至5%羧乙基纖維素重量比的植物油或礦物油、油酸乙酯、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及其他用於眼科的無毒水溶性聚合物，舉例如纖維素衍生物如甲基纖維素、羧甲基纖維素的鹼金屬鹽、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、羥丙基纖維素；幾丁聚醣和小核菌葡聚糖(scleroglucan)；丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，例如聚(丙烯酸)或丙烯酸乙酯的鹽類、聚丙烯醯胺；天然產物如凝膠、褐藻酸鹽、果膠、黃蓍樹膠、刺梧桐樹膠、三仙膠、紅藻膠、瓊脂及阿拉伯膠；澱粉衍生物如醋酸澱粉和羥丙基澱粉，以及其他的合成產物如泊洛沙姆(poloxamers)如Poloxamer F127、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯甲醚、聚氧乙烯、較佳地交聯聚(丙烯酸)如中性羧乙烯聚合物(Carbopol)，或這些聚合物的混合物。較佳的載劑為水、纖維素衍生物如甲基纖維素、羧甲基纖維素的鹼金屬鹽、羥甲基纖維 素、羥乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素和羥丙基纖維素、中性羧乙烯聚合物，或其混合物。該載劑的濃度可為例如其活性成分組合之濃度的0.1至100,000倍等。當該眼科相合溶液為眼藥水時，其較佳的載劑包括水、pH緩衝生理食鹽水，其混合物等。

本發明之氧化穩定組成物亦可被用作為眼科裝置如隱形眼鏡的包裝或儲藏溶液。當本發明之眼科組成物被用作為隱形眼鏡的包裝溶液時，該載劑包括經緩衝生理食鹽水。本發明之氧化穩定眼科組成物可包裝任何的隱形眼鏡，其包括但不侷限於市售的水凝膠配製物如etafilcon、polymacon、vifilcon、genfilcon A、lenefilcon A、galyfilcon、senofilcon、balafilcon、lotrafilcon A、lotrafilcon B等。

本發明之組成物可進一步含有其他的成分如抗氧化劑、緩和劑、抗菌劑、助溶劑、表面活性劑、緩衝劑、張力調節劑、螯合劑、防腐劑、濕潤劑、增稠劑、穩定劑，及其組合等。本發明之氧化穩定組成物必需為眼科上可相容。若加入之多電子聚合物使眼科組成物的pH降低至非所欲程度時，則可加入一化學計量單位的鹼如氫氧化鈉或緩衝劑如硼酸鈉。其pH通常介於約5和約9之間，在一些具體實施例中較佳為介於約6至約8之間。在一些具體實施例中，多電子聚合物的穩定效應最佳為在pH約6.5至約7.5之間。

可藉由OUOC和多電子聚合物與選擇之載劑的混 合形成本發明之氧化穩定組成物。當為一液態組成物如眼藥水或用於隱形眼鏡的包裝溶液時，該OUOC和多電子聚合物係被溶解於載劑內。當該氧化穩定組成物為凝膠或軟膏時，該OUOC和多電子聚合物可藉由任何適當的方法被併入如溶解、混合或化合入該選取之載劑內。

本發明之氧化穩定組成物的保存期限較佳為超過約6個月，以及在某些實例中超過約1年，或甚至約2年以上。氧化穩定組成物的保存期間較佳為可保留至少約80%的OUOC原始濃度，以及在一些具體實施例中大於約90%。

本發明並非僅侷限於這些實施例。其僅為執行本發明之方法的建議。熟習隱形眼鏡知識及其他專業的人士可利用其他方法執行本發明。然而，這些方法仍被視為在本發明的範圍內。

實施例1~3

藉由結合列述成分以逆滲透純水加至1升的總體積形成表1的溶液。加入鹽酸使這些溶液的pH調節至7.5、7.3和6.9。將80 ppm之富馬酸酮替芬加入各溶液內。這些溶液各取其3.0毫升置入數個玻璃瓶內。利用三支玻璃瓶以表2所示循環數的各組條件設 定在加熱至121℃並在該溫度維持30分鐘下進行各玻璃瓶的高壓蒸汽滅菌。利用HP1100和Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18及快速解析HT50 x 4.6毫米x 1.8微米管柱及下列條件的HPLC測定酮替芬的濃度：偵測波長：299奈米

流速：1.0毫升/分鐘

注射量：3微升

流動相：

溶析液A：0.025M二氫磷酸鉀緩衝液內的17%乙腈

0.2%三乙胺、0.13%鄰-磷酸

溶析液B：0.025M二氫磷酸鉀緩衝液內的50%乙腈

0.2%三乙胺、0.13%鄰-磷酸

表2顯示殘留於玻璃瓶內之原始濃度百分比的酮替芬濃度之三個測定的平均值。

實施例4~6

以示於下列表3之PAA含量製備實施例1的溶液。利用0.1N鹽酸將各溶液的pH調整至7.22。如實施例1，將80ppm(重量)的富馬酸酮替芬加入各溶液內。如實施例1的方法測定溶液的穩定性。其結果示於表3。

實施例7

藉由結合列於表4內的成分以逆滲透純水加至1升的總體積而形成富馬酸酮替芬溶液。該溶液的pH為約7.2。將3.0毫升的溶液置入三支玻璃瓶的各瓶內。利用HPLC測定酮替芬的初濃度。加熱至121℃並在該溫度維持30分鐘下進行玻璃瓶的高壓蒸汽滅菌。如上述方法利用HPLC測定一次高壓蒸汽滅菌循環後剩餘的酮替芬濃度。

剩餘富馬酸酮替芬的平均濃度為80微克/毫升。因此，在單次高壓蒸汽滅菌循環之後僅失去約17%的富馬酸酮替芬。含有表4成分但無400 ppm之PVP的對照溶液在單次高壓蒸汽滅菌循環之後失去約50%的富馬酸酮替芬。

因此上述的實施例清礎顯示含有至少一種多電子聚合物如聚(丙烯酸)可明顯改善氧化不穩定眼科組成物如富馬酸酮替芬的穩定性。

Claims (9)

1. 一種包含在高壓蒸汽滅菌過程中穩定溶解於眼科溶液內之氧化不穩定眼科化合物的方法，其藉由將穩定有效量之至少一多電子聚合物併入該眼科溶液內，其中該多電子聚合物的含量為介於10和5000ppm之間，且該多電子聚合物係為聚乙烯吡咯啶酮。
2. 一種包含高壓蒸汽滅菌眼科溶液的方法，其包含有至少一氧化不穩定眼科化合物及一穩定有效量之至少一多電子聚合物，其中該多電子聚合物的含量為介於10和5000ppm之間，且該多電子聚合物係為聚乙烯吡咯啶酮。
3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該氧化不穩定眼科化合物為至少一種醫藥上活性胺。
4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該醫藥上活性胺係一種三級環形胺。
5. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該醫藥上活性胺係一種三級環己胺。
6. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該氧化不穩定眼科化合物係選自由富馬酸酮替芬、正富馬酸酮替芬、11-二氫-11-(1-甲基-4-哌啶基二烯)-5H-咪唑基[2,1-b][3]苯并氮雜-3-甲醛、奧洛他定及其混合物所構成之群組。
7. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該氧化不 穩定眼科化合物係選自由富馬酸酮替芬、11-二氫-11-(1-甲基-4-哌啶基二烯)-5H-咪唑基[2,1-b][3]苯并氮雜-3-甲醛及其混合物所構成之群組。
8. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該氧化不穩定眼科化合物含有富馬酸酮替芬。
9. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該多電子聚合物的含量為介於100和5000ppm之間。