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TWI419682B - 用作口腔及全身性活性劑之醇衍生物化合物及其用途 - Google Patents

用作口腔及全身性活性劑之醇衍生物化合物及其用途 Download PDF

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TWI419682B
TWI419682B TW099109770A TW99109770A TWI419682B TW I419682 B TWI419682 B TW I419682B TW 099109770 A TW099109770 A TW 099109770A TW 99109770 A TW99109770 A TW 99109770A TW I419682 B TWI419682 B TW I419682B
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Harsh M Trivedi
Davide Miksa
Cortney Worrell
Chanda Macias
Tao Xu
Ying Yang
Yanan Hu
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Colgate Palmolive Co
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Description

用作口腔及全身性活性劑之 醇衍生物化合物及其用途
本發明係關於提供口腔及/或全身性健康照護利益-包括生物膜抗黏附、抗發炎、抗氧化、抗骨質流失及抗微生物利益-包含式I 之醇衍生物化合物或其混合物以及至少一種賦形劑之方法和組成物。本發明進一步係關於用於上調及/或下調牙周病代謝物、包含式I 之醇衍生物化合物或其混合物以及至少一種賦形劑之方法和組成物。
牙周病為一些或所有的牙齒支撐結構發炎，包括牙齦、牙骨質、牙周韌帶及齒槽骨。齦溝液中之牙周病代謝物相應於健康及/或患病的口腔狀態並能作口腔健康之鑑別診斷。口腔發炎一般係由口中生物膜細菌感染所造成-在牙齒上形成微生物軟沉積並涉及牙齦炎、牙周炎、龋蝕及其他形式的牙周病之發生-及破壞黏附纖維和讓牙持保持定位之支撐骨骼。牙周病的另一因子為微生物引起的氧化性細胞損傷。氧化自由基身體作為對抗抗原攻擊之防禦系統。然而，氧化自由基亦可引發不可控制的連鎖反應，造成宿主組織損傷及發炎，例如口腔牙齦炎中所見者。全身性的氧化細胞損傷、宿主組織發炎以及骨質流失係經由類似的機制發生。
醇衍生物化合物為生理學上清涼活性成份，其常常用於帶給皮膚或黏膜-亦即口腔、鼻子及/或鼻咽腔之黏膜-清涼的感覺(藉由阻斷鈣通道，但無任何的身體冷卻實際發生，例如發生溶劑蒸發)。
本發明係揭示特定的式I 醇衍生物化合物之新穎的用途：
其中，X為氧原子或NH基；及R為未經取代或經取代之芳基或脂族基。
當適當比例之適合的芳基和脂族基與醇反應製造本發明化合物時，本發明產生令人驚訝及意外的結果，其改良處在於當應用於個人照護產品時可促進這些化合物之性能及新穎用途。
在一些實施例中，本發明係揭示至少一種式I 之醇衍生物化合物及其組成物用於提供口腔及全身性健康照護利益之方法中的新穎用途。在一些實施例中，口腔及全身性健康照護利益包括生物膜抗黏附、抗發炎、抗氧化、抗骨質流失及抗微生物利益。
在一些實施例中，本發明係揭示提供口腔及全身性健康照護利益，包含至少一種式I 之醇衍生物化合物及至少一種賦形劑之組成物。
在一些實施例中，本發明係揭示至少一種式I 之醇衍生物化合物及其組成物，用於上調或下調牙周病代謝物之方法以及對應的方法之新穎用途。在一些實施例中，牙周病代謝物係相應於健康及/或患病的口腔狀況並能作口腔健康之鑑別診斷。
在一些實施例中，本發明係揭示用於上調或下調牙周病代謝物，包含至少一種式I 之醇衍生物化合物及至少一種賦形劑之組成物。
如全文所用，範圍係用於速記供描述在此範圍內的各個和每個值。在此範圍內的任何值皆可選作此範圍的終端值，此外，所有文中所引述的參考文獻其全文係以引用的方式併入本文中。
I.醇衍生物化合物之使用方法
在一些實施例中，本發明係揭示特定的式I 之醇衍生物化合物及其組成物用於提供口腔及/或全身性健康照護利益之方法中的新穎用途。在一些實施例中，本發明係揭示提供口腔健康照護利益之方法。在一些實施例中，本發明係揭示提供全身性健康照護之方法。在一些實施例中，本發明係揭示提供至少一種選自下列之口腔及全身性健康照護利益之方法：口腔生物膜抗黏附、抗發炎、抗氧化、抗骨質流失及抗微生物利益。在一些實施例中，本發明係揭示提供多種口腔及全身性健康照護利益之方法。在一些實施例中，本發明係揭示提供多種包含一或多種下列口腔及全身性健康照護利益之方法：口腔生物膜抗黏附、抗發炎、抗氧化、抗骨質流失及抗微生物利益。
在一些實施例中，本發明係揭示特定的式I 之醇衍生物化合物及其組成物用於上調或下調牙周病代謝物之方法中的新穎用途。在一些實施例中，本發明係揭示用於上調至少一種牙周病代謝物之方法。在一些實施例中，本發明係揭示用於下調至少一種牙周病代謝物之方法。在一些實施例中，本發明係揭示用於上調及/或下調多種牙周病代謝物之方法。
A.式1 之組成物
在一些實施例中，本發明係揭示式I 之醇衍生物化合物之新穎用途：
其中，X為氧原子或NH基；及R為未經取代或經取代之芳基或脂族基。
在一些實施例中，X為氧原子。在一些實施例中，X為NH基。在一些實施例中，R為未經取代之芳基。在一些實施例中，R為經取代之芳基。在一些實施例中，R為經單取代之芳基。在一些實施例中，R為經多取代之芳基。在一些實施例中，R為未經取代之脂族基。在一些實施例中，R為經取代之脂族基。在一些實施例中，R為經單取代之脂族基。在一些實施例中，R為經多取代之脂族基。
在一些式1 之實施例中，R為具有至高12個碳原子之經取代芳基，其中取代基係選自：氰基、羥基、醯胺基、酯基及胺基。
在其他的式1 之實施例中，R為直鏈、支鏈或環狀脂鏈基，或R為各具有至高10個碳原子之直鏈、支鏈或環狀羥-脂族基。
B.口腔生物膜抗黏附利益 1.利益之說明
口腔生物膜-包含細菌、細菌胞外副產物、蛋白質、脂質及醣脂類-為在口腔表面所形成的基質，其提供結石或齒石形成之所在。在一些實施例中，本發明係揭示提供口腔生物膜抗黏附利益之方法。在一些實施例中，此方法包括提供至少一種與式1 相符之醇衍生物化合物及其組成物。
在一些實施例中，所提供的口腔生物膜抗黏附利益包括將至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物與口腔細菌相互作用，使其無法黏附至口腔表面。在一些實施例中，至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物係與口腔細胞表面上之黏著素、配體或其他部分(其通常可幫助與受體或口腔表面上之其他部分連結)作用。在一些實施例中，所提供的口腔生物膜抗黏附利益包括將至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物與口腔表面相互作用而形成一保護層，使得細菌和生物膜組份無法黏附至口腔或牙齒表面，因而防止起初的錨定層在口腔表面形成。在一些實施例中，至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物實質上可覆蓋口腔表面並防止細菌和其他生物膜基質之組份黏附。
2.特定調配物
在一些實施例中，本發明係揭示提供口腔生物膜抗黏附利益之組成物，其包括：至少一種式1 之醇衍生物化合物及至少一種賦形劑。在一些實施例中，提供口腔生物膜抗黏附利益之組成物為一潔牙劑組成物。在一些實施例中，潔牙劑組成物為一選自下列之成員：牙膏、凝膠、漱口水、牙線、粉劑、牙齦黏片、牙刷及其類似物。在一些實施例中，本發明之潔牙劑組成物為牙膏。
在一些實施例中，提供口腔生物膜抗黏附利益之至少一種醇衍生物化合物係以從0.05重量%至5重量%之量存在於組成物中。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.1重量%至1重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.25重量%至0.5重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.25重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.5重量%之量存在。
在一些實施例中，提供口腔生物膜抗黏附利益之至少一種醇衍生物化合物為：
在一些實施例中，提供口腔生物膜抗黏附利益之至少一種醇衍生物化合物為：
在一些實施例中，至少一種賦形劑為選自下列之成員：界面活性劑、去敏劑、增白劑、牙結石控制劑、抗菌劑、研磨劑(包括矽氧、結著劑及增稠劑)、洗滌劑、黏著劑、泡沫調節劑、pH修飾劑、口感劑、甜味劑、風味劑、色素、防腐劑、其組合物及其類似物。
3.試驗
本發明之醇衍生物化合物的口腔生物膜抗黏附利益係使用結晶紫分析(SOP第ATO-5345-00號)在384孔盤中於0.0004-2500 ppm的濃度範圍中評估。
C.抗發炎利益 1.利益之說明
立即的組織傷害後果為特定的化學藥劑釋放-亦即組織胺、輕色胺(seratonin)及激肽(kinins)-其為發炎介質並引起和加重紅疹、水腫、發熱、疼痛和組織功能喪失。
粒細胞巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)為一細胞激素其係作為白血球細胞生長因子，刺激幹細胞產生粒細胞和單核細胞。單核細胞退出循環並遷移至組織，因此成熟變成巨噬細胞。GM-CSF因而為免疫/發炎聯集之部分，藉此小量的巨噬細胞的活化可快速地使其數目增加。
介白素-1b(IL-1b)為巨噬細胞、單核細胞和樹突細胞所產生的促發炎細胞激素。其藉由增加內皮細胞上的黏附因子之表現，使白細胞(對抗病原之細胞)移行至感染位置並重置下視丘體溫調節中樞，使得體溫增加(本身的表現為發燒並幫助免疫系統對抗感染)，而形成身體對抗感染之發炎反應的重要部份。
介白素-6(IL-6)為另一種作為促發炎細胞激素之介白素。其係由T細胞和巨噬細胞所分泌，用以刺激對創傷(尤其是燒傷或其他導致發炎的組織傷害)的免疫反應。IL-6可由巨噬細胞應特定的微生物分子反應所分泌，其中該特定的微生物分子係與存在細胞表面(或胞內區塊)之先天的免疫系統偵測分子結合，引發胞內訊號傳遞聯集，而導致發炎細胞激素產生。
介白素-8(IL-8)為另一種由巨噬細胞和其他類的細胞如表皮細胞所產生的細胞激素。IL-8為發炎反應的主要介子之一並作為化學引誘劑。其亦為一強力的血管新生因子。
腫瘤壞死因子α(TNF-α)為另一種涉及全身性發炎之細胞激素且為刺激急性期反應之細胞基團的成員。TNF-α之主要的角色係在於調節免疫細胞，藉此其亦能引起發炎。
在一些實施例中，本發明係揭示用於提供抗發炎利益之方法。在一些實施例中，本發明係提供口腔的抗發炎利益。在一些實施例中，本發明係提供全身性的抗發炎利益。在一些實施例中，此方法包括提供至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物。
在一些實施例中，所提供的抗發炎利益包括至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物，其抑制至少一種涉及發炎之化學藥劑產生及/或釋放。在一些實施例中，至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物抑制了GM-CSF產生及/或釋放。在一些實施例中，至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物抑制了IL-1b產生及/或釋放。在一些實施例中，至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物抑制了IL-6產生及/或釋放。在一些實施例中，至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物抑制了IL-8產生及/或釋放。在一些實施例中，至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物抑制了TNF-α產生及/或釋放。在一些實施例中，至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物係提供效力可與現有的抗發炎劑相比之抗發炎利益。在一些實施例中，至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物係提供效力可與三氯沙(triclosan)相比之抗發炎利益。
2.特定調配物
在一些實施例中，本發明係揭示提供抗發炎利益之組成物，其包括：至少一種與式1 相符之醇衍生物化合物及至少一種賦形劑。在一些實施例中，提供抗發炎利益之組成物為一潔牙劑組成物。在一些實施例中，潔牙劑組成物為一選自下列之成員：牙膏、凝膠、漱口水、牙線、粉劑、牙齦黏片、牙刷及其類似物。在一些實施例中，本發明之潔牙劑組成物為牙膏。在一些實施例中，包含至少一種圖1 之醇衍生物化合物的潔牙劑組成物係提供效力可與現有的抗發炎潔牙劑相比之抗發炎利益。
在一些實施例中，提供抗發炎利益之至少一種醇衍生物化合物係以從0.05重量%至5重量%之量存在於組成物中。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.1重量%至1重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.25重量%至0.5重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.25重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.5重量%之量存在。
在一些實施例中，提供抗發炎利益之至少一種醇衍生物化合物為：
在一些實施例中，提供抗發炎利益之至少一種醇衍生物化合物為：
在一些實施例中，提供抗發炎利益之至少一種醇衍生物化合物為：
在一些實施例中，至少一種賦形劑為選自下列之成員：界面活性劑、去敏劑、增白劑、牙結石控制劑、抗菌劑、研磨劑(包括矽氧、結著劑及增稠劑)、洗滌劑、黏著劑、泡沫調節劑、pH修飾劑、口感劑、甜味劑、風味劑、色素、防腐劑、其組合物及其類似物。
3.試驗
抗發炎試驗係根據SOP第ATO-5307-00號，測量PGE2 之抑制百分比來進行。
D.抗氧化利益 1.利益之說明
氧化作用為將電子從一物質轉移到氧化劑之化學反應，且可產生啟動組織傷害連鎖反應和發炎之自由基。氧化壓力為反應的氧和生物系統將反應中間物快速去毒或將造成的傷害修復之能力間不平衡的結果，並可能為許多疾病狀態之重要因子。抗氧化劑為能減緩或防止其他分子氧化之還原劑。
在一些實施例中，本發明係揭示提供抗氧化利益之方法。在一些實施例中，此方法包括提供至少一種與式1 相符之醇衍生物化合物及其組成物。
在一些實施例中，所提供的抗氧化利益包括以至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物終止自由基連鎖反應。在一些實施例中，至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物移除自由基中間物。在一些實施例中，至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物係藉由本身氧化，在無產生自由基下，而抑制其他氧化反應。在一些實施例中，至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物提供效力可與現有的抗氧化劑相比之抗氧化利益。在一些實施例中，至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物提供效力可與維生素E相比之抗氧化利益。
2.特定調配物
在一些實施例中，本發明係揭示提供抗氧化利益之組成物，其包括：至少一種與式1 相符之醇衍生物化合物及至少一種賦形劑。在一些實施例中，提供抗氧化利益之組成物為一潔牙劑組成物。在一些實施例中，潔牙劑組成物為一選自下列之成員：牙膏、凝膠、漱口水、牙線、粉劑、牙齦黏片、牙刷及其類似物。在一些實施例中，本發明之潔牙劑組成物為牙膏。在一些實施例中，包含式1 之醇衍生物化合物或其混合物之潔牙劑組成物係提供效力可與現有的抗氧化潔牙劑相比之抗氧化利益。
在一些實施例中，提供抗氧化利益之至少一種醇衍生物化合物係以從0.05重量%至5重量%之量存在於組成物中。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.1重量%至1重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.25重量%至0.5重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.25重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.5重量%之量存在。
在一些實施例中，提供抗氧化利益之至少一種醇衍生物化合物為：
在一些實施例中，提供抗氧化利益之至少一種醇衍生物化合物為：
在一些實施例中，提供抗氧化利益之至少一種醇衍生物化合物為：
在一些實施例中，提供抗氧化利益之至少一種醇衍生物化合物為：
在一些實施例中，至少一種賦形劑為選自下列之成員：界面活性劑、去敏劑、增白劑、牙結石控制劑、抗菌劑、研磨劑(包括矽氧、結著劑及增稠劑)、洗滌劑、黏著劑、泡沫調節劑、pH修飾劑、口感劑、甜味劑、風味劑、色素、防腐劑、其組合物及其類似物。
3.試驗
抗氧化活性係使用脂質過氧化酶分析(華盛頓州西雅圖Kamiaya生化公司)其為一種測量氫過氧化異丙苯基還原之色度法。
E.抗骨質流失之利益 1.利益說明
涉及生長期間骨骼重塑、發展及癒合之主要因素之一為基質金屬蛋白酶(MMP)，其包括降解數種組織中間質膠原蛋白之間質性膠原酶例如MMP-13。然而，在關節炎的組織中觀察到MMP量升高，且軟骨中第II型膠原蛋白之MMP-13降解作用為一類風濕性關節炎及骨性關節炎進程中細胞激素介導的關鍵步驟。MMP-13 mRNA之表現係由副甲狀腺素(PTH)所激發，其實質上係應細胞訊號傳遞中間物和轉錄因子(包括IL-1和TNF-α)而增加。
在一些實施例中，本發明係揭示提供抗骨質流失利益之方法。在一些實施例中，所提供的抗骨質流失利益包括以至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物抑制MMP-13 mRNA之表現。在一些實施例中，至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物抑制了副甲狀腺素之產生及/或釋放。在一些實施例中，至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物抑制了IL-1產生及/或釋放。在一些實施例中，至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物抑制了TNF-α產生及/或釋放。
2.特定調配物
在一些實施例中，本發明係揭示提供抗骨質流失利益之組成物，其包括：至少一種與式1 相符之醇衍生物化合物及至少一種賦形劑。在一些實施例中，提供抗骨質流失利益之組成物為一潔牙劑組成物。在一些實施例中，潔牙劑組成物為一選自下列之成員：牙膏、凝膠、漱口水、牙線、粉劑、牙齦黏片、牙刷及其類似物。在一些實施例中，本發明之潔牙劑組成物為牙膏。
在一些實施例中，提供抗骨質流失利益之至少一種醇衍生物化合物係以從0.05重量%至5重量%之量存在於組成物中。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.1重量%至1重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.25重量%至0.5重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.25重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.5重量%之量存在。
在一些實施例中，提供抗骨質流失利益之至少一種醇衍生物化合物為：
在一些實施例中，至少一種賦形劑為選自下列之成員：界面活性劑、去敏劑、增白劑、牙結石控制劑、抗菌劑、研磨劑(包括矽氧、結著劑及增稠劑)、洗滌劑、黏著劑、泡沫調節劑、pH修飾劑、口感劑、甜味劑、風味劑、色素、防腐劑、其組合物及其類似物。
3.試驗
抗-MMP-13活性係藉由測量MMP-13 mRNA表現(其係由副甲狀腺素(PTH)所激發)之抑制作用所測定。
F.抗微生物利益 1.利益之說明
在一些實施例中，本發明係揭示提供抗微生物利益之方法。在一些實施例中，所提供的抗微生物利益包括以至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物擾亂微生物細胞質之脂質部分。在一些實施例中，至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物改變微生物膜的滲透性，導致胞內物質滲漏及細胞死亡。在一些實施例中，至少一種式1 之醇衍生物化合物及其組成物係穿過微生物細胞膜，滲透至細胞內部並與抗微生物活性上重要的胞內位置相互作用。
2.特定調配物
在一些實施例中，本發明係揭示提供抗微生物利益之組成物，其包括：至少一種與式1 相符之醇衍生物化合物及至少一種賦形劑。在一些實施例中，提供抗微生物利益之組成物為一潔牙劑組成物。在一些實施例中，潔牙劑組成物為一選自下列之成員：牙膏、凝膠、漱口水、牙線、粉劑、牙齦黏片、牙刷及其類似物。在一些實施例中，本發明之潔牙劑組成物為牙膏。
在一些實施例中，提供抗微生物利益之至少一種醇衍生物化合物係以從0.05重量%至5重量%之量存在於組成物中。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.1重量%至1重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.25重量%至0.5重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.25重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.5重量%之量存在。
在一些實施例中，提供抗微生物利益之至少一種醇衍生物化合物為：
在一些實施例中，提供抗微生物利益之至少一種醇衍生物化合物為：
在一些實施例中，提供抗微生物利益之至少一種醇衍生物化合物為：
在一些實施例中，提供抗微生物利益之至少一種醇衍生物化合物為：
在一些實施例中，提供抗微生物利益之至少一種醇衍生物化合物為：
在一些實施例中，提供抗微生物利益之至少一種醇衍生物化合物為：
在一些實施例中，至少一種賦形劑為選自下列之成員：界面活性劑、去敏劑、增白劑、牙結石控制劑、抗菌劑、研磨劑(包括矽氧、結著劑及增稠劑)、洗滌劑、黏著劑、泡沫調節劑、pH修飾劑、口感劑、甜味劑、風味劑、色素、防腐劑、其組合物及其類似物。
3.試驗
抗微生物試驗係根據用於測定最小抑制濃度(MIC)之SOP第ATO-5308-00號所測。
G.調節牙周病代謝物 1.定義
如文中所用，「健康的口腔狀態」係指無牙齦炎及/或牙周病。
如文中所用，「牙周病」係指牙周組織，包括牙齦或牙齦組織、牙骨質、或牙根外層；齒槽骨或將牙齒固定在其內的骨性窩；及牙周膜(在牙骨質和骨性窩間滑動的結締組織纖維)發炎以及包括牙齦炎。
2.一般的代謝物
齦溝液中的牙周病代謝物相應於健康及/或牙周病口腔狀況並能作口腔健康之鑑別診斷。牙周病代謝物可選自：胺基酸代謝所產生的化合物；尿素循環所產生的化合物；麩胱甘肽轉化所產生的化合物；脂質代謝所產生的化合物；碳水化合物代謝所產生的化合物；核酸代謝所產生的化合物；維生素及輔因子。
本文所述之牙周病代謝物係使用代謝輪廓技術所發現。此代謝輪廓技術係描述於美國專利第7,005,225及7,329,489號；及美國專利申請案第11/357,732;11/301,077(公開案第2006/0134676號)；11/301,078(公開案第2006/0134677號)；11/301,079(公開案第2006/0134678號)以及11/405,033號(公開案第2007/0072203號)；其全文係以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明係揭示特定的式I 之醇衍生物化合物及其組成物，用於上調或下調牙周病代謝物之方法之新穎用途。在一些實施例中，此上調或下調牙周病代謝物為至少一種選自下列之化合物：胺基酸代謝所產生的化合物；尿素循環所產生的化合物；麩胱甘肽轉化所產生的化合物；脂質代謝所產生的化合物；碳水化合物代謝所產生的化合物；核酸代謝所產生的化合物；維生素及輔因子。
3.上調作用
在一些實施例中，本發明係揭示上調牙周病代謝物之方法。在一些實施例中，上調牙周病代謝物之方法包括以式I 之醇衍生物化合物及其組成物，上調至少一種由下列組成基團中選出之代謝物：尿酸、還原的麩胱甘肽、氧化的麩胱甘肽、抗壞血酸及麩胺醯胺。
在一些實施例中，本發明係揭示一種用於上調牙周病代謝物之組合物，其包括：至少一種式1 之醇衍生物化合物及至少一種賦形劑。在一些實施例中，用於上調牙周病代謝物之組成物為一潔牙劑組成物。在一些實施例中，潔牙劑組成物為一選自下列之成員：牙膏、凝膠、漱口水、牙線、粉劑、牙齦黏片、牙刷及其類似物。在一些實施例中，本發明之潔牙劑組成物為牙膏。
在一些實施例中，上調牙周病代謝物之至少一種醇衍生物化合物係以從0.05重量%至5重量%之量存在於組成物中。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.1重量%至1重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.25重量%至0.5重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.25重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.5重量%之量存在。
在一些實施例中，至少一種賦形劑為選自下列之成員：界面活性劑、去敏劑、增白劑、牙結石控制劑、抗菌劑、研磨劑(包括矽氧、結著劑及增稠劑)、洗滌劑、黏著劑、泡沫調節劑、pH修飾劑、口感劑、甜味劑、風味劑、色素、防腐劑、其組合物及其類似物。
4.下調作用
在一些實施例中，本發明係揭示下調牙周病代謝物之方法。在一些實施例中，下調牙周病代謝物之方法包括以式I 之醇衍生物化合物及其組成物，下調至少一種由下列組成基團中選出之代謝物：肌核苷(inosine)、次黃嘌呤(hypoxanthine)、鳥嘌呤核苷、鳥嘌呤、白胺酸、異白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、纈胺酸、苯乙酸、α-羥基異己酸、5-胺基戊酸、膽鹼、甘油-3-磷酸酯及N-乙醯基神經胺酸。
在一些實施例中，本發明係揭示一種用於下調牙周病代謝物之組合物，其包括：至少一種式1 之醇衍生物化合物及至少一種賦形劑。在一些實施例中，用於下調牙周病代謝物之組成物為一潔牙劑組成物。在一些實施例中，潔牙劑組成物為一選自下列之成員：牙膏、凝膠、漱口水、牙線、粉劑、牙齦黏片、牙刷及其類似物。在一些實施例中，本發明之潔牙劑組成物為牙膏。
在一些實施例中，下調牙周病代謝物之至少一種醇衍生物化合物係以從0.05重量%至5重量%之量存在於組成物中。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.1重量%至1重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.25重量%至0.5重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.25重量%之量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.5重量%之量存在。
在一些實施例中，至少一種賦形劑為選自下列之成員：界面活性劑、去敏劑、增白劑、牙結石控制劑、抗菌劑、研磨劑(包括矽氧、結著劑及增稠劑)、洗滌劑、黏著劑、泡沫調節劑、pH修飾劑、口感劑、甜味劑、風味劑、色素、防腐劑、其組合物及其類似物。
II.包含醇衍生物化合物之組成物 A.一般的組成物
在一些實施例中，本發明之組成物係提供口腔及/或全身性健康照護利益。在一些實施例中，本發明係揭示提供口腔健康照護利益之組成物。在一些實施例中，本發明係揭示提供全身性健康照護之組成物。在一些實施例中，本發明係揭示提供至少一種選自下列之口腔及全身性健康照護利益之組成物：口腔生物膜抗黏附、抗發炎、抗氧化、抗骨質流失及抗微生物利益。在一些實施例中，本發明係揭示提供多種口腔及全身性健康照護利益之組成物。在一些實施例中，本發明係揭示一種提供口腔及全身性健康照護利益，包含口腔生物膜抗黏附、抗發炎、抗氧化、抗骨質流失及抗微生物利益之組合物。
在一些實施例中，本發明之組成物上調或下調至少一種牙周病代謝物。在一些實施例中，本發明係揭示用於上調至少一種牙周病代謝物之組成物。在一些實施例中，本發明係揭示用於下調至少一種牙周病代謝物之組成物。在一些實施例中，本發明係揭示用於上調及/或下調多種牙周病代謝物之組成物。
在一些實施例中，本發明之組成物係適合用於口腔之口腔用組成物。在一些實施例中，口腔用組成物適合經由口腔攝取。在一些實施例中，本發明之組成物包括(但不限於)乳霜、凝膠、糊膏、泡沫、乳化液、懸浮液、氣霧、噴霧、漱口水、醫藥、膠囊、顆粒、口含錠、錠劑、甜品和口香糖。在一些實施例中，此組成物為口腔照護組成物。在一些實施例中，口腔照護組成物為一潔牙劑組成物。在一些實施例中，潔牙劑組成物為一選自下列之成員：牙膏、凝膠、漱口水、牙線、粉劑、牙齦黏片、牙刷及其類似物。在一些實施例中，本發明之潔牙劑組成物為牙膏。
在一些實施例中，本發明之組成物係適合用於體腔外部之局部組成物。在一些實施例中，本發明之局部組成物包括(但不限於)肥皂、合成洗滌劑、液態淋浴/沐浴製備物、乳化液、軟膏、糊膏、凝膠、身體油、化妝水、香膏、漿液、粉末、香精、芳香劑、古龍水、香水、蠟、氣霧、足部照護產品、防蟲噴劑產品、防曬產品、曬後修護製備物、刮鬍或刮鬍後製備物、脫毛產品、護髮產品、指甲照護產品、香體劑和抑汗劑以及美妝產品。在一些實施例中，局部照護組成物為一選自下列之成員：軟膏、乳霜、懸浮液、乳液、粉末、溶液、糊膏、凝膠、噴霧、氣霧、油及其類似物。
1.口腔照護組成物
在一些實施例中，本發明之口腔照護組成物包含至少一種式1 之醇衍生物化合物及至少一種賦形劑。適合用於本發明之醇衍生物化合物係與式1 相符：
其中X為氧原子或NH基；及R為未取代或經取代之芳基或脂族基。
在一些實施例中，本發明之口腔照護組成物包括至少一種式1 之醇衍生物化合物，其中X為氧原子。在一些實施例中，X為NH基。在一些實施例中，本發明之口腔照護組成物包括至少一種式1 之醇衍生物化合物，其中R為未經取代之芳基。在一些實施例中，R為經取代之芳基。在一些實施例中，R為經單取代之芳基。在一些實施例中，R為經多取代之芳基。在一些實施例中，R為未經取代之脂族基。在一些實施例中，R為經取代之脂族基。在一些實施例中，R為經單取代之脂族基。在一些實施例中，R為經多取代之脂族基。
在一些實施例中，本發明之口腔照護組成物包括至少一種式1 之醇衍生物化合物，其中R為具有至高12個碳原子之經取代芳基，其中取代基係選自：氰基、羥基、醯胺基、酯基及胺基。
在一些實施例中，本發明之口腔照護組成物包括至少一種式1 之醇衍生物化合物，其中R為直鏈、支鏈或環狀脂鏈基，或R為各具有至高10個碳原子之直鏈、支鏈或環狀羥-脂族基。
在一些實施例中，本發明之口腔照護組成物包括從0.05重量%至5重量%之有效量的至少一種式1 之醇衍生物化合物。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.1重量%至1重量%之有效量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.25重量%至0.5重量%之有效量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.25重量%之有效量存在。在一些實施例中，至少一種醇衍生物化合物係以0.5重量%之有效量存在。
B.特定的醇衍生物化合物
適合用於本發明之醇衍生物化合物係與式1 相符：
其中X為氧原子或NH基；及R為未取代或經取代之芳基或脂族基。
在一些實施例中，X為氧原子。在一些實施例中，X為NH基。在一些實施例中，R為未經取代之芳基。在一些實施例中，R為經取代之芳基。在一些實施例中，R為經單取代之芳基。在一些實施例中，R為經多取代之芳基。在一些實施例中，R為未經取代之脂族基。在一些實施例中，R為經取代之脂族基。在一些實施例中，R為經單取代之脂族基。在一些實施例中，R為經多取代之脂族基。
在一些式1 之實施例中，R為具有至高12個碳原子之經取代芳基，其中取代基係選自：氰基、羥基、醯胺基、酯基及胺基。
在一些式1 之實施例中，R為直鏈、支鏈或環狀脂鏈基，或R為各具有至高10個碳原子之直鏈、支鏈或環狀羥-脂族基。
在一些實施例中，R為：
其中Y為羥基或氰基。
在一些實施例中，R為至少一選自下列之成員：
；及。
在一些實施例中，R提供至少一種如上所討論之口腔生物膜抗黏附利益，且可獨立地選自：
；及。
在一些實施例中，R係藉由與口腔細菌相互作用，使其無法黏附至口腔表面，而提供口腔生物膜抗黏附利益。在一些實施例中，R係與口腔細胞表面上之黏著素、配體或其他部分(其通常可幫助與受體或口腔表面上之其他部分連結)作用。在一些實施例中，R係藉由與口腔表面相互作用而形成一保護層，使得細菌和生物膜組份無法黏附至口腔或牙齒表面，因而防止起初的錨定層在口腔表面形成。在一些實施例中，R實質上可覆蓋口腔表面並防止細菌和其他生物膜基質之組份黏附。
在一些實施例中，R提供至少一種如上所討論之抗氧化利益，且可獨立地選自：
；及
在一些實施例中，R係藉由終止自由基連鎖反應，而提供抗氧化利益。在一些實施例中，R移除自由基中間物。在一些實施例中，R係藉由本身氧化，在無產生自由基下，而抑制其他氧化反應。在一些實施例中，R提供效力可與現有的抗氧化劑相比之抗氧化利益。在一些實施例中，R提供效力可與維生素E相比之抗氧化利益。
在一些實施例中，R提供至少一種如上所討論之抗發炎利益，且可獨立地選自：
及。
在一些實施例中，R係藉由抑制至少一種涉及發炎之化學藥劑產生及/或釋放的抗發炎利益。在一些實施例中，R抑制了GM-CSF產生及/或釋放。在一些實施例中，R抑制了IL-1b產生及/或釋放。在一些實施例中，R抑制了IL-6產生及/或釋放。在一些實施例中，R抑制了IL-8產生及/或釋放。在一些實施例中，R抑制了TNF-α產生及/或釋放。在一些實施例中，R係提供效力可與現有的抗發炎劑相比之抗發炎利益。在一些實施例中，R係提供效力可與三氯沙相比之抗發炎利益。
在一些實施例中，R提供至少一種抗微生物利益，且可獨立地選自：
；及。
在一些實施例中，R係藉由擾亂微生物細胞質之脂質部分，而提供抗微生物利益。在一些實施例中，R係改變微生物膜的滲透性，導致胞內物質滲漏及細胞死亡。在一些實施例中，R係穿過微生物細胞膜，滲透至細胞內部並與抗微生物活性上重要的胞內位置相互作用。
在一些實施例中，本發明之組成物包含至少一種式1 之醇衍生物化合物，其中至少一種化合物為：
在一些實施例中，本發明之組成物包含至少一種式1 之醇衍生物化合物，其中至少一種化合物為：
在一些實施例中，本發明之組成物包含至少一種式1 之醇衍生物化合物，其中至少一種化合物為：
在一些實施例中，本發明之組成物包含至少一種式1 之醇衍生物化合物，其中至少一種化合物為：
在一些實施例中，本發明之組成物包含至少一種式1 之醇衍生物化合物，其中至少一種化合物為：
在一些實施例中，本發明之組成物包含至少一種式1 之醇衍生物化合物，其中至少一種化合物為：
在一些實施例中，本發明之組成物包含至少一種式1 之醇衍生物化合物，其中至少一種化合物為：
在一些實施例中，本發明之組成物包含至少一種式1 之醇衍生物化合物，其中至少一種化合物為：
在一些實施例中，本發明之組成物包含至少一種式1 之醇衍生物化合物，其中至少一種化合物為：
在一些實施例中，本發明之組成物包含至少一種式1 之醇衍生物化合物，其中至少一種化合物為：
在一些實施例中，本發明之組成物包含至少一種式1 之醇衍生物化合物，其中至少一種化合物為：
B.賦形劑
在一些實施例中，本發明化合物包括至少一種賦形劑。適合用於本發明之賦形劑包括任何習用於經口及/或局部組成物，且不會改變式1 之醇衍生物化合物效力的化合物。
1.口腔用組成物
適合用於本發明的口腔用組成物之賦形劑包括(但不限於)：防腐劑、研磨劑(平滑劑)、另外的抗菌劑、發炎抑制劑、防刺激劑、刺激抑制劑、另外的抗微生物劑、抗氧化劑、結著劑、(礦物)填充劑、緩衝劑、載劑物質、螯合劑(螯合物形成劑)、清潔劑、照護劑、界面活性物質、乳化劑、酵素、泡沫形成劑、泡沫安定劑、泡沫促進劑、膠凝劑、成膠劑、漂白劑、氣味及/或口味調節劑、氣味及/或口味減緩劑、氣味及/或口味促進劑、塑化劑、(黏膜)/皮膚清涼劑(清涼物質)、(黏膜)/皮膚舒緩劑、(黏膜)/皮膚清潔劑、(黏膜)/皮膚照護劑、(黏膜)/皮膚癒合劑、黏膜保護劑、安定劑、懸浮劑、維生素、色素、保色劑、染劑、界面活性劑、電解質、矽衍生物、多醇類、碳酸鈣、磷酸氫鈣、氧化鋁、氟化物、鋅、錫、鉀、鈉及鍶鹽、焦磷酸鹽、羥基磷灰石。
a.調味劑
在一些實施例中，本發明之口腔用組成物包括一調味劑。在一些實施例中，調味劑為選自下列之成員：黏膜清涼劑、黏膜溫暖劑、辛辣物質、甜味劑、代糖、有機和無機變酸劑(例如蘋果酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸)、苦味素(例如奎寧、咖啡因、檸檬苦素、龍膽苷、葎草酮(humulone)、蛇麻酮(lupulone)、兒茶酚(catechol)、單寧)、可食性無機鹽(例如氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂及磷酸鈉)、精油(例如綠薄荷油、椒薄荷油、冬青油、黃樟油、丁香油、鼠尾草油、尤加利油、馬郁蘭油、肉桂油、檸檬油、萊姆油、葡萄柚油及柳橙油)、醇、香旱芹酮、茴香腦及其組合物。
b.研磨劑
適合用於本發明之研磨劑包括矽氧物質及特別是矽膠和具有低於100毫升/100克矽氧之油吸收值的微粒化非晶矽氧，較佳地係在45毫升/100克至低於70毫升/100克矽氧的範圍內。油吸收值係使用ASTM Rub-Out方法D281所測。對施行本發明特別有用的低吸油值之矽氧研磨劑的販售名稱為SylodentXWA(Davison Chemical Division of W. R. Grace & Co.,Baltimore,Md. 21203)。Sylodent650 XWA為一種由含水量29%重量比，平均直徑7至10微米的膠體矽氧粒子所組成的矽氧水膠，而吸油度低於70毫升/100克矽氧為施行本發明有用的低吸油值之矽氧研磨劑的較佳實例。另一種施行本發明特別有用的低吸油值之矽氧研磨劑販售名稱為DP-105TM (J. M. Huber Chemicals Division,Havre de Grace,Md. 21078)。DP-105TM 是一種具有5至12微米平均粒子大小分布以及50至70毫升/100克吸油範圍之微粒化非晶矽氧。可用於施行本發明之其他的研磨劑包括具有至高20微米平均粒子大小之微粒化矽氧，例如Zeodent115(J. M. Huber Chemicals Division,Havre de Grace,Md. 21078)或Sylodent783(Davison Chemical Division of W. R. Grace & Company)、偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、二水合磷酸氫鈣、矽酸鋁、煅燒氧化鋁、澎潤土或其他矽物質或其組合物。
在一些實施例中，本發明之口腔用組成物包括一研磨劑賦形劑。在一些實施例中，研磨劑賦形劑為矽氧物質。在一些實施例中，矽氧物質為具有3微米至12微米平均粒子大小範圍之膠體粒子。在一些實施例中，膠體粒子具有範圍從5至10微米之平均粒子大小及從4至10的pH範圍，當測量5重量%漿液時，較佳的為6至9。在一些實施例中，矽氧物質為低吸油矽氧研磨劑。在一些實施例中，低吸油矽氧研磨劑係以5重量%至40重量%之濃度存在於本發明之口腔用組成物中。在一些實施例中，低吸油矽氧研磨劑係以10重量%至30重量%之濃度存在。
在一些實施例中，研磨劑賦形劑為選自下列之成員：矽酸、碳酸鈣、磷酸鈣、氧化鋁及/或羥基磷灰石、偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、二水合磷酸鈣、矽酸鋁、煅燒氧化鋁、澎潤土、界面活性物質(例如月桂基硫酸鈉、月桂基肌胺酸鈉及椰油醯基胺丙基甜菜鹼)及其他矽物質和其組合物。
在一些實施例中，研磨劑賦形劑可個別使用作為單獨的研磨劑用於製備本發明經口之組成物，或與其他已知的潔牙劑研磨劑組合。在一些實施例中，存在於本發明潔牙劑組成物之研磨劑賦形劑的總量為5重量%至60重量%。在一些實施例中，當潔牙劑組成物為牙膏時，研磨劑賦形劑係以10重量%至55重量%之量存在。
c.抗微生物劑
適合用於本發明之抗微生物劑包括非離子抗菌劑，其包括鹵化二苯醚化合物，例如2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚(三氯沙)及2,2'-二羥基-5,5'-二溴二苯醚。其他有用的非離子抗菌劑包括酚系化合物，其包括酚及其類似物、單和多烷基和芳香鹵基、間苯二酚及其衍生物和雙酚化合物，例如更完整揭露於美國專利案第5,368,844號(其揭示文係以引用的方式併入本文中)之酚系化合物。
在一些實施例中，本發明之口腔用組成物包括抗微生物劑。在一些實施例中，抗微生物劑為選自下列之成員：三氯沙、氯己啶(chlorhexidine)及其鹽類(例如醋酸鹽、葡萄糖酸鹽或鹽酸鹽)、過氧化物、酚類及其鹽類、度米芬(domiphen bromide)(溴化酚基十二烷辛鎓(phenododecinium bromide))、溴氯芬(bromochlorophene)、鋅鹽、葉綠素(chlorophyll)、銅鹽、葡糖糖酸銅、葉綠素銅、月桂基硫酸鈉、四級單銨鹽例如椰脂苯甲基二甲基氯化銨，或吡錠鹽類例如鯨蠟基氯化吡錠及其組合物。
在一些實施例中，抗微生物劑為一非離子抗菌劑。在一些實施例中，非離子抗菌劑係以0.10重量%至5重量%之濃度包含於潔牙劑組成物中。在一些實施例中，非離子抗菌劑係以0.3重量%至1.2重量%之量存在。
d.抗龋蝕
在一些實施例中，本發明之口腔用組成物包括包含一抗龋蝕劑。在一些實施例中，抗龋蝕劑為一選自下列之氟化物離子來源：無機氟化鹽，例如可溶性鹼金屬、鹼土金屬鹽類(例如氟化鈉、氟化鉀、氟化銨、氟化鈣)，銅氟化物例如氟化亞銅，氟化鋅、氟化鋇、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、氟鋯酸鈉、氟鋯酸銨、單氟磷酸鈉、單氟磷酸鋁、二氟磷酸鋁、氟化焦磷酸鈉鈣及其組合物。
e.潔牙劑媒劑
在一些實施例中，本發明之口腔用組成物包括一口部可接受的潔牙劑媒劑。在一些實施例中，潔牙劑媒劑包括一保濕劑於其中。適合用於本發明之保濕劑包括甘油、山梨糖醇、木糖醇及/或分子量在200至1,000範圍內之丙二醇。如文中所用，「山梨糖醇」係指市面上可購得的70%水溶液的物質。在一些實施例中，保濕劑之濃度為5重量%至70重量%之口腔用組成物。
在一些實施例中，本發明之口腔用組成物包括水。用於製備適合市售的牙膏之水分較佳地應去離子化或無有機雜質。在一些實施例中，水是以15重量%至30重量%之口腔用組成物的量存在。在一些實施例中，水是以10重量%之量存在。在一些實施例中，除了與其他物質(例如山梨糖醇)共同導入的水外，這些水量包括另再加入的游離水分。
f.界面活性劑
適合用於本發明組成物之界面活性劑包括任何能增加預防作用及使組成物在美妝上更能接受之物質。界面活性劑較佳地為賦予組成物清潔和起泡性質之清潔物質。
在一些實施例中，本發明之口腔用組成物包括一界面活性劑。在一些實施例中，本發明之口腔用組成物包括一界面活性劑之組合物。在一些實施例中，界面活性劑陰離子界面活性劑，包括長鏈的烷基硫酸鹽例如月桂基硫酸鈉。在一些實施例中，界面活性劑為一酵素相容性的界面活性劑，其係選自：非離子聚環氧乙烷界面活性劑例如PluronicF127、Polyoxamer 407、Steareth 30、Polysorbate 20；及兩性的界面活性劑例如椰油醯基胺丙基甜菜鹼及椰油醯基胺丙基甜菜鹼月桂基葡糖苷。在一些實施例中，本發明之口腔用組成物包括一界面活性劑或界面活性劑之組合物，其在潔牙劑組成物中總界面活性劑濃度為2重量%至10重量%。在一些實施例中，界面活性劑或界面活性劑組合物係以3.5重量%至6.5重量%之量存在。
g.抗-牙結石劑
在一些實施例中，本發明之口腔用組成物包括一抗牙結石劑。在一些實施例中，抗-牙結石劑係選自：焦磷酸鹽包括二鹼金屬或四鹼金屬焦磷酸鹽，例如Na4 P2 O7 、K4 P2 O7 、Na2 K2 P2 O7 、Na2 H2 P2 O7 及K2 H2 P2 O7 ；三聚磷酸鈉；長鏈聚磷酸鹽例如六磷酸鈉；及環狀磷酸鹽例如三偏磷酸鈉。在一些實施例中，抗牙結石劑係以1重量%至5重量%之濃度存在於潔牙劑組成物中。
h.增稠劑
在一些實施例中，本發明之口腔用組成物包括一增稠劑。在一些實施例中，增稠劑為選自下列之有機增稠劑：天然和合成的膠及膠體包括纖維素增稠劑，例如羧甲基纖維素；羥烷基纖維素例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素；膠例如三仙膠(xanthan gum)；以PolyoxTM 商標名稱販售之各種分子量的聚甘油醇；及聚乙二醇。在一些實施例中，增稠劑為選自下列之無機增稠劑：非晶矽氧化合物例如市售商標名稱Cab-o-Sil之膠體矽氧化合物(由卡博特(Cabot)公司所製造及紐澤西邦德溪Lenape化學公司經銷)；Zeodent165(J.M. Huber Chemicals Division,Havre de Grace,Md. 21078)；Sylodent15(Davison Chemical Division of W.R. Grace Corporation,Baltimore,Md. 21203)；天然及合成的黏土；矽酸鋰鎂(Laponite)；矽酸鋁鎂(Veegum)。在一些實施例中，增稠劑係以0.1重量%至10重量%之量存在於潔牙劑組成物中。在一些實施例中，增稠劑係以0.5重量%至4.0重量%之量存在。
i.抗氧化劑
在一些實施例中，本發明之組成物包括一抗氧化劑。在一些實施例中，抗氧化劑係選自：天然生成的生育醇及其衍生物(例如維生素E醋酸酯)、維生素C及其鹽類和衍生物(例如，抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血磷酸鎂、抗壞血酸醋酸酯)、維生素A及衍生物(維生素A棕櫚酸酯)、生育三烯醇、類黃酮、α-羥酸(例如，檸檬酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸)及其Na、Ka和Ca鹽、類黃酮、槲黃素(quercetin)、酚系苯甲胺、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二烷酯、丁基羥基苯甲醚(BHA,E320)、丁基羥基甲苯(BHT,2,6-二-第三丁基1-4-甲基酚,E321)、卵磷酯、以檸檬酸酯化之可食用脂肪酸的單和二甘油酯、類胡蘿蔔素、胡蘿蔔素(例如α-胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、蕃茄紅素)及其衍生物、植酸、乳鐵蛋白、EDTA、EGTA)、葉酸及其衍生物、泛醌(biquinone)及泛醇(biquinol)及其衍生物、阿魏酸(erulic acid)其衍生物、鋅及其衍生物(例如ZnO、ZnSO4 )、硒及其衍生物(例如甲硫胺酸硒)、正磷酸鹽及單磷酸之Na、K及Ca鹽、由植物分離出之成份、萃取物和餾份(例如，茶、綠茶、藻類、葡萄子、小麥胚芽、甘菊、迷迭香、奧勒岡)及其組合物。
2.局部組成物
適合用於本發明局部組成物之賦形劑包括(但不限於)：溶劑、防腐劑、研磨劑(平滑劑)、另外的抗菌劑、發炎抑制劑、防刺激劑、刺激抑制劑、另外的抗微生物劑、抗氧化劑、收斂劑、抗靜電劑、結著劑、(礦物)填充劑、緩衝劑、載劑物質、螯合劑(螯合物形成劑)、清潔劑、照護劑、界面活性物質、異味消除劑、乳化劑、酵素、纖維、成膜劑(形成薄膜之物質)、固定劑、泡沫形成劑、防止起泡之物質、泡沫安定劑、泡沫促進劑、膠凝劑、成膠劑、保濕劑(濕潤劑)、保濕劑(humectant)、保濕物質、漂白劑、光亮劑(例如過氧化氫)、浸漬劑、減阻劑、潤滑劑、氣味及/或口味調節劑、氣味及/或口味還原劑、氣味及/或口味促進劑、遮光劑、塑化劑、覆蓋劑、增亮劑、矽、(黏膜)/皮膚清涼劑(清涼物質)、(黏膜)/皮膚舒緩劑(黏膜)/皮膚清潔劑、(黏膜)/皮膚照護劑、(黏膜)/皮膚癒合劑、黏膜保護劑、UV過濾劑、安定劑、懸浮劑、維生素、油脂、蠟、油膏、磷脂質、飽和脂肪酸、單元或多元不飽和脂肪酸、α-羥酸、多羥酸、溶解劑、色素、保色劑、染劑、界面活性劑、電解質、矽衍生物、多醇類、有機溶劑、矽酸、碳酸鈣、磷酸氫鈣、氧化鋁、氟化物、鋅、錫、鉀、鈉及鍶鹽、焦磷酸鹽、羥基磷灰石。
a.溶劑
在一些實施例中，本發明之局部組成物包括一溶劑。在一些實施例中，溶劑係由下列組成基團中選出(但不限於)：水或水性溶液；油例如癸酸或辛酸之三酸甘油酯；及醇類、二醇或多醇類及其醚類，較佳地乙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇及其組合物。
b.增稠劑
在一些實施例中，本發明之組成物包括一增稠劑。在一些實施例中，增稠劑係選自：碳酸鈣、二氧化鈦、二氧化矽、滑石、氧化鋁、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、氫氧化鎂、纖維素增稠劑例如羧甲基纖維素、羥基脂族纖維素例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、膠例如三仙膠、聚甘油醇和聚乙二醇、無機增稠劑(例如非晶矽氧化合物、天然和合成黏土、矽酸鋰鎂及矽酸鎂鋁)及其組合物。
 實例1
所選的本發明醇碳酸/胺甲酸衍生物之基團的細菌抗黏附活性係使用結晶紫分析(SOP第ATO-5345-00號)於384-孔盤中以0.0004-2500 ppm的濃度範圍進行評估。本發明醇碳酸/胺甲酸衍生物的抗氧化活性係使用脂質過氧化物分析(華盛頓州西雅圖Kamiaya生化公司)來測定，此分析為一種測量異丙苯(cumene)過氧化氫基還原的色度法。抗微生物試驗係根據SOP第ATO-5308-00號測量最小抑制濃度(MIC)來進行。抗發炎試驗係根據SOP第ATO-5307-00號測量PGE2 的抑制百分比來進行。這些試驗結果係如下表1 所摘述。
表1.特定的 醇衍生物之抗黏附、抗氧化、抗發炎及抗微生物活性的共通性
實例2
5000 ppm的2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯調配入牙膏中。將一百分比的的涼爽薄荷外加風味溶於醇衍生物化合物中。調配一無醇衍生物化合物之安慰劑。潔牙劑組成物係摘述於下表2 中。
表2.包含2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯之潔牙劑組成物
A.吸收及老化(aging)
於HAP盤上評估實例2之潔牙劑組成物的吸收。下表3所示的結果顯示醇衍生物化合物，2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯(調配物中含0.5%)之吸收遠低於三氯沙(Colgate Total中含0.3%)。然而，將實例2與Total漿液混合結果使醇衍生物化合物吸收增加。此項觀察顯示實例2中缺乏Gantrez聚合物，但在Total中可促進2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯之吸收。Gantrez為水膨性合成的、陰離子、直鏈共聚性聚羧酸酯，係用於最適化潔牙劑組成物中直鏈化合物之抗結石效用。以HPLC偵測室溫下放置3個月的老化組成物的醇衍生物化合物其恢復率為100%。
表3. 2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯之吸收
B.抗發炎
2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯之抗發炎活性係於PGE2 分析中進行試驗並與三氯沙作比較。本發明之醇衍生物化合物的抗發炎活性在此分析中可與三氯沙相比(表4 )。
表4於PGE 2 分析中純化合物之效力
本發明之醇衍生物化合物進一步使用路明克斯(luminex)於5重巢式分析中評估。表5中所示的結果證明2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯顯著地抑制IL-6和TNF-α產生。
表5. 使用路明克斯(luminex)於5重巢式分析中純化合物之效力(未經處理的對照組之還原)
包含2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯之潔牙劑組成物的抗發炎活性係於PGE2 分析中進行試驗並與安慰劑組以及Colgate Total相比較。包含2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯之潔牙劑的抗發炎功能可與Total相比，並比此分析的安慰劑組更佳(參見表5 )。包含2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯之潔牙劑組成物亦展現對其他細胞激素的效力(表6 )。
表6.使用路明克斯(luminex)於5重巢式分析中包含2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯之潔牙劑組成物的效力(未處理對照組之還原)
C.抗氧化
醇衍生物化合物2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯在簡單溶液中顯示能與維生素E相比的的抗氧化效力。包含2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯之潔牙劑組成物與安慰劑相比，顯示相似的效力。
D.抗骨質流失
2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯顯著地抑制經副甲狀腺素(PTH)刺激4小時的MMP-13 mRNA。此顯示2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯可能提供抗骨質流失利益。
E.抗微生物
使用最小抑制百分比(MIC)試驗，醇衍生物化合物2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯顯示良好的抗微生物效用(表7 )。
表7.活體外的抗微生物效力
醇衍生物化合物2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯在人造嘴巴的模型中亦顯示良好的抗微生物效力。
F.代謝物表示
調配於牙膏中之醇衍生物化合物可具有上調和下調至少一項選自下列之能力：胺基酸代謝所產生的化合物；尿素循環所產生的化合物；麩胱甘肽轉化所產生的化合物；脂質代謝所產生的化合物；碳水化合物代謝所產生的化合物；核酸代謝所產生的化合物；維生素及輔因子。
如說明書及上述實例中所討論，將口腔與調配於牙膏的2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯接觸，可下調下列生物標記之產生：GM-CSF、IL-1b、IL-6、IL-8、TNF-α及MMP-13；其中生物標記之下調係與至少一種與牙周病相關的癥候之下降有關聯。
將口腔與調配於牙膏的2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯接觸，可下調一或多種下列代謝物之產生：肌核苷(inosine)、次黃嘌呤(hypoxanthine)、鳥嘌呤核苷、鳥嘌呤、白胺酸、異白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、纈胺酸、苯乙酸、α-羥基異己酸、5-胺基戊酸、膽鹼、甘油-3-磷酸酯及N-乙醯基神經胺酸。
將口腔與調配於牙膏的2-羥基苯基胺甲酸2-異丙醇-5-甲基環己酯接觸，可上調一或多種下列代謝物之產生：尿酸、還原的麩胱甘肽、氧化的麩胱甘肽、抗壞血酸及麩胺醯胺。

Claims (6)

  1. 一種與式1 相符之醇衍生物化合物於製造口腔護理產品之用途： 其中X為氧原子或NH基；及R為且其中Y為羥基或氰基； 或 ，其中該醇衍生物化合物係提供選自由生物膜抗黏附、抗發炎、抗氧化、抗骨質流失、抗微生物效用及其組合組成之群組之利益。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中X為NH基。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為：
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中X為氧原子。
  5. 一種提供選自由生物膜抗黏附、抗發炎、抗氧化及抗骨質流失、抗微生物效用及其組合組成之群組之利益之組成物，其包括：a)至少一種與式1 相符之醇衍生物化合物： 其中，X為氧原子或NH基；及R為且其中Y為羥基或氰基； 或；以及b)至少一賦形劑。
  6. 如申請專利範圍第5項之組成物，其中至少一種賦形劑係選自下列之成員：界面活性劑、去敏劑、增白劑、牙結石控制劑、抗菌劑、包括矽氧、結著劑及增稠劑的研磨 劑、洗滌劑、黏著劑、泡沫調節劑、pH修飾劑、口感劑、甜味劑、風味劑、色素、防腐劑及其組合物。
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