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TWI414518B - 製備類鴉片調節劑之方法（一） - Google Patents

製備類鴉片調節劑之方法（一） Download PDF

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TWI414518B
TWI414518B TW095108512A TW95108512A TWI414518B TW I414518 B TWI414518 B TW I414518B TW 095108512 A TW095108512 A TW 095108512A TW 95108512 A TW95108512 A TW 95108512A TW I414518 B TWI414518 B TW I414518B
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TW
Taiwan
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alkyl
compound
formula
aryl
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TW095108512A
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TW200716548A (en
Inventor
Chaozhong Cai
Wei He
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36646011&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI414518(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of TW200716548A publication Critical patent/TW200716548A/zh
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Description

製備類鴉片調節劑之方法(一) 相互參照的相關申請案
本申請案主張在2005年3月14日申請之美國臨時申請案60/661,784中之權益，其以整體被併入於此作為參考。
本發明係針對一種新穎的方法，供製備類鴉片調節劑(興奮劑類與拮抗劑類)，以及在其合成中的中間物；此類鴉片調節劑為有用於供治療與預防，像是疼痛之疾病、包括手術後疼痛之內臟性疼痛、包括下痢徵候簇之胃腸道疾病、包括手術後腸阻塞之能動性疾病、便秘、激躁性腸疾以及炎性腸疾。
 發明背景
本發明係針對新穎的類鴉片受體調節劑以及在其合成中的中間物的製備法，更明確地，本發明係針對供製備式(II)的化合物之新穎的方法
其中，所有的變數將於後面被定義，揭露在2004年3月15日申請的美國專利申請案No.11/079,647，以及在2005年9月15日已公開的美國專利US－2005－0203143－A1，在此，以其整體被併入作為參考。
如這兒所定義之式(II)與式(I)的化合物之已知的製備法，需使用到二甲基－酪胺酸，其相當的昂貴，因此不適於具規模的合成，於是，有必要尋求一種適於生產大規模量的式(I)與式(II)的化合物之方法。
 本發明的扼要說明
本發明係針對一種製法供式(I)化合物之製備 其中係C6 － 1 0 芳基或一種雜芳基，選自包括下述基：呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡基，吲哚基，異吲哚基，吲哚啉基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，喹啉基，喹啉基，異喹啉基與喹唑啉基；各個R4 1 P 係獨立地挑選自：C1 － 6 烷基，C1 － 6 烷氧基或氟；RJ 與RK 為各自獨立地挑選自氫或C1 － 4 烷基；或者，RJ 與RK 為一起與其附接的氮原子結合成一種五至七員的雜環基；Pg1 係一種氮保護基；包含
令式(X)的化合物反應，其中XP 係被挑選自OH，CN，－CO2 H，－C(O)－Cl或－C(O)－OC1 － 4 烷基且其中YP 係挑選自Br，Cl或I，以製出相關的式(XII)的化合物；
令式(XII)的化合物與適當的經取代的式(XVIII)的化合物反應，係在鈀催化劑存在下、在有機或無機鹼存在下、在有機溶劑內、在稍高於室溫的溫度下進行，製得相關的式(XIX)的化合物；
令式(XIX)的化合物與氫或一種氫源反應；係在一種催化劑存在下、在一種溶劑內、在稍高於室溫的溫度下進行，製得相關的式(XX)的化合物；
令式(XX)的化合物與一種鹼的水溶液反應；係在一種有機溶劑內進行，製得相關的式(I)的化合物。
本發明也針對製備式(I)的化合物的方法 其中係C6 － 1 0 芳基或一種雜芳基，選自包括下述基：呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡基，吲哚基，異吲哚基，吲哚啉基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，喹啉基，喹啉基，異喹啉基與喹唑啉基；各個R4 1 P 係獨立地挑選自：C1 － 6 烷基，C1 － 6 烷氧基或氟；RJ 與RK 為各自獨立地挑選自氫或C1 － 4 烷基；或者，RJ 與RK 為一起與其附接的氮原子結合成一種五至七員的雜環基；Pg1 係一種氮保護基；包含
令式(XIX)的化合物與氫或一種氫源反應；係在一種催化劑存在下、在一種溶劑內、在大於室溫的溫度下進行，製得相關的式(XX)的化合物；
令式(XX)的化合物與一種鹼的水溶液反應；係在一種有機溶劑內進行，製得相關的式(I)的化合物。
本發明也針對式(Ia)的化合物(也已知為：4－(胺基羰基)－N －[(1,1－二甲基乙氧基)羰基]－2,6－二甲基－L－苯丙胺酸)之製備方法 包含
令式(Xa)的化合物反應，其中XP 係被挑選自OH，CN，－CO2 H，－C(O)－Cl或－C(O)－OC1 － 4 烷基且其中YP 係挑選自Br，Cl或I，以製出相關的式(XIIa)的化合物；
令式(XIIa)的化合物與適當的經取代的式(XVIIIa)的化合物反應，係在鈀催化劑存在下、在有機或無機鹼存在下、在有機溶劑內、在高於室溫的溫度下進行，製得相關的式(XIXa)的化合物；
令式(XIXa)的化合物與氫氣反應；係在足以進行氫化的壓力下、在適當的對掌的催化劑存在下、在高於室溫的溫度下、在有機溶劑內進行，製得相關的式(XXa)的化合物；
令式(XXa)的化合物與一種鹼的水溶液反應；係在一種有機溶劑內進行，製得相關的式(Ia)的化合物。
本發明也針對式(Ia)的化合物之製備方法 包含
令式(XIXa)的化合物與氫氣反應；係在足以進行氫化的壓力下、在適當的對掌的催化劑存在下、在高於室溫的溫度下、在有機溶劑內進行，製得相關的式(XXa)的化合物；
令式(XXa)的化合物與一種鹼的水溶液反應；係在一種有機溶劑內進行，製得相關的式(Ia)的化合物。
本發明也針對式(XIX)的化合物之製備方法
本發明也針對式(XIXb)的化合物之製備方法
本發明也針對式(II)的化合物之製備方法 其中係C6 － 1 0 芳基或一種雜芳基，選自包括下述基：呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡基，吲哚基，異吲哚基，吲哚啉基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，喹啉基，喹啉基，異喹啉基與喹唑啉基；各個R4 1 P 係獨立地挑選自：C1 － 6 烷基，C1 － 6 烷氧基或氟；RJ 與RK 為各自獨立地挑選自氫或C1 － 4 烷基；或者，RJ 與RK 為一起與其附接的氮原子結合成一種五至七員的雜環基；R 1 係挑選自包括氫，C1 － 6 烷基，環烷基，雜環基，芳基(C1 － 6 )烷基，以及雜芳基(C1 － 6 )烷基；其中，當R1 為苯基(C1 － 6 )烷基時，苯基為選擇地稠合至一種雜環基或環烷基；其中，當R1 為C1 － 2 烷基時，該C1 － 2 烷基為選擇地經一至二個獨立地選自包括下述取代基取代：C1 － 6 烷氧基，芳基，環烷基，雜環基，羥基，氧基，胺基，C1 － 6 烷基胺基，(C1 － 6 烷基)2 胺基，三氟甲基，以及羧基；此外，當R1 為C3 － 6 烷基時，該C3 － 6 烷基為選擇地經一至三個獨立地選自包括下述取代基取代：C1 － 6 烷氧基，芳基，環烷基，雜環基，羥基，氰基，胺基，C1 － 6 烷基胺基，(C1 － 6 烷基)2 胺基，三氟甲基，以及羧基；其中的C1 － 2 烷基與C3 － 6 烷基的環烷基與雜環基為選擇地經一至二個獨立地選自包括下述取代基取代：C1 － 6 烷基，羥基(C1 － 6 )烷基，C1 － 6 烷氧基，羥基，氰基，胺基，C1 － 6 烷基胺基，(C1 － 6 烷基)2 胺基，三氟甲基，羧基，芳基(C1 － 6 )烷氧基羰基，C1 － 6 烷氧基羰基，胺基羰基，C1 － 6 烷基胺基羰基，(C1 － 6 烷基)2 胺基羰基，以及胺基磺醯基；此外，其中R1 的環烷基與雜環基為選擇地經一至二個獨立地挑選自包括下述的取代基取代：C1 － 6 烷基，羥基(C1 － 6 )烷基，C1 － 6 烷氧基，羥基，氰基，胺基，C1 － 6 烷基胺基，(C1 － 6 烷基)2 胺基，三氟甲基，羧基，芳基(C1 － 6 )烷氧基羰基，C1 － 6 烷氧基羰基，胺基羰基，C1 － 6 烷基胺基羰基，(C1 － 6 烷基)2 胺基羰基，以及胺基磺醯基；此外，其中R1 取代基，芳基(C1 － 6 )烷基與雜芳基(C1 － 6 )烷基的芳基與雜芳基部位，為選擇地經一至三個的R1 1 取代基取代，其為獨立地挑選自包括C1 － 6 烷基；羥基(C1 － 6 )烷基；C1 － 6 烷氧基；C6 － 1 0芳基(C1 － 6 )烷基；C6 － 1 0芳基(C1 － 6 )烷氧基；C6 － 1 0芳基；選擇地經取代一至兩個挑選自包括下述的取代基之雜芳基：C1 － 4烷基，C1 － 4烷氧基，與羧基；環烷基；雜環基；C6 － 1 0 芳氧基；雜芳氧基；環烷氧基；雜環基氧；胺基；C1 － 6 烷基胺基；(C1 － 6 烷基)2 胺基；C3－ 6 環烷基胺基羰基；羥基(C1 － 6 )烷基胺基羰基；C6 － 1 0 芳基胺基羰基，其中，C6 － 1 0 芳基為選擇地經取代以羧基或C1 － 4 烷氧基羰基；雜環基羰基；羧基；C1 － 6 烷基羰氧基；C1 － 6 烷氧基羰基；C1 － 6 烷基羰基；C1 － 6 烷基羰基胺基；胺基羰基；C1 － 6 烷基胺基羰基；(C1 － 6 烷基)2 胺基羰基；氰基；鹵素；三氟甲基；三氟甲氧基；以及羥基；只要不超過一個的R1 1 取代基係選自包括下述基：C6 － 1 0 芳基(C1 － 6 )烷基；C6 － 1 0 芳基(C1 － 6 )烷氧基；C6 － 1 0 芳基；選擇地經一至二個獨立地挑選自包括C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基與羧基之取代基取代的雜芳基；環烷基；雜環基；C6 － 1 0 芳氧基；雜芳氧基；環烷氧基；C6 － 1 0 芳基胺基羰基，雜環基羰基；以及雜環基氧基；R 2 為氫，C1 － 8 烷基，羥基(C1 － 8 )烷基，C6 － 1 0 芳基(C1 － 8 )烷氧基(C1 － 6 )烷基，或C6 － 1 0 芳基(C1 － 8 )烷基；其中，在含有C6 － 1 0 芳基取代基之R2 中之C6 － 1 0 芳基係選擇地經一至二個獨立地挑選自包括下述之取代基取代：C1 － 6 烷基，C1 － 6 烷氧基，羥基，胺基，C1 － 6 烷基胺基，(C1 － 6 烷基)2 胺基，胺基羰基，C1 － 6 烷基胺基羰基，(C1 － 6 烷基)2 胺基羰基，氰基，氟，氯，溴，三氟甲基，與三氟甲氧基；且，其中芳基之C1 － 6 烷基與C1 － 6 烷氧基取代基為選擇地經取代以羥基，胺基，C1 － 6 烷基胺基，(C1 － 6 烷基)2 胺基，或C6 － 1 0 芳基；A 為挑選自包括芳基，環系a－1 ，a－2 ，a－3 ，與a－4 ，選擇地經R3 與R5 取代； 其中，A－B係選自包括N－C，C－N，N－N與C－C；其中D－E係挑選自包括O－C，S－C，與O－N；且其中F－G係挑選自包括N－O與C－O；R 3 係一至二個獨立地挑選自包括下述之取代基：C1 － 6 烷基，芳基，芳基(C1 － 6 )烷基，芳基(C2 － 6 )烯基，芳基(C2 － 6 )炔基，雜芳基，雜芳基(C1 － 6 )烷基，雜芳基(C2 － 6 )烯基，雜芳基(C2 － 6 )炔基，胺基，C1 － 6 烷基胺基，(C1 － 6 烷基)2 胺基，芳基胺基，雜芳基胺基，芳氧基，雜芳氧基，三氟甲基，以及鹵素；其中，芳基，雜芳基，以及芳基(C1 － 6 )烷基，芳基(C2 － 6 )烯基，芳基(C2 － 6 )炔基，雜芳基(C1 － 6 )烷基，雜芳基(C2 － 6 )烯基，雜芳基(C2 － 6 )炔基，芳基胺基，雜芳基胺基，芳氧基，以及雜芳氧基中的芳基與雜芳基，為選擇地經一至五個氟取代基或一至三個獨立地挑選自包括下述的取代基取代：C1 － 6 烷基，羥基(C1 － 6 )烷基，C1 － 6 烷氧基，C6 － 1 0 芳基(C1 － 6 )烷基，C6 － 1 0 芳基(C1 － 6 )烷氧基，C6 － 1 0 芳基，C6 － 1 0 芳氧基，雜芳基(C1 － 6 )烷基，雜芳基(C1 － 6 )烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，C6 － 1 0 芳基胺基，雜芳基胺基，胺基，C1 － 6 烷基胺基，(C1 － 6 烷基)2 胺基，羧基(C1 － 6 )烷基胺基，羧基，C1 － 6 烷基羰基，C1 － 6 烷氧基羰基，C1 － 6 烷基羰基胺基，胺基羰基，C1 － 6 烷基胺基羰基，(C1 － 6 烷基)2 胺基羰基，羧基(C1 － 6 )烷基胺基羰基，氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羥基，C1 － 6 烷基磺醯基，以及C1 － 6 烷基磺醯基胺基；只要不超過一個挑選自包括下述取代基位於R3 的芳基與雜芳基部位上：C6 － 1 0 芳基，雜芳基，C6 － 1 0 芳基(C1 － 6 )烷基，C6 － 1 0 芳基(C6 － 1 0 )烷氧基，芳基(C2 － 6 )烯基，芳基(C2 － 6 )炔基，雜芳基，雜芳基(C1 － 6 )烷基，雜芳基(C2 － 6 )烷氧基，C6 － 1 0 芳基胺基，雜芳基胺基，C6 － 1 0 芳氧基，以及雜芳氧基；且其中，C1 － 6 烷基，與雜芳基(C1 － 6 )烷基與雜芳(C1 － 6 )烷基中的C1 － 6 烷基，為選擇地經一個挑選自包括下述的取代基取代：羥基，羧基，C1 － 4 烷氧基羰基，胺基，C1 － 6 烷基胺基，(C1 － 6 烷基)2 胺基，胺基羰基，(C1 － 4 )烷基胺基羰基，二(C1 － 4 )烷基胺基羰基，芳基，雜芳基，芳基胺基，雜芳基胺基，芳氧基，雜芳氧基，芳基(C1 － 4 )烷氧基，以及雜芳基(C1 － 4 )烷氧基；R 5 係位於環A的氮原子上之取代基，挑選自包括氫與C1 － 4 烷基；R a 與R b 為獨立地挑選自包括下述基：氫，C1 － 6 烷基，與C1 － 6 烷氧基羰基；或者，當Ra 與Rb 各自異於氫時，Ra 與Rb 為選擇地一起與其附接的氮原子形成一種五至八員的單環；以及其藥學地可接受之鏡像物、非鏡像物、外消旋異構物、以及鹽類；包含
令式(X)的化合物反應，其中XP 係被挑選自OH，CN，－CO2 H，－C(O)－Cl或－C(O)－OC1 － 4 烷基且其中YP 係挑選自Br，Cl或I，以製出相關的式(XII)的化合物；
令式(XII)的化合物與適當的經取代的式(XVIII)的化合物反應，其中Pg1 為氮保護基，係在鈀催化劑存在下、在有機或無機鹼存在下、在有機溶劑內、在高於室溫的溫度下進行，製得相關的式(XIX)的化合物；
令式(XIX)的化合物與氫或一種氫源反應；係在一種催化劑存在下、在一種溶劑內、在高於室溫的溫度下進行，製得相關的式(XX)的化合物；
令式(XX)的化合物與一種鹼的水溶液反應；係在一種有機溶劑內進行，製得相關的式(I)的化合物；
令式(I)的化合物反應，製得相關的式(II)的化合物。
一具體實施例中，本發明係針對製備式(IV)的化合物的方法
也已知為，5－({[2－胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,5－二甲基－苯基)－丙醯基]－[1－(4－苯基－1H－咪唑－2－基)－乙基]－胺基}－甲基)－2－甲氧基－苯甲酸。
一具體實施例中，本發明係針對製備式(V)的化合物的方法
也已知為，5－[([2－胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙醯基]－{1－[4－(4－碘－苯基)－1H－咪唑－2－基]－乙基}－胺基)－甲基]－2－甲氧基－苯甲酸。
本發明也針對根據描述於此之任一種方法製備得的產物。
舉例而言，本發明包括一種配學組成物，其係包含一種藥學地可接受的載劑與任一種根據上述方法製備得的產物；例如，本發明的藥學組成物係將根據上述方法製備得的產物混合藥學可接受的載劑而得；例如，本發明係一種供製備藥學組成物的方法，係包括將根據上述方法製備得的產物混合藥學可接受的載劑。
本發明的實例為提供一種供治療或預防受至少一種類鴉片受體媒介的疾病之方法，此受體宜為挑選自包括影響疼痛與胃腸疾病之δ或μ類鴉片受體，方法包括對有需要的患者投與一種具治療效果量的任一種根據上述方法製備得的化合物或藥學組成物。
本發明的詳細說明
本發明係針對供製備式(I)化合物的方法
其中，Pg1 ，，RJ ，RK 與R4 1 P ，如已被定義者，此式(I)的化合物有用於用來製備類鴉片受體調節物－－如已被定義之式(II)的化合物；本發明也針對於供製備所定義的式(Ia)的化合物之方法，此式(Ia)的化合物有用於作為合成類鴉片受體調節物中之中間物。
一具體實施例中，本發明係針對供製備其中環為無取代的化合物；本發明的一具體實施例中，此環係經一個R4 1 P 基取代，其係被結合在2－或6－位置；另一具體實施例中，本發明係針對製備其中的環係經兩個R4 1 P 基團取代之化合物，此兩基團係被結合在2－與6－位置，例如，方法中，其中為苯基時，式(I)的化合物具有下之結構：
一具體實施例中，本發明係針對製備式(Ic)的化合物之方法 其中，R4 1 Q 係挑選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或氟且其中RJ ，RK 與Pg1 等的定義如前。
另一具體實施例中，本發明係針對製備式(Ib)的化合物之方法
(即，式(I)的化合物，其中為苯基；RJ 與RK 各為氫；此苯基環再經取代兩個R4 1 P 基團，其各為甲基且Pg1 為Boc)，也已知為，2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙酸。
另一具體實施例中，本發明係針對製備式(Ia)的化合物之方法
本發明也針對製備式(XIX)的化合物之方法
一具體實施例中，本發明係針對製備式(XIXb)的化合物之方法，
較佳地，本發明係針對製備式(XIXa)的化合物之方法
式(XIX)的化合物為有用於作為式(II)的化合物的合成中之中間物。
本發明也針對製備式(II)的化合物之方法 其中，RJ ，RK ，R4 1 P ，Ra ，Rb ，R1 ，R2 ，R3 ，R5 ，與等，如前面之定義，本發明的化合物為類鴉片受體調節物，有用於用在治療受至少一種類鴉片受體(較佳為δ或μ類鴉片受體)媒介之疾病，包括，但不限於，疼痛以及胃腸的疾病。
本發明的具體實施例包括製備化合物的方法，其中R1 係挑選自包括下述基：氫，C1 － 6 烷基，芳基(C1 － 4 )烷基，以及雜芳基(C1 － 4 )烷基；其中芳基(C1 － 4 )烷基與雜芳基(C1 － 4 )烷基的芳基與雜芳基部位為選擇地經一至三個的R1 1 取代基取代，其係獨立地挑選自包括下述基：C1 － 6 烷氧基；選擇地經一至二個獨立地挑選自包括C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、以及羧基取代之雜芳基；羧基；C1 － 4 烷氧基羰基；C1 － 4 烷氧基羰氧基；胺基羰基；C1 － 4 烷基胺基羰基；C3 － 6 環烷基胺基羰基；羥基(C1 － 6 )烷基胺基羰基；C6 － 1 0 芳基胺基羰基，其中C6 － 1 0 芳基為選擇地經羧基或C1 － 4 烷氧基羰基取代；雜環基羰基；氰基；鹵素；三氟甲氧基；以及羥基；只要不超過一個的R1 1 為雜芳基(選擇地經一至二個C1 － 4 烷基取代基取代)；C6 － 1 0 芳基胺基羰基，其中C6 － 1 0 基為選擇地經羧基或C1 － 4 烷氧基羰基取代；或雜環基羰基。
本發明的具體實施例也包括製備化合物的方法，其中R1 係挑選自包括下述基：C6 － 1 0 芳基(C1 － 4 )烷基，吡啶基(C1 － 4 )烷基，以及呋喃基(C1 － 4 )烷基；其中C6 － 1 0 芳基，吡啶基，與呋喃基為選擇地經一至三個的R1 1 取代基取代，其係獨立地挑選自包括C1 － 3 烷氧基；四唑基；羧基；C1 － 4 烷氧基羰基；胺基羰基；C1 － 4 烷基胺基羰基；C3 － 6 環烷基胺基羰基；羥基(C1 － 4 )烷基胺基羰基；C6 － 1 0 芳基胺基羰基，其中C6 － 1 0 芳基為選擇地經羧基或C1 － 4 烷氧基羰基取代；嗎啉－4－基羰基；氰基；鹵素；以及三氟甲氧基；只要不超過一個的R1 1 為C6 － 1 0 芳基胺基羰基。
本發明的具體實施例也包括製備化合物的方法，其中R1 係挑選自包括苯基(C1 － 3 )烷基，吡啶基(C1 － 3 )烷基，與呋喃基(C1 － 3 )烷基；其中苯基，吡啶基，與呋喃基為選擇地經一至三個的R1 1 取代基取代，其係獨立地挑選自包括C1 － 3 烷氧基；四唑基，C3 － 6 環烷基胺基羰基；羥基(C1 － 4 )烷基胺基羰基；C6 － 1 0 芳基胺基羰基，其中C6 － 1 0 芳基為選擇地經羧基或C1 － 4 烷氧基羰基取代；嗎啉－4－基羰基；氯；氟；三氟甲氧基；C1 － 4 烷氧基羰基；以及羧基；只要不超過一個的R1 1 為C6 － 1 0 芳基胺基羰基。
本發明的具體實施例也包括製備化合物的方法，其中R1 係苯基甲基，吡啶基甲基，或呋喃基甲基；其中苯基，吡啶基，與呋喃基為選擇地經一至三個的R1 1 取代基取代，其係獨立地挑選自包括甲氧基；四唑基；環丙基胺基羰基；(2－羥基乙－1－基)胺基羰基；甲氧基羰基；苯基胺基羰基，其中苯基為選擇地經羧基取代；嗎啉－4－基羰基；以及羧基；只要不超過一個的R1 1 為苯基胺基羰基。
本發明的具體實施例也包括製備化合物的方法，其中R2 係挑選自包括氫，C1 － 4 烷基，羥基(C1 － 4 )烷基，與苯基(C1 － 6 )烷氧基(C1 － 4 )烷基；其中所述的苯基為選擇地經一至二個獨立地挑選自包括下述的取代基取代：C1 － 3 烷基，C1 － 3 烷氧基，羥基，氰基，氟，氯，溴，三氟甲基，以及三氟甲氧基。
本發明的具體實施例尚包括製備化合物的方法，其中R2 係挑選自包括氫與C1 － 4 烷基；本發明的具體實施例也包括製備化合物的方法，其中R2 為氫或甲基。
本發明的具體實施例包括製備化合物的方法，其中環A為a－1；本發明的具體實施例也包括製備化合物的方法，其中環a－1的A－B為N－C。
本發明的具體實施例包括製備化合物的方法，其中R3 係一至二個獨立地挑選自包括C1 － 6 烷基，鹵素，與芳基之取代基；其中芳基為選擇地經一至三個獨立地挑選自包括下述的取代基取代：鹵素，羧基，胺基羰基，C1 － 3 烷基磺醯基胺基，氰基，羥基，胺基，C1 － 3 烷基胺基，以及(C1 － 3 烷基)2 胺基。
本發明的具體實施例也包括製備化合物的方法，其中R3 係一至二個獨立地挑選自包括下述之取代基：C1 － 3 烷基，溴，與苯基；其中苯基係選擇地經一至三個獨立地挑選至包括下述的取代基取代：氯，氟，羧基，胺基羰基，以及氰基。
本發明的具體實施例也包括製備化合物的方法，其中R3 係一至二個獨立地挑選自包括甲基與苯基之取代基；其中苯基係選擇地經一至三個的獨立地挑選自包括氯與羧基之取代基取代。
本發明的具體實施例也包括製備化合物的方法，其中至少一個R3 取代基係苯基。
本發明的具體實施例也包括製備化合物的方法，其中R3 係挑選自包括甲基與苯基之取代基；其中苯基係選擇地經一至二個獨立地挑選自包括氯與羧基之取代基取代。
本發明的具體實施例包括製備化合物的方法，其中係C6 － 1 0 芳基；本發明的具體實施例也包括製備化合物的方法，其中係苯基。
本發明的具體實施例包括製備化合物的方法，其中R4 1 P 係挑選自C1 － 3 烷基，C1 － 6 烷氧基或氟；本發明的具體實施例也包括製備化合物的方法，其中R4 1 P 係挑選自C1 － 3 烷基或C1 － 3 烷氧基；本發明的具體實施例也包括製備化合物的方法，其中R4 1 P 係挑選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或氟；本發明的具體實施例也包括製備化合物的方法，其中R4 1 P 係挑選自甲基或甲氧基。
本發明的具體實施例包括製備化合物的方法，其中R5 係氫或甲基；本發明的具體實施例也包括製備化合物的方法，其中R5 係氫。
本發明的具體實施例包括製備化合物的方法，其中Ra 與Rb 係獨立地挑選自包括氫與C1 － 3 烷基；或，當Ra 與Rb 各不為氫，Ra 與Rb 為選擇地一起與其附接的氮原子形成一種五至七員的單環；本發明的具體實施例也包括製備化合物的方法，其中Ra 與Rb 獨立地為氫或甲基；本發明的具體實施例也包括製備化合物的方法，其中Ra 與Rb 係各為氫。
本發明的具體實施例包括製備式(I)的化合物之方法，其中以“＊ ”號示出立體－中心如下， 係處於S－組態；另一具體實施例為製備式(I)化合物的方法，其中以“＊ ”示出之立體－中心係處於R－組態。
本發明的具體實施例包括製備式(II)的化合物之方法，化合物可呈現RR，SS，RS，或SR組態；本發明的具體實施例也包括製備式(II)的化合物之方法，其呈現其S,S組態。
本發明的具體實施例包括製備式(IIe)的化合物之方法 其中：R1 係挑選自包括下述基：氫，C1 － 6 烷基，芳基(C1 － 4 )烷基，以及雜芳基(C1 － 4 )烷基；其中芳基(C1 － 4 )烷基與雜芳基(C1 － 4 )烷基的芳基與雜芳基部位，為選擇地經以一至三個的R1 1 取代基取代，其為獨立地挑選自包括C1 － 6 烷氧基；選擇地經一至兩個獨立地挑選自包括下述的取代基取代之雜芳基：C1 － 4 烷基，C1 － 4 烷氧基，與羧基；羧基；C1 － 4 烷基羰氧基；C1 － 4 烷氧基羰基；胺基羰基；C1 － 4 烷基胺基羰基；C3 － 6 環烷基胺基羰基；羥基(C1 － 6 )烷基胺基羰基；C6 － 1 0 芳基胺基羰基，其中，C6 － 1 0 芳基為選擇地經取代以羧基或C1 － 4 烷氧基羰基；雜環基羰基；氰基；鹵素；三氟甲氧基；以及羥基；只要不多於一個R1 1 為雜芳基(選擇地經一至二個C1 － 4 烷基取代基取代)；C6 － 1 0 芳基胺基羰基，其中C6 － 1 0 芳基為選擇地經羧基或C1 － 4 烷氧基羰基取代；或雜環基羰基；R2 為選自包括氫，C1 － 4 烷基，羥基(C1 － 4 )烷基，以及苯基(C1 － 6 )烷氧基(C1 － 4 )烷基；其中所述之苯基係選擇地經一至二個獨立地挑選自包括下述之取代基取代：C1 － 3 烷基，C1 － 3 烷氧基，羥基，氰基，氟，氯，溴，三氟甲基，以及三氟甲氧基；R3 係一至二個獨立地挑選自包括下述之取代基：C1 － 6 烷基，鹵素，與芳基；其中芳基為選擇地經一至三個獨立地挑選自包括下述的取代基取代：鹵素，羧基，胺基羰基，C1 － 3 烷基磺醯基胺基，氰基，羥基，胺基，C1 － 3 烷基胺基，以及(C1 － 3 烷基)2 胺基；R5 為氫或甲基；Ra 與Rb 獨立地為氫或C1 － 3 烷基；或，當Ra 與Rb 為各不為氫，Ra 與Rb 為選擇地一起與其附接的氮原子一起形成一種五至七員的單環；係C6 － 1 0 芳基；R4 1 P 係挑選自C1 － 3 烷基，C1 － 6 烷氧基或氟；RJ 與RK 為各自獨立地挑選自氫或C1 － 4 烷基；或者，RJ 與RK 為一起與其附接的氮原子一起形成一種五至七員的雜環基；以及其藥學地可接受的鏡像物、非鏡像物、外消旋異構物、與鹽類。
本發明的具體實施例也包括製備式(IIe)的化合物之方法，其中R1 係挑選自包括C6 － 1 0 芳基(C1 － 4 )烷基，吡啶基(C1 － 4 )烷基，與呋喃基(C1 － 4 )烷基；其中，C6 － 1 0 芳基，吡啶基，與呋喃基為選擇地經一至三個的R1 1 取代基取代，其係獨立地挑選自包括下述基：C1 － 3 烷氧基；四唑基；羧基；C1 － 3 烷氧基羰基；胺基羰基；C1 － 4 烷基胺基羰基；C1 － 3 烷基胺基羰基；C3 － 6 環烷基胺基羰基；羥基(C1 － 4 )烷基胺基羰基；C6 － 1 0 芳基胺基羰基，其中C6 － 1 0 芳基為選擇地經以羧基或C1 － 4 烷氧基羰基取代；嗎啉－4－基羰基；氰基；鹵素；與三氟甲氧基；其條件為不超過一個的R1 1 為C6 － 1 0 芳基胺基羰基；R2 為氫或C1 － 4 烷基；R3 為一至二個的取代基，其係獨立地挑選自包括下述基：C1 － 3 烷基，溴，與苯基；其中苯基為選擇地經以一至三個的取代基取代，其係獨立地挑選自包括下述基：氯，氟，羧基，胺基羰基，與氰基；R5 為氫；Ra 與Rb 獨立地為氫或甲基；為C6 － 1 0 芳基；R4 1 P 係挑選自C1 － 3 烷基或C1 － 6 烷氧基；RJ 與RK 為各自獨立地挑選自包括氫或C1 － 4 烷基；以及其藥學地可接受的鏡像物、非鏡像物、外消旋異構物，與鹽類。
本發明的具體實施例也包括製備式(IIe)的化合物的方法，其中R1 係選自包括下述基：苯基(C1 － 3 )烷基，吡啶基(C1 － 3 )烷基，與呋喃基(C1 － 3 )烷基；其中，苯基，吡啶基，與呋喃基為選擇地經一至三個的R1 1 取代基取代，其係獨立地挑選自包括下述基：C1 － 3 烷氧基；四唑基，C3 － 6 環烷基胺基羰基；羥基(C1 － 4 )烷基胺基羰基；C6 － 1 0 芳基胺基羰基，其中C6 － 1 0 芳基為選擇地經羧基或C1 － 4 烷氧基羰基取代；嗎啉－4－基羰基；氯；氟；三氟甲氧基；與羧基；R2 為氫或甲基；R3 為一至二個取代基，係獨立地挑選自包括下述基：甲基與苯基；其中，苯基為選擇地經一至三個獨立地挑選自包括下述的取代基取代：氯與羧基；R5 為氫；Ra 與Rb 各為氫；為苯基；R4 1 P 為挑選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或氟。
RJ 與RK 為各自獨立地挑選自包括下述基：氫或C1 － 3 烷基；以及學地可接受的鏡像物、非鏡像物、外消旋異構物，與鹽類。
本發明另外的具體實施例，包括化合物的製備法，其中所定義之一或多個變數(即，，RJ ，RK ，R4 1 P ，Pg1 ，等等)為獨立地挑選之任意個別的取代基或挑選自上述定義之完整表單中之一組取代基。
說明書內文中，除非另有指示，"烷基 "，不管是被單獨使用或為其他基團之一部分，係指具有1至8個碳原子或此範圍內任一數目碳原子之直鏈或支鏈碳鏈；"烷氧基 "係指一種－O烷基取代基，其中烷基如前面之定義，類似地，"烯基 "與"炔基 "係指具有2至8個碳原子或此範圍內任一數目碳原子之直鏈或支鏈碳鏈，其中烯基鏈具有至少一個雙鍵在其鏈中，而炔基鏈具有至少一個三鍵在其鏈中，烷基與烷氧基鏈可經取代於碳原子上，在具有多個烷基為取代基下，例如(C1 － 6 烷基)2 胺基－，此二烷基胺基中之C1 － 6 烷基可以為相同或相異。
"環烷基 "一詞係指具有3至14個碳原子成員之飽和的或部分地不飽和的、單環或多環烴環，這類環之實例包括，且不限於，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基與金鋼烷基；或者，此環烷基環可被稠合至苯環(苯並稠合的環烷基)，一種5或6員的雜芳基環(含有O，S或N之一，與，選擇地另外一個氮)以形成一種雜芳基稠合的環烷基。
"雜環基 "一詞係指具有5至7個成員，其中有1至2個成員為氮之非芳族的環，或是具有5至7個成員，其中有0、1或2個成員為氮且至多達二個成員為氧或硫之非芳族的環；其中選擇地，環中含有0至1個的不飽和的鍵，與，選擇地，當其為6或7個成員的環時，其含有至高達為二個的不飽和的鍵；雜環基一詞包括5至7員的單環，其中的雜環基可被稠合至苯環上(苯並稠合的雜環基)，一種5或6員的雜芳基環(含有O，S或N之一，與，選擇地另外一個氮)，一種5至7員的環烷基或環烯基環，一種5至7員的雜環基環(定義如前，但無稠合的環之選項)或與環烷基、環烯基或雜環基環的附接的碳稠合以形成一種螺形結構部分；本發明可舉例之化合物為，形成雜環基環的碳原子成員為完任飽和的；其他本發明的化合物實例為，具有部分地飽和的雜環基環；雜環基一詞包括一種5至7員的單環被橋接以形成雙環，這類化合物不被視為完全的芳族且不被歸之為雜芳基化合物；雜環基基團的實例包括，且不限於，吡咯啉基(包括2H －吡咯，2－吡咯啉基或3－吡咯啉基)，吡咯啶基，2－咪唑啉基，咪唑啶基，2－吡唑啉基，吡唑啶基，六氫吡啶基，嗎啉基，硫嗎啉基與六氫吡基。
"芳基 "一詞係指一種具有6個碳原子的不飽和的、芳族單環或一種具有自10至14個碳原子的不飽和的、芳族多環，這類芳族環的實例包括，不限於，苯基，萘基或蒽基，本發明的實作較佳的芳基為苯基與萘基。
"雜芳基 "一詞係指一種具有5或6員的芳族環，其中的環由碳原子與至少一個雜原子組成，適當的雜原子包括氮、氧或硫，在5員環之情況，此雜芳基環含有一個氮、氧或硫之成員，以及另外可能含有至多達三個另外的氮；在6員環之情況，此雜芳基環可含有一至三個氮原子，就含有三個氮原子之6員環之情況，至多兩個氮原子係相鄰的；選擇地，此雜芳基環被稠合至苯環(苯並稠合的雜芳基)，一種5或6員的雜芳基環(含有一個O，S或N，且，選擇地，另外一個額外的氮)，一種5至7員的環烷基環或一種5至7員的雜環並環(如前面之定義，但沒有另外的稠合的環之選項)；雜芳基的實例包括，且不限於，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基，吡啶基，噠基，嘧啶基或吡基；稠合的雜芳基包括吲哚基，異吲哚基，吲哚啉基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，吲唑基，苯並咪唑基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，苯並異噁唑基，苯並噻二唑基，苯並三唑基，喹啉基，喹啉基，異喹啉基或喹唑啉基。
"芳基烷基 "一詞係指一種經芳基取代之烷基，例如，苯甲基，苯乙基，類似地，"芳基烷氧基 "一詞係指經芳基取代之烷氧基，例如苯甲氧基。
"鹵素 "一詞係指氟、氯、溴與碘，經多個鹵素取代的取代基應為提供的化合物為安定的。
當"烷基"或"芳基"或其先行的詞根出現於取代基的名稱前時(例如，芳基烷基，烷基胺基)，其被解釋為具有如前面之"烷基"與"芳基"下之定義，被標示的碳原子的數目(例如，C1 －C6 )係獨立地關於烷基部分或出現於大取代基的前面字根的烷基部分中之碳數目，就烷基，與烷氧基取代基，碳原子的被標示的數目包括被個別地明示範圍以及明示範圍中所有的組合中之獨立的成員，例如，C1 － 6 烷基將包括個別的甲基，乙基，丙基，丁基，戊基與己基，以及其吹－組合物(例如，C1 － 2 ，C1 － 3 ，C1 － 4 ，C1 － 5 ，C2 － 6 ，C3 － 6 ，C4 － 6 ，C5 － 6 ，C2 － 5 ，等等)。
當根據本發明的化合物具有至少一個化合物對掌中心時，它們因此可呈鏡像物出現，當化合物擁有兩個或多個對掌中心時，它們可再呈現非鏡像物型式存在，可了解的，所有這樣的異構物與其混合物均被涵蓋於本發明的範圍；此外，化合物的一些晶形將呈現為多形物且這些均在本發明的範圍內，此外，部分的化合物可呈與水(即，水合物)或與有機溶劑形成之溶劑化物型式，這樣的溶劑化物應被涵蓋於本發明的範圍內。
一種"獨立地 "挑選的取代基係指一群取代基，其中的取代基可能不相同，故，被標示的碳數目(例如，C1 － 8 )將指在烷基或環烷基部位中，或烷基出現於其字頭之大取代基中的烷基部分中，其中出現的碳原子數目係各自獨立的。
在本說明書中使用的標準命名法下，標示的側鏈之終端部位先被描述，接著說明向著附接點之相鄰的官能基，於是，例如，"苯基－(C1 － 6 烷基)胺基－羰基－(C1 － 6 烷基)"取代基，係指具下式之取代基
說明書中所用到的縮寫字，特別是在圖表與實例中者，如下：
說明書內文中，"疼痛 "一詞將包括中央傳達的疼痛(centrally mediated pain)、周圍傳達的疼痛(peripherally mediated pain)，結構的或軟組織受傷相關的疼痛，炎性相關的疼痛，進行性疾病相關的疼痛，神經病變性疼痛，急性疼痛與慢性疼痛，此外，"慢性疼痛 "一詞將包括神經病變疼痛狀況、糖尿病周圍神經病變、帶狀疱疹後神經痛(post－herpetic neuralgia)，三叉神經痛(trigeminal neuralgia)，中風後疼痛徵候簇與群集的或偏頭痛。
說明書內文中，"胃腸的疾病"一詞包括下痢症候，能動性疾病，例如，下痢－為顯性的，便秘為顯性的，或是過敏性腸疾；此外，"炎性腸疾 "係包括潰瘍性結腸炎與克隆式疾病(Crohn's disease)。
在說明書內文中所稱之"對象 "，係指一種動物，宜為哺乳動物，最好為人類，其為受治療、觀察或實驗的目標。
在說明書內文中所稱之"治療有效量 "，係指被研究人員、獸醫師、醫生或其他臨床師探索的組織系統、動物或人類上，能引出生物的或醫藥的反應之活性化合物或配製劑的量，包括可緩解疾病的徵狀或受治療的疾病。
說明書內文中，"組成物 "一詞係用於包含一種產品，其係包含特定量的特定組成分，以及任何產品，其係(直接地或間接地)組合自特定量的特定組成分者。
為提供更簡明的說明，在此提供的一些定量的說明係以"約"來說明，可了解的，不管是否以"約"解釋，每個指稱的量係指真正的所給值，且也代表行家可依據之近似值，包括實驗的及/或測量狀況之值。
說明書內文中，如無另外說明，"非質子的溶劑 "一詞將是指一種不產生質子之溶劑，適當的實例包括，不限於，DMF，二噁烷，THF，乙腈，吡啶，二氯乙烷，二氯甲烷，MTBE，甲苯，等等。
本技藝的行家將可辨認，本發明的反應步驟可在多種的溶劑或溶劑系統內進行，所述的反應步驟也可在適當的溶劑或溶劑系統之混合物內進行。
當根據本發明的製備方法產生增加的立體異構物的混合物時，這些異構物可藉由傳統的技術(例如，製備性層析法)予以分開；化合物可被製成外消旋異構物型式，或個別的鏡像物可利用鏡像專一性合成法或藉由解析方式產生，化合物可以，例如，利用標準的技術被解析成其組分的鏡像物，例如，藉由形成鹽的方法，使其與一種光學活性酸，例如，(－)－二－對－甲苯醯基－D－酒石酸及/或(＋)－二－對－甲苯醯基－L－酒石酸，形成非鏡像物配對的鹽後，接著進行分劃結晶並再生成游離鹼；此化合物類也可藉由形成非鏡像物酯類或醯胺類，接著再藉由層析分離並除去對掌的輔助物進行解析；或者，此化合物類可藉由使用一種對掌的HPLC管柱被解析。
在製備本發明的化合物的任何過程期間，有必要及/或應保護涉及的任何分子上之敏感的或具反應性基，這可採用傳統的保護基的方法達成，例如，描述於Protective Groups in Organic Chemistry ,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Svnthesis ,John Wiley & Sons,1991中者，在後續的適當時機，可使用本技藝中已知的方法將保護基除去。
說明書內文中，除非另有說明，"氮保護基 "係指一種基，其可附接至氮原子以保護氮原子免於參與反應且於反應後能被迅速移除之基，適當的氮保護基包括，不限於，胺基甲酸酯類－式－C(O)O－R之基，其中R為，例如，甲基，乙基，第三－丁基，苯甲基，苯基乙基，CH2 ＝CH－CH2 －，等等；醯胺類－式－C(O)－R'之基，其中R'為，例如，甲基，苯基，三氟甲基，等等；N－磺醯基衍生物類－式－SO2 －R"之基，其中，R"為，例如，甲苯基，苯基，三氟甲基，2,2,5,7,8－五甲基色滿－6－基－，2,3,6－三甲基－4－甲氧基苯，等等，其他的適當的氮保護基可得知自教科書，例如，T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic SVnthesis ,John Wiley & Sons,1991。
供醫藥用途上，本發明的化合物的鹽類係無毒性的藥學地可接受的鹽類。
本發明係針對式(I)化合物的製備方法，被摘記如下面的圖表1。
步驟1：其中X為OH且Y為挑選自Br或Cl 相應地，適當地經取代的式(X)的化合物，其中XP 為OH且其中YP 為Br或Cl，較佳地，YP 為Br，係一種已知的化合物或可根據已知方法製備的化合物；被與三氟甲磺酸試劑(例如，三氟甲磺酸酐，N－苯基三氟甲磺醯亞胺，等等)反應，係在有機或無機鹼(例如，吡啶，TEA，DIPEA，K3 PO4 ，K2 CO3 ，等)存在下、選擇地在有機溶劑(例如，DCM，氯仿，THF，等)內進行，製得相關的式(XI)的化合物。
式(XI)的化合物被與一氧化碳或一種一氧化碳源，例如Ac2 O配合HCOONa(參見，例如,S.Cacchi,G.Fabrizi,A.Goggiamani,Org.Lett.(2003),5(23),pp4269－4272)與一種適當的經取代胺反應，此胺為具式NRJ RK 之式(XIV)之化合物，或當RJ 與RK 各為氫時，與適當的氨源(例如HMDS、氨氣，等)反應，係在鈀催化劑(例如，PdCl2 、Pd2 (OAc)2 ，等)存在下，併用適當的配體，例如，DPPP，DPPF，P(Ph)3 ，等等；在鈀：配體錯合物(例如Pd(PPh3 )4 ，等)存在下；在有機溶劑(例如，DMF，THF，二噁烷，等，宜為DMF)內，在自約50℃至約160℃的溫度範圍間，宜為在約60℃至約120℃的溫度間進行；製得相關的式(XII)的化合物。
或者，式(XI)的化合物被與一氧化碳或一種一氧化碳源，例如Ac2 O配合HCOONa(參見,例如,S.Cacchi,G.Fabrizi,A.Goggiamani,Org.Lett.(2003),5(23),pp4269－4272)反應,係在一種無機鹼(例如，K2 CO3 ，Na2 CO3 ，等)存在下；在有機溶劑(例如，DMF，二噁烷，THF，等)內，在自約50℃至約160℃的溫度範圍間，宜為在約60℃至約80℃的溫度間進行；製得相關的式(XIII)的化合物。
式(XIII)的化合物被與適當的經取代的式(XIV)的化合物反應，後者係一種已知的化合物或可藉由已知的方法製備得的化合物，或當RJ 與RK 各為氫時，與適當的氨源(例如HMDS、氨氣等，宜為HMDS)反應，係在偶合劑(例如DCI，HOBT，PyBop，PyBrop，等)存在下；宜在有機鹼(例如，TEA，DIPEA，吡啶等)存在下，或是充分量作用為鹼的式(XIV)的化合物或氨源(宜為大於約2當量)存在下；在有機溶劑(例如，THF，二噁烷，DMF，等)內進行，製得相關的式(XII)的化合物。
或者，式(XI)的化合物被與一氧化碳或一種一氧化碳源，例如Ac2 O配合HCOONa(參見,例如,S.Cacchi,G.Fabrizi,A.Goggiamani,Org.Lett.(2003),5(23),pp4269－4272)反應，係在一種無機鹼(例如，K2 CO3 ，Na2 CO3 ，等)存在下；在有機溶劑(例如，DMF，二噁烷，THF，等)內，在自約50℃至約160℃的溫度範圍間，宜為在約60℃至約80℃的溫度間進行；製得相關的式(XIII)的化合物。
式(XIII)的化合物被與適當的氯源(例如硫醯氯，PCl3 ，PCI5 ，草醯氯，在DMF內之草醯氯，等)反應，係在有機溶劑(例如，DCM，氯仿，等)內，宜在高於約室溫，更佳為在約35℃至約60℃的溫度範圍間進行，製得相關的式(XV)的化合物。
式(XV)的化合物被與適當的經取代的式(XIV)之化合物反應，後者係一種已知的化合物或可藉由已知的方法製備得的化合物，或當RJ 與RK 各為氫時，與適當的氨源(例如，氯化銨，NH4 OH，HMDS、氨氣等，宜為氯化銨)反應，宜在有機鹼(例如，TEA，DIPEA，吡啶等)存在下，或是充分量作用為鹼的式(XIV)的化合物或氨源(宜為大於約2當量)存在下；在有機溶劑(例如，THF，二噁烷，DMF，等)內進行，製得相關的式(XII)的化合物。
或者，式(XIII)的化合物被與C1 － 4 烷基－氯甲酸酯，較佳地為，甲基氯甲酸酯反應，係在有機鹼(例如TEA，DIPEA，吡啶等)存在下；宜在低於約室溫的溫度下，更佳為自約0℃的範圍下；在有機溶劑(例如，DMF，DCM，氯仿，THF等)內進行，製得相關的式(XVI)之化合物，其中，A1 為相關的C1 － 4 烷基，宜為甲基。
式(XVI)的化合物被與適當的經取代的式(XIV)的化合物反應，或當RJ 與RK 各為氫時，與適當的氨源(例如，NH4 OH，HMDS、氨氣等，宜為NH4 OH)反應，係在鈀催化劑(例如，PdCl2 、Pd2 (OAc)2 ，等)存在下，併用適當的配體，例如，DPPP，DPPF，P(Ph)3 ，等等；或在鈀：配體錯合物(例如Pd(PPh3 )4 ，等)存在下；在自約50℃至約160℃的溫度範圍間，宜為在約60℃至約80℃的溫度間進行；製得相關的式(XII)的化合物。
精於本技藝的行家也可辨認，式(XI)的化合物可根據已知的方法被反應，製得相關的式(X)的化合物，其中XP 為－C(O)－OC1 － 4 烷基或CN。
步驟1：其中X為－C(O)－OC 1－4 烷基且其中Y P 為Br，Cl或I 或者，一種適當的經取代的式(X)的化合物，其中XP 為－C(O)－OC1 － 4 烷基且其中YP 為挑選自Br，C1或I，其為一種已知的化合物或可根據已知方法製備得的化合物，被與一適當的經取代的式(XIV)之化合物反應，其為一種已知的化合物或可根據已知方法製備得的化合物，或當RJ與RK各為氫，與適當的氨源(例如，NH4OH，HMDS、氨氣等)反應，在高於室溫的溫度下，宜為在約迴流的溫度下進行，製得相關的式(XII)的化合物。
或者，一種適當的經取代的式(X)的化合物，其中XP為－C(O)－OC1－4烷基且其中YP為挑選自Br，C1或I，其為一種已知的化合物或可根據已知方法製備得的化合物，被與一適當的經取代的式(XIV)之化合物反應，其為一種已知的化合物或可根據已知方法製備得的化合物，或當RJ 與RK 各為氫，與適當的氨源(例如，NH4 OH，HMDS、氨氣等)反應，在活化劑(例如三甲基鋁、三異丙基鋁等)存在下，在非質子有機溶劑(例如THF，二噁烷，甲苯，DCM等)內；宜在約0℃至約迴流的溫度範圍間進行，製得相關的式(XII)的化合物。
或者，一種適當的經取代的式(X)的化合物，其中XP 為－C(O)－OC1 － 4 烷基且其中YP 為挑選自Br，Cl或I，其為一種已知的化合物或可根據已知方法製備得的化合物，被根據已知的方法水解，例如，與鹼(例如，NaOH，LiOH，KOH等)反應，或與酸(例如，HCl，H2 SO4 等)反應；較佳地，式(X)的化合物在高於室溫下被與酸反應，宜在自約60℃至約120℃的溫度範圍間，更佳為在約100℃下進行；製得相關的式(XIII)的化合物。
式(XIII)的化合物被與適當的經取代的式(XIV)的化合物反應，其為一種已知的化合物或可根據已知方法製備得的化合物，或當RJ 與RK 各為氫，與適當的氨源(例如，HMDS、氨氣等，宜為HMDS)反應；在偶合劑(例如EDCI，HOBT，PyBop，PyBrop，等)存在下；宜在有機鹼(例如，TEA，DIPEA，吡啶等)存在下，或是充分量作用為鹼的式(XIV)的化合物或氨源(宜為大於約2當量)存在下；在有機溶劑(例如，THF，二噁烷，DMF，等)內進行，製得相關的式(XII)的化合物。
或者，式(X)的化合物，其中XP 為－C(O)－OC1 － 4 烷基且其中YP 為挑選自Br，Cl或I，其為一種已知的化合物或可根據已知方法製備得的化合物，被與一氧化碳或一種一氧化碳源，例如Ac2 O配合HCOONa(參見,例如,S.Cacchi,G.Fabrizi,A.Goggiamani,Org.Lett.(2003),5(23),pp4269－4272)反應，係在一種無機鹼(例如，K2 CO3 ，Na2 CO3 ，等)存在下；在有機溶劑(例如，DMF，二噁烷，THF，等)內，在自約50℃至約160℃的溫度範圍間，宜為在約60℃至約80℃的溫度間進行；製得相關的式(XIII)的化合物。
式(XIII)的化合物被與適當的氯源(例如硫醯氯，PCl3 ，PCl5 ，草醯氯，在DMF內之草醯氯，等)反應，係在有機溶劑(例如，DCM，氯仿，等)內，宜在高於約室溫，更佳為在約35℃至約60℃的溫度範圍間進行，製得相關的式(XV)的化合物。
式(XV)的化合物被與適當的經取代的式(XIV)之化合物反應，後者係一種已知的化合物或可藉由已知的方法製備得的化合物，或當RJ 與RK 各為氫時，與適當的氨源(例如，氯化銨，NH4 OH，HMDS、氨氣等，宜為氯化銨)反應，宜在有機鹼(例如，TEA，DIPEA，吡啶等)存在下，或是充分量作用為鹼的式(XIV)的化合物或氨源(宜為大於約2當量)存在下；在有機溶劑(例如，THF，二噁烷，DMF，等)內進行，製得相關的式(XII)的化合物。
或者，式(X)的化合物，其中XP 為－C(O)－OC1 － 4 烷基且其中YP 為挑選自Br，Cl或I，其為一種已知的化合物或可根據已知方法製備得的化合物，被與一氧化碳或一種一氧化碳源，例如Ac2 O配合HCOONa(參見,例如,S.Cacchi,G.Fabrizi,A.Goggiamani,Org.Lett.(2003),5(23),pp4269－4272)反應，係在一種無機鹼(例如，K2 CO3 ，Na2 CO3 ，等)存在下；在有機溶劑(例如，DMF，二噁烷，THF，等)內，在自約50℃至約160℃的溫度範圍間，宜為在約60℃至約80℃的溫度間進行；製得相關的式(XIII)的化合物。
或者，式(XIII)的化合物被與C1 － 4 烷基－氯甲酸酯，宜為甲基氯甲酸酯反應，係在有機鹼(例如，TEA，DIPEA，吡啶等)存在下；宜在低於約室溫的溫度下，更佳為在0℃下的溫度下；在有機溶劑(例如，DMF，DCM，氯仿，THF等)內進行，製得相關的式(XVI)的化合物，其中A1 為相關的C1 － 4 烷基，宜為甲基。
式(XVI)的化合物被與適當的經取代的式(XIV)之化合物反應，後者係一種已知的化合物或可藉由已知的方法製備得的化合物，或當RJ 與RK 各為氫時，與適當的氨源(例如，NH4 OH，HMDS、氨氣等，宜為NH4 OH)反應，係在鈀催化劑(例如，PdCl2 、Pd2 (OAC)2 等)存在下，併用適當的配體，例如，DPPP，DPPF，P(Ph)3 等等；或在鈀：配體錯合物(例如Pd(PPh3 )4 ，等)存在下；在自約50℃至約160℃的溫度範圍間，宜為在約60℃至約80℃的溫度間進行；製得相關的式(XII)的化合物。
步驟1：其中X為－CN且其中Y P 為Br，Cl或I 或者，適當的經取代的式(X)的化合物，其中XP 為CN且其中YP 為選自Br，Cl或I，其為一種已知的化合物或藉由已知的方法製備得的化合物，被與適當的經取代的式(XIV)的化合物反應，其為一種已知的或藉由已知的方法製備得的化合物，係根據已知的製備法反應(例如，描述於下者：Parris,C.L,Org.Syn.Coll.,(1973),5,p73；Lin,S.,Synthesis,(April 1978),p.330；Murahashi,S.,Takeshi Naota,T.,and Eiichiro Saito,E.,JACS,(1986),108(24),p7846)，製得相關的式(XII)的化合物。
或者，適當的經取代的式(X)的化合物，其中XP 為CN且其中YP 為選自Br，Cl或I，其為一種已知的或藉由已知的方法製備得的化合物，被與酸(例如濃硫酸等)反應，係在高於約室溫的溫度下，宜為迴流溫度下進行，製得相關的式(XVI)的化合物。
或者，適當的經取代的式(X)的化合物，其中XP 為CN且其中YP 為選自Br，Cl或I，其為一種已知的或藉由已知的方法製備得的化合物，被與一種無機鹼(例如，NaOH，KOH等)反應，係在高於約室溫的溫度下，宜為約在迴流溫度下進行，製得相關的式(XVI)的化合物。
式(XVI)的化合物根據已知的方法被反應，例如，在鹼存在下藉由烷基化反應，製得相關的式(XII)的化合物。
步驟2： 式(XII)的化合物被與適當的經取代的式(XVII)的化合物反應，其中Pg1 係一種適當的氮保護基，例如Boc，Cbz，Fmoc，乙醯基等等，較佳地，Pg1 係Boc，其為一種已知的或藉由已知的方法製備得的化合物，係在鈀催化劑(例如，Pd2 (dba)3 ，Pd2 (OAc)2 ，PdCl2 等，較佳為Pd2 (dba)3 )存在下；且較佳地在磷配體(例如，P(鄰－甲苯)3 ，P(Ph)3 ，P(第三－丁基)3 ，DPPE等，宜為P(第三－丁基)3 或P(鄰－甲苯)3 )存在下；或在鈀：配體錯合物(例如Pd(PPh3 )4 等)存在下；在有機或無機鹼(例如，二環己基甲基胺，Na2 CO3 ，K2 CO3 ，TEA，DIPEA，吡啶等，宜為TEA)存在下；在有機溶劑(例如DMF，二噁烷等)內，在高於約室溫的溫度下，宜為在自約60℃至約120℃的溫度範圍間進行，製得相關的式(XIX)的化合物。
步驟3： 式(XIX)的化合物，根據已知的方法被氫化；例如，藉由與氫或氫源(例如環己二烯等)反應；係在催化劑(例如，氧化鉑，鈀/碳，鎳，ClRh(PPh3 )3 ，RuCl2 ，等等，宜為鈀/碳)存在下；在有機溶劑(例如，甲醇，乙醇，THF，乙酸乙酯等等，宜為甲醇)內，在高於約室溫的溫度下，宜為在自約60℃至約120℃的溫度範圍間進行，製得相關的式(XX)的化合物。
精於本技藝的行家也知道，式(XIX)的化合物可選擇地在對掌的催化劑存在下被反應，製得相關的式(XX)的化合物，其中有一立體－異構物以鏡像過量的型式存在。
步驟4： 式(XX)的化合物被與水溶液的鹼(例如NaOH，LiOH，KOH等)反應，係在有機溶劑(例如甲醇，THF，乙醇等)內進行，製得相關的式(I)之化合物。
一具體實施例中，本發明係針對式(Ic)的化合物之製備法。
一具體實施例中，本發明係針對式(Ib)的化合物之製備法，其為式(I)的化合物，其中為苯基；RJ 與RK 各為氫；此苯基環可再經取代兩個R4 1 P 基，其各為甲基且Pg1 為Boc，其也已知為2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙酸之化合物，如上面圖表1中所述者。
本發明也針對概述於下面圖表2中之式(Ia)的化合物之製備法。
步驟1a：其中X為－OH且Y為挑選自Br或Cl 於是，適當的經取代的式(Xa)的化合物，其中XP 為OH且其中YP 為Br或Cl，較佳地，YP 為Br，其為一種已知的或可藉由已知方法製備得的化合物，被與三氟甲磺酸試劑(例如，三氟甲磺酸酐，N－苯基三氟甲磺醯亞胺，等等)反應，係在有機或無機鹼(例如，吡啶，TEA，DIPEA，K3 PO4 ，K2 CO3 等，宜為吡啶)存在下；選擇地在有機溶劑(例如，DCM，氯仿，THF等)內進行，製得相關的式(XIa)的化合物。
式(XIa)的化合物被與一氧化碳或一種一氧化碳源，例如Ac2 O配合HCOONa(參見,例如,S.Cacchi,G.Fabrizi,A.Goggiamani,Org.Lett.(2003),5(23),pp4269－4272)與一種適當的氨源(例如HMDS、氨氣，等)反應，係在鈀催化劑(例如，PdCl2 、Pd2 (OAc)2 等)存在下，併用一種配體，例如，DPPP，DPPF，P(Ph)3 ，等等；或在鈀：配體錯合物(例如Pd(PPh3 )4 ，等)存在下；在有機溶劑(例如，DMF，THF，二噁烷等，宜為DMF)內，在自約50℃至約160℃的溫度範圍間，宜為在約60℃至約120℃的溫度間進行；製得相關的式(XIIa)的化合物。
或者，式(XIa)的化合物被與一氧化碳或一種一氧化碳源，例如Ac2 O配合HCOONa(參見,例如,S.Cacchi,G.Fabrizi,A.Goggiamani,Org.Lett.(2003),5(23),pp4269－4272)反應，係在一種無機鹼(例如，K2 CO3 ，Na2 CO3 ，等)存在下；在有機溶劑(例如，DMF，二噁烷，THF，等)內，在自約50℃至約160℃的溫度範圍間，宜為在約60℃至約80℃的溫度間進行；製得相關的式(XIIIa)的化合物。
式(XIIIa)的化合物被與適當的氨源(例如，HMDS、氨氣等，宜為HMDS)反應；在偶合劑(例如EDCI，HOBT，PyBop，PyBrop等)存在下；宜在有機鹼(例如，TEA，DIPEA，吡啶等)存在下，或是充分量作用為鹼的氨源(宜為大於約2當量)存在下；在有機溶劑(例如，THF，二噁烷，DMF，等)內進行，製得相關的式(XIIa)的化合物。
或者，式(XIa)的化合物被與一氧化碳或一種一氧化碳源，例如Ac2 O配合HCOONa(參見,例如,S.Cacchi,G.Fabrizi,A.Goggiamani,Org.Lett.(2003),5(23),pp4269－4272)反應，係在一種無機鹼(例如，K2 CO3 ，Na2 CO3 ，等)存在下；在有機溶劑(例如，DMF，二噁烷，THF，等)內，在自約50℃至約160℃的溫度範圍間，宜為在約60℃至約80℃的溫度間進行；製得相關的式(XIIIa)的化合物。
式(XIIIa)的化合物被與適當的氯源(例如硫醯氯，PCl3 ，PCl5 ，草醯氯，在DMF內之草醯氯，等)反應，係在有機溶劑(例如，DCM，氯仿等)內，宜在高於約室溫，更佳為在約35℃至約60℃的溫度範圍間進行，製得相關的式(XVa)的化合物。
式(XVa)的化合物被與適當的氨源(例如，氯化銨，NH4 OH，HMDS、氨氣等，宜為氯化銨)反應，宜在有機鹼(例如，TEA，DIPEA，吡啶等)存在下，或是充分量作用為鹼的氨源(宜為大於約2當量)存在下；在有機溶劑(例如，THF，二噁烷，DMF等)內進行，製得相關的式(XIIa)的化合物。
或者，式(XIa)的化合物被與一氧化碳或一種一氧化碳源，例如Ac2 O配合HCOONa(參見，例如，S.Cacchi,G.Fabrizi,A.Goggiamani,Org.Lett.(2003),5(23),pp4269－4272)反應，係在一種無機鹼(例如，K2 CO3 ，Na2 CO3 ，等)存在下；在有機溶劑(例如，DMF，二噁烷，THF，等)內，在自約50℃至約160℃的溫度範圍間，宜為在約60℃至約80℃的溫度間進行；製得相關的式(XIIIa)的化合物。
或者，式(XIIIa)的化合物被與C1 － 4 烷基－氯甲酸酯，較佳地為，甲基氯甲酸酯反應，係在有機鹼(例如TEA，DIPEA，吡啶等)存在下；宜在低於約室溫的溫度下，更佳為在約0℃下；在有機溶劑(例如，DMF，DCM，氯仿，THF等)內進行，製得相關的式(XVIa)之化合物，其中，A1 為相關的C1 － 4 烷基，宜為甲基。
式(XVIa)的化合物被與適當的氨源(例如，NH4 OH，HMDS、氨氣等，宜為NH4 OH)反應，係在鈀催化劑(例如，PdCl2 、Pd2 (OAc)2 ，等)存在下，併用適當的配體，例如，DPPP，DPPF，P(Ph)3 ，等等；或在鈀：配體錯合物(例如Pd(PPh3 )4 ，等)存在下；在自約50℃至約160℃的溫度範圍間，宜為在約60℃至約80℃的溫度間進行；製得相關的式(XIIa)的化合物。
精於本技藝的行家也知道，式(XIa)的化合物可根據已知的方法被反應，製得相關的式(Xa)的化合物，其中XP 為－C(O)－OC1 － 4 烷基或CN。
步驟1a：其中X為－C(O)－OC 1－4 烷基且其中Y P 為Br，Cl或I 或者，適當的經取代的式(Xa)的化合物，其中，XP 為－C(O)－OC1 － 4 烷基且其中YP 為挑選自Br，Cl或I，其為已知的或可由已知的方法製備得的化合物，被與適當的氨源(例如，NH4 OH，HMDS、氨氣等)反應，在高於室溫下，宜為在約迴流的溫度下進行，製得相關的式(XIIa)的化合物。
或者，適當的經取代的式(Xa)的化合物，其中，XP 為－C(O)－OC1 － 4 烷基且其中YP 為挑選自Br，Cl或I，其為已知的或可由已知的方法製備得的化合物，被與適當的氨源(例如，NH4 OH，HMDS、氨氣等)反應，在活化劑(例如三甲基鋁、三異丙基鋁等)存在下，在非質子有機溶劑(例如THF，二噁烷，甲苯，DCM等)內；較佳地在約0℃至約迴流的溫度範圍間進行，製得相關的式(XIIa)的化合物。
或者，適當的經取代的式(Xa)的化合物，其中，XP 為－C(O)－OC1 － 4 烷基且其中YP 為挑選自Br，Cl或I，其為已知的或可由已知的方法製備得的化合物，根據已知的方法被水解，例如，與鹼(例如，NaOH，LiOH，KOH等)反應，或與酸(例如，HCl，H2 SO4 等)反應；較佳地，式(Xa)的化合物在高於室溫下被與酸反應，宜在自約60℃至約120℃的溫度範圍間，更佳為在約100℃下進行；製得相關的式(XIIIa)的化合物。
式(XIIIa)的化合物被與適當的氨源(例如，HMDS、氨氣等，宜為HMDS)反應；在偶合劑(例如EDCI，HOBT，PyBop，PyBrop等)存在下；宜在有機鹼(例如，TEA，DIPEA，吡啶等)存在下，或是充分量作用為鹼的氨源(宜為大於約2當量)存在下；在有機溶劑(例如，THF，二噁烷，DMF，等)內進行，製得相關的式(XIIa)的化合物。
或者，式(Xa)的化合物，其中，XP 為－C(O)－OC1 － 4 烷基且其中YP 為挑選自Br，Cl或I，其為已知的或可由已知的方法製備得的化合物，被與一氧化碳或一種一氧化碳源，例如Ac2 O配合HCOONa(參見,例如,S.Cacchi,G.Fabrizi,A.Goggiamani,Org.Lett.(2003),5(23),pp4269－4272)反應，係在一種無機鹼(例如，K2 CO3 ，Na2 CO3 ，等)存在下；在有機溶劑(例如，DMF，二噁烷，THF，等)內，在自約50℃至約160℃的溫度範圍間，宜為在約60℃至約80℃的溫度間進行；製得相關的式(XIIIa)的化合物。
式(XIIIa)的化合物被與適當的氯源(例如硫醯氯，PCl3 ，PCl5 ，草醯氯，在DMF內之草醯氯等)反應，係在有機溶劑(例如，DCM，氯仿等)內，宜在高於約室溫，更佳為在約35℃至約60℃的溫度範圍間進行，製得相關的式(XVa)的化合物。
式(XVa)的化合物被與適當的氨源(例如，氯化銨，NH4 OH，HMDS、氨氣等，宜為氯化銨)反應，宜在有機鹼(例如，TEA，DIPEA，吡啶等)存在下，或是充分量作用為鹼的氨源(宜為大於約2當量)存在下；在有機溶劑(例如，THF，二噁烷，DMF，等)內進行，製得相關的式(XIIa)的化合物。
或者，式(Xa)的化合物，其中，XP 為－C(O)－OC1 － 4 烷基且其中YP 為挑選自Br，Cl或I，其為已知的或可由已知的方法製備得的化合物，被與一氧化碳或一種一氧化碳源，例如Ac2 O配合HCOO Na(參見,例如,S.Cacchi,G.Fabrizi,A.Goggiamani,Org.Lett.(2003),5(23),pp4269－4272)反應，係在一種無機鹼(例如，K2 CO3 ，Na2 CO3 ，等)存在下；在有機溶劑(例如，DMF，二噁烷，THF，等)內，在自約50℃至約160℃的溫度範圍間，宜為在約60℃至約80℃的溫度間進行；製得相關的式(XIIIa)的化合物。
或者，式(XIIIa)的化合物被與C1 － 4 烷基－氯甲酸酯，較佳地為，甲基氯甲酸酯反應，係在有機鹼(例如TEA，DIPEA，吡啶等)存在下；宜在低於約室溫的溫度下，更佳為在約0℃的溫度下；在有機溶劑(例如，DMF，DCM，氯仿，THF等)內進行，製得相關的式(XVIa)之化合物，其中，A1 為相關的C1 － 4 烷基，宜為甲基。
式(XVIa)之化合物被與一種適當的氨源(例如NH4 OH，HMDS，氨氣等，宜為NH4 OH)反應，係在鈀催化劑(例如，PdCl2 、Pd2 (OAc)2 等)存在下，併用一種配體，例如，DPPP，DPPF，P(Ph)3 等等；或在鈀：配體錯合物(例如Pd(PPh3 )4 ，等)存在下；在自約50℃至約160℃的溫度範圍間，宜為在約60℃至約80℃的溫度間進行；製得相關的式(XIIa)的化合物。
步驟1a：其中X為－CN且其中Y P 為Br，Cl或I 或者，適當的經取代的式(Xa)的化合物，其中，XP 為CN且其中YP 為挑選自Br，Cl或I，其為已知的或可由已知的方法製備得的化合物，被與酸(例如，濃H2 SO4 等)反應；在大於約室溫的溫度，較佳地為在迴流溫度下進行；製得相關的式(XVIa)的化合物。
或者，適當的經取代的式(Xa)的化合物，其中，XP 為CN且其中YP 為挑選自Br，Cl或I，其為已知的或可由已知的方法製備得的化合物，被與無機鹼(例如，NaOH，KOH等)反應；在大於約室溫的溫度，較佳地為在迴流溫度下進行；製得相關的式(XVIa)的化合物。
較佳地，適當的經取代的式(Xa)的化合物，其為已知的或可由已知的方法製備得的化合物，被與三氟甲磺酸化試劑(例如，三氟甲磺酸酐，N－苯基三氟甲磺醯亞胺，等等，宜為三氟甲磺酸酐)反應，係在有機或無機鹼(例如，吡啶，TEA，DIPEA，K3 PO4 ，K2 CO3 等，宜為吡啶)存在下；選擇地在有機溶劑(例如，DCM，氯仿，THF等)內進行，製得相關的式(XIa)的化合物。
式(XIa)的化合物，被與一氧化碳或一種一氧化碳源，例如Ac2 O配合HCOONa(參見,例如,S.Cacchi,G.Fabrizi,A.Goggiamani,Org.Lett.(2003),5(23),pp4269－4272)與適當的氨源(例如，HMDS，氨氣等)反應，較佳地，式(XIa)的化合物係與一氧化碳及HMDS；在鈀催化劑(例如，PdCl2 、Pd2 (OAc)2 等)存在下，併用一種適當的配體，例如，DPPP，DPPF，P(Ph)3 等等；或在鈀：配體錯合物(例如Pd(PPh3 )4 ，等)存在下；較佳地係在PdCl2 併用DPPP存在下；在自約50℃至約160℃的溫度範圍間，宜為在約60℃至約120℃的溫度間，更佳地為在100℃下；在有機溶劑(例如DMF，THF，二噁烷等，宜為DMF)內進行；製得相關的式(XII)的化合物。
步驟2a： 式(XIIa)的化合物被與一種適當的經取代的式(XVIIIa)的化合物反應，其為已知的或可藉由已知的方法製備得的化合物，係在鈀催化劑(例如，Pd2 (dba)3 ，Pd2 (OAc)2 ，PdCl2 等，宜為Pd2 (dba)3 )存在下；且較佳地在磷配體(例如，P(鄰－甲苯)3 ，P(Ph)3 ，P(第三－丁基)3 ，DPPE等，宜為P(鄰－甲苯)3 )存在下；或在鈀：配體錯合物(例如Pd(PPh3 )4 等)存在下；在有機或無機鹼(例如，二環己基甲基胺，Na2 CO3 ，K2 CO3 ，TEA，DIPEA，吡啶等，宜為TEA)存在下；在有機溶劑(例如DMF，二噁烷等，宜為DMF)內，在高於約室溫的溫度下，宜為在自約60℃至約120℃的溫度範圍間，較佳地在約120℃下進行，製得相關的式(XIXa)的化合物。
步驟3a： 式(XIXa)的化合物在足以進行氫化反應之壓力下被與氫氣反應，宜為在大於約500 psi，較佳為在大於約800 psi，更佳為在約1000 psi下；在適當的對掌催化劑(例如，[Rh(cod)(R,R－DIPAMP)]＋ BF4 － ，[Rh(cod)(R,R－DIPAMP)]＋ SO2 CF3 － 等)存在下；其中對掌的催化劑的存在量宜大於約0.01當量，較佳地為約0.04當量；在大於約室溫的溫度，較佳為自約60℃至約100℃的溫度範圍間，更佳地在約60℃下；在有機溶劑(例如，甲醇，乙醇，THF，乙酸乙酯等等，宜為甲醇)內；較佳地不在真空下進行，製得相關的式(XXa)的化合物，其中S－鏡像物佔鏡像的過量為大於約80%，較佳者為鏡像過量為大於約90%，更佳地，鏡像過量為大於約95%，又更佳地，鏡像過量為大於約98%，最佳地，鏡像過量為大於約99%。
精於本技藝的行家也知道，如果對掌催化劑係敏感於氧時，則氫化反應容器要先通入惰性氣體，例如氬氣、氮氣等，再置入對氧氣敏感的催化劑與氫氣。
精於本技藝的行家也知道，式(XIXa)的化合物可選擇地被反應，製得相關的式(XXb)的外消旋性化合物，如下面圖表中所顯示者
根據已知的方法將式(XIXa)的化合物進行氫化，例如，藉由與氫或氫源(例如環己二烯等)反應；係在催化劑(例如，氧化鋁，鈀/碳，鎳，ClRh(PPh3 )3 ，RuCl2 ，等等，宜為鈀/碳)存在下；在溶劑(例如，甲醇，乙醇，THF，乙酸乙酯等等)內，在有機溶劑(例如，甲醇，乙醇，THF，乙酸乙酯等等，宜為甲醇)內，在高於約室溫的溫度下，宜為在自約60℃至約120℃的溫度範圍間進行。
較佳地，供製備式(Ib)的化合物，式(XIXa)的化合物在足以進行氫化反應之壓力下被與氫氣反應，較佳地為在大於約40psi，更佳為在大約51psi下；在溶劑(例如，甲醇，乙醇，THF等，宜為甲醇)內；較佳地，在約室溫下，製得相關的式(XXb)之化合物。
式(XXb)的化合物再根據描述於下面的步驟4a的方式反應，製得相關的式(Ib)之化合物。
步驟4a： 式(XXa)的化合物被與水溶液鹼(例如，NaOH，LiOH，KOH等，宜為LiOH)；在有機溶劑(例如，甲醇，THF，乙醇等，宜為THF)內；製得相關的式(Ia)之化合物。
本發明也針對製備式(II)的化合物之方法。
式(I)的化合物可再根據已知的方法被反應，例如揭露於2005年3月14日提出申請之美國申請案No.11/079,647，以及公開於2005年9月15日之美國專利公開說明書US－2005－0203143－A1中者，製得相關的式(II)之化合物，更明確地說，式(II)的化合物可根據概述於下面圖表3中的方法被製備。
於是，適當的經取代的式(I)的化合物被與一種適當地經取代的式(L)的化合物反應，其為一種已知的或可藉由已知方法製備得者，係在標準的胜肽偶合的條件下(例如，與偶合劑，例如EDCI與一種添加劑，例如HOBT)，製得相關的式(LI)之化合物。
式(LI)的化合物再根據已知的方法被脫保護，再，選擇地根據已知的方法被反應，製得相關的式(II)之化合物，其中Ra 與Rb 各異於氫；例如，式(LI)的化合物被脫保護，且此烷基化的，根據已知方法，製得相關的式(II)之化合物，其中Ra 與Rb 為烷基；或者，就式(II)的化合物，其中Ra 與Rb 一起形成一種環者，式(LI)的化合物被脫保護，再藉由與適當地經挑選的二－醛進行還原的環化反應被轉變成相關的環。
本發明也針對製備式(XIX)的化合物之方法，更明確地說，於一具體實施例中，本發明係針對被概述於下面圖表4中的式(XIX)的化合物之方法。
於是，適當地經取代的式(XIII)之化合物，其中YP 為Br或Cl，被與甲醯化劑(例如，DMF，HC(O)－N(CH3 )(OCH3 )等)反應，係在鹼(例如，正－丁基鋰，NaH等)存在下；在有機溶劑(例如THF，二噁烷等)內；在低於約室溫下，較佳地為在約－130℃至約0℃的範圍間，更佳為在約－100℃下進行，製得相關的式(XXI)的化合物。
式(XXI)的化合物被與適當地經取代的式(XIV)之化合物反應，其為一種已知的或可藉由已知的方法製備得的化合物，或當RJ 與RK 各為氫時，與適當的氨源(例如HMDS、氨氣，等，宜為HMDS)反應，係在偶合劑(例如，EDCI，HOBT，PyBop，PyBrop，等)存在下；宜在有機鹼(例如，TEA，DIPEA，吡啶等)存在下，或是充分量作用為鹼的式(XIV)的化合物或氨源(宜為大於約2當量)存在下；在有機溶劑(例如，THF，二噁烷，DMF，等)內進行，製得相關的式(XXII)的化合物。
式(XXII)的化合物被與適當地經挑選的式(XXIII)之化合物反應，其為一種已知的或可藉由已知的方法製備得的化合物，在鹼(例如，DBU，第三－丁氧化鉀，NaH等)；在有機溶劑(例如，THF，二噁烷等)內，較佳地在約室溫下進行；製得相關的式(XIX)的化合物。
另一具體實施例中，本發明係針對製備式(XIX)的化合物之方法，如概述於圖表5。
於是，適當的經取代之式(XXIV)的化合物，其為一種已知的或可藉由已知的方法製備得的化合物，被與適當的經取代之式(XIV)之化合物反應，其為一種已知的或可藉由已知的方法製備得的化合物，或當RJ 與RK 各為氫時，與適當的氨源(例如HMDS、氨氣等，宜為HMDS)反應，係在偶合劑(例如EDCI，HOBT，PyBop，PyBrop等)存在下；較佳地在有機鹼(例如，TEA，DIPEA，吡啶等)存在下，或是充分量作用為鹼的式(XIV)的化合物或氨源(宜為大於約2當量)存在下；在有機溶劑(例如，THF，二噁烷，DMF等)內進行，製得相關的式(XXV)的化合物。
式(XXV)的化合物被與三氟甲磺酸化劑(例如，三氟甲磺酸酐，N－苯基三氟甲磺醯胺等等)反應，係在有機或無機鹼(例如，吡啶，TEA，DIPEA，K3 PO4 ，K2 CO3 等)存在下；選擇地在有機溶劑(例如，DCM，氯仿，THF等)中進行，製得相關的式(XXVI)之化合物。
式(XXVI)的化合物被與一氧化碳反應，係在鈀催化劑(例如，PdCl2 、Pd2 (OAc)2 等)存在下，併用適當的配體，例如，DPPP，DPPF，P(Ph)3 等等；或在鈀：配體錯合物(例如Pd(PPh3 )4 等)存在下；在有機鹼(例如TEA，DIPEA，吡啶等)存在下；在(烷基)3 SiH存在下；在有機溶劑(例如，DMF，THF，二噁烷等)內，製得相關的式(XXVII)的化合物。
式(XXVII)的化合物被與適當地經挑選的式(XXIII)的化合物反應，其為一種已知的或可藉由已知的方法製備得的化合物，係在一種鹼(例如，DBU，第三－丁氧化鉀，NaH等)存在下；在有機溶劑(例如，THF，二噁烷等)內；較佳地在約室溫下進行，製得相關的式(XIX)的化合物。
於一具體實施例中，本發明係針對製備式(XIX)的化合物之方法，更明確地說，在一具體實施例中，本發明係關於製備式(XIXa)的方法，如概述於圖表6中者。
因此，適當的經取代之式(XIIIa)之化合物，其中YP 為Br或Cl，被與甲醯化劑(例如，DMF，HC(O)－N(CH3 )(OCH3 )等)反應，係在鹼(例如，正－丁基鋰，NaH等)存在下；在有機溶劑(例如THF，二噁烷等)內；在低於約室溫下，較佳地為在約－130℃至約0℃的溫度範圍間，更佳為在約－100℃下進行，製得相關的式(XXIa)的化合物。
式(XXIa)的化合物被與適當的氨源(例如HMDS、氨氣等，宜為HMDS)反應，係在偶合劑(例如EDCI，HOBT，PyBop，PyBrop等)存在下；宜在有機鹼(例如，TEA，DIPEA，吡啶等)存在下，或是充分量作用為鹼的氨源(宜為大於約2當量)存在下；在有機溶劑(例如，THF，二噁烷，DMF等)內進行，製得相關的式(XXIIa)的化合物。
式(XXIIa)的化合物被與適當的經挑選的式(XXIIIa)之化合物反應，其中之Pg1 係一種適當的氮保護基(例如，Boc，Cbz等)，其為一種已知的或可藉由已知的方法製備得的化合物，係在一種鹼(例如，DBU，第三－丁氧化鉀，NaH等)存在下；在有機溶劑(例如，THF，二噁烷等)內；較佳地在約室溫下進行，製得相關的式(XIXb)的化合物。
在另一具體實施例中，本發明係關於製備式(XIXa)的化合物之方法，如概述於圖表7中者。
因此，適當的經取代之式(XXIVa)的化合物，其為一種已知的或可藉由已知的方法製備得的化合物，被與一種適當的氨源(例如HMDS、氨氣等，宜為HMDS)反應，係在偶合劑(例如EDCI，HOBT，PyBop，PyBrop等)存在下；宜在有機鹼(例如，TEA，DIPEA，吡啶等)存在下，或是充分量作用為鹼的氨源(宜為大於約2當量)存在下；在有機溶劑(例如，THF，二噁烷，DMF等)內進行，製得相關的式(XXVa)的化合物。
式(XXVa)的化合物被與三氟甲磺酸化劑(例如，三氟甲磺酸酐，N－苯基三氟甲磺醯胺等等)反應，係在有機或無機鹼(例如，吡啶，TEA，DIPEA，K3 PO4 ，K2 CO3 等)存在下；選擇地在有機溶劑(例如，DCM，氯仿，THF等)內進行；製得相關的式(XXVIa)之化合物。
式(XXVIa)的化合物被與一氧化碳反應，係在鈀催化劑(例如，PdCl2 、Pd2 (OAc)2 等)存在下，併用適當的配體，例如，DPPP，DPPF，P(Ph)3 等等；或在鈀：配體錯合物(例如Pd(PPh3 )4 等)存在下；在有機鹼(例如TEA，DIPEA，吡啶等)存在下；在(烷基)3 SiH存在下；在有機溶劑(例如，DMF，THF，二噁烷等)內，製得相關的式(XXVIIa)的化合物。
式(XXVIIa)的化合物被與適當地挑選的式(XXIIIa)的化合物反應，其中Pg1 係一種適當的氮保護基(例如，Boc，Cbz等)，其為一種已知的或可藉由已知的方法製備得的化合物；係在一種鹼(例如，DBU，第三－丁氧化鉀，NaH等)存在下；在有機溶劑(例如，THF，二噁烷等)內；較佳地在約室溫下進行，製得相關的式(XIXb)的化合物。
本發明也包括藥學組成物，其係包含一或多種根據描述於說明書中的任一方法製備得的化合物，以及藥學地可接受的載劑；包含一或多種根據本發明揭露的化合物作為活性組成分之組成分物的製備，可將化合物或化合物們密切混合上傳統藥學的化合技術使用之藥學的載劑而得，載劑可採用多種的型式，視所要的投與路徑(例如，口服、非經胃腸的投與)而定，於是，就液體口服製劑，例如，懸浮劑、酏劑與溶液劑而言，適當的載劑類與添加劑類包括水，甘醇類，油質類，醇類，風味劑類，防腐劑類，安定劑類，著色劑類等等；就固體口服製劑類，例如粉劑、膠囊劑與錠劑，適當的載劑類與添加劑類包括澱粉類、糖、稀釋劑、團粒劑、潤滑劑、粘結劑、崩散劑等等，固體口服製劑類也可被包覆像是糖或腸溶的膜之物質以便調節吸收的主要位置；就非經胃腸的投與方面，載劑通常由無菌水組成，以及可增加溶解度或保存性之其他組成分；可注射的懸浮劑或溶液也可利用水溶性載劑與適當的添加物被製備。
被投與的最適當的劑量可由行家輕易地決定，且將視所用的特別的化合物、製劑的強度、投與模式、以及病況的進展而定，此外，與受治療的特殊患者相關的因素，包括病人年齡、體重、飲食與服用時間，將導致需要調整劑量。
下述的實例用於增加了解本發明，且非用於以任何方式限制本發明的範圍。
在後面呈現的實例中，一些合成產品作為單離的殘留物出示，本技藝的行家知道，所謂的"殘留物"不限於其物理狀態，被單離出的產品可能包括，例如，固體、油質、泡沫、膠質物、濃漿等等。
 實例1
(S)－2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙酸
步驟A：三氟甲磺酸4－溴－3,5－二甲基－苯基酯 將4－溴－3,5－二甲基苯酚(3.05克，15.2毫莫耳)溶解於吡啶(8毫升)，冷卻在0℃後，滴入三氟甲磺酸酐(5.0克，17.7毫莫耳)，加完後，在0℃下將所得的混合物攪拌15分鐘，然後在室溫下攪拌過夜，混加水中止反應，再以EtOAc萃取，有機萃取物相繼經水、2N HCl(2x)、鹽水洗滌，再經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮至乾，製得無色油質之化合物1b 。
1 NMR(300 MHz,CDCL3 )：δ 2.45(6H,s),7.00(2H,s).
步驟B：4－溴－3,5－二甲基苯甲酸 將化合物1b (6.57克，19.7毫莫耳)溶解入DMF(65毫升)後，加入K2 CO3 (13.1克，94.7毫莫耳)，Pd(OAc)2 (0.44克，1.97毫莫耳)與1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵(2.29克，4.14毫莫耳)，所得的混合物被通入CO氣體經10分鐘，再於CO氣層內加熱至60℃經7.5小時，冷卻後的混合物被置於水溶液的NaHCO3 與EtOAc間分配，過濾，分出水溶液層，以6N HCl酸化，再以EtOAc萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，製得棕色的粗製化合物1c ，未將其再精製下被使用於下一步驟。
步驟C：方法A：4－溴－3,5－二甲基－苯甲醯胺 對於懸浮在DCM(40毫升)的化合物1c 懸浮液，加入SOCl2 (3.1毫升，42毫莫耳)，將混合物加熱迴流2小時，蒸發除去溶劑後，將殘留物溶解至DCM(40毫升)，加入氫氧化銨(28% NH3 ，在水中，2.8毫升)，在50℃下將混合物加熱2小時，濃縮，殘留物經水稀釋後，以EtOAc萃取，有機部分經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮後，殘留物經快速管柱層析法純化(溶離劑：EtOAc)，製得灰白色固體之化合物1d 。
1 H NMR(300 MHz,CD3 CN)：δ 2.45(6H,s),5.94(1H,br s),6.71(1H,br s),7.57(2H,s).
MS(ES＋ )(相對強度)：228.0(100%)(M＋1).
步驟C：方法B：4－溴－3,5－二甲基－苯甲醯胺 將化合物1b (3.33 g，10毫莫耳)、PdCl2 (0.053克，0.3毫莫耳)、六甲基二矽胺烷(HMDS，8.4毫升，40毫莫耳)、與DPPP(0.12克，0.3毫莫耳)所成的混合物通入CO氣體經5分鐘，再於CO氣層內，在80℃下加熱經4小時後，加入甲醇(5毫升)，攪拌10分鐘，以2N H2 SO4 (200毫升)稀釋，再以EtOAc萃取，EtOAc萃取物經飽和的NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，再經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘留物經快速管柱層析法純化(溶離劑：EtOAc)，製得白色固體之化合物1d 。
步驟D：2－第三－丁氧基羰基胺基丙烯酸之甲基酯 將N－Boc－系胺酸之甲基酯(化合物1e ，2.19克，10毫莫耳)與EDCI(2.01克，10.5毫莫耳)懸浮於DCM(70毫升)後，加入CuCl(1.04克，10.5毫莫耳)，在室溫下將反應混合物攪拌72小時，除去溶劑後，殘留物以EtOAc稀釋，相繼經水與鹽水洗滌後，再經硫酸鎂乾燥，粗製品經快速管柱層析法純化(溶離劑：EtOAc：己烷~1：4)，製得無色油質之化合物1f 。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 1.49(9H,s),3.83(3H,s),5.73(1H,d,J ＝1.5Hz),6.16(1H,s),7.02(1H,s).
步驟E：( Z )－2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基苯基)丙烯酸之甲基酯 在燒瓶中置入化合物1d (0.46克，2.0毫莫耳)、化合物1f(0.80克，4.0毫莫耳)、三－鄰－甲苯基膦(0.098克，0.32毫莫耳)與DMF(8毫升)，充填入N2 (氣體)三遍，添加入三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.074克，0.08毫莫耳)與TEA(0.31毫升，2.2莫耳)後，在110℃下將反應混合物加熱24小時，之後，添加水中止反應，再以EtOAc萃取，有機層經1N HCl、飽和的NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，再經硫酸鎂乾燥，混合物被濃縮，殘留物經快速管柱層析法純化(溶離劑：EtOAc：己烷~1：1至僅用EtOAc)，製得白色固體之化合物1g 。
1 NMR(300 MHz,CD3 OD)：δ 1.36(9H,s),2.26(6H,s),3.83(3H,s),7.10(1H,s),7.56(2H,s)；1 3 C NMR(75 MHz,DMSO－d 6 )：δ 17.6,25.7,50.2,78.7,124.9,126.4,128.3,131.2,135.2,135.5,152.8,164.3,169.6；MS(ES＋ )(相對強度)：349.1(38%)(M＋1).
步驟F：( S )－2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)丙酸之甲基酯 在反應容器內置入溶解於脫氣的MeOH(80毫升)的化合物1g (0.56克，1.6毫莫耳)的溶液，在氬氣層下，加入[Rh(cod)(R,R －DIPAMP)]＋ BF4 － ，將反應器封口，溢流入H2 ，在60℃、1000 psi的氫氣壓下攪拌14天，粗製品經快速管柱層析法純化(溶離劑：EtOAc：己烷~1：1)，製得白色固體之化合物1h 。
ee：>99%；1 NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 1.36(9H,s),2.39(6H,s),3.11(2H,J ＝7.2Hz),3.65(3H,s),4.53－4.56(1H,m),5.12(1H,d,J ＝8.7 Hz),5.65(1H,brs),6.09(1H,brs),7.46(2H,s)；MS(ES＋ )(相對強度)：250.9(100)(M－Boc)＋ .
步驟G：(S)－2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)丙酸 將化合物1h (0.22克，0.63毫莫耳)溶解於THF(3.5毫升)，冰冷後，加入LiOH水溶液(1N，3.5毫升)，在0℃下攪拌，反應完全後，將反應混合物濃縮，水溶液層在0℃下以冷卻的1N HCl水溶液中和，再以EtOAc萃取，合併的萃取物經Na2 SO4 乾燥過夜，過濾，濃縮濾液至乾，製得呈白色固體之化合物1j 。
1 NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )：δ 1.30(9H,s),2.32(6H,s),2.95(1H,dd,J ＝8.8,13.9 Hz),3.10(1H,dd,J ＝6.2,14.0 Hz),4.02－4.12(1H,m),7.18－7.23(2H,m),7.48(2H,s),7.80(1H,s).
MS(ES＋ )(相對強度)：236.9(6)(M－Boc)＋
實例2
外消旋的2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙酸
步驟A：外消旋的2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)丙酸之甲基酯 在反應容器內置入溶解在MeOH(80毫升)之化合物1g (0.68克，1.95毫莫耳)的溶液，加入10% Pd－C(0.5克)，將容器連接至氫化機並在51 psi的氫氣壓下振搖過夜，經由Celite墊過濾，將濾液濃縮至乾，製得呈白色固體之化合物2a 。
其1 NMR光譜，與(S )－2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)丙酸之甲基酯，化合物1h 之光譜一致。
步驟B：外消旋的2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)丙酸 依照實例1、步驟G中描述的方法(製備(S )－2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)丙酸之方法)，可製得化合物2b －外消旋的2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)丙酸。
實例3
2－胺基－3－(4－羥基－2,6－二甲基－苯基)－N－異丙基－N－[1－(4－苯基－1 H －咪唑－2－基)－乙基]－丙醯醯胺
步驟A.[1－(2－氧代－2－苯基－乙基胺基甲醯基)－乙基]－胺基甲酸之苯甲基酯 將購得的N－α－CBZ－L －丙胺酸(2.11克，9.5毫莫耳)溶解於二氯甲烷(50毫升)後，加入2－胺基乙醯苯鹽酸鹽(1.62克，9.5毫莫耳)，將所得的溶液冷卻至0℃，在氬氣層內，順序加入N－甲基嗎啉(1.15克，11毫莫耳)、1－羥基苯並三唑(2.55克，18.9毫莫耳)與1－[3－(二甲基胺基)丙基]－3－乙基碳二醯胺鹽酸鹽(2.35克，12.3毫莫耳)，反應混合物被回溫至室溫並被攪拌過夜，經添加飽和的NaHCO3 水溶液中止反應；分出的有機層經2N檸檬酸、飽和的NaHCO3 溶液與鹽水洗滌，再經硫酸鎂乾燥過夜，過濾，濃縮，殘留物藉由管柱層析法於矽膠上純化(溶離液：EtOAc：己烷－1：1)，製得標題化合物，[1－(2－氧代－2－苯基－乙基胺基甲醯基)－乙基]－胺基甲酸之苯甲基酯。
1 NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 1.46(3H,d),4.39(1H,m),4.75(2H,d),5.13(2H,d),5.40(1H,m),7.03(1H,m),7.36(5H,m),7.50(2H,m),7.63(1H,m),7.97(2H,m)
MS(ES＋ )：341.1(100%).
步驟B. [1－(4－苯基－1H－咪唑－2－基)－乙基]－胺基甲酸之苯甲基酯 將[1－(2－氧代－2－苯基－乙基胺基甲醯基)－乙基]－胺基甲酸之苯甲基酯(2.60克，7.64毫莫耳)懸浮於二甲苯(60毫升)後，加入NH4 OAc(10.3克，134毫莫耳)與HOAc(5毫升)，將所得混合物加熱迴流7小時，被冷卻至室溫後，加入鹽水，混合物分層後，水溶液層以EtOAc萃取，合併的有機層經Na2 SO4 乾燥過夜，過濾及濃縮後，殘留物經管柱層析法於矽膠上純化(溶離液，EtOAc：己烷－1：1)，製得標題化合物。
1 NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 1.65(3H,d),5.06(1H,m),5.14(2H,q),5.94(1H,d),7.32(10H,m),7.59(2H,d)
MS(ES＋ )：322.2(100%).
步驟C. 1－(4－苯基－1 H －咪唑－2－基)－乙基胺 將[1－(4－苯基－1H －咪唑－2－基)－乙基]－胺基甲酸之苯甲基酯(1.5克,4.67毫莫耳)溶解於甲醇(25毫升)後，加入10%的鈀/碳(0.16克)，在氫化裝置內，室溫下、氫氣壓(10 psi)下將混合物進行氫化反應，過濾，減壓下濃縮至乾，製得粗製品1－(4－苯基－1H－咪唑－2－基)－乙基胺。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 1.53(3H,d),4.33(1H,q),7.23(3H,m),7.37(2H,m),7.67(2H,m)
MS(ES＋ )：188.1(38%).
步驟D. 異丙基－[1－(4－苯基－1H－咪唑－2－基)－乙基]－胺 將1－(4－苯基－1H －咪唑－2－基)－乙基胺(0.20克，1.07毫莫耳)與丙酮(0.062克，1.07毫莫耳)一起混合於1,2－二氯乙烷(4毫升)內，接著添加NaBH(OAc)3 (0.34克，1.61毫莫耳)，在室溫下將所得的混合物攪拌3小時，以飽和的NaHCO3 溶液中止反應，混合物經EtOAc萃取，合併的萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮至乾，製得粗製的異丙基－[1－(4－苯基－1H－咪唑－2－基)－乙基]－胺，其未經精製，直接被使用於下一步驟。
1 NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 1.10(3H,d),1.18(3H,d),1.57(3H,d),2.86(1H,m),4.32(1H,m),7.24(2H,m),7.36(2H,m),7.69(2H,m)
MS(ES＋ )：230.2(100%).
步驟E.(2－(4－羥基－2,6－二甲基－苯基)－1－{異丙基－[1－(4－苯基－1 H －咪唑－2－基)－乙基]－胺基甲醯基}－乙基)－胺基甲酸之第三－丁基酯 將2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－羥基－2,6－二甲基－苯基)－丙酸(0.18克，0.6毫莫耳)溶解於DMF(7毫升)後，加入異丙基－[1－(4－苯基－1H－咪唑－2－基)－乙基]－胺(0.11克，0.5毫莫耳)，1－羥基苯並三唑(0.22克，1.6毫莫耳)與1－[3－(二甲基胺基)丙基]－3－乙基碳二醯胺鹽酸鹽(0.12克，0.6毫莫耳)，在氫氣層、室溫下，將所得的混合物攪拌過夜，反應混合物經EtOAc萃取，合併的有機層相繼經飽和的NaHCO3 水溶液、1N HCl、飽和的NaHCO3 水溶液、與鹽水洗滌，有機相再經硫酸鎂乾燥，過濾，減壓下濃縮濾液，殘留物經快速管柱層析純化(溶離液：EtOAc)，製得產物(2－(4－羥基－2,6－二甲基－苯基)－1－{異丙基－[1－(4－苯基－1H－咪唑－2－基)－乙基]－胺基甲醯基}－乙基)－胺基甲酸之第三－丁基酯。
MS(ES＋ )：521.5(100%).
步驟F. 2－胺基－3－(4－羥基－2,6－二甲基－苯基)－N－異丙基－N－[1－(4－苯基－1H－咪唑－2－基)－乙基]－丙醯胺 將(2－(4－羥基－2,6－二甲基－苯基)－1－{異丙基－[1－(4－苯基－1H －咪唑－2－基)－乙基]－胺基甲醯基}－乙基)－胺基甲酸之第三－丁基酯(0.13克，0.25毫莫耳)溶解於三氟乙酸(5毫升)後，在室溫下攪拌2小時，除去溶劑後，殘留物經製備性LC純化，並冷凍乾燥，製得如標題化合物之TFA鹽，為白色粉末物。
1 NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 0.48(3H,d),1.17(3H,d),1.76(3H,d),2.28(6H,s),3.19(2H.m),3.74(1H,m),4.70(1H,m),4.82(1H,q),6.56(2H,s),7.45(4H,m),7.74(2H,m)
MS(ES＋ )：421.2(100%).
實例4
(3,4－二甲氧基－苯甲基)－[1－(4－苯基－1 H －咪唑－2－基)－乙基]－胺
實例3的1－(4－苯基－1H －咪唑－2－基)－乙基胺(0.061克,0.33毫莫耳)，與0.55克(0.33毫莫耳)的3,4－二甲氧基苯甲醛，一起置於5毫升的無水甲醇內，在室溫下攪拌一小時，再於冰浴上冷卻至約0－10℃，小心地以0.019克(0.49毫莫耳)的氫化鈉處理並維持在約0－10℃，經21小時，滴入冷的2M的HCl水溶液(30滴)，將混合物攪拌5分鐘，未加熱下在真空中進行部分地濃縮，殘留的材料被置入EtOAc，製得懸浮液，加入5毫升的冷的3M之NaOH水溶液，激烈攪拌直到澄清，分層後，水溶液層以另外的EtOAc再萃取三遍，合併萃取物層，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮製得(3,4－二甲氧基－苯甲基)－[1－(4－苯基－1H －咪唑－2－基)－乙基]－胺，為淡黃色油質物(HPLC：87% @ 254奈米與66% @ 214奈米)。
MS(ES＋ )(相對強度)：338.1(100)(M＋1)
此樣品的純度品質，未精製下足夠提供下一步反應使用。
實例5
5－({[2－胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙醯基]－[1－(4－苯基－1H－咪唑－2－基)－乙基]－胺基}－甲基)－2－甲氧基－苯甲酸
步驟A. 2－甲氧基－5－{[1－(4－苯基－1M－咪唑－2－基)－乙基胺基]－甲基}－苯甲酸之甲基酯 使用實例4中描述的方法，將3,4－二甲氧基苯甲醛取代成5－甲醯基－2－甲氧基－苯甲酸之甲基酯(WO 02/22612)，可製得2－甲氧基－5－{[1－(4－苯基－1H －咪唑－2－基)－乙基胺基]－甲基}－苯甲酸之甲基酯。
步驟B. 5－({[2－第三－丁氧基羰基甲基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙醯基]－[1－(4－苯基－1H－咪唑－2－基)－乙基]－胺基}－甲基)－2－甲氧基－苯甲酸之甲基酯 使用實例3中描述的，供轉變化合物3d 成化合物3e 之方法，取代化合物3d 成2－甲氧基－5－{[1－(4－苯基－1H －咪唑－2－基)－乙基胺基]－甲基}－苯甲酸之甲基酯且將2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－羥基－2,6－二甲基－苯基)－丙酸取代成2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙酸，可製得化合物5a 。
步驟C. 5－({[2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙醯基]－[1－(4－苯基－1 H －咪唑－2－基)－乙基]－胺基}－甲基)－2－甲氧基－苯甲酸 將5－({[2－第三－丁氧基羰基甲基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙醯基]－[1－(4－苯基－1H －咪唑－2－基)－乙基]－胺基}－甲基)－2－甲氧基－苯甲酸甲基酯，溶解在以冰－冷卻著(0－10℃)的，由THF(10毫升)與MeOH(5毫升)混合的溶劑系統內，滴入LiOH H2 O/水的懸浮液(2.48 M；3.77毫升)，令反應回溫至室溫並予以攪拌過夜，所得混合物在冰浴上冷卻，以2N檸檬酸中和此鹼性溶液直到略呈酸性，減壓下濃縮混合物，除去揮發性物質，之後，將水溶液層以EtOAc(3 x 26毫升)萃取，合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，製得帶有灰黃色的白色固體，將此粗製品溶解於10%的MeOH/CH2 Cl2 溶液並被吸附至30克的矽膠上。
將吸收的材料分開並置於ISCO標準相管柱上進行層析二遍，兩遍均使用40克的Redi－Sep管柱，溶劑系統為如下述之梯度MeOH/CH2 Cl2 系統：開始時為100% CH2 Cl2 ，接著為98－92%經40分鐘、90%經12分鐘、再來為88%經13分鐘，所要的產物在介於44－61分鐘時，乾淨地流出，將所要的劃分合併，減壓下濃縮，製得5－({[2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙醯基]－[1－(4－苯基－1H －咪唑－2－基)－乙基]－胺基}－甲基)－2－甲氧基－苯甲酸，化合物5b ，為白色固體。
步驟D. 5－({[2－胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙醯基]－[1－(4－苯基－1 H －咪唑－2－基)－乙基]－胺基}－甲基)－2－甲氧基－苯甲酸 將一份的化合物5b (0.27克，0.41毫莫耳)溶解入EtOAc(39毫升)/THF(5毫升)，過濾，接著以HC1處理15分鐘，加完HCl後，令反應慢慢回溫至室溫，形成固體沈澱，5小時後，由LC監測，反應已>97%完全(@214奈米；2.56分鐘)，持續攪拌3小時，再收集固體，以少量EtOAc淋洗，在高真空的迴流中的甲苯下乾燥2.5小時，製得化合物5c ，為白色固體的二－HCL鹽。
實例6
4－{2－胺基－2－[{1－[4－(2－氰基－苯基)－1 H －咪唑－2－基]－乙基}－(3,4－二甲氧基－苯甲基)－胺基甲醯基]－乙基}－3,5－二甲基－苯甲醯胺
步驟A：{1－[2－(2－溴－苯基)－2－氧代－乙基胺基甲醯基]－乙基}－胺基甲酸之第三－丁基酯 化合物6a 係根據實例3的方法，使用適當的試劑、起始材料與本技藝行家所知的方法製備。
步驟B. {1－[4－(2－溴－苯基)－1H－咪唑－2－基]－乙基}－胺基甲酸第三－丁基酯 根據實例3中描述的轉變化合物3a 成化合物3b 的方法，並使用適當的試劑與本技藝行家所知的方法，可製備得化合物6b 。
步驟C. 1－[4－(4－溴－苯基)－1H－咪唑－2－基]－乙基胺 使用供轉變化合物3e 成化合物3f 的所描述的方法，可製備得化合物6c 。
步驟D. [1－[{1－[4－(2－溴－苯基)－1H－咪唑－2－基]－乙基}－(3,4－二甲氧基－苯甲基)－胺基甲醯基]－2－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－乙基]－胺基甲酸之第三－丁基酯 採用實例5、步驟B中描述的方法，並使用1－[4－(4－溴－苯基)－1H －咪唑－2－基]－乙基胺，取代1－(4－苯基－1H －咪唑－2－基)－乙基胺，可製得所要的產物。
步驟E. {2－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－1－[{1－[4－(2－氰基－苯基)－1H－咪唑－2－基]－乙基}－(3,4－二甲氧基－苯甲基)－胺基甲醯基]－乙基}－胺基甲酸之第三－丁基酯 將[1－[{1－[4－(2－溴－苯基)－1H－咪唑－2－基]－乙基}－(3,4－二甲氧基－苯甲基)－胺基甲醯基]－2－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－乙基]－胺基甲酸之第三－丁基酯(294毫克；0.4毫莫耳)溶解於DMF(2毫升)後，加入Zn(CN)2 (28毫克；0.24毫莫耳)，所得混合物以氬氣脫氣5分鐘，再加入純淨的Pd(PPh3 )4 (92毫克；0.08毫莫耳)，立即加熱至100℃，加熱6小時後，冷卻至室溫，置於EtOAc與水間分配，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，粗製品被導入至反相HPLC(水/乙腈/0.1% TFA)內，收集所要的劃分，以飽和的NaHCO3 水溶液鹼化，並以EtOAc萃取二遍，合併EtOAc萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，製得{2－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－1－[{1－[4－(2－氰基－苯基)－1H－咪唑－2－基]－乙基}－(3,4－二甲氧基－苯甲基)－胺基甲醯基]－乙基}－胺基甲酸之第三－丁基酯(HPLC：96% @ 254奈米與97% @ 214奈米)，樣品的純度足以供進行下一步反應而不需再進行純化。
步驟F. 4－{2－胺基－2－[{1－[4－(2－氰基－苯基)－1 H －咪唑－2－基]－乙基}－(3,4－二甲氧基－苯甲基)－胺基甲醯基]－乙基}－3,5－二甲基－苯甲醯胺 {2－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－1－[{1－[4－(2－氰基－苯基)－1H－咪唑－2－基]－乙基}－(3,4－二甲氧基－苯甲基)－胺基甲醯基]－乙基}－胺基甲酸之第三－丁基酯，可藉由使用描述於實例3供轉變化合物3e 成化合物3f 的方法，進行BOC－脫保護的方法，製得標題的化合物。
實例7
3－(2－{1－[[2－胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙醯基]－(3,4－二甲氧基－苯甲基)－胺基]－乙基}－1 H －咪唑－4－基)－苯甲酸
步驟A. 1－[4－(3－溴－苯基)－1 H －咪唑－2－基]－乙基胺 使用描述於實例6中的程序，與適當的經取代的起始材料與試劑，可製得1－[4－(3－溴－苯基)－1H －咪唑－2－基]－乙基胺。
步驟B. {1－[4－(3－溴－苯基)－1 H －咪唑－2－基]－乙基}－(3,4－二甲氧基－苯甲基)－胺 使用描述於實例4中的程序，與經取代的1－[4－(3－溴－苯基)－1H －咪唑－2－基]－乙基胺，可製得1－(4－苯基－1H －咪唑－2－基)－乙基胺。
步驟C. [1－[{1－[4－(3－溴－苯基)－1 H －咪唑－2－基]－乙基}－(3,4－二甲氧基－苯甲基)－胺基甲醯基]－2－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－乙基]－胺基甲酸之第三－丁基酯 使用描述於實例3中供轉變化合物3d 成化合物3e 的方法，取代化合物3d 為{1－[4－(3－溴－苯基)－1H －咪唑－2－基]－乙基}－(3,4－二甲氧基－苯甲基)－胺，與取代2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－羥基－2,6－二甲基－苯基)－丙酸為2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙酸，製得所要的產物。
步驟D. 3－(2－{1－[[2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙醯基]－(3,4－二甲氧基－苯甲基)－胺基]－乙基}－1 H －咪唑－4－基)－苯甲酸 將[1－[{1－[4－(3－溴－苯基)－1H －咪唑－2－基]－乙基}－(3,4－二甲氧基－苯甲基)－胺基甲醯基]－2－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－乙基]－胺基甲酸之第三－丁基酯(290毫克；0.40毫莫耳)溶解於DMF(5毫升)後，加入K2 CO3 (262毫克；1.9毫莫耳)，並將所得的混合物以氫氣脫氣5分鐘，此時加入Pd(OAc)2 (8.9毫克；0.04毫莫耳)與1,1－雙(二苯基膦基)二茂鐵(46毫克；0.083毫莫耳)，再於室溫下，通入一氧化碳至所得的混合物內，經10分鐘，將反應封住，加熱至100℃，經6小時，冷卻至室溫後，混合物被置入EtOAc與水中分配，經由Celite過濾，再分層，水溶液層再以第二部分的EtOAc洗滌，水溶液層再以2N檸檬酸酸化至pH 5，所得水溶液以EtOAc(4x)萃取，合併後面的EtOAc萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓下乾燥，製得粗製品(HPLC：87%@ 254奈米)。
步驟E. 3－(2－{1－[[2－胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙醯基]－(3,4－二甲氧基－苯甲基)－胺基]－乙基}－1 H －咪唑－4－基)－苯甲酸 3－(2－{1－[[2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙醯基]－(3,4－二甲氧基－苯甲基)－胺基]－乙基}－1H －咪唑－4－基)－苯甲酸可使用描述於實例3中供轉變化合物3e 成化合物3f 的方法被BOC－脫保護，製得此標題化合物。
實例8
4－(2－胺基－2－{[2－羥基－1－(4－苯基－1 H －咪唑－2－基)－乙基]－異丙基－胺基甲醯基}－乙基)－3,5－二甲基－苯甲醯胺
步驟A. [2－苯甲氧基－1－(2－氧代－2－苯基－乙基胺基甲醯基－乙基)－胺基甲酸之丁基酯 此產物係根據實例3中描述的方法，並將N－α－CBZ－L －丙胺酸取代成N－α－BOC－L －絲胺酸苯甲基酯而製備。
步驟B. [2－苯甲氧基－1－(4－苯基－1H－咪唑－2－基－乙基)－胺基甲酸之第三丁基酯 使用描述於實例3中供轉變化合物3a 成化合物3b 的方法，可將[2－苯甲氧基－1－(2－氧代－2－苯基－乙基胺基甲醯基－乙基)－胺基甲酸之第三丁基酯轉變成此產物。
步驟C. [2－苯甲氧基－1－(4－苯基－1H－咪唑－2－基－乙基胺 [2－苯甲氧基－1－(4－苯基－1H －咪唑－2－基－乙基)－胺基甲酸之第三丁基酯可使用描述於實例3中供轉變化合物3e 成化合物3f 的方法，經BOC－脫保護反應製備得。
步驟D. [2－苯甲氧基－1－(4－苯基－1H－咪唑－2－基－乙基)－異丙基－胺 可使用描述於實例3中供轉變化合物3c 成化合物3d 的方法，將[2－苯甲氧基－1－(4－苯基－1H －咪唑－2－基－乙基胺轉變成此產物。
步驟E. [1－{[2－苯甲氧基－1－(4－苯基－1 H －咪唑－2－基)－乙基]－異丙基－胺基甲醯基}－2－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－乙基]－胺基甲酸之第三－丁基酯 使用描述於實例3中供轉變化合物3d 成化合物3e 的方，將化合物3d 取代成[2－苯甲氧基－1－(4－苯基－1H －咪唑－2－基－乙基)－異丙基－胺，並將2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－羥基－2,6－二甲基－苯基)－丙酸取代成2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－丙酸，製得此產物。
步驟F. 4－(2－胺基－2－{[2－羥基－1－(4－苯基－1 H －咪唑－2－基)－乙基]－異丙基－胺基甲醯基}－乙基)3,5－二甲基－苯甲醯胺(TFA鹽). 將[1－{[2－苯甲氧基－1－(4－苯基－1H －咪唑－2－基)－乙基]－異丙基－胺基甲醯基}－2－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)－乙基]－胺基甲酸之第三－丁基酯(0.287克，0.439毫莫耳)溶解於氯仿(10毫升)後，在冰浴上冷卻，加入0.62毫升(4.4毫莫耳)的碘三甲基矽烷，立即發生霧狀反應，邊攪拌下被慢慢加溫至室溫，16小時後，在冰浴上冷卻至5－10℃，加入100毫升的MeOH，此被中止反應的混合物在5－10℃下被攪拌30分鐘，移開冰浴，再攪拌30分鐘，在真空下濃縮，製得橘色殘留物，被導入反相HPLC(水/乙腈/0.1% TFA)，收集所要的劃分，冷卻乾燥，製得4－(2－胺基－2－{[2－羥基－1－(4－苯基－1H －咪唑－2－基)－乙基]－異丙基－胺基甲醯基}－乙基)－3,5－二甲基－苯甲醯胺(TFA鹽)之白色粉末(HPLC：99% @ 254奈米與100% @214奈米)
MS(ES＋ )(相對強度)：464.1(100)(M＋1).
實例9
( S )－2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(2,6－二甲基－4－二氟甲磺醯基苯基)－丙酸之甲基酯
步驟A. (S)－2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(2,6－二甲基－4－三氟甲磺醯基苯基)－丙酸之甲基酯 冷卻的、溶解在二氯甲烷(60毫升)之Boc－L－(2,6－二甲基)Tyr－OMe(7.0克，21.6毫莫耳；來源：Chiramer或RSP胺基酸類似物)與N －苯基三氟甲磺醯亞胺(7.9克，22.0毫莫耳)之溶液，加入三乙基胺(3.25毫升，23.3毫莫耳)，在0℃下將所得的溶液攪拌1小時並慢慢回溫至室溫，完成後，添加水中止反應，分開的有機層，經1N NaOH水溶液、水洗滌後，以硫酸鈉乾燥過夜，過濾，濃縮，殘留物經快速管柱層析法純化(溶離液：EtOAc－己烷：3：7)，製得所要的產物，為澄清的油質物。
1 NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 1.36(9H,s),2.39(6H,s),3.06(2H,d,J ＝7.7 Hz),3.64(3H,s),4.51－4.59(1H,m),5.12(1H,d,J ＝8.5 Hz),6.92(2H,s)
MS(ES＋ )(相對強度)：355.8(100)(M－Boc)＋
步驟B. (S)－4－(2－第三－丁氧基羰基胺基－2－甲氧基羰基乙基)－3,5－二甲基苯甲酸 將(S )－2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(2,6－二甲基－4－三氟甲磺醯基苯基)－丙酸之甲基酯(9.68克，21.3毫莫耳)，K2 CO3 (14.1克，0.102莫耳)，Pd(OAc)2 (0.48克，2.13毫莫耳)與1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵(2.56克，4.47毫莫耳)，懸浮於DMF(48毫升)後，通入CO氣體，經15分鐘，混合物在CO氣層中被加熱至60℃，經8小時，冷卻後的混合物被置於NaHCO3 與EtOAc間被分配，過濾，分出水溶液層，以10%檸檬酸水溶液酸化，以EtOAc萃取，最後經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮濾液，製得殘留物，殘留物自EtOAc－己烷再結晶，製得所要的產物。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 1.36(9H,s),2.42(6H,s),3.14(2H,J ＝7.4 Hz),3.65(3H,s),4.57－4.59(1H,m),5.14(1H,d,J ＝8.6 Hz),7.75(2H,s)
MS(ES＋ )(相對強度)：251.9(100)(M－Boc)＋ .
步驟C. ( S )－2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基苯基)丙酸甲基酯 對攪拌中、溶解於DMF(36毫升)之(S )－4－(2－第三－丁氧基羰基胺基－2－甲氧基羰基乙基)－3,5－二甲基苯甲酸(3.00克，8.54毫莫耳)、PyBOP(6.68克，12.8毫莫耳)與HOBt(1.74克，12.8毫莫耳)的溶液，加入DIPEA(5.96毫升，34.2毫莫耳)與NH4 Cl(0.92克，17.1毫莫耳)，在室溫下將所得的混合物攪拌40分鐘，再於NH4 Cl的水溶液與EtOAc中分配，分層後，有機層相繼經過2N檸檬酸水溶液、飽和的NaHCO3 水溶液、與鹽水洗滌，再經Na2 SO4 乾燥過夜，過濾，濃縮，殘留物經快速管柱層析法純化(溶離液：EtOAc)，製得產物。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 1.36(9H,s),2.39(6H,s),3.11(2H,J ＝7.2 Hz),3.65(3H,s),4.53－4.56(1H,m),5.12(1H,d,J ＝8.7 Hz),5.65(1H,br s),6.09(1H,br s),7.46(2H,s)
MS(ES＋)(相對強度)：250.9(100)(M－Boc)＋ .
步驟D. ( S )－2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基苯基)丙酸 對冰－冷卻的，溶解於THF(50毫升)之得自步驟C之甲基酯(2.99克，8.54毫莫耳)的溶液，加入LiOH的水溶液(1N，50毫升)，在0℃下攪拌，起始材料消耗完畢後，除去有機溶劑，水溶液層經冷卻的1N HCl在℃下中和後，以EtOAc萃取，以Na2 SO4 乾燥過夜，過濾，濃縮至乾，製得標題的酸(S )－2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基苯基)丙酸。
1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )：δ 1.30(9H,s),2.32(6H,s),2.95(1H,dd,J ＝8.8,13.9 Hz),3.10(1H,dd,J ＝6.2,14.0 Hz),4.02－4.12(1H,m),7.18－7.23(2H,m),7.48(2H,s),7.80(1H,s)
MS(ES＋ )(相對強度)：236.9(6)(M－Boc)＋ .
實例10
( Z )－2－苯甲氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)丙烯酸甲基酯
步驟A. 三氟甲磺酸4－溴－3,5－二甲基－苯基酯 對溶解在吡啶(8毫升)之被冷卻的(0℃)的4－溴－3,5－二甲基苯酚(3.05克，15.2毫莫耳)的溶液，滴入三氟甲磺酸酐(5.0克，17.7毫莫耳)，滴完後，在0℃下將所得的混合物攪拌15分鐘，再於室溫下攪拌過夜，添加水中止反應，再以EtOAc萃取，此EtOAc萃取物經水、2N HCl(2 x)、鹽水洗滌後，以MgSO4 乾燥，過濾，濃縮至乾，製得產物(10a )，為無色油質物。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 2.45(6H,S),7.00(2H,s).
步驟B. 4－溴－3,5－二甲基苯甲酸 對溶解於DMF(65毫升)之三氟甲磺酸4－溴－3,5－二甲基－苯基酯(6.57克，19.7毫莫耳)之溶液，加入K2 CO3 (13.1克，94.7毫莫耳)、Pd(OAc)2 (0.44克，1.97毫莫耳)與1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵(2.29克，4.14毫莫耳)，所得的溶液被通入CO氣體經10分鐘，再於CO氣層中加熱至60℃，經7.5小時，冷卻後的混合物被置於NaHCO3 水溶液與EtOAc間分配，過濾，分出水溶液層，以6N HCl水溶液酸化後，以EtOAc萃取，再經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮濾液，製得粗製品(10b )，為棕色物質，其不需再精製即可供下一步驟使用。
步驟C. 4－甲醯基－3,5－二甲基－苯甲酸 將4－溴－3,5－二甲基苯甲酸(0.92克，4毫莫耳)溶解於THF(10毫升)後，以N2 (I)－Et2 O浴冷卻至－100℃並慢慢地加入正－丁基鋰(1.6M，在己烷內，5毫升，8毫莫耳)，加完後，反應混合物被回溫至－78℃，並滴入DMF(0.74毫升，8毫莫耳)，所得混合物在－78℃下被攪拌1.5小時後，使回溫至－20℃，接著添加2N的HCl水溶液(30毫升)，分出有機層，水溶液層以EtOAc萃取，合併的有機層經MgSO4 乾燥，除去溶劑，所得殘留物經快速管柱層析法純化(溶離液：EtOAc－己烷~1：1)，製得4－甲醯基－3,5－二甲基－苯甲酸(10c )。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 2.65(6H,s),7.82(2H,s),10.67(1H,s).
步驟D. 4－甲醯基－3,5－二甲基－苯甲醯胺 將4－甲醯基－3,5－二甲基－苯甲酸(0.15克，0.85毫莫耳)溶解於DMF(6毫升)後，加入PyBOP(1.0克，1.92毫莫耳)、HOBt(0.26克，1.92毫莫耳)、DIPEA(0.89毫升，5.12毫莫耳)與NH4 Cl(0.14克，2.56毫莫耳)，在室溫下將所得的混合物攪拌1小時，添加鹽水中止反應，以EtOAc萃取，有機層經2N的HCl水溶液、飽和的NaHCO3 溶液、鹽水洗滌後，經MgSO4 乾燥，除去溶劑後，製得粗製品(10d )，其被使用在下一步驟不需再進行純化。
步驟E. (Z)－2－苯甲氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)丙烯酸甲基酯 將N－(苯甲氧基羰基)－a－膦基甘胺酸三甲基酯(0.46克，1.4毫莫耳)溶解於DCM(5毫升)後，加入DBU(0.21毫升，1.4毫莫耳)，攪拌10分鐘後，滴入上述製得的溶解在DCM(5毫升)的4－甲醯基－3,5－二甲基－苯甲醯胺的溶液，在室溫下將所得的混合物攪拌5.5小時，再利用旋轉濃縮器除去溶劑，殘留物被溶解入EtOAc內，經1N的HCl水溶液、鹽水洗滌，再經MgSO4 乾燥，除去溶劑，殘留物經快速管柱層析法純化(溶離液：EtOAc－己烷~1：1)，製得(Z )－2－第三－丁氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)丙烯酸甲基酯(10e )，為白色固體。
MS(ES＋ )(相對強度)：383.4(10%)(M＋1).
實例11
( Z )－2－苯甲氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)丙烯酸甲基酯
步驟A. 4－羥基－3,5－二甲基－苯甲醯胺 使用被描述於實例10，步驟D的方法，製得4－羥基－3,5－二甲基－苯甲醯胺(11a )，為帶黃色的固體。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 2.82(6H,s),5.51(1H,br s),5.90(1H,br s),7.48(2H,s).
MS(ES＋ )(相對強度)：166.2(8%)(M＋1).
步驟B. 三氟甲磺酸4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基酯 將4－羥基－3,5－二甲基－苯甲醯胺(3.72克，22.5毫莫耳)與N－苯基三氟甲磺醯亞胺(9.4克，25毫莫耳)溶解於DCM(80毫升)後，在室溫下加入TEA(3.48毫升，25毫莫耳)，再於室溫下將所得的混合物攪拌過夜，加水中止反應後，分開的有機層經1N NaOH、水洗滌後，以MgSO4 乾燥，除去溶劑，殘留物經快速管柱層析法純化(溶離液：EtOAc－己烷~1：1)，製得三氟甲磺酸4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基酯(11b )，為白色固體。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 2.42(6H,s),6.28(2H,br s),7.57(2H,s)
MS(ES＋ )(相對強度)：298.1(63%)(M＋1).
步驟C. 4－甲醯基－3,5－二甲基－苯甲醯胺 將三氟甲磺酸4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基酯(1.49克,5毫莫耳)、Pd(OAc)2 (0.037克，0.15毫莫耳)、DPPP(0.062克，0.15毫莫耳)與TEA(1.74毫升，12.5毫莫耳)溶解於DMF(25毫升)後，通入CO(氣體)經10分鐘，再加入三乙基矽胺烷(1.6毫升，10毫莫耳)，在co氣層內、75℃下將所得的混合物攪拌6.5小時，冷卻至室溫後，加水中止反應，再以EtOAc萃取，此EtOAc萃取物經水、鹽水洗滌後，以MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，殘留物經快速管柱層析法純化(溶離液，EtOAc－己烷~1：1)，製得4－甲醯基－3,5－二甲基－苯甲醯胺(11c )，為帶黃色的固體。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ 2.65(6H,s),5.75(1H,brs),6.13(1H,br s),7.52(2H,s),10.64(1H,s).
步驟D. ( Z )－2－苯甲氧基羰基胺基－3－(4－胺基甲醯基－2,6－二甲基－苯基)丙烯酸甲基酯 此標題的化合物係依照描述於實例10，步驟E的方法製備。
實例12 旋光測量(Optical Rotation Measurements)
式(Ia)的化合物之代表性樣品，根據實例1製備得者，其旋光度被測量得為[α]D＝－12(c 1.5,MeOH)。
式(Ia)的化合物之代表性樣品(根據實例9中製備得者)，得自購買的(S)－N－BOC－Tyr－OMe，其旋光度被測量得為[α]D＝－10.8(c 1.7,MeOH)。
雖然前頭的專利說明書已指出本發明的原理並提供說明的實例，可了解的，本發明的實際範圍應包含與下述主張及其相當物之所有通常的變異、改編及/或修飾物。

Claims (13)

  1. 一種供製備式(I)化合物之方法， 其中係C6-10 芳基或一種挑選自由下述組成的群組之雜芳基：呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡基，吲哚基，異吲哚基，吲哚啉基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，喹啉基，喹啉基，異喹啉基與喹唑啉基；各個R41P 係獨立地挑選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或氟；RJ 與RK 為各自獨立地挑選自氫或C1-4 烷基；或者，RJ 與RK 為一起與其附接的氮原子結合成一種五至七員的雜環基；Pg1 係一種氮保護基；該方法包含 令式(X)的化合物反應，其中XP 係被挑選自OH，CN，-CO2 H，-C(O)-Cl或-C(O)-OC1-4 烷基且其中YP 係挑選自Br，Cl或I，經由步驟(i)或步驟(ii)以製出相關的式(XII)的化合物：步驟(i)： 或步驟(ii)： 令式(XII)的化合物與式(XVIII)的化合物反應，係在 鈀催化劑存在下、在有機或無機鹼存在下、在有機溶劑內、在大於室溫的溫度下進行，製得相關的式(XIX)的化合物； 令式(XIX)的化合物與氫或一種氫源反應，係在一種催化劑存在下、在一種溶劑內、在大於室溫的溫度下進行，製得相關的式(XX)的化合物； 令式(XX)的化合物與一種鹼的水溶液反應，係在一種有機溶劑內進行，製得相關的式(I)的化合物。
  2. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中為苯基，此苯基係經一種R41P 基於2-位置與第二個R41P 基在4-位置取代；各個R41P 係獨立地挑選自C1-2 烷基、C1-2 烷氧基或氟；RJ 與RK 為各自獨立地挑選自氫或C1-4 烷基；或者，RJ 與RK 為一起與其附接的氮原子結合成一種五至七員的 雜環基；且Pg1 係一種氮保護基。
  3. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中為苯基，此苯基係經R41P 基於2-位置與第二個R41P 基在4-位置取代；各個R41P 係甲基；RJ 與RK 各自為氫；且Pg1 係一種第三-丁氧基羰基。
  4. 一種供製備式(I)化合物之方法， 其中係C6-10 芳基或一種挑選自由下述組成的群組之雜芳基：呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，密啶基，吡基，吲哚基，異吲哚基，吲哚啉基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，喹啉基，喹啉基，異喹啉基與喹唑啉基；各個R41P 係獨立地挑選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或氟；RJ 與RK 為各自獨立地挑選自氫或C1-4 烷基；或者，RJ 與RK 為一起與其附接的氮原子結合成一種五至七員的雜環基；Pg1 係一種氮保護基； 包含 令式(XIX)的化合物與氫或一種氫源反應，係在一種催化劑存在下、在一種溶劑內、在大於室溫的溫度下進行，製得相關的式(XX)的化合物； 令式(XX)的化合物與一種鹼的水溶液反應，係在一種有機溶劑內進行，製得相關的式(I)的化合物。
  5. 一種供製備式(Ia)化合物之方法， 其中Boc為第三丁氧基羰基，該方法包含 令式(Xa)的化合物反應，其中XP 係被挑選自OH，CN，-CO2 H，-C(O)-Cl或-C(O)-OC1-4 烷基且其中YP 係挑選自Br，Cl或I，以製出相關的式(XIIa)的化合物； 令式(XIIa)的化合物與式(XVIIIa)的化合物反應，係在鈀催化劑存在下、在有機或無機鹼存在下、在有機溶劑內、在高於室溫的溫度下進行，製得相關的式(XIXa)的化合物； 令式(XIXa)的化合物與氫氣反應，係在足以進行氫化的壓力下、在適當的對掌的催化劑存在下、在高於室 溫的溫度下、在有機溶劑內進行，製得相關的式(XXa)的化合物； 令式(XXa)的化合物與一種鹼的水溶液反應，係在一種有機溶劑內進行，製得相關的式(Ia)的化合物。
  6. 根據申請專利範圍第5項的方法，其中XP 為-OH且其中YP 為Br。
  7. 根據申請專利範圍第6項的方法，尚包括 令式(Xa)的化合物與三氟甲磺酸化劑反應，係在有機或無機鹼存在下，製得相關的式(XIa)的化合物； 令式(XIa)的化合物與一氧化碳與一種氨源反應，係在鈀催化劑結合配體存在下、或在鈀：配體錯合物存在下、在自50℃至160℃的溫度範圍間、在有機溶劑內進 行，製得相關的式(XIIa)之化合物。
  8. 根據申請專利範圍第5項的方法，其中式(XIIa)的化合物被與式(XVIIIa)的化合物反應，係在Pd2 (二苯亞甲基丙酮)3 與P(鄰-甲苯)3 存在下進行。
  9. 根據申請專利範圍第5項的方法，其中對掌性催化劑係(R,R)-(-)-雙[(鄰甲氧苯基)(苯基)膦基]乙烷(1,5-環辛二烯)銠(I)四氟硼酸鹽。
  10. 一種供製備式(Ia)的化合物之方法， 其中Boc為第三丁氧基羰基，該方法包含 令式(XIXa)的化合物與氫氣反應，係在足以進行氫化的壓力下、在適當的對掌的催化劑存在下、在高於室溫的溫度下、在有機溶劑內進行，製得相關的式(XXa)的化合物； 令式(XXa)的化合物與一種鹼的水溶液反應，係在一種有機溶劑內進行，製得相關的式(Ia)的化合物。
  11. 一種供製備式(II)的化合物之方法， 其中係C6-10 芳基或一種選自由下述組成的群組之雜芳基：呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡基，吲哚基，異吲哚基，吲哚啉基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，喹啉基，喹啉基，異喹啉基與喹唑啉基；各個R41P 係獨立地挑選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或氟；RJ 與RK 為各自獨立地挑選自氫或C1-4 烷基；或者，RJ 與RK 為一起與其附接的氮原子結合成一種五至七員的雜環基； R1 係挑選自由下述組成的群組：氫，C1-6 烷基，環烷基，雜環基，芳基(C1-6 )烷基，以及雜芳基(C1-6 )烷基；其中，當R1 為苯基(C1-6 )烷基時，苯基為選擇地稠合至一種雜環基或環烷基；其中，當R1 為C1-2 烷基時，該C1-2 烷基為選擇地經一至二個獨立地選自由下述組成的群組之取代基取代：C1-6 烷氧基，芳基，環烷基，雜環基，羥基，氰基，胺基，C1-6 烷基胺基，(C1-6 烷基)2 胺基，三氟甲基，以及羧基；此外，當R1 為C3-6 烷基時，該C3-6 烷基為選擇地經一至三個獨立地選自由下述組成的群組之取代基取代：C1-6 烷氧基，芳基，環烷基，雜環基，羥基，氰基，胺基，C1-6 烷基胺基，(C1-6 烷基)2 胺基，三氟甲基，以及羧基；其中的C1-2 烷基與C3-6 烷基的環烷基與雜環基為選擇地經一至二個獨立地選自由下述組成的群組之取代基取代：C1-6 烷基，羥基(C1-6 )烷基，C1-6 烷氧基，羥基，氰基，胺基，C1-6 烷基胺基，(C1-6 烷基)2 胺基，三氟甲基，羧基，芳基(C1-6 )烷氧基羰基，C1-6 烷氧基羰基，胺基羰基，C1-6 烷基胺基羰基，(C1-6 烷基)2 胺基羰基，以及胺基磺醯基；此外，其中R1 的環烷基與雜環基為選擇地經一至二個獨立地挑選自由下述組成的群組之取代基取代：C1-6 烷基，羥基(C1-6 )烷基，C1-6 烷氧基，羥基，氰基，胺基，C1-6 烷基胺基，(C1-6 烷基)2 胺基，三氟甲基，羧基，芳基(C1-6 )烷氧基羰基，C1-6 烷氧基羰基，胺基羰基，C1-6 烷基 胺基羰基，(C1-6 烷基)2 胺基羰基，以及胺基磺醯基；此外，其中R1 取代基、芳基(C1-6 )烷基與雜芳基(C1-6 )烷基的芳基與雜芳基部位，為選擇地經一至三個的R11 取代基取代，其為獨立地挑選自由下述組成之群組：C1-6 烷基；羥基(C1-6 )烷基；C1-6 烷氧基；C6-10 芳基(C1-6 )烷基；C6-10 芳基(C1-6 )烷氧基；C6-10 芳基；選擇地經一至兩個獨立地挑選自由下述組成的群組之取代基取代之雜芳基：C1-4 烷基，C1-4 烷氧基，與羧基；環烷基；雜環基；C6-10 芳氧基；雜芳氧基；環烷氧基；雜環基氧基；胺基；C1-6 烷基胺基；(C1-6 烷基)2 胺基；C3-6 環烷基胺基羰基；羥基(C1-6 )烷基胺基羰基；C6-10 芳基胺基羰基，其中，C6-10 芳基為選擇地經羧基或C1-4 烷氧基羰基取代；雜環基羰基；羧基；C1-6 烷基羰氧基；C1-6 烷氧基羰基；C1-6 烷基羰基；C1-6 烷基羰基胺基；胺基羰基；C1-6 烷基胺基羰基；(C1-6 烷基)2 胺基羰基；氰基；鹵素；三氟甲基；三氟甲氧基；以及羥基；條件為，不超過一個的R11 取代基係選自由下述組成之群組：C6-10 芳基(C1-6 )烷基；C6-10 芳基(C1-6 )烷氧基；C6-10 芳基；選擇地經一至二個獨立地挑選自由C1-4 烷基、C1-4 烷氧基與羧基組成的群組之取代基取代的雜芳基；環烷基；雜環基；C6-10 芳氧基；雜芳氧基；環烷氧基；C6-10 芳基胺基羰基，雜環基羰基；以及雜環基氧基；R2 為氫，C1-8 烷基，羥基(C1-8 )烷基，C6-10 芳基(C1-8 )烷氧基(C1-6 )烷基，或C6-10 芳基(C1-8 )烷基； 其中，在含有C6-10 芳基取代基之R2 中之C6-10 芳基係選擇地經一至二個獨立地挑選自由下述組成的群組之取代基取代：C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，羥基，胺基，C1-6 烷基胺基，(C1-6 烷基)2 胺基，胺基羰基，C1-6 烷基胺基羰基，(C1-6 烷基)2 胺基羰基，氰基，氟，氯，溴，三氟甲基，與三氟甲氧基；且，其中芳基之C1-6 烷基與C1-6 烷氧基取代基為選擇地經羥基，胺基，C1-6 烷基胺基，(C1-6 烷基)2 胺基，或芳基取代；A為挑選自由芳基，a-1、a-2、a-3、與a-4之環系組成之群組，其選擇地經R3 與R5 取代； 其中，A-B係選自由N-C、C-N、N-N與C-C組成之群組；其中D-E係挑選自由O-C、S-C、與O-N組成之群組；且其中F-G係挑選自由N-O與C-O組成之群組；R3係一至二個獨立地挑選自由下述組成的群組之取代基：C1-6 烷基，芳基，芳基(C1-6 )烷基，芳基(C2-6 )烯基，芳基(C2-6 )炔基，雜芳基，雜芳基(C1-6 )烷基，雜芳基(C2-6 )烯基，雜芳基(C2-6 )炔基，胺基，C1-6 烷基胺基，(C1-6 烷基)2 胺基，芳基胺基，雜芳基胺基，芳氧基，雜芳氧基，三氟甲基，以及鹵素；其中芳基，雜芳基，以及芳基(C1-6 )烷基，芳基(C2-6 ) 烯基，芳基(C2-6 )炔基，雜芳基(C1-6 )烷基，雜芳基(C2-6 )烯基，雜芳基(C2-6 )炔基，芳基胺基，雜芳基胺基，芳氧基，與雜芳氧基中的芳基與雜芳基，為選擇地經一至五個氟取代基或一至三個獨立地挑選自由下述組成的群組之取代基取代：C1-6 烷基，羥基(C1-6 )烷基，C1-6 烷氧基，C6-10 芳基(C1-6 )烷基，C6-10 芳基(C1-6 )烷氧基，C6-10 芳基，C6-10 芳氧基，雜芳基(C1-6 )烷基，雜芳基(C1-6 )烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，C6-10 芳基胺基，雜芳基胺基，胺基，C1-6 烷基胺基，(C1-6 烷基)2 胺基，羧基(C1-6 )烷基胺基，羧基，C1-6 烷基羰基，C1-6 烷氧基羰基，C1-6 烷基羰基胺基，胺基羰基，C1-6 烷基胺基羰基，(C1-6 烷基)2 胺基羰基，羧基(C1-6 )烷基胺基羰基，氰基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羥基，C1-6 烷基磺醯基，以及C1-6 烷基磺醯基胺基；條件為，不超過一個的R3 係挑選自由下述組成的群組：芳基，雜芳基，芳基(C1-6 )烷基，芳基(C2-6 )烯基，芳基(C2-6 )炔基，雜芳基，雜芳基(C1-6 )烷基，雜芳基(C2-6 )烯基，雜芳基(C2-6 )炔基，芳基胺基，雜芳基胺基，芳氧基，以及雜芳氧基；且其中C1-6 烷基，與雜芳基(C1-6 )烷基與雜芳(C1-6 )烷基中的C1-6 烷基，為選擇地經一個挑選自由下述組成的群組之取代基取代：羥基，羧基，C1-4 烷氧基羰基，胺基，C1-6 烷基胺基，(C1-6 烷基)2 胺基，胺基羰基，(C1-4 )烷基胺基羰基，二(C1-4 )烷基胺基羰基，芳基，雜芳基，芳基胺基，雜芳基胺基，芳氧基，雜芳氧基，芳基(C1-4 )烷氧基， 以及雜芳基(C1-4 )烷氧基；R5 係位於環A的氮原子上之取代基，挑選自由氫與C1-4 烷基組成之群組；Ra 與Rb 為獨立地挑選自由下述組成之群組：氫，C1-6 烷基，與C1-6 烷氧基羰基；或者，當Ra 與Rb 為各自異於氫時，Ra 與Rb 為選擇地一起與其附接的氮原子形成一種五至八員的單環；以及其藥學地可接受之鏡像物、非鏡像物、外消旋異構物、以及鹽類；該方法包含 令式(X)的化合物反應，其中XP 係被挑選自OH，CN，-CO2 H，-C(O)-Cl或-C(O)-OC1-4 烷基且其中YP 係挑選自Br，Cl或I，經由步驟(i)或步驟(ii)以製出相關的式(XII)的化合物：步驟(i)： 或步驟(ii)： 令式(XII)的化合物與式(XVIII)的化合物反應，其中Pg1 為氮保護基，係在鈀催化劑存在下、在有機或無機鹼存在下、在有機溶劑內、在高於室溫的溫度下進行，製得相關的式(XIX)的化合物； 令式(XIX)的化合物與氫或一種氫源反應，係在一種 催化劑存在下、在一種溶劑內、在高於室溫的溫度下進行，製得相關的式(XX)的化合物； 令式(XX)的化合物與一種鹼的水溶液反應，係在一種有機溶劑內進行，製得相關的式(I)的化合物； 令式(I)的化合物反應，製得相關的式(II)的化合物。
  12. 根據申請專利範圍第11項的方法，其中為苯基，此苯基係經一種R41P 基於2-位置與第二個R41P 基在4-位置取代；各個R41P 係獨立地挑選自C1-2 烷基、C1-2 烷氧基或氟；RJ 與RK 為各自獨立地挑選自氫或C1-4 烷基；或者，RJ 與RK 為一起與其附接的氮原子結合成一種五至七員的雜環基；且Pg1 係一種氮保護基。
  13. 根據申請專利範圍第11項的方法，其中為苯基；此苯基係經一種R41P 基於2-位置與第二個R41P 基在4-位置取代；各個R41P 為甲基；RJ 與RK 係各為氫；且Pg1 係一種第三-丁氧基羰基。
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