TWI355935B

TWI355935B - Combination of a taxane and a cyclin-dependent kin

Info

Publication number: TWI355935B
Application number: TW091105567A
Authority: TW
Inventors: Bissery Marie-Christine
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 2001-03-23
Filing date: 2002-03-22
Publication date: 2012-01-11
Also published as: MEP16408A; CZ20032551A3; HRP20030766A2; IL158058A; SI1372652T1; PL367702A1; AU2002312815B2; SK11692003A3; YU69503A; UY27220A1; US20020182204A1; CY1110449T1; NO332441B1; HUP0303589A2; AR034222A1; KR100879712B1; EA200301053A1; WO2002076484A2; CA2441441C; WO2002076484A3

Description

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發明領盖物二：：：泰素(Tax°1@)、泰索帝(Tax°tere”與其類似物及其他具 >。療新生瘤疾病效果之化合物之組合别：疋本發明關於一種含有泰素、泰索帝、或其類似物鱼一種細胞週期素依賴激酶的組合物。〃發明背景紫杉院（taxanes)與紫杉院類物（tax〇ids)組成了一群天然發生的二帖烯化合物，包括了有效的抗腫瘤藥物太平洋*紫杉醇（paclitaxd)。太平洋紫杉醇（泰素），最早分離自太平洋紫杉樹的樹輸（短葉紅豆杉（〜繼^啊⑷）在對患有乳癌與卵巢癌病患之輔佐與新_輔佐療法中具有报高的效果。最近亦發現其半合成類似物（泰索帝）在乳癌化學療法中亦極具效果，而不少疾病亦對此類抗癌藥物具敏感性，包括肺癌與結腸癌。泰素（太平洋紫杉醇）與泰索帝（多烯紫杉醇 (docetaxel))可結合於微管蛋白，抑制微管的拆解並傷害細胞分裂的進行，因而阻斷細胞週期避免其通過肘期及促進細胞計晝性死亡。雖然不可置疑的，紫杉烷類物已在臨床上獲得成功，仍有些腫瘤對這些藥物具有抗性。這些抗藥性可能是腫瘤先天的特性，或在腫瘤形成的過程中發展出來的。三種主要的抗藥性機制為：（i )微管蛋白基因的點突變，（Η)選擇具低紫杉烧結合力的微管蛋白同功蛋白，（iii)經由m(jri基因所載有的P-醣蛋白（P-gp)外幫浦來表現出具多重抗藥性（MDR)的表現型。機制（iii)可以解釋那些具先天性表現p_gp之腫瘤（ -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1355935 A7 _____B7 五、發明説明（2 ) 如結腸與腎癌）對泰素與泰索帝所具有的先天性抗性。根據本發明之組合物或結合物使多型抗性或，，多重抗藥性"的現象得以避免或延遲。泰素、泰索帝與其衍生物的製備構成了歐洲專利Ep 0,253,738 與 EP 0,253,739 及國際專利 PCT W0 92/09,589 的主旨。目刖已發現（包括了本發明主旨的形式)泰素、泰索.帝與其類似物的效力可在其與至少一種物質（該種物質可有效使用於抗癌治療中’並且有與這些紫杉院相同或不同的機制 )組合投與時獲得合理的改善。在可與泰素、泰索帝或其類似物結合或組合使用的物質中 ’可能包括了一些酵素如L -天冬醯胺酸酶與細胞週期素依賴激酶，如弗萊匹酮（flavopirid〇i)、木樂精（quercitin)與金雀異黃素。亦可使用不同的試劑如生物反應修飾物，或生長因子抑制物如干擾素或介白素。既然產品的活性需視其使用劑量來決定，故可以考慮使用較高的劑量來增加其活性’或藉由造血性之生長因子（如 G-CSF或GM-CSF)或特定的介白素與泰素、泰索帝或其類似物及醫藥活性物質的組合使用來降低毒物現象或延遲其產生的時間。更特別的是，本發明關於一種含有泰素、泰索帝、或其類似物與一種細胞週期素依賴激酶（弗萊匹酮）的組合物。細胞週期素依賴激酶（CDKs)是一種重要的調節子，其可控制細胞週期的時間進程與協調關係。CDKs與其必要的細本紙張尺度適用中國困家標準(CNS) A4規格(210X297公爱)

裝訂

Α7 Β7 五、發明説明（、°檀構成可逆的複合物，&制細胞週期中關鍵時期間的轉^ °舉例來說，活化的CDK4·細胞週期蛋白D 1複合物控制著G1期持續的進行’而CDK1_細胞週期蛋白βι複合物、可使、®胞週期進人細胞分裂期。内生性細胞週期素依賴激酶抑制蛋白(CDKls)可結合於咖或細胞週期蛋白組成 f並抑制激酶的活性。在許多腫瘤中(如黑色素瘤、胰臟舁食道癌）缺乏這些天然的CDKIs或其已經過突變。因此，選擇性的C D K抑制子將是—種有效的化學治療試劑。弗萊匹酮（順_5,7-二經.2-(2-氯苯基）_8-[4-(3_經-1-曱基）_喊疋基]-1-笨並吡喃_4_酮）是一種合成黃.酮，實驗結果顯示八對不同的腫瘤細胞株（如人類肺癌、乳癌）具有抗腫瘤活性，並可以在異體模式中抑制腫瘤的生長。其亦可在細胞週期的〇1與（}2期中誘發其中止反應。弗萊匹酮是一種有效且具選擇性的CDKs抑制物，其抗腫瘤活性與其cDK抑制活性有關。研究顯示其腫瘤細胞生長抑制活性乃發生於細胞週期中的特定時期，^Bioor^ Med. Chen, T.tt.rR 10： 1037-1041 (2000)。泰索帝與弗萊匹酮具有不同的機制，其可改善彼此的效率根據本發明之組合物所得到之改善效力可藉由治療協同作用的測量來證明之。如果組合物的治療效力優於其中一種或另一種成分之最佳使用劑量的效果時，則稱該組合物具有治療協同作用（Τ· H. Corbett et al.，Cancer Treatment ^ELQrts, 66: 1 187 (1982)) 〇在證明組合物的效力時，我們須比較研究中所使用之組本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1355935 A7 B7 五、發明説明（4 合物的最大容忍劑量以及個別成分自己的最大容忍劑量。該效力可予以量化，譬如以被殺死細胞的1〇gi〇值來表示，如下列方程式的計算方式： logio被殺死細胞=T-C (天）/3.32x Td 其中τ - C表示細胞生長所花的時間，其為處理組的腫瘤數 (T)與未處理組之腫瘤數（c)皆已到達一預估值（譬如1公克）的平均時間（以天表示），T d表示在控制組'動.物中，腫瘤體積加倍時.所需的時間（以天表示）（τ· H Corbett et al.， ^ncer，40, 2660-2680 (1977); F. M. Schabel et al., Cancer Drug Development, Part B. Methods in Cancer 17, 3-51，New York’ Academic Press lnc. (1979))。若1〇§1。被殺死細胞的值大於或等於0.7時’則視該產品具有活性。若i〇gi〇被殺細胞的值大於2_8時，則視該產品極具活性。當組合物以其本身的最大容忍劑量像用時（一般而言其中每一樣成分的使用劑量不會超過其本身的最大容忍劑量） ’若l〇glQ被殺死細胞的值大於最佳成分單獨投與時所得到的l〇gl〇被殺死細胞的值，則視其具有治療協同作用。組合物對固形腫瘤的效力可藉由下列的實驗來測量之：在第0天時，在參與實驗之動物（通常為老鼠）的皮下左右兩側各移植30至60毫克的腫瘤碎片。在進行不同處理組與對照組的實驗分組前’將帶有腫瘤的老鼠混養在一起。在進行移植腫瘤的處理時’腫瘤必須發展至理想的大小 ’腫瘤未適當發展的動物則予以剔除。將選出的動物隨機分組進行處理組與對照組的處理。未帶有腫瘤的動物亦可 1355935 A7

裝

訂

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需了解進一步的一般說明與下列的詳細說明皆僅做為實例與解釋用途’而不是對本發明申請專利範圍做限制。實例1 為了測量組合物中每一種成分的活性，泰索帝與弗萊匹酮乃單獨投與至帶有MA 13/C的老鼠中。泰索帝在第15與21 天％以靜脈投與；每一天的投與劑量為3 〇毫克/公斤，總劑量為6 0毫克/公斤。單獨使用時，該劑量得到的1〇心〇被殺死細胞值為4.7，並在所有5隻如此投與的老鼠中得到完成的反應。第1 5與2 1天時以6毫克/公斤/每天的劑量（或總劑量1 2毫克/公斤）單獨投與弗萊匹酮時則無法在5隻受測的老鼠中得到完全的反應。

I 然後將化合物組合於兩天中使用、並以間歇性時間表進行測試。在第一種組合中，弗萊匹酮是在第1 5天與第2 ό天使用（總劑量9毫克/公斤），泰索帝是在第16與21天中使用的（總劑量4 5毫克/公斤）^在這種投與方式不，1〇以被殺死細胞值為5.5，並在所有5隻測試的老鼠中得到完全的反應。在此間歇性時間表下’雖然相較於控制組而言，組合投與組使用了少於2 5 %的泰索帝與少於2 5 %的弗萊匹酮，組合技與組付到的l〇g1Q被殺死細胞值仍優於泰索帝單獨使用者’並仍然能達到5隻泰索'帝完全的反應。當組合物的成分予以轉換並在第15天與第2〇天使用等量的泰索帝，及在第16與21天中使用等量的弗萊匹酮時’ 其logio被殺死細胞值稍低於泰索帝單獨使用者，但仍能得到5隻完全的反應。表丨中敘述了這些結果，並顯示出以減 - ~ 9 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公發) 1355935 A7 B7 五、發明説明（7 ) 少2 5 %含量之泰索帝與弗萊匹酮的組合投與可得到類似於泰索帝單投與時的效力。

表I 弗萊匹酮-泰索帝組合物對帶有MA 13/C老鼠的影響：相距 2 4小時

IV試劑時間表 HNTD (DT)毫克/公斤 % bwl lck 註解多烯紫杉醇弗萊匹酮 (最低點）泰索帝 15,21 30.0 - 8(27) 4.7 5/5 CR (60.0) HDE 弗萊匹酮 15,21 6.0 6(16) 0.4 0/5 CR (12.0) 組合物相距24小時弗萊匹酮Ist 15,20 22.5 4.5 7(22) 5.5 5/5 CR 泰索帝 16,21 (45.0) (9-0) HDE 泰索帝Ist 22.5 4.5 7(25) 4.4 5/5 CR (45.0) (9-0) HDE

Td=2.2天；控制組達到1公克所需的時間=20.3天；治療開始時的中間量= 130-1 60毫克 CR=完全反應；IV=靜脈注射；bwl =在最低點時所損失的體重；（DT) =總劑量；HNTDf最高非毒性劑量；lck=log1(^ 殺死細胞。實例2 在弗萊匹酮的投與天數增加時，當帶有MA 13/C的老鼠在 __-10- 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 0355935

一 10天的投與週期中的8天裡投與類似劑量的弗萊匹酮並在相同週期的第一天與最後—天投與泰索帝時可得到明顯的協同作用。 ‘ 旦下表2提供了每一種成分單獨使用時的最高無毒性總劑 $_泰索帝為96.8毫克/公斤，弗萊匹酮為23.2毫克/公斤。當該成分組合使用時，泰索帝在第14與23天投與，弗萊匹酮於第14-17與20-23天投與，三種組合皆具有明顯的協同作用，而第四種組合具有與泰索帝單獨使用時的效力。四種組合皆可得到6個完全的反應；亦即1〇〇%的完全反應。在治療開始時（2 3 〇毫克）對帶有可測量腫瘤之C3H/HeN 老鼠進行3_臂劑量-反應的研究。選用的模式為老鼠的哺乳頌腺瘤ΜΑ 13/C，根據其對多烯紫杉醇的化學敏感性來選擇。以弗萊匹酮（即每天一次，腫瘤移植後的第14至17天 ’與第20-23天）、或多缔紫杉醇（即第14與23天）或其組合物來~療老鼠。結果：在最高無毒性劑量毫克 /公斤/劑量，總計量23 2毫克/公斤）下做為單一劑量的弗萊匹酮投與iv可得到-1()g被殺死細胞淨值G 4的未活化結果（1 〇 g被殺死細胞淨值=腫瘤生長延遲率-處理時間/3 腫瘤加倍時間），及無完全復原結果（CR^單獨投與多烯紫杉醇（48.1毫克/公斤注射，總計量96 8毫克/公斤）的則極具活性（log被殺死細胞淨值為3與6/6 CR)。最高無毒性組合劑量（弗萊匹酮為丨.93毫克/公斤/劑量與多烯紫杉醇為 53.2毫克/公斤/注射）可得到明顯的協同作用，1〇呂被殺死細胞淨值為7.6與6/6 CR。該組合具良好的容忍性，並可在

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最後一次治療後6天之最低點時減低丨3 %的體重。相較於多埽紫杉醇HNTD者，該協同作用可維持在2額外較低的劑量之下。口服投與弗萊匹酮時亦可觀察到協同作用。

表II 弗萊匹酮-泰索帝組合物對哺乳類腺瘤MA 13/C的"重複暴露" IV試劑毫克/公斤劑量 (總劑量） % bwl (最低點） lck (總量） CR 註解泰索帝 dl4,23 弗萊匹晒 dl4-17, 20-23 78.1 (156.2) - 20 (29) - • 2/6 DD 48.1 (96.8) 8(28) 4.4 6/6 HNTD - 4.8 (38.4) >20 - - 4/5 DD - 2.9 (23.2) 3(18) 1.0 0/6 HNTD - 1.75(14) +10 (24) 0.0 0/6 48.4 (96.8) 2.9 (23.2) 15 (27) - _ 2/5 DD 53.2 (106.4) 1.93(15.44) 13 (29) 9.0 6/6 HNTD 43.6 (87.2) 1.6(12.8) 9(29) 7.0 6/6 36.3 (72.6) 1.31 (10.48) 3(29) 5.1 6/6 31.5 (63.0) 1.14(9.12) 6(28) 4.4 6/6 24.2 (48.4) 0.88 (7.04) 5(19) 2.0 2/6

Td=2.2天；控制組達到1公克所需的時間=17 8天；治療開始時的中間量=210-260毫克；CR=完全反應；IV =靜脈注射；bwl=在最低點時所損失的體重；（DT)=總劑量； HNTD=最高非毒性劑量；lck=log10被殺死細胞。實例3 _______-12- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS> A4規格(210X 297公爱) 1355935 A7 B7 五、發明説明（在腫瘤移植後第14天與25天靜脈注射泰索帝。自第14 至18天與第21至25天時每天口服投與—次弗萊匹明。弗萊匹酮（po)-多埽紫杉醇（靜脈注射）

試劑時間表 HNTD (DT) 毫克/公斤 TXT Flavo % bwl (最低點） lck 註解 TXT Flavo 14,25 14-18,21-25 30 . (60) 2.7 (27) 3.6 (33) 11.6 (26) 0.9 0.1 HNTD HNTD 組合TXT 組合Flavo 14,25 14-18,21-25 45 4.5 (90) (45) 9.7 (19) 5 HNTC (BCM-1252)-實驗編號如實例2，多缔紫杉醇與每日重複投與之弗萊匹酮的組合比單獨以等毒性劑量之試劑的投與要更具活性。被殺死細胞值增加了 log 4表示出其具協同作用。可由熟習本技藝者根據本發明此處所提出的說明與實行之考慮事項來提出本發明其他的具體實範例。須知此處所提出的說明與實例僅做為實範例，下列申請專利範圍將提出本發明的實際著眼與精神。丨X 297公釐）

Claims

1355935 第091105567號專利申請案一中文申請專利範圍替換本(99年8月）& A8 B8 八口本六、申請專利範圍一種在治療新生瘤疾病具協同治療效果之醫藥組合，其包含多烯紫杉醇（docetaxel)與弗萊匹酮（flavopiridol)，其中在第一階段係投用多烯紫杉醇及該弗萊匹酮；在第二階段係投用該弗萊匹酮；在第三階段均不投用多烯紫杉醇及該弗萊匹酮；在第四階段係投用該弗萊匹酮；以及在第五階段係投用多烯紫杉醇及該弗萊匹酮。 2 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合，其中多烯紫杉醇是在一十天週期中的第一天與最後一天投與，以及弗萊匹嗣是在該十天週期中的前四天與最後四天投與。 3·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合，其中多烯紫杉醇是在第14天與第23天投與，以及弗萊匹酮是在第14至17 天與第20至23天投與。 4. 根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合，其中新生瘤疾病乳癌。 ^ ‘"、 5. 根據f請專利範圍第i項之醫藥組合，其中新生瘤疾病為肺癌。 6·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合，其中弗萊匹酮是口服投與的。 7.根據申請專利範圍第6項之醫藥組合，其中在14天與第h天投與，弗萊匹酮是在第14至18、天^與^ 2 1至25天口服投與的。八本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公楚）