TWI322807B - Novel deazapurines and uses thereof - Google Patents
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- TWI322807B TWI322807B TW092114905A TW92114905A TWI322807B TW I322807 B TWI322807 B TW I322807B TW 092114905 A TW092114905 A TW 092114905A TW 92114905 A TW92114905 A TW 92114905A TW I322807 B TWI322807 B TW I322807B
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Description
1322807 玖、發明說明： 請求優先權 本申請案係關於2002年1 je] 7 η组丄-u 千i月7曰提出申請之美國臨時申請案 編號·· 6〇/346,598，並請求對細年曰提出申請之國際中 請案町娜薦66之優先權；各此等中請案之全部内容均 併於本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係提供可用於治療炎性或自身免疫與增生病症之化 口物、醫藥組合物及其用途，以及—般性地作為細胞黏連 分子表現與炎性細胞活素訊息轉導之抑制劑。 【先前技術】 發炎為一種由於在損傷或感染位置處之血管擴大與增加滲 透性所造成之過程。在此位置釋出之化學細胞活素與細胞 活素，會增加細胞表面蛋白質在内皮細胞上之表現，允許 白血球循環以黏附至血管壁，並潛移至組織内之損傷/感染 位置。此等細胞表面蛋白質稱為”細胞黏連分子”，允許白 血球與内皮細胞間之交互作用，並媒介白血球潛移至組織 中。此外，在炎性與免疫回應中，許多細胞對細胞交互作 用係需要細胞黏連分子。有三種黏連分子類型：選擇素、 整合素及免疫球蛋白相關之蛋白質’其可在白血球與内皮 細胞上表現》數種黏連分子，包括E-選擇素與ICAM，係被 細胞活素譬如IL-1與TNF所引致，而其表現係藉由轉錄因子 NF- /cB所媒介。 黏連分子之持續或不適當表現可導致炎性或自身免疫病症 85762 -9- 1322807 。E-選擇素及/或ICAM之過度增大表現可造成慢性發炎， 且係與數種炎-性或自身免疫病症有關聯。因此，細胞黏連 分子之抑制劑可用於治療此等疾病。 炎丨生與自身免疫疾病典法藉由現行療法良好地處理，故廣 之地追求更良好藥物之發展。例如，風濕性關節炎為一種 在關節内之慢性發炎狀態，其特徵為軟骨與骨質破壞。對 炎性或自身免疫性疾病譬如風濕性關節炎之傳統治療劑， 包括非類固醇消炎藥物與柳酸鹽、金化合物、羥氣喹、硫 酸沙畊（sulfasalazine)、皮質類固醇、口服青黴胺及細胞毒性或 免疫抑制藥物。但是，許多此種治療劑不一定足夠有效， 且已造成嚴重之副作用。最近，中和蛋白質之可注射 形式，已被成功地銷售，用於治療風濕性關節炎與克隆氏 病；但是，口服上有效之抑制.劑尚未被發展出來，用於此 等炎性或自身免疫疾病。 顯然地，仍然需要確認新穎治療劑種類，以治療炎性或自 身免疫及増生疾病，該藥劑較佳為口服上有效，且無嚴重 乍用亦期界疋新類治療劑種類，以一般性地治療炎 性或自身免疫及增生病症。 【發明内容】 正如上又所相者，仍然需要發展可用於治療炎性或自身 免疫及增生疾病之新穎治療劑。纟纟明係提供新穎通式① 化合物 85762 丄 W2807
r2 (I) 一般性地且在本文之種類與 及其醫藥組合物，如 ^述者，以及製造與使用此種化合物之方法。 在認知對於研究與界定新穎治療劑種類 本發明某些較佳具體實施例之描述 以治療風濕性關節
炎及其他病症（在某些 増生病症）之需求下， 述之新穎脫氮嘌呤及夺 性或自身免疫及増生劣 化合物可用於治療疾病與病症 炎㉟备性結腸炎/克隆氏病、 譬如多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、氣喘、同種移植排斥/ 移植物對宿主疾病（GVHD)、牛皮癖、異位性皮炎、濕疹、 葬麻奢、過敏性鼻炎、重症肌無力、糖尿病、自發性血小 板減少性紫斑病、絲球體性腎炎、心與血管疾病及癌症。 本發明化合物亦發現可用於預防易遭受到譬如血管造形術 與支架置放術之損傷之血管再狹窄。 1)本發明化合物之一般描述 本發明化合物包括如進一步定義於下文之通式（I)化合物（ 及其互變異構物）： 85762 -11 - 1322807
Ri 為氫、-NH2、-NHMe、-NHAc、-oh NH(C=0)〇Et ； 其中η為整數〇_4 ; -CN 或· F ' -OMe R2為氫、-NRaRb、-0Ra、脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部 份基團’其中〜與〜各獨立為氫或脂族、雜脂族、芳基或 雜芳基部份基團； 2之各存在處係獨立為氫、自素、氰基，或脂族、雜脂族 、芳基或雜芳基部份基團’或基團_G_K，其中0係不存在 ，或為-CH2- ' -NRD…〇_或（〇>〇)，且其中心為氯视^ 、為、_srf，或脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團， =中RD、RF及R〇各獨立為氫、视xRy，脂族、環脂族、雜 月日族、年雜脂族、芳基或雜芳基部#基團，被脂族、雜脂 族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基圏，或其中知 與Rc或RF與R〇 ’ 一起採用為3_，4_，5_，6_,7_或8_員經取代或未 經取代之環脂族或環雜脂族部份基團；其中與心之各存 在處係獨三為氫，脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳 基或雜芳基部份基團，被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部 份基圈取代之醯基部份基圏，或其中心與心一起採用為4_,5_ 或6-員經取代或未經取代之飽和或不飽和環脂族或環雜脂族 85762 •12· I3228〇7 部份基團； 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未 經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不飽和， 且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未 經取代* 在某些具體實施例中，本發明係定義某些特別令人感興趣 之化合物種類。例如’ 一種特別令人感興趣之化合物類別 包括被&之兩個存在處取代之化合物，其中化合物具有以 下結構：
其中尺^與厌^各獨立為氫、鹵素、氰基，或脂族、雜脂族 、芳基或雜芳基部份基團，或基團-叫，其中G4不存在 、-CH2-、-NRD-、_〇_或（〇=〇)，且其中心為氫-叫心、 、-SRf，或脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，其中心 、〜及!^各獨立為氫、视為，脂族、環脂族、雜脂族、環 雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，被脂族、雜脂族、芳基 或雜芳基部份基團取代之㈣部份基團，或其中知與〜或心 與R〇，一起採用為3-，4-，5-，6-，7-或8-員經取代或未經取代之 環脂族或環雜脂族部份基圈；其中〜與〜之各存在處係獨 立為氫’脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳 基部份基團，族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取 85762 -13- 1322807 代之醯基部份基團，或其中心與心一起採用為4_，5_或6_員經 取代或未經取代、飽和或不飽和之環脂族或環雜脂族部份 基團； 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未 經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不飽和； 且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未 經取代。 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有以下結 構之化合物：
其中la與lb各獨立為氫、函素、氰基，或脂族、雜脂族 、芳基或雜芳基部份基團，或基團，其中G為不存在 、-CH2-、-NRD-、-0_或（〇〇) ’且其中心為氫、_叫心、， 、-SRF，或脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，其中％ 、心及Rc各獨立為氫、—NRxRy，脂族、環脂族、雜脂族、環 4月曰族、芳基或雜芳基部份基團’被脂族、雜脂族、芳基 或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團，或其中知與心或心 與R〇，一起採用為3-，4-，5-，6-，7-或8-員經取代或未經取代之 環脂族或環雜脂族部份基團；其中匕與心之各存在處係獨 立為氫，脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳 基部份基團，被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取 85762 -14- 1322807 代之醯基部份基團， 取代或未經取代、 基團； ’或其中Rx與Ry —起採用為4_，5_或6_員經 飽和或不飽和、環脂族或環雜脂族部份 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未 經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不飽和； 且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未 經取代。 另一種特別令人感興趣化合物之類別’係包括具有式①結 構之化合物，其中為-CH2NRfRg，且Rn為氫，而該化合 物具有以下結構：
其中Ri、R2、RF及Rg均如一般性地於上文及在本文之種類 與亞組中之定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類i1】，係包括具有式①結 構之化合物，其中R3 b為-CH2 NRF Rq’且R3a為氫，而該化合 物具有以下結構：
其中Ri、R2、RF及Rg均如一般性地於上文及在本文之種類 85762 -15- 1322807 與亞組中之定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式①会士 構之化合物’其中R_3 c為-CH2 NRF R<3 ’且R；jd為氫，而該化合 物具有以下結構：
其中Ri、、rf及Rq均如一般性地於上文及在本文之種類 與亞組中之定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式①結 構之化合物，其中R3a為-(CH=CH)qCH2(CH2)rNRFRc，且&為 氫’而該化合物具有以下結構：
其中q與r各獨立為0或1;且尺丨、心、~及心均如一般性地 於上又及在本文之種類與亞組中之定義。 另種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式（!）結 構 4 化0 物，其中 R3a為氫，且 R3b為·(CKH^t^qCHdCHANRpRQ ’而遠化合物具有以下結構： 85762 1322807
其中9與1*各獨立為〇或1 ;且R!、R2、RF及R〇均如一般性地 於上文及在本文之種類與亞組中之定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式（0結 構之化合物，其中R3a為_(C=〇)NRfRg，且&為氫，而該化合 物具有以下結構：
其中Ri、R2、Rf及均如一般性地於上文及在本文之種類 與亞組中之定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式（I)結 構之化合物，其中R3b為-(OCONRfI^，且R3a為氫，而該化合 物具有以下結構：
其中心、R2、Rf及Rg均如一般性地於上文及在本文之種類 與亞組中之定義。 85762 -17- 1322807 另種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式①結 構之化合物，卉中為_CH2S(=〇)raNRFRG，且為氫，而該 化合物具有以下結構：
其中R!與&均如一般性地於上文及在本文之種類與亞組中 之定義； m為0、1或2 ;及 RF為脂族 '環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部 份基團； 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未 經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不飽和； 且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未 經取代》 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式①結 構之化合物，其中R3a*_CH2〇RF，且為氫，而該化合物 具有以下結構：
其中1^與112均如一般性地於上文及在本文之種類與亞組中 85762 -18- 1322807 之定義；且
Rf為氫、保護基，或脂族、環脂族、雜脂族 '環雜脂族、 芳基或雜芳基部份基團；而其中各前述脂族或雜脂族部份 基團可獨立為經取代或未經取代、環狀或非環狀、線性咬 分枝狀、飽和或不飽和；且其中各前述芳基或雜芳基部份 基圈可獨立為經取代或未經取代。 各前述種類之許多重要亞組值得個別指出；此等亞组包括 前述種類之亞組，其中： i) Ri 為 NH2 ; ii) Ri為氫； iii) Ri ANHMe; iv) 為 NHAc ; v) Rz為NH2、OH、q-C6烷基或q-C6晞基，該烷基與烯基 係視情況被齒素或羥基取代； vi) R_2 為 Ci -C2 燒基； vii) R2為甲基； viii) R2為氫； ： ix) RF或R〇之一為氫或低碳烷基；而另一個為烷基、雜燒 基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，對各存在處 ，視情況獨立被一或多個函素、烷氧基、硫基烷基或經取 代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代，或其 中RF#R〇—起採用為6-員經取代或未經取代之雜環族部份 基團； x) RFaR〇之一為氫或低碳烷基；而另一個為芳基、雜芳基 85762 -19- 1322807 、燒基芳基或烷基雜芳基部份基團，對 - 耵各存在處，視情況 獨三被-或多㈣素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未妹 取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代，或其中~與： -起採用為61經取代或未經取代之環狀或雜環族部份基團； XI) RF或％之一為氫或低碳烷基；而另— 句本悬、p比咬 基、（燒基）苯基或（垸基风淀基H兄取代被一或多個广 在處之齒素'三氟甲氧基、甲氧基、S氣甲基、甲硫基：
經取代或未經取代之低碳烷基、低碳雜烷基、芳基 基取代；& 方 XH)RF或％之一為氫或低碳烷基；而另一個為環狀或非環 狀、線性或分枝狀脂族部份基團，視情況被—或多個唆取 代或未經取代之芳基、雜芳基、醯胺、烷氧基、羥基、硫 基板基、硫醇、醯基或胺基取代； xiii) RF為烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷基、芳基、雜芳 基、垸基芳基錢基雜芳基，對各存在處，視情況獨立被 一或多個自素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經取代之 燒基、雜烷基、芳基或雜芳基取代；及/或 xiv) RF為氫、保護基，或烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷 基芳基、雜芳基 '烷基芳基或烷基雜芳基，對各存在處 ’視情況獨立被一或多個卣素、烷氧基、硫基烷基或經取 代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代。 正如讀者將明瞭的，特別令人感興趣之化合物包括，其中 特別是，共有一或多種前述亞組之特質者。一些此等亞組 係藉由下列化合物種類說明： 85762 •20- 1322807 i)下式化合物（及其藥學上可接受之衍生物）：
其中r#r2均如-般性地及在本文之種類與亞組中之定義 ;〇為〇12或_(〇〇)，且^或心之一為氯或低碳燒基；^ :個為烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜 芳基部份基圏，對各存在處，視情況獨立被一或多個齒* · 、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基 、芳基或雜芳基取代，或其中心與心一起採用為3至8員= 取代或未經取代之環狀或雜環族部份基團。 於某些具體實施例中，RF或心之一為氫或低碳烷基；而另 個為芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部份基團， 對各存在處，視情況獨立被一或多個自素、烷氧基、硫基 烷基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基 籲 取代或其中rf與R〇 一起採用為3至8-員經取代或未經取代 之5哀狀或雜環族部份基團。 於某些其他具體實施例中’ ^或心之一為氫或低碳烷基； 另 一個為苯基、吡啶基、（烷基）苯基或（烷基）吡啶基，視 隋/兄被一或多個存在處之卣素、三氟甲氧基、曱氧基、三 氣甲基、甲硫基或經取代或未經取代之低碳烷基、低碳雜 ^基、芳基或雜芳基取代。 '又其他具體實施例中，Rf或R〇之一為氫或低碳烷基；而 - 85762 -21· 1322807 另一個為環狀或非環狀、線性或分枝狀脂族部份基團，視 情況被一或多饲經取代或未經取代之芳基、雜芳基、醯胺 、娱*乳基、喪基、硫基炫•基、硫醇、酿基或胺基取代。 II)下式化合物（及其藥學上可接受之衍生物）：
r2
其中R!與％均如一般性地及在本文之種類與亞組中之定義 ;G 為 CH2或-(00)，且 X 為 〇、s、c=〇、s=〇、C=CR4R5、叫
或CR4R5 ;其中與Rs之各存在處係獨立為氫、羥基、鹵素 '氰基，脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，或被脂 族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團； 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未 經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀，且其中各前述芳 基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。. m)下式化合物（及其藥學上可接受之衍生物）
其中均如-般性地及在本文之種類與亞組中之定義 G為CH2或-(〇〇)，且心或心之一為氫或低碳烷基·而另 個為燒基、雜燒基、芳基、雜芳基、炫基芳基或燒基雜 85762 -22- 丄 ^2807 芳基，對各存在處，視情況獨立被—或多個卣素、烷氧基 、硫基烷基或缠取代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或 雜芳基取代，或其中心與心一起採用為3至8員經取代或未 經取代之環狀或雜環族部份基團。 於某些具體實施例中，辟或心之一為氫或低碳烷基；而另 一個為芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部份基團， 對各存在處，视情況獨立被一或多個齒素、烷氧基、硫基 烷基或經取代或未經取代之烷基 '雜烷基、芳基或雜芳基 取代，或其中RF與一起採用為3至8-員經取代或未經取代 之環狀或雜環族部份基團。 於某些其他具體實施例中’心或心之一為氫或低碳烷基； 而另一個為苯基、吡啶基、（烷基）苯基或（烷基）吡啶基，視 情況被一或多個存在處之卣素、三氟曱氧基、甲氧基、三 氟甲基、甲硫基或經取代或未經取代之低碳烷基、低碳雜 炫基、万基或雜芳基取代。 於又再其他具體實施例中，化或％之一為氫或低碳烷基； 而另一個為環狀或非環狀、線性或分枝狀脂族部份基團， 視情況被一或多個經取代或未經取代之芳基、雜芳基、醯 胺、燒氧基、羥基、硫基烷基、硫醇、醯基或胺基取代。 m下式化合物（及其藥學上可接受之衍生物厂·
85762 •23· 1322807 其中心似2均如一般性地及在本文之種類與亞組中之定義 ;gach2或-(〇=〇)，且乂為〇、s、c=0、s=〇、C=CR4R5、叫 或CR4R5 ;丨中〜與^之各存在處係獨立為氫、經基、南素 、氰基，脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，或被脂 族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團； 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未 經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀，且其中各前述芳 基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 V)下式化合物（及其藥學上可接受之衍生物）·
白2 ; 其中Ri與R2均如一般性地及在本文之種類與亞組中之定義 ’ G為CH2或-(C=0) ’且心或！^之一為氫或低碳烷基；而另 —個為虎基、雜烷基、芳基、雜芳基'烷基芳基或烷基雜 芳基，對各存在處，視情況獨立被一或多個齒素、烷氧基 、硫基規基或經取代或未經取代之垸基、雜燒基、芳基或 雜芳基取代，或其中Rf與R〇—起採用為3至8-員經取代或未 經取代之環狀或雜環族部份基團。 於某些具體實施例中’ RF或R〇之一為氫或低碳烷基；而另 一個為芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部份基團， 對各存在處，視情況獨立被一或多個商素、统氧基、硫基 85762 -24- 1322807 坑基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基 取代’或其中长F與心一起採用為3至8_員經取代或未經取代 之環狀或雜環族部份基團。 於某些其他具體實施例中，心或心之一為氫或低碳烷基； 而另一個為苯基、吡啶基、（烷基）苯基或（燒基）峨啶基，視 情況被一或多個存在處之鹵素、三氟曱氧基、甲氧基、三 氣甲基、曱硫基或經取代或未經取代之低碳烷基、低碳雜 燒基、芳基或雜芳基取代。 於又再其他具體實施例中，^或心之一為氫或低碳烷基； 而另一個為環狀或非環狀、線性或分枝狀脂族部份基團， 視情況被一或多個經取代或未經取代之芳基、雜芳基、醯 胺、烷氧基、羥基、硫基烷基、硫醇、醯基或胺基取代。 VI)下式化合物（及其藥學上可接受之衍生物）·
其中RjR2均如-般性地及在本文之種類與亞組中之定義 ;0為012或-(00)，且 X為 〇、S、c=〇、s=〇、c=c^R5、叫 或CR4R5 ;其中心與心之各存在處係獨立為氫、羥基、自素 、氰基’脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，或被脂 族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團； 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未 85762 •25· 1322807 經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀，且其中各前述芳 基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 VII)下式化合物（及其藥學上可接受之衍生物）··
其中RF、R】# R2均士σ 一般性地及在本文之種類與亞組中之 定義；Ρ為整數0-3; s為整數〇_4; a、β ' d、£及〖之各存 在處係獨立為不存在、〇、s、c=〇、s=〇、C=CR4R5、叫或 CR4R5，其中R4與&之各存在處係獨立為氫、幾基、齒素、 基、-ORx、-SRX、-NRxRy ’脂族、雜脂族、芳基或雜芳基 部份基團，或被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取 代之_基部份基團；且其中A與b，b與d，_e，@k
接； 及任兩個相鄰K基團’當價鍵允許時，可藉由單或雙 其中Rx與Ry之各存在處係獨立為氫 鐵 保護基，或脂 、雜脂族 '芳基、雜芳基、脂族芳基、雜脂族芳基、脂 雜芳基或雜脂族雜芳基部份基團，而其中各前述脂族或 脂族部份基團可獨立為經取代或未經取代、環狀或非環 、線性或分枝狀、飽和或不飽和，且其中各前述芳基、 芳基脂族芳基、雜脂族芳基、脂族雜芳基或雜脂族雜芳 部份基團可獨立為經取代或未經取代。
於某些列舉具體實施例中 ^ . Ρ 表示經取代或未經取代 85762 -26- 1322807 之苯基、吡啶基或呋喃基部份基團。於某些其他具體實施 例中
;:)V P 表示經取代或未經取代、飽和或不飽和之3-，4-， 5-，6-，7-，或8-員環烷基或環雜烷基部份基團。 於某些列舉具體實施例中
I 表示經取代或未經取代之 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。 於某些列舉具體實施例中 之雙環狀脂族部份基團。 表示經取代或未經取代
於某些列舉具體實施例中，心為氫或低碳烷基。於某些具 體實施例中’ rf為氫或甲基。 亦應明瞭的是，對上述各亞族群而言，多種其他亞組 疋特別令人感興趣的，包括但不限於上述之種類，以 及上文及在本文實例中所述之化合物種類、亞組及物種。
—些前述化合物可包含-或多個不對稱中心，因此可以各 種異構形式存在’例如立體異構物及7或非對映異構物。因 此本發明化合物及其醫藥組合物可呈個別對掌異構物、 非對峡異構物或幾何異構物形式，或可呈立體異構物之混 «物开/式。在某些具體實施例中，本發明化合物係為對掌 、屯化口物。在某些其他具體實施例中，係提供立體異構物 或非對映異構物之混合物。 此外，前述化合物+ & , ^ 、_ 物疋任何與所有互變異構物係被本發甲 涵盖0本發明並尤跟 τ pi於本文中所描繪之互變異構結構。 85762 -27· 叫2807 為僅只是一項實例，—般性地被描述且描繪為以下之化合 物： -
亦可被描述且描繪為：
2 再者，某些化合物，如本文中所述，可具有 ，其可以無論是z «異構物存在，除非另有指出= 另外涵蓋此等化合物，成為實質上不含其他異構物之個別 異構物，及或者，成為各種異構物之混合物，例如立體異 構物之外消旋混合物。除了上文所提及之化合物本身以外 ’本發明亦涵蓋此等化合物之藥學上可接受之衍生物，及 包含-或多種本發明化合物及-或多種藥學上可接受喊形 劑或添加劑之组合物。 v 本發明化合物可藉由式①化合物於不同 <、s晶化作 用製成，且可以通式①化合物之多晶型物之一戈組人疒 ’其係構成本發明之一部份。例如，不同多晶型物；：在 述方式確認及/或製備，使用不同溶劑或溶劑之不同混合7 ，供再結晶作用；藉由在不同溫度下進行結晶化作用；^ 85762 -28- 1322807 :用各種冷部模式’在結晶化作用期間涵蓋之範圍從極快 速至極緩慢冷卻。多晶型物亦可經由加熱或溶解化合物， 接著慢慢或快速冷卻而獲得。多“物^， 體探測物賺㈣學1光譜學、示差掃描卡計法^末Γ 射線繞射圖及/或其他技術測定1此，本發明係涵蓋 明化合物、其衍生物、其互變異構形式、其立體異構物、 其多晶型物、其藥學上可接受之鹽 '其藥學上可接… 劑合物及含有彼等之藥學上可接受之組合物。 合 2)化合物與定義 正如上文所討論者，本發明係提供具有一範圍生物學性質 之新穎化合物。本發明化合物具有與炎性或自身免疫病症 及/或增生病症之治療有關聯之生物學活性。在某些具體= 犯例中，本發明化合物可用於治療風濕性關節炎、潰瘍性 結腸炎/克隆氏病、中樞神經系統疾病（CNS)，譬如多發性 硬化、全身性紅斑狼瘡、氣喘、同種移植排斥/移植物對宿 王疾病（GVHD)、牛皮癣、異位性皮炎、濕療、蓴麻療、過 敏性鼻炎、重症肌無力、糖尿病 '自發性血小板減少性紫 斑病、絲球體性腎炎、心與血管疾病及癌症。在某些其他 具體實施例中，本發明化合物亦發現可用於預防易遭受到 譬如血管造形術與支架置放術之損傷之血管再狹窄。 本發明化合物包括明確地於上文提出及於本文中描述者， 且係一部份藉由本文別處揭示之不同種類、亞種屬及物種 說明。 此外’本發明係提供本發明化合物之藥學上可接受之衍生 85762 -29- 1322807 物，及使用此等化合物，其醫藥組合物，或其中任一個且 併用一或多種其他治療劑，以治療病患之方法。於本文中 使用之”藥學上可接受之衍生物”之措辭，係表示此種化合 物之任何藥學上可接受之鹽、酯或此種酯之鹽，或任何其 他加成物或衍生物，其在投予病患時，能夠提供（直接或間 接）如本文其他方面所述之化合物，或其新陳代謝產物或殘 基。因此，藥學上可接受之衍生物係包括特別是前體藥物 。前體藥物係為化合物之衍生物，通常具有顯著地降低之 藥理學活性，其含有另一個部份基團，其容易在活體内移 除，產生作為藥理學活性物種之母分子。前體藥物之一種 實例為酯，其係在活體内分裂而產生吾人感興趣之化合物 。多種化合物之前體藥物，及將母體化合物衍化以產生前 體藥物之物質與方法係為已知，且可適合本發明。某些舉 例之醫藥組合物及藥學上可接受之衍生物，將更詳細地討 論於下文。 本發明之某些化合物及特定官能基之定義，亦更詳細地描 述於下文。對本發明之目的而言，化學元素係根據CAS版之 元素週期表，化學與物理手冊，第75版，封面内而確認，且特 定官能基係如其中所述作一般性地定義。此外，有機化學 之一般原理，以及特定官能性部份基團與反應性，係描述 於•'有機化學”，Thomas Sorrell,大學科學圖書公司（Sausalito) : 1999 中，其全部内容均併於本文供參考。再者，一般熟諳此藝 者應明瞭的是，如本文中所述之合成方法，係利用多種保 護基。已於本文中使用之所謂"保護基”一詞，係指特定官 85762 -30- 1322807 能性部份基團’例如Ο、S或N，其係暫時被阻斷，以致反 應可選擇性地在多官能性化合物中之另一個反應性位置進 行°在較佳具體實施例中’保護基係選擇性地以良好產率 反應’以獲得經保護之受質，其對於所計劃之反應係為安 定的；保護基必須藉由易於取得，較佳為無毒性，而不會 攻擊其他官能基之試劑，以良好產率被選擇性地移除；保 護基係形成可容易地分離之衍生物（更佳為不會產生新立體 原中心）；且保護基具有最少之額外官能基度，以避免其他 反應位置。如本文詳述’氧、硫 '氮及碳保護基均可利用 。例如’在某些具體實施例中，如本文詳述，係利用某些 舉例之氧保護基。此等氧保護基包括但不限於甲基醚類、 經取代之甲基謎類（例如MOM (甲氧基甲基醚）、MTM (甲硫 基曱基醚）、BOM (芊氧基甲基醚）、PMBM或MPM (對-甲氧基 芊氧基甲基醚），僅指稱其中一小部份）、經取代之乙基醚 類、經取代之芊基醚類、矽烷基醚類（例如TMS (三甲基ί夕烷 基醚）、TES (三乙基矽烷基醚）、TIPS (三異丙基矽烷基醚）、 TBDMS (第三-丁基二甲基矽烷基醚）:·、三苄基矽烷基醚、 TBDPS (第三-丁基二苯基矽烷基醚），僅指稱其中一小部份） 、酯類（例如甲酸酯、酷酸酯、苯甲酸酯（Bz)、三氟醋酸酯 、二氯醋酸酯，僅指稱其中一小部份）、碳酸酯類、環狀縮 醛類及縮酮類。在某些其他列舉之具體實施例中，係利用 氮保護基。此等氮保護基包括但不限於胺基甲酸酯類（包括 甲基、乙基及經取代之乙基胺基曱酸酯類（例如Troc)，僅指 稱其中一小部份）、醯胺類、環狀亞胺衍生物、N-烷基與N- 85762 -31- χ322807 芳基胺類、亞胺衍生物及烯胺衍生物，僅指稱其中一小部 份。某些其他舉例之保護基係詳述於本文中，但是，應明 瞭的是’本發明並非意欲受限於此等保護基；而是，多種 其他等效保護基可容易地使用上述標準確認，且使用於本 發明中。&外，多種保護基係被描述於"有機合成之保護基"， 第三版，Greene Τ·W·與 Wuts，RG.編著，J〇hn 呢岭 & s〇ns，犯％ : 1999中，其全部内容均據此併於本文供參考。 應明瞭的是，如本文中所述之化合物，可被任何數目之取 代基或官能性部份基團取代。一般而言，”經取代” 一詞， 無論是否在其之前置放"視情況"一詞，且被包含在本發明 化學式中之取代基，係指在—特定結構中之氫基係被所指 疋之取代基置換。當在任何特定結構中之一個以上位置， 可被一個以上之it自所指定基團之取代基取代時，該取代 基在每-位置處可無論是相同或不同。於本文中使用之”經 取代"-詞，係意欲包括有機化合物之所有允許取代基。在 廣義方面，允許之取代基係包括有機化合物之非環狀與環 狀、分枝狀與未分枝、碳環族與雜環族、芳族與非芳族取 代基。對本發明之目的而言，雜原子，譬如氮，可具有氮 取代基及/或本文中所述有機化合物之任何可允許而滿足雜 原子價鍵之取代基。再者，本發明並不意欲以任何方式受 限於有機化合物之可允許取代基。藉由本發明所設想得到 之取代基與變數之組合，較佳係為會造成安定化合物形成 者，而可用於治療例如炎性與増生病症，包括但不限於風 濕丨生關節炎牛皮癖、氣喘及癌症。於本文中使用之"安定 85762 -32- 1322807 "一同，較佳係指化合物具有足以允許製造之安定性，且其 係保持化合物之完整性，歷經一段足夠時間以被檢出，且 較佳係歷經一段足夠時間以用於本文所詳述之目的。 於本文中使用之"脂族"一詞，包括飽和與不飽和、直鏈（ 意即未分枝）、分枝狀、環狀或多環狀脂族烴類，其係視情 況被一或多個官能基取代。正如將被一般熟諳此藝者所明 瞭的，"脂族"於本文中係意欲包括但不限於烷基、烯基、 块基、環燒基、環烯基及環块基部份基團。因此，於本文 中使用之"烷基"一詞包括直鏈、分枝狀及環狀烷基。類似 慣用法係適用於其他總稱術語，譬如”晞基"、"块基，，等。 再者’於本文中使用之術語"烷基"、"烯基"、"炔基”等， 係涵蓋經取代與未經取代之基團。在某些具體實施例中， 於本文中使用之”低碳燒基•’係用以表示具有1_6個碳原子之 烷基（環狀、非環狀、經取代、未經取代、分枝或未分枝）。 在某些具體實施例中，於本發明中採用之烷基 '晞基及炔 基，係含有1-20個脂族碳原子。在某些其他具體實施例中， 於本發明中採用之烷基、烯基及炔基，係含有丨_1〇個脂族碳 原子。在又其他具體實施例中，於本發明中採用之垸基、 烯基及块基，係含有1_8個脂族碳原子。於又再其他具體實 施例中，於本發明中採用之烷基、烯基及炔基，係含有Μ 個脂族碳原子《在又其他具體實施例中，於本發明中採用 之烷基、烯基及炔基，係含有1-4個碳原子。因此，說明性 脂族基團係包括但不限於例如甲基、乙基、正丙基、異内 基' 烯丙基、正-丁基、第二_ 丁基' 異丁基、第三_ 丁基、 85762 -33- 1322807 正-戊基、第二_戊基、異戊基、第三-戊基、正-己基、第二 -己基部份基圈:等’其再一次可帶有一或多個取代基。烯基 包括但不限於例如乙烯基、丙晞基、丁烯基、丨·甲基_2_丁缔_ 1-基等。代表性炔基包括但不限於乙炔基、2_丙炔基（炔丙 基）、1-丙炔基等。 於本文中使用之"烷氧基”（或”烷基氧基或"硫基烷基”術 語’係指如前文定義之烷基，經過氧原子或經過硫原子， 連接至母分子部份基團。在某些具體實施例中，烷基含有卜 20個脂族碳原子。在某些其他具體實施例中，烷基含有mo 個脂族碳原子。在又其他具體實施例中，於本發明中採用 4燒基、烯基及炔基含有丨_8個脂族碳原子。於又再其他具 體實施例中’烷基含有丨_6個脂族碳原子。在又其他具體實 施例中，垸基含有1-4個脂族碳原子。烷氧基之實例包括但 不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、 第三-丁氧基、新戊氧基及正-己氧基。硫基烷基之實例包 括但不限於甲硫基 '乙硫基' 丙硫基、異丙硫基、正-丁硫 基等。 ； ••垸胺基"一詞係指具有結構—NHri之基團，其中Rl為如本 文中定義之垸基。"胺基烷基”一詞係指具有結構NH2RL之基 團’其中R’為如本文中定義之烷基。在某些具體實施例中， 燒基含有1-20個脂族碳原子。在某些其他具體實施例中，烷 基含有1-10個脂族碳原子。在又其他具體實施例中，於本發 明中採用之燒基、埽基及炔基含有丨_8個脂族碳原子。於又 再其他具體實施例中，烷基含有1-6個脂族碳原子。在又其 85762 •34- ^2807 他具體實施例中，烷基含有M個脂族碳原子β烷胺基之實 例包括但不限於甲胺基、乙胺基、異丙胺基等。
上述本發明化合物之脂族（及其他）部份基團之取代基之一 些實例’包括但不限於脂族；雜脂族；芳基；雜芳基；烷 基芳基，·烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳 基氧基；燒硫基；芳基硫基；雜烷基硫基；雜芳基硫基；F
Cl ； Br ； I ； -oh ； -N02 ； -CN ； -CF3 ； -CH2CF3 ； -CHC12 ； -CH2OH ;-CH2CH2OH; -CH2NH2 ; -CH2S02CH3 ; -C(0)Rx ; -C02(Rx); -CON(Rx)2 ; -0C(0)Rx ； -〇C02Rx ； -OCON(Rx)2 ； -N(Rx)2 ； -S(0)2Rx ’ -NRx(CO)Rx ’其中RX之每一存在處，係獨立包括但不限於 脂族、雜脂族、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基， 其中上文及本文中所述之任何脂族、雜脂族、烷基芳基或 烷基雜芳基取代基，可為經取代或未經取代、分枝或未分 枝、環狀或非環狀，且其中上文及本文中所述之任何芳基 或雜芳基取代基’可為經取代或未經取代。一般性地可應 用取代基之其他實例，係藉由本文描述之實例中所示之特 殊具體實施例說明。 —般而言，於本文中使用之”芳基"與"雜芳基"術語，係 私安定單-或多環族、雜環族、多環族及多雜環族不飽和部 份基團，較佳係具有3-14個碳原子，其每一個可為經取代或 未經取代。亦應明瞭的是，芳基與雜芳基部份基團，如本 文中定義，可經由脂族、脂環族、雜脂族、雜脂環族、烷 基或雜烷基部份基團連接，因此亦包括_(脂族）芳基、_(雜脂 族）¾•基、-(脂族）雜芳基、-(雜脂族）雜芳基、_(烷基）芳基 85762 -35- 1322807 雜燒基）芳基、·(純基）芳基及·(雜垸基)雜芳基部份基團。因 此，於本文中使用之措辭"芳基或雜芳基"與"芳基、雜芳基 /脂族）芳基、-(雜脂族）芳基、(脂族）雜芳基、·(雜脂族）雜 不基、你基）芳基、-(雜烷基）芳基、_(雜烷基）芳基及（雜烷 基)雜芳基"係可交換1代基包括但不限於任何先前所提及 之取代基，意即關於脂族部份基團，或關於如本文中所揭 示之其他部份基團所列舉，而會造成安定化合物形成之取 代基。在本發明之某些具體實施例中’"芳基"係指單-或雙 環狀碳環族環系統，具有一或兩個芳族環，包括但不限= 苯基、莕基、四氫萘基、氫茚基、茚基等。在本發明之某 些具體實施例中，於本文中使用之"雜芳基"一詞，係指具 有五至十個環原子之環狀芳族基團，其中一個環原予係選 自S、0及Ν ;零、一或兩個環原子係為其他雜原子，獨立 選自S、Ο及Ν;而其餘環原子係為碳，此基團係經由任何 環原子接合至分子之其餘部份，例如峨淀基、ρ比畊基、嘧 啶基 '吡咯基、吡唑基、咪唑基、嘧唑基、噚唑基、異口号 峻基、V»塞一唾基、喝·一吐基、硫苯基、吱喃基、峻啦基、 異4：啉基等。 應明瞭的疋，芳基與雜芳基（包括雙環狀芳基）可為未經取 代或經取代’其中取代包括獨立以任一個或多個下列部份 基團置換一、二或三個於其上之氫原子，該部份基圏包括 但不限於：脂族；雜脂族；芳基；雜芳基；烷基芳基；境 基雜芳基，fe氧基，芳氧基；雜燒氧基；雜芳基氧基；境 硫基；芳基硫基；雜烷基硫基；雜芳基硫基；F ; Cl ; Br ; j 85762 •36- 1322807 ；-OH； -N〇2 ； -CN； -CF3 ； -CH2CF3 ； -CHC12 ； -CH2OH； -CH2CH2OH ；-CH2NH2 ； -CH2S02CH3 ； -C(0)Rx ； -C02(Rx)； -CON(Rx)2 ； -0C(0)Rx ;-0C02Rx ; -OCON(Rx)2 ; -N(RX)2 ; -S(0)2Rx ; -NRx(CO)Rx，其 中Rx之每一存在處，係獨立包括但不限於脂族、雜脂族、 芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，其中上文及本文 中所述之任何脂族、雜脂族、烷基芳基或烷基雜芳基取代 基，可為經取代或未經取代、分枝或未分枝、環狀或非環 狀，且其中上文及本文中所述之任何芳基或雜芳基取代基 ，可為經取代或未經取代。一般性地可應用取代基之其他 實例，係藉由本文描述之實例中所示之特殊具體實施例說 明。 於本文中使用之π環烷基”一詞，係特別指具有三至七個， 較佳為三至十個碳原子之基團。適當環烷基包括但不限於 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，其當在脂 族、雜脂族或雜環族部份基團之情況中時，可視情況被取 代基取代，取代基包括但不限於脂族；雜脂族；芳基；雜 芳基；燒基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧 基；雜芳基氧基；烷硫基；芳基硫基；雜烷基硫基；雜芳 基硫基；F; Cl; Br; I; -ΟΗ; -Ν〇2 ; -CN; -CF3 ; -CH2CF3 ; -CHC12 ；-CH2OH； -CH2CH2OH； -CH2NH2 ； -CH2S02CH3 ； -C(0)Rx ； -C02(Rx) ;-con(rx)2 ; -oc(o)rx ; -oco2rx ; -ocon(rx)2 ; -n(rx)2 ; -s(o)2rx ;-NRx(CO)Rx，其中Rx之每一存在處，係獨立包括但不限於 脂族、雜脂族、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基， 其中上文及本文中所述之任何脂族、雜脂族、烷基芳基或 85762 -37- I3228〇7 烷基雜芳基取代基可為經取代或未經取代、分枝或未分枝 、環狀或非環狀，且其中上文及本文中所述之任何芳基或 雜芳基取代基可為經取代或未經取代。一般性地可應用取 代基之其他實例，係藉由本文描述之實例中所示之特殊具 體實施例說明。 於本文中使用之"雜脂族"一詞，係指脂族部份基團，其含 有一或多個氧、硫、氮、磷或矽原子，例如替代竣原子。 雜脂族部份基團可為分枝狀、未分枝、環狀或非環'狀，且 包括飽和與不飽和雜環’譬如嗎福啦基、四氫ρ比洛基等。 在某些具體實施例中，雜脂族部份基團係以一或多個部份 基團’獨立置換位於其上之一或多個氫原子而被取代，該 部份基團包括但不限於脂族；雜脂族；芳基；雜芳基；烷 基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳 基氧基；烷硫基；芳基硫基；雜烷基硫基；雜芳基硫基；F • Cl； Br； I; -OH； -N〇2 ； -CN ； -CF3 ； -CH2CF3 ； -CHC12 ； -CH2OH ;-CH2CH2〇H; -CH2NH2 ; -CH2S02CH3 ; -C(0)Rx ; -co2(rx); -CON(Rx)2 ； -〇c(〇)Rx ； -0C02Rx ； -OCON(Rx)2 ； -N(Rx)2 ； -S(0)2Rx ;-nrx(co)rx，其中rx之各存在處，係獨立包括但不限於脂 族、雜脂族、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，其 中上文及本文中所述之任何脂族、雜脂族、烷基芳基或烷 基雜芳基取代基’可為經取代或未經取代、分枝或未分枝 、環狀或非環狀’且其中上文及本文所述之任何芳基或雜 芳基取代基可經取代或未經取代。一般性地可應用取代基 之其他實例’係藉由本文描述之實例中所示之特殊具體實 85762 -38- 1322807 施例說明。 於本文中使用之1基"與"齒素" 、溴及碘之原子。 係4選自狀、虱 :’’商燒基’’-詞係表示如上文定義之燒基，其具有一、二或 一個齒原子連接至其上，且其實 r ^ ^ 貝妁為譬如氟基τ基、溴基 乙基、三氟甲基等基圏。 於本文中使用之"雜環烷基"或"雜 .,^ „ 雜衣術語，係指非芳族5- 、6-或7-貝核或多環基團，包 ^ A 1限於雙或二環基團，包 .^ '、一個間疋雜原子，獨立選自 二:及氮，其中（1)各Η環具有⑴㈣鍵，而各卜員環 至2個雙鍵’⑻氮與硫雜原子可視情況被氧化，㈣氮 芳二Γ見情^皮四級化，及（ιν)任何上述雜環可經稠合至 一卜 农匕括但不限於四氫吡咯基' —虱咕唑基、四氫吡唑基、- .u . ―虱味唑基'四氫咪唑基、六 虱吡哫基、六氫吡畊基、四 每m 一 L 了雙基異四虱°亏峻基、嗎 二f 異…基及四氣咬喃基。在某些具 ^貝她財’錢用”經取代之雜我基或料，，，而當於 _ 又疋義疋雜裱烷基或雜環基團， 精由獨立置換一、-+ _ ^ ^ 一或二個於其上之氫原子而被取代，取 代基係為（但不限於）脂族 雜知族，方基；雜芳基；烷基 万基；烷基雜芳基；烷氧基.十 β甘 乳暴氧基，雜烷氧基；雜芳基 乳基；烷硫基；芳基硫基；雜 雜坑基瓴基；雜芳基硫基；F ;
Cl ; Br ; I ; ·0Η ; ·Ν〇 ; c
，-CF3，-CH2CF3 ; _CHC12 ; -CH2OH * -CH2CH2〇H ； -CH2NH2 ; .CH cn orr cH2S02CH3 ； -C(0)Rx ; -C02(Rx)；- 85762 •39· 1322807 CON(Rx)2 ; -〇C(0)Rx ； -0C02Rx ; -OCON(Rx)2 ； -N(Rx)2 ; -S(0)2Rx ，-NRX (CO)Rx，：其中Rx之每一存在處，係獨立包括但不限於 脂族、雜脂族、芳基、雜芳基、燒基芳基或烷基雜芳基， 其中上文及本文中所述之任何脂族、雜脂族、烷基芳基或 燒基雜芳基取代基’可為經取代或未經取代、分枝或未分 枝、環狀或非環狀’且其中上文及本文中所述之任何芳基 或雜芳基取代基可為經取代或未經取代。一般性地可應用 取代基之其他實例係藉由本文描述之實例中所示之特殊具 體實施例說明。 3)研究用途、配方及投藥 根據本發明，本發明化合物可以此項技藝中已知之任何可 採用之檢測法進行檢測，以確認具有預定生物學活性之化 合物。例如，此檢測可為細胞或非細胞、活體内或活體外 、尚-或低-通過量格式等。於某些列舉之具體實施例中， 本發明化合物係在檢測中測試，以確認此等化合物具有抗 増生/抗癌活性、炎性細胞活素發出訊息途徑抑制活性、黏 連分子表現抑制活性及/或消炎作用：·。 因此，於一方面，特別令人感興趣之本發明化合物包括： 顯7F —般性地作為在以炎性細胞活素刺激時於内皮細胞 表面上之黏連分子表現之抑制劑之活性； •顯π作為炎性細胞活素發出訊息途徑之抑制劑之活性； •對於被保持在活體外之適當細胞系，或在使用科學上可 接受模式之動物研究中，顯示消炎作用； •對於被保持在活體外之適當細胞系，或在使用科學上可 85762 / 模 4 八 < 動物研究中’顯示抗增生及/或抗癌作用； 及 - 〜、厂、有#】冶療形態（例如安全性、功效及安定性）。 上文所时論者，如本文中所述之某些化合物顯示一般 ^地作為内皮細胞上之細胞黏連分子（E-選擇素與ICAM)，及 藉由火性細胞活素發出訊息所引致之轉錄活化作用之抑制 j,·^· °吏明確言之’本發明化合物註實免疫調節活性 ”，因此本發明進一步提供一種治療炎性或自身免疫病症 或增生病症之方法。此方法係涉及對需要治療之病患（包括 不限於人類或動物），投予治療上有效量之化合物或其藥 子上可接丈之衍生物。於某些具體實施例中，本發明化合 物了用於冶療風濕性關節炎 '潰癌性結腸炎/克隆氏病、中 樞神經系統疾病（CNS)，譬如多發性硬化、全身性紅斑狼瘡 '氣喘 '同種移植排斥/移植物對宿主疾病（GVH〇)、牛皮 癖、異位性皮炎、濕疹、蓴麻疹、過敏性鼻炎、重症肌無 力、糖尿病、自發性血小板減少性紫斑病、絲球體性腎炎 、心與血管疾病及癌症。 於某些具體實施例中，此方法係涉及對需要治療之病患（ 包括但不限於人類或動物），投予治療上有效量之化合物或 其藥學上可接受之衍生物《於某些具體實施例中，係提供 種醫藥組合物，其包含本發明化合物（或其藥學上可接受 之衍生物），載劑或稀釋劑，及視情況包含另一種治療劑。 醫藥組合物 正如上文所討論者，本發明係提供具有可用於治療炎性與 85762 -41- 1322807 增生病症之生物學性質之新穎化合物，該病症包括但不限 於風濕性關節炎、潰瘵性結腸炎/克隆氏病、中樞 疾病(CNS) ’譬如多發性硬化、全身性紅斑狼療、氣喘、同 種移植排斥/移植物對宿主疾病(GVHD)、牛皮癬、異位二 皮炎、濕疹、蓴麻疹、過敏性鼻炎、重症肌無力、糖尿病 、自發性血小板減少性紫斑病、絲球體性腎炎、心與血管 疾病及癌症。本發明化合物亦發現可用於預防易遭受到譬 如血管造形術與支架置放術之損傷之血管再狹窄。 因此，於本發明之另-方面，係提供醫藥組合物，其包含 任種本文中所述之化合物（或其前體藥物、藥學上可接受 之鹽或其他藥學上可接受之衍生物），且視情況包含藥學上 可接受之載劑。在某些具體實施例中，此等組合物視情況 步ι 口或夕種其他治療劑。例如，與本發明化合物 /、同投藥或加入醫藥組合物中之其他治療劑，可為消炎劑( 例如種用於治療風濕性關節炎或牛皮癬之藥劑）或細胞毒 劑或經許可料治療癌症纟抗癌，如更詳細地於本文中 =論者，或其可為正在食品藥物管禮局+接受認可，而其 取”冬將獲知認可’以治療免疫病症或癌症之多種藥劑之任 種亦應明瞭的是，某些本發明化合物可以自由態形式 存在’以供治療’或在適當情況下，以其藥學上可接受之 衍生物。根據本發明，藥學上可接受之衍生物包括但不限 於：學上可接受之鹽、酉旨、此種酯之鹽，或本發明化合物 之前體藥物或其他加成物切生物，其在投予有需要之病 患時’能夠直接或間接提供如本文其他方面所述之化合物 85762 •42- 1322807 ’或其新陳代謝產物或殘基。 於本文中使用之"藥學上可接受之鹽"一詞，㈣旨在安全可 靠醫學判斷之範圍内，適用於與人類及低等動物之組織接 觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，且伴隨著合 理利W風險比〈鹽。胺類、羧酸類及其他類型化合物之藥 學上可接受之鹽，係為此項技藝中所習知。例如smb哪等 人係詳細地描述藥學上可接受之鹽於##料射y,n-19 (1977)中’併於本文供參考。此等鹽可在本發明化合物之最 後單離與純化期間當場製成，或個別地經由使自由態驗或 自由態酸耳能基與適當試劑反應’如一般性地於下文描述 者。例如，自由態驗官能基可與適當酸反應。再者，於本 發明化合物帶有酸性部份基團之情況中，纟適當藥學上可 接受之鹽可包括金屬鹽，譬如驗金屬s，例如鈉或钟鹽； 及驗土金屬鹽’例如舞或鎂鹽。藥學上可接受無毒酸加成 鹽之實例’係為胺基與無機酸形成之鹽，該無機酸譬如鹽 酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸’或與有機酸類嬖如醋 酸、草酸、順丁缔二酸、酒石酸、檸檬酸 '琥㈣或丙二 酸所形成之鹽，或利用此項技藝中使用之其他方法，孽如 離子交換。其他藥學上可接受之鹽，包括己二酸鹽、海蕩 酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽'苯甲酸鹽、 酸性硫酸鹽、《鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦續酸^、 檸檬酸鹽、％戊燒丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽 、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽 '葡庚糖酸鹽、甘 油鱗酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫 85762 •43· 1322807 琪酸鹽、2-幾基·乙燒磺酸鹽、乳酸生物酸鹽、乳酸鹽、月 桂酸鹽、月桂:基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁締二酸鹽、丙二 酸鹽、甲烷磺酸鹽' 2_茶磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸=、油Ζ 鹽、早酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥莕酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫 酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、 丙敗良硬爿曰酸鹽、琥珀酸鹽、磁酸鹽、酒石酸鹽、硫氰 酸鹽、對-曱苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性鹼 金屬或驗土金屬鹽包括納、經、卸、_、錢等。其他藥學 上可接受之鹽，包括在適當時，無毒性銨、四級銨及胺陽 離子，使用抗衡離子所形成者，譬如函化物、氫氧化物、 羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低碳烷基磺酸鹽及芳 基續酸鹽。 此外，於本文中使用之”藥學上可接受之酯” 一詞係指會在 活體内水解之酯類，且包括易在人類體中分解而留下母體 化合物或其鹽者。適當酯基包括例如衍生自藥學上可接受 又脂族羧酸類者，特別是烷酸、婦酸、環烷酸及烷二酸， 其中各烷基或烯基部份基團可有利地:具有不大於6個碳原子 。特定酯類之實例包括甲酸酯、醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯 、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯。 再者，於本文中使用之”藥學上可接受之前體藥物” 一詞， 係指本發明化合物之前體藥物，其係在安全可靠醫學判斷 之範圍内’適用於與人類及低等動物之組織接觸，而無不 當毒性、刺激性、過敏性回應等，且伴隨著合理利益/風險 比’且對於其所意欲之用途有效，以及在可能之情況下， 85762 44- 1322807 為本發明化合物之兩性離子形式。"前體藥物"—詞係指會 在活體内迅速？也轉變，而產生上式母體化合物之化合物， 例如經由在血液中水解β充分討論係提供於τ扭职比丨與 V_ Stella，前體藥物作為新穎傳輸系統，A C S.討論會系列之第 14A卷，及在EdwardB. Roche編著，於藥物設計上之生物可逆载 體，美國醫藥協會與pergamon出版社，1987，此兩者均併於本 文供參考。
如上文所述，本發明之醫藥組合物另外包含藥學上可接4 《載劑’其在使用於本文中_，係包括任何及所有溶劑、 稀釋劑或其他液體媒劑、分散液或懸浮助劑、表面活性齊 =等滲劑、稠化或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑& 等其適。所要之特定劑量形式。Remingt〇n氏醫藥科學第 十六版，E.W. Martin (Mack出版公司陶如，pA)，198〇)揭示用子於^
配醫藥組合物之各種載劑，及其製備之已知技術。除非: 到任何習用載劑媒質與本發明化合物不相容之程度 產生任何不期望之生物學效應或者以有害方式與^藥^ :之任何其他成份交互作用，否則其使用係意欲= 實IS圍内。可充作藥學上可接受載劑之物質，其一 ，已括但不限於糖類，譬如乳糖、葡萄糖及芦糖 ’譬如玉米澱粉與馬鈐薯澱粉；纖“ 基纖維素，、乙基纖維素及醋酸纖二:狀^ 膠;—劑，譬如二:; ;橄檀油：二=花生油、棉#油；紅花油、芝麻。 、未油與大豆油’二蟀類，譬如丙二醇；酉" 85762 -45· 1322807 ’譬如油酸乙酯與月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，譬如氫氧 化鎂與氫氧化藓；海藻酸；不含熱原水；等滲鹽水；林格 氏溶液；乙醇與磷酸鹽緩衝劑溶液，以及其他無毒性可相 容潤滑劑，譬如月桂基硫酸鈉與硬脂酸鎂，以及著色劑、 離型劑、塗覆劑’增甜、矯味及芳香劑，防腐劑與抗氧化 劑’亦可存在於組合物中，根據配方設計師之判斷。 本發明化合物之用途與配方 正如更詳細於本文中所述者，一般而言，本發明係提供可 用於治療炎性或自身免疫病症及治療增生病症之化合物。 不希望被任何特定理論所束縛，更一般性而言，本發明化 合物已被註實會抑制黏連分子，譬如E_選擇素與ICAM_1，在 經由以炎性細胞活素刺激所引致之内皮細胞表面上表現。 此種細胞表面分子對於炎性細胞浸潤及炎性與免疫回應内 之、’田胞細胞X互作用’係扮演一個關鍵角色。此等化合物 亦會降低轉錄因子之活化作用，並抑制炎性細胞活素 發出訊息途徑中之轉錄活化作用，其係調節涉及數種炎性 疾病病理學之許多基因，譬如几-丨α與。更一般性而言 NF /cB在發夾之發病原理上作為關鍵角色之確認，係指出 以NF-/c B為標的之治療劑可對炎性與免疫病症有效（一般性 地參閱防禦與疾病中之NP·成^⑽历阳吨2〇〇1，術，乃。 正如在本文之範例中所詳述者，在測定化合物抑制細胞活 素所引致之黏連分子藉由内皮細胞表現之能力之檢測中， 某些本發明化合物（通常其中之-個存在處為氫，而尺3之 另一個存在處為如—般性地於本文中描述之一種部份基團） 85762 1322807 顯不ICw值（E_選擇素與ICAM_1}低於。在其他具體實 例中，舉例之化合物顯示1(：5〇值低於1〇 “Μ。 正如上文所纣論者，本發明化合物顯示免疫調節活性，通 顯示對於腫瘤細胞生長抑制之活性。因此，本發明化合物 特=可用於治療疾病與病症’包括但不限於風濕性關節汽 、、’瘍性結腸炎/克隆氏病、中樞神經系統疾病咖)，: 如多發性硬化、全綠紅斑狼瘡、氣喘、同種移植排斥/移 植物對宿主疾病（GVHD)、牛皮癖、異位性皮炎、濕疹、萼 麻療、過敏性鼻炎、重症肌無力、糖尿病、自發性血小极 減少性紫斑病、絲球體性腎炎、心與血管疾病及癌症。 正如上文所讨論者，本發明化合物亦發現可用於預防易遭 文到譬如血管造形術與支架置放術之損傷之血管再狹窄^ 例如，思欲涵盍的是，本發明化合物將可作為塗層，用於 被植入之醫療裝置，譬如管件、旁路、導管、人工植入物 、針銷，電植入物，譬如起搏器，及尤其是用於動脈或靜 脈血管支架，包括氣球可膨脹支架。在某些具體實施例中 ，本發明化合物可結合至可植入醫療裝置，或者，可被動 地吸附至可植入裝置之表面。在某些其他具體實施例中， 本發明化合物可經調配，以被包含在手術或醫療裝置或植 入物内，或適合藉其釋出，例如血管支架、縫合線、留駐 在内之導管、彌補物等。 在某些列舉之具體實施例中，本發明化合物可作為血管支 架之塗層使用。血管支架典型上為一種開放管狀結構，具 有孔洞之一種圖樣（或多種圖樣），自支架之外部表面延伸 85762 -47· 1322807 至腔管。使用雷射機器，製造生物可相容金屬材料之血管 支架，在其表:面上具有經切割之圖樣，是很平常的事。血 管支架可經電拋光，以使表面不整齊性降至最低，因為此 等不整齊性可能會觸發不利生物回應。但是，血管支架仍 然可刺激外物反應，造成血栓形成或再狹窄。為避免此等 併發症，多種支架塗層與組合物已在先前技藝文獻中被提 出，以降低此等併發症或其他併發症之發生率，及獨自恢 復組織功能，或經由傳輸治療化合物至腔管。例如，具有 抗增生與消炎活性之藥物，已被評估作為支架塗層，且已 証實有希望預防再狹窄（參閱，例如Presbitero P.等人，"藥物溶 離支架使其確實有差異？"，Mhemz 2002, 50(5): 431-442 ;Ruygrok Ρ·Ν,等人，"於心與血管醫藥上之雷帕黴素"， Μ沉ί. ·/·，2003, 33(3) : 103-109 ;及 Marx S.O.等人，"工作台至 臨床：雷帕黴素之發展及其應用至血管支架再狹窄", CzVcM/artw， 2〇01，1〇4(8) : 852-855，各此等參考資料係以其全文併於本文 供參考。因此，在不希望被任何特定理論束縛下，申請人 提出具有消炎及/或抗增生作用之本發明化合物，可作為支 架塗層及/或在支架藥物傳輸裝置中使用，尤其是預防再狹 窄或降低再狹窄速率。與支架塗層及/或局部支架藥物傳輸 有關聯之預防再狹窄之多種組合物與方法，係為此項技藝 中已知（參閱，例如美國專利案號：6,517,889; 6,273,913; 6,258,121 ；6,251,136 ； 6,248,127 ； 6,231,600 ； 6,203,551 ； 6,153,252 ； 6,071,305 ;5,891,507 ; 5,837,313，及已公告之美國專利申請案： US2001/0027340，其每一件均以其全文併於本文供參考）。例 85762 • 48- 1^22807 如’可將支架塗覆聚合體-藥物共軛物，其方式是將支架浸 /爲在聚合體·藥:物溶液中，或以此種溶液噴塗支架。在某此 具體實施例中，供可植入裝置用之適當材料，包括生物可 相容且無毒性材料，並可選自金屬，譬如鎳-鈦合金、鋼， 或生物可相容聚合體、水凝膠、聚胺基甲酸醋、聚乙缔、 乙烯醋酸乙埽酯共聚物等。在某些具體實施例中，係將本 發月化S物塗覆於支架上，以在氣腰血管造形術之後，供 插入動脈或靜脈中。
，在某些廣義方面，可將本發明描述為抑制血管損 後I動脈再狹窄或動脈堵塞之方法，其包括對有需要之 患投予包含經共軛至適當聚合體或聚合材料之本發明化 物之組合物。在此方法之實施中，患者可為例如冠狀分 、血管手術、器官移植或冠狀或任何其他動脈血管造形 病患，且此組合物可以直接方式、以靜脈内方式投予， 在目擊血管損傷時，甚至是被塗覆於欲被植入之支架上。
於另方面，本發明係涵蓋植入物與手術或醫療裝置， 栝血管支架與移植物，其已塗覆或以其他方式建造，以i 含=/或釋出本文中所揭示之任何本發明化合物。在某些: 體貫施例中，此等化合物1 #
°物具有消夫及/或抗增生活性。在J 些其他具體實施例中，化人膝Ip Μ 化σ物會抑制平滑肌細胞增生。之 發明植入物與手術或醫疼举苗、 Λ醫療裝置<代表性實例，包括心與」 管裝置（例如可植入靜脈壤其 '、
導g、靜脈氣門、隧道式靜脈導3 ，慢性灌注管線或氣nΛ静脈導E ] 包括肝動脈灌注導管， 屬線，可植入去纖維麵動 w 、助咨），神經病/神經外科裝置（例女 85762 •49- 丄322807 心室腹膜旁路、心室動脈旁路、神經刺激裝置、硬膜貼片 及植入物’以預防椎板切除術後之硬膜上纖維變性，用於 連續给蛛膜下灌注之裝置）；胃腸裝置（例如慢性留駐在内之 導管、進食管、門體靜脈旁路、水腹用之旁路、藥物傳輸 用之腹膜植入物、腹膜滲析導管、疝脫用之可植入網片， 懸浮液或固體植入物以預防手術黏連，包括網片）；生殖器 與泌尿器裝置（例如子宮植入物，包括子宮内裝置（IUD)，及 為預防子宮内膜增生之裝置，輸卵管植入物，包括可逆不 育裝置、輸卵管支架、人造括約肌，及失禁用之尿道周園 植入物，輸尿管支架、慢性留駐在内之導管、膀胱強化作 用物，或輸精管兩段造口吻合術用之包覆物或夾板）.；眼科 學植入物（例如多植入物，及新血管青光眼用之其他植入物 ，翼狀贅肉用之藥物溶離隱形眼鏡，失敗之淚囊鼻腔造口 術用之夾板 '角膜新血管狀態用之藥物溶離隱形眼鏡、糖 尿病患者之視網膜病用之植入物、高危險角膜移植物用^ 藥物溶離隱形眼鏡”耳鼻喉科裝置（例如小骨植入物，膠耳 或慢性耳炎用之歐斯泰交氏f夾板或:支架，作融减 排乾之一種替代方式）；塑膠製手術植入物（例如，預防纖維
植入物（例如膠合之整形彌補物）。
直接使本發明彳匕合物或组合物固著至植入物 以多種方式塗覆（或以其 >物’包括例如：⑷藉由 至植入物或裝置（例如， 85762 -50. 1322807 :由無論是於植入物或裝置上喷塗聚合體/藥物薄膜，或藉 由將植入物或装置浸潰於聚合體/藥物严、、 ^ , '合硬中，或藉由JL仙 共價或非共價方式）；⑻經由以譬如水 八他 妝七护罢甘晚v、a 膠又物質塗覆植入 物或裝置’其將依次吸收本發明化合物或組合物；(_由 將本發明化合物或組合物塗覆之絲線(或聚合 ：、 = 至:::或裝置; _由將植入物或裝置插: …戈已塗覆本發明化合物或组合物之套筒或網片 建構本身具有本發明化合物或組合物之植入物或裝 經由以其他方式配合調整植入物或裝置，以釋出本發明： Γ廄在某些具體實施例中，組合物在错存期間及在插入 物較佳亦應在儲存期間，在二=化:物或組合 被溫熱至體溫時(若這是需二播入身體内部後 平Α Γ )τ、會降解。此外，較佳應 ΙίΓη 入物或裝置，具有均勾分佈之本發明 施二ΓΓ 改變支架外形。在本發明之較佳具體實 :，：=植入物或裝置，-旦其已被佈署時，應提 供^、可預測、長期釋出本發明化合物或組合 置之組織中。對血管支架而言，除了上述性 > σ物不應使仵支架具有凝血酶原性（會造成血凝 未I塗^或在血液流動上造成顯著擾流（超過支架本身若 未α塗覆時所預期會造成者）。 t木《清況中，可發展極多種支架，以包含及/或釋出 又所提供之本發明化合物或組合物’其包括食管支架 、胃腸支架、血管支架、膽管支架、結腸支架、姨:^ 85762 •51- 1322807 輸尿管與尿道支架、淚管支架、歐斯泰交氏管支架、輸卵 管支架及氣管_/枝氣管支架（參閱，例如美國專利：65丨5⑴6 ，其全部内容係併於本文供參考）。支架可容易地得自商業 來源，或根據習知技術建造。支架之代表性實例，包括在 以下專利中所述者，美國專利4,768,523，其標題為凝膠 黏著劑"：美國專利4,776,337，其標題為”可膨脹管腔内移植 物，及植入可膨脹管腔内移植物之方法與裝置"；美國專利 5,041’126，其標題為"血管内支架與傳輸系統”；美國專利 5,052,998，其標題為"留駐在内之支架及使用方法”；美國專 利5,064,435，其標題為，，具有安定軸長度之自動膨脹彌補物" :美國專利5,089,606，其標題為"供醫學應用之水不溶性多 醋水凝膠發泡體”；美时利讽37G，其標題為"中空本於 導管用之支架”；美國專利讽必，其標題為"留駐在且 内（支架"；美國專利5,213,58〇，其標題為”生物可降解之聚 :體管腔内密封方法'•及美國專利5,328,471，其標題為，，在 中，空管狀器官及其他組織腔管中治療病灶疾病之方法與裝 罝 。 文所討論者’已塗覆（或以其他方式配合調整以釋 狹以合物之支架’可用以排除止管阻塞，及預防再 已塗覆^低再狹有速率。在本發明之其他方面中，係提供 加（或以其他方式配合調整以釋出）本發明組合物之支 二===:，言之，具有大致 發月化合物或組合物之支架，插入通道中，以致使通道 85762 •52- 1322807 =脹》在某些具體實施例中，已塗覆（或以其他方式配合調 整:乂釋出)本發:明組合物之支架’可用以排除膽管、胃腸' 食管氧管/枝氣管、尿道或血管阻塞。 因此，如前文所述，在本發明之另一方面’係提供用於治 療炎性或自身免疫及增生病症之方法，其包括對有需要之 病1投予如本文中所述之治療上有效量之式①化合物。在 某些2體實施例中，本發明化合物可用於治療風濕性關節 炎、潰瘍性結腸炎/克隆氏病、中樞神經系統疾病（cns)， 譬如多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、氣喘、同種移植排斥/ 移植物對宿主疾病（GVHD)、牛皮癬、異位性皮炎、濕疹、 蓴麻疹、過敏性鼻炎、重症肌無力、糖尿病、自發性血小 板減少性紫斑病、絲球體性腎炎、心與血管疾病及癌症。 應明瞭的是，根據本發明之方法，化合物與組合物可使用 有效治療炎性或自身免疫及增生病症之任何量及任何投藥 途徑投藥。因此，於本文中使用之"有效量"措辭，係指殺 死或抑制腫瘤細胞生長之足量藥劑，或係指降低炎性或自 身免疫回應或病症作用之足夠量。所需要之確實量係隨著 病患而改變，依病患之物種、年齡及一般狀況，疾病之嚴 重性，特定抗癌劑，其投藥模式等而定。本發明化合物較 佳係被調配成劑量單位形式，以易於投藥與劑量之均勻性 。於本又中使用之”劑量單位形式"之措辭，係指適於待治 療病患之治療劑之物理上不連續單位。但是，應明瞭的是 ’本發明化合物與組合物之總每日用#，係由負責醫師在 安全可靠醫學判斷之範圍内決定。對任何特定病患或生物 85762 -53- 1322807 體之特定治療上有效劑量程度，係依多種因素而定，包括 被治療之病症與病症之嚴重性；所採用特定化合物之活性 ;所採用之特定組合物；病患之年齡、體重、一般健康狀 態、性別及飲食；所採用特定化合物之投藥時間、投藥途 徑及排泄速率；治療之延續時間；與所採用之特定化合物 合併或同時使用之藥物；及醫學技藝上習知之類似因素（參 閱，例如Goodman與Gilman，”治療學之藥理學基礎"，第十版， A. Gilman, J.Hardman 及 L. Limbird 編著，McGraw-Hill 出版社，155-173, 2001，其全文係併於本文供參考）。 在某些其他具體實施例中，係提供方法，以使用已塗覆（ 或以其他方式配合調整以釋出）本發明化合物與組合物之本 發明植入物及其他手術或醫療裝置。在某些具體實施例中 ，係提供方法，以預防再狹窄，包括將支架插入經阻塞之 血管中，此支架具有大致上管狀結構，結構之表面已塗覆（ 或以其他方式配合調整以釋出）本發明化合物或組合物，以 致使阻塞被排除，且本發明化合物或組合物係以有效量傳 輸，以預防再狹窄。在其他具體實施例中，係提供方法， 以預防再狹窄，包括將支架插入經阻塞之血管中，支架具 有大致上管狀結構，結構之表面已塗覆（或以其他方式配合 調整以釋出）本發明化合物或組合物，以致使阻塞被排除， 且本發明化合物或組合物係以有效量傳輸，以抑制平滑肌 細胞增生。 在本發明之其他方面中，係提供方法，以使身體通道之腔 管膨脹，包括將支架插入通道中，支架具有大致上管狀結 85762 -54- 1322807 構，結構之表面已塗覆（或以其他方式配合調整以釋出）本 發明化合物或I且合物，以致使通道膨服。在某些具體實施 例中，身體通道之腔管係被膨脹，以排除膽管、胃腸、食 管、氣管/枝氣管、尿道及/或血管阻塞。 使用支架以排除膽管'胃腸、食管、氣管/枝氣管、尿道 及/或血管阻塞之方法，係為此項技藝中已知的。熟練執業 醫師將知道如何配合調整此等方法以實施本發明。例如， 可參閱美國專利申請案編號：20030〇〇42〇9段落[〇146]_[〇155]中 之指引，該段落係據此併於本文供參考。 再者，在與適當藥學上可接受之載劑調配成所要之劑量後 ’本發明之醫藥組合物可以口服、直腸、非經腸、腦池内 、陰道内、腹膜腔内、局部（譬如藉由粉末、軟膏、乳膏或 滴液）、面頰方式，以口腔或鼻噴霧劑或其類似物，投予人 類及其他動物，依被治療之感染之嚴重性而定。在某些具 體實施例中，本發明化合物可在每天約〇〇〇1毫克/公斤至約 50毫克/公斤，約0.01毫克/公斤至約乃毫克/公斤，或約〇ι 耄克/公斤至約10毫克/公斤病患體重之劑量程度下投藥， 一天一或多次，以獲得所要之治療效果。亦應明瞭的是， 可對病患投予低於〇.〇〇1毫克/公斤或大於50毫克/公斤（例 如50-100毫克/公斤）之劑量。在某些具體實施例中，化合物 係以口服或非經腸方式投予。 供口服投藥之液體劑量形式，包括但不限於藥學上可接受 之乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了 活性化合物以外，液體劑量形式可含有常用於此項技藝中 85762 -55· 1322807 之惰性稀釋劑’例如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑，譬 如乙醇、異丙轉、碳酸乙酯、醋酸乙酯、芊醇、苯甲酸芊 酯、丙二醇、丨，3- 丁二醇、二甲基甲醯胺、油類（特別是棉 抒、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻及芝麻油甘油、 四氫吱喃甲醇、聚乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸酯類，及其 混合物。除了惰性稀釋劑之外’口服組合物亦可包含佐劑 ’譬如潤濕劑、乳化與懸浮劑，增甜'矯味及芳香劑。
可/主射製劑’例如無菌可注射水性或油性懸浮液，可根據 已知技藝’使用適當分散或潤濕劑與懸浮劑調配。無菌可
注射製劑亦可為無菌可注射溶液、懸浮液或乳化液，在無 毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，例如在丨，3•丁二醇 中作成溶液。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、 林格氏落液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。此外，習用上係採 用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而言， 任何溫和之不揮發油均可採用，包括合成甘油單酯或二酯 。此外，脂肪酸類，譬如油酸，係使用於可注射劑之製備。 可注射配方可被滅菌，例如經過留住細菌之遽器過遽，或 藉由掺入滅菌#卜呈無菌固體組合物形式，其可在使用之 W被溶解或分散在無菌水或其他無菌可注射媒質中。 為延長藥物之作用，經當堂i、士〆，A A A T上 ，，二吊兩要減緩來自皮下或肌内注 藥物吸收》這可利用液麫縣、、Λ .、> +十、 j收體懸汙硬或具有不艮水溶解度 晶性或非晶質物質達成。於 ^ a ± ^ 於疋，樂物之吸收速率係依 解速率而定，其依次可依晶触 日目Ba大小與結晶形式而定。 ，以非經腸方式投予之蘊札α β 丁 <樂物形式之延遲吸收，係經由 85762 •56- 物溶解或懸浮於&媒劑中而達‘可注射積貯形 形成藥物在生物可降解之聚合體譬如聚内交酿·聚乙交酉I中 之微膠囊基質而製成。依藥物對聚合體之比例，及= 之特足聚合體之性質而定，藥物 梁物釋出义速率可加以抨制。 其他生物可降解之聚合體之實例， I括聚（原鉍酯類）與聚（ 奸類)。積料注射配方亦經由使藥物陷入 容之微脂粒或微乳化液中而製成。 a，且織相
供直腸或陰道投藥用之組合物，較佳為栓劑，其可細由將 本發明化合物與適當無刺激性賦形劑或載劑混合而製成， 該載劑譬如可可豆脂、聚乙二醇或綱，其在環境溫度 下為固體’但在體溫下為液體’因此會熔解於直腸或陰道 孔穴中，並釋出活性化合物。 β
供口服投藥之固體劑量形式，包括膠囊、片劑、丸劑、粉 末及顆粒。在此種固^量形<巾H生化合物係與至少 一種惰性藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，譬如檸檬酸 納或鱗酸二#5，及/或3)填料或增量劑，譬如搬粉、.乳糖、 薦糖、葡萄糖、甘露醇切酸，b)黏合劑，例如幾甲基纖維 素海漢酸鹽、明膠、聚乙婦基四氯ρ比哈嗣、薦糖及阿拉 伯膠，c)保濕劑’譬如甘油，d)崩解劑，譬如瓊脂-瓊脂、 碳酸鈣馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸 鈉，e)溶解阻滯劑，譬如石蠟，〇吸收加速劑，譬如四級銨 化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯，h)吸收 劑，譬如高嶺土與膨土，及丨）潤滑劑，譬如滑石、硬脂酸鈣 更月曰酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物 85762 •57- 1322807 。在膠囊、片劑及丸劑之情況中’劑量形式亦可包含緩衝 劑。 ： 亦可採用類似型式之固體組合物，作為柔軟與堅硬充填明 膠膠囊中之填料，使用譬如乳糖或牛奶糖之賦形劑，以及 高分子量聚乙二醇等。片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒 之固體劑量形式’可被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性 塗層’及在醫藥調配技藝上習知之其他塗層。其可視情況
含有遮光劑，且亦可為一種只會在或優先地在某一部份腸 道中釋出活性成份之組合物，視情況以延遲方式。可使用 之包埋組合物之實例，包括聚合體物質與蠟類。亦可採用 同樣類型之固體組合物，作為柔軟與堅硬充填明膠膠囊中 之填料，使用譬如乳糖或牛奶糖之賦形劑，以及高分子量 聚乙二醇等。
活性化合物亦可呈微包覆形式，使用一或多種如上述之 形劑。片#j、糖衣鍵、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑量形 可被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層，釋出控制 層及在醫藥調配技藝上習知之其他塗層。在此種固體劑 开〉式中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合， 如薦糖、乳糖及澱粉。於正常實施中，此種劑量形式亦 包含惰性稀釋劑以外之其他物質’例如製藥片用潤滑劑 2他製藥片用助劑，譬如硬脂酸鎂與微晶性纖維素。 :、片劑及丸劑之情況中，劑量形式亦可包含緩衝劑 芙可視情況含有遮光劑，且亦可為一種只會在或優先地 某1份腸道中釋出活性成份之組合物，視情況以延遲 85762 -58· 1322807 式。可使用之包埋組合物之實例，包括聚合體物質與蠟類。 供本發明化令物局部或經皮投藥之劑量形式，包括軟膏、 糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、二 貼藥。活性成份係於無菌條件下，與藥學上可接受之載劑 ’及當可能需要時之任何必須之防腐劑或緩衝劑混合。眼 藥配方、滴耳液及眼藥水，亦意欲被涵蓋在本發明之範圍 内此外’本發明意欲涵蓋使用經皮貼藥，其具有對身體
提供化合物之經控制傳輸之附加利益。此種劑量形式係： 由使化合物溶解或分配於適當媒質中而製成。吸收增強劑 亦可使用以增加化合物越過皮膚之通量。速率可藉由血二 是提供速率控制薄膜或經由使化合物分散於聚合體基質: 凝膠中而加以控制。 亦應明瞭的是，本發明之化合物與醫藥組合物可經調配， 並採用於組合療法φ，> __ _ '、 思卩，可將此等化合物與醫藥組合 或多種其他所要之治療劑或醫療程序，— ，或與其同時、在並+‘+―* ρ周配
法中之特定，且入 投藥。採用於合併服 及。潦去(治療劑或程序），將考量所要治療劑 的是欲被達成之所要治療效果之相容性。亦應明瞭 :本發明喝可與另-種免疫調節劑、抗癌劑或可 :療牛皮癬《樂劑同時投藥），或其可達成不同作用(例、 控制任何不利作用）。 j如 包:發明化合物合併使用之其他療法或抗癌劑， 匕括手術、射線治療（在僅有之少數實例中，r•放射^ 85762 -59· 1322807 束射線療法、電子束射線療法、質子療法、近距療法及系 統放射性同位贲，僅指稱其中一小部份）、内分泌療法、生 物學回應改變劑（干擾素、間白血球活素及腫瘤壞死因子（TNF) ，僅指稱其中一小部份）、高熱與低溫療法、使任何不利作 用減弱之藥劑（例如止吐藥），及其他被認可之化學治療藥 物，包括但不限於燒基化藥物（氮齐、苯丁酸氮芥（chlorambucil) 、環磷醯胺、苯丙胺酸氮齐、依發斯St胺（ifosfamide))、抗代 謝杨（胺甲噪呤）、嘌呤拮抗劑與嘧淀拮抗劑（6-錄基嘌呤、5-氟尿p密淀、西塔拉比（cytarabile)、真西塔賓（gemcitabine))、纺錘 體毒物（長春花驗、長春新驗、威諾賓（vinorelbine)、培克里他 索（paclitaxel))、鬼臼脂素（衣托糖嘗（etoposide)、伊利諾提肯 (irinotecan)、拓波提肯（topotecan))、抗生素（多克索紅菌素、博 來霉素、絲裂霉素）、亞硝基脲類（亞硝基脲氮芥、環己亞 硝脲）、無機離子（順氣胺銘、碳氯胺銘）、酵素（天冬醯胺酶） 及激素（他摩西吩（tamoxifen)、留普内酯（leuprolide)、弗如酿胺 (flutamide)及甲地孕酮），僅指稱其中一小部份。關於更新癌 症治療劑之更全面性討論，可參閱http//www.nci.nih.gov/，FDA 許可腫瘤學藥物之清單在http : //www.fda.gov/cder/cancer/ druglistframe.htm處，及Merck手冊，第十七版，1999，其全部内容 均據此併於本文供參考。 在某些具體實施例中，本發明之醫藥組合物進一步包含一 或多種其他具治療活性成份（例如化學治療及/或姑息藥）。 對本發明之目的而言，〃姑桌〃一詞，係指專注於疾病徵 候及/或治療服用法副作用之緩解之治療，而非治癒。例如 85762 -60- 1322807 ，姑息藥治療係涵蓋除痛劑、去除惡心藥療法及抗疾病藥 物。此外，化费療法、射線治療及手術，均可以姑息方式 使用(意即’減少病徵’而未進行治療；例如，縮小腫瘤， 及降低壓力、出血、疼痛及癌症之其他病徵）。 治療套件 在其他具體實施例中，本發明係關於一種可合宜且有效地 進行根據本發明方法之套件。一般而言，醫藥包裝或套件 ::包含-或多個充填一或多種本發明醫藥組合物成份之容 器。此種套件特別適合傳輸固體口服形式，譬如片劑或膠 囊。此種套件較佳係包含多個單位劑量，且亦可包含一個 卡片，具有指向其所意欲用途順序之服用量。若需要，可 提供記憶辅助物，例如呈數字、字母或其他記號之形式， 或具有日屠插入物，指定其中可投予劑量之治療時間表之 天數。或者’彳包含安慰劑之劑量或駭食補充物，a論 是呈與醫藥組合物之劑量類似或不同之形式，以提供其中 每天所服用劑量之套件。視情況伴隨著此種容器者，可為 通知書’呈由政府機構所開立管制鲁藥產物之製造、使用 或銷售之形式’該通知書係反映出該機構許可製造、使用 或銷售’以供人類投藥。 等效事物 下述代表性實例係意欲幫助說明本發明，並非意欲 應將其解釋為限制本發明之範圍。事實上，本發明之各稀 修正及其許多進一步且承 體貝施例，除了本文中所示盥 者以外，對熟諳此蓺者 煎w a、 ' 农者而5，將從此又件之全部内容而明 85762 •61 - 1322807 瞭，包括下述實例及於本文中引用之科學與專利文獻之參 考資料。應進-一步明瞭的是，所引用參考資料之内容係併 於本文供參考，以幫助說明此項技藝之目前狀態。 下述實例含有重要之其他資訊'範例及指引，在其各種具 體實施例與其等效事物上，其可適合本發明之實施。 範例 本發明化合物及其製備可藉由實例而更為明瞭，其係說明 一些藉以製備或使用此等化合物之方法。但是，應明瞭的 是，此等實例並非限制本發明。目前已知或進一步發展之 本發明變型，咸認係落在如本文中所述及如後文所請求之 本發明範圍内。 根據本發明，可使用任何可採用之技術，以製造或製備本 發明化合物或包含彼等之組合物。例如，可使用多種溶液 相合成方法，譬如下文所詳細討論者。替代地或外加地， 本發明化合物可使用此項技藝中已知之多種結合技術、平 行合成及/或固相合成方法之任一種製成。 應明瞭的是，如下文所述，多種本發明化合物可根據本文 所述之方法合成。用於製備此等化合物之起始物質與試劑 ，係為無論是可得自市售供應商，譬如Aldrich化學公司 (Milwaukee, WI)、Bachem 公司（Torrance, CA)、Sigma 公司（S.t. Louis, Mo) ，或係藉由一般熟諳此藝者所習知之方法，按照參考資料 中所述之程序製成，譬如Fieser與Fieser 1991，"有機合成之試劑 "，第 1-17 卷，John Wiley & Sons，New York，NY, 1991 ; Rodd 1989 ” 碳化 合物之化學"，第1-5卷及補充版，Elsevier科學出版社，1989 有 85762 -62- 1322807 機反應"，第 1-40 卷，John Wiley & Sons，New York，ΝΥ，1991 ; 2001 年 3 月，"高等有機北學"，第5版，JohnWiley&Sons，NewYork，NY;及 Larock 1990,"综合有機轉變：官能基製備之指引"，第2版，VCH 出版社。此等合成體系僅只是可用以合成本發明化合物之 一些方法之說明例而已，並可對此等合成體系施行各種修 正，且將對關切本揭示内容之一般熟諳此藝者提供建議。 本發明之起始物質、中間物及化合物可使用習用技術單離 與純化，包括過滤、蒸顧、結晶化作用、層析等。其可使 用習用方法作特徵鑒定，包括物理常數與光譜數據。 【實施方式】 1)舉例之化合物 本發明之某些舉例化合物係列示於下文，且藉由如所指示 之化合物編號指稱。 85762 63- 1322807 85762
64- 1322807 85762
-65- 1322807 85762
·66· 1322807 85762 20 806010 nh2 cn〇>^ Η HN 丫N y OMe 21 806014 NH2 H HN^N 22 806094 nh2 TBS〇^〇c^ H HN? 23 806095 NH2 H0^CQ^ H HN^ 24 806097 Boq^ N-Boc tbso^o^ Boc Boc 25 806107 Bo、 N—Boc H0X〇^n Boc Boc 26 806123 nh2 Η ΝγΝΗ 67- 1322807 85762 27 806136 vcr〇^:2 28 806181 nh2 H N^NH 29 806221 H 丫 H 30 806220 - NH2 0 ΝΙγΝΗ 31 806224 J) H NysJH 32 806228 nh2 kJJ ΝγΝΗ 33 806276 nh2 丫 h MeO 1 34 806275 :：Xprn〇^ MeO N 丫NH 35 806274 (T^O^H2 H Νγ^Η 68- 1322807 85762
-69- 1322807 85762
-70- 1322807 85762
-71 - 1322807 85762 63 806419 丫 Η 64 806420 〇?叫： 65 806421 66 806432 〇Λ^α^Η2 Η ΝγΝΗ 67 806435 1 ΝΗ2 η 68 806437 = νη2 Η n^)jh 69 806569 U η〒νη 70 806609 σ:^α^Η 71 806610 νη2 ρτηα^Ν OMe Νγ,ΝΗ -72- 1322807 85762 72 806644 /JH2 73 806645 nh2 74 806646 NH2 75 806647 σ:^α^Η 76 806653 77 806671 H ΝγΝΗ 78 806781 MeO、 79 806790 nh2 ό τ -73- 1322807 85762 80 806796 Η Ν^ΝΗ 81 806820 Η Η ΝγΝΗ 82 806839 CI 0 (ULJ Η Ν^,ΝΗ 83 806840 9 νη2 Η Ν^ΝΗ 84 806841 CI^Vv^： Η Ν^ΝΗ 85 806842 νη2 CUJ〇>^ Η ΝγΝΗ 86 806843 Fi^OXcv^r Η Ν^,ΝΗ 87 806844 νη2 ΟΧπ>^ Η Ν 丫 ΝΗ 88 806860 Η 〇 〇/ ΰΛ〇^: Η 丫Η -74- 1322807 85762 89 806874 Η Η ΝγΝΗ 90 806875 Η 1 1 Μ ΝγΝΗ 91 806878 〇〇"〇^： Η Ν^ΝΗ 92 806899 9 νη2 fov〇^〇^n 5 Η〒Η 93 806900 νη2 C^n j〇CV^n 0 Η Ν 丫ΝΗ 94 806901 fX^OyCc^_^n 0 Η ΝγΝΗ 95 806902 νη2 1 Η 〜\ΝΗ 96 806903 ά^οο^2 Η ΝγΝΗ 97 806904 νη2 Η Ν 丫'ΝΗ -75- 1322807 85762
98 806905 nh2 H N^NH 99 806987 H N^NH 100 807014 H N^NH 101 807015 9 9 nh2 N H N^；NH 102 807139 OMe H N 丫 NH 103 807140 nh2 H N^NH 104 807183 ΜβΟ 0 fclLI 2 · H N^NH T 105 807240 MeO Mu H N 丫、NH 106 807313 1 nh2 H N丫 NH 76- 1322807 85762 107 807377 nh2 F3Cxrr-〇v^N H N^NH 108 807392 nh2 F3CO^^a>~0 H N 丫'NH 109 807400 nh2 〇〇X〇-^N H N 丫'NH 110 807401 H NH2 CD^O>-^n H H nT^nh 反式外消旋 γ 111 807399 Η ΝΗ2 Η Η nC}nh 順式外消旋 γ 112 807447 (Π _Γ2 Η Ν^ΝΗ 113 807448 νη2 "Ί Η ν?νη 114 807449 νη2 115 807450 νη2 OCF3 Η ΝγΝΗ -77- 1322807 85762
-78- 1322807 85762
125 807463 nh2 H N^NH 126 807464 nh2 H N^NH 127 807465 H N^NH 128 807466 nh2 H N 丫'NH 129 807467 nh2 H N 丫 NIH 130 807469 nh2 〇rrxcv^N H N^NH 131 807496 H N^/NH 132 807497 nh2 prr-〇v^N 1 H 133 807498 nh2 H N 丫'NH 79- 1322807 85762
134 807505 nh2 135 807506 nh2 136 807528 ^Ί〇ν^1Η2 U H N^NH 137 807531 nh2 C〇T'X〇-^N H N^NH 138 807532 nh2 0^ H N^NH 139 807543 nh2 kj H 丫㈠ 140 807544 nh2 - kJ : H 丫H 141 807546 CH 〇rn〇>^ H N^NH 142 807548 nh2 pr?^〇y^N CN H N 丫 NH •80- 1322807 85762
143 807549 144 807550 H N^NH 145 807562 nh2 0 ΝτΝΗ 146 807571 nh2 NCiX'Xcv^N H n^nh 147 807573 nh2 H N 丫、NH 148 807584 H N 丫'NH 149 807585 0X)nXcv^n H N^NH 150 807586 °ΤΊ /nh^ H N^NH 151 807587 H N 丫'NH -81 - 1322807 85762
152 807636 nh2 H N 丫'NH 153 807649 〇L /NH2 H Νγ'ΝΗ 154 807660 /NH2 H n^nh 155 807662 nh2 H n^nh 156 807663 丄 _T2 H N^NH 157 807703 nh2 H n^nh 158 807704 nh2 H N^NH 159 807748 nh2 crr〇>^ H N^NH -82- 1322807 160 807749 nh2 H N^NH 161 807750 Η Ν^ΝΗ 162 807751 Η ν^νη 163 807754 Η Ν 丫、ΝΗ 164 807758 ar^〇v^lH2 Η Ν^ΝΗ 165 807759 0Υ\ Η Ν^ΝΗ 166 807762 ΝΗ2 . '^〇cv^^ - Η ν^}νη 167 807779 ?Γ〇>^Η2 Η ν^,νη 168 807787 '^Ocvq^ Η Ν^,ΝΗ 85762 -83- 1322807 85762 169 807788 °ΤΊ Η N^NH 170 807789 MeO^N'：5|^^ ΝΗ2 Η Ν 丫、ΝΗ 171 807790 Η0^ι νη2 Η Ν 丫'ΝΗ 172 807794 νη2 HO HC1 Η Ν’、ΝΗ 丁 173 807835 ^Voy^T Η Ν^ΝΗ 174 807836 ^ 」Η2 Η Ν 丫、ΝΗ 175 807837 ΗΟ, Ο 」， Η Ν 丫、ΝΗ 176 807862 νη2 Η Ν^/ΝΗ 177 807865 Η Ν^ΝΗ -84- 1322807 85762 178 807876 nh2 HCi H N^NH 179 807892 nh2 H N^,NH 180 807920 nh2 H N 丫'NH 181 807930 nh2 H N^NH 182 807931 nh2 OH H N 丫 NH 183 807952 Γ1 」NH2 H N^NH 184 807956 H Ν^,ΝΗ 185 807962 Cl 」NH2 「 H n?nh -85- 1322807
186 807976 F 7NH2 H N 丫'NH 187 807977 H N^NH 188 807978 J) nh2 H N^NH 189 807980 a*Xcv^H2 H Ν^,ΝΗ 190 808009 αΓ〇^Ν H N^NH 191 808028 0^1 nh2 H n^nh 丫 192 808036 〇L 」H2 H N^NH 193 808039 nh2 〇^〇v^N H N 丫 NH 85762 -86- 1322807
194 808040 、NH H N^/NH 195 808041 HCI H N^NH T 196 808069 n ；NH2 H N^NH 197 808078 nh2 F H N 丫 NH 198 808079 nh2 丨 H N NH T 199 808080 nh2 丨 H n'nh T 200 808081 、。:rrrxx^N 1 H N丫 NH 201 808082 Cl 」NH2 以r〇>~^ H N 丫'NH 202 808083 H N 丫、NH
85762 -87- 1322807 85762
203 808084 α>Χ^" H N 丫 NH 204 808085 H N 丫VlH 205 808086 F 」nh2 H N^NH 206 808101 nh2 H n^/NH 207 808102 CVl nh2 hXcv^n H N^NH 208 808103 〇L ,nh^ H N^NH 209 808107 nh2 oCTh^Ov^n H N^NH 210 808128 Cl /nhz H N 丫、NH -88- 1322807 85762
211 808151 Λ 」叫 H N^NH 212 808152 "ΤΊ /NH2 H N^NH 213 808153 nh2 H N^NH 214 808160 H N^NH 215 808164 Π _/NH2 H Ν^,ΝΗ 216 808247 Cl 」NH2 H N 丫、NH 217 808254 ， nh2 Ό H N丫 NH 218 808255 NH2 kJ H 丫 H -89- 1322807 85762
219 808256 Η N^NH 220 808257 H N 丫、NH 221 808259 H N 丫'NH 222 808260 ^nJC〇-^Pn H N 丫'NH 223 808261 〇nJ〇C^~^n H N 丫 NH 224 808262 Q3J〇cy^N H H n^nh 225 808266 CF3C02H Η N 丫 NH 226 808268 O-)...,,、? | •€0 X 乙 1 227 808269 /〇、 H N-^NH 228 808281 H N 丫'NH -90- 1322807 85762 229 808283 cf3co2h h n^nh 230 808284 Cmj〇Q^Pn H N 丫 NH 231 808285 。〜J H VNH 232 808286 〇nJ〇^Pn H N 丫VlH 233 808287 Η Ν^,ΝΗ 234 808288 ςτ°^Ν J H 丫^ 235 808289 J〇 H 丫H 236 808290 H N 丫'NH 237 808291 H ΝγΝΗ -91 - 1322807 85762 238 808310 α Η Ν 丫 ΝΗ 239 808311 Ο Η Ν^ΝΗ 240 808312 ο, ΝΗ h ΝΙ 丫 ΝΗ 241 808313 Η Ν^ΝΗ 242 808319 Η Ν^ΝΗ Τ 243 808322 Η ν^νη 244 808346 νη2 Η Ν^ΝΗ 245 808347 νη2 Η ΝγΝΗ 、、〇」 1 -92- 1322807 85762
246 808355 nh2 H N 丫NH 247 808356 nh2 Kj H ίγΝΗ 248 808361 H〇^ H ΝγΝΗ 249 808362 〇cv^N H nC/nh 250 808363 H N^NH 251 808364 〇Λ ά^Η2 H ΝγΝΗ 252 808365 M ΝγΝΗ 253 808370 H t^NH 254 808371 nh2 H N 丫'NH -93- 1322807 85762 255 808372 Η N^NH 256 808385 Η Ν^ΝΗ 257 808386 Η Η Ν^ΝΗ 258 808387 νη2 cf3co2h Η 丫η 259 808388 Η Ν^ΝΗ 260 808469 Η Ν 丫、ΝΗ 261 808470 α>-^Ν Η ΝΤΝΗ 262 808473 Η Ν^ΝΗ 263 808496 ^iJ〇CV^N Η ΝγΝΗ 264 808497 JJ〇Q^^n J Η ΝγΝΗ 94- 1322807 85762
95- 1322807 85762 274 808544 nh2 〇〇 H Oh cf3co2h cf3co2h ] 275 808548 nh2 H n^nh 276 808571 H N^NH 111 808576 nh2 ij H NrNH 278 808600 /VnJ〇CV-^n U H γΗ 278 808617 〇nj〇cv^n H n^nh 279 808620 \ 少0^ H N 丫 NH 280 808622 °hy<^ H N^NH 281 808623 HCI H Νγ-ΝΗ -96- 1322807 85762 282 808624 Η N^NH 283 808627 νη2 ^ hci Η ΝγΝΗ 284 808628 ^ hci Η ΝγΝΗ 285 808629 Η Ν^ΝΗ 286 808631 Η Ν^ΝΗ 287 808635 /nJ〇CV^n Η ΝγΝΗ 288 808636 Η Ν^ΝΗ 289 808637 〇nJCcv^Pn HCI Η 丫Η 290 808658 NHAc Η Ν^ΝΗ 291 808660 Μ ν^νη -97- 1322807 85762
292 808661 H N NH 293 808663 H N^NH 294 808665 o, H N^NH 295 808672 o H ΝγΝΗ 296 808673 M Ν^ΝΗ 297 808675 /〇νΓΎ /NHz . HI. H N丫 NH 298 808691 H N^NH 299 808692 /^NjCcy-<pN H N 丫 NH -98- 1322807 85762 300 808702 H Ν^,ΝΗ 301 808703 H N^NH cf3co2h 丁 302 808704 Η N^NH cf3co2h T 303 808705 H ν^,νη CF3C02H I 304 808711 H n^nh 305 808712 1 H N 丫 NH 306 808713 〇^〇rv^N H N 丫 NH 307 808714 OjCQ^^n H N 丫'NH 308 808717 H N 丫 NH 309 808719 對掌性 H ΝγΝΗ -99- 1322807 85762
-100- 1322807 85762
320 809189 nh2 H N^NH 321 809190 nh2 H nC>h 322 809191 nh2 H Ά 323 809192 nh2 Μβ〇ΛΛ^Η 324 809193 nh2 H N^NH 325 809196 h〇^^〇v^n 2 CF3C02H N丫NH 326 809197 2 CF3CO2H ΝγΝΗ 327 809198 2 CF3C02H ΝγΝΗ 328 809199 3 CF3C02H ΝγΝΗ 329 809200 HO. 2 CF3C02H N丫NH -101 - 1322807 85762 330 809201 2 cf3co2h H nVnh 331 809202 2CF3C02H H nVnh 332 809203 3 CF3C02H ΝγΝΗ 333 809204 HO 2 CF3C02H ΝγΝΗ 334 809205 2CF3C02H H ΝγΝΗ 335 809206 人 2 CF3CO2H Ν·γΝΗ 336 809207 3 CF3C02H ΝγΝΗ 337 809208 3 CF3C02H Ν·γΝΗ 338 809209 2 CF3CO2H ΝγΝΗ -102- 1322807 85762 339 809210 2 CF3C02H Ν-γΝΗ 340 809211 2 CF3C02H N 丫NH 341 809212 3 CF3C02H N,VNH 342 809213 2 CF3C02H ΝγΝΗ 343 809214 一。一 2 CF3CO2H ΝγΝΗ 344 809215 2 CF3CO2H ΝγΝΗ 345 809216 2 CF3C02H Νγ·ΝΗ 346 809217 2 CF3CO2H Ν丫ΝΗ 347 809218 2 CF3C02H ΝγΝΗ 348 809219 2 CF3C02H Ν丫ΝΗ 103- 1322807 85762
349 809220 一 2CF3C〇2H H NVNH 350 809221 2 CF3C02H N 丫 NH 351 809222 rNXTOc^N 3 CF3C02H NVNH 352 809223 \ 2 CF3CO2H NVNH 353 809224 〇 N^NH cf3co2h 丁 354 809225 0 n^nh CF3CO2H 1 355 809226 ^ 0 N^NH 2 CF3C02H I 356 809227 1 0 n^nh cf3co2h 1 357 809228 0 Ν^ν,ΝΗ CF3C〇2H 丁 358 809229 〇 〜 2 CF3C02H I 104- 1322807 85762 359 809230 ο ΝγΝΗ i cf3co2h 1 360 809231 丨 〇 N^NH CF3CO2H 丁 361 809232 1 〇 n^nh cf3co2h 丁 362 809233 0 M n^nh 2 CF3CO2H 1 363 809234 〇 n^nh 2 CF3CO2H 1 364 809235 y/^RH CF3CO2H 1 365 809236 > Ο ΝψΝΗ CF3C02H 丁 366 809237 0 N^NH cf3co2h 1 367 809238 H。」〇 NVNH cf3co2h 1 368 809251 1 ΝγΝΗ -105· 1322807 85762
369 809252 H N 丫 NH 370 IC261 〇c^n M N^NH 371 IC375 nh2 M N^NH 372 IC380 nh2 a>-^N H HN NH 373 IC395 HN^〇~\ 0^。 M N^NH 374 IC396 N^： n^nh 375 IC400 nh2 H N NH 376 IC401 nh2 fXX)-^n hc, H N^NH -106-
j3228〇7
夂所述，本發明係提供新穎脫氮嘌呤，具有如上文及 在本夂之某些種類與亞組中所述之式（I)。數種舉例化合物 之合成，係詳細描述於下文中。應明瞭的是，如本文中所 述之方法，可應用於如本文中所揭示之各化合物及其相當 物此外’某些試劑與起始物質係為熟諳此藝者所習知。 雖然下邊θ例係描述某些舉例之化合物，但應明瞭的是， 起l物質之使用，將易^產生本發明所涵蓋之其他類 85762 -107- 1322807 一般反應程序： 除非特別指ώ，否則反應混合物係使用磁驅動撥掉棒塊進 行攪拌。惰性大氣係指無論是乾燥氬或乾燥氮。反應係無 論是藉反應混合物之經適當處理試樣之薄層層析法或質子 核磁共振監測。 一般虛理程庠： 除非特別指出，否則係使反應混合物冷卻至室溫或較低， 然後當必要時，以無論是水或氣化銨或碳酸氫鈉之飽和水 溶液使反應淬滅。所要之產物係藉由在水與適當水不可溶 混溶劑（例如醋酸乙酯、二氯甲烷、乙醚）之間作分液處理 而進行萃取。含有所要產物之萃液係適當地以水，接著以 飽和鹽水洗滌。在含有產物之萃液被認為包含殘留氧化劑 ι場合中’係在前文所提及之诜滌程序之前，將萃液以亞 硫酸鈉在碳酸氫鈉飽和水溶液中之10%溶液洗滌。在含有產 物之萃液被認為包含殘留酸之場合中，係在前文所提及之 洗務程序之前，將萃液以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌（惟在所 要之產物本身具有酸性特性之情況中除外）。在含有產物之 萃液被認為包含殘留鹼之場合中，係在前文所提及之洗擦 程序之前’將萃液以10%檸檬酸水溶液洗條（惟在所要之產 物本身具有驗性特性之情況中除外）。於洗務之後，使含有 所要產物之萃液，以無水硫酸鎂脫水乾燥，然後過濾。接 著’藉迴轉式蒸發，在減壓及適當溫度（通常低於45°C )下， 藉由移除溶劑，分離粗產物。 二般純化锃年： 85762 •108· 1322807 除非特別指出，否則層析純化係指於矽膠上之急驟式管柱 層析，使用單-一溶劑或混合溶劑作為溶離劑。將含有已適 當純化之所要產物之溶離物合併，並在減壓及適當溫度（通 常低於45°C)下濃縮至恒定質量。 關於某些舉例化合物之實驗：
在某些具體實施例中，化合物1與2係根據Temple，C.; Smithy, Β. Η. ; Montgomery, J.A. ; JOg 1973, 35, 613-5 之程序製成。
NHC02Et 於-HTC下，使無水HC1 (氣體）起泡經過腈（R2-CN)在乙醚中 ，含有1莫耳當量乙醇之2 Μ溶液，歷經1-2小時。於室溫下 攪拌另一小時至過夜後，使氮起泡經過，以滌除過量HC1氣 體與醚。將殘留漿液或懸浮液過濾，以醚洗滌三次，然後 在真空下乾燥，獲得其相應之醯亞胺酸乙酯氯化氫。將1(1 毫莫耳）與醯亞胺酸乙酯氯化氫（1.1毫莫耳）在5毫升乙醇中 之混合物，於65-70°C下加熱，直到反應完成為止（1.5小時至 過夜）。使混合物冷卻至室溫，以20毫升水稀釋，攪拌30分 85762 -109- mimi 1里，過濾，及以水洗滌。收集濾餅，並在真空下乾燥，而 #所要之產物3。
將3(1毫莫耳）在28毫升57%m(水溶液，2〇毫莫耳）中之溶 液，於回流下加熱，直到反應完成為止（12_2〇小時）。使混合 物冷卻至〇 C，慢慢地以5 N NaOH溶液（19毫莫耳），然後以1 笔升飽和NaHC〇3稀釋至pH〜9 ^將所形成之混合物以無論是 醋酸乙酯或醋酸乙酯/ XHP混合物萃取，直到萃取完成為止 。使合併之萃液以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得所 要疋產物4，為自由態形式。在某些情況中，若必要，將產 物以醋酸乙酯洗滌，造成更良好純度。於反應混合物冷卻 至室溫，過濾，以水洗滌，並使已收集之黃色固體在高真 空中乾燥後’獲得4之HI單鹽形式。
於室溫下，將1 (300毫克，L3毫莫耳）與原碳酸四乙酯（2.6 毫莫耳）在10毫升醋酸中之混合物’攪拌過夜，並完成反應 。使反應混合物在減壓真空下濃縮，並將殘留物以飽和 NaHC〇3稀釋，以EtOAc萃取’以Naz S04脫水乾燥，過濾，濃 85762 -110- 1322807 縮，而得褐色固體。使此固體溶於24毫升含有1.2克KOH之 H20-MeOH (1 : Ϊ)溶液中，並在回流下加熱2.5小時。於冷卻 至室溫後，將混合物以EtOAc萃取。將萃液以水洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，過濾，濃縮，並使產物藉層析純化（10% MeOH-EtOAc) ，獲得5 (45毫克，16% )。
將1 (203毫克，0.88毫莫耳）在三氟醋酸（2毫升）中之溶液， 於70°C下，加熱12小時，冷卻至室溫，濃縮，並將殘留物以 飽和NaHC03 (10毫升）與EtOAc (10毫升）稀釋。將已分離之水 相以4x10毫升EtOAc萃取，並使合併之有機層以Na2 S04脫水 乾燥，過濾，及濃縮，而得黃色固體。將此黃色固體與3毫 升多磷酸混合，於200°C下加熱3小時，並冷卻至室溫。以飽 和NaHC03 (80毫升）小心地使反應混合物淬滅，並以4x20毫升 EtOAc萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及 濃縮，而得褐色黃色固體。使此固體溶於5毫升57% HI溶液 中，並在110°C下加熱12小時。於冷卻至室溫後，將反應混 合物小心地倒入含有3毫升INNaOH之飽和NaHCO3(60毫升）中 ，並以4x20毫升EtOAc萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水 乾燥，過濾，並濃縮，且使產物藉層析純化（50至100% EtOAc-己烷），而得所要之產物6 (132毫克，46%，歷經3個步驟）。 85762 -111 - 1322807
將W哚-5-羧酸甲酯（27克，155毫莫耳）（或其相應之4-，6-及7-羧酸酯）、二碳酸二-第三-丁酯（40克，1.2當量）、Et3N (26毫 升，1.2當量）及DMAP (0.1克，0.005當量）在THF (165毫升）中 之混合物，於室溫下，攪拌過夜。藉由添加飽和NaHC03 (350 毫升）使反應混合物淬滅。將已分離之水層以EtOAc萃取一次 。使合併之有機相濃縮，並使產物藉層析純化（5%與10% EtOAc-己烷），提供 7 (42 克，100% )。
在30分鐘期間，於7 (42克，152毫莫耳）在二氯甲烷（400毫 升）中之溶液内，在-78°C下，添加DIBAL-H在甲苯中之1 Μ溶 液（460毫升，3.0當量）。將冷卻浴以-40°C替代，將反應混合 物攪拌，並溫熱至-30°C，且TLC顯示反應完成。小心添加MeOH (57毫升，9.0當量）與水（19毫升，9.0當量）使反應淬滅，以EtOAc (150毫升）稀釋，然後溫熱至室溫。使所形成之懸浮混合物 經過矽藻土過濾，以EtOAc洗滌，直到不再偵測出產物為止 。使濾液濃縮，並使產物藉層析純化（15%與30% EtOAc-己烷） ，提供 8 (29 克，75% )。
85762 -112- 1322807 於〇°C下，將氯化甲烷磺醯（10.1毫升，1.2當量），在5分鐘 期間，添加至8(27.0克，109毫莫耳，1.0當量）與二異丙基乙 胺（57毫升，3.0當量）在二氯甲烷（250毫升）中之溶液内。在 攪拌另外15分鐘後，將嗎福啉（14.3毫升，1.5當量，或環狀 或非環狀R'R"NH)添加至反應混合物中，並於室溫下攪拌過 夜。將混合物倒入飽和NaHC03 (100毫升）與水（20毫升）中，以 4x50毫升EtOAc萃取已分離之水相。使合併之有機相以Na2S04 脫水乾燥，過濾，濃縮，並使產物藉層析純化（15%至40% EtOAc-己烷），提供 9 (34.0 克，99% )。
方法A :於二異丙基胺（17.0毫升，1·2當量）在THF (350毫升） 中之溶液内，於-78°C下，在15分鐘期間内，添加n-BuLi (2.5 Μ ，在己烷中，48.6毫升，1.2當量），並攪拌反應混合物，及 在移除冷卻浴後，溫熱至室溫。使反應混合物冷卻回復至-78 °C，並將9(32克，101毫莫耳）在THF(i20毫升）中之溶液，藉 由套管插入法，在15分鐘期間内引進。攪拌所形成之混合 物，並在15分鐘期間溫熱至-20°C，然後引進Bu3 SnCl (31·5毫 升，1.15當量）。將混合物攪拌，並溫熱至室溫，及倒入飽 和NH4C1 (300毫升）中。將已分離之水相以3x100毫升EtOAc萃 取。使合併之有機相以Na2S04脫水乾燥，過濾，濃縮，並使 產物藉真空層析純化（5%至50% EtOAc-己烷），提供10 (55克， 89%)。 85762 -113 - 1322807 方法B :此反應亦按照如用以從14製備15之相同擬案進行。
SnBu3 Boc 化合物11係按照關於從9製備10之相同程序，製自啕哚-1-羧酸第三-丁酯，86%。
SnBuq 12 Boc R3a R3b 化合物12係按照關於製備7與10之類似程序，製自單-或二 取代之4丨p朵。
將4 (0.4毫莫耳，1.0當量，或2或5或6)、10 (1.6當量，或11 或12)及[(C6H5)3P]4Pd(0.1當量）在已脫氣之DMF(1毫升）中之混 合物，於氮氣下，使用或未使用K2CO3(1.0當量），在110°C下 加熱18-28小時，冷卻至室溫，及在高真空下濃縮。將殘留 物以飽和NaHC03 (10毫升）與EtOAc稀釋。將已分離之水相以 EtOAc萃取多次，直到沒有產物被檢出為止。使合併之有機 相以Na2S04脫水乾燥，過滤，及濃縮。使產物藉層析純化（5 %或10% MeOH-EtOAc)，而得所要之產物13。 85762 114- 1322807 化合物# -(ER# 或 IC#) 結構13 MS (ES) 或/及 JH NMR IC 400 nh2 H N^NH 'HNMR 806014 H N 丫 NH 287.3 (M-H)· 806006 nh2 H hn(^ cf3 316.3 (M-H)' 805985 nh2 〇cv〇 278.3 (M+H)+ 4夕 85762 115- 1322807
85762 -116- 1322807 805895 (IC 405) Η HN丫^ !hnmr 806007 nh2 H HN^N cf3 425.2 (M-Η)' 805976 nh2 H HN^N 'HNMR 805975 nh2 cn〇>^N H 'HNMR 805999 nh2 XHNMR 806011 NH2 Cn〇^N Η HN 丫N 393.3 (M+H)+ 85762 -117 - 1322807
85762 -118- 1322807
於8 (以5-羥甲基，哚-1-羧酸第三-丁酯作為實例，24.4克， 98.8毫莫耳）、Et3N(41毫升’ 3當量）及DMAP(1.2克’ 0.1當量） 在二氯曱烷（185毫升）中之混合物内，於室溫下，添加TBSC1 (23.1克，1.5當量），並將所形成之混合物攪拌過夜。藉由添 加飽和NaHC03 (200毫升）使反應淬滅，並將已分離之水層以 3x50毫升二氯甲烷萃取。使合併之有機相以Na2S04脫水乾燥 ，過濾，濃縮，並使產物藉真空層析純化（3% EtOAc-己烷）， 提供14 (5-第三-丁基-二甲基-碎烷基氧基甲基）-吲哚-1-叛酸第 三-丁酯），為無色油（33.9克，95% )。
於14 (以5-第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基曱基丨哚-1-羧酸 85762 -119- 1322807 第三-丁酯作為實例，33.5克，92.7毫莫耳）在THF (650毫升）中 之溶液内，低备-72°C下’在45分鐘期間内，逐滴添加tBuLi (63 毫升’ 1.7 Μ，在戊烷中，1.2當量），並再持續携拌4〇分鐘。 使所形成之褐色溶液短暫地溫熱至-60°C，然後冷卻回復至 低於-72°C。接著將Bus SnCl (31.6毫升，1.3當量）引進反應混合 物中’並於-40°C下撥拌15分鐘。在-35°C下，以飽和NaHC03 (250 毫升）使反應淬滅，並將已分離之水層以3x150毫升EtOAc萃 取。使合併之有機相以Nas S〇4脫水乾燥，過濾，濃縮，並使 產物藉真空層析純化（己烷），提供15 (5-(第三-丁基-二曱基石夕 燒基氧基甲基）-2-三丁基錫燒基丨嗓-1-叛酸第三-丁酯），為 無色油（60.6克，100% )。
於110C及鼠大氣下’將15(以5-(第三·丁基_二甲基-梦燒其 氧基甲基）-2-三丁基鍚烷基丨哚-1-羧酸第三·丁酯作為實例， 60.6克’ 3.0當量）在DMF (100毫升）中之溶液，於24小時期間 ，以四份添加至 4 (R2=Me ’ 8.51 克，31.0 毫莫耳）、pd(ph3p)4(3 2 克’ 0.09當量）及Et3N (26宅升’ 3,0當量）在DMF (100毫升）中 而使用或未使用& CO3 (1.0當量）之溶液内。將所形成之混合 物授拌20小時，冷卻至室溫，及濃縮。將殘留物以飽和NaHc〇3 (300毫升）與EtOAc(300毫升）稀釋’過濾，並以Et〇Ac洗條， 以除去暗灰色淤泥。以6x200毫升Et〇Ac萃取已從濾液分離之 85762 •120- 1322807 水相’直到沒有所要之產物藉TLC檢測出為止。使合併之有 機相以Naz SO4胞水乾燥，過濾，及濃縮。以Et〇Ac稀釋殘留 物’並將所形成之懸浮液過濾、，以EtOAc與2xMeOH洗務，獲 得16 (4.27克）。使濾液濃縮，並使殘留產物藉層析純化（〇至5 % MeOH-EtOAc)，而得另外之16 (2.59克）》將產物合併，而得16 (7-[5-(第三-丁基-二甲基-矽垸基氧基甲基）-ih-u5丨嗓-2-基]-2-甲基 -3H-咪唑并[4,5姊比啶-5-基胺）’為綠灰色固體（6 86克，54% )。
將tBuOK在THF中之溶液（1.66 Μ，96.3毫升，9.5當量），於40 分鐘期間，在低於-28°C下，添加至16 (以7-[5-(第三-丁基-二甲 基-石夕娱:基氧基曱基）-1Η-Η| 11 朵-2-基]-2-甲基-3H-咪吨并[4,5-b>比啶 -5-基胺作為實例，6.86克’ 16.8毫莫耳）與二碳酸二·第三·丁 酯（39毫升，10當量）在THF (1.1升）中之混合物内。攪拌10分 鐘後，藉由添加飽和NaHC03 (300毫升）使反應淬滅，並溫熱 至室溫。將已分離之水層藉由3x150毫升EtOAc萃取。使合併 之有機相以Na2 S04脫水乾燥’過濾’濃縮，並使產物藉真空 層析純化（10至20% EtOAc /己烷），提供經二-Boc-保護之中間 物。 然後使經二-Boc-保護之中間物溶於含有Et3N (55毫升）、 DIB〇C(22.5 克，6.0 當量）及 DMAP(0.21 克，0.1 當量）之 55 毫升 THF中，並在65°C下加熱5小時。於冷卻至室溫後，使混合 85762 - 121 - ^22807 物濃縮’並使產物藉真空層析純化（10% EtOAc-己烷），提供 經四-Boc-保護乏中間物。 接著使經四-Boc-保護之中間物溶於HF /吡啶在THF中之溶 液(0.89 Μ，5.3當量，HF /吡啶溶液係經由將1〇克70% HF /吡 咬、52.5毫升吡啶及330毫升THF混合而製成）内，並於室溫 下攪拌40小時《然後以飽和NaHC03 (250毫升）小心地使反應 混合物淬滅，並將已分離之水層藉由3x50毫升EtOAc萃取。 將合併之有機相以鹽水（5〇毫升）洗滌，以Na2 S04脫水乾燥， 過濾’濃縮，並使產物藉真空層析純化（1〇至50% EtOAc-己烷） ’提供17 (5-二-(第三-丁氧羰基）胺基第三_丁氧羰基_5•羥 基曱基-1H-吲哚-2-基）-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-羧酸第三-丁 醋，5.64克’ 48% ’歷經三個步驟），為淡黃色固體。
於〇°c下，將氣化曱基磺醯（014毫升，15當量）添加至17 ( 以5-二-(第三-丁氧羰基）胺基·7_(1_第三-丁氧羰基_5_羥基甲基_ 1H-M丨嗓-2-基）_2·甲基-咪唑并[4,5_b]吡啶_3_羧酸第三_丁醋作為 實例，830毫克’ 12毫莫耳）與二異丙基乙胺（2 〇8毫升⑴ 當量）在二氯甲烷（10毫升）中之混合物内，並攪拌所形成之 混合物，及溫熱至室溫。在室溫下攪拌7小時後，將混合物 於0C下保持兩天’溫熱至室溫，並濃縮至其體積之一半。 然後使產物藉層析純化（20%至30% EtOAc /己烷），而得18 (5_ 85762 •122- 1322807 水（15毫升）中之溶液’於室溫下’在3分鐘期間，添加至( 以5-— -(第三-丁氧藏基）胺基-7-(1-第三-丁氧幾基_5•甲醯基 巧，朵-2-基）·2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-羧酸第三_丁酯為實例， 958毫克，1.38毫莫耳）在ffiuOH(10毫升）中之溶液内，並將所 形成之混合物挽拌30分鐘。然後，將混合物以EtOAc (20毫扑） 稀釋’經過碎蓮土過遽，以EtOAc洗條。以鹽水（6〇毫升）、 水（40毫升）及EtOAc (200毫升）稀釋濾液。將已分離之水相以 3x30毫升EtOAc萃取。使合併之有機層以Na2 s〇4脫水乾嫁， 過滤，濃縮，並使產物藉層析純化（3〇至100% Et〇Ac /己蝝） ’提供20 (2-(3-第三-丁基羰基-5-二-(第三-丁基羰基）胺基} f 基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基）-吲哚-1，5·羧酸μ第三-丁酯，6舛 毫克，69% ) »
於室溫下，將（單-或二-)取代之苄氯化物（或溴化物）或溴 基甲基莕或氯基甲基吡啶鹽酸鹽（2〇毫莫耳）與甲胺（22毫补 ’在水中之40%，10當量）在Me0H(18毫升）中之混合物，攪 拌1-5天’直到反應完成為止。於濃縮後，將反應混合物以 飽和NaHC〇3 (50毫升）稀釋，以EtOAc萃取，直到沒有產物被 檢出為止。使合併之萃液以^^23〇4脫水乾燥，過濾濃縮，而 得產物21。 85762 •124· 1322807
胺類22-26係按照揭示於已公告之PCT申請案WO 01/00610 A1 中之修正程序製成。
將氯化曱烷磺醯（0.80毫升，1.2當量），於0°C下，添加至2-( 乙基-苯基-胺基）-乙醇（1.43克，8.65毫莫耳）與二異丙基乙胺 (3.0毫升，2.0當量）在二氯甲烷（10毫升）中之溶液内，並將所 形成之混合物攪拌15分鐘。然後，引進氨溶液（20毫升，2 Μ ，在MeOH中），並將所形成之混合物於室溫下攪拌五天，及 濃縮。將殘留物以HC1溶液（7毫升，1 N)稀釋，並以3xEtOAc 洗滌。將水相以NaOH溶液（15毫升，1 N)處理，並以EtOAc萃 取一次。使萃液以Na2S04脫水乾燥，過濾，濃縮，而得產物 27 °
於2-苄氧基-丙烷-1,3-二醇（5.0克，27.4毫莫耳）在5: 1 THF-DMF (200毫升）中之溶液内，在〇°C下，添加NaH (1.5克，2.3當量） ，接著是碘化甲烷（5.1毫升，3.0當量）。將所形成之白色漿 85762 -125- 1322807 液混合物，於室溫下攪拌度過週末。以飽和NH4 Cl使反應混 合物淬滅，以EtOAc萃取，以Na2 S〇4脫水乾燥，過滤，濃縮 ，並使產物藉層析純化（50% EtOAc /己烷），獲得（2-甲氧基-1-甲氧基甲基-2-乙氧基甲基）-苯（5.6克，97% )。 將（2-甲氧基-1-甲氧基甲基-2-乙氧基甲基）-苯（5.5克）與Pd(0H)2 (0.4克）在MeOH (150毫升）中之混合物，於室溫及氫氣下攪拌 ，直到反應完成為止。過濾、反應混合物，及濃縮，而得1，3-二甲氧基-丙-2-醇（3.0克，96% )。 於〇°C下，將氯化甲烷磺醯（0.61毫升，2.0當量）添加至1，3-二 甲氧基-丙-2-醇（0·50克，4.14毫莫耳）與三乙胺（2.3毫升，4.0當 量）在二氣曱烷（2毫升）中之溶液内，並將所形成之混合物攪 拌15分鐘。藉由飽和NaHC03使反應淬滅，並以EtOAc萃取混 合物。使合併之萃液以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 殘留物與NaN3 (0.80克，3.0當量）溶於DMSO (10毫升）中，並在 90°C下加熱度過週末。於冷卻至室溫後，將混合物以飽和 NaHC03稀釋，並以乙醚萃取。使合併之萃液以Na2S04脫水乾 燥，過濾，及濃縮，而得疊氮化物中間物（320毫克，48% )。 將疊氮化物中間物（320毫克）與Pd(OH)2在MeOH (15毫升）中 之混合物，於室溫及氫氣下，攪拌1小時。過滤反應混合物 ，及濃縮，而得28 (150毫克，63%)。
29 85762 -126- 1322807 將乙基-苯基-胺（4.15毫升’ 33毫莫耳）、3-溴丙烯（4.3毫升 ，1.5當量）及$2C03(9.1克’ 2·0當量）在丙酮（50毫升）中之混 合物，於回流下加熱過夜。於冷卻至室溫後，將反應混合 物以水（50毫升）與EtOAc (100毫升）稀釋。使已分離之有機相 以Naz SO4脫水乾燥，過濾，並濃縮，且使產物藉層析純化（1〇 % Et0Ac〆己烷）’獲得烯丙基-乙基-苯基-胺（5.32克，100%)。 於室溫下，將〇s〇4溶液(7.8毫升，0.1 Μ，在水中，〇.〇3當量） 添加至烯丙基-乙基-苯基-胺（4.1〇克，25.3毫莫耳）與ΝΜΟ (5.92 克，2.0當量）在9 : 1丙酮-水(40毫升）中之混合物内，並將所 形成之混合物攪拌過夜。將混合物以飽和NaHC〇3 (8〇毫升）、 飽和Na2 S2〇3 (20毫升）及1 : 1 Et2 0-己燒（1〇〇毫升）稀釋。以200 毫升EtOAc萃取已分離之水相，並使合併之有機相以Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，並濃縮，且使產物藉層析純化（3〇% Et〇Ac_ 己烷），而得3-(乙基-苯基-胺基）-丙烷·ι，2-二醇（4.25克，86%)。 於-30至-35°C下，將氯化甲烷磺醯（2.5毫升，1·5當量）添加 至3-(乙基-苯基-胺基）·丙燒_ι，2·二醇（4.22克，21.6毫莫耳）與三 乙胺（9.03毫升，3.0當量）在二氯甲烷（20毫升）中之溶液内， 並攪拌所形成之混合物，及溫熱至〇°C。藉由飽和NaHC03 (30 毫升）使反應淬滅，並將已分離之水相以2x20毫升CH2 Cl2與20 毫升EtOAc萃取◊使合併之萃液以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使殘留物溶於MeOH (30毫升）中，並在65-70°C下， 以NaOMe (2·3克，2.0當量）處理3小時。於冷卻至室溫後，將 混合物以飽和NaHC03 (50毫升）稀釋，並以3x30毫升EtOAc萃 取。使合併之萃液以Na2 S04脫水乾燥’過濾，並濃縮，且使 85762 •127· 1322807 產物藉層析純化（10% Et〇Ac /己烷），獲得乙基-環氧乙烷基 甲基-笨基-胺（172克，45%)。 於回流下，將乙基-環氧乙烷基甲基-苯基-胺（1.72克，9.65 毫莫耳）與NaOMe (1.04克，2.0當量）在MeOH (8毫升）中之溶液 ，加熱度過週末。於冷卻至室溫後，將混合物以飽和NaHC03 (20毫升）稀釋，並以3x20毫升EtOAc萃取。使合併之萃液以 Na2 S04脫水乾燥，過滤，並濃縮，且使產物藉層析純化（3〇% EtOAc-己)’而得1-(乙基-苯基-胺基）-3-曱氧基-丙-2-醇（1.95克 ，97%)。 將1-(乙基-苯基胺基）-3-甲氧基-丙-2-醇（1.95克，9.32毫莫耳） 與NMO (2.18克，2.0當量）在二氯甲烷（15毫升）中之溶液，於 室溫下’以TPAP(150毫克，0.05當量）處理，直到反應完成為 止。將反應混合物以飽和NaHC〇3 (50毫升）稀釋，並以3x3〇毫 升EtOAc萃取。使合併之萃液以n^sO4脫水乾燥，過遽，並 濃縮，且使產物藉層析純化⑼至15% Et0Ac-己烷），獲得^ 乙基-苯基-胺基）-3-甲氧基-丙-2-酮（0.98毫克，51% )。 於室溫下’將1_(乙基-苯基-胺基）-3·甲氧基_丙_2_酮（17毫克 ’ 0·08毫莫耳）、羥胺鹽酸鹽（30毫克）與吡啶(0.3毫升）在Me0H (0.4晕升）中之混合物，攪拌15小時。將反應混合物以飽和 NaHC〇3稀釋’並以3xEtOAc萃取。使合併之萃液以Na2S〇4脫 水乾燥’過濾’及濃縮。使殘留物溶於THF (0.8毫升）中，並 在罜溫下，以氫化鋰鋁（0.3毫升，1M，在THF中）處理過夜 。處理並藉層析純化（5 : 95比例之MeOH中之2 MNH3 : CH2C12) ，獲得29，為淡黃色油。 85762 1322807
30 化合物30係按照關於從3_(乙基苯基_胺基丙烷_1>2_二醇製 備29 <相同程序，製自3-苯氧基-丙烷-1,2-二醇，21%總產率。
31 32 將MeOH中之3-(溴-丙基）·苯或溴基甲基_環己烷（1 μ，1.0當 量）與40% MeNH2(60當量）在水中之混合物，於室溫或45。(：下 攪拌’直到反應完成為止。於冷卻至室溫後，使混合物濃 縮，並將殘留物以飽和NaHC03稀釋，並以3xCH2C12(及/或3x EtOAc)萃取。使合併之萃液以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃 縮’而得31或32。
NH
I 33 於〇°C下，將氯化甲烷磺醯（〇·8毫升，1.0當量）添加至環戊 基-曱醇（1.1毫升’ 1.0當量）與乙基二異丙胺（3 9毫升，10當 量）在（:¾¾ (5毫升）中之混合物内，並攪拌所形成之混合物 ’及溫熱至室溫。於添加飽和NaHC03後，將已分離之水相 以(:¾¾萃取，並使合併之有機層濃縮，而得粗製甲烷磺酸 酯中間物。然後將此甲烷磺酸酯按照關於製備31/32之相同 程序，以MeNH2處理，獲得33。 85762 -129- 1322807
於〇°C下，將TiCU在(:¾¾中之溶液（1M , 156毫莫耳）添加 至1，2-二苯基-乙酮（307毫克， 1.56毫莫耳；）、Et3N(655微升）及 甲胺（1.02宅升）在THF (5毫升）中之混合物内。攪拌15小時後 ，添加NaBH4(280毫克，37.8毫莫耳）在Me〇H (8毫升）中之溶 液’並將所形成之混合物授拌2小時。然後，添加飽和Na2 c〇3 ’並將反應混合物儲存於冷束庫中過夜。於解滚後，移除 有機層，並將水相以3xCH2 Cl2萃取。使合併之有機相以Na2 s〇4 脫水乾燥，過濾’及濃縮。藉預備之薄層層析法純化（8〇% Et〇Ac /己烷），提供34 (195毫克，59% )。 化合物35與36係以類似方式，個別製自2-甲氧基-1-苯基-乙 酮與環庚酮。
於Boc-去曱顛茄酮（〇.5克’ 2.2毫莫耳：，1_0當量）在CH2C12(10 毫升）中之溶液内，添加TFA (10毫升）。將反應混合物攪拌2 小時，然後濃縮。於添加EtOAc與飽和NaHC03後，以3xEt〇Ac 萃取反應混合物。使合併之有機層以Na〗SO4脫水乾燥，過滤 ，及濃縮，而得37 (0.25克）。
85762 .130- 1322807 於2,5-二氫-吡咯-1-幾酸苯酯（2克，1〇毫莫耳，L〇當量）在丙 酮/水（9 : 1，20-毫升）中之溶液内，添加〇s〇4(在水中之4%， 1鼋升）與NMO (2.3克，2〇毫莫耳，2當量）。將混合物於室溫 下授拌過夜，；辰縮，以移除大部份丙酮，倒入飽和NaHC〇3 t，並以3xEtOAc萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥 ’過滤’及濃縮。使粗製混合物藉i夕膠層析純化（7〇%至 EtOAc-己燒）’而得3,4-二羥基_四氫吡咯小幾酸苯酯（2 〇4克，88 % ) 0 於3,4-—無基-四虱p比略-1-幾酸苯自旨（1.93克，8.1毫莫耳，1.〇 當量）在MeOH (20笔升）中之溶液内’添加氫氧化紅，並在味 下放置4小時。經過矽藻土濾出觸媒，並以Me〇H沖洗。使 遽液濃縮（25 C )’獲得38，為帶紅色油（840毫克，1〇〇% )。 /
39 於NaH (8.99克’ 0.225莫耳，4.6當量）在DME (70毫升）中之懸 浮液内’在〇°C下，慢慢添加1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-酮（7.56克，0.048 莫耳，1.0當量）在DME (24毫升）中之溶液。攪拌3〇分鐘後， 於7小時内，慢慢引進Mel (14毫升’ 0.225莫耳，4.6當量）在DME (70毫升）中之溶液，並使所形成之混合物慢慢溫熱至室溫， 及攪拌過夜。藉由缓慢添加水使反應淬滅，直到不再發現 起泡為止。將反應混合物傾倒於冰水上，並以3x己燒萃取 。將有機層合併，以Mgs〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗 製混合物藉層析純化（100%己烷，以移除油，然後是5 : 1己 85762 -131- 丄 娱> -EtOAc)，而得 7,7,9,9-四甲1 /1 - 甲基-1，4·二氧-螺[4.5]癸-8-酮（4.16 克， 40%) 〇 : 於7,7,9,9·四甲基-1，4-二氧·螺[4习癸8-酮（4 15克，〇 〇19莫耳，1 〇 當量）在THF(6〇毫升）中之溶液内，添加ΐΝΗα(3〇毫升），並 將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜，濃縮，以移除大部 份碰，以通〇AC萃取。將有機層合併，以MgS〇4脫水乾燥， 過滤，及濃縮’而得2,2,6細甲基_環己mdi〇ne，為白色 固體（3.43 克，>100% )。 於2,2,6,6-四甲基-環己燒]，4_二酉同（〇·4〇克，2 4毫莫耳，當 里）在THF (8毫升）中之溶液内，添加分子筛（4Α，8〇毫克卜 厘編2在·中之2Μ溶液㈤毫升，26毫莫耳，u當量）及 AC〇H(〇.17毫升’ 3.0毫莫耳，12當量）。授掉$分鐘後，添加 馳聊他㈣克’ 3,33毫莫耳，14當量），並將所形成之混 合物於罜溫下攪拌過夜。藉由添加飽和NaHC〇3使反應淬滅 。然後使混合物濃縮，並以3xEt〇Ac萃取水層。將合併之有 機層以飽和NaHC〇3洗滌一次，以河誃〇4脫水乾燥，過濾，及 濃縮，獲得粗製淡黃色油，使其結晶，而;得39，為白色結晶（〇4〇 克，>100%)。 40 於曱基二表基 >臭化鱗（17克，1.5當量）在thf (1⑻毫升）中之 洛液内，在〇°C下，逐滴添加正-丁基鋰（2 5 M，在己烷中，18 毫升，1.4當量）’並將所形成之混合物攪拌1小時。然後， 85762 -132· 1322807 逐滴引進1,4-二氧•螺[4.5]癸-8-酮（5.0克，32毫莫耳’ 1.0當量） 在THF (10宅升):中之溶液，並使所形成之混合物溫熱至室溫 ’及授拌過夜。藉由添加飽和NaHC03使反應淬滅，並將已 分離之水層以4xEt〇Ac萃取。使合併之有機相以Na2S04脫水 乾燥’過濾’及濃縮。使殘留物藉層析純化（5%至10% EtOAc /己燒）’獲得8-亞甲基_丨，4_二氧_螺[4·5]癸烷（3 92克，79% )。 於8_亞甲基_1，4_二氧-螺[4.5]癸烷（2.0克，13毫莫耳，1.0當量） 在THF (10毫升）中之溶液内，在下，逐滴添加9_ββν (0 5 μ ’在THF中’ 1〇4毫升，4〇當量），並將所形成之混合物攪拌 15分鐘’然後溫熱至室溫，及攪拌過夜。接著，於fc下， 分次引進NaB〇4 ·犯2〇 (32克，16當量），並使所形成之混合 物溫熱至室溫’及攪拌過夜，以己烷（3〇毫升）稀釋，並以Et〇Ac 萃取已分離之水相。使合併之有機相以Na2S〇4脫水乾燥，過 遽’及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化（5〇%至1〇〇% Et〇Ac_ 己燒）’而得（1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-基）-甲醇（1.5克，67%)。 於（1，4-二氧-螺[4.5]癸-8-基）-甲醇（1·〇克，5‘8毫莫耳，1.〇當量） 與乙基二異丙基胺（17毫升，3.0當量）·在二氯甲烷（4毫升）中 之溶液内’於(TC下，逐滴添加Msci(〇.46毫升，1.0當量），並 使所形成之混合物溫熱至室溫’及攪拌2小時。藉由添加飽 和NaHC〇3使反應淬滅，並將已分離之水相以3χ二氯甲燒與 4xEtOAc萃取。使合併之有機相以他2 so*脫水乾燥，過遽， 及濃縮，獲得粗製甲烷磺酸丨，4-二氧-螺[4.5]癸-8-基曱酿。 於回流下，將粗製甲烷磺酸1，4-二氧·螺[4_5]癸-8-基甲酷（4〇〇 Φ克）在MeOH (2毫升）與MeNH2水溶液(40% w/w , 5毫升）中之 85762 •133- 1322807 混合物，加熱（60〇c油）過夜。藉由添加飽和NaHc〇3使反應淬 滅，並將已分離之水相以4x二氯甲烷與4x£t0AC萃取。使合 併之有機相以Naz S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製 ’為褐色油。
於4-酮基-六氫吡啶-1-羧酸苄酯（〇·5〇克，214毫莫耳，1〇當 量）在THF (20毫升）中之溶液内，在_3〇°c下，添加二溴基二氟 曱烷（0.90毫升，4.5當量），接著是HMPA (1.75毫升，4.5當量） 。移除冷卻浴’並使反應混合物週期性地旋渦打轉。3〇分 鐘後，添加鋅粉（0.63克，4.5當量）與HMPA (80微升，0.4當量） ’並將混合物於回流下加熱18小時。於冷卻至室溫後，將 殘留物以乙醚洗條數次。將合併之醚洗液連續以硫酸銅（II) 飽和水溶液、鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮。使殘 留物藉層析純化（20% EtOAc-己烷），而得4-二氟亞甲基-六氫 吡啶-1-羧酸苄酯（0.32克，56%)，為無:色油。 將4-二氟亞甲基-六氫p比咬-1-叛酸爷g旨（269毫克）與Pearlman 氏觸媒在甲醇（2.5毫升）中之混合物，於氫大氣（使用以氫充 填之氣瓶）及室溫下，攪拌4小時。將反應混合物經過矽藻 土過濾，並使濾液濃縮，獲得41 (138毫克）’為淡黃色油。
85762 •134· =製備41心相同程序，4_二氟亞曱基-六氫㈣小羧酸 ^基韻⑽毫克）係使用4•酉同基-六氯峨淀顿酸^•二甲 基-丙酯（500毫克）製成。將 肝4 一齓亞甲基-穴氫吡啶小羧酸2,2_ 二：基·丙醋(368毫克)在二氯甲燒⑽毫升)中於室溫下， 以二氟醋酸(TFA ’ 〇_5毫升）處理u小時。於濃縮反應混合物 後，直接使用粗製42，無需進一步純化。
43 於2胺基己醇（3 50克，23 〇毫莫耳，1力當量）在cH2Cl2(1〇〇 毫升）中之溶液内，添加氯曱酸乙酯（2.65毫升，1.2當量）， 接著是心(：〇3(16,0克，在2〇〇毫升h2〇中）水溶液。將混合物 激烈攪拌1小時。將已分離之水層以CH2C12萃取兩次。使合 併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾’及濃縮，而得（2_羥基_ 環己基）-胺甲基酸乙酯（4·36克，>1〇〇% )。 於（2-幾基-環己基）_胺甲基酸乙酯（2 〇6克，u 〇毫莫耳，丄〇 當量）在THF(80毫升）中之溶液内，添加LiA1H4(1〇9克，28 7毫 莫耳’ 2.6當量）’並將所形成之混合物於65〇c下加熱2小時 °使反應混合物冷卻至0°C，以水使反應淬滅，並將已分離 之水相以3xEtOAc萃取。使合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥， 過遽’及▲縮’而得2-甲胺基-環己酵（1.19克，84% )。 於2-曱胺基-環己醇（〇.204克，1.58毫莫耳，1.0當量）與二碳 酸二-第三-丁酯（0.422克，1_2當量）在CH2C12(7.0毫升）中之溶 液内’添加K2C03在水中之溶液（1.09克，在14.0毫升H20中） 85762 • 135· 1322807 ’並將所形成之混合物激烈攪拌丨小時。將已分離之水層以 CH2C12萃取兩蟓。使合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾 ’及濃縮，而得（2-羥基-環己基）_甲基-胺甲基酸第三-丁酯 (0.332 克，92%) » 於（2-羥基-環己基）-甲基·胺甲基酸第三-丁酯（〇 237克，1〇3 毫莫耳’ 1.0當量）在CH2C12(7.0毫升）中之溶液内，於(TC下， 添加分子篩（4A，3毫升）。將反應物授拌5分鐘，然後引進NMO (0.422克，3.5當量）與TPAP (0.025克，〇.〇7當量）。將反應混合 物於0C下攪拌5分鐘，接著在室溫下40分鐘。以己烷稀釋後 ’使反應混合物通過石夕膠塾，一開始使用己垸，以移除% ’然後使用己烷-EtOAc之1 : 1混合物，獲得所要之產物。使 己烷-EtOAc濾液濃縮後’獲得甲基_(2_酮基_環己基）_胺甲基酸 第三-丁酯，為白色固體（0.235克，1〇〇% )。 於甲基-(2-酮基-環己基）-胺甲基酸第三丁酯（〇 2〇2克，〇 89 毫莫耳’ 1.0當量）在CH2C12(3.0毫升）中之溶液内，添加开八。〇 毫升），並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。然後，使反 應混合物濃縮，而得43 (0_285克，>ι〇〇% )。
〇-N’H 44 於環戊胺（5.8毫升，59毫莫耳，i 〇當量）在Ch2 a (25〇毫升） 中之溶液内，於室溫下，添加氣甲酸乙酯（7·3毫升，13當量） ，接著是Κ2〇〇3水溶液（37克，在5〇〇毫升Η2〇中）。將混合物 激烈攪拌1小時。將已分離之水層以CH2C12萃取兩次。使合 併之有機層以MSs〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得環戊基_ 85762 -136- 1322807 胺甲基酸乙酯（9.6克，88% )。 於環戊基胺T基酸乙醋（6.00克’ 32.4毫莫耳，1.〇當量）在thf (250毫升）中之溶液内，添加UAIH4 (3.08克，2.5當量），並將 所形成之混合物，於65°C下加熱2小時。然後，使反應物冷 卻至0°C，並藉由添加水使反應淬滅。以3xEtOAc萃取已分離 之水層。使合併之有機相以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮 ，而得 44 (2.01 克，62% )。
46 47 48 化合物45_58係按照關於從其相應之一級胺類製備44之相同 程序製成。
NH 於環戊酮（25.0毫升’ 0.28莫耳，1.0當量）在甲苯（1〇〇毫升） 中之溶液内，添加四氫吡咯（27.5毫升:_，1.2當量）。此反應係 裝有Dean-Stark，並於回流下加熱過夜。使反應混合物冷卻至 室溫’及濃縮，而得粗製1-環戊晞基-四氫吡咯(45.8克，>1〇〇 %)。 於 Pd(OAc)2(0.06 克 ’ 〇·〇6 當量）、pph3(0.32 克，0.24 當量）及碳 酸2-乙氧羰基氧基甲基-埽丙酯乙酯（123克，53〇毫莫耳，ι·〇 當量’按照1998, 54 (49)，14885-14904 製成）在 CH3 CN (30 毫升）中之溶液内，添加1·環戊_丨·缔基-四氫吡咯（1.01克，1.4 85762 •137· 1322807 當量）’並將所形成之混合物，於45°C下加熱35分鐘。然後 ’引進水（15毫升），並將反應混合物於5yc下加熱1小時， 冷卻至室溫’並以EtOAc (30毫升）稀釋。將已分離之水相以 EtOAc萃取兩次。使合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾 ’及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化（10%至15% EtOAc-己垸） ’獲得3-亞甲基_雙環并[3 21]辛_8酮（〇 14克，7〇% )，為淡黃 色液體。 於3-亞甲基雙環并卩又丨^辛_8_酮（〇 14克，丨〇4毫莫耳，L〇當 量）在苯（10毫升）中之溶液内，添加乙二醇（〇 65克，16當量） 與PTSA (0.01克’ 〇 〇6當量）^此反應係裝有Dean_stark，並於 回流下加熱過夜。於冷卻至室溫後，引進Et3 N (0.15毫升）， 並使所形成之混合物通過Si〇2與MgS04濾餅。以CH2C12洗滌 滤餅’並使合併之濾液濃縮，而得3·亞甲基雙環并 酮乙烯縮酮（〇_21克，>ι〇〇% )。 於3-亞曱基雙環并[3,2，1]辛冬酮乙晞縮酮（0.21克，1.15毫莫 耳’ 1.0當量）在CH2 Cl2 (2毫升）中之溶液内，在_78°C下，使〇3 起泡，直到反應保持在藍色為止（約3 :分鐘）。停止〇3起泡， 並將反應混合物，於-78°C下攪拌5分鐘。藉由添加三苯膦（0.43 克，1.4當量）使反應淬滅，並在-78°C下攪拌10分鐘。使反應 混合物於室溫下溫熱’攪拌40分鐘，及濃縮。使殘留物藉 矽膠層析純化（10%至15% EtOAc-己烷），獲得雙環并|；3,2，1]辛 烷-3,8-二酮8-乙晞縮酮，為無色油（〇.〇8克，40% )。
於雙環并[3,2，1]辛统-3,8-二輞乙稀縮酮（53.1毫克，0.27毫莫 耳’ 1.0當量）在THF (1.0毫升）中之溶液内，在〇。(：下，添加Et3 N 85762 -138- 1322807 (o.l 1耄升，2.9當量），接著是MeNH2 (2 〇 M，在THF中，〇 21毫 升’ 1.5當量）5於室溫下攪拌5分鐘後，逐滴引進11(：：14(〇3〇 愛升，10.0當量），並將所形成之混合物，在〇〇c下攪拌45分 鐘。然後’引進NaBH4(53.1毫克’ 51當量）在Me〇H(2.0毫升） 中之溶液，並將所形成之混合物，於〇它下揽拌丨小時。以飽 和NaHC〇3使反應淬滅，並以3xEt〇Ac萃取已分離之水層。使 合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產 物’ 3-甲胺基-雙環并[3,2，1]辛·8·_乙埽縮@同（24.1毫克）。 於3-甲胺基-雙稼并[3,2，1]辛-8-S同乙歸縮嗣（94.5，0_48毫莫耳 ’ 1.0當量）在丙酮（2.0毫升）中之溶液内，添加1N hci (15毫升） 並將反應物於A >jbl下揽摔過夜。以飽和NaHC03使反應混 合物中和，直到pH高於7為止，以3xEt0Ac萃取。使合併之 有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得49 (4〇 〇毫克 ，54% )。
於（3,3-—甲基-1，5-—氧-螺[5,5]H -9-| )-甲基-胺鹽酸鹽〇 〇克 ’ 4毫莫耳，1.0當量）在THF (12毫升）中之溶液内，添加二碳 酸二-第三-丁酯（U毫升’ L2當量）' 三乙胺（2毫升）及dmap( 催化量）。將所形成之混合物，於90。(：下加熱6小時，冷卻至 室溫’傾倒在飽和NaHC〇3中，並將已分離之水層以3xEt〇Ac 萃取。使合併之有機層以Na2 SO4脫水乾燥，過遽，及濃縮。 使殘留物藉矽膠層析純化（10% EtOAc /己烷），獲得（3 3二甲 基-1，5-二氧-螺[5,5]十一 -9-基）-甲基-胺甲基酸第三叮醋（14克， 85762 -139- 1322807 91% )，為白色固體。 於（3,3-—甲基-1，5-二氧-螺[5,5]十一 -9-基）-甲基-胺甲基酸第三_ 丁酯（1.27克，3.63毫莫耳，1.〇當量）在丙酮（4〇毫升）與水（2〇 毫升）中之溶液内，添加PPTS(228毫克，〇·25當量），並將所 形成之反應物加熱至回流過夜，冷卻至室溫，濃縮至2〇毫 升，傾倒在飽和NaHC〇3中，並以3xEtOAc萃取。使合併之有 機層以NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層 析純化（己烷至20% EtOAc /己烷），而得甲基_(4·酮基·環己基）_ 胺甲基酸第三-丁酯（735毫克，88% )，為白色固體。 於甲基-(4-酮基-環己基）_胺甲基酸第三_丁酯（〇.69克，3 〇4毫 莫耳，1.0當量）在THF(25毫升）中之溶液内，在…艺下，添 加CBi*2F2(1_25毫升，4.5當量），接著緩慢添加p(N(CH3)2)^使 所形成之混合物溫熱至室溫，歷經〇 5小時，並引進Zn。將 所形成之混合物於回流下攪拌16小時，冷卻至室溫，並以 EkO稀釋。傾析有機相，並以2χΕ〖2〇萃取水相。將合併之有 機相以飽和CuS〇4溶液洗滌，直到保持在藍色為止，以Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉層析純化（2〇% Et〇Ac_ 己烷），獲得（4-二氟亞甲基-環己基）甲基_胺甲基酸第三-丁酯 (475毫克’ 60% )，為白色固體。 於(4-二氟亞甲基-環己基）·甲基-胺甲基酸第三丁酯（15〇毫克 ，0.57毫莫耳，U)當量）在CH2C12(U毫升）中之溶液内，添 加TFA(1.5毫升）。將反應混合物攪拌4小時，然後濃縮，而 得50(85毫克）。將粗製化合物取用至下一步驟，無需進一步 純化。 85762 -140- ' 51 ' 511322807 Η .Ν.
χ HCI 於環丙基胺（5.0克，87·5毫莫耳）與三乙胺（30毫升）在二氯 曱烷（100毫升）中之溶液内，在0°C下，逐滴添加氯甲酸芊酯 (15.0毫升，10.5毫莫耳），並將所形成之混合物揽拌2小時。 添加另外之氯甲酸苄酯（1毫升），並將所形成之反應混合物 攪拌過夜。然後，藉由添加飽和NaHC03使反應淬滅，並將 已分離之水相以二氯甲烷萃取數次。使合併之二氯甲烷萃 液以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉層析純化 (15% EtOAc至5% MeOH/EtOAc)，獲得環丙基-胺甲基酸苄酯（11.8 克，71% )。 於環丙基-胺甲基酸芊酯（11.8克）與碘化甲烷（過量）在THF (80毫升）與DMF (20毫升）中之溶液内，在0°C下，添加NaH (2.20 克，91.6毫莫耳），並使所形成之混合物溫熱至室溫，及攪 拌過夜。然後，在〇°C下，藉由飽和NaHC03使反應淬滅。將 已分離之水相以EtOAc萃取數次。使合併之萃液以Na2 S04脫 水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉層:析純化（5%至20% EtOAc /己烷），而得環丙基-曱基-胺甲基酸芊酯（11.32克，91% )。 將環丙基-曱基-胺甲基酸芊酯（10.7克）與Pd(OH)2在MeOH (100 毫升）中之混合物，於室溫及H2氣瓶下，攪拌17小時，以濃 HC1 (4.8毫升）稀釋，經過矽藻土過濾，及濃縮。使殘留物與 甲苯共沸數次，獲得環丙基-曱基-胺鹽酸鹽（51，5.75克）。使 用此粗製物質，無需進一步純化。 85762 -141 - 1322807 r>JNH'H, 52 於（四氫-吱喃-3-基）-甲醇（1.00克，9.79毫莫耳，i.o當量）、PPh3 (3.85克’ 1.5當量）及咪唑（1.33克’ 2·0當量）在CH2C12(15毫升） 中之溶液内，在0°C下，添加12(3.73克，1.5當量），並將所形 成之混合物在0°C下攪拌30分鐘，然後於室溫下30分鐘。將 反應混合物以飽和Na2S2〇3溶液稀釋，並將已分離之水層藉 由3xEtOAc與4xCH2C12萃取。使合併之萃液以Na2S04脫水乾燥 ’過濾’及濃縮》使殘留物藉層析純化（15% EtOAc /己烷）， 而得3-碘基甲基-四氫-呋喃，為黃色油（1.59克，76% )。 將3-碘基甲基·四氫-呋喃（5〇〇毫克，2.36毫莫耳，1.0當量） 與MeNH2(在H2〇中之40%，1.62毫升，8.0當量）在MeOH(l毫 升）中之混合物，於60X：下，加熱3小時。於冷卻至室溫後， 將反應混合物以過量Et3N稀釋，及濃縮。重複此方法，直 到無法藉1 H NMR偵測出MeNH2為止。直接使用此殘留黃色油 (52)，無需進一步純化。 /NH HCI 53 於1-甲氧基甲基-丙胺（2.50克，24.3毫莫耳，1.0當量）在二氧 陸圜（15毫升）中之溶液内，添加k2C03水溶液（15克，在15毫 升H2〇中）’並使混合物冷卻至0°C。然後，引進CBZ-C1 (4.16 毫升’ 1.2當量），並使所形成之混合物溫熱至室溫，及攪拌 3小時，以EtOAc萃取。使合併之有機相以Na2 S04脫水乾燥， 85762 • 142· 1322807 過滤’及濃縮。使殘留物藉層析純化（己烷至40% EtOAc /己 炫·）’獲得（Ι-f；氧基甲基-丙基胺甲基酸芊酯（44克，76% ) ，為白色固體。
於（i-甲氧基甲基-丙基）-胺甲基酸芊酯（4.4克，18.5毫莫耳， 1.0當量）與Mel (6.9毫升，1Π毫莫耳，ό當量）在THF/DMF (4 : 1 ’ 50毫升）中之溶液内，在〇〇c下，慢慢添加NaH (1 35克，55 5 毫莫耳’ 3當量）。使所形成之混合物溫熱至室溫，並攪拌 過夜°藉由緩慢添加水小心地使反應淬滅，直到沒有發現 起泡（H2)為止。將反應混合物傾倒於冰水上，並以3xEtQAc 萃取。使合併之有機相以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使殘留物藉矽膠層析純化（3〇%至5〇% EtOAc-己烷），而得（1-曱氧基甲基-丙基）-曱基-胺甲基酸苄酯（4 4克，94% ) β 於（1-曱氧基甲基-丙基）_甲基-胺甲基酸芊酯（4 4克，17 5毫莫 耳’ 1·0當量）在MeOH(30毫升）中之溶液内，添加氫氧化鈀， 並將所形成之混合物，於室溫及h2下攪拌15小時。然後， 經過矽藻土過濾混合物，並以Me〇H洗滌。將濾液以濃Ηα 〇 6 毫升，1當量）處理，及濃縮，而得53 (2 67克，1〇〇% )。1HNMR 確認此化合物。將粗製化合物用於下一步驟，無需進一步 純化。
54 化合物54係按照關於製備53之步驟2與3之相同程序，製 自（1-罕基-2-#i基-乙基）-胺甲基酸苄酯。 85762 •143- 1322807
TFA 55 ，(衣土甲基2 #工基·乙基甲基-胺甲基酸芊酯係按照關於 製備53之步驟2之相同程序，製自㈣己基f基领基-乙基 )-胺甲基酸宇酉旨。然後，A会.田 、、曼在至▲下’將（1-環己基甲基_2_羥基- ^基）-甲基-胺甲基酸爷酿以徽偶咖：^處理4小時。接 著使混合物濃縮，獲得55。
TFA 56 於(R)-(-)·白胺醇（2.0克，17毫莫耳，1〇當量）、Et3N(36毫升 ，1.5當量）及DMAP(l〇毫克）在胃(2毫升）中之溶液内，在 室溫下，添加BOC2〇(4.5克，1_2當量）。在攪拌5小時後，藉 水使反應泮滅’並將已分離之水相以4x链萃取。使合併之 有機相以Naa SO4脫水乾燥，過遽，及濃縮。使殘留物藉層析 純化（20%至30% EtOAc /己燒），而得（1-趟曱基_3_甲基_丁基） 胺甲基酸第三-丁酯（1.9克，53%)。iHNMR確認此化合物。 化合物56係按照關於製備55之相同程序，製自（丨_羥曱基_3. 甲基-丁基）-胺甲基酸第三-丁酯。
85762 -144- 1322807 於-78°C下，將甲基裡（1M，在THF中）(120毫升，3·5當量）添 加至4·經基-環己燒叛酸（順/反混合物）(5_00克，1當量）在THF (350毫升）中之溶液内。在-78°C下攪拌45分鐘後，移除冷卻 浴，並使所形成之混合物溫熱至室溫，及攪拌過夜。在總 計24小時後，將所形成之反應混合物倒入冰/水（8⑻毫升） 中。將此混合物激烈攪拌。將已分離之水相以MeOH/EtOAc (~1/20)萃取。使合併之有機層以Naz S04脫水乾燥，過滤，及 濃縮。使粗產物藉層析純化（50%至100% EtOAc /己烷），獲得 1-(4-羥基-環己基）-乙酮（2_08克，42% )。 將1-(4-羥基-環己基）-乙酮（2.24克，1當量）、甲苯（160毫升） 、新戊二醇（1.96克，1.2當量）及pTsOH (150毫克，〇.〇5當量）之 混合物，在裝有Dean-Stark裝置之燒瓶中，加熱至回流過夜。 使混合物冷卻至室溫，並濃縮。使粗產物藉矽膠管柱層析 純化（25%至5〇% EtOAc /己燒），而得4-(2,5,5-三甲基-[1,3]二氧 陸圜-2-基）-環己醇（2.23克，62% )。 將TPAP (161毫克，0.05當量）添加至4-(2,5,5-三甲基_[1，3]二氧 陸圜-2-基）-環己醇（2.22克，1當量）與isjMO (2.28克，2當量）在 MeCN (65毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌過 夜。將Na〗S2O3飽和水溶液添加至混合物中，並將所形成之 混合物激烈攪拌15分鐘。以CH2C12萃取已分離之水相。使合 併之有機層以Naz SO#脫水乾燥’經過矽藻土過濾，及濃縮。 使粗產物藉矽膠管柱層析純化（25%至50% EtOAc /己烷），獲 得4-(2,5,5-三甲基-[1，3]二氧陸圜-2-基）-環己酮（〖.π克，85% )。 化合物57係按照從1，2-二苯基-乙酮製備34之程序，製自4_ 85762 -145- 1322807 (2,5,5-三甲基-[1，3]二氧陸圜-2-基）-環己酮。 -「){~!)~n、h 或 CF3C02h cf3co2h 58 59 於(3,3-二甲基-1，5-二氧-螺[5,5]十一 -9-基）-甲基-胺鹽酸鹽（6.9克 ，27.6毫莫耳，1.0當量）、Et3N (15毫升，4.0當量）及DMAP ( 催化量）在THF-MDF (1 : 1，100毫升）中之懸浮液内，添加二 竣酸二-第三-丁酯（7.6毫升，1.2當量），並將所形成之混合物 ，於90°C下加熱6小時。於冷卻至室溫後，將反應混合物以 飽和NaHC03稀釋，並以2xEtOAc萃取已分離之水層。使合併 之有機層以Na2 S〇4脫水乾燥’過滤，及濃縮。使粗產物藉層 析純化（10%至20%丑〖0八(：/己烷），而得（3,3-二甲基-1，5-二氧-螺 [5,5]十一 -9-基）-甲基-胺甲基酸第三-丁酯，為白色固體（9.53克 ，99%)。 於80 C下’將（3,3-二曱基-1，5-二氧-螺[5,5]十一 -9-基）-甲基胺曱 基酸第三-丁酯（9.53克’ 27.2毫莫耳’ 1.〇當量）與ppTs(2.1克， 當量）在丙酮-水（2 : 1 ’ 500毫升）中之溶液，加熱18小時 ’冷卻至室溫，及濃縮，以移除丙酮。將殘留水溶液以NaHC〇3 稀釋’並以2xEtOAc萃取。使合併之有機層以Ν々3〇4脫水乾 燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉層析純化（2〇%至5〇% Et〇Ac /己烷）’獲得甲基-(4-g同基-環己基）胺甲基酸第三丁醋，為 白色固體（5.38克，87% )。 於甲基-(4-酮基-環己基）-胺甲基酸第三_丁酯〇34毫克，〇 59 亳莫耳，1.0當量）在CH2C12(0.5毫升）中之溶液内，於室溫下 85762 -146- 1322807 ，添加（]\^0012012)2呢?3(217微升，2.0當量），接著是乙醇（1〇 微升’ 0.3當量-)。在攪拌i小時後’藉由添加飽和NaHC〇3小 心地使反應淬滅，並攪拌’直到停止氣體釋出為止。以CH2Cl2 萃取已分離之水相。使合併之有機萃液以Na2 S04脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使粗製混合物藉層析純化（5%至1〇% Et〇Ac / 己燒），而得（4,4-二氟-環己基）_甲基-胺甲基酸第三_ 丁酯與（4_ 二氟-環己-3-烯基）-甲基-胺甲基酸第三_丁酯之混合物。於此 混合產物在CHZ Cl2 (1.5毫升）中之溶液内，在室溫下，添加三 氟醋酸（1.5毫升），並將所形成之混合物攪拌2 5小時，及濃 縮，而得58與59之混合物（2 : 1比例，藉H1 -NMR)。
於3-氯基-2-氣基甲基-1·丙烯（2〇.〇克，160毫莫耳，1.〇當量） 在THF (40毫升）中之溶液内，在〇。〇下，添加NaOMe (在甲醇 中之100毫升25%溶液，2.8當量）。在移除冷卻浴後，’將反應 混合物於室溫下攪拌20小時，並在35T：下20小時。以飽和 NH4C1 (10毫升）使反應淬滅，並以醚(200毫升）稀釋混合物， 及以醚過濾洗滌。在大氣壓力下，藉由蒸餾醚' THF及EtOH ’使滤液濃縮，而得淡黃色液體殘留物，分館殘留物，獲 得3-甲氧基-2-甲氧基甲基-1-丙烯（8.9克，43% )。沸點=12(M30 °C。
於3-曱氧基-2-甲氧基甲基小丙烯（3.5克，30毫莫耳，1.0當 量）在THF (10毫升）中之溶液内，在〇。(：下，添加BH3 · THF (1M 85762 -147- 1322807 ’在THF中’ 18毫升，0.6當量），並將所形成之混合物攪拌4〇 分鐘。以水，#著以過硼酸鈉（1〇 6克，2.3當量）使反應淬滅 ’溫熱至室溫’攪拌過夜，以CH2C12稀釋，並經過矽藻土過 滤。以鹽水稀釋濾液’並將已分離之水層以CH2cl2萃取。使 合併之萃液以Na2S〇4脫水乾燥，及過濾。使濾液在大氣壓力 下蒸顧’獲得淡黃色液體殘留物。於4〇毫托下，分餾殘留 物’獲得3-甲氧基-2-甲氧基甲基丙-1_醇（L93克，48% )。沸點 = 90-li〇°c。 於醇3-甲氧基-2-甲氧基甲基丙_丨_醇(〇_9〇克，6.7毫莫耳，1 : 0當量）在CH2C12(10毫升）中之溶液内，在0°C下，添加Et3N(19 毫升’ 2·0當量），接著是MsCl(0.63毫升，1.2當量）。在攪拌40 分鐘後’以曱胺（在水中之4〇% )使反應淬滅。使反應混合物 在室溫下濃縮後，將殘留物以甲醇（2毫升）與甲胺（3毫升， 在水中之40% )稀釋，於5〇°c下加熱18小時，冷卻至室溫， 以NaaCO3飽和，並以醚萃取。使合併之萃液以Na2S〇4脫水乾 燥’及過濾。使濾液在大氣壓力下蒸餾，而得粗產物60 (0.78 克’ 80% ) ’為淡黃色液體。
MeO""〈 . CF3CO2H 61 於反式-4-胺基-環己醇鹽酸鹽（5·〇克，32.9毫莫耳，1.0當量） 在水（80毫升）與THF (60毫升）中之溶液内，在室溫下，添加 NaHC03 (6.4 克 ’ 2.3 當量）與(B〇c)2〇 (14.8 毫升 ’ 2.0 當量）。攪拌 48小時後，藉濃縮使大部份THF自反應混合物移除，並以 85762 -148- 1322807
EtOAc萃取含水殘留物。使合併之有機萃液以Na2S04脫水乾 燥，過濾，及灌縮。使粗產物自EtOAc-己烷（9 : 1)結晶，獲 得（4-反式-羥基-環己基）-胺甲基酸第三-丁酯（5.2克，75% )。 於（4-反式-羥基-環己基）-胺甲基酸第三-丁酯（3.0克，13.9毫 莫耳，1.0當量）與碘化甲烷（4.3毫升，5.0當量）在N-曱基-2-四 氫吡咯酮（NMP)(50毫升）中之溶液内，在0°C下，以經控制之 分次方式，添加礦油中之60% NaH (1.67克，3.0當量），並將 所形成之混合物，在室溫下攪拌3小時。以甲醇（3.0毫升）使 反應混合物淬滅，攪拌30分鐘，以飽和NH4C1稀釋，並將混 合物以EtOAc萃取三次。使合併之有機萃液以Na2S04脫水乾 操，過濾，及濃縮。使粗製混合物藉矽膠層析純化（20% EtOAc /己烷），而得（4-反式-曱氧基-環己基）-甲基-胺甲基酸第三-丁 酯（3_25 克，96% )。 於反式-(4-甲氧基-環己基）-甲基-胺甲基酸第三-丁酯（445毫 克，1.83毫莫耳，1.0當量）在CH2C12 (2毫升）中之溶液内，在 室溫下，添加三氟醋酸（2毫升）。在攪拌2小時後，使反應 混合物濃縮，獲得61 (685毫克，145%，含有殘留TFA)。1 HNMR 確認此結構，並使用此產物，無需進一步純化。 或者，化合物61可根據下列圖式製成：
CH2C12 90%
因此，在適當條件（例如TPAP、NM0)下，4-甲氧基環己醇 在適當溶劑（例如二氯甲烷）中之氧化作用’係獲得其相應 85762 -149- 1322807 之嗣。4-甲氧基環己銅在適當條件（例如二甲胺、NaBH(〇Ac)3 、AcOH，在THF中）下之還原胺化作用，係獲致具有良好立 體選擇性（意即反式）之相應胺61。 ΗΟ~^~~^-ΝΗ· CF3C〇2H 62 於甲基-(4-酮基-環己基）_胺曱基酸第三_丁自旨（關於製備邻與 59之中間物，580耄克，2.56毫莫耳，1 〇當量）在THF (8毫升） 中之懸浮液内，在-78t：下，添加LS-選擇劑（在THF中之工M 溶液，5.7毫升’ 2·2當量）。於攪拌2·5小時後，使反應混合 物溫熱至0C，並攪拌30分鐘。以飽和^4(：1使反應淬減，並 將已分離之水層以EtOAc_己烷（1:丨）萃取。使合併之有機萃 液以N^SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製混合物藉矽膠 層析純化（33%至50% Et0Ac_己烷），而得…順式·羥基·環己基） 甲基-胺甲基酸第三-丁酯（391毫克，67% )。 化合物62係按照從（4-反式-羥基-環己基）_胺甲基酸第三-丁 酯製備61之相同程序，製自（4·順式·羥基_環己基）_甲基胺甲 基酸第三-丁酯》
MeO Οτ 63 於(4-順式·幾基*環己基）_甲基-胺曱基酸第三丁酯（1.95克’ 8_52毫莫耳，1.0當量）在DMF(2〇毫升）中之溶液内，在〇t>c下 ，添加NaH(559毫克，2.5當量）^在攪拌1〇分鐘後，引進碘 化曱烷（3.9耄升，7,6當量），且移除冰浴。於室溫下攪拌5小 時後，以甲醇（1.5耄升）使反應淬滅，攪拌15分鐘，並以飽 85762 -150- 1322807 和NH4C1稀釋。以Et0Ac_己烷（1 :丨）萃取混合物。使合併之有 機萃液以Naz sq4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製混合物笋 矽膠層析純化（10%至25%EtOAc/己烷），獲得（4_順式·甲氧基 -環己基）-甲基-胺甲基酸第三-丁酯（1.73克，84% )。 於(4-順式-甲氧基-環己基甲基-胺甲基酸第三-丁酯〇乃克 ，7.12毫莫耳，1.〇當量）在毫升）中之溶液内，在室 溫下，添加三氟醋酸（4毫升）。在攪拌3.5小時後，使反應混 合物濃縮，獲得粗產物。使此產物溶於CH2C12(5〇毫升）中， 並以飽和Na2C〇3(40毫升）洗滌。以5xCH2C12逆萃取水層。使 合併之有機萃液以Na〗S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得自 由態胺63 (1.12克，109%，含有殘留CH2C12)。
將18 (0.01-0.1 Μ ’1.0當量）、二異丙基乙胺（5·〇當量）及得自 21-63之任一種胺或其他市購可得之二級或二級燒基胺（3_1〇 當量）在二氯甲烷中之混合物，於室溫或4(TC下，攪拌數小 時至五天，直到反應完成為止。使反應混合物濃縮，並使 中間產物，無論是藉由或未藉由層析純化（EtO Ac /己烷），溶 於二氯曱烷與三氟醋酸之1: 1混合物（0.05 M)中，並在室溫 下使用或未使用甲苯醚（5-10當量）攪拌3-4小時，直到反應完 成為止。然後，以飽和NaHC03小心地使反應淬滅，以EtOAc 萃取，直到沒有產物被檢出為止。使合併之萃液以Na2 S04脫 85762 • 151 - 1322807 水乾燥，過濾，濃縮，並使產物64藉逆相HPLC純化（MeOH- 水）。 ： 下述程序已被使用於芳族胺類（RF及/或Rg=At)。於N-乙胺 基苯(47微升，6當量）在THF(1毫升）中之溶液内，在-78°C下 ，添加n-BuLi (148微升，2.5 Μ，在己烷中，6當量），接著是 ΗΜΡΑ (200微升），並攪拌10分鐘。經由以THF (0.3毫升）沖洗 ，引進18 (44毫克，0.062毫莫耳）在THF (0.7毫升）中之溶液。 攪拌10分鐘後，以飽和NaHC03(15毫升）使反應混合物淬滅， 以3xEtOAc萃取。使合併之萃液以Na2 S04脫水乾燥，過滤.， 濃縮，並使產物藉層析純化（EtOAc)，獲得中間物。使此中 間物與曱苯醚（100微升）溶於二氯甲烷與三氟醋酸之1 : 1混 合物（2毫升）中，並在室溫下攪拌3小時。然後，以飽和NaHC03 小心地使反應淬滅，以4xEtOAc萃取。將合併之萃液以Na2S04 脫水乾燥，過濾，濃縮，並使產物64藉逆相HPLC純化（MeOH-水）。
將二異丙基乙胺（1.6當量），於室溫下，添加至20 (0.03-0.05 Μ ，1.0當量）與TOTU(1.5當量）在DMF中之溶液内，並攪拌15分 鐘。在所形成之混合物中，添加得自21-63之任一種胺或其 他市購可得之一級或二級胺（1.5當量）。將反應混合物攪拌 數小時至過夜，直到反應完成為止。使反應混合物濃縮， 85762 -152- 1322807 並使中間產物，無論是藉由或未藉由層析純化（EtOAc /己烷） ，溶於二氯甲烷與三氟醋酸之1 : 1混合物（0.01-0.05M)中，並 在室溫下，使用或未使用曱苯醚（5-10當量）攪拌3-4小時，直 到反應完成為止。然後，以飽和NaHC03小心地使反應淬滅 ，以EtOAc萃取，直到沒有產物被檢出為止。使合併之萃液 以Na2 S04脫水乾燥，過濾，濃縮，並使產物65藉逆相HPLC 純化（MeOH-水）。 於下表中之化合物，係無論是按照13或64或65之製備製成。 85762 153- 1322807 化合物# · (ER# 或 ic.#) 結構64或65 MS (ES) 或/及 JHNMR 806094 nh2 TBS0^C〇^n H ^NMR 806095 nh2 H0^C0^n Η HN 丫 N nmr 806123 nh2 o^o>-^n H ΝγΝΗ 361.4 (M+H)+ 806136 404.3 (M+H)+ 806181 nh2 Η ΝγΝΗ 'HNMR 806221 H N^H 413.3 (M+H)+ 85762 -154- 1322807 806220 465.3 (Μ+Η)+ 806224 Jo H 丫 Η 409.3 (Μ+Η)+ 806228 νη2 kj 丫Η 412.3 (Μ+Η)+ 806276 νη2 Μβ〇ν ΎΝΗ MeO 1 471.3 (Μ+Η)+ 806275 ：^^α^Η2 MeO Ν^ΝΗ 487.3 (Μ+Η)+ 806274 〇r^〇y^H2 Η ΝγΝΗ 397.3 (Μ+Η)+ 806273 νη2 kj 丫 Η 411.3 (Μ+Η)+ 806317 νη2 kji 丫 Η 398.2 (Μ+Η)+ 85762 -155- 1322807 85762
-156-
1322807 85762
-157- 1322807 806402- σΛ^^Η2 Η NyNH 411.2 (Μ+Η)+ 433.2 (M+Na)+ 806417 X /Η2 Η ΝγΝΗ 397.1 (Μ+Η)+ 806419 Ώ νη2 469.2 (Μ+Η)+ 806421 511.2 (Μ+Η)+ 806435 ι νη2 Η ν^νη 411.3 (Μ+Η)十 806437 = νη2 Η Ν^ΝΗ 411.3 (Μ+Η)+ 806569 σ〇χ〇^: 452.3 (Μ+Η)+ 806609 〇?叫: 495.3 (Μ-Η)' 85762 -158- 1322807 85762
-159- 1322807 85762
-160- 1322807 806874 Η H νη L〇J H 'HNMR 806875 H ^V°〇 NH 1 1 H 〜\ΝΗ lHNMR 806878 H N 丫 NH ^NMR 806899 ΡΌν〇ΝΧ〇>^：2 〇 H N^NH T 丄 HNMR 806900 nh2 〇 H N 丫NH 'HNMR 806901 fJO^O^O^2 〇 H N丫NH 497.1 (M+H)+ 806902 nh2 〇 H N 丫 NH 377.3 (M+H)+ 85762 161- 1322807 806903- Cl ML·! Η N^NH 431.1 (M+H)+ 806904 nh2 H N^NH 431.2 (M+H)+ 806905 nh2 H Ν^,ΝΗ 431.2(M+H)十 806987 H N^NH 441.3 (M+H)+ 463.2 (M+Na)+ 807014 H ΝγΝΗ 343.3 (M+Na)+ 807139 OMe H Ν^,ΝΗ 'HNMR 807140 NH2 H ΝγΝΗ 427.3 (M+H)+ 807183 MeO 0 kju H ΝγΝΗ 463.3 (M+Na)+ 441.3 (M+H)+ 85762 162- 1322807 85762
Me〇 nh2 427.2 (M+H)+ 807240' H N丫NH
807377 nh2 H N^NH 'Η NMR 807392 nh2 F3CTXr^〇v^^ H N 丫'NH 'Η NMR 807400 nh2 H N^NH 'HNMR 807401 H NH2 ① H H NVNH 反式外消旋 γ !hnmr 807399 Η ΝΗ2 CDX〇^n Η Η ν7；νη 順式外消旋 γ 'Η NMR 807447 ar^〇v^NH2 Η Ν 丫 ΝΗ 'Η NMR 807448 νη2 "1 Η Ν^ΝΗ ιΗ NMR 807449 νη2 lHNMR -163- 1322807 807450 nh2 ocf3 h N 丫Vih 481.1 (M+H)+ 807451 nh2 H N^NH 481.1 (M+H)+ 807452 nh2 Cl H N 丫 NH 465.1 (M+H)+ 807453 nh2 Η Ν^,ΝΗ 'HNMR 807454 nh2 F H N^NH 'HNMR 807457 H N^NH 'HNMR 807458 cf3 nh2 (X'XCV^N H n^nh T = aHNMR 807459 nh2 Cl H N 丫、NH 'HNMR 807460 ρ3〇〇 nh2 H N^NH 481.1 (M+H)+ 85762 -164 - 1322807
807460 nh2 1 H ΝγΝΗ 'HNMR 807463 nh2 H N 丫、NH 'HNMR 807464 nh2 H N^NH {HNMR 807465 〇i Γ2 H N 丫 NH !hnmr 807466 nh2 H N^NH 丄 HNMR 807467 nh2 H N 丫 NH 'HNMR 807469 nh2 H N^NH 'HNMR 807497 nh2 T H N^NH 'HNMR 807498 nh2 H N 丫 NH aHNMR 85762 -165- 1322807
807505 nh2 ]HNMR 807506 'H NMR 807528 ▲HNMR 807531 nh2 Η Ν^,ΝΗ ahnmr 807532 nh2 H ν^,νη ahnmr 807543 nh2 CrX〇v^N kj H 丫H 'HNMR 807544 nh2 kj H 丫 'HNMR 807548 nh2 (Τ>Ό>^ν CN H N 丫 NH 'HNMR 807549 H n^nh XH NMR 85762 -166- 1322807
807550 Η Ν^ΝΗ 'HNMR 807562 νη2 〇 Η ΝτΝΗ 'HNMR 807571 νη2 ncJX-Xcv^n Η Ν^ΝΗ 'HNMR 807573 νη2 CTr^Ov^N Η Ν 丫、ΝΗ 387.3 (Μ+Η)+ 807586 °ΤΊ /ΝΗ^ Η Ν^ΝΗ 'HNMR 807636 νη2 0^X0·^ Η Ν 丫 ΝΗ 'HNMR 807649 C1 /ΝΗζ Η ν 丫 ΝΗ 'HNMR 807660 Η Ν^ΝΗ 'HNMR 807662 νη2 Η Ν^ΝΗ lHNMR 85762 •167· 1322807
807663 丄 」叫 H Ν^,ΝΗ aHNMR 807703 nh2 H N^NH 'HNMR 807704 nh2 H N^NH [HNMR 807748 nh2 H N 丫、NH 'HNMR 807749 nh2 H nvnh T 'HNMR 807751 H n^nh 'HNMR 807754 ar〇>^2 H n^nh 'HNMR 807758 α'Ό>^Ν" H Ν^,ΝΗ 'HNMR 807762 H N 丫'NH 'HNMR 85762 -168· 1322807
807779 ^^α>^Η2 Η Ν^ΝΗ 'HNMR 807794 νη2 η〇^ν^ο>-^ν HO HCI Η Νγ'ΝΗ 'HNMR 807836 SK νη2 Η Ν^ΝΗ 'HNMR 807862 νη2 Η Ν^/ΝΗ 'HNMR 807876 νη2 HCI Η Ν^ΝΗ Τ 丄 HNMR 807892 νη2 F2HCxro>^ Η Ν^ΝΗ 'HNMR 807920 ο人广1 ΝΗ2 -Xcv^N· Η Ν 丫、ΝΗ 'HNMR 807930 νη2 hojOXcv^n Η Ν^ΝΗ ^NMR 807931 νη2 OH Η Ν 丫 ΝΗ lHNMR 85762 -169- 1322807
807952 Γΐ 」NH2 Η ηΓ/νη 'HNMR 807956 Η Ν 丫 ΝΗ 'HNMR 807962 °τα^Η2 1 Η Ν 丫'ΝΗ 'HNMR 807977 〇! 」ΝΗ2 Η ΝγΝΗ 'HNMR 807978 Η Ν 丫'ΝΗ 'HNMR 807980 Η ΝγΝΗ 'HNMR 808028 0^1 ΝΗ2 Η ν^νη 'HNMR 808039 νη2 Μ Ν^ΝΗ 'HNMR 85762 •170· 1322807
808069 n _yNH^ Η Ν 丫 ΝΗ 'HNMR 808078 νη2 F Η ΝγΝΗ 'HNMR 808079 νη2 1 Η ΝγΝΗ 'HNMR 808084 <η /ΝΗ2 Η Ν 丫 ΝΗ 'HNMR 808086 ρΛϊΡΐ /ΝΗ^ Η Ν 丫、ΝΗ 'HNMR 808101 νη2 Η Ν^/ΝΗ 'HNMR 808102 Η Ν^ΝΗ 'HNMR 808107 νη2 Η Ν^ΝΗ 丄 HNMR 85762 171 - 1322807
808151 Λ /ΝΗ2 Η Ν^ΝΗ 'HNMR 808153 νη2 CTr^〇>^ Η Ν^ΝΗ 'HNMR 808164 Π /ΝΗ2 hXcv^n Η Ν 丫 ΝΗ 'HNMR 808247 MeO/, η 」Η2 Η Νγ；ΝΗ 丄 HNMR 808254 /〇νι νη2 U Η Ν丫 ΝΗ 'HNMR 808255 νη2 kj Η ΝΙ 丫 ΝΗ lH NMR 808283 CF3CO2H Η ν^νη 'HNMR 808290 °rV〇>^ Η Ν 丫 ΝΗ ^NMR 85762 -172- 1322807
85762 -173- 1322807
808371 nh2 H N^NH 'HNMR 808387 nh2 CF3C02H Η ΝγΝΗ 'HNMR 808548 nh2 ij〇Q-^0N H N^NH 'HNMR 808661 H N^NH 'HNMR 808663 σ w H N?NH !hnmr 808665 o, H Νγ,ΝΗ 'HNMR 808675 HI H N 丫 'HNMR 808702 θθΓ0>^Η2 H n^nh ^NMR 85762 -174- 1322807
將偶氮二羧酸二乙酯（9.1微升，2.0當量），於室溫下，添 加至17 (20毫克，0.03毫莫耳，1.0當量）、三苯膦（15毫克’ 2.0 當量）及鄰苯二甲醯亞胺（8.5毫克，2.0當量）在甲苯（2毫升） 中之溶液内，並將所形成之混合物攪拌19小時。使反應混 合物濃縮，並使中間物藉層析純化（30% EtOAc-己烷）’而得19·3 毫克（81% )。使此中間物溶於二氯甲烷與三氟酷酸之1 : 1混 合物（2毫升）中，並在室溫下攪拌2小時’直到反應完成為 止。然後，以飽和NaHC03 (15毫升）小心地使反應淬滅，以7xl〇 毫升EtOAc萃取。使合併之萃液以Na2 S04脫水乾燥’過濾’ 濃縮，並使產物藉逆相HPLC純化（MeOH-水）’獲得ER-806286 (2.4 毫克，24%)。MS(ES)423.2(M+H)+. 85762 -175- 1322807
H NU/NH
T ER-806287 化合物ER-806287係按照關於製備ER-806286之相同程序，製 自 4-三氟甲基酚。MS (ES) 438.2 (M+H)+ ·
τ ER-806311 將18 (12.5毫克，0.018毫莫耳）、二異丙基乙胺（0.2毫升，65 當量）及硫酚（10微升，5.5當量）在DMF (0.5毫升）中之混合物 ，於室溫下攪拌兩天。使反應混合物濃縮，並藉層析純化（30 % EtOAc-己烷），而得中間物12.7毫克（92% )。使此中間物與 甲苯醚（100微升）溶於二氯甲烷與三氟醋酸之1 : 1混合物（2 毫升）中，並在室溫下攪拌40分鐘。然後，以飽和NaHC03(15 毫升）小心地使反應淬滅，以7xEtOAc萃取。使合併之萃液以 Na2S04脫水乾燥，過濾，濃縮，並使產物藉層析純化（5% MeOH-EtOAc)，獲得 ER_806311 (4.5 毫克，65%)。MS(ES) 386.2 (M+H)+.
r ER-806355 85762 -176· 1322807 將氯化甲基磺醯（9微升，2當量），於0°C下，添加至17 (40.5 毫克’ 0.058毫莫耳）與二異丙基乙胺（1〇〇微升，1〇當量）在二 氯甲烷（1毫升）至中之溶液内，並攪拌30分鐘。引進4-羥基 六氫吡啶（30毫克，5.0當量）與DMF (0.5毫升），並使反應混合 物溫熱至室溫，及攪拌2.5天。以飽和NaHCO3(10毫升）使反 應淬滅，並將已分離之水相以4xEtOAc萃取。使合併之有機 萃液以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，且使產物藉逆hplc 純化（MeOH-水），而得中間物（25毫克，65% )。使此中間物 溶於二氯甲烷（〇.5毫升）中，並在室溫下，以τρΑΡ (5毫克）與nM〇 (20毫克）處理1〇分鐘。藉由添加水與Na2s2〇3使反應淬滅， 以4xEtOAc萃取。使合併之有機萃液以Na2s〇4脫水乾燥，過 濾，並濃縮，且使產物藉層析純化（15% EtOAo己烷），獲得 中間物（13.7毫克）。使此中間物與甲苯醚（10〇微升）溶於二氯 甲燒（1毫升）中’並在室溫下，以三氟醋酸（1毫升）處理4小 時。然後’以飽和NaHC03 (15毫升）小心地使反應淬滅，以 4xEtOAc萃取。使合併之萃液以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，濃 縮’並使產物藉逆相HPLC純化（MeOH-:水），而得ER-806355 (3·4 毫克，16% ’ 歷經三個步驟）。iHNMR(DMS0_d6；) 5 2_35 (t，J = 6Hz， 4H), 2.49 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6 Hz, 4H), 3.67 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.16 (dd，J = 8.2 與 1.2 Hz，1H)，7.28 (d, J = 1.2 Hz，1H)，7.53 (d，J = 8.2,1H)， 7.55 (s, 1H).
ER-806401 85762 -177- 1322807 於室溫下，將過氧化氫（4毫升，在水中之30%，3.6當量） 添加至硫代嗎福啉（1.0克，9.7毫莫耳）在醋酸（12毫升）中之溶 液内。將所形成之混合物於100°C下攪拌過夜，冷卻至室溫 ，及濃縮。使得自殘留物之硫代嗎福啉亞颯自乙醇結晶， 為深色固體。按照關於製備64之一般程序，化合物ER-806401 係製自18與硫代嗎福啉亞颯。MS (ES) 417.2 (M+Na)+ ·
r ER-806404 於室溫下，將18 (5毫克）與芊醇（100微升）之混合物以tBuOK (1毫升，1.66 Μ，在THF中）處理過夜。以飽和NaHC03使反應 混合物淬滅，並以3xEtOAc萃取。使合併之萃液以Na2 S〇4脫 水乾燥，過濾，濃縮，並使粗製中間物與甲苯醚（50微升）溶 於二氯曱烷（0.5毫升）中，及在室溫下，以三氟醋酸（0.5毫升） 處理3小時。然後，以飽和NaHC03小心地使反應泮滅，以 4xEtOAc萃取。使合併之萃液以Na2 S04脫水乾燥，過濾，濃 縮，並使產物藉薄層層析儀純化（10% MeOH/EtOAc)，獲得ER-806404 (1_0 毫克，37%)。MS (ES) 384·2 (M+H)+.
τ ER-806644 85762 -178- ^22807 於5-蛾基♦呆（5·〇克，20.6毫莫耳）、笨乙炔（34毫升，。當 量）及二乙胺（19毫升）在DMF(2毫升）中之溶液内，在氮大氣 及冷卻水溫度下，添加Pda% a (120亳克’ 〇 〇〇5當量）與cui (39 毫克，0.01當量），並將所形成之混合物，在室溫下攪拌3小 時。將反應物以飽和NaHC〇3(50毫升）稀釋，以4χ3〇毫升设〇^ 萃取。使合併之萃液以Na；2S〇4脫水乾燥，過濾，濃縮，並使 產物藉層析儀純化（15至20%EtOAc/己烷），而得5_苯基乙炔 基-1H-吲哚（4_41 克，98%)。 化合物5-苯基乙炔基丨哚-1-羧酸第三_丁酯係按照關於從 弓丨噪_5_羧酸曱酯製備7 (以啕哚-1,5-二羧酸丨_第三_丁醋5_曱酉旨 作為實例）之程序，製自5-苯基乙炔基_1H_^丨嗓。 化合物5-苯基乙块基-2-三丁基錫燒基^丨嗓_ι_叛酸第r _丁酉旨 係按照關於從9製備10之程序，製自5-苯基乙炔基w朵-1-幾 酸第三，丁酯。 化合物ER-806644係按照製備13之程序，製自5_苯基乙块基_ 2-三丁基錫烷基哚-1-羧酸第三-丁酯與4 % =Me)。_ MS 364.2 (M+H)+.
ER-806645 將ER-806644 (6.5毫克）與Lindlar觸媒（50毫克）在thp (2毫升） 中之溶液，於室溫及氫氣下，擾拌1小時。將所形成之混合 物經過矽藻土過濾，並使濾液濃縮。將殘留固體以Et〇Ac洗 85762 -179- 1322807 滌數次，獲得ER-806645，為淡黃色固體（2.0毫克，31% )。MS (ES) 366.3 (Μ+Η)+·；
ER-806646 將ER-806644 (5毫克）與Pd(OH)2(10毫克）在THF (2毫升）中之溶 液，於室溫及氫氣下，攪拌過夜。將所形成之混合物經過 矽藻土過濾，並使濾液濃縮，且使產物藉逆相HPLC純化 (MeOH-水），而得 ER-806646 (1.3 毫克，26% )。MS (ES) 368.3 (M+H)+.
T ER-806095 於室溫下，將16 (20毫克）在1 : 1 THF-MeOH (3毫升）中之溶 液，以IN HC1溶液（0.5毫升）處理30分鐘。將反應混合物以飽 和NaHC03稀釋，並以EtOAc萃取。使合併之萃液以Na2 S04脫 水乾燥，過濾，濃縮，並使產物藉逆相HPLC純化（MeOH-水） ，獲得ER-806095(2.6 毫克，18%)。iHNMR.
ER-806420 85762 -180- 1322807 將ER-806393 (1.3毫克）在MeOH (0.5毫升）中之溶液，於室溫 下，以1 N LiOH溶液（0.1毫升）處理過夜。然後，以IN HC1溶 液（0·1毫升）使反應混合物中和至pH=5，及濃縮。使殘留物 溶於1: 1 MeOH-EtOAc中，及過濾。使濾液濃縮，並藉逆相HPLC 純化（MeOH-水），獲得 ER-806420 (0.5 毫克，40% )。MS (ES) 496.3 (M-H)·.
將18(15.5毫克，0·02毫莫耳）與甲胺（0.11毫升，2.0M，在THF 中，1.0當量）在二氯甲烷（0.5毫升）中之混合物，於室溫下攪 拌過夜，以飽和NaHC03稀釋，並以3xEtOAc萃取。使合併之 萃液以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物溶於DMF(0.5 毫升）中，為溶液A。 將二異丙基乙胺（5.3微升，1.4當量），於室溫下，添加至 苯甲酸（3.4毫克，1.3當量）與TOTU (10毫克，1.4當量）在DMF (0.3 毫升）中之溶液内，並攪拌15分鐘。然後，經由以3x0.5毫升 DMF沖洗而引進溶液，並將所形成之混合物攪拌過夜，濃 縮，以飽和NaHC03稀釋，並以3xEtOAc萃取。使合併之萃液 以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物與曱苯醚（50 微升）溶於二氯甲烷（0.5毫升）中，並在室溫下，以三氟醋酸（0.5 毫升）處理3小時。以飽和NaHC03與EtOAc小心地使反應混合 物淬滅，並將已分離之水相以3xEtAOc萃取。使合併之萃液 85762 -181 - 1322807 以NaaSO4脫水乾燥’過濾，濃縮，並使產物藉逆相111^(：純 化（MeOH-水）’而得ER-806432 (1.4毫克，16%，歷經三個步驟） 。MS (ES) 411 ·2 (M+H)+.
5-硝基卜朵-1-羧酸第三_丁酯係按照關於從啕哚_5_羧酸曱酯 製備7之相同程序，製自5-硝基峭*1 朵。 將5-硝基丨哚-1-羧酸第三_丁酯（〇 5〇克）與催化量之pd(〇H)2 在MeOH-EtOAc混合物中之溶液，於室溫及氫下，揽拌1小時 。將反應混合物經過矽藻土過濾’並使濾液濃縮，提供5_胺 基-2,3-二氫丨嗓-1-竣酸第三_丁酯（〇 44克，98% )。 將氯化苯甲醯（305微升，1.5當量），於〇ec下添加至5-胺基-2,3_ 二氫丨哚-1-羧酸第三-丁酯（4〇7毫克，1.74毫莫耳）與三乙胺 (1.2毫升，5.0當量）在二氯甲烷（5毫升）中之溶液内，並將所 形成之混合物揽掉15分鐘。然後，藉由添加飽和NaHC〇3使 反應泮滅，並將混合物以3xEtOAc萃取。使合併之萃液以 Na? S〇4脫水乾燥’過滤’濃縮’並使產物藉層析純化（2〇至则 % EtOAc-己烷），獲得5_苯甲醯胺基_2,3·二氫·峭哚小羧酸第三_ 丁酯（588 毫克，100% )。 將氫化鈉（60毫克’ 1.5當量）於(TC下添加至5-苯甲醯胺基_2,3_ 二氫丨哚-1-羧酸第三-丁酯（570毫克，丨68毫莫耳）與碘化甲 燒（0.42毫升，4.0當量）在DMF (10毫升）中之混合物内，並將 85762 •182- 1322807 所形成之混合物攪拌20分鐘。於濃縮後，將得自反應混合 物之殘留物以鸪和NaHC03稀釋，並以3xEtOAc萃取。使合併 之萃液以Na2 S04脫水乾燥，過濾，濃縮，並使產物藉層析純 化（30% EtOAc·己烷），而得5-(苯甲醯基·甲基·胺基）-2,3-二氫， 哚-1-羧酸第三-丁酯（547毫克，93% )。 將5-(苯甲醯基-甲基-胺基）-2,3-二氫-啕哚-1-羧酸第三-丁酯 (500毫克）與Mn02(5克）在甲苯（20毫升）中之混合物，於8〇t 下加熱1小時。引進另外之Μη02 (5克），並將所形成之混合 物於80°C下攪拌1小時。於冷卻至室溫後，將混合物經過矽 藻土過濾，並使濾液濃縮。使產物藉層析純化（30% EtOAc-己 烷），獲得5-(苯甲醯基-甲基-胺基）-吲哚幾酸-1-第三-丁酯（372 毫克，75%)。 5-(苯甲醯基-甲基-胺基）-2-三丁基錫烷基，哚-1-羧酸第三_ 丁酯係按照關於從9製備10之程序，製自5-(苯甲醯基-甲基_ 胺基）-啕哚-1-羧酸第三-丁酯。 化合物ER-807313係按照關於製備13之程序，製自5-(苯甲醯 基-甲基-胺基）-2-三丁基錫燒基·吲嗓'1-幾酸第三-丁酯與4 (I =Me)。MS (ES) 397.2 (M+H)+ 與 410.1 (M+Na)+.
ER-807015 化合物ER-807015係在從立體位阻之胺類製備65之期間，以 副產物製成，並產生令人滿意之iHNMR光譜。 85762 -183· 1322807
r ER-807586 將 18 (51 毫克，1·0 當量）、（3,3-二甲基-1，5-二氧-螺[5,5]十一 -9-基）-甲基-胺鹽酸鹽（71毫克，4.0當量）、乙基二異丙基胺（0_25 毫升，20當量）及DMF (0_3毫升）在CH2C12(2_5毫升）中之混合 物，於室溫下攪拌23小時。於濃縮後，使殘留物溶於1 NHC1 (0.6 毫升）與丙酮（0.6毫升）中，並在回流下加熱16小時。於冷卻 至室溫後，然後，以飽和NaHC03小心地使反應淬滅，以EtOAc 萃取，直到沒有產物被檢出為止。使合併之萃液以Na2S04脫 水乾燥，過濾，濃縮，並使產物藉逆相HPLC純化（MeOH-水） ，獲得 ER-807586 (6.4 毫克，22% )。1 H NMR 與 MS (ES) 403.5 (M+H)+ ·
ER-807759 ER-807759係按照關於13 (以ER-805639作為實例）在Stille偶合 反應中，及關於ER-807586，在縮酮水解反應中之相同程序 製成。iHNMR 與 MS(ES)389(M+H)+.
ER-807789 85762 -184- 1322807 於ER-807586 (5毫克，0.0124毫莫耳，1.0當量）在水（0.5毫升） 中之懸浮液内：，添加NH2OMe · HC1 (5.2毫克，0.623毫莫耳，50 當量）。此固體變成可溶性，且慢慢添加飽和NaHCO3(0.3毫 升），並將所形成之混合物攪拌過夜。以EtOAc與飽和NaHC03 稀釋反應混合物，並以4xEtOAc萃取。將有機層合併，以MgS04 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製混合物藉矽膠層析純化（10 % MeOH-EtOAc)，而得 ER-807789，為白色固體（5.3 毫克，100% ) 。1H NMR 與 MS (ES) 432 (M+H)+.
ER-807790 於ER-807586 (15毫克）在MeOH-THF (1 : 1，1毫升）中之溶液 内，添加NaBH4(20毫克），並將混合物攪拌30分鐘，以飽和 NaHC03稀釋，及以4xEtOAc萃取。將有機層合併，以MgS04脫 水乾燥，過遽，及濃縮。使粗製混合物藉逆HPLC純化（MeOH-H20)，獲得ER-807790。1HNMR與 MS(ES)405.5 (M+H)+.
ER-807835 於n-BuLi(1.6M，在己燒中，0.35毫升，0.56毫莫耳，31_3當 量）在THF (2.0毫升）中之溶液内，於〇°C下，添加曱基三苯基 溴化鳞（0·20克，0.56毫莫耳’ 31當量）。使反應物溫熱至室 85762 -185- 1322807 溫，並攪拌40分鐘。將一部份溶液（0.6毫升）轉移至另一個 燒瓶中，並添和ER-807586(7.2毫克，0.0179毫莫耳，L0當量） 。將所形成之混合物於室溫下攪拌18小時，並添加水，及 以3xEtOAc萃取混合物。將有機層合併，以MgS04脫水乾燥， 過滤，及濃縮。使粗製混合物藉逆HPLC純化（Me0H-H20)， 而得 ER-807835 (0.8 毫克，12% )。1H NMR 與 MS (ES) 401·5 (M+1 Η).
ER-807837 於 ER-807586(11.5 毫克，0.0286 毫莫耳，1.0 當量）在 THF(2.0毫 升）中之溶液内，在〇°C下，添加MeMgCl (3.0 Μ，在THF中，0.25 毫升，0.75毫莫耳，26.3當量）。使反應物溫熱，並於室溫下 攪拌18小時。以飽和NaHC03使反應淬滅，然後以3xEtOAc萃 取。將有機層合併，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 所形成之混合物藉矽膠層析純化（100% EtOAc，然後10%至30 %MeOH-EtOAc)，獲得ER-807837(0.8 毫克，7%)。1HNMR 與 MS (ES) 419.4 (M+1H).
ER-808036 5-氯基曱基-啕哚-1-羧酸第三-丁酯係按照關於製備9之程序 85762 -186- 1322807 ，但未添加嗎福淋，製自8。 將5-氯基甲基;-啕哚-1-羧酸第三-丁酯（0.82克，3.10毫莫耳，1.0 當量）、環己硫醇（0.53毫升，1.4當量）及K2C03(0.90克，2.0當 量）在DMF (6毫升）中之混合物，於40°C下加熱，直到反應完 成為止。使反應混合物冷卻至室溫，以飽和NH4C1稀釋，並 以乙醚萃取。使有機萃液以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮 。藉層析使所形成之混合物純化（5% EtOAc /己烷），而得5-環己基硫基甲基，哚-1-羧酸第三丁酯（0.79克，74% )。 ER-808036係按照從14製備16之程序，製自5-環己基硫基甲 基，哚-1-羧酸第三-丁酯。
ER-808082 ER-808083 於ER-808036 (60毫克，0.15毫莫耳，1.0當量）在THF (2.5毫升） 與MeOH (1.5毫升）中之溶液内，在-78°C下，添加mCPBA (60毫 克，〜70%，1.6當量）在THF中之溶液。在攪拌2小時後，藉 由添加飽和Na2 S2 〇3與飽和NaHC03使反應淬滅。將已分離之 水層以5xEtOAc萃取，並使合併之有機相以Na2 S04脫水乾燥 ，過濾，及濃縮。使粗製混合物藉層析純化（5%至10% MeOH/ EtOAc)，獲得半純產物（各18毫克與32毫克）。藉逆相HPLC進 一步純化（MeOH-水）後，獲得 ER-808082 (3.2 毫克）與 ER-808083 (3.2毫克）。iHNMR確認此兩種產物。 85762 • 187- 1322807
ER-808103 將5-氯基甲基，哚-1-羧酸第三-丁酯（0.41克，1.55毫莫耳，1.0 當量）、環己醇（0.82毫升，5.0當量）及Ag20 (1.80克，5.0當量） 在乙醚（5毫升）中之混合物，於35°C下，攪拌度過週末。於 冷卻至室溫後，將反應混合物經過矽藻土過濾，以醚洗滌 。使濾液濃縮，並使殘留物藉層析純化（3% EtOAc /己烷）， 而得N-Boc-5-環己基氧基甲基峭哚（160毫克，28% )，為無色 油。1HNMR確認此化合物。 ER-808103係按照關於從14製備16之程序，製自5-環己基氧 基甲基丨哚-1-羧酸第三-丁酯。MS(ES)與1 HNMR兩者均確認 此化合物。
ER-808040 於化合物3(R=Me，300毫克，1.03微莫耳，1.0當量）在THF(5 毫升）中之懸浮液内，在室溫下，逐滴添加LiAH4 (1.0 Μ，在THF 中，2.56毫升，2.5當量），然後將所形成之混合物，於65°C 下加熱30分鐘。冷卻至0°C後，藉由添加MeOH (1.2毫升，30 當量）與水（30當量）使反應淬滅，攪拌，並溫熱至室溫，及 經過矽藻土過濾，以EtOAc洗滌。使濾液濃縮，並使殘留物 85762 -188 - 1322807 藉矽膠層析純化（EtOAc，然後l〇% MeOH-EtOAc)，獲得7-氯基- 2-甲基-5-甲胺基-3H、咪峻并[4,5-b]p比症，為白色固體（190毫克 ’ 94% ) 〇 ER-808040係按照關於製備13之程序，製自7-氯基-2-甲基-5-曱胺基-3H-咪唑并[4,5七风啶與5-[(環己基-甲基-胺基）_甲基]_2_ 三丁基錫烷基哚-1-羧酸第三-丁酯（按照關於製備1〇之程 序’製自8與環己基-甲基-胺）。iHNMR確認此化合物。
於 ER-807790 (17 毫克，0.042 毫莫耳，1.0 當量）在 CH2C12(1 毫 升）中之溶液内，在0°C下，添加（MeOCH2CH2)2NSF3(14微升， 1.8當量），並在0°C下，將所形成之混合物攪拌1小時，及在 室溫下1小時。以飽和NaHC03使反應淬滅，並將已分離之水 層以（:¾¾，接著以EtOAc-THF (1 : 1)萃取。使合併之有機萃 液以Na2 S04脫水乾燥，過滤，及濃縮。使殘留物藉逆HPLC 純化（MeOH-水），而得 ER-808128(2 毫克，13%)。iHNMR與 MS 確認此結構。
5-甲醯基吲哚-1-羧酸第三-丁酯或6-甲醯基啕哚· 1-致酸第三-丁酯 於8 (8.0克，32.4毫莫耳，1當量）在CH2C12 (24毫升）中之溶 85762 -189- 1322807 液内，在0°C下，分次添加Dess-Martin試劑（17.9克，1.3當量） ’並使所形成-之混合物慢慢溫熱至室溫，且攪拌分鐘。 將反應混合物以Eh Ο (100毫升）稀釋，經過碎藻土過滤，以 Et2〇(50毫升）沖洗。將濾液以飽和NaHC〇3洗滌，以Nad%脫 水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物與甲苯共沸，獲得5-甲醯 基W哚小羧酸第三-丁酯（7_3克，95%)，或以類似方式獲得卜 甲酿基7?丨嗓-1-幾酸第三·丁酉旨。
使Mg(鏃屑）經由以1]^11(：1與恥〇洗滌而被活化，並於高真 2下乾燥過夜。將EbO (4毫升）中之溴基曱基環己烷（〇8毫升 1 §量），’f·笑添加至Εί；2 Ο (10毫升）中之經活化]y[g (418毫克 量）内’以保持内部溫度在3〇_33°c下。將所形成之反應 混合物於34。(：下加熱1小時，並冷卻至〇。〇。然後，引進5_甲 酿基4嗓-1-羧酸第三丁酯（9〇〇毫克）在(15毫升）中之溶液 ’並使所形成之混合物溫熱至室溫，於30-32。(3下加熱4小時 ’冷卻至室溫，接著，添加飽和使反應淬滅。將已分 離之水相以EtOAc萃取’使合併之有機層以MgS04脫水乾燥 ’過遽’及濃縮》使粗產物藉層析純化（1〇%至25% Et〇Ac / 己燒），獲得其相應之醇（949毫克，85% ) » 1.5 於醇（513毫克，1當量）與Et3N (625微升，3當量）在CH2C12(15 毫升）中之混合物内，在〇°C下，添加曱烷磺酸酐（39〇毫克， 85762 -190- 1322807 當量）。移除冷卻浴，並將所形成之混合物攪拌2.5小時，及 以飽和NaHC03稀釋。以CH2C12萃取已分離之水層。使合併之 有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉層析 純化（己烷至10% EtOAc /己烷），獲得5-(2-環己基-乙烯基）-吲 哚-1-羧酸第三丁酯（380毫克，78% )。 ER-808281係按照關於從14製備16之程序，製自5-(2-環己基-乙烯基）-啕哚-1-羧酸第三-丁酯。MS (ES)與1 H NMR確認此化 合物。
使ER-808281 (〜10毫克，1當量）在MeOH (5毫升）中，並具有10 % Pd/C (觸媒）之溶液，於正H2大氣及室溫下，保持過夜。然 後，將混合物裝填於矽膠上，以EtOAc至20% MeOH/EtOAc溶 離，而得ER-808469 (7.5毫克）。MS (ES)與1 HNMR確認此化合 物。
Boc 5-乙烯基丨哚-1-羧酸第三-丁酯或6-乙烯基哚- 1-羧酸第三-丁酯 於曱基三苯基溴化銹（8.1克，22.7毫莫耳）在THF (140毫升） 中之懸浮液内’在〇°C下’於10分鐘内，逐滴添加n-BuLi (1.6 Μ ，在己烷中，14.2毫升，22.7毫莫耳）。攪拌20分鐘後’於20 85762 -191- 1322807 分鐘内，慢慢引進5·甲醯基啕哚]•致酸第三_丁酯（463克，148 宅莫耳）在THF (20當升）中之溶液β使反應物慢慢溫熱至室溫 ’攪拌30分鐘。將反應混合物倒入飽和氣化按中，並以醋 酸乙醋（3x100耄升）萃取已分離之水相。使合併之有機相以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾’及濃縮。使殘留物藉層析純化（二 氯甲烷至1%丙酮-二氯甲烷），而得5-乙烯基丨哚_丨_羧酸第 三-丁酯（4.7克，100% )，或以類似方式獲得6_乙烯基丨哚μ 叛酸第三-丁酿。
Boc 5-(2邊基-乙基)-吲哚小羧酸第三-丁酯或6-(2-羥乙基)·吲哚_ 1-幾酸第三-丁酯 於5-乙烯基丨哚-1-羧酸第三-丁酯（4.5克，18.5毫莫耳，1.〇 當量）在THF (46毫升）中之溶液内，在〇艺下，於1〇分鐘内， 添加9-BBN (0.5 Μ ’在THF中，87毫升，2.4當量）。將所形成 之反應混合物攪拌2.5小時，並以THF (150毫升）與水（150毫升） 稀釋，同時保持溫度在〇°C下。然後f丨進NaB03 · 4Η20 (44克） ，並揽拌所形成之反應混合物，及溫熱至室溫，且授拌。 將反應混合物以二氯甲烷（100毫升）稀釋，並將已分離之水 層以3x100毫升二氯甲烷萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫 水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉層析純化（二氯曱烷至5 %丙酮/二氯甲烷），獲得M2-羥基-乙基）-吲哚-1-羧酸第三_ 丁酯（3.82克，76% )，或以類似方式獲得6-(2-羥基-乙基）4丨嗓_ 1·叛酸第三-丁酯。 85762 -192· 1322807
5-(2-嗎福琳-4-基-乙基）-吲哚_ι·幾酸第三-丁酯或5-[2-(環己基 甲基-胺基)-乙基]丨哚-1-羧酸第三-丁酯或6-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-吲哚-1-叛酸第三·丁酯或6_[2_(環己基-甲基-胺基)_乙基卜 啕哚-1-羧酸第三-丁酯 於5-(2-羥基-乙基）-Η丨哚羧酸第三_丁酯（26〇毫克，1毫莫耳 ’ 1.0當量）、三苯膦（391毫克，ι·5當量）及咪唑（136毫克，2 當量）在二氯甲燒（5毫升）中之溶液内，在20分鐘内，於室溫 下，以小量分次添加碘（328毫克，1.3當量）。將反應混合物 倒入水中，並以4xl〇〇毫升二氣甲烷萃取。使合併之有機相 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析 純化（20% EtOAc /己燒）’而得半純蛾化物（6〇〇毫克）。然後， 使此破化物溶於MeOH(10毫升）中，並在6(rc下，以嗎福啉（173 毫升，20當量）處理過夜。使反應混合物冷卻至室溫，倒入 水中’並以二氣甲烷萃取。使合併乏有機層以疏酸鈉脫水 乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化（二氯 甲烷至15%丙酮/二氯甲烷），獲得5_(2_嗎福啉_4基·乙基）啕 哚小羧酸第三-丁酯（290毫克，88%)，或以類似方式獲得5_[2_ (環己基-甲基-胺基）-乙基]•啕哚羧酸第三_丁酯，或6_(2_嗎福 啉·4-基-乙基）-吲哚小羧酸第三_丁酯，或6_[2-(環己基甲基-胺 基）-乙基]-吲味·1_叛酸第三-丁酯。 85762 -193· 1322807
5-(2·甲氧羰基-乙烯基)-吲哚-1-幾酸第三-丁酯或6-(2-甲氧羰基· 乙烯基）-吲哚-1-羧酸第三-丁酯 於5-甲醯基啕哚-1-羧酸第三-丁酯（3.4克，13.8毫莫耳，1.〇 當量）在甲苯（35毫升）中之溶液内，於室溫下，添加Ph3P= CHC02Me (5.5克，1.2當量），並將所形成之混合物攪拌過夜 。於濃縮後，使粗產物藉矽膠管柱層析純化（二氯甲烷至1% 丙嗣-_一乳甲炫> )’而得5-(2-甲氧凝基-乙缔基）-*·?丨嗓-1-叛酸第 三-丁酯（5.03克，90% )，或以類似方式獲得6-(2-甲氧羰基-乙 烯基）-4丨哚-1-幾酸第三-丁酯。
5-(3-羧基-丙烯基)-啕哚-1-叛酸第三-丁酯或6_(3_幾基丙烯基)_ 4丨哚-1-幾酸第三-丁酯 於甲基5-(2-甲氧羰基-乙烯基）_4丨哚小幾酸第三_丁酯（4.64克 ’ 15.3毫莫耳，ΐ·〇當量）在THF(87毫升）中之溶液内，在_3〇<t 下’於20分鐘内，藉注射器泵添加UA1H4(1 N，在ΤΗρ中，μ 6 毫升’ 1.2當量），並攪拌所形成之混合物’及溫熱至_5<>c。 於冷卻回復至-3(TC後，接著藉由緩慢添加丙酮（1〇毫升）使反 應淬滅，保持溫度低於_15<t，在〇〇c下倒入洛瑟爾鹽中，攪 拌1小時，並將已分離之水層以Et0Ac萃取。使合併之有機 相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉管柱層 析純化（二氣甲烷至2%丙酮/二氣曱烷），而得5·(3幾基丙 85762 -194- 丄 W2807 稀基）-弓丨哚-1-¾酸第三_丁酯（2.89克，70% ) ’或以類似方式獲 得6_(3-羥基-丙烯基）·嘀哚-1-叛酸第三-丁酯。
5-(3-嗎福啉-4-基-丙烯基)_哟哚-1-叛酸第三-丁酯或6-(3-嗎福啉-4_基-丙烯基）-〃5丨哚-1-羧酸第三-丁酯 於5-(3-羥基-丙烯基）_吲哚小羧酸第三-丁酯（ο %毫克，3.48毫 莫耳’ 1.0當量）與Et3N (1.8毫升，3.0當量）在二氯甲烷（1〇毫 升）中之溶液内，在（TC下，添加MsCl (0.40毫升，1.5當量）。 將所形成之混合物授拌30分鐘，並溫熱至室溫，且再攪拌1 小時。然後引進環己基基-胺（8 3毫升，18當量），並將所 形成之混合物攪拌度過週末，以飽和NaHC〇3稀釋，並將已 取。使合併之有機相以Na2S〇4脫水 使殘留物藉矽膠層析純化（50% EtOAc 丙缔基丨哚-1-幾酸第三·丁酯
分離之水相以3xEtOAc萃取。使合併4 乾燥’過濾’及濃縮。使殘留物藉珍 /己^元）’獲仔5-(3-嗎福淋-4-基-丙餘其， ’或以類似方式獲得6-(3-嗎福啉-4-基 三-丁酯。
ER-808501 ER-808514 85762 • 195- 1322807 - 」NH2 NH: 0O^J〇>-^N Η Ν^ΝΗ 〇α H N^NH 2CF3C02H I 2CF3C〇2H T ER-8085042 ER-808544 類似物 ER-808501、ER-808514、ER-8085042 及 ER-808544，係 按照相同關於從14製備16之程序，製自5-(2-嗎福啉-4-基-乙基 丨嗓-1-竣酸弟二-丁 S旨、5-(3-嗎福林-4-基-丙蹄基）-p5丨ρ朵-1-竣 酸第二-丁 S旨、6-(3-嗎福**林-4-基-丙締基）-ρ5|ρ朵-1-叛酸弟二-丁酉旨 及6-(2-嗎福11 林-4-基-乙基）-1^ ρ呆-1-·^私弟二-丁酉旨。
將20 (51毫克）在二氯甲烷（1毫升）中之溶液，於室溫下，以 三氟醋酸（1毫升）處理3小時，及濃縮。以Et20與MeOH洗滌 固體殘留物，而得粗產物（18.2毫克）ό然後，使粗產物藉逆 相 HPLC 純化（MeOH-水），獲得 ER-809047 (9.6 毫克，44% )。MS (ES) 、19F及1HNMR確認此結構。
於 120°C 下，將 7-氯基-3H-咪咬并[4,5-b]p比症（J. CTzem. 1982, /9, 513)(250 毫克，含有 25% 5-氯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶） 85762 -196- 1322807 、2-三丁基錫烷基蚓哚小羧酸第三_ 丁酯（11，822毫克）及肆（ 三苯膦）鈀（〇)(1玆毫克）在DMF(10毫升）中之混合物，加熱6小 時。將反應混合物以AcOEt萃取’並以水及鹽水洗滌。使有 機層以MgS〇4脫水乾燥’並蒸發。使殘留物藉層析純化(Ac〇Et /己烷），而得7-(1Η-吲哚_2_基）-3Η·咪唑并[4,5-b>比啶IC-261 (28 毫克），為淡褐色固體。iHNMR確認此結構。
將2 (1.66克，6當莫耳）、2-三丁基錫燒基·Ρ5丨噪小幾酸第三_ 丁酯（11 ’ 3.6克，7毫莫耳）、三乙胺（0 83毫升，6毫莫耳）及 肆（三苯膦）鈀（0)(600毫克’ 1〇莫耳％ )在DMF (1()毫升）中之混 合物，於130°C下’加熱6小時。於反應期間，以兩份添加u (1〇1 克X 2)。將反應混合物以醋酸乙酯萃取，並以水洗滌，及以 無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾後，將1矽膠（4〇〇網目）添加至 殘留物中，並濃縮。使殘留物藉層析純化（AcOEt/MeOH)，獲 得10395(240毫克）與10375(80毫克）。iHNMR確認此結構。
(7-氯基-2-酮基-2,3-二氫-1H_咪唑并[4,5-b】吡啶-5·基)-胺甲基酸乙酯 於4-氯基-5·硝基-2,6-吡啶二胺基甲酸二乙酯（關於製備 85762 -197· 1322807 中間物）(500毫克）在EtOH(50毫升）中之溶液内，添加阮尼Ni(1 克），並於氫£氣及室溫下，攪拌12小時。將反應混合物於 矽藻土上過濾，並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物溶於2_丙 醇（10毫升）中，並在回流下攪拌60小時。使反應混合物冷卻 至室溫，並過濾沉澱物。使濾液濃縮，而得25〇毫克（7·氯基_ 2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基）-胺甲基酸乙酯，為 灰色固體。1HNMR確認此結構。 nh2
0 IC-380 於120°C下，將（7-氯基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪吐并[4,5-b]峨咬-5-基）-胺曱基酸乙酯（240毫克）、2-三丁基錫燒基β丨嗓-1-幾酸第 三-丁酯（11 ’ 472毫克）及肆（三苯膦）鈀⑼(54毫克）在〇1^(1〇毫 升）中之混合物’加熱4小時。引進另外之2-三丁基錫烷基· Μ丨哚-1-羧酸第三-丁 @旨（11，472毫克）與肆（三苯膦）飽⑼(54亳 克），並將所形成之混合物於120°C下，再加熱12小時。使反 應混合物在減壓下濃縮，並藉層析純化（AcOEt/MeOH)，獲得 IC-380 (20毫克）’為淡白灰色固體。1HNMR確認此結構。 NHCOOEt Ν’γΝΗ ΝΗ2 85762 -198- 1322807 (2-胺基-7-氣基-3H-咪唑并丨4,5勢比啶-5·基）-胺甲基酸乙酯 於室溫下，蔣溴化氰(0.55克，5.2毫莫耳）添加至5,6_二胺基_ 4-氯基-2-吡啶胺基甲酸乙酯（關於製備1之中間物’丨.⑻克，4 3 毫莫耳）在20毫升乙醇中之經攪拌溶液内。將溶液攪拌3小 時，然後在60 C下3小時。過滤沉澱物，並以乙趟洗務，而 得(2-胺基-7-氯基-3H-咪吐并[4,5-b>比淀-5-基）-胺甲基酸乙酯（〇 55 克，38%)，為黃色粉末。iHNMR確認此結構。
IC-416係利用關於IC_380所述之典型程序，得自（2_胺基·7_氯 基-3H-咪唑幷[；4,5-b]吡啶-5-基）-胺甲基酸乙酯與11。1 η NMR確 認此結構。
7-琪基-2-烷基-3H-咪唑并[4,5-b】吡啶 化合物7-碘基·2_烷基-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶（7-碘基·3Η_咪吐并 [4,5-b]吡啶、7·蛾基_2·甲基Γ3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶、7-碘基乙 基3H_咪唑并[4,5-b]吡啶）及/或其HI鹽，係按照關於從1製備 2與4之相同程序，製自4-氯-p比啶2,3-二胺（Recueil，1969, 55, 1274) 〇 85762 -199- ^22807
5-氟基-7-蛾基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b】吡啶 於4 (RfMe，HI單鹽，300毫克，0.75毫莫耳，1.0當量）在hbF4( 在水中之48-51%，3毫升）中之溶液内，在0〇C下，於1小時期 間内’分次添加NaN〇2 (1.0克’ 19當量），將反應溫度保持在4 °C下。將所形成之混合物於〇°C下攪拌40分鐘，並在室溫下3〇 分鐘。以飽和NaHC〇3使反應淬滅，並將所形成之混合物以 5xEt2〇萃取。使合併之有機相以NaaSO4脫水乾燥，過滤，及 濃縮’而得5-氣基-7-蛾基-2-曱基-3H-咪吨并[4,5-b[比咬，為淡 褐色固體（170毫克，86% )。19 F NMR、1H NMR及MS確認此 結構》
r2 66
Ri = H, F =H, Me, Et 化合物66係按照關於製備13或64之相同程序，製自7•琪基· 2-烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶（或其m單鹽）或5_氟基_7•琪基_2·甲 基-3H-咪唑并[4,5b]吡啶及15。 85762 -200- rI322807 r\
化合物67係按照關於製備65之相同程序，製自7-碘基-2-f 基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶與15。
ER-# 1· 結構66或67 'H NMR 及/或MS 807496 Η ΝγΝΗ [HNMR
85762 201 - 1322807 85762
807584 :· Η Ν 丫 ΝΗ ^NMR 807585 Η ν^νη !hnmr 807587 FiX'Xc^N Η ΝγΝΗ ^NMR 807750 Η Ν^ΝΗ. 'HNMR 807787 七h Η Ν 丫、ΝΗ aHNMR 807788 Η N^NH 'HNMR 807865 H N^/NH 'HNMR 808009 H NyNH 'HNMR 808081 ^°Χ'ΎΧν^Ν 1 H N^NH 'HNMR 202- 1322807
808085 Η Ν^ΝΗ 'HNMR 808160 Η Ν^ΝΗ !hnmr 808256 Η Ν 丫、ΝΗ 'HNMR 808257 Η Ν 丫 ΝΗ 'HNMR 808259 Me0/o Η ΝνΝΗ -Τ 'HNMR 808260 Η Ν 丫 ΝΗ 'HNMR 808261 〇nJ〇Q>~^n Η ΝνΝΗ Τ 'HNMR 808262 Cbj〇C>~^N Η Η Ν 丫'νη 'HNMR 808266 V〇^ cf3co2h η ν 丫 νη 'HNMR 85762 203 - 1322807
808268 - kJ H ΝγΝΗ ]HNMR 808269 八 H N^NH 'HNMR 808284 CXjj〇Q~^n H N 丫VlH 'HNMR 808285 ^nJ〇CV^n H N^NH 丫 'HNMR 808286 〇j〇cy-^N H Νγ,ΝΗ 'HNMR 808287 H -N^nh ^NMR 808288 ςτ〇τ^ J〇 H 丫H ^NMR 808289 'HNMR 808291 kJ H N^NH 'HNMR 808310 a H N 丫 NH ^NMR 85762 -204- 1322807 85762
808311 -Ο - Η ΝγΝΗ 'HNMR 808319 a>Xcv^N Η Ν 丫 ΝΗ 'HNMR 808322 Η ν 丫 ΝΗ 'HNMR 808361 Η〇Τ Η 丫 Η 'HNMR 808362 Η Ν^ΝΗ - 'Η NMR 808363 Η Ν^ΝΗ 'Η NMR 808370 〇Ν^α>-ςΝ Η Ν 丫、ΝΗ 'HNMR 808372 Η Ν^ΝΗ 'HNMR 808385 Η Ν^ΝΗ 'HNMR -205 - 1322807 85762
808386 -H H N^NH 'HNMR 808388 H N^NH ^NMR 808469 H N^NH 'HNMR 808470 〇v^N iy' NrNH 'HNMR 808473 H N^NH 'HNMR 808496 H ΝγΝΗ 'HNMR 808497 ^j〇cy-^N H N 丫 NH ▲HNMR 808498 :· U H 'HNMR 808499 .nJ〇CV^Pn V h NyNH lHNMR 808500 cf3co2h cf3co2h h n^nh 'HNMR 206- 1322807 85762
808513 cf3co2h —On^O>~Q -cf3c〇2h h N’yNH 'HNMR 808541 〇N^j〇cy^N H n^nh cf3co2h CF3C02H I 'HNMR 808543 〇〇 H n^nh cf3co2h cf3co2h j 'HNMR 808571 H N 丫 NH 'HNMR 808600 rrNjCCV^N U H n?h 'HNMR 808617 〇nJ〇CV^n H N^/NH 'HNMR 808620 H N^NH T : 'HNMR 808622 H N 丫 NH aHNMR 808623 HCI H 丫 H 'HNMR 808624 H N^NH ^NMR -207- 1322807 85762
808628 -^ HCI H 丫H 'HNMR 808629 H N^NH 'HNMR 808631 H n^nh ^NMR 808635 /^J〇CV^Pn H N 丫 NH 'HNMR 808636 ^nJ〇CV^n H n^nh ^NMR 808637 〇nJCcv^n hci H NyNH lHNMR 808660 H ΝγΝΗ 丄 HNMR 808672 O UCV^N H N 丫 NH 'HNMR 808673 H N^NH ^NMR 808691 r〇^ H N^/NH *HNMR -208· 1322807 85762
808692 - H N^NH 'HNMR 808703 H n^nh cf3co2h T 'HNMR 808704 H N^NH CF3C02H [ 'HNMR 808705 H N^NH cf3co2h T *HNMR 808711 H N 丫 NH [HNMR 808712 1 H N^NH 'HNMR 808713 H N 丫 NH ^HNMR 808714 OnJCcv-Qn H N 丫 NH ^NMR 808717 H n^nh aHNMR 808719 對掌性 H ΝγΝΗ ^NMR • 209- 1322807 85762
808720 〇Νχτα^ VJ Η Ν^ΝΗ 了 'HNMR 808834 MeO^^ H ΝγΝΗ !hnmr 808835 H N 丫'NH ^NMR 808849 V〇>·^ H N^NH 'HNMR 809187 • HI H N NH 'HNMR 809196 2 cf3co2h nVnh MS 809197 2 CF3C02H H N VNH MS 809198 2CF3C02H H ΝγΝΗ MS 809199 〇Ν’^α>^ 3CF3C02H H ΝγΝΗ MS 210-
1322807 85762
809200 HO. 2CF3C02H H nVnh MS 809201 乂 2CF3C02H H nVnh MS 809202 2cf3co2h H nVnh MS 809203 3CF3co2h H nVnh MS 809204 HO. 2CF3C02H H NVNH MS 809205 2CF3C02H H nVnh MS 809206 人 2CF3C02H H ΝγΝΗ MS 809207 3 CF3C02H N 丫NH MS • 211 · 1322807
809208 3cf3co2h Η nVnh MS 809209 2CF3C02h H nVnh MS 809210 2CF3C02H H nVnh MS 809211 2 CF3C02H N丫NH MS 809212 3CF3C02H H NVNH MS 809213 一 2 CF3C02H N丫NH MS 809214 2CF3C02H H NVNH MS 809215 一 2CF3co2H H nVnh MS 809216 2 CF3C02H ΝγΝΗ MS 809217 αιΓΧ5>^ 2 CF3C02H N丫NH MS 85762 -212- 1322807 85762
809218 2 CF3C02H NVNH MS 809219 2 cf3co2h NvNH MS 809220 2 CF3C02H n丫nh MS 809221 2CF3C02H H nVnh MS 809222 3 CF3CO2H N丫NH MS 809223 2CF3co2H H nVnh MS 809224 〇 ΝγΝΗ cf3co2h T MS 809225 〇 N^NH CF3CO2H 丁 MS 809226 J o n^nh 2 CF3C02H 1 MS -213- 1322807 85762
809227 1 〇 Ν- ΝΗ cf3co2h Τ MS 809228 0 Ν^ΝΗ cf3co2h I MS 809229 〇 〜 2 CF3C02H I MS 809230 1 cf3co2h 丁 MS 809231 1 〇 Ν-,ΝΗ cf3co2h I MS 809232 1 0 Ν^ν,ΝΗ cf3co2h I MS 809233 o nvnh 2 CF3C02H 丁 MS 809234 o… 〇 N<s/NH 2 CF3C02H I MS 809235 y/»^H /J 〇 N^NH cf3co2h I MS 809236 、cf3c〇2h 丁 MS -214- 1322807
7-蛾基-2-甲基-1,4-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮 於化合物4 (R=Me，160毫克，0.59毫莫耳）在10毫升20% H2 S〇4 水溶液中之溶液内，在〇°C下’以小量分次添加亞硝酸鈉（1.54 毫莫耳），並將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。以飽和 NH3水溶液使反應混合物中和至pH 7-8，並收集所形成之沉 澱物，獲得黃色固體。然後’使此固體在水中結晶，而得140 毫克產物7-碘基-2-曱基-1，4-二氫-咪唑并[4,5七]吡啶-5-酮（87% ) ，具有令人滿意之MS與1H NMR.
ER-807546 ER-807546係按照關於製備13之相同程序，製自7-碘基-2-甲 基-1,4-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮與 10(R'=PhCH2,R"=Me)。獲 得關於ER-807546之令人滿意MS與1H NMR。 85762 -215· 1322807
類似物ER-809251與ER-809252係按照關於從14製備16之相同 程序，個別製自7-碘基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，及6-[2-( 環己基-曱基-胺基）-乙基]哚-1-羧酸第三-丁酯與5-[2-(環己基 -甲基-胺基）-乙基]-吲哚-1-羧酸第三-丁酯。 3)生物學檢測 HUVEC檢測擬案： 將所匯集之人類臍靜脈内皮細胞（HLTVEC, Clonetics公司）在 5 X 104個細胞/毫升下，接種於96井板上，並在37°C下培養 。隔天，將20微升各化合物稀釋液添加至細胞中，並培養30 分鐘，接著於37°C下，以TNF α (1毫微克/毫升）刺激四小時 。在TNF刺激後，將板以含有0·5% BSA之PBS洗滌，以0.025% 戊二醛固定，並以一級與二級抗體染色，以偵測Ε-選擇素 與ICAM表現。將板使用已在含有0.5% BSA與5% FBS之PBS中 以1 : 500稀釋之100微升一級老鼠抗人類Ε-選擇素與抗人類 ICAM抗體（R&D系統，Minneapolis，ΜΝ)，培養一小時，然後將 板洗滌，並使用已在PBS/0.5% BSA/5% FBS中以1 : 10,000稀釋 之100微升二級過氧化酶共軛山羊抗老鼠IgG抗體（Pierce， Rockford，IL)，培養30分鐘。然後將板洗滌，並添加100微升TMB 受質，且使顏色反應發展15-20分鐘。藉由添加50微升1NH2S04 85762 -216- 1322807 使反應停止， 取光密度（OD) 準而測得： r ： %抑制=1- 並於微板分光光度計上，在450毫微米下，讀 ^ IC5〇值係以藉由下式計算之抑制百分比為基 (平均化合物OD-平均空白試驗OD)〕〕*1〇〇
J (平均TNF OD _平均空白試驗OD) ^
85762 -217·
Claims (1)
1322807 第092114905號專利申請案 令文申請專利範圍替換本(98年9月） ------” 拾、申請專利範圍： 吐”月ψ曰修(羡)正本 ''—___ 1. 一種具有結構①之化合物：
Ri 、錯或此種酯之鹽 -NHAc、-oh、f、 -OMe、-CN 及其藥學上可接受之鹽 其中η為整數〇_4 ; Ri 為氫、-NH2、_NHMe、 或-NH(C=〇)〇Et ; 马風 -、_0Ra，脂族、雜脂族 基部份基團’其中r』Rb各 方基或雜方 、芸m-甘 為虱’或脂族、雜脂族 方基或雜方基部份基團； &之各存在處係獨立為氫、 ^ 从甘』、 瓦鼠基’或脂族、雜 月曰私、方基或雜芳基部份基團， ^ Λ 4暴團-G.Rc，其中G為 不存在，或為-CH2-、-NRD_、·〇 、n Ο) ’且其中Rc為氫 -NRfRc、-〇RF、_SRf，或脂族 m # , n ，知族、方基或雜芳基 團，其中Rd鳴及&各獨立為氫、Ύ脂族 ，二t =族、％雜脂族、芳基或雜芳基部份基團 -c⑼Rz(其中Rz為脂族、雜脂族、芳基 基團):或其中叫戈叫-起採用為3::4二： 或8-貝經取代或未經取代之環脂族 .^ , ^ t A衣雜脂族部份基團 ’二：〜之各存在處係、獨立為氫，脂族、環脂族、 雜月曰知、環雜脂族、芳基或雜芳美 方基。^份基團，-C(0)Rz( 85762'980904.doc 1322807 其中Rz為脂族、雜月 φκ 9 *、芳基或雜芳基部份基團），或其 中心與~—起採用 和或不飽和環脂族或環:二:經取代或未經取代之飽 展雜脂族部份基團； 而其中各前述脂 或未經取代、環狀#雜脂族部份基團可獨立為經取代 ㈣，環狀、H戈分枝狀、飽和或不 飽和，且其中各前述 取代或未經取代。土或雜方基部份基團可獨立為經 2.根據申清專利範圍第 結構： 弟1項之化合物，其中化合物具有以下
r2 其中R3a與R3b各獨立為氫、㈣ 脂族、芳基或雜芳基部份基團，或 土 $曰私、雜
不存在，或為偶_、撕 或土團叫，其中G為 、-NRFR<3、吻' _SRf，或 ，〜中Κ為氫 部^團’其中Rd、Rf及〜各獨立為氫、.吨:= %月曰私、雜脂族、環雜脂族、芳—y ，-C(0)RZ(其中Rz4月旨族、雜p族Ί ”方基部份基團 ^團），或其〜與基= 或8-員經取代或未經取代之 ，， ;其”為之各存在處係獨：==族部份基團 月曰族、環脂族、 85762-980904.doc -2 - 1322807 雜脂族、環雜脂族、 ^ ^ 、 方暴或雜芳基部份基團，-C(0)Rz( ✓、中Rz為脂族、雜炉 .D ώ 如知、芳基或雜芳基部份基團），或其 y起彳木用為4_，5_或6_員經取代或未經取代之飽 和或不飽和環脂族或環雜脂族部份基團； 而其中各前述脂族 χ 4雑月曰私部份基團可獨立為經取代 或未經取代、環狀或非 μ,. 开展狀 '線性或分枝狀、飽和或不 名匕和，且其中各前述芳 ^ L , 暴或雜芳基部份基團可獨立為經 取代或未經取代。 3.根據申請專利範圍第丨 結構： 項之化合物，其中化合物具有以下
其中R3a與R3b各獨立為氣、南素 脂族、芳基或雜芳基部份λ *或脂族、ϋ 不存在，或為偶_、二=:或基叫其… 、-NRfRo、-ORF、-SRF，或 或（C—〇)，且其中心為遗 部份基图，其中RD、R4 :基或雜方基 '環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳A為;^取為，脂族 ，-C(㈣其"Z為脂族、雜腊族：=基部份基團 基團），或其中知與&或心與^—起採用土或雜芳基部份 或8-員經取代或未經取代之：·，' 5·，6_，7_ 飞％雜脂族部份基團 85762-980904.doc 1322807 ’其中〜與Ry之各存在處係獨立為氫，脂族、環脂族、 雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，_c(o)kz( 其中Rz為脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團广成其 中心與\一起採用為4_，5_或6_員經取代或未經取代之飽 和或不飽和環脂族或環雜脂族部份基團； 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不 飽和；且其中纟前述芳基或雜芳基部份基團可獨 取代或未經取代。 ％ 4.根據申請專利範圍第〗項之化合物，其中化合物具有以 結構：
Φ 其中Rl、R2、Rf及均如申請專利範圍第1項中之定義 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物具有以下 結構： 、
85762-980904.doc IS 其中Ri、R2、RF及％均如巾請專利冑圍第丨項中之定義 〇 6.根據申請專利節圊筮！馆> A ,, 寸』乾圍第1項之化合物，其中化合物具有以下 結構·
-中R! R2、RA %均如申請專利範圍第i項中之定義 〇 7.根據申請專利範圍第】頂 結構： . 祀固弟1項之化合物，其中化合物具有以下
r2 . R2 ' RF及Rq岣如申請 其中化合物具有以下 其中q與r各獨立為〇或1;且&丨、 專利範圍第1項中之定義。 8. 根據申請專利範圍第i項之化合物， 結構：
85762-980904.doc ^2 ； 1322807. 其中q與r各獨立為〇或1 ;且心、R2、RF及％均如申請 專利範圍第1項中之定義。 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物具有以下 結構：
R2 RqRfN 其中&、R2、知及R〇均如申請專利範圍第1項中之定義 10.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物具有以下 結構： RGRfN
其中1、R2、Rf及R〇均如申請專利範圍第1項中之定義 11.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物具有以下 結構：
r2 ； 其中心與R2均如申請專利範圍第1項中之定義； 85762-980904.doc -6- 1322807 m為〇、1或2 ;且 環雜脂族 芳基或雜芳 RF為脂族、環月旨族、雜脂族 基部份基團； 而兵甲各則述脂族或雜脂 或未經取代、環狀或非環狀/團了獨立為經取代 餘和;且其中各前述芳=二性或分枝狀、飽和或不 取代或未經取代。^雜方基部份基團可獨立為經 其中化合物具有以下 C根據申請專利範圍第1項之化合物 結構：
r2 · 其中Rl與R2均如申請專利範圍第1項中之定義；且 Rf為鼠’保護基，或脂·炫、 又土 4力日知、％脂族、雜脂族、環雜脂 族、芳基或雜芳基部份基團； 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨纟為經取代 或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不 飽和，且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經 取代或未經取代。 13.根據申請專利範圍第！項之化合物，其中化合物具有以下 結構： ^ 85762-980904.doc 丄 JZr厶OV7 f
其中RjR2均如中請專利_第1項中之定義； G 為 CH2 或-(C=〇);及 為〇 s C~〇、S=〇、C=CR4R5、叫或⑻匕；其中 WR5之各存在處係、獨立為氫、經基4素、氰基，脂 私、雜月曰知、方基或雜芳基部份基團’或為-C(0)RZ(其中 k為H雜脂族、芳基或雜芳基部份基團）； 其中各引述月曰族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 L故取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀， 前述芳基或雜芳基部份美圍可想—& 14_根❹料财㈣第絲代或未經取代。 結構. 第項之化合物，其中化合物具有以下
H 〇 2 ; 其中R丨與R2均如申請真刹γ阁时 Η專利範圍第1項中之定義； G 為 CH2 或-(c=〇);及 X 為 Ο、S、c=〇、r, R4與心之各存在處係、獨立^CR4 或CR4 R5 ;其中 浐^ 馬虱、羥基、鹵素、氰基，脂 方矢、雜脂族、芳基或哞公 一 *方基部份基團，或為-C(0)Rz(盆中 85762-980904.doc m Rz為脂族、雜脂族、 方基或雜方基部份基團）； 而其中各前述脂族 戈未缺# 、或雜知族部份基團可獨立為經取代 A禾經取代、環狀或 此f # ^ 次非％狀、線性或分枝狀，且J1中各 15::::=基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 結構：β "圍第1項之化合物，其中化合物具有以下
'中Rl與尺2岣如申請專利範圍第1項中之定義; G 為 CH2 或-(c=〇);且 'S ' C=<)、S==0 ' C=CR4R5、NR4 或 CH ;其中 〜與R5之各存在處係獨立為氫、經基、齒素、氰基，脂 mm—芳基部份基團，或為-c(〇)Rz(其中 Rz為脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團广
而八中各則述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀，且其中各 前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 16.根射請專利範圍第1項之化合物，其中化合物具有以下 結構： 85762-9S0904.doc -9- 1322807.
r2 . 其中R!與R2均如申請專利範圍第1項中之定義 P為整數0-3 ; s為整數0-4 ; l π k &合仔隹慝係獨_句个仔隹、υ、s
so C CR4R5、-NR4或_CR4r5，其中心與心之 各存在處係獨立為1、經基' _素、氛基 ' 风、_SRX、 视xRy ’脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，或x為 -C(0)RZ(其中Rz為脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份夷 團）；且其中A與B，B與D，_,K，及任土 鄰K基圈，當價鍵允許時，可藉由單或雙鍵連接；其中r 與^各存在處係獨立為氫，保護基，或脂族、雜㈣
或雜脂族雜芳基部份基團； 二：'芳基、脂族芳基、雜脂族芳基、脂族雜芳基 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立 或未取代、j哀狀或非環狀、線性或分枝狀、 飽和，且其巾各前料基、”基脂族芳基、 基、脂族雜芳基或雜赌族雜 代或未經取代。 询 17.根據申請專利範圍第 1·16 項
中任一項之化合物 為經取代 飽和或不 雜月旨族芳 立為經取 ’其中& 85762-980904.doc 1322807 18_根據申請專利範圍第μ 為氫。 項中任項之化合物，其中Rl 19. 根據申請專利範圍第u 6 ^或CVQ烯基，該院基與稀基係視 情況被卣素或羥基取代。 20. 根據申請專利範圍第丨_16項中 為㈣说基。 項中任項之化合物，其中R2 21. 根據申請專利範圍第！_16項中 項〒任項之化合物，其中R 為甲基。 22. 根據申請專利範圍第i_16項中 為氫。 項之化合物，其中心 23. 根據申請專利範圍第4·1〇項中任一項之化合物，立中〜 或R〇之-為氫或低碳炫基；而另一個為烧基、雜烧基、 芳基、雜芳基、院基芳基或烧基雜芳基，對各存在處， 係視情況獨立被—❹㈣素、以基、硫基院基或經 取代或未經取代之烧基、雜烧基、芳基或雜芳基取代， 或其中心與~ 一起採用為3_，4_，5_，6、7_或8_員經取代或未 經取代、飽和或不飽和環狀或雜環族部份基團。 24. 根據中請專利範圍第4.1()項中任—項之化合物，其中& 或R〇之一為氫或低碳烷基；而另—個為芳基雜芳基、 烷基芳基或烷基雜芳基部份基團，對各存在處係視情 況獨立被-或多個i素、烧氧基、硫基縣或經取代或 未經取代之院基、雜炫基、芳基或雜芳基取代，或其中 RF與R〇-起採用為3-，4-，5-，6-，7-或8_員經取代或未經取代 85762-980904.doc • 11 - 、飽和或不飽和環狀或雜環族部份基團。 25. 根射請專利範圍第24項之化合物其中知或^之一為 氮或低碳烧基；而另一個為苯基、吨咬基、（院基）苯基或 (烧基 > 比咬基，視情況被一或多個存在處之鹵素、三說甲 氧基、甲氧基、三氟甲基、甲硫基或經取代或未經取代 之低碳烷基、低碳雜烷基、芳基或雜芳基取代。 26. 根據申請專利範圍第4_1〇項中任一項之化合物，其中〜 或R〇之一為氫或低碳烷基；而另—個為環狀或非環狀、 線性或分枝狀、飽和或不飽和脂族部份基團，視情況被 一或多個經取代或未經取代之芳基、雜芳基、醯胺、烷 氧基、羥基、硫基烷基、硫醇、醯基或胺基取代。 27. 根據申請專利範圍第U項之化合物，其中〜為烷基、環 烷基、雜烷基'環雜烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或 烷基雜芳基，對各存在處，係視情況獨立被一或多個鹵 素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經取代之烷基、雜 烷基、芳基或雜芳基取代。 28.根據申請專利範圍第12項之化合物，其中心為氫，保護 基，或烧基、環烧基、雜烧基、環雜院基、芳基、雜芳 基坑基务基或烧基雜芳基，對各存在處，係視情況獨 立被一或多個函素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經 取代之烧基、雜烧基、芳基或雜芳基取代。 29·根據申清專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 85762-980904.doi •12· 1322807
85762-980904.doc -13- 1322807
;或 σ
或其藥學上可接受之鹽、酯或此種酯之鹽。 30.根據申請專利範圍第1項之化合物’其中該化合物具有下 式：
-14- 85762-980904.doc [S 1322807 及其藥學上可接受之鹽。 31.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自 以下所組成之群組：
85762-980904.doc 15- 1322807
85762-980904.doc 16- 1322807 11 H HN^N 12 ◦cr〇>^ H ΗΝγΝ cf3 13 O^O^2 H HN^N 14 cro>^H2 H HNsj^N 15 cn〇h^ 16 OXQ^H2 H HN^ 85762-980904.doc -17- 1322807
85762-980904.doc •18- 1322807
85762-980904.doc -19- 1322807
85762-980904.doc •20- 1322807 40 41 Ν 丫 ΝΗ 42 9°ΝΗ2 νηζ 、s Η ν’丫'ΝΗ 43 9〇2Me νη2 45 〇CT〇>^H2 Η Ν丫 ΝΗ 46 χηα^2 ΝγΝΗ 47 48 〇τη〇>^Η2 Η Ν 丫 ΝΗ 85762-980904.doc -21 · 1322807
85762-980904.doc -22- IS ] 1322807
85762-980904.doc •23 · 1322807.
85762-980904.doc -24- 1322807 74 /JH2 75 76 77 Η ΝγΝΗ 78 MeO、 Λ αΝ^Λα^Η 79 nh2 〇 H ΝγΝΗ ό 80 。 NH H Ν’丫 NH 85762-980904.doc -25- 1322807.
85762-980904.doc 26- 1322807
85762-980904.doc •27- 1322807
97 nh2 H ΝγΝΗ 98 nh2 H ΝγΝΗ 99 Me〇^^：2 H N^NH 100 H Ν’丫、NH 101 Q 9 nh2 ^〇Υ'〇Λαν^Ν N H 丫、NH 102 c^a^H2 OMe H N^NH 103 nh2 Meoir^xcv^N H N^NH 104 MeO 0 mu 6V〇^2 H ΝγΝΗ 105 MeO k|Li ώ^α>·^2 H ΝγΝΗ 85762-980904.doc 28 · 1322807 106 Η Ν’丫'NH 107 F3Cxrr〇^: H Ν^ΝΗ 108 nh2 F3C^Xcv^n H N 丫 NH 109 nh2 oxo>^ H N 丫 NH 110 H NH2 CD^O>^n Η H N^NH Trans racemic [ 111 H NH2 H H N^NH Cis racemic T 112 」NH2 广 H N^NH 113 NHZ "T H ym 114 nh2 85762-980904.doc -29- 1322807
85762-980904.doc -30- 1322807 124 nh2 1 H ΝγΝΗ 125 nh2 Η ΝγΝΗ 126 nh2 H N 丫'NH 127 Cl 」nh2 H N 丫'NH 128 nh2 Crr〇h^ H N 丫、NH 129 nh2 H N 丫 NH 130 nh2 0^0)^ H ΝγΝΗ 131 H Ν^,ΝΗ 85762-980904.doc •31 - 1322807,
132 nh2 T H N?H 133 nh2 H N 丫 NH 134 nh2 Kj H N丫 NH 135 β~λ nh2 136 〇^叫： 137 nh2 ox^xcv^^ H N 丫'NH 138 nh2 (X^'Xcv^n H n^nh 139 nh2 140 nh2 ΝγΝΗ 85762-980904.doc -32- 1322807 141 Η N 丫 NH 142 nh2 CN H N^NH T 143 144 H N 丫'NH 145 nh2 〇 H NrNH 146 nh2 NCiXa^N H N 丫 NH 147 nh2 crr〇>^ Η ΝγΝΗ 148 H N^NH 了 85762-980904.doc -33- 1322807
85762-980904.doc •34- 1322807 157 nh2 H N 丫 NH 158 nh2 Η N 丫 NH 159 nh2 H N^NH 160 nh2 H N 丫 NH 161 H N^NH 162 H N^NH 163 H n^nh 164 H N^NH 85762-980904.doc -35- 1322807
165 Η Ν^ΝΗ 166 十 νη2 ^XCV^N Η Ν 丫 ΝΗ 167 α^α>~^:2 Η ΝγΝΗ 168 <ΤΙ Η ΝγΝΗ 169 Τΐ ^rXcv^N Η ΝγΝΗ 170 MeO"N^f^ ΝΗ2 Η NyNH 171 Η〇Υ^1 ΝΗ2 Η Ν 下'ΝΗ 172 νη2 ηο^Χ〇-^ ΗΟ Η ΝγΝΗ 85762-980904.doc -36- 1322807 173 Η Ν^ΝΗ 174 < ^ 」Η2 Η Ν 丫'ΝΗ 175 ΗΟ〆 Η Ν 丫'ΝΗ 176 νη2 Η Ν^ΝΗ 177 0^X0·^ Η ΝγΝΗ 178 νη2 Ν 丫 ΝΗ 179 νη2 .0〇^〇ν^Ν Η Ν^ΝΗ 180 νη2 Η Ν 丫 ΝΗ 85762-980904.doc •37- 1322807,
181 NH2 H HyUH 182 nh2 OH H N 丫 NH 183 n 」nhz H NyNH 184 H N^NH 185 aj^XH^2 1 H N丫 NH 186 H N 丫'NH 187 <n /nhz H N 丫'NH 85762-980904.doc -38 - 1322807 188 Λ νη2 Η Ν 丫'ΝΗ 189 Η Ν^ΝΗ 190 Η Ν^,ΝΗ 191 Α 」Η2 •XO-d^ Η Ν 丫 ΝΗ 192 νη2 Η ΝγΝΗ 193 νη2 〇XC^ Η ΝγΝΗ 194 、ΝΗ Η Ν^ΝΗ 85762-980904.doc 39- 1322807
195 Η ΝγΝΗ 196 n ,NH^ H N^NH 197 nh2 F H N^/NH 198 nh2 1 H N^NH 199 nh2 、。: 1 H N^NH 200 、。: 1 Η Ν^,ΝΗ 201 Γΐ 」NH2 H n^nh 202 ^sC〇cv^H2 H n^nh 85762-980904.doc -40- 1322807 203 Η ΝγΝΗ 204 Η Ν^ΝΗ 205 F"V^L JH2 Η Ν 丫、ΝΗ 206 νη2 Η Ν^ΝΗ 207 CVi νη2 'Ν、Γι〇>^ Η Ν^ΝΗ 208 (ΤΙ 」ΝΗ2 Η Ν^ΝΗ 209 νη2 〇rn〇h^ Η Ν 丫、ΝΗ 210 Cl 」νΗζ -Χ0-^ν Η Ν^,ΝΗ
Γ Γ 1 85762-980904.doc •41 - 1322807
85762-980904.doc -42- 1322807 219 Η N^NH 220 H n^nh 221 MeO*#/.a^ H N 丫 NH 222 H N 丫 NH 223 OjCO^n H N^NH 224 cbxcv^ H H Ν’丫'NH 225 H N 丫 NH 226 kjl H n^nh 227 A- /iXcv^ H N 丫 NH 85762-980904.doc -43 - 1322807
228 H N 丫'NH 229 H N 丫 NH 230 cx.tj〇cyHPN H N丫 NH 231 s^J H n^nh 232 H n^nh 233 H n^nh 234 Jo H 丫H 235 236 H N^NH 85762-980904.doc 44- 1322807 237 h 丫h 238 On H NyNH 239 o H nT；NH 240 M N 丫 NH 241 a, H N^NH 242 H N^NH 243 Η ΝγΝΗ 85762-980904.doc • 45- 1322807
85762-980904.doc 46- 1322807 252
r 253 H ΝγΝΗ 254 NHZ Η Η, 255 V N V ( H NH r 256 〇> N 丫 NH 257 八0八a cvr YV\ >=( H H N^.NH 258
259
N〜NH 260
85762-980904.doc 47- 1322807
261 丫 Η 262 α>^ Η Ν^ΝΗ 263 ^j〇v^N 〇上JT Η Ν^ΝΗ 264 .nJ〇Q^Pn L! Η Ν 丫 ΝΗ 265 ^i.j〇CV^PN 〇rJ Η ν?ΝΗ 266 tjCcv-^N ν η NyNH 267 °^〇ν^ Η ΝγΝΗ 268 νη2 Η ΝγΝΗ 269 〇O^Xcv^N Η Ν 丫 ΝΗ 85762-980904.doc -48- 1322807 270 nh2 H N 丫 NH 271 H ΝγΝΗ 272 NH2 Η ΝγΝΗ 273 N 丫 NH 274 nh2 ΝγΝΗ 275 nh2 JJCC)-^n J H N 丫 NH 276 H N^NH 277 nh2 χχΗ NrNH 278 Cj H N?NH 85762-980904.doc -49- 1322807
278 OnJCcv^P" Η ΝγΝΗ 279 Η ν^νη 280 〇Cr&v^N Η Ν^ΝΗ 281 Η ΝγΝΗ 282 Η Ν 丫 ΝΗ 283 aiXc^H 284 crij:^ 285 cr〇^N Η Ν 丫 NH 286 Η ^yHH 85762-980904.doc -50- 1322807
85762-980904.doc -51 - 1322807,
295 Ο Η Ν^ΝΗ 296 Η Ν丫 ΝΗ 297 、 Η ΝγΝΗ 298 Η UyHH 299 ^njCcv^n Η ΝγΝΗ 300 σ6^2 Η ΝγΝΗ 301 Η ΝγΝΗ 302 Η ΝγΝΗ 85762-980904.doc -52· 1322807 303 Η ΝγΝΗ 304 Η ΝγΝΗ 305 "1 Η Ν^ΝΗ 306 Η Ν 丫 ΝΗ 307 〇njCQ-^n Η Ν 丫 ΝΗ 308 Η Ν 丫'ΝΗ 309 Η ΝγΝΗ 310 Οχτο^ VJ Μ Ν 丫 ΝΗ 311 νη2 ΝγΝΗ 312 ΜβΟΗ 丫η
r c 1 85762-980904.doc -53 - ' 1322807
313 Ur〇cy^ Η Ν^ΝΗ 314 Un〇h^2 Η Ν 丫'ΝΗ 315 Η Ν^ΝΗ 316 ΗΟ^ Η Ν^,ΝΗ 317 νη2 OnJ〇CV-^n Η Ν 丫 ΝΗ 318 Λχ>^:2 Η ΝγΝΗ 319 α
ΝΗΓ Ν^ΝΗ 320 321 Η NyNl·Sr 85762-980904.doc 54 · 1322807 322 nh2 Me0Ocv^N Η N 丫 NH 323 nh2 N^NH 324 nh2 N 丫 NH 325 . H N 丫 NH 326 H N 丫 NH 327 H N 丫 NH 328 H N 丫 NH 329 HO^ H N 丫 NH 85762-980904.doc 55 · 1322807.
330 H ΝγΝΗ 331 H N 丫 NH 332 H N 丫 NH 333 HO^ H N 丫 NH 334 H ΝγΝΗ 335 H N 丫 NH 336 H N 丫 NH 337 H N 丫 NH 85762-980904.doc 56 · 1322807 338 Η ΝΙ 丫 ΝΗ 339 Η Ν 丫 ΝΗ 340 Η Ν 丫 ΝΗ 341 Η Ν 丫 ΝΗ 342 一 Η Ν 丫 ΝΗ 343 Η ΝγΝΗ 344 Η Ν 丫 ΝΗ 345 Η Ν 丫 ΝΗ 346 &ir〇c^ Η Ν 丫 ΝΗ 85762-980904.doc ·57· 1322807.
347 H N 丫 NH 348 cro^ N 丫 NH 349 一 H N 丫 NH 350 H N 丫 NH 351 ΝγΝΗ 352 NyNH 353 〇 N 丫 NH 354 〇 H N 丫 NH 355 1 〜 ^ 0 ΝγΝΗ 85762-980904.doc -58- 1322807 356 1 0 Ν 丫 ΝΗ 357 ο Η ΝγΝΗ 358 〇 〜 359 斗^ 〇 ΝγΝΗ 360 1 ο ΝγΝΗ 361 丫一 362 ΝγΝΗ 363 O^j〇v^ 〇 Η ΝγΝΗ 364 > 〇 ΝγΝΗ 365 > 0 Ν 丫 ΝΗ 85762-980904.doc -59- 1322807.
85762-980904.doc -60- 1322807
32. —種具有下式之化合物， -61 - 85762-980904.doc 丄d厶厶ovj /
ο 及其藥學上可接受之鹽。 33·種醫藥組合物，其包含具有結構①之化合物:
r2 (I) 及其藥學上可接受之鹽、酯或此種酯之鹽； 其中η為整數〇_4 ; 心為氯、-NH2、-NHMe、-NHAe、-OH ' F、_〇Me、 或-NH(C=〇)〇Et ; R2為氫、-nrarb、_ORa，脂族、雜賴、芳基或雜芳
基伤基團，其中R^RB各獨立為氫或脂族、雜脂族、 芳基或雜芳基部份基團； R;之各存在處係獨立為氫、函素、氰基，或脂族、雜 脂族、芳基或雜芳基部份基K ’或基團办〜，其中G為 不存在，或為偶·、_m(⑼），且其巾心為氣 、-NRfRg、-〇rf、_SRf，或脂族、雜脂族芳基或雜芳基 部份基團，其令R 、R及各獨 m f立為虱、风％，脂族 mm、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團 ’ -C(〇)RZ(其中Rz為脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份 85762-980904.doc •62- 1322807 錢)’或其W與㈣叫，—起 或8-貝經取代或未 ，’5，， .气之％月曰族或環雜脂族部份基圓 。、中MRy之各存在處係獨立 % ^ ^ 勹虱知私、環脂族、 雜月曰族、壞雜脂族、芳基或 卩 & 基 ®，<(〇)Κζ( φ'=為H雜脂族、芳基或雜芳基部份基图），或其 p、Ry-起採用為4·，5·或6.員經取代或未經取代 :飽和 或不飽和環脂族或環雜脂族部份基團； 而其中各則述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不 飽和’且其中各前料基或雜芳基部份基ϋ可獨立為經 取代或未經取代；與 樂學上可接受之載劑或稀釋劑；及視情況進一步包含 另一種治療劑。 34·根據巾請專利範圍第33項之醫藥組合物，其中化合物係 以有效抑制炎性細胞活素途徑之量存在。 35.根據申請專利範圍第33項之醫藥組合物，其中化合物係 以有效抑制細胞增生之量存在。 36·根據中請專利範圍第33項之醫藥組合物，其中化合物係 以有效顯示消炎作用之量存在。 37.根據申請專利範圍第33項之醫藥組合物，其中化合物具 有以下結構： 85762-980904.doc -63- 其令R3a與R3b各獨立為氣齒素、 脂族、芳基或雜芳基部 、鼠土’或脂族、雜 不存，基團’或基團-G-Rc ’ J：中G為 不存在、-CH2-、-NRd_、_〇 〜八中〇為 、-〇RF、-SRF，或脂族、地）且其中Rc為氫、-nrfRg ，其中R R „\ 、、亦脂族、芳基或雜芳基部份基團 卉中RD、心及心各獨 印 、雜脂族、環雜脂;^“ xRy，脂族、環脂族 其中rz為rr $基或雜芳基部份基κ(〇)ΙΙζ( r κζ為脂族、雜脂旅、— 中心與RC或化與％，、/或雜芳基部份基團），或其 % —起採用為3-，4-，5-，6-，7-或8_員經取 R 5 ’故取代之環脂族或環雜脂族部份基團；其中Rx與 '各存在處係獨立為氫’脂族、環脂族、雜脂族、環 1 、芳基或雜芳基部份基團，_c(0)Rz(其中Rz為脂 ，雜月“矢、芳基或雜芳基部份基團），或其中&與^ 一 起採用為4- 5-或6- g π, ，、 ’ 一 貝、、ic•取代或未經取代之飽和或不飽和 環脂族或環雜脂族部份基團； 而/、中各刖述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未丄取代、壞狀或非環狀、線性或分枝狀飽和或不 飽寿’且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經 取代或未經取代。 38.根據申請專利範圍第”項之醫藥組合物，其中化合物具 85762-980904.doc IS 1 -64- 1322807 有以下結構：
其中RSa與Ru各獨立為氫、卣& 脂族、芳基或雜芳基部份基團，或基：基’或脂族、: 不存在或為偶-、-NRD-、-0-或（c=^ G心，其中G -NRA、-〇RF、_SR戈 ’ ，且其中Rc為氫 份基團，其中一：獨雜， 環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳義 xRy月曰族 -C⑼Rz(其中Rz為脂族、雜脂族基：份基團 團、 土或雜芳基部份』 糾/心與心或心與^，—起採用為3·，4-，5-6-: 或8-貝經取代或未經取代 s ’ :其中叫之各存在環雜脂族部份基3 雜脂族、環雜脂族、芳基或 衣月曰知 其中RZ為脂族、雜脂族、芳λ :基:P份基團’ -C(〇)Rz 中W-起採用…::=部份基團)，或其 員！取代或未經取代之截 和或不飽和環脂族或環雜脂族部份_ ; 二其：Γ前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 =::、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不 “中“述方基或㈣基部份基目可獨立為經 取代或未經取代。 縣據申請專利範圍第33項之醫藥組合物，其中化合物具 85762-980904.doc -65- 丄 有以下結構：
r2 義 其中Ri、R2、％及如中請專利範圍第3 3項中之定 40.根據申請專利範圍第3 3項 $ <西樂組合物，其中化合物呈 有以下結構： 〃 RqRpN
義 其中Rl、R2、h及R〇均如申 請專利範圍第3 3項中之定 利範圍第33項之醫藥組合物，其中化合物具
義。 範圍第3 3項中之定 42.根據申請專利範圍坌 祀国第33項之醫藥組合物 有以下結構： r化合物具 85762-980904.doc -66 - 1322807
43.根據中凊專利範圍第3 3項之醫藥組合物，其中化合物具 有以下結構： 八
其中q與r各獨立為〇或1;且心、心、知及心均如申言主 專利範圍第33項中之定義。 月 44.根據f請專利範圍第33項之醫藥組合物，其中化 有以下結構： /、
r2 其中Ri、R2、心及!^均如申請專利範圍第33項中之〜 義。 疋 45·根據中請專利範圍第3 3項 有以下結構： 之醫樂組合物 其中化合物具 85762-980904.doc -67- 1322807
心及均如巾請專利範圍第33 其中&、r2、 義。 46.根據申請專利範 有以下結構： 中之定 圍第 33項之醫藥組合物 其中化合物具
其中MR2均如申請專利範圍第二項中之定義. m為0、1或2;及 疋我’ RF為脂族、環脂族、雜 雜月曰族 '核雜脂族、芳基 基部份基團； 万丞A雜方
而，、中各刖述月曰族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不 飽和；且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經 取代或未經取代。 其中化合物具 47.根據申請專利範圍第3 3項之醫藥組合物， 有以下結構：
85762-980904.doc -68- 其均如第33以之定義·且 族知為二，保護基，或腊族、環腊族、雜腊族、環雜脂 矢、方基或雜芳基部份基圓； 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 2經取代、㈣㈣《、㈣或分枝狀1和或不 徵和，且其令各前述芳基或雜 取代或未經取代。㈣方基#基團可獨立為經 =據申請專利範圍第33項之醫藥組合物， 有以下結構：
r2， 〇 其中rar2均如申請專利範圍第33項中之定義； G為CH〗或-(C=〇);且 X為 參 w之各存在處係獨立為氫、經基、自素、氰基，脂 族'雜脂族、芳基或雜芳基部份基圏，或為_c(〇)Rz(立中 Rz為脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團）； 八中各μ述月日族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未經取代、環狀或非環狀'線性或分枝狀，且其中各 前述芳基或雜芳基料基團可獨立為經取代或未經取代。 49·根據中請專利範圍第33項之醫“合物，其中化合物具 有以下結構： 85762-980904.doc -69- 1022m/
其中R!與R2均如申請專利範圍第29項中之定義； G 為 CH2 或-(C=〇);且 X 為 〇、S、c=0、s=0 ' C=CR4R5、NR4 或 CR4R5 ;其中 WR5之各存在處係、獨立為氫、經基、i素、氰基，脂 族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，或為_c(〇)Rz(其中 Rz為脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團）； 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未、.二取代、環狀或非環狀' 線性或分枝狀，且其中各 月述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 50.根據申請專利範圍第33項之醫藥組合物，其中化合物罝 有以下結構：
其中&與&均如申請專利範圍第3 3項中之定義； G 為 CH2 或-(c=〇);且 X 為 〇、S、C=〇、S=〇、C=CR4R5、NR4 或 CR4R5 ;其中 R4與R5之各存在處係、獨立為氫、羥基、㈣、氰基，、脂 族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，或為-C(0)RZ(其中 85762-980904.doc iS -70- 、芳基或雜芳基部份基團）； =、中各别述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 =取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀，且其中各 基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代 ==利範圍第33項之醫藥組合物，其中化合物具 有以下結構：
r2 ； 其中R]與心均％申請專利範圍第3 3項中之定義 P為整數0-3 ; s為整數(M ; A、B、D、E’及κ之各存在處係獨立為不存在、〇 S、-C=0、-S=〇、_C=CR4R5、娜或 CR4R5 其中心與汉 之各存在處係獨立為氫、經基、齒素、氰基、 、-NRxRy ’月旨族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團，或為 -C⑼Rz(其中Rz為脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基 團）；且其tA與"與…咖^及任兩個^ 鄰尺基團，當價鍵允許時’可藉由單或雙鍵連接；其中、 與之各存在處係獨立為氫，保護基，或脂族、雜脂族X 、芳基、雜芳基、職芳基、雜脂族芳基、脂族雜芳美 或雜脂族雜芳基部份基團； 土 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 85762-980904.doc •71 · ^未經取代、環狀或非較、線性或分枝狀、飽和或不 和’且其中各前述芳基、雜芳基脂族芳基、雜脂族芳 土、脂族雜芳基或雜脂族雜芳基部份基團可獨立為經取 代或未經取代。 52_根據申請專利範圍第3 3 _ 中R】為NH2。 項中任狀醫樂組合物，其 53_根據申請專利範圍第33_51項中任一項之醫藥，立 中R!為氫。 〃 从根據申請專利範圍第33·51項中任一項之醫藥組合物，其 中化為細^㈣院基或^稀基該烧基與稀基 係視情況被齒素或羥基取代。 汀根據申請專利範圍第33_51項中任一項之醫藥組合物，其 中尺2為Q-C2烷基。 %根據申請專利範圍第33_51項中任一項之醫藥組合物，立 中尺2為甲基。 爾申請專利範圍第33_51項中任一項之醫藥組合物，其 中R2為氫。 58·根據申請專利範圍第39_45項中任一項之醫藥組合物，其 中〜或〜之—為氫或低錢基；而另_個為㈣、㈣ 基芳基#芳基、烧基芳基或烧基雜芳基對各存在 處’係視情況獨立被-或多㈣素、絲基、硫基院基 或經取代或未經取代之垸基、㈣基、芳基或雜芳基取 代，或其中知與!^-起採用為3_，4_，5_，6_，7_或8_員經取代 或未經取代之飽和或不飽和環狀或雜環族部份基團。 85762-980904.doc -72· 1322807 设根據申請專利範圍第39_45項中任一項之醫藥組合物，其 中rf或心之一為氫或低碳烧基；而另一個為芳基雜芳 基、烷基芳基或烷基雜芳基部份基團，對各存在處，係 視情況獨立被一或多個鹵素、烷氧基、硫基烷基或經取 代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代，或 其中一起採用為3_，4_，5_，6_，7_或8_員經取代或未經 取代之飽和或不飽和環狀或雜環族部份基團。 60. 根據申請專利範圍第59項之醫藥組合物，其中心或心之 一為氫或低碳烷基；而另一個為苯基、吡啶基、（烷基） 苯基或（烧基）吡啶基，視情況被一或多個存在處之鹵素"、 三氟曱氧基、甲氧基、三氟甲基、f硫基或經取代或未 經取代之低碳烷基、低碳雜烷基芳基或雜芳基取代。 61. 根據申請專利範圍第3 9-45項中任一項之醫藥組合物，其 中RF或R〇之一為氫或低碳烷基；而另—個為環狀或非環 狀、線性或分枝狀、飽和或不飽和脂族部份基團，視情 況被一或多個經取代或未經取代之芳基、雜芳基、醯胺 、烷氧基、羥基、硫基烷基、硫醇醯基或胺基取代。 62.根據申請專利範圍第4 6項之醫藥組合物，其中心為烧基 、環烷基、雜烷基、環雜烷基、芳基、雜芳基、烷基芳 基或烷基雜芳基，對各存在處，係視情況獨立被一或多 個鹵素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經取代之烷基 、雜烷基、芳基或雜芳基取代。 63.根據申請專利範圍第4 7項之醫藥組合物，其中為氣 保護基’或炫基、％烧基、雜烧基 '環雜炫基、芳美 85762-980904.doc -73· 1322807 雜芳基、炫基芳基錢基雜芳基，對各存在處，係視情 況獨立被-或多個自素、烧氧基 '硫基烧基或經取代^ 未經取代之烷基雜烷基芳基或雜芳基取代。 一 64.根據申請專利範圍第33項之醫藥組合物，其包含具有下 式之化合物：
•74- 85762-980904.doc IS 1322807
:或 σ Ν
c 1 85762-980904.doc •75 - 65. 或其藥學上可接受之鹽、酯或此種醋之鹽。 種用於〆。療炎性或自身免疫病症或增生病症之醫藥組 合物，其包含： 療上有效里之根據申請專利範圍第U 9項中任一項 之化合物’·及_上可接受之㈣或稀釋劑；且視情況 進一步包含另一種治療劑。 66·根據申請專利範圍第65項之醫藥組合物，其中醫藥組合 物係用以治療風濕性關節炎、潰癌性結腸炎/克隆氏病 、中樞神經系統疾病（CNS) ’譬如多發性硬化、全身性红 斑：瘡、氣喘、同種移植排斥/移植物對宿主疾病(gvhd) 皮癬、異位性皮炎、濕疹、蓴麻疹、過敏性鼻炎、 =無力、糖尿病、自發性血小板減少性紫斑病、絲 未體性腎炎、心與血管疾病或癌症。 其中該醫藥組 67. 根據申請專利範圍第“項之醫藥組合物， 合物係用以治療風濕性關節炎。 其中該醫藥組 68. 根據申請專利範圍第“項之醫藥組合物， 合物係用以治療潰癌性結腸炎/克隆氏病 其中該醫藥組 69. 根據中請專利範圍第65項之醫藥組合物， 合物係用以治療多發性硬化。 其中該醫藥組 70. 根據巾請專利範圍第65項之醫藥組合物， 合物係用以治療氣喘。 65項之醫藥組合物 、ιΑ» 辦。 6 5項之醫藥組合物 ’其中該醫藥組 ’其中該醫藥組 71·根據申請專利範圍第 合物係用以治療牛皮 72.根據申請專利範圍第 85762-980904.doc 物係用以治療同種移植排斥/ GVHD。 2據申凊專利範圍第6 5項之醫藥組合物，其中該醫藥組 % °物係用以治療自發性血小板減少性紫斑病。 2據申凊專利範圍第6 5項之醫藥組合物，其中該醫藥組 〇物係用以治療過敏性鼻炎。 75.根據申請專利範圍第6 5項之醫藥組合物，其中該醫藥組 &物係用以治療異位性皮炎。 76.根據申請專利範圍第6 5項之醫藥組合物，其中該醫藥組 &物係用以治療全身性紅斑狼瘡。 根據申凊專利範圍第65項之醫藥組合物，其中該醫藥組 合物係用以治療絲球體性腎炎。 78.根據申請專利範圍第65項之醫藥組合物，其中該醫藥組 合物係用以治療糖尿病。 79.根據申請專利範圍第3 3項之醫藥組合物其中該化合物 具有下式：
及其藥學上可接受之鹽。 80. —種根據申請專利範圍第1至29項任一項之化合物之用 途，其用於製備供治療炎性或自身免疫病症或增生病症 用之藥物。 81. —種具下式之中間體， 85762-980904.doc -77- 1322807 〇Ο"ΧΪ0^8ηΒυ3 Boc
85762-980904.doc
-78-
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