TWI313174B

TWI313174B - Monocyclic substituted methanones,preparation process thereof,pharmaceutical composition comprising the same,and use thereof

Info

Publication number: TWI313174B
Application number: TW095100678A
Authority: TW
Inventors: Synese Jolidon; Robert Narquizian; Roger David Norcross; Emmanuel Pinard
Original assignee: Hoffmann La Roche A F
Priority date: 2005-01-07
Filing date: 2006-01-06
Publication date: 2009-08-11
Also published as: AR052866A1; CA2593463A1; KR100895752B1; ATE472327T1; RU2007124545A; BRPI0519794A2; US20060167009A1; MX2007008189A; CN101137363B; CN101137363A; ZA200705472B; EP1838308B1; KR20070092759A; AU2005324024A1; ES2346335T3; TW200635585A; AU2005324024B2; EP1838308A1; CA2593463C; RU2396270C2

Description

1313174 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於下列通式之化合物 0 R1

广J 其中 R1為-OR1 '-SR1'或為雜環烷基基團； ® rI為低碳數烧基、經自素取代之低碳數貌基或為_(CH2)n-環烧基； R2為-S(0)2-低碳數烷基、-S(0)2NH-低碳數烷基、N〇2 或CN ; X1 為 CR3 或 N ; X2 為 CR3'或 N ; R3/R3'彼此個別為氫、鹵素、低碳數烷基、CN、N02、 -S(0)2-苯基、-S(0)2-低碳數烷基、_s(0)2-吡啶_2、3或4- ^ 基、本基、視需要經一或二個選自由下列所組成之取代基取代：N〇2或鹵素，或為經鹵素取代之低碳數烷基或為 -C (〇)-低碳數烧基； η 為0、1或2 ; 並關於其醫藥上可接受之酸加成鹽類。【先前技術】本發明係關於通式I之化合物，關於包含它們之醫藥組合物以及其在神經性和神經精神障礙之治療上之用途。咸 107833.doc 1313174 已出乎意料地發現通式I之化合物為甘胺酸轉運體l(GlyT-1)之良好抑制劑，且其對於甘胺酸轉運體2(GlyT-2)抑制劑具有良好之選擇性。精神分裂症係為一種進展性且具破壞性之神經性疾病，其特徵為不連慣的正性症狀，例如：妄想症、幻覺、思想障礙和精神病，以及持續的負面症狀，例如：平板情感、注意力減弱和喪失社交能力，以及認知損害（Lewis DA and Lieberman JA, 2⑽0)。已有數十年之研 ^ 究聚焦於「多巴胺性過動」假說，其已導致涉及多巴胺系統之阻斷之治療性干預（Vandenberg RJ和Aubrey KR.，五吓. Opin. Ther. Targets, 5(4):507-518, 2001 ； Nakazato A和 Okuyama S，等人，五;r/zer. 70(7): 75-PS, 2⑽0)。此種藥理學管道僅些許解決負面和認知性症狀，而此為機能性結果之最佳預報者（8]^1：111&1'.，价.《/· Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999)。 ^ 精神分裂症之互補模型在1960年代中期即根據肇因於由化合物，如：苯環利定（phencyclidine)(PCP)和相關藥劑（K 他命）等非競爭性NMDA受體拮抗劑之麩胺酸鹽系統阻斷之擬精神病行為而被提出。有趣的是，在健康之志願者中，由PSP誘發之擬精神病行為包含正向和負向徵兆以及認知障礙，因此非常類似患者之精神分裂症（Javitt DC等人， Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999)。另外，可表現減量 NMDAR1次單元之轉基因小鼠會展現與經藥理誘發之精神分裂症模型類似之行為異常，此可證實一模型，其中降低 107833.doc 1313174 之NMDA受體活性會造成類精神分裂症行為（M〇hn AR等尺，Cell, 98: 427-236, 1999)。麵胺酸鹽神經傳導’特別是NMDA受體活性在突觸的可塑性、學習和記憶中扮演重要之角色，以致NMD A受體似乎為突觸的可塑性和記憶形成之門檻之分級切換者（WUey， NY , Bliss TV 和 Collingridge GL，iWz⑽μ/.. J7-3P， 1993)。過度表現NMDA NR2B次單元之轉基因小鼠可展現增強之突觸可塑性和學習及記憶上之優秀能力（Tang JP等人，Natur, 401 - 63-69, 1999、° 因此，倘若麵胺酸鹽缺乏與精神分裂症之病理生理學有關聯，則強化麩胺酸鹽神經傳導，特別是透過NMDA受體活化，預期將可產生抗精神病和認知強化兩種效果。咸知甘胺酸在CNS中至少具有兩種重要功能。其可結合至番木t鹼（strychnine)敏感性甘胺酸受體而作為一種抑制性胺基酸’且其亦作為一種針對N-甲基-D-天門冬酸鹽 φ (NMDA)受體功能之麩胺酸鹽之必需共同激動劑而影響刺激活性。當麩胺酸鹽以活性依賴之形式由突觸終端釋出時’甘胺酸顯然以更恆量之狀態存在並似乎可調節/控制受體對麩胺酸鹽之反應。控制突觸之神經傳遞質濃度之一種最有效方式係為影響其於突觸處之再吸收。神經傳遞質傳送子之作用係將神經傳遞質自細胞間隙中移除’並可調控其胞外壽命並藉此調節突觸神經傳導之量（Gainetdinov RR等人，巧⑼办^ Pharm. Sci·，23(8): 367-373, 2002、。 107833.doc 1313174 甘胺酸轉運體，其形成部份神經傳遞質傳送子之鈉和氣豕族，在終止突觸甘胺酸能後之作用和藉由將甘胺酸再吸收至珂突觸神經終端内和細神經膠質突起周圍而維持低胞外甘胺酸濃度上扮演重要之角色。 _ 〇有兩種不同的甘胺酸轉運體基因已自哺乳動物腦中被選殖出來（GlyT-1和GlyT-2)，其可產生兩種轉運體，其間有 5 0 /〇之胺基酸序列同源性。GlyT_丨有四種異構形，其由不同的切割和使用不同啟動子而產生（la、lb、卜和W卜於齧齒目動物大腦内僅發現此等異構形中之兩種（GlyT_ia* GlyT-lb)。GlyT-2亦存在某種程度之異質性。兩種GlyT_2 異構形（2a和2b)已由齧齒目動物大腦内鐘別出來。咸知 GlyT-Ι位於CNS和周圍組織中，而GlyT_2為CNS特有。 GlyT-Ι主要分佈於神經膠質且已知其不僅存在於對番木鼈驗敏感之甘胺酸受體區域内，亦存在於此等區域之外，其於該處已被視為涉及NMDA受體功能之調節（L〇pez_ C㈣uen B專 A , Mol. Mem. Biol，，18: 13_2〇, 2〇〇】）。菌此種&咼NMDA受體活性之東略係為藉由抑制〇1乂丁_ 1 轉運體而提高突觸NMDA受體局部微觀環境内之甘胺酸濃度（Bergereon R.等人，户^—".1从知.(71^，95/57%_ 15734，\99名·，Chen L-專尺，J. Neur〇physi〇i.，89(2)·· 691-703, 2003) 〇甘胺酸轉運體抑制劑適用以治療神經性和神經精神障礙。其包含之主要疾病狀態為精神病、精神分裂症（Armer RE#a Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4):563-572, I07833.doc -10- 1313174 200"、精神情緒病症’例如：重度鬱症、與精神病症，例如·急性躁狂症或抑鬱症有關、與躁鬱症和情緒症有關、與精神分裂症有關（pral〇ng ET等人’ Prog. iVewroho/., ^57.·773—202，2卯2)之情緒疾患、自閉疾患（Carlsson ML，《/. Neural Trans，. 1〇5: 525_535, ]998)、認知疾患，例如·.薇呆，包括年齡關聯性癡呆和阿滋海默型高齡性癡呆、哺乳動物，包括人類之記憶疾患、注意力不足症和疼痛（Armer # Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 零彻/)。因此，透過G^T·1之抑制來提高NMDA受體之活化可產生可以治療精神病 '精神分裂症、癡呆以及其他認知程序受損之疾病’例如：注意力不足症或阿滋海默症之藥劑。【發明内容】本發明之主題為式1化合物本身 '式I化合物和其醫藥上 °接£之孤；f員於用以治療關於透過⑴又卜1抑制而活化籲NMDA文體之疾病之藥物製造上之用途、其製造、以根據本發月之化合物為基礎之藥物及其生產以及式〗化合物在控制或預防疾病’例如：精神病、記憶和學習之官能障礙:精神分裂症、癡呆以及其他認知程序受損之疾病，例如.注意力不足症或阿滋海默症上之用途。使用本發明之化合物之較佳徵兆係為精神分裂症、知能障礙和阿滋海默症。卜本^明包括所有消旋混合物、其所有相對應之像異構物及/或光學異構物。 107833.doc 1313174 本文所使用之術語「低碳數烷基」代表含丨至7個碳原子之飽和直鏈或支鏈基團基、正丁基、異丁基、，例如：甲基、乙基、丙基、異丙 2 -丁基、弟二丁基和同類者。較佳之烧基基團為具體1-4個碳原子之基團。本文所使用之術語「環烷基」代表一飽和環，其含有3 至7個碳原子，例如：環丙基、環戊基或環庚基。術語「經#素取代之低碳數烷基」代表一如上述定義之含1至7個碳原子之飽和直鏈或支鏈基團，其中一或多個氫原子係由鹵素代替，例如：_CF3、_CH2Cf3、_Ch2CF2CF3、 -CH(CH3)CF3、-C(CH3)2CF3 或-CH(CF3)CH2CH3。術語「鹵素」代表氣、碘、氟和溴。術6吾「雜環烧基」代表一非芳香性之烴基團，例如：氧基雜環丁烧基、四氫呋喃基、四氫D比喃基、吖丁唆基、 °比σ各咬基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基或硫代嗎啉基。較佳直者為嗎啉基》術語「醫藥上可接受之酸加成鹽類」包括與無機和有機酸之鹽類，例如：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲笨磺酸和同類者。本發明涵括下列構造之化合物

107833.doc •12- 1313174

其中之取代基係

較佳之本發明化合物係為式IA之化合物。特別佳之式IA之化合物係為 &供π奴a * 攸等’其中R丨為OR1且R1 為低妷數烷基、例如下列化合物：。 [4-(5-苯績醯基-嗔唑_2_基）_派_ 酿基·苯基）-甲鋼， 2-[4_(2-異丁氧基-5-甲石黃酿基节甲腈，基]β(2 -異丙氧基-5-甲續酸基）_哌畊-1-基]-噻唑-5- 2-{4-[2-(2,2-二曱基_丙氧基）_5_甲磺基}-°塞。坐-5-甲腈， [4-(5-苯續酿基-喧。坐_2-基）-〇底一砂开“基]-[2-(2,2-二甲基-丙氧基）-5-f石黃醯基-苯基]_子酮， [4-0苯磺醯基-噻唑·2-基）-哌哜丞]'(2-異丁氧基_5·甲磺醯基-苯基）-甲酮， {4-[5-( 丁烷-1-¾醯基）_噻唑_2_基]_娘 J 辰哜-1-基]-[2-(2,2-二甲基-丙氧基）-5-甲石黃醯基_苯基]_甲綱， (2-((R)-第一-丁氧基）-5 -甲石黃醯基、苯義）[4 (5 ^坐-2-基）-^ρ井-1-基]-甲酮，氟甲基-噻 107833.doc •13- 1313174 (2-((S) -弟二-丁氧基）-5 -甲石黃酿基-苯基）-[4-(5-三氣甲基-σ塞唑-2-基）-哌畊-1-基]-甲酮或 (2-異丙氧基-5-曱磺醯基-苯基）-[4-(4-曱基-5-三氟曱基-噻 σ坐-2-基）-^ρ井-1-基]-甲酉同。進一步較佳之式ΙΑ之化合物係為彼等，其中R1為OR1’且 R1為經_素取代之低碳數院基，例如下列化合物： 2-{4-[5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苄醯基]-哌畊-l-基}-噻唑-5-甲腈， {4-[5-( 丁烷-1-磺醯基）-噻唑-2-基]-哌畊-l-基}-[5-曱磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-甲酮， [5-曱磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-[4-(5-曱基-4-二氣甲基-α塞唾-2-基）-0底。井-1-基]-曱嗣， [5-曱磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基）-哌畊-1-基]-甲酮， [5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基）-苯基]-[4-(5-二氣甲基塞嗤-2-基）-α底ρ井-1-基]-甲嗣’ [5-甲磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-[4-(5-二氣甲基-°塞。坐-2 -基）-α辰11井-1-基]-甲綱， [5-甲磺醯基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-[4-(5-二氣曱基-°塞°坐-2 -基）-α辰11井-1-基]-甲酉同， [5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-{4-[5-(2,2,2-三氟-乙基）-噻唑-2-基]-哌畊-l-基}-甲酮， [5-甲磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]-{4-[5-(2,2,2-三氟-乙基）-噻唑-2-基]-哌畊-l-基}-曱酮， 107833.doc -14 - 1313174 [5-甲石?、酿基_2-((R)-2,2,2-三敗小甲基_乙氧基苯基H4- [5-(2,2,2-三氟_乙基）_嗟。坐.2_基]-旅_小基卜甲酮， [5-乙烧％酿基_2-(2,2,2-三敦小甲基_乙氧基苯基]_[4_(5· 二氟甲基-噻唑-2-基）-哌畊-丨_基]_曱酮， [5-甲確醯基_2_((S)_2,2,2.三氟小甲基-乙氧基苯基]•[心 (4-曱基-5-三氟甲基-嗔嗤基^辰啡-卜基]-甲酮，

[5-甲績醒基-2_((R)-2,2,2_三氟」甲基·乙氧基）_苯基]·[4. (4_甲基·5_三氟甲基-嘆。坐_2_基）_旅七卜基]_甲酮或 [5-甲績酿基Μ2,2,3,3,3·五氟-丙氧基)-苯基卿-三氟甲基-坐-2-基）-u辰ρ井-1-基]_甲酮。進-步較佳之式ΙΑ之化合物係為彼等，其中r^〇r1•且 R1’為-(CH2)n-環烷基者，例如下列化合物：聊-環丁基甲氧基-5-甲續醯基_爷醯基刚小基]•售唑-5-曱腈， [4|笨《基基]_(2_環戍氧基_5-甲確醯基-苯基）-甲酮， (4_ [ 5_ ( 丁炫1 -1 - 酿基）-。塞哗 ^ . j, 土）土主-2-基]-哌口井-卜基丨-^·環戊氧基-5·甲磺醯基-苯基甲酮， 3_[4~(5-氰·噻唑-2-基）-哌畊Α η 丄.^ w ^ ;斤1羰基]-4-¾戊氧基-iV-甲基-苯續醯胺或 4.環戊氧基善甲基-3-[4-(5_三4曱基仏3,4]〇塞二唾_2_基）_ 辰p井-1 -幾基]-苯績醯胺。進—步較佳之式IA之化合物係為彼等，其中尺1為8&1, 者’例如下列化合物：

l〇7833.dOC -15 - 1313174

(2'異丙基硫氫基-5-甲石黃醯基-苯基）-[4-(5•三氣甲基_嚷唾_ 2-基）-哌畊-1-基]-甲酮。 —種式⑴之化合物，其中R1為OR1'，而以，是低碳數烷基係為 (2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(3-笨基，[丨2 4]嚷-吐 5-基）-哌畊-1-基]-曱酮。 —種式IB之化合物，其中R1為 <(CH2)n-環烷基者係為 4_環戊氧基甲基-3-[4-(3-苯基-[l，2,4]e塞二 51井-1-羰基]-苯磺醯胺。式1C之化合物’其中R1為0R1，者係為例如下 (2-異丙氧基_5_曱磺醯基·苯基. 鼠甲基-[13 41°¾ 唑-2·基）_哌畊-1-基]-甲酮， L U-環丙基甲氧基-5-甲磺醯基-苯基）_[4_(5_ 噻二唑-2-基）-哌畊-1-基]-甲酮， (2-異丁氧基-5-曱磺醯基_笨基）_[4 、—鼠T基-[1 3 41瘼唑-2-基）-哌畊-1-基μ甲酮， L，，4J 1 (5-甲磺醯基-2-嗎啉-4-基-苯基）_[4_(5_三一 σ坐-2-基）-派ρ井-1-基]_甲酮或 [5 -甲石黃醯基-2-((8)-2,2 2-= ϋ-ΐ田甘 (5 - η…氧基)-笨基]* (5-二亂甲基-Π，3綱二唾_2·基）十井]都甲詞。本發明之式Ϊ化合物和其醫藥上可接受之項技藝中已知之方法加以製備了精由此法，該法包括猎由下面說明之方唑_5-基）-哌列二 I 曱基-[1,3,4] '•塞 I07833.doc 16 1313174 使下式之化合物

在活化劑，例如、TBTU(2-(1H-笨併三唑小基四甲基脲四I硼酸_)存在之下與下式之化合物反應

H0 鲁成為下式之化合物

x《 > 其中X1和X2和取代基R1和R2係如上述定義且

視需要將所得之化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽類。式I之化合物可根據如上述方法之改版及根據下列流程圖1-7加以製備。起始物質可為市售者、或化學文獻中得知者’或可根據此項技藝中被熟知之方法加以製備。

流程圖1

H)7833.doc 1313174 通式I之化合物之製備可藉由使式II之哌畊衍生物與一適當之式III之經取代酸在活化劑，如TBTU(2-(1H-苯併三唾-1-基）-1,1，3,3 -四曱基脲四I棚酸醋）和一驗，例如：N-乙基二異丙基胺存在之下反應（流程圖1)。式III之酸可藉由顯示於流程圖2-5之不同途徑加以製備。流程囷2

其中X=鹵素例如：Ilia之化合物’其中R1·為低碳數烷基、低碳數烷基、經鹵素取代或-(CH2)n-環烷基，可藉由使式iv之鹵素化合物與一式W'OH之醇，視需要在銅鹽’如：cu(I)Br以及一鹼，例如：三乙基胺存在之下，在上升之溫度下反應 φ 來加以製備（流程圖2)。流程圖3

或者，Ilia之化合物，其中Rr為低碳數烷基、低碳數烷基、經鹵素取代或-(CHA-環烷基之製備可藉由使式v之羥基化合物在Mitsunobu反應條件之下，於一膦，如三笨基 107833.doc -18· 1313174 膦或二苯基_2-吡啶基膦’和一偶氮二甲酸二烷酯，如偶氮二I甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二-第三丁酯存在之下與一式 π〇Η之醇反應以得到式IV之巾間化合物，在於一驗水溶液’例如：氫氧基化鉀、氫氧基化鈉或氫氧基化經存在之下水解（流程圖3)。流程囷4

式Illb之化合物，其中Rr為低碳數烷基、低碳數烷基、經il素取代或-(CH2)n-環烷基’其製備可藉由使視以之_ 素化合物與一式RrSH之硫醇’視需要在一鹼，例如：碳酸絶、碳酸鉀或碳酸鈉存在之下，於上升之溫度下反應 (流程圖4)。流程圖5

其中X=鹵素式IIIc之化合物，其中R1為雜環烷基基團，含有一個N 原子，其製備可藉由使式1之鹵素化合物V與一式〇nh之 107833.doc I313174 月女’視需要在·-驗，例如：碳酸絶、端_酸钟或$反知·納存在之下，於上升之溫度下反應（流程圖5)。經鹵素取代和經羥基取代之式IV和V之起始原料（如流程圖2-5所示）可為市售或可於化學文獻中得知者，或可使用此項技藝中已被熟知之各種方法加以製備。流程圖6 x<srha,,

、'χ2 一 N VI I 1.偶合

2.視需要去除Y hal=鹵素； Y-Η或保遵基（例如：b 〇c) 式II之哌啡衍生物之製備可藉由將哌畊，與類似之經画素取代之雜環性式VII化合物視需要於—有㈣催化劑存在之下加熱（流程圖6)。或者’如派_衍生物之製備可藉，开/、類似之經鹵素取代之雜環性式Vn化合物視需要於一有機鈀催化劑存隹之下加熱，再將保護基團裂解（流程圖6)。續保罐| _ a , (B〇c)〇及保4基團典型為第三-丁氧基幾基可為市售或可於化學已被熟知之各種方法經齒素取代之雜環性式VII化合物文獻中得知者，或可使用此項技藝中加以製備。 I07833.doc •20- 1313174 流程圖7

Y=H或保護基（例如：b〇c) 若式I之雜環化合物為一噻唑衍生物，則該化合物可藉由另一顯示於流程圖7之途徑加以製備。將適當之式VIn • 之經取代α_溴-_化合物與式IX之Ν-保護性之哌畊硫羧酸醯胺化合物縮合。接著再將氮保護基（例如：B〇c)移除以得到經噻唑取代之式Π之哌畊化合物。若式II之化合物之R3内含有反應性官能基（例如：鹵素取代基、羥基取代基或羰基取代基）或經遮蔽之反應性官能基（例如：經遮蔽羰基基團或經遮蔽之羥基基團），則可對式II之化合物或對式I之化合物進行進一步反應以修飾該R3 取代基。此等反應之實例包括：官能基交互轉換（例如： ® 改變R3之氧基化狀態，例如：自經基轉換為羰基取代基，或自硫鍵轉換為亞域取代基）、親核性取代基反應（例如：若R内有反應性鹵素取代基時）、由有機金屬催化劑調節之偶合反應（例如：Stille或Suzuki偶合反應，若r3内有反應性_素取代基時）或由化學計量試劑所調節之偶合反應 (例如：若R3内有反應性羰基取代基時之Wittig反應，或若 R3内有反應性鹵素取代基時之與一親電子物質反應後之齒素-金屬父換）。此等反應可使用此項技藝中已被熟知之各 107833.doc 21 1313174 種方法進行且特定之實例可參見下列說明之實例。化合物之分離和純化本文中說明之化合物及中間物之分離及純化之進行可視需要藉由任何適當之分離或純化步驟，例如：過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析、厚層層析、製備性低或高壓液態層析或此等步驟之組合。適當之分開或分離步驟之特定說明可參見下文之製備和實例。然而，其他相當之分開或分離步驟當然亦可使用。對掌性之式Z化合物之消旋混合物可使用對掌性HPLC予以分開。式I化合物之鹽類式I化合物可為鹼性，例如：若殘基r1*r3/r3,包含一鹼性基團’例如·-脂肪族或芳香性胺部份時。此等情況下，式I化合物可被轉化成相對應之酸加成鹽。此種轉化係藉由以至少—種化學計量性量之適當酸，例如.鹽酸、氫硼酸、硫酸、硝酸、磷酸和同類者，以及有

機酸’例如：酷酸、丙酸、甘醇酸、丙酮酸、草酸、頻果酸、丙二酸、琥㈣、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、桂皮酸、苦杏仁酸、甲石黃酸、乙石黃酸、對甲苯續酸、水揚酸和同類者加以處理而達成。典型係將游離鹼溶於惰性有機溶劑，例如：i乙醚、乙酸乙醋、氯仿、乙醇或甲醇和同類者中，並於相似溶劑中加入酸。將溫度維持於代至抓之間。所產生之鹽會自動沉澱或可使用較低極性之溶劑將之從溶液中取出。驗性式1化合物之酸加成鹽類可藉由以至少-種化學計 107833.doc -22- 1313174 量上相當之適當鹼，例如：氫氧基化鈉或鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨，和同類者加以處理而轉化成相對應之游離驗。式I化合物及其醫藥上可使用之加成鹽類具有有價值之藥理特性。特定言之’已知本發明之化合物為優良之甘胺酸轉運體I (G1 y T-1)抑制劑。【實施方式】以下文中提供之試驗來評估此等化合物。 ®溶液及材料 DMEM完整培養基：營養素混合物F-12(Gibco Life-technologies) 、牛胎 jk 清（FBS)5 % ，（Gibco life technologies) 、盤尼西林/鏈黴素l%(Gibco life technologies)、效高黴素 (Hygromycin)0,6 毫克/毫升（Gibco life technologies)、麩胺酸 1 mM(Gibco life technologies) 吸收緩衝液（UB): 150 mM NaCM、10 mM Hepes-Tris，pH 7.4、1 mM CaCl2、2.5 mM KC1、2.5 mM 毫克 S04、10 ® mM( + )D·葡萄糖。穩定轉染 mGlyTlb cDNA 之 Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n。· R758-07)細胞。甘胺酸吸收抑制分析（mGlyT-lb)

於第1天將經mGlyT-lb cDNA轉染之哺乳動物細胞（Flp-inTM-CHO)以40,000個細胞/孔之密度塗抹於完整F-12培養基上，9 .6孔培養盤中沒有效高黴素。在第2天，將培養基吸出並以吸收緩衝液（UB)洗滌細胞兩次。再將細胞於22°C 107833.doc -23 · 1313174 之下與⑴無效競爭劑、（ii)l〇 mM無放射性甘胺酸、（iii)某濃度之有效抑制劑培養20分鐘。使用一範圍之有效抑制劑濃度以產生可用以計算造成50%效果之抑制劑濃度（例如： ICso ’抑制5〇%之甘胺酸吸收之競爭劑濃度）之資料。再立刻加入含有[3H]-甘胺酸60 nM(ll-16 Ci/mmol)和25 μΜ無放射性甘胺酸之溶液。將該盤於緩和振盪之下培養並藉由吸出該混合物以終止反應並以冰冷UB洗滌（三次）。與閃爍液振盈3小時將細胞溶解並使用閃爍計數器測定細胞内之放射活性。較佳化合物對範圍為〇〇〇6_〇 1〇〇，如下表所示。

式I化—合物和式丨化合物之醫藥上可接受之鹽類可以例醫藥衣劑之型式作為藥物使用。該醫藥製劑可經口浐 :，例如：以藥錢、披衣藥錠、糖衣碗、硬及軟明膠： ::二液、乳化液或懸浮液之型式。然而，亦可經直腸投 :型：如.以栓劑之型式或非經腸投藥，例如：以注射液 107833.doc •24- 1313174 用x襄每醫樂製劑之醫藥用惰性I機戒有機載體進行加工。q被 , 礼糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石 \硬脂酸或其鹽類和同類者可作為，例如：藥鍵、經被覆藥鍵、糖衣錠和硬明勝膠囊之錢。適詩軟明勝膝囊之載'為例如：植物油、蠟類、脂類、半固態和液態聚醇 =和同類者。雖取決於活性物f之特性，但軟明膠谬囊不而載劑。適用於製造溶液和糖聚之載劑為例如·水、聚醇

類、甘油、植物油和同類者。適用於栓劑之載劑為例如：天然或經硬化油、蠟類、脂類、半液態或液態聚醇類和同類者。 ‘安定劑、濕潤劑、乳化以改變滲透壓之鹽類、缓亦可再含有其他在治療上醫藥製劑可另外含有防腐劑劑、甜味劑、著色劑、香料、用衝劑、遮蔽劑或抗氧基化劑。其有價值之物質。含有式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫療用惰性載劑之藥物’及其製造方法，包括使—或多種式ι化合物及/或其醫藥上可接受之酸加成鹽類，以及視需要之一或多種其他有醫療價值之物質與一或多種醫療用情性載劑成為藥劑投予型亦為本發明之目標。根據本發明之最佳徵线為彼等’其包括中樞神經系統之疾病，例如：精神分裂症、知能障礙和阿滋海默症之治療或預防。，且當然必需針對各種若為經口投藥，則成人劑ΐ可在廣泛之限量中加以變化特定狀況下之個別需求加以調整。 107833.doc -25 1313174 之劑量可為每天約0.01毫克至約1000毫克之通式I化合物或為其相對應量之醫藥上可接受之鹽。每日劑量可以單劑或分劑加以投藥，此外，倘若已知為治療所必需，則亦可超過每曰劑量之上限。藥錠調配物（濕性造粒）項目成份毫克/藥錠 5毫克 25毫克 100毫克 500毫克 1. 式I之化合物 5 25 100 500 2. 無水乳糖DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微晶化纖維素 30 30 30 150 5. 硬酯酸鎂 1 1 1 1 合計 167 167 167 831 製造步驟

1. 混合項目1、2、3和4並以純化之水加以造粒。 2. 將顆粒於50°C之下乾燥。 3 . 使該顆粒通過適當之研磨設備。 4.加入項目5並混拌3分鐘，在適當之壓錠機上壓製成藥

藥錠調配物（濕性造粒）項目成份毫克/藥錠 1. 式I之化合物 5毫克 5 2. 含水乳糖 159 3. 玉米澱粉 25 4. 滑石粉 10 5. 硬酉旨酸鎮 1 合計 200 製造步驟 25毫克 100毫克 500毫克 25 100 500 123 148 — 35 40 70 15 10 25 2 2 5 200 300 600 107833.doc -26- 1313174 1. 在適當之混拌機中將項目1、2和3混拌30分鐘。 2. 加入項目4和5並混拌3分鐘。 3. 充填至適當之膠囊内。下列實例係用以說明本發明，但不限制其範圍。於實例中使用下列縮寫： η - B 〇 c -旅p井：1 -派p井甲酸第三丁 g旨’

Oxone®:(過硫酸鉀）2KHS05*KHSCVK：2S04， TBTU: 2-(1Η-苯併三唑-i_基）-l，l，3,3 -四甲基脲四氟硼酸酯；式III之中間物之合成實例A1 2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苄酸 (a)2-氣-5-甲磺醯基_苄酸

o=s=o

在〇°C之下，於溶於400 mi甲醇之99 mm〇i 2-氯-5-(甲基硫）节酸（構自Aldrich)中加入296 mmol 〇xone®並將該混合物在室溫之下攪拌3.5小時。將沉澱物濾除並於減壓之下將慮液於》農縮。以400 ml乙酸乙S旨萃取殘留物三次並以 3〇〇 ml 1 n HC1和300 ml飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機相兩次並以MgS〇4加脫水。於減壓之下蒸發以得標題化合物’其不經進一步純化直接使用於下—步驟中。 (b)2-異丙氧基_5_甲磺醯基_苄酸 107833.doc -27- 1313174

HO

〇=!=〇將2.13 mmol 2 -氣-5 -曱石黃感基-苄酸、〇·64 mm〇i Cu⑴Br

溶於5 ml三乙基胺和25 ml異丙醇之混合物在密封管中加熱至12 0 C經16小時。於真空中去除揮發性物質並將殘留物溶洗於70 ml 1 N HC1。以乙酸乙酯加以萃取，將合併之有機部份脫水並蒸發而得一殘留物，使用逆相製備性 HPLC以乙腈/水梯度溶離加以純化。將產物部份蒸發以得標題化合物。MS (m/e): 257.0 ([M-Η]·, 1〇〇%) 實例A2 消旋-5-甲磺醯基-2-(2,2,2_三氟小甲基_乙氧基）_节酸

0=|=C 類似於實例Al(b)自2-氣-5-甲^ ^ 虱甲石頁醯基-苄酸（實例A1 (a))和消旋-1，1，1 -三氣-丙-2 -醇Λσ以制扯私力以I備。以製備性HPLC將該粗

物質加以純化而得標弱斗人私人A 知喊化合物白色固體。MS (m/e): 311 3 ([M-Η]·, 100%) 〇 · 實例A3 5-甲續酿基-2-(2,2,2_三氟_乙氧基）_节酸

=S=0 107833.doc -28- 1313174 類似於實例Al(b)自2-氣_5_曱磺醯基-苄酸（實例Al(a))和 2,2,2-三氟-乙醇加以製備。以製備性HPLC將該粗物質加以純化而得標題化合物白色固體。MS (m/e): 297·0 ([M_ Η]', 100%) 〇實例Α4 2-環戊氧基基-5-甲磺醯基-苄酸

0=1=0 類似於實例A1 (b)自2-氯-5-甲磺醯基-苄酸（實例A1 (a))和環戊烧加以製備。以快速層析法將該粗物質加以純化而得標題化合物黃色固體。MS (m/e): 282_9 ([M-H]·，100%)。實例A5 環丙基甲氧基甲續醯基-苄酸

類似於實例Al(b)自2-氯-5-甲磺醯基-苄酸（實例Al(a))和 %丙基-甲醇加以製備。以快速層析法將該粗物質加以純化而得標題化合物白色固體。MS (m/e): 269.1 ([M-Η]·， 100%) 〇實例Α6 2_環丁基甲氧基_5_甲罐醯基-苄酸 U)2-環丁基甲氧基甲磺醯基-苄酸甲基酯 107833.do -29- 1313174

將6.5 1 mmol 2-經基-5_曱績醯基-苄酸甲基酯（w〇 2002074774)、9.77 mmol三笨基膦、7.17 mmol環丁基曱醇和7.17 mmol偶氮二甲酸二-第三丁酯溶於2〇 mi THF之溶液於60 C之下攪拌2小時。再將反應混合物於真空中濃縮並藉由管柱層析（Si〇2)加以純化而得標題化合物淺黃色油。 (b)2·環丁基甲氧基-5-甲磺酿基-苄酸

於溶於2 0 m 1四氫α夫喃之6.5 1 mmo 1 2 -環丁基甲氧基-5-甲石黃醯基-苄酸甲基酯中加入40 mmol 2 N NaOH水溶液並將該反應混合物於60T：之下攪拌2小時。之後，藉由加入濃 HC1將該反應混合物酸化並以二氯甲烷萃取之。使合併之

醚中磨碎以得標題化合物白色固體（40%，經2步驟）。MS (m/e): 283·3 ([M-H]-，100%)。實例Α7 2-環己氧基-5-甲磺醯基-苄酸〇

0=^=0 I07833.doc -30- 1313174 颁似於貝例A1 (b)自2_氣·5_甲磺醯基_苄酸（實例A1 (a))和衣己醇加以製備。以製備性HpLc將該粗物質加以純化而得標題化合物白色固體。MS (m/e): 297,3 ([M-Η]' 100%) ο 實例Α8 2·異丁氧基·5_甲磺醯基-苄酸〇=|=0 類似於實例A1(b)自2-氯-5-甲磺醯基-苄酸（實例A 1(a))和異丁醇加以製備。以快速層析法將該粗物質加以純化而得標題化合物白色固體。MS (m/e): 271.1 ([Μ-ΗΓ，100%)。實例A9 2-環丁氧基-5_甲磺醯基_苄酸

類似於實例Al(b)自2-氯-5-曱磺醯基-苄酸（實例Al(a))和環丁醇加以製備。以製備性HPLC將該粗物質加以純化而得標題化合物白色固體。MS (m/e): 269.3 ([M-H]-，100%)。實例A10 消旋-2-第二-丁氧基_5_甲磺醯基-苄酸 107833.doc -31 - 1313174 〇=s=〇類似於實例Al(b)自2-氯-5-甲磺醯基-苄酸（實例Al(a))和消旋-丁 -2-醇加以製備。以製備性HPLC將該粗物質加以純化而得標題化合物白色固體。MS (m/e): 271·4 ([M-Η]' 100%)= ^ 實例All 2-(2,2-二甲基-丙氧基）-5-甲磺醯基-苄酸

類似於實例Al(b)自2-氯-5-甲磺醯基-苄酸（實例Al(a))和 2,2-二甲基-丙-i_醇加以製備。以製備性HPLC將該粗物質加以純化而得標題化合物白色固體。MS (m/e): 285.1 ([M-_ Η]', 100%) 〇實例Α12 2-第三-丁氧基_5_甲項酿基-节酸 (a)2-第三-丁氧基_5_甲磺醯基-苄酸甲基酯、嘩

〇二 έ=ο I 於2.17 mmol 5-(甲磺醯基）-水楊酸曱酯（WO 2002074774) 洛於5 ml甲本之溶液中加入4.78 mmol 二曱基曱醯胺_ 107833.doc • 32- 1313174 二-彦三-丁基縮酸並將反應混合物於80°C之下授拌1小時。之後，於真空中將反應混合物濃縮並藉由管柱層析加以純化而得標題化合物無色油。MS (m/e): 304.4 (M+NH4+， 100%)。 (b)2-第三-丁氧基-5-甲磺醯基-苄酸

於溶於25 ml THF之5.52 mmol 2-第三-丁氧基_5_甲石黃酸基-苄酸甲基酯中加入8.34 mmol氫氧基化鋰單水合物溶於 25 ml水中之溶液並將反應混合物於室溫之下攪拌4小時。之後’於真空中將THF去除並於剩下之水溶液中加入8 ml 之1 N HC1水溶液以得化合物之沉澱。將該沉澱物遽出並以水洗滌數次而得標題化合物（67%)白色固體。MS (m/e；): 289.9 (M+NH4+) 〇實例Α13 5-甲確醢基-2-嗎琳_4-基-苄酸

將4.26 mmol 2-氣-5-甲磺醯基-苄酸（實例Al(a))溶於8 ml 嗎啉之混合物於11 〇°C下加熱丨5小時。將所有揮發份蒸發之後’以添加1 N HC1將殘留物酸化並以乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機萃取物相繼以1 N HC1和飽和食鹽水加 107833.doc -33 · 1313174 以洗務’經硫酸鈉脫水’並於真空中濃縮以得到標題化合物淺黃色不定形固體（58%)。MS (m/e): 284 ι 100%) ο ，實例A14 5_甲續酿基-2-(2,2,2_三114-二甲基_乙氧基）-节酸 a)2_氟-5-甲基硫氫基_苄酸

根據 α兒明於 journal 〇f Chemistry 419(1-2)，i_8之步驟製備標題化合物。， b) 2-氟-5-甲磺醢基-苄酸 0=^=0 在C之下，於溶於5 ml曱醇之2.68 mmol 2-氟-5-甲烧硫气基苄馱中加入8.05 mmol 〇xone®並將該混合物在室溫之下攪拌72小時。將沉澱物濾除並將濾液於減壓之下濃鈿。以水處理該殘留物並以4〇〇 ml二氯甲烷萃取3次。 Λ. /\£ ^ 2有機相經硫酸鈉脫水。於減壓之下蒸發得到標題化合物白色結晶固體（產率79%)。MS (m/e): 217·2 (M + 100%) 〇， c) 5-甲磺醯基_2_(2,2,2_三氟_M_二曱基_乙氧基）_苄酸 107833.doc -34· 1313174

於2.75 mmol 2-氟-5-甲磺醯基-苄酸溶於i〇 ml N，N-二曱基乙醯胺之溶液中加入14.7 mmol 1，1，1-三氟-2-甲基-丙-2-醇和8_29 mmol碳酸铯並將該混合物於17(rc之下加熱72小時。再將反應混合物冷卻至室溫，加入甲酸加以酸化並再於真空中濃縮。將殘留物經製備性HpLC加以純化以得到 φ 標題化合物淺棕色固體（產率99%)。河8(11^):325.3 ([]^ H]·，100%)。

將21.7 mmol 2·羥基甲續酿基 2002074774)、32.5 mmol消旋-三鼠_甲；

甲續酿基-苄酸甲基酯（WO 基-乙基酯[212556-43-9]和 43.4 DMF之混合物於8(TC之下攪拌48小時將混合物於真空中濃縮，再懸浮於水滤得到標題化合物。 (b)5-甲磺酿基-2-((S)-2,2,2-三氟-1 疋-二氟_甲磺酸2,2,2-三氟-1-甲 Ρσ43·4 mmol碳酸鉀溶於87 ml 見拌48小時。冷卻至室溫之後，再懸浮於水中並攪拌1小時。過甲基-乙氧基）_苄酸甲基酯 107833.doc -35- 1313174

,對掌性祆題化合物之取得係藉由對掌性HpLC(Chiralcel 〇D，15 0/〇乙醇/庚烧’流速35 ml，22〇，滯留時間：86分鐘）刀離消旋-5-甲石黃酿基_2_(2,2,2_三瓦小曱基_乙氧基）_节酸曱基酯。 ⑷S-曱續酿基_2_(⑻-从厂三貌小甲基·乙氧基）_节酸

類似於實例A6(b)自5_ f磺醯基(⑻_2,2,2_三氟小甲基-乙氧基）-苄酸曱基酯加以製備。MS (m/e): 311〇 ([μ· Η]', 100%) 〇實例Α16 5-曱續酿基_2-((R)_2,2,2-三氣_；!_甲基-乙氧基）·节酸 ⑷5-甲續酿基·2_((R)_2,2,2_三說小甲基乙氧基卜节酸甲基輯

o=s=〇 - 對堂44 標題化合物之取得係藉由對掌性HPLC(;Chiralcel 〇D，15 %乙醇/庚烷，流速35 ml min' 220 nm，滯留時間：74分鐘）分離消旋-5_甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）·苄酸甲基酯（實例A15(a))。 107833.doc •36· 1313174 (b)5-甲磺醯基-2_((R)-2,2,2-三氟甲基-乙氧基）苄酸 = 對掌性

〇=S=〇類似於實例A6(b)自5-甲磺醯基_2_((11)_2,2,2_三氟小曱基-乙軋基）-苄酸甲基酯加以製備。MS (m/e): 3 11.0 ([M_ H]', 100%) 〇 _ 實例A17 消旋-5-乙烷磺醯基-2-(2,2，2-三氟甲基_乙氧基）·苄酸 (a)5-乙烷磺醯基-2-氟-苄酸乙基g旨

o=s=o 於1.98 mol亞硫酸鈉溶於1丨水之溶液中分次在2〇分鐘期間内加入0.264 mol 5-氣磺醯基-2-氟-苄酸（cAS: 37098-75-

• 2)。將該反應混合物於室溫之下攪拌2.5小時再冷卻至0°C 並以230 ml硫酸（20%)酸化至pH 2。將水加以蒸發，並將殘留物溶洗於200 ml DMF中。加入73 mm〇i碳酸鉀和86 mmol峨乙燒並再將反應混合物於室溫之下授拌5〇小時。於真空中將溶劑去除。將該白色固體溶於丨〇〇水中。以乙酸乙醋萃取水相。將合併之萃取物經硫酸鈉脫水。於減壓之下热發並經快速層析（Si〇2,，庚烷/乙酸乙酯丨/丨）得到標題化合物無色油（產率37〇/〇)。MS (m/e): 261.1 (M+H+, I07833.doc -37- 1313174 100%) ° (b)5 -乙貌績酿基-2-氟t -节酸

於溶於26 ml四氫0夫喃之1〇·8 mm〇i 5-乙烧績隨基-2-1-苄酸乙基酯中加入26 ml水和i6l mmol氫氧基化鋰單水合物並將反應混合物於室溫之下授拌4 5分鐘。之後，以1 n HC1將反應混合物酸化’將四氫呋喃蒸發並以二氯曱烷萃取水相兩次。使合併之有機相經硫酸鈉加以脫水並於真空中濃縮以得標題化合物白色固體（96°/〇)。MS(m/e): 232.1 ([M+, 100%)。 (c)消旋-5-乙烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苄酸

0=J=0 類似於實例A14(C)自5-乙烧績si基-2-氟-节酸和消旋-1,1,1-三氟-丙-2-醇加以製備。MS (m/e): 325·1 ([Μ_ΗΓ， 100%) 實例Α18 5 -乙烧續酿基異丙氧基_卞酸 107833.doc -38- 1313174

類似於實例A14(c)自5-乙烷磺醯基-2-氟-苄酸（實例 A17(b))和異丙醇加以製備。MS (m/e): 271.1 ([M-H]% 100%) 〇實例Α19 消旋-5-甲磧醯基_2_(1_三氟曱基-丙氧基）_苄酸

Fsl.F

0=1=0 類似於實例A14(c)自2-氟-5-甲磺醯基-苄酸（實例A14(b)) 和4旋-1，1，1-三氟-丁 _2_醇加以製備。MS (m/e): 325.0 ([M-Η]·，1〇〇〇/0)〇實例A20

2-((R)-第二-丁氧基甲磺醯基苄酸 = 對掌性 H0

0=1=0 類似於Λ例A14(c)自2_氣_5_甲績酿基_节酸（實例Ai4(b)) 和（R) 丁 2 醇加以製偫。(η/。）： η」（[Μ·Η]_, 實例Α21 2-(⑻-第二·丁氧基）义甲績酿基-节酸 107833.doc -39- 1313174

〇對掌性類似於實例八丨4(勹自2_氟_5-甲磺醯基-苄酸（實例A14(b)) 和（S)-丁 _2_醇加以製備。MS (m/e): 271.1 ([M-Η]·，100%)。實例A22 2_異丙基硫氫基-5-甲磺醢基-苄酸

於4.58 mmol 2-氟-5_甲磺醯基-苄酸（實例A14(b))溶於6 ml N，N-二甲基乙醯胺之溶液中加入15 2瓜〇1碳酸鉋和10.1 mmol 2-丙烷硫醇將該混合物於9(rc下攪拌3小時。再將反應混合物冷卻至室溫並加入鹽酸將之酸化至pH丨，之後以乙酸乙酯萃取三次。使合併之有機相經硫酸鈉加以脫水並於真空中濃縮以得到標題化合物淺黃色液體，將其不經純化直接使用於下一步驟（產率99%)。ei_ms (m/e): 274 1 (M+, 35%), 232.1 100%) 〇 ([M-C3H6]+, 30%, 214.1 (M-C3H6-H2〇)+, 實例A23 2 -乙基硫氫基-S-甲績酿基_节酸

於4.58 mmol 2-氟_5_甲磺醯基-苄酸（實例A14(b))溶於6 107833.doc -40- 1313174 ml N，N-二甲基曱醯胺之溶液中加入13.8 m〇l碳酸鏠和9·25 mmol乙炫硫醇並將該混合物於90。(：下攪拌30分鐘。再將反應混合物冷卻至室溫並加入鹽酸將之酸化至pH 1，之後以乙酸乙酯萃取二次。使合併之有機相經硫酸鈉加以脫水並於真空中濃縮以得到標題化合物白色固體將其不經純化直接使用於下一步驟（產率99%)。MS (m/e): 259.0 ([M-H]-， 100%) ° 實例A24 5_甲磺醯基_2_(2,2,2-三氟-乙基硫氫基）·节酸

〇=i=〇於4_58 mmol 2-氟-5-甲石*酿其 T κ ®基-卞酸（實例A14(b))溶於6 ml N，N-二曱基曱酿胺之溶妝合，夜甲加入13.8 mol碳酸鉋和9.16 mmol 2,2,2 -三氟-乙烧硫醇並將兮、曰人L/ 。 & 子业时3亥混合物於90。(：下攪拌30 分鐘。再將反應混合物冷卻至宮、、4 7 I王至溫並加入鹽酸將之酸化至之後以乙酸乙料取三次。使合併之有機相經硫酸鈉加以脫水並於真空中濃縮以得到標題化合物紅褐色固體’將其不經純化直接使用於τ „

(用於下一步驟（產率99%)。MS (m/e): 312.9 ([M-H]', 1〇〇〇/〇) 0

實例A2S 2·異丁基硫氣基-5 -甲績酿基_节酸 ιχγ 107833.doc 1313174 於4·58 mmol 2_氟-5_甲磺醯基-苄酸（實例A14(b))溶於6 ml Ν,Ν-二曱基甲醯胺之溶液中加入13 8 m〇丨碳酸鉋和9 97 mmol 2-甲基-1 -丙烷硫醇並將該混合物於9〇ac下攪拌3〇分鐘。再將反應混合物冷卻至室溫並加入鹽酸將之酸化至 pH 1，之後以乙酸乙酯萃取三次。使合併之有機相經硫酸鈉加以脫水並於真空中濃縮以得到標題化合物白色固體，將其不經純化直接使用於下一步驟（產率99%)。MS (m/e): 287.0 ([M-H]·，100%)。實例A26 5-甲磺醯基甲基硫氫基-苄酸

0=S=0 於4.58 111111〇丨2-氟-5_曱磺醯基_苄酸（實例八14(1?))溶於6 ml N，N-二甲基甲醯胺之溶液中加入13.8 m〇1碳酸铯和1〇〇 mmol锍基甲烷鈉並將該混合物於9〇〇c下授拌3〇分鐘。再將反應混合物冷卻至室溫並加入鹽酸將之酸化至丨，之後以乙酸乙酯萃取三次。使合併之有機相經硫酸鈉加以脫水並於真空中漾縮以得到標題化合物無色油，將其不經純化直接使用於下一步驟（產率99。/〇)。MS (m/e): 244.9 ([M-H]_ 100%) ° 實例A27 5 2-嗎淋-4_基-5-硝基-节酸 107833.doc -42- 1313174

於12_2 mmol 2-氟-5_硝基节酸（CAS 73〇4_32_7,可購自例如：Flu〇r〇chem)溶於40如THF之溶液中加入i8 2 嗎琳並將該混合物於室溫之下授拌16小時。於真空中去除揮發性成份並將殘留物再懸浮於25 ml水中並藉由逐滴加入HC1水溶液加以酸化。將所得之混合物於室溫之下攪拌 3〇分鐘並過濾收集所產生之結晶並於真空中以5〇。〇乾燥以得到標題化合物黃色固體（產率32%)。MS (m/e): 251〇 ([M-H]·, 100%) ο 實例Α28 5-氰-2-異丙氧基·苄酸

於198 mmol異丙醇中加入19.8 mmol納並將該混合物於 100°c之下加熱至所有鈉均溶解為止（30分鐘）。隨後，加入 6.59 mmol 5-氰-2-碘-苄酸[CAS: 219841-92-6 ;WO9901455] 和1 _32 mmol溴化亞銅並將反應混合物於12〇°c之下加熱2 小時。再將反應混合物冷卻至室溫並於真空中濃縮。將殘留物懸浮於50 ml 1 M HC1水溶液中並以乙酸乙酯萃取3χ。以食鹽水洗蘇合併之有機層，經Na2S04脫水並於真空中濃 107833.doc -43 - 1313174 縮。於矽膠上快速層析（溶離液化合物白色固體（產率55%)。 100%)。 :庚烷/乙酸乙酯）以得標題 MS (m/e): 204.1 ([M-H]', 實例A29 2_環戊氧基基-5-f基磺醯胺基_苄酸 (a)5-氣。續醯基_2-羥基_苄酸

在〇°C之下於3.26 mol氯磺酸中分次少量加入652 mm〇1 水揚酸並使該混合物於室溫之下攪拌丨小時，再於5〇。〇之下授拌1小時，最後於7(rc之下攪⑴小時。再將該混合物於攪拌之下逐滴加至1000 ml冰水中並再攪拌分鐘。過濾收集產生之白色結晶，以水洗務三次，並再於真空中以

45 C乾燥16小時以得標題化合物。ms (m/e): 236 8 ([{37C1}M-H]' 33%), 235.0 ([{37C1}M-H]' 1〇〇%)。 (b)2-羥基-5-甲基磺醯胺基-苄酸

Ο 在室溫之下，將溶於120 ml二氣甲烷之63 mm〇1 5_氣磺醯基-2-羥基-苄酸逐滴加入317 mmol甲基胺（8 μ之乙醇溶液）並將該混合物於室溫之下攪拌丨小時。將該混合物於真 107833.doc -44- 1313174 空之下濃縮。將殘留物再懸浮於1 M NaOH水溶液中並以乙醚萃取兩次。以5 M HC1將水相酸化，以NaCl加以飽和’並以THF萃取三次。以飽和之NaCl水溶液將合併之 THF萃取物萃取兩次並以NazSO4加以脫水。於真空中蒸發而得標題化合物。MS (m/e): 249,0 (M+NH4+，100。/。)，231.9 (M+H+，63%)。 (c)2_羥基-5-甲基磺醯胺基-苄酸甲基酯

於溶於300 ml THF之77 mmol 2-經基-5-甲基項醯胺基_ 苄酸中加入85 mmol CDI並將該混合物於70°C之下加熱1小時。再加入770 mmol甲醇並將該混合物於7〇°C之下加熱16 小時。再將該混合物冷卻至室溫並於真空中濃縮。將殘留物於矽膠上進行層析（溶離液：乙酸乙酯/庚烷/二氣甲淀 45:45:10)以得到標題化合物。MS (m/e): 244.1 ([M-H]· 100%) (d)2 -環戊氧基-5-甲基續酿胺基-节酸甲基酉旨

於溶於10 ml THF之2.85 mmol 2-羥基-5-曱基磺醯胺基_ 苄酸曱基酯、3.14 mmol環戊烷和3.28 mmol三苯基膦中加 I07833.doc -45 - 1313174 入3.14 mmol偶氮二甲酸二_第三丁酯並將該反應物於室溫之下授拌2小時。再將該混合物於真空中濃縮。將殘留物於石夕膠上進行層析（溶離液··乙酸乙酯/庚烷2:3)以得到標題化合物無色油。MS (m/e): 312.1 ([M-H]·，100%)

(e)2-環戊氧基_5_甲基磺醢胺基_苄酸

於溶於10 ml THF之2_68 mmol 2-環戊氧基-5-曱基續醯胺基-节酸甲基酯中加入2〇 mm〇i 2 MNaOH水溶液並將該反應物於室溫之下攪拌2小時。再以乙醚萃取該混合物兩次。以1 〇%檸檬酸水溶液將水相酸化並以乙酸乙酯萃取三次。以Na2S〇4將合併之有機相脫水。於真空中蒸發再於乙醚中磨碎以得標題化合物白色固體。MS (m/e): 298.3 ([ΜΗ]' 10〇〇/〇) 實例Α30 5_甲磺醯基-2-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基）-苄酸

類似於實例A14(c)自2-氟-5-甲磺醯基-苄酸（實例A 14(b)) 和 2,2,3,3,3-五氟-1-丙醇加以製備。MS (m/e): 346.9 ([ΜΗ]·， 100%) 107833.doc 1313174 根據本發明之式i化合物之合成實例1 [4-(5-溴-嗔嗤-2-基）-哌畊-1_基】_(2-異丙氧基_5_甲績醯基_ 苯基）-甲酮 8)1-(5-演-嗔嗅-2-基）-派呼將2.06 111111〇12,5-二溴噻唑、6.17 111111〇1哌_和617111111〇1 三乙基胺溶於6 ml四氫呋喃之混合物於密封管中以微波照射於160°C之下加熱10分鐘。將反應混合物濃縮並將殘留物藉由層析純化（Si〇2，甲醇/二氯甲烷）以得到標題化合物白色結晶固體（產率 94%)。MS (m/e): 250.0 (pigr} m+h+ 100%)，248·0({79Βι·}Μ+Η+，76%” b)[4-(5-溴-垄嗤_2_基）-痕哨·_1_基]_(2_異丙氧基_5_曱確醢基-苯基）-甲辆

於0.31 mmol 2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苄酸（實例a丨）溶於 7 ml四虱吱喃之溶液中相.繼加入〇·46 mmol TBTU、1.24 mmol N-乙基二異丙基胺和0.34 mmol 臭-嘆。坐_2_基）_ 哌啡。將該反應混合物於室溫之下攪拌丨6小時並再於真空中濃縮。層析（Si〇2，乙酸乙酯/庚烧）得到標題化合物白色泡沫（產率 87%)。MS (m/e): 490.3 ({81Br}M+H+, 100〇/〇)， 488.3 ({79Br}M+H+，84%)。實例2 107833.doc -47- 1313174

〃井-1 -基】-甲嗣 a)2-埃-4_甲基-嗟吐於2 1.7 mmol二異丙基胺溶於50 ml四氫呋喃之溶液中逐滴加入19·7 mmol 丁基氯化鎂溶液（2 M溶於四氫呋喃）並將 mmol 4-甲基售該混合物於室溫下攪拌過夜。再加入i 〇唑並於室溫之下持續攪拌i小時。最後逐滴加入25 7 m〇i 蛾溶於50 ml四氫呋喃之溶液並再持續攪拌1小時。藉由加入20%硫代硫酸鈉溶液中止該反應混合物並以乙酸乙醋萃取該反應混合物三次。使合併之有機層經硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。層析（Si〇2,乙醚/庚烷）得到標題化合物褐色固體（產率 83%)。MS (m/e): 226.1 (M+H+，1〇〇〇/0)。 b) l-(4-甲基-噻唑·2-基）-哌畊使1.33 mmol 2-碘-4-曱基-嚷唑、4_00 mmol哌喷和4 〇〇 mmol三乙基胺溶於4 ml四氫咬喃之混合物於一經密封之管内以16 0 °C微波加熱2小時。將反應混合物加以濃縮並將殘留物藉由層析純化（Si〇2,甲醇/二氣曱院）以得到標題化合物黃色油（產率 65°/。）。MS(m/e): 1 84·3(Μ+Η+，100%)。 c) (2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(4-甲基-噻唑_2_基）_略畊-1-基】-甲酮

107833.doc -48 - 1313174 類似於實例1(b)自2-異丙氧基_5_甲磺醯基-苄酸（實例A1) 和丨-^-甲基-噻唑-2-基）-哌畊加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2 ’乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物不定形黃色固體（產率 87%)。MS (m/e): 424.1 (M+H+，100%)。實例3 (2-異丙氧基-5-曱磺醯基-苯基）_[4_(5_甲基-噻唑_2_基）_哌〃井_ 1 -基]-甲嗣 a) 2-碘-5·甲基-噻唑類似於實例2(a)自5-甲基噻唑加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙醚/庚烷）而得標題化合物棕色油（產率 69%) 〇 MS (m/e): 226.3 (M+H+, 1〇〇〇/0)。 b) l-(5-甲基-噻唑-2-基）-哌畊

類似於實例2 (b)自2 -蛾-5 -曱基-π塞唾和旅p井加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2,甲醇/二氯曱烷）而得標題化合物黃色油（產率 32%)。MS (m/e): 184.3 (M+H+，100%)。 c)(2-異丙氧基-5-曱績酿基-苯基）-[4-(5 -甲基-嘆峻-2-基）-旅啡-1-基】-甲網

"On ρτ 類似於貝例1(b)自2-異丙乳基-5-曱續酿基-节酸（實例a 1 ) 和1 -(5-甲基-噻唑-2-基）-哌呼加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物灰白色泡床 (產率 75%)。MS (m/e): 424.3 (M+H+，100%)。 107833.doc • 49- !313174 實例4 [4-(5-苯磺醯基·噻唑-2-基）-哌啼-1-基】-(2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基）-曱酮 »)4-(5-溴-噻唑_2·基）-哌畊-1-甲酸第三丁酯使24·7 mmol 2,5-二漠嚷σ坐、49.4 mmol 1-〇底p井甲酸第三

丁酯和74.1 mmol三乙基胺溶於24 ml四氫咬喃之混合物於 —經密封之管内以1 60°C微波加熱30分鐘。將反應混合物濃縮並將殘留物藉由層析純化（Si02，乙酸乙酯/庚烧）以得到標題化合物白色結晶固體（產率68%)。MS (m/e): 350.2 ({8丨Br}M+H +，100%)，348.2({79Br}M+H+，98%)。 b)4-(5 -苯基硫氫基-嘆唾-2-基）-β辰p井_1_甲酸第三丁西旨在-78C之下’於之溶液中1·44 mmol 4-(5 -漠-0塞嗤-2-基）-σ底畊-1 -甲酸第三丁酯溶於6 ml四氫。夫喃之溶液中逐滴加入1_44 mmol正丁基鋰溶液（1.6 Μ溶於己烷）並將該混合物於-78C下攪拌10分鐘。在逐滴加入158 mm〇i二硫化二苯酯溶於1 ml四氫呋喃之溶液，歷時15分鐘並再使該反應混合物回至室溫。再將該反應混合物倒於飽和食鹽水上並以乙酸乙i旨/四氫呋喃（1:1)萃取該混合物三次。使合併之有機層經硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。層析（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）得到標題化合物黃色結晶固體（產率76%)。 MS(m/e): 378.3(M+H+，100%)。 c)4-(5-苯績醢基-垄唾基）_派u井甲酸第三丁面於1.06 mmol 4-(5_苯基硫氫基_噻唑_2_基）-哌畊_丨·甲酸第三丁醋溶於10 ml二氯乙烷之溶液中加入2 65 _〇ι間氣 107833.doc -50· 1313174 過苄酸並將該混合物於室溫之下攪拌16小時。再以二氯曱烷將該反應混合物稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液然後以水加以洗滌。使有機層經硫酸鈉脫水並於真空中濃縮以得到標題化合物黃色結晶固體（產率77%)。MS (m/e): 41〇 3 (M+H+，100%)。 d) l-(5-苯績酿基-嗟啥_2-基）·略畊鹽酸於0.73 mmol 4-(5-苯磺醯基-噻唑_2_基广哌畊·卜甲酸第二丁酯溶於10 ml二氧基烷之溶液中逐滴加入7 32爪爪以氯化氫/谷液（4 谷於二氧基烧）並將該混合物於$〇下擾拌 2 _ 5小時。再將反應混合物冷卻至〇它並以乙謎稀釋之。藉由過/慮收集所產生之結晶並以乙驗加以洗務以得到標題化口物淺標色結晶固體（產率81%)。MS (m/e): 309.9 (M+H+, 100%) 〇 e) [4-(5-苯績醯基-噻唑_2_基）-哌啡-1_基】-(2-異丙氧基-5_甲磺醯基-苯基）-甲酮

類似於實例1(b)自2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苄酸（實例A1) 和1 -(5-笨磺醯基-噻唑-2-基）-旅畊鹽酸加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，甲醇/二氣曱烷）而得標題化合物白色結晶固體（產率 47%)。MS (m/e): 550.2 (M+H+，1〇〇%)， 567.2 (M+NH/，100%)。實例5 I07833.doc -51 - 1313174 _[4-(2-硝基-苯基）-噻唑- (2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基）_{4 2-基卜哌畊-l-基}-甲酮

類似於實例1(b)自2_異丙氧基 σ 1-[4-(2-硝基-苯基）_嘆唾_2_声 # 將該粗物質經層析純化（Si〇2， Ρα基-5-甲績酿基-节酸（實例A1) -2-基]-派畊二鹽酸加以製備。 2 ’乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而知標題化合物黃色結晶固體（產率61%)。 53 1.3(M+H+, 100%)= 實例6 2-【4-(2_異丙氧基-5-甲磺醯基-苄醯基）_哌畊-1-基】-噻唑_5_ 曱腈 a) 2-哌啩_ι_基·噻唑_5_甲腈類似於實例2(b)自2-氯-1，3-噻唑-5-甲腈和哌畊加以製 • 備。將該粗物質經層析純化（Si02，甲醇/二氯甲烷）而得標題化合物白色結晶固體（產率86%)。MS(m/e): 194·9(Μ+Η+， 100%) ° b) 2-[4-(2-異丙氧基-5-曱磺醯基-苄醯基）-哌畊-1-基]-噻唑-S-甲腈

類似於實例1(b)自2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苄酸（實例A1) 107833.doc •52· 1313174 和2-哌畊-1-基·噻唑-5-曱腈加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2 ’乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率69%)。MS (m/e): 435.4 (M+H+， {4-[4-(2,4-二氣-苯基）-嘆嗤-2-基】-旅P井_ι_基卜(2_異丙氧基 5-甲磺醯基-苯基）-甲酮

類似於實例1(b)自2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苄酸（實例A1) 和l-[4-(2,4-二氣-苯基）-噻唑-2-基]-旅畊二鹽酸加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，曱醇/二氣甲烧）（產率 17%) 〇 MS (m/e): 558.1 ({37C1} M+H+, 19%), 555.9 ({37C135C1 } φ M+H+, 58%)，554.1 ({35C1} M+H+，100%)。實例8 (2_異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(5-硝基-噻唑-2-基）-哌畊-1-基】-甲酮類似於實例2(b)自2-溴-5-硝基噻唑和哌啡加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，甲醇/二氯甲烷）而得標題化合物淺黃色結晶固體（產率50%)。MS(m/e): 215.3(M+H+, 100%) 〇 b)(2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(5-硝基-噻唑-2-基）- I07833.doc •53· 1313174 哌畊-1-基】-甲酮

類似於實例1(b)自2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苄酸（實例A1) 和1 -(5-石肖基-α塞嗤-2-基）-°辰p井加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚院）再於乙醚中磨碎而得標題化鲁合物黃色結晶固體（產率67%)。MS (m/e): 455.4 (M+H+， 100%), 472.0 (M+NH4+, 100%)= 實例9 (2_異丙氧基-5-甲磺醢基-苯基）-[4-(3-苯基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌畊-1-基]-曱酮

類似於實例1(b)自2-異丙氧基-5-甲磺醯基-节酸（實例A1) 和3-苯基-5-哌畊-1，2,4-噻二唑加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物白色結晶固體（產率 69%)。MS (m/e): 487.3 (M+H+，1 〇〇%)。實例10 2-{4-[5-甲磺醯基·2-(2,2,2-三氟-l-甲基-乙氧基）·苄醯基】-哌畊-l-基}-噻唑_5-曱腈 107833.doc -54- 1313174

；

類似於實例1(b)自5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟-丨·甲基-乙氧基）-苄酸（實例A2)和2-哌畊-1-基-噻唑-5-甲腈（實例6(a)) 加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，乙酸乙酷/庚烷）再於乙鍵中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率 59%)。MS (m/e): 489.1 (M+H+, 100%), 506.1 (M+NH4+, 78%)。實例11 2_{4-[5-曱磺醯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苄醯基卜哌哜-1-基卜噻唑-5-曱腈

類似於實例1(b)自5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苄 • 酸（實例A3)和2-哌畊-1-基-噻唑-5-曱腈（實例6(a))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物淺棕色結晶固體（產率57%)。MS (m/e): 475.0 (M+H+，100%)，492.3 (Μ+ΝΗΛ 90%)。實例12 2-[4-(2-環戊氧基-5-甲磺醯基-苄醯基）-哌畊-1-基]-嘆嗤-5-曱腈 107833.doc -55- 1313174

類似於實例1(b)自2-環戊氧基_5_甲磺醯基-节酸（實例A4) 和2-哌畊-1-基-噻唑-5·曱腈（實例6(a))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物灰白色結晶固體（產率64%)。MS (m/e): 461 3 (M+H+, 100%)。 φ 實例13 2-[4-(2·環丙基甲氧基-5-曱磺醯基-苄醯基哌畊q基】-嘍唑-5-曱腈

類似於實例1(b)自2-環丙基甲氧基_5_甲磺醯基_苄酸（實例A5)和2-哌畊-1-基-噻唑-5-曱腈（實例6(a))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率75%)。Ms 作 447.3 (M+H+，100%)。實例14 2·Η-(2-環丁基甲氧基-5-甲磺醯基_苄醯基）_哌畊基卜噻唑-5-甲腈

類似於實例1(b)自2-環丁基甲氧基_5_甲磺醯基_节酸（實 107833.doc •56- 1313174 例A6)和2-旅啡-1-基-嗟。坐-5_曱腈（實例6(a))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，乙酸乙酯/庚烧）再於乙醚中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率61%)。MS (m/e): 461.3 (M+H+，100%)。實例15 2-[4_(2-環己氧基-5-甲續酿基_苄酿基）_旅啡基】_垄咕_5_ 甲腈

類似於實例1(b)自2-環己氧基_5_甲磺醯基_苄酸（實例a?) 和2-»底哨"-l-基-噻嗤-5-甲腈（實例6(a))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率49%)。MS (m/e): 475.4 (M+H+, 100%)。實例16 • 2-[4·(2-異丁氧基-5-曱磺醯基-苄醯基哌畊-^基卜噻唑甲腈

類似於實例1 (b)自2-異丁氧基_5_甲磺醯基_苄酸（實例A8) 和2-哌畊-1-基-噻唑-5-甲腈（實例6(a))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2 ’乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率61%)。MS (m/e): 449 4 107833.doc •57- 1313174 (M+H+，100%)。實例17 2-[4-(2-環丁氧基·s_甲械基_节酿基）_旅呼小基甲腈

類似於實例1(b)自2-環丁氧基_5_甲續酿基_节酸（實例μ) 和酬小基“塞唾_5_甲腈(實例6⑷)加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2 ’乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物灰白色結晶固體（產率54%)。Ms 《Ο』 (M+H+，100%)。 . 實例18 2-[4-(2-第二-丁氧基-5-f磺醯基_苄醯基）_哌畊基】-噻唑-5-甲腈

類似於實例1(b)自2-第二-丁氧基_5_甲磺醯基-苄酸（實例 A10)和2-哌畊-1-基-噻唑-5-曱腈（實例6(a))加以製備β將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率34%)。MS (m/e): 449.4 (M+H+，100%) 〇實例19 107833.doc -58- 1313174 2-{4-[2-(2,2-二甲基-丙氧基）-5-甲磺醯基_苄醯基】_哌畊基}-噻唑-5-甲腈 XX><

n^v-nO^V V-N 0=S=0 類似於實例1(b)自2-(2,2-一曱基-丙氧基）_5_甲石黃酸基-苄酸（實例All)和2-旅呼-1-基-嘆嗤-5-曱腈（實例6(a))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙醋/庚烧）再於乙 • 醚中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率68%)。MS (m/e): 463.3 (M+H+，100%)。實例20 2-[4-(2-第三·丁氧基_5_曱磺酿基-节醯基）_哌_小基卜嘆唑-5-甲腈

• 類似於實例！（b)自2_第三-丁氧基-5-甲磺醯基_节酸（實例 A12)和2-哌畊-1-基-噻唑-5-曱腈（實例6(&))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2 ’乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率52%)。MS (m/e). 449.3 (M+H+，50%), 466.4 (M+NH，，1〇〇〇/0) 〇實例21 (2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基Η4-(5-甲磺醯基_隹唑·2_ 基）-0辰〃井-1-基】-甲嗣 I07833.doc -59- 1313174 a) 4_(s-甲基硫氫基_嗟唑_2_基）_娘呼小甲酸第三丁酯丁:似於實例4(1))自4_(5_溴-噻唑_2_基)_哌畊小甲酸第三会（貫例4(a))和二硫二甲烷加以製備。將該粗物質經層化（Si〇2 ’乙酸乙酯/庚烷）以得到標題化合物黃色結晶固體(產率 78%)。MS (m/e): 316.3 (M+H+，100%)。 b) 4-(s-甲磺醯基-噻唑基）-哌啡-1-曱酸第三丁酯員似於貫例4(c)自4-(5 -甲基硫氫基_噻唑_2_基）_哌畊_；μ 甲次第—丁酯和間氯過苄酸加以製備。可得標題化合物黃色、，口日日固體（產率 860/〇)。MS (m/e): 348.3 (M+H+，100%)。甲磺醯基_噻唑_2_基）_哌畊鹽酸類似於實例4(d)自4-(5-甲績醯基-噻唑_2_基）_。底畊_ι_曱 -*第—丁酯和氯化氫溶液加以製備。使該粗物質自醚中再、’Ό aa而純化以得到標題化合物淺棕色結晶固體（產率 99〇/。）。MS(m/e): 248.1(M + H+，100%)。 d)(2-異丙氧基_5_甲磺醯基-苯基）_[4_(5_甲磺醯基_噻唑_2_ 基）-哌畊-1-基]-甲酮

類似於實例1(b)自2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苄酸（實例A1) 和1-(5-甲績醯基-嗟。坐_2_基）底畊鹽酸加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2,甲醇/二氣甲烷）而得標題化合物白色結晶固體（產率43%)。MS (m/e): 488.1 (M+H+, 100%), 505.0 (M+NH4 +，75%)。 107833.doc 60- 1313174 實例22 [4-(5-曱磺醯基-噻唑_2_基）哌呼小基】_[5_甲磺酿基_2_ (2,2,2_三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基卜甲酮

類似於實例1(b)自5-甲磺醯基_2_(2,2,2_三氟甲基·乙氧基）·苄酸（實例A2)和1-(5-甲磺醯基_噻唑_2_基）_哌畊鹽酸 •(實例21(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物白色結晶固體 (產率 29%)。MS (m/e): 542.2 (M+H+，100%), 559.2 (M+NH/，65%) 〇實例23 (2-環丙基甲氧基-5-甲磺醯基-苯基）_[4_(5_甲磺醯基_噻唑_ 2 ·基）-旅哨' -1 _基]-曱嗣

類似於實例1(b)自2-環丙基甲氧基_5-甲磺醯基-苄酸（實例Α5)和1-(5-甲磺醢基-嗔唑_2•基）_哌啡鹽酸（實例21(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物黃色結晶固體（產率36〇/〇)。 MS (m/e): 500.1 (M+H+, 1〇〇〇/。），517.2 (M+NH/, 69%)。實例24 (2-異丁氧基-5-甲磺醯基-苯基）_[4-(5-甲磺醯基-噻唑-2- 107833.doc • 61 - 1313174 基）-哌畊-1-基】-甲酮

類似於實例1(b)自2-異丁氧基_5-曱磺醯基-苄酸（實例A8) 和1-(5-曱磺醯基-噻唑-2-基）-哌畊鹽酸（實例21(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，乙酸乙酯/庚烧）再於乙醚中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率40%)。MS (m/e): 502.0 (M+H+，100%)。實例25 消旋-(2-第二-丁氧基-5-曱磺醯基·苯基）-[4-(5-甲磺醯基-噻唑-2-基）-旅畊-1-基】-曱酮

類似於實例1(b)自消旋-2-第二-丁氧基-5-曱磺醯基-苄酸 φ (實例A10)和丨_(5_甲磺醯基-噻唑-2-基）-哌畊鹽酸（實例 21(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/ 庚烧）再於乙謎中磨碎而得標題化合物灰白色結晶固體（產率 44%)。MS (m/e): 502.1 (M+H+，99%)，519.3 (M+NH4+， 100%)。實例26 [2-(2,2-二曱基-丙氧基）_5_甲磺醯基苯基卜【4 (5曱磺醯基_ 嗟嗅-2-基）-〇底啡_ι_基卜甲嗣 107833.doc •62- 1313174

類似於實例1(b)自2-(2,2-二甲基-丙氧基）_5_甲磺醯基-苄酸（實例A11)和1 -(5-甲磺醯基-噻唑_2_基）_哌畊鹽酸（實例 21(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/ 庚烧）再於乙趟中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率 36%) 〇 MS (m/e): 516.2 (M+H+, 100%) 〇實例27 (2-環己氧基基-5-甲磺醯基-苯基）_[4_(5_甲磺醯基·噻唑-2-基）-旅p井-1-基】-甲嗣

類似於實例1(b)自2-環己氧基-5-甲磺醯基-苄酸（實例A7) 和1-(5-甲磺醯基-噻唑-2-基）-哌畊鹽酸（實例21(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物淺紅色結晶固體（產率38%)。MS (m/e): 528.3 (M+H+，100%)。實例28 (2-環戊氧基-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(5-甲磺醯基-噻唑-2-基）-旅命-1 -基]-甲嗣

107833.doc -63 - 1313174 類似於實例1(b)自2-環戊氧基-5-甲磺醯基-苄酸（實例A4) 和ί-(5-曱磺醯基-噻唑-2-基）-哌畊鹽酸（實例21(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物灰白色結晶固體（產率3 8%)。MS (m/e): 514.3 (M+H+，100%)。實例29 [4-(5-苯績醯基_噻唑_2_基）_派畊基卜[2_(2,2_二曱基-丙氧基）-5_甲磺醯基-苯基]-曱酮

類似於實例1(b)自2-(2,2-二甲基-丙氧基）_5_曱磺醯基_苄酉文（實例A11)和1 _(5-苯磺醯基_噻唑_2_基）_哌啡鹽酸（實例 ())加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/ …）再於乙趟中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率 57%)。MS (m/e)·· 578.2 (M+H+，100%)，595.3 (M+NH4+， • 92%)。實例30 [(S笨續醯基-嘴唾_2_基）_派呼心基】_(2_環戊氧基-酿基-笨基）·曱嗣

和於貫例1(b)自2_環戊氧基-5-甲磺醯基-苄酸（實例A4) (笨七、醯基-噻唑-2-基）-哌畊鹽酸（實例4(d))加以製 107833.doc

-64 - 1313174 備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）再於乙喊中磨碎而得標題化合物灰白色結晶固體（產率57°/〇)。MS (m/e): 576.0 (M+H+，100%)，593.3 (Μ+ΝΗΛ 94%)。實例31 [4-(5-苯確酿基_嘆嗤_2_基）_娘1»井_；[_基】_(2-異丁氧基-5-甲續醯基-苯基）-甲酮

類似於實例1(b)自2-異丁氧基-5-甲磺醯基-苄酸（實例Α8) 和1-(5-苯磺醯基-噻唑_2·基）_哌畊鹽酸（實例4(d))加以製傷。將該粗物質經層析鈍化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）再於乙謎中磨碎而得標題化合物灰白色結晶固體（產率45%)。MS (m/e): 564.3 (M+H+，100%)，581.3 (M+NH4+, 94%)。實例32 [2-(2,2-二甲基_丙氧基）-5-甲磺醯基-苯基】-[4-(5-乙烷磺醯 φ 基-噻唑-2-基）-哌啡_ι_基]•甲酮 a) 4-(5-乙基硫氫基_噻唑_2_基）_哌畊曱酸第三丁酯類似於實例4(b)自4-(5-溴-噻唑-2-基）·哌畊-1-甲酸第三丁酯（實例4(a))和二硫化二乙烷加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）以得到標題化合物白色結晶固體（產率 86%)。MS(m/e): 330·3(Μ+Η+，100%)。 b) 4-(5-乙烷磺醯基-噻唑基）·哌畊甲酸第三丁酯類似於實例4(c)自4_(5_乙基硫氯基-噻唑_2_基）-哌畊a — 甲酸第三丁酯和間氣過苄酸加以製備。可得標題化合物黃 107833.doc -65· 1313174 色結晶固體（產率 99%)。MS (m/e): 362.3 (M+H+，100〇/〇)， 362.3 (M+NH4+, 70%) 〇 c) l-(5-乙烧績酿基-隹唾_2_基）_派p井里酸類似於實例4(d)自4-(5-乙烷磺醯基_噻唑_2_基）_哌畊-1-甲酸第二丁酯和氣化氫溶液加以製備。使該粗物質自鍵中再結晶而純化以得到標題化合物淺棕色結晶固體（產率 86%)。MS (m/e): 262.0 (M+H+，100%)。 d) [2-(2,2-二甲基_丙氧基）—5_甲磺醯基·苯基卜[4_(5_乙烷磺醯基-噻唑-2-基）-哌畊-1_基卜曱酮

類似於實例1(b)自2-(2,2-二甲基-丙氧基）-5-甲磺醯基-苄酸（實例All)和1-(5-乙烷磺醯基-噻唑-2-基）-哌畊鹽酸加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）再於乙趟中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率63%)。MS Φ (m/e): 530.2 (M+H+，64%)，547.2 (M+NH/，100%)。實例33 [4-(S-乙烷磺醯基-噻唑_2_基）-哌畊-1-基卜(2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基）_甲酮

類似於實例1(b)自2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苄酸（實例A1) 和乙烷磺醯基-噻唑-2-基）-哌畊鹽酸（實例32(c))加以製 I07833.doc -66- 1313174

備。將該粗物質經層析純化（Si02，乙酸乙酯/庚烷）再於乙 _中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率71 %)。MS (m/e): 502.3 (M+H+, 100%)，519.3 (M+NH4+, 82%)。實例34 [4_(4，S-二甲基-噻唑_2_基）·哌畊4 —基】_(2_異丙氧基_5_甲磺醢基-苯基）_甲酮 a) 2-碟_4,5-二甲基-嘆唑類似於實例2(a)自4,5-二甲基噻唑加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物淺棕色結晶固體（產率 66%)。MS (m/e): 240.1 (m+H+，100%)。 b) l-(4,5-二甲基_噻唑_2_基）·派畊類似於實例2(b)自2-碘-4,5-二甲基-噻唑和哌畊加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2,甲醇/二氣甲烷）而得標題化合物黃色結晶固體（產率25〇/。）。Ms (m/e): 198 3 (M+H+，1 〇〇〇/〇)。 c) [4-(4，S-二甲基·噻唑_2_基）-哌畊4 —基卜(2_異丙氧基_5甲磺醯基-苯基）-甲酮

•苄酸（實例A1) 將該粗物質經磨碎而得標題

層類似於實例1(b)自2-異丙氧基-5-甲磺酿基 1-(4,5-二甲基-噻唑-2-基）-哌畊加以製備。析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）再於乙峻中 107833.doc -67- 1313174 化合物灰白色結晶固體（產率65%)。MS (m/e): 584.3 (M+H+，1〇〇〇/0)，601.4 (M+NH/，60%)。實例35 (2-環戊氧基_5_甲磺醯基-苯基）-[4-(5-乙烷磺醯基-噻唑-2-基）-哌畊_1_基】-甲酮

# 類似於實例1(b)自2-環戊氧基-5-甲磺醯基-苄酸（實例A4)

和1-(5-乙烷磺醯基-噻唑-2-基）-哌畊鹽酸（實例32(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，乙酸乙酯/庚烷）再於乙鍵中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率77%)。MS (m/e): 528.3 (M+H+，35%)，545.4 (M+NH4+，100%)。實例36 [4-(5-乙烷磺醯基-噻唑-2-基）-哌畊基]-[5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）·苯基卜甲酮

類似於實例1(b)自5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苄酸（實例A2)和1-(5-乙烷磺醯基-噻唑_2_基兴哌畊鹽酸（實例32(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（si〇2，乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率 61%)。MS (m/e): 556.3 (M+H+，100%)，573.3 (M+NH4+，5 5%)。 107833.doc •68- 1313174 實例37 [(乙炫績酿基-隹唑·2基痕味]基】_【5_甲磺醯基I (2,2,2-三氟-乙氧基）_笨基】·甲酮 0 N 0=r〇 4似於實例l(b)自5_甲磺醯基_2_(2,2,2-三氟-乙氧基分苄酉文（m例A3)和1-(5-乙烷續醯基_噻唑_2_基）_哌畊鹽酸（實例 φ 32(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，〔g复乙醋/ 庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率 72/〇)。MS (m/e):542.2 (M+H+，100%)，559.3 (M+NH4+， 60%) 〇實例38 {4-[5-( 丁娱;-1-項醢基）_嘆嗤_2_基]-β底，井_1_基}_(2_異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基）_甲酮 a) 4-(5-丁基硫氫基-嘆嗤_2_基）_旅__1_子酸第三丁輯類似於實例4(b)自4-(5-溴-噻唑-2-基）_哌畊_丨_甲酸第三丁 (實例4(a))和二硫化二丁烧加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烧）以得到標題化合物無色油 (產率 93%)。MS (m/e): 358.3 (M+H+，1〇0%)。 b) 4-[5_( 丁燒_1_績醢基）-嘆嗤·2_基】-娘呼_1曱酸第三丁西旨類似於實例4(c)自4-(5 - 丁基硫氫基-嗟嗤_2_基）_旅p井_丄_ 甲酸第三丁酯和間氯過苄酸加以製備。可得標題化合物黃色結晶固體（產率82%)°MS (m/e): 390.3 (M+H+，100%), 107833.doc -69- 1313174 407_3 (M+NH/，80%) ° c)l-[5-(丁烷-1-磺醯基）-噻唑_2-基】-哌畊里酸

甲酸第三丁酯和氣化氫溶液加以製備。使該粗物質自醚中再結晶而純化以得到標題化合物灰白色結晶固體（產率 92%)。MS (m/e): 290.0 (M+H+, 100〇/〇) 〇 d){4-[5-(丁烧-1-續酿基）-嘆嗤·2·基】·娘唯q基卜(2_異丙氧基-5-曱磺醯基-苯基）-甲酮

類似於實例1(b)自2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苄酸（實例Α1) 和1 -[5-( 丁炫-1 -續酿基）-°塞嗤-2-基]-旅ρ井鹽酸加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2 ’乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率54%)。MS (m/e): 530.3 (M+H+，35%), 547_5 (M+NH/，100%)。實例39 {4·[5-( 丁烷-1-磺醯基）-噻唑-2-基]-哌畔-l-基 }-[5-曱磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-甲酮

v I 類似於實例1(b)自5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苄酸（實例A2)和1-[5-( 丁烷-1-磺醯基）-噻唑-2-基]-哌 107833.doc •70- 1313174 井揽S文（實例38(c))加以製備。將該粗物質經層析純化 (心〇2 ’乙酸乙s旨/庚烧）再於乙趟中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率 65%)。⑽（m/e): 584.3 (M+H+，1〇〇%)， 601.4 (M+NH4+, 60%)。實例40 (叫-(丁烧小續酿基）_嘆唑·2_基】-痕呼]基卜[s甲磺醢基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基卜甲酮

類似於實例1(b)自5-曱磺醯基_2_(2,2,2_三氟_乙氧基）·苄酸（實例A3)和丁烧+磺醯基）·嗟唑_2基]_旅p井鹽酸 (實例38(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（si〇2,乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物白色結晶固體 (產率 63%)。MS (m/e): 570.4 _H+，15%)，587.3 (m+NH4+， 100%) ο 實例41 {4-[5-( 丁烷-1-磺醯基）_噻唑_2_基】哌畊基卜(2環戊氧基-5-曱磺醯基-苯基）-甲酮

類似於貫例1 (b)自2-¾戊氧基_5_甲磺醯基-苄酸（實例Α4) 和1-[5-(丁烷-1-磺醯基）-噻唑_2_基]_哌啩鹽酸（實例38(c))加 107833.doc -71- 1313174 以製備。將該粗物質經層析純化（si〇2，乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率7 1〇/〇)。 MS (m/e): 556.3 (M+H+，35%)，573.5 (Μ+ΝΗΛ 100%)。實例42 {4-[5·(丁烧_1_續酿基）-嘆唾_2_基卜派畊_1_基}_[2_(2,2-二甲基-丙氧基）-5-甲磺醯基·苯基卜甲酮

類似於實例1(b)自2-(2,2- 二甲基-丙氧基）-5-甲磧醯基-苄酸（實例A11)W-[5-( 丁院小續醢基）+坐_2_基]+ 井鹽酸 (實例38(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（si〇2;乙酸乙醋/庚烧）再於乙鍵中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率㈣）。MS (m/e): 558.4 (M+H+，2〇%), 575 4 (M+NH/, 100%)。

實例43 {4-[5-( 丁烷-1-磺醯基）_噻唑吞！ 2-基】_哌畊-1-基}-(5_甲磺醯基-2-嗎嚇^-4 -基-苯基）_甲鲷

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:S=〇類似於實例1 (b)自5 -甲 A13)和 1 - [ 5 - ( 丁院-1 _ 績醯石頁醯基-2-嗎咐_4_基-苄酸（實例基）-°塞唑-2-基]-哌畊鹽酸（實例 107833.doc -72 1313174 38(C))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/ 庚院）再於乙醚中磨碎而得標題化合物淺紅色結晶固體（產率 60%)。MS (m/e): 557·2 (M+H+，65%)，574.4 (Μ+ΝΗΛ 100%) 〇實例44 (2 -異丙氧基_5_甲項酿基-苯基）-{4-[5-(丙炫-2·績酿基）-嘆唑-2-基卜哌畊基卜甲酮 • a)4-[5-(丙烧-2-績醯基）-噻唑_2_基】-娘啡-1·甲酸第三丁酯在-78C之下’於0.83 mmol 4-(5-乙烷磺醯基-噻唑-2- 基）-哌畊-1-曱酸第三丁酯（實例32(b))溶於3 ml四氫呋喃之溶液中逐滴加入1.08 mm〇i雙（三曱基矽基醯胺）化鉀溶液 (〇_91 Μ溶於四氫呋喃）。經3分鐘之後，逐滴加入124 mmol碘甲烷溶於2 ml四氫呋喃之溶液並於_7fC之下繼續攪拌10分鐘。然後使該反應混合物回至室溫並倒至四氫呋喃/乙酸乙酯（1:1)上。以食鹽水洗滌該混合物並使有機相 ® 經硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。層析（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）得到標題化合物白色結晶固體（產率3〇%)。Ms (m/e): 376.1 (M+H+, 1〇〇〇/0) 〇 b)l-[5-(丙烷-2-磺醯基噻唑基卜哌畊鹽酸類似於實例4(d)自4-[5-(丙烷-2-磺醯基）-噻唑_2-基]-哌畊-1-甲酸第二丁酯和氯化氫溶液加以製備。使該粗物質自醚中再結晶而純化以得到標題化合物白色結晶固體（產率 97%) 〇 MS (m/e)： 276.4 (M + H+, 100%) 〇 107833.doc -73 - 1313174 c)(2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基丙烷-2-磺醢基广噻唑-2-基卜哌哜_1_基卜甲酮

類似於實例1(b)自2-異丙氧基_5_甲磺醯基-苄酸（實例和1-[5-(丙燒-2-續酿基）-嘆唾_2_基]辰p井鹽酸加以製備。 φ 將該粗物質經層析純化（SiCh，乙酸乙酯/庚烷）再於乙趟中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率67〇/〇)。Ms (m/e): 516.3 (M+H+，100%)，533.3 (M+NH4+，85%)。實例45 (2-異丙氧基-S-甲磺醯基-苯基）_{4_[5_(吡啶_2_磺醯基）噻嗤-2·基卜哌畊_1_基卜甲酮 a)4-[5_(e比咬_2_基硫氫基）_售吐_2·基】辰啡q•甲酸第三丁酯

類似於實例4(b)自4_(5_溴_噻唑_2_基）·哌畊_丨·甲酸第三丁知（實例4(a))和2,2，-二硫代二吡啶加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）以得到標題化合物黃色結晶固體（產率 94%)。MS(m/e):379.1 (M+H' 1〇〇%)。 b)4-[5·(吡啶-2-磺醯基）_噻唑_2•基】_哌畊< 甲酸第三丁酯類似於實例4(c)自4_[5·(吼咬_2_基硫氫基）_售嗤_2基卜旅井1曱I第-丁酯和間氯過苄酸加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，乙酸乙醋/庚炫：）以得到標題化合物白色結晶固體（產率54%)。 MS (m/e): 411.3 (M+H+，1〇〇%)。 107833.doc -74- 1313174 [(比咬-2-續酿基）_售唾_2_基卜痕呀鹽酸巧似於實例4(d) 畊小甲萨笛：…十磺醯基)_噻唑_2_基]•哌醚中再：—丁酯和氯化氫溶液加以製備。使該粗物質自 '、“而純化以得到標題化合物灰白色結革啊)。叫，:3U.0(M+h+，職)。 ^丙氧基_5·甲績酿基.苯基）·{4•卜(呢咬·2·項醯基嗟雙-2-基]-哌畊-1·基卜甲酮

，似於貝例1(b)自2-異丙氧基_5_甲磺醯基_苄酸（實例Α1) 和1 -[5-(吡啶-2_磺醯基）_噻唑·2_基]_哌畊鹽酸加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率9〇%)。MS (m/e): 551·2 (Μ+Η+, !〇〇〇/〇) 〇

實例46 (2異丙氧基·5-曱續醯基_苯基）_{4_[5_(β比咬_3_確酿基）_嘆嗅-2-基1-哌畊-l-基}-甲酮 a)4-[5-(»比咬_3-基硫氫基）-嗟唾_2_基卜派ρ井_；[_甲酸第三丁酯類似於貫例4(b)自4-(5- 臭-嚷唾-2 -基）-略p井-1 _曱酸第三丁 §旨（實例4(a))和3,3'-二硫代二吡啶加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）以得到標題化合物橙色油（產率 5 5%)。MS (m/e): 3 79.1 (M+H+，100%)。 107833.doc -75* 1313174 b)4-[S彳吡啶磺醯基）-噻唑-2-基]-哌啡-1-甲酸第三丁酯 *員似於實例4(e)自4-[5-(β比咬-3-基硫氫基塞嗤_2_基]_呢井1 -甲酸第三丁酯和間氣過苄酸加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2 ’乙酸乙酯/庚烷）以得到標題化合物白色結晶固體（產率 41%)。MS (m/e)·· 411_1 (M+H+，1〇〇〇/0)。吡啶_3_磺醯基）_噻唑_2_基卜哌畊鹽酸類似於實例4(d)自4-[5-(吡啶-3-磺醯基）_噻唑基卜哌畊-1-甲酸第三丁酯和氯化氫溶液加以製備。使該粗物質自醚中再結晶而純化以得到標題化合物灰白色結晶固體（產率 99%)。MS (m/e): 311.0 (M+H+，100%)。 d)(2·異丙氧基_5·甲磺醯基_苯基）_{4·[5_(η比啶_3_磺醯基广噻唑-2-基】-哌啩_1_基}-甲酮

• 類似於實例Kb)自2_異丙氧基-5-曱磺醯基-节酸（實例Al) 和1-[5-(吡啶-3-磺醯基）-噻唑，2·基]-哌畊鹽酸加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2 ’乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物灰白色結晶固體（產率87%)。MS (m/e): 551.3 (M+H+，100%)。實例47 [5-曱磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基_乙氧基）_苯基】_{4_[5_(〇比咬-2-績醢基）-嘆嗤-2-基]-娘p井基卜甲酮 107833.doc •76· 1313174

類似於實例1(b)自5_甲磺醯基_2_(2,2,2-三氟_1_曱基_乙氡基）_苄酸（實例A2)和1-[5-(°比啶-2-磺醯基）_噻唑-2-基]-哌啡鹽酸（實例45(c))加以製備。將該粗物質經層析純化 (Si02，乙酸乙酯/庚烷）再於乙謎中磨碎而得標題化合物灰白色結晶固體（產率 68%)。MS (m/e): 6〇5.〇 (M+H+， 100%) 〇實例48 [5-曱磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-{4-[5-(吡咬-3-項醢基）-1¾嗤-2-基]-旅p井-l-基}-甲嗣

類似於實例1(b)自5-曱磺醯基_2_(2,2,2-三氟-1_曱基·乙氧基）-苄酸（實例A2)和比啶_3_磺醯基）_噻唑_2_基]_哌畊鹽酸（實例46(c))加以製備。將該粗物質經層析純化 (Si〇2 ’乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物淺棕色結晶固體（產率 49%)。MS (m/e): 605.2 (M+H+， 100%) ° ’ 實例49 (2_異丙氧基-5·甲磺醯基-笨基Η4-(4-三氟甲基-噻唑_2· I07833.doc •77- 1313174 基）-哌啡-1-基】-甲酮 8)1-(4-三氟甲基_噻唑_2_基）-哌畊於6.89 mmol 1-派畊甲硫代醯胺溶於1〇 ml乙醇之溶液中加入8.26 mmol 3-溴-1,1，1-三氟丙_並將該混合物於70°C 之下加熱2小時。再將該混合物於真空中濃縮並使殘留物再懸浮於二氣甲烷中。過濾去除不溶物並於真空中將濾液濃縮。層析（Si02,甲醇/二氯曱烷）得到標題化合物黃色結晶固體（產率 41%)。MS (m/e): 238.1 (M+H+，100%)。 b)(2-異丙氧基-5- f磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟曱基-噻唑-2-基）-哌畊-1-基】-甲酮

o=s=o

〇類似於實例1(b)自2-異丙氧基-5-曱磺醯基-苄酸（實例A1) 和1-(4-三氟曱基-噻哇-2-基）-哌畊加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，乙酸乙酯/庚烷）再於戊烷中磨碎而得標題化合物結晶白色固體（產率55%)。MS (m/e): 478.0 (M+H+，100%)。實例50 [5-甲磺醯基_2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基】-[4-(4-三氟曱基-噻唑-2-基）-哌畊-1-基I-甲酮 107833.doc -78 - 1313174

類似於實例1(b)自5 -曱石黃酿基-2-(2,2，2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苄酸（實例A2)和1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）·哌啡（實例49(a))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，乙酸乙酯/庚烷）再於戊烷中磨碎而得標題化合物結晶白色固體（產率 48%) ° MS (m/e): 531.8 (M+H+，100%) ° • 實例51 (2-環戊氧基-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-噻唑_2_ 基）-旅畊-1-基】-曱酮

類似於實例1(b)自2-環戊氧基-5-甲磺醯基-苄酸（實例A4) 和1-(4-三I甲基-噻唑_2_基）-哌哨：（實例4S>(a))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）再於戊烷中磨碎而得標題化合物結晶白色固體（產率71〇/〇)。MS (m/e): 504.0 (M+H+, !〇〇〇/〇) 〇實例52 (2-異丙氧基_5_甲磺醯基_苯基）_{4_[5_(吡啶_4_磺醯基）_噻唑-2-基】-哌畊-1-基卜甲酮 a)4-[S-(吡啶-4-基硫氫基）_噻唑_2_基]-哌畊曱酸第三丁酯類似於實例4(b)自4-(5-溴-噻唑-2-基）-哌畊-1-甲酸第三 I07833.doc •79· 1313174 丁酯（實例4(a))和4,4，-二硫代二吡啶加以製備。將該粗物貝Ιΐ層析純化（S i 〇2 ’乙酸乙S旨/庚烧）以得到標題化合物黃色油（產率 79%)。MS (m/e): 379.3 (M+H+，1〇〇%)。 b) 4-[5-(吡啶-4-磺醯基）-噻唑-2-基]-哌畊酸第三丁輯類似於實例4 ( c )自4 - [ 5 - (°比咬-4 -基硫氫基）_ ^塞嗤_ 2 _基]_旅呼-1-甲酸第三丁酯和間氣過苄酸加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2 ’乙酸乙酯/庚烧）以得到標題化合物黃色結晶固體（產率 37%)。MS (m/e): 411.3 (M+H+，1 〇〇〇/0)。 c) l-[5-(吡啶-4-磺醯基）-噻唑-2-基】-哌呼壅酸類似於實例4(d)自4-[5-(吡啶-4-磺醯基）_噻唑·2_基]·0辰畊-1 -甲酸第三丁酯和氯化氫溶液加以製備。使該粗物質自醚中再結晶而純化以得到標題化合物淺黃色結晶固體（產率 99%)。MS (m/e): 311.0 (Μ+Η.，1 〇〇〇/〇)。 d) (2-異丙氧基-5-甲績酿基-苯基）-{4-【5-(β比咬_4_確酼基）_嘆唑-2-基]-哌畊-l-基}-甲酮

類似於實例1(b)自2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苄酸（實例Α1) 和1-[5-(°比咬_4_績酿基）-°塞嗤-2-基]-π辰畊鹽酸加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烧）再於乙醚中磨碎而得標題化合物淺紅色結晶固體（產率32%)。MS (m/e): 551.2 (M+H+，100%)。實例53 I07833.doc -80 - 1313174 ^甲嗜酿基-2_(2’2,2·三氟·基.乙氧基）苯基】-师㈣ 4續酿基）-噻唑-2-基卜娘畊— I基卜甲酮

類似於實例！⑻自5-甲續醯基_2·(2,2,2_三甲基_乙乳基）节酸（實例Α2)和1七十比唆-4·續醢基）·嗟。坐_2_基]_派 • Μ實例52(C))加以製備。將該粗物質經層析純化 (Sl〇2 ’乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物淺汽色結晶固體（產率 32%)。MS (m/e): 551.2 (M+H+, 100%) 〇實例54 (2_異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基）_[4-(5-甲基-4-三氟甲基-噻唑-2-基）_哌畊_][_基卜甲酮 a) l-(5-甲基_4_三氟甲基_嘆嗤_2_基）_旅畊類似於實例49(a)自1_哌畊曱硫代醯胺和3-溴-1,1,1-三氟- 2- 丁嗣加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2,曱醇/二氣甲烧）而得標題化合物白色結晶固體（產率25%)。MS (m/e): 252.1 (M+H+，l〇〇〇/0)。 b) (2-異丙氧基_5_甲磺醯基苯基）_[4 (5甲基_4三氟甲基噻唑-2-基）-哌畊基卜曱酮 I07833.doc -81 - 1313174

類似於實例1(b)自2-異丙氧基·5·甲績酿基-节酸（實例Ai) 和1-(5-曱基-4-三氟甲基-嗟嗅_2_基）-u底井加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）再於乙醚中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率60%)。MS (m/e): • 492.3 (M+H+，100%)。實例55 [5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基]_[4_(5_曱基-4-三敗甲基-嘆嗤-2-基）-旅呼-i_基】-甲明

類似於實例1(b)自5-曱磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苄酸（實例A2)和1-(5-甲基-4-三氟甲基-噻唑_2_基）-哌畊（實例54(a))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚炫）再於戊烧中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率 61%)。MS (m/e): 546.3 (M+H+，1 〇〇%)。實例56 (2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基）-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-噻嗤_2_基】-旅井-1-基}-曱綱 107833.doc -82- 1313174 a) l-[4-(2,2,2_三氟-乙基）_噻唑_2_基卜哌畊類似於實例49(a)自1-哌畊甲硫代醯胺和1_溴_4,4,4-三氟-丁 -2-綱加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2,曱醇/二氣甲烧）而得標題化合物棕色油（產率24%)。MS (m/e): 252.3 (M+H+，100%) 〇 b) (2-異丙氧基_5-曱磺醯基-苯基）-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-噻唑-2-基】·哌畊-l-基}-甲酮

類似於實例1(b)自2-異丙氧基-5-曱磺醯基-苄酸（實例A1) 和1-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-噻唑-2-基]-哌畊加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，乙酸乙酯/庚烷）再於戊烷中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率28%)。MS (m/e): 492.1 (M+H+, 100%)。實例57 [5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）·苯基】-{4-[4-(2,2,2-三氟·乙基）-噻唑-2_基卜哌畊-l-基}-甲酮

類似於實例1(b)自5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙 107833.doc -83- 1313174 氧基）-节酸（實例A2)和Η%，。三氟_乙基）_嘆唑_2基]_ 辰11井（實例56(a))加以製備。將該粗物質經層析純化，乙酸乙酯/庚烷）再於戊烷中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率 29%)。MS (m/e): 546·3 (M+H+，1〇〇%)。實例58 (2_異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基）_[4_(5_三氟甲基_噻唑-2_ 基）-哌畊-1·基]-甲酮 a) 2-苯磺醯基_3_三氟甲基_環氧基己烷於25.4 mmol 3,3,3-三氟-1-(苯基磺醯基）丙_丨·烯溶於8〇 ml乙腈之溶液中加入30.5 mmol過乙酸（39%溶於醋酸之溶液）和101 mmol碳酸鉀。將該混合物於6〇它之下加熱4小時。再以乙酸乙酯/四氫呋喃（1:1)將該反應混合物稀釋並以食鹽水加以洗滌使有機層經硫酸鈉脫水並於真空中濃縮

以得到標題化合物淺黃色結晶固體（產率9〇%)。 EI-MS (m/e)： 252.0 (M+, 15%), 125.1 (PhSO+, 100%), 77.2(Ph+, 3 7%) 〇 b) 4-(S-三氟甲基_噻唑_2_基）_哌畊·甲酸第三丁酯於17.5 mmol 2-苯磺醯基-3-三氟曱基-環氧基乙烷溶於20 ml N，N-二曱基甲醯胺之溶液中加入15_9 mmol 4-硫代胺曱醯基-派畊甲酸第三丁酯（根據J. Med· Chem. 1998, 41, 5037'5054之步驟製備自1-哌畊曱酸第三丁酯、1，Γ-硫代羰基二"米°坐和氨）。將該混合物於9CTC之下加熱1 〇小時。再將反應混合物於真空中濃縮並將殘留物層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）以得到標題化合物橙色結晶固體（產率 107833.doc -84- 1313174 26%)。MS (m/e): 338·1 (M+H+，100%) 〇 c) l-(5-三氟甲基-嘆唾-2-基）-娘p井鹽酸於3.59 mmol 4-(5-三氟甲基·噻唑·2_基）_哌畊-卜曱酸第二丁醋洛於20 ml二氧基烧之溶液中逐滴加入53 8 ^^以氣化鼠/谷液（4 Μ》谷於一氧基烧）並將該混合物於9 〇下授掉4 小時。再將反應混合物冷卻至〇。〇並以乙趟稀釋之。藉由過濾收集所產生之結晶並以乙醚加以洗滌以得到標題化合物灰白色結晶固體（產率99%)。MS (m/e): 238.1 (M+H+， 100%) ° d) (2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基）_[4-(5三氟甲基-噻唑_2-基）-哌畊-1-基】-甲酮

類似於實例1(b)自2-異丙氧基-5 -甲磺醯基-苄酸（實例A1) 和1 -(5-三氟甲基-σ塞嗤_2_基）_ σ辰呼鹽酸加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02 ’乙酸乙酯/庚烷）再於戊烷中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率28%)。MS (m/e): 478.3 (M+H+，100%)。實例59 [5-曱磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-[4-(5-三氟曱基-噻唑-2-基）-哌畊-1_基卜甲酮 107833.doc -85-

1313174

類似於實例1(b)自5 -甲績酿基-2-(2,2,2-三|L -1-甲基-乙氧基）-苄酸（實例A2)和1-(5-三氟甲基-售吐_2_基）_D底p井鹽酸 (實例58(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（si〇2，乙酸乙醋/庚烧）再於戊烧中磨碎而得標題化合物灰白色結晶固體（產率 64%)。MS (m/e): 532·0 (M+H+, 100%)。實例60 (5-曱磺醯基-2-嗎啉_4_基-苯基）-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基）-哌啩-1-基】-甲酮

類似於實例1(b)自5-曱磺醯基-2-嗎啉-4-基-苄酸（實例 φ A13)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基）-哌畊鹽酸（實例58(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，乙酸乙醋/庚烧）再於戊烷中磨碎而得標題化合物灰白色結晶固體（產率 71%)。MS (m/e): 505.3 (M+H+，100%)。實例61 (2_環丙基曱氧基-5-曱磺醯基-苯基）-[4-(5-三氟甲基·嘆峻 2-基）-哌井-1-基]-曱酮 107833.doc -86- 1313174

類似於實例1(b)自2_環丙基曱氧基_5-甲磺醯基-苄酸（實例A5)和1-(5-二氟甲基-π塞。坐-2-基）_a辰喷鹽酸（實例58(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）再於戊烧中磨碎而得標題化合物白色結晶固體（產率22%)。 MS (m/e): 490.3 (M+H+，1〇〇%)。 • 實例62 (2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基）_[4_(5_三氟甲基-丨^^噻二嗤_2·基）_旅哨·_1-基]-甲網 a) 4-(5-三氟甲基-[1，3,4]噻二唑_2_基）_哌畊甲酸第三丁酯將2·2 mmol 2-溴-5-三氟曱基^^斗]噻二唑（Ca Β ; 根據DE2533605加以製備）、 2_3 mmol 旅畊-1- 曱酸第三丁醋和4.3 mmol碳酸鉀溶於1〇 mr乙腈之混合物迴流4小時。將反應混合物冷卻，倒入水中並以乙酸乙酯萃取3 ® 次。將該粗物質濃縮並自二乙醚中再結晶而得標題化合物無色固體。MS (m/e): 397 2([m+Ch3COO]·, 100%)。 b) l-(5-三氟甲基-噻二唑_2_基）_哌呼三氟醋酸酯以6_6 mmo1三氟醋酸處理溶於10 ml二氣甲烷之0.83 mm〇1 4_(5_三氟甲基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-哌畊-1-曱酸第三丁 S旨並在室溫之下攪拌2小時。將反應混合物濃縮以得標題化合物淡黃色膠。MS (M/e): 23 9.1 (M+H+，100%)。 C)(2-異丙氧基-S-甲磺醯基-苯基）-[4-(5-三氟甲基-[1，3,4】噻二 107833.doc •87- I313174

續似於實例1 (b)自2 -異丙氧基-5 -甲續醯基-节酸（實例a 1) 和K(5-三氟曱基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-哌畊三氟醋酸酯加以衣備。將該粗物質經層析純化（Si〇2,二氯曱院/甲醇99 : 1) 而知'標題化合物無色固體。MS (m/e): 479.2 (M+H+，

Mo%)。實例63 (2_環丙基甲氧基-5-甲磺醯基-苯基）-【4-(5-三氟甲基-[H4] 嗔二唑-2-基）-派畊-1-基卜甲酮

類似於實例1(b)自2-環丙基甲氧基_5-甲磺醯基-苄酸（實例A5)和三氟曱基-[1，3,4]噻二唑_2_基）_哌啩三氟醋酸酉曰（貫例62(b))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2,二氣甲院/甲醇98:2)而得標題化合物無色固體。MS (m/e): 491.2 (M + H+, 100〇/〇) 0 實例64 (2-異丁氧基_5_甲磺醯基·苯基）_[4_(5·三氟甲基-噻二 I07833.doc -88 - 1313174 唑-2-基）-哌畊-1-基】-甲酮

類似於實例1(b)自2-異丁氧基-5-曱磺醯基-苄酸（實例A8) 和1-(5-三氟曱基-[1,3,4]噻二唑-2-基）-哌啡三氟醋酸酯（實例62(b))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，二氣曱烷/甲醇98:2)而得標題化合物無色固體。MS (m/e): 493.4 (M+H+, 100%)。實例65 (5-甲磺醯基-2-嗎啉-4-基-苯基）-[4-(5-三氟曱基-[1,3,4]噻二峻-2 -基）-嘛井-1 -基】-甲闕

類似於實例1 (b)自5-曱磺醯基-2-嗎啉-4-基-苄酸（實例 A13)和1-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基）-哌畊三氟醋酸酯 (實例62(b))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，二氣曱烷/曱醇99:1)而得標題化合物無色固體。MS (m/e): 506.3 (M+H+, 100%) ° 實例66 [5-甲磺醢基-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基）-苯基]-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基）-哌畊-1-基]-甲酮 107833.doc -89- 1313174

類似於實例1(b)自5_曱磺醯基_2_(2,2,2_三氟二甲基_ 乙氧基）_节酸（實例A14)和l_(5-三氟甲基-噻唑-2-基）-哌啩鹽酸（實例58(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（乙酸乙醋’庚烷）而得標題化合物白色固體（產率52%)。MS (m/e): 546.3 (M+H+，100%)。B.p. = i82-183°C. 實例67 [5-甲磺酿基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-6氧基）-笨基】-[4-(5_三氟甲基-噻唑-2_基）-哌畊-1-基】-曱酮

類似於實例1(b)自5-甲磺醯基-2-((5>2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苄酸（實例A15)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基）-哌畊鹽酸（實例5 8(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）再於戊烷中磨碎而得標題化合物灰白色結晶固體（產率 52%)。MS (m/e): 532.3 (M+H+，100%)。實例68 [5-甲磺醯基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]_[4_ (5-三氟甲基-噻唑-2-基）-哌畊-1-基】-甲酮 107833.doc • 90· 1313174

類似於實例1(b)自5-甲磺醯基-2-((/?)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苄酸（實例A16)和1-(5-三氟甲基-噻唑_2_基）-哌啡鹽酸（實例58(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）再於戊烷令磨碎而得標題化合物灰白色結曰日固體（產率 57%)。MS (m/e): 532.0 (M+H+，100%)。 # 實例69 [5-甲磺醯基_2·(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）苯基】_{4_[5_ (2,2,2-三氟-乙基卜噻唑·2_基卜哌畊·j —基卜甲酮 a)4-(5-羥甲基唑_2·基）·银畊甲酸第三丁酯於179 mmol 30%過氧基化氫水溶液溶於6〇 mi水之溶液中加入1 N氫氧基化鈉水溶液直至pH為9。再將反應混合物冷卻至1 0 C並逐滴加入163 mmol丙烯醛。於添加期間，再加入額外量1 N氫氧基化鈉水溶液以使反應混合物之pH維 • 持於PH 8至9之間。於〇°C之下將該混合物攪拌30分鐘並再加入40.8 mmol硫代胺甲酸基_旅畊_ 1 _曱酸第三丁酯（根據j.

Med· Chem· 1998, 41，5037-5 054之步驟製備自1-哌畊曱酸第三丁酯、1，1、硫代羰基二咪唑和氨）。於所得之懸浮液中加入25 ml乙醇並將該混合物於8〇。〇之下加熱3〇分鐘。以乙酸乙酿/四氫呋喃（1:丨）將所產生之溶液稀釋並以食鹽水洗滌該混合物兩次。使有機相經硫酸鈉脫水並於真空中濃縮以得到標題化合物黃色油（產率99%)。MS (m/e): 300.3 107833.doc 1313174 (M+H+，100%)。 b) 4-(5_甲醯基-嘴唾-2-基）-旅曱酸第三丁酯於40.0 mmol 4_(5_羥甲基-噻唑_2_基）_哌畊j-甲酸第三丁酷溶於300 ml二氯甲烷之溶液中加入289 mmol氧基化錳 (IV)並將該混合物迴流加熱3小時。再將該混合物過濾並將濾液於真空中濃縮。將殘留物經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）以得到標題化合物淺棕色結晶固體（產率40。/〇)。 MS (m/e): 298.3 (M+H+，100%)。 c) 4-[5-(2,2-二氟-乙烯基）_噻唑基】_哌畊甲酸第三丁酯於6.73 mmol三苯基膦溶於13 mi ν,Ν-二甲基甲醯胺之溶液中加入6_73 mmol二溴二氟甲烷並將該混合物於室溫之下攪拌1小時。加入3·36 mmol 4-(5-甲醯基-噻唑-2-基）-哌畊-1-甲酸第三丁酯並將該混合物冷卻至〇〇c。分次小量加入6·73 mmol鋅粉並於〇°c之下持續攪拌1〇分鐘。再使該混合物回至室溫並再繼續攪拌2小時。然後將反應混合物過濾並將滤液於真空中濃縮。將殘留物經層析純化（Si〇2，乙酸乙醋/庚烧）以得到標題化合物白色結晶固體（產率 19%)。MS (m/e): 332.3 (M+H+，10%)，276.0([M+2H-fBu] + 100%)。 d) 4_[5-(2,2,2-二氟-乙基）_嗟唾_2_基]_0底啩q -甲酸第三丁酯於1.03 mmol 4-[5-(2,2-二氟·乙烯基）-噻唑-2-基]-哌u井甲酸第三丁酯溶於7.5二甲基亞颯和〇_3 ml水之溶液中加入 7.18 mmol氟化鉀並將該混合物於12〇。〇之下加熱2小時。再以乙酸乙酯稀釋該混合物並相繼以水和食鹽水加以洗 107833.doc -92- 1313174 滌。使有機相經硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將殘留物經層析純化（Si〇2 ’乙酸乙酯/庚烷）以得到標題化合物黃色結晶固體（產率 90%)。MS (m/e): 352.3 (M+H+，100%)。 e)l-[5-(2,2,2-三氟-乙基）·嗓唑_2_基】-娘啩鹽酸於0.91 mm〇l 4_[5_(2,2,2_三氟_乙基）_噻唑·2_基]·哌畊 f酸第三丁酷於30 ml二氧基烷之溶液中逐滴加入18.2 mmol氣化氫溶液M溶於二氧基烷）並將該混合物於9〇ι 下授拌90分鐘。再將反應混合物冷卻至〇它並以乙醚稀釋之。藉由過濾收集所產生之結晶並以乙醚加以洗滌以得到標題化合物淺棕色結晶固體（產率73〇/〇)。MS (m/e): 252.3 (M+H+，100%)。 f)[5-甲續醯基-2-(2,2,2-三氟-l-甲基-乙氧基）·苯基]_{4_[5_ (2,2,2-三氟_乙基）_噻唑_2_基j_哌畊_1_基卜甲酮

類似於實例1(b)自5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苄酸（實例A2)和1-[5-(2,2,2-三氟-乙基）-噻唑-2-基]-

〇辰"井鹽酸加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02,甲醇/二氣甲院）而得標題化合物白色結晶固體（產率32%)。MS (m/e): 546.3 (M+H+，100%)。實例70 [5_甲磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟_1_甲基-乙氧基）苯基卜{4_ [5_(2,2,2-三氟-乙基）_嘆唑_2_基卜派畊— I基卜甲酮 107833.doc •93· 1313174 對掌性類似於實例1(b)自5-甲磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苄酸（實例A15)和1-[5-(2,2,2-三氟-乙基）-噻唑-2-基]-哌畊鹽酸（實例69(e))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2,甲醇/二氣甲烷）而得標題化合物白色結晶固體（產率 54%)。MS (m/e): 546.3 (M+H+，100%) 〇

實例71 [5-甲磺醯基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基]-{4-[5-(2,2,2-三氟-乙基）-噻唑_2-基】-哌畊-1-基}-甲酮

類似於實例1(b)自5-曱磺醯基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苄酸（實例A16)和1-[5-(2,2,2-三氟-乙基）-噻唑-2-基]-哌畊鹽酸（實例69(e))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02,甲醇/二氯甲烷）而得標題化合物白色結晶固體（產率 41%)。MS (m/e): 546.3 (M+H+, 1〇〇〇/0)。實例72 (2-異丙氧基-5·曱磺醯基-苯基）-{4-[5-(2,2,2-三氟-乙基）-噻唑-2-基】-哌畊-l-基}-甲酮

107833.doc • 94- 1313174 類似於實例1(b)自2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苄酸（實例Al) 和l-[5-(2,2,2-三氟-乙基）-噻唑-2-基]-哌畊鹽酸（實例69(e)) 加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物白色結晶固體（產率36%)。MS (m/e): 492.4 (M+H+，100%)。實例73 [5-甲磺醯基-2·(2,2,2-三氟·1，1-二甲基-乙氧基）_苯基卜{4-[5-(2,2,2-三氟-乙基）-垄嗅-2_基】-旅呼_1_基卜甲酮

F 類似於實例1(b)自5-甲磺醯基·2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基_ 乙氧基苄酸（實例AU)和1，[5-(2,2,2-三氟-乙基）-噻唑_2_ 基]-哌啡鹽酸（實例69(e))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙S旨/庚烧）而得標題化合物白色結晶固體 (產率 27%)。MS (m/e): 560.3 (M+H+，1〇〇%)。

實例74 [5·乙烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-i_甲基-乙氧基）苯基】_【4_(5_ 二氣甲基-嗔吐_2_基）-略哨-l-基卜曱綱

類似於實例1(b)自5-乙烧續醯基_2_(2,2,2-三氟_ι_甲某乙氧基）-苄酸（實例A17)和1-(5-三氟甲基_噻唑_2_基）-哌畊 107833.doc •95- 1313174 鹽酸（實例58(c))加以製備。以逆相HPLC(乙腈/水）純化該粗產物再於乙醚中磨碎而得標題化合物灰白色結晶固體 (產率 82%)。MS (m/e): 546.4 (M+H+，100%)。實例75 (5-乙烷磺醯基-2-異丙氧基-苯基）-[4-(5-三氟甲基-噻唑·2-基哌畊-1-基]-甲酮

類似於實例1(b)自5-乙烷磺醯基-2-異丙氧基-苄酸（實例 Α1 8)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基）-哌畊鹽酸（實例58(c))加以製備。以逆相HPLC(乙腈/水）純化該粗產物再於乙喊中磨碎而得標題化合物灰白色結晶固體（產率21 %)。MS (m/e): 492.1 (M+H+，100%)。實例76 _ [5-甲磺醯基-2-(1-三氤甲基-丙氧基）-苯基卜[4·(5-三良曱基-隹嗤·2_基）底井-1-基]-甲酮

類似於實例1(b)自5-曱磺醯基-2-(1-三氟甲基-丙氧基）_节酸（實例A19)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基）-哌畊鹽酸（實例 58(c))加以製備。以逆相HPLC(乙腈/水）純化該粗產物再於 107833.doc -96- 1313174 乙鱗中磨碎而得標題化合物灰白色結晶固體（產率11 %)。 MS (m/e): 546.3 (M + H+，100%)。實例77 (2-((R)-第二-丁氧基）-5-甲磺醯基-苯基）_[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基）-哌啩_ι_基卜甲酮

類似於實例1(b)自2-((R)-第二-丁氧基）-5-甲磺醯基-苄酸 (實例A20)和1-(5-三氟甲基-噻唑_2_基）-哌畊鹽酸（實例 58(c))加以製備。以逆相HPLC(乙腈/水）純化該粗產物再於乙喊中磨碎而得標題化合物灰白色結晶固體（產率10%)。 MS (m/e): 492.4 (M+H+，100%)。實例78 (2-((S)·第二-丁氧基）_5_甲磺醯基·苯基）_[4_(5_三氟甲基_噻 φ 唾基）-哌畊-1-基]•甲酮

類似於實例1(b)自2-((S)-第二-丁氧基）-5-曱磺醯基-节酸 (具例A2 1 )和1 -(5 -三氟甲基· α塞。圭-2-基）-α辰p井鹽酸（實例 58(c))加以製備。以逆相hPLC(乙腈/水）純化該粗產物再於乙峻中磨碎而得標題化合物灰白色結晶固體（產率13〇/〇)。 I07833.doc •97- 1313174 MS (m/e): 492.4 (M+H.，100%) 〇實例79 (2 -異丙氧基-5 -甲績醢基·苯基）_[4_(4_甲基·5_三氣甲基_嘆唑-2-基）-哌啩-1-基】-曱酮 a) 消旋-(3,3,3-二敗-1-甲基-丙基硫氣基）-苯於54·9 mmol 3-碘-1，1，1-三氟丁烷溶於50 N,N_二甲基甲酿胺之溶液中加入49.9 mmol硫酚和74.9mmol碳酸鉀。將該混合物於室溫之下進行超音波9〇分鐘。在以乙醚稀釋該反應混合物並以水洗滌三次。使有機層經硫酸鈉脫水並於真空中濃縮以得到標題化合物無色油（產率79%)。MS (m/e): 221.3 (M+，15%)。 b) 消旋-(4,4,4·三氟-丁烷-2-磺醯基）-苯於39·5 mmol消旋-(3,3,3-三氟-1-甲基-丙基硫氫基）_苯溶於80 ml 一氣甲院之溶液中加入178 mmol三氟乙酸，再將 148 mmol尿素過氧基化氫分次小量加入並隨後將該混合物加熱迴流4小時，再以二氣甲烷將該反應混合物稀釋並相繼以水、1 N氫氧基化鈉，再以水加以洗滌。然後使該有機相經硫酸鈉脫水並於真空中濃縮以得到標題化合物無色油（產率 80。/〇)。EI_MS (m/e): 252.1 (M+，3%)，142.1(PhS02H+， 100%), 91.1 (H3CCH=CHCF3+, 20%； 78.2(PhH+, 74%), 77.2(Ph+, 45%)。 c) 消旋-(4,4,4-三氟_2-碘-丁烷-2-磺醢基）-苯在-78C之下，於μ」mm〇i二異丙基胺溶於18 mi四氫〇夫 °南之洛液中逐滴加入28.5 mmol正丁基經溶液（ι_6 μ溶於 I07833.doc -98- 1313174 己烷）反應物回至室溫。再於-781：之下，逐滴加入19.0 mmol消旋-(4,4,4-三氟-丁烷-2-磺醯基）-苯溶於30 ml四氫呋喃之溶液，歷時50分鐘並於-78°C之下繼續攪拌1 5分鐘。最後，於15分鐘期間内逐滴加入20.9 m〇l碘溶於15 ml四氫呋喃之溶液並於-78°C之下繼續攪拌1 5分鐘並再使該反應混合物回溫至-20°C。藉由加入1 Μ鹽酸中止該反應混合物並以乙酸乙酯萃取該混合物三次。相繼以硫代硫酸鈉水溶液和食鹽水洗滌合併之有機相並再經硫酸鈉脫水並於真空中濃縮以得到標題化合物黃色油（產率87%)。EI-MS (m/e): 377.9 (M+, 4%), 237.0 ([M-PhS02]+, 40%), 142.0 (PhS02H+, 100%), 125.1 (PhSO+, 93%), 78.2 (PhH+, 40%), 77.2 (Ph+, 31%) 〇 d) ((E)-4,4,4-二襄-丁- 2-稀-2-項酿基）-苯於14.0 mmob肖旋-(4,4,4-三氟-2-蛾-丁烧-2-績醢基）_苯溶於25 ml四氫呋喃和2.5 ml水之溶液中加入42.丨mm〇1三乙基胺和42_ 1 mmol碳酸鉀。將該混合物於7〇°c之下加熱6小時。再以乙酸乙酯稀釋該反應混合物並相繼以1 N鹽酸和食鹽水洗滌之。使有機層經硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將殘留物經層析（S i 02 ’乙酸乙g旨/庚院）純化以得到標題化合物黃色油（產率 72°/。）。EI-MS (m/e): 250.1 (M+，15%)，186.1 ([M-S〇2]+, 38%), 125.0 (PhSO+，100%)，77.1 (Ph+，38%)。 e) 消旋-2-苯續酿基-2 -甲基-3-三氟甲基_環氧基乙烧在-78°C之下，於15.2 mmol正丁基鋰溶液（16 M溶於己烷）溶於20 ml四氫呋喃之溶液中逐滴加入15·2 mm〇1第三丁基過氧基化氫溶液（5_5 Μ溶於壬烷）並將該混合物於_78<t 107833.doc -99- 1313174 下攪拌10分鐘，再回溫至-50°C並再冷卻至-78°C。然後逐滴加入10.1 mmol((E)-4,4,4-三氟-丁 -2-烯-2-磺醯基）-苯溶

於6 ml四氫呋喃之溶液並於-78°C下持續搜拌30分鐘，然後在使該反應混合物回至室溫。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物並相繼以1 Μ鹽酸和食鹽水洗滌之。再使有機相經硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將殘留物經層析純化（Si〇2，乙酸乙S旨/庚炫）以得到標題化合物無色油（產率49%)。EI-MS (m/e): 25 1.1([M-CH3] + , 6%), 250.1 ([M-〇] + s 20%), 126.1 (PhSOH+, 61%), 125.0 ([M-PhS02] + , 100%)} 78.2 (PhH+, 21%), 77.2 (Ph+，44%)，43.3 (CH3CHCH3+，73〇/〇)。 f)4-(4-甲基-5-三氟甲基-嗟嗤-2-基）-娘啡曱酸第三丁酯將4.92 mmol消方疋-2 -本石黃酿基-2-曱基-3-三氟甲基-環氧基乙炫•和5.41 mmol 4-硫代胺甲醯基底畔_ 1 _甲酸第三丁醋 (根據J. Med_ Chem. 1998, 41，5037-5054之步驟製備自卜口底畊曱酸第三丁酯、1，1，_硫代羰基二咪唑和氨）溶於15 ml N，N-二甲基曱醯胺之混合物於10(rc下加熱4·5小時。再將反應混合物於真空中濃縮並將殘留物層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）以得到標題化合物黃色結晶固體（產率。 MS (m/e): 352.3 (M + H+，100%)。 g)l-(4·曱基-5-二氧甲基-嗟嗅-2-基）-派p井鹽酸於1.45 mmol 4-(4-甲基-5-三氟曱基_噻唑·2_基）·哌畊-卜甲酸第三丁酯溶於10 ml二氧基烷之溶液中逐滴加入η .8 mmol氣化氫溶液（4 M溶於二氧基烷）並將該混合物於9〇。〇下搜拌2小時。再將反應混合物冷卻至代並以乙峻稀釋 107833.doc -100 - 1313174 之。藉由過濾收集所產生之結晶並以乙醚加以洗滌以得到標題化合物白色結晶固體（產率68%)。MS (m/e): 252.3 (M+H+，1 〇〇〇/0)。 h)(2-異丙氧基·5-甲磺醯基-苯基）_[4-(4-甲基-5-三氟甲基-嗟唾-2-基）-哌畊-1-基】-甲酮

類似於實例1(b)自2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苄酸（實例A1) 和1 -(4-甲基_5_三氟甲基-„塞峻_2_基）_0底ρ井鹽酸加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物白色泡沫（產率 52%)。MS (m/e): 492·0 (M+H+， 100%) 〇實例80

[5-甲磺醯基-2_((S)_2,2,2_三氟甲基-乙氧基）_苯基】_[4_ (4甲基二氟*甲基-嘆唾基辰井-1-基]-甲ag

頒似於實例Wb)自5-曱磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基苄酸（實例A1 5)和1-(4-曱基-5-三氟甲基-噻唑-2-基）-哌畊鹽酸（實例79(g))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2 ’乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物白色結晶固體 107833.doc -101 - 1313174 (產率 56%)。MS (m/e): 546.0 (M+H+，100%)。實例81 [s-甲磺醯基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基卜[4_ (4_甲基-5-三氟甲基-噻唑-2·基）-哌畊-1-基]-甲酮

類似於實例1(b)自5-甲磺醯基-2-((R)-2,2,2-三氟-i_曱基· 乙氧基）-节酸（實例A16)和1-(4-甲基-5-三氟^甲基-嘆。垒_2_ 基）-哌啩鹽酸（實例79(g))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物白色結晶固體 (產率 57%)。MS (m/e): 546.0 (M+H+，100%)。實例82

1-{2-[4-(2 -異丙氧基-5-曱績酿基- > 酿基）-略p井-1-基]-售嗤_ 5-基}-丙-1-酿I φ a)4-(二甲基胺基亞甲基-硫代胺甲醯基）-哌畊-1-甲酸第三丁酯將122 mmol N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮搭和6.11 mmc)i 4-硫代胺甲酸基-派11井-1 -甲酸第三丁酯（製備自根據J. Med. Chem. 1998, 41，5037-5054之步驟製備自1-哌畊曱酸第三丁酯、1，Γ-硫代羰基二咪唑和氨）之混合物於11 〇°C之下加•熱 3小時。再將反應混合物於真空中濃縮並將殘留物再懸浮於乙酸乙酯/四氫呋喃（1:1)中並以食鹽水加以洗滌。使有機相經硫酸鈉脫水並於真空中濃縮以得到標題化合物淺黃色結晶固體（產率 95%)。MS (m/e): 301.4 (M+H+，1〇〇。/0)。 I07833.doc •102- 1313174 b) 4-(S-丙醯基-噻唑_2_基）-哌啩_ι_甲酸第三丁酯於〇,83 mmol 4-(二甲基胺基亞甲基-硫代胺甲醯基）_哌啡-1-甲酸第三丁酯溶於6 ml乙醇之溶液中加入25〇 min〇l 三乙基胺和1.00 mmol 1-溴-2-丁酮。將該混合物於90。(：之下加熱1 6小時。再將反應混合物於真空中濃縮並將殘留物藉由層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）以得到標題化合物白色結晶固體（產率 72%)。MS (m/e): 326.1 (M+H+， 100%) 〇 c) l_(2-哌畊-1-基-噻唑_5_基丙酮鹽酸於0.58 mmol 4-(5-丙酿基-α塞0坐-2 -基井-i_甲酸第三丁酯溶於6 ml二氧基烷之溶液中逐滴加入8.76 mmol氯化氫溶液（4 Μ溶於二氧基烷）並將該混合物於9〇。(：下攪拌90分鐘。再將反應混合物冷卻至〇。(：並以乙醚稀釋之。藉由過濾收集所產生之結晶並以乙醚加以洗滌以得到標題化合物白色結晶固體（產率 99%)。MS (m/e): 226.4 (M+H+， 100%) 〇 d) l-{2-[4-(2-異丙氧基甲磺醯基-节醯基）-哌畊-1基卜售嗤_ 5-基}-丙-1-嗣

類似於實例1(b)自2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苄酸（實例Α1) 和1-(2-β底畊-1-基-嗟嗤-5-基）-丙-1-酮鹽酸加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2,曱醇/二氣甲烷）而得標題化合物 107833.doc -103 - 1313174 淺棕色結晶固體（產率24%)。MS (m/e): 466.0 (M+H+， 100%) ° 實例83 1-{2-[4-(2-異丙氧基_5_甲磺醯基_苄醯基）_哌畊a —基】_噻唑_ 5-基}-2,2_—甲基-丙-1_酮 a) 4-[5-(2,2-二甲基-丙醯基)噻唑_2_基】哌畊a—甲酸第三丁酯 ,類似於實例82(b)自4-(二甲基胺基亞甲基-硫代胺曱醯基）_哌畊小曱酸第三丁酯（實例82(a))和1-溴-頻那酮 (pinacolone)加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙Sa /庚院）以得到標題化合物白色結晶固體（產率8 7%)。 MS (m/e): 354.3 (M+H+, 100%) 〇 b) 2,2-二甲基-1-(2-哌畊噻唑_5_基分丙-^酮鹽酸類似於實例82(c)自4-[5-(2,2-二甲基-丙醯基噻唑_2_基]_ 哌啩-1-甲酸第三-丁基加以製備。使該粗物質自醚中再結晶而純化以得到標題化合物白色結晶固體（產率93%)。MS (m/e): 254.4 (M+H+, 1〇〇〇/0) 〇 c) l-{2-[4-(2-異丙氧基_5_甲磺醯基_苄醯基）_哌畊基】 -嗔峻-5- 基}-2,2-二甲基-丙

-苄酸（實例A1) -1-酮鹽酸加以二氣甲烷）而得類似於實例1(b)自2-異丙氧基_5_甲磺醯基和2,2、二甲基-1-(2-哌口井-1-基-噻唑_5_基）_丙製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2,甲醇/ 107833.doc -104- 1313174 標題化合物淺棕色結晶固體（產率28%)。MS (m/e): 494.1 (M+H+，100%)。實例84 (2-異丙基硫氫基-5-甲績醯基-苯基）_[4_(5_三氟甲基-嘆唑_ 2_基）-a辰畊-1-基】-甲酮

類似於實例1(b)自2-異丙基硫氫基_5_甲磺醯基-苄酸（實例A22)和1-(5-三氟甲基-噻唑_2-基）-哌畊鹽酸（實例58(c)) 加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚院）再於戊烧中磨碎而得標題化合物白色泡沫（產率5〇%)。MS (m/e): 494.4 (M+H+，100%)。實例85 (2-乙基硫氫基-5- f續醯基_苯基）_[4_(5_三氟甲基-嘆唾_2_ 基）-哌畊-1-基】-曱酮

類似於實例1 (b)自2-乙基硫氩基-5-甲續醯基-苄酸（實例 A23)和1-(5-三氟甲基，噻唑_2_基）-哌畊鹽酸（實例58(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物白色泡沫（產率41°/〇)。MS (m/e): 479.8 (M+H+, !〇〇〇/〇) 〇 I07833.doc •105· 1313174 實例86 [5-曱磺醯基_2_(2,2,2-三氟-乙基硫氫基）-苯基]-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基）-哌畊基】·甲酮

類似於實例1(b)自5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫氫基）-苄酸（實例A24)和1-(5-三氟曱基-噻唑-2-基）-哌畊鹽酸 (實例58(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（si〇2，乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物淺黃色固體（產率49%)。MS (m/e): 534.0 (M+H+, 100%) ° 實例87 (2-異丁基硫氩基-5-曱磺醯基-苯基）-[4-(5-三氟甲基-噻唑-2-基）-哌畊-1-基]-曱酮

類似於實例1(b)自2-異丁基硫氫基-5-曱磺醯基-苄酸（實例A25)和1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基）-哌啩鹽酸（實例58(c)) 加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，乙酸乙酷/庚烷）而得標題化合物淺黃色固體（產率88%)。MS (m/e): 508.3 (M+H+，100%) 〇實例88 (5-曱磺醢基-2-甲基硫氫基-苯基）-[4-(5·三氟甲基-噻唑-2- 107833.doc -106- 1313174 基）-娘畊_；!_基卜甲網

類似於實例1(b)自5-曱磺醯基-2-甲基硫氫基-苄酸（實例 A26)和1-(5-三氟甲基-噻唑_2·基）-哌畊鹽酸（實例58(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物淺棕色固體（產率18%)。MS (m/e): 466.0 ♦ (M+H+, loo%)。實例89 (2-嗎琳·4_基-5-硝基-苯基）-[4-(5-三氟甲基-[1，3,4】噻二唑-2·基）-哌畊-1-基】-曱酮

類似於實例1(b)自2_嗎琳-4-基-5-硝基-节酸（實例A27)和 1-(5-二氟甲基-[1，3,4]噻二唑_2-基）·哌畊三氟醋酸酯（實例 62(b))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2,甲醇/二氯曱烷）而得標題化合物褐色固體（產率34%)。MS (m/e): 473.4 (M+H+, 100%) 〇實例90 (2-異丙基硫氫基-5-甲磺醯基-苯基）_[4_(5_三氟甲基-丨^斗] 嗟二啥_2•基）-0辰呼-1_基】·甲gg 107833.doc -107- 1313174

類似於實例1(b)自2·異丙基硫氫基醯基-苄酸（實例A22)和1-(5-三氟甲基-[1 3,4]噻二唑_2 a、」Φ主1基）_哌畊三氟醋酸酯（實例62(b))加以製備。將該粗物質經層析純化，乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物白色固體（產率34叫2。ms (m/e): 495.0 (M+H+，100%)。實例91 (2-異丙基硫氫基-5-甲磺醯基-苯基）_[4_(3_笨基以，2,4】噻唑-5-基）-哌畊-1-基】-甲酮

o=s=o

類似於貫例1(b)自2 -異丙基硫氫基-5-甲續酿基_节酸（實例A22)和3-苯基-5-哌畊-1,2,4-噻二唑加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2 ’乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物灰白色固體（產率 83%)。MS (m/e): 503.1 (M+H+, 1〇〇%)。實例92 [5-甲磺醯基_2-(〇S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-[4-(3-苯基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌畊-1-基]-甲酮

107833.doc 108· 1313174 類似於實例1(b)自5-甲磺醯基·三氟曱基_ 乙氧基）-苄酸（實例A15)和3·苯基_5_哌畊4,2,4•噻二唑加以製備。將該粗物質經層析純化（si〇2，乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物淺棕色固體（產率6〇%)。MS (m/e): 541.3 (M+H+，100%)。實例93

[5_甲磺醯基-2-((s)·2,2,2-三氟小甲基-乙氧基）_苯基】_[4_ (5_三氟甲基-[1，3,4】噻二唑_2_基）_哌畊基卜甲酮對掌性

類似於實例1(b)自5-甲磺醯基_2_((幻_2,2,2·三氟甲美乙氧基）-节酸（實例八15)和W5.三敗甲基·π，3,4]嗟二唾ζ 基）-派呼三氟醋酸醋（實例62(b))加以製備。將該粗物質嗤

層析純化（Si〇2,乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物灰白色固體（產率 52%) 〇 MS (m/e): 533.0 (M+H+，1〇〇%)。古實例94 4·異丙氧基·3-[4-(3-苯基-[1，2,4]噻二唑_5_基卜哌畊^ 基卜苯甲腈 ""

類似於實例1(b)自5-氰-2-異丙氧基苯基-5-哌畊_ι，2,4-噻二唑加以製備。 -节酸（實例Α28)和將該粗物質經層析 3- 純 107833.doc -109- 1313174 化（Si〇2，乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物白色固體（產率 74〇/〇)。MS (m/e): 434.1 (M+H+, 1〇〇%)。實例95 4-異丙氧基-3-[4-(5-三氟甲基-[1，3,4】噻二唑_2_基）_哌畊-1_ 羰基卜苯甲腈

類似於實例1 (b)自5-氰-2-異丙氧基·苄酸（實例A28)和1 -(5-三氟甲基-[1,3，4]噻二唑-2-基）-哌畊三氟醋酸酯（實例 62(b))加以製備。將該粗物質經層析純化（si〇2，乙酸乙酯/ 庚烷）而得標題化合物白色固體（產率80%)。MS (m/e): 426.0 (M+H+，100%)。實例96 2-[4-(5-氰-2-異丙氧基-苄醯基）-哌畊-1-基】-噻唑-5-甲腈

N 類似於實例1(b)自5-氰-2-異丙氧基-苄酸（實例A28)和2-哌畊-1-基-噻唑-5-甲腈（實例6(a))加以製備。將該粗物質經層析純化（S i Ο 2 ’乙酸乙自旨/庚烧）而得標題化合物白色固體 (產率 70%)。MS (m/e): 382.3 (M+H+，1〇〇〇/0)。實例97 2-[4-(2-嗎琳-4-基-5-确基-苄酿基）-D辰p井-1-基】-嘆嗤-5-甲腈 107833.doc •110- 1313174

類似於實例1(b)自2-嗎啉-4-基-5-硝基-苄酸（實例A27)和 2-哌畊-1-基-噻唑-5-甲腈（實例6(a))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2,甲醇/二氣甲烷）而得標題化合物黃色固體（產率 24%)。MS (m/e): 429.5 (M+H+，1〇〇〇/0)。實例98 (2-嗎啉_4_基-5-硝基-苯基）-[4-(3-苯基-[1，2,4】噻二唑_5_ 基）-哌畊-1-基]-甲酮

頒似於實例1(b)自2-嗎啉_4-基-5-硝基-苄酸（實例A27)和 %本基-5-哌畊-1，2,4-噻二唑加以製備。將該粗物質經層析、’屯化（Si〇2 ’乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物黃色固體（產 # 率 18%)。MS (m/e): 481·〇 (M+H+, 100%)。實例99 3 [4-(S-氣H2-基）-娘啡小幾基】_4環戊氧基甲基苯續酿胺

類似於實例1(b)自2-環戊氧基_5_甲基磺醯胺基-节酸（實例八叫和！_(5_二氣甲基-嘆唑i基）。底喷鹽酸（實例π⑷） 107833.doc -111 - 1313174 加以製備。將該粗物質經層析純化（Si02，甲醇/二氣甲炼）而得標題化合物白色固體（產率48%)。MS (m/e): 476.3 (M+H+，l〇〇〇/0) 〇實例100 4 -環戊氧基-甲基_3-[4-(3 -苯基-[1，2,4】嘆二嗅_5_基）*略畊-1-羰基】-苯磺醯胺

類似於實例1 (b)自2-環戊氧基-5-甲基磺醯胺基-苄酸（實例A29)和3-苯基-5-娘畊-1，2,4-噻二唑加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2,甲醇/二氯甲烷）而得標題化合物灰白色固體（產率 72%)。MS (m/e): 528.5 (M+H+，100%)。實例101 4-環戊氧基-#-甲基-3-[4-(5-三氟甲基_[1，3,4】噻二唑_2_基）-哌畊-1·羰基]-苯磺醯胺

類似於實例1(b)自2-環戊氧基_5_甲基磺醯胺基_节酸（實例八29)和W5-三氟甲基·[以’4]嗟二嗅士奸心井三氣醋酸酯（貫例62(b))加以製備。將該粗物質經層析純化（si〇2，乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物白色固體（產率46%)。ms (m/e): 520.3 (M+H+，1〇0%)。 107833.doc -112- 1313174 實例102 [5-曱續醯基-2-(2,2,3,3,3-五氟_丙氧基）_苯基]_[4_(5_三氟甲基-[1,3,4】噻二唑-2-基）-哌啡-1-基】-甲酮

類似於實例1(b)自5-甲磺醯基-2-(2，2,3,3，3-五氟-丙氧基）-苄酸（實例A30)和1-(5-三氟甲基-[ι，3,4]噻二唑-2-基）-φ 哌畊三氟醋酸酯（實例62(b))加以製備。將該粗物質經層析純化（Si〇2,甲醇/二氣甲烷）而得標題化合物灰白色固體（產率 56%)。MS (m/e): 569.3 (M+H.，1〇〇〇/0)。實例103 [5-曱磺醯基-2-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基）_苯基】·μ-(5-三氟甲基-售峻-2 -基）-略p井-1 -基]-甲嗣

類似於實例1(b)自5-甲磺醯基-2-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基）-苄酸（實例A30)和1-(5-三氟甲基-D塞唑_2_基）-派畊鹽酸 (實例58(c))加以製備。將該粗物質經層析純化（si〇2，乙酸乙酯/庚烷）而得標題化合物褐色固體（產率68%)。MS (m/e): 568.2 (M+H+，100%)。 I07833.doc -113 -

Claims

ί3 1W〇〇678號專利申請案中文申請專利範圍替換本(98年4月）十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，

其中 Ri為-OR1 '-SR1或為雜環烷基基團； R為低碳數烧基、經_素取代之低碳數炫基或為 -(CH2)n_環烧基； R 為-8(0)2-低碳數院基、_s(〇)2NH-低碳數烧基、N〇2 或CN ; X1 為 CR3或 N; X2 為 CR3’或 N ; R3/R3'彼此個別為氫、齒素、低碳數烷基、CN、N02、 -S(〇)2-苯基、-S(0)2-低碳數烷基、_s(〇)2-吡啶-2、3或4-基、視需要經一或二個選自由N〇2及鹵素所組成之取代基取代的苯基’或為經_素取代之低碳數烷基或為 -c(o)·低碳數烷基； η 為0、1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽類；其中雜環烷基為嗎啉基，低碳數烷基為含有1至7個碳原子之院基，及環院基為含有3至7個碳原子之環烧基。 2.如請求項！之式工化合物，其具有式ΙΑ 107833-980422.doc Ϊ313174 0 R

其中 R為-OR1、-SR1或為雜環烷基基團； J I R為低碳數烧基、經i素取代之低碳數烷基或為 -(CH2)n-環院基； R2為-s(〇)2-低碳數烷基、_s(〇)2NH_低碳數烷基、N〇2 或CN ; R /R3彼此個別為氫、鹵素、低碳數烷基、cN、N〇2、 -S(0)2-苯基、_S(0)2_低碳數烷基、_s(〇)2_e比啶_2、3或^ 基視需要經一或一個選自由N〇2及鹵素所組成之取代基取代的苯基，或為經i素取代之低碳數烷基或為 c(〇)-低碳數烷基； η 為0、1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽類。 3 ·如明求項1之式〖化合物其具有式ΙΒ 0 R1 R〆 IB 其中 R為-OR1、_SR1或為雜環烷基基團； R為低碳數烷基、經齒素取代之低碳數烷基或 _(CH2)n-環烷基；一馬 107833-980422.doc 1313174 R2為-S(0)2-低碳數烷基、-S(0)2NH-低碳數烷基、N02 或CN ; R3為氫、鹵素、低碳數烷基、CN、N〇2、-S(0)2-苯基、-S(0)2-低碳數烷基、-S(0)2-吡啶-2、3或4-基、視需要經一或二個選自由no2&鹵素所組成之取代基取代的苯基，或為經函素取代之低碳數烷基或為-c(o)-低碳數烷基； η為0、1或2 ;

及其醫藥上可接受之酸加成鹽類。 4·如請求項1之式I化合物，其具有式1C

其中 R1為-OR1'、-SR1'或為雜環烷基基團；

R1'為低碳數烷基、經函素取代之低碳數烷基或為 -(CH2)n-環烧基； R2為-S(0)2-低碳數烷基、_S(0)2NH-低碳數烷基、N02 或CN ; R3為氩、鹵素、低碳數炫基、CN、N〇2、-S(0)2-苯基、-S(0)2-低碳數烷基、-S(0)2-吡啶-2、3或4-基、視需要經一或二個選自由N〇2及鹵素所組成之取代基取代的苯基，或為經鹵素取代之低碳數烷基或為-C(O)-低碳數烷基； 107833-980422.doc Ϊ313174 η為Ο、1或2 ; 及其·醫藥上可接受之酸加成鹽類。士叫求項2之式I化合物，其中R1為〇Rr，且r1，為低碳數烧基。 6·如請求項5之式I化合物，該化合物係為 [4-(5-苯項醯基-嘆σ坐_2_基）-旅啡_ι_基]_(2-異丙氧基·5_ 甲磺醯基-苯基）-甲酮， 2_[4-(2-異丁氧基-5-甲磺醯基-苄醯基）―哌畊-丨—基卜噻 ’唑-5-甲腈， 2-{4-[2-(2,2-二甲基_丙氧基）-5-甲磺醯基_苄醯基]_哌 11井-1-基}-嗟17坐-5-甲腈， [4-(5-苯磺醯基·噻唑-2-基）-哌畊-i_基]_[2_(2,2_二曱某丙乳基）-5 -曱績酿基-苯基]-曱嗣， [4-(5-苯項醯基-噻唑-2-基）-旅畊-i_基]_(2_異丁氧基一5 曱磺醯基-苯基）-甲酮， _ {4-[5-( 丁烧-1-績醯基）-嗟唾-2-基]-η底畊_ι_基卜[2_(2 2 一甲基-丙氧基）-5-甲石黃醯基-苯基]-曱嗣， (2-((R)-第二-丁氧基）_5_曱磺醯基-苯基）_[4_(5_三氣甲基-嘆。坐-2-基）-旅啡-1-基]-曱_， (2-((S)-第二-丁氧基）-5-曱磺醯基-苯基）_[4_(5_三氣甲基塞。坐-2-基）-旅ρ井-1-基]-甲_，或 (2-異丙氧基-5-曱續醯基-苯基）_ [4-(4-曱基-5-三氣甲基-噻唑-2-基）-旅畊-1-基]-甲酮。 7.如請求項2之式I化合物，其中R1為〇Ri’，且！^|為經齒素 107833 -980422.doc -4 - 、Ϊ313174 取代之低碳數烷基。 8 ·如請求項7之式I化合物，該化合物係為 2_{4-[5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟_丨_甲基_乙氧基）_苄醯基]-哌咔-1_基卜噻唑-5-曱腈， {4-[5-( 丁烧-1-石黃醯基）-π塞峻-2-基]_〇展p井_1_基}_[5_甲績醯基- 2-(2，2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]•曱酮， [5-甲磺醯基-2_(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]_[4_ (5 -甲基-4-三氣曱基-喧。坐-2 -基）-派《^-1-基]-甲g同， [5 -甲績酿基-2-(2,2,2-二氣-l-甲基-乙氧基）-苯基]_[4-(5-三氟甲基_噻唑_2-基）-哌畊-l-基]·甲酮， [5_甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基）_苯基]_ [4-(5-三氟甲基_噻唑-2-基）-哌畊-1-基]-甲酮， [5·甲磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基]· [4-(5-三氟甲基-噻唑_2_基）-哌畊_1_基]-甲酮， [5_甲磺醯基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基]-^ [4-(5-三氟甲基-噻哇-2-基）-哌畊-1-基]-甲酮， [5_甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）·苯基]_{4_ [5-(2,2,2-三氣-乙基）-°塞。坐-2 -基]-η底p井-1-基甲嗣， [5-甲磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基] {4-[5-(2,2,2-三氟-乙基）-噻唑-2-基]-哌畊-1-基}-甲酮， [5-甲磺醯基-2-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基]_ {4-[5-(2,2,2-三氟-乙基）-噻唑-2-基]-哌畊-l-基}-甲酮， [5-乙烷磺醯基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯基]_ [4_(5_三氟甲基-噻唑-2-基）-哌畊-1-基]-甲酮， 107833-980422.doc 1313174 [5·甲磺醯基-2-((S)-2,2,2·三氟曱基_乙氧基卜苯基]_ [4_(4·甲基_5_三氟曱基-噻唑-2-基）、哌啩—^基卜曱酮， [5-甲磺醯基-2-((R)-2,2,2-三氟曱基-乙氧基）·苯基]_ [4-(4-甲基_5_三氟甲基-噻唑-2-基）_哌甲酮，或 [5_甲磺醯基-2-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基）_苯基卜[4彳5_三氣甲基-嚷嗤-2-基旅p井-1-基]-甲_j。 9_如請求項2之式I化合物’其中Ri為〇Rl,,且^.為 _(CH2)n-環烷基。 10·如請求項9之式I化合物，該化合物係為 2- [4-(2-環丁基甲氧基-5-曱磺醯基_苄醯基）_哌畊4· 基]-噻唑-5-甲腈， [4-(5·苯磺醯基-噻唑-2-基）-哌畊基]_(2_環戊氧基_5_ 曱磺醯基-苯基）-甲酮， H-[5-(丁烷-1-磺醯基）-噻唑-2-基]_哌畊_丨_基} — 環戊氧基-5-甲績酿基-苯基）-曱酮， 3- [4~(5-氰-嗟唑-2-基）-哌'1井-1-羰基]_4_環戊氧基_]^_甲基-苯磺醯胺，或 4- 環戊氧基-1^-甲基-3-[4-(5-三氟甲基_[1,3,4]°塞二。坐-2-基）-哌啡-1-羰基]-苯磺醯胺。 11. 如請求項2之式I化合物，其中R1為SR1，。 12. 如請求項u之式〗化合物，該化合物係為 (2-異丙基硫基-5-曱磺醯基-苯基）·μ-(5-三氟甲基-噻唑-2-基）-哌畊_ι_基]-甲酮。 13. 如請求項3之式I化合物，其中若R1，為低碳數烷基，則R1 107833'980422.doc -6 - 1313174 為 OR1'。 14. 如請求項1 3之式I化合物，該化合物係為 (2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(3-苯基-[1，2,4]噻二 σ坐-5-基）-旅畊-1-基]-甲酮。 15. 如請求項3之式I化合物，其中若R1'為（CH2)n-環烷基，則 R1 為 OR1’。 16. 如請求項15之式I化合物，該化合物係為 4-環戊氧基-N-曱基-3-[4-(3-苯基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-• 哌畊-1-羰基]-苯磺醯胺。 17. 如請求項4之式I化合物，其中R1為OR1'。 1 8.如請求項1 7之式I化合物，該化合物係為 (2 -異丙氣基-5 -甲續酿基-苯基）-[4-(5-二氣曱基-[1，3,4] 噻二唑-2-基）-哌畊-1-基]-甲酮， (2-壞丙基甲乳基-5 -甲績酸基-苯基）-[4-(5-三敗甲基_ [1，3,4]噻二唑-2-基）-哌畊-1-基]-曱酮， (2-異丁氧基-5-曱磺醢基-苯基）-[4-(5-三氟曱基-[1,3,4] °塞二峻-2-基）-〇底畊-1-基]-曱酮， (5-甲磺醯基-2-嗎啉-4-基-苯基）-[4-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基）-哌畊-1-基]-甲酮，或 [5 -甲石黃酿基-2-((S)-2,2,2 -二氣-1-甲基-乙氧基）-苯基]_ [4-(5-三氟曱基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-哌畊-1-基]-曱酮。 1 9. 一種用以製備如請求項1至1 8中任一項之式I化合物之方法，該方法包括：使下式之化合物 107833-980422.doc 1313174

於一活化劑存在下與下式之化合物

反應以生成下式之化合物

其中X1和X2以及取代基Rl和R2係如請求項i中之定羲，且視需要將所得之化合物轉化成醫藥上可接受之酸如鹽類。成 2〇·如請求項丨至18中任一項之化合物，其係藉由如請求 19之方法製備。 21. —種用於治療以甘胺酸吸收抑制劑為基礎的疾病之醫藥組合物，其含有一或多種如請求項1至1 8中任一項之化合物及醫藥上適當之賦形劑。 22. 如凊求項21之醫藥組合物，其中該疾病為精神病、疼痛、記憶及學習上之官能障礙、精神分裂症、癡呆以及其他認知程序受損之疾病。〜 23. 如明求項22之醫藥組合物，其中該其他認知程序受損之疾病包含注意力不足症或阿滋海默症。 24. —種如請求項丨至18中任一項之化合物之用途，其係用 107833-980422.doc ^ 1313174 於製造治療精神病、疼痛、記憶及學習上之神經退化性官能障礙、精神分裂症、癡呆以及其他認知程序受損之疾病之藥物。 25.如請求項24之用途，其中該其他認知程序受損之疾病包含注意力不足症或阿滋海默症。

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