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TWI302532B - Biaryloxymethylarenecarboxylic acids - Google Patents

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TWI302532B
TWI302532B TW093117590A TW93117590A TWI302532B TW I302532 B TWI302532 B TW I302532B TW 093117590 A TW093117590 A TW 093117590A TW 93117590 A TW93117590 A TW 93117590A TW I302532 B TWI302532 B TW I302532B
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TW
Taiwan
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group
biphenyl
acid
compound
yloxymethyl
Prior art date
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TW093117590A
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English (en)
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TW200517389A (en
Inventor
Chang An Chu
Paul Gillespie
Jefferson Wright Tilley
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200517389A publication Critical patent/TW200517389A/zh
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Description

!3〇2532 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於新穎之雙芳氧基甲基芳烴羧酸與其醫藥上可 接雙鹽、其製法、及雙芳氧基甲基芳烴羧酸與其醫藥上可 接受鹽作為醫藥劑之應用，而且更特定言之，雙芳氧基甲 基芳烴羧酸與其醫藥上可接受鹽作為治療或防止糖尿病 (特刎是第2型糖尿病）之醫藥劑之應用。本發明進一步關於 含這些化合物之醫藥組合物。 詳K ’本發明關於式⑴之新穎雙芳氧基甲基芳烴羧酸
(CH2)⑻-C(〇)-R4
其中
Ar 為方族碳環或雜環； R1、R2、與R3獨立、强Α 地遠自以下組成之群組：低碳烷基、低 疋烷氧基一氟甲基、齒素、羥基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； R4 為羥基或經胺基酸> $ g y i y ^ ^ 土虱原子連接之胺基酸； η 為 〇、1、2、3、4或 5 ; m 為0、1、2、3或 4 ; P 為0、1或2，及 s 為0、1或2 ; 93832.doc 1302532 或其醫藥上可接受鹽， 其條件為 " a) 在Ar為呋喃基時，p與s為零，而且此化合物不為 、 S-l-[5-(聯苯-4-基氧基甲基夫喃-2-羰基]-η比洛淀-2- 叛fei或5-(聯苯-4-基氧基甲基）-σ夫喃_2_叛酸， b) 在Ar為苯基時，此化合物不為3-(聯苯-4-基氧基甲基）-冬甲fet或2-(聯苯-3-基氧基甲基）-苯甲酸，及 c) 在Ar為嗟吩基時，此化合物不為5_(聯苯_4_基氧基甲 基）_嗟吩-2-叛酸。 ^ 已發現式I化合物可用於治療及防止糖尿病，特別是第2 型糖尿病。 【先前技術】 糖尿病為常見且嚴重之疾病，其在美國影響一千萬人 [Hams，M_ I.之加心如1998 2/⑽心加㈣加， UC]，使這些人陷於中風、心臟疾病、腎損壞、失明、及 截肢之增加風險。糖尿病特性為降低之胰島素分泌及/或受 鲁 t週邊組織回應胰島素之能力，造成增加之血漿葡萄糖 3里。糖尿病之發病率正在增π，而且此增加係伴隨增加 <肥胖及久坐生活。現有兩種形式之糖尿病：胰島素相關 性及非胰島素相關性’而絕大部份糖尿病患者係遭受此纟 狀非胰島素相關形式，其已知為第2型糖尿病或非胰島素· 相關性糖尿病（NIDDM)。 " ; U為此厫重又後果，控制糖尿病 增 育急之需求。 NIDDM冶療通常由減重，健康食療及運動計劃開始。然 93832.doc 1302532 而，這些因素經常無法控制糖尿病，而且已有許多種藥物 治療，包括胰島素、二甲雙胍、磺醯脲、阿卡波糖、與噻 唑啶二酮。這些治療各有缺點且對於治療糖尿病之新穎藥 物仍有需求。 二甲雙胍為降低血漿葡萄糖含量騾升及增強週邊組織之 胰島素敏感性之有效試劑，其主要經由糖原合成之增加Pe Fronzo, R. Α·之1999, 55 7, 29] 〇 二甲雙月瓜亦導 致LDL膽固醇與三甘油酯之含量降低[Inzucchi，S. E·之 丄4从4 2002, 257, 3 60]。然而，其經過數年之期間失去其效 果[Turner，R· C·等人之1999, 2005]。 噻唑啶二酮為核受體經過氧化物酶體-增殖劑活化之受 體-γ之活化劑。其對於降低血液葡萄糖含量為有效的，而 且其效果主要歸因於降低骨骼肌之胰島素抗性[Tadayyon， Μ·與 Smith，S.A·之jEXperi Drwg夕 2003, 307]。使用噻唑啶二酮之缺點為體重增加。 磺醯脲結合胰β細胞上之磺醯脲受體，刺激胰島素分泌， 結果降低血液葡萄糖含量。使用磺醯脲亦伴隨體重增加 [Inzucchi，S. Ε.之丛4 2002，257, 360]，而且如同二甲雙 胍，其隨時間經過而失效[Turner，R. C.等人之丄4M/ 1999, 2W，2005]。以磺醯脲治療之病人經常遭受之進一步問題為 高血糖症[Salas，M.與 Caro, J· J.之Tbx·及⑼ 2002, 2/，205-217]。 阿卡波糖為酶α-葡萄糖苷酶（其在腸中分解二糖化物與 複雜之破水合物）之抑制劑。其具有較二甲雙胍或續趨脲低 93832.doc 1302532 之效果，而且其造成腸部不適及腹瀉而經常導致使用中斷 [Inzucchi，S· E·之2002, 257, 360]。 因為這些治療均無法長期有效而無嚴重之副作用，對於 治療第2型糖尿病之新穎藥物仍有需求。 在骨骼肌與肝臟中，使用葡萄糖有兩條主要路徑：糖酵 解，或氧化性新陳代謝，其中葡萄糖氧化成丙酮酸；及糖 原分解，或葡萄糖儲存，其中葡萄糖以聚合形式糖原儲存。 糖原合成之關鍵步騾為葡萄糖衍生物UDP-葡萄糖加入生 長中之糖原鏈，而且此步騾被酶糖原合成酶催化[Cid，E.等 人之5/(9/. CAem. 2000，275，33614]。糖原合成酶有兩種 同源質，其為在肝臟中[Bai，G.等人之/· C/zem· 1990, 2(55，7843]及在其他週邊組織（包括肌肉）中[Browner，Μ· F. 等人之Proc· dead· t/· & 儿 1989，5(5，1443]發現 者。已有第2型糖尿病涉及糖原合成酶之臨床上及基因學證 明。基本性及經胰島素刺激之糖原合成酶活性在得自糖尿 病患者之肌細胞中顯著地低於在得自痩非糖尿病患者之細 胞中[Henry，R. R.等人之 /· C///2· /πναί. 1996, 95, 1231-1236 ； Nikoulina, S. Ε.ψ Clin. EnocrinoL Metab, 2001，如，4307-4314]。此外，數項研究已顯示，糖原含量 在糖尿病患者中低於在對照病患中[Eriksson，J.等人之7V. 五ng/· «Λ Med. 1989，33/，337 ; Schulman，R· G·等人之五ng/· J. Med· 1990，332, 223 ; Thorburn，A. W_ 等人之义 Clin. /πveW. 1991，<5 7, 489]，此外，基因學研究已顯示，在數個 群體中，第2型糖尿病與GYS1基因（其將糖原合成酶之肌肉 93832.doc 1302532 同源質編碼）中之突變之間有關連[Orhu-Melander，Μ·等人 之如 1999,从 918]° 糖原合成酶接受複雜之調節，其涉及在至少九個位置處 之磷酸化[Lawrence，J· C·，Jr.與 Roach，P_ J.之 Diabetes 1997, 46, 541]。酶之去磷酸化形式為活性的。糖原合成酶由許多 種酶磷酸化，其中最了解為糖原合成酶激酶3β (GSK3p) [Tadayyon，Μ·與 Smith，S.Α·之 Expert Opin. Investig· Drugs 2003, 12, 307]，而且糖原合成酶由蛋白磷酸第I型（PP1)及蛋 白磷酸第2A型（PP2A)去磷酸化。此外，糖原合成酶由内生 配位子，葡萄糖-6-磷酸酯調節，其係藉由造成酶之構象變 化，使其較易被蛋白磷酸酶去磷酸化成為酶之活性形式， 而別位地刺激糖原合成酶活性[Gomis，R. R.等人之J. Biol. Chem. 2002, 277, 23246]° 對於胰島素降低血液葡萄糖含量之效果，已提議數種機 構，其各造成葡萄糖如糖原之儲存增加Q首先，經由對血 漿細胞膜補充葡萄糖傳輸子GLUT4而增加葡萄糖攝取 [Holman, G. D.與 Kasuga，Μ·之 Diabetologia 1997，40, 991]。其次，葡萄糖_6_磷酸鹽（糖原合成酶之別位活化劑） 之濃度增加[Villar-Palasi，C.與 Guinovart，J. J.之 FASEB J· 1997，11，544]。第三，以胰島素受體之酪胺酸激酶活性開 始之激酶串連造成GSK3p之磷酸化及去活化，因而防止糖 原合成酶去活化[Cohen，P.之 Biochem. Soc. Trans. 1993，21， 555 ; Yeaman，S· J.之 Biochem. Soc. Trans. 2001，29，537] 〇 因為在糖尿病患者已發現糖原合成酶活性之顯著增加， 93832.doc -10- 1302532 及因為其在葡萄糖利用中之關鍵角色，酶糖原合成酶之活 化有治療第2型糖尿病之希望。唯一已知之酶之別位活化劑 為葡萄糖_6-磷酸鹽[Leloir，L. F·等人之Arch· Biochem· Biophys. 1959，81，508]及葡萄胺-6-磷酸鹽[Virkamaki，A. 與 Yki-Jarvinen，Η·之 Diabetes 1999，48，1101]。 簡言之，已發現在此敘述之雙芳氧基甲基芳烴羧酸為糖 原合成酶活性劑。結果，本發明之化合物可用於治療及/或 預防第2型糖尿病，及/或受損之葡萄糖容忍性，及其中糖 原合成酶之活化產生治療益處之其他病況。 一些雙芳氧基甲基芳烴羧酸在此技藝為已知的。然而， 這些已知化合物均未結合因糖原合成酶活化導致之疾病之 治療，或用於治療因糖原合成酶活化導致之疾病之任何醫 藥組合物。Andersen，H. S·等人之WO 9740017號專利揭示 在SH2抑制劑合成中作為中間物之3-(聯苯-4_基氧基甲基）-苯甲酸之結構及合成途徑。Winkelmann，E·等人之DE 2842243號專利揭示5-(聯苯-4-基氧基甲基）-°塞吩-2-叛酸作 為低脂血試劑。Mueller，T·等人之DE 4142514號專利揭示 2-(聯苯-3-基氧基甲基）-苯甲酸作為殺真菌劑。 以下之化合物係由加州San Diego之ChemBridge Corporation或加州 San Diego之ChemDiv，Inc·市售。其無發 表之用途。 _
S4-[5_(聯苯斗基氧基甲基)_吱喃 -2-黢基]-α比哈淀-2_叛酸 93832.doc -11 - 1302532 5-(聯苯-4-基氧基甲基)-咬喃-2-叛 酸 Ρ。為。 4-(聯苯-4_基氧基甲基)-5_甲基-咬 喃-2-羧酸 ΟΗ 〇^yo 3-(聯苯-4_基氧基甲基)-5-甲基-咬 喃-2-叛酸 Yv //〇 〇 Chiral /S S-2_{[4_(聯苯_4_基氧基甲基)-5-甲 基夫喃-2-談基]-胺基}-4-甲基績胺 基-丁酸 Vv 〇 Chiral k〇H ° L-l_[4-(聯苯-4-基氧基甲基)-5•甲基 -σ夫喃-2-談基]_σ比洛淀-2-幾酸 【發明内容】 依照本發明之一個態樣，提供式（I)化合物
其中R1、R2、R3、R4、m、η、p、與s如以下所定義。 依照本發明之另一個態樣，提供一種包含式（I)化合物、 或其醫藥上可接受鹽，及醫藥上可接受載劑及/或佐藥之醫 藥組合物。 93832.doc -12- 1302532 依照本發明之進一步態樣，提供一種治療或防止伴隨糖 原合成酶活化之疾病之方法’其包讀病患視其需要投以 治療上有效量之式（I)化合物。 本發明之這些及其他特點、態樣及優點可參考以下之說 明及申請專利範園而較佳地了解。 【實施方式】 除非另有指示，敘述以下之定義以描述及定義用以敘述 本發明之各名詞之意義及範圍。 在本說明書中，名詞”低碳，，用以表示包括一至七個，較 佳為一至四個碳原子之基。 名詞’’鹵素’’表示氟、氯、溴、與碘，較佳為氟與氯。 名’’’ fe基”’單獨或組合其他之基，指一至二十個竣原 子’較佳為一至十六個竣原子，更佳為一至十個竣原子之 分支或直鏈單價飽和脂族烴基團。 烷基可視情況地經，例如，画素、羥基、低碳烷氧基、 低碳烷氧基羰基、NH2、N(H、低碳烷基）及/或N(低碳烷基）2 取代。未取代烷基較佳。 名詞”低碳烷基11，單獨或組合其他之基，指一至七個碳 原子，較佳為一至四個破原子之分支或直鏈單價飽和脂族 烴基團。此名詞進一步例示為如甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基等。低碳烷基可視情 況地具有如前關於名詞π烷基”所述之取代型式。未取代低 蚊燒基較佳。 名詞，，烷氧基”指1^-〇基，其中R’為烷基。名詞"低碳烷氧 93832.doc -13- 1302532 基”指R’-O基，其中W為低竣烷基。低碳烷氧基之實例為， 例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異 丁氧基、與己氧基。燒氧基與低破燒氧基可視情況地具有 如前關於名詞”烷基”所述之取代型式。未取代烷氧基與低 碳燒氧基較佳。 名詞π胺基酸π指天然胺基酸、其鏡像異構物、及非天然 胺基酸。天然胺基酸包括丙胺酸（Ala)、精胺酸（Arg)、天冬 醯胺酸（Asn)、天冬胺酸（Asp)、半胱胺酸（Cys)、麩醯胺酸 (Gin)、麩胺酸（Glu)、甘胺酸（Gly)、組胺酸（His)、異白胺 酸（lie)、白胺酸（Leu)、離胺酸（Lys)、甲硫胺酸（Met)、苯基 丙胺酸（Phe)、脯胺酸（Pro)、絲胺酸（Ser)、蘇胺酸（Thr)、色 胺酸（Trp)、酪胺酸（Tyr)、與纈胺酸（Val)。非天然胺基酸包 括但不限於一氮四圜羧酸、2-胺基己二酸、3-胺基己二酸、 β_丙胺酸、2-胺基丁酸、4-胺基丁酸、6-胺基己酸、2-胺基 庚酸、2·胺基異丁酸、3_胺基異丁酸、2_胺基庚二酸、2,4_ 二胺基異丁酸、2,2，-二胺基庚二酸、2,3-二胺基丙酸、Ν-乙基甘胺酸、Ν-乙基天冬醯胺酸、羥基離胺酸、別羥基離 胺酸、3-幾基脯胺酸、4_羥基脯胺酸、別異白胺酸、n-甲 基甘胺酸、Ν-甲基異白胺酸、Ν-甲基纈胺酸、去甲纈胺酸、 去甲白胺酸、鳥胺酸、與2-羧六氫吡啶。 名詞π芳基”關於芳族碳環或雜環或環系統，其較佳為具 有5至6個碳原子。芳基之實例包括苯基、呋喃基、噻吩基、 吡哫基、噻唑基、與嘮唑基，其可視情況地經低碳烷基、 低石反燒氧基、鹵素、CN、CF3、羥基、Ν02、ΝΗ2、Ν(Η、 93832.doc 1302532 低碳烷基）及/或N(低碳烷基h單或多取代。較佳取代基為低 碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、及/或N〇2。 名詞”雜環”指5-或6-員環，其可包含1、2或3個選自氮、 氧及/或硫之原子，如四氫吡啶、二氫呋喃、二氫喊喃、咬 喃基、咄唑基、吡啶基、1，2-、1，3-與1，4·二畊基、嘆吩基、 噚唑基、嘮二唑基、異嘮唑基、噻唑基、異噻唑基、或味 唆基。雜環基可視情況地經芳基取代，或具有如前關於名 詞”芳基”所述之取代型式。 名詞”醫藥上可接受鹽”包含式（I)化合物與無機或有機酸 之鹽，如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、擰檬酸、 甲酸、順丁烯二酸、乙酸、反丁晞二酸、琥珀酸、酒石酸、 甲磺酸等，其對活生物體無毒性。較佳之酸鹽為甲酸鹽、 順丁晞二酸鹽、檸檬酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、與甲錯 酸鹽。 此名詞亦包含具有有機與無機陽離子之幾酸鹽，如驗與 驗土金屬陽離子（例如，經、鋼、_、鍰、鋇、與_);铵· 或有機陽離子，例如，二苄銨、苄銨、2-羥乙銨、武（2-爽 乙基）銨、苯乙基苄銨等。以上之名詞包含之其他陽離子包 括質子化形式之普羅卡因、金難納鹽與N-甲基葡萄胺梦， 及質子化形式之鹼性胺基酸，如甘胺酸、鳥胺酸、組胺酸、 苯基甘胺酸、離胺酸、與精胺酸。 名詞π脫離基π關於在反應時去除或取代之基。脫離基之 實例為自素、甲磺醯基與甲苯磺醯基。 93832.doc -15- 1302532 詳τ之，本發明關於式⑴化合物
其中
Ar 為芳族碳環或雜環； R1、R2、與R3獨立地選自以下組成之群組··低碳烷基、低 灰燒氧基、二氟甲基、齒素、輕基、胺基、燒胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； R 為羥基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； n 為〇、1、2、3、4或5; m 為0、1、2、3或 4 ; P 為0、1或2，及 s 為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽， 其條件為 a) 在Ar為吱喃基時’ p與s為零，而且此化合物不為 S-l-[5-(聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃_2_羰基卜吼咯啶_2_ 羧酸或5-(聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃_2_幾酸， b) 在Ar為；^基時’此化合物不為3-(聯苯基氧基甲基）_ 苯甲酸或2-(聯苯-3-基氧基甲基）_苯甲酸，及 c) 在Ar為σ塞吩基時，此化合物不為5_(聯苯_4_基氧基甲 93832.doc •16- 1302532 基）-嗟吩-2-複酸。 在另一個具體實施例中，本發明關於式（1勾化合物
其中
Ar 為芳族竣環或雜環； R、R2、與R3獨立地選自以下組成之群組··低碳烷基、低 礙燒氧基、三氟甲基、函素 '羥基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； ^ 為餐基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； η 為〇、1、2、3、4或 5 ; m 為〇、1、2、3或 4;及 P 為〇、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽， 其條件為 a) 在Ar為呋喃基時，p為零，而且此化合物不為—(聯 苯-4-基氧基甲基）_呋喃_2_羰基]_吡咯啶-2_羧酸或(聯 丰_ 4 -基氧基甲基）_ ϋ夫喃_ 2 •竣酸， b) 在Ar為苯基時，此化合物不為3_(聯苯_4_基氧基甲基）_ 苯甲酸或2-(聯苯-3-基氧基平基）_苯甲酸，及 c) 在Ar為噻吩基時，此化合物不為5_(聯苯_4_基氧基甲 基）-嗟吩-2-叛酸。 93832.doc -17- 1302532 在一個較佳具體實施例中，本發明關於其中Rl、R2與R3 為氫原子之式（1)或式（la)化合物。 、在另-個較佳具體實施例中，本發明關於其中r4綱 之以上定義之式（1)或式（la)化合物。 、此外’其中R為經其氮原子連接之脯胺酸之以上定義之 式⑴或式（la)化合物，代表本發明之另—個較佳具體實施 例〇 其中Ar為芳基（較佳為苯基）之式⑴或式⑽化合物，代表 本發明之另一個較佳具體實施例。 本發明之另-個較佳具體實施例關於其中^為吱喃基之 以上定義之式（I)或式（Ia)化合物。 本發月之又一個較佳具體實施例關於其中入：為嗟吩基之 以上定義之式（I)或式（Ia)化合物。 本發明之再一個較佳具體實施例關於其中Ar為噻唑基之 以上定義之式（I)或式（Ia)化合物。 式⑴或式（la)化合物代表本發明之較佳具體實施例，而且 式⑴或式（la)化合物之醫藥上可接受鹽亦個別地代表本發 明之較佳具體實施例。 ^ 通式⑴或式（la)之較佳化合物為選自以下組成之群組者 3-(3-氯-聯苯-4-基氧基甲基苯甲酸； 3-(聯苯基氧基甲基）_苯甲酸； 甲基-聯苯-4-基氧基甲基）_苯甲酸； 3_(4^溴-聯苯-4-基氧基甲基苯甲酸； 氯-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 93832.doc -18- 1302532 3-(2f-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(4’-甲氧基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 5-(3 -氯-聯苯-4-基氧基甲基）-σ夫喃-2 -竣酸； 5-(聯苯-3-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸； 5-(4’ -甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-咬喃-2-叛酸； 5-(4f->臭-聯苯-4-基氧基甲基）-咬喃-2-叛酸； 5-(4’ -氯-聯苯-4-基乳基甲基）-咬喃-2 -叛酸； 5-(2f-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-17夫喃-2 -叛酸， 5-(4’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸； 2-(3 -氯-聯苯-4-基乳基甲基）-苯甲酸， 2-(4’ -甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 2-(2f-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 2-(聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 5- (2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-σ塞吩-2 -棱酸， 6 - (2 ^硝基-聯本-4 _基氧j基甲基）-ϋ比淀-2 -棱酸， 6- (聯苯-4-基氧基甲基）-σ比淀-2-棱酸， 2-(3-氯_聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4_羧酸； 2-(聯苯-3-基氧基甲基）-嗟吐-4 -叛酸； 2-(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 2-(4f-溴-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 2-(4 ’-氯-聯苯-4-基氧基甲基）-σ塞吐-4-叛酸； 2-(2’-硝基·聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 2-(4’-甲氧基-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸 2-(聯苯-4-基氧基甲基）-嗟峻-4 -棱酸， 93832.doc -19- 1302532 4-(4^氯-聯苯—4-基氧基甲基 > 噻唑_2_羧酸； 4-(聯苯_4-基氧基甲基）_噻唑-2-叛酸； 1-[5-(聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃-2_羰基]-]0_吡咯啶_2_羧酸； (消旋）-1-[5-(聯苯_4-基氧基甲基）_呋喃-2-羰基]-六氫π比啶 -2-羧酸；及 1- {[5-(聯苯-4-基氧基甲基呋喃羰基]_胺基卜環戊烷羧 應了解’本發明中通式⑴或式（Ia)之化合物可在官能基處 衍生而提供可在活體中轉化回母化合物之衍生物。 式⑴或式（la)化合物可藉下示之方法、實例中所示之方法 或藉類似方法製造。適合個別反應步驟之反應條件對熟悉 此技蟄者為已知的。原料為市售或可藉類似下示或在實例 中所示之方法，或藉此技藝已知之方法製備。 在一個具體實施例中，本發明關於一種製備式Ϊ(或式Ia) 化合物之方法，此方法包含 在鹼存在下，反應式（II)化合物
其中R1、R2、m、與η如前所定義， 與式（III)化合物
93832.doc -20- 1302532 其中Ar、R3、p、與s如前所定義，LG表示脫離基，如氯、 溴或碘，及R5表示保護基，繼而使保護基分離而得到式⑴ 化合物
其中R4表示羥基，及Ar、R1至R3、m、η、p、與8如前所 定義，及 視況地在EDC與DMAP存在下，反應此化合物與胺基酸 之酯，繼而使酯基分離，而得到其中R4為經胺基酸之氮原 子連接之胺基酸之式I化合物。 在另一個具體實施例中，本發明關於上述之方法，其條 件為不製備化合物 S-l-[5-(聯苯-4_基氧基甲基呋喃_2_羰基 >吡咯啶_2_羧酸； 5-(聯苯-4-基氧基甲基）_吱喃_2_叛酸； 3-(聯苯-4-基氧基甲基）_苯甲酸； 2-(聯苯-3-基氧基甲基）_苯甲酸；及 5-(聯苯-4-基氧基甲基）_噻吩_2羧酸。 如上所述，本發明之式⑴或式（Ia)化合物可作為用於治療 及/或預防因糖原合成酶活化導致之疾病之醫藥劑。較佳 為’本發明之化合物可用於治療第2型糖尿病。 因此’本發明亦關於包含以上定義之化合物及醫藥上可 93832.doc -21 - 1302532 接受载劑及/或佐藥之醫藥組合物。 在-個具體實施例中，本發明關於—種包含式⑴化合物 〇\ /Ar、
、(CH2)⑻-C(〇)-R4 (I) 其中
Ar為芳族碳環或雜環； R、R2、與 獨立^;壁&、 k自以下組成之群組：低破燒基、低 碳燒氧基、三簸甲Α ^ Τ基、齒素、經基、胺基、烷胺基、 一燒胺基、夜基、與硝> 基； R4為羥基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； η 為〇、1、2、3、4或5; m 為〇、1、2、3或4;及 p 為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽；及 醫藥上可接受載劑及/或佐藥之醫藥組合物。 其中 93832.doc 在一個較佳具體實施例中，本發明關於一種包含式（ia) 化合物
-22- 1302532
Ar為芳族碳環或雜環； R、R、與R3獨立地選自以下組成之群組：低碳烷基、低 奴烷氧基、二氟甲基、齒素、羥基、胺基、烷胺基、 二乾胺基、氰基、與硝基； R4為羥基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； n 為 0、1、2、3、4或 5 ; m 為0、1、2、3或 4;及 P 為〇、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽；及 I•木上可接文載劑及/或佐藥之醫藥組合物。 在另一個較佳具體實施例中，本發明祕-種包含式⑴ 化合物 其中
ΑΓ為芳族碳環或雜環； R R '與m地選自以下組成之群組：低破燒基、低 人心氧基一氟甲基、_素、輕基、胺基、燒胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； r4為羥基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； η 為 0、1、2、3、4或 5 ; 93832.doc -23- 1302532 m 為0、1、2、3或4 ;及 P 為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽之醫藥組合物；其條件為 a) 在Ar為呋喃基時，p為零，而且此化合物不為、^[彡气聯 苯-4-基氧基甲基）-呋喃_2_羰基]_。比咯啶_2_羧酸或5_(聯 苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-幾酸，
b) 在Ar為苯基時，此化合物不為3_(聯苯基氧基甲基）一 苯甲酸或2-(聯苯-3-基氧基甲基）_苯甲酸，及 c) 在Ar為噻吩基時，此化合物不為5_(聯苯_4_基氧基甲 基）-噻吩-2-羧酸。 在進一步較佳具體實施例中，本發明關於一種包含式⑴ 化合物，其中
Ar為芳族碳環或雜環；
Rl、R2、與R3為氫原子；
R4為幾基或經胺基酸之氮原+連接之胺基酸 η 為 〇、1、2、3、4或 5 ; m 為0、丨、2、3或4;及 P 為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽；及 醫藥上可接受載劑及/或佐藥之醫藥組合物。 =二較佳具體實施例中，本發明關於—種包含其 上μ自甲基、甲氧基、㈣、與硝基組成之群組4 疋我又式（I)化合物之醫藥組合物。 特佳為—種包含其中η為1且為氯或溴之以上定義之 93832.doc •24- 1302532 (I)化合物之醫藥組合物。 在另-個較佳具體實施例中，本 為1迎2為氯原子之以上定義之式⑴化合物含其中. 在另-個較佳具體實施例中，本發明關於 Ar選自苯基"夫喃基、嗟吩基、㈣基、斑包含其中 群組之以上定義之式⑴化合物之醫藥組合物。^基組成之 在進一步較佳具體實施例中，本發明關於〜寬樂級合物。 為〇之以上定義之式⑴化合物之醫藥組‘物：種包含其中p 4在又-個較佳具體實施財，本發明關於—種包 R為幾基之以上定義之式⑴化合物之醫藥組合^ s、中 在進-步較佳具體實施例中，本發明關於—種包含其中 R4為經其氮原子連接化合物之脯胺酸之以上定義之式⑴化 合物之醫藥組合物。 在特佳具體實施例中，本發明關於—種包含以上定義之 式（I)化合物之醫藥組合物，其中此化合物係選自 3-(3-氯-聯苯-4-基氧基甲基）_苯甲酸； 3-（聯苯-3-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）_苯甲酸； 3-(4f-溴-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(4’-氯-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(4’-甲氧基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 2-(3-氯-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 93832.doc -25- 1302532 2-(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 2-(2’-确基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 2-(聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 5-(3 -氯-聯苯-4-基氧基甲基）-咬喃-2 -叛酸； 5-(聯苯-3-基氧基甲基）-咬喃-2 -叛酸； 5-(4’ -甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-咬喃-2-叛酸； 5-(4’-漠-聯苯-4-基氧基甲基）-咬喃-2 -叛酸； 5-(4’ -氯-聯苯-4-基氧基甲基）-咬喃-2-幾酸； 5-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-咬喃-2-叛酸； 5-(4’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-咬喃-2 -竣酸， 5-(聯苯-4-基氧基甲基）-咬喃-2 -叛酸； 5-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-σ塞吩-2 -叛酸； 5- (聯苯-4 -基氧基甲基）-嗟吩-2 -叛酸； 6- (2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-°比淀_2_竣酸； 6-(聯苯-4 -基氧基甲基）-σ比淀_2_棱酸； 2-(3 -氯-聯苯-4-基氧基甲基）-養峻-4-叛酸； 2-(聯苯-3-基氧基甲基）-ϋ塞吐-4-叛酸； 2-(4’ -甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-σ塞竣-4-叛酸； 2-(4’-溴-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 2-(4^氯-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4·羧酸； 2-(2f-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-嗟吐-4 -叛酸； 2-(4’-甲氧基-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸 2-(聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 4-(4f-氯-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-2-羧酸； -26· 93832.doc 1302532 4-(聯苯-4-基氧基甲基）_噻唑_2_羧酸； 1_[5-(聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃-2_羰基]_L_吡咯啶·2_羧酸； 聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃羰基]_D•咄咯啶·2_羧酸； (消旋）-1-[5-(聯苯_4·基氧基甲基）_吱喃_2_羰基]_六氫〇比啶 -2-羧酸；及 聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃_2_羰基]_胺基}_環戊烷羧 酸0 此外，在一個具體實施例中，本發明關於一種治療或防 止因糖原合成酶活化導致之疾病之方法，其包含對病患視 其需要投以治療上有效量之式⑴化合物
其中
Ar 為方族碳環或雜環； R1、R2、與R3獨立地選自以下組成之群組：低碳烷基、低 碳燒氧基、三氟甲基、_素、幾基、胺基、燒胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； r4為羥基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； n 為〇、1、2、3、4或5; m 為〇、1、2、3或 4;及 P 為〇、1或2 ; 93832.doc -27· 1302532 或其醫藥上可接受鹽。 在較佳具體實施例中，此疾病為糖尿病。 在另一個具體實施例中，本發明關於一種治療或防止因 糖原合成酶活化導致之疾病之方法，其包含對病患視其需 要投以治療上有效量之式（Ia)化合物
其中
Ar 為芳族碳環或雜環； R1、R2、與R3獨立地選自以下組成之群組：低碳烷基、低 碳烷氧基、三氟甲基、_素、羥基、胺基、烷胺基、 一燒胺基、氣基、與硝基； R4為羥基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； η 為0、1、2、3、4或5; m 為 0、1、2、3或4 ;及 P 為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽。 在-個較佳具體實施例中，本發明關於—種治療或防止 糖尿病之方法’其包含對病患視其需要投以治療上有效量 之式（la)化合物 93832.doc -28- 1302532
其中
Ar 為芳族碳環或雜環；
R、R2、與R3獨JL地選自以下組成之群組：低碳燒基、低 蚊氧基、二氣甲基、函素、經基、胺基、燒胺基、 一故胺基、氣基、與硝基； R 為幾基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； η 為0、1、2、3、4或5; m 為〇、1、2、3或4 ;及 P 為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽。 在另一個具體貫施例中，本發明關於式⑴化合物作為醫 藥劑之應用
(I)
其中 R1、R2、與R3獨立地選自 石反火元氧基、三氟甲基 以下組成之群組：低破燒基、低 、鹵素、羥基、胺基、烷胺基、 93832.doc •29- 1302532 一燒胺基、氰基、與硝基； R4為羥基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； η 為0、1、2、3、4或5; m 為〇、1、2、3或4;及 P 為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽。 在另一個具體實施例中，本發明關於式（Ia)化合物作為醫 藥劑之應用
Ar 為芳族碳環或雜環； R、R、與R獨互地選自以下組成之群組··低碳燒基、低 石反氧基、三氟甲基、齒素、幾基、胺基、燒胺基、 一祝胺基、氰基、與硝基； R4 為！基或經胺基酸之氮原子連接之胺基 η 為0、 1、2、3、4或 5 ; m 為0、 1、2、3或 4 ;及 P 為0、 1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽。
，本發明關於式I化合物用於製備 原合成酶活化導致之疾病之醫藥 在進一步具體實施例中 作為用於治療或防止因择 劑之應用 93832.doc -30- 1302532
、(CH2)⑻-C(〇)-R4 其中
Ar為芳族碳環或雜環； R、R2、與R3獨立地選自以下組成之群組：低碳烷基、低 碳燒氧基、三氟甲基、鹵素、羥基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； R4為幾基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； η 為〇、1、2、3、4或5; m 為〇、1、2、3或 4;及 P 為〇、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽。 在一個較佳具體實施例中，本發明關於式（Ia)化合物用於 製備作為用於治療或防止因糖原合成酶活化導致之疾病之 醫藥劑之應用
0^/Ar(R3(p))(C(0)R4) 其中
Ar 為芳族碳環或雜環；
Rl、r2、與R3獨立地選自以下組成之群組：低碳烷基、低 93832.doc -31 - 1302532 碳燒氧基、三氟甲基、_素、羥基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； r4為經基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； η 為〇、1、2、3、4或5; m 為〇、1、2、3或4;及 P 為〇、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽。 更佳為，本發明關於選自以下組成之群組之化合物用於 製備作為用於治療或防止因糖原合成酶活化導致之疾病之 醫藥劑之應用 3-(3-氯-聯苯-4-基氧基甲基）_苯甲酸； 3·(聯苯_3_基氧基甲基）_苯甲酸； 3-(4’-甲基-聯苯基氧基甲基）_苯甲酸； 3-(4’-溴-聯苯-4-基氧基甲基）_苯甲酸； 3_(4f-氯-聯苯-4-基氧基甲基）_苯甲酸； 3-(2f-硝基-聯苯_4_基氧基甲基）_苯甲酸； 甲氧基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 2-(3-氯-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 2-(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 2-(2f-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 2-(聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 5-(3 -氟-聯苯-4-基氧基甲基）-咬喃-2-叛酸； 5-(聯苯-3-基氧基甲基）-咬喃-2 -叛酸； 93832.doc -32- 1302532 5-(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃-2-羧酸； 5-(4’-溴-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃_2_羧酸； 氯-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃羧酸； 5-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃叛酸； 5-(4’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃_2_羧酸； 5-(聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸； 5-(2’-硝基·聯苯-4-基氧基甲基）_噻吩_2_羧酸； 5- (聯苯-4-基氧基甲基）-噻吩-2-羧酸； 6- (2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）^比淀_2-羧酸； 6-（聯苯-4_基氧基甲基）-吡啶-2-叛酸； 2-(3-氯-聯苯-4-基氧基甲基）-嗟嗤-4-叛酸； 2-(聯苯-3-基氧基甲基）-嗟峻-4-幾酸； 2-(41^甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-嗟吃-4-羧酸； 2_(4’·溴-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 2-(4、氯·聯苯-4-基氧基甲基）-嗟峻-4-叛酸； 2«(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-嗟峻-4-叛酸； 2_(4f-甲氧基-聯苯-4·基氧基甲基）-嗟峻-4-幾酸； 2-(聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 4-(4-鼠-聯苯-4-基氧基甲基）-嗟也-2-叛酸； 4-(聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-2-叛酸； 1-[5-(聯苯-4-基氧基甲基）-吱喃-2-羰基]各唉_2-幾酸· 1-[5-(聯苯-4-基氧基甲基）-吱喃-2_羰基]-D-n比p各徒-2-叛酸； (消旋）-1-[5-(聯苯-4_基氧基甲基）-呋喃-2-羰基]-六氫咐啶 -2-叛酸；及 93832.doc -33- 1302532 苯_4_基氧基甲綱喃_2羰基]_胺基}•環购 在較佳具體實施例中，本發明關於式⑴化合物用於製備 作為用於治療或防止糖尿病之醫藥劑之應用。 卞式I或式（la)化合物及/或其醫藥上可接受鹽可作為醫藥 ^例如，腸内、非經腸胃、或局部投藥用醫藥製品之形 、例如其可經口地投樂，例如，藥鍵、包覆藥鍵、粹
衣藥丸、硬與鄉囊、㈣、乳液、«浮液之形式^ 直細地投藥，例如，栓劑之形式，非經腸胃地投藥，例如， =落液或灌注溶液之形式，或局部地投藥，例如，軟膏、 札霜或油之形式。口服投藥較佳。 樂、.且合物之製造可以熟悉此技藝者熟知之方式，使 叙式（I)或式⑽化合物及/或其醫藥上可接受鹽，視产 地組合其他治療上有價 月 、A虎L 1 、 及適當 < 無毒性、惰性 七療上相雜關或㈣義 罄蘿仂M， + L 1禾而要’及一般-
百柒佐枭-起成為制劑投藥形式而進行。 適當之載劑材料不僅為無機 、 料。因此，Ml m 載d材科，斫為有機載劑i 石、硬脂酸或其鹽作為藥錠、包覆t^或細生物q 膠囊之載劑材料。適合軟膠囊之載::料：'樂丸… 油、蠟、脂、及半固態與液態多 、，、，例如，疏多 然而，在軟膠囊之情形可能 成分之本性而定 液與糖衆之_材料要載·適合用於製造爲 等。適合注射溶液之载 7 、多醇、薦糖、轉《 為，例如，水、醇、多醇、 93832.doc -34. 1302532 =與蔬菜油。適合栓劑之載劑材料為，例如，天然或 載、材料蠟、月曰、及半固感與液態多醇。適合局部製品之 .、、从 口成與合成甘油酯、氫化 ?怨蠟、液態鏈烷烴、液態脂肪醇、固醇、聚乙二醇、 及纖維素衍生物。 可考量一般之安定劑、防腐劑 、、 ^ "，4 /閩濕與乳化劑、稠度改 艮劑、味道改良劑 '改變滲透壓之 — 綾衝物質、溶解劑、 者色劑與遮蔽劑、及抗氧化劑作為醫藥佐藥。 視欲控制之疾病、病患之年齡與個別病況、及投藥模式 而疋’式⑴或式（la)化合物之劑量可在廣泛之限制内改變， 而且當然在各特定情形符合個別之需求。對於成人病患， 可考量約1至1〇〇〇毫克，特別是約1至1〇〇毫克之每日劑量。 视疾病之嚴重性及精確之醫藥動力學外形而定，可將此化 合物以一或多個每日劑量單位投藥，例如，丨至4個劑量單 位0 醫藥製品可方便地含約^⑼毫克，較佳為1_1〇〇毫克之 式⑴或式（la)化合物。 以下之實例用以更詳細地描述本發明。然而，其絕不意 圖限制其範圍。 本發明之化合物可藉任何習知方法製備。適合用於合成 這些化合物之方法提供於實例中。式（I)或式（la)化合物通常 可依照下述合成途徑之一製備：親核性置換或鈴木偶合。 這些反應之原料來源敘述於下。 親核性置换 93832.d〇( -35- 1302532 如略圖1所示，本發明之化合物可藉由以式4化合物自式5 化合物將脫離基L· G親核性置換以形成式6化合物而製備， 其中R5表示常用於保護羧酸之保護基。然後將保護基分離 而產生其中R4為羥基之本發明式1化合物。 許多種保護基R5對熟悉有機合成技藝者為已知的。例 如，數種適當之保護基列於”Protective Groups in 0rganic
Synthesis” [Greene，Τ· W·與 Wuts，Ρ· G· Μ·，第 2版，John
Wiley & Sons，Ν·Υ· 1991]。較佳保護基為與用於製備本發 明化合物之反應條件相容者。此保護基之實例為低碳烷基 直鏈或分支酯（例如，甲基（R5 = CH3)、乙基（r5 = CH2CH3)、 或第二丁基（R5 = CCH3)3)酯），或苄酯（r5 = ch2C6H5)。 略圓1
Ar—Ar2-〇H + LG - CHrAr3-(CH2)S—^ 4 5 〇-R5 A「厂 A「2—〇—CH「Arf(CH2)s-f〇 —- ArrAr2-〇~CHrAr3^(CH2)s-f〇 6 °-R5 4 0 - R4 1 化合物5中脫離基LG之親核性置換可藉任何習知方法進 行。例如’在其中LG表示脫離基氯、溴、或碘之情形，反 應可方便地藉由在約室溫至約1〇〇度間之溫度，在惰性溶劑 (例如，N，N-二甲基甲醯胺）中，在鹼（如鹼金屬氫化物（例 如’氫化鋼）或驗金屬後酸鹽（例如，碳酸钾））存在下，以化 合物4處理化合物5而進行。 藉由將叛酸保護基去保護而將化合物6(其中R5表示常用 於保護叛酸之保護基）轉化成化合物1係使用有機合成領域 93832.doc -36- 1302532 已知之反應條件進行，而且其中許多種列於”Protective
Groups in Organic Synthesis" [Greene，Τ· W·與 Wuts，P G M_ ’ 第 2版，John Wiley & Sons，Ν·Υ_ 1991]。例如，在其中 R5為甲基或乙基之情形，反應可方便地藉由在適當溶劑（如 四氫呋喃、甲醇與水之混合物）中，以一當量鹼金屬氫氧化 物（如氫氧化鉀、氫氧化鈉 '或氫氧化鋰，較佳為氫氧化鋰） 處理化合物而進行。反應可在約〇度至約室溫間之溫度進 行’較佳為在大約室溫。至於另一個實例，在其中R5為可 在酸性條件下分離之基（如第三丁基）之情形，此酯可經強無 機酸（例如，氫齒酸，如氫氯酸或氳溴酸）或強有機酸（例如， 鹵化烷屬烴羧酸，如三氟乙酸）等處理。此反應係方便地在 惰性有機洛劑（如二氯甲烷）存在下，及在約〇度與約室溫間 冬溫度（較佳為在大約室溫）進行。至於最終（但非限制）實 例，在其中R5為可藉催化氫化分離之基，及其餘分子對此 條件為安定的之進一步條件之情形，此反應可藉由在大約 1：溫及在大氣壓力下，在惰性溶劑（例如，醇，如乙醇）存在 下，在貴重金屬觸媒（如鈀於碳上）存在下氫化而進行。 鈐木偶合 如略圖2所示，本發明之化合物可藉由以式7化合物（其中 X表示可在經貴重金屬催化之偶合反應（如铃木反應或 Stine反應）中作為脫離基之基）自心化合物將脫離基^親 核性置換，以形成式9化合物而開始之反應序列製備，其中 R5表示常用於保護錢之保護基。錄可在貴重金屬催化 下’以式1G《有機金屬試劑（例如，硼酸或有機錫試劑）反應 93832.doc -37- 1302532 式9化合物，而產生式6之雙芳基化合物。然後將保護基分 離而產生其中R4為羥基之本發明式丨化合物。 序多種保護基R5對熟悉有機合成技藝者為已知的。例 如，數種適當之保護基列於” Pr〇tective Gr〇ups & 〇rganic Synthesis” [Greene，T. W·與 Wuts，ρ· α Μ·，第2版，J〇hn
Wiley & Sons，Ν·γ. 1991]。較佳保護基為與用於製備本發 明化合物之反應條件相容者。此保護基之實例為低碳烷基 直鏈或分支酯（例如，甲基（r5 = CH3)、乙基（r5 = CH2Ch3)、 或第二丁基（R5 = CCH3)3)酯），或苄酯（R5 = CH2c6H5)。 略圖2 X 一 Α「2—〇Η + LG_CHrArr(CH2)s-^0 5 —- X^Arr〇~CH2-Ar3-(CH2)s-/ 7 ^ 〇一 R n—r5
10
Ar「Ar2—0 - CH2—Ar3- (CH2)s—^ O - R5 6
ArrAr2—〇-CH2—Αγ3-(CH2)S—^ O-R4 1 化合物5中脫離基LG之親核性置換可藉任何習知方法進 行。例如，在其中LG表示脫離基氯、溴、或碘之情形，反 應可方便地藉由在約室溫至約1 00度間之溫度，在惰性溶劑 (例如，N，N-二甲基甲醯胺）中，在鹼（如鹼金屬氫化物（例 如，氫化鈉）或鹼金屬竣酸鹽（例如，碳酸鉀））存在下，以化 合物7處理化合物5而進行。 式9化合物（其中X表示脫離基，如琪、溴、或三氟甲績酸 基）與式10化合物（其中Y表示酸、侧酸酯、三甲錫、或三 正丁錫）反應產生式6化合物，可使用一般熟悉此技藝者已 知之鈴木或Stille偶合條件進行。例如，此反應可方便地藉 93832.doc -38- 1302532 由在約室溫至約100度間，而且較佳為在約室溫至約50度間 之溫度，在方便之惰性溶劑（如極性非質子溶劑（例如，N，N-二甲基甲醯胺）或醚（例如，二嘮烷）或水）中，在催化量之鈀 (0)錯合物（例如，肆（三苯膦）鈀（0))或可原處還原產生鈀（0) 之化合物（例如，乙酸鈀（II)或貳（三苯膦）-氯化鈀（II))存在 下，在催化量之膦配位子（例如，三鄰甲苯膦或三第三丁膦） 之視需要附帶存在下，亦在無機鹼（例如，鹼金屬碳酸鹽、 碳酸氫鹽或磷酸鹽（例如，磷酸鉀或碳酸鈉））存在下，反應 式9化合物（其中X表示碘）與式10化合物（其中Y表示B(OH)2) 而進行。 藉由將羧酸保護基去保護而將化合物6(其中R5表示常用 於保護羧酸之保護基）轉化成化合物1係使用有機合成領域 已知之反應條件進行，而且其中許多種列於"Protective Groups in Organic Synthesis’’ [Greene，Τ· W.與 Wuts，P. G· M.，第 2版，John Wiley & Sons，N.Y_ 1991]。例如，在其中 R1為甲基或乙基之情形，反應可方便地藉由在適當溶劑（如 四氫呋喃、甲醇與水之混合物）中，以一當量鹼金屬氫氧化 物（如氫氧化_、氫氧化鈉、或氫氧化麵，較佳為氫氧化鐘） 處理化合物而進行。反應可在約0度至約室溫間之溫度進 行，較佳為在大約室溫。至於另一個實例，在其中R5為可 在酸性條件下分離之基（如第三丁基）之情形，此酯可經強無 機酸（例如，氫鹵酸，如氫氯酸或氫溴酸）或強有機酸（例如， 鹵化烷屬烴羧酸，如三氟乙酸）等處理。此反應係方便地在 惰性有機溶劑（如二氯甲烷）存在下，及在約0度與約室溫間 93832.doc -39- 1302532 之溫度（較佳為在大約室溫）進行。至於最終（但非限制）實 例’在其中R5為可藉催化氫化分離之基，及其餘分子對此 條件為安定的之進一步條件之情形，此反應可藉由在大約 主ha及在大氣壓力下，在惰性溶劑（例如，醇，如乙醇）存在 下’在貴重金屬觸媒（如鈀於碳上）存在下氫化而進行。 原料：式4化合物 許多種式4化合物為 成。一些實例包括於矣^ 已知化合物且可依照文獻步驟合 ^ 〇 名稱 參考資料 3-缔丙基-聯苯_4-醇 White等人之/· dm從 CTzem. 1958， 80, 3271 4’-溴-聯苯-4-醇 — Bell等人之/· CT^m. 1927, 1131 2-(4->臭-聯苯)-u密淀-5-醇· Κίζη^τ,Ύ· 等尺之Xhim. Geterotsikl· Soedin. 1990, 801 4’-丁氧基-聯苯-4¾—' Pollino, Joel M.^Synthesis 2002, 1277 3-第三丁基-聯苯-4-醇 OmisB.R·等人之J. Chem. Soc· Perkin Trans. 1 1982, 1499 5-(4-第三丁基-苯基)塞吩 醇 Hunter，G. A·等人之J. Chem· Soc· Perkin Trans. 1 1995, 1209 2-氯-聯苯-4-醇 Mattingly, P· G·等人之美國專利第 5，145,790號 3-氯-聯苯-4-醇 Burckhalter等人之/· jm· *Sbc· 1946, 68, 1894 4*-氯-聯苯冬醇 Abemethy等人之/· jm· C/zem. 1943， 65,1464 2’，5’-二氯-聯苯-4-醇 Reich，I. L.等人之/· 〇rg. 1981，必， 3721 3,4’_二氣-聯苯-4-醇 Abemethy等人之/· 乂所.CT^em. 1943， 65,1464 3,5-一氣·聯苯-4-醇 Colbert等人之/· C^em. *Sbc. 1934， 5(5,2128 3,2’-二乙基-聯苯-4-醇 Schroetter，E.等人之1974, 29， 374 2’，4f-二氟-聯苯-4-醇 Hannah，J.等人之/ Med CAem. 1978,27， 1093 93832.doc • 40- 1302532 名稱 參考資料 4’-乙基-聯苯-4-醇 Leigh, T.等人之英國專利第1121722號 4*-亂·聯苯-4- if* Takatsu，H·等人之M>/· 〇7说 1984,108,157 4’·鼠-3-甲基-聯苯_4-醇 Hannah，J·等人之c/· CAem· 1978, 27， 1093 6-(4-氣-苯基)-聯苯-3-醇 Walford，G. L·等人之/· Μα/· CAem. 1971， 14, 339 4’-羥基·聯苯-4_甲醛 Revell，J· D.之 Org. L 批 2002, 3071 1 經基-聯苯-4-基)_乙酉同 Boy，R之/· C%em· 1994, 59, 4482 4’-石典-聯苯-4_酵 Angeletti等人之Gazz· C/zim. Tito/· 1928， 55, 634 4’-甲氧基-聯苯-4-醇 Sakurai，H·等人之/· (9rg· CT^m. 2002, 67, 2721 5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-3-醇 Pinkin，L. D·等人之CAem. Z/eierac少c/· Compd. (Engl Transl) 1987, 23, 345 3-甲基-聯苯-4-醇 Colbert等人之《/· aS^c· 1946， 68, 270 4·_甲基-聯苯-4-醇 Colbert等人之 J· CAem. 1946， 68, 270 2’-硝基-聯苯-4-酵 Schultz等人^Justus Liebigs Ann. Chem· 1881，讽 351 3 -硝基-聯^^-4-醇· Behre，H.之WO 0177061 號專利 41-硝基-聯苯-4-醇· Bell等人之/· C/zem. 1926, 3047 2-(4-硝基·苯基)-ρ密淀-5-if· Kizner，T_ A.等人之iTAim. Geera加_灸/· Soedin. 1990, 801 6-苯基-比淀-3-醇 Kmitdi，J·之Chem· Pharm. BtdL 1987, 35, 3166 2-苯基-喊淀-5-醇 Maurer，F·等人之美國專利第5,010，193號 5-苯基-噻吩-3-醇 Friedlaender等人之CTzem. 5沒:1912, 45， 3391 3,5,4’_三氯-聯苯-4-醇 Abemethy等人之J· ^4m· CAem. *Sbc· 1943， 65,1464 4*_三氣甲基-聯苯-4-醇 Le Bamy，P_ 等人之Mo/· 〇7汉 〇7对· 1985, 727,413 2f，4f，6^三甲基-聯苯-4_醇 Haefelinger，G·等人之Chem. Ber. 1978， 111, 1323 此外，許多種式4化合物為市售，其包括以下： 名稱 ~ |供應商 — 93832.doc -41 - 1302532 名稱 供應商 2-胺基-4-苯基酉分 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 2-溴-4-苯基酚 英國 Tintagel 之 Maybridge pic 4-氯-4’-^基聯苯 奥瑞岡州 Portland之TCI America 4，心二羥基聯苯 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 3，咎二甲基-聯苯-4-醇 英國 Tintagel之Maybridge pic 2-氣-聯苯-4-醇 英國 Cornwall之Bionet Research Ltd· 4-氟-4’-喪基-聯苯 英國 Abingdon，Oxon之Apin Chemicals Ltd. 4-經基-2’-硝基聯苯 奥瑞岡州 Portland之TCI America 4-餐基-4’_胺基聯苯 英國 Abingdon，Oxon之Apin Chemicals Ltd. 4*-喪基-4-聯苯猜 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 4’-羥基-4-聯苯羧酸 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 4-J%基-4^甲氧基聯苯 奥瑞岡州 Portland之TCI America 4-經基-4’-硝基聯苯 奥瑞岡州 Portland之TCI America 2-破-4-豕基酉分 SALOR，威斯康辛州Milwaukee之 Aldrich 4-(4’-碘苯基)酚 英國 Abingdon，Oxfordshire 之 Apin Chemicals Ltd. 4-(冬甲基苯基)酚 英國 Tintagel之Maybridge pic 4’-羥基-聯苯-4-羧酸甲酯 英國 Cornwall之Bionet Research Ltd· 2-硝基-4-苯基酉分 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 4-苯基酴 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich
在文獻中未得知之式4化合物可使用本質已知之反應製 備。例如，其可依照略圖3方便地製備。 略圖3
X~ArfOH + Ar—Y ——- Ar—Ar^-OH 7 10 4 式7化合物（其中X表示脫離基，如碘、溴或三氟甲磺酸基） 與式10化合物（其中Y表示硼酸、硼酸酯、三甲錫或三正丁 錫）反應產生式6化合物，可使用一般熟悉此技藝者已知之 93832.doc -42- 1302532 鈴木或Stille偶合條件進行。例如，此反應可方便地藉由在 約室溫至約100度間，而且較佳為在約室溫至約50度間之溫 度，在方便之惰性溶劑中，如極性非質子溶劑（例如，N，N_ 二甲基甲醯胺）或醚（例如，二嘮烷）或水，在催化量之鈀（0) 錯合物（例如，肆（三苯膦）鈀（〇))或可原處還原產生鈀（0)之 化合物（例如，乙酸鈀（II)或貳（三苯膦）-氯化鈀（II))存在下， 在催化量之膦配位子（例如，三鄰甲苯膦或三第三丁膦）之視 需要附帶存在下，亦在無機鹼（例如，鹼金屬碳酸鹽、碳酸 氫鹽或磷酸鹽（例如，磷酸鉀或碳酸鈉））存在下，反應式9 化合物（其中X表示碘）與式10化合物（其中Y表示B(OH)2)而 進行。至於進一步實例，此反應可依照Sakurai，H_等人之J. Org. Chem. 2002，67，2721之條件進行，或者此反應可使用 Revell，J. D·與 Ganesan，A·之 Org. Lett. 2002, 4，3071 之條件 在固相上進行。 原料：式5化合物 許多種式5化合物（其中R5表示常用於保護羧酸之保護基） 為已知化合物且可依照文獻步騾合成。一些實例包括於表 中 〇 名稱 參考資料 3-(溴甲基)-苯基-乙酸苄酯 A· Dorville等人之/· Mo/· CAem. 1992， 35, 2551 4-(溴甲基)-苯基-乙酸苄酯 Κ· Shen等人之/· 5幻/_ CAem. 2001，276， 47311 2-(溴甲基)-苯基-乙酸第三丁 酉i C. L. Newton等人之WO 2003011222號 專利 2-(溴甲基)-苯基-乙酸乙酯 A. Peyman等人之美國專利第5242908號 3-(溴甲基)-苯基-乙酸乙酯 S_ R. Kasibhatla等人之Med. C/zem· 2000,仏 1508 93832.doc -43- 1302532 名稱 參考資料 2-(溴甲基)-苯基-乙酸甲酯 J· S· Sawyer等人之《/· ΜΜ· CTzem. 1992， 35,1200 2_(溴甲基)-苯基乙酸甲酯 F· Roussi 等人之1998, 54， 10363 3-(溴甲基)-苯基_乙酸甲酯 J· Η· Musser等人之J· Μβ· CAem· 1987， 30，％ 4-(溴甲基)_苯基乙酸甲酯 Κ· C· Santhosh等人之/·舱汶 CTzem. 2001, 44, 703 3-[3-(溴甲基)苯基]-丙酸，第 三丁酯 A. G. Caldwell與N. Whittaker之美國專利 第4204068號 3-[4-(溴甲基)苯基]丙酸，乙 酯 M. Babej等人之德國專利第2331081號 3-[3-(溴甲基)苯基]-丙酸，甲 酯 N. A. Norman之美國專利第4084058號 3-[4_(溴甲基)苯基]丙酸，甲 酯 - D. V. Patel等人之WO 9623813號專利 4·(溴甲基)_1H_1，2,3_三唑小 乙酸，乙酯 F· Palacios等人之Og. /Ve;?· Prac. /M· 1995,27,603 2-溴甲基-苯甲酸第三丁酯 Ziegler，Τ·等人之Tetmhedrvn Lett· 2001， 42, 569-572 3-溴甲基·苯甲酸第三丁酯 Danho, W.等人之美國專利第5,508,437 號 2-溴甲基-苯甲酸甲酯 Dvornikovs, V·等人之/· Org. CTzem· 2002， 67, 2160-2167 3-溴甲基-苯甲酸甲酯 Dvornikovs，V·等人之/· Og·· C/zem. 2002， ^2160-2167 5-溴甲基-2-σ夫喃叛酸乙酉旨 TsvibQi，S·等人之Bull· Chem· Soc· Japan 1987,紙 1807-1812 5-溴甲基-2-吱喃叛酸甲酉旨 J·等尺之Moorg· Med· Chem· Lett 1995, 5, 2097-2100 6-溴甲基-吡啶·2-羧酸甲酯 Scopes，D· I. C·等人之/· Med CTze/n. 1992, 35,490-501 2-溴甲基-噻唑-4_羧酸乙酯 Hallinan，E· A.等人之所⑽rg. Α/βί/· CAem. 2001，1-6 5-溴甲基-噻吩-2-羧酸甲酯 Curtin, M. L_等人之《/· Mec/· CTzem. 1998， 41, 74-95 3-氯甲基-苯甲酸苄酯 ChQn，O·~Ψ·♦尺之J· Chem. Soc· Perkin Trans. 1 20013 2796-2803 93832.doc -44 - 1302532 名稱 參考資料 2-氯甲基-苯甲酸乙酯 Gadient，F·等人之ί/β/ν· C%/m· dcto 1962， 45,1860-1870 3-氯甲基-苯甲酸甲酯 Matsukawa，Τ· 1950, 70, 535-537. Chem. Abs. 45:36092 (1951) — 4-(氯甲基)_2_吱喃乙酸，乙酯 Κ·-Ύ· Tang等人之Bull· Korean Chem· Soc. 2002, 23, 1333 5-氯甲基-2-呋喃羧酸正丁酯 Bremner，J. G· M·等人之美國專利第 2,450，108 號 5-鼠甲基-2-咬喃叛酸乙酉旨 Chakraborty，Τ· K.等人之及加心办⑽ Lett 2002, 43, 1317-1320 4-(氯甲基)_2_吱喃丙酸，甲酉旨 J· S· U與Κ· Ί· Kang之Bum〇rean Chem· Soc. 1994,15, 1019 5-(氯甲基)-2·吱喃丙酸，甲酯 J· W. Patterson與J. H· Fried之美國專利第 3922289號 4-(氯甲基HH_咪唑_1_乙 酸，2-丙缔酯，單氫氯酸鹽 V. M. Girijavallabhan等人之/· AntibiotA9S6, 39,1182 2_(氯甲基)-5-甲基冰嘮唑乙 酸，甲酯 S. Shibata等人之WO 940M33號專利 5-(氯甲基)-2-甲基-3-噻吩乙 酸，甲酯 M. C. Van Zandt與L· Geraci，Leo.之WO 2003044015號專利 H3-氯甲基_1，2,4_嘮二唑-5-基)丙酸，甲酯 G· Beaton等人之WO 2003015785號專利 4-(氯甲基)-2-嘮唑丙酸，乙酯 Υ· Momose等人之WO 98035〇5號專利 2_(氯甲基)-苯基-乙酸甲酯 Κ· Himi等人之WO 9700850號專利 4-(氯甲基)-苯基-乙酸甲酯 S. H. Park等人之EP 889020號專利 3-[4-(氯甲基)苯基]-丙酸，乙 酯 T. Mase等人之EP 2丨4732號專利 3-[4-(氯甲基)苯基]丙酸，1_ 甲基乙酯 Υ· Fukuda等人之WO 9747581號專利 6_氯甲基·吡啶-2-羧酸乙酯 Fomasier，R·等人之/· CAem· *Sbc. PeAzn Trans. 2 1986, 233-238 6-(氯甲基)-3-吡啶丙酸，乙酯 T. H. Brown之EP 39989號專利 5-氯甲基-噻吩冬羧酸甲酯 Kozmik，V·等人之CoHect· Czech· Chem· Cbmmw/z· 1992, 57, 1483-1486 4-(氯甲基)-2-噻吩乙酸，乙酯 mng等人之Bull· Korean Chem· Soc. 2002, 23, 1333 93832.doc -45- 1302532 名稱 參考資料 4-(氯甲基)-2-噻吩乙酸，甲酯 M. C. Van Zandt與L. Geraci，Leo·之WO 2003044015號專利 4_(氯甲基)-2-噻吩丙酸，甲酯 Κ. Τ· Kang與J· S· U之办ηίΑ· Commit 1995, 25, 2647 5_(氯甲基)_2_°塞吩丙酸，甲酉旨 J. W. Patterson與J. Η· Fried之美國專利第 3922289號 3-碘甲基-苯甲酸甲酯 Fuson，R· C.等人之/.^4所.（^挪2.^〇^· 1940,52, 1180-1183 4-(琪甲基)-2-吱喃乙酸，乙酯 UTang等人之Bull· Korean Chem· Soc. 2002, 23, 1333 5-琪甲基-2-呋喃羧酸烯丙酯 Greenspan，P· D·等人之《/· Med· CTze/w. 2001, 44, 4524-4534 4_(破甲基)_2_嗟吩乙酸乙醋 Κ·-Ί· Tang等人之Bull· Korean Chem· Soc. 2002, 23, 1333 5-甲磺醯氧基甲基-吱喃-2-羧 酸乙酯 Summers，J· B·，Jr.等人之美國專利第 5,486,525號 此外，許多種式5化合物為市售，其包括以下： 名稱 供應商 6-溴甲基-吡啶-2·羧酸甲酯 馬里蘭州 Baltimore 之 ChemPacific 5-氯甲基-2-呋喃羧酸乙酯 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 5-氯甲基-2-呋喃羧酸甲酯 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 2-溪甲基-苯甲酸乙酉旨 康乃狄克州 Waterbury之Pfaltz & Bauer， Inc. 2-溴甲基-苯甲酸甲酯 馬里蘭州 Baltimore 之 ChemPadfic 3-溴甲基苯甲酸甲酯 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 在文獻中未得知亦未市售之式5化合物可方便地藉由有 機合成領域已知之反應製備，而且這些反應可通常如略圖4 所示。 略圖4 B—Ar; _(ch2)s-< 〇 12 O-R5 〇 _(ch2)s—《 5 O—R5 以下敘述三個略圖4表示之反應之實例。如一般熟悉此技 93832.doc -46- 1302532 蟄者所明瞭，並非所有之反應均可用於製備所有之式5化合 物但疋適合製備指定之式5化合物之反應對合成有機化學 豕為顯而易知的。 例如，式5化合物（其中lg表示氯）可藉由在約室溫至溶劑 沸點間之溫度，較佳為在約35度攝氏，在適當之溶劑（例 如，卣化烷屬烴（如二氯甲烷、氯仿、丨，：二氯乙烷等））中， 在路易士酸觸媒（較佳為氯化鋅）存在下，以甲醛及氯化氫處 理式12化合物（其中B表示氫），而藉親電性芳族取代反應由 式12化合物（其中B表示氫）製備。此反應明確地限於其中式 12化合物在所需之連接點處易傾向親電子性芳族取代之情 形，及其中式5化合物對礦物酸與路易士酸為安定的之情 形。滿足這些標準之式5化合物之實例對一般熟悉此技藝者 為已知的。此反應之實例可發現於M〇ldenhauer，〇·等人之
Justus Liebigs Ann. Chem. 1953, 580，176。 式5化合物（其中lg表示溴）可藉由在適當之溫度，方便地 為在/谷劑之沸點，在惰性溶劑（如自化烷屬烴（例如，四氯化 碳）或乙腈）中，在觸媒（如偶氮貳（異丁腈）或過氧化苯甲醯 基）之視需要附帶存在下，及在光源之視需要附帶存在下了 以N-溴琥辑醯亞胺或3,3_二甲基·ν，ν，_二溴尿囊素處理式 12化合物（其中Β表示CH3);或藉由在以白熱光照射下，在 惰性溶劑（如水與芳族烴（例如，苯）或齒化烷屬烴（例如，氯 仿）之混合物）中，以溴處理式12化合物（其中Β表示cH3)而 製備。式5化合物（其中LG表示氯）可藉由在適當之溫度，方 便地為在溶劑之沸點，在惰性溶劑（如_化烷屬烴（例如，四 93832.doc -47- 1302532 氯化碳）或乙腈）中，在觸媒（如偶氮貳（異丁腈）或過氧化苯 甲醯基）之視需要附帶存在下，及在光源之視需要附帶存在 下’以N-氯琥珀醯亞胺或氯化硫醯基處理式12化合物（其中 B表示CH3);或藉由在以白熱光照射下，在惰性溶劑（如水 與芳族烴（例如，苯）或齒化烷屬烴（例如，氯仿或四氯化碳） 之混合物）中，以氯處理式12化合物（其中B表示CH3)而製 備。 式5化合物（其中lg表示溴）可藉由在約〇度至溶劑沸點間 之溫度’方便地為在大約〇度，在惰性溶劑（如函化烷屬烴（例 如’二氯甲烷或四氯化碳））中，以三溴化磷或N-溴琥珀醯 亞胺與三苯膦之混合物處理式丨2化合物（其中b表示CH2OH) 而製備。式5化合物（其中LG表示氯）可藉由在約〇度至溶劑 沸點間之溫度，方便地為在大約〇度，在惰性溶劑（如鹵化 k屬煙（例如，二氯甲燒或四氯化碳））中，以氯化續酸基或 N-氯琥珀醯亞胺與三苯膦之混合物處理式12化合物（其中b 表示CB^OH)而製備。式5化合物（其中lg表示〇S02E，其中 E表不低碳烷基或芳基）可藉由在約〇度至約室溫間之溫 度，方便地為在大約〇度，在惰性溶劑（如自化烴（例如，二 氯甲烷））中，在鹼（例如，三乙胺或二乙基異丙胺）存在下， 以乳化磺醒基ES〇2Cl(例如，氯化甲磺醯基或氯化對苯磺醯 基）處理式12化合物（其中B表示CH2〇H)而製備。式5化合物 (其中LG表示碘）可藉由在約5〇度至約8〇度間之溫度，方便 地為在大約溶劑之滞點，在惰性溶劑（如酮（例如，丙酮或甲 乙嗣））中，以驗金屬琪化物（例如，破化鋼）處理式5化合物 93832.doc -48 - 1302532 (其中LG表示氯、溴或0S02E，其中E表示低碳烷基或芳基） 而製備。 原料：式7化合物 許多種式7化合物（其中X表示脫離基，如氯、破、溴或三 氟甲磺酸基）為已知化合物且可依照文獻步驟合成。一些實 例包括於表中。 名稱 參考資料 3-溴-4·氯-酚 Liedholm, B.^Acta Chem. Scand Series 51984, B38, 877-894 4-澳-2-氯-驗 Jaeger，R.等人之美國專利第4,223，166號 6-溴-5-氯比淀-3-醇 Koch，V·等人之办咐心此1990,499-501 —4-溴-2,6-二氯酚 Malm，J.等人之WO 02/62780號專利 5-溴-2-經某-笨-績醯胺 Meyer，W.等人之美國專利第4,479,821號 4-溴-3-硝基-酚 Lavoie，E· J·等人之美國專利第6,486，167 號 3-7臭-4-甲基-酉分 Jacquesy, J. C.^J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1980, 110-111 5-溴-2-硝基-酚 Makosza，M·等人之/· CAem· 1998， 63, 4199-4208 3-溴-酚 Matarasso-Tchiroukhine^LE. Ann. Chim. (Paris) 1958, 3,405-459 Chem. Abs. 53:34694 2-第三丁基-4-洪酉分 Tashiro，M·等人之/· (9rg· C%em· 1977， 42, 835-838 3,5-二甲基-4-破酉分 Lu，Y·等人之办咐心治2001，1639-1644 3-碘-酚 Noelting與Strieker之C/zem· 1887, 20， 3019 5-溴-2-羥基-嚷唑-4-羧酸乙 m ...... Serra，G.等人之以 1995, 4/， 2701-2712 5-溴-3-羥基-噻吩-2-腈 Binder，D_ 等人之 (Weinheim) 1988, 321, 391-395 6-溴』比啶_2-醇 Wibaut，J. P·等人之RecL Jlrav· Chim. Pays-Bas 1940, 59, 202-206 6-溴比淀-3-醇 den Hertog，H. J.等人之7"rav. C/zim. Pays-Bas 1950, 69, 1281-1288 93832.doc -49- 1302532 ---------------- 名稱 參考資料 2-氯-4,6-二甲基密啶醇 Hurst, D. T.^Meterocycles 1984, 22, 79-84 氧基-6-甲基-嘧啶 -5-醇 _ _ — Dohmori，R·等人之C/zem.尸/zarm·仇//· 1970, /5,1908-1914 2-氯-嘧啶-5-醇 Hurst，D· Τ·等人之/· &c· 1965， 7116-7119 一—---- 6-ί典比症各醇 1------ Edgar, Κ· J·等人之/· CAem. 1990， 55, 5287-5291 此外，許多種式7化合物為市售，其包括以下： —-— 名稱 供應商 4-i奧-2-氯-酉分 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 4-溴-2-氯-6-T基翁 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 5-溪-2,3-二氟-酉分 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 4-溴-3,5-二甲基-盼 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 5-溴-2-羥基_苯甲醯胺 SALOR，威斯康辛州Milwaukee之 Aldrich 5-溴-2-羧基-苯甲醯胺 南卡州 West Columbia之Oakwood Products 5-溴-2-經基-3-硝基』比咬 南卡州 West Columbia之Oakwood Products 3_漠-5-經基-π比淀___ 荷蘭Rijswijk之Specs and Biospecs 4-溴-驗 ____ 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 2-氯-3-氟-5-羥基·吡啶 北卡州 Durham 之 Asymchem International, Inc. 5-氯-2-羥基-4,6-二甲基-於生食 腈 一^—— 英國 Tintagel 之 Maybridge pic 2_氯-5-羧基比淀 北卡州 Durham 之 Asymchem International, Inc. 2-羥基-5-溴-嘧啶 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 4-蛾-2-甲基·酴 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 3-蛾-酉分 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 4-破-酚 ___ 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 在文獻中未得知亦未市售之式7化合物可方便地藉由有 機合成領域已知之反應製備’如略圖5所示。 93832.doc -50 - 1302532 略圖5
G—A「j-〇一Y -► X—Ar^OH 13 7 式7化合物可使用有機合成領域已知之反應，由式13化合 物製備，其中G與X表示選自氯、溴與碘之相同取代基，及 Y表示甲基。許多種這些方法列於’’Protective Groups in Organic Synthesis’’（Greene，T. W.與 Wuts，Ρ· G. Μ·，第 2版， John Wiley & Sons，Ν.Υ. 1991)。例如，式7化合物可藉由以 三甲基矽烷基碘處理式13化合物而形成，其中G與X表示選 自氯、溴與碘之相同取代基，及Y表示甲基。此反應係方便 地在約室溫至溶劑沸點間之溫度，較佳為在約50度，在惰 性溶劑（如函化烷屬烴（例如，氯仿）或乙腈）中進行。或者， 式7化合物可藉由在乙酸或水中，將式13化合物與溴化氫在 回流加熱而形成，其中G與X表示選自氯、溴與碘之相同取 代基，及Y表示甲基。至於第三種替代方案，式7化合物可 藉由在約0度至約40度間之溫度，方便地為在大約室溫，在 惰性溶劑（如i化烷屬烴（例如，氯仿或二氯甲烷））中，以三 溴化硼處理式13化合物而形成，其中G與X表示選自氯、溴 與碘之相同取代基，及Y表示甲基。 式7化合物（其中X表示氯及X之連接位置對羥基為對位） 可藉由在約0度至約35度間之溫度，較佳為在大約室溫，在 惰性溶劑（如醚或化烴（例如，氯仿））中，以氯化硫驢基處 理式13化合物（其中G表示氫及Y表示氫）而製備。式7化合物 (其中X表示溴及X之連接位置對羥基為對位）可藉由在約0 93832.doc -51 - 1302532 度至約室溫間之溫度，較佳為在大約室溫，在惰性溶劑（如 水或四氯化碳或乙酸）中，以溴處理式13化合物（其中G表示 氫及Y表示氫）而製備。或者，相同之化合物7(其中X表示溴 及X之連接位置對羥基為對位）可藉由在約0度至約室溫間 之溫度，較佳為在大約室溫，在惰性溶劑（如li化烴（例如， 二氯甲烷或氯仿））中，以三溴鹽（例如，三溴化四丁銨或三 溴化苄基三甲銨）處理式13化合物（其中G表示氫及Y表示氫） 而製備。化合物7(其中X表示碘及X之連接位置對羥基為對 位）可藉由在約0度至約室溫間之溫度，較佳為在大約室 溫，在無機驗（如驗金屬氫氧化物（例如，氫氧化#g)或驗金 屬碳酸鹽（例如，碳酸納））存在下，在惰性溶劑（如水）中， 以碘或單氯化碘處理式13化合物（其中G表示氫及Y表示氫） 而製備。相同之化合物7(其中X表示碘及X之連接位置對羥 基為對位）可藉由在接近0度之溫度，在惰性溶劑（如水與醇 (例如，甲醇）之混合物）中，以碘化鈉與次氯酸鈉處理式13 化合物（其中G表示氫及Y表示氫）而製備。此最後之反應及 數種替代方案敘述於Edgar, K. J·與Falling，S. N. iJ.Org. Chem_ 1990, 55, 5287·5291 〇 式7化合物（其中X表示氯、溴或碘）可藉由使用有機合成 技藝已知之Sandmeyer反應，處理式13化合物（其中G表示 >1112及丫表示氫）而製備。此反應之細節可發現於11〇(188〇11，11· H.之 Chem.更新版 1947，40，251-277，及 Nonhebel，D.C·之 Copper-catalyzed Single-electron Oxidations and
Reductions，化學協會專刊（倫敦）1970，24，409-437 ISSN: 93832.doc -52- 1302532 0577-618X。例如，可藉由在約度至約10度間之溫度， 較隹為在大約零度，在水中在礦物酸（例如’氫氯酸或硫酸） 存在下，以硝酸鈉處理而將式13化合物（其中G表示NH2及γ 表示氫）轉化成式13之重氮鹽中間物（其中G表示N2+及Y表 示氫）。不必隔離，然後將此重氮鹽中間物藉由以氯化亞鋼 (I)處理而轉化成其中X表示氯之式7化合物，以溴化亞鋼（I) 處理而轉化成其中X表示溴之式7化合物，或以破化鉀處理 而轉化成其中X表示碘之式7化合物。 原料··式10化合物 許多種式10化合物（其中Y表示硼酸、硼酸酯、三甲錫或 三正丁錫）為已知化合物且可依照文獻步騾合成。一些實例 包括於表中J___ 名稱 參考資料 4-乙酸基-3-敦苯基-测酸 Holmes-Farley，S· R·等人之美國專利第 2003064963號 (5-第三丁氧基-呋喃·2·基)-三 甲基·錫烷 Pearce，B· C·之办1992,22， 1627-1643. 4-正丁基-苯基"棚酸 Glende，C·等人之Μ/如ζ·οη i?⑵· 2002， 575, 15-38 (5-氰基-2-噻吩基)-硼酸 Fensome，A.等人之美國專利第6,355,648 號 4-[(二甲胺基)羰基]苯基-硼 酸 Gravel，M·等人之J_ Og· CAem 2002, (57， 3-15 3,5-二甲氧基冰甲基苯基·硼 酸 Ishiwata，Η·等人之美國專利第 2003027814號 2-(2,6-二甲基-苯基)·4,4,5,5-四甲基-[i，3,2]二氧硼〇東 Baudoin，0·等人之/· CTzem. 2000， 65,9268-9271 二甲基_[4-(4,4,5,5-四甲基 [1，3,2]二氧硼咪-2_基)-苯 基]-胺 Murata, Org. Chem. 1997, 62, 6458-6459 93832.doc -53- 1302532 名稱 參考資料 2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基 -Γ1,3,21二氧硼裱-2-基)_σ比啶 Cho, J.-Y·等人之/· jm· 免(：· 2000， 122, 12868-12869 2-(1-乙氧基乙基)_苯基酸 Dale5 W. J·等人之·/· Og· C/^m_ 1962, 27， 2598-2603 2-乙氧基-5-三丁錫基-噻唑 Wang, Τ·等人之WO 02/062423號專利 (5-乙基-吱喃冬基)_三甲基_ 錫烷 Sasabe，Μ·等人之PerhVz 7 2000， 3786-3790 3-羥基-苯基-硼酸 Bean，F_ R.與Johnson，J· R. /· jm. CAem. Soc. 1932, 54, 4421 6-甲氧基_4_甲基-3-吡啶基-硼酸 Arvanitis, A. G.^JBioorg. Med. Chem. Lett. 2003,13, 289-291 2-甲氧基-苯基-硼酸 Rocca，P·等人之1993,办， 49-64 2-(4-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四 甲基-[1，3,2]二氧硼咮 Ishiyama, /^^Tetrahedron Lett. 1997, 3447-3450 (5-甲基-呋喃-2-基)-硼酸 Florentin，D.等人之/· //i故CTzem· 1976,13, 1265-1272 2-甲基-5-(三甲錫基)-噻唑 Wentland，Μ. P·等人之J· Μβί/· C/zem. 1993, 3(5, 1580-1596 2_硝基-苯基-硼酸 Groziak, M. P.^A^/. Am. Chem. Soc. 1994, 7M，7597-7605 3-吡啶基-硼酸 Fischer，F· C·等人之i?ec/· Jhm C/zz’m. Pays-Bas 1974, 93, 21-24 3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧 硼咪-2-基)-苯甲腈 Sebo, L·等人之价/v· C7n>w· deto 2000, S3， 93-113 4-(4,4,5,5_ 四甲基-[1，3,2]二氧 硼味-2-基)-苯甲腈 Murata, Org. Chem. 1997, 62, 6458-6459 1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2] 二氧硼味-2-基)-苯基]-乙酮 Fuerster，A_ 等人之Org. Le仏 2002〆， 541-544 2-(4,4,5,5-四甲 ϊ-1，3,2-二氧 味-2_基)-嗟口坐 Marcuccio, S·等人之美國專利第6399779 號 4,4,5,5-四甲基_2-(4-硝基·苯 基)-[1，3,2]二氧硼咮 Ishiyama，Τ·等人之 jL欲. 1997, 38, 3447-3450 3-硫-苯基-硼酸 Li，W·等人之J· 〇g. CTzem· 2002, (57， 5394-5397 此外，許多種式l 〇化合物（其中γ表示硼酸、硼酸酯、三 甲錫或三正丁錫）為市售，其包括以下：
93832.doc rA 1302532 硼酸 4_(2_羧乙基)苯基硼酸 土参朋酸硼酸 硼酸 朋酸 氧苯基硼酸 三正丁錫基)苯 氧基苯基硼酸 基苯基硼酸 基)苯基硼酸 苯基硼酸 2-氣聯卒酸 •氣冬基侧酸 4-鼠-2-甲基苯基侧酸 基)苯 甲醯基咬喃-2-硼酸 呋喃-2-硼酸 酸土基)苯晏硼酸 4_碘苯基硼酸 (3-異丙基苯基)硼酸 3-甲基笨基棚齡 4-甲氧基笨基棚酿 [(4-甲基橫酿基)笨基]蝴酸 —_______ > · ··""": ---- 苯 93832.doc 供應商_ 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 英國 Tintagel 之 Maybridge pic 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 英國 Tintagel之Maybridge pic 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 威斯康辛州Mil waukee之Alckich 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 英國 Tintagel之Maybridge pic 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich -55- 1302532 名稱 供應商 嗟吩-3-测酸 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 三正丁基(2-呋喃基)錫 Aldrich Chemical Company, Inc. 三丁基(2-甲氧基苯基)錫烷 英國 Tintagel 之 Maybridge pic 三正丁基(2-吡啶基)錫 Lancaster Synthesis Ltd. 2-(三氟甲基)苯基硼酸 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 3-(三氟甲氧基)苯基硼酸 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 3,4,5-三氟苯基硼酸 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 3,4,5-三甲氧基苯基硼酸 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 三甲基(苯基)錫_ 一 Aldrich Chemical Company, Inc. 3-(三正丁錫基)吡啶 _ 英國 Tintagel之Maybridge pic 三正丁基(2-噻吩基)錫 _ Aldrich Chemical Company, Inc. 在文獻中未得知亦未市售之式10化合物（其中Y表示硼 酸、糊酸醋、三甲錫或三正丁錫）可藉由熟悉有機合成技藝 者已知之步騾合成。例如，此型化合物可方便地由式11化 合物（其中X表示溪或破）依照略圖6 ’藉由在適合此反應之 溫度（例如，對於與纟完基反應為在大、約-78°c ’或對於與鍰 反應為在大約室溫）’在適當之惰性溶劑（如醚（如四氫σ夫喃 或二乙醚））中，以烷基鋰（例如，正丁鋰）或鎂（以形成格任 亞試劑）處理’繼而以$朋酸二挺*酯或氯化二烧4鍚處理形成式 10化合物（其中Υ各表示Β(ΟΗ)2或三燒錫）而合成。 略圖6
Ar—X ——- Ar—Y 11 10 此外，此反應可在貴重金屬催化下進行。依照此途徑’ 在貴重金屬觸媒（較佳為叙觸媒’如肆（三苯膦）免（0)或氯化 I巴（II)或乙酸把（11))存在下’及在催化量之膦配位子（例如’ 三鄰甲苯膦或三第三丁膦）之視需要附帶存在下’方便地將 93832.doc -56- 1302532 式11化合物與六烷基-二錫烷（如六甲基-二錫烷或六正丁基 -二錫烷）或4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咪或 4,4,5,5,4’，4’，5’，5’-八甲基-[2,2’]二[[1，3,2]二氧硼味基]反 應。在與六烷基-二錫烷反應之情形，此反應視情況地在有 機驗存在下進行，例如，第三胺（例如，三乙胺），而在與二 氧硼咮反應之情形，此反應係在無機鹼（例如，氟化铯或乙 酸鉀，較佳為乙酸鉀）存在下進行。此反應方便地在約室溫 至約100度間之溫度，而且較佳為在約室溫至約50度間之溫 度，在適當之惰性溶劑（如極性非質子溶劑（例如，N，N-二甲 基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲基亞颯或乙腈）或芳族 烴（例如，甲·苯））中進行。至於另外之實例，可依照用於以 下刊物指定反應條件：Baudoin，0·等人之了.〇1^.€：116111.8〇。· 2000, 65, 9268-9271 ； Ishiyama, T.A Tetrahedron Lett. 1997，38，3447-3450; Hylarides，Μ· D.iJ.Organomet.Chem· 1989, 367, 259-265 ; Read，M. W.等人之 Org. Lett· 2000, 2, 3201-3204 ; Ishiyama，T·等人之 Tetrahedron 1997，57, 9813-9816 ; Fuerster，A·等人之 Org. Lett· 2002, 4, 541-544。 其中s表示2之本發明化合物之製備 除了上述用於製備本發明化合物之方法，另外之方法可 用於製備其中s表示2之式1化合物，如略圖7所示。依照此 製程，直接藉由以式4化合物親核性置換，或藉由依照鈐木 偶合法經中間物9B，將式5B化合物轉化成式15化合物。此 親核性置換及鈐木偶合反應類似以上所述。 略圖7 93832.doc -57- 1302532 LG-CHr-Ar； 略圖7 Aq—Ar「OH 4
5B
O-R X-Ar；-〇H
Ar厂 Arj-O - C H Ar「\^ 15 ΑγΓΥ y 10/ 、。一 R5 X-A「「〇-CHrAr; 3飞
9B O—R5
A^—-Arj-O—CH—Arg-\ Ο O 15 -^ ^^ ArrAr「〇-CHf Ar3-(CH2)S一( 〇 - R5 O - R4 6B 1 (s = 2) 式15化合物可藉由使用貴重金屬觸媒氫化而轉化成式6B 化合物。此反應可藉由在大約室溫及在大氣壓力下，在惰 性溶劑（例如，醇，如乙醇）存在下，在貴重金屬觸媒（如#巴 於碳上）存在下，以氫氣處理式15化合物而進行。 式6B化合物可藉由分離保護基R5而轉化成其中s表示2之 式1化合物。適合進行此反應之條件敛述於以上式6化合物 成為式1化合物之轉化。 原料：式5B化合物 許多種式5B化合物為已知化合物且可依照文獻步騾合 成。實例包括於表中。 名稱 參考資料 (2E)-3_[2-(溴甲基)苯基]-2-丙烯酸，甲 酯 H. Juteau等人之所⑽rg. Μβ· Chem. Lett· 2QQ1,11，747 (2E)-3-[2-(溴曱基)苯基]-2-丙烯酸，第 三丁酯 D. A. Pricei^SyW故 1999, 1919 (2E)_3-P-(溴甲基)-2』比啶基]-2-丙烯 酸，乙酯 Υ· Gareau等人之WO 9947497號 專利 93832.doc -58- 1302532 名稱 參考資料 (2E)-3-[4-(溴甲基)苯基]-2-丙晞酸，甲 酯 P. L· Beaulieu等人之WO 2003010141 號專利 (2Ε)-3·[4-(氯甲基)-5_甲基-2-噚唑 基]-2-丙缔酸’乙酉旨 Y_ Momose等人之WO 2〇〇4〇24705號專利 (2Ε)-3-[4-(氯甲基)苯基]-2-丙烯酸，乙 酯 H· U· Blaser 等人之EP 40177號 專利 (2Ε)-3-[5_(溴甲基)-3-呋喃基l·2·丙烯 酸，甲酯 L· M_ Pevzner等人之Z/mrna/ Obshchei Khimii 1997, 67, 1710 3-[3-(溴甲基)苯基]-2-丙婦酸，甲酯 D. A. R. Happer^cJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1983, 843 3-[3-(氯甲基)苯基]-2-丙晞酸’甲酯 D. A. R. Happer^cJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1983, 843 3-[4-(溴甲基)苯基]-2-丙晞酸，甲酯 H. Ohnishi等人之EP 501876號 專利 3-[4_(溴甲基)苯基]-2-丙烯酸，甲酯 D. V. Patel等人之WO 9623813 3-[4-(氯甲基)苯基]-2-丙晞酸，甲酯 D. A. R. Happer J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1983, 843 在文獻中未得知之式5B化合物可藉任何方便之方法製 備。例如，其可方便地依照略圖8，由式16之芳基-叛甲酸 或由式17之鹵芳族開始而製備。 略圖8
CHrArrCHO
CH-Arj-X
LG-CHj-Αγ^-λλ 5B 式16化合物可藉由與磷反應產生Wittig反應，或在 Horner-Wadsworth-Emmons反應中與膦酸酉旨反應’而轉化成 式18化合物。這些反應均為一般熟悉此技藝者所已知，而 且進一步資訊可發現於，例如，"Comprehensive Organic
Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 93832.doc -59- 1302532 [R· C· Larock，VCH Publishers，Inc.，Ν·Υ· 1989，第 173-184 頁]及"Advanced Organic Chemistry1丨[J· March，第 3版， Wiley Interscience，NY，1985]。例如，式16化合物可在室溫 附近之溫度，在惰性溶劑（如二氯甲烷或四氫呋喃或苯）中， 以芳基（三苯亞膦基）-乙酸酯（如甲基（三苯亞膦基）乙酸酯） 處理，而產生式18化合物。至於進一步之實例，式16化合 物可在室溫附近之溫度，在惰性溶劑（如N，N-二甲基甲醯胺 或二嘮烷或四氫呋喃）中，在鹼（如氫化鈉或碳酸铯或碳酸鉀 或乙氧化鈉）存在下，以膦基乙酸酯（如膦基乙酸三乙酯）處 理，而產生式18化合物。 式17化合物（其中X表示可在經貴重金屬催化之偶合反應 (如Heck反應）中作為脫離基之基）可藉由在貴重金屬催化 下，與丙晞酸酯反應而轉化成式18化合物。例如，此反應 可藉由在約室溫至約110度間之溫度，較佳為在大約1〇〇 度，在惰性溶劑（例如，N，N-二甲基甲醯胺或n，N-二甲基乙 醯胺或乙腈）中，在鈀（〇)來源（如乙酸鈀存在下，在膦（如 二苯膦或二鄰甲苯膦，較佳為三鄰T苯膦）之視需要附帶存 在下，在鹼（其可為有機鹼（例如，三乙胺）或無機鹼（例如， 碳酸鉀、碳酸氫鈉、乙酸鉈⑴或乙酸銀））存在下，在相轉 移觸媒（如氯化四正丁銨）之視需要附帶存在下，以丙烯酸酯 (如丙婦酸甲酯或丙缔酸乙酯）處理式丨7化合物而進行。 式18化合物可藉由在惰性溶劑（如_化烴或卣烴（如四氯 化碳））中，在催化量之過氧化苯甲醯基或偶氮雙異丁腈 (AIBN)存在下，以齒化劑（如N_溴琥珀醯亞胺）處理之而轉 93832.doc -60 - 1302532 化成式5b化合物。此反應方便地在溶劑沸點附近之溫度或 約80度（視何者較低）進行。 糖原合成酶因本發明化合物而活體外活化可藉以下之測 試證明： 將每井12微升之含糖原（4.32毫克/毫升）、21.6 mM之UDP-葡萄糖、21.6 mM之磷（烯醇）丙酮酸酯、與2·7 mM之NADH 於3 0 mM之甘胺酸甘胺酸，pH 7·3緩衝液之基質溶液，加入 聚苯乙晞384井檢驗板（BD Biosciences)中。將於30 mM之甘 胺醯甘胺酸中濃度不同（0-57 μΜ)，pH 7.3，40 mM之KC1， 20 mM之MgCl2加9.2%之DMSO之化合物溶液（8微升/井）加 入此檢驗板（第5-24管）。將含糖原合成酶（16·88微克/毫 升）、丙酮酸酯激酶（0.27毫克/毫升）、乳酸酯脫氫酶（0.27毫 克/毫升）於 50 mM之 Tris_HCn，pH 8.0，27 mM DTT，與牛 血漿酪蛋白（BSA，0·2毫克/毫升）之酶溶液（12微升/井）加入 此檢驗板（第3 -24管）。至於空白對照，將無糖原合成酶之酶 溶液加入第1 -2管之上半井中。除了酶溶液，將已知之活化 劑，葡萄糖6-磷酸酯（18.9 mM)，加入第1-2管之下半井。在 37°C培養反應混合物。然後每3分鐘至總共30分鐘，在Tecan Ultra讀取機上以34〇奈米讀取此檢驗板。 酶活性（有或無化合物）係藉反應速率計算且以每分鐘之 光學密度變化（AOD)表示。濃度不同之化合物之糖原合成酶 刺激百分比係以下式計算： 刺激％ = 100 * Rs/Rt， 其中Rs為在化合物存在下之酶反應速率，及Rt為無化合物 93832.doc -61 - 1302532 存在下之酶反應速率。 SC2.0定義為刺激200%之酶活性所需之化合物濃度。本 發明之較佳化合物具有0.1至100 μΜ範圍，較佳為0.1至20 μΜ範圍之SC2.0值。 在以上使用代表性式I化合物作為測試化合物之測試中 得到之結果編列於下表中。 名稱 SC2.0 1-[5-(聯苯-4-基氧基甲基)-17夫喃-2-談基]比哈淀-2-棱酸 1.4 μΜ 1-{[5-(聯苯-4-基氧基甲基夫喃-2-窥基]-胺基}-ί募戊健複 酸 16.3 μΜ 2-(3-氯-聯苯-4-基氧基甲基)-苯甲酸 10.3 μΜ 2-(3-氯-聯苯-4-基氧基甲基)-噻唑-4-羧酸 14.9 μΜ 2-(心氯-聯苯-4-基氧基甲基)-α塞嗤-4-叛酸 3.1 μΜ 3-(4^溴-聯苯-4-基氧基甲基)_苯甲酸 3.8 μΜ 3-(心甲氧基澳-聯苯-4-基氧基甲基)-苯甲酸 9.6 μΜ 5-(4’-氯-聯苯-4-基氧基甲基)-咬喃-2-叛酸 0.8 μΜ 5-(聯苯-3-基氧基甲基)-咬喃-2-叛酸 14.9 μΜ 5-(聯苯-4-基氧基甲基)-噻吩-2·羧酸 12.7 μΜ 實例 以下之實例描述用於合成本發明之化合物及調配物之較 佳方法。 中間物1 : 2-溴甲基-苯甲酸甲酯 93832.doc -62- 1302532
NBS 過氧化哀甲《基 ecu
CgH10O2 C9H9Br02 150.179 229.075 將鄰甲苯酸甲酯（13.5克，89.9毫莫耳）、NBS(17.6克，98.9 毫莫耳）、與過氧化苯甲醯基（50毫克，0.2毫莫耳）於四氯化 碳（250毫升）之混合物在回流加熱渡過週末。使反應混合物 冷卻，然後將其過濾。將溶劑在低壓下蒸發且將殘渣以3% 乙酸乙酯/己烷溶離而藉層析術純化，產生2-溴甲基·苯甲酸 甲酯（7.7克，37%)如白色固體。1HNMR (CDC13): δ 7.97 (dd， J = 1.5 Ηζ，8·0 Hz，1H)，7.49 (m，2H)，7·38 (dt，J = 1.5 Hz， 8.0 Hz, 1H)，4.96 (s，2H)，3.94 (s，3H)_ MS (APCI+): 231 (100)，229 (93)。 中間物2 : 6_溴甲基-吡啶·2·羧酸甲酯
htso, 〇 NBS, cci,
If〇H MeQH - ^ 過氧化笨甲气基 0 ο 〇3^Ν02 CgH9N02 日 rN02 137.139 151.166 230.063 步驟1 : 6-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯
將6-甲基-吡啶-2-羧酸（10克，72.9毫莫耳）與濃硫酸（3-5 毫升）於甲醇（300毫升）之混合物在回流加熱過夜。將反應混 合物冷卻至室溫且在低壓下濃縮。將殘渣倒入碳酸氫鈉飽 和水溶液（250毫升）中，及以乙酸乙酯（3 X 100毫升）萃取。 將組合有機層乾燥（硫酸鎂），過濾，及蒸發而產生6-甲基-吡啶-2_羧酸甲酯（6.5克，59%)如無色油。1HNMR (CDC13): δ 7·97 (d，J = 7.6 Ηζ，1Η)，7.73 (dd5 J = 7·6 Ηζ，1Η)，7.36 (d，J 93832.doc -63- 1302532 =7·6 Hz，1H)，4.01 (s，3H)，2.67 (s，3H)。 步驟2 ·· 6-溴甲基-吡啶-2·羧酸甲酯 依照Wells，G· J·等人（WO 94/11398號專利）製備6-溴甲基 -吡啶-2-羧酸甲酯：將6-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯（6.5克，43.0 毫莫耳）、過氧化苯甲醯基（25毫克，0_1毫莫耳）與NBS(8.5 克，47.8毫莫耳）於四氯化碳（250毫升）之混合物在回流加熱 過夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，蒸發，及在急騾 矽膠上以15%乙酸乙酯/己烷溶離而藉層析術純化，產生6-溴甲基·吡啶-2-羧酸甲酯（2.0克，20%)如白色固體。iNMR (CDC13): δ 8.06 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.87 (dd，J = 8.0 Hz，1H)， 7.70 (d，J = 8.0 Hz，1H)，4·65 (s，2H)，4.02 (s，3H). MS (APCI+): 231 (45)，235 (42)。 中間物3 : 2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯
nbs,cci4 通氧化哀甲战基 C7H9N〇2S 171.219
C7H8BrN02S 250.115 依照Kindon，N等人（美國專利第6，162,808號）製備2-溴甲 基-噻唑-4-羧酸乙酯：將2-甲基-噻唑-4-羧酸（得自英國 Tintagel 之Maybridge pic; 9.8 克，57.2毫莫耳）、過氧化苯 甲醯基（40毫克，0·165毫莫耳）與NBS(8.5克，47.8毫莫耳） 於四氯化碳（250毫升）之混合物在回流加熱渡過週末。將反 應混合物冷卻至室溫且在低壓下蒸發。使粗材料在乙酸乙 酯與水之間分布。將有機層乾燥（硫酸鎂），過濾，蒸發，及 在急騾矽膠上以20%乙酸乙酯/己烷溶離而藉層析術純化， 93832.doc -64- 1302532 產生2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯（4.4克，31%)如橙色油。 iHNMR (CDC13): δ 9.23 (s，1H)，4_77 (s，2H)，4.44 (q，J = 7.0 Hz，2H)，1.41 (t，J = 7·0 Hz，3H)· MS (APCI+): 252 (100)， 250 (90)。 中間物4 : 4·氣甲基·嘆吐_2-羧酸乙酯 0 EtOH c4h7no2s 133.170 C3H4CI20 126.971
C7H8CIN02S 205.664 依照Summers，J. B·，Jr·等人（美國專利第5,486,525號）製 備4-氯甲基-嗟峻-2-幾酸乙酯：將硫草醯胺酸乙酯（7 〇克， 52·6毫莫耳）與1，3-二氯丙酮（7.0克，55.1毫莫耳）於乙醇（3〇〇 毫升）之混合物在回流加熱過夜。將溶劑在低壓下蒸發，及 使粗材料在二氯甲燒與竣酸氫鋼水溶液之間分布。將有機 層乾燥（硫酸鎂），過漉，蒸發，及在急驟矽膠上以丨5%乙酸 乙酉旨/己燒溶離而藉層析術純化，產生4-氯甲基塞峻-2-羧 酸乙酯（4·0克，37%)如橙色油。1HNMR (CDC13): δ 7.64 (s， 1Η)，4.78 (s，2Η)，4·51 (q，J = 7·0 Ηζ，2Η)，1.46 (t，J =： 7·0 Ηζ， 3Η). MS (APCI+): 206 (100) 〇 中間物5 : 4’-甲基聯苯-4_醇 XT、 ,xr Pd(0Ac)2, NaOH H,0 C7H9BO2 135.960 c6h5io 220.011 Ci3H12〇 184.240 將乙酸鈀（11)(52毫克，0.23毫莫耳）加入4-磷酚（5 00克， 22.7毫莫耳）、4 -甲基-苯基-棚酸（3.4克，25.0毫莫耳）、氫氧 93832.doc -65- 1302532 化鈉（3.6克，90毫莫耳）、與水（9毫升）之混合物。將混合物 以水（9毫升）稀釋兩次以利於攪拌。發生放熱，而且在15分 鐘後内溫為50°C。將反應混合物冷卻至室溫且使之攪拌過 夜，及將固體濾出，以水清洗，及溶於乙酸乙酯。將有機 溶液以水清洗，以1 M NaOH清洗三次，然後再以水清洗直 到洗液為中性。然後將溶液乾燥（硫酸鈉），過濾，及蒸發而 產生41-甲基-聯苯-4-醇（2克，48%)。 中間物6 : 5-(4-碘-苯氧基甲基）-呋喃-2-羧酸甲酯
C6H5IO C7H7CI〇3 220.011 174.585 c13h11io4 358.135 將4-碘酚（10.08克，45·8毫莫耳）於Ν，Ν·二甲基甲醯胺（3〇 毫升）之溶液加入氫化鈉（60% ; 1.65克，41_2毫莫耳）於ν，Ν_ 二甲基甲醯胺（30毫升）之冰浴冷卻懸浮液。將冰浴移除且將 混合物攪拌1小時。再度將混合物冷卻至〜5°C且加入5-(氯-甲基）-呋喃-2-羧酸甲酯（4.00克，22.9毫莫耳）於N，N_二甲基 甲醯胺（60毫升）之溶液。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然 後將溶劑在低壓下蒸發且加入水。將混合物以乙酸乙g旨萃 取三次且將組合有機層以1 MNaOH清洗兩次，及各以水與 鹽水清洗一次。將有機溶液乾燥（硫酸鎂），過濾，蒸發，及 使用Biotage 65 L純化系統，以3%二氯甲烷/甲苯溶離而純 化，產生5-(4-碘-苯氧基甲基）-呋喃-2-羧酸甲酯（2.3克，28%) 如白色固體，及一些混合部份。 93832.doc -66- 1302532 中間物7 : 5-溴甲基-噻吩-2-羧酸甲酯 ο
[j—^ 〜 CHgCOCI η—\ NBS
MeOH CHCI3 0 0 142.178 C7Hg〇2S 156.205 C^H^BrOaS 235.101 步驟1 : 5-甲基_噻吩-2-羧酸甲酯
將氯化乙酿基（5毫升）加入甲醇（40毫升）之〇 °c溶液且使 此〉谷液加溫至室溫。加入5-甲基-ϋ塞吩-2_幾酸（Lancaster ; 1·58克，11.1毫莫耳）且使溶液在室溫攪拌渡過週末。將溶 劑在低壓下蒸發且加入乙酸乙酯。將溶液以碳酸氫鈉水溶 液萃取且將水層以乙酸乙酯反萃取。將組合有機層乾燥（硫 酸鋼）’過濾，及蒸發而產生5-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯（1.40 克’ 81 % )如黃色油。 步驟2 : 5-溴甲基-嗟吩j-叛酸甲酯
將Ν-溴琥珀醯亞胺（Aldricll; 17〇克，9·6毫莫耳）與催化 τ之過氧化苯甲醯基加入5_甲基噻吩_2_羧酸甲酯（14〇 克’ 9.0毫莫耳）於氯仿（15毫升）之溶液。將反應混合物在氬 下在回流（〜6〇。〇攪拌3小時，然後經CeliteTM過濾及在低壓 下瘵發而產生5 —溴甲基-噻吩-2-羧酸甲酯（2克）如黃色油，其 無進一步純化而直接用於次一步驟。 中間物8 : 5·(聯苯+基氧基甲基）“夫喃-2-羧酸 93832.doc -67- 1302532
C7H7CI03 174.585
NaH DMF
步驟1 : 5-(聯苯-4_基氧基甲基）-呋喃-2_羧酸甲酯 將N，N-二甲基甲醯胺（400毫升）加入已以己烷清洗之氫 化鈉（60%分散液；〜16克，0.4莫耳）。將混合物冷卻至〜5°c， 然後加入4-苯基驗（73· 12克，0.43毫莫耳）於n，N-二甲基甲醯 胺（150毫升）之溶液。使混合物在室溫攪拌2.5小時，然後加 入5-氯甲基呋喃-2-羧酸甲酯（25克，0.14毫莫耳）於N，N-二甲 基甲醯胺（100毫升）之溶液。將反應混合物在〜105 °C加熱2 小時，然後使之冷卻，在低壓下蒸發，及加入水。將混合 物以乙酸乙酯萃取三次，及將組合有機層以飽和鹽水清 洗，乾燥（硫酸鎂），過濾，蒸發，及使用Biotage 75L純化 系統，以0-10%二氯曱燒/甲苯溶離而純化，產生5-(聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃-2-羧酸甲酯（20.5克，46%) 步驟2 : 5_(聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸 將氫氧化經單水合物（5.1〇克，121 ·5毫莫耳）於水（5〇毫升） 之溶液加入5-(聯苯-4-基氧基甲基）-σ夫喃羧酸甲@旨（15.00 克，48.6毫莫耳）於四氫呋喃（45〇毫并）之溶液。將反應混合 93832.doc 1302532 物在皇溫攪拌72小時。將溶劑蒸發及加入水。將混合物以 酸萃取二次。將不溶性白色固體濾出。將水溶液之pH調整 至3且將所得混合物以乙酸乙酯（3 X 500毫升）萃取。將組合 有機層以50%飽和鹽水清洗，然後在低壓下蒸發而產生 5-(聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃_2_羧酸（12 〇克，84%)如白色固 體。
用於製備雙芳氧基甲基芳烴-羧酸之一般步驟A 將碳酸鉀（150毫克，1·〇9毫莫耳）加入酚（〇·3〇毫莫耳）於 DMF(〇 .7¾升）之落液’及將混合物揽動15分鐘。加入琪化 钾（4.5¾克，〇·〇93毫莫耳）及氯-或溴甲基芳烴羧酸酯（041 晕莫耳）於DMF(0.7毫升）之溶液。將所得混合物在8〇°C攪動 2日。使反應混合物冷卻至室溫，及在乙酸乙酯（丨5毫升）與 氫氧化鉀水溶液（1 Μ，15毫升）之間分布。使有機層通過硫 酸鎂墊且真空乾燥而產生低碳烷酯。 將此低碳烷酯溶於四氫呋喃：甲醇：水（3:1:1)。加入氫 氧化鐘單水合物（4當量）。將所得混合物在75°C揽動2日然後 在低壓下蒸發，及使殘渣在乙酸乙酯（15毫升）與氫氧化鉀水 洛液（0.5M’ 15¾升）之間分布。將水層分離，藉由加入1 μ HC1而酸化至pH 1，及以乙酸乙酯萃取兩次。使有機層通過 硫酸鎂墊且真空乾燥。
用於製備雙芳氧基甲基芳烴-叛酸之一般步驟B 將碳酸鉀（150毫克，ι·〇9毫莫耳）加入酚（0.30毫莫耳）於 DMF(0.7毫升）之溶液，及將混合物攪動15分鐘。加入碘化 鉀（4.5毫克，0.093毫莫耳）及氯·或溴甲基芳烴羧酸酯（〇·41 93832.doc -69- 1302532 毫莫耳）於DMF(0.7毫升）之溶液。將所得混合物在80°C攪動 2曰。使反應混合物冷卻至室溫，及在乙酸乙酯（15毫升）與 氫氧化_水溶液（1 Μ，15毫升）之間分布。使有機層通過硫 酸鎂墊且真空乾燥而產生低碳烷酯。 將此低碳烷酯溶於四氫呋喃：甲醇：水（3:1:1)。加入氫 氧化鋰單水合物（4當量）。將所得混合物在75°C攪動2日然後 在乙酸乙酯（15毫升）與氫氧化鉀水溶液（0.5 M，15毫升）之 間分布。將水層分離，藉由加入1 M HC1而酸化至pH 1，及 以乙酸乙酯萃取兩次。使有機層通過硫酸鎂墊且真空乾燥。 實例1 : 3-(3-氯-聯苯-4_基氧基曱基）-苯甲酸
i. K2C〇3.DMF ii. LiOH, H20, MeOH, THF_ C12H9CIO C9H9Br02 C20H15CIO3 204.658 229.075 338.794 使用一般步驟A，由2-氯-4-苯基酚（得自奥瑞岡州Portland 之TCI America)與3-(溴甲基）苯甲酸甲酯（得自英國 Lancashire，Morcambe之Lancaster Synthesis Ltd.)製備 3-(3-氯-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸。產量：76毫克。質譜MH+ =339。 實例2 : 3-(聯苯-3-基氧基甲基）-苯甲酸
C12H10O C9H9Br02 〇2〇Η16〇3 170.213 229Ό75 304,349 使用一般步驟A，由3-苯基紛（得自威斯康辛州Milwaukee 93832.doc -70- 1302532 之Aldrich)與3-(溴甲基）苯甲酸甲酯（得自英國Lancashire， Morcambe之 Lancaster Synthesis Ltd.)製備 3_(聯苯-3-基氧 基甲基）-苯甲酸。產量：76毫克。質譜（ES) MH+ = 305。 實例3 : 3_(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸
C13H12O CgHgBr〇2 C2lH18〇3 184.240 229.075 318.376 使用一般步騾A，由4’-甲基-聯苯-4-醇（得自英國
Cornwall，Tintagel 之 Maybridgeplc或得自中間物5)與 3-(澳 甲基）苯甲酸甲酯（得自英國Lancashire，Morcambe之 Lancaster Synthesis Ltd.)製備 3-(4^ 甲基-聯苯-4-基氧基甲 基）-苯甲酸。產量·· 66毫克。質譜（ES) MH+ = 319。 實例4 : 3-(4，-溴_聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸
C^HgBrO 0gHgBr〇2 249.109 229.075 C2〇H15Br03 383.245 使用一般步騾A，由4-溴-4’-羥基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與3-(溴甲基）苯甲酸甲酯（得自英國
Lancashire，Morcambe 之 Lancaster Synthesis Ltd·)製備3-(4’- 溴-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸。產量：91毫克。質譜（ES) MH+ = 383。 93832.doc -71 · 1302532 實例5 : 3-(4’-氣-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸
C12H9CIO 204.658
i. K2C〇3，DMF ii. LiOH, H20, MeOH, THF
〇^〇Y〇H
CgH9Br〇2 229.075 〇2〇Hi5CI〇3 338.794
使用一般步騾A，由4-氯-4，-羥基聯苯（得自奥瑞岡M Portland之TCI America)與3-(溴甲基）苯甲酸甲酯（得自英國 Lancashire，Morcambe之 Lancaster Synthesis Ltd.)製備 ^ 氯-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸。產量：80毫克。質譜（ES) MH+ = 339。 實例6 ·· 3-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸 .〇J〇Y〇H
C12H9N03 215.210
Br^J〇Y
i. K2C03,DMF 〇 ii. LiOH, H20, MeOH, THF
CgHgBr〇2 229.075 C20H15N〇5 349.346 使用一般步騾A，由4-羥基-2，-硝基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與3-(溴甲基）苯甲酸甲醋（得自英國 Lancashire，Morcambe之 Lancaster Synthesis Ltd·)製備 3-(2’- 硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸。產量：82¾克。質譜（ES) MH+ = 350。 實例7 : 3-(4’_甲氧基-聯苯_4_基氧基甲基）-苯甲酸
OH
CgHgBr〇2 229.075 Β〜θγ〇、
使用一般步騾A，由4-羥基-4’-甲氧基聯苯（得自奥瑞岡州 93832.doc -72- 1302532
Portland之TCI America)與3-(溴甲基）苯甲酸甲酯（得自英國 Lancashire，Moreambe之 Lancaster Synthesis Ltd·)製備 3_(4’_ 甲氧基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸。產量：73毫克。質譜 (ES) MH+ = 335。 實例8 : 5-(3-氣-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸
c12h9cio c7h7cio3 c18h13cio4 204.658 174.585 328.755 使用一般步騾A，由2-氯-4-苯基酚（得自奥瑞岡州Portland 之TCI America)與5-氯甲基呋喃-2-羧酸甲酯（得自威斯康辛 州 Milwaukee 之 Aldrich，或得自英國 Tintagel 之 Maybridge pic)製備5-(3 -氯-聯苯-4-基氧基甲基）-σ夫喃-2 -叛酸。產量· 66毫克。質譜（ES) ΜΗ+ = 329。 實例9 : 5-(聯苯_3_基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸 ^ςτ0Η
^13 » i. K2C03, DMF ii. LiOH, H20, MeOH, THF^
使用一般步騾A，由3-苯基酚（得自威斯康辛州Milwaukee 之Aldrich)與5-氯甲基呋喃-2-羧酸甲酯（得自威斯康辛州 Milwaukee之Aldrich，或得自英國 Tintagel之Maybridge pic) 製備5-(聯苯-3-基氧基甲基）-吱喃-2-叛酸。產量：67毫克。 質譜（ES) MH+ = 295。 實例10 : 5-(4’-曱基-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸 93832.doc -73- 1302532 方法1·得自4f-甲基-聯苯-4-醇與5-氯甲基呋喃-2-羧酸甲酯
C13H12O C7H7C103 184.230 174.585 i. K2C03, DMF ii. LiOH, H20, MeOH, THF,
使用一般步騾A，由4’_甲基·聯苯-4-醇（購自英國
Cornwall，Tintagel 之 Maybridge pic或得自中間物5)與 5-氯 甲基呋喃-2-羧酸甲酯（得自威斯康辛州Milwaukee之
Aldrich，或得自英國 Tintagel之 Maybridge pic)製備 5_(4，-甲 基-聯苯-4-基氧基甲基）-咬喃-2 -叛酸。產量：47毫克。質譜 (ES) MH+ = 309。
C8H9CI〇3 188.612
方法2. 步驟1 : 5_(4f-甲基_聯苯_4_基氧基甲基）_n夫喃_2_羧酸乙酯 將4f-甲基-聯苯-4-醇（中間物5 ; 2.0克，ι〇·9毫莫耳）加入 氫化鈉（60%分散液；384毫克，9.6毫莫耳）於ν，Ν-二甲基甲 醯胺（30毫升）之懸浮液，而且在_5。(3攪拌2〇分鐘。加入5_(氯 -甲基）-呋喃-2-叛乙酯（ι.6克，8·5毫莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲 93832.doc -74- 1302532 醯胺（60毫升）之溶液且在室溫將反應混合物攪拌過夜。使溶 劑在低壓下蒸發且使殘渣在水與乙酸乙酯之間分布。將水 層以乙酸乙酯萃取兩次，及將組合有機層以水與鹽水清 洗，乾燥（硫酸鈉），過濾，蒸發，及層析，以0-50%二氯甲 烷/己烷溶離，而產生5-(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃 -2-羧酸乙酯（2.4克，84%)。 步驟2 : 5-(4，-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸
將5-(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃_2-羧酸乙酯（2.00 克’ 5.9¾莫耳）於四氫咬喃（3〇毫升）與甲醇（1〇毫升）之溶液 加入氫氧化鋰單水合物（0.476克，11.3毫莫耳）於水（15毫升） 之溶液。加入甲醇（5毫升）與四氫呋喃（1〇毫升），及在室溫 將反應混合物攪拌過夜。將溶劑蒸發，及將殘逢懸浮於水 中且以1 M HC1酸化至PH 2.5。將所得白色固體濾出，及在 乙乙醋中懸浮兩次且蒸發而產生5_(4’_甲基-聯苯基氧 基甲基）-σ夫喃-2-叛酸（1·6克，88%)如白色固體。
方法3·得自5-(4-破-苯氧基甲基）·呋喃羧酸甲酯與4_甲 基-苯基-侧酸
將5-(4-碘-苯氧基甲基）_呋喃_2•羧酸甲酯（中間物6 ;丄⑻ 笔克，0.28愛莫耳）、4_甲基-苯基,酸（42毫克，〇·3ι毫莫 耳）、氫氧化鈉（45毫克，ι·13毫莫耳）、乙酸鈀（π)(2毫克， 93832.doc -75- 1302532 0.01毫莫耳）、與水（10毫升）之混合物在〜50°c加熱過夜。將 混合物過濾且將殘渣以水、乙酸乙酯、二氯甲烷、與甲醇 清洗。將組合有機層以水與飽和鹽水清洗，乾燥（硫酸缓）， 過濾，及蒸發而產生5-(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃 -2-羧酸（80毫克，84%)如白色固體。 實例11 : 5-(4’-溴-聯苯-4-基氧基甲基）夫喃-2-叛酸
i. K2C03, DMF ii. LiOH, Η20, MeOH, THF^
使用一般步騾A，由4-溴-4’-羥基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與5-氯甲基呋喃-2-瘦酸甲酯（得自 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich，或得自英國Tintagel之
Maybridge pic)製備5-(4’-溴-聯苯_4_基氧基甲基）-呋喃-2-幾 酸。產量：86毫克。質譜（ES) ΜΉ+ = 373。 實例12 : 5-(4’-氣-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸
i. K2C03, DMF ii. LiOH, H20, MeOH, THF,
使用一般步騾A，由4-氯-4’-羥基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與5_氯甲基咬喃-2-複酸甲酯（得自 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich，或得自英國Tintagel之 Maybddge pic)製備5-(4f-氯-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧 酸。產量：72毫克。質譜（ES) MH+ = 329。 93832.doc -76- 1302532 實例13 : 5-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸 ' i. K2C03, DMF ii. LiOH, H20, MeOH, THF_ 〇:IsT° & a°^t： C12H9NO3 215.210 〇7Η7αο3 174.585 CieHl3N〇6 339.307 使用一般步驟A，由4-羥基硝基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與5-氯甲基呋喃-2-叛酸甲酯（得自 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich，或得自英國Tintagel之 Maybridge pic)製備5-(2’·硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-吱喃-2-羧酸。產量：82毫克。質譜（ES) MH+ = 340。 實例14 : 5-(4’-硝基-聯苯_4_基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸
c12h9no3 c7h7cio3 215.210 174.585
使用一般步騾A，由4-羥基_4’_硝基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與5-氯甲基呋喃-2-羧酸甲酯（得自 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich，或得自英國Tintagel之 Maybridge pic)製備5-(4、硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸。產量·· 40毫克。質譜（ES) MH+ = 340。 實例15 : 2-(3_氣-聯苯-4_基氧基甲基）-苯甲酸
C12H9CIO CoHoBrO, 204.658 229.075 i. K2C03，DMF .iL LiOH N-O, MeOH. THF.
使用一般步騾A，由2-氯-4-苯基酚（得自奥瑞岡州p01:tian(i 93832.doc -77- 1302532 之TCI America)與2-溴甲基-苯甲酸甲酯（中間物1)製備2-(3-氯-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸。產量：45毫克。質譜（ES) MH+ = 339。 實例16 : 2-(4’ -甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸
i. K2C03, DMF ii. LIOH. H2〇. MeOH. THF.
使用一般步驟A，由4’-甲基-聯苯-4-醇（購自英國 Cornwall，Tintagel 之 Maybridge pic，或得自中間物5)與 2-溴甲基-苯甲酸甲酯（中間物1)製備2-(4’-甲基-聯苯-4-基氧 基甲基）-苯甲酸。產量：54毫克。質譜（ES) MH+ = 319。 實例17 : 2-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸
C12H9N03 C9H9B「〇2 〇2〇Η15Ν〇5 215.210 229.075 349.346 使用一般步騾A，由4’-羥基-2-硝基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與2_溴甲基-苯甲酸甲酯（中間物1) 製備2-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸。產量：69毫 克。質譜（ES) MH+ = 350。 實例18 : 2-(聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸
C12H10O 170.213 C9H9Br〇: 229.075' 〇2〇Η16〇3 304.349 93832.doc -78- 1302532 使用一般步驟A，由4-苯基g分（得自威斯康辛州Milwaukee 之Aldrich)與2-溴甲基-苯甲酸甲酯（中間物1)製備2-(聯苯 -4-基氧基甲基）-苯甲酸。產量：50毫克。質譜（ES) MH+ = 305 ° 實例19 : 5-(2’-硝基-聯苯-4·基氧基甲基）-噻吩-2-羧酸 使用一般步騾A，由4-羥基-2’-硝基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與5-溴甲基-σ塞吩-2·叛酸甲酯（中間 物7)製備5-(2f-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-噻吩-2-羧酸。產
C12H9N〇3 C7H7Br02S C18H13N05S 215.210 235.101 355.372 量：80毫克。質譜（ES) MH+ = 356。 實例20 : 6-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-吡啶-2-羧酸
C12H9N03 C8H8BrN02 C19H14N205 215.210 230.063 350.334 使用一般步騾B，由4-羥基-2’-硝基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與6-溴甲基比淀-2-叛酸甲酯（中間 物2)製備6-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-吡啶-2-羧酸。產 量：62毫克。質譜（ES) ΜΗ+ = 351。 實例21 : 6-(聯苯_4_基氧基甲基）_吡啶-2-羧酸
C12H10O C8H8BrN02 CigHi5N〇3 170.213 93832.doc 230.063 -79- 305.336 1302532 使用一般步驟B，由4-苯基酴（得自威斯康辛州Milwaukee 之Aldrich)與6-溴甲基-吡啶-2-羧酸甲酯（中間物2)製備 6-(聯苯-4-基氧基甲基）-吼啶-2-羧酸。產量：68毫克。質譜 (ES) MH+ = 306。 實例22 : 2-(3-氣-聯苯-4-基氧基甲基）-嘆嗅-4-叛酸 使用一般步驟B，由2_氯_4_苯基盼（得自奥瑞岡州Portland 之TCI America)與2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯（中間物3)製 備2-(3 -氯-聯苯-4 -基氧基甲基）-嗟也-4 -叛酸。產量：82毫
C12H9CIO CyHgBrNOjS C17H12CIN03S 204.658 250.115 345.807 克。質譜（ES) MH+ = 346。 實例23 : 2_(聯苯-3_基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸
C12H10O CyHgBrNOsS C17H13NO3S 170.213 250.115 311.362 使用一般步驟B，由3-苯基g分（得自威斯康辛州Milwaukee 之Aldrich)與2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯（中間物3)製備 2-(聯苯-3-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸。產量：65毫克。質譜 (ES) MH+ = 312。 實例24 : 2-(4’-甲基-聯苯-4_基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸
c13h12o 184.240 C7H8BrN02S 250.115 -80
OH
C18H15NO3S 93832.doc 325.389 1302532 使用一般步驟B，由41-甲基-聯苯-4-醇（購自英國Cornwall， Tintagel之Maybridge pic，或得自中間物5)與2_溴甲基塞嗤 -4-羧酸乙酯（中間物3)製備2-(4f-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸。產量：70毫克。質譜（ES) MH+ = 326。 實例25 : 2-(4，·溴-聯苯-4-基氧基甲基）_噻唑-4_羧酸
使用一般步騾B，由4-溴羥基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與2_溴甲基-嗟岐-4-羧酸乙g旨（中間 物3)製備2-(4’-溴-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸。產 量：82毫克。質譜（ES) MH+ = 390。 實例26 : 2-(4’-氣-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸
使用一般步驟B，由4-氯-4’-羥基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與2-溴甲基-嗟嗤-4-叛酸乙醋（中間 物3)製備2-(4’-氣-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸。產 量：82毫克。質譜（ES) MH+ = 346。 實例27 : 2-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸
c12h9no3 C7H8B「N〇2S C17H12N205S 215.210 250.115 356.360 93832.doc -81 - 1302532 使用一般步騾B，由4-羥基-4’-甲氧基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與2-溴甲基-嗟唆-4-叛酸乙醋（中間 物3)製備2-(2’-硝基-聯苯_4_基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸。產 量：82毫克。質譜（ES) MH+ = 3 57。 實例28 : 2_(4’_甲氧基-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸
使用一般步驟B，由4-氯-4’-經基聯苯（得自奥端岡州 Portland之TCI America)與2 -澳甲基售峻-4-叛酸乙醋（中間 物3)製備2-(4’-甲氧基-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸。 產量：60毫克。質譜（ES) MH+ = 342。 實例29 : 2-(聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸
i. K2C03, DMF ii. LiOH, H20, MeOH, THF^
〇12^1〇0 CyH^BrNOaS C^7H13N〇3S 170.213 250.115 311.362 使用一般步驟B，由4-苯基酴（得自威斯康辛州Milwaukee 之Aldrich)與2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯（中間物3)製備 2-(聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸。產量：56毫克。質譜 (ES) MH+ = 312。 實例30 : 4_(4’_氯聯苯·4_基氧基甲基）-噻唑-2-羧酸
C12H9CIO c7h8cino2s c17h12cino3s 93832.doc 204.658 205.664 - 82 - 345.807 °^v
OH 1302532 使用一般步騾B，由4-氯_4’_羥基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與4-氯甲基-嗟峻-4-叛酸乙酯（中間 物4)製備4-(4’-氯-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-2-羧酸。產 量：71毫克。質譜（ES) MH+ = 346。 實例31 : 4-(聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸
C12H10O CyHgCINOzS C17H13N03S 170.213 205.664 311.362 使用一般步驟B，由4-苯基酴（得自威斯康辛州Milwaukee 之Aldrich)與4-氯甲基-噻唑-4_羧酸乙酯（中間物4)製備 4-(聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸。產量：54毫克。質譜 (ES) M-0H = 294。 實例32 : 1_[5-(聯苯-4-基氧基甲基）-11夫喃-2-援基】_〇-0比洛淀 -2-羧酸
^23^2*|Ν〇5 391.428 步騾1 : 1-[5-(聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羰基】-D-吡咯啶 93832.doc -83- 1302532 -2-羧酸甲酯 在室溫將5-(聯冬-基乳基甲基）-咬喃-2 -竣酸（中間物 8 ; 0.134克，0.46毫莫耳）、D-脯胺酸第三丁酯氫氯酸鹽 (Bachem; 0.22克，1_1毫莫耳）、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）一 碳化二醯亞胺氫氯酸鹽（Avocado ; 0.18克，0_95毫莫耳）、 與N，N-二甲基甲醯胺（0.166克，1.36毫莫耳）於四氫呋喃（1〇 毫升）之溶液攪拌16小時。將溶劑在低壓下蒸發，及加入水 與乙酸乙酯。將水相以乙酸乙酯萃取三次，及將組合有機 層乾燥（硫酸鈉），過濾、，蒸發，及使用Biotage Flash 40純化 系統，以二氯甲燒/丙酮9:1溶離而純化，產生5-(聯苯-4-基 氧基甲基）-呋喃-2-羰基]吡咯啶-2-羧酸第三丁酯如白色 固體（0.115 克，56%)。 步驟2: 1_[5-(聯苯-4_基氧基甲基）_吱喃_2-羰基]洛淀 -2-羧酸 在0°C將三氟乙酸（1毫升）加入5-(聯苯-4-基氧基甲基）-π夫 喃-2-羰基]-D_吡咯啶-2-羧酸第三丁酯（〇· 115克，0.26毫莫耳） 於二氯甲燒（4毫升）之溶液。使溶液加溫至室溫且攪拌過 夜。將溶劑在低壓下蒸發，及加入乙酸乙酯。小心地加入 碳酸氫鈉水溶液，將層分離及將有機層丟棄。將水層以1 M HC1酸化至pH 2，及以乙酸乙酯將所得混合物萃取三次。將 有機層組合，乾燥（硫酸鈉），過濾，及蒸發。將殘渣以醚粉 碎，及將固體過濾而產生5-(聯苯_4_基氧基甲基）_呋喃_2_羰 基]-D_d比洛淀-2-叛酸（64毫克，64%)如白色固體。 93832.doc -84- 1302532 實例33 :(消旋）-l-[S-(聯苯_4_基氧基甲基）_呋喃_2_羰基】_ 六氣11比症-2_叛酸
〇24Η23Ν〇5 405.455 步驟1 :(消旋聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羰基]-六 氫吡啶-2-羧酸乙酯 在室溫將5-(聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸（中間物 8 ; 0.098克，0.33毫莫耳）、哌啶甲酸乙酯（Aldrich ; 〇139 克，0.88毫莫耳）、1-乙基_3_(3_二甲胺基丙基碳化二醯亞 胺氫氯酸鹽（Avocado ;〇· 13克，0.68毫莫耳）、與N，N-二甲 基甲醯胺（0.083克，0.68毫莫耳）於四氫呋喃（10毫升）之溶液 攪拌16小時。將溶劑在低壓下蒸發，及加入水與乙酸乙酯。 將水相以乙酸乙酯萃取三次，及將組合有機層乾燥（硫酸 鋼），過漉，蒸發，及使用Biotage Flash 40純化系統，以二 氯甲烷/丙酮9:1溶離而純化，產生（消旋）-1-[5-(聯苯-4_基氧 基甲基）-吱喃-2·羧基]-六氫σ比淀-2-叛酸乙酉旨如無色油 (0.085克，59%) ° 步驟2 :(消旋）-1-[5-(聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羰基卜六 93832.doc -85- 1302532 氫吡啶-2·羧酸 將氫氧化鋰單水合物（0.027克，0·64毫莫耳）於水（丨毫升） 之溶液加入（消旋）-1-[5-(聯苯-4-基氧基甲基呋喃羰 基]-六氫吡啶-2-羧酸乙酯（0.085克，0.2毫莫耳）於四氫吱喃 (3毫升）與τ醇（1毫升）之溶液。在室溫將混合物攪拌過夜， 然後將溶劑在低壓下蒸發。加入水與乙酸乙g旨，而且將混 合物以1 M HC1酸化至pH 2，及以乙酸乙酯將混合物萃取三 次。將組合有機層乾燥（硫酸鋼），過滤，及蒸發。將殘流以 酸粉碎。藉Pasteur吸量管去除醚及溶解之雜質而產生（消 旋）-1·[5-(聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羰基]-六氫π比啶_2_ 羧酸（66毫克，83%)如白色固體。 實例34: 1-{[5-(聯苯-4-基氧基甲基）·咬哺-2-数基]-胺基}-環戊烷羧酸
C24H23NO5 405.455 步驟1 : 1-{[5-(聯苯-4-基氧基甲基呋喃-2-羰基】-胺基卜環 戌烷羧酸甲酯 將氯化乙醯基（1毫升）加入甲醇（10毫并）之冷卻溶液且使 93832.doc -86- 1302532 此溶液加溫至室溫。加入環白胺酸（Aldrich ; 〇·3克，23毫 莫耳）且使溶液在室溫攪拌過夜。然後將溶劑蒸發而產生環 白胺酸甲酯氫氯酸鹽如雜白色固體，然後將其組合5兴聯苯 -4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸（中間物8 ; 0.085克，0.29毫莫 耳）、1-乙基-3_(3-二甲胺基丙基）_碳化二醯亞胺氫氯酸鹽 (Avocado; 0.128克，0.67毫莫耳）、與ν，Ν-二甲基甲醯胺（〇.16 克’ 1·3毫莫耳）於四氫呋喃（5毫升）之溶液。在室溫將反應 混合物揽拌16小時。將溶劑在低壓下蒸發，及加入水與乙 酸乙酯。將水相以乙酸乙酯萃取三次，及將組合有機層乾 燥（硫酸鈉），過濾，蒸發，及使用Biotage Flash 40純化系統， 以二氯甲烷/丙酮9:1溶離而純化，產生1-{[5-(聯苯-4-基氧 基甲基）-呋喃-2-羰基]-胺基}-環戊烷羧酸甲酯如無色油 (0.085克，59%)。 步騾2 : 1-{[5-(聯苯-4·基氧基甲基）-呋喃-2-羰基卜胺基卜環 戊烷羧酸 將氫氧化鋰單水合物（0.027克，2.0毫莫耳）於水（1毫升） 之溶液加入1-{[5-(聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羰基]-胺 基卜環戊烷羧酸甲酯（〇·〇92克，0·22毫莫耳）於四氫呋喃（3 毫升）與甲醇（1毫升）之溶液。在室溫將混合物攪拌過夜，然 後將溶劑在低麼下蒸發。加入〇_5 M NaOH且將溶液以醚萃 取。將水層以1 M HC1酸化且以乙酸乙酯萃取三次。將組合 有機層乾燥（硫酸鈉），過濾，及蒸發而產生1-{[5-(聯苯_4_ 基氧基甲基）-ϋ夫喃-2 -談基]-胺基}-環戊坑叛酸（61毫克，69%) 如白色固體。 93832.doc -87- 1302532 糖原合成酶（GS)檢驗 進行以下之測試以測定式（I)化合物之活性。 將每井12微升之含糖原（4.32毫克/毫升）、21.6 mM之UDP-葡萄糖、21.6 mM之磷（烯醇）丙酮酸酯、與2.7 mM之NADH 於30 mM之甘胺酸甘胺酸，pH 7.3緩衝液之基質溶液，加入 聚苯乙烯384井檢驗板（BD Bio sciences)中。將於30 mM之甘 胺醯甘胺酸中濃度不同（0-57 μΜ)，pH 7.3，40 mM之KC1， 20 mM之MgCl2加9.2%之DMSO之化合物溶液（8微升/井）加 入此檢驗板（第5-24管）。將含糖原合成酶（16·88微克/毫 升）、丙酮酸酯激酶（0.27毫克/毫升）、乳酸酯脫氫酶（0.27毫 克 / 毫升）於 50 mM 之 Tris-HCl，pH 8.0，27 mM DTT，與牛 血漿酪蛋白（BSA，0.2毫克/毫升）之酶溶液（12微升/井）加入 此檢驗板（第3 -24管）。至於空白對照，將無糖原合成酶之酶 溶液加入第1 -2管之上半井中。除了酶溶液，將已知之活化 劑，葡萄糖6-磷酸酯（18.9 mM)，加入第1-2管之下半井。在 37°C培養反應混合物。然後每3分鐘至總共30分鐘，在Tecan Ultra讀取機上以34〇奈米讀取此檢驗板。 酶活性（有或無化合物）係藉反應速率計算且以每分鐘之 光學密度變化（AOD)表示。濃度不同之化合物之糖原合成酶 刺激百分比係以下式計算： 刺激 ％ = 100 * Rs/Rt， 其中Rs為在化合物存在下之酶反應速率，及Rt為無化合物 存在下之酶反應速率。 SC2.0定義為刺激200%之酶活性所需之化合物濃度。 93832.doc -88- 1302532 當然應了解，以上關於本發明之較佳具體實施例，而且 可進行修改而不背離如以下申請專利範圍所述之本發明之 精神及範圍。 93832.doc 89-

Claims (1)

  1. 抑修(東)正本I |&2ll7590號專利申請案 k申請專利範圍替換本(96年12月） 、申請專利範圍： 一種式（I)化合物， ^(P)
    其中 Ar係p塞唆基； R1、R2、與R3獨立地選自以下組成之群組：CrC?烷基、 烷氧基、三氟甲基、鹵素、羥基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； R4為羥基或經脯胺酸之氮原子連接之脯胺酸； η 為0、1、2、3、4或5; m 為0、1、2、3或4; p 為0 ;及 s 為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽。 2.根據請求項1之化合物，其係式（Ia)化合物’
    其中 93832-961220.doc 1302532 Ar係毺唑基； R、R、與R3獨立地選自以下組成之群組：Ci_C7烷基、 Cl_C7烷氧基、三氟甲基、鹵素、羥基、胺基、烷胺基、 二烧胺基、氰基、與;ς肖基； R4為經基或經脯胺酸之氮原子連接之脯胺酸； η 為〇、1、2、3、4或5; m 為〇、1、2、3或 4;及 P 為0 ; 或其醫藥上可接受鹽。 3·根據請求項15戈2之化合物，其中r1、r2、與氣原子 4.根據請求項之化合物，其中…，而且❻自甲基 甲氧基、_素、與硝基組成之群組。 祀據月求項4之化合物，其中鹵素為氯或溴。 .根據明求項M2之化合物，其中^^且以為氯原子。 7. 根據請求項1之化合物，其中P為0且s為〇。、 8. 根據請求項1或2之化合物，其中R4為經基。 9. 根據請求項1或2之化合物’其中R4為經其氮原子連接H 合物之脯胺酸。 1原子她 1〇·根據請求項1或2之化合物，其中化合物選 群組 化D物選自以下組成: 2-(3-氣-聯笨_4•基氧基甲基）_噻唑_4_羧酸； 2-(聯苯-3-基氧基甲基） 噻唑_4-羧酸； 2-(4|-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）_噻唑_4_羧酸； 2-(4'-溴·•聯笨_4_基氧基甲基）_噻唑_4_羧酸； 93832-961220.doc 1302532 2-(4’-氣-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 2-(2* -硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-^ϋ坐-4-竣酸； 2-(4’-甲氧基-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 2-(聯苯-4-基氧基曱基）-噻唑-4-羧酸； 4-(4’ -氣-聯苯-4-基乳基甲基）-^ϋ坐-2-竣酸，及 4-(聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-2-羧酸。 11 · 一種製備根據請求項1之式I化合物之方法，此方法包含在 鹼存在下，反應式（II)化合物
    (II) 其中R1、R2、m、與η如請求項1項所定義， 與式（III)化合物 R ,η、 | (Ρ) LG. /Ar ▽、(CH2)⑻-C(〇)-R5 其中Ar、R3、ρ、與s如請求項1項所定義，LG表示脫離基， 如氯、溴或碘，及R5表示保護基，繼而使保護基分離而得 到式（I)化合物 其中R4表示經基，及Ar、R1至R3、m、η、p、與s如請求 項1項所定義，及 93832-961220.doc 1302532
    視情況地在EDC與DMAP存在下，反應此化合物與脯胺酸 之酉曰’繼而使醋基分離，而得到其中R4為經脯胺酸之氣原 子連接之脯胺酸之式I化合物。 12. 一種用於治療或防止因糖原合成酶活化導致之疾病之醫 藥組合物，其包含式（I)化合物
    Ar係違唑基； R1、R2、與R3獨立地選自以下組成之群組：Ci_c7烷基、 CrC7烧氧基、三氟甲基、鹵素、羥基、胺基、烷胺基、 二烧胺基、氰基、與硝基； R4為經基或經脯胺酸之氮原子連接之脯胺酸； η 為〇、1、2、3、4或5; m 為0、1、2、3或 4; p 為0 ;及 93832-961220.doc -4- 1302532 s 為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽；及 醫藥上可接受載劑及/或佐藥。 13 · —種用於治療或防止因糖原合成酶活化導致之 、疾病之醫 藥組合物，其包含式（la)化合物
    °^Ar(R3(p))(C(0)R4) (la) 其中 Ar係嘧唑基； R1、R2、與R3獨立地選自以下組成之群組·· Cl-C7烷基、 CVC7烧氧基、三氟甲基、鹵素、經基、胺基、烧胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； R4為羥基或經脯胺酸之氮原子連接之脯胺酸； η 為0、1、2、3、4或5; m 為0、1、2、3或 4; P為0 ;或其醫藥上可接受鹽；及 醫藥上可接受載劑及/或佐藥。 14. 根據請求項12或13之醫藥組合物，其中R1、R2、與R3為 氩*原子。 15. 根據請求項12或13之醫藥組合物，其中η為1，而且R1選 自甲基、甲氧基、_素、與瑣基組成之群組。 16·根據請求項15之醫藥組合物，其中鹵素為氯或溴。 93832-961220.doc 1302532 17. 18. 19. 20. 根據請求項12或13之醫藥組合物，其中^為1且R2為氯原 子。 根據請求項12或13之醫藥組合物，其中r4為經基。 根據凊求項12或13之醫藥組合物，其中r4為經其氮原子 連接化合物之膽胺酸。 根據請求項12或13之醫藥組合物，其中化合物選自以下 組成之群組 2-(3-氯-聯苯-4-基氧基甲基）_噻唑_4_羧酸 2-(聯苯-3-基氧基甲基噻唑_4_羧酸； 2_(4，_甲基聯苯冰基氧基f基）_嘆唑I羧酸 2-(4’·漠-聯苯-4_基氧基甲基）_嗟唾_4_叛酸； 21. 2-(4，-氯-聯苯_4_基氧基甲基)_喧嗤_4_叛酸； 2-(2’-硝基·聯苯-4·基氧基甲基）·嚷唾冬叛酸 2-(4’-甲氧基-聯苯_4_基氧基甲基)·噻唑冬羧 2-(聯苯-4-基氧基甲基）鸲唾_4•缓酸. 4·(4，·氯聯苯_4_基氧基甲基)m叛酸； 4-(聯苯-4-基氧基甲基)_售唆_2销。 酸 及 因糖原合7 一種式1化合物用於製備作為用於治療或防止 扭活化導致之疾病之醫藥劑之用途，
    (I) 93832-961220.doc 1302532 其中 係遠唑基； 、R2、與R3獨立地選白丨v 丁…、 上 ^ k自以下組成之群組：Ci-Cy烷基、 C^C：7烷氧基、二氟甲基、鹵素、羥基、胺基、烷胺基、 二烧胺基、氰基、與硝基； 為經基或經脯胺酸之氮原子連接之脯胺酸； n 為〇、1、2、3、4或5; ^ 為0、1、2、3或 4; p 為0 ;及 s為〇、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽。 22·根據請求項21之用途，其用於製備用於治療或防止糖尿 病之醫藥劑。 93832-961220.doc
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