TWI292320B - Melanoma therapy - Google Patents

Description

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、發明說明G 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爰A背景 本發明係關於-種改良之療法，用以治療經明確 移除損害後之具有黑色素瘤患者，其藉由於充足之時 施以療效量之PEG化干擾素.從以增加無進展存活時間。 黑色素瘤發生率之升高速率超過所有其他的固態腫瘤。 具有超過4毫米大的原發性黑色素瘤或與局部淋巴結節有 關之移轉性黑色素瘤之患者，於手術切除原發性黑色素瘤 後之死亡風險率佔50至90%。 ' 最近，東方合作性腫瘤學團隊（”EC〇G”）發表其使用干擾 素a-2b於具有第m期皮膚黑色素瘤之患者作爲深度原發 性（T4)或局部轉移性（N1)黑色素瘤手術後之輔助治療 (Kirkwood, J.M., et al. J· Clin· Oncol。Vol 14： (1996) 4-17 頁）。ECOG所使用之干擾素a -2b療法包括於謗導期間對 每平方公尺身體表面積（米2)經靜脈（"IV")施打2〇〇〇萬IU之 干擾素從-2b，每週五天共四週，再維持於皮下（"sc")施以 1000萬IU/米2之干擾素沈-2b治療，每週三次（"tiw")共48 週。儘管有50%病患於IV謗導治療期間及48%病患於SC維 持期間因毒性而降低或延遲劑量，但其與控制組（觀察組） 相較，對於中間無疾病存活及總體存活而言有顯著之 善。發生於此等病患間之血液學、神經學及全身的毒性 要由干擾素α治療中降低或撤銷劑量。受治療者於此兩_ 時期内對於劑量及劑量攝生法之順從對於達到最大之臨床 效益而言很重要。因此，用以治療具有黑色素瘤之患者 改良療法需要有高順從度之患者配合。 改 需 個 的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i· -· I I I I I I I 一SJ— — — — — — — I.

-4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292320 Α7 Β7 五、發明說明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N.J.之因特龍-A(Intron-A)干擾素，重組干擾素以-2a例如 可得自於 Hoffmann-La Roche，Nutley N. J.之羅非龍（Roferon) 干擾素，重組干擾素沈-2C，例如可得自於Boehringer Ingelheim Pharmaceutical· Inc.，Ridgefield，CT·之貝洛福阿 法2 (Berofor alpha 2)干擾素，干擾素從-nl，一種天然阿 法干擾素之純化混合物，例如可得自於Sumitomo，Japan之 速米飛龍（Sumiferon)或可得自於 Glaxo-Wellcome Ltd·， London，Great Britain 之威爾飛龍（Wellferon)干擾素沈-nl(INS)，或爲交感阿法干擾素例如彼等説明於美國專利第 4,897,471及4,695,623號者（特別是其實例7，8或9)及可得 自於Amgen. Inc·，Newbury Park，CA之特化產品，或干擾素 沈-η 3，一種由Interferon Sciences製造之天然阿法干擾素 混合物且可得自於 Purdue Frederick Co·，Norwalk，CT·，商品 名爲阿飛龍（Alferon)。使用干擾素π -2a或從-2b較佳。因爲 在所有干擾素中，干擾素從-2a用以治療慢性C型肝炎感染 於全球有最廣泛之認可度，故其爲最佳者。干擾素a -2b 之製造説明於美國專利第4,530,901號中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他干擾素α結合物之製備可藉由將干擾素^與水溶性 聚合物偶合而成。此等聚合物之非限制性條列包括其他聚 伸烷基氧化物同聚合物例如：聚丙晞乙二醇，聚氧乙晞化 醇類，其共聚合物及其塊狀共聚合物。可使用有效之非抗 原性物質例如聚葡萄糖，聚乙烯吡咯烷酮類，聚丙烯醯胺 類，聚乙烯醇類，碳水化合物基底之聚合物及其同類物作 爲聚伸烷基氧化物基底之聚合物的取代物。此等干擾素- -8- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292320 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6 ) 從聚合物結合物説明於美國專利第4,766，1〇6號，美國專利 第4,917,88 8 ’歐洲專利第〇 236 987號，歐洲專利第0 510 356 ’ 〇 593 868及0 809 996號（PEG化干擾素a-2a)及國際 專利第95/13090號。 適於非經腸施藥之PEG化干擾素“醫藥組合物可調配適 當之緩衝液，例如：Tris-HCl，醋酸鹽或磷酸鹽，例如： 磷酸二鈉/磷酸一鈉緩衝液，及醫藥可接受性賦形劑（如： 蔑糖），載體（如··人類血清白蛋白），毒性劑（如NaCl)，防 腐劑（如：細莫羅素（thimerosol)，甲酚或苯甲醇），及界面 活性劑（如：Tween或聚山梨糖酯類）溶於無菌水内以供注 射之用。PEG化干擾素泛可以凍乾粉末之型式冷藏存於2。-8°C。其復水後之水溶液於2。至8 °C下貯存並於復水後2 4 小時内使用均安定。參考美國專利第4,492,537 ; 5,762,923 及5,766,582號之範例。復水後之水溶液亦可貯存於預充 填，多劑量之注射器中例如彼等用以傳遞藥物如胰島素 者。典型適合之注射器包括含有預充填瓶連接於筆型注射 器之系統，例如：可得自Novo Nordisk之NOVOLET Novo Pen，可由使用者輕易自行注射之預充填筆型注射器亦 可。其他注器系統包括含有内含稀釋劑及凍乾PEG化干擾 素以粉末於不同隔間之玻璃匣者。 本文中使用之”具黑色素瘤之患者” 一詞係指任何具有黑 色素瘤之患者且包括無受治療經驗之患者及有受治療經驗 之患者及處於第IIB期或第III期皮膚黑色素瘤之患者。所 有具有黑色素瘤之患者於本發明之改良療法開始以前先經 -9- 本紙張尺度適用卡國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ί-----讓·！訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

1292320 A7 B7 五、發明說明（7 ) 原發性黑色素瘤損害之廣範圍切除治療較佳。 本文中使用之”無受治療經驗之患者”係指有黑色素瘤之 患者’包括新舍斷出之黑色素瘤患者其從未經過任何化療 藥物，例如：脱碳（"DTIC")或免疫療法，例如：IL-2及任 何干擾素，包括，但不限於干擾素α，或pEG化干擾素從 治療者。所有無受治療經驗，具有黑色素瘤之患者，於本 發明之改良療法開始以前，先經原發性黑色素瘤損害之廣 範圍切除治療較佳。 本文中使用之"有受治療經驗患者”係指彼等已經開始一 些型之化療藥物，例如：DTIC或免疫療法包括，但不限於 干擾素以，IL-2及GMCSF者。所有有受治療經驗具有黑色 素瘤之患者於本發明之改良療法開始以前、先經原發性黑 色素瘤損害之廣範圍切除治療較佳。 本文中所用之π原發性皮膚黑色素瘤"係指組織學上證實 之皮膚黑色素瘤，如同由現行（1992)美國癌症分期準則聯 合委員會（American Joint Committee on Cancer Staging Criteria)("AJCC’’）：於AJCC Manual for Strategy of Cancer (第 四版）Philadelphia PA Lippincott Publishers 1992所定義者 且包括（a)有布瑞斯洛深度超過4毫米之深度原發性黑色素 瘤之結節陰性第IIB期病症及（b)結節陽性之第III期病症， 其定義如下：（1)布瑞斯洛深度超過4毫米之深度原發性黑 色素瘤（記爲CS1 PS1: T4N0M0) ; (2)由臨床不外顯之局部 淋巴結節轉移中之選擇性淋巴結節解剖上偵測到之任何於 N 1局部淋巴結節轉移存在下之腫瘤時期的原發性黑色素 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -- II! 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292320 A7 B7 五、發明說明（8 瘤（記爲CSl PS2: any TpN1M〇) ; (3)與71_4原發性黑色素瘤 同時發生4臨床外顯示之N i局部淋巴結節（記爲CM pa TCN1_ ;及(4)對任何深度之原發性黑色素瘤進行適 …術後，任何時間區間内再出現之局部淋巴結節(記 :CS2R: TxrN1MG reeu_)。第1至3組中之病患必需於首 度原發性黑色素瘤切片後56天内進入本研究。具有局部 結節復發之第4組病患必需於淋巴腺切除後42天内進入本 研究。 /斤有具第ΠΙ期黑色素瘤之病患均需經原發性黑色素瘤損 害之廣範園切除治療。 具有位於腹股溝，腋窩或頸部之臨床陽性結節之病患應 經由外科手術進行全淋巴腺切除以移除此等結節。 所有手術均應於隨機進入本臨床研究前W天内完成。 本又中所用心’·無進展存活時間，，（，，pFST，，）係指自開始採 用根據本發明之黑色素瘤治療法至藉由組織學或細胞學之 證據證實疾病之進展或復發的時間。

根據本發明之方法治療之黑色素瘤患者之期望無進展存 活時間爲自本發明之黑色素瘤療法開始至少約4年；較佳 者’ PFST之範圍爲自本發明之黑色素瘤療法開始約3 〇至 約4 3個月。 根據本發明之方法治療之黑色素瘤患者之期望無進展存 活時間增加程度爲多於控制組（觀察組）約1〇年至約15 年。 下列治療失敗之判斷準則只由病症復發或進展之可接受 •11 本紙張尺度適用中國國冢標準（CNS)A4規格「210 X 297公i 1292320 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（9 性證據所構成： 肺/肝： 轉Γ之;：Γ;:::之細胞系或…^ 中樞神經系統： 腦c T或MRI掃描或腦脊液（CSF)細胞系呈陽性。 皮膚、皮下及林巴結節復發： 細胞系或切片呈陽性。 骨骼及其他器官： 於單-新損害存在下之細胞系或切片呈陽性或伴隨病症 :移之多量損害出現’其由兩種不同之放射研究法加以鑑 疋.即’正向鎵掃描法（p〇sitive galUum s叫及差相⑴系 列或超音波，X-光或針對腹部病症之腹部ct。 本文中使用之，，禁止性藥物治療，，一詞包括下列： a) 其他化療，荷爾蒙、免疫，生物或放射治療。 b) 菌落刺激因子，包括紅血球生成素及g_csf。 c) 其他診察性藥性。 d) 慢性系統性皮質類固醇治療。 以根據本發明之方法治療之黑色素瘤患者於治療期間不 可接受任何上列之禁止藥物治療。 PEG化干擾素_ α調配物以口服施藥時無效，故pEG化干 擾素·沈較佳之施藥方法爲非經腸的，較佳爲皮下，I V， 或IΜ注射。當然’可使兩種藥物均具有可獲性之施藥方 式亦可接受’例如經由鼻腔喷霧，經皮的，經由塞劑，經 12- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —-------------------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292320 A7 B7_ 五、發明說明（10 ) 由持續性釋放劑型，及經由肺部吸入。所有之施藥型式均 可採用，只要其可在不破壞活性成份之前提下傳遞適當之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 劑量。 下述之臨床研究設計可用於根據本發明之方法治療黑色 素瘤患者。對熟練之臨床學家而言，本臨床研究設計説明 書之許多修飾是明顯可知的，且下述之研究設計不能限制 本發明之方法所涵括之範圍，其定義於文後所列出之申請 專利範圍。 臨床研究設計 此爲II/III期，隨機，控制，多中心，開放標示之研究設 計以評估PEG因特龍（PEG Intron(PEG化干擾素沈2b即： PEG12。。。-干擾素a2b)及INTRON® A(干擾素a2b)(其均可得 自 Schering Corporation，Kenilworth，NJ)之安全性，效用， 及對生活品質之衝擊，以及將PEG因特龍用於經過第III期 結節陽性皮膚黑色素瘤切除之患者時之群集藥物動力學。 預設大約450位受試者參與試驗，以隨機之方式分成每組 225位受試者之試驗組。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 受試者於第III期黑色素瘤經過明確之外科手術後5 6天内 進入本研究且隨機分入説明於下文中之兩組試驗組之其中 組。明確之外科手術包括原發性黑色素瘤之廣範圍手術切 除及所有位於腹股溝，腋下及頸部之臨床陽性結節之淋巴 腺切除。所有手術均需於隨機分組之前至少5 6天完成。

A 組：INTRON® A

20 MIU/米2/天IV 5天/週X 4週，再經過10 MIU/米2 SC TIW -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292320 A7 B7 五、發明說明（11 ) X 48週。 謗導治療：20 MIU/米2/天IV—週5天，共4週 所有隨機接受A組治療之受試者開始進行謗導治療，以 靜脈注射INTRON® A，2000萬國際單位/米2/天，5天/週期 4週。可於接受第一劑INTr〇n® A之前3 0分鐘内供應乙醯 胺芬（Acetaminophen)(500-1000毫克）。於第一劑施用2小時 後觀察受試者。若需要，可繼續供應乙醯胺芬（500-650毫 克PO q 4-6小時），且不超過3〇〇〇毫克/天。 維持治療：10 MIU/m2 SC TIW，48週 謗導治療之後，受試者繼續進行維持治療並接受 INTRON® A，1000萬國際單位/米2/天，sc，每週三次，共 48週° B組：PEG因特龍：PEGl2_干擾素心2b，6.0微克/公斤， SC每週一次，共2年。 隨機接受B組治療之受試者將接受PEGi2帳干擾素從_ 2b，6.0微克/公斤，s C每週一次，共2年。於接受第一劑 PEG因特龍之前30分鐘内可供應乙醯胺芬（500-1000毫 克）。於第一劑施用2小時之後，觀察受試者。若需要可繼 續供應乙醯胺芬（500-650毫克PO q 4-6小時），且不超過 3000毫克/天。 研究期限及訪視計劃 PEG12000-干擾素心2b (約104週）或INTRON® A(52週）之治 療將依計劃持續進行，除非得到病症復發，不可接受之毒 性的證據，或由受試者要求中斷治療。經由臨床觀察，例 •14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [I-----φί, (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292320 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（12 ) 行實驗室試驗，及治療過程中之生活品質評估來評估各別 治療及生活品質之耐受性。治療完成後，受試者繼續進行 病症復發確認並完成生活品質評估。若黑色素瘤再發生， 則由醫師決定進-步之治療。所有受試者無論於何時中斷 治療，均進行存活分析。無論其於何時巾斷治療，均進行 不復發及總體存活分析。不復發及總體存活之分析乃是受 事件驅動的。 本研究之期限視是否達到治療反應，及依各別受試者之 狀況而定。 本研究群集包括有皮膚黑色素瘤之男性及女性患者且包 括其是否所符合之下列涵括及除外準則： 受試者涵括準則 供論男性或女性之受試者均可參與本研究，倘若： a) 雙試者必需有組織學之報告證實具有符合下列分期原 則其中一項之原發性皮膚黑色素瘤： •於N 1局部淋巴結節轉移（由選擇性淋巴結節解剖或 如哨結節切片上測得）存在下之具臨床不外顯性局 部淋巴結節之任何時期的原發性黑色素瘤。（any •與TV*原發性黑色素瘤同時發生之臨床外顯性n 1或 N2a局部淋巴結節（any pTrNbhM。）。 •於任何深度之原發性黑色素瘤進行適當之手術後任 何期間内復發之局部淋巴結節（any pTrNi 2aMQ)。 b) 受試者必需於隨機進入本研究56天以前以適當之手術 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

-15 1292320 A7 _JB7__ 五、發明說明（13 ) 方法將所有已知之病症完全切除。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c) 受試者之ECOG表現狀態爲0或1，如同由Minna，J.D，等 人之"Cancer of the Lung” 於 DeVita V·編著之 Cancer: Principles and Practiced of Oncology，Lippincott，Philadelphia， PA 1989,第536頁中所定義。 d) 受試者必項介於18-70歲。 e) 受試者必需由開始研究治療之前1 4天内獲得之下列參 數判斷具有充分之肝，腎及骨髓功能。 1) 血液學： -白血球數目（WBC)23,000個/微升。 血紅蛋白濃度>9克/100毫升。 2) 腎及肝功能： -血清肌酸酐<2.0毫克/100毫升或計算之肌酸酐廓 清率250毫升/分鐘。 -血清膽紅素< 2倍正常上限（ULN)，除非導因於病 症之滲透。 -AST/ALT(SGOT/SGPT)<2倍 ULN。 f) 於進入本研究前簽下自願同意書，同意參與本研究並 同意完成所有追蹤評估。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 受試者除外準則 無論男性或女性受試者均不能參與本研究，倘若： a) 之前曾接受任何化療，免疫療法，荷爾蒙或放射治療 黑色素瘤之受試者。 b) 證實有遠距或非局部淋巴結即轉移，互換（in-transit)轉 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292320 Α7 Β7 五、發明說明（14 ) 移或由未知原發處之陽性淋巴結節之受試者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c) 受試者其病症因大體關節囊外（gross extracapsular)擴散 而無法以手術完全切除。 d) 先前因任何理由而接受過干擾素-α之受試者。（此等 患者雖然仍可以根據本發明之方法治療，但僅於本研 究中視爲除外者。） e) 受試者其具有心血管疾病，即：需要慢性治療之節律 不齊，充血性心臟病（NYHA III或IV級）或有徵候之絕血 性心臟病如同 Bruce RA所定義：Evaluation of Functional Capacity and Exercise Tolerance of Cardiac Subjects” in Mod. Concepts Cardiovasc Dis 1956; 25-321 中0 f) 受試者其具有需要就醫之神經精神障礙病史。 g )甲狀腺官能障礙對治療無反應之受試者。 h) 具有無法控制之糖尿病之受試者。 i) 於過去5年内，具有非爲手術治療之非黑色素瘤皮膚癌 或原位子宮頸癌之惡性腫瘤病史之受試者。 j) 有HIV血清陽性記錄之受試者。 k) 懷孕，哺乳，或有生育潛力卻不採取有效之避孕措施 之受試者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l) 具有活化及/或無法控制之感染，包括活化肝炎之受試 者。 m) 需要慢性系統性皮質類固醇治療之受試者。 η)已知有濫用酒精或藥物之受試者。 〇 )於隨機進入本研究之前3 0天内曾接受任何實驗性治療 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292320

五、發明說明（15 ) 之受試者。 P)尚未由最近之手術效應中復原之受試者。 受試者治療中斷準則 對任何持續接受本研究可能會使其健康或良好狀況受到 迫害的受試者採取中斷治療之措施是臨床調查家的權利及 責任。 受試者可基於下列任何理由，於完成本研究前中斷試 驗： a) 產生有記錄之病症之進展或復發狀況，如同上文中所 定義。 b) 由主導調查者檢查出具有臨床上顯著之不利狀況。 Ο要求退出本研究。 ' d) 因意外狀況而無法完成研究評估/訪視。 e) 產生於調查者的觀點足以令其退出研究之其他狀況。 f) 產生嚴重憂鬱症或任何需要就醫之精神性障礙。 g) 對本研究之藥物產生導因於血管水腫，支氣管縮小或 過敏毒素反應等一系列過敏反應。 h) 接受如同上文説明之禁止性藥物治療。 i) 雖然經下述方式修改劑量，仍舊產生復發毒性。 所有受試者無論其於何時退出研究，均進行存活分析。 非因病症復發而中斷研究之受試者亦再接受復發及存活追 蹤。 第一及第二終點之分析 第一終點爲無進展存活（PFS)時間，定羲爲距隨機化進展 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .-—IV*—------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1292320 A7 _ B7_ 五、發明說明（16 ) 或死亡之時間。PFS之評估可藉由臨床觀察，以適當之放 射圖及組織學方法記錄復發狀況，並以Independent Central Review確定之。 第二終點爲總體存活，安全性，生活品質，及群集藥物 動力學（PK)。安全性及耐受性由治療過程中之臨床觀察及 例行實驗室試驗評估之。健康相關性生活品質（HQL)以 HQL問卷評估之。 群集藥物動力學由PEG因特龍組之定時血清取樣評估之。 雖然經過劑量修改，卻仍無法忍受I V謗導劑量攝生法的 A組受試者應停止該IV攝生法，但不中斷本研究。於毒性 解除之後，其可進入以全維持劑量治療之INTRON® A維持 期中。 I ^--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 129¾¾¾¾^號專利申請案 中文說明書替換頁(92年4月）

五、發明説明（ 92. 4, I年月

本發明提供一種治療1右 ^ . ΛΛ .縻^有黑色素瘤，其已經手術移除之 患者的方法，其包括斜 、 ί此寺頰患施以療效量之PEG化干擾 素α —段足夠的時期，α1 4 J以增加其無進展存活時間。 本發明亦提供一種治瘩1 _ Λ 療一有皮膚黑色素瘤，其已經手術 移除之患者的方法，其句紅、、 、 并包括對孩病患每週一次施以療效量 之PEG化干擾素〇；，經一埒7 奴足夠的時期，以增加其無進展 存活時間。 本發明進一步提供治療具有皮膚黑色素瘤，纟已經手術 移除《患者的方法，其包括對此等病患每週一以施以約 3.0微克/公斤至約9.0微克/公斤之PEG化干擾素m，經一 段足夠的時期以增加其不進行性存活時間。於較佳之具體 實例中，每週對病患提供每公斤60微克之劑量共8週，且 對此病患提供每週每公斤30微克或更低之劑量，扣除起 始劑量足8週，再治療5年。若對患者提供低於每公斤3 〇 微克之劑量，較佳之劑量降低步騾為每公斤3 〇-2 〇_1〇微 克。 本發明進一步提供一種方法，其包括用以施用於手術約 6 0天内之黑色素瘤患者之干擾素α療效劑量之供藥步驟， 此步驟適於至少約1〇〇週之施用期。 發明之詳細說明 本發明提供一種改良之方法以治療黑色素瘤患者，特別 疋彼等於第ΙΙΒ期（損害> 4毫米，但無陽性結節）及第ΐΗ期 (損害>4毫米且結節陽性）之原發性皮膚黑色素瘤，較佳 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 129^^)6309號專利申請案 中文說明書替換頁(92年4月）

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五、發明説明（3 ) 為第IIB或第三期黑色素瘤經手術後者。此改良之方法藉 由每週注射PEG化干擾素以對黑色素瘤之治療提供較安全 且較有效且可耐受的輔助療法。可以根據本發明之改良方 法治療之黑色素瘤患者，包括彼等新診斷出具有此病症， 其經手術後5 6天無症狀但其於該病症之系統再現率處於高 風險者。本文中所使用之”高風險病患”一詞係指彼等具有 布瑞斯洛（Breslow)厚度> 4毫米之損害的黑色素瘤患者及彼 等具有任何有原發性或復發性結節參與其中之布瑞斯洛厚 度之損害的患者。亦包括對於干擾素α療法不耐或具抗性 之黑色素瘤者。根據本發明以PEG化干擾素α治療將持續 至少約兩年（約100-104週）且至高達五年，除非經臨床證實 有病症之進展，不可接受性之毒性或經病患之要求中斷該 療法。 若所施用之PEG化干擾素-α為PEG化干擾素a-2b時，所 施用之療效量PEG化干擾素a -2b之範圍為每公斤約3.0至約 9.0微克之PEG化干擾素a -2b每週施用一次（QW)，較佳之 範圍為每公斤約4.5至約6.5微克之PEG化干擾素a -2b QW， 更佳者為每公斤約5.5至約6.5微克之PEG化干擾素a -2b QW，且最佳之範圍為每公斤約6.0微克之PEG化干擾素α-2b QW。 於較佳具體實例中，每週對病患提供每公斤6.0微克之劑量 共8週，且對此病患提供每週每公斤3.0微克或更低之劑量， 扣除起始劑量之8週，再治療5年。若對患者提供低於每公斤 3.0微克之劑量，較佳之劑量降低步驟為每公斤 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) I292S〇®0^3O9號專利申請案 中文說明書替換頁(92年4月） A7 B7 五、發明説明（M ) 4 3.0-2.0-1.0微克。 若施用之PEG化干擾素-α為PEG化干擾素a-2a時，所施 用之療效量PEG化干擾素a-2a之範圍為每週（"QW”）約50微 克至約500微克，較佳為約200微克至約250微克QW。 本文中所使用之n PEG化干擾素α ” 一詞意指經聚乙晞乙 二醇修飾連結之PEG化千擾素α，較佳為PEG化干擾素α -2a及-2b。較佳之聚乙烯-乙二醇-干擾素a -2b結合體為 PEG12_-干擾素a2b。本文中使用之”與分子量12,000之聚 乙烯乙二醇結合之干擾素α ’·及” PEG12000-IFN α ’’等詞係指 根據國際專利第WO 95/13 090號之方法製備且於干擾素α-2a或-2b之胺基及聚乙烯乙二醇間含有胺基甲酸酯键，平均 分子量為12000者。 較佳之PEG12G()(r干擾素a-2b之製備乃是將PEG聚合物連 接於IFN a -2b分子之離胺酸殘基之ε胺基而得。單一之 PEG12000經由胺基甲酸酯鍵結合於IFN a -2b分子上之游離 胺基。此種結合物之特徵依所連接之PEGuooo分子量而定。 將PEG12G()(rINF a -2b結合物調製成注射用凍乾粉末。將INF α與PEG結合之目的乃是要藉由顯著地延長其於血漿中之 半衰期而改善蛋白質之傳遞，並因此提供延長之IFN α活 性。 本文中使用之”干擾素-α ” 一詞係指高度同質性，具有 種族特異性之蛋白群，其抑制病毒複製及細胞增生並調節 免疫反應。典型適合之干擾素α包括，但不限於，重組干 擾素 a -2b 例如可得自於 Schering Corporation，Kenilworth，

裝 訂

k 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)

Claims (1)

1. 號專利申請案 -ί文申请專利範園替換本(96年9月） 六、申請專利範圍 1 . 一種PEG化干擾素α用於製備藥物之用途，其中該藥物 係用於治療具有黑色素瘤並已經手術切除的患者一段足 =增加無進展存活時間之期間，其包括一具治療性有效 f週劑量之PEG化干擾素α，其中該治療性有效每週劑 量係選自包括3·0微克/公斤至9.0微克/公斤之pEG化干 擾素a -2b及200微克至250微克之PEG化干擾素α _2a。 2·根據申請專利範圍第1項之用途，其中該患者為無受治療 經驗之患者。 " 3 ·根據申請專利範圍第2項之用途，其中該無受治療經驗之 患者具有新診斷出之黑色素瘤。 4 ·根據申請專利範圍第1項之用途，其中該患者為有受治療 經驗之患者。 5 ·根據申請專利範圍第4項之用途，其中該有受治療經驗之 患者為對干擾素α不耐或對干擾素力具抗性之患者。 6 ·根據申請專利範圍第1項之用途，其中該期間為至少2 4 個月。 7 ·根據申請專利範圍第1項之用途，其中該具治療性有效每 週劑量之PEG化干擾素〇為3,〇微克/公斤至9·〇微克/公斤 之PEG化干擾素α _2b。 8·根據申請專利範圍第1項之用途，其中該具治療性有效每 週劑量之PEG化干擾素α為200微克至250微克之PEG化干 擾素a -2a。 9·根據申請專利範圍第1項之用途，其中該黑色素瘤係皮 膚黑色素瘤。 63247-960913.doc 小 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 χ挪公石 1292320 as B8 C8 ~~--- 川·根據申請專利範圍第丨項之用途，其中該期間為至少i〇〇 週。 U·種PEG化干擾素a -2b用於製備藥物之用途，其中該藥 物係用於治療具有皮膚黑色素瘤患者一段足以增加無進 展存活時間之期間，其包括每週施用一次之3·0微克/公 斤至9·0微克/公斤之peg化干擾素a-2b。 12·根據申請專利範圍第1 1項之用途，其中該期間為1 〇〇 週。 13·根據申請專利範圍第1 1項之用途，其中該藥物包括每週 施用一次之4.5至6.5微克/公斤之PEG化干擾素a-2b。 14. 一種peg化干擾素a用於製備藥物之用途，其中該藥物 係用於治療具有皮膚黑色素瘤於6 0天内進行手街且此 步驟可擴充至至少100週之患者，其中該藥物包括一具 治療性有效劑量之PEG化干擾素a，其中該治療性有效 每週劑量係選自包括3.0微克/公斤至9.0微克/公斤之 PEG化干擾素a _2b及200微克至250微克之PEG化干擾素 a -2a 〇 15·根據申請專利範圍第丨3項之用途，其中該藥物包括每週 施用一次之5.5至6.5微克/公斤之PEG化干擾素a-2b。 16.根據申請專利範圍第1 5項之用途，其中該藥物包括每週 施用一次之6.0微克/公斤之PEG化干擾素a -2b。 17·根據中請專利範圍第9項之用途，其中該有效量之PEG化 干擾素a-2b為4·5至6.5微克/公斤之PEG化干擾素α _ 2b « 63247-960913.doc -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） A B c D 1292320 六、申請專利範園 18. 根據申請專科範圍第1 7項之用途，其中該有效量之PEG 化干擾素a-2b為5. 5至6.5微克/公斤之PEG化干擾素α-2b ° 19. 根據申請專利範圍第1 8項之用途，其中該具治療性有效 每週劑量之PEG化干擾素a -2b為6.0微克/公斤之PEG化 干擾素a -2b。 20. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中該具治療性有效每 週劑量之PEG化干擾素a -2b為4.5至6.5微克/公斤之 PEG化干擾素a -2b。 21. 根據申請專利範圍第20項之-用途，其中該具治療性有效 每週劑量之PEG化干擾素a -2b為5 . 5至6.5微克/公斤之 PEG化干擾素a -2b。 22. 根據申請專利範圍第2 1項之用途，其中該具治療性有效 每週劑量之PEG化干擾素a -2b為6.0微克/公斤之PEG化 干擾素以-2b 〇 23. —種PEG化干擾素α用於製備藥物之用途，其中該藥物 係用於增加黑色素瘤患者之無進展存活時間，其包括至 少二種劑量之PEG化干擾素α， 其中該第一種劑量為施用八週之每週6.0微克/公斤之 PEG化干擾素a -2b ;且第二種劑量為接下來五年治療 期間每週施用一次3 . 0微克/公斤或更少之PEG化干擾素 a -2b 〇 24. 根據申請專利範圍第2 3項之用途，其中該第二種劑量 為每週施用一次3微克/公斤之PEG化干擾素a -2b直到接 63247-960913.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 1292320

   下來五年治療期間換成第三種劑量為止。 25. 根據申請專利範目第24項之用途，其中該藥物進一步 包括每週施用一次2微克/公斤之咖化干擾素^直到 接下來五年治療期間換成第四種劑量之第三種劑量。 26. 根據申請專利範圍第25項之用途，其中該藥物進一步 〇括接下來五年治療期間每週施用一次1微克/公斤之 PEG化干擾素a -2b之第四種劑量。 27. 根據中請專利範圍第23項之用途，其中該黑色素瘤為 皮膚黑色素瘤。 28. 根據申請專利範圍第23項之用途，其中該黑色素瘤已 經手術切除。 29. 根據中請專利第28項之用途，其中該該黑色素瘤為 皮膚黑色素瘤。 63247-960913.doc - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐）

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