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TWI284534B - Calcitonin gene related peptide receptor antagonists - Google Patents

Calcitonin gene related peptide receptor antagonists Download PDF

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TWI284534B
TWI284534B TW093137052A TW93137052A TWI284534B TW I284534 B TWI284534 B TW I284534B TW 093137052 A TW093137052 A TW 093137052A TW 93137052 A TW93137052 A TW 93137052A TW I284534 B TWI284534 B TW I284534B
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ethyl
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TW093137052A
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Prasad Chaturvedula
Ling Chen
Rita L Civiello
Charles Mark Conway
Andrew P Degnan
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

The present invention relates to compounds of formula (I), as antagonists of calcitonin gene-related peptide receptors (""CGRP-receptor""), pharmaceutical compositions comprising them, methods for identifying them, methods of treatment using them and their use in therapy for treatment of neurogenic vasodilation, neurogenic inflammation, migraine and other headaches, thermal injury, circulatory shock, flushing associated with menopause, airway inflammatory diseases, such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and other conditions the treatment of which can be effected by the antagonism of CGRP-receptors.

Description

1284534 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於降鈣素基因相關肽受體（CGRP受體）之 新穎小分子掊抗劑，包含彼之醫藥組成物、鑑定彼之方法 、利用彼之治療方法及彼於治療神經源性血管擴張、神經 源性發炎、偏頭痛、叢集性頭痛及其他頭痛、熱損傷、循 環性休克、與停經有關之潮紅、呼吸道發炎疾病（諸如氣 喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD ))及其他可藉由拮抗 CGRP受體完成治療之病症上的治療用途。 【先前技術】 降鈣素基因相關肽（CGRP )係天然存在之37個胺基 酸的肽，其係於1 982年首先被鑑定（Amara，S. G. et al·， Science 1 982, 298, 240-244 )。該肽之兩種型式（ a CGRP和yS CGRP )被表現，其於鼠和人體內分別爲1個 和3個胺基酸之差異。該肽廣泛地分佈於周圍神經系統（ PNS )和中樞神經系統（CNS )，主要係位於感覺傳入神 經元和中樞神經元，且顯現許多功效，其包括血管擴張。 當CGRP自細胞釋出時，CGRP與特定之細胞表面G蛋 白質偶合受體結合並顯現其生物上之作用，其主要係藉由 活化細胞內之腺苷酸環化酶（Poyner，D. R. et al.，Br. J· Pharmacol. 1 992, 1 05, 44 1 -7 ； Van Vain, F. et al·，1284534 (1) IX. Description of the Invention [Technical Field of the Invention] The novel small molecule antagonist of the calcitonin gene-related peptide receptor (CGRP receptor), comprising the pharmaceutical composition of the same, and the method for identifying the same Using his treatment and his treatment of neurogenic vasodilation, neurogenic inflammation, migraine, cluster headache and other headaches, thermal injury, circulatory shock, flushing associated with menopause, respiratory inflammatory disease (such as asthma And therapeutic use of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and other conditions that can be treated by antagonizing the CGRP receptor. [Prior Art] Calcitonin gene-related peptide (CGRP) is a naturally occurring peptide of 37 amino acids, which was first identified in 1982 (Amara, SG et al., Science 1 982, 298, 240- 244). Two versions of the peptide (a CGRP and yS CGRP) are expressed, which differ by 1 and 3 amino acids in the mouse and human body, respectively. The peptide is widely distributed in the peripheral nervous system (PNS) and the central nervous system (CNS), mainly in sensory afferent neurons and central neurons, and exhibits many effects including vasodilation. When CGRP is released from cells, CGRP binds to specific cell surface G protein-coupled receptors and exhibits its biological effects, primarily by activating adenosine cyclase in cells (Poyner, DR et al. , Br. J. Pharmacol. 1 992, 1 05, 44 1 -7 ; Van Vain, F. et al·,

Neurosci· Lett· 1 990，119，195-8)。已提出 2 種 CGRP 受體 (CGRP2 )，其係基於CGRP肽片段（8 — 37 )之 (2) (2)1284534 拮抗性質和CGRP之線型類似物活化CGRP2受體之能力（ Juaneda，C. et al·，TiPS 2000，21，43 2-43 8 )。然而，缺 少 CGRP2 受體之分子證據（Brain，S. D. et al·，TiPS 2002, 23,51-53 ) 。CGRP!受體具有3個成份：（i) 1個7跨膜似 降鈣素受體之受體（CRLR) 、（ ii)單跨膜受體活性改質 第1型蛋白質（RAMP1)、及（iii)胞內受體成份蛋白質 (RCP ) ( Evans Β· Ν· et al·，J. Biol. Chem·，2000，275, 3 1 43 8-43 )。轉運CRLR至細胞膜及配體與CGRP受體結合 需要 RAMP1 (McLatchie，L. Μ· et al·，Nature 1 99 8，393, 333-339)。訊號轉導需要RCP(EvansB·N·etal·，J· Biol· Chem·，2000，2 7 5，3 1 43 8-43 )。在小分子拮抗劑與 CGRP受體之結合上存有已知之種特異性差異，觀察到拮 抗人類受體比其他物種受體具有典型之較大親和性（ Brain, S. D. et al·，TiPS 2002，23，51-53) 。RAMP1 之胺 基酸序列決定物種之選擇性，特別是胺基酸殘基Trp 74負 責人類受體之表現型（Mallee et al.，J. Biol. Chem·， 2002，277，1 4294-8 ) ° 在受體層次上對CGRP之抑制劑被視爲可用於發生過 量CGRP受體活化之病理生理症狀上。某些該症狀包括神 經源性血管擴張、神經源性發炎、偏頭痛、叢集性頭痛及 其他頭痛、熱損傷、循環性休克、停經性潮紅及氣喘。 CGRP受體活化涉及偏頭痛之發病（Edvinsson L.，CNS Drugs, 20 0 1, 1 5 ( 1 0 ) ： 74 5 - 5 3 ； Williamson, D. J.Neurosci· Lett· 1 990, 119, 195-8). Two CGRP receptors (CGRP2) have been proposed based on the antagonism of the CGRP peptide fragment (8-37) (2) (2) 1284534 and the ability of linear variants of CGRP to activate the CGRP2 receptor ( Juaneda, C. et Al·, TiPS 2000, 21, 43 2-43 8). However, there is a lack of molecular evidence for CGRP2 receptors (Brain, S. D. et al., TiPS 2002, 23, 51-53). The CGRP! receptor has three components: (i) a 7-transmembrane calcitonin receptor-like receptor (CRLR), (ii) a single transmembrane receptor-reactive type 1 protein (RAMP1), and (iii) Intracellular receptor component protein (RCP) (Evans Β·Ν· et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 3 1 43 8-43 ). Transport of CRLR to the cell membrane and ligand binding to the CGRP receptor requires RAMP1 (McLatchie, L. Μ et al, Nature 1 99 8, 393, 333-339). Signal transduction requires RCP (Evans B. N. et al., J. Biol Chem., 2000, 2 7 5, 3 1 43 8-43). There are known species-specific differences in the binding of small molecule antagonists to CGRP receptors, and it has been observed that antagonistic human receptors have a typically greater affinity than receptors of other species (Brain, SD et al., TiPS 2002, 23, 51-53). The amino acid sequence of RAMP1 determines the selectivity of the species, in particular the amino acid residue Trp 74 is responsible for the phenotype of the human receptor (Mallee et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 1 4294-8) ° Inhibitors of CGRP at the receptor level are considered to be useful for the pathophysiological symptoms of excessive CGRP receptor activation. Some of these symptoms include neurogenic vasodilation, neurogenic inflammation, migraine, cluster headaches and other headaches, thermal damage, circulatory shock, menstrual flushing, and asthma. CGRP receptor activation involves the onset of migraine (Edvinsson L., CNS Drugs, 20 0 1, 1 5 (1 0 ): 74 5 - 5 3 ; Williamson, D. J.

Microse. Res. Tech” 2001，53， 167-178 ; Grant, A. D·， (3) (3)1284534Microse. Res. Tech" 2001, 53, 167-178 ; Grant, A. D., (3) (3) 1284534

Brit· J. Pharmacol.，2002，135，3 5 6-3 62 )。偏頭痛期間， 血淸 CGRP量升高（Goodsby P. J· et al·，Ann· Neurol·， 1 9 90, 28，1 83-7 )，且經抗偏頭痛藥物治療後，CGRP量返 回至正常値並伴隨頭痛症狀之減輕（Gallai V· et al·， Cephalalgia 1995，15 : 384-390)。與對照組相比較，偏 頭痛患者顯現升高之基礎CGRP量（Ashina M·，et al·， Pain 2000，86 ( 1 — 2) : 133-8. 2000)。靜脈內輸入 CGRP於偏頭痛患者產生持續性頭痛（Lassen L. H. et al·， Cephalalgia, 2002 Feb，22 ( 1 ) : 54-6 1 )。狗和鼠之臨床 前硏究報告顯示，利用肽拮抗劑CGRP ( 8 - 37 )系統性阻 斷C GRP不會改變靜止系統性血液動力情況，亦不會改變 區域性血流（Shen，Y-T et al·，J· Pharmacol· Exp· Ther. 200 1，2 98，551-8)。因此，CGRP受體拮抗劑可爲偏頭痛 之新穎治療藥物，其避免與非選擇性5 - HT1B/ID激動劑（ triptans，例如sumatriptan )有關之活性血管收縮的心血 管負擔。 自文獻可知存有各種不同之活體內偏頭痛模式（參閱 Dv Vries, Ρ· et al·，Eur· J. Pharmacol· 1999，375，6 卜74) 。某些電刺激三叉神經節並測量其神經分佈之顱內脈管的 擴張（例如\\^111&1118〇1161&1.，€6卩1131&181& 1997517:518-5 2 4 )。基於面動脈亦爲三叉神經所分佈，其他模式硏究 藉由電刺激三叉神經之活化所誘導之面部血流之改變（例 如 Escott et al·，Brain Res· 1995，669: 93)。另一方面， 亦硏究其他周圍神經（例如隱靜脈神經）和血管床（例如 -8 - (4) (4)1284534 異常血流）（例如 Escott et al·，Br. J. Pharmacol· 1993, 1 10，772-6 )。已顯示藉由利用肽拮抗劑CGRP ( 8 - 37 ) (即缺少首7個殘基之肽片段）或小分子CGRP受體拮抗劑 之預處理可阻斷所有之模式。於某些實例，已使用外源性 CGRP作爲刺激源。然而，所有前揭模式係侵入性終端處 置，且沒有一個前揭模式已顯示逆轉經利用CGRP受體拮 抗劑之後處理所形成之動脈擴張增加或血流增加的臨床上 重要失敗效果。Williamson et al·，Cephalalgia 1 997 1 7: 5 1 8-24和 Williamson et al.? Cephalalgia 1 997 1 7: 525-3 1 於經由終端 ''活體內〃處置之經戊巴比妥鈉麻醉之鼠體內 ，特別使用靜脈內注射之CGRP作爲剌激源以增加顱內硬 腦膜動脈徑，該終端 ''活體內〃處置涉及鑽孔使顱骨變薄 並創造一個封閉之顱視窗以目視硬腦膜動脈。藉由靜脈內 注射CGRP ( 8 - 37 )之前處理可阻斷該效果。Escott et al. Brain Res 1 995 669: 93特別揭示鑽孔至鼠顱骨，並使 用腦電極以電刺激三叉神經節且對終端處置之經戊巴比妥 鈉麻醉之鼠（涉及神經肌肉阻斷、氣管插管及人工通氣） 測量其雷射Doppler面部血流。藉由CGRP ( 8 — 37 )之前 處理可阻斷該效果。Esott et al.，Br. J. Pharmacol. 1993 1 1 0 : 772-6對備有頸靜脈插套管以利用於麻醉和藥物投遞 之經戊巴比妥鈉麻醉之動物，特別使用皮內注射之CGRP 作爲刺激源以增加鼠腹部皮膚之血流。藉由靜脈內注射 CGRP ( 8 — 37 )之前處理可阻斷該效果。Chu et al· Neurosci. Lett. 20 0 1 3 1 0: 1 6 9- 1 72 特別使用皮內注射之 1284534Brit. J. Pharmacol., 2002, 135, 3 5 6-3 62 ). During migraine, the amount of blood CGRP is elevated (Goodsby P. J. et al., Ann Neurol, 1 9 90, 28, 1 83-7), and after treatment with anti-migraine drugs, the amount of CGRP is returned to Normal paralysis is associated with a reduction in headache symptoms (Gallai V. et al., Cephalalgia 1995, 15: 384-390). Compared with the control group, migraine patients showed an elevated amount of basal CGRP (Ashina M., et al., Pain 2000, 86 (1-2): 133-8. 2000). Intravenous CGRP produces persistent headache in migraine patients (Lassen L. H. et al., Cephalalgia, 2002 Feb, 22 (1): 54-6 1). A preclinical study of dogs and mice showed that systematic blockade of C GRP with the peptide antagonist CGRP (8-37) did not alter resting systemic hemodynamics and did not alter regional blood flow (Shen, YT et Al·, J. Pharmacol·Exp· Ther. 200 1, 2 98, 551-8). Thus, CGRP receptor antagonists may be novel therapeutic agents for migraine that avoid the cardiovascular vasoconstriction of active vasoconstriction associated with non-selective 5-HT1B/ID agonists (such as sumatriptan). It is known from the literature that there are various different migraine patterns in vivo (see Dv Vries, Ρ· et al, Eur J. Pharmacol 1999, 375, 6 ib 74). Some of the intracranial vasculature that electrically stimulates the trigeminal ganglion and measures its neural distribution (eg, \\^111&1118〇1161&1., €6卩1131&181&1997517:518-5 2 4 ). Based on the facial arteries also distributed by the trigeminal nerve, other patterns investigate changes in facial blood flow induced by electrical stimulation of the activation of the trigeminal nerve (eg, Escott et al., Brain Res 1995, 669: 93). On the other hand, other peripheral nerves (such as saphenous vein nerves) and vascular beds (such as -8 - (4) (4) 1284534 abnormal blood flow) are also studied (eg, Esccott et al., Br. J. Pharmacol 1993, 1 10,772-6). It has been shown that all modes can be blocked by pretreatment with the peptide antagonist CGRP (8-37) (i.e., a peptide fragment lacking the first 7 residues) or a small molecule CGRP receptor antagonist. In some instances, exogenous CGRP has been used as a source of stimulation. However, all of the pre-existing patterns were invasive terminal delivery, and none of the pre-existing patterns have been shown to reverse the clinically important failure effects of increased arterial dilation or increased blood flow by treatment with CGRP receptor antagonists. Williamson et al., Cephalalgia 1 997 1 7: 5 1 8-24 and Williamson et al.? Cephalalgia 1 997 1 7: 525-3 1 anesthetized with sodium pentobarbital via the terminal ''in vivo sputum treatment In rats, intravenous injection of CGRP is used as a source of sputum to increase the intracranial dural arterial diameter. The terminal 'in vivo sputum treatment involves drilling to thin the skull and create a closed cranial window to visualize the dural arteries. . This effect can be blocked by prior treatment with intravenous injection of CGRP (8-37). Escott et al. Brain Res 1 995 669: 93 specifically reveals rats that have been drilled to the rat skull and used brain electrodes to electrically stimulate the trigeminal ganglion and to be terminally treated with pentobarbital sodium anesthesia (involving neuromuscular blockade, Tracheal intubation and artificial ventilation) measured the blood flow of the laser Doppler. This effect can be blocked by pre-processing with CGRP (8-37). Esott et al., Br. J. Pharmacol. 1993 1 1 0 : 772-6 for animals anesthetized with pentobarbital sodium for jugular vein cannulation for anesthesia and drug delivery, especially for intradermal injection CGRP acts as a source of stimulation to increase blood flow to the skin of the rat's abdomen. This effect can be blocked by intravenous injection of CGRP (8-37) prior to treatment. Chu et al· Neurosci. Lett. 20 0 1 3 1 0: 1 6 9- 1 72 Special use of intradermal injection 1284534

C GRP作爲刺激源並對終端處置之經戊巴比妥鈉麻醉且氣 管插套管之動物測量鼠背部皮膚血流之雷射Doppler改變 ，且自皮下植入之滲透泵連續釋出CGRP ( 8 — 37 )顯示前 處理之阻斷效果。Hall et al. Br. J. Pharmacol· 1995 114 ·· 592-7 和 Hall et al. Br. J. Pharmacol. 1 9 9 9 1 26 : 280-4 特C GRP was used as a source of stimulation and the terminal treatment of pentobarbital sodium anesthetized and tracheal-implanted animals measured laser Doppler changes in the skin of the back of the mouse, and CGRP was continuously released from the subcutaneous implanted osmotic pump (8 — 37 ) Shows the blocking effect of pre-treatment. Hall et al. Br. J. Pharmacol· 1995 114 ·· 592-7 and Hall et al. Br. J. Pharmacol. 1 9 9 9 1 26 : 280-4

別揭示局部投遞CGRP以增加倉鼠面頰窩之小動脈徑及皮 下注射CGRP以增加備有頸靜脈插套管以利用麻醉和藥物 投遞之戊巴比妥鈉麻醉之鼠背部皮膚血流。藉由靜脈內注 射CGRP (8— 37)之前處理可阻斷該效果。Doods et al.Local delivery of CGRP was not disclosed to increase the small arterial diameter of the hamster's cheek fossa and subcutaneous injection of CGRP to increase blood flow to the back of the skin of rats with anesthetized and drug-delivered pentobarbital sodium anesthesia. This effect can be blocked by intravenous injection of CGRP (8-37) prior to treatment. Doods et al.

Br. J. Pharmacol. 2000 Feb. 129(3) ： 420-3 特 glj 揭示鑽 孔至狨（即新世界猴）之顱骨，並對經浸入性終端處置之 神經肌肉阻斷和人工通氣的戊巴比妥鈉麻醉之靈長類，利 用腦電極以產生三叉神經節之電刺激並測量其面部血流。 藉由小分子CGRP拮抗劑之前處理可阻斷增加之血流。參Br. J. Pharmacol. 2000 Feb. 129(3) : 420-3 Special glj reveals the skull that is drilled to the sputum (ie New World Monkey) and neuromuscular blockade and artificial ventilation of the immersed terminal A primate of barbital sodium anesthesia that uses brain electrodes to generate electrical stimulation of the trigeminal ganglion and measure facial blood flow. Increased blood flow can be blocked by prior treatment with a small molecule CGRP antagonist. Reference

閱 WO 03/272252，標題爲 '、Isolated DNA Molecules Encoding Humaniged Clcitonin Gene-Rolated RelatedRead WO 03/272252, entitled ', Isolated DNA Molecules Encoding Humaniged Clcitonin Gene-Rolated Related

Peptide Receptor, Related Non-Human Transogenic Animals and Assay MethodsA 。因此，本發明之方法特別 是一種非浸入性之靈長類存活模式，其測量外源性CGRP 誘發之面部血流改變，並證實對自發性吸入異氟醚（ isoflurane )麻醉且隨後恢復之狨、肽和小分子CGRP拮抗 劑之前處理和後處理功效能提供顯著之利益。 近來已報告許多非肽之小分子C G RP受體拮抗劑。 WO 97/09046及其對應案特別揭示作爲CGRP受體之配體（ -10- 1284534Peptide Receptor, Related Non-Human Transogenic Animals and Assay MethodsA. Thus, the method of the present invention is particularly a non-immersed primate survival mode that measures exogenous CGRP-induced facial blood flow changes and demonstrates anesthesia for spontaneous inhaled isoflurane and subsequent recovery. Peptide and small molecule CGRP antagonists provide significant benefits in both pre- and post-treatment efficacy. Many non-peptide small molecule C G RP receptor antagonists have recently been reported. WO 97/09046 and its counterparts specifically disclose ligands as CGRP receptors (-10-2484534)

特別是拮抗劑）之奎寧和奎尼定相關化合物。 W0 98/09630和W0 98/5 6779及其對應案特別揭示作爲 C G R P受體拮抗劑之各種之各種不同經取代之硝基苯醯胺 化合物。WO 0 1/32649、WO 01/49676 及 WO 01/32648 及彼 之對應案特別揭示作爲CGRP受體拮抗劑之一系統4 一酮基 丁醯胺及相關環丙院衍生物。W Ο 0 0 / 1 8 7 6 4、 WO 98/ 1 1 1 2 8及WO 00/55 1 54及彼之對應案特別揭示作爲 CGRP受體拮抗劑之苯並咪唑啉基哌啶。與CGRP無關之一 系列促生長素抑制素拮抗劑已揭示於WO 99/5 2 8 75和 WO 01/25228及彼之對應案中。參閱USP 6,344,449、 USP 6,3 1 3,097、U S P 6，5 1 2，6 0 9、U S P 6,5 5 2，0 4 3、 USP 2003181462、USP 20030191068 及 WO 03/076432 及相 關申請案。因此，有效治療神經源性發炎、偏頭痛及其他 病症之新穎CGRP受體拮抗劑係非常有益的。In particular, antagonists) are quinine and quinidine related compounds. W0 98/09630 and WO 98/5 6779 and their counterparts specifically disclose various various substituted nitrobenzoguanamine compounds as C G R P receptor antagonists. WO 0 1/32649, WO 01/49676 and WO 01/32648 and their counterparts disclose, in particular, one of the CGRP receptor antagonists, the system 4-ketobutylamine and related cyclopropyl derivatives. W Ο 0 0 / 1 8 7 6 4, WO 98/1 1 1 2 8 and WO 00/55 1 54 and their counterparts specifically disclose benzimidazolinyl piperidine as a CGRP receptor antagonist. One of the series of somatostatin antagonists that have nothing to do with CGRP has been disclosed in WO 99/5 2 8 75 and WO 01/25228 and their counterparts. See USP 6,344,449, USP 6,3 1 3,097, U S P 6,5 1 2,6 0 9 , U S P 6,5 5 2,0 4 3, USP 2003181462, USP 20030191068, and WO 03/076432, and related applications. Therefore, novel CGRP receptor antagonists that are effective in the treatment of neurogenic inflammation, migraine and other conditions are highly beneficial.

【發明內容】 發明簡述 本發明之第一方面的第一較佳體系係提供式（1 )之 化合物SUMMARY OF THE INVENTION A first preferred embodiment of the first aspect of the invention provides a compound of formula (1)

及其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中 V係一 N ( R】）（R2 )或 OR4 ; -11 - (7) (7)1284534 R4係Η、C]— 6烷基、C]- 4鹵烷基或 (C】-4伸烷基）。_】R4'; R4係C3- 7環烷基、苯基、金剛烷基、奎寧環基、氮雜 雙環〔2.2.1〕庚基、吖丁啶基、四氫呋喃基、呋喃基、 二噁茂烷基、噻嗯基、四氫噻嗯基、吡咯基、吡略啉基、 吡咯院基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑院基、吡唑基、D比唑 啉基、吡唑烷基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基 、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代 、硫化嗎啉代或二噁茂烷基；且And pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein V is N(R))(R2) or OR4; -11-(7)(7)1284534 R4 is Η, C]-6 alkyl, C] - 4 haloalkyl or (C)-4 alkylene). _]R4'; R4 is C3- 7 cycloalkyl, phenyl, adamantyl, quinuclidinyl, azabicyclo[2.2.1]heptyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, furyl, dioxane , thiol, tetrahydrothiol, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, D-thiazolinyl, pyrazolidyl, Oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazine Or piperidinyl, piperazinyl, morpholino, sulfolinoline or dioxoalkyl;

Ri係可選擇經1或2個相同或不同之取代基取代，該取 代基係選自鹵、氰基、C】—4烷基、C ! - 4鹵烷基、C ! - 4烷 氧基、羥基、胺基、C3- 7環烷基、C] - 3烷基胺基、C! - 3 二烷胺基、（C!- 3烷基）〇- 2脲基、苯基或苄基；且 R4'可選擇地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳原子係 Rf環結構之一員； R1和R2係各別獨立之L1，其中L1選自Η、（^-6烷基、 嫌基、匚2-6炔基、—伸院基一胺基 (C! _ 3烷基）2、C3- 7環烷基、苯基、吖丁啶基、金剛烷 基、四氫呋喃基、呋喃基、二噁茂烷基、噻嗯基、四氫噻 嗯基' 吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪D坐啉基 、咪唑烷基、吡唑基、吡咪啉基、吡唑烷基、噁唑基、異 D惡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三11坐 基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗉基 - 12- 1284534The Ri group may be optionally substituted with 1 or 2 substituents which may be the same or different, and the substituent is selected from the group consisting of halo, cyano, C 4 -alkyl, C 4 -tetrahaloalkyl, C 4 -alkoxy , hydroxy, amine, C 3 -7 cycloalkyl, C] -3 alkylamino, C! -3 dialkylamino, (C!-3 alkyl) fluoren-2-ureido, phenyl or benzyl And R4' optionally contains 1 or 2 carbonyl groups, wherein the carbon atom of the carbonyl group is a member of the Rf ring structure; R1 and R2 are each independently independent of L1, wherein L1 is selected from Η, (^-6 alkyl, Amino group, 匚2-6 alkynyl group, a group of an amine group (C! _ 3 alkyl group) 2, a C3- 7 cycloalkyl group, a phenyl group, an azetidinyl group, an adamantyl group, a tetrahydrofuranyl group, a furyl group, Dioxoalkyl, thiol, tetrahydrothiol pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyridyl Azolidinyl, oxazolyl, iso-oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tris-l-yl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, Pyridazinyl, tridecyl- 12- 1284534

、口浪Π定基、D浪嗪基、嗎啉代 且 硫代嗎啉代或二噁茂烷基； R 1和R2係各別可選擇且獨立經1或 4 2個相同或不同之取代 基取代，該取代基選自^、氰基、C】-4燒基、Cl_4㈣基 、Cl-4院氧基、經基、胺基、^環垸基、院基胺 基、c 1 - 3二院基胺基、（C丨—；恃其） π 1 - 3 ；：兀基）G _ 2脲基、苯基或苄 基；且 R】和R2係可選擇各別含旧2個幾基，其中該·之碳原 子係包含R1和R2之雜環的一昌； 其中L1係可選擇各別由\中斷，Μν係由L2連接，其中 L2係各別爲^—3伸烷基或^ 3烷叉基；或 R1 和 R2 與其連接之 N — iE Frt/ v -Η.,, 起形成x，其中X係吖丁啶基、吡 略基、卩比咯啉基、吼略院基、咪哩啉基、㈣院基、卩比哩 琳基、卩比哩院基、°丫庚因基 '二卩丫庚因基、呢嚷基、呢陡 基、嗎啉代或硫代嗎啉代； 其中X可選擇經Y取代，其中γ係二嚼茂院基、Ci_9院基 、C2-9烯基、C2-9炔基、Cl_4烷基胺基、Ci 4二院胺基 、C〗-4烷氧基、C3-7環烷基、苯基、Dy 丁啶基、呋喃基、 噻嗯基、卩比咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪 哩基、咪卩圭啉基、咪哩院基、咪哩院嗣基、口比哩基、吼哩 啉基 '吡唑烷基、卩丫庚因基、二Dy庚因基、卩比啶基、喃啶 基'二氫苯並咪哩酮基、呢嗪基、_D定基、嗎啉代、苯並 噻唑基、苯並異噻唑基或硫代嗎啉代；且 其中X和Y係可进擇由z中斷，其中Z係一 NHc(〇) 〇 一 -13- (9) (9)1284534 、一 NHC(〇) NH- ' — NC(〇) NH2、〜Nh一、一 c】 伸烷基一、一 C 1 - 3伸烷基一、一 c 1 - 3伸烯基 一 NHC ( 0 ) 〇— Cl - 3伸烷基；且 X和Y係可選擇地各別經1或2個相同或不同之取代基取 代’該取代基运自Cl-4〗兀基、胺基、C】~3院基胺基、 —Cl-6伸院基—胺基（Cl-3院基）2、（Cl〜3烷基）Q 2脲 基、苯基或苄基； X和Y係可選擇地各別含有1或2個羰基，其中該類基之 碳原子係包含X和Y之雜環的一員； 唯其若X係經γ取代且若X和γ不經由z中斷，則χ和Y可 選擇地共有1個碳原子且一起形成螺環部份； Q係 Q / 或（3〃 ； 其中Q Μ系（Sy) SR3 ;且 Q"係 NH ( Sy) SR3、NHC ( 0) ( Sy ) sR3、 NHC ( 〇) 〇 ( Sy) SR3 ' NHC ( Ο) NH ( S” sR3、 0 ( Sy) SR3、( Sy ) SNHR3、( Sy) SNHC ( 〇) R3、 (S” sNHC ( 0) OR3、( Sy ) SNHC ( 〇) _尺3或 (sy) s〇R3 ; 其中S>^Ci-3伸j：完基或Cl—3院叉基且s係; u 係 C H 2 或 N H ; 唯其若Q係Q〃，則U係CH2 ; R3 係 1133或 R3b， 其中尺33係（i )具有2個稠合環之雜環，每i個該稠合環 具有5至7員，該雜環含有1至5個選自〇、n或S之相同或不 -14- (10) 1284534 同的雜·原子，且該雜環可選擇地含有1或2個羰基，其中該 羰基之碳原子係該稠合環之一員；, sulphonyl, D-wave, morpholino and thiomorpholino or diolanyl; R 1 and R 2 are each independently selected and independently substituted by 1 or 4 2 identical or different substituents Substituted, the substituent is selected from the group consisting of cyano, cyano, C]-4-alkyl, Cl-4 (tetra), Cl-4, oxy, thiol, sulfhydryl, aryl, c 1 - 3 Affinity amino group, (C丨-; 恃) π 1 - 3 ;: fluorenyl) G _ 2 ureido, phenyl or benzyl; and R] and R2 can be selected to contain two old bases Wherein the carbon atom of the carbon atom contains a heterocyclic ring of R1 and R2; wherein the L1 group can be independently interrupted by \, and the Μν system is linked by L2, wherein the L2 system is each a ^3 alkyl group or ^ 3 alkylidene; or R1 and R2 are bonded to N - iE Frt / v - Η.,, to form x, wherein X is azetidinyl, pyridyl, 卩pyrrolyl, 院 院, 哩Orolinyl, (iv), 卩, 卩, 卩, 卩, 卩, 卩, 卩 哩 ' 丫 丫 丫 丫 丫 丫 ' ' ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; Wherein X may be substituted by Y, wherein γ is a di-cylinder base, Ci_9, and C2-9 alkenyl C2-9 alkynyl, Cl_4 alkylamino, Ci 4 amine amino, C -7 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, phenyl, Dy butyridyl, furyl, thiol, hydrazine , pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidalidinoyl, imipenyl, imipenyl, thiol, porphyrinylpyrazinyl, anthracene Indomethacin, di Dy heptyl, indopidine, pyridinyl 'dihydrobenzimidone, oxazinyl, _D-based, morpholino, benzothiazolyl, benzisothiazolyl Or thiomorpholino; and wherein X and Y are selectively interrupted by z, wherein Z is a NHc(〇) 〇-13-(9) (9) 1284534, an NHC (〇) NH- ' NC(〇) NH2, ~Nh-, one c] alkylene mono-, mono-C 1 -3 alkylene mono-, one c 1 -3 extended alkenyl-NHC (0) 〇-Cl-3 alkyl; And X and Y are optionally substituted by 1 or 2 substituents which may be the same or different. 'The substituent is transported from Cl-4, an amine group, a C-~3-yard amine group, -Cl- 6 extension of the base - amine (Cl-3 yard) 2, (Cl ~ 3 alkyl) Q 2 urea, phenyl or benzyl; X and Y systems optionally Each containing 1 or 2 carbonyl groups, wherein the carbon atom of the group contains a member of the heterocyclic ring of X and Y; but if X is substituted by γ and if X and γ are not interrupted by z, then χ and Y can be Selectively a total of 1 carbon atom and together form a spiro ring moiety; Q system Q / or (3〃; where Q Μ is (Sy) SR3; and Q" is NH (Sy) SR3, NHC (0) (Sy) sR3, NHC ( 〇) 〇 ( Sy ) SR3 ' NHC ( Ο ) NH ( S sR3 , 0 ( Sy ) SR3 , ( Sy ) SNHR3 , ( Sy ) SNHC ( 〇 ) R3 , (S s sNHC ( 0) OR3 (Sy) SNHC ( 〇) _ 尺 3 or (sy) s 〇 R3 ; where S > ^Ci-3 extends j: complete or Cl-3 courtyard base and s system; u is CH 2 or NH; If the Q system is Q〃, then U is CH2; R3 is 1133 or R3b, wherein the rule 33 is (i) has 2 fused ring heterocycles, and each i of the fused rings has 5 to 7 members, the miscellaneous The ring contains 1 to 5 heteroatoms of the same or not -14-(10) 1284534 selected from hydrazine, n or S, and the heterocyclic ring optionally contains 1 or 2 carbonyl groups, wherein the carbon atom of the carbonyl group Is a member of the fused ring;

(ii) 4至ό員環，其含有1至3個選自〇、N 或S之相同不同之的雜原子且可選擇地含有1或2個鑛基’ 其中該羰基之碳原子係該4至6員雜環之一員； (iii) C3-7環院基；(ii) 4 to an employee ring containing from 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of hydrazine, N or S and optionally containing 1 or 2 ore groups wherein the carbon atom of the carbonyl group is 4 To one of the 6-member heterocycles; (iii) C3-7 ring yards;

(iv) 咔唑基、芴基、苯基、一 〇 —苯基、 一 〇—C]-4伸院基一苯基或萘基；或 (v) C】—8烷基、C2_7 烯基、一 C(O) R3- 、CHc(O) O—Ri、ch(ch3) c ( 0 ) o — V、 一 c ( Ο) O - V 或 C2- 7 炔基；且(iv) carbazolyl, fluorenyl, phenyl, monophenylene, fluorene-C]-4, or phenyl or naphthyl; or (v) C]-8 alkyl, C2-7 alkenyl , C(O) R3- , CHc(O) O-Ri, ch(ch3) c ( 0 ) o — V, a c ( Ο) O - V or C 2 - 7 alkynyl;

其中R3 a係可選擇經1至3個相同或不同之取代基取代， 該取代基選自苄基、苯基、一 0 —苯基、一 〇— c】〜3伸烷 基本基、一 Ci-3伸院基—〇C(〇) —苯基、氰基、胺基 硝基、鹵、Ci-6烷基、Cl— 3單、二或三鹵烷基、單 、二或三鹵烷氧基、（C】-3烷基）1 一 2胺基、一 ORI、 一（0) R3 ^、- C ( 0 ) 0— R3'、一 0—C(0) R3-、 —N ( R3 ' ) 2、- C ( 0 ) N ( R3 ’）2、 —N ( R3- ) C ( 0) ( R3' ) 2、 —N ( R3」C ( Ο) N ( Ri ) 2、- ( R3 ) C ( Ο ) 〇Il3 . 、〜C(0) N(R3」2、N(R3') S02R3' S〇A ( R”）2、或一 S02R3'; R3 _係11或C!- 6烷基； 唯其若 1133係—C(0) R3'、CHC(O) 0 - R3’、 -15- (11) (11)1284534 CH ( CH3) C ( 0) 0 - R3’ 或—C ( 0) 0 - W，則該 一 C(〇) R3’、CHC(〇) 〇 - R3'、 CH ( CH3) C ( O) O — R3'或一 C ( Ο) O— R3一係未經取代 尺31)係R3a但不爲苯基、1 一萘基、2 —萘基、1，2，3，4 一四氫一1 一萘基、1 Η —吲哚一 3 —基、1 一甲基〜1 η〜D弓丨 D朵一3 —基、1—甲醯基一 1H —卩引D朵一 3 —基、1—(丨，^ 一二甲基乙氧羰基）一 1H—吲哚一 3-基、4 一咪唑基、1 一甲基一 4 一咪唑基、2 -噻嗯基、3 -噻嗯基、噻D坐基、 1 Η〜吲唑—3 —基、1 —甲基一 1 Η —吲哚唑一 3 —基、苯並 〔b〕呋喃3 —基、苯並〔b〕噻嗯一 3 -基、吡啶基、D奎琳 基或異喹啉基； 且可選擇地於碳骨架經由取代基之單、二或三取代，該 取代基係F、Cl、Br、直鏈或支鏈烷基、C3-8環烷基、苯 基烷基、烯基、烷氧基、苯基、苯基烷氧基、三氟甲基、 烷氧羰基烷基、羰基烷基、烷氧羰基、羧基、二烷基胺基 烷基、二烷基胺基烷氧基、羥基、硝基、胺基、乙醯胺基 、丙醯胺基、苯甲醯基、苯甲醯胺基、苯甲醯甲基胺基、 甲基磺醯氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰 基、烷醯基、氰基、四唑基、苯基、吡啶基、噻唑基、呋 喃基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三 氟甲基磺醯基； 其中該取代基可爲相同或不同且上述之苯甲醯基、苯甲 醯胺基及苯甲醯甲基胺基可額外地於苯基部份藉由F、C] -16- (12) (12)1284534 、Br、烷基、三氟甲基、胺基或乙醯胺基加以取代. D係〇、NCN或NS02 (：卜3烷基； A係 C、N或 CH ; m和η係各別爲0、1或2 ; 唯其若m和η係0，則Α不爲Ν ; 若m係2，則η不爲2 ;或 若η係2，則m不爲2 ; E係 N、CH或 C ; .Wherein R 3 a may be optionally substituted with 1 to 3 substituents which are the same or different, and the substituent is selected from the group consisting of benzyl, phenyl, mono-phenyl, mono- c]~3 alkyl-based, one Ci -3 院院 - 〇C(〇) - phenyl, cyano, amino nitro, halogen, Ci-6 alkyl, Cl-3 mono, di or trihaloalkyl, mono, di or trihaloalkane Oxyl, (C)-3 alkyl)1-2-amino, an ORI, a (0) R3 ^, -C ( 0 ) 0 - R3', a 0-C(0) R3-, -N ( R3 ' ) 2, - C ( 0 ) N ( R3 ') 2, —N ( R3 ) C ( 0) ( R3 ' ) 2, —N ( R3 "C ( Ο ) N ( Ri ) 2, - ( R3) C ( Ο ) 〇Il3 . , ~C(0) N(R3"2, N(R3') S02R3' S〇A (R")2, or a S02R3'; R3 _System 11 or C!- 6 alkyl; only if 1133 series - C (0) R3 ', CHC (O) 0 - R3 ', -15- (11) (11) 1284534 CH (CH3) C ( 0) 0 - R3 ' or - C ( 0) 0 - W, then the C(〇) R3', CHC(〇) 〇- R3', CH (CH3) C ( O) O — R3' or a C ( Ο) O— R3 Unsubstituted ruler 31) is R3a but not phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl, 1 Η-吲哚3 - group, 1 - methyl ~ 1 η ~ D bow 丨 D - 3 - base, 1 - methyl ketone - 1H - 卩 D D 3 - base, 1 - (丨, ^ 一二乙乙Oxycarbonyl)-1H-indole-3-yl, 4-imidazolyl, 1-methyl-4-isoimidazolyl, 2-thiol, 3-thiol, thio D-sodium, 1 oxime-carbazole —3 —, — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — Or isoquinolyl; and optionally mono-, di- or tri-substituted via a substituent of the carbon skeleton, the substituent being F, Cl, Br, linear or branched alkyl, C3-8 cycloalkyl, benzene Alkyl, alkenyl, alkoxy, phenyl, phenylalkoxy, trifluoromethyl, alkoxycarbonylalkyl, carbonylalkyl, alkoxycarbonyl, carboxy, dialkylaminoalkyl, two Alkylaminoalkoxy, hydroxy, nitro, amine, etidinyl, propylamino, benzhydryl, benzammonium, benzamidine methylamine, methylsulfonate Base, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkanoyl, cyano, An azolyl, phenyl, pyridyl, thiazolyl, furyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfinyl or trifluoromethylsulfonyl; wherein the substituent can be The same or different and the above-mentioned benzhydryl, benzammonium and benzamidine methylamine groups may additionally be added to the phenyl moiety by F, C] -16- (12) (12) 1284534, Br , an alkyl group, a trifluoromethyl group, an amine group or an ethylamine group is substituted. D system 〇, NCN or NS02 (: 3 alkyl; A system C, N or CH; m and η are each 0, 1 or 2; if m and η are 0, then Α is not Ν; if m is 2, then η is not 2; or if η is 2, then m is not 2; E is N, CH or C; .

W p係〇或1 ; 若p係1，則G、J及E—起形成Ax或Ay ;W p is 〇 or 1; if p is 1, G, J and E form Ax or Ay;

Ax係具有2個稠合環之稠合雜環，每一個該稠合環具有5 至7員，該雜環含有1至4個選自0、N或S之相同或不同的 雜原子；且，係可選擇地含有1或2個羰基，其中該羰基之 碳原子係該稠合雜環之一員；Ax is a fused heterocyclic ring having 2 fused rings each having 5 to 7 members, and the heterocyclic ring having 1 to 4 hetero atoms selected from 0, N or S, which are the same or different; , optionally containing 1 or 2 carbonyl groups, wherein the carbon atom of the carbonyl group is one of the fused heterocycles;

Ay係含有1至3個選自0、N或S之雜原子的4至6員雜環； 且，係可選擇地有1至2個羰基，其中該羰基之碳原子係該 鲁 4至6員雜環之一員； 其中Ax和Ay可選擇地經C! - 4烷基、C! - 4烷氧基、q 一 4 鹵院基、氰基、C3-7環院基、苯基、鹵苯基、鹵、p夫喃基 、吡咯基、吼略啉基、吡略烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪 唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基 、哌啶基、哌嗪基或嗎啉代取代；或 若P係〇使得G和·Τ係與A連接，則A係C且G、J及A 一起形 成螺環系統，該環系統含有A，且其中G、J及A—起係 -17 - (13) (13)1284534 GJA ’ 或 GJA，，； 其中GJA^係Ax或Ay;且，GJA"係Ax或Ay; 唯其Ax不爲1，3 -二氮雜—稠合雜環；且，Ay不爲1，3 一二氮雜一雜環；且 進一步唯其若Q係Q 〃，則R3係R3a ;且，若Q係Q / ，則 R3係R3b、或…係尺“，p係〇且〇、j及a 一起形成GJA" 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q -且 R3 係 R3b。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q - 、R3 係R3a且p係0，使得G、J及A —起形成GJA"。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q# 、 Q / 係（Sy ) SR3 且 s 係 0。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q-、 Q /係（Sy ) SR3、Sy係C! - 3伸烷基且s係1。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q / 、 Q /係（Sy ) SR3、Sy係C】-3烷叉基且s係1。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q /且U 係 CH2。 -18^ (14) (14)1284534 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q / 、 Q '係（Sy ) SR3、s 係 〇 且 u 係 CH2。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q /、 Q /係（Sy ) sR3、Sy係C】-3伸烷基、s係1且U係CH2 〇 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 鲁 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q —、 Q /係（Sy) SR3、3¥係C】—3烷叉基、s係1且U係CH2 〇 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q /且U 係NH 〇 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係、 · Q —係（Sy ) SR3、s 係 0 且 U 係 NH。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q/、 Q /係（Sy ) SR3、Sy係C】-3伸烷基、s係1且U係NH。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q / 、 Q /係（Sy ) SR3、Sy係C】—3烷叉基、s係1且U係NH。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 -19- (15) (15)1284534 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q〃 〇 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q〃且 Q〃係 NH ( Sy ) SR3。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中（5係卩〃、 Q〃係 NH ( Sy ) SR3 且 s 係 0。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 · 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中（5係（5〃 、 (T係NH ( Sy ) SR3、Sy係C】-3伸烷基且s係1 〇 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q 〃 、 Q"係NH ( Sy ) SR3、Sy係C】-3烷叉基且s係1。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q 〃且 Q"係 NHC ( 0 ) ( Sy ) SR3。 # 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q 〃 、 Q〃係 NHC ( 0) ( Sy ) SR3 且 s 係 0。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係、 Q"係NHC ( 0) ( Sy) SR3、Sy係C】—3伸烷基且s係1。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q 〃 、 -20- (16) (16)1284534 Q"係 NHC ( Ο ) ( Sy ) SR3、Sy 係 3 烷叉基且 s 係！。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q〃且 Q"係 NHC ( 0) 〇 ( Sy) SR3 〇 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q〃 、 Q〃係 NHC ( 0) 0 ( Sy) SR3 且 s 係 0。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 φ 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中卩係Q〃 、 (T係NHC ( 0) 〇 ( sy) SR3、Sy係C】-3伸烷基且S係i 〇 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中（^係卩〃、 (T 係 NHC ( 0) 0 ( sy) SR3、Sy 係 C] - 3 烷叉基且 S 係 1 〇 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 φ 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q〃且 Q7/ 係 NHC ( 0) NH ( Sy) SR3。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q〃 、 Q〃係 NHC ( 0) NH ( Sy ) SR3 且 s 係 〇。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q 〃 、 Q"係 NHC(0)NH(Sy)sR3、Sy 係 Cl_3 伸烷基且 s 係 i。 -21 - (17) (17)1284534 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中〇係<5〃 、 Q 〃係NHC ( 0 ) NH ( Sy ) SR3、Sy係C】-3烷叉基且S係 1 〇 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中V係OR4。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中V係OR4且 鲁 R4係C! — 6烷基。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中V係 一 N ( R】）(R2) 〇 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中 V係一 N ( R1 ) ( R2 )或 OR4 ·， R4係Η、C】-6烷基、C!- 4鹵烷基或 · (Ci- 4伸烷基）〇- A4# ; R4'係C3- 7環烷基、苯基、金剛烷基、奎寧環基、氮雜 雙環〔2.2 · 1〕庚基、吖丁啶基、四氫呋喃基、呋喃基、 二噁茂烷基、噻嗯基、四氫噻嗯基、吡咯基、吡咯啉基、 吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑 啉基、吡唑烷基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基 、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎Π林代 -22 - (18) (18)1284534 、硫化嗎啉代或二噁茂烷基；且Ay is a 4- to 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 hetero atoms selected from 0, N or S; and optionally 1 to 2 carbonyl groups, wherein the carbon atom of the carbonyl group is 4 to 6 a member of a heterocyclic ring; wherein Ax and Ay are optionally C?-4 alkyl, C!-4 alkoxy, q-tetrahalogen, cyano, C3-7 ring, phenyl, halogen Phenyl, halo, p-folyl, pyrrolyl, fluorenyl, pyridyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridyl , pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholino substituted; or if P is 〇 such that G and Τ are linked to A, then A is C and G, J and A together form a spiro ring system, the ring The system contains A, and wherein G, J, and A are from -17 - (13) (13) 1284534 GJA ' or GJA,,; where GJA^ is Ax or Ay; and, GJA" is Ax or Ay; Ax is not a 1,3 -diaza-fused heterocyclic ring; and, Ay is not a 1,3-diaza-heterocyclic ring; and further, if the Q system is Q 〃, then R3 is R3a; Q system Q / , then R3 is R3b, or ... is a ruler ", p system 〇 and 〇, j and a together form GJA" A preferred embodiment of the first aspect of the invention provides a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein Q is Q- and R3 is R3b. The first preferred system according to the first aspect of the invention A further preferred system of the first aspect of the invention, wherein the Q system Q - , R3 is R3a and p is 0 such that G, J and A together form a GJA ". According to the first aspect of the invention A further preferred system of the invention provides a further preferred embodiment of the first aspect of the invention wherein Q is Q#, Q / is (Sy) SR3 and s is 0. According to the first aspect of the invention A preferred system of compounds provides a further preferred embodiment of the first aspect of the invention wherein the Q system is Q-, Q/system (Sy) SR3, Sy is C!-3 alkyl and s is 1. A compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention provides a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the Q system Q / , Q / system (Sy ) SR3, Sy system C]-3 alkane a fork base and s system 1. A compound according to the first preferred system of the first aspect of the invention provides another of the first aspect of the invention Preferred system wherein Q is Q/ and U is CH2. -18^(14) (14) 1284534 A compound of the first preferred system according to the first aspect of the invention provides another comparison of the first aspect of the invention a preferred system wherein the Q system Q / , Q 'system (Sy ) SR3, s system and u system CH 2 . The compound of the first preferred system according to the first aspect of the invention provides the other aspect of the first aspect of the invention A preferred system wherein the Q system Q /, Q / system (Sy ) sR3, Sy system C]-3 alkylene, s system 1 and U system CH2 〇 according to the first preferred system of the first aspect of the invention A compound according to the first aspect of the present invention, wherein the Q system is Q-, Q/system (Sy) SR3, 3 is C--3 alkylidene, s-system 1 and U-system CH2 A further preferred embodiment of the first aspect of the invention is provided according to the compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the Q system Q / and U is NH 〇 according to the first aspect of the invention A compound of the first preferred system provides a further preferred embodiment of the first aspect of the invention wherein the Q system, Q-system (Sy) SR3, s is 0 and U is NH. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the Q system Q/, Q / system (Sy) SR3, Sy system C]-3 The alkyl group, the s system 1 and the U system NH. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the Q system Q / , Q / system (Sy ) SR3, Sy system C]-3 An alkylidene group, an s system 1 and a U system NH. According to a first preferred system of the first aspect of the invention, -19-(15)(15)1284534 is another preferred system of the first aspect of the invention, wherein the Q system Q〃 〇 is in accordance with the invention A first preferred system of compounds of the first aspect, which provides a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein Q is Q〃 and Q〃 is NH(Sy)SR3. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein (5 卩〃, Q 〃 is NH ( Sy ) SR3 and s is 0. According to a compound of the first preferred system of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein (5 is (5, (T) NH (Sy) SR3, Sy A compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the Q system is Q 〃 , Q&quot Is a NH(Sy)SR3, a Sy system C]-3 alkylidene group and an s system 1. The compound of the first preferred system according to the first aspect of the invention provides another preferred aspect of the first aspect of the invention. a system wherein Q is Q and Q" is NHC (0) (Sy) SR3. # According to the first preferred system of the first aspect of the invention, another preferred system of the first aspect of the invention is provided Wherein Q is Q 〃 , Q NH is NHC ( 0) ( Sy ) SR3 and s is 0. The first preferred system according to the first aspect of the invention A further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the Q system, Q" is NHC(0)(Sy)SR3, Sy is C--3 alkyl and s is 1. According to the invention The first preferred system of the first aspect of the invention provides a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the Q system Q 〃 , -20- (16) (16) 1284534 Q" is NHC ( Ο ) (Sy) SR3, Sy 3 alkylidene group and s system! According to the first preferred system compound of the first aspect of the invention, there is provided another preferred system of the first aspect of the invention, wherein the Q system Q And Q" is a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the Q system is Q〃. And Q 〃 is NHC ( 0) 0 ( Sy ) SR3 and s is 0. According to the compound of the first preferred system of the first aspect of the invention, φ is provided to another preferred system of the first aspect of the invention, Wherein the lanthanide Q〃, (T-based NHC(0) 〇(sy)SR3, Sy-C-C]-3 alkylene group and S-system i 〇 according to the first preferred system of the first aspect of the invention A further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein (^ is 卩〃, (T is NHC (0) 0 ( sy) SR3, Sy is C] - 3 alkylidene and S is 1 Further, according to the compound of the first preferred system of the first aspect of the present invention, another preferred system of the first aspect of the present invention is provided, wherein Q is Q〃 and Q7/ is NHC (0) NH (Sy) SR3. According to a compound of the first preferred system of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the Q system Q〃, Q〃 is NHC(0)NH(Sy)SR3 and System. According to a compound of the first preferred system of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the Q system Q 〃 , Q" is NHC(0)NH(Sy)sR3, Sy Is Cl_3 alkyl and s is i. -21 - (17) (17) 1284534 According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the lanthanide <5〃, Q 〃 Provided is a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the NHC(0)NH(Sy)SR3, the Sy system C]-3 alkylidene group and the S system is a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention A preferred system wherein V is OR4. According to a first preferred embodiment of the compound of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention wherein V is OR4 and R4 is C!-6 alkyl. According to a first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein V is a N(R))(R2) 〇 according to the first aspect of the invention A compound of the first preferred system, which provides a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein V is N(R1)(R2) or OR4, R4 is Η, C]-6 alkyl, C !- 4 haloalkyl or · (Ci-4 alkyl) anthracene - A4# ; R4' is a C3- 7 cycloalkyl group, phenyl, adamantyl, quinuclidinyl, azabicyclo[2.2 · 1 Heptyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, furyl, diolanyl, thiol, tetrahydrothiol, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl , pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyranyl, pyridine , pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxalinyl-22 - (18) (18) 1284534, morpholino or dioxoalkyl And

Ri係可選擇經1或2個相同或不同之取代基取代，該取 代基係選自鹵、氰基、C】-4烷基、C】—4鹵烷基、C】-4烷 氧基、羥基、胺基、C3 — 7環烷基、C! - 3烷基胺基、C! - 3 二烷胺基、（C】-3烷基）〇-2脲基、苯基或苄基；且The Ri system may be optionally substituted by 1 or 2 substituents which are the same or different, and the substituent is selected from the group consisting of halo, cyano, C]-4 alkyl, C]-4-haloalkyl, C]-4 alkoxy , hydroxy, amine, C 3 - 7 cycloalkyl, C! -3 alkylamino, C! -3 dialkylamino, (C)-3 alkyl) guanidino-2-ureido, phenyl or benzyl And

Ri可選擇地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳原子係 R4環結構之一員； R1和R2係各別獨立之L1，其中L1選自Η、C】-6烷基、 一 C】-6伸烷基一胺基（C】—3烷基）2、C3- 7環烷基、苯基 、金剛烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、呋喃基、二噁茂烷 基、噻嗯基、四氫噻嗯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基 、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡咪啉基、吡 唑烷基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑 基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、D比嗪 基、噠嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎 啉代或二噁茂烷基；且 R1和R2係各別可選擇且獨立經1或2個相同或不同之取代 基取代，該取代基選自鹵、氰基、C!-4烷基、<^-4鹵烷基 、C】-4烷氧基、羥基、胺基、c3- 7環烷基、C】—3烷基胺 基、C ! - 3二烷基胺基、（C】—3烷基）〇 - 2脲基、苯基或苄 基；且 R1和R2係可選擇各別含1或2個羰基，其中該羰基之碳原 子係包含R1和R2之雜環的一員； 其中L1係可選擇由N中斷，該N係由L2連接，其中L2係 (19) (19)1284534 C ! — 3伸烷基；或 R1和R2與其連接之N—起形成X，其中X係吖丁啶基、吡 咯啉基、吼咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡 口坐烷基、吖庚因基 '二吖庚因基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉 代或硫代嗎啉代； 其中X可選擇經γ取代，其中γ係二噁茂烷基、Cl_ 4烷基 、C! _ 4烷基胺基、Cl - 4二烷胺基、C】_ 4烷氧基、c3 _ 7環 烷基、苯基、吖丁啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、 修 吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑院酮基 、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吖庚因基、二吖庚因基 、吼π定基、喷π定基、二氫苯並咪嗤酮基、哌嗪基、哌啶基 、嗎啉代、苯並噻唑基、苯並異噻唑基或硫代嗎啉代；且 其中X和Y係可選擇由Z中斷，其中Z係一 NHC(〇) 〇 — 、一 NHC(O) NH—、一 NC(O) NH2、一 NH—、—C!」 伸烷基一或—c! - 3伸烷基一 NHC ( 0 ) 0 — c! - 3伸烷基一 :且 · X和Y係可選擇地各別經1或2個相同或不同之取代基取 代，該取代基選自C!- 4烷基、胺基、C!- 3烷基胺基、 一 Ci-6伸院基—胺基（Cl-3院基）2、（Ci-3院基）。。脲 基、苯基或苄基； X和Y係可選擇地各別含有1或2個羰基，其中該羰基之 碳原子係包含乂和丫之雜環的一員；Ri optionally contains 1 or 2 carbonyl groups, wherein the carbon atom of the carbonyl group is a member of the R4 ring structure; R1 and R2 are each independently L1, wherein L1 is selected from the group consisting of ruthenium, C]-6 alkyl group, and one C] -6 alkylamino-amino (C)-3-alkyl) 2, C3- 7 cycloalkyl, phenyl, adamantyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, furyl, dioxinyl, thiol , tetrahydrothiol, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrimilinyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, isoxazole , thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, D-pyridazinyl, pyridazinyl, triazinyl, piperidinyl, Piperazinyl, morpholino, thiomorpholino or diolanyl; and R1 and R2 are each optionally and independently substituted with 1 or 2 identical or different substituents selected from halo , cyano, C!-4 alkyl, <^-4 haloalkyl, C]-4 alkoxy, hydroxy, amine, c3- 7 cycloalkyl, C]-3 alkylamino, C ! -3 dialkylamino group, (C)-3 alkyl) 〇-2 Or a phenyl group or a benzyl group; and R1 and R2 may optionally have 1 or 2 carbonyl groups each, wherein the carbon atom of the carbonyl group comprises a member of the heterocyclic ring of R1 and R2; wherein the L1 group may be interrupted by N, The N is linked by L2, wherein the L2 is (19) (19) 1284534 C!-3 alkyl; or R1 and R2 are bonded to the N to form X, wherein X is azetidinyl, pyrrolinyl, pyrene Alkyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pirazinyl, azetyl 'dioxinyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholino or thiomorpholino Wherein X may be substituted by γ, wherein γ is dioxoalkyl, Cl 4 alkyl, C 4 -4-alkylamino, Cl 4 dialkylamino, C _ 4 alkoxy, c 3 _ Cycloalkyl, phenyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl , pyrazinyl, azepine, dioxapeptyl, 吼π-decyl, π-decyl, dihydrobenzimidone, piperazinyl, piperidinyl, morpholino, benzothiazolyl Benzoisothiazide Or thiomorpholino; and wherein X and Y are optionally interrupted by Z, wherein Z is a NHC(〇) 〇-, an NHC(O)NH-, an NC(O)NH2, an NH-, —C!” alkyl- or -c!-3 alkyl-NHC(0)0-c!-3 extended alkyl one: and · X and Y are optionally 1 or 2 identical Substituted by a different substituent, the substituent is selected from the group consisting of C!- 4 alkyl, amine, C!-3-alkylamine, and Ci-6-extension-amine (Cl-3). (Ci-3 yard base). . Urea, phenyl or benzyl; the X and Y groups optionally each contain 1 or 2 carbonyl groups, wherein the carbon atom of the carbonyl group comprises a member of the heterocyclic ring of ruthenium and osmium;

唯其若X係經Y取代且若X和γ不經由Z中斷，則X 和γ可選擇地共有1個碳原子且一起形成螺環部份。 -24- (20) (20)1284534 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R4係Η、 C! - 6烷基、C】-4鹵烷基或（Ci — 4伸烷基）0 — iR4' ; R4 — 係C3 - 7環烷基、苯基、金剛烷基、奎寧環基、氮雜雙環 〔2 · 2 · 1〕庚基、吖丁啶基、四氫呋喃基、呋喃基、二噁 茂烷基、噻嗯基、四氫噻嗯基、吡咯基、吡咯啉基、毗咯 烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基 、吡唑烷基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁 二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、 吡嗪基 '噠嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫 化嗎啉代或二噁茂烷基·，且R4 ~係可選擇經1或2個相同 或不同之取代基取代，該取代基係選自鹵、氰基、C ! - 4 烷基、C〗-4鹵烷基、Cl_ 4烷氧基、羥基、胺基、C3_ 7環 烷基、C ] - 3烷基胺基、C ]_ 3二烷胺基、 (C〗-3烷基）G _ 2脲基、苯基或苄基。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R4係Η、 C! - 6烷基、C! - 4鹵烷基或（C】-4伸烷基）〇 — iR4 ' ; R4 # 係c3 - 7環烷基、苯基、金剛烷基、奎寧環基、氮雜雙環 〔2_2.1〕庚基、吖丁啶基、四氫呋喃基、呋喃基、二噁 茂烷基、噻嗯基、四氫噻嗯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯 烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基 、吡唑烷基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁 二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、 - 25- (21) 1284534 D比嗪基、噠嗪基、三嗪基、哌啶基、_嗪基、嗎啉代、硫 化嗎啉代或二噁茂烷基 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R4係Η、Only if X is substituted by Y and if X and γ are not interrupted by Z, then X and γ may share 1 carbon atom and form a spiro moiety together. -24- (20) (20) 1284534 According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the R4 is ruthenium, C!-6 alkane , C]-4 haloalkyl or (Ci-4 alkyl) 0 - iR4'; R4 - C3-7 cycloalkyl, phenyl, adamantyl, quinuclidinyl, azabicyclo[2 · 2 · 1] heptyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, furyl, diolanyl, thienyl, tetrahydrothiol, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazoline Base, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, Pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl 'pyridazinyl, triazinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino or dioxoalkyl, and R4 ~ Optionally, it may be substituted by 1 or 2 substituents which are the same or different and which are selected from the group consisting of halo, cyano, C 4 -alkyl, C -4-haloalkyl, Cl 4 alkoxy, hydroxy, amine Base, C3_7 cycloalkyl, C] - 3 Amino group, C] _ 3 dialkylamino, (C〗 -3 alkyl) G _ 2 ureido, phenyl or benzyl. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R4 is hydrazine, C!-6 alkyl, C!-4 haloalkyl or (C)-4 alkylene) 〇-iR4 '; R4# is a c3-7 cycloalkyl group, a phenyl group, an adamantyl group, a quinuclidinyl group, an azabicyclo[2_2.1]heptyl group, an azetidinyl group, Tetrahydrofuranyl, furyl, diolanyl, thionyl, tetrahydrothiol, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazole Orolinyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, -25 - (21) 1284534 D-pyridinyl, pyridazinyl, triazinyl, piperidinyl, oxazinyl, morpholino, sulfolinoline or diolanyl group according to the first aspect of the first aspect of the invention A preferred system of compounds, which provides a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the R4 system is

Cl - 6烷基或（d — 4伸烷基）〇_ A4'係c3 - 7環烷基。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提Cl-6 alkyl or (d-4 alkyl) 〇_A4' is c3-7 cycloalkyl. a compound according to the first preferred system of the first aspect of the invention,

供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中v係 -N(Rj) ( R2)，且Another preferred system for the first aspect of the invention, wherein v is -N(Rj) (R2), and

Rl和R2係各別獨立之L1，其中L1選自Η、C! — 6院基、 一 C I - 6伸烷基一胺基（C】—3烷基）2、C 3 — 7環烷基、苯基 D/ 丁 D疋基、金剛院基、四氫卩夫喃基、呋喃基、二卩惡茂院 基、噻嗯基、四氫噻嗯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基 、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡咪啉基、吡 唑烷基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻D坐基、噁二唑 基、嗦二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基'嘧啶基、吡嗪Rl and R2 are each independently independent L1, wherein L1 is selected from the group consisting of ruthenium, C-6-6, a CI-6 alkylalkylamine (C)-3-alkyl group, and a C 3-7 cycloalkyl group. , phenyl D / D-butyl group, Donkeygang, tetrahydrofurfuryl, furyl, dioxin, thiophene, tetrahydrothiol, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidine Base, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrimilinyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolidine, oxadiazolyl, Oxazodiazolyl, triazolyl, pyranyl, pyridyl 'pyrimidinyl, pyrazine

基、噠嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎 啉代或二噁茂烷基；或 ;,L丨 R1和R2與其連接之N—起形成χ，其中χ J J D疋基、吡 咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、味 * in：基、D|t D坐 啉基、毗唑烷基、吖庚因基、二吖庚因基 11秦基、哌啶 基、嗎啉代或硫代嗎啉代； 其中X係經Y取代，其中γ係二噁茂烷基、 ^ 卜4 j：兀基、 C 3 - 7 ί哀烷基、苯基、D丫丁卩定基、批咯基、吼 占 」疋巫 订$ 唂啉基、卩比咯 烷基、毗咯烷酮基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑 -26- (22) (22)1284534 院酬基、吼唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吖庚因基、二ϋ 丫 庚因基、卩比啶基、嘧啶基、二氫苯並咪唑酮基、哌嗪基、 口尼D定基、嗎啉代、苯並噻唑基、苯並異噻唑基或硫代嗎啉 代；且 其中X和Y可選擇地共有1個碳原子且一起形成螺環 部份。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中V係 · 一 NCR1) (R2)且R1和R2各別獨立爲L1，其中L1選 自H、C】-6院基，或R1和R2與其連接之N 一起形成X， 其中X係哌啶基或嗎啉代；其中X係經Y取代，其中γ 係一嚼茂烷基、c4烷基或哌啶基；且其中X和Y可選 擇地共有1個碳原子且一起形成螺環部份。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中V係 一 Ν(Ι〇 (R”且其中r^r2各別獨立爲Li，其中l! φ 選自Η或Ci-6院基。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中V係 —NCR1) (R2)且其中R1和R2與其連接之N—起形成 X ’其中X係哌啶基或嗎啉代；其中X係經γ取代，其中 Y係一卩惡戊院基、C】-4垸基或卩浪卩定基；且其中X和γ可 選擇地共有1個碳原子且一起形成螺環部份。 依—本發明之桌~方面的第一較佳體系之化合物，提 -27- (23) (23)1284534 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中V係 一 N ( R1 ) ( R2)且其中R1和R2與其連接之N —起形成 X ’其中X係哌啶基·，其中X係經Y取代，其中γ係哌 啶基。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中V係 —N(R ) (R2)且其中R1和r2與其連接之N —起形成 X，其中X係嗎啉代；其中X係經γ取代，其中Y係 C ! - 4烷基。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中V係 一 N ( R1 ) ( R2)且其中Ri和R2與其連接之N 一起形成 X，其中X係哌啶基；其中X係經γ取代，其中γ係 C 1 - 4院基 ° 依據本發明心第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中V係 一 NCR1) (R2)且其中r^[]R2與其連接2N_起形成 X ’其中X係峨B疋基，其中X係經γ取代，其中Y係二 噁茂垸基；且其中X和γ共有丨個碳原子且一起形成螺 環部份。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中X和Y不爲 Z中斷。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 -28 - (24) (24)1284534 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中χ和γ、不爲 Ζ中斷；且X和γ共有丨個碳原子且一起形成螺環部份 〇 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3係R3a。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3係RU。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 鲁 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3a係具有2 個稠合環之雜環，每一個稠合環具有5至7員，該雜環含 有1至5個選自〇、N或S之相同或不同的雜原子。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3a係具有2 個稠合環之雜環，每一個稠合環具有5至7員，該雜環含 有1至5個選自〇、N或S之相同或不同的雜原子且該雜 環可選擇地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳原子係該 φ 稠合環之一員。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3a係具有2 個稠合環之雜環，每一個稠合環具有5至7員，該雜環含 有1至5個選自0、N或S之相同或不同的雜原子且該雜 環可選擇地含有〗或2個羰基，其中該羰基之碳原子係該 稠合環之一員；其中R3a可選擇地經1至3個相同或不同 之取代基取代，該取代基選自苄基、苯基、—0-苯基、 -29- (25) (25)1284534 一 〇一 C】_ 3烷基苯基、—c卜3伸烷基一 〇c ( 0)〜苯基、 氰基、胺基、硝基、鹵、Cl_3單一、二一或三鹵焼基、 G-3單—、二一或三鹵烷氧基、匕^完氧基、（Ci 3烷 基）1-2 胺基、—〇R3 一、一 C(〇) R3' 一 C(〇) 〇r3, 、一 〇—C(〇) R3' 一 n(r3') 2、 - C ( Ο) N (、R3 - ) 2、一 N ( R3 - ) c ( 0) ( ) 2、 - N ( R3 - ) c ( 0 ) N ( R3 - ) 2、 - N ( R3 - ) C ( 0) OR3' — 〇C ( 0) N ( R3' ) 2、 # - N ( R3 ’）so2r3、一 so2n ( r3 ,）2 或—s〇2r3、 V係H或C】_6烷基。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3a係4至6 員雜環’其含有1至3個選自0、>1或S之相同或不同的 雜原子。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中1133係4至6 · 員雜環，其含有1至3個選自〇、N或S之相同或不同的 雜原子且可選擇地含有1至2個羰基，其中該羰基之碳原 子係該4至6員雜環之一員。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3a係4至6 員雜環，其含有1至3個選自〇、N或S之相同或不同的 雜原子且可選擇地含有1至2個羰基，其中該羰基之碳原 子係該4至6員雜環之一員；其中R3a可選擇地經1至3 -30- (26) 1284534 個相同或不 一 〇一苯基之取代基取代，該取代基選自苄基、苯基、 —〇C(〇) 0〜Cl_3烷基苯基、〜C^-3伸烷基 、二〜 本基、氰基、胺基、硝基、鹵、C〗-3單— 一 或^鹵烷基、c M 、〜 c 1 _6烷氧基、（c C!- 3卓一--或三鹵烷氧基、 烷基）1 - 2胺基、—OR:a hydrazinyl group, a pyrazinyl group, a triazinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a morpholino group, a thiomorpholino group or a dioxoalkyl group; or; L, R1 and R2 are bonded to the N-bonded χ Wherein χ JJD fluorenyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, odor * in: group, D|t D porphyrin group, pyrazinyl group, azepine group, dioxetane a group of 11-methyl, piperidinyl, morpholino or thiomorpholino; wherein X is substituted by Y, wherein γ is dioxoalkyl, ^ 4 j: fluorenyl, C 3 - 7 哀 哀Base, phenyl, D-butyl hydrazide, aryl group, 吼占" 疋 订 订 唂 唂 订 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂 唂-26- (22) (22)1284534 Resole, carbazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, azetyl, diterpene, azetidine, pyrimidinyl, dihydrogen Benzimidazolone, piperazinyl, dentino D, morpholino, benzothiazolyl, benzisothiazolyl or thiomorpholino; and wherein X and Y optionally share 1 carbon atom and Together form a spiral ring portion. According to a compound of the first preferred system of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein V is · NCR1) (R2) and R1 and R2 are each independently L1, Wherein L1 is selected from H, C-6-6, or R1 and R2 together with the N to which they are bonded form X, wherein X is piperidinyl or morpholino; wherein X is substituted by Y, wherein γ is a chewing cetane a group, a c4 alkyl group or a piperidinyl group; and wherein X and Y optionally share 1 carbon atom and together form a spiro ring moiety. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the present invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the present invention, wherein V is a Ν (Ι〇(R" and wherein r^r2 are independently Li, wherein l! φ is selected from the group consisting of hydrazine or Ci-6. A compound according to the first preferred embodiment of the first aspect of the invention provides a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the V system is NCR1) (R2) and wherein R1 and R2 are bonded to N to form X' wherein X is piperidinyl or morpholino; wherein X is substituted by γ, wherein Y is a ruthenium, C]- a sulfhydryl group or a hydrazine group; and wherein X and γ optionally share 1 carbon atom and form a spiro ring portion together. ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ - (23) (23) 1284534, another preferred system of the first aspect of the invention, wherein V is a N(R1)(R2) and wherein R1 and R2 together with the N to which they are bonded form X' wherein X is Piperidinyl, wherein X is substituted by Y, wherein gamma is piperidinyl. The first preferred embodiment of the compound according to the first aspect of the invention provides the first aspect of the invention Another preferred embodiment of the invention, wherein V is -N(R)(R2) and wherein R1 and r2 together with the N to which they are bonded form X, wherein X is morpholino; wherein X is substituted by gamma, wherein Y is C! -4 alkyl. According to a compound of the first preferred system of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein V is a N(R1)(R2) and wherein Ri and R2 together with the N to which they are attached form X, wherein X is piperidinyl; wherein X is substituted by gamma, wherein gamma is a C1 - 4 hospital based on the first preferred system of the first aspect of the invention A further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein V is a NCR1) (R2) and wherein r^[]R2 is linked to 2N_ to form X' wherein X is 峨B 疋, wherein X is Substituted by gamma, wherein Y is a dioxin fluorenyl group; and wherein X and γ share a single carbon atom and together form a spiro ring moiety. The compound of the first preferred system according to the first aspect of the invention provides the invention Another preferred system of the first aspect, wherein X and Y are not Z interrupted. The combination of the first preferred system according to the first aspect of the invention , -28 - (24) (24) 1284534, another preferred system of the first aspect of the invention, wherein χ and γ are not interrupted by ruthenium; and X and γ share a single carbon atom and form a spiro ring together A further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R3 is R3a, in accordance with a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention. The first preferred embodiment of the first aspect of the invention A compound of the system, which provides a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R3 is RU. The compound of the first preferred system according to the first aspect of the invention is provided for use in the first aspect of the invention A preferred system wherein R3a has 2 heterocyclic rings of fused ring, each fused ring having 5 to 7 members, the heterocyclic ring having 1 to 5 of the same or different impurities selected from the group consisting of ruthenium, N or S atom. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R3a is a heterocyclic ring having 2 fused rings, each having 5 fused rings Up to 7 members, the heterocyclic ring contains 1 to 5 hetero atoms selected from the group consisting of hydrazine, N or S, and the heterocyclic ring optionally contains 1 or 2 carbonyl groups, wherein the carbon atom of the carbonyl group is φ thick A member of the ring. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R3a is a heterocyclic ring having 2 fused rings, each having 5 fused rings Up to 7 members, the heterocyclic ring contains 1 to 5 hetero atoms selected from 0, N or S which are the same or different and the heterocyclic ring optionally contains or 2 carbonyl groups, wherein the carbon atom of the carbonyl group is fused a member of the ring; wherein R3a is optionally substituted with 1 to 3 substituents which may be the same or different, and the substituent is selected from the group consisting of benzyl, phenyl, -0-phenyl, -29-(25) (25) 1284534 CC] _ 3 alkylphenyl, -c b 3 alkyl 〇 c (0) ~ phenyl, cyano, amine, nitro, halogen, Cl_3 single, di- or trihalo fluorenyl, G-3 mono-, di- or trihaloalkoxy, oxime-oxy, (Ci 3 alkyl) 1-2 amine, - 〇R3, one C (〇) R3'-C (〇) 〇r3, 〇—C(〇) R3'-n(r3') 2, - C ( Ο) N (, R3 - ) 2, a N ( R3 - ) c ( 0) ( ) 2, - N ( R3 - ) c ( 0 ) N ( R3 - ) 2, - N ( R3 - ) C ( 0) OR3' — 〇C ( 0) N ( R3 ' ) 2 , # - N ( R3 ' so2r3, a so2n (r3,) 2, or -s〇2r3, V-based H or C] _6 alkyl. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R3a is a 4 to 6 membered heterocyclic ring which has from 1 to 3 selected from 0, > 1 or S of the same or different heteroatoms. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein 1133 is a 4 to 6 member heterocyclic ring containing from 1 to 3 selected from the group consisting of ruthenium The same or different heteroatoms of N or S and optionally 1 to 2 carbonyl groups, wherein the carbon atom of the carbonyl group is one of the 4 to 6 membered heterocyclic rings. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R3a is a 4 to 6 membered heterocyclic ring containing from 1 to 3 selected from hydrazine, a hetero atom of the same or different N or S and optionally 1 to 2 carbonyl groups, wherein the carbon atom of the carbonyl group is one of the 4 to 6 membered heterocyclic rings; wherein R3a is optionally 1 to 3 -30- (26) 1284534 substituents substituted with the same or different monophenyl group, the substituent is selected from the group consisting of benzyl, phenyl, -〇C(〇) 0~Cl_3 alkylphenyl, ~C^-3 alkylene Base, bis-propenyl, cyano, amine, nitro, halogen, C--3-mono- or haloalkyl, c M , ~ c 1 -6 alkoxy, (c C!- 3 - or trihaloalkoxy, alkyl) 1 - 2 amine, -OR:

0 - C ( 0 ) R 、C ( 〇 ) 〇R3 -、 2 、 c ( 〇 ) Ν ( R3 ^ —N(r3*n Cin J L ( Ο) ( R3 ) 2 、 —N(R3-n ^ . )C ( 0 ) N ( R3 ) 2、 - N ( R3 ) C ( 0) 〇r3' — 〇c ( 〇) N ( r3,）2、 - N (…）S02R”、— s〇2N ( r3,）2 或—s〇2r3、 r3係H或Cl — 6烷基。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中尺^係C3 7 環烷基。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 · 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3a係C3-7 環烷基；其中R3a可選擇地經1至3個相同或不同之取代 基取代，該取代基選自苄基、苯基、一 0-苯基、 一 〇 — Ci-3垸基苯基、—Ci-3伸院基—〇C(〇) -苯基、 氰基、胺基、硝基、鹵、C】-3單一、二—或三鹵烷基、0 - C ( 0 ) R , C ( 〇 ) 〇 R3 -, 2 , c ( 〇 ) Ν ( R3 ^ — N(r3*n Cin JL ( Ο ) ( R3 ) 2 , —N(R3-n ^ . ) C ( 0 ) N ( R3 ) 2, - N ( R3 ) C ( 0) 〇r3' — 〇c ( 〇) N ( r3,) 2, - N (...)S02R", — s〇2N ( r3 , or 2, or -s〇2r3, r3 is H or Cl-6 alkyl. According to the first preferred system of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein A C3 7 cycloalkyl group. According to a first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the R3a is a C3-7 cycloalkyl group Wherein R3a is optionally substituted by 1 to 3 substituents which may be the same or different, and the substituent is selected from the group consisting of benzyl, phenyl, mono-phenyl, mono-Ci-nonylphenyl, -Ci- 3 extension of the base - 〇C (〇) - phenyl, cyano, amine, nitro, halogen, C]-3 single, di- or trihaloalkyl,

Ci_3單一、二一或三鹵烷氧基、〇】-6烷氧基、 (Ci-3 焼基）1-2 胺基、—〇R3 、一 C(〇) R3 、 一 C(〇) OR3'、一 0- C(0) R3'、—N(R3^ ) 2、 -31 - (27) 1284534 .一 C(0)n(R3')2、-n(R3')C(0) (r3')2、 一 N(R3’）c(0) N(R3，）2、- N(R3」C(0) or3 -、一 〇C(〇) n(R3') 2、- N(R3') S02R3' 一 SO2N ( Ri ) 2 或一 s〇2R3 ' ; r3 -係 h 或 C! - 6 烷基。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3a係咔唑基 、勿基、本基、一 〇 —苯基、一 〇— Ci-4伸院基苯基或蔡 基。 · ί衣據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Rh係咔唑基 、荀基、苯基、一 〇 一苯基、—〇—Cl-4伸烷基苯基或萘 ® ;其中R3a可選擇地經1至3個相同或不同之取代基取 代’該取代基選自苄基、苯基、一 〇 一苯基、—〇 一 Cl_3 院基苯基、一 Cl_3伸烷基一 〇C(0) -苯基、氰基、胺 基、硝基、鹵' Cl_3單一、二一或三鹵烷基、Cl_3單一 一 或1二鹵院氧基、Ci-6院氧基、（Ci-3院基）1-2胺 · 基、-0R3 ' — c(〇) R3 、一 C(0) 0R3 、 - 〇- C(〇) r3’、—n(r3] 2、一 c(〇) N(R3」2 、- N ( r3 - ) c ( 〇 ) ( R3 ' ) 2、 - N ( R3」c ( 〇 ) N ( R3 ' ) 2、 -N(R3_) C(0) OR3' - 0C(0) N(R3」2、 -n(r3」so2r3'、一 so2n(r3') 2 或 - S02R3'；Ci_3 mono, di or trihaloalkoxy, hydrazine -6 alkoxy, (Ci-3 fluorenyl) 1-2 amine, hydrazine R3, one C (〇) R3, one C (〇) OR3 ', a 0-C(0) R3', -N(R3^) 2, -31 - (27) 1284534 . A C(0)n(R3')2, -n(R3')C(0) (r3')2, an N(R3')c(0) N(R3,)2, -N(R3"C(0) or3 -, a 〇C(〇) n(R3') 2, - N (R3') S02R3'-SO2N(Ric) 2 or a s〇2R3'; r3 - system h or C!-6 alkyl. The compound of the first preferred system according to the first aspect of the invention provides the invention Another preferred system of the first aspect, wherein R3a is carbazolyl, behenyl, benzyl, fluorenyl-phenyl, mono-Ci-4, or phenyl. A compound of the first preferred system of the first aspect of the invention provides a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the Rh is carbazolyl, fluorenyl, phenyl, monophenylene, hydrazine- Cl-4alkylphenyl or naphthalene®; wherein R3a is optionally substituted by 1 to 3 substituents which may be the same or different. The substituent is selected from the group consisting of benzyl, phenyl, monophenylene, hydrazine Cl_3 yard benzene Base, a Cl_3 alkyl-c-C(0)-phenyl, cyano, amine, nitro, halogen 'Cl_3 single, di- or trihaloalkyl, Cl_3 single or dihalo-oxyl , Ci-6, oxy, (Ci-3, 1-2, amine, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke, ke n(r3) 2, a c(〇) N(R3"2, -N(r3 - ) c ( 〇) ( R3 ' ) 2, - N ( R3 "c ( 〇 ) N ( R3 ' ) 2, - N(R3_) C(0) OR3' - 0C(0) N(R3"2, -n(r3"so2r3', a so2n(r3') 2 or - S02R3';

Rj係H或c】_ 6烷基。 &據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 -32- (28) 1284534 供本發明之第一方面的另—較佳體系，其中！^.係Ci_8 烷基、C2-7 烯基、一 C(0) R3，、一 c(0) OR3’或 C2-7 炔基。Rj is H or c]-6 alkyl. & A compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein -32- (28) 1284534 is provided as a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein! ^. is a Ci_8 alkyl group, a C2-7 alkenyl group, a C(0)R3, a c(0)OR3' or a C2-7 alkynyl group.

依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發朋之第一方面的另一較佳體系，其中]^3係Ci_8 烷基、C2-7 烯基、一 C(0) R3' —c(0) OR3'或 C2-7 炔基；其中R3a可選擇地經1至3個相同或不同之取代基 取代’該取代基選自苄基、苯基、一 〇一苯基、 一 O—Cii烷基苯基、一 Cl— 3伸烷基一 〇C(0)—苯基、 氰基、胺基、硝基、鹵、C】-3單―、二一或三鹵烷基、 Ci-3單一、二一或三鹵烷氧基、Cl_6烷氧基、（C卜3烷 基）1-2 胺基、—ORK、—c(0) R3’、— C(0) 〇R3- '一 〇—c(〇) r3' 一 n(r3」2、 -c ( ο ) N ( R3 - ) 2、一 N ( R3,）c ( Ο ) ( R3’）2、 - N ( R3 ' ) c ( 0 ) N ( R3 ' ) 2、According to a first preferred embodiment of the compound of the first aspect of the present invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the present invention, wherein the compound is a Ci_8 alkyl group, a C2-7 alkenyl group, a C(0) group. R3'-c(0) OR3' or C2-7 alkynyl; wherein R3a is optionally substituted by 1 to 3 substituents which may be the same or different. The substituent is selected from benzyl, phenyl, monophenylene , O-Cii alkylphenyl, monoCl-3 alkyl 〇C(0)-phenyl, cyano, amine, nitro, halogen, C]-3 mono-, di- or tri-halogen Alkyl, Ci-3 mono, di or trihaloalkoxy, Cl_6 alkoxy, (C 3 alkyl) 1-2 amine, -ORK, -c(0) R3', - C(0 ) 〇R3- '一〇-c(〇) r3' an n(r3"2, -c ( ο ) N ( R3 - ) 2, a N ( R3,)c ( Ο ) ( R3 ') 2 N ( R3 ' ) c ( 0 ) N ( R3 ' ) 2

-N(R3’）c(0) OR3'、— 〇c(0) N(R3」2、 - N(R3_ ) S〇2R3' — s〇2n(r3’）2 或一 S02R3 ; R3- 係H或Ci - 6烷基；唯其若R3a係一 C ( 0 ) R3 '、 一 CHC(〇) 〇R3' 一 CH(CH3) C(0) OR3'或 —c ( 〇 ) OR3 ，則該一 c ( 〇 ) R3 、一 CHC ( 0 ) 〇R3 - 、一 CH ( CH3) C ( 0) OR3'或—C ( 〇) OR3'係未經取代 ο 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3係R3 a且 - 33- (29) 1284534 R3a係苯基、羥基苯基、吖丁啶基、萘基、C】-6烷基、 6炔基、二氫喹 諾酮基、氫異D奎 D奎唑啉酮基、喹 、喹噁啉基、苯 、氫苯並咪π坐啉 基、氫苯並噻唑 苯並三唑基、二 噻嗯基、二氫苯 基、苯並二Π惡茂 吲哚基、吲哚嗪 唑基、吡唑啉基 吡咯啉基、吡咯 啶基、嘌呤基、 、四氫吡唑並吡 揭第一方面之第 之第一方面的第 方面的另一較佳 基、吲唑基、苯 基、苯並噻嗯基 哚基、呋喃基、 基、三唑並嘧啶 揭第一方面之第 之第一方面的第 合物，提 係R3a且 氫苯並噁 基、二氫 、嘌呤基 吡啶基； 代。 合物，提 C2- 6 烯基、C2-啉基、二氫異喹 口奎唑啉酮基、氫 、氫嗤惡啉酮基 苯並咪唑啉酮基 氫苯並噻唑啉酮 氫苯並噁唑基、 噻吩酮基、苯並 酮基、苯並呋喃 氫啤丨D朵滿酮基、 基、吲唑基、吡 嗯基、吡咯基、 、咪唑烷基、吡 、三唑並嘧啶基 且可選擇地如前 依據本發明 供本發明之第一 R3a係苯基、萘 唑基、苯並三唑 口引晚滿酮基、吲 、咔唑基、哌啶 且可選擇地如前 依據本發明 諾酮基、氫喹諾 諾酮基、異喹啉 唑啉基、二氫D奎 並咪唑基、吲唑 酮基、苯並咪唑 啉酮基、苯並噻 氫苯並噻吩酮基 並呋喃酮基、氫 烷基、二氫吲哚 滿基、異吲哚基 、吡唑烷基、呋 烷基、咪唑基、 咔唑基、嘧啶基 啶基、哌嗪基或 一較佳體系經取 一較佳體系之化 體系，其中R3 並咪唑啉基、二 、苯並二噁茂烷 噻嗯基、吡啶基 基、四氫吡唑並 一較佳體系經取 一較佳體系之化 酮基、喹 基、二氫 噁啉酮基 基 '二氫 啉基、二 唑基、二 、氫苯並 0 苯並呋喃 滿酮基、 、吲哚滿 喃基、噻 咪D坐啉基 、哌啶基 嗎琳代；-N(R3')c(0) OR3', - 〇c(0) N(R3"2, - N(R3_) S〇2R3' — s〇2n(r3')2 or a S02R3; R3- H or Ci-6 alkyl; if R3a is a C(0)R3', a CHC(〇)〇R3'-CH(CH3)C(0)OR3' or -c(〇)OR3, then a c ( 〇) R3 , a CHC ( 0 ) 〇 R3 - , a CH ( CH3 ) C ( 0) OR3 ' or - C ( 〇 ) OR3 ' is unsubstituted ο the first according to the first aspect of the invention A preferred system of compounds, which provides a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R3 is R3a and -33-(29) 1284534 R3a is phenyl, hydroxyphenyl, azetidinyl, naphthyl, C] -6 alkyl, 6 alkynyl, dihydroquinolone, hydrogen iso D-quino D quinazolinone, quinolin, quinoxalinyl, benzene, hydrobenzoimin π sitanoyl, hydrobenzothiazole benzotriene Azolyl, dithienyl, dihydrophenyl, benzodioxanyl, pyridazinyl, pyrazolinylpyrrolyl, pyrrolidinyl, fluorenyl, tetrahydropyrazol Another preferred group of the first aspect of the first aspect of the first aspect of the first aspect, carbazolyl, phenyl, benzothenyl fluorenyl A furanyl group, a triazole, and a pyrimidine pyrimidine. The first aspect of the first aspect of the first aspect, wherein R3a is a hydrogen benzoxyl group, a dihydrogen, a decyl pyridyl group; 6 alkenyl, C2- phenyl, dihydroisoquino quinazolinone, hydrogen, hydroquinone oxalinone phthalimidolidazolidone benzothiazolinone hydrogen benzoxazolyl, thiophenone a benzoxanyl group, a benzofuran, a ketone group, a carbazolyl group, a pyrazolyl group, a pyrrolyl group, an imidazolidinyl group, a pyridyl group, a triazolopyrimidinyl group, and optionally as previously The present invention provides the first R3a of the present invention as a phenyl, naphthyl, benzotriazole or a benzoxanyl group, an anthracene, a carbazolyl group, a piperidine, and optionally a crotonyl group or a hydrogen according to the present invention as before. Quinolone, isoquinazolinyl, dihydro D-quinazolidinyl, oxazolone, benzimidazolidinyl, benzothiazepinethiofuranone, hydroalkyl , dihydroindanyl, isodecyl, pyrazolidinyl, furalkyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, piperazinyl or a preferred system Taking a preferred system, wherein R3 and imidazolinyl, dibenzoxanthene, pyridyl, tetrahydropyrazole and a preferred system are obtained by a preferred system of ketone Base, quinyl, dihydrooxalinoneyl 'dihydromorphyl, diazolyl, dihydrobenzo-3-benzofuranone, indane, thiazolidine, piperazine Pyridyl-based

-34- (30) (30)1284534 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3係R3a且 R3a係二氫苯並噻唑啉酮基、氫苯並噻唑啉酮基、苯並噻 唑基、二氫苯並噻吩酮基、氫苯並噻吩酮基、苯並噻嗯基 、二氫苯並呋喃酮基、氫苯並呋喃酮基、苯並呋喃基、二 氫吲哚滿酮基、氫吲哚滿酮基、吲哚基、吲哚嗪滿基、異 吲哚基、吲哚滿基或吲唑基；且可選擇地如前揭第一方面 之第一較佳體系經取代。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 φ 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3係R3a且 R3a係二氫苯並噁唑基、苯並三唑基、吲哚基、鹵硝基苯 基、鹵嘧啶基、鹵嘌呤基、C! - 3烷基硝基胺基嘧啶基、 三唑並嘧啶基、吡啶基、吲唑基、苯基或苯並二噁茂烷基 :且可選擇地如前揭第一方面之第一較佳體系經取代。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3係R3a且 R3a係萘基、苯基一 〇 一苯基或噻嗯基；且可選擇地如前 · 揭第一方面之第一較佳體系經取代。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3係R3b。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3係R3b且 R3b係 1 Η —吲哚一 5 -基 -35- (31)1284534-34- (30) (30) 1284534 A further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R3 is R3a and R3a is a dihydrobenzothiazolinone group, a hydrobenzothiazolinone group, a benzo Thiazolyl, dihydrobenzothiophenone, hydrobenzothiophenone, benzothenyl, dihydrobenzofuranone, hydrobenzofuranone, benzofuranyl, dihydroindanone a hydrazinyl, hydrazinyl, fluorenyl, oxazinyl, isodecyl, indanyl or oxazolyl; and optionally as in the first preferred system of the first aspect Replace. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R3 is R3a and R3a is dihydrobenzoxazolyl, benzotriene Azyl, fluorenyl, halonitrophenyl, halopyrimidyl, halohydrazino, C!-3 alkylnitroaminopyrimidinyl, triazolopyrimidinyl, pyridyl, oxazolyl, phenyl or Benzodioxylalkyl: and optionally substituted as in the first preferred system of the first aspect. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R3 is R3a and R3a is naphthyl, phenyl-phenylene or thiophene And optionally substituted as in the first preferred embodiment of the first aspect. According to a first preferred embodiment of the compound of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R3 is R3b. According to a first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R3 is R3b and R3b is 1 Η-吲哚-5-yl-35- ( 31) 1284534

1H—苯並三唑一5 —基 HN 一 N1H-benzotriazole-5-group HN-N

1，3 —二氫—卩弓Μ朵滿一 2 —酮—5 -基 〇1,3 - Dihydro- 卩 Μ Μ 满 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

3Η —苯並Π惡D坐—2 —酬一 6-基3Η—Benzene abominable D sitting—2—paid one 6-based

-36- (32)1284534 1—甲基—1，3 —二氯—苯並味U坐—2—醒—6 —基 〇-36- (32)1284534 1-Methyl-1,3-Dichloro-Benzene-flavored U-sitting- 2-awake-6-based 〇

3，4一二氯—1Η — D奎琳—2 —酮I — 6 —基3,4 - dichloro - 1 - D-quine - 2 - keto I - 6 - group

二氫一苯並[d][l，3]噁嗪一 2_酮一 6—基 二氫一1H —喧唑啉一 2—酮一6—基Dihydro-benzo[d][l,3]oxazine- 2-keto-6-yldihydro-1H-oxazoline- 2-keto- 6-yl

4 一 —^氯—1H — D奎哗琳一 2 —嗣一 6 一基 4 Η —苯並[1，4 ]噁嗪一 3 -酮一 7 —基 -37 - 12845344 一^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^

其中口係H、C】-4烷基、F、Cl、Br或腈。Wherein the mouth is H, C]-4 alkyl, F, Cl, Br or nitrile.

依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3係R3b且 R3b係吖丁啶基、C! — 6烷基、C2 - 6烯基、C2 - 6炔基、二 氫嗤諾酮基、氫哮諾酮基、二氫異喧諾酮基、氫異喹諾酮 基、二氫喹唑啉酮基、氫喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氫喹 噁啉酮基、氫喹噁啉酮基、喹噁啉基、苯並咪唑基、1Η 一吲唑一 5 —基、二氫苯並咪唑啉酮基、氫苯並咪唑啉酮 基、苯並咪唑啉基、二氫苯並噻唑啉酮基、氫苯並噻唑啉 酮基、苯並噻唑基、二氫苯並噻吩酮基、氫苯並噻吩酮基 、二氫苯並呋喃酮基、氫苯並呋喃酮基、苯並二噁茂烷基 、二氫苯並噁唑基、苯並三唑基、二氫吲哚滿酮基、氫吲 哚滿酮基、吲哚嗪滿基、異吲哚基、吲哚滿基、吡唑基、 吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡咯基 '吡咯啉基、吡咯 烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、 哌啶基、哌嗪基或嗎啉代；且可選擇地如前揭第一方面之 第一較佳體系經取代。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3係R3b且 R3 b係二氫苯並咪唑啉酮基、氫苯並咪唑啉酮基、苯並咪 唑啉基、二氫苯並噻唑啉酮基、氫苯並噻唑啉酮基、苯並 -38- (34) 1284534According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R3 is R3b and R3b is azetidinyl, C!-6 alkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 alkynyl, quinolone, fluolone, dihydroisoindanone, hydrogen isoquinolone, dihydroquinazolinone, hydroquinazolinone, Quinazolinyl, dihydroquinoxalinone, hydroquinoxalinone, quinoxalinyl, benzimidazolyl, monoterpene-carbazole-5-yl, dihydrobenzimidazolidinone, hydrogenbenzene Imidazolinone, benzimidazolyl, dihydrobenzothiazolinone, hydrobenzothiazolinone, benzothiazolyl, dihydrobenzothiophenone, hydrobenzothiophenone, II Hydrobenzofuranone, hydrobenzofuranone, benzodioxanyl, dihydrobenzoxazolyl, benzotriazolyl, dihydroindanone, hydroindanyl , pyridazinyl, isoindolyl, indanyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, furyl, pyrrolylpyrrolidino, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazole alkyl Or a thiol group, a carbazolyl group, a pyrimidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group or a morpholino group; and optionally, the first preferred system of the first aspect is substituted. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R3 is R3b and R3b is dihydrobenzimidazolidinone, hydrogen benzo Imidazolinone, benzimidazolyl, dihydrobenzothiazolinone, hydrobenzothiazolinone, benzo-38- (34) 1284534

噻唑基、二氫苯並噻吩酮基、氫苯並噻吩酮基、二氫苯並 呋喃酮基、氫苯並呋喃酮基、1H - D引唑一 5—基、苯並二 噁茂烷基、二氫苯並噁唑基、苯並三唑基、二氫吲哚滿酮 基、氫吲哚滿酮基、吲哚嗪滿基、異吲哚基、吲哚滿基、 吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉 基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘌呤基、咔唑基、 嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉代；且可選擇地如前揭第 一方面之第一較佳體系經取代。Thiazolyl, dihydrobenzothiophenone, hydrobenzothiophenone, dihydrobenzofuranone, hydrobenzofuranone, 1H-D-azole-5-yl, benzodioxanyl , dihydrobenzoxazolyl, benzotriazolyl, dihydroindanone, hydroindan, oxazinyl, isodecyl, indanyl, pyrazolyl, Pyrazolinyl, pyrazolidinyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, fluorenyl, oxazolyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl or Morpholino; and optionally substituted as in the first preferred system of the first aspect.

依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3係Rh且 R3b係11丫丁 D定基、C】-6 j：完基、c2-6儲基、C2-6炔基、二 氫喹諾酮基、氫喹諾酮基、二氫異喹諾酮基、氫異喹諾酮 基、二氫喹Π坐啉酮基、氫嗤π坐啉酮基、喹D坐啉基、二氫喹 H惡啉酮基、氫喹螺啉酮基、嗤η惡啉基、苯並咪d坐基、1 η -吲唑- 5 -基、二氫苯並咪唑啉酮基、氫苯並咪唑啉酮 基、苯並咪π坐啉基、二氫苯並噻η坐啉酮基、氫苯並噻Π坐啉 酮基、苯並噻唑基、二氫苯並噻吩酮基、氫苯並噻吩酮基 、二氫苯並呋喃酮基、氫苯並呋喃酮基、苯並二噁茂烷基 、二氫苯並噁唑基、苯並三唑基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶 基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉代；且可選擇地如前揭第一方 面之第一較佳體系經取代。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3係R3b且 R3 b係吖丁啶基、C】_ 6烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、二 -39- (35) (35)1284534 氫喹諾酮基、氫喹諾酮基、二氫異喹諾酮基、氫異喹諾_ 基、二氫喹唑啉酮基、氫喹唑啉酮基、喹唑啉基、二氫〇奎 噁啉酮基、氫喹噁啉酮基、喹噁啉基、苯並咪唑基、苯& 二噁茂烷基、二氫苯並噁唑基、苯並三唑基、二氫吲D朵滿 酮基、氫吲哚滿酮基、1 Η —吲唑一5 —基、吲哚嗪滿基、 異吲哚基、吲哚滿基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、％ 喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪D坐院 基、嘌呤基、咔唑基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎琳代 ;且可選擇地如前揭第一方面之第一較佳體系經取代。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，胃 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3係R3b且 R3b係苯並二噁茂烷基、二氫苯並噁唑基、苯並三D坐基、 嘌呤基或咔唑基；且可選擇地如前揭第一方面之第_較佳 體系經取代。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中R3係R3b且 R3b係二氫苯並噁唑基、苯並三唑基、吲哚基、鹵硝基苯 基、鹵嘧啶基、鹵嘌呤基、C ! - 3烷基硝基胺基嘧D定基、 三唑並嘧啶基、吡啶基、1 Η -吲唑一 5 -基、苯基或苯並 二噁茂烷基。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q，且其 中該化合物具有絕對R構形。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 -40- (36) (36)1284534 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中係Q /且其 中該化合物具有絕對S構形。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q 〃且其 中該化合物具有絕對R構形。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Q係Q〃且其 中該化合物具有絕對S構形。 · 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中m和η皆爲1 〇 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中D係0。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Α係C。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 · 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中A係CH。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中A係N。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中E係N。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中E係CH。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 -41 - (37) (37)1284534 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中E係C。、 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中該化合物具有 如本文所述之低於1 Ο nM之CGRP結合IC5〇値。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中該化合物具有 如本文所述之低於100 nM之CGRP結合IC5G値。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 · 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中該化合物具有 如本文所述之低於1000 nM之CGRP結合IC5G値。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中p係1且G、 J及E —起形成Ax或Ay。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中p係1且G、 J及E —起形成Ax。 _ 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中p係1且G、 J及E —起形成Ay。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Ax係具有2 個稠合環之稠合雜環，每一個該稠合環具有5至7員，該 雜環含有1至4個選自0、N或S之相同或不同的雜原子 且該雜環可選擇地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳原 -42 - (38) (38)1284534 子係該稠合雜環之—員。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Ax係具有2 個稠合環之稠合雜環，每一個該稠合環具有5至7員，該 雜環含有1至4個選自〇、N或S之相同或不同的雜原子 〇 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Ax係具有2 · 個稠合環之稠合雜環，每一個該稠合環具有5至7員，該 雜環含有1至4個選自〇、N或S之相同或不同的雜原子 且其中Ax係經苯基取代。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Ax係本文所 述之稠合雜環。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Ay係4至6 · 員雜環，其含有1至3個選自0、N或S之雜原子且其可 選擇地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳原子係該4至 6員雜環之一員。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中AyS 4至6 員雜環，其含有1至3個選自〇、N或S之雜原子。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Ay係4至6 -43- (39) (39)1284534 員雜環，其含有1至3個選自〇、N或S之雜原子且其可 選擇地含有1或2個羰基，其中該羰基之碳原子係該4至 6員雜環之一員，且其中Ay係經苯基取代。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中Ay係本文所 述之4至6員雜環。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中p係0以使G φ 和J皆與A連接，則G、j及A —起形成螺環系統，且該 環系統之環含有A，其中G、J及A —起係GJA /或 G J A 〃 。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中p係〇以使G 和J皆與A連接，則G、j及A —起形成螺環系統，且該 環系統之環含有A，其中G、J及A —起係GJA / 。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 β 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中ρ係〇以使G 和J皆與Α連接，則G、J及Α 一起形成螺環系統，且該 環系統之環含有A，其中G、J及A —起係GJA，， 。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中ρ係0以使G 和J皆與A連接，則G、J及A 一起形成螺環系統，且該 環系統之環含有A，其中G、J及A —起係GJA >且 GJA ^ 係 Ax。 -44- (40) (40)1284534 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中p係〇以使G 和J皆與A連接，則G、j及A —起形成螺環系統，且該 環系統之環含有A’其中G、J及A —起係GJA /且 GJA ’ 係 Ay。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中p係〇以使〇 和J皆與A連接，則G、j及A —起形成螺環系統，且該 · 環系統之環含有A，其中G、J及A —起係GJA，，且 GJA"係 Αχ 〇 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中p係〇以使G 和J皆與A連接，則G、j及A —起形成螺環系統，且該 環系統之環含有A，其中G、J及A —起係GJA"且 GJA，，係 Ay 〇 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 φ 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中p係〇以使G 和：[皆與A連接’則G、J及A —起形成螺環系統，且該 環系統之環含有A，其中G、J及A —起形成雜環，該雜 環選自咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氫喹諾酮基、二氫異 喹諾酮基、二氫喳唑啉酮基、二氫喹噁啉酮基、二氫苯並 B惡嗪基、氫苯並D惡嗪基、二氫苯並π惡卩秦酮基、二氫苯並咪 唑啉酮基 '二氫苯並咪唑基、二氫苯並噻唑啉酮基、二氫 苯並噻唑基、二氫苯並噻吩酮基、二氫苯並呋喃酮基、二 - 45- (41) (41)1284534 氫吲哚滿酮基、吲哚滿基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉 基、吼略烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或 嗎啉代；其中該雜環可選擇地經Cl_4烷基、Cl— 4烷氧基 、Cl—4鹵烷基、氰基、C3 -7環烷基、苯基、鹵苯基、呋 喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基 、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧 啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉代取代。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 H 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中P係0以使G 和J皆與A連接，則G、J及A —起形成螺環系統，且該 環系統之環含有A ’其中G、J及A —起形成雜環，該雜 環選自咪嗤啉酮基、咪哩烷酮基、二氫喹諾p基、二氫異 喹諾酮基、二氫喹唑啉酮基、二氫喹噁啉酮基、二氫苯並 B惡嗪基、氫苯並Π惡嗪基、二氫苯並噁嗪酮基、二氫苯並咪 唑啉酮基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並噻唑啉酮基、二氫 苯並噻唑基、二氫苯並噻吩酮基、二氫苯並呋喃酮基、二 0 氫吲哚滿酮基、吲哚滿基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉 基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或 嗎啉代；其中該雜環可選擇地經C 1 _ 4烷基、c 1 _ 4烷氧基 、C! - 4鹵烷基、氰基、C3 - 7環烷基、苯基、鹵苯基、呋 喃基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、 哌啶基、哌嗪基或嗎啉代取代。According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R3 is Rh and R3b is 11 D D D, C -6 -6: Base, c2-6 storage group, C2-6 alkynyl group, dihydroquinolone group, hydroquinolone group, dihydroisoquinolone group, hydrogen isoquinolone group, dihydroquinoxalinone group, hydroquinone π porphyrin group , quinolinyl, quinolinyl, dihydroquinoline H, oxaquinolone, quinoloxalyl, benzoxanthyl, 1 η-carbazole-5-yl, dihydrobenzo Imidazolinone, hydrogenbenzimidazolidinone, benzopyrimyl piazino, dihydrobenzothiazepine sulfinone, hydrobenzothiazepine thiol ketone, benzothiazolyl, dihydrobenzene And thiophene ketone, hydrobenzothiophenone, dihydrobenzofuranone, hydrobenzofuranone, benzodioxanyl, dihydrobenzoxazolyl, benzotriazolyl, anthracene Or a carbazolyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholino; and optionally substituted as in the first preferred system of the first aspect. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R3 is R3b and R3b is azetidinyl, C1-6 alkyl, C2 - 6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, bis-39-(35) (35) 1284534 hydroquinolone, hydroquinolone, dihydroisoquinolone, hydroisoquinolyl, dihydroquinazolinone Base, hydroquinazolinone group, quinazolinyl group, indoline quinone ketone ketone group, hydroquinoxalinone group, quinoxaline group, benzimidazolyl group, benzene & diolanyl group, two Hydrobenzoxazolyl, benzotriazolyl, indoline D, ketone, hydroindan, quinone, pyridyl, isodecyl, Indanyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, % meryl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidinary, fluorenyl, carbazolyl , pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morphine; and optionally substituted as in the first preferred system of the first aspect. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, the stomach provides another preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R3 is R3b and R3b is benzodioxanyl, dihydrobenzo An oxazolyl, benzotrisyl, fluorenyl or carbazolyl group; and optionally substituted as in the first preferred embodiment of the first aspect. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein R3 is R3b and R3b is dihydrobenzoxazolyl, benzotriazolyl , mercapto, halonitrophenyl, halopyrimidyl, halodecyl, C!-3-alkylnitroaminopyrimidine D, triazolopyrimidinyl, pyridyl, 1 Η-carbazole-5 Base, phenyl or benzodioxanyl. According to a first preferred embodiment of the compound of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein Q is Q, and wherein the compound has an absolute R configuration. According to a first preferred embodiment of the compound of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein Q / and wherein the compound has Absolute S configuration. According to a first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention wherein Q is Q 〃 and wherein the compound has an absolute R configuration. According to a first preferred embodiment of the compound of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention wherein Q is Q〃 and wherein the compound has an absolute S configuration. According to a compound of the first preferred system of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein m and n are both 1 第一 according to the first aspect of the first aspect of the invention A preferred system of compounds provides a further preferred embodiment of the first aspect of the invention wherein D is 0. According to a first preferred embodiment of the compound of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the lanthanide C. According to a first preferred embodiment of the compound of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein A is CH. According to a first preferred embodiment of the compound of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein A is N. According to a first preferred embodiment of the compound of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein E is N. According to a first preferred embodiment of the compound of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein E is CH. According to a first preferred embodiment of the compound of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein E is C. According to a first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the compound has a CGRP binding IC5 of less than 1 Ο nM as described herein. value. According to a first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the compound has a CGRP binding IC5G値 of less than 100 nM as described herein. According to a first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the compound has a CGRP binding IC5G of less than 1000 nM as described herein. . According to a first preferred embodiment of the compound of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention wherein p is 1 and G, J and E together form Ax or Ay. According to a first preferred embodiment of the compound of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention wherein p is 1 and G, J and E together form Ax. Another preferred system of the first aspect of the invention, wherein p is 1 and G, J and E together form Ay. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein Ax has a fused heterocyclic ring of 2 fused rings, each of which is fused The ring has 5 to 7 members, the heterocyclic ring having 1 to 4 hetero atoms selected from 0, N or S and the heterocyclic ring optionally containing 1 or 2 carbonyl groups, wherein the carbon group of the carbonyl group - 42 - (38) (38) 1284534 is a member of the fused heterocyclic ring. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein Ax has a fused heterocyclic ring of 2 fused rings, each of which is fused Ring having from 5 to 7 members, the heterocyclic ring containing from 1 to 4 of the same or different heteroatoms selected from the group consisting of hydrazine, N or S, a compound according to the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, providing the invention Another preferred embodiment of the first aspect, wherein the Ax is a fused heterocyclic ring having 2 fused rings, each of the fused rings having 5 to 7 members, the heterocyclic ring having 1 to 4 members selected from the group consisting of ruthenium, The same or different heteroatoms of N or S and wherein Ax is substituted with a phenyl group. According to a first preferred embodiment of the compound of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein Ax is a fused heterocycle as described herein. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the Ay is a 4 to 6 member heterocyclic ring containing from 1 to 3 selected from 0 a hetero atom of N or S and optionally containing 1 or 2 carbonyl groups, wherein the carbon atom of the carbonyl group is one of the 4 to 6 membered heterocyclic rings. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein the AyS 4 to 6 member heterocyclic ring, which contains 1 to 3 selected from the group consisting of ruthenium and N Or a hetero atom of S. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein Ay is a 4 to 6-43-(39) (39) 1284534 heterocyclic ring, It contains 1 to 3 heteroatoms selected from hydrazine, N or S and optionally contains 1 or 2 carbonyl groups, wherein the carbon atom of the carbonyl group is one of the 4 to 6 membered heterocyclic rings, and wherein the Ay is Phenyl substitution. According to a first preferred embodiment of the compound of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein Ay is a 4 to 6 membered heterocyclic ring as described herein. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein p is 0 such that both G φ and J are linked to A, then G, j and A — forms a spiro ring system, and the ring of the ring system contains A, where G, J, and A are GJA / or GJA 〃 . According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein p is 〇 such that both G and J are linked to A, then G, j and A Starting to form a spiral ring system, and the ring of the ring system contains A, wherein G, J and A are GJA / . According to a compound of the first preferred system of the first aspect of the invention, β is provided in another preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein ρ is 〇 such that both G and J are bonded to Α, then G, J And Α together form a spiro ring system, and the ring of the ring system contains A, wherein G, J and A are GJA,. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein ρ is 0 such that G and J are both linked to A, then G, J and A The spiro ring system is formed together, and the ring of the ring system contains A, wherein G, J, and A are GJA > and GJA^ is Ax. -44- (40) (40) 1284534 According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein p is 〇 such that both G and J are When connected to A, G, j and A together form a spiro ring system, and the ring of the ring system contains A' where G, J and A are GJA / and GJA ' is Ay. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein p is 〇 such that both 〇 and J are linked to A, then G, j and A Forming a spiro ring system, and the ring of the ring system contains A, wherein G, J and A are GJA, and GJA" is a compound according to the first preferred system of the first aspect of the invention Another preferred system of the first aspect of the invention is provided, wherein p is 〇 such that G and J are both connected to A, then G, j and A together form a spiro ring system, and the ring of the ring system contains A , wherein G, J and A are GJA" and GJA, is a compound of the first preferred system according to the first aspect of the invention, and provides another preferred system for the first aspect of the invention. Wherein p is 〇 such that G and : [all are linked to A] then G, J and A form a spiro ring system, and the ring of the ring system contains A, wherein G, J and A together form a heterocyclic ring, The heterocyclic ring is selected from the group consisting of imidazolinone, imidazolidinone, dihydroquinolone, dihydroisoquinolone, dihydrooxazolinone, dihydroquine a ketone ketone group, a dihydrobenzothiazinyl group, a hydrogen benzoxoxazinyl group, a dihydrobenzoxoxanthone group, a dihydrobenzimidazolidinone group, a dihydrobenzimidazolyl group, a dihydrogen Benzothiazolinone, dihydrobenzothiazolyl, dihydrobenzothiophenone, dihydrobenzofuranone, di-45-(41) (41) 1284534 hydroindanone, hydrazine a base, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, alkalyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholino; wherein the heterocycle is optionally Cl_4 alkyl, Cl-4-alkoxy, Cl-4 haloalkyl, cyano, C3 -7 cycloalkyl, phenyl, halophenyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazole Substituted, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholino substituted. According to a first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein P is 0 such that both G and J are linked to A, then G, J And A together form a spiro ring system, and the ring of the ring system contains A 'wherein G, J and A together form a heterocyclic ring selected from the group consisting of imidazolinone, imidazolone, dihydroquine Nopolyl, dihydroisoquinolone, dihydroquinazolinone, dihydroquinoxalinone, dihydrobenzothiazinyl, hydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoxazinone , dihydrobenzimidazolidinone, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzothiazolinone, dihydrobenzothiazolyl, dihydrobenzothiophenone, dihydrobenzofuranone, Dihydroindanyl, indanyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholine And wherein the heterocyclic ring is optionally C 1 - 4 alkyl, c 1 - 4 alkoxy, C! -4 haloalkyl, cyano, C3 - 7 cycloalkyl, phenyl, halophenyl, Furanyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, Thiazolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholino group.

依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中P係0以使G -46- (42) (42)1284534 和J皆與A連接，則GJ及A —起形成螺環系統，且該 環系統之環含有A，其中G、J及A —起形成雜環，該雜 環選自咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氫[1奎諾酮基、二氫異 口奎諾酮基、二氫喹唑啉酮基、二氫苯並呋喃酮基、二氯0引 口朵滿酮基、吲哚滿基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡略啉基、 吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉 代；其中該雜環可選擇地經C i - 4烷基、C】-4烷氧基、 C]-4鹵烷基、氰基、C：3_7環烷基、苯基、鹵苯基、哌嗪 馨 基或嗎啉代取代。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中P係0以使G 和J皆與A連接，則G、J及A —起形成螺環系統，且該 環系統之環含有A，其中G、J及A —起形成雜環，該雜 環選自咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氫喹諾酮基、二氫異 喹諾酮基、二氫喹唑啉酮基、二氫喹噁啉酮基、二氫苯並 噁嗪基、氫苯並噁嗪基、二氫苯並噁嗪酮基、二氫苯並咪 β 唑啉酮基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並噻唑啉酮基、二氫 苯並噻唑基、二氫苯並噻吩酮基、二氫苯並呋喃酮基、二 氫吲哚滿酮基、吲哚滿基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡略啉 基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或 嗎啉代。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中ρ係0以使G 和J皆與Α連接，則G、J及Α 一起形成螺環系統，且該 -47 - (43) (43)1284534 環系統之環含有A，其中G、J及A —起形成雜環，該雜 環選自咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氫喹諾酮基、二氫異 喹諾酮基、二氫喹唑啉酮基、二氫喹噁啉酮基、二氫苯並 噁嗪基、氫苯並噁嗪基或二氫苯並噁嗪酮基。 依據本發明之第一方面的第一較佳體系之化合物，提 供本發明之第一方面的另一較佳體系，其中p係0以使G 和J皆與A連接，則G、J及A —起形成螺環系統，且該 環系統之環含有A，其中G、J及A —起形成雜環，該雜 環選自咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、二氫哇諾酮基、二氫異 喹諾酮基、二氫喹唑啉酮基、二氫喹噁啉酮基或二氫苯並 B惡嗪基。 本發明之第二方面的各種不同之較佳體系提供醫藥組 成物，其包含本文界定之式（I)化合物。 本發明之第三方面的各種不同之較佳體系提供治療發 炎（特別是神經源性發炎）、頭痛（特別是偏頭痛）、疼 痛、熱損傷、循環性休克、糖尿病、Reynaud氏徵候、周 圍動脈機能不足、蝌網膜下/顱內出血、腫瘤生長、與停 經有關之潮紅及其他藉由拮抗CGRP受體可達成治療之病 症之方法，其係經由投遞包含本文所界定之式（1 )化合 物的醫藥組成物。 本發明之第四方面的各種不同之較佳體系係本發明之 化合物的用途，其係選自（a )腸黏膜之免疫調控、（b ) 拮抗心臟過敏性損傷之保護功效、（c )刺激或預防骨再 吸收之間白素一1 b ( IL — 1 b )剌激作用、（d )調控NK 1 (44) (44)1284534 受體於脊柱神經元中之表現、及（e )呼吸道發炎疾病和 慢性阻塞性肺疾病，其包括氣喘。參閱文獻（a ) Clacitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells. Hagner，Stefanie ; Knauer, Jens ; Haberberger, Rainer ; Goeke， B urkhar d ; Voigt， Karlheinz ； McGregor， Gerard Patrick. Institute ofAccording to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein P is 0 such that G-46-(42)(42)1284534 and J are both When linked to A, GJ and A together form a spiro ring system, and the ring of the ring system contains A, wherein G, J and A together form a heterocyclic ring selected from the group consisting of an imidazolinone group and an imidazolidinone group. , dihydro [1 quinolone, dihydroiso-quinolone, dihydroquinazolinone, dihydrobenzofuranone, dichloro 0, ketone, indane, Pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholino; wherein the heterocyclic ring is optionally C1- 4-alkyl, C]-4 alkoxy, C]-4 haloalkyl, cyano, C:3-7 cycloalkyl, phenyl, halophenyl, piperazinyl or morpholino substituted. According to a first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention wherein P is 0 such that both G and J are linked to A, then G, J and A Forming a spiro ring system, and the ring of the ring system contains A, wherein G, J and A together form a heterocyclic ring selected from the group consisting of an imidazolinone group, an imidazolone group, a dihydroquinolone group, a dihydrogen Isoquinolone, dihydroquinazolinone, dihydroquinoxalinone, dihydrobenzoxazinyl, hydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoxazinone, dihydrobenzimidazole Oxazolinone, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzothiazolinone, dihydrobenzothiazolyl, dihydrobenzothiophenone, dihydrobenzofuranone, dihydroindanone Base, indanyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholino. According to a compound of the first preferred embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein ρ is 0 such that both G and J are linked to hydrazine, then G, J and Α Forming a spiro ring system together, and the ring of the -47-(43)(43)1284534 ring system contains A, wherein G, J and A together form a heterocyclic ring selected from the group consisting of an imidazolinone group and an imidazolidinone Base, dihydroquinolone, dihydroisoquinolone, dihydroquinazolinone, dihydroquinoxalinone, dihydrobenzoxazinyl, hydrobenzoxazinyl or dihydrobenzoxazine Keto group. According to a compound of the first preferred system of the first aspect of the invention, there is provided a further preferred embodiment of the first aspect of the invention, wherein p is 0 such that both G and J are linked to A, then G, J and A Forming a spiro ring system, and the ring of the ring system contains A, wherein G, J and A together form a heterocyclic ring selected from the group consisting of an imidazolinone group, an imidazolone group, a dihydro-whenenone group, Dihydroisoquinolone, dihydroquinazolinone, dihydroquinoxalinone or dihydrobenzothiazinyl. A variety of different preferred systems of the second aspect of the invention provide a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) as defined herein. Various different preferred systems of the third aspect of the invention provide for the treatment of inflammation (especially neurogenic inflammation), headache (especially migraine), pain, thermal injury, circulatory shock, diabetes, Reynaud's sign, peripheral arteries Insufficient function, subarachnoid/intracranial hemorrhage, tumor growth, flushing associated with menopause, and other methods by which CGRP receptors are antagonized to achieve a therapeutic condition by delivering a drug comprising a compound of formula (1) as defined herein. Composition. Various preferred embodiments of the fourth aspect of the invention are the use of a compound of the invention selected from the group consisting of (a) immunomodulation of the intestinal mucosa, (b) antagonizing the protective efficacy of cardiac allergic damage, (c) stimulation Or prevent leukosin-1 b (IL-1b) stimuli between bone resorption, (d) regulate NK 1 (44) (44) 1284534 receptor expression in spinal neurons, and (e) respiratory tract Inflammatory diseases and chronic obstructive pulmonary diseases, including asthma. See references (a) Clacitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells. Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, B urkhar d ; Voigt, Karlheinz ; McGregor, Gerard Patrick.

Physiology, Philipps University, Marburg, Germany. Digestion ( 2002 ) ? 66 ( 4) ? 1 97-203 ； ( b ) Protective effects of calcitonin gene-redated peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis. Rang，W e i -Qing ； D υ 5 Y an - H u a ； Hu, Chang-Ping ； Ye, Feng ； Tan, Gui-Shan ; Deng, H an- W u ; Li, Yuan-Jian. School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University，Xiang-Ya Road 88，Changsha, Hunan, Naunyn-Schmiedeberg*s Archives of Pharmacology (2003) ， 367 ( 3) ， 306-311 ; ( c) The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleuki-1 . L i an 5 K a i ； Du， Jingyuan ； Rao， Zhenyu ； Luo, Huaican. Depatment of Orthopedics, Xiehe Hospital, Tonji Medical College， Huazhong University of Science and Technology，Wuhan, P e p o. Rep. China. Journal of Tongji Medical University ( 2 0 0 1 ) 9 21 ( 4) 5 304-307， ( d ) Calcitnin gene -relatedPhysiology, Philipps University, Marburg, Germany. Digestion ( 2002 ) ? 66 ( 4) ? 1 97-203 ; ( b ) Protective effects of calcitonin gene-redated peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis. Rang,W ei - Qing, D, υ 5 Y an - H ua ; Hu, Chang-Ping ; Ye, Feng ; Tan, Gui-Shan ; Deng, H an- W u ; Li, Yuan-Jian. School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, Naunyn-Schmiedeberg*s Archives of Pharmacology (2003), 367 (3), 306-311; (c) The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on Bone resorption mediated by interleuki-1 . L i an 5 K ai ; Du, Jingyuan ; Rao, Zhenyu ; Luo, Huaican. Depatment of Orthopedics, Xiehe Hospital, Tonji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, P ep o Rep. China. Journal of Tongji Medical University ( 2 0 0 1 ) 9 21 ( 4) 5 304-307, ( d ) Calcitnin gene -related

Peptide regulates expression of neurokin ini receptors by -49- (45) 1284534Peptide regulates expression of neurokin ini receptors by -49- (45) 1284534

McCarson KE， LG. J . N eurosci. of Neuroscience, Minnesota 55455, Toxicology， and rat spinal neurons. Seybold VS， Mermelstein PG， Groth RD， Abrahams 2003 23 ( 5 ) ： 1 8 1 6 - 1 824. epartmentMcCarson KE, LG. J. N eurosci. of Neuroscience, Minnesota 55455, Toxicology, and rat spinal neurons. Seybold VS, Mermelstein PG, Groth RD, Abrahams 2003 23 ( 5 ) : 1 8 1 6 - 1 824.

University of Minnesota, Minneapolis, and Department of Pharmacology,University of Minnesota, Minneapolis, and Department of Pharmacology,

Therapeutics, University of Kansas Medical Center, Kansas City，Kansas 66 1 60 ( e ) Attenuation of anti gen-induced airway hyperresponsivenes in C G R P - d e f i c i e n t mice. Aoki-Nagase， Tomoko ; Nagase， Takahide ； Oh-Hashi， Yoshio ； Shindo, Takayuki ； Kurihara， Yukiko ；Therapeutics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66 1 60 ( e ) Attenuation of anti gen-induced airway hyperresponsivenes in CGRP - deficient mice. Aoki-Nagase, Tomoko ; Nagase, Takahide ; Oh-Hashi, Yoshio ; Takayuki; Kurihara, Yukiko;

Y amaguchi 5 Yasuhiro ; Yamamoto, Hiroshi ; Tomita， Tetsuj i ； Ohga，Eijiro ; Nagai，Ryozo ； Kurihara，Hiroki ； Ouchi， Y asuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo 5 Tokyo，Japan. American Journal of Physiology ( 2 0 0 2 )， 283 ( 5，Pt. 1 ) ，L963 -L970 ； ( f ) Calcitonin gene- related peptide as inflammatory mediator. Springer,Yamaguchi 5 Yasuhiro ; Yamamoto, Hiroshi ; Tomita, Tetsuj i ; Ohga, Eijiro ; Nagai, Ryozo ; Kurihara, Hiroki ; Ouchi, Y asuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo 5 Tokyo, Japan. Journal of Physiology ( 2 0 0 2 ), 283 ( 5, Pt. 1 ) , L963 -L970 ; ( f ) Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Springer,

Jochen ; Geppetti, Pierangelo ； Fischer，Axel ; Groneberg, David A. Charite Campus-Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Divison of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlin， Germany. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics ( 2003 ).16 ( 3) ，12 1-13 0 ；及(g ) Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation. H el yes， -50- (46) (46)1284534Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A. Charite Campus-Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Divison of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlin, Germany. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics ( 2003 ). 16 ( 3) , 12 1-13 0 ; and (g ) Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation. H el yes, -50- (46) (46) 1284534

Zsuzsanna ； Pinter, Erika ; Nemeth, Jozsef ； S zo 1 any i ?Zsuzsanna ; Pinter, Erika ; Nemeth, Jozsef ; S zo 1 any i ?

Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry : Anti-Inflammatory & Anti -Allergy Agents ( 2003)，2 ( 2)，191-218，其皆倂入本文 作爲參考。 本發明之第五方面的各種不同之較佳體系提供本發明 之化合物與一或多種藥劑之組合物，該藥劑選自COX - 2 φ 抑制齊彳、NSAIDS、阿斯匹林、醋氨酚、triptans ( 5 -羥 色胺5 — HTIB/ ID激動劑）、麥角胺或咖啡因，其係用 於治療偏頭痛。 本發明之第六方面提供活體內鑑別抗偏頭痛之化合物 的非終端方法。 本發明之第六方面的第一較佳體系提供一種活體內鑑 別抗偏頭痛之化合物的非終端方法，其包含投遞至哺乳動 物體內CGRP受體激動劑，其量能引起血流增加，隨後投 β 遞測試化合物，其量能逆轉該CGRP引起之血流增加，其 中該哺乳動物係轉基因哺乳動物，其含有具有Trp 74之人 類化RAMP1，或係內源性表現具有Trp74之RAMP1的哺 乳動物。 本發明之第六方面的另一較佳體系提供一種活體內鑑 別抗偏頭痛之化合物的非終端方法，其包含於投遞至哺乳 動物體內CGRP受體激動劑之前投遞測試化合物，其中該 CGRP受體激動劑之投遞量係能引起血流增加，且其中該 -51 - (47) (47)1284534 測試化合物之投遞量係能·壓制該CGRP引起之血流增加， 其中該哺乳動物係轉基因哺乳動物，其含有具有Trp74之 人類化RAMP1，或係內源性表現具有Trp74之RAMP1的 哺乳動物。 本發明之第六方面的另一較佳體系提供一種活體內鑑 別抗偏頭痛之化合物的非終端方法，其包含投遞至哺乳動 物體內CGRP受體激動劑，其量能引起周圍動脈徑增加， 隨後投遞測試化合物，其量能逆轉該CGRP引起之周圍動 φ 脈徑的增加，其中該哺乳動物係轉基因哺乳動物，其含有 具有Trp74之人類化RAMP1，或係內源性表現具有Trp74 之RAMP 1的哺乳動物。 本發明之第六方面的另一較佳體系提供一種活體內鑑 別抗偏頭痛之化合物的非終端方法，其包含於投遞至哺乳 動物體內CGRP受體激動劑之前投遞測試化合物，其中該 CGRP受體激動劑之投遞量係能引起周圍動脈徑增加，且 其中該測試化合物之投遞量係能壓制該CGRP引起之周圍 β 動脈徑的增加，其中該哺乳動物係轉基因哺乳動物，其含 有具有 Trp74之人類化RAMP1，或係內源性表現具有 Trp74之RAMP1的哺乳動物。 本發明之第六方面的其他較佳體系提供活體內鑑別本 文所描述之抗偏頭痛之化合物的非終端方法，其中該血流 係面部血流。 本發明之第六方面的其他較佳體系提供活體內鑑別本 文所描述之抗偏頭痛之化合物的非終端方法，其中該內源 -52 - (48) (48)1284534 性表現具有TrP74之RAMP1的哺乳動物係非人之靈長類 本發明之第六方面的其他較佳體系提供活體內鑑別本 文所描述之抗偏頭痛之化合物的非終端方法，其中該內源 性表現具有Trp74之RAMP1的哺乳動物係人。 本發明之第六方面的其他較佳體系提供活體內鑑別本 文所描述之抗偏頭痛之化合物的非終端方法，其中該內源 性表現具有Trp74之RAMP1的哺乳動物係非人之靈長類 且該非人之靈長類係狨。 本發明之第六方面的其他較佳體系提供活體內鑑別本 文所描述之抗偏頭痛之化合物的非終端方法，其中該抗偏 頭痛之化合物係CGRP受體拮抗劑:。 本發明之其他較佳體系可包含本文所揭示之兩個或多 個較佳體系及/或方面的適當結合。 本發明之其他較佳體系亦可包含本文所揭示之較佳體 系及/或方面的適當子集。 本發明之其他較佳體系及方面依據下文之敘述係顯而 易見的。 發明詳述 本發明之敘述應以符合化學鍵結之定律和解釋。例如 ’於任一指定之位置必須除去一個氫原子方能容納一個取 代基。 本文所使用之「雜環」包括含有1或多個雜原子（例 -53- (49) (49)1284534 如Ο、N或S)之環部份，除非另有說明，該雜環包括芳 香族環和非芳香族環（例如脂肪族環）。 當描述例如一個含有1至4個氮原子之5，6—稠合 雙環系統，本文所使用之「稠合雙環系統」包括芳香族環 系統和脂肪族環系統，例如吲哚嗪滿、吲哚、異巧丨D朵、 3 Η —吲哚、吲哚滿、吲唑或苯並咪唑。 若取代基係以通稱表示，則該通稱範圍內任一和所有 之基團係涵蓋於本發明中。例如，通稱爲「吡略酮基」（ 鲁 吡咯酮之基團，該吡咯酮係含有羰基之吡咯）之取代基包 括吡咯一 2 -酮基（其中羰基係與氮連接）和吡咯一 3 一酮 基（其中羰基與氮之間插入有亞甲基）。 同樣地，除非另有說明，本發明包含取代基可連接於 任一和所有適當連接該取代基之位置上。 然而，亦明瞭的是，本發明包含之化合物具有化學安 定性，即不應連接本發明之雜脂肪族環取代基使得該雜脂 肪族環取代基上之雜原子對連接位置α位置，其中該連接 鲁 位置亦爲雜環子。 依附另一較佳體系或方面的一個較佳體系或方面僅描 述具有不同於其依附之較佳體或方面之値或前題的變數。 例如，若依附之較佳體系僅描述R2，則與R2無關之變數 或前題係表示所依附之較佳體系的變數或前題。 若變數係以數値0定量表示，則連接該變數之鍵結不 再存在。 本文所使用之「伸烷基」表示二價烷，即2個氫原子 - 54- (50) 1284534 自烷除去（當該烷含有1個以上之碳原子時，該氫原子係 自2個不同之碳原子除去），例如—CH2CH2CH2—。 本文所使用之「烷叉基」表示烷之2個氫原子係自1Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry : Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2 (2), 191-218, all intrusion This article serves as a reference. The various preferred embodiments of the fifth aspect of the invention provide a combination of a compound of the invention and one or more agents selected from the group consisting of COX-2 φ inhibiting Qiqi, NSAIDS, aspirin, acetaminophen, Triptans (5-hydroxytryptamine 5 - HTIB/ID agonist), ergotamine or caffeine, which is used to treat migraine. A sixth aspect of the invention provides a non-terminal method for identifying compounds against migraine in vivo. A first preferred embodiment of the sixth aspect of the invention provides a non-terminal method for identifying an anti-migraine compound in vivo comprising delivering to a mammal a CGRP receptor agonist in an amount that causes an increase in blood flow followed by beta administration The test compound is administered in an amount that reverses the increase in blood flow caused by the CGRP, wherein the mammal is a transgenic mammal comprising a humanized RAMP1 having Trp 74, or a mammal endogenously expressing RAMP1 having Trp74. Another preferred embodiment of the sixth aspect of the invention provides a non-terminal method for identifying an anti-migraine compound in vivo comprising delivering a test compound prior to delivery to a CGRP receptor agonist in a mammal, wherein the CGRP receptor is agonized The delivery amount of the agent can cause an increase in blood flow, and wherein the delivery amount of the -51 - (47) (47) 1284534 test compound is capable of suppressing an increase in blood flow caused by the CGRP, wherein the mammal is a transgenic mammal, It contains a humanized RAMP1 with Trp74, or a mammal endogenously expressing RAMP1 with Trp74. Another preferred embodiment of the sixth aspect of the invention provides a non-terminal method for identifying a compound for migraine in vivo comprising delivering to a mammal a CGRP receptor agonist in an amount that causes an increase in peripheral arterial diameter, followed by delivery A test compound in an amount capable of reversing an increase in the peripheral φ pulse diameter caused by the CGRP, wherein the mammalian transgenic mammal comprises a humanized RAMP1 having Trp74, or a mammalian endogenously expressing RAMP1 having Trp74 animal. Another preferred embodiment of the sixth aspect of the invention provides a non-terminal method for identifying an anti-migraine compound in vivo comprising delivering a test compound prior to delivery to a CGRP receptor agonist in a mammal, wherein the CGRP receptor is agonized The delivery amount of the agent can cause an increase in the diameter of the peripheral artery, and wherein the delivery amount of the test compound is capable of suppressing an increase in the surrounding β-arterial diameter caused by the CGRP, wherein the mammalian transgenic mammal contains humanization with Trp74 RAMP1, or a mammal endogenously expressing RAMP1 with Trp74. Other preferred systems of the sixth aspect of the invention provide a non-terminal method for the in vivo identification of an anti-migraine compound as described herein, wherein the blood flow is facial blood flow. Other preferred systems of the sixth aspect of the invention provide a non-terminal method for the in vivo identification of a compound against migraine as described herein, wherein the endogenous -52 - (48) (48) 1284534 exhibits breastfeeding with RAMP1 of TrP74 Animal Lines Non-Human Primates Other preferred systems of the sixth aspect of the invention provide a non-terminal method for the in vivo identification of anti-migraine compounds described herein, wherein the endogenously expressed mammalian line of RAMP1 with Trp74 people. Other preferred systems of the sixth aspect of the invention provide a non-terminal method for the in vivo identification of a compound against migraine as described herein, wherein the endogenously expressed mammalian non-human primate having RAMP1 of Trp74 and the non- The human spirit is a long-term system. Other preferred systems of the sixth aspect of the invention provide a non-terminal method for the in vivo identification of a compound against migraine as described herein, wherein the anti-migraine compound is a CGRP receptor antagonist:. Other preferred systems of the invention may comprise a suitable combination of two or more preferred systems and/or aspects disclosed herein. Other preferred systems of the invention may also include suitable subsets of the preferred systems and/or aspects disclosed herein. Other preferred systems and aspects of the invention will be apparent from the description which follows. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The description of the invention should be in accordance with the laws and interpretations of chemical bonding. For example, 'a hydrogen atom must be removed at any given position to accommodate a substituent. As used herein, "heterocycle" includes a ring moiety containing one or more heteroatoms (Example -53-(49)(49)1284534 such as hydrazine, N or S) which, unless otherwise indicated, include aromatic Family rings and non-aromatic rings (eg aliphatic rings). When describing, for example, a 5,6-fused bicyclic system containing from 1 to 4 nitrogen atoms, as used herein, "fused bicyclic system" includes both aromatic ring systems and aliphatic ring systems, such as oxazinidine, hydrazine. , 异 丨 D, 3 Η — 吲哚, 吲哚, carbazole or benzimidazole. If a substituent is expressed by a generic term, any and all of the groups within the generic term are encompassed by the invention. For example, a substituent commonly referred to as "pyridone" (a group of pyrrolidone, which is a pyrrole containing a carbonyl group) includes a pyrrole-2-one group (wherein a carbonyl group is bonded to a nitrogen) and a pyrrole A ketone group (in which a methylene group is interposed between a carbonyl group and a nitrogen). Likewise, unless otherwise indicated, the invention includes substituents which may be attached to any and all positions which are suitably attached to the substituent. However, it is also apparent that the compounds encompassed by the present invention have chemical stability, i.e., should not be attached to the heteroalicyclic ring substituents of the present invention such that the heteroatoms on the heteroaliphatic ring substituent are attached to the position a, wherein The connection to the Lu position is also a heterocyclic ring. A preferred system or aspect that is attached to another preferred system or aspect is merely described as having a variation that is different from the preferred or aspect of the preferred embodiment. For example, if the preferred system of attachment only describes R2, then the variable or predecessor that is not related to R2 represents the variable or preamble of the preferred system to which it is attached. If the variable is quantified by a number 値0, the bond connecting the variable no longer exists. As used herein, "alkylene" means a divalent alkane, i.e., two hydrogen atoms - 54-(50) 1284534 is removed from the alkane (when the alkane contains more than one carbon atom, the hydrogen atom is different from two The carbon atom is removed), for example, -CH2CH2CH2. As used herein, "alkylidene" means 2 hydrogen atoms of the alkane from 1

個碳原子除去，例如 。 應瞭解的是，式（I )之5，6 -員稠合結構的6員環 中之間隔雙鍵命名係相對的且代表該環之定域7Γ軌道電子 〇 本文所使用之「芳基」或「芳一」包括苯基或萘基。 本文所使用之「雜環基」或「雜環」包括雜芳基和雜 脂肪族環基。 本文所使用之「鹵」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘 且進一步表示1或多個相同或不同之鹵素可於各別之部份 被取代。 除非另有說明，非環狀烴（諸如烷基、烷氧基、烯基 及炔基）可爲支鏈或直鏈。 除非另有特別指明，本發明可包括任一和所有可能之 立體異構物、幾何異構物、非對映異構物、對映異構物、 反構體及光學異構物。 本文所使用之「Trp74」表示RAMP1上第74個殘基 係色胺酸（參閱 Mallee et al.，J. Biol. Chem. 2002，277, 14294-8，其內容倂入文本作爲參考）。 本文所使用之「抗偏頭痛化合物」包括任何能夠逆轉 或減輕C GRP受體媒介之血管擴張的化合物、肽或肽片段 (經修飾或未經修飾），例如CGRP受體拮抗劑。 (51) (51)1284534 本文所使用之「測試化合物」包括被測試之任何化合 物、肽或肽片段（經修飾或未經修飾），以測定其是否能 夠逆轉或減輕CGRP受體媒介之血管擴張，例如推定之 CGRP受體拮抗劑。 本文所使用之「C GRP受體刺激動劑」包括任何化合 物、肽或肽片段（經修飾或未經修飾），其能誘發CGRP 受體媒介之血管擴張，特別係例如a CGRP或/3 CGRP ;降 鈣素族群之其他成員，例如腎上腺髓質素；CGRP之N端 片段，例如 CGRP ( 1— 12) 、CGRP ( 1- 15)及 CGRP ( 1 一 22 ) ； CGRP之G端醯胺（NH2 )片段，例如CGRP ( 1— 8+NH2) 、^ CGRP ( 1 - I 3 + NH2 ) R CGRP(1 - 14 + NH2 );及非天然之CGRP類似物，例如 〔Ala1 Ψ ( CH2NH ) Cys2〕hCGRP，其於 Ala】與 Cys2 之 間存有 1個假肽鍵。參閱文獻 Maggi CA，Rovero P, Giuliani S? Evangelista S, Regoli D, Meli A. Biological activty of N-terminal fragments of calcitonin gene-related peptide. Eur J Pharmacol. 1 990 Apr 10 ； 179 ( 1-2) · 217-9； Qing X5 Wimalawansa SJ5 Keith IM. Specific N-terminal CGRP fragments mitigate chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats. R e g υ 1 P ep t. 2003 Jan 31 ;110(2) : 93-9 及 Dennis T，Fournier A，St Pierr S5 Q u i r i ο n R. Structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide in peripheral and brain tissues. Evidence for receptor multiplicity. J Pharmacol Exp T h e r. 1989 Nov -56 - (52)1284534 ；251 ( 2) 本發明 可包括與無 和與有機酸 苯磺酸、酒 化合物含有 鹽和鈉鹽） 有機鹼鹽（ 下調製劑， 合物可經水 投遞本 囊（每一個 藥九、粉末 )。本發明 內投遞，前 人士所習知 載體一起投 徑和標準藥 徑，其係藉 ，其使用穿 時，其劑量 當本發 對每一個個 間必須小心 :718-25，其倂入本文作爲參考。 之化合物可爲藥學上可接受之鹽的型式。該鹽 機酸（諸如，例如，氫氯酸和硫酸）之加成鹽 (諸如，例如，乙酸、檸檬酸、甲烷磺酸、甲 石酸及馬來酸）之加成鹽。再者，若本發明之 酸基’該酸基可爲鹼金屬鹽（諸如，例如，鉀 、鹼土金屬鹽（諸如，例如，鎂鹽和鈣鹽）及 諸如三乙基銨鹽和精氨酸鹽）之型式。若爲舌 鲁 糖精鹽或馬來酸鹽係特別有益的。本發明之化 合或未經水合。 發明之化合物可藉由口服劑型（諸如藥片、膠 膠囊包括維持釋出型或適時適出型調製劑）、 、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳化劑 之化合物亦可經由靜脈內、腹膜內、皮下或肌 揭投遞途徑所使用之劑型係爲熟習藥學領域之 者。該化合物可經單獨投遞，但通常係與藥學 φ 遞’該藥學載體之選擇係基於所選擇之投遞途 學實務。投遞本發明之化合物亦可藉由鼻內途 由局部使用適當之鼻內載體，或藉由穿皮途徑 皮皮膚貼藥。當經由穿皮投遞本發明之化合物 係持I買地攝入。 明之化合物的劑量係〇·〇1至30 mg/kg時， 案本發明之化合物的劑量、劑量攝取及排定時 調整，其利用習知之專業調整方法並考慮接受 -57 - (53) (53)1284534 者之年齡、體重及病狀，投遞途徑及疾病狀態之本性和程 度。依據良好之臨床實務，適宜地投遞本發明之化合物於 能產生有效有益功效但未造成任何有害或不欲之副作用的 濃度。 合成 依據下述之一般反應圖，可合成本發明之化合物。除 非另有說明，依據上式化合物之欽述，界定下述反應圖中 之變數。依據反應圖1或2，可製備本發明之化合物。亦 可利用該反應圖之變化以製備本發明之化合物，該變化係 熟習此技藝之人士所習知。One carbon atom is removed, for example. It should be understood that the spacer double bond names in the 6-membered ring of the 5,6-membered fused structure of formula (I) are relative and represent the localized 7Γ orbital electrons of the ring. Or "fang" includes phenyl or naphthyl. As used herein, "heterocyclyl" or "heterocycle" includes heteroaryl and heteroalicyclic. As used herein, "halo" or "halogen" includes fluoro, chloro, bromo and iodo and further indicates that one or more of the same or different halo can be substituted in each part. Unless otherwise indicated, acyclic hydrocarbons such as alkyl, alkoxy, alkenyl and alkynyl may be branched or straight chain. The invention may include any and all possible stereoisomers, geometric isomers, diastereomers, enantiomers, anti-conversions and optical isomers, unless otherwise specified. As used herein, "Trp74" means the 74th residue on RAMP1 is tryptophan (see Mallee et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 14294-8, the contents of which are incorporated herein by reference). As used herein, "anti-migraine compound" includes any compound, peptide or peptide fragment (modified or unmodified) capable of reversing or attenuating vasodilation of a C GRP receptor vector, such as a CGRP receptor antagonist. (51) (51) 1284534 As used herein, "test compound" includes any compound, peptide or peptide fragment (modified or unmodified) tested to determine whether it is capable of reversing or attenuating vasodilation of the CGRP receptor vector. For example, a putative CGRP receptor antagonist. As used herein, "C GRP receptor agonist" includes any compound, peptide or peptide fragment (modified or unmodified) that induces vasodilation of the CGRP receptor vector, particularly such as a CGRP or /3 CGRP. Other members of the calcitonin group, such as adrenomedullin; N-terminal fragments of CGRP, such as CGRP (1-12), CGRP (1-55), and CGRP (1-22); G-terminal guanamine of CGRP (NH2) Fragments such as CGRP (1-8 + NH2), ^ CGRP (1 - I 3 + NH2) R CGRP (1 - 14 + NH2 ); and non-natural CGRP analogs such as [Ala1 Ψ (CH2NH) Cys2] hCGRP, which has a pseudopeptide bond between Ala and Cys2. See the literature Maggi CA, Rovero P, Giuliani S? Evangelista S, Regoli D, Meli A. Biological activty of N-terminal fragments of calcitonin gene-related peptide. Eur J Pharmacol. 1 990 Apr 10 ; 179 ( 1-2) 217-9; Qing X5 Wimalawansa SJ5 Keith IM. Specific N-terminal CGRP fragments base chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats. R eg υ 1 P ep t. 2003 Jan 31 ;110(2) : 93-9 and Dennis T, Fournier A, St Pierr S5 Q uiri ο n R. Structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide in peripheral and brain tissues. Evidence for receptor multiplicity. J Pharmacol Exp T he r. 1989 Nov -56 - (52) 1284534 ; (2) The present invention may include an organic base salt containing a salt and a sodium salt of an organic acid benzenesulfonic acid or a liquor compound (the lower preparation agent may be delivered to the capsule via water (each drug IX, powder). Intra-invention delivery, the former known to the carrier along with the path and the standard drug path, which is borrowed, when it is worn, its dose must be careful for each of the hairs: 718-25, The compound may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt. The addition salt of the salt acid (such as, for example, hydrochloric acid and sulfuric acid) (such as, for example, acetic acid, citric acid, methane sulfonate) Further, if the acid group of the present invention is an acid group, the acid group may be an alkali metal salt such as, for example, a potassium or alkaline earth metal salt such as, for example, a magnesium salt. And calcium salts) and forms such as triethylammonium salts and arginine salts. If it is a tongue saccharin salt or a maleate salt, it is particularly beneficial. The compound of the present invention may or may not be hydrated. Compounds for oral dosage forms (such as tablets, capsules including sustained release or timely formulation), granules, elixirs, tinctures, suspensions, syrups and emulsifiers may also be administered intravenously, intraperitoneally, subcutaneously The dosage form used for the muscle delivery route is those skilled in the pharmaceutical field. The compound can be administered separately, but usually with the pharmaceutical pharmaceutically acceptable choice of the pharmaceutical carrier based on the chosen delivery route practice. Delivery of a compound of the invention may also be effected by topical intranasal administration of a suitable intranasal vehicle or by transdermal routes. When the compound of the present invention is delivered via transdermal delivery, it is ingested. When the dosage of the compound of the present invention is 〇·〇1 to 30 mg/kg, the dosage, dose uptake and timing adjustment of the compound of the present invention are adjusted by using a conventional professional adjustment method and considered to be accepted -57 - (53) (53 ) 1284534 The age, weight and condition of the person, the nature of delivery and the nature and extent of the disease state. The compound of the present invention is suitably administered at a concentration which produces an effective beneficial effect without causing any harmful or undesirable side effects, in accordance with good clinical practice. Synthesis The compounds of the present invention can be synthesized according to the general reaction schemes described below. Unless otherwise stated, the variables in the reaction schemes below are defined in accordance with the formulation of the compounds of the above formula. According to Reaction Scheme 1 or 2, the compounds of the present invention can be prepared. Variations in the reaction scheme can also be utilized to prepare the compounds of the present invention, which are well known to those skilled in the art.

(54) (54)1284534(54) (54) 1284534

反應圖1描述之合成方法起始自式II化合物，其係 胺基終端經保護之胺基酸。一般胺基保護基（P G )包括 BOC、CBZ及FMOC且其加入和除去已爲此技藝所習知。 利用標準肽偶合劑使式II化合物之羧酸部份與式HNR1 R2 之胺偶合以生成式III之醯胺。除去胺基保護基以生成式 IV化合物。。隨後於混合脲或脲排物反應中，令式IV化 合物與式V之胺（如下所示）偶合以生成式I化合物。利 用光氣、硫酸二琥珀醯亞胺酯、羧基二咪唑或其他對等物 ，可方便地進行混合脲之生成。脲等排物（諸如氰基胍和 磺醯基胍）之生成係爲文獻所記載。 -59- 1284534The synthetic method described in Scheme 1 begins with a compound of formula II which is an amine-terminated terminal amino acid. Typical amine protecting groups (PG) include BOC, CBZ and FMOC and their addition and removal are well known in the art. The carboxylic acid moiety of the compound of formula II is coupled to the amine of formula HNR1 R2 using a standard peptide coupling reagent to form the guanamine of formula III. The amine protecting group is removed to form a compound of formula IV. . The compound of formula IV is then coupled with an amine of formula V (shown below) in a mixed urea or urea row reaction to form a compound of formula I. The formation of mixed urea can be conveniently carried out using phosgene, dinonyl sulfite, carboxydiimidazole or other equivalents. The formation of urea isosteres such as cyanoguanidine and sulfonylhydrazine is described in the literature. -59- 1284534

反應圖2描述之合成方法起始自式v化合物，其係 羧基終端保護之胺基酸。該保護基通常係甲酯，但是亦可 使用其他之保護基，諸如乙酯、特丁酯及苄酯。如上述於 混合脲或脲等排物反應中，令式V化合物與式VIII之胺 (如下所示）偶合以生成式VI化合物。將式IV化合物轉 化爲自由之式VII酸化合物，隨後該式VII酸化合物與式 hnWr2之胺偶合以生成式I化合物。 反應圖3.合成式I化合物The synthetic method described in Scheme 2 begins with a compound of formula v which is a terminally protected amino acid. The protecting group is usually a methyl ester, but other protecting groups such as ethyl ester, tert-butyl ester and benzyl ester can also be used. The compound of formula V is coupled with an amine of formula VIII (shown below) in a reaction of a mixed urea or urea isomer as described above to form a compound of formula VI. The compound of formula IV is converted to a free compound of formula VII acid, which is then coupled with an amine of formula hnWr2 to form a compound of formula I. Reaction Scheme 3. Synthesis of a compound of formula I

反應圖3描述之合成方法起始自反應圖2之式VII化 合物。令式V化合物與醇R4OH偶合。該形成酯之反應係 爲此技藝所習知且可藉由利用例如羰二醯亞胺偶合劑（諸 如N，N —二環己基羰二醯亞胺）進行。此外，特別對二 (56) 1284534 級醇和三級醇之酯，通常有期的是包括加速醯化反應之添 加劑，諸如4 一二甲基胺基吡啶。 製備HNWR2和式VIII胺 式VIII和hnWr2胺係爲可購得之商品，藉由文獻方 法或本文描述之方法可製得。The synthesis described in Reaction Scheme 3 begins with the reaction of the compound of formula VII of Figure 2. The compound of formula V is coupled to the alcohol R4OH. The ester forming reaction is well known in the art and can be carried out by using, for example, a carbonyldiamine imine coupling agent such as N,N-dicyclohexylcarbonyldiimide. In addition, especially for the esters of the two (56) 1284534 alcohols and tertiary alcohols, it is usually intended to include additives which accelerate the deuteration reaction, such as 4-dimethylaminopyridine. Preparation of HNWR2 and Formula VIII Amines Formula VIII and hnWr2 amines are commercially available and can be prepared by literature methods or as described herein.

製備式II和V胺基酸Preparation of amino acids of formula II and V

RSRS

Me〇^NH2 V ο 式II和V胺基酸係爲可購得之商品或依反應圖4之 方法可製得。 -61 - (57) 1284534 反應圖4·合成式Π和v化合物 r3-c]Me〇^NH2 V ο Formula II and V amino acids are commercially available or can be obtained by the method of Figure 4. -61 - (57) 1284534 Reaction Scheme 4. Synthetic Π and v compounds r3-c]

HOHO

VV

反應圖4描述之合成方法起始自式IX之醛，該醛係 於Wads worth-Emmons偶合反應中與式X之甘氨酸磷酸酯 反應。利用鹼（諸如二氮雜環雙環十一碳烯或四甲基胍或 此技藝習知之其他有機鹼或無機鹼）使式X化合物去質 子。還原所生成之式XI化合物的雙鍵以生成式XII化合 物。可進行還原反應以生成消旋物或藉由利用立體選擇性 觸媒以生成任一之式ΧΠ之對映異構物。該還原反應可起 始於自氫供給者（諸如甲酸或環己二烯）之轉移氫化反應 或利用氣體氫之氫化反應，其皆於適當之觸媒存之存在下 。藉由酸或鹼水解該酯以製備式Π化合物。利用此技藝 習知之方法，藉由除去保護基（PG )以製備式V化合物 -62 - (58)1284534 如不於反應圖5，可製備式X11之其他胺基酸衍生物 反應圖5.合成式XII化合物The synthesis described in Reaction Scheme 4 begins with an aldehyde of formula IX which is reacted with a glycine phosphate of formula X in a Wadsworth-Emmons coupling reaction. The compound of formula X is deprotonated using a base such as diazabicyclobicycloundecene or tetramethylhydrazine or other organic or inorganic base conventional in the art. The resulting double bond of the compound of formula XI is reduced to form a compound of formula XII. A reduction reaction can be carried out to form a racemate or by using a stereoselective catalyst to form an enantiomer of any of the formulas. The reduction can begin with a transfer hydrogenation reaction from a hydrogen donor such as formic acid or cyclohexadiene or a hydrogenation reaction using a gaseous hydrogen, all in the presence of a suitable catalyst. The ester is hydrolyzed by an acid or a base to prepare a hydrazine compound. The compound of formula V can be prepared by removing the protecting group (PG) by the method of the prior art to prepare a compound of the formula V-62-(58) 1284534. The reaction of other amino acid derivatives of the formula X11 can be carried out as shown in Figure 5. Compound of formula XII

XIIXII

,PG r3h, PG r3h

XIV 其中爲反應圖5之目的，式XIV化合物係親核性化 合物（諸如胺或醇），能與所示之式 ΧΙΠ化合物參與 Michael 反應 〇 依據反應圖6或7可製備其他之式I化合物。亦可利 用該等反應圖之變化以製備本發明之化合物，該變化係熟 習此技藝之人士所習知。XIV wherein, for the purpose of Reaction Figure 5, the compound of formula XIV is a nucleophilic compound (such as an amine or an alcohol) which can participate in the Michael reaction with the oxime compound of the formula shown. 其他 Other compounds of formula I can be prepared according to Reaction Scheme 6 or 7. Variations in the reaction schemes can also be utilized to prepare the compounds of the present invention, which are well known to those skilled in the art.

-63- (59) 1284534-63- (59) 1284534

反應圖6 ·合成式I化合物Reaction Scheme 6 · Synthesis of a compound of formula I

r3、cho — r3^N:〇〇h一 EXR3, cho — r3^N: 〇〇h- EX

r3v^^COOH~" XVR3v^^COOH~" XV

反應圖6描述之合成方法起始自可購得或合成之醛。 該二碳同系化反應和雙鍵還原反應係爲文獻所記載且產生 式XV化合物。某些式XV化合物亦爲可購得之商品，且 其他式XV化合物可藉由此技藝習知之其他方法加以製備 β 。製備式XVI和XVII之化合物係記載於文獻中，其作爲 Evans對掌性不對稱合成反應之基質和產物。水解生成式 XVIII化合物。如與反應圖2之式VII化合物，利用習知 之醯胺偶合反應途徑’該羧酸可與式Ι^Ι12ΝΗ之胺反應以 生成式XIX化合物。水解該特丁酯以生成式ΧΧ之化合物 ，其可進一步與式VIII化合物偶合以生成式I化合物。 -64 - (60) 1284534 反應圖7.合成式I化合物The synthetic method described in Reaction Scheme 6 begins with a commercially available or synthesized aldehyde. The two-carbon homologation reaction and the double bond reduction reaction are described in the literature and produce a compound of the formula XV. Certain of the compounds of formula XV are also commercially available, and other compounds of formula XV can be prepared by other methods known in the art. The preparation of compounds of the formulae XVI and XVII is described in the literature as a matrix and product for the asymmetric synthesis of the palm of the Evans. Hydrolysis produces a compound of formula XVIII. The carboxylic acid can be reacted with an amine of the formula ’ Ι 12ΝΗ to form a compound of the formula XIX by reacting a compound of the formula VII of Figure 2 with a conventional guanamine coupling reaction. The tert-butyl ester is hydrolyzed to form a compound of formula 可 which can be further coupled with a compound of formula VIII to form a compound of formula I. -64 - (60) 1284534 Reaction Scheme 7. Synthesis of a compound of formula I

反應圖7亦起始自可購得或合成之醛。該醛於鹼之存 在下與琥珀酸二甲酯反應以生成式XXI化合物。還原式 XXI化合物之雙鍵以生成式XXII化合物。可進行該還原 反應以生成消旋物或藉由使用立體選擇性觸媒以產生任一 之式XXII之對映異構物。該還原反應可起始於自氫供給 者（諸如甲酸或環己二烯）之轉移氫化反應或利用氣體氫 之氫化反應，其皆於適當之觸媒之存在下。利用習知醯胺 合成途徑，令該醯胺與式VIII胺偶合以生成式ΧΧΙΠ化 合物。水解甲酯生成式XXIV化合物，其係進一步與各種 不同之胺或醇偶合以分別生成式〗之醯胺和式I之醋。 亦可依據反應圖8之方法製備式I化合物。 >65 - (61) (61)1284534Reaction Scheme 7 also begins with commercially available or synthesized aldehydes. The aldehyde is reacted with dimethyl succinate in the presence of a base to form a compound of formula XXI. The double bond of the compound of formula XXI is reduced to form a compound of formula XXII. This reduction can be carried out to form the racemate or by using a stereoselective catalyst to produce any of the enantiomers of formula XXII. The reduction can be initiated by a hydrogenation reaction from a hydrogen donor such as formic acid or cyclohexadiene or by hydrogenation of a gaseous hydrogen, both in the presence of a suitable catalyst. The indoleamine is coupled with an amine of the formula VIII using a conventional indoleamine synthesis route to form a hydrazine compound. Hydrolysis of the methyl ester produces a compound of formula XXIV which is further coupled with various amines or alcohols to form the guanamine of formula and the vinegar of formula I, respectively. The compound of formula I can also be prepared according to the method of Figure 8. >65 - (61) (61)1284534

反應圖8描述之合成方法起始自可購得之n —特丁氧 羰基- L-門冬氨酸苄酯。爲方便合成反應亦可使用經不 同保護之門冬氨酸衍生物。利用標準之肽偶合反應方法， 令々羧基與式VIII胺偶合。藉由氫解反應除去式XXv化 合物之α羧基保護基以生成式XXVI化合物。該式χχνί 化合物進一步與式HNWR2之胺偶合以生成式χχνΐΙ化合 物。藉由於有機溶劑中與強酸（諸如三氟乙酸或H C1 )反 應以除去胺基保護基。隨後令所生成之式XXVIII化合物 與各種不同之親電子性反應劑反應以生成式I化合物。例 如，利用涉及於不同溫度下加熱或藉由與化學反應計量或 作爲觸媒之過渡金屬（諸如鈀或銅）的催化反應之習知方 法，該式XXVIII化合物可與鹵芳香族化合物偶合。於此 技藝習知之還原院化反應條件下，該式X X V111化合物亦 -66 - (62) 1284534 可與不同之醛或酮反應。該式XXVIII化合物亦可與異氰 酸酯、醯基氯或氨基甲醯氯反應以分別生成脲、醯胺或氨 基甲酸酯衍生物。取決於所選擇之保護基和除去保護基之 次序，可改變上述修飾之順序。 亦可依據反應圖9之方法製備式I化合物。 反應圖9 ·合成式I化合物 〇 °Υ^Ή + OEtThe synthesis described in Reaction Scheme 8 begins with the commercially available n-t-butoxycarbonyl-L-aspartic acid benzyl ester. Differently protected aspartic acid derivatives can also be used to facilitate the synthesis reaction. The oxime carboxyl group is coupled to the amine of formula VIII using standard peptide coupling reactions. The alpha carboxyl protecting group of the compound of formula XXv is removed by hydrogenolysis to form a compound of formula XXVI. The compound of the formula χχνί is further coupled with an amine of the formula HNWR2 to form a compound of the formula χχνΐΙ. The amine protecting group is removed by reaction with a strong acid such as trifluoroacetic acid or H C1 in an organic solvent. The resulting compound of formula XXVIII is then reacted with a variety of different electrophilic reactants to form a compound of formula I. For example, the compound of the formula XXVIII can be coupled with a halogen aromatic compound by a conventional method involving catalytic reaction at a different temperature or by a chemical reaction or a transition metal such as palladium or copper as a catalyst. The compound of the formula X X V111 is also reacted with a different aldehyde or ketone, under the conditions of the reductive reaction of the art. The compound of formula XXVIII can also be reacted with isocyanate, mercapto chloride or carbenoxine chloride to form a urea, guanamine or carbamate derivative, respectively. The order of the above modifications may be varied depending on the order of the protecting group selected and the protecting group removed. The compound of formula I can also be prepared according to the method of Scheme 9. Reaction Scheme 9 · Synthesis of a compound of formula I 〇 °Υ^Ή + OEt

R3>，又七 %ΗΟ ,R3>, another seven percent,

OEt OEtOEt OEt

反應圖9描述之合成方法起始自式XXIX之亞胺，其 係藉由乙醛酸乙酯與式R3NH2之胺的縮合反應加以製備 。該式XXIX之亞胺與2-特丁氧基- 2 -酬基乙基氯化辞 反應以生成式XXX化合物。利用與強酸反應以除去特丁 酯保護基以生成自由之式XXXI之酸，其係與式VIII胺 偶合以生成式XXXII之化合物。利用氫氧化物金屬鹽或 水溶性鹼水解該乙酯以生成自由之式XXXIII之★ α酸。該 -67 - (63) (63)1284534 α酸再與式HNWR2之胺偶合以生成式I化合物。 脲基醯胺中間產物和實施例 全體適用：利用Broker 5 00或3 00 MHz儀器分析1Η 和13C-NMR光譜且化學位移係相對於四甲基矽烷以ppm (δ )記錄（（5 = 0·0 )。所有蒸發係於減壓下進行。除 非另有說明，藉由Shimadzu儀器利用YMC C18管柱（3 X 5 0 mm ) 、2分鐘線性梯度之〇至100%溶劑B於A中 φ 之3分鐘分析期間，進行LC/ MS分析。對LC/ MS和 Shimadzu製備性HP LC系統，溶劑AT係10%甲醇/ 90% 水/ 0.1%三氟乙酸，且溶劑B係90%甲醇/10%水/0.1 %三氟乙酸，UV偵測器設定爲220 nm。 1 一苄基一 ，3> -二氫一2，一酮基螺一[哌啶一 4， 4 ^ ( 1 / Η ) —喹唑啉The synthesis described in Scheme 9 begins with the imine of formula XXIX prepared by the condensation reaction of ethyl glyoxylate with an amine of formula R3NH2. The imine of formula XXIX is reacted with 2-tertoxy-2-propenyl chloride to form a compound of formula XXX. The t-butyl ester protecting group is removed by reaction with a strong acid to form a free acid of formula XXXI, which is coupled with an amine of formula VIII to form a compound of formula XXXII. The ethyl ester is hydrolyzed with a hydroxide metal salt or a water-soluble base to form a free alpha acid of formula XXXIII. The -67-(63)(63)1284534 alpha acid is then coupled with an amine of formula HNWR2 to form a compound of formula I. Urea-based guanamine intermediates and examples are applicable: 1 Η and 13 C-NMR spectra were analyzed using a Broker 5 00 or 3 00 MHz instrument and the chemical shifts were recorded in ppm (δ) relative to tetramethyl decane (5 = 0· 0) All evaporation was carried out under reduced pressure. Unless otherwise stated, a YMC C18 column (3 X 50 mm) was used by Shimadzu instrument, a linear gradient of 2 minutes to 100% solvent B in A. LC/MS analysis was performed during the 3 minute analysis. For LC/MS and Shimadzu preparative HP LC systems, solvent AT was 10% methanol / 90% water / 0.1% trifluoroacetic acid, and solvent B was 90% methanol/10% Water / 0.1% trifluoroacetic acid, UV detector set to 220 nm. 1 -Benzyl-,3>-Dihydro- 2,mono-keto-succinyl [piperidine- 4, 4 ^ ( 1 / Η ) — Quinazoline

加熱多磷酸（1 13 g )至100至1 10°C，並於攪拌下加 入1 一苄基一哌啶一 4一酮（9.27 ml，50毫莫耳）。隨後 立即以小部分添加之方法加入苯脲（9.55 g，70毫莫耳） ，該小部分添加之方式可避免產生過多之泡沬。於1 5 0至 1 60 °C下隔夜加熱該混合物。令該混合物冷卻至1 00至 1 1 0 °C (該混合物於較低之溫度下變得黏稠而不易攪拌） ，隨後緩慢地加入水（200 ml )。利用10 N NaOH中和所 -68- (64) 1284534 生成之溶液至約pH 8，隨後利用氯仿進行萃取。將有機 層置於Mg S04上乾燥並經濃縮後生成粗產物，其係經矽 膠閃蒸管柱層析（6 : 4乙酸乙酯/己烷）純化以生成所 欲之產物（9.0g，58%)。 質譜：3 08.25 ( MH ) +。 2，，3 / —二氫一 2 / —酮基螺—[哌啶一 4，4 / ( 1 / Η )Polyphosphoric acid (1 13 g) was heated to 100 to 10 ° C, and 1-benzyl-piperidine-4-one (9.27 ml, 50 mmol) was added with stirring. Immediately thereafter, phenylurea (9.55 g, 70 mmol) was added in a small portion of the addition, which was added in such a way as to avoid excessive foaming. The mixture was heated overnight at 150 to 1 60 °C. The mixture was allowed to cool to between 100 and 110 ° C (the mixture became viscous at lower temperatures without stirring), and then water (200 ml) was slowly added. The solution formed by -68-(64) 1284534 was neutralized with 10 N NaOH to about pH 8, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over MgSO4 and concentrated to give a crude material which was purified on silica gel column chromatography (6: 4 ethyl acetate / hexane) to give the desired product (9.0 g, 58 %). Mass spec.: 3 08.25 ( MH ) +. 2,,3 / - dihydrogen 2 / - keto snail - [piperidine - 4,4 / ( 1 / Η )

-喹唑啉-quinazoline

將 10%含鈀之木炭（150 mg)加入至1一苄基一 2一 ，3^ —二氮一 2 —嗣基螺一 定一 4，4' — (l'H)Add 10% palladium-containing charcoal (150 mg) to 1-benzyl-2-one, 3^-diaza- 2 - fluorenyl snail a 4,4' - (l'H)

—喹啉（l.OOg)之脫氣甲醇（50ml)和 6NHCl(2.0ml )溶液中。於60 psi氫氣壓下且在Parr裝置上隔夜搖晃 該混合物。LC/ MS分析顯示反應未完全。加入超過10% 含鈀之木炭（200 mg )，並以超過2天之時間搖晃該混合 物。此時所有起始物係已消耗。過濾該混合物並濃縮濾液 以生成所欲之化合物（531 mg，61% )。 質譜：218.12 ( MH) +。 -69- 1 —胺基一 4 一氰基一哌啶一殘酸特丁酯 1284534- Quinoline (1.0 g) in degassed methanol (50 ml) and 6N HCl (2.0 ml). The mixture was shaken overnight at 60 psi hydrogen pressure on a Parr apparatus. LC/MS analysis showed the reaction was not complete. More than 10% palladium-containing charcoal (200 mg) was added and the mixture was shaken over 2 days. At this point all starting materials have been consumed. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the desired compound (531 mg, 61%). Mass spec.: 218.12 (MH)+. -69- 1 -Amino- 4-cyano-piperidine-residual acid tert-butyl ester 1284534

室溫下將氯化銨（2.66 g，49.8毫莫耳）加入至4 — 酬基一呢Π定一 1 一竣酸特丁酯（9.0 g，45.3毫莫耳）之充 分攪拌甲醇溶液中並攪拌1小時。加入氰化鈉（2.44 g， 49.8毫莫耳）並持續攪拌16小時。藉由5%碳酸氫鈉水 溶液（5 0 m 1 )驟止該反應混合物，經水稀釋並藉由旋轉 蒸發以除去甲醇。利用二氯甲院（3x100 ml)萃取該氰 胺，置於N S Ο 4上乾燥，經蒸發溶劑後生成所欲之油狀 化合物（9 1 %產率）。 ]H-NMR ( 3 00MHz，CDC13) : δ 3.95 — 3.90 ( m，1H) ，3.80-3.71 (m> 1 Η ) ，3.42— 3.06 (m，2H) ，2·04 — 1.9 4(m，lH) ，1.71-1.50(m，3H)。 質譜：226(MH) +。Ammonium chloride (2.66 g, 49.8 mmol) was added to a well-stirred methanol solution at a temperature of room temperature and then added to a solution of tetrabutyl phthalate (9.0 g, 45.3 mmol). Stir for 1 hour. Sodium cyanide (2.44 g, 49.8 mmol) was added and stirring was continued for 16 hours. The reaction mixture was quenched by a 5% aqueous sodium bicarbonate solution (50 m 1 ), diluted with water and evaporated to remove methanol. The cyanamide was extracted with a solution of chloroform (3 x 100 ml), dried over EtOAc EtOAc (EtOAc) H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 3.95 - 3.90 (m,1H), 3.80-3.71 (m> 1 Η ) , 3.42 - 3.06 (m, 2H) , 2·04 — 1.9 4 (m, lH ), 1.71-1.50 (m, 3H). Mass spectrum: 226 (MH) +.

N Η 將三乙胺（1.24 ml，8·88莫耳）加入至4一胺基一 4 一氰基一哌啶一1 —羧酸特丁酯（1〇 g，4.44毫莫耳）之 二氯甲烷（1 2〇 ml )溶液中，隨後加入苯甲醯氯（936 mg 1 —苯基一 1，38—二氮雜一螺[4·5]癸一 1 一烯一 4 一酮，鹽 2 酸鹽 (66) (66)1284534 ，6.66毫莫耳）。經30分鐘後，加入4一（二甲基胺基 )吡啶（4 0 m g，0 · 3 3毫莫耳）並持續攪拌1 2小時。藉由 1M NaOH( 10 ml)驟止該反應混合物，經由乙酸乙醋（ 100 ml)稀釋並進行分離。先後利用1M NaOH(40 ml) 、硫酸氫鈉水溶液（5 0 m 1 )及鹽水（5 0 m 1 )沖洗有機層 ，隨後置於Na2S04上乾燥。經由結晶，利用30%乙酸乙 酯之己烷溶液作爲溶劑，得到90 %產率之所欲產物4 -苯 甲醯基胺基一 4 一氰基一哌啶一 1 一羧酸特丁酯。 將6M NaOH(1.5 ml)加入至4 一苯甲醯基胺基一4 一氰基一哌卩定一 1 一羧酸特丁酯（1.3 g，4毫莫耳）之乙 醇（1 0 ml )溶液中，隨後加入3 0 %過氧化氫。迴流該反 應混合物3小時。利用水（3 0 m 1 )稀釋該反應混合物， 隨後除去乙醇。利用乙酸乙酯（1 00 )稀釋殘餘物。利 用鹽水（30 ml )沖洗有機層並置於Na2S04上乾燥。經由 結晶，自3 0 %乙酸乙酯之己烷溶液’得到8 0 %產率之所 欲產物4 一酮基一 2 -苯基一 1，3，8 -三氮雜一螺[4·5]癸 _1 一嫌一 8—殘酸特丁酯。令該特丁酯溶解於一氯甲^ ( 5 ml)中並加入HC1之二噁烷飽和溶液（25 ml) °經2 小時後，除去溶劑以生成白色粉末之2 一苯基一1 ’ 3 ’ 8 一三氮雜一螺[4.5]癸一 1 一烯一 4 一酮鹽酸鹽（95%產率） 〇N Η Triethylamine (1.24 ml, 8.88 mol) was added to the 4-amino- 4-cyano-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1 〇g, 4.44 mmol) In a solution of methyl chloride (1 2 〇ml), followed by the addition of benzamidine chloride (936 mg of 1-phenyl-1,3-38-diaza-spiro[4·5]indole-1-one-one ketone, salt 2 acid salt (66) (66) 1284534, 6.66 millimolar). After 30 minutes, 4 (dimethylamino)pyridine (40 g, 0 · 3 3 mmol) was added and stirring was continued for 12 hours. The reaction mixture was quenched with 1 M NaOH (10 mL) and diluted with ethyl acetate (100 ml) and separated. The organic layer was washed successively with 1 M NaOH (40 ml), aqueous sodium hydrogen sulfate (50 m 1 ) and brine (50 m 1 ), and then dried over Na 2 SO 4 . By crystallization, 30% ethyl acetate in hexane was used as a solvent to give the desired product, 4-benzoylaminoamino-4-tetracyano-piperidine-1-carboxylate, in 90% yield. 6M NaOH (1.5 ml) was added to 4 - benzylidene amino group - 4 - cyanomonopiperidine monobutyl carboxylic acid monobutyl ester (1.3 g, 4 mmol) of ethanol (10 ml) In the solution, 30% hydrogen peroxide was subsequently added. The reaction mixture was refluxed for 3 hours. The reaction mixture was diluted with water (30 m 1 ), followed by removal of ethanol. The residue was diluted with ethyl acetate (1 00). The organic layer was washed with brine (30 mL) and dried over Na2SO. By crystallization, from 80% ethyl acetate in hexanes', 80% yield of desired product was obtained. 4- keto-2-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4·5 ]癸_1 A suspicion of 8-residic acid tert-butyl ester. The tert-butyl ester was dissolved in monochloromethane (5 ml) and a saturated solution of HC1 in dioxane (25 ml) was added. After 2 hours, the solvent was removed to give a white powder of 2-phenyl-1' 3 '8-Triaza-spiro[4.5]indole-1-one-one 4-one ketone hydrochloride (95% yield) 〇

]H-NMR ( 5 00MHz，CD3OD) : 5 8.23 - 8.21 ( m ’ 2H ) 7.96—7.92 (m，lH)，7.79-7.76 (m，2H)’3.68- 3.64 ( m，3H )，3.3 1 - 3·30 ( ηι，1H )，2.4 7 - 2.4 4 ( m •71 - (67) 1284534 ，4H )。質譜：23 0 ( ΜΗ ) +。 5—甲醯基一吲唑一 1 一羧酸特丁酯]H-NMR ( 5 00MHz, CD3OD) : 5 8.23 - 8.21 ( m ' 2H ) 7.96 - 7.92 (m,lH), 7.79-7.76 (m,2H)'3.68- 3.64 ( m,3H ),3.3 1 - 3·30 ( ηι,1H ), 2.4 7 - 2.4 4 ( m •71 - (67) 1284534 , 4H ). Mass spectrum: 23 0 ( ΜΗ ) +. 5-methylmercapto-carbazole- 1 monocarboxylic acid tert-butyl ester

將二碳酸二特丁酯（388 mg，1.78毫莫耳）之二氯甲 烷（2 ml )溶液於室溫下逐滴地加入至1 Η —吲唑一 5 -醛 (273 mg，1.87毫莫耳）、4 —二甲基胺基吡啶（114 mg ，〇·94毫莫耳）及三乙胺（0.26 ml，1.87毫莫耳）之二氯 甲烷（1 〇 ml )溶液中。室溫下攪拌所生成之亮黃色溶液 達1 6小時。真空下除去溶劑，並利用含有％三乙胺之乙酸 乙酯/己烷（1 : 1 )作爲流洗液以矽膠（25 g )閃蒸層析 殘餘物，生成呈褐黃色液體之標的化合物（4 1 4 m g，9 0 % )° h-NMR ( CDC13，5 00MHz ) δ 10.08 ( s » 1H ) 8.38 ( s ，1H) ，8.34(s，lH) ，8.25(d，J=8.5Hz，lH)， 8.04(d，J=8.8Hz，lH) ，1.71(s，9H)。 】3CNMR ( CDC13，1 25MHz ) δ 1 9 1 · 8，1 4 9 · 0，1 4 2 _ 5， 140.6，133.0，128.3，126.4，125.8，115.3，85.7，27.8 5 — （2—苄氧羰基胺基一 2 —甲氧羰基一乙烯基）一吲唑 一 1 一羧酸特丁酯 -72- (68) (68)1284534A solution of di-tert-butyl dicarbonate (388 mg, 1.78 mmol) in dichloromethane (2 ml) was added dropwise at room temperature to 1 Η-carbazole-5-aldehyde (273 mg, 1.87 mmol) Ear), 4-dimethylaminopyridine (114 mg, 〇·94 mmol) and triethylamine (0.26 ml, 1.87 mmol) in dichloromethane (1 〇ml). The resulting bright yellow solution was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was removed in vacuo, and the residue was purified by flash chromatography (25 g) using ethyl acetate/hexane (1 : 1 ) 4 1 4 mg, 9 0 % ) ° h-NMR ( CDC13, 5 00 MHz ) δ 10.08 ( s » 1H ) 8.38 ( s , 1H) , 8.34 (s, lH) , 8.25 (d, J = 8.5 Hz, lH ), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, lH), 1.71 (s, 9H). 3CNMR (CDC13, 1 25MHz) δ 1 9 1 · 8,1 4 9 · 0,1 4 2 _ 5, 140.6,133.0,128.3,126.4,125.8,115.3,85.7,27.8 5 — (2-benzyloxycarbonyl) Amino- 2-methoxycarbonyl monovinyl)-oxazole-monocarboxylic acid tert-butyl-72- (68) (68) 1284534

於一 78 °C下攪拌N-（苄氧羰基）一亞磷羧基甘 胺酸三甲酯（5·5〇 g，16.6毫莫耳）和四甲基胍（1·99 ml ，15.9晕;莫耳）之無水四氫咲喃（50 ml)溶液達20分鐘 。隨後藉由注射器以超過1 〇分鐘之時間緩慢地加入5 -甲 醯基一卩引D坐一 1 一殘酸特丁酯（3.72 g，15.1毫莫耳）之四 氫呋喃（2 5 ml )溶液。於—7 8 °C下攪拌該反應混合物4小 時，隨後隔夜回溫至室溫。蒸發溶劑並經由矽膠閃蒸管柱 層析（1 : 2乙酸乙酯/己烷）處理殘餘物以生成白色泡 沬之標的化合物（5.77 g，85% )。 jH-NMR ( CDC13 J 5 00MHz) (5 8·09 ( d，J = 9·0Ηζ，1H )8.08 ( s ^ 1H ) ，7.84(s，1H) ，7.67(d，J=9.0Hz， III ) ，7.47 ( s，1 H ) ，7.30 ( brs，5H ) ，6.43 ( brs， 1H) ，5.09(s，2H) ，3.84(s，3H) ，1.72(s，9H) o 質譜：452(MH) +。 (土）一 5— （2 —胺基一 2 —甲氧羰基一乙基）一吲唑一 1 -羧酸特丁酯 -73- (69) 1284534Stirring N-(benzyloxycarbonyl)-phosphorus carboxyglycolic acid trimethyl ester (5·5〇g, 16.6 mmol) and tetramethylguanidine (1·99 ml, 15.9 halo) at 78 °C; Anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) solution was allowed to stand for 20 minutes. Subsequently, a solution of tetrahydrofuran (2.52 g, 15.1 mmol) of tetrahydrofuran (25 ml) was slowly added by a syringe over a period of 1 minute. The reaction mixture was stirred at -78 °C for 4 hours, then warmed to room temperature overnight. The solvent was evaporated and the residue was purified EtOAcjjjjjjjjjjjjj jH-NMR (CDC13 J 5 00MHz) (5 8·09 ( d, J = 9·0Ηζ, 1H ) 8.08 ( s ^ 1H ) , 7.84 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 9.0 Hz, III ) , 7.47 ( s, 1 H ) , 7.30 ( brs, 5H ) , 6.43 ( brs, 1H) , 5.09 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 1.72 (s, 9H) o Mass Spectrum: 452 (MH) ( soil) 5-(2-amino-2-carbomethoxy-ethyl)-carbazole- 1 -carboxylic acid tert-butyl-73- (69) 1284534

利用Parr氫化器且於50 psi氫氣下，搖晃5 —（ 2—苄 氧羰基胺基一2-甲氧羰基一乙烯基）一吲唑一1一羧酸特 丁酯（524 mg，1.16 毫莫耳）和 10%Pd/C(60 mg)之甲 醇（20 ml )混合物達4.5小時。使該反應混合物真空並利 用氮氣進行淸洗。經由通過寅氏鹽墊過濾該反應混合物， 並利用數份甲醇輕洗該墊。蒸發該甲醇濾液以生成標的化 合物（351 mg，95%)。 】H-NMR(CDCl3，500MHz) (5 8.12-8.10(m，2H)， 7·55 ( brs，1 Η ) ，7 · 3 7 ( d d，J = 8.9，1 . 5 H z，1 H ) 3 · 7 7 —3.75(m，lH) ，3.70(s，3H) ，3.19(dd，J=13.7 ，5.5Hz，1 H ) ，2.99(dd，J=13.7，8.0Hz，1 H ) ，1.72Shake 5-(2-benzyloxycarbonylamino- 2-methoxycarbonyl-vinyl)-carbazole-l-carboxylic acid tert-butyl ester (524 mg, 1.16 mmol) using a Parr hydrogenator under 50 psi of hydrogen. A mixture of 10% Pd/C (60 mg) in methanol (20 ml) was allowed to stand for 4.5 hours. The reaction mixture was vacuumed and flushed with nitrogen. The reaction mixture was filtered through a pad of Celite and the pad was washed with several portions of methanol. The methanol filtrate was evaporated to give the title compound (351 mg, 95%). H-NMR (CDCl3, 500MHz) (5 8.12-8.10(m, 2H), 7·55 ( brs, 1 Η ) , 7 · 3 7 ( dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1 H ) 3 · 7 7 —3.75(m,lH) , 3.70(s,3H) , 3.19(dd,J=13.7 ,5.5Hz,1 H ) ,2.99(dd,J=13.7,8.0Hz,1 H ) ,1.72

(s，2H)。質譜：320( MH ) +。 (±) — 5— (2— 甲氧羰基一2— {[2—酮基一1，4 —二 氫一 2 Η —曈唑啉一 3 -基）一哌啶—1 一羰基]一胺基} 一 乙基）一吲唑一 1 —羧酸特丁酯(s, 2H). Mass spectrum: 320 (MH)+. (±) — 5—(2-methoxycarbonyl-2-({[2-keto-1,4-dihydro-2-indole-oxazoline-3-yl)-piperidine-1 monocarbonyl]-amine 1-ethyl)-oxazole- 1 - butyl carboxylate

ΟΟ

室溫下攪拌5 - （2-胺基一2 —甲氧羰基一己基）一 -74- (70) (70)1284534 吲唑一 1 一羧酸特丁酯（307 mg，0·96毫莫耳）、N，N一 二琥珀醯亞胺碳酸酯（246 mg，0.961毫莫耳）及N，N — 一異丙基乙fe: (〇·67 ml’ 384毫吴耳）之二氯甲院溶液3〇 分鐘。加入3 -哌D定一 4 —基一 3，4_二氫一 iH — D奎D坐啉 一 2—酮（238 mg，1.03毫莫耳），並於室溫下攪拌該反 應混合物1 6小時。蒸發溶劑並藉由閃蒸層析且利用二氯甲 烷/甲醇/三乙胺（93 : 5 : 2 )作爲流洗液以純化殘餘物 ，生成產物（259mg，47%)。 ^«NMR ( CDC13 5 300MHz) 5 8 · 1 3 - 8 · 1 0 ( m，2 Η )， 7.48 (brs，1Η) ，7·31 (dd，J=8.8，1.6Hz，1H) 7.16 (t，J=8.0Hz，1H) ，7.05(d，J=7.0Hz，1H) ，6.94 (t，J=7.7Hz，lH) ，6.82(s，1H) ，6.66(d，J = 8·0Ηζ，1H) ，4.98 (d，J=77Hz，1 H ) ，4.87—4.81 ( m，1H) ，4.58— 4.49 (m，1H) ，4.26(s，2H) ，4.05 -3·97 (m，2H) ，3.74—3.67 (m，4H) ，3·29— 3.23 ( m，2H) ，2.93 - 2·84(ηι，2H) ，1.76 - 1.62(m，1H) ，1.70(s，9H) ，1.48-i.42(m，1H) 0 質譜：5 77 ( MH ) +。 2—三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯氯 /S，v-^"so2ci 對經火焰乾媒之二頸圓底燒瓶內之三苯膦（1 2 9 g， 490¾旲耳）之一氯甲院（200 nli)澄淸溶液，於〇°C下在 3分鐘內加入硫醯氯（4 3 m I，5 3 9毫莫耳）。於〇 °c下經攪 (71) (71)1284534 拌5分鐘後，除去冰水浴並以超過1 〇分鐘之時間分數份加 入2 —三甲基甲矽烷基乙烷磺酸鈉（50 g，245毫莫耳）。 室溫下攪拌所生成之白色懸浮液1 6小時，隨後經由寅氏鹽 墊過濾。濃縮濾液至約5 0 m 1，隨後加入乙酸乙酯/己烷 (1:3，1000 ml)及寅氏鹽（40 g)。室溫下攪拌該混 合物15分鐘，並通過寅氏鹽墊過濾。真空下除去溶劑並將 殘餘物載入已潤濕之矽膠（3 00 ml )管柱中，且利用1 : 3 乙酸乙酯/己烷作爲流洗液。除去溶劑以得到亮黃褐色液 φ 體之標的化合物（4 1 .9 g，8 5 % )。若未立即使用，經產 物應於氮氣下貯存於冰箱或冷凍庫中以使分解最少。 ]H-NMR ( CDC13 J 5 00MHz) (53.61-3.57(m，2H)， 1.32 — 1.27 (m，2H) ，0.10(s，9H)。 1 一 （ 2 —三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一 1 H —吲哚一 5 -羧酸乙酯Stir at room temperature 5-(2-amino-2-methoxycarbonyl-hexyl)--74-(70) (70) 1284534 oxazole-1 monocarboxylic acid tert-butyl ester (307 mg, 0·96 mmol) Ear), N,N-di-amber succinimide carbonate (246 mg, 0.961 mmol) and N,N-isopropyl-isopropyl: (〇·67 ml' 384 mAh) The hospital solution was 3 minutes. Add 3-piperidin D to 4-yl-3,4-dihydro-iH-D-quino D-sodium 2-one (238 mg, 1.03 mmol), and stir the reaction mixture at room temperature 1 6 hour. The solvent was evaporated and purified by flash chromatography eluting eluting eluting eluting ^«NMR (CDC13 5 300MHz) 5 8 · 1 3 - 8 · 1 0 ( m,2 Η ), 7.48 (brs,1Η) , 7·31 (dd, J=8.8,1.6Hz,1H) 7.16 (t , J=8.0Hz, 1H), 7.05(d, J=7.0Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.7Hz, lH), 6.82(s,1H), 6.66(d,J=8·0Ηζ, 1H) , 4.98 (d, J = 77 Hz, 1 H ) , 4.87 - 4.81 ( m, 1H) , 4.58 - 4.49 (m, 1H) , 4.26 (s, 2H) , 4.05 - 3.97 (m, 2H) , 3.74 - 3.67 (m, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 2.93 - 2·84 (ηι, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.70 (s, 9H), 1.48- I.42 (m, 1H) 0 mass spectrum: 5 77 (MH) +. 2-trimethylformamidinyl-ethanesulfonyl chloride/S,v-^"so2ci Triphenylphosphine (1 2 9 g, 4903⁄4 ears) in a two-necked round bottom flask with flame drying A solution of chloroform (200 nli) was added to thioindigo chloride (4 3 m I, 5 3 9 mmol) at 〇 ° C for 3 minutes. After stirring for 5 minutes at 37 ° C (71) 1284534, remove the ice water bath and add sodium 2-trimethylmethanesulfane sulfonate (50 g, over a period of more than 1 minute). 245 millimoles). The resulting white suspension was stirred at room temperature for 16 hours and then filtered through a pad of Celite. The filtrate was concentrated to about 50 m 1 then ethyl acetate / hexane (1:3, 1000 ml) and EtOAc (40 g). The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and filtered through a pad of Celite. The solvent was removed in vacuo and the residue was taken in a pad of EtOAc EtOAc (EtOAc) The solvent was removed to give the title compound (4 1 . 9 g, 8 5 %) as bright yellow brown liquid. If not used immediately, the product should be stored in a refrigerator or freezer under nitrogen to minimize decomposition. H-NMR (CDC13 J 5 00MHz) (53.61-3.57 (m, 2H), 1.32 - 1.27 (m, 2H), 0.10 (s, 9H). 1 (2 - trimethylmethyl decyl- ethane Sulfhydryl)-1H-indole-5-carboxylate

於〇 °C下逐滴地將1 Η -吲哚一 5 —羧酸乙酯（1 〇 . 3 1 g ，58.8毫莫耳）之二甲基甲醯胺（50 ml )溶液加入至NaH (1.836，76.4毫莫耳）之二甲基甲醯胺（15〇1111)溶液 中。於〇 °C下攪拌所生成之混合物3 0分鐘，隨後於〇它下緩 慢地加入2 -三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯氯（1 7.7 g，8 8.2 毫莫耳）之二甲基甲醯胺（100 ml )溶液。經2小時後， -76- (72) 1284534 加入飽和氯化銨水溶液（2 Ο 0 m 1 )，並利用乙酸乙酯（ 3 00 ml )萃取該混合物。經分離後，利用乙酸乙酯（2 x 1 5 0 m 1 )萃取水層。利用鹽水（3 X 1 5 0 m 1 )冲洗結合之有 機層，並置於無水硫酸鈉上乾燥。真空下除去溶劑，並藉 由矽膠閃蒸層析且利用1 ·· 1 . 5二氯甲烷/己烷作爲流洗液 以純化殘餘物，生成白色固體之標的化合物（1 5.8 g，7 9 % )。 】H-NMR ( CDC13，5 00MHz ) (5 8.3 6 ( d，J = 1 ·5Ηζ，1 Η φ )’ 8.03 (dd，J=9.0，2.0Hz » 1 H ) ，7.92 (d，J = 8.5Hz » 1 H ) ，7.50 (d，J=3.5Hz，1H ) ，6.75 (d，J = 3·5Ηζ，1Η) ，3.94(s，3H) ，3·21— 3.18(m，2H)， 0.84 - 0.80 ( m » 2H ) ，-0.06(s，9H)。 13C-NMR ( CDC13，1 25MHz ) 5 167.3，137.7，130.3， 128.3 ’ 125.9 ， 125.5 ， 124.0 ， 112.8 ， 108.3 ， 52.2 ， 51.2 1〇·1，_2.1。質譜 3 54.1 2 ( MH ) +。A solution of 1 Η-吲哚-5-carboxylic acid ethyl ester (1 〇. 3 1 g, 58.8 mmol) in dimethylformamide (50 ml) was added dropwise to NaH at 〇 °C. 1.836, 76.4 millimoles) in dimethylformamide (15〇1111) solution. The resulting mixture was stirred at 0<0>C for 30 minutes, then 2 - trimethylmethyl sulfonyl mono ethane sulfonium chloride (1 7.7 g, 8 8.2 mmol) was slowly added under hydrazine. A solution of carbamide (100 ml). After 2 hours, -76-(72) 1284534 was added saturated aqueous ammonium chloride (2 Ο 0 m 1 ), and the mixture was extracted with ethyl acetate (300 ml). After separation, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2×1 5 0 m 1 ). The combined organic layer was rinsed with brine (3 X 1 50 m 1 ) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified eluting with EtOAc EtOAc EtOAc EtOAc ). H-NMR (CDC13, 5 00MHz) (5 8.3 6 ( d, J = 1 · 5Ηζ, 1 Η φ )' 8.03 (dd, J=9.0, 2.0Hz » 1 H ) , 7.92 (d, J = 8.5 Hz » 1 H ) , 7.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H ) , 6.75 (d, J = 3 · 5 Ηζ, 1 Η), 3.94 (s, 3H), 3.21 - 3.18 (m, 2H), 0.84 - 0.80 ( m » 2H ) , -0.06 (s, 9H). 13C-NMR (CDC13, 1 25MHz) 5 167.3, 137.7, 130.3, 128.3 ' 125.9 , 125.5 , 124.0 , 112.8 , 108.3 , 52.2 , 51.2 1〇· 1, _2.1. Mass spectrum 3 54.1 2 ( MH ) +.

類似之方法製備 1 一 （ 2 —三甲基甲矽烷基—乙烷磺醯基）一 1 η —吲哚一 5 -羧酸乙酯A similar method was used to prepare 1-(2-trimethylcarbamid-ethanesulfonyl)- 1 η-indole-5-carboxylate

C02Et h-NMR ( CDC13，5 00MHz ) 5 8.5 1 ( s，1 Η ) ，8.34 ( s 1 H ) ，8.2l(dd，J=8.9’1.5Hz，lH) ，8.12(d，J二 -77 - (73) 1284534 9.2Hz，lH) ，3.96(s，3H) ，3·42 - 3.39 (m，2H)， 0.86 — 0.82 (m，2H) ，-0.02(s，9H)。 13C-NMR ( CDC13，125MHz ) 5 166.4，143.1，141.2， 130.1，126.5，125.0，124.2，112.9，52.5，51·3，9.8，-2·1。質譜 355.13 ( ΜΗ ) +。 〔1 — ( 2 —三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一1 Η —吲哚 一 5 —基〕一甲醇 φC02Et h-NMR (CDC13, 5 00MHz) 5 8.5 1 ( s,1 Η ) , 8.34 ( s 1 H ) , 8.2l (dd, J=8.9'1.5Hz, lH) , 8.12 (d, J di-77) - (73) 1284534 9.2 Hz, lH), 3.96 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 0.86 - 0.82 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). 13C-NMR (CDC13, 125MHz) 5 166.4, 143.1, 141.2, 130.1, 126.5, 125.0, 124.2, 112.9, 52.5, 51·3, 9.8, -2·1. Mass spectrometry 355.13 ( ΜΗ ) +. [1 - (2-trimethylcarbamid-ethanesulfonyl)-1 Η-吲哚-5-yl]-methanol φ

於〇°C下將二異丁基氫化鋁（82.9 ml，1 Μ甲苯溶液，Diisobutylaluminum hydride (82.9 ml, 1 Torr in toluene solution) at 〇 °C

8 2.9毫莫耳）溶液緩慢地加入至1 一（ 2-三甲基甲矽烷基 一乙烷磺醯基）—1 Η —吲哚—5 —羧酸乙酯（8.8 1 g， 25.9毫莫耳）之甲苯（200 ml )溶液。經於0°C下攪拌45 分鐘後，藉由添加甲醇（2 6 ml )，粉末狀硫酸鈉+水合 物（194 g )乃寅氏鹽（26 ml )以驟止該反應。於1小時 內令該混合物回溫至室溫並通過寅氏鹽墊過濾。真空下除 去溶劑以生成非常黏稠液體狀之標的化合物，其係冷卻固 化。白色固體（8.08g，100%產率）。8 2.9 millimoles) solution was slowly added to 1 -(2-trimethylformamidinyl-ethanesulfonyl)- 1 Η-吲哚-5-carboxylic acid ethyl ester (8.8 1 g, 25.9 mmol) To the toluene (200 ml) solution. After stirring at 0 ° C for 45 minutes, the reaction was quenched by the addition of methanol (2 6 ml), powdery sodium sulfate & hydrate (194 g The mixture was allowed to warm to room temperature over 1 hour and filtered through a pad of Celite. The solvent was removed under vacuum to give the title compound as a very viscous liquid which was cooled and solidified. White solid (8.08 g, 100% yield).

W-NMR ( CDC13，5 00MHz ) 5 7 · 8 7 ( d，J = 8 · 5 Ηz，1 H )，7.62(s，lH) ，7.44(d，J=3.7Hz，lH) ，7.35( dd，·Τ=8·6，1.5 Hz，1 H ) ，6.66(d，J=3.7Hz，1 H )， 4.79(s，2H) ，3.18— 3.14( n]，2H) ，1.73 (s，]H) -78- (74) 1284534 ，0.85 - 0.82 (. m，2H) ，-〇.〇6(s，9H)。質譜 3 ΜΗ ) +。 〔1 一 （2—三甲基甲矽烷基—乙烷磺醯基）—iH 一 5—基〕一甲醇 2.14( 一吲哚W-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 7 · 8 7 (d, J = 8 · 5 Ηz, 1 H ), 7.62 (s, lH), 7.44 (d, J = 3.7 Hz, lH), 7.35 (dd ,·Τ=8·6,1.5 Hz,1 H ) ,6.66(d,J=3.7Hz,1 H ), 4.79(s,2H) , 3.18— 3.14( n],2H) ,1.73 (s,] H) -78- (74) 1284534, 0.85 - 0.82 (.m, 2H), -〇.〇6(s, 9H). Mass spectrometry 3 ΜΗ ) +. [1 - (2-trimethylcarbinyl-ethanesulfonyl)-iH-5-yl]-methanol 2.14

於〇°C下將1 一（2—三甲基矽烷基一乙烷磺醯 1 Η —吲哚一 5 —羧酸乙酯（經由甲苯（2χ )共沸 5.77 g，16.9毫莫耳）之四氫呋喃（5〇以）溶液加 硼化鋰（3.68 g，169毫莫耳）之四氫呋喃（1〇〇 mi 中。令該混合物回溫至室溫，並攪拌丨4小時。隨後 0 °C並加入氫硼化鋰（3 .5 g )。令該混合物回溫至 攪拌1 4小時。隨後再冷卻至〇 °c並緩慢地加入飽和 水溶液（25 ml )。通過寅氏鹽墊以過濾所生成之 浮液，經除去溶劑後，藉由閃蒸層析並利用含有1 胺之乙酸乙酯/己烷（1 : 1 .5 )純化殘餘物以生成 體之標的化合物（3 · 8 g，7 2 % )。 ]H-NMR ( CD3〇D » 5 00MHz) 5 8.14 ( s，1Η )， d，J=8.5Hz，lH) ，7.85(s，lH) ，7.61(dd， ，1·2Ηζ，1H) ，4.76(s，2H) ，3.49-3.46 (m ，0.76-0.72 (m，2H) ，-0.03(s，9H)； 】3 基）一 乾燥， 入至氫 )溶液 冷卻至 室溫並 氯化銨 白色懸 %三乙 白色固 8.04 ( J = 8.5 ，1H ) C-N M R(CD3OD，125 MHz) 5 141.2，140.9，138.3, (75) 1284534 129.2， 125.8， 119.6， 112.7， 63.8， 50.8， 9.9， -3.2。質 譜 313.12 ( ΜΗ) +。 1 一 （ 2 —三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一1 Η —吲哚—51-(2-trimethylsulfonyl-monoethanesulfonyl hydrazide - hydrazine 5-carboxylic acid ethyl ester (azeotropy via toluene (2 χ) 5.77 g, 16.9 mmol) at 〇 °C A solution of tetrahydrofuran (5 Torr) was added to lithium tetraborate (3.68 g, 169 mmol) in tetrahydrofuran (1 〇〇mi. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 4 hours. Then added at 0 °C. Lithium borohydride (3.5 g). The mixture was allowed to warm until stirring for 14 hours, then cooled to 〇 °c and slowly added to a saturated aqueous solution (25 ml). After the solvent was removed, the residue was purified by flash chromatography using ethyl acetate/hexane (1:1.) to afford the title compound (3 · 8 g, 7 2 %).]H-NMR (CD3〇D » 5 00MHz) 5 8.14 ( s,1Η ), d,J=8.5Hz,lH) ,7.85(s,lH) ,7.61(dd, ,1·2Ηζ,1H ), 4.76 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 0.76-0.72 (m, 2H), -0.03 (s, 9H); 】 3 base) a dry, into hydrogen) solution cooled to room temperature and chlorine Ammonium white suspension % triethyl white solid 8.04 ( J = 8.5 1H) C-N M R (CD3OD, 125 MHz) 5 141.2,140.9,138.3, (75) 1284534 129.2, 125.8, 119.6, 112.7, 63.8, 50.8, 9.9, -3.2. Mass spectrum 313.12 ( ΜΗ) +. 1 one (2-trimethylformamidinyl-ethanesulfonyl)-1 Η-吲哚-5

對5 00 ml圓底燒瓶內之活化二氧化錳（22 g，經甲苯 (2x )共沸乾燥）和二氯甲烷（70 ml )之混合物，於0°C 下加入〔1— (2 —三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一 1HA mixture of activated manganese dioxide (22 g, azeotroped with toluene (2x)) and dichloromethane (70 ml) in a 500 liter round bottom flask was added at 0 ° C [1 - (2 - 3) Methylmercaptoalkyl-ethanesulfonyl)-1H

—吲哚一 5 —基〕一甲醇（2.1 g，6.74毫莫耳）之二氯甲 烷（30 ml )溶液。於下攪拌該反應混合物30分鐘，並 通過寅氏鹽墊過濾。真空下除去溶劑以生成白色固體之標 的化合物（1 · 8 g，8 0 % )。 】H-NMR ( CDC13，5 00MHz ) 5 10.06 ( s，1H) ，8.15 (s，lH) ，8.01(d，J=8.6Hz，lH) ，7.87(dd，J = 8.6，1.5Hz，1H) ，7.54(d，J=3.4Hz，1H) ，6.80(d ，J=3.6Hz，1H ) ，3.24-3.20 (m，2H ) ，0.86 - 0.82 (m，2 H ) ，- 0 · 0 6 ( s，9 H )。 】3C-NMR ( CDC13，1 25MHz ) (5 1 9 1 · 9，1 3 8 · 5，1 3 2.3， 130.7 ， 128.8 ， 125.3 ， 125.1 ， 1134.6 ， 108.4 ， 51.4 ， 102.2，-2.1。質譜 310.12 (MH) +。 -80- (76) (76)1284534 類似之方法製備 1 一 （2—三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一 1H—吲唑一 5- a solution of methanol (2.1 g, 6.74 mmol) in methylene chloride (30 ml). The reaction mixture was stirred for 30 minutes and filtered through a pad of Celite. The solvent was removed under vacuum to give the title compound (1·8 g, 80%) as a white solid. H-NMR (CDC13, 5 00MHz) 5 10.06 ( s, 1H) , 8.15 (s, lH) , 8.01 (d, J = 8.6 Hz, lH), 7.87 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.24-3.20 (m, 2H), 0.86 - 0.82 (m, 2 H ), - 0 · 0 6 ( s, 9 H ). 3C-NMR (CDC13, 1 25MHz) (5 1 9 1 · 9,1 3 8 · 5,1 3 2.3, 130.7, 128.8, 125.3, 125.1, 1134.6, 108.4, 51.4, 102.2, -2.1. Mass spectrum 310.12 ( MH) +. -80- (76) (76) 1284534 Preparation of 1-(2-trimethylcarbamid-ethanesulfonyl)-1H-carbazole-5

2—苄氧羰基胺基一 3-〔1 一（2—三甲基甲矽烷基一乙烷 醯基）一 1 Η -吲哚一 5 -基〕一丙烯酸甲酯2-benzyloxycarbonylamino 3-(1-(2-trimethylcarbinyl-ethane-yl)- 1 Η-吲哚-5-yl]methyl acrylate

於室溫下將1，1，3，3-四甲基胍（0.68 ml，5·43毫 莫耳）加入至Ν—(苄氧羰基）一 α -亞磷羧基甘胺酸三 甲酯（1.88 g，5.69毫莫耳）之四氫呋喃（40 ml)溶液中 。室溫下攪拌該混合物1 5分鐘並冷卻至- 7 8 °C ’隨後緩慢 地加入1— (2-三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一1H 一 吲哚一 5 —醛（1 .6 g，5· 17毫莫耳）之四氫呋喃（1 5 ml ) 溶液。於—7 8。(：下攪拌所生成之反應混合物2小時’隨後 -81 - (77) (77)1284534 於3小時內回溫至室溫。真空下除去溶劑，並藉由砂膠閃 蒸層析且利用含有1 %三乙胺之二氯甲烷/己烷（1 : i , 5 )作爲流洗液以純化殘餘物，生成標的化合物，其爲92 : 8 Z/ E混合物（其測定係藉由C〇2CH3之整合，對z異構物 係於3 · 7 9 p p m，而對E異構物係於3 · 6 5 p p m )。對z異構物 】H-NMR ( CD3CN，5 00MHz ) 5 7.96 ( s，2H ) ，7.91( d，J=8.5Hz，1H) ，7.66(d，J=8.5Hz，1H) ，7.53( d，J=3.7Hz，1 H ) ，7.51 (s，1H ) ，7.43—7.35 (m， 5 H ) ，7.67 (d，J=3.7Hz，1H ) ，5.16(s，2H) ，3.79 (s，3 H ) ，3.42 — 3.38 (m，2H) ，0.87—0.83 (m，2H )，-0.04(3，911)。質譜515.20(^411) +。 類似之方法製備 2 —爷氧羰基胺基一3—〔1— (2 —二甲基甲5夕院基一乙院 磺醯基）一 1 Η —吲唑一 5 —基〕丙烯酸甲酯1,1,3,3-tetramethylguanidine (0.68 ml, 5.43 mmol) was added to trimethyl-(benzyloxycarbonyl)-α-phosphite carboxylglycine at room temperature ( 1.88 g, 5.69 mmoles in tetrahydrofuran (40 ml). The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and cooled to -78 ° C. Then, 1-(2-trimethylcarbamid-ethanesulfonyl)- 1H-indole-5-aldehyde was slowly added. 1. 6 g, 5 · 17 mmoles of tetrahydrofuran (15 ml) solution. At -78. (: stirring the resulting reaction mixture for 2 hours) followed by -81 - (77) (77) 1284534, and warmed to room temperature over 3 hours. The solvent was removed under vacuum and flash chromatographed by silica gel. 1% triethylamine in dichloromethane/hexane (1: i, 5) was used as a stream wash to purify the residue to give the title compound, which was a mixture of 92: 8 Z/E (measured by C〇2CH3) For the integration, the z isomer is at 3 · 7 9 ppm, and the E isomer is at 3 · 65 ppm. For the z isomer] H-NMR ( CD3CN, 5 00MHz ) 5 7.96 ( s , 2H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 5 H ) , 7.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H ) , 5.16 (s, 2H) , 3.79 (s, 3 H ) , 3.42 - 3.38 (m, 2H) , 0.87 - 0.83 (m, 2H), -0.04 (3,911). Mass Spectrum 515.20 (^411) +. Preparation of 2-ethoxycarbonylamino group 3-[1-(2-dimethyl-2-5) Sulfhydryl)-1 hydrazine-carbazole-5-methyl acrylate

藉由矽膠閃蒸層析，利用含有1 %三乙胺之二氯甲院 作爲流洗液，生成標的化合物，其爲9 5 : 5 Z / Ε混合物（ 其測定係藉由一CH=C(C02Me) ( NHCBz )之整合， -82- (78) 1284534 3.72 g，92% )。對 Z異構物： 】H-NMR ( CD3CN，5 00MHz ) 5 8·39 ( s，1H) ，8.12 ( s，1H) ，8.03(d，J=8.8Hz，1H) ，7.84(dd，J=8.8 ，：l.2Hz，1H) ，7.51 (s，1H) ，7.43-7.35 (m，1H)By using silica gel flash chromatography, a dichlorohydrazine containing 1% triethylamine was used as a flow washing liquid to produce a standard compound which was a 9 5 : 5 Z / hydrazine mixture (the measurement was carried out by a CH=C ( C02Me) (NHCBz) integration, -82- (78) 1284534 3.72 g, 92%). For the Z isomer: 】H-NMR (CD3CN, 5 00MHz) 5 8·39 ( s, 1H) , 8.12 ( s, 1H) , 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J =8.8 ,:l.2Hz,1H) ,7.51 (s,1H) ,7.43-7.35 (m,1H)

，5.14(s，2H) ，3.81(s，3H) ，3.51 — 3.47(m，2H )，0.83-0.79(m，2H) ，-0.02(s，9H)。 質譜 516.18 (ΜΗ) +。, 5.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 0.83 - 0.79 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). Mass spectrometry 516.18 (ΜΗ) +.

(±) — 2 —胺基一3 — 〔1— (2—三甲基甲矽烷基一乙烷 磺醯基）一 1H — D引D朵—5 —基〕一丙酸甲醋(±) — 2 —Amino- 3 —[1-(2-trimethylformamidinyl-ethanesulfonyl)-1H—D leads D-5-yl]-propionic acid methyl vinegar

將2 —苄氧羰基胺基一 3—〔1 一（2—三甲基甲矽烷基 —乙烷磺醯基）一 1 Η —吲哚—5 —基〕一丙烯酸甲酯（ 2.24 g，4.36 毫莫耳）、甲醇（100 ml)及 10%Pd/C( 0.5 2 g )加入至經火焰乾燥之5 0 0 m 1圓底燒瓶中。令該混 合物脫氣並利用氫氣淸洗5次。室溫下攪拌1小時，隨後通 過寅氏鹽過濾。除去溶劑，並藉由閃蒸層析且利用含有1 %三乙胺之乙酸乙酯/己烷（1 ·· 1和2 : 1 )純化殘餘物， 生成無色黏稠液體之標的化合物（1.27 g，76% )，其係 冷卻固化。 -83- (79) (79)12845342-Benzyloxycarbonylamino-3-[1(2-trimethylformamidinyl-ethanesulfonyl)- 1 Η-吲哚-5-yl-methyl acrylate ( 2.24 g, 4.36 Millol), methanol (100 ml) and 10% Pd/C (0.5 2 g) were added to a flame dried 550 ml round bottom flask. The mixture was degassed and rinsed 5 times with hydrogen. Stir at room temperature for 1 hour and then filter through yttrium salt. The solvent was removed, and the residue was purified by flash chromatography eluting with ethyl acetate/hexane (1··1 and 2:1) 76%), which is cooled and solidified. -83- (79) (79) 1284534

W-NMR ( CD3CN，5 00MHz ) 5 7 · 8 2 ( d，J = 8 · 2 Η z，1H )，7.51— 7.49(m，2H) ，7.22(dd，J=8.6，1.5Hz， 1H ) ，6.72(d，J=3.7Hz，lH) ，3.70(dd，J=3.6， 6·1Ηζ，1H) ，3.65(s，3H) ，3.38-3.34(m，2H)， 3.08 ( dd，J= 13.4，5.8Hz，1H ) ，2.95 ( dd，J= 13.4， 7·3Ηζ，1Η) ，0.82-0.79 (m，2H) ，-0.05(s，9H)。 13C-NMR ( CDC13，1 25MHz ) δ 176.0，134.4，133.4， 131.1，127.9，126.4，122.4，113.1，107.7，56.6，51.7 ，50.8，41.3，10.1，-2.7。質譜 383·16(ΜΗ) +。 類似之方法製備： (±) — 2 —胺基一 3— 〔1— (2—三甲基甲矽烷基一乙烷 磺醯基）一 1 Η —吲唑一 5 —基〕一丙酸甲酯W-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 7 · 8 2 (d, J = 8 · 2 Η z, 1H ), 7.51 - 7.49 (m, 2H) , 7.22 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H ) , 6.72 (d, J = 3.7 Hz, lH), 3.70 (dd, J = 3.6, 6.1 Ηζ, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.08 ( dd, J = 13.4, 5.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.4, 7.3 Ηζ, 1 Η), 0.82-0.79 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). 13C-NMR (CDC13, 1 25 MHz) δ 176.0, 134.4, 133.4, 131.1, 127.9, 126.4, 122.4, 113.1, 107.7, 56.6, 51.7, 50.8, 41.3, 10.1, -2.7. Mass spectrometry 383·16 (ΜΗ) +. Prepared by a similar method: (±) — 2 —Amino-3—[1-(2-trimethylcarbamid-ethanesulfonyl)- 1 Η-carbazole-5-yl]-propionic acid ester

j-NMR (cd3cn 5 5 00MHz ) ά 8.34 (s，1 H ) ，7 .98 ( d，J = 8·6Ηζ，1Η ) ， 7.69 (s ，1 H ) ，7.46 ( dd，J = 8.6 ，1 ·5Ηζ， 1 H ) ，3 .7 1 (dd ，J =7.3， 5.8Hz，1 H )， 3.65 (s，3H ) ，3.48 - 3. ,44 ( m ， 2H )， 3 · 1 2 ( dd，J = ：13.7 ，5.8Hz， 1 H ) ，2. 97 (dd ，J - =13.7, 7.6Hz，1 H )， 0.83 -0.79 ( m ，2H )， -0 • 02 ( s , 9H )。 -84- (80) (80)1284534 13C-NMR ( CDC13，125MHz ) 5 1 7 5 · 9，141.1，140.5， 134.6，131.5，126.0，122.2，112.7，56.4，51.8，51.1 ，40.9，9.8，-2.6。質譜 384.15 (MH) +。 (R) — 2—苄氧羰基胺基一 3—〔1— (2 —三甲基甲矽烷 基一乙烷磺醯基）一1H —吲唑一 5 —基〕一丙酸甲酯j-NMR (cd3cn 5 5 00MHz ) ά 8.34 (s, 1 H ) , 7.98 ( d, J = 8 · 6 Ηζ, 1 Η ) , 7.69 (s , 1 H ) , 7.46 ( dd, J = 8.6 , 1 ·5Ηζ, 1 H ) , 3. 7 1 (dd , J = 7.3, 5.8 Hz, 1 H ), 3.65 (s, 3H ) , 3.48 - 3. , 44 ( m , 2H ), 3 · 1 2 ( dd , J = :13.7 , 5.8 Hz, 1 H ) , 2.97 (dd , J - =13.7, 7.6 Hz, 1 H ), 0.83 -0.79 ( m , 2H ), -0 • 02 ( s , 9H ). -84- (80) (80) 1284534 13C-NMR (CDC13, 125MHz) 5 1 7 5 · 9,141.1,140.5, 134.6,131.5,126.0,122.2,112.7,56.4,51.8,51.1,40.9,9.8,- 2.6. Mass spec. 384.15 (MH) +. (R) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-[1-(2-trimethylcarbazyl-ethanesulfonyl)-1H-carbazole-5-ylpropanoate methyl ester

於經3次真空/氮氣淸洗循環處理之手套袋中，對配 備有攪拌磁石之AIRFREE ® ( Schlenk )反應燒瓶載入（ —)一 1，2 —雙（2R，5R) — 2，5 —二乙基磷烷並（ phospholano)苯（環辛二烯）铑（I)三氟甲基磺酸酯（ 123 mg，0.1 7毫莫耳，5莫耳％ )，並以橡膠隔板密封， 隨後自該手套袋中取出。將2-苄氧羰基胺基一 3—〔1 一 (2 —三甲基曱矽烷基一乙烷磺醯基）一 i η _吲唑一 5 — 基〕一丙烯酸甲酯（1.75 g，3.40毫莫耳）載入第2個配備 有攪拌磁石之AIRFREE® (Schlenk)反應燒瓶中並以橡 膠隔板密封。經3次真空/氮氣淸洗循環後，令其溶解於 無水甲醇（75 ml )和無水二氯甲烷（1 5 ml )之混合物中 。該2種溶劑於加入前藉由噴佈氮氣至少1小時以除去氧。 一旦於溶液中，令該混合物再次經3次真空/氮氣淸洗循 -85- (81) 1284534The AIRFREE ® (Schlenk ) reaction flask equipped with agitated magnets was loaded with (-)-1,2-bis(2R,5R)-2,5 in a glove bag treated with 3 vacuum/nitrogen scrub cycles. Phospholano benzene (cyclooctadiene) ruthenium (I) triflate ( 123 mg, 0.1 7 mmol, 5 mol %), sealed with a rubber separator, It is then removed from the glove bag. 2-Benzyloxycarbonylamino-3-[1(2-trimethyldecyl-monoethanesulfonyl)-i η-oxazole-5-yl-methyl acrylate (1.75 g, 3.40) Millimeter) Loaded into a second AIRFREE® (Schlenk) reaction flask equipped with a stirring magnet and sealed with a rubber septum. After 3 cycles of vacuum/nitrogen elution, it was dissolved in a mixture of anhydrous methanol (75 ml) and anhydrous dichloromethane (15 ml). The two solvents were purged with nitrogen by spraying nitrogen for at least one hour prior to addition. Once in solution, the mixture was again subjected to 3 vacuum/nitrogen scrubs. -85- (81) 1284534

環處理。藉由插管將該脫氫胺基酸溶液導入含有該觸媒之 AIRFREE® (Schlenk)反應燒瓶中。令該反應混合物經5 次真空/氫氣淸洗循環處理’隨後打開該燒瓶至1大氣壓 氫氣（球形瓶）下。經1 6小時後，藉由3次真空/氮氣淸 洗循環淸洗該反應混合物。蒸發溶劑並藉由管柱層析（梯 度1 : 4乙酸乙酯/己烷至1 : 2乙酸乙酯/己烷）純化殘餘 物以生成白色固體之標的化合物（1 · 5 g，8 5 % )，其具 有9 8.4%之對映體過量，其測定係藉由HPLC分析（利用 Chirocel 0D管柱，80%己烷/20%乙醇爲流洗液；滯留 時間：標的化合物爲13.9分而S對映異構物爲1 1.2分）。 j-NMR ( CDC13，3 00MHz ) ά 8 · 1 7 ( s，1 Η ) ，7.98 ( d，J=8.8Hz，1 Η ) ，7.47(s，1H) ，7·35 — 7·25(ηι， 6Η ) ，5·29 — 5.24(m，lH) ，5.08(dd，J=19.0， 12·1Ηζ，1Η) ，4.73 — 4.67( m，lH) ，3.73(s，3H)，Ring processing. The dehydrogenated amino acid solution was introduced into the AIRFREE® (Schlenk) reaction flask containing the catalyst by a cannula. The reaction mixture was subjected to 5 vacuum/hydrogen purge cycles. Then the flask was opened to 1 atmosphere of hydrogen (spheroidal flask). After 16 hours, the reaction mixture was rinsed through 3 vacuum/nitrogen purge cycles. The solvent was evaporated and the residue was purified mjjjjjjjjjjjjjj ), which has an enantiomeric excess of 9 8.4%, which was determined by HPLC analysis (using a Chirocel 0D column, 80% hexane / 20% ethanol as a stream wash; retention time: the target compound was 13.9 minutes and S The enantiomer was 1 1.2 points). j-NMR (CDC13,3 00MHz) ά 8 · 1 7 ( s,1 Η ) , 7.98 ( d, J=8.8Hz, 1 Η ) , 7.47(s,1H) ,7·35 — 7·25(ηι , 6Η ) , 5·29 — 5.24(m,lH) , 5.08(dd,J=19.0, 12·1Ηζ,1Η), 4.73 — 4.67( m,lH) ,3.73(s,3H),

3.38-3.32 (m^ 2H ) ，3.29 ( dd ^ J=14.2，5·6Ηζ，1H3.38-3.32 (m^ 2H ) , 3.29 ( dd ^ J=14.2,5·6Ηζ, 1H

)，3.19(dd，J=13.9，5.6Hz，1H ) ，0.91 — 0.85 (m， 2H ) ，-0.02(s，9H)。質譜：518(MH) +。 (R) — 2—胺基一 3 — 〔1 一（2 —三甲基甲矽烷基一乙烷 磺醯基）一 1H—吲唑一 5—基〕丙酸甲酯), 3.19 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). Mass Spectrum: 518 (MH)+. (R) — 2—Amino- 3 — [1 -(2-trimethylcarbamid-ethane sulfonyl)-1H-carbazole-5-propionate methyl ester

於50 psi氫氣下，利用Parr氫化器，搖動（R ) — 2 — -86- (82) (82)1284534 卡氧鑛基胺基一 3 —〔1 一 （2—二甲基甲砂院基—乙焼磺 醯基）一 1H—吲唑—5 —基〕一丙酸甲酯（1.24 g，2.40 毫莫耳）和10% Pd / C ( 124 mg )之甲醇（50 ml )混合物 2小時。利用3次真空/氮氣淸洗循環淸洗該反應混合物。 經由通過寅氏鹽墊過濾該反應混合物，隨後利用數份甲醇 輕洗該寅氏鹽墊。蒸發甲醇濾液生成黏性膠之標的化合物 (879mg，9 6% ) 〇 ]H-NMR (CDC13， 300MHz ) δ 8. 2 1( s j 1H) 8.02 ( d， J= 8 • 8H z， 1 H )， 7.59 ( s， 1H) ，7 .3 8 (d， J = 8.8Hz > 1H ) ，3 • 72 (s，1 H ) ，3.38 -3. 32 ( m 5 2H ) 3.21 ( dd ，J = 13. 9， 5.1Hz ，1 H ) ，2 • 98 ( dd J =13. 9， 7.9Hz 1H ) ，0 • 91 一 0.85 (m ， 2H) 9 · 0 • 02 ( S ，9H ) 。質譜 ：3 8 4 ( MH ) 7 —甲基一 2 — （2 —三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基一 2H — 吲唑—5 —醛Under 50 psi of hydrogen, using a Parr hydrogenator, shake (R) — 2 — —86- (82) (82) 1284534 oxoamine-based 3-(1)-(2-dimethylaxyl) - Ethyl sulfonyl) 1H-carbazole-5-yl]-propionic acid methyl ester (1.24 g, 2.40 mmol) and 10% Pd / C (124 mg) in methanol (50 ml) mixture for 2 hours . The reaction mixture was rinsed with 3 vacuum/nitrogen purge cycles. The reaction mixture was filtered through a pad of Celite, followed by lightly washing the pad with a few portions of methanol. The methanol filtrate was evaporated to give the title compound (879 mg, 9 6%). , 7.59 ( s, 1H) , 7. 3 8 (d, J = 8.8Hz > 1H ) , 3 • 72 (s, 1 H ) , 3.38 -3. 32 ( m 5 2H ) 3.21 ( dd , J = 13. 9, 5.1Hz , 1 H ) , 2 • 98 ( dd J =13. 9, 7.9Hz 1H ) , 0 • 91 - 0.85 (m , 2H) 9 · 0 • 02 ( S , 9H ). Mass spectrometry : 3 8 4 ( MH ) 7 -methyl - 2 - (2 - trimethylmethyl decyl mono ethane sulfonyl - 2H - carbazole - 5 - aldehyde

將三乙胺（7.83 ml，56·2毫莫耳’ 3當量）加入至7 — 甲基D引D坐一 5—酸（3.0 g，18.7毫莫耳）之一氣甲院（150 m 1 )懸浮液中，隨後逐滴地加入純2 —三甲基甲砂院基一 乙烷磺醯氯（5.60 g，28.1毫莫耳’ 1.5當量）。該混合物 逐漸地呈均質狀並於室溫下攪拌1 6小時。濃縮該溶液至最 少量之二氯甲烷’隨後經矽膠閃蒸管柱層析（1 : 4乙酸乙 -87- (83) (83)1284534 酯/己烷），生成灰黃色固體之產物（4.7 g，77% )。 W-NMR ( CDC13，3 00MHz ) (5 9.98 ( s，1H ) ，8.77 ( s ，1H) ，8.09(s，lH) ，7.64(s，lH) ，3.64 - 3.58 ( m，2H) ，2.65(s，3H) ，0.88—0.82 (m，2H) ，0·〇1 (s ， 9H) 〇 2—苄氧羰基胺基一 3 — 〔7—甲基一 2 — （2—三甲基甲矽 烷基一乙烷磺醯基）一 2H—吲唑—5-基〕—丙烯酸甲酯Add triethylamine (7.83 ml, 56·2 mM '3 eq) to 7-methyl D. D is a 5-acid (3.0 g, 18.7 mmol) one of the gas chambers (150 m 1 ) In the suspension, pure 2-trimethylmethanone-ethanesulfonium chloride (5.60 g, 28.1 mmol) of 1.5 equivalents was then added dropwise. The mixture was gradually homogenized and stirred at room temperature for 16 hours. Concentrate the solution to a minimum of methylene chloride' followed by flash gel column chromatography (1:4 ethyl acetate-87- (83) (83) 1284534 ester / hexane) to yield the product as a pale yellow solid. g, 77%). W-NMR (CDC13, 300 MHz) (5 9.98 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, lH), 7.64 (s, lH), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 2.65 ( s,3H) ,0.88-0.82 (m,2H) ,0·〇1 (s , 9H) 〇2-benzyloxycarbonylamino-3—[7-methyl-2—(2-trimethylformane Methyl ethanesulfonyl)- 2H-carbazole-5-yl]-methyl acrylate

將四甲基胍（1.78 ml，1.05當量）加入至N—(苄氧 羰基）一 α —亞磷羧基甘胺酸三甲酯（4.93 g，14.9毫莫 耳，1·4當量）之無水四氫呋喃（75 ml )·.溶液中。於室溫 和氮氣下，攪拌該混合物5分鐘並隨後冷卻至一 7 8 °C。經 於一 7 8 °C。經於—7 8 °C下攪拌1 5分鐘後，加入7 —甲基一 2 一 （2—三甲基甲砂院基一乙院磺醯基）一 2H —卩引卩朵一 5 一醛之四氫呋喃（2 5 ml )溶液。令該反應混合物隔夜緩 慢地回溫至室溫。雖然反應未完全，蒸發溶劑。令所生成 殘餘物溶解於乙酸乙酯中並利用1 Μ硫酸進行冲洗。分離 有機層，置於MgS04上乾燥，並進行過濾和蒸發。經閃蒸 管柱層析（1 : 4乙酸乙酯/己烷）生成白色玻璃狀泡沬之 產物（2.66g，37%)。 】H-NMR ( CDC13，3 00MHz ) 5 8.48 ( s，1H) ，7.62 ( s -88- (84) 1284534 ，1Η) ，7·38 - 7.25 (m，7H) ，6.48(bs，lH)，Tetramethylhydrazine (1.78 ml, 1.05 equivalent) was added to trimethyl N-(benzyloxycarbonyl)-α-phosphorus carboxyglycine (4.93 g, 14.9 mmol, 1.4 equivalent) of anhydrous tetrahydrofuran (75 ml )·. in solution. The mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 5 minutes and then cooled to 178 °C. After a temperature of 78 ° C. After stirring at -78 °C for 15 minutes, add 7-methyl one 2 (2-trimethylmethine), a sulfonyl group, a 2H-indole, a 5-aldehyde. A solution of tetrahydrofuran (25 ml). The reaction mixture was allowed to warm slowly to room temperature overnight. Although the reaction was not complete, the solvent was evaporated. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate and washed with 1 EtOAc. The organic layer was separated, dried over MgSO 4 and filtered and evaporated. The product was obtained as a white glassy foam (2.66 g, 37%) by flash column chromatography (1:4 ethyl acetate /hexane). H-NMR (CDC13, 3 00MHz) 5 8.48 ( s, 1H) , 7.62 ( s -88- (84) 1284534 , 1Η) , 7.38 - 7.25 (m, 7H) , 6.48 (bs, lH),

(s，2H) ，3.83(s，3H) ，3·58— 3.52(m，2H 2.51(s，3H) ，〇·89— 0.83(m，2H) ，0.02(s， 。質譜：5 3 0 ( MH ) +。 (R) — 2-苄氧羰基胺基一 3-〔7-甲基—2—（2 — 基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一 2H —吲唑一 5 —基〕丙 酯 5.10 )， 9H ) 三甲 酸甲(s, 2H) , 3.83 (s, 3H), 3 · 58 - 3.52 (m, 2H 2.51 (s, 3H) , 〇 · 89 - 0.83 (m, 2H), 0.02 (s, . Mass Spectrum: 5 3 0 ( MH ) + (R) — 2-Benzyloxycarbonylamino-3-[7-methyl-2-(2-methylcarboxyalkyl-ethanesulfonyl)- 2H-carbazole-5-yl Propyl ester 5.10 ), 9H ) tricarboxylic acid

於經3次真空/氮氣淸洗循環處理之手套袋中， 備有攪拌磁石之AIRFREE ® ( Schlenk )反應燒瓶載 -)—1，2 —雙（2R，5R ) - 2，5 —二乙基磷院 phospholano)苯（環辛二嫌）铑（I)三氟甲基磺酸 259 mg，0.36毫莫耳，9莫耳％)，並以橡膠隔板密 隨後自該手套袋中取出。將2氧幾基胺基一 3-甲基一 2 — （2 —三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）— 吲唑一5-基〕-丙烯酸甲酯（2.03 g，3.83毫莫耳） 第2個配備有攪拌磁石之AIRFREE ® ( Schlenk )反應 中並以橡膠隔板密封。經3次真空/氮氣淸洗循環後 其溶解於無水甲醇（8 0 ml，其於加入前藉由噴佈氮 少1小時以除去氧）。一旦於溶液中，令該混合物再2 次真空/氮氣淸洗循環處理。藉由插管將該脫氫胺基 對配 入（ 並（ 酯（ 封， [1-1 Η — 載入 燒瓶 ，令 氣至 欠經3 酸溶 -89- (85) 1284534 液轉移至含有該觸媒之AIRFREE ® ( Schlenk )反應燒瓶 中。令該反應混合物經5次真空/氫氣淸洗循環處理，隨 後打開該燒瓶至1大氣壓氫氣球形瓶下。經2 · 5小時後’藉 由3次真空/氮氣淸洗循環淸洗該反應混合物。蒸發溶劑 並藉由管柱層析（梯度1: 4乙酸乙酯/己烷至1: 2乙酸乙 酯/己烷）純化殘餘物以生成白色固體之標的化合物（ 1.4 g，68%，99.2% 對映體過量）。In a glove bag that has been subjected to 3 vacuum/nitrogen scrubbing cycles, an AIRFREE ® (Schlenk) reaction flask equipped with a stirring magnet is loaded with -1,2-bis(2R,5R ) - 2,5-diethyl Phosphorus phospholano) benzene (cyclohexane) 铑 (I) trifluoromethanesulfonic acid 259 mg, 0.36 mmol, 9 mol%), and then removed from the glove bag with a rubber septum. 2-Oxo-amino-yl-3-methyl-2-(2-trimethylcarbazinyl-ethanesulfonyl)-carbazole-5-yl]-methyl acrylate (2.03 g, 3.83 mmol) Ear) The second AIRFREE ® (Schlenk ) reaction with agitated magnets is sealed with a rubber septum. After 3 vacuum/nitrogen purge cycles, it was dissolved in anhydrous methanol (80 ml, which was removed by spraying nitrogen for 1 hour before addition). Once in solution, the mixture was treated twice more with a vacuum/nitrogen purge cycle. The dehydrogenated amine group is dispensed by a cannula (and (ester, [1-1 Η - loaded into the flask, allowing the gas to owe 3 acid-dissolved -89-(85) 1284534 liquid to be transferred to contain The AIRFREE ® (Schlenk) catalyst was reacted in the flask. The reaction mixture was subjected to 5 vacuum/hydrogen purge cycles, and then the flask was opened to a 1 atmosphere hydrogen balloon. After 2 · 5 hours, 'by 3 times The reaction mixture was rinsed with a vacuum / spurt. The solvent was evaporated and the residue was purified by column chromatography (EtOAc:EtOAc:EtOAc The subject compound (1.4 g, 68%, 99.2% enantiomeric excess).

W-NMR ( CDC13，3 00MHz ) (5 8.43 ( s，1H ) ，7·34 ( s ，5Η) ，7.19(s，lH) ，6.87(s，lH) ，5.24(d，J = 8.1Hz，1H) ，5.08(dd，J=18.3，12.1Hz，1H ) ，4.67 (dd，J=13.9，6.2Hz，lH) ，3.73(s，lH) ，3·5 7 3·51 ( m，2H) ，3.16 ( dd，J = 14.0，5·9Ηζ ’ 1H) 3.06 ( dd，J= 13.9，6.6Hz，1H ) ，2·55 ( s，3H) ，0. 一 0.83(m，2H) ，0.01(s，9H)。 13C-NMR ( CDC13，75MHz ) ό 172.0 5 155.7 » 151.7W-NMR (CDC13, 00MHz) (5 8.43 ( s, 1H ) , 7.34 ( s , 5Η ) , 7.19 (s, lH) , 6.87 (s, lH) , 5.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 18.3, 12.1 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, lH), 3.73 (s, lH), 3·5 7 3·51 (m, 2H) , 3.16 ( dd, J = 14.0, 5·9Ηζ ' 1H) 3.06 ( dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H ) , 2·55 ( s, 3H) , 0. a 0.83 (m, 2H) , 0.01 ( s, 9H). 13C-NMR (CDC13, 75MHz) ό 172.0 5 155.7 » 151.7

136·2，132.2，129.8，129.5，128.6，128.4 ’ 128.2 125.1，121.1，118.1，67.1，54.7，52·5，51·1 ’ 38.6 17.1，9.7，-2.0。質譜：532(ΜΗ) +。 (R) - 2 —胺基一 3—〔7—甲基一 2 —（2 -三甲基矽烷基 一乙烷磺醯基）一 2H -吲唑一 5 —基〕丙酸甲醋136·2, 132.2, 129.8, 129.5, 128.6, 128.4 ’ 128.2 125.1, 121.1, 118.1, 67.1, 54.7, 52·5, 51·1 ’ 38.6 17.1, 9.7,-2.0. Mass spectrum: 532 (ΜΗ) +. (R) - 2 -Amino-3-[7-methyl- 2 -(2-trimethyldecyl-mono-ethanesulfonyl)- 2H-indazole-5-propionic acid methyl vinegar

-90-· (86) 1284534 於55 psi氫氣壓下，利用Parr裝置搖動2—苄氧羰基胺 基一 3— 〔7—甲基一 2 — （2—二甲基甲石夕垸基一乙I兀傾酿-90-· (86) 1284534 Using a Parr apparatus to shake 2-benzyloxycarbonylamino-3-[7-methyl- 2 - (2-dimethylcarbazide-B) under a hydrogen pressure of 55 psi I兀

基）一 2H—吲唑一 5 —基〕—丙烯甲酯（1.35 g，2.54毫 莫耳）和l〇%Pd/C(135 mg)之甲醇（40 ml)溶液3小 時。利用3次真空/氮氣淸洗循環淸洗該反應混合物。經 由通過寅氏鹽墊過濾該反應混合物並利用數份甲醇輕洗_ 墊。蒸發該甲醇濾液以生成黏性膠之標的化合物（1 ·G 1 g ，定量產率）。 W-NMR ( CDC13，3 00MHz ) δ 8 · 4 5 ( s，1 Η ) ，7·29 ( s ，1Η) ，6.97(s，lH) ，3·79— 3.73(m，lH) ，3.73( s，3H) ，3.56—3.50(m，2H) ，5.12(dd，J=13.5， 5·12Ηζ，1H) ，4.85(dd，J=13.5，8·1Ηζ，1 H ) ，2·58 (s，3H) ，0.87—0.81 (m，2H) ，0.01(s，9H)。 13C-NMR ( CDC13，75MHz ) (5 1 7 5 · 5， 1 5 1 · 8，1 3 3 · 7，A solution of 2H-carbazole-5-yl]-propenylmethyl ester (1.35 g, 2.54 mmol) and 10% Pd/C (135 mg) in methanol (40 ml) for 3 hours. The reaction mixture was rinsed with 3 vacuum/nitrogen purge cycles. The reaction mixture was filtered through a pad of Celite and washed with several portions of methanol. The methanol filtrate was evaporated to give the title compound of the viscous gum (1 · G 1 g , quantitative yield). W-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8 · 4 5 ( s, 1 Η ) , 7 · 29 ( s , 1 Η ) , 6.97 (s, lH) , 3.79 - 3.73 (m, lH) , 3.73 ( s,3H) , 3.56—3.50 (m, 2H), 5.12 (dd, J=13.5, 5·12Ηζ, 1H), 4.85 (dd, J=13.5, 8. 1Ηζ, 1 H ) , 2·58 (s , 3H), 0.87-0.81 (m, 2H), 0.01 (s, 9H). 13C-NMR (CDC13, 75MHz) (5 1 7 5 · 5, 1 5 1 · 8,1 3 3 · 7,

12 9.9，129.4，125.0，121.3，117.9，55.5，52.1，51.1 ，41.4，17.1，9.8，·2·1。質譜：398(MH) +。 (R) — 3— 〔7 —甲基一 2 — （2—三甲基甲矽烷基一乙烷 磺醯基）一2H-吲唑—5 —基〕一 2- { 〔4 一 （2-酮基 _1’4一 一氯一 2H—D奎卩坐琳一 3 -基）一脈卩定一 1 一羯基 〕一胺基} 一丙酸甲酯 -91 - (87) 128453412 9.9, 129.4, 125.0, 121.3, 117.9, 55.5, 52.1, 51.1, 41.4, 17.1, 9.8, · 2.1. Mass spectrum: 398 (MH) +. (R) — 3—[7-Methyl-2-(2-trimethylcarbamid-ethanesulfonyl)- 2H-carbazole-5-yl]-2-{ 〔4 一(2- Ketosyl-1'4-monochloro-2H-D quinones sit a 3-base) a ruthenium- 1 fluorenyl]-amino group} methyl propionate-91 - (87) 1284534

室溫下攪拌2〜胺基—3 一 〔7 —甲基一 2 — （2—三甲 基甲砂院基一乙烷磺醯基）一 2H—吲唑一5一基〕一丙酸 甲酯（500 mg，〗.26毫莫耳）、N，N—二異丙基乙胺（ 0.66 ml’ 3.77毫莫耳）及二琥珀醯亞胺碳酸酯（322 mg， 1.26毫莫耳）之二氯甲烷（2〇 ml)混合物3〇分鐘。隨後 加入3 -卩辰卩疋—4 —基一 3，4 一二氫〜1 η —卩奎U坐啉—2 -酮 (444 mg ’ 1.3 5毫莫耳）並於室溫下隔夜攪拌該反應混合 物。蒸發溶劑並藉由閃蒸管柱層析（1 : 4丙酮/乙酸乙醋 )純化殘餘物以生成白色固體之標的化合物（4 9 0 m g，6 〇 %產率）。 !H-NMR ( CDC13 J 3 00ΜΗζ) δ 8.47 ( s ^ 1 H ) ，7.23 ( s ，1H) ，7·19— 7·14(ηι，1Η) ^ 7.04 ( d ^ J = 7.3Hz » ir )，6.97 — 6.93 ( m，2H) ，6.77(s，lH) ，6.65(d，j = 7·7Ηζ，1Η) ，4.99(d，J=7.3Hz，lH) ，4.8l(dd， J = 13.5，6.2Hz，1H ) ，4.58 - 4.46 (m，1H) ，4 27 ( s ，2H) ，4.10 - 3.98( m，2H) ，3.73(s，2H) ，3·57 — • 51 (m，2H) ，3.14 — 3.11 (m，2H) ，2.95 — 2.83 ( m 2H ) 2.58 (s，3H) ，1.77—1.65 (ni，4H) ，〇 92 -92- (88) 1284534 0.84(m，2H) ，-0.01(s，9H)。質譜：655( ΜΗ) +。 類似之方法製備： (±) — 2— { 〔4— (2 —酮基一1，4一二氫一2Η — D 奎唑 啉一 3 —基）一 定—1— _ 基〕一胺基} — 3—〔1— (2 一三甲基甲砂院基一乙院磺醯基）一 1H—D引Π朵一 5 —基〕 一丙酸甲酯Stir at room temperature 2~Amino-3(7-methyl-2-(2-trimethylmethanthyl-ethanesulfonyl)- 2H-carbazole-5-yl]-propionic acid Ester (500 mg, .26 mmol), N,N-diisopropylethylamine (0.66 ml ' 3.77 mmol) and disuccinimide carbonate (322 mg, 1.26 mmol) The mixture of dichloromethane (2 〇 ml) was 3 min. Then add 3 -卩辰卩疋-4-yl-3,4-dihydro~1 η-卩 UU syl- 2-ketone (444 mg '1.3 5 mmol) and stir overnight at room temperature Reaction mixture. The solvent was evaporated and the residue was purified EtOAcjjjjjjjjjj !H-NMR ( CDC13 J 3 00ΜΗζ) δ 8.47 ( s ^ 1 H ) , 7.23 ( s , 1H ) , 7 · 19 — 7·14 ( ηι , 1Η ) ^ 7.04 ( d ^ J = 7.3Hz » ir ) , 6.97 — 6.93 ( m, 2H) , 6.77 (s, lH) , 6.65 (d, j = 7·7Ηζ, 1Η), 4.99 (d, J = 7.3 Hz, lH), 4.8l (dd, J = 13.5 , 6.2 Hz, 1H) , 4.58 - 4.46 (m, 1H) , 4 27 ( s , 2H) , 4.10 - 3.98 ( m, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 3 · 57 — • 51 (m, 2H ), 3.14 — 3.11 (m, 2H), 2.95 — 2.83 ( m 2H ) 2.58 (s, 3H), 1.77—1.65 (ni, 4H), 〇92 -92- (88) 1284534 0.84(m, 2H) , -0.01 (s, 9H). Mass spectrometry: 655 ( ΜΗ) +. Prepared by a similar method: (±) — 2— { [4-(2-keto-1,4-dihydro-2Η-D quinazoline-3-yl)---1- _yl]-amino group} — 3—[1—(2 Trimethyl methacrylate, base, ketone, sulfonyl), 1H—D, 一, 5, 5-yl] methyl propionate

Η NΗ N

】H-NMR ( CD3OD，5 00ΜΗζ ) ό 7.85 ( d，J= 8.2Hz， 1 Η ) ，7.55(s，lH) ，7.51(d，J=3.7Hz，lH) ，7.27 (dd，J=8.6，1·5Ηζ，1H) ，7.16(t，J=7.6Hz，1H) ，7·10 (d，J=7.6Hz，1H ) ，6.95 (t，J=7.6Hz，1H ) ，6.79(d，J=8.0Hz，1H ) ，6.73 (d，J=3.7Hz，1H ) ，4·44— 4.38 (m，lH) ，4.26(s，2H) ，4.13 — 4.08( m，2H) ，3.73(s，lH) ，3.34—3.29(m，4H) > 3.13 (dd，J=13.5，9.4Hz，lH) ，2.89-2.79( m，2H)， 1 .7 6 — 1 .70 ( m，1 H ) ，1 · 6 3 - 1 . 5 9 ( m，3 H ) ，0.76- 0.72 (m，2H) ，-0.07(s，9H)。質譜：640.40 (ΜΗ ) +。 -93- (89) 1284534 (R) — 2— {4— （2— 酮基一 1，4 —二氮一2H — D奎 Π坐啉 -基）—呢π定一 1—鑛基〕一胺基} 一3—〔1— (2 -二甲基甲砂院基一乙院礦釀基）一 1Η—卩引卩坐一 5—基〕一 丙酸甲酯H-NMR (CD3OD, 500 ΜΗζ ) ό 7.85 ( d, J = 8.2 Hz, 1 Η ) , 7.55 (s, lH) , 7.51 (d, J = 3.7 Hz, lH) , 7.27 (dd, J = 8.6) ,1·5Ηζ,1H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),7·10 (d,J=7.6Hz,1H), 6.95 (t,J=7.6Hz,1H),6.79(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.38 (m, lH), 4.26 (s, 2H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 3.73 (s , lH) , 3.34 - 3.29 (m, 4H) > 3.13 (dd, J = 13.5, 9.4 Hz, lH), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 1. 7 6 - 1.70 (m, 1 H ), 1 · 6 3 - 1 . 5 9 ( m, 3 H ) , 0.76- 0.72 (m, 2H), -0.07 (s, 9H). Mass spectrometry: 640.40 (ΜΗ) +. -93- (89) 1284534 (R) — 2— {4—(2-ketone-1,4-dinitrogen-2H-D-quinone-porphyrin-yl)-- π定一一-mine base] Amino} 1-(1-(2-dimethylacea)-------------------------------------------------

室溫下攪拌（R)——2-胺基一3—〔1 一（2 —三甲基 甲矽烷基一乙烷磺醯基）一 1Η—吲唑一 5 —基〕一丙酸甲 酯（764 mg，1.99毫莫耳）、N，N—二異丙基乙胺（1.10 ml，5.97毫莫耳）及二琥珀醯亞胺碳酸酯（509 mg，1.99 毫莫耳）之二氯甲烷（20 ml )溶液40分鐘。隨後加入3 -哌啶—4 一基—3，4 —二氫—1 Η — I]奎唑啉一 2 —酮（7 0 % 純度，7 0 3 mg，2.13毫莫耳），並於室溫下隔夜攪拌該反 應以生成標的化合物（1 · 1 5 g，9 0 % )。 ]H-NMR ( CDC13 » 3 00ΜΗζ) δ 8 · 21 ( s，1H ) ，8.01 ( d，J=8.5Hz，lH) ，7.53(s，lH) ，7.32(d，J二 8.5Hz ，1H) ，7.16(t，J=7.8Hz，1H) ，7.06(d，J=7.6Hz ，1H) ，6.95(d，J=7.6Hz，lH) ，6.76(s，lH)， 6.65(d，J=7.9Hz，lH) ，5.01(d，J=7.6Hz，]H)， -94- 1284534Stirring at room temperature (R)——2-Amino-3-(1-(2-trimethylmethylindolyl-ethanesulfonyl)-indolyl-carbazole-5-yl-propionic acid methyl ester (764 mg, 1.99 mmol), N,N-diisopropylethylamine (1.10 ml, 5.97 mmol) and diammonium imino carbonate (509 mg, 1.99 mmol) in dichloromethane (20 ml) solution for 40 minutes. Subsequently, 3-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1 hydrazine-I]quinazoline-2-one (70% purity, 703 mg, 2.13 mmol) was added to the chamber. The reaction was stirred overnight to give the title compound (1 · 15 g, 90%). H-NMR (CDC13 » 3 00ΜΗζ) δ 8 · 21 ( s, 1H ) , 8.01 ( d, J = 8.5 Hz, lH) , 7.53 (s, lH) , 7.32 (d, J 8.5 Hz, 1H) , 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, lH), 6.76 (s, lH), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, lH), 5.01 (d, J = 7.6 Hz, ] H), -94 - 1284534

4.84(dd，J=13.1，6.0Hz，lH) ，4.56— 4.49( m，lH )，4.28(s，2H) ，4.13-3.98 (m，2H) ，3.73(s， 3H ) ，3·39— 3·35 (m，2H) ，3.28 (dd，J=14.0， 6.1Hz，1 H ) ，3.24(dd，J=13.7，5.8Hz，1H ) ，2.94 — 2.87(m，2H) ，1.75-1.67( m，4H) ^ 0.91-0.87 (m ，2H) ，-0.02(s，9H)。質譜：641(MH)+。 類似之方法製備： Φ (±) — 2{ 〔4— (2 —酮基一 2，3—二氫一苯並咪唑—1 一基）一哌啶一1 一羰基〕一胺基} 一 3—〔1— (2 —三甲 基甲矽烷基一乙烷磺醯基）—1 Η —吲哚一 5 —基〕丙酸甲 酯4.84 (dd, J = 13.1, 6.0 Hz, lH), 4.56 - 4.49 (m, lH), 4.28 (s, 2H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.39 - 3·35 (m, 2H), 3.28 (dd, J=14.0, 6.1 Hz, 1 H ), 3.24 (dd, J=13.7, 5.8 Hz, 1H), 2.94 — 2.87 (m, 2H), 1.75-1.67 ( m, 4H) ^ 0.91-0.87 (m , 2H) , -0.02 (s, 9H). Mass Spectrum: 641 (MH)+. Prepared by a similar method: Φ (±) - 2{ [4-(2-keto- 2,3-dihydro-benzimidazole-1-yl)-piperidine-1-carbonyl]monoamine} —[1—(2-trimethylmethanyl-monoethanesulfonyl)-1 Η-吲哚-5-yl]methyl propionate

】H-NMR ( CD3CN，5 00ΜΗζ ) δ 9.78 ( s ^ 1Η ) ，7.86 ( d，J=8.8Hz，lH) ，7.56(s，lH) ，7.49(d，J=3.7Hz ，1H) ，7.28(dd，J=8.5，1.5Hz，lH) ，7.10— 7.08( m，1H) ，7.05— 7.03 (m，1H) ，6.99— 6.97 (m，2H) ，6.70 (d，J=3.7Hz，1H ) ，5.91 (d，J=7.9Hz，1 H ) ，4.66(q，J=8.2Hz，1 H ) ，4.45-4.39 (m，1 H )， -95- (91) (91)1284534H-NMR (CD3CN, 500 ΜΗζ) δ 9.78 ( s ^ 1Η ) , 7.86 ( d, J = 8.8 Hz, lH) , 7.56 (s, lH) , 7.49 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, lH), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 2H), 6.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H ), 5.91 (d, J = 7.9 Hz, 1 H ), 4.66 (q, J = 8.2 Hz, 1 H ) , 4.45 - 4.39 (m, 1 H ), -95- (91) (91) 1284534

4.14 (brs，1Η ) ，3.68 (s，3H ) ，3.36— 3.32 (m，2H )，3.27 ( dd，J = 14.0，5.5Hz，1H ) ，3.18 ( dd，J = 13.7，8.5Hz，1H) ，2.90— 2.84 (m，2H) ，2.55 (brs， 1 H ) ，2.36— 2.21(m，2H) ，1.74-1.70(m，2H)， 0.82— 0.78 (m，2H) ，-0.09(s，9H)。質譜：626.26 (ΜΗ ) +。 (±) — 2— { 〔4 —酮基一2，3 —二氫一苯並咪唑一 1- 基）—哌啶一 1一羰基〕—胺基} — 3—〔1— (2 —三甲基 甲矽烷基一乙烷磺醯基）一1 Η —吲唑一 5 —基〕—丙酸甲 酯4.14 (brs,1Η), 3.68 (s,3H), 3.36— 3.32 (m,2H ), 3.27 ( dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H ) , 3.18 ( dd, J = 13.7, 8.5 Hz, 1H) , 2.90 - 2.84 (m, 2H) , 2.55 (brs, 1 H ) , 2.36 - 2.21 (m, 2H) , 1.74-1.70 (m, 2H), 0.82 - 0.78 (m, 2H), -0.09 (s, 9H). Mass spec.: 626.26 (ΜΗ) +. (±) — 2— { [4-keto- 2,3-dihydro-benzimidazole-1-yl)-piperidine-1-methoxy]-amino} — 3—[1—(2—three Methyl decyl-monoethanesulfonyl)- 1 oxime-carbazole-5-yl]-propionic acid methyl ester

1H-NMR ( CD3CN，5 00MHz ) 5 9.61 ( brs，1 Η ) ，8.35 (s，lH) ，8.00(d，J=8.5Hz，lH) ，7.74(s，lH)1H-NMR (CD3CN, 5 00MHz) 5 9.61 ( brs, 1 Η ) , 8.35 (s, lH) , 8.00 (d, J = 8.5 Hz, lH) , 7.74 (s, lH)

，7.51 (dd，J=8.8，1·5Ηζ，1H) ，7.10-7.06 (m，1H )，7.05— 7.02 ( ni，lH) ，7.00-6.97 (m，2H)， 5.90n(d，J=7.9Hz，1H ) ，4.67-4.62 (m，1H )， 4.42 — 4.36 ( m，1 H ) ，4.13— 4.07 (brs，1H) ，3.68(s ，3H) ，3.45— 3.42(m，2H) ，3.30(dd，J=14.0， - 96- (92) (92)1284534 5·8Ηζ，1Η ) ，3.20(dd，J=13.7，8.8Hz，1Η) ，2·89 —, 7.51 (dd, J=8.8, 1. 5Ηζ, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.05-7.02 (ni, lH), 7.00-6.97 (m, 2H), 5.90n (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1 H), 4.13 - 4.07 (brs, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 3.30 (dd, J=14.0, - 96- (92) (92) 1284534 5·8Ηζ, 1Η), 3.20 (dd, J=13.7, 8.8Hz, 1Η), 2.89 —

2·84 (m，2Η) ，2.52 (brs，1Η) ，2.33 - 2·23 (m，2H )，1.72— 1.69( m，2H) ，0.80-0.76(m，2H)， -0.07 ( s，9H)。質譜：627.25 ( ΜΗ) +。 (±) 2- { 〔4— (2 —酮基一1，4 —二氫一2H—口奎唑啉 —3 —基）—_11定_1—鑛基〕—胺基} — 3—〔1— (2 — 三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一1 Η —吲哚一5 -基〕一 丙酸甲酯2·84 (m, 2Η) , 2.52 (brs, 1Η), 2.33 - 2·23 (m, 2H ), 1.72— 1.69( m, 2H) , 0.80-0.76(m, 2H), -0.07 ( s, 9H). Mass spec.: 627.25 ( ΜΗ) +. (±) 2-{[4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-hydroxyquinazolin-3-yl)-_11定_1-mineral]-amino} — 3— 1-(2-trimethylcarbamid-ethanesulfonyl)- 1 Η-吲哚-5-yl]-propionic acid methyl ester

1H-NMR ( CD3OD，5 00ΜΗζ ) δ 7.85 ( d，J= 8·2Ηζ， 1 Η ) ，7.55 (s，1H) ，7·51 (d，J=3.7Hz，1H) ，7.27 (dd，J=8.6，1·5Ηζ，1H) ，7.16(t，J=7.6Hz，1H) ，7.10 (d，J=7.6Hz，1 H ) ，6.95 (t，J=7.6Hz，1H ) ，6.79 (d，J=8.0Hz，1 H ) ，6.73(d，J=3.7Hz，1H ) ，4.44 一 4.38 (m，1H ) ，4.26 (s，2H ) ，4.13- 4.08 ( in，2 H ) ，3 · 7 3 ( s，3 H ) ，3 · 3 4 - 3 · 2 9 ( m，4 H ) ，3 · ] 3 (dd，J=13.5，9.4Hz，1H) ，2.89— 2.79( m，2H )， 1.76— 1.70 (m，1H) ，1.63 - 1.59 (m，3H) ，0.76 — -97 - (93) 1284534 0.72 (m，2H) ，-0.07(s，9H)。質譜：640.40 (ΜΗ ) +。 (±) — 2— { 〔4— (2 -酮基一1，4 —二氫一2H — D奎唑 啉—3 —基）_哌D定—1—幾基〕—胺基} — 3 -〔1 一（2 一三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一 1 Η —吲唑—5 —基〕 丙酸甲酯1H-NMR (CD3OD, 500 ΜΗζ) δ 7.85 ( d, J = 8·2Ηζ, 1 Η ) , 7.55 (s, 1H) , 7·51 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J =8.6,1·5Ηζ,1H) ,7.16(t,J=7.6Hz,1H) ,7.10 (d,J=7.6Hz,1 H ) ,6.95 (t,J=7.6Hz,1H ) ,6.79 (d , J=8.0Hz, 1 H ) , 6.73 (d, J=3.7Hz, 1H ) , 4.44 - 4.38 (m, 1H ) , 4.26 (s, 2H ) , 4.13 - 4.08 ( in, 2 H ) , 3 · 7 3 ( s,3 H ) ,3 · 3 4 - 3 · 2 9 ( m,4 H ) ,3 · ] 3 (dd,J=13.5,9.4Hz,1H) ,2.89— 2.79( m,2H ) , 1.76— 1.70 (m,1H) , 1.63 - 1.59 (m,3H) , 0.76 — -97 - (93) 1284534 0.72 (m,2H) , -0.07(s,9H). Mass spectrometry: 640.40 (ΜΗ) +. (±) — 2— { [4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-D- oxazoline-3-yl)-piperidin-1-mono-yl]-amino} — 3 -[1 - (1,3-trimethylmethyl decyl-ethane sulfonyl)- 1 oxime-carbazole-5-yl] methyl propionate

HH

]H-NMR ( CD3OD，5 00MHz ) 5 8 · 3 9 ( d，J = 0 · 5 Η z， 1 H ) ，8.02(d，J=8.5Hz，1H) ，7.75(s，1H) ，7.52 (dd，J=8.5，1·5Ηζ，1H) ，7.14— 7.10 (m，2H)， 6.94 (t，J=7.5Hz，1H ) ，6.78 ( d ^ J=7.5Hz，1 H )， 4.63-4.60 (m，lH) ，4.43 — 4.37 (m，lH) ，4.27(s ，2H) ，4.41(brs，lH) ，4.08(brs，lH) ，3.71(s， 1 H ) ，3.47—3.43 (m，lH) ，3.37 — 3.33 (m，lH)，H-NMR (CD3OD, 5 00MHz) 5 8 · 3 9 ( d, J = 0 · 5 Η z, 1 H ) , 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.5 Ηζ, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d ^ J = 7.5 Hz, 1 H ), 4.63- 4.60 (m,lH) , 4.43 — 4.37 (m,lH) , 4.27(s ,2H) , 4.41(brs,lH) ,4.08(brs,lH) ,3.71(s, 1 H ) ,3.47—3.43 (m ,lH) , 3.37 — 3.33 (m,lH),

3.18 (dd，J=13.5，10.0Hz，1H) ，2.87 — 2.79(m，2H )，1.73— 1.59( ni，4H) ，0.80 — 0.75( m，2H)， -0.05 ( s，9H )； 13C-NMR(CD3OD，125MHz) 5 173.7，155.5，158.1， 141·0， 140.6 ， 137.2 ]3 4.4，1 3 1 · 3，1 2 8 · -98- 126·]， (94) (94)1284534 125.8，122·2，121.9，118.3，113.4，Π2·6 ’ 55.9，52.1 ，51.7，50.8，48.9，48·6，4 8.4，4 8·2 ’ 48·〇，47.9， 47.7，47·5，43.8，43.7，43.1，37·2，28·5 ’ 9.8，-3·2。 質譜：641 ·40 ( ΜΗ ) +。 【實施方式】 實施例1 (±) — 3 — （1H —吲唑一 5—基）2— { 〔4〜（2— 酮基 痛| —1，4一二氫一 1H — D奎唑啉—3 -基）一哌啶一1 一羰基 〕胺基} 一丙酸3.18 (dd, J = 13.5, 10.0 Hz, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (ni, 4H), 0.80 - 0.75 (m, 2H), -0.05 (s, 9H); 13C -NMR (CD3OD, 125MHz) 5 173.7,155.5,158.1, 141·0, 140.6 , 137.2 ]3 4.4,1 3 1 · 3,1 2 8 · -98- 126·], (94) (94)1284534 125.8 ,122·2,121.9,118.3,113.4,Π2·6 ' 55.9,52.1 ,51.7,50.8,48.9,48·6,4 8.4,4 8·2 ' 48·〇,47.9, 47.7,47·5,43.8 , 43.7, 43.1, 37·2, 28·5 ' 9.8, -3·2. Mass spectrometry: 641 · 40 ( ΜΗ ) +. [Examples] Example 1 (±) — 3 — (1H —carbazole-5-yl)2-{ [4~(2-keto pain | —1,4 dihydrogen-1H-D quinazoline —3-yl)-piperidinyl-1 carbonyl]amino}propionic acid

令溶解於四氫呋喃（5 ml )和甲醇（5 ml )之5 -（ 2 —甲氧基一 2— { 〔4— (2 —酮基一 I，4 —〜氫—2H— D奎唑啉一 3 -基）一哌啶一 1 一羰基〕一胺基丨一乙基）一 吲唑一 1 —羧酸特丁酯（1 68 mg，〇·29毫莫耳）溶液冷卻 至〇°C。加入LiOH單水合物（49 mg，2·〇4毫莫耳）之水（ 5 ml )溶液。於0°C下攪拌該反應混合物6小時，隨後置入 冰箱中1 6小時。真空下除去溶劑並令殘餘物溶解於水（15 ml )中。利用IN HC1調整該水溶液之PH至約1。藉由過濾 以收集所生成之沈澱白色固體。真空下乾燥該固體以生成 的化合物（1 〇 8 m g，8 0 % )。 •99、 • 46 ( (95) 1284534 W-NMR ( DMSO-d6，3 00MHz ) δ 12.94 ( bs，1H 9.19(s，lH) ，8.01(s，lH) ，7.61(s，lH) ，7 d，J=8.4Hz，1H ) ，7.28(dd，J=8.5，1.5Hz，It 7.13— 7.06 (m，2H) ，6.86(t，J=7.0Hz，1H)， 一 6.72(m，2H) ，4·32— 4.24 (m，2H) ，4.09-4 m，2H) ，3·17— 2.97(m，2H) ，2.72—2.59 (m， ，1.57 — 1.35 (m，4H) 。IR(KBr，cm—】）3424, ，2930 ， 1660 ， 1628 ， 1505 ， 1474 ， 1446 ， 753 ° 質 463 ( ΜΗ ) + 。 (R ) — 2— { 〔4— (2 —酮基一 1，4 —二氫—2H — 啉一3 —基）—哌D定—1—幾基〕一胺基} 一3—〔1· 一三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一1 Η —吲唑一 5 — 一丙酸 [)， 6.7 6 .02 ( 2H ) 29 63 譜： D奎Π坐 -(2 基〕5 -( 2 -methoxy- 2 - { [4-(2-keto-I,4-hydrogen-2H-D-quinazoline) dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) A solution of 3-butyryl-piperidin-1-carbonyl]monoamine-monoethyl)-carbazole- 1-carboxylic acid tert-butyl ester (1 68 mg, 〇·29 mmol) was cooled to 〇 °C. A solution of LiOH monohydrate (49 mg, 2·4 mmol) in water (5 ml) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 6 hours and then placed in a refrigerator for 16 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was taken in water (15 ml). The pH of the aqueous solution was adjusted to about 1 using IN HC1. The resulting precipitated white solid was collected by filtration. The solid was dried under vacuum to give the compound (1 〇 8 m g, 80%). • 99, • 46 ((95) 1284534 W-NMR (DMSO-d6, 3 00MHz) δ 12.94 ( bs,1H 9.19(s,lH) ,8.01(s,lH) ,7.61(s,lH) ,7 d , J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, It 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.86 (t, J = 7.0 Hz, 1H), a 6.72 (m, 2H), 4·32— 4.24 (m, 2H) , 4.09-4 m, 2H), 3.17— 2.97 (m, 2H), 2.72—2.59 (m, , 1.57 – 1.35 (m, 4H). IR (KBr, Cm—]) 3424, , 2930, 1660, 1628, 1505, 1474, 1446, 753 ° 463 ( ΜΗ ) + . (R ) — 2 — { 〔4—(2 —keto-1,4-dihydrogen —2H — porphyrin-3-yl)-piperidine D-l-l-yl]-amino group} 3-(1·trimethylmethylmethanyl-ethanesulfonyl)- 1 Η-carbazole 5 — propionic acid [), 6.7 6 .02 ( 2H ) 29 63 Spectrum: D 奎Π sitting - (2 bases)

冷卻（R) - 2- { 〔4— 2 -酮基—1，4 —二氫一 2Η 口坐琳—3 —基）一卩底D定—1 一鑛基〕一胺基）—3 -〔1 2 —三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一 1 Η —吲唑一 5 〕一丙酸甲酯（775 mg，1.2 1毫莫耳）之四氫呋喃（ )和甲醇（3 ml )溶液至（TC。加入LiOH單水合物（ 一（ 一基 9 ml :115 -100- (96) (96)1284534 mg，4·84毫莫耳）之水（3 ml)溶液。0°C下攪拌該反應 混合物2小時，隨後置入一 1 5 °C冰箱1 6小時。當利用冰浴 冷卻該反應混合物時，藉由加入IN HC1 ( 3.8 ml )令其pH 增加至約7。真空下移除有機溶劑。經加入IN HC1 ( 0.5 ml )後，利用乙酸乙酯萃取水層。將結合之萃取液置於 M gS04上乾燥，經過濾和蒸發發生成白色固體之標的化合 物（684mg，90%)。 1H-NMR ( DMSO-d6， 3 00MHz ) δ 9.21 ( s ^ 1 Η ) ，8.58 φ (s，lH) ，7.90(d，J=8.4Hz，lH) ，7.78(s，lH) ，7.56(d，J=8.1Hz，lH) ，7·13— 7.09(m，2H)， 6.88-6.83 (m，1H) ，6.76-6.74 (m，2H) ，4.33 — 4.27 (m，2H) ，4.18 (s，2H) ，4.09 — 3·96 (m，3H) ，3.5 7-3.51 (m，2H) ，3.25-3.04 (m，2H) » 2.74- 2.60(m，2H) ，1·54— l-43(m，4H) ，0·70 — 0.64(m ，2H) ，-0.08(s，9H)。質譜：627(MH)+。 類似之方法製備： (土）一 2— { 〔4一 （2 —醒基一2，3—二氨一2H —苯並 咪D坐一 1—基）一暖卩定一 1 一類基〕一胺基} 一3 —〔1 一（ 2 -三甲基甲矽烷基，乙烷磺醯基）一 1 Η —吲唑一 5 -基 〕一丙酸 -101 - (97) 1284534Cooling (R) - 2- { [4- 2 -keto--1,4-dihydro- 2 Η 坐 — -3 - 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基[1 2 - Trimethylmethyl decyl mono ethane sulfonyl) 1- hydrazine - oxazole-5 propyl monopropionate (775 mg, 1.2 1 mmol) of tetrahydrofuran ( ) and methanol (3 ml ) solution to (TC. Add LiOH monohydrate (one (9 ml: 115 -100-(96) (96) 1284534 mg, 4.84 mmol) water (3 ml) solution. 0 ° C The reaction mixture was stirred for 2 hours and then placed in a refrigerator at 15 ° C for 16 hours. When the reaction mixture was cooled with an ice bath, the pH was increased to about 7 by the addition of IN HCl (3.8 ml). The organic solvent was removed. After the addition of IN HCl (0.5 ml), the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried on MgSO 4 and filtered and evaporated to give the compound as a white solid (684 mg, 90 %) 1H-NMR (DMSO-d6, 3 00MHz) δ 9.21 ( s ^ 1 Η ) , 8.58 φ (s, lH) , 7.90 (d, J = 8.4 Hz, lH) , 7.78 (s, lH) , 7.56 (d, J = 8.1 Hz, lH), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 6.8 8-6.83 (m,1H) , 6.76-6.74 (m,2H) ,4.33 — 4.27 (m,2H) ,4.18 (s,2H) ,4.09 — 3·96 (m,3H) ,3.5 7-3.51 ( m,2H) , 3.25-3.04 (m,2H) » 2.74- 2.60(m,2H) ,1·54— l-43(m,4H) ,0·70 — 0.64(m ,2H) ,-0.08( s, 9H). Mass spectrometry: 627 (MH) +. Preparation by a similar method: (soil) a 2 - { [4 - (2 - awake base 2, 3 - diamino - 2H - benzopyrene D sit a 1 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — Propionic acid-101 - (97) 1284534

質譜 612.25 ( ΜΗ ) +。 (土）一 2— {4— (2 —酬基一2，3 — 一 氯一苯並味 口坐一 1 —基）—哌啶一1 一羰基〕一胺基} — 3—〔1— (2 —三甲 基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一 1 Η —吲唑一 5 -基〕一丙酸 〇Mass spectrometry 612.25 ( ΜΗ ) +. (土)一二—{4—(2—remuner- 2,3—monochloro-benzene and tastes a 1-nyl group—piperidine-1-carbonyl]monoamine} — 3—[1— (2 - trimethylmethyl decyl mono ethane sulfonyl) 1 - hydrazine - carbazole-5-yl] propyl phthalate

質譜 613.26 ( ΜΗ) +。 (土） 一 2 — { 〔4 — ( 2 —嗣基一1，4 — 一 氯 一 2 Η 一 〇奎哇 啉一 3 —基）一卩很D定—1 一嫉基〕一胺基} 一 3 — 〔 1 一（ 2 —三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一 1 Η —吲唑一5 —基〕 一丙酸 -102- (98) 1284534 ΗMass spectrometry 613.26 ( ΜΗ) +. (土) 1-2 — { 〔4 — ( 2 — fluorenyl-1,4 —monochloro-2 Η 〇 〇 哇 一 3 3 3 ) ) 卩 卩 卩 卩 卩 卩 卩 卩 卩 卩 卩 1 1 1 1 1 〕 A 3-(2-(2-trimethylcarbamid-ethanesulfonyl)- 1 oxime-carbazole-5-yl]-propionic acid-102- (98) 1284534 Η

iH-NMR ( CD3CN，500MHz ) 5 8.37 ( s，1 H ) ，8.08 (iH-NMR (CD3CN, 500MHz) 5 8.37 ( s, 1 H ) , 8.08 (

s，lH) ，8.01(d，J=8.5Hz，lH) ，7.77(s，lH)， 7.53 (dd，J=8.5，1·5Ηζ，1H) ，7.19(t，J=7.3Hz， 1 H ) ，7.14(d，J=7.3Hz，1H) ，6.98(td，J=7.6， 1.2Hz，1 H ) ，6.79 ( d，J = 8·0Ηζ，1 H ) ，6.28 ( brs， 3H ) ，4.54— 4.49 ( m，lH) ，4·37— 4.32 (m，lH)， 4.30 (s，2H) ，3.98—3.92(m，2H) ，3.45 — 3.41 (ms, lH), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, lH), 7.77 (s, lH), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.5 Ηζ, 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1 H ), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8·0Ηζ, 1 H ), 6.28 (brs, 3H), 4.54— 4.49 ( m,lH) ,4·37— 4.32 (m,lH), 4.30 (s,2H) ,3.98—3.92(m,2H) , 3.45 — 3.41 (m

，2H ) ，3.37(dd，J=14.0，4·9Ηζ，1 H ) ，3.20(dd，J = 14.0，9.7Hz，1H) ，2.84—2.77 (m，2H) » 1.65-, 2H ) , 3.37 (dd, J = 14.0, 4. 9 Ηζ, 1 H ), 3.20 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 2H) » 1.65-

1.57 (m，4H) ，0.79 — 0.76(m，2H) ，-0.05(s，9H) 。質譜：62 7.3 0 ( ΜΗ ) +。 (R) — 4 — (2 —嗣基一1，4 ——氮一2H —喧 口坐琳一3 — 基）一哌啶一1 —羧酸{ 2 —〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / 一基 —2 —酮基一 1 一〔1 一（2—三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基 )一 1H—吲唑一 5 —基甲基一乙基〕一醯胺 -103- (99) 12845341.57 (m, 4H), 0.79 - 0.76 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). Mass spec.: 62 7.3 0 ( ΜΗ ) +. (R) — 4 — (2 — fluorenyl-1,4—nitrogen-2H—喧口坐琳-3 — base) piperidine-1-carboxylic acid { 2 —[ 1,4 /]bipiperidine a 1 / 1 yl - 2 - keto - 1 - 1 - (1 - trimethylmethyl decyl mono ethane sulfonyl) - 1H - carbazole - 5-methyl-ethyl - decylamine -103- (99) 1284534

將4 一哌啶並哌啶（164 mg，Ο .97毫莫耳）和 PyBOP® (460 mg，0·88 毫莫耳）之二氯甲烷（15 液加入至（R) - 2- { 〔4一（2 -酮基一 1，4一 2Η — D奎啉啉一 3 -基）一 _卩定_1 一幾基〕—胺基} 〔1 一 （2 —三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一 1Η 一 5 —〕一丙酸（554 mg，0.88 毫莫耳）和 Ν，Ν-基乙胺（0.62 ml，3.54毫莫耳）之二氯甲烷（20 液中。室溫下攪拌該反應混合物1 6小時。隨後濃鋪 ml，並藉由閃蒸管柱層析，利用二氯甲烷/甲醇/ (9 5 : 4 : 1 )作爲流洗液以進行純化，生成白色固 的化合物（ 599 mg，87%)。 】H-NMR ( CD3CN，3 00MHz ) (5 8 · 3 7 ( s，0.5H ) (s，0.5H) ，8.02 — 7.96( m，lH) ，7.74(s， ，7.71(s，0.5H) ，7·55— 7.46(m，lH) ，7·21 (ni，2H) ，6.97 — 6.92 (m，lH) ，6.79(d，J =4 piperidine piperidine (164 mg, Ο .97 mmol) and PyBOP® (460 mg, 0·88 mmol) in dichloromethane (15 solution added to (R) - 2- { 〔 4-(2-keto-1,4-2Η-D-quinoline-3-yl)- _ 卩 _1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 1 1 (2-trimethylmethyl sulfonyl group Ethyl sulfonyl) 1 Η 1 - 5 -] propionic acid (554 mg, 0.88 mmol) and hydrazine, hydrazine-ethylamine (0.62 ml, 3.54 mmol) in dichloromethane (20 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Then, ml was concentrated and purified by flash column chromatography using dichloromethane/methanol / (9 5 : 4 : 1 ) as a stream wash. White solid compound (599 mg, 87%). H-NMR (CD3CN, 3 00 MHz) (5 8 · 3 7 (s, 0.5H) (s, 0.5H), 8.02 - 7.96 (m, lH), 7.74(s, ,7.71(s,0.5H) ,7·55— 7.46(m,lH) ,7·21 (ni,2H) ,6.97 — 6.92 (m,lH) ,6.79(d,J =

，1H ) ，5.71 ( d，J= 8.1Hz，1H ) ，5.00 ( dd，J ，8.1Hz，1 H ) ，4.63 — 4.51 (ni，1H) ，4.39-4 ，1H) ，4.29(s，2H) ，4.10 — 3.96( m，3H)， m 1 )溶 —►氫— 一 3 — 一吲唑 二異丙 ml )溶 I至約2 三乙胺 體之標 ，8.36 0.5H ) 一 7.12 =8.1Hz = 15.0 • 29 ( m 3.46- -104- (100) (100)1284534 3.40 (m，2H) ，2·92— 2.70 ( m，8H) ，2.58-2.37( m ，5H) ，1.74-1.40 (m，13H) ，0.80-0.74 (m，2H) ，-0.04(s，9H)。質譜：778(MH)+。 類似之方法製備： (±) — 4— （2 —酮基一2，3 —二氫一苯並咪唑一1—基 )一哌啶—1 一羧酸丨2 _〔 1，4 /〕聯哌啶—1 ——基—2 一酮基一1— 〔1 一 （2 —三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基） 一 1 Η —吲哚一5 —基甲基〕一乙基} 一醯胺, 1H ) , 5.71 ( d, J = 8.1 Hz, 1H ) , 5.00 ( dd, J , 8.1 Hz, 1 H ) , 4.63 — 4.51 (ni, 1H) , 4.39-4 , 1H) , 4.29 (s, 2H) ), 4.10 — 3.96( m,3H), m 1 )Solvent —► hydrogen — a 3 —monocarbazole diisopropyl ml ) dissolves I to about 2 triethylamine, 8.36 0.5H ) a 7.12 =8.1 Hz = 15.0 • 29 ( m 3.46- -104- (100) (100) 1284534 3.40 (m, 2H) , 2.92 - 2.70 ( m, 8H) , 2.58-2.37 ( m , 5H) , 1.74-1.40 ( m, 13H), 0.80-0.74 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). Mass Spectrum: 778 (MH) +. Preparation by a similar method: (±) - 4 - (2 - keto- 2,3 - dihydro-benzimidazolyl-1-yl)-piperidine-1 monocarboxylic acid hydrazine 2 _[ 1,4 /]bipiperidinyl-1 -yl-2-keto-yl-1-[1 —Trimethylmethyl decyl mono ethane sulfonyl) 1 Η —吲哚-5-ylmethyl]-ethyl} decylamine

JH-NMR ( CD3CN » 5 00MHz) (5 9·42 ( brs，1Η ) ，7.80 (d，J= 8·5Ηζ，1 Η ) ，7.78 ( d，J = 8.2Hz，0.4H )，JH-NMR (CD3CN » 5 00MHz) (5 9·42 ( brs,1Η ) , 7.80 (d, J= 8·5Ηζ, 1 Η ) , 7.78 ( d, J = 8.2Hz, 0.4H ),

7.50(s，1 H ) ，7.43 (t，J = 3.0Hz » 1 H ) ，7.27(d，J = 8.5Hz，0.6H) ，7.23 (d，J=8.5Hz，0.4H) ，7.10-7.50(s,1 H ) , 7.43 (t, J = 3.0Hz » 1 H ) , 7.27 (d, J = 8.5Hz, 0.6H), 7.23 (d, J=8.5Hz, 0.4H), 7.10-

7.07(m，1 H ) ，7.02— 6.95 (m，3H) ，6.6 9(s，0.4H )，6.68 ( s，0.6H ) ，5.88 ( d，J = 8·5Ηζ，0.6H )， 5.85(d，J=8.4Hz，1H) ，5.04— 4.98 (m，1H) ，4.49 (s，0.4H) ，4.46(s，0.6H) ，4.36-4.30(m，lH) ，4.11— 4.07 (m，1 H ) ，3.97 - 3.91 (m，1H) ，3.31 — 3 · 2 8 ( m，2 H ) ，3 · 1 1 - 3 · 0 5 ( m，6 H ) ，2 · 8 7 — 2 · 8 0 ( m -105- (101) (101)1284534 ，2H ) ，2.43-2.07 (m，8H ) ，1.78— 1.74 (m，4H ) ，1.71— 1·65(ηι，2H) ，1.46— 1.40 (m，2H) ，1·37- 1.31 (m，2H) ，0.80— 0.74 (m，2H) ，-0.10(s，9H) 。LC/MS: tR=2.47分，762.37 (ΜΗ) +。 (±) — 4— (2 —酮基一2，3 —氫一苯並咪唑一1—基） —哌啶一1 —羧酸{ 2 —〔 1，4 /〕聯哌啶—1 / —基_ 2 -酮基一 1 一 〔1 一 （2—三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一 1H —吲唑一 5 —基甲基〕一乙基}—醯胺7.07(m,1 H ) , 7.02— 6.95 (m,3H) ,6.6 9(s,0.4H ),6.68 ( s,0.6H ) ,5.88 ( d,J = 8·5Ηζ,0.6H ), 5.85 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 - 4.98 (m, 1H), 4.49 (s, 0.4H), 4.46 (s, 0.6H), 4.36-4.30 (m, lH), 4.11 - 4.07 (m, 1 H ) , 3.97 - 3.91 (m, 1H) , 3.31 — 3 · 2 8 ( m, 2 H ) , 3 · 1 1 - 3 · 0 5 ( m, 6 H ) , 2 · 8 7 — 2 · 8 0 ( m -105- (101) (101)1284534 ,2H ) ,2.43-2.07 (m,8H ) ,1.78— 1.74 (m,4H ) ,1.71—1·65(ηι,2H) , 1.46— 1.40 ( m, 2H), 1.37- 1.31 (m, 2H), 0.80-0.74 (m, 2H), -0.10 (s, 9H). LC/MS: tR = 2.47 min, 762.37 (ΜΗ) +. (±) — 4—(2 —keto- 2,3-hydrogen-benzimidazole-1-yl)-piperidine-1-carboxylic acid { 2 —[ 1,4 /]bipiperidin-1 / _ 2 -keto-yl-1 1-[2-(3-trimethylformamido-ethanesulfonyl)- 1H-carbazole-5-ylmethyl]-ethyl}-decylamine

】H-NMR ( CD3CN，5 0 0MHz ) 5 9.6 7 ( s，1 Η ) ，8.32 ( s，1 Η ) ，7·96 ( d，J = 8·7Ηζ，0.55H ) ，7·93 ( d，J = 8.6Hz，0.45H ) ，7·70 ( s，1 H ) ，7 · 5 1 ( d，J = 8 · 6 H z， 0.55H ) ，7.47 ( d，J = 8·8Ηζ，0.45H ) ，7.08-7.05 (m ，：IH) ，7.03-6.99 (m，1H) ，6.98-6.94 (m，2H) ，6.0 1 ( d，J= 7·9Ηζ，0.45H ) ，5 · 9 6 ( d，J = 7 · 9 H z， 0.55H ) ，5.05 — 5.00 (m，1 H ) ，4.49 一 4.46 (m，1 H ) ，4.35— 4.29 (m，1 H ) ，4.10 — 4.05 (m，1 H ) ，4.00 — 3.93 (m，lH) ，3.40-3.36( m，2H) ^ 3.17- 3.30 ( m ，6H) ，2.91-2.71 (m，2H) ，2.52— 2.13(m，8H) -106- (102) (102)1284534 ，1.76(brs，4H) ，1.69 — 1.65 (m，2H) ，1.44- 1.41H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 9.6 7 ( s,1 Η ) , 8.32 ( s,1 Η ) ,7·96 ( d,J = 8·7Ηζ, 0.55H ) , 7·93 ( d , J = 8.6 Hz, 0.45H), 7·70 ( s, 1 H ) , 7 · 5 1 ( d, J = 8 · 6 H z, 0.55H ) , 7.47 ( d, J = 8 · 8 Ηζ, 0.45 H) , 7.08-7.05 (m ,:IH) , 7.03-6.99 (m,1H) , 6.98-6.94 (m,2H) , 6.0 1 ( d,J= 7·9Ηζ,0.45H ) ,5 · 9 6 ( d, J = 7 · 9 H z, 0.55H ) , 5.05 — 5.00 (m, 1 H ) , 4.49 - 4.46 (m, 1 H ) , 4.35 — 4.29 (m, 1 H ) , 4.10 — 4.05 (m , 1 H ) , 4.00 — 3.93 (m, lH) , 3.40-3.36 ( m, 2H) ^ 3.17- 3.30 ( m , 6H) , 2.91-2.71 (m, 2H) , 2.52 — 2.13 (m, 8H) - 106- (102) (102) 1284534, 1.76 (brs, 4H), 1.69 — 1.65 (m, 2H), 1.44 - 1.41

(m，2H ) ，1.34 - 1 .3 0 ( m ^ 2H ) ，0.77-0.71 (m，2H )，-0.08(s，9H) 。：LC/MS:tR=2.35 分，763.35 (ΜΗ ) + 。 (±) — 4- (2 —酮基一1，4 —二氫一 2H — ti 奎唑啉一3 — 基）一哌啶—1 一殘酸{ 2 —〔 1，4 /〕聯哌啶-1 / 一基 一 2—酮基一1 一 〔1= (2—三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基 )—1 Η —吲哚一 5 —基甲基〕一乙基} 一醯胺(m, 2H ) , 1.34 - 1 .3 0 ( m ^ 2H ) , 0.77-0.71 (m, 2H ), -0.08 (s, 9H). :LC/MS: tR = 2.35 min, 763.35 (ΜΗ) + . (±) — 4- (2-keto-1,4-dihydro-2H-ti quinazoline-3-yl)-piperidine-1 Residual acid { 2 —[ 1,4 /]bipiperidine -1 /-yl-2-keto-yl-1[1=(2-trimethylcarbamid-ethanesulfonyl)-1 Η-吲哚-5-ylmethyl]-ethyl} Guanamine

iH-NMR ( CD3CN，5 00MHz ) 5 8 · 1 7 ( s，0 · 6 Η ) ，8.16iH-NMR (CD3CN, 5 00MHz) 5 8 · 1 7 ( s, 0 · 6 Η ) , 8.16

(s，0·4Η) ，7·84 ( d，J = 8·5Ηζ，0.6H ) ，7.81 ( d，J =8·5Ηζ，0.4H) ，7·54 ( s，0·4Η ) ，7.5 3 ( s，0.6 Η )， 7.48 ( t » J = 4.1Hz ^ 1H ) ，7.31 (dd，J=8.5，1.5Hz，(s, 0·4Η), 7.84 (d, J = 8·5Ηζ, 0.6H), 7.81 (d, J = 8. 5Ηζ, 0.4H), 7·54 (s, 0·4Η), 7.5 3 ( s,0.6 Η ), 7.48 ( t » J = 4.1Hz ^ 1H ) , 7.31 (dd, J=8.5, 1.5Hz,

0.6H ) ，7·28 (dd，J=8.5，1.5Hz，0.4H) ，7.18 (t，J = 7·4Ηζ，1H) ，7.09— 7.06 (m，1H) ，6.93 (t，J = 7.3Hz，1 H ) ，6.83 (d，J 二 7.9Hz，1H ) ，6·72 (d，J = 3.6Hz，1 H ) ，6.09 (d，J=8.2Hz，1 H ) ，5.05 - 4.99 ( m，1 H ) ，4 · 5 3 — 4.5 0 ( m，1 H ) ，4.4 0 — 4 · 3 4 ( m · 1 H ) -107- (103) 1284534 ，4.26(s，1·2Η) ，4.24(s，0·8Η) ，3·99 — 3.94(m， 1 Η ) ，3·35— 3.30 (m，2H) ，3·15— 3.07( m，3H)， 3·08-3·03 (m，1Η) ，2.81— 2·73 (m，3Η) ，2.55- 2.37(m，6H) ，2.21-2.16 (m，lH) ^ 2.13-2.08 (m ，1H) ，：1.69— 1.57 (m，4H) ，1.51— 1.45 (m，4H) ，1.41- 1.35 (m，4H) ，0·83 — 0.74 (m，2H) ，-0.06 (s，9H )。質譜：776.44 ( ΜΗ ) +。0.6H ) , 7·28 (dd, J=8.5, 1.5Hz, 0.4H), 7.18 (t, J = 7·4Ηζ, 1H), 7.09—7.06 (m, 1H), 6.93 (t, J = 7.3 Hz, 1 H ) , 6.83 (d, J 7.9 Hz, 1H ), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1 H ) , 6.09 (d, J = 8.2 Hz, 1 H ) , 5.05 - 4.99 ( m,1 H ) ,4 · 5 3 — 4.5 0 ( m,1 H ) ,4.4 0 — 4 · 3 4 ( m · 1 H ) -107- (103) 1284534 , 4.26(s,1·2Η) , 4.24(s,0·8Η) ,3·99 — 3.94(m, 1 Η ) , 3·35— 3.30 (m,2H) , 3·15— 3.07( m,3H), 3·08-3·03 (m,1Η) ,2.81—2·73 (m,3Η) ,2.55- 2.37(m,6H) ,2.21-2.16 (m,lH) ^ 2.13-2.08 (m ,1H) ,:1.69— 1.57 (m , 4H), 1.51 - 1.45 (m, 4H), 1.41 - 1.35 (m, 4H), 0·83 - 0.74 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). Mass spec.: 776.44 ( ΜΗ ) +.

(±) — 4— (2 —酮基一1，4 —二氫一2H — D奎唑啉一3 — 基）一哌啶—1 —羧酸{ 2 - 〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / —基 —2—酮基一1 一〔1 一 （2—三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基 )一 1 Η _吲唑_ 5 —基甲基〕一乙基}—醯胺(±) — 4—(2 —keto-1,4-dihydro-2H-D quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid { 2 -[ 1,4 /]bipiperidine a 1 / -yl-2-keto-yl-1 1-[2-(trimethylmethylsulfonyl-monoethanesulfonyl)- 1 oxime-carbazole-5-ylmethyl]-ethyl}- Guanamine

藉由矽膠層析，利用二氯甲烷/甲醇/三乙胺（90 : 10 : 0.5 )作爲流洗液進行純化。 】H-NMR ( CD3CN，5 00MHz ) 5 8 · 3 6 ( s，1 Η ) ，8·04 ( s，1Η ) ，8.01 (d，J=8.8Hz，0.6H ) ，7.97 (dd，J = 8·8Ηζ，0·4Ή) ，7.74(s，lH) ，7.54(dd，J=8.5, 1·5Ηζ，0.6H ) ，7.51 (dd，J 二 8.5，1·5Ηζ，0.4 Η )， -108 (104) (104)1284534 7.18(t，J=7.4Hz，1H ) ，7.11 (t，J=7.3Hz，1 H )， 6.94 (t，J=7.3Hz，1H ) ，6.83 (d，J=7.9Hz，1 H )，Purification was carried out by silica gel chromatography using dichloromethane/methanol/triethylamine (90:10:0.5) as a stream. H-NMR (CD3CN, 5 00MHz) 5 8 · 3 6 ( s,1 Η ) , 8·04 ( s,1Η ) , 8.01 (d, J=8.8Hz, 0.6H ) , 7.97 (dd, J = 8·8Ηζ, 0·4Ή), 7.74(s,lH), 7.54 (dd, J=8.5, 1.5·5, 0.6H), 7.51 (dd, J 8.5, 1.5, 0.4, Η), -108 (104) (104) 1284534 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 1 H ), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1 H ),

6.05 ( d，J = 8·5Ηζ，0.4H ) ，6 · 0 2 ( d，J = 8 · 5 Η z，0.6H )，5.06—5.01 (m，lH) ，4.52-4.50 (m，lH) ^ 4.39 -4.34 (m，1H) ，4.27(s，1.2H) ，4.25(s，0.8H) ，4.00 — 3.97 (m，2H) ，3.45—3.40 (m，2H) ，3.20 — 3.08(m，2H) ，2.81— 2.74(m，2H) » 2.5 6 - 2.3 9 ( m ，8H) ，2.27— 2.24 (m，1H) ，2.20— 2.16 (m，1H) ，1.68 - 1.57 (m，4H) ，1.52- 1.45 (m，4H) » 1.4 1- 1.34 (m，4H) ，1.06-1.01 (m，1H) ，0.80-0.75 (m ，2H) ，-0.07(s，9H)。質譜：777.40(MH)+。 (±) — 4一 （2 —酮基一 2，3 —二氫—2H —苯並咪唑—1 一基）—哌啶一 1 一羧酸{2— (4 -異丁基—哌嗪—1 一基 )—2—酮基一 1一 〔1 一（2 —二甲基甲5夕院基一乙院磺釀 基）一 1 Η —吲哚一 5 —基甲基〕一乙基} 一醯胺6.05 ( d, J = 8·5Ηζ, 0.4H ) , 6 · 0 2 ( d, J = 8 · 5 Η z, 0.6H ), 5.06 - 5.01 (m, lH) , 4.52-4.50 (m, lH) ^ 4.39 -4.34 (m,1H) , 4.27(s,1.2H) , 4.25(s,0.8H) , 4.00 — 3.97 (m,2H) , 3.45—3.40 (m,2H) , 3.20 — 3.08(m, 2H) , 2.81 - 2.74 (m, 2H) » 2.5 6 - 2.3 9 ( m , 8H) , 2.27 - 2.24 (m, 1H) , 2.20 - 2.16 (m, 1H) , 1.68 - 1.57 (m, 4H) , 1.52- 1.45 (m, 4H) » 1.4 1- 1.34 (m, 4H) , 1.06-1.01 (m, 1H), 0.80-0.75 (m, 2H), -0.07 (s, 9H). Mass Spectrum: 777.40 (MH)+. (±) — 4—(2-keto- 2,3-dihydro-2H-benzimidazole-1-1-yl)-piperidine-1-carboxylic acid {2-(4-isobutyl-piperazine- 1 - yl) - 2 - keto- 1 - 1 - 1 - (2 - dimethylmethyl 5 院 基 一 一 一 ) ) 一 一 一 一 一 吲哚 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Monoamine

】H-NMR ( CD3CN，5 00MHz ) (5 9.7 5 ( s，1 Η ) ，7.82 ( d，JUHz，lH) ，7.54(s，lH) ，7.48(d，J=3.6Hz -109- (105) (105)1284534H-NMR (CD3CN, 5 00MHz) (5 9.7 5 ( s,1 Η ) , 7.82 ( d,JUHz,lH) , 7.54 (s,lH) , 7.48 (d, J=3.6Hz -109- (105 ) (105) 1284534

，1H) ，7.28(d，J=8.5Hz，lH) ，7.12-7.09 (m，lH )，7.04-7.02 (m，lH) ，7.00—6.97 (m，2H) ，6·72 (d，J=3.7Hz，1H) ，5.97(d，J=8.2Hz，1H ) ，5.01 (dd，J=14.6，7.2Hz，1 H ) ，4.40-4.34( m，1 H )， 4.15— 4.08 (m，2H) ，3.58— 3.54 (m，1H) ，3.36 — 3.32(m，2H) ，3.14— 3.10(m，8H) ^ 2.89-2.83 (m ，2H) ，2.34-2.23 (m，4H) ，2.17— 2.13 (m，1H) ，0.85(d，J=6.7Hz，6H) ，0.83-0.80 (m，2H)， -0.06(s，9H)。質譜 736.40(MH) +。 (土）一 4 — (2 —嗣基一2’ 3 — 一氯一苯並咏口坐_ 1 —基 )一哌啶一 1 一羧酸{2— (1，4_二氧雜一8 -氮雜—螺 〔4.5〕癸一8—基）一2 —酮基一 1— 〔1 一 （2—三甲基甲 5夕院基一乙院磺醯基）一 1H-卩引D朵—5_基甲基〕一乙基 }醯胺, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, lH), 7.12-7.09 (m, lH), 7.04-7.02 (m, lH), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.72 (d, J =3.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1 H), 4.40 - 4.34 (m, 1 H), 4.15 - 4.08 (m, 2H) , 3.58 - 3.54 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 3.14 - 3.10 (m, 8H) ^ 2.89-2.83 (m , 2H) , 2.34 - 2.23 (m, 4H) , 2.17 - 2.13 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.83-0.80 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). Mass Spectrum 736.40 (MH)+. (土) a 4 — (2 — fluorenyl- 2′ 3 — monochloro-benzo benzoate _ 1 —yl)-piperidin-1 monocarboxylic acid {2—(1,4_dioxa-8 -aza-spiro[4.5]癸8-yl)- 2-keto- 1 - [1 (2 - trimethylmethyl 5 院 基 一 一 一 ) ) ) ) ) ) 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 朵 朵 朵 朵—5-ylmethyl]-ethyl}decylamine

】H-NMR ( CD3CN，5 00MHz ) ό 9·27 ( s，1 Η ) ，7.82 ( d，J=8.5Hz，1Η ) ，7.55 ( s ^ 1 Η ) ，7.48(d，J=3.6Hz ，1Η) ，7.28(dd，J=8.5，1·5Ηζ，1H) ，7.13— 7.10( -110- (106) (106)1284534 m，lH) ，7.06-7.03 (m，lH) ，7.01-6.98 (m，2H) ，6.72 ( d ^ J=3.6Hz，1 H ) ，5.95 (d，J=8.0Hz，1H ) ，5.05(dd，J=15.0，7.3Hz，lH) ，4·41— 4.34(m， 1H ) ，4.14— 4.08(m，2H) ，3·90— 3.86 (m，3H)， 3.68-3.64 (m，1H) ，3.60— 3.56 (m，2H) ，3.45 — 3.40 (m，1 H ) ，3.3 5- 3.31 (m，2H ) ，3.15 (dd，J = 13.4，7·1Ηζ，1H) ，3.05 (dd，J=13.4，7.0Hz，1 H )， 2.89— 2.83 (m，2H) ，2.34-2.19 (m，3H) ，：1.73 — 1.70(m，2H) ，1.73— 1.70(m，2H) » 1.64 - 1 .56 ( m ，2H) ，1.53 — 1.49(m，1H) ，1.29-1.26 (m，1H) ，0.84—0.80(m，2H) ，-0.05(s，9H)。質譜：737.37 (ΜΗ ) + 〇 (±) — 4— (2 —酮基一 2，3 —二氫一苯並咪唑一1 —基 )—哌啶一 1 一羧酸{ 2 — ( 4 —異丁基一哌嗪一 1 一基）— 2 —酮基一 1 一〔1— (2 —三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基） 一 1H —吲唑一5—基甲基〕一乙基} 一醯胺H-NMR (CD3CN, 500 MHz) ό 9·27 ( s, 1 Η ) , 7.82 ( d, J = 8.5 Hz, 1 Η ) , 7.55 ( s ^ 1 Η ) , 7.48 (d, J = 3.6 Hz, 1Η), 7.28 (dd, J=8.5,1·5Ηζ,1H), 7.13— 7.10( -110- (106) (106)1284534 m,lH) ,7.06-7.03 (m,lH) ,7.01-6.98 ( m, 2H) , 6.72 ( d ^ J = 3.6 Hz, 1 H ) , 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 5.05 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, lH), 4.41 - 4.34 ( m, 1H) , 4.14 - 4.08 (m, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 1 H ) , 3.3 5- 3.31 (m, 2H ) , 3.15 (dd, J = 13.4, 7·1Ηζ, 1H), 3.05 (dd, J=13.4, 7.0Hz, 1 H ), 2.89— 2.83 (m, 2H) ), 2.34-2.19 (m,3H),:1.73 — 1.70(m,2H) , 1.73— 1.70(m,2H) » 1.64 - 1.56 ( m ,2H) , 1.53 — 1.49(m,1H) , 1.29-1.26 (m, 1H), 0.84 - 0.80 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). Mass spectrometry: 737.37 (ΜΗ) + 〇(±) — 4—(2 —keto- 2,3-dihydro-benzimidazole-1-yl)-piperidine-1-carboxylic acid { 2 — ( 4 — Butyl-piperazine-l-yl)-2-keto-yl-l-[1-(2-trimethylformamidinyl-ethanesulfonyl)-1H-carbazole-5-ylmethyl] Ethyl} guanamine

H-NMR ( CD3CN，5 0 0MHz ) 5 9.84 ( s，1 Η ) ，8·37 ( -111 - (107) (107)1284534 s，1H ) ，7.98(d，J=8.5Hz，1 H ) ，7.74 (s，1 H )， 7.52(dd，J=8.8，1·5Ηζ，1H) ，7.71-7.09(m，1H) ，7.06 - 7.03 ( m » 1H ) ，7·02 — 6.98 (m，2H ) ，5.97 ( d，J= 8.2Hz，1 H ) ，5.02 ( dd，J = 14.3，7.3Hz，1H ) ，4.39-4.33 (m，1H) ，4.14 一 4·07 (m，2H) ，3·53 — 3.50(m，3H) ，3·46 — 3.42 (m，2H) > 3.4 5- 3.39 (m ，1 H ) ，3.20— 3.06( m，5H) ，2.89— 2.83 (m，2H) ，2·30— 2·27(ηι，4H) ，2.21-2.17 (m，1H) ^ 1.74- 1.70 (m，3H) ，0.86(d，J=6.7Hz，6H) ,0.81—0.77 (m，2H) ，-0.04(s，9H)。質譜：737.40(MH)+。 (±) — 4 — （2 —酮基一2，3 —二氫一苯並咪唑一 1—基 )—哌啶—1 一羧酸{2— (1，4 一二氧雜—8 —氮雜一螺 〔4.5〕癸一8 —基）一2 —酮基一 1 一 〔1 一 （2—三甲基甲 矽烷基一乙烷磺醯基）一 1H_吲唑一 5—基甲基〕一乙基 } 一醯胺H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 9.84 ( s, 1 Η ) , 8.37 ( -111 - (107) (107) 1284534 s, 1H ) , 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1 H ) , 7.74 (s, 1 H ), 7.52 (dd, J = 8.8, 1.5 Ηζ, 1H), 7.71-7.09 (m, 1H), 7.06 - 7.03 (m » 1H), 7·02 — 6.98 (m, 2H ) , 5.97 ( d, J = 8.2 Hz, 1 H ) , 5.02 ( dd, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H ) , 4.39 - 4.33 (m, 1H) , 4.14 - 4 · 07 (m, 2H) , 3·53 — 3.50(m,3H) ,3·46 — 3.42 (m,2H) > 3.4 5- 3.39 (m ,1 H ) , 3.20— 3.06( m,5H) ,2.89— 2.83 (m,2H ), 2·30—2·27(ηι,4H) , 2.21-2.17 (m,1H) ^ 1.74- 1.70 (m,3H) ,0.86(d,J=6.7Hz,6H) ,0.81—0.77 (m , 2H), -0.04 (s, 9H). Mass spectrum: 737.40 (MH)+. (±) — 4 — (2 —keto- 2,3-dihydro-benzimidazole-1-yl)-piperidine-1 monocarboxylic acid {2-(1,4-dioxa-8-nitrogen) Miscellaneous snail [4.5] 癸 -8 yl) 2- keto-l-[1](2-trimethylcarbamid-ethanesulfonyl)- 1H-indazole-5-ylmethyl Monoethyl} guanamine

】H-NMR ( CD3CN，5 0 0MHz ) 5 9.3 4 ( s，1 Η ) ，8.36 ( s，]H) ，7.97(d，J=8.5Hz，lH) ，7.74(s，lH)， -112- (108) (108)1284534 7.52(dd，J=8.5，1.5Hz，1H) ，7.11 — 7.08(m，1H) ，7.06— 7.03 (m，lH) ，7.02—6.98 (m，2H) ，5.98( d，J= 8·2Ηζ，1H ) ，5.06 ( dd，J= 14·6，7·3Ηζ，1H ) ，4.39-4.32 (m，1H) ，4.13— 4.03 (m，2H) ，3·92- 3.88(m，2H ) ，3.71— 3.6 6 (m，1 H ) ，3.63-3.53 (m ，2H) ，3.48— 3.45 (m，lH) ，3.44-3.40 (m，2H) ，3.19(dd，J=13.4，6.5Hz，lH) ，3.08(dd，J=13.7 ，7·3Ηζ，1 H ) ，2.85 (t，J=12.8Hz，2H ) ，2.32 - 2.20H-NMR (CD3CN, 500 MHz) 5 9.3 4 ( s, 1 Η ) , 8.36 ( s,]H) , 7.97 (d, J = 8.5 Hz, lH) , 7.74 (s, lH), -112 - (108) (108) 1284534 7.52 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 7.06 - 7.03 (m, lH), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 5.98 (d, J = 8·2Ηζ, 1H), 5.06 ( dd, J = 14·6, 7·3Ηζ, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.92 - 3.88(m, 2H ) , 3.71 - 3.6 6 (m, 1 H ) , 3.63 - 3.53 (m , 2H) , 3.48 - 3.45 (m, lH) , 3.44 - 3.40 (m, 2H) , 3.19 (dd, J=13.4, 6.5 Hz, lH), 3.08 (dd, J=13.7, 7. 3 Ηζ, 1 H ), 2.85 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.20

(m，4H) ，1.73— 1.70(m，2H) ，1.67— 1.51 (m，3H )，1·38 — 1.33(m，lH) ，0·81— 0.77(m，2H)， -0·04 ( s，9H )。 質譜：738.32(MH) +。 實施例2 (R) — 4一 （2 — 酮基一 1，4 —二氫一 2H — D奎唑啉一3 — 基）—哌啶一1 一羧酸〔2 — ( 1，4 /〕聯哌啶一 1 / 一基 —1— (1H—吲唑一 5 —基甲基）—2—酮基乙基〕一醯胺(m,4H) , 1.73— 1.70(m,2H) ,1.67—1.51 (m,3H ),1·38 — 1.33(m,lH) ,0·81—0.77(m,2H), -0·04 (s, 9H). Mass spec.: 738.32 (MH) +. Example 2 (R) — 4 —(2-keto-1,4-dihydro-2H-D quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid [2 — (1, 4 /] Bipiperidin-1 / 1-yl-1 - (1H-carbazole-5-ylmethyl)-2-ketoethyl]monodecylamine

令（R) — 4— （2—酮基一1,4 —二氫一 2H — D奎唑啉 -113- (109) (109)1284534 _ 3 _基）一哌啶一 1 —羧酸{ 2 —〔 1，4 /〕聯哌啶—1， —基一 2—酮基一1 一〔1— (2 —三甲基甲矽烷基一乙烷磺 醯基）一 1H —吲唑—5 —基甲基〕一乙基} 一醯胺（5.68 mg，0.73毫莫耳）和CsF ( 1·1 1 g ’ 7.31毫莫耳）之乙腈（ 50 ml )溶液於80°C下加熱4·5小時。濃縮該反應混合物並 藉由閃蒸管柱層析（CH2C12/甲醇/三乙胺’ 94 : 5 : 1 ) 純化殘餘物，生成白色固體之標的化合物（280 mg ’ 63 % 產率），其具有98.2%之對映體過量，其測定係藉由 HPLC分析，利用Chirocel 0D管柱且20% B (A =乙醇， B = 0.0 5 %二乙胺之己烷溶液）作爲流洗液（滯留時間： 標的化合物爲9.51分鐘，且S對映異構物爲15.9分鐘）。 ]H-NMR ( CD30D ， 500MHz) 5 8.0 4 ( s ， 0.75H)，(R) — 4—(2-keto-1,4-dihydro-2H-D-quinazoline-113-(109) (109)1284534 _ 3 _yl)-piperidin-1-carboxylic acid { 2-[1,4/]bipiperidin-1,-yl-2-keto-yl-1[(2-trimethylcarbazinyl-ethanesulfonyl)- 1H-carbazole-5 -ylmethyl]monoethyl}monodecylamine (5.68 mg, 0.73 mmol) and CsF (1.11 g ' 7.31 mmol) in acetonitrile (50 ml) were heated at 80 °C. 5 hours. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography eluting elut elut elut elut elut elut elut elut elut 98.2% enantiomeric excess, determined by HPLC analysis using a Chirocel 0D column with 20% B (A = ethanol, B = 0.0 5 % diethylamine in hexane) as a stream wash (residence time) The standard compound was 9.51 min and the S enantiomer was 15.9 min). ]H-NMR (CD30D, 500MHz) 5 8.0 4 ( s , 0.75H),

8.03 ( s，0.25H ) ，7·67 ( s，0.75H ) ，7 · 6 5 ( s，0 · 2 5 H )’ 7.56 (d，J=8.5Hz，0.75H) ，7.41 (d，J=8.5Hz， 0.75H) ，7.31(d，J=8.5Hz，0.25H) ，7·19— 7.12(m8.03 ( s, 0.25H ) , 7·67 ( s, 0.75H ) , 7 · 6 5 ( s, 0 · 2 5 H )' 7.56 (d, J=8.5Hz, 0.75H), 7.41 (d, J =8.5Hz, 0.75H), 7.31 (d, J=8.5Hz, 0.25H), 7.19-7.12(m

’ 2H) ，6.97 — 6.94 (m，1H) ，6.80(d，J=7.9Hz，1H )，5.08—5.05 (m，lH) ，4.60—4.53 (m，lH) > 4.48 一 4.40(m，lH) ，4.37(m，1.5H) ，4.26(s，0.5H) ，4.24— 4.14( m，2H) ，4.06 — 3.97 (m，1H) ，3.15( d，J=7.9Hz，1.5H) ，3.12 - 3.05 (m，0.5H) ，2.94- 2.86(m，3H) ，2.57-2.51 (m，1.5H) ，2.47-2.42 ( m，1H) ，2.37— 2.33 (m，0.75H) ，2.03 - 2.02 (m，' 2H) , 6.97 — 6.94 (m, 1H) , 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H ), 5.08 - 5.05 (m, lH) , 4.60 - 4.53 (m, lH) > 4.48 - 4.40 (m, lH), 4.37 (m, 1.5H), 4.26 (s, 0.5H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.15 (d, J = 7.9 Hz, 1.5H), 3.12 - 3.05 (m, 0.5H), 2.94 - 2.86 (m, 3H), 2.57-2.51 (m, 1.5H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 0.75H), 2.03 - 2.02 (m,

1.5H) ’1.87— 1.75 ( m，3.75H) ，1.73— 1.68 (m，2H )’ 1.6 7— 1.54 (m，3H) ，1.53 — 1.44 (m，4H) ，1.43 -114- (110) (110)1284534 -1.34(m，2H) ，1.30-1.26 (m，1H) ，0.83-0.77 ( m，0.75H) ，-0.06 至- 0.24(s，0.75H)。質譜：613 (ΜΗ ) +。 類似之方法製備： 實施例3 (±) — 4— (2 —醒基一2，3 —二氣一苯並味口坐一1—基 )_哌啶—1 —羧酸〔2 —.〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / —基一 (1H —吲哚一 5—基甲基）一2—酮基—乙基〕一醯胺1.5H) '1.87— 1.75 ( m, 3.75H) , 1.73 — 1.68 (m, 2H )' 1.6 7— 1.54 (m, 3H) , 1.53 — 1.44 (m, 4H) , 1.43 -114- (110) ( 110) 1284534 - 1.34 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 1H), 0.83-0.77 (m, 0.75H), -0.06 to - 0.24 (s, 0.75H). Mass spec.: 613 (ΜΗ) +. Prepared by a similar method: Example 3 (±) — 4—(2—Wake-up base 2,3—two gas-benzene-benzoate-sodium-sodium-l-yl)-piperidine-1-carboxylic acid [2—. 1,4 /]bipiperidin-1 / -yl-(1H-indolyl-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]monodecylamine

】H-NMR ( DMSO - d6，5 00MHz ) 5 10.99 ( s，0.6H )， 10.96 ( s，0.4H ) ，1 0.85 ( s，1H ) ，7·41 ( s，0·4Η )， 7.36 ( s，0.6H ) ，7.33 ( d，J= 8·0Ηζ，0.6H ) ，7.29-H-NMR ( DMSO - d6,5 00MHz ) 5 10.99 ( s,0.6H ), 10.96 ( s,0.4H ) ,1 0.85 ( s,1H ) , 7·41 ( s,0·4Η ), 7.36 ( s, 0.6H), 7.33 (d, J=8·0Ηζ, 0.6H), 7.29-

7·26 (m，lH) ，7.16-7.14 (m，lH) ，7.10(d，J = 7·6Ηζ，0·4Η) ，7.02— 6.96 ( m，4H) ，6.81(brs，lH )，6.37— 6.35 (m，1H) ，4.86(q，J=8.0Hz，0.6H) ，4.80(q，J=7.5Hz，0.4H) ，4.45(brs，lH) ，4.38 -4.32 ( m，1H) ，4.21-4.16 (m，1H) ，3.98(brs， 1 H ) ，3.18(d，J=5.2Hz，0.6H) ，3.04-2.92 (m， -115· (111) (111)1284534 2.4H) ，2.82— 2.74 ( m，4H) ，2.37-2.33 (m，2H)， 2.25 - 2.08 ( m » 4H ) ，2.04— 1.90 (m，2H) » 1.47- 1.24 (m，10H) ，0.75— 0.7 1 (m，1H) 。LC/MS: tR = 1.90分，5 98.42 ( ΜΗ ) + ° 實施例4 (土）一 4— (2—酮基一2，3 —二氫一苯並咪唑一 1 一基 )—哌啶—1 一羧酸〔2 —〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / —基〕 一 1_ (1H —吲唑一 5—基甲基）一2 —酮基一乙基〕醯胺7.26 (m, lH), 7.16-7.14 (m, lH), 7.10 (d, J = 7·6Ηζ, 0·4Η), 7.02— 6.96 (m, 4H), 6.81 (brs, lH), 6.37 — 6.35 (m,1H) , 4.86 (q, J=8.0Hz, 0.6H), 4.80 (q, J=7.5Hz, 0.4H), 4.45(brs,lH), 4.38 -4.32 ( m,1H) , 4.21-4.16 (m,1H) , 3.98 (brs, 1 H ) , 3.18 (d, J=5.2 Hz, 0.6H), 3.04-2.92 (m, -115· (111) (111) 1284534 2.4H), 2.82— 2.74 ( m,4H) , 2.37-2.33 (m,2H), 2.25 - 2.08 ( m » 4H ) , 2.04— 1.90 (m,2H) » 1.47- 1.24 (m,10H) , 0.75— 0.7 1 ( m, 1H). LC/MS: tR = 1.90 min, 5 98.42 ( ΜΗ ) + ° Example 4 (soil) 4-(2-keto- 2,3-dihydro-benzimidazole-l-yl)-piperidine- 1 monocarboxylic acid [2-[1,4 /]bipiperidinyl-1-yl]-1-(1H-carbazole-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]decylamine

】H-NMR ( DMS0 — d6，5 00MHz ) (5 10.70 ( s » 1Η )， 8.22(d，J=8.2Hz，0.6H) ，8.11(s，0.4H) ，8.00(s ，0·6Η) ，7.89(d，J=9.1Hz，0.4H) ，7.62-7.57 (m ，：IH) ，7·52-7·43 (m，lH) ，7.30— 7.26 (m，lH) ，7.14— 7.08 (m，1H) ，6.99-6.95 (m，2H) ，6.85 (H-NMR ( DMS0 — d6, 5 00MHz ) (5 10.70 ( s » 1Η ), 8.22 (d, J=8.2Hz, 0.6H), 8.11 (s, 0.4H), 8.00 (s, 0·6Η) , 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 0.4H), 7.62 - 7.57 (m , : IH) , 7 · 52 - 7 · 43 (m, lH), 7.30 - 7.26 (m, lH), 7.14 - 7.08 ( m,1H), 6.99-6.95 (m,2H), 6.85 (

brs，1H ) ，4.89 — 4.80 (m，1H ) ，4.45— 4.31 (m，2H )，4.18-4.00 (m，2H) ，3.26-3.16 (m，lH) ^ 3.09 —2.96(m，2H) ，2.82— 2.73(m，4H) ，2.38— 2.34( m，2 H ) ，2 · 2 4 - 2.0 8 ( m，4 H ) ，2 · 0 3 — 1 . 8 8 ( ni，2 H ) ，1.47 — 1.22 ( m，10H) ，0.90— 0.84 (m，1H) 。LC/ -116- (112) (112)1284534 MS : tR= 1 ·73 分，5 99.3 2 ( ΜΗ ) 實施例5 (±) — 4一 （2— 酮基 一1，4一 二氫一 2Η—喹唑啉一 3 — 基）—哌啶一 1 一羧酸〔2 —〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 — 一基 一 1— (1Η—吲哚一5 —基甲基）—2—酮基一乙基〕一醯Brs,1H) ,4.89 — 4.80 (m,1H ) ,4.45— 4.31 (m,2H ), 4.18-4.00 (m,2H) , 3.26-3.16 (m,lH) ^ 3.09 —2.96(m,2H) , 2.82— 2.73(m,4H) , 2.38— 2.34( m,2 H ) , 2 · 2 4 - 2.0 8 ( m,4 H ) , 2 · 0 3 — 1 . 8 8 ( ni,2 H ) , 1.47 — 1.22 ( m,10H) , 0.90— 0.84 (m,1H). LC/-116-(112) (112) 1284534 MS: tR = 1 · 73 min, 5 99.3 2 ( ΜΗ ) Example 5 (±) — 4 —(2-keto-1,4-dihydro- 2Η -quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid [2-[1,4/]bipiperidin-1-yl-1-(1Η-吲哚-5-ylmethyl)- 2-keto-ethyl]-anthracene

令4 一（2—酮基—1，4 —二氫—2Η —喹唑啉一 3 -基 )一哌啶一 1 —羧酸{ 2 -〔 1，4 /〕聯哌啶—1 / 一基一 2 一酮基一 1 一 〔1 一 （2 —三甲基甲5夕院基一乙院磺醯基） 一 1Η -吲哚一 5—基甲基〕一乙基} 一醯胺（52 mg，0.67 毫莫耳）和CsF ( 51 mg，0.33毫莫耳）之乙腈（5 ml)溶 液於90 °C下加熱4小時。真空下除去溶劑並藉由矽膠層析 且利用CH2C12/甲醇/三乙胺（93 : 5 : 2 )作爲流洗液以 純化殘餘物’生成白色固體之標的化合物（7 〇 %產率）。 】Η-ΝΜΙΙ ( CD3CN，5 00MHz ) δ 9.30 ( s » 1Η ) ，7.48 ( S，1H) ，7.42(s，lH) ，7.39(d，J=8.2Hz，lH)， 7.36 ( d » J— 8.2Hz ? 0.4H) ’7.24—7.21(rn’lH)， 7.19(t，J=7.9Hz，1H) ’ 7.12— 7.09( m，1H) ，7.06 -117- (113) 1284534 (d，J=8.2Hz，0.6H) ，7.02(d，J=8.2Hz，0.4H)， 6.95 (t，J=7.4Hz，1H ) ，4.04— 3.93 (m，1H ) ，3.07 —3.02 (m，1.6H) ，2.95 (dd，J=13.7，7·1Ηζ，0.4H) ，2.85-2.72 (m，3H) ，2.56-2.37 (m，3H) ，2.42- 2.37 ( m ^ 1H ) ，1.99— 1.95 (m，7H) ，1.76 — 1.51 (m ，8H) ，1.45-1.40 (m，3H) °LC/MS:tR=1.91 分， 6 1 2.44 ( ΜΗ ) +。4-(2-ketyl-1,4-dihydro-2Η-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid { 2 -[ 1,4 /]bipiperidin-1 / one A 2-keto-one-one-one-one-one-one-one-one-one-one-methyl sulfonyl group A solution of 52 mg, 0.67 mmol) and CsF (51 mg, 0.33 mmol) in acetonitrile (5 ml) The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography eluting with CH2 C12 / methanol / triethylamine (93: 5: 2) to afford the residue as a white solid (7 % yield). Η-ΝΜΙΙ (CD3CN, 5 00MHz) δ 9.30 ( s » 1Η ) , 7.48 ( S, 1H) , 7.42 (s, lH) , 7.39 (d, J = 8.2 Hz, lH), 7.36 ( d » J - 8.2Hz ? 0.4H) '7.24—7.21(rn'lH), 7.19(t,J=7.9Hz,1H) ' 7.12— 7.09( m,1H) ,7.06 -117- (113) 1284534 (d,J= 8.2 Hz, 0.6H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 0.4H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.07 - 3.02 (m, 1.6H) , 2.95 (dd, J=13.7, 7. 1Ηζ, 0.4H), 2.85-2.72 (m, 3H), 2.56-2.37 (m, 3H), 2.42- 2.37 (m ^ 1H), 1.99-1.95 (m, 7H) , 1.76 — 1.51 (m , 8H) , 1.45-1.40 (m, 3H) ° LC/MS: tR = 1.91 min, 6 1 2.44 ( ΜΗ ) +.

實施例6 (±) — 4- (2 —酮基一1，4 —二氫一 2H —喹唑啉一3- 基）—哌啶—1 —羧酸〔2 — 〔 1，4 /〕聯哌啶—1 / —基 一 1— (1H—吲唑一5 —基甲基）一2—酮基一乙基〕—醯Example 6 (±)-4-(2-keto-1,4-1,4-dihydro-2H-quinazoline-3-yl)-piperidine-1carboxylic acid [2 - [1,4 /] Piperidine-1/-yl-1-(1H-carbazole-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-indole

藉由矽膠層析且利用CH2C12 :甲醇：三乙胺（93 : 5 :2 )作爲流洗液以進行純化，生成白色固體之標的化合 物（9 0 %產率·）。 JH-NMR ( CDsOD ^ 5 00MHz) (5 8 · 0 4 ( s，0.7 Η ) ，8·02 (s，0.3H) ，7.67(s，0.7H) ，7.65(s，0.3H) ，7.56 (d，J=8.5Hz，0.7H) ，7.51(d，J=8.5Hz，0.3H)， -118- (114) (114)1284534 7.40 ( d， ，J = 8.5Hz，0·7Η ) ，7 · 3 3 ( d，J = 8.5 H z， 0.3H ) ，7·19— 7·12(ηι，2Η) ，6.97-6.94 (m，lH)， 6.80 (d，J=8.0Hz，1H) ，5.08-5.05 (ηι，1H) ，4.59Purification was carried out by silica gel chromatography using CH2C12:methanol:triethylamine (93:5:2) as a stream eluted to yield the compound as a white solid (90% yield). JH-NMR (CDsOD ^ 5 00MHz) (5 8 · 0 4 ( s, 0.7 Η ) , 8·02 (s, 0.3H), 7.67 (s, 0.7H), 7.65 (s, 0.3H), 7.56 ( d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 0.3H), -118- (114) (114) 1284534 7.40 (d, , J = 8.5 Hz, 0·7Η), 7 · 3 3 ( d, J = 8.5 H z, 0.3H ), 7·19—7·12 (ηι, 2Η), 6.97-6.94 (m, lH), 6.80 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.08-5.05 (ηι,1H) ,4.59

-4.54 ( m ^ 1H ) ，4.48— 4.42 (m，1H) ，4.37(s，1H-4.54 ( m ^ 1H ) , 4.48 - 4.42 (m, 1H) , 4.37 (s, 1H)

)，4.27 - 4.20 ( m » 2H ) ，4.0 4 ( d，J = 1 3 · 4 Η z，0.3H), 4.27 - 4.20 ( m » 2H ) , 4.0 4 ( d, J = 1 3 · 4 Η z, 0.3H

)，3.99 (d，J=13.4Hz，0.7H) ，3.19-3.08 (m，2H )，2.94-2.86 (m，3H) ，2.57(brs，2H) » 2.5 1- 2.36 (m，2H) ，2.07-2.05 (m，1H) ，1.90— 1.31 (m ，16H) 。LC/MS: tR=1.85 分，613.44(MH) +。 藉由利用下述之條件進行消旋混合物之旋光分離，得 到（R )對映異構物，彼之個別合成係描述於上述實施例1·· 中：Chiracel OD 製備管柱，50x5 00 mm，20//m; A = EtOH，Β=0·05% 二乙胺 / 己烷；20%B@65ml/ 分達 45 分 鐘；滯留時間：R對映異構物爲20.5分鐘且S對映異構物爲 32.8分鐘。 實施例7 (±) — 4— (2 —酮基一 2，3 —二氫一苯並咪唑一1 一基 )一哌啶一1 一羧酸〔1 — ( 1 Η —吲哚一 5 —基甲基）—2 —(4一異丁基一哌嗪一 1 一基）一 2-酮基一乙基〕—醯 胺 -119- (115) (115)1284534), 3.99 (d, J = 13.4 Hz, 0.7H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.57 (brs, 2H) » 2.5 1- 2.36 (m, 2H) , 2.07-2.05 (m, 1H), 1.90 - 1.31 (m , 16H). LC/MS: tR = 1.85 min, 613.44 (MH)+. The (R) enantiomer is obtained by optically separating the racemic mixture using the conditions described below, and the individual synthesis is described in Example 1 above: Chiracel OD preparation column, 50 x 5000 mm, 20 / / m; A = EtOH, Β = 0. 05% diethylamine / hexane; 20% B @ 65ml / minutes up to 45 minutes; residence time: R enantiomer is 20.5 minutes and S-opposite The construct was 32.8 minutes. Example 7 (±) — 4—(2-keto- 2,3-dihydro-benzimidazole-1-yl)-piperidine-1-carboxylic acid [1 — ( 1 Η —吲哚一 5 — Methyl)-2-(4-isobutyl-piperazine-l-yl)- 2-keto-ethyl]-decylamine-119-(115) (115)1284534

LC/MS: tR=2.05 分，572.31 (ΜΗ) +。 實施例8 (土）一 4 一 （2 —酬基一 2，3 — 一氯_苯並味哇一1 一基 )一哌啶一1 一羧酸〔2— (1，4 一二氧雜—8—氮雜—螺 〔4.5〕癸一8— 基）一1一 （1H —吲哚一5 —基甲基）一 2 —酮基—乙基〕—醯胺LC/MS: tR = 2.05 min, 572.31 (ΜΗ) +. Example 8 (Soil) - 4 - 1 (2 - Regiving - 2, 3 - Monochloro-benzoic-Wan- 1 -1)-piperidin-1 monocarboxylic acid [2-(1,4-dioxa) —8—aza-spiro[4.5]癸8-yl)-1-1 (1H-吲哚-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-decylamine

LC/MS: tR=2.35 分，573.26 (MH) +。 實施例9 (±) — 4— (2 —酮基一2，3 —二氫一苯並咪唑一 1 一基 )一暖Π定一1 一殘酸〔1 — ( 1 Η — D引唑一5 —基甲基）一 2 一 （4 —異丁基—哌嗪一 1 一基）—2—酮基—乙基〕一· 胺 -120- (116)1284534LC/MS: tR = 2.35 min, 573.26 (MH)+. Example 9 (±) — 4—(2-keto- 2,3-dihydro-benzimidazole-l-yl) a warm hydrazine 1 1 residual acid [1 — ( 1 Η — D azole 5-ylmethyl)-1-2 (4-isobutyl-piperazine-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amine-120- (116) 1284534

LC/ MS : t 實施例1 〇 (± ) — 4 —(: )—呢 D定—1 —; 〔4.5〕癸-8 — 一酮基一乙基〕 R= 1.86分，5 73.28 ( MH) +。 一酮基一 2，3 —二氫—苯並咪唑—1—基 变酸〔2— (1，4_二氮雜一 8 —氮雜一螺 基）一1 — ( 1 Η —吲哚一 5 —基甲基）—2 一醯胺LC/MS: t Example 1 〇(± ) — 4 —(: )—呢 D定—1 —; [4.5]癸-8 —monoketo-ethyl] R= 1.86, 5 73.28 ( MH) +. Monoketo- 2,3-dihydro-benzimidazole-1-yl-acid [2-(1,4-diaza-8-aza-spiro)- 1 - (1 Η -吲哚一5 —ylmethyl)—2 monoamine

L C / M S ·· t 實施例1 1 (± ) - 4 - ( 2 基）_啶—1 螺〔4 · 5〕癸—8 2 —酬基一乙基， R = 2· 1 8分，5 74.23 ( ΜΗ ) +。 :一酮基一1，4一二氫一 2Η — D奎唑啉一3 — 一羧酸〔2- （1，4 一二氧雜一8 —氮雜一 —基）一 1 一 （1Η —吲唑一5 —基甲基）一 1 一醯胺 -121 - (117) 1284534LC / MS ·· t Example 1 1 (± ) - 4 - ( 2 yl ) _ pyridine - 1 snail [4 · 5] 癸 - 8 2 - ret-ethyl, R = 2 · 1 8 points, 5 74.23 ( ΜΗ ) +. : keto-l-1,4-dihydro- 2 Η - D-quinazoline- 3 -monocarboxylic acid [2-(1,4-dioxa-8-aza-yl)-1 1 (1Η) Carbazole-5-ylmethyl)-1-indanamine-121 - (117) 1284534

將1 ’ 4 —二氧雜一 8 —氮雜螺〔4.5〕癸院（32 mg， 0·23毫莫耳）和PyB0P® (1〇7 mg，0·21毫莫耳）之二氯 甲院（5 ml)丨谷液加入至3— (111—0引1]朵一5—基）一2- {4一 （2—酮基—1，4一二氫一 2H—喹唑啉一 3—基）一 哌啶一 1 一羰基〕-胺基} 一丙酸（95 mg，0.21毫莫耳） 和N，N—二異丙基乙胺（0.14 ml，0.82毫莫耳）之二甲 基甲醯胺（5 ml )溶液中。室溫下攪拌該反應混合物1 6小 時。高真空下除去所有溶劑。藉由閃蒸管柱層析並利用 CH2C12 /甲醇/三乙胺（93 : 5 : 2 )以純水殘餘物，生成 白色固體之標的化合物（67 mg，56%產率）。1 '4-dioxa-8-azaspiro[4.5] brothel (32 mg, 0·23 mmol) and PyB0P® (1〇7 mg, 0·21 mmol) of dichloromethane Institute (5 ml) Shibuya liquid is added to 3-(111-0 lead) a 5-base) 2-2-4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-quinazoline- 3-(yl)-piperidinyl-1-carbonyl]-amino}propionic acid (95 mg, 0.21 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.14 ml, 0.82 mmol) Methylformamide (5 ml) solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. All solvents were removed under high vacuum. The title compound was obtained as a white solid (yield: 67 mg, 56% yield) from EtOAc (EtOAc: EtOAc)

j-NMR ( CDC13，5 00MHz ) 5 1 0.52 ( s，1 Η ) ，7.97 (s，lH) ，7.54(s，lH) ，7.37(d，J=8.6Hz，lH) ，7·20 ( d，J = 1 0.7Hz，1 H ) ，7 · 1 6 ( t，J = 7 · 2 H z，1 H ) ，7.〇4(cj，J=7.6Hz，lH) ，7.01(s，1H) ，6.94(t，j-NMR (CDC13, 5 00MHz) 5 1 0.52 ( s,1 Η ) , 7.97 (s,lH) , 7.54 (s,lH) , 7.37 (d, J=8.6Hz, lH) , 7·20 (d , J = 1 0.7Hz, 1 H ) , 7 · 1 6 ( t, J = 7 · 2 H z, 1 H ) , 7. 〇 4 (cj, J = 7.6 Hz, lH) , 7.01 (s, 1H) ), 6.94(t,

J=8.6Hz，1H ) ，6.67(d，J=7.6Hz，1H ) ’ 5.64 ( d > J = 7·9Ηζ，1H) ，5.16(dd，J=15.0，6·7Ηζ，1H) » 4.56 一 4.49 (m，1H) ，4·25 (s，2H) ，4.11 (brt，J = 15.6Hz，2H) ，3·92— 3.84 (m，4H) ，3.73-3.69 (m， 1 H ) ，3·60— 3.56 (s，2H) ，3.48 — 3.43 ( m，]H)， -122- (118) 1284534 3.22 - 3.17 ( m ^ 1H ) ，3.11(d，J=6.7Hz，2H) 5 2.90 一 2.85 (m，2H) ，2.68— 2.60 (m，4H) ，1.67 - 1·61 ( m，2H) ,1.54 - 1.49(m，2H)。質譜：588 (ΜΗ) +。 4一溴一 2，6—二甲基苯基重氮基一特丁基硫化物 人J=8.6Hz, 1H), 6.67(d, J=7.6Hz, 1H ) ' 5.64 ( d > J = 7·9Ηζ,1H) , 5.16(dd,J=15.0,6·7Ηζ,1H) » 4.56 A 4.49 (m, 1H), 4·25 (s, 2H), 4.11 (brt, J = 15.6Hz, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 4H), 3.73 - 3.69 (m, 1 H ), 3·60—3.56 (s,2H) , 3.48 — 3.43 ( m,]H), -122- (118) 1284534 3.22 - 3.17 ( m ^ 1H ) , 3.11 (d, J=6.7Hz, 2H) 5 2.90 A 2.85 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 4H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.54 - 1.49 (m, 2H). Mass spectrometry: 588 (ΜΗ) +. 4-monobromo- 2,6-dimethylphenyldiazo-tert-butyl sulfide

II

Br 利用碾缽和杵將4 —溴一 2，6 -二甲基苯胺（20.00 g ，1 〇 〇毫莫耳）硏磨成粉末，隨後懸浮於2 4 % HC1 ( 41 ml )中。冷卻該攪拌混合物至一 20 °C並與亞硝酸鈉（7.24 g，1.05當量）之水（16 ml )溶液反應（該亞硝酸鈉水溶 液係以超過40分鐘之時間逐滴地加入），同時保持溫度低 於一 5°C。經於一 5°C至—20°C下3 0分鐘後，利用乙酸鈉固 體緩衝該混合物至約pH 5。於0 °C下以超過約1 0分鐘時間 ，將該混合物（保持在約-1 〇 °C下）分數份地加入至特丁 基硫赶（Π .3 ml，1當量）之乙醇（100 ml )攪拌溶液中 。經添加後，於〇°C下攪拌該混合物30分鐘，隨後加入碎 冰（約1 5 0 ml )。將該混合物置入冰箱隔夜貯存。藉由過 濾收集所生成淡褐色固體，經水冲洗後，於高真空下乾燥 數小時（26.90 g，89%)。該化合物爲安定之固體，但 當自乙醇中再結晶析出時，顯現顯著的分解。 】H-NMR ( CDC13，5 0 0MHz ) ο 1·58 ( 9H，s) » 1.99( -123- (119) 1284534 質譜·· 303.05 (ΜΗ) 6H，s ) ，7.2 1 ( 2H，s ) 5 —溴一 7 —甲基吲唑Br was milled into powder using a milled and mashed bromo-2,6-dimethylaniline (20.00 g, 1 〇 〇 millimolar), followed by suspension in 24% HCl (41 ml). The stirred mixture was cooled to a temperature of 20 ° C and reacted with a solution of sodium nitrite (7.24 g, 1.05 equivalent) in water (16 ml) (the aqueous sodium nitrite was added dropwise over a period of 40 minutes) while maintaining The temperature is below 1 °C. After 30 minutes at 5 ° C to - 20 ° C, the mixture was buffered to about pH 5 with sodium acetate solid. The mixture (held at about -1 〇 ° C) was added in portions to t-butyl sulphur (Π.3 ml, 1 equivalent) of ethanol at 0 ° C for more than about 10 minutes. Ml) Stir the solution. After the addition, the mixture was stirred at 〇 ° C for 30 minutes, followed by the addition of crushed ice (about 150 ml). The mixture was placed in a refrigerator and stored overnight. The resulting pale brown solid was collected by filtration, washed with water and dried under high vacuum for several hours (26.90 g, 89%). This compound is a stable solid, but exhibits significant decomposition when recrystallized from ethanol. H-NMR (CDC13, 500 MHz) ο 1·58 (9H, s) » 1.99 (-123- (119) 1284534 Mass Spectrum·· 303.05 (ΜΗ) 6H, s ) , 7.2 1 ( 2H, s ) 5 -Bromo-7-methylcarbazole

將4一溴一 2，ό一二甲基苯基重氮基一特丁基硫化物 (12.50 g，41.5毫莫耳）和特丁氧化鉀（46·56 g，1〇當 量）置入經火焰乾燥之圓底燒瓶中。加入攪拌棒並將該混 合物置於氮氣下。隨後加入乾DMSO ( 120 ml)。室溫下 隔夜劇烈攪拌該混合物。將該反應混合物小心地倒入至碎 )水（4 00 ml )和 1 0% HC1 ( 2 00 ml )之混合物中。於 4°C 下隔夜靜置所生成長之懸浮液，並藉由過濾以收集固體且 以水冲洗。令粗固體溶解於5 ·· 1二氯甲烷/甲醇中，將該 溶液置於MgS04上乾燥且經蒸發後生成灰白色固體之產物 (7.60 g，87% )。 】H-NMR ( CDC13/ CD3OD，5 00MHz ) 5 2.51 ( 3H，s) ，7.22(1H，s) ，7.69(1H，s) ，7.94(1H，s) 〇 質 譜：2.1 1.03 ( ΜΗ ) +。 7 —甲基吲唑一 5 —醛4-Brom-2, indole dimethylphenyldiazoyl-tert-butyl sulfide (12.50 g, 41.5 mmol) and potassium tert-butoxide (46.56 g, 1 〇 equivalent) were placed in the Flame dried round bottom flask. A stir bar was added and the mixture was placed under nitrogen. Then dry DMSO (120 ml) was added. The mixture was vigorously stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was carefully poured into a mixture of water (400 ml) and 10% HCl (200 ml). The resulting long suspension was allowed to stand overnight at 4 ° C and filtered to collect solids and rinsed with water. The crude solid was dissolved in EtOAc / EtOAc (MeOH)MeOH (EtOAc) H-NMR (CDC13/CD3OD, 500 MHz) 5 2.51 (3H, s), 7.22 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.94 (1H, s) 〇 Spectrum: 2.1 1.03 ( ΜΗ ) +. 7-methylcarbazole-5-aldehyde

HN^NHN^N

Η -124- (120) (120)1284534 將5 —溴一 7 —甲基吲唑（6 · 1 0 g，2 8 · 9毫莫耳）和 NaH(60%礦物油液，1·27 g’ 1·1當量）載入含有磁石攪 拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中。於室溫和氮氣下’加入 乾四氫ρ夫喃（3 0 m 1 )。室溫下攪拌該混合物1 5分鐘，期 間該混合物呈均質狀。冷卻該攪拌混合物至- 7〇 °C，隨後 以超高數分鐘之時間加入另丁基鋰之環己烷溶液（1 · 4 Μ ，45 ml，2.2當量）。經1小時後，於一 7 0 °C下以超過數 分鐘之時間，加入二甲基甲醯胺（1 〇 ml )。令該混合物 回溫至室溫並隔夜攪拌。隨後冷卻至〇 °C並小心地加入1 N HC1 ( 60 ml )。經數分鐘後，加入NaHC03固體以鹼化該 混合物至pH 9 - 1 0。分離相層並利用乙酸乙酯冲洗水層2 次。利用〇·8Μ NaHS04 ( 3 X 1 2 5 ml )萃取結合之有機層。 利用乙酸乙酯（1 00 ml )冲洗結合之水層，隨後利用 NaOH固體調整pH至約10。利用乙酸乙酯（3.x 1 50 ml ) 萃取所生成之懸浮液。利用鹽水冲洗結合之有機層，經乾 燥（MgS04 )和蒸發後生成淡黃褐色固體之產物（3.01 g ，65% )。 j-NMR ( CDC13，500MHz ) (5 2·63 ( 3H，s) ，7.73 ( lH，s) ，8.12(lH，s) ，8.25(lH，s) ，1〇·〇3(1Η， s)。質譜：161·06(ΜΗ) +。 2 —禾氧幾基胺基一3 — （7—甲基一 1H—吲口坐一 5 —基） 一丙烯酸甲酯 -125- (121) 1284534 HN-义Η -124- (120) (120) 1284534 5 -Bromo-7-methylcarbazole (6 · 10 g, 2 8 · 9 mmol) and NaH (60% mineral oil, 1 · 27 g '1.1 equivalents was loaded into a flame dried round bottom flask containing a magnet stir bar. Dry tetrahydropyrene (30 m 1 ) was added at room temperature under nitrogen. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes during which time the mixture was homogeneous. The stirred mixture was cooled to - 7 ° C, and then a solution of additional butyl lithium in cyclohexane (1·4 Μ, 45 ml, 2.2 eq.) was added over a period of several minutes. After 1 hour, dimethylformamide (1 〇 ml) was added over a period of several minutes at 70 °C. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. Then cool to 〇 °C and carefully add 1 N HCl (60 ml). After a few minutes, the NaHC03 solid was added to basify the mixture to pH 9 -1 0. The phase layer was separated and the aqueous layer was washed twice with ethyl acetate. The combined organic layer was extracted using 〇·8Μ NaHS04 (3 X 1 2 5 ml). The combined aqueous layer was rinsed with ethyl acetate (100 ml), then the pH was adjusted to about 10 using NaOH solids. The resulting suspension was extracted with ethyl acetate (3. x 1 50 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried (MgSO.sub.4) and evaporated to give a pale brown solid (3.01 g, 65%). j-NMR (CDC13, 500MHz) (5 2·63 ( 3H, s) , 7.73 ( lH, s) , 8.12 (lH, s) , 8.25 (lH, s) , 1〇·〇3 (1Η, s) Mass spectrometry: 161·06 (ΜΗ) +. 2 - oxalylamino group - 3 - (7-methyl-1H - oxime sitting on a 5-base) methyl acrylate-125- (121) 1284534 HN - meaning

入 〇 H3CO Ο 室溫下令N—苄氧羰基- α -亞磷羧基甘胺酸三甲酯 (5.51 g ’ ι·2當量）之四氫呋喃（30 ml )攪拌溶液與四 甲基胍（1.91 ml，1」當量）反應。經10分鐘後，加入7 — 甲基卩引D坐一 5 —醛（2·22 g，13·86毫莫耳）之四氫呋喃（ 2 0 ml )溶液。藉由TLc和LC / MS監控起始物之消耗。於 ^溫下經5天後，蒸發溶劑並令殘餘物溶解於乙酸乙酯中 。利用2%磷酸和鹽水冲洗該溶液，置於Mg S04上乾燥並 進行蒸發。藉由矽膠閃蒸層析且利用1 ·· 1和2 : 1之乙酸乙 酯/己烷作爲流洗液以純化殘餘物，生成無色泡沬狀之產 物（4.93 g，97%)。 W-NMR ( CDC13，5 00MHz) ό 2.43 ( 3H，s) ，3.80 ( 3H，s) ，5.12(2H，s) ，6.66( 1H，s) ，7·28(5Η， brs) ，7.33(1H，s) ，7.47(1H，s) ，7.74(1H，s) ，7.96(1H，s)。質譜：366·16(ΜΗ)+。 (±) — 2—胺基一 3 — （7—甲基一1H —吲唑一 5—基）一 丙酸甲酯 -126- (122) 1284534〇H3CO Ο Stirring solution of N-benzyloxycarbonyl-α-phosphite carboxyglycolic acid trimethyl ester (5.51 g ' ι·2 equivalent) in tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature with tetramethyl hydrazine (1.91 ml, 1" equivalent) reaction. After 10 minutes, a solution of 7-methyl hydrazine D was added to a aldehyde (2·22 g, 13.86 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml). The consumption of the starting materials was monitored by TLc and LC / MS. After 5 days at room temperature, the solvent was evaporated and the residue was dissolved in ethyl acetate. The solution was washed with 2% phosphoric acid and brine, dried on a Mg S04 and evaporated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with EtOAc EtOAc EtOAc (EtOAc) W-NMR (CDC13, 5 00MHz) ό 2.43 ( 3H, s) , 3.80 ( 3H, s) , 5.12 ( 2H, s) , 6.66 ( 1H, s) , 7 · 28 (5Η, brs) , 7.33 (1H , s), 7.47 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.96 (1H, s). Mass spectrometry: 366·16 (ΜΗ)+. (±) — 2—Amino- 3 —(7-Methyl-1H-carbazole-5-yl)-methyl propionate-126- (122) 1284534

HN-NHN-N

藉由冒出氮氣通過3 0分鐘以使2—苄氧羰基胺基-3 — (7—甲基一1Η—吲唑一5—基）一丙烯酸甲酯（4.93 g， 13.49毫莫耳）之甲醇（125 ml )溶液脫氣，隨後小心地 加入10%Pd/C(0.6 g)。於40 psi下在parr搖動裝置中 隔夜氫化該混合物。藉由通過寅氏鹽墊以過濾除去觸媒， 隨後真空濃縮濾液以生成無色泡沬之產物（3.62 g，定量 JH-NMR (CD3〇D ^ 500MHz ) δ 2.45(3Η » s) -2.99 ( 1H，Abq ) ，3.22 ( 1H，Abq ) ，3·74 ( 3H，s) ，3.89 ( lH，m) ，6.91(lH，s) ，7.31(lH，s) ，7.73(lH，s )。質譜：234.1 1 ( MH ) +。 實施例1 2 (±) — 3 — （7— 甲基一1H — Cl 引卩坐一 5 —基）一2— { 〔4 一 （2 —酮基一 1,4 —二氫一 2H — D奎D坐啉一 3 —基）一口底 啶一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸甲酯2-Benzyloxycarbonylamino-3(7-methyl-l-indazole-5-yl)-methyl acrylate (4.93 g, 13.49 mmol) was obtained by passing nitrogen through for 30 minutes. The methanol (125 ml) solution was degassed and then carefully added 10% Pd/C (0.6 g). The mixture was hydrogenated overnight at 40 psi in a parr shaker. The catalyst was removed by filtration through a pad of celite, and then the filtrate was concentrated in vacuo to give a product of colorless spurs (3.62 g, quantitative JH-NMR (CD3 〇D ^ 500 MHz ) δ 2.45 (3 Η » s) -2.99 ( 1H , Abq), 3.22 (1H, Abq), 3.74 (3H, s), 3.89 (lH, m), 6.91 (lH, s), 7.31 (lH, s), 7.73 (lH, s). 234.1 1 ( MH ) +. Example 1 2 (±) — 3 — (7-methyl-1H—Cl 卩 一 5 5 5 一 一 一 一 2 2 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 - dihydrogen-2H-D-quine D-sodium porphyrin-3-yl)--- pyridine- 1 carbonyl]-amino} methyl propionate

-127- (123) (123)1284534 室溫下令羰基二咪唑（113.2 mg，1當量）與（±) 一 2—胺基一 3 — （7 —甲基〜1H一吲唑一 5 一基）—丙酸 甲酯（162.9 mg，0.698毫莫耳）之二氯甲烷（3 ml)攪拌 溶液反應。於宝溫下經1 · 5小時後，加入3 — 啶一 4 一基 —3，4 —二氫一 1H— 喹唑啉—2 一酮（161.5 mg，1 當量） 。室溫下隔夜攪拌該混合物。生成白色沈澱物，其爲所欲 之產物。蒸發溶劑並利用CH2C12碾製殘餘物。藉由過濾以 收集產物，經由CH2C12冲洗並於真空下乾燥，生成白色固 體（24 1 ·5 mg，71% )。某些產物殘留於母液中。 h-NMR (二甲基甲醯胺一 d6，500MHz ) (5 1.75 ( 4H， m) ，2.78(3H，s) ，2.7-3.1(4H，s) ，3.35(2H，m )，3.86(3H，s) ，4.57(lH，m) » 4.72 ( 1H5 m)， 7.11 (3H，m) ，7.31(lH，s) ，7.34(2H，m) ，7·72 (1H，S) ，9.34(1H，s)。質譜：491.13(MH)+。 類似之方法製備： 實施例1 3 3 一 （7一甲基一1H— 吲唑一 5 —基）一2— ( 2 ^ ，3〆一 一·氫 2 〜酮基螺一（哌D定一 4，4/ — (1Η；) — D奎D坐啉 )類基胺基〕一丙酸甲醋-127- (123) (123) 1284534 carbonyldiimidazole (113.2 mg, 1 equivalent) and (±) 2-amino-3-(7-methyl~1H-carbazole-5-yl) at room temperature Methyl propionate (162.9 mg, 0.698 mmol) in dichloromethane (3 ml) was stirred and reacted. After 1 · 5 hours at Yubao temperature, 3-pyridine-4-yl-3,4-dihydro-1H-quinazoline-2-one (161.5 mg, 1 eq.) was added. The mixture was stirred overnight at room temperature. A white precipitate is formed which is the desired product. The solvent was evaporated and the residue was triturated with CH2C12. The product was collected by filtration, washed with CH2C12 and dried in vacuo to give a white solid (24 1·5 mg, 71%). Some of the product remains in the mother liquor. h-NMR (dimethylformamide-d6,500 MHz) (5 1.75 (4H, m), 2.78 (3H, s), 2.7-3.1 (4H, s), 3.35 (2H, m), 3.86 (3H) ,s) , 4.57(lH,m) » 4.72 ( 1H5 m), 7.11 (3H,m) , 7.31 (lH,s) , 7.34 (2H,m) ,7·72 (1H,S) ,9.34 (1H , s). Mass Spectrum: 491.13 (MH) +. Preparation by a similar method: Example 1 3 3 -(7-Methyl-1H-carbazole-5-yl)-2-(2^,3〆11· Hydrogen 2 ~ keto snail - (P, D, 4, 4 / - (1 Η;) - D quetiam porphyrin) ylamino] propionic acid methyl vinegar

，H'NMR ( DMSO- d6 ) (5 ] ·59 ( 4H，m )，2·46 ( 3Η，s -128- (124) 1284534 )，3.00-3.08 (4H，s) ，3.6(3H，s) ，3.78—3, H'NMR ( DMSO- d6 ) (5 ] ·59 ( 4H,m ), 2·46 ( 3Η, s -128- (124) 1284534 ), 3.00-3.08 (4H, s) , 3.6 (3H, s ), 3.78-3

2H，m) ，4·30— 4.32 ( lH，m) ，6.78-6.88 (4H ，7.03(lH，s) ，7.10(lH，m) ，7.13(1H，！ 7.41 (lH，s) ，7.96(lH，s) ，9.12( lH，s)。 ：477.1 1 (ΜΗ) +。 實施例1 4 3 - (7 —甲基一1H — D 引唑一5 —基）一2— (1，2 — —2 —酮基螺一4H — 3，1 —二氫—苯並噁嗪—4 ' ，z 啶一羰基胺基）一丙酸甲酯 • 81 ( ，m ) 5 )， 質譜 二氫 一 _2H,m) ,4·30— 4.32 ( lH,m) , 6.78-6.88 (4H ,7.03(lH,s) ,7.10(lH,m) ,7.13(1H,! 7.41 (lH,s) ,7.96( lH, s), 9.12 ( lH, s). : 477.1 1 (ΜΗ) +. Example 1 4 3 - (7 -Methyl-1H-D-Azole-5-yl)- 2 - (1,2 - — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —

〇〇

質譜：4 7 8 · 1 5 ( Μ Η ) + 3 一 （7 —甲基一1Η — D引唑一 5 —基）一2{3' ，4 一 基胺 氯—2 —酬基螺（_卩定—4,4 — (1H) — D奎啉鑛 基丨一丙酸甲酯Mass spectrometry: 4 7 8 · 1 5 ( Μ Η ) + 3 1 (7-methyl- 1 Η - D-azol-5-yl)- 2{3', 4-aminoamine- 2 --based snail (_卩定—4,4 — (1H) — D-quinoline-based 丨-propionic acid methyl ester

2.47 Η， d -129- (125) (125)1284534 )，2·98— 3·06(4Η，ηι) ，3.60(3H，s) ，3·80(2Η， m ) ，4.30(lH，m) ，6.86(2H，d) ，6.95(2H，m) ，7·15 ( 1H，m) ，7.40 ( 1H，s) ，7.95 ( 1H，s)， 8.32(lH，s) ，10.14(lH，s) ，13.05(lH，s)。質 譜：476·17(ΜΗ) +。 3 一 （7 —甲基 一 1H — D 引口坐一5 —基）一2 _ 〔2 — 苯基— 1 ，3 ，8 —二氮雜—螺（4 ，5 )癸—1 一嫌—8 一羰基胺基〕一丙酸甲酯2.47 Η, d -129- (125) (125)1284534 ),2·98—3·06(4Η,ηι) , 3.60(3H,s) ,3·80(2Η, m ) , 4.30(lH,m ), 6.86 (2H, d), 6.95 (2H, m), 7.15 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.32 (lH, s), 10.14 (lH, s), 13.05 (lH, s). Mass spectrum: 476·17 (ΜΗ) +. 3 one (7-methyl-1H-D lead sitting on a 5-base) one 2 _ [2 - phenyl-1,3,8-diaza-spiro (4,5)癸-1 8-carbonylamino]methylpropionate

1 H-NMR ( DMSO - d6 ) 51.50(2H，m) ，：1·68(2Η， m ) ，2.46 (3H，s 重疊 DMSO) ，3.05(2H，m) ，3·301 H-NMR ( DMSO - d6 ) 51.50 (2H, m) , 1:68 (2Η, m ) , 2.46 (3H, s overlapping DMSO), 3.05 (2H, m), 3·30

(2H，m) ，3.60(3H，s) ，3.86(2H，m) ，4.28(1H ，m ) ，6.98 ( 1H，d) ，7.04 ( 1H，s) ，7.40 ( 1H，s) ，7.58 ( 2H，m) ，7.65 ( 1H，m) ，8.00 ( 1H，s)， 8.04(2H，m)。質譜：489.15 (MH)+。 實施例1 5 * (±) — 3— (7 —甲基一1H — D引唑一 5 —基）一2{ 〔4一 (2 —嗣基一 1，4 —氯一 2 Η — D奎Π坐琳—3 一基）一呢π定—1 一羰基〕一胺基} 一丙酸 -130- (126) 1284534(2H,m) , 3.60(3H,s) , 3.86(2H,m) , 4.28(1H ,m ) , 6.98 ( 1H,d) ,7.04 ( 1H,s) , 7.40 ( 1H,s) ,7.58 ( 2H,m) , 7.65 ( 1H,m) , 8.00 ( 1H,s), 8.04 (2H,m). Mass spec.: 489.15 (MH)+. Example 1 5 * (±) - 3 - (7-methyl-1H-D-azol-5-yl)- 2{[4-(2-fluorenyl-1,4-chloro- 2 oxime- D-kui Π 琳 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —

HN-NHN-N

HO, \〇 Γ%HO, \〇 Γ%

oo

室溫下令LiOH(140.5 mg，7當量）之水（10 mi)溶 液與（±) — 3— (7—甲基一1H —吲唑一 5—基）一2— { 〔4— (2 —酮基一 1，4一 二氫一 2H— Π奎哇啉一 3 —基）一 哌啶-1—羰基〕—胺基} 一丙酸甲酯（240.0 mg，0.489 毫莫耳）之1 : 1四氫咲喃/甲醇（2 0 m 1 )懸浮液反應。 於1分鐘內，該混合物呈均質狀，隨後於4 t下隔夜靜置。 於約30°C下蒸發溶劑並利用IN HC1調整其pH至約1。於4 °C下貯存所生成之白色懸浮液達數小時，隨後藉由過濾以 收集產物，利用少量水進行冲洗，並於真空下乾燥（ 169.0 mg，73%)。加入NaCl固體至濾液中，生成較多產 物之沈澱（5 · 2 m g，總產率7 5 % )。A solution of LiOH (140.5 mg, 7 equivalents) in water (10 mi) at room temperature with (±)-3-(7-methyl-1H-carbazole-5-yl)- 2-{[4-(2- Ketopropyl-1,4-dihydro-2H-indole quinolate-3-yl)-piperidine-1-carbonyl]-amino} methyl propionate (240.0 mg, 0.489 mmol) 1 : 1 tetrahydrofuran / methanol (20 m 1 ) suspension reaction. The mixture was homogeneous over 1 minute and then allowed to stand overnight at 4 t. The solvent was evaporated at about 30 ° C and its pH was adjusted to about 1 with IN HCl. The resulting white suspension was stored at 4 °C for several hours, then the product was collected by filtration, washed with a small amount of water and dried under vacuum (169.0 mg, 73%). Solid NaCl was added to the filtrate to form a precipitate of more product (5 · 2 m g, total yield 75 %).

W-NMR ( CD30D，5 00MHz ) δ 1 · 2 - 1 · 7 ( 4 Η，m )， 2.58(3H，s) ，2.5-3.2(4H，m) ，3.35(2H，m)， 4.15(2H，m) ，4.36(lH，m) ，4.60(1 H，m) J 6.79 (lH，d) ，6.96(lH，t) ，7.18(3H，m) ，7·49(1Η ，s) ，8.00 ( 1H，s)。質譜：477.1 3 ( MH) +。 類似之方法製備： 3 — （7— 甲基一1H— 吲唑一 5 —基）一2— ( 2 ，3 / — 氫—2 / —酮基螺—（哌啶一 4，4 / — ( 1 Η )—喹唑啉羰 基胺基〕-丙酸 -131 - (127) 1284534W-NMR (CD30D, 5 00MHz) δ 1 · 2 - 1 · 7 ( 4 Η,m ), 2.58(3H,s) , 2.5-3.2(4H,m) , 3.35(2H,m), 4.15(2H , m), 4.36 (lH, m), 4.60 (1 H, m) J 6.79 (lH, d), 6.96 (lH, t), 7.18 (3H, m), 7·49 (1Η, s), 8.00 (1H, s). Mass spec.: 477.1 3 (MH)+. Prepared by a similar method: 3 - (7-methyl-1H-carbazole-5-yl)-2-(2,3/-hydro-2/-keto-spiro-(piperidine- 4,4/- ( 1 Η )-quinazolinecarbonylamino]-propionic acid-131 - (127) 1284534

HO \〇 ^-NMR ( DMSO- d6 ) 51.58(4H，m) ，2.46(3H，s )，3.00-3.23 (3H，m) ，3.78-3.91 (3H，m) » 3.88 (2H，m ) ，4.28 ( 1H，s) ，6.70 ( 1H，d) ，6.75- 6.85 (3H，m) ，7.04(lH，d) ，7.11(lH，m) ，7.18 (lH，s) ，7.96(lH，s) ，13.02(lH，m)。質譜： 463.09 ( ΜΗ ) +。 3 一 （ 7 —甲基一 ；[η — D 引唑一5 —基）一2 — ( 1，2 —二氫 —2—酮基螺一 4H— 3，1 一二氫—苯並噁嗪一 4 / ，4 —哌 啶一羰基胺基）一丙酸甲酯HO 〇^-NMR ( DMSO- d6 ) 51.58 (4H, m) , 2.46 (3H, s ), 3.00-3.23 (3H, m) , 3.78-3.91 (3H, m) » 3.88 (2H, m ) , 4.28 ( 1H, s) , 6.70 ( 1H, d) , 6.75 - 6.85 (3H, m) , 7.04 (lH, d) , 7.11 (lH, m) , 7.18 (lH, s) , 7.96 (lH, s) , 13.02 (lH, m). Mass spec.: 463.09 ( ΜΗ ) +. 3(7-methyl-;[η-D-azole-5-yl)- 2-(1,2-dihydro-2-keto-syl- 4H-3,1-dihydro-benzoxazine a 4 / , 4 - piperidine monocarbonylamino) methyl propionate

1H-NMR ( DMSO ~ d6 ) 5 1.63 - 1.98 (4H，m) ，2.46 (3H，s，7-Me 重疊 DSM0) ，2·98-3·32(4Η，ηι)， 3.90(2H，m) ，4.28(lH，m) ，6.78(lH，d) » 6.871H-NMR ( DMSO ~ d6 ) 5 1.63 - 1.98 (4H, m) , 2.46 (3H, s, 7-Me overlap DSM0), 2·98-3·32 (4Η, ηι), 3.90 (2H, m) , 4.28 (lH, m), 6.78 (lH, d) » 6.87

(2H，m) ，6.96(lH，m) ，7.05(lH，s) ，7.24(1H ，m) ，7.41(lH，s) ，7.96(lH，s) ，10.22(lH，s )，1 2.42 ( 1 H，bi·. ) ，1 3.02 ( 1 H，m )。質譜·· 4 64.0 7 (ΜΗ ) -132- (128) 1284534 3 — ( 7 —甲基一1 Η — Β引哇一5 —基）_ 2{3 ’4 — 一. 氨—2 -酮基螺一（_卩定一4，4 — (1Η) — D奎啉一幾 基胺基} -丙酸(2H, m), 6.96 (lH, m), 7.05 (lH, s), 7.24 (1H, m), 7.41 (lH, s), 7.96 (lH, s), 10.22 (lH, s), 1 2.42 ( 1 H,bi·. ) , 1 3.02 ( 1 H,m ). Mass Spectrometer·· 4 64.0 7 (ΜΗ ) -132- (128) 1284534 3 — ( 7 —Methyl 1 Η — Β 哇 w 一 5 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —螺一(_卩定一4,4 — (1Η) — D-quinoline-monoamino}-propionic acid

〇〇

NMR ( DMSO — d6 ) 5 1.39- -1 . 45 ( 2H， m ) ，1 .53 一 1 .5 6 ( 2H ? m ) ，2 .46 ( 3H， s )， 2. 50 • - 2, • 54 ( 1 H ，d ) ，2 ：.60 一 2 • 63 (1 H ，d ) 2. 83 -3 .03 ( 3H， m) ，3, • 09 — 3 . 1 1 ( 1 Η， (m )， 3 • 78 — 3 , .8 1 ( 2H， ’ m ) ，4· 27 ( 1H， m ) 5 ί ί.69 —6 • 70 (1 H ，d ) 6.86 -6 .87 ( 1H， d ) ，6. ,93 — 6.94 ( 1 Η， 1 m )， 6 • 99 — 7. .00 ( 1 H ’ m ) ，7. 05 ( 1H， m ) ，7 .41 (1 Η， s ) 9 7.95 ( 1H s ) ，1 0. 13 ( 1H， s ) 1 12 • 50 (1 Η， m ) 1 13 • 03 ( 1H， m )° 質 譜 ：462 ( ΜΗ ) + 3— (7 —甲基一1Η — D弓丨唑一5 —基）一2{2> —苯基一 1，，3^ ，8^ - 三氮雜—螺（4> ，5')癸—1—烯—8 一羰基胺基〕-丙酸 ΗΝ—ΝNMR ( DMSO — d6 ) 5 1.39- -1 . 45 ( 2H, m ) , 1.53 - 1. 5 6 ( 2H m ) , 2.46 ( 3H, s ), 2. 50 • - 2, • 54 ( 1 H ,d ) , 2 :.60 - 2 • 63 (1 H ,d ) 2. 83 -3 .03 ( 3H, m) , 3, • 09 — 3 . 1 1 ( 1 Η, (m ), 3 • 78 — 3 , .8 1 ( 2H, ' m ) , 4· 27 ( 1H, m ) 5 ί ί.69 —6 • 70 (1 H ,d ) 6.86 -6 .87 ( 1H, d ), 6.,93 — 6.94 ( 1 Η, 1 m ), 6 • 99 — 7. .00 ( 1 H ' m ) , 7. 05 ( 1H, m ) , 7.41 (1 Η, s ) 9 7.95 ( 1H s ) , 1 0. 13 ( 1H, s ) 1 12 • 50 (1 Η, m ) 1 13 • 03 ( 1H, m )° Mass spectrum: 462 ( ΜΗ ) + 3— (7 — methyl one 1Η — D-bendazole-5-yl)- 2{2>-phenyl-1,3^,8^-triaza-spiro (4>, 5')癸-1-ene-8 carbonyl Amino]-propionic acid ΗΝ-Ν

-133 (129) 1284534 ^-NMR ( DMSO - d6 ) 5 1.36(2H，m) ，1.63(-133 (129) 1284534^-NMR ( DMSO - d6 ) 5 1.36 (2H, m) , 1.63 (

m ) ，2.46(3H，s 重疊 DSMO) ，2.98— 3.03 (2H ，3.09-3.11 (2H，m) ，3.86(2H，m) ，4.21(1 )，7.04( lH，s) ，7.40(lH，s) ，7.52-7.58( m ) ，7.99(3H，m) ，11.55(lH，m) ，13.00(1 )。質譜：47 5.0 8 ( MH ) +。 實施例1 6 (±) 4 — （2 —酮基一1，4 —二氫一2H — D奎唑啉一： )一哌卩定—1 —殘酸〔2 — 〔 1，4 〕聯哌卩定一 1 一 (7—甲基一1H —卩引哇一5 —基甲基）一2 —嗣基一乙 -醯胺 2H， ，m ) Η，m 3H， Η，mm ) , 2.46 (3H, s overlapping DSMO), 2.98 - 3.03 (2H , 3.09 - 3.11 (2H, m) , 3.86 (2H, m) , 4.21 (1 ), 7.04 ( lH, s) , 7.40 (lH, s), 7.52-7.58(m), 7.99(3H,m), 11.55(lH,m), 13.00(1). Mass Spectrum: 47 5.0 8 (MH) +. Example 1 6 (±) 4 — (2 —keto-l,4-dihydro- 2H-D-quinazoline--:1-piperidine- 1-residual acid [2 —[ 1,4 ]-dihydropyridin-1—7-methyl one 1H — 卩 哇 一 5 5 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —

—基 基一 基）—base one base)

於〇°C下令（±) — 3— (7 —甲基一 1H —吲唑一ί )一 2— { 〔4— (2 —酮基—1，4 —二氫—2Η —喹唑 3 —基）一哌D定-1 一羰基〕一胺基}—丙酸（65.7 0.138毫莫耳）之2:1二甲基甲醯胺/ CH2C12(1.5 攪拌溶液與4— ( 1 —哌啶基）—哌啶（46.5 mg，2當 、二異丙基乙胺（0.048 ml，2當量）及PyBOP® ( mg，1.05當量）反應。令冰浴溶解並於室溫下隔夜攪 丨一基 啉— mg， ml ) 量） 75.5 拌該 -134- (130) 1284534 混合物。高真空下除去溶劑，並藉由矽膠閃蒸層析（流洗 液爲含有1 %三乙胺之18 : 1 CH2C12/甲醇）純化殘餘物 ，生成灰黃色固體之產物（80.4 mg，93%)。 】H-NMR ( CD3OD，5 00MHz ) (5 - 0 · 2 8 ( 1 Η，m ) ，0·75 (lH，m) ，1.2-2.0(12H，m) ，2.08(2H，m) ，2·4 —2.5(3H，m) ，2.59(3H，s) ，2.68(2H，m) ^ 2.90 (4H，m) ，3.08(4H，m) ，3.9-5.1 (4H，數 m)， 6.81 (lH，d) ，6.96(lH，t) ，7.16(3H，m) ^ 7.49 (lH，s) ，8.03(lH，s)。質譜：627.29(MH)+。 類似之方法製備： 實施例1 7 (土） 一 4 — (2 — 嗣基一1，4 — 一^氯一2H — D 奎 口坐琳一3 — 基）一Π定一 1 —殘酸〔1 — ( 7 —甲基一1 Η — D引口坐一5 — 基甲基）一 2—酮基—2 —哌啶一1—基一乙基〕一醯胺〇°C ordered (±) — 3—(7-methyl-1H-carbazole- ί)-2-({4-(2-keto-l,4-dihydro-2Η-quinazoline 3 — Base 2 - 1 piperidin-1 monocarbonyl]monoamine}-propionic acid (65.7 0.138 mmol) of 2:1 dimethylformamide / CH2C12 (1.5 stirred solution with 4-(1 -piperidinyl) - piperidine (46.5 mg, 2, diisopropylethylamine (0.048 ml, 2 eq.) and PyBOP® (mg, 1.05 eq.). Dissolve in an ice bath and stir up a porphyrin overnight at room temperature — mg, ml ) Amount 75.5 Mix the -134- (130) 1284534 mixture. The solvent was removed under high vacuum and the residue was purified eluting with EtOAc EtOAc EtOAc . H-NMR (CD3OD, 5 00MHz) (5 - 0 · 2 8 ( 1 Η, m ) , 0·75 (lH, m) , 1.2-2.0 (12H, m) , 2.08 (2H, m) , 2 · 4 —2.5(3H,m) , 2.59(3H,s) , 2.68(2H,m) ^ 2.90 (4H,m) ,3.08(4H,m) ,3.9-5.1 (4H,number m), 6.81 ( lH, d), 6.96 (lH, t), 7.16 (3H, m) ^ 7.49 (1H, s), 8.03 (1H, s). Mass Spectrum: 627.29 (MH)+. Preparation by a similar method: Example 1 7 (土) a 4 — (2 — 嗣基一1,4 —一^氯一2H — D 奎口坐琳一三 — base) 一定一一—residual acid [1 — ( 7 —methyl-1 Η — D 坐 一 5 5 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —

】Η-ΝΜΙΙ ( CD3OD，5 00MHz ) 5 0·87 ( 1H，m) ，1.33 (lH，m) ，1.47(2H，m) ，1·80(6Η，ηι) ，2.57( 3H，s) ，2.89(2H，m) ，3.06(2H，m) ，3.18(4H， m ) ，3 · 4 0 ( 2 H，m ) ，3 · 6 1 ( 1 H，ni ) ，4 · 1 6 ( 1 H，m ) ，5.0 2 ( 1 H，ni )， ，4.28(lH，Abq) ，4.43(lH，m) -135- (131) (131)1284534 6.51 (lH，d) ，，6.79(lH，d) ，6·96(1Η，〇 ，7.11( lH，d) ，7.15(lH，t) ，7.48(lH，s) ，8.01(lH，s )。質譜：544.24 ( MH ) +。 實施例1 8 (土）一 4 — (2 —醒基一1，4 — 一 氣一2 Η — 口 奎 口坐琳一3 — 基）一哌啶一 1—羧酸〔1 一二甲基氨基甲醯基一 2 —（7-甲基一1 Η— 口弓丨唑_ 5—基）一乙基〕一醯胺Η-ΝΜΙΙ (CD3OD, 5 00MHz) 5 0·87 ( 1H,m) , 1.33 (lH,m) , 1.47(2H,m) ,1·80(6Η,ηι) ,2.57( 3H,s) , 2.89(2H,m) , 3.06(2H,m) , 3.18(4H, m ) , 3 · 4 0 ( 2 H,m ) , 3 · 6 1 ( 1 H,ni ) , 4 · 1 6 ( 1 H , m ) , 5.0 2 ( 1 H, ni ), , 4.28 (lH, Abq) , 4.43 (lH, m) -135- (131) (131) 1284534 6.51 (lH,d) ,,6.79 (lH,d ), 6.96 (1Η, 〇, 7.11 ( lH, d), 7.15 (lH, t), 7.48 (lH, s), 8.01 (lH, s). Mass Spectrum: 544.24 (MH) +. Example 1 8 (土)一4 — (2 — 醒基一1,4 — 一气一二 Η — 口奎口坐琳-3 — base) piperidine-1-carboxylic acid [1 dimethylaminocarbamyl one 2 —(7-Methyl-1 Η- oxoxazole 3-5-yl)-ethyl] decylamine

】H-NMR ( CD3OD，5 00MHz ) 5 1.12 ( 2H，d) ，1.64 (H-NMR (CD3OD, 5 00MHz) 5 1.12 ( 2H,d) ,1.64 (

2H，m) ，2.57(3H，m) ，2.74(lH，m) ，2.87(3H ，s) ，2.89(3H，s) ，2.86(2H，m) ，3.07(2H，m )，3.20(lH，m) ，4.17(lH，m) ，4.25(lH，Abq) ，4.43 ( 1H，m) ，4.97 ( 1H，m) ，6.79 ( 1H，d)， 6.95(lH，t) ，7.0-7.4(3H，m) ，7.48(lH，d)， 8.01 (lH，s)。質譜：504.15(MH)+。 實施例1 9 (±) —4— (2 —酮基一 1，4 —二氫一2H —喧唑啉一3 — 基）一哌啶一1 —羧酸〔1 一 （ 7 -甲基—1 Η —吲唑一 5 — 基甲基）一 2— （4 一甲基一哌嗪一1 一基）一 2 —酮基—乙 > 136- (132) (132)1284534 基〕一醯胺2H,m), 2.57(3H,m), 2.74(lH,m),2.87(3H,s),2.89(3H,s),2.86(2H,m) ,3.07(2H,m ),3.20(lH , m), 4.17 (lH, m), 4.25 (lH, Abq), 4.43 (1H, m), 4.97 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.95 (lH, t), 7.0-7.4 ( 3H, m), 7.48 (lH, d), 8.01 (lH, s). Mass Spectrum: 504.15 (MH)+. Example 1 9 (±) —4—(2-keto-1,4-1,4-dihydro-2H-oxazoline-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid [1 -(7-methyl-) 1 Η-carbazole-5-ylmethyl)-2-(4-methyl-piperazine-l-yl)-2-oxo-ethyl 136- (132) (132) 1284534 amine

W-NMR ( CD3OD，5 00MHz ) 5 1·30 ( 2H，m) ，1.66 (2H，m) ，1.78(lH，m) ，1.90(lH，m) ，2.00( 3H，s) ，2.19(lH，m) ，2.35(lH，m) ，2·58(3Η，W-NMR (CD3OD, 5 00MHz) 5 1·30 ( 2H,m) , 1.66 (2H,m) , 1.78 (lH,m) , 1.90 (lH,m) , 2.00 ( 3H,s) , 2.19 (lH) ,m), 2.35 (lH,m), 2.58 (3Η,

s ) ，2.88(2H，m) ，3.09(2H，d) ，3.10-3.45 (3H ，m) ，3·66(1Η，πι) ，4.19(2H，d) ，4.20(2H，s )，4.43(lH，m) ，4.98(lH，t) ，6.80(lH，d)， 6.95 (lH，t) ，7.11(2H，m) ，7.16(lH，t) ，7.47 (lH，s) ，8.02(lH，s)。質譜：559.23(MH)+。 實施例2 0 (±) — 4— (2 — 酮基一 1，4 —二氫一2H — 口奎唑啉一3 — 基）一哌啶一 1 —羧酸〔1 一 （ 7 -甲基—1 H —吲唑一 5 -基甲基）一 2—嗣基一2 - D比咯Β定一 1 一基一乙基〕一醯胺s ) , 2.88(2H,m) , 3.09(2H,d) , 3.10-3.45 (3H ,m) ,3·66(1Η,πι) , 4.19(2H,d) , 4.20(2H,s ),4.43 (lH,m) , 4.98 (lH,t) , 6.80 (lH,d), 6.95 (lH,t) ,7.11(2H,m) ,7.16(lH,t) ,7.47 (lH,s) ,8.02 ( lH, s). Mass spec.: 559.23 (MH)+. Example 2 0 (±) - 4 - (2 - keto-1,4-dihydro-2H-norzoxazoline-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid [1 -(7-methyl) —1 H —carbazole-5-ylmethyl)-2-indolyl-2-indanyl-1 - D-pyrrolidine-1-1-yl-ethyl]monodecylamine

】H-NMR ( CD3OD，500MHz) 5 1.40-1.90 ( 5H^ m) ，2.0 2 ( 3 H，b r s ) ，2.5 7 ( 3 H，s ) ，2.8 6 ( 1 H，m )， -137 - (133) 1284534 2.89 ( 2H，q ) ，3·09 ( 2H，m ) ，3·16 ( 1H，m) ，3.2 5 (2H，m) ，3.40(lH，m) ，3.56(lH，m) ，4.17( 2H，d) ，4.27(2H，s) ，4.40(lH，m) ，4.69(lH，t )，6.80(lH，d) ，6.95(lH，t) ，7.10(lH，s)， 7.16(lH，m) ，7.48(lH，s) ，7.53(lH，m) ，8.01 (1 H，s )。質譜：5 3 0.1 9 ( MH ) +。H-NMR (CD3OD, 500MHz) 5 1.40-1.90 ( 5H^ m) , 2.0 2 ( 3 H, brs ) , 2.5 7 ( 3 H, s ) , 2.8 6 ( 1 H, m ), -137 - ( 133) 1284534 2.89 ( 2H,q ) ,3·09 ( 2H,m ) ,3·16 ( 1H,m) ,3.2 5 (2H,m) , 3.40 (lH,m) ,3.56(lH,m) , 4.17( 2H,d) , 4.27(2H,s) , 4.40(lH,m) ,4.69(lH,t ), 6.80(lH,d) ,6.95(lH,t) ,7.10(lH,s), 7.16 (lH,m), 7.48 (lH, s), 7.53 (lH, m), 8.01 (1 H, s). Mass Spectrum: 5 3 0.1 9 (MH)+.

實施例2 1 (土） 一 4 — ( 2 —鋼基一1，4 — _ 氯一2 Η — D 奎 口坐琳一3 — 基）一呢陡一1—殘酸〔1— (7—甲基—1Η - D引哇—5 — 基甲基）一 2—酬基一 2 — （4一口比Π定一4 一基一呢D秦—1 — 基）一乙基〕一醯胺Example 2 1 (soil) a 4 - (2 - steel base -1,4 - _ chloro - 2 Η - D 奎口坐琳一 3 - base) one steep 1 - residual acid [1 - (7 - Methyl-1Η-D 引ww-5-ylmethyl)1-2---- 2-(--------------------------------------------------

2H，m) ，1.81(lH，m) ，2.30(lH，m) ，2·53(3Η ，s) ，2.95(4H，m) ，3.13(2H，d) ，3·22(1Η，ηι )，3.35-3.65(4H，m) ，3·7 9(1Η，ιη) ，4·18(2Η ，d) ，4.31(2H，s) ，4_42(lH，m) ，4.99(lH，t) ，6.64(2H，d) ，6.80(lH，d) ，6.89(lH，m)， 6.96( lH，t) ，7.14(lH，m) ，7.51(lH，s) ，7.99 -138- (134) 1284534 (lH，s) ，8.10(2H，d) ，8.16(lH，m)。質譜： 622.26 ( ΜΗ ) +。 實施例22 (土） 一 4 — ( 2 —嗣基一1 ’ 4 — 一 氯一2 Η — D 奎 口坐琳一3 — 基）一哌啶一1 —羧酸〔1 一 （ 7 —甲基一1 Η —吲唑一 5 — 基甲基）一2—酮基一 2— (4 —吡啶—2 —基一哌嗪—1 一 基）一乙基〕—醯胺 ΗΝ_Ν2H,m) ,1.81(lH,m) , 2.30(lH,m) ,2·53(3Η ,s) ,2.95(4H,m) ,3.13(2H,d) ,3·22(1Η,ηι ) , 3.35-3.65(4H,m),3·7 9(1Η,ιη) , 4·18(2Η,d) , 4.31(2H,s) ,4_42(lH,m) ,4.99(lH,t) , 6.64(2H,d) , 6.80(lH,d) , 6.89(lH,m), 6.96( lH,t) ,7.14(lH,m) ,7.51(lH,s) ,7.99 -138- (134) 1284534 (lH, s), 8.10 (2H, d), 8.16 (lH, m). Mass spec.: 622.26 ( ΜΗ ) +. Example 22 (soil) a 4-(2 - fluorenyl- 1 ' 4 - chloro- 2 Η - D 奎口坐琳-3 - yl)-piperidin-1 carboxylic acid [1 a (7-A)一1 Η —carbazole-5-ylmethyl)-2-oxoyl-2-(4-pyridyl-2-ylpiperazin-1 mono)ethyl]-indenylamine Ν

]H-NMR ( CD3OD，5 00ΜΗζ ) ά 1·27 ( 1H，m) ，1.38 (lH，m) ，：l.67(2H，m) ，：l.84(lH，m) ，2.54( 3H，s) ，2.65(lH，m) ，2.88(2H，m) ，3.15(4H， m ) ，3.35(lH，m) ，3.58(3H，m) ，3.77(lH，m) ，4.18 ( 2H，d ) ，4.30 ( 2H，s) ，4.42 ( 1H，m)， 5.01 (lH，t) ，6.62(lH，d) ，6.70(lH，t) ，6.80( lH，d) ，6.95(lH，t) ，7.10(3H，m) ，7.50(lH，s )，7.54(lH，t) ，7.99(lH，s) ，8.05(1H，7)。 質譜：622·25(ΜΗ) +。 實施例2 3 -139- (135) (135)1284534 (士） 一 1 — (7 —甲基 _ 1H — 口引哇一5 —基甲基）一2 —〔 1,4 —聯_啶〕_1 一基一酮基乙基〕—，3/ -二氫 一 2 / —酮基螺—〔哌啶一4，4 / 一（ 1 Η ) — D奎唑啉〕— 1 -羧醯胺H-NMR (CD3OD, 500 ΜΗζ ) ά 1·27 ( 1H, m) , 1.38 (lH, m) , : 1.67 (2H, m) , : 1.84 (lH, m) , 2.54 ( 3H ) , s), 2.65 (lH, m), 2.88 (2H, m), 3.15 (4H, m), 3.35 (lH, m), 3.58 (3H, m), 3.77 (lH, m), 4.18 (2H, d ) , 4.30 ( 2H, s) , 4.42 ( 1H, m), 5.01 (lH, t) , 6.62 (lH, d) , 6.70 (lH, t) , 6.80 ( lH, d) , 6.95 (lH, t ), 7.10 (3H, m), 7.50 (lH, s), 7.54 (lH, t), 7.99 (lH, s), 8.05 (1H, 7). Mass spectrometry: 622·25 (ΜΗ) +. Example 2 3 - 139- (135) (135) 1284534 (士) 1 - (7 - methyl _ 1H - 引 一 一 5 5 - ylmethyl) 1-2 - 1,4 - _ pyridine _1 mono-ketoethylethyl-,3/-dihydro- 2/-keto-spiro-[piperidine-4,4/one (1 Η)-D quinazoline]-1-carboxyguanamine

j-NMR ( DMSO — d6，5 00ΜΗζ ) ά 1 .2 — 1 · 7 3 ( 1 4 Η，m )，2.46(3H，s) ，2.75— 3.24(12H，m) ，3·87(2Η ，m) ，4.45(lH，m) ，4.78-4.85(lH，m) ，6.80(j-NMR ( DMSO — d6,5 00ΜΗζ ) ά 1 .2 — 1 · 7 3 ( 1 4 Η,m ), 2.46(3H,s) , 2.75— 3.24(12H,m) ,3·87(2Η , m) , 4.45 (lH, m), 4.78-4.85 (lH, m), 6.80 (

lH，m) ，6.86(lH，m) ，7.05(lH，m) ，7.12(1H ，m) ，7.21(lH，m) ，7.27(2H，m) ，7.98(lH，m )，9.23(lH，m)。質譜：613.25(MH)+。 實施例24 (土） 一 1 一 （7 — 甲基一1 Η — 口 引口坐一5 —基甲基）一 2 —( 1—喊Π定基）—2-嗣基乙基〕—2 ，3 —二氯—2 - 酮基螺一〔哌啶—4，4 / 一（ 1 Η )—喹唑啉〕一 1 —羧醯 胺 -140- (136) (136)1284534lH, m), 6.86 (lH, m), 7.05 (lH, m), 7.12 (1H, m), 7.21 (lH, m), 7.27 (2H, m), 7.98 (lH, m), 9.23 (lH) , m). Mass spectrum: 613.25 (MH)+. Example 24 (soil) 1-1 (7-methyl-1 Η - mouth mouth sitting a 5-methyl group) - 2 - (1 - Π Π )) - 2-mercaptoethyl] - 2 , 3-dichloro-2-keto-succinyl-[piperidine-4,4/-(1 Η)-quinazoline]-1-carboxamide-140- (136) (136)1284534

j-NMR ( CD3OD，5 00MHz ) (5 0 · 8 7 ( 1H，m ) ，1.28 -1.47 (5H，m) ，1.74-1.85 (4H，m) ，2.53(3H，sj-NMR (CD3OD, 5 00MHz) (5 0 · 8 7 ( 1H, m ) , 1.28 - 1.47 (5H, m) , 1.74-1.85 (4H, m) , 2.53 (3H, s

)，3.02 — 3 _28 ( 8H，m ) ，3.92 ( 2H，m) ，5.02 ( 1H ，m) ，6.82(lH，d) ，6.99(lH，d) ，7.04-7.09( 2H，m) ，7.17(lH，m) ，7.32(2H，s) ，7·45(1Η， s ) ，7.96(lH，s)。質譜：530.17(MH) +。 實施例2 5 (±) — 1— (7 —甲基一1H — D引唑一5 —基甲基）一 2—〔 1，4一聯哌啶〕一1 一基—酮基乙基〕—，2/ —二氫 —2^ —酮基螺—〔4H— ，1—苯並噁嗪一4，4'—哌), 3.02 — 3 _28 ( 8H, m ) , 3.92 ( 2H, m) , 5.02 ( 1H , m) , 6.82 (lH, d) , 6.99 (lH, d) , 7.04-7.09 ( 2H, m) , 7.17 (lH,m), 7.32 (2H, s), 7.45 (1Η, s), 7.96 (lH, s). Mass spectrum: 530.17 (MH) +. Example 2 5 (±) - 1 - (7-methyl-1H-D-azol-5-ylmethyl)-2-(1,4-monopiperidinyl)-l-yl-ketoethyl] —, 2/—Dihydro-2(2-keto)-[4H-,1-benzoxazine-4,4'-piperidin

】H-NMR ( DMSO — d6， 5 00MHz ) 5 1.88 ( 14H， m)， 2.64(3H，s) ，2.78(12H，m) ，4·0(2Η，ηι) ，4.4( 1 H，m ) ，4 · 8 5 ( 1 H，m ) ，6 · 8 0 — 6.8 8 ( 2 H，m ) ，7.0 3 -141 - (137) (137)1284534 (2H，m) ，7.11 ( 1H，m) ，7.2 3 ( 1 H，m ) ，7.3 6 ( 2H，m) ，7.79(lH，m)。質譜：614·73(ΜΗ)+。 實施例2 6 (±) — 1— (7 —甲基一1H —吲唑一5 —基甲基）一2—( 1—哌啶基）一 2—酮基乙基〕一 ，2<_二氫—2> — 嗣基螺一 〔4H—3 ’1—苯並D惡D秦—4’4 —呢卩定〕_1 -羧醯胺H-NMR ( DMSO — d6, 5 00MHz ) 5 1.88 ( 14H, m), 2.64 (3H, s) , 2.78 (12H, m) , 4·0 (2Η, ηι) , 4.4 ( 1 H, m ) , 4 · 8 5 ( 1 H,m ) , 6 · 8 0 — 6.8 8 ( 2 H,m ) , 7.0 3 -141 - (137) (137)1284534 (2H,m) ,7.11 ( 1H,m) , 7.2 3 ( 1 H,m ) , 7.3 6 ( 2H,m) , 7.79 (lH,m). Mass spectrometry: 614·73 (ΜΗ)+. Example 2 6 (±) - 1 - (7-methyl-1H-indazole-5-ylmethyl)-2-(1-piperidinyl)-2-oxoethyl]1, 2<_ Dihydro-2> — fluorenyl-[4H-3'1-benzo D-D-Qin-4'4]

】H-NMR(DMSO-d6，500MHz) 51.15-1.91 (10H，H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) 51.15-1.91 (10H,

m ) ，2.47(3H，s) ，2.95—3.05 (6H，m) ，3.40(4H ，m) ，3.95(2H，d) ，4.81(lH，m) ，6.81(lH，d )，6.88(lH，d) ，6.94(lH，m) ，6.99(lH，m)， 7.04 ( 1H，s) ，7.24 ( 1H，m) ，7.37 ( 1H，s) ，7.96 (lH，s)。質譜：531·23(ΜΗ) +。 實施例2 7 (±) — 〔1 一二甲基氨基甲醯基一 2 — （7 —甲基一 1H — 吲唑一 5 —基）—乙基〕—厂，2/ —二氫一 2〃 —酮基螺 一 〔4 Η — 3 ，1 —苯並H惡嗪一 4，4 —哌D定〕一1 —殘釀 胺 -142 - (138) (138)1284534m ) , 2.47(3H,s) , 2.95—3.05 (6H,m) , 3.40(4H ,m) , 3.95(2H,d) , 4.81(lH,m) ,6.81(lH,d ),6.88(lH , d), 6.94 (lH, m), 6.99 (lH, m), 7.04 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.96 (lH, s). Mass spectrometry: 531·23 (ΜΗ) +. Example 2 7 (±) — [1 dimethylaminocarbamyl 2- 2 (7-methyl-1H-carbazole-5-yl)-ethyl]-factor, 2/-dihydro-2 〃-keto-snail-[4 Η-3,1-benzoh-oxazin-4,4-piperidine D- 1]-residual amine-142 - (138) (138)1284534

^-NMR ( DMSO- d6 J 5 00MHz) 5 1.68- 1.88 (4H，m )，2·47 ( 3H，m) ，2.79 ( 6H，s) ，2 · 8 9 — 3 · 0 4 ( 4 H， m ) ，3.96(2H，d) ，4.75(lH，m) ，6.81(lH，d) ，6.88 ( 1H，d) ，6.93 ( 1H，m) ，6.98 ( 1H，m)， 7.05(lH，s) ，7.24(lH，m) ，7.43(lH，s) ，7.97 (lH，s) ，8.32(lH，s)。質譜：491.14(MH)+。 實施例2 8 (±) — 〔1— (2—金剛烷基一氨基甲醯基）一 2— (7- 甲基一1H —吲唑一5—基）一乙基〕一I — ，2，一二氫一 2 / —酮基螺一〔4H — 3 / ，1 一苯並噁嗪一 4，4 /·—哌啶 〕一 1 一羧醯胺^-NMR (DMSO-d6 J 5 00MHz) 5 1.68- 1.88 (4H,m ), 2·47 ( 3H,m) , 2.79 ( 6H,s) , 2 · 8 9 — 3 · 0 4 ( 4 H, m ) , 3.96 (2H, d) , 4.75 (lH, m) , 6.81 (lH, d) , 6.88 ( 1H, d) , 6.93 ( 1H, m) , 6.98 ( 1H, m), 7.05 (lH, s ), 7.24 (lH, m), 7.43 (lH, s), 7.97 (lH, s), 8.32 (lH, s). Mass spec.: 491.14 (MH)+. Example 2 8 (±) — [1-(2-Adamantyl-aminocarbamoyl)-2-(7-methyl-1H-carbazole-5-yl)-ethyl]-I-, 2 , a dihydrogen-2 / keto snail - [4H - 3 / , 1 - benzoxazine - 4,4 / - piperidine] - 1 -carboxamide

^-NMR ( DMSO- d6 ^ 5 00MHz) 01·4 0 — 1.95(15H， m ) ，2.46(3H，m) ，2·89— 3.07(4H，m) ，3.81(1H ，m ) ，3 · 9 0 ( 2 H，m ) ，4 · 4 8 ( 1 H，m ) ，6.7 4 ( 2 H，m -143- (139) (139)1284534 )，6.86(lH，d) ，6.97(lH，m) ，7.11(lH，s)， 7·24(1Η，ηι) ，7.36(lH，s) ，7.44(lH，s) ^ 7.96 (1 H，s )。質譜：5 97.27 ( MH ) +。 實施例29 (±)— 1 ，2 —二氮一2 —酮1 基螺一〔4H— 3 ，1 —苯並B惡Π秦—4，4 —喊D定一 1—殘釀〔1— (7 —甲基— 1H-D引唑一 5 —基甲基）一2 -酮基一 2— (4 — D比啶一4 一 基一哌嗪—1 一基）一乙基〕—醯胺^-NMR ( DMSO- d6 ^ 5 00MHz) 01·4 0 — 1.95(15H, m ) , 2.46(3H,m) , 2·89— 3.07(4H,m) ,3.81(1H ,m ) ,3 · 9 0 ( 2 H,m ) , 4 · 4 8 ( 1 H,m ) ,6.7 4 ( 2 H,m -143- (139) (139)1284534 ), 6.86 (lH,d) ,6.97 (lH, m), 7.11 (lH, s), 7·24 (1Η, ηι), 7.36 (lH, s), 7.44 (lH, s) ^ 7.96 (1 H, s ). Mass spectrum: 5 97.27 ( MH ) +. Example 29 (±)-1,2-dinitro-2-oxo-1 snail-[4H-3,1-benzo b-oxo-Qin-4,4- shouting D-one-1-residue [1— (7-methyl-1H-D-azol-5-ylmethyl)-2-oxoyl-2-(4-di-pyridyl-4-yl-piperazine-l-yl)-ethyl]-indole amine

LC/MS:tR:1.56*，609.1 4 (MH)+。 實施例3 0 (±) — 1^ ，2，一 二氫一 2^ — 酮基螺一 〔4H— 3^ ，1 —苯並噁嗪一4，4 / 一哌啶一1 一羧酸{2— (7 —甲基— 1H — D引哗一5 —基）一 1—〔（卩比[1定一4 一基甲基）—氨基 甲醯基一乙基丨一醯胺 -144- (140) (140)1284534LC/MS: tR: 1.56*, 609.1 4 (MH)+. Example 3 0 (±) — 1^ , 2, dihydrogen-2^ — keto snail — [4H—3^, 1 —benzoxazine-4,4/piperidine-1-carboxylic acid { 2-(7-methyl-1H-D 哗-5-yl)- 1-((卩比[1定一四一基methyl)-carbamoyl-ethyl decylamine-144- (140) (140) 1284534

LC/MS: tR: 1.49分，553.12 (ΜΗ) +。 實施例3 1 (±) — 1 — （7 —甲基一1H — D 引唑一5 —基甲基）一2—〔 1，4 —聯呢卩定〕—1 一基—2 —酬基乙基〕3 ，4 — 一氮 一 2/ —酮基螺一〔哌啶—4，4> — (1H) — D奎啉〕—1 -羧醯胺LC/MS: tR: 1.49 min, 553.12 (ΜΗ)+. Example 3 1 (±) — 1 — (7 —Methyl-1H—D-T-azole-5-ylmethyl)-2-(1,4-di-anthracene)—1—one—2 — Ethyl]3,4 -mononitro-2,ketoylspiro[piperidine-4,4>-(1H)-D-quinoline]-1-carboxamide

h-NMR ( DMSO — d6，5 00MHz ) δ 1.20 - 2.00 ( 1 4Η » m ) ，2.46(3H，s) ，2.38—3.03 (12H，m) ，3·87(2Η ，m) ，4.34(lH，m) ，4.76-4.87(lH，m) ，6.65( lH，m) ，6.82-7.64 (3H，m) ，7.13— 7.23(2H，m) ，7.36(3H，m) ，7.96(lH，s)。質譜：612.32 (ΜΗ ) +。 實施例3 2 -145 - (141) (141)1284534 (土） 一1— (7 —甲基一1H — D引唑一 5 —基甲基）一2—〔 1—哌啶基〕—2—酮基乙基〕3 / ，4 / —二氫—2，—酮 基螺一〔哌卩定—4’ 4 一（1H) — D奎琳〕一 1，—殘釀胺h-NMR ( DMSO — d6,5 00MHz ) δ 1.20 - 2.00 ( 1 4Η » m ) , 2.46(3H,s) , 2.38—3.03 (12H,m) ,3·87(2Η ,m) , 4.34(lH , m), 4.76-4.87 (lH, m), 6.65 (lH, m), 6.82-7.64 (3H, m), 7.13 - 7.23 (2H, m), 7.36 (3H, m), 7.96 (lH, s ). Mass spec.: 612.32 (ΜΗ) +. Example 3 2 -145 - (141) (141) 1284534 (soil) 1-(7-methyl-1H-D-azol-5-ylmethyl)-2-(1-piperidinyl)-2 —ketoethylethyl]3 / ,4 / -dihydro-2,-ketospiro-[piperidine- 4' 4 -(1H)-D-quine]-1, residual amine

W-NMR ( DMSO — d6，5 00MHz ) 5 1.10-1.68(1 OH » m ) ，2.46(3H，s) ，2.50-2.60 (2H，m) » 2.82- 2.97 (4H，m) ，3.39(2H，m) ，3.85(2H，m) » 4.80W-NMR ( DMSO — d6, 5 00 MHz ) 5 1.10-1.68 (1 OH » m ) , 2.46 (3H, s) , 2.50-2.60 (2H, m) » 2.82- 2.97 (4H, m) , 3.39 (2H ,m) ,3.85(2H,m) » 4.80

(lH，m) ，6.68(lH，m) ，6.87(lH，s) ，6.94(1H ，m) ，7.03(lH，s) ，7.06(lH，m) ，7.15(lH，m )，7.37(lH，s) ，7.40(lH，s) ，7.96(lH，s)。 質譜：5 2 9.2 5 ( Μ H ) +。 實施例3 3 (±) — 〔1 一二甲基氨基甲醯基一2— (7 —甲基一 1H — 吲唑—5 -基）一乙基〕—3 / ，4/ —二氫一 2，一酮基螺 _〔卩)R卩定一 4 ’4 — (1H) — D奎琳〕—1’ —殘釀胺(lH,m), 6.68(lH,m), 6.87(lH,s), 6.94(1H,m) ,7.03(lH,s) ,7.06(lH,m) ,7.15(lH,m ),7.37( lH, s), 7.40 (lH, s), 7.96 (lH, s). Mass Spectrum: 5 2 9.2 5 ( Μ H ) +. Example 3 3 (±) — [1 dimethylaminocarbamyl-2-(7-methyl-1H-indazole-5-yl)-ethyl]-3/,4/-dihydrogen 2, a ketone snail _ [卩) R 卩 a 4 '4 — (1H) — D 奎琳] - 1 ' - residual amine

H-NMR(DMS0— d6，500MHz) (5 1.43(2H，m)， -146- (142) 1284534H-NMR (DMS0-d6,500MHz) (5 1.43(2H,m), -146- (142) 1284534

1·56 ( 2H，m) ，2·46 ( 3Η，s) ，2.56 ( 2Η，m) ，2.79 (3H，s) ，2.90(5H，m) ，3.84(2H，m) ，4.73(1H ，m) ，6.69(3H，m) ，2.69(lH，d) ，6.94(lH，m )，7.05(2H，m) ，7.14(lH，m) ，7.37(lH，s)， 7.42(lH，s) ，7.96(lH，s)。質譜：489.2(MH) +1·56 ( 2H,m) , 2·46 ( 3Η,s) , 2.56 ( 2Η,m) , 2.79 (3H,s) , 2.90 (5H,m) ,3.84(2H,m) ,4.73(1H , m), 6.69 (3H, m), 2.69 (lH, d), 6.94 (lH, m), 7.05 (2H, m), 7.14 (lH, m), 7.37 (lH, s), 7.42 (lH, s ), 7.96 (lH, s). Mass spec: 489.2 (MH) +

實施例3 4 (±) — 4 —酮基一 2 —苯基一1，3，8 —三氮雜一螺〔4, 5〕癸一1—烯—8 —羧酸{1 一 （7 —甲基一 1H —吲唑一 5 一基甲基）—2— 〔1，4一聯哌啶一 1/ —基—2 —酮基— 乙基} 一醯胺Example 3 4 (±) - 4 -keto- 2 -phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4,5]indole-1-ene-8-carboxylic acid {1 one (7 - Methyl-1H-carbazole-5-ylmethyl)-2-[1,4-bipiperidin-1/-yl-2-keto-ethyl}-indolylamine

]H-NMR ( DMSO- d6 ^ 5 00MHz) 51.34— 2.00(14H， m ) ，2.48(31^，重疊01^80) ，2·70— 3.30 ( 12H，m) ，3.90(2H，m) ，4.40(lH，m) ，4.82(lH，m)， 6.82(lH，m) ，7.04(lH，s) ，7.37(2H，m) ，7.56 (3H，ni) ，7.98(3H，s)。質譜：625.29(MH) +。 實施例3 5 -147 - (143) (143)1284534 (±) — 4—酮基一2_苯基—1，3，8 —三氮雜一螺〔4, 5〕癸_1 一烯—8 —羧酸{1— (7 —甲基一 1H —吲唑—5 —基甲基）一2— 〔1 一哌啶基〕—2—酮基—乙基}—羧 醯胺H-NMR (DMSO-d6^5 00MHz) 51.34— 2.00(14H, m ) , 2.48 (31^, overlap 01^80), 2·70— 3.30 ( 12H,m) , 3.90(2H,m) , 4.40 (lH, m), 4.82 (lH, m), 6.82 (lH, m), 7.04 (lH, s), 7.37 (2H, m), 7.56 (3H, ni), 7.98 (3H, s). Mass Spectrum: 625.29 (MH)+. Example 3 5 -147 - (143) (143) 1284534 (±) - 4-keto- 2 -phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4,5]癸_1-ene- 8-carboxylic acid {1-(7-methyl-1H-indazole-5-ylmethyl)-2-(1-piperidinyl)-2-keto-ethyl}-carboxamide

^-NMR ( DMSO- d6 5 5 00MHz) 51.10— 1.62(6H，m )，1.73(4H，m) ，2.48(3H，s) ，3.00(6H，m)， 3.39 (2H，m) ，3.93(2H，m) ，4.82( lH，m) » 6.78 (lH，m) ，7.05(lH，s) ，7.37(2H，s) ，7·40(1Η ，s) ，7.53(2H，m) ，7.98(2H，m)。質譜：543.26 (Μ H ) +。 實施例3 6 (±) — 4 —酮基一2 —苯基一 1，3，8—三氮雜一螺〔4， 5〕癸一 1 一烯—8—羧酸〔1 一二甲基氨基甲醯基一 2 —（7 一甲基一1H—吲唑—5-基）—乙基〕醯胺^-NMR (DMSO-d6 5 5 00 MHz) 51.10 - 1.62 (6H, m), 1.73 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.00 (6H, m), 3.39 (2H, m), 3.93 ( 2H,m) ,4.82( lH,m) » 6.78 (lH,m) ,7.05(lH,s) ,7.37(2H,s) ,7·40(1Η ,s) ,7.53(2H,m) ,7.98 (2H, m). Mass spec.: 543.26 (Μ H ) +. Example 3 6 (±) - 4 -keto-2-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4,5]indole-1-ene-carboxylic acid [1-dimethyl Carbendyl- 2-(7-methyl-1H-indazole-5-yl)-ethyl]decylamine

H-NMR(DMSO—d6，500 M Hz) 5 1.28-1.61 (4 H ^ m (144) 1284534 )，2.78(4H，m) ，2.90(6H，m) ，3.94(2H，m)， 4.74(lH，m) ，6.77(lH，m) ，7.05(lH，s) ，7.37H-NMR (DMSO-d6,500 M Hz) 5 1.28-1.61 (4H^m (144) 1284534), 2.78 (4H, m), 2.90 (6H, m), 3.94 (2H, m), 4.74 ( lH,m), 6.77(lH,m),7.05(lH,s),7.37

(4H，s) ，7.42(lH，s) ，7.52(2H，m) ，7.98(2H ，m )。質譜：5 02.2 1 ( MH ) +。 實施例3 7 4 — ( 2 —嗣基一1，4 — 一氯一 2 Η —哇哇琳一3 —基）一呢 啶一 1—羧酸{1— (1Η—吲唑一5 —基甲基）一2 —酮基 一 2〔4 — (2 —嗣基一1 ’ 4 — 一 氯一2 Η — D 奎 口坐琳一3 —基 )—_卩定一 1—基〕—乙基}—醯胺(4H, s), 7.42 (lH, s), 7.52 (2H, m), 7.98 (2H, m). Mass spectrum: 5 02.2 1 (MH) +. Example 3 7 4 — ( 2 — fluorenyl-1,4 —monochloro-2 Η—wowowin-3-yl) 1-pyridyl-1-carboxylic acid {1—(1Η-carbazole-5-yl group) Base) - 2 - keto group - 2 [4 - (2 - fluorenyl 1 ' 4 - chloro - 2 Η - D 奎口坐琳 - 3 - base) - _ 卩 一 1 - yl) - ethyl }-decamine

Ν 'Ο Η LC/MS: tR=1.51 分，674(ΜΗ)—。 實施例3 8 4— (3— (1H — D引唑一5 —基）一2— {4— (2 -酮基一 1 ，4 —二氨一2H — D奎Π坐琳一 3 —基）一嘛D定一1 一類基〕一 胺基} 一丙醯基）一哌嗪一 1 一羧酸苄酯 -149- (145) (145)1284534Ν 'Ο Η LC/MS: tR=1.51 points, 674 (ΜΗ)—. Example 3 8 4—(3—(1H—D-triazole-5-yl)- 2—{4—(2-keto-1,4-diamino- 2H-D-quine ) D D 一 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

LC/MS ·· tR= 1.74分，6 6 5 ( ΜΗ)—。 實施例3 9 4 — (2 —嗣基一1，4 — 一氯—2 Η —卩奎嗤琳—3 —基）—派 啶—1—羧酸〔1— (1Η — D引唑—5 —基甲基）一 2 —酮基LC/MS ·· tR = 1.74 points, 6 6 5 ( ΜΗ)-. Example 3 9 4 — (2 — fluorenyl-1,4-dichloro-2 Η-卩 嗤 嗤 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —ylmethyl)-2-oxoyl

一 2 —酮基—2 —哌π秦一1—基〕—乙基} 一醯胺 將 10%Pd/C(50 mg)加入至 4 一 （3- (1Η —吲唑 一 5 —基）—2— { 〔4 一酮基一1，4 —二氫一2H — D奎唑啉 一 3 —基）一_卩定—1 一幾基〕一胺基} 一丙醯胺）一 _嗪 —1 一羧酸苄酯（2 80 mg，0.42毫莫耳）之甲醇（50 ml ) 脫氣溶液中。於50 psi氫氣壓下且在Parr裝置中，搖動該 混合物3小時。經由通過寅氏鹽，過濾該混合物。減壓下 濃縮濾液以生成所欲之產物（9 1 %產率）。 LC/MS: tR=1.22 分，531 (MH) +。 -150- (146) (146)1284534 實施例40a 4一（2 — 酮基一 1，4一二氫—2H—D奎唑啉 一3— 基）一_ 啶一 1 一羧酸(1H —吲唑一 5 -基甲基）一2—〔4一 (2—甲基一丁基）一哌嗪一 1 一基〕一 2—酮基一乙基} 一醯胺a 2-(keto-2-ylpiperidinyl-l-yl)-ethyl}-indolylamine 10% Pd/C (50 mg) is added to 4-(3-(1Η-carbazole-5-yl) — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —1 Methyl carboxycarboxylate (2 80 mg, 0.42 mmol) in methanol (50 ml) in a degassed solution. The mixture was shaken under a hydrogen pressure of 50 psi and in a Parr apparatus for 3 hours. The mixture was filtered via passage of a salt of yttrium. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the desired product (yield: 9 1%). LC/MS: tR = 1.22 min, 531 (MH) +. -150-(146) (146) 1284534 Example 40a 4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-D- oxazoline-3-yl)- pyridine-1 monocarboxylic acid (1H - Oxazole-5-ylmethyl)-2-[4-(2-methyl-butyl)-piperazine-l-yl]-2-oxo-ethyl} decylamine

令4一（2 —酮基一 1，4 —二氫一 2H — D奎D坐啉—3-基 )一哌啶一1 一羧酸〔1 一 （ 1Η —吲唑—5 —基甲基）—2 —酮基一 2 — qfg嗪一 1 一基-乙基〕—醯胺（1 〇〇 mg， 0.188毫莫耳）之甲醇（2 5 ml)攪拌溶液與2-甲基一丁 醛（0.03ml，0.3 76毫莫耳）反應。於室溫下經1小時後， 加入三乙醯氧基氫硼化鈉（80 mg，0.316毫莫耳）。隔夜 攪拌該混合物。藉由通過S C X筒以過濾該溶液。先後利用 甲醇和1 Μ氨之甲醇溶液流洗該筒。真空下除去溶劑以生 成所欲之產物（50%產率）。 LC/MS: tR=1.31 分，601 (ΜΗ) + 〇 製備實施例4〇b至40k之一般實驗方法 將適虽之醛（0 · 0 4毫莫耳）加入至實施例3 9之哌嗪（ 〇·〇2毫旲耳）之甲醇（〇·2 mi )溶液中，並於室溫下搖動 所生成之溶液1小時。隨後加入三乙醯氧基氫硼化物（〇 · 2 -151 - (147) 1284534 毫莫耳）並於室溫下隔夜攪拌該溶液。藉由通過sex筒過 濾該溶液並利用甲醇和氨/甲醇溶液冲洗該筒。真空下濃 縮該氨/甲醇溶液並藉由製備性Η P L C純化粗產物以生成 表1列示之產物。 表1. 實施例40b至40k 實施例 結構 HPLC 滯留時間 (分） 質譜 (MH)+ 40b HN-N h 广N人o 0 2.62 629 40c hn-n h ? 乂〇0 ^νΛο° 1.41 587 40d HN-N h ^N^O° 1.27 573 40e HN-N h 0^0 °° 1.74 6114-(2-keto-1,4-1,4-dihydro-2H-D-quino D-iso-l-3-yl)-piperidine- 1 monocarboxylic acid [1 -(1Η-carbazole-5-ylmethyl) - 2 - keto- 2 - qfgazine-l-yl-ethyl]-decylamine (1 〇〇mg, 0.188 mmol) of methanol (25 ml) stirred solution with 2-methylbutyral (0.03 ml, 0.376 mmol) reaction. After 1 hour at room temperature, sodium triethoxysulfonium borohydride (80 mg, 0.316 mmol) was added. The mixture was stirred overnight. The solution was filtered by passing through a S C X cartridge. The cartridge was washed successively with a methanol solution of methanol and 1 hydrazine. The solvent was removed under vacuum to give the desired product (50% yield). LC/MS: tR=1.31 min, 601 (ΜΗ) + 〇 General procedure for the preparation of Example 4 〇b to 40k. The appropriate aldehyde (0.44 mmol) was added to the piperazine of Example 39. (〇·〇2 mmol) in a solution of methanol (〇·2 mi) and shake the resulting solution for 1 hour at room temperature. Triethoxyethanol borohydride (〇 · 2 - 151 - (147) 1284534 mmol) was then added and the solution was stirred overnight at room temperature. The solution was filtered through a syringe cartridge and rinsed with methanol and ammonia/methanol solution. The ammonia/methanol solution was concentrated under vacuum and the crude product was purified by preparative Η P L C to yield the product listed in Table 1. Table 1. Examples 40b to 40k Example Structure HPLC Retention time (minutes) Mass spectrum (MH) + 40b HN-N h Wide N human o 0 2.62 629 40c hn-n h ? 乂〇0 ^νΛο° 1.41 587 40d HN -N h ^N^O° 1.27 573 40e HN-N h 0^0 °° 1.74 611

-152- (148)1284534 實施例 結構 HPLC 滯留時間 (分） 質譜 (MH)+ 40f HN-N h E, 1.89 643 40g HN-N 1.48 610 40h HN-N H ^入0 2.19 614 40i HN-N h 《〇r了^1 Et广N上。。 2.36 629 40j HN-N ¢/ ^OO Y 丫0r 1.66 647 40k HN-N h & ^ Vv^ r^N^O ° MeJ 2.61 545 -153- (149) (149)1284534 實施例4 1 a 3— (7— 甲基一1H —吲唑一5 — 基）一 2— { 〔4一 （2 — 酮基一1，4 —二氫—2 Η —喹唑啉一 3 —基）一哌啶一 1 一 羰基〕一胺基} 一丙酸環己酯-152- (148) 1284534 EXAMPLES Structure HPLC Retention time (minutes) Mass spectrum (MH) + 40f HN-N h E, 1.89 643 40g HN-N 1.48 610 40h HN-N H ^ into 0 2.19 614 40i HN-N h "〇r has ^1 Et Guang N. . 2.36 629 40j HN-N ¢ / ^OO Y 丫0r 1.66 647 40k HN-N h & ^ Vv^ r^N^O ° MeJ 2.61 545 -153- (149) (149) 1284534 Example 4 1 a 3 —(7-Methyl-1H-carbazole-5-yl)-2-([4-(2-keto-1,4-dihydro-2 quinone-quinazoline-3-yl)-piperidine 1-monocarbonyl]monoamine} propionic acid cyclohexyl ester

將環己醇（13.3//1，0.126毫莫耳）加入至（土）一2 —胺基一 3— (7-甲基—1Η—吲唑一 5 —基）一丙酸（20 mg’ 0.042毫莫耳）、4—(二甲基胺基）吡啶（2·5 mg， 0.02毫莫耳）及1 一〔3 -（二甲基胺基〕一 3 —乙基羰二 醯亞胺氫氯化物（33 mg，0.17毫莫耳）之CH2C12 (2 ml )和二甲基甲醯胺（1 ml )之攪拌溶液中。於50至55 °C下 攪拌該反應混合物4小時。減壓下除去溶劑，並藉由製備 性矽膠TLC ( 9 : 1氯仿/甲醇）純化殘餘物以生成白色 固體之所欲產物（9.4mg，40%)。 】Η-ΝΜΙΙ ( CD3OD，500MHz ) (5 1 . 3 2 — 1 · 8 7 ( 1 4 Η，m ) ，2.57(3H，s) ，2.86(2H，m) ，3.11-3.26(2H，m )，4·13— 4.22(3H，m) ，4.46(lH，m) ，4·55(1Η ，m) ，4.80(lH，m) ，6.79(lH，d) ，6·97(1Η，ηι )，7.08-7.18 (2H，m) ，7.35(lH，s) ，7.47( 1H， s ) ，8.01— 8·02(1Η，ηι)。質譜：559.22(MH)+。 -154- (150) (150)1284534 類似之方法製備： 實施例4 1 b 3— (7 —甲基一1H — D 引唑一5 —基）一2— { 〔4— (2 — 嗣基一 1，4 _ 一·氯一2 Η — D奎口坐琳一 3 —基）一呢Β定一1 — 幾基〕一胺基} 一丙酸 1—爷基一卩底Β定—4 一基醋Add cyclohexanol (13.3//1, 0.126 mmol) to (soil)-2-amino-3-(7-methyl-1Η-carbazole-5-yl)-propionic acid (20 mg' 0.042 mmol, 4-(dimethylamino)pyridine (2.5 mg, 0.02 mmol) and 1-[3-(dimethylamino)-3-ethylcarbonyldiimide A stirred solution of CH2C12 (2 ml) and dimethylformamide (1 ml) of hydrochloride (33 mg, 0.17 mmol). The reaction mixture was stirred at 50 to 55 ° C for 4 hours. The solvent was removed, and the residue was purified mjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj . 3 2 — 1 · 8 7 ( 1 4 Η,m ) , 2.57(3H,s) , 2.86(2H,m) ,3.11-3.26(2H,m ),4·13— 4.22(3H,m) , 4.46(lH,m) , 4·55(1Η ,m) , 4.80(lH,m) , 6.79(lH,d) ,6·97(1Η,ηι ),7.08-7.18 (2H,m) ,7.35( lH, s), 7.47 ( 1H, s ) , 8.01 - 8 · 02 (1 Η, ηι). Mass Spectrum: 559.22 (MH) + -154- (150) (150) 1284534 Preparation by a similar method: Example 4 1 b 3—(7-methyl-1H-D-l-azole-5-yl)- 2—{[4-(2 — fluorenyl-1,4 _1·chloro- 2 Η — D Kuikou sitting琳一三—基)一Β定一一 — 几基〕一胺基} A propionic acid 1—爷基一卩底Β定—4 一基醋

LC/MS : tR= 1.76分，65 0.3 0 ( ΜΗ) +。 實施例4 1 c 3 — （7 —甲基一1H — D 引唑一基）一2— { 〔4— (2 -酮基 —1，4一二氫一 2H—D奎唑啉一3 —基）一哌啶一1—羰基 〕—胺基丨—丙酸 1 —甲基一哌啶—4 —基酯LC/MS: tR = 1.76 min, 65 0.3 0 ( ΜΗ) +. Example 4 1 c 3 — (7-methyl-1H-D-triazole-yl)-2-([4-(2-keto-1,4-dihydro- 2H-D-quinazoline-3) a piperidine-1-carbonyl]-amino hydrazine-propionic acid 1-methyl-piperidin-4-yl ester

LC/MS : tR= 1.59分，5 74.27 ( ΜΗ) 實施例4 1 d 3— (7 —甲基一1H — 口 引唑一5 — 基）一2— { 〔4一 （2 — 嗣基一 1，4 一 一氣一2 Η 一 D奎口坐琳一3 —基）一丨派Β定一]一 羰基〕一胺基丨丙酸 4 一苯基一環己酯 (151) 1284534LC/MS : tR = 1.59 min, 5 74.27 ( ΜΗ) Example 4 1 d 3 - (7-methyl-1H- orthoazole-5-yl) 2- 2 {[4-(2 - fluorenyl) 1,4 one gas, one gas, two Η, one D, Kuikou, Lin, one, three, one, one, one, one, one, one, one, one, carbonyl, one, amino, phthalic acid, 4-phenyl-cyclohexyl ester (151) 1284534

HN 一 NHN-N

LC/MS: tR=2.69分，635.29 (ΜΗ) +。 實施例4 1 e 3 一 ( 7 —甲基 一 1H — 〇 引口坐一5 —基）一2 — { [ 4 一 （2 酬基一 1，4 一 一氯一2 Η — D奎口坐琳一 3 —基）一呢Β 定一 1 羰基〕一胺基}—丙酸（R) — 1—吡啶一 4 —基一乙酯LC/MS: tR = 2.69 min, 635.29 (ΜΗ) +. Example 4 1 e 3 A (7-methyl-1H- 〇 坐 坐 5 5 5 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 — — — — [ 2 2 2 2 2 2 2 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐琳一三—基)一Β 一1 1 carbonyl]monoamine}-propionic acid (R) — 1 —pyridine-4-yl-ethyl ester

HN 一 NHN-N

LC/MS: tR=1.66分，582·22(ΜΗ) +。 實施例4 1 f 3— (7 -甲基一1H — D引唑一 5 —基）一2— { 〔4- (2 酬基一1，4 一二氮一 2H — D奎口坐琳一3 —基）一BJRD定一1 羰基〕一胺基} 一丙酸（S ) - 1 —吡啶一 4 —基一乙酯LC/MS: tR = 1.66 min, 582.22 (?). Example 4 1 f 3 - (7-methyl-1H-D-azol-5-yl)- 2- { [(2 (2) 2, 4, 1, 2, 2, 2, 2, 2, 2 3-())-BJRD- 1 carbonyl]-amino} propionic acid (S)-1-pyridyl 4-ethyl-ethyl ester

HN 一 NHN-N

-156- (152) (152)1284534 LC/MS : tR= 1·65 分，5 82.23 ( ΜΗ) +。 4一溴一 2—氯一 6—甲基苯基重氮基一特丁基硫化物-156- (152) (152) 1284534 LC/MS : tR = 1 · 65 min, 5 82.23 ( ΜΗ) +. 4-monobromo-2-chloro-6-methylphenyldiazoyl-tert-butyl sulfide

令4 —溴一 2 -氯—6—甲基苯胺（4.0 g，18.3毫莫耳 _ )懸浮於24% HC1 ( 5 ml )中。冷卻該攪拌混合物至一 2 0 °C ，隨後以超過1 〇分鐘之時間逐滴地加入亞硝酸鈉（ 1 .32 g，1.05當量）之水（2 ml )溶液以進行反應，同時 維持溫度低於一 5°C。於—5°C至一 20°C之溫度下經30分鐘 後，利用乙酸鈉固體緩衝該混合物至約pH 5。於0 °C下以 超過約1 〇分鐘間，將該混合物（維持於約- 1 0°C下）分數 剖份地加入至特丁基硫赶（2.06 ml，1當量）之乙醇（ 1 8 · 5 ml )攪拌溶液中。經添加後，於0 t下攪拌該混合物 φ 3 〇分鐘，隨後加入碎冰（約5 0 ml )。於冰箱中隔夜貯存 該混合物。藉由過濾以收集所生成之淡褐色固體，經水冲 洗並置於高真空下乾燥數小時（4.60 g，78%)。質譜： 3 2 3.0 3 ( Μ Η ) +。 5 —溴一 7 —氯吲唑 -157- (153) (153)12845344-Bromo-2-chloro-6-methylaniline (4.0 g, 18.3 mmol) was suspended in 24% HCl (5 ml). The stirred mixture was cooled to a temperature of 20 ° C, and then a solution of sodium nitrite ( 1.32 g, 1.05 equivalent) in water (2 ml) was added dropwise over a period of 1 minute to carry out the reaction while maintaining a low temperature. At a temperature of 5 ° C. After 30 minutes at a temperature of from -5 ° C to 20 ° C, the mixture was buffered to about pH 5 with sodium acetate solids. The mixture (maintained at about -10 ° C) was added in portions to t-butyl sulphur (2.06 ml, 1 equivalent) of ethanol at 0 ° C for more than about 1 Torr (1 8 · 5 ml) Stir the solution. After the addition, the mixture was stirred at 0 t for 3 minutes, followed by crushed ice (about 50 ml). The mixture was stored overnight in a refrigerator. The resulting pale brown solid was collected by filtration, washed with water and dried under high vacuum for several hours (4.60 g, 78%). Mass spectrometry: 3 2 3.0 3 ( Μ Η ) +. 5 —Bromo-7-Chlorocarbazole -157- (153) (153)1284534

將4 一溴一 2—氯一 6-甲基苯基重氮基一特丁基硫化 物（4·60 g，14.4毫莫耳）和特丁氧化鉀（ι6·ι g，1〇當 量）加入至火焰乾燥之圓底燒瓶中。加入攪拌棒並將該混 合物置於氮氣下。隨後加入乾DMSO ( 50 ml)。室溫下激 烈攪拌該混合物1 0分鐘。小心地將該反應混合物倒入至碎 冰（1 5 0 m 1 )和1 0 % H C 1 ( 7 4 m 1 )之混合液中。於4 °C下 隔夜靜置所生成之懸浮液，隨後藉由過濾以收集固體並利 用水進行冲洗。收集固體並置於真空下乾燥，生成亮灰褐 色固體（2.86 g，86% )。 iH-NMR ·· ( CDC13，500MHz ) ά 7 · 5 2 ( d，J = 1 · 5，1 Η )，7.82(d，J=1.5，1H) ，8.08(s，1H)。質譜： 230.90 ( ΜΗ ) +。 7 —氯吲唑一 5 -醛4-bromo-2-chloro- 6-methylphenyldiazo-tert-butyl sulfide (4·60 g, 14.4 mmol) and potassium tert-butoxide (ι6·ι g, 1 〇 equivalent) Add to a flame dried round bottom flask. A stir bar was added and the mixture was placed under nitrogen. Then dry DMSO (50 ml) was added. The mixture was stirred vigorously for 10 minutes at room temperature. The reaction mixture was carefully poured into a mixture of crushed ice (10.5 m 1 ) and 10% H C 1 (7 4 m 1 ). The resulting suspension was allowed to stand overnight at 4 ° C, followed by filtration to collect solids and rinse with water. The solid was collected and dried under vacuum to give a bright brown solid (2.86 g, 86%). iH-NMR ·· (CDC13,500MHz) ά 7 · 5 2 ( d, J = 1 · 5,1 Η ), 7.82 (d, J = 1.5, 1H), 8.08 (s, 1H). Mass spectrometry: 230.90 ( ΜΗ ) +. 7-chlorocarbazole-5-aldehyde

將5 —溴一 7 -氮吲唑（2 · 0 g，8 · 7毫莫耳）和N aH ( 22 1 mg，1 . 1當量）載入含有磁石攪拌棒之經火焰乾燥的 圓底燒瓶中。於室溫和氮氣環境下’加入乾四氫咲喃（3 0 ml)。室溫下攪拌該混合物1 5分鐘’期間該混合物呈均質 -158- (154) 1284534 狀。冷卻該攪拌混合物至- 78 °C，且以超過數分鐘之時 加入特丁基鋰之戊烷溶液（1·7Μ，1〇·5 ml ’ 2.0當量） 於一 7 8 °C下經3 0分鐘後，令該反應混合物逐漸地回溫至 —5 0 °C，並維持1 5分鐘，隨後再冷卻至—7 8 C。緩慢地 入二甲基甲醯胺（2.8 ml )並令該混合物回溫至一 50 °C 將該溶液迅速地轉移至含有二乙醚和水之分離漏斗中。 由加入1 Μ硫酸氫鉀溶液使該水溶液呈酸性，隨後加 NaHC03進行中和。利用二乙醚（3χ )萃取水溶液，隨 經水和鹽水冲洗，置於Mg S04上乾燥，經濃縮後生成幾 純水之物質（1 · 7 g，1 0 0 % )。自熱甲醇中藉由再結晶 得到分析級之純樣品。 】H-NMR : ( CDC13，5 00MHz ) 5 7 · 9 7 ( s，1Η ) ，8· (s，lH) ，8.30(s，lH) ，10.02(s，lH)。質譜 18 1.09 ( ΜΗ ) + 〇 2 —苄氧羰基胺基一 3— (7-氯一 1Η—吲唑—5 -基） 丙烯酸甲酯 間 加 〇 藉 入 後 近 以 2 05-Bromo-7-azacarbazole (2 · 0 g, 8 · 7 mmol) and NaH (22 1 mg, 1.1 equivalent) were loaded into a flame-dried round bottom flask containing a magnet stir bar in. Dry tetrahydrofuran (30 ml) was added at room temperature under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes' during which the mixture was homogeneous -158-(154) 1284534. The stirred mixture was cooled to -78 ° C, and a solution of butyl pentane in pentane (1·7 Μ, 1 〇·5 ml '2.0 equivalent) was added over a few minutes at a temperature of 7 8 ° C. After a minute, the reaction mixture was gradually warmed to -50 °C for a period of 15 minutes and then cooled to -78 C. Dimethylformamide (2.8 ml) was slowly added and the mixture was warmed to 50 ° C. The solution was quickly transferred to a sep. funnel containing diethyl ether and water. The aqueous solution was made acidic by the addition of 1 Torr potassium hydrogen sulfate solution, followed by neutralization with NaHC03. The aqueous solution was extracted with diethyl ether (3 Torr), washed with water and brine, dried over Mg S04, and concentrated to give a pure water (1·7 g, 100%). An analytical grade pure sample was obtained by recrystallization from autothermal methanol. H-NMR: (CDC13, 5 00MHz) 5 7 · 9 7 ( s, 1 Η ) , 8 · (s, lH) , 8.30 (s, lH) , 10.02 (s, lH). Mass spectrometry 18 1.09 ( ΜΗ ) + 〇 2 - benzyloxycarbonylamino - 3 - (7-chloro- 1 - oxazol-5-yl) methyl acrylate 加 〇 borrowed near 2 0

令特丁氧化鉀（3 75 mg，1·2當量）之二氯甲烷（ ml )攪拌懸浮液冷卻至—20 °C，隨後令其與Ν —苄氧羰 一 α -亞磷羧基甘胺酸三甲酯（I」1 g，1.2當量）之二 甲烷（5 ml )溶液反應。經1 〇分鐘後，加入7 —氯吲唑- -159- 2 0 基 氯 -5 (155) (155)1284534 一醛（0.50 g，2·79毫莫耳）之二氯甲烷（5 ml )溶液。 令該反應混合物逐漸地回溫至室溫並攪拌3天。將該反應 混合物倒入含有水和二乙醚之分離漏斗中。利用二乙醚（ 3x )萃取水溶液，隨後經鹽水冲洗，置於MgS〇4上乾燥， 並濃縮。管柱層析產生伴有起始物（0·20 g，40%)之產 物（0.40g，37%)。Potassium monobutylate (3 75 mg, 1.2 eq.) in dichloromethane (ml) was stirred and cooled to -20 °C, then allowed to react with benzyl-benzyloxycarbonyl-α-phosphorus carboxyglycine A solution of trimethyl ester (I"1 g, 1.2 equivalents) in dimethane (5 ml) was obtained. After 1 Torr, add 7-chlorocarbazole--159- 2 0-chloro-5(155) (155) 1284534 monoaldehyde (0.50 g, 2.79 mmol) in dichloromethane (5 ml) Solution. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 days. The reaction mixture was poured into a separating funnel containing water and diethyl ether. The aqueous solution was extracted with diethyl ether (3x), then washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated. Column chromatography gave the product (0.40 g, 37%) with starting material (0·20 g, 40%).

'H-NMR ： ( CDC13，5 00MHz ) 5 3·64 ( s，3H) ，5.1 1 (s，2H ) ，6.44 ( bs，1H ) ，7_30 ( bs，5H) ，7.43 ( s ，1H) ，7.62(s，1H) ，7.80(s，1H) ，8.07(s，1H )。質譜：3 8 6.1 6 ( MH ) +。 (±) — 2—胺基一3 — （7 —氯一 1H —卩弓I n坐一 5 一基）—丙 酸甲酯'H-NMR: (CDC13, 5 00MHz) 5 3·64 ( s, 3H) , 5.1 1 (s, 2H ) , 6.44 ( bs, 1H ) , 7_30 ( bs, 5H) , 7.43 ( s , 1H ) , 7.62 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.07 (s, 1H). Mass spectrum: 3 8 6.1 6 ( MH ) +. (±) — 2—Amino-3—(7—Chloro-1H—卩 bow I n sits a 5-unit)—Methyl propionate

令2 -子氧幾基胺基一 3 -（7-氯—1H — D引π坐一 5-基）一丙烯酸甲酯（300 mg，0.78毫莫耳）之甲醇（10 m 1 )溶液與三氟乙酸（0 · 2 m 1 )反應，隨後經氮氣冲洗並 與10%Pd/C (30 mg)反應。利用氫氣冲洗該燒瓶並於 氫氣下攪拌。經4天後，所有起始物係已耗盡。利用氮氣 冲洗該反應混合物，通過寅氏鹽進行過濾，並進行濃縮。 管柱層析生成7 8 m g ( 4 0 % )。 (156) 1284534 】H-NMR : ( CDC13，500MHz ) 5 1.31 ( bs 2.95 (dd，J=13.7，7.9，1H ) ，3.18 (dd，J = ，1H) ，3.48(s，3H) ，3.78(dd，J=7.9， ，7.23 ( s，1 H ) ，7.46 ( s，1H ) ，8.00 ( s， 譜：2 54.06 ( MH ) + 〇 實施例4 2 (±) — 3 — （7— 氯—1H—吲唑一5— 基）一 2· ，3H )， 13.7 » 5.2 • 2，1H ) 1H )。質 { 〔 4一 )一呢D定 (2—酮基一 1，4一二氫一2H —嗤唑啉一3 —基 一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸甲醋a solution of 2-(oxaxo)amino-3-(7-chloro-1H-D π-a 5-yl)methyl acrylate (300 mg, 0.78 mmol) in methanol (10 m 1 ) Trifluoroacetic acid (0 · 2 m 1 ) was reacted, then flushed with nitrogen and reacted with 10% Pd/C (30 mg). The flask was flushed with hydrogen and stirred under hydrogen. After 4 days, all starting lines were exhausted. The reaction mixture was flushed with nitrogen, filtered through brine and concentrated. Column chromatography yielded 7 8 m g (40%). (156) 1284534 】H-NMR: (CDC13,500MHz) 5 1.31 (bs 2.95 (dd, J=13.7,7.9,1H), 3.18 (dd,J = ,1H), 3.48(s,3H),3.78 ( Dd, J=7.9, , 7.23 ( s, 1 H ) , 7.46 ( s, 1H ) , 8.00 ( s, spectrum: 2 54.06 ( MH ) + 〇 Example 4 2 (±) — 3 — (7-chloro- 1H-carbazole-5-yl)-2, 3H), 13.7 » 5.2 • 2,1H) 1H). Qualitative { 〔 4 一 )一 D定 (2-keto- 1, 4-dihydrogen-2H-oxazoline-3-yl- 1 -carbonyl)-amino}-propionic acid methyl vinegar

於〇C下令（±) — 2—胺基一 3 — （7—氯一 一 5—基）一丙酸甲酯（78 mg，〇·3ΐ毫莫耳）之 (2 ml)攪拌溶液與羰基二咪唑（50 mg，丨當量 攪拌該反應混合物5分鐘，回溫至室溫，再攪拌 隨後令其與3 -哌啶一 4一基一 3，4一二氫一 1H 一 2—酮（78 mg，1.1當量）反應。室溫下隔夜 合物。蒸發溶劑並藉由管柱層析純化殘餘物以生 末（148 mg，94% )。 】H-NMR : ( DMSO — d6，5 00MHz ) (5 1.46 ( m 2·55-2·80(ηι，2Η ) ，3.05 (dd，J=]3.7，10 ，3 · 1 5 ( m，1 Η ) ，3 · 6 2 ( s，3 Η ) ，4.0 4 ( d，： 1 Η — D引唑 四氫呋喃 )反應。 1 〇分鐘， 一喹唑啉 攪拌該混 成白色粉 ，4H )， • 7，1 Η ) [=13.4, -161 - (157) (157)1284534 2H ) ，4.11(s，2H) ，4·22— 4.39 ( m，2H) ^ 6.76 ( d ，J=7.9，1H) ，6.87(dd，J=7.3，7.3，lH) ，6.90((〇)C ordered (±) 2-amino-amino-3(7-chloro-a 5-yl)-propionic acid methyl ester (78 mg, 〇·3ΐ mmol) (2 ml) stirred solution and carbonyl Diimidazole (50 mg, 丨 equivalent of the reaction mixture was stirred for 5 minutes, warmed to room temperature, stirred and then allowed to react with 3-piperidin-4-yl- 3,4-dihydro-1H-2-ketone (78 The reaction was carried out at room temperature overnight. The solvent was evaporated and the residue was purified by column chromatography to give to the crude product (148 mg, 94%). H-NMR: (DMSO - d6,5 00 MHz ) (5 1.46 ( m 2·55-2·80(ηι,2Η ) , 3.05 (dd,J=]3.7,10 ,3 · 1 5 ( m,1 Η ) , 3 · 6 2 ( s,3 Η ) , 4.0 4 (d,: 1 Η - D-triazole tetrahydrofuran) reaction. 1 〇min, a quinazoline stir the mixed white powder, 4H), • 7,1 Η) [=13.4, -161 - (157) (157) 1284534 2H ) , 4.11 (s, 2H) , 4 · 22 - 4.39 ( m, 2H) ^ 6.76 ( d , J = 7.9, 1H) , 6.87 (dd, J = 7.3, 7.3, lH) , 6.90 (

d，J=8.2，lH) ，7.08(d，J=7.6，lH) ，7.12(dd，J =7·6，7·6，1H) ，7·40 ( s，1H) ，7·60 ( s，1H)， 8.15(s，lH) ，9.18(s，lH) ，：I3.48(s，1H)。質譜 :5 1 1 · 1 8 ( ΜΗ ) +。 實施例4 3 (土）一 4 — (2 —酬基一1，4 — _•氯一2H — D 奎 口坐琳一3 — 基）一卩浪啶一 1 —羧酸〔2 — ( 1，4 /〕聯哌啶—1 / -基 一 1— (7—氯一 1H—吲唑一 5 —基甲基）—2_酮基—乙 基〕一醯胺d, J = 8.2, lH), 7.08 (d, J = 7.6, lH), 7.12 (dd, J = 7.6, 7. 6, 1H), 7·40 (s, 1H), 7·60 ( s, 1H), 8.15 (s, lH), 9.18 (s, lH), : I3.48 (s, 1H). Mass Spectrum: 5 1 1 · 1 8 ( ΜΗ ) +. Example 4 3 (土) a 4 - (2 - remuneration -1,4 - _ - chloro - 2H - D 奎口坐琳 a 3 - base) 卩 啶 一 一 1 - carboxylic acid [2 - ( 1 , 4 /]bipiperidin-1 / -yl-1-(7-chloro-1H-carbazole-5-ylmethyl)-2-yl-ethyl]monodecylamine

室溫下令（±) — 3— (7 —氯一 1H—吲唑一 5 —基） —2 — { 〔4 一 （2 —酬基 一 1，4 — 一 氮—2H — D 奎 Π坐琳一 3 一基）一哌啶一 1 —羰基〕—胺基} 一丙酸甲酯（1 5 mg， 0.029毫莫耳）之1 : 1四氫呋喃/甲醇（1 ml )懸浮液與 LiOH ( 3 mg，2·5當量）之水（0.25 ml )溶液反應，並攪 拌所生成之溶液1.5小時。冷卻該溶液至0°C，隨後與1M硫 酸氫鉀水溶液（60 # 1，2.0當量）反應，經濃縮後生成粗 -162- (158) (158)1284534 酸，其係未經純化立即使用。令該粗酸溶解於二甲基甲醯 胺（0.3 ml )中，隨後與二氯甲烷（0.15 ml ) 、4 一哌啶 基一哌啶（10.1 mg，2當量）、二異丙基乙胺（10//1，2 當量）及PyBOP® (16.5 mg，1.1當量）反應。攪拌該溶 液3 0分鐘，隨後進行濃縮。藉由管柱層析純化產物生成 14.7mg(77%，2步驟）。 】H-NMR : ( CDC13，5 00MHz ) ό 1 · 3 0 — 1 · 6 0 ( m，8 Η )At room temperature, (±) — 3—(7 —chloro-1H-carbazole-5-yl) —2 — { [4—(2—(2 —1—4—1—1—1——————————— a suspension of 1,4-tetrahydrofuran/methanol (1 ml) with LiOH (3 mg) of a piperidine- 1 -carbonyl]-amino}methylpropionate (1 5 mg, 0.029 mmol) 2,5 equivalents of water (0.25 ml) solution was reacted, and the resulting solution was stirred for 1.5 hours. The solution was cooled to 0 ° C, then reacted with 1M aqueous potassium hydrogen sulfate (60 #1, 2.0 eq.). The crude acid was dissolved in dimethylformamide (0.3 ml), followed by dichloromethane (0.15 ml), 4-piperidinyl-piperidine (10.1 mg, 2 eq.), diisopropylethylamine. (10//1, 2 equivalents) and PyBOP® (16.5 mg, 1.1 equivalents). The solution was stirred for 30 minutes and then concentrated. The product was purified by column chromatography to give 14.7 mg (77%, 2 steps). H-NMR : ( CDC13,5 00MHz ) ό 1 · 3 0 — 1 · 6 0 ( m,8 Η )

，1.65 — 1.88 (m，5H) ，2.14(m，1H) ，2.23(m，1H )，2.30-2.70 (m，7H) ，2.80—3.20 (m，5H) » 3.94 (d，J=13.4，13.1，1H) ，4.10— 4.30(m，4H) ，4.55 (m，1H) ，4.62 (dd，J=13.1，12·8，1H) ，5.19(m ，1 H ) ，5.91 (dd，J=30.2，22.3，1 H ) ，6.70 (d，J =, 1.65 — 1.88 (m, 5H), 2.14 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.30-2.70 (m, 7H), 2.80-3.20 (m, 5H) » 3.94 (d, J = 13.4, 13.1,1H) , 4.10— 4.30(m,4H) , 4.55 (m,1H) , 4.62 (dd,J=13.1,12·8,1H) , 5.19(m ,1 H ) , 5.91 (dd,J= 30.2, 22.3, 1 H ) , 6.70 (d, J =

7.6，1H) ，6.92 (dd，J=7.6，7.3，1H) ，7.01 (dd，J = 7.9，7.6，1H) ，7.13(s，0.4H) ，7.15(dd，J=7.9 ，，7·6，1H) ，7.24 ( s，0·6Η ) ，7 · 3 3 ( s，0 · 4 H )， 7.43 ( s，0.6H ) ，7.49 ( bs，1H ) ，7.91 ( s，0.4H )， 7.95 (s，0·6Η) ，：11.25 (bd，J=50.7，1H)。質譜： 64 7.3 7 ( ΜΗ ) +。 4一溴一 2 —乙基一6 —甲基一苯胺7.6, 1H), 6.92 (dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.01 (dd, J = 7.9, 7.6, 1H), 7.13 (s, 0.4H), 7.15 (dd, J=7.9,, 7· 6,1H) , 7.24 ( s,0·6Η ) , 7 · 3 3 ( s,0 · 4 H ), 7.43 ( s,0.6H ) , 7.49 ( bs,1H ) , 7.91 ( s,0.4H ), 7.95 (s, 0·6Η),: 11.25 (bd, J=50.7, 1H). Mass spectrometry: 64 7.3 7 ( ΜΗ ) +. 4-monobromo-2-ethyl- 6-methyl-aniline

令2 —乙基一 6 —甲基—苯胺（14 ml，100毫莫耳）溶 -163- 1284534 解濃HCl ( 30 // 1 )和3 ( 22 0 ml )之溶液中，並冷卻至0°C 。隨後逐滴地加入溴（5 .1 ml，1當量）。迅速生成白色 沈澱物。過該沈澱物並利用二乙醚進行冲洗。令該沈灑物 懸浮於水中並加入K2C03水溶液進行中和。利用二乙醚萃 取所生成之油狀物。將該醚液置於K2C03上乾燥，經過濾 和濃縮後生成紫色油狀物（7 · 0 g，3 3 % )，其係未經純 化而直接使用。質譜：214.01 ( MH) +。 4一溴一 2 —乙基一 6-甲基苯基重氮基一特丁基硫化物Let 2-ethyl-6-methyl-aniline (14 ml, 100 mmol) dissolve -163-1243834 solution in concentrated HCl (30 // 1) and 3 (22 0 ml) and cool to 0 °C. Bromine (5.1 ml, 1 equivalent) was then added dropwise. A white precipitate is quickly formed. The precipitate was passed through and rinsed with diethyl ether. The sink was suspended in water and neutralized by adding an aqueous K2C03 solution. The resulting oil was extracted with diethyl ether. The ether solution was dried over K.sub.2CO.sub.3, filtered and concentrated to give a purple oil (7·0 g, 3 3 %) which was used without purification. Mass spec.: 214.01 (MH)+. 4-monobromo-2-ethyl- 6-methylphenyldiazoyl-tert-butyl sulfide

令4一溴—2—乙基一 6—甲基苯胺（7.0 g，33毫莫耳 )懸浮於7.8 M HC1 ( 30 ml )中。冷卻該攪拌混合物至— 2 0 °C，隨後與以超過1 0分鐘之時間逐滴加入亞硝酸鈉（ 2.27 g ’ 1·05當量）之水（5 ml )溶液反應，同時維持溫 度低於一5°C。於一 5°C至一 20°C之溫度下經30分鐘後，利 用乙酸鈉固體緩衝該混合物至約p Η 5。於0 °C下以超過約 1 〇分鐘之時間，將該混合物（維持於約- 1 〇 °C下）分數份 地加入至特丁基硫赶（3.7 ml，1當量）之乙醇（5〇 nil) 攪拌溶液中。隨後’於Ot：下攪拌該混合物3〇分鐘，並加 入碎冰（約5 0 m 1 )。於冰箱中貯存該混合物2小時。藉由 過濾以收集所生成之淡棕色固體，經水冲洗並於高真空下 -164 - (160) (160)1284534 乾燥數小時（9.47 g，92%)。質譜：315.05 (ΜΗ) +。 5 —溴一 7 —乙基—1 Η —吲唑4-Bromo-2-ethyl-6-methylaniline (7.0 g, 33 mmol) was suspended in 7.8 M HCl (30 ml). The stirred mixture was cooled to - 20 ° C, and then reacted with a solution of sodium nitrite ( 2.27 g '1.05 equivalent) in water (5 ml) dropwise over 10 minutes while maintaining the temperature below one. 5 ° C. After 30 minutes at a temperature of from 5 ° C to 20 ° C, the mixture was buffered to about p Η 5 with sodium acetate solids. The mixture (maintained at about -1 〇 ° C) was added in portions to t-butyl sulphur (3.7 ml, 1 equivalent) of ethanol at 0 ° C for more than about 1 〇 minutes (5 〇 Nil) Stir the solution. The mixture was then stirred at Ot: for 3 minutes and crushed ice (about 50 m 1 ) was added. The mixture was stored in a refrigerator for 2 hours. The resulting pale brown solid was collected by filtration, washed with water and dried under high vacuum - 164 - (160) (160) 1284534 for several hours (9.47 g, 92%). Mass spec.: 315.05 (ΜΗ) +. 5 —Bromo-7-ethyl-1 Η-carbazole

藉由套管將4一溴一 2—乙基一6一甲基苯基重氮基一 特丁基硫化物（9.4 g，30毫莫耳）之DMSO( 100 ml)溶 液加入至特丁氧化鉀（33·6 g，1〇當量）之dMSO(200 ml )攪拌溶液中。劇烈攪拌該混合物1小時。將該反慜混 合物小心地倒入至碎冰（5 0 0 m 1 )、濃H C1 ( 2 5 m 1 )及水 (1 0 0 m 1 )之混合物中。過濾所生成之沈澱物，經水冲洗 並溶解於甲醇中’經濃縮後生成黃褐色固體（5.7 g，8 5 % )。 ]H-NMR ( CDC13 » 5 00MHz ) 5 1.39 ( t，J= 7·6 ’ 3H )A solution of 4-bromo-2-ethyl- 6-methylphenyldiazoyl-tert-butyl sulfide (9.4 g, 30 mmol) in DMSO (100 ml) was added to the butyl sulfate by a cannula. Potassium (33·6 g, 1 〇 equivalent) in dMSO (200 ml) was stirred in the solution. The mixture was stirred vigorously for 1 hour. The ruthenium mixture was carefully poured into a mixture of crushed ice (500 m 1 ), concentrated H C1 (25 m 1 ) and water (100 m 1 ). The resulting precipitate was filtered, washed with water and dissolved in methanol to give a tan solid (5.7 g, 85 %). ]H-NMR ( CDC13 » 5 00MHz ) 5 1.39 ( t,J= 7·6 ’ 3H )

，2.92(q，J=7.6，2H) ，7.30(s，2H) ，7.75(s，1H )，8.04(s，lH)。質譜：225.00(MH)+。 7 —乙基一 1H—吲唑一 5—醛, 2.92 (q, J = 7.6, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.04 (s, lH). Mass Spectrum: 225.00 (MH)+. 7 -ethyl-1H-carbazole-5-aldehyde

將5 —溴一 7—乙基一 1H—吲唑（2.0 g，8·9毫莫耳） 和NaH ( 22 6 mg，1.1當量）載入含有磁石攪拌棒之經火焰 -165- (161) (161)1284534 乾燥的圓底燒瓶中。於室溫和氮氣下，加入乾四氫呋喃（ 6 0 ml )。室溫下攪拌該混合物15分鐘。冷卻該攪拌混合 物至- 7 8 °C，並以數分鐘之時間加入特丁基鋰之戊烷溶液 (1 ·7Μ，1 0.5 ml，2.0當量）。於一 7 8 t 下經 1 5 分鐘後， 令該反應混合物逐漸地回溫至- 5 0 °C，並再冷卻至-7 8 °C 。緩慢地加入二甲基甲醯胺（2.8 ml )並令該混合物回溫 至一 50°C。將該溶液迅速地轉移至1M硫酸氫鉀（25 ml ) 和水（3 00 ml )之攪拌溶液中。利用二乙醚萃取所生成之 懸浮液，經水和鹽水冲洗且置於M g S Ο 4上乾燥，並進行濃 縮。管柱層析生成白色固體（160mg，10%)。5-Bromo-7-ethyl-1H-carbazole (2.0 g, 8·9 mmol) and NaH (22 6 mg, 1.1 equivalent) were loaded into a flame-165- (161) containing a magnet stir bar (161) 1284534 in a dry round bottom flask. Dry tetrahydrofuran (60 ml) was added at room temperature under nitrogen. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The stirred mixture was cooled to -78 ° C, and a solution of butyl butyl pentane (1·7 Μ, 1 0.5 ml, 2.0 eq.) was added over a period of several minutes. After 15 minutes at 178 t, the reaction mixture was gradually warmed to -50 °C and then cooled to -78 °C. Dimethylformamide (2.8 ml) was slowly added and the mixture was allowed to warm to 50 °C. The solution was quickly transferred to a stirred solution of 1 M potassium hydrogen sulfate (25 ml) and water (300 ml). The resulting suspension was extracted with diethyl ether, washed with water and brine, dried over MgSO 4 and concentrated. Column chromatography gave a white solid (160 mg, 10%).

】H-NMR ( CD3OD，5 00MHz ) δ 1.38 ( t » J= 7·6，3Η) ，2.98(q，J=7.6，2H) ，7.71(s，lH) ，8.22(s，lH )，8.24(s，lH) ，9.96(s，lH)。質譜：175.08 (ΜΗ ) + 〇 2—苄氧羰基胺基一 3 - （7—乙基一1H —吲唑一 5 -基） 一丙烯酸甲酯H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.38 (t » J=7·6,3Η), 2.98 (q, J=7.6, 2H), 7.71 (s, lH), 8.22 (s, lH), 8.24 (s, lH), 9.96 (s, lH). Mass spectrometry: 175.08 (ΜΗ) + 〇 2-benzyloxycarbonylamino-3-(7-ethyl-1H-carbazole-5-yl) methyl acrylate

於〇°C下將四甲基胍（0·22 ml，1.9當量）加入至N — 苄氧羰基一 α —亞磷羧基甘胺酸三甲酯（0.61 g，2.0當量 )和7 —乙基一1H — D引D坐一 5—醒（160 mg，0.92毫莫耳） -166- (162) (162)1284534 之四氫呋喃（5 ml )攪拌溶液中。令該反應混合物隔夜緩 慢地回溫至室溫。濃縮該反應混合物，令其溶解於二乙醚 中，經水和鹽水冲洗，隨後乾燥（Mg S04 )並濃縮。藉由 管柱層析以純化殘餘物，生成油狀物（3 3 3 mg，95% )。Tetramethylhydrazine (0.22 ml, 1.9 equivalents) was added to N-benzyloxycarbonyl-α-phosphorus carboxyglycolic acid trimethyl ester (0.61 g, 2.0 equivalents) and 7-ethyl group at 〇 °C One 1H - D leads D to sit a 5-waking (160 mg, 0.92 mmol) -166- (162) (162) 1284534 in tetrahydrofuran (5 ml) in a stirred solution. The reaction mixture was allowed to warm slowly to room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, taken up in diethyl ether, washed with water and brine, then dried (MgSO. The residue was purified by column chromatography to yield oil (3 3 3 mg, 95%).

]H-NMR ( CDC13 ? 5 00MHz) 5 1 · 3 3 ( t，J = 7 · 6，3 Η ) ，2.86(q，J=7.3，2H) ，3.83(s，3H) ，5.11(s，2H )，6.39(bs，lH) ，7.29(bs，5H) ，7.43(s，lH) ，7.50(s，lH) ，7.78(s，lH) ，8.04(s，lH)。質 譜：3 8 0.1 7 ( ΜΗ ) +。 (±) — 2—胺基一3 — （7—乙基一1H —吲唑一 5 —基）一 丙酸甲酯]H-NMR (CDC13 ? 5 00MHz) 5 1 · 3 3 ( t, J = 7 · 6,3 Η ) , 2.86 (q, J = 7.3, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 5.11 (s, 2H), 6.39 (bs, lH), 7.29 (bs, 5H), 7.43 (s, lH), 7.50 (s, lH), 7.78 (s, lH), 8.04 (s, lH). Mass spectrum: 3 8 0.1 7 ( ΜΗ ) +. (±) — 2—Amino-3—(7-ethyl-1H-carbazole-5-yl)-methyl propionate

於氮氣下將Pd/C( 10%，33 mg)加入至2 -苄氧羰 基胺基一 3 — （7 —乙基一 1H -吲唑一 5—基）一丙烯酸甲 酯（330 mg，0.78毫莫耳）之甲醇（5 ml)溶液中。利用 氫氣冲洗該燒瓶，並於氫氣下隔夜攪拌。利用氮氣冲洗該 反應混合物，通過寅氏鹽過濾，經濃縮後生成產物（2 1 0 mg，9 8 % )，其係未經純化而直接使用。 W-NMR ( CDC13，5 00MHz) 5 1.34 ( t，J= 7·6，3H)Add Pd/C (10%, 33 mg) to 2-benzyloxycarbonylamino-3-(7-ethyl-1H-indazole-5-yl)-methyl acrylate (330 mg, 0.78) under nitrogen. Millol) in methanol (5 ml) solution. The flask was flushed with hydrogen and stirred overnight under hydrogen. The reaction mixture was flushed with nitrogen, filtered through EtOAc (EtOAc) elute to afford product (2 1 0 mg, 98%) which was used without purification. W-NMR (CDC13, 5 00MHz) 5 1.34 ( t, J= 7·6, 3H)

，2·85 (q，·Τ=7·6，2H) ，2.96 (dd，J = 13.7 5 7.6，] H )，3.19(dd，J =13.7，8.6，1H) ，3.48(s，2H)， -167- (163) 1284534 3.73 (s，3H) ，3.80(dd，J=7.6，5.2，1H) ^ 6.99 ( s ，1H) ，7.38(s，lH) ，7.9 7(s，lH)。質譜：248.15 (ΜΗ ) +。 實施例44 (±) - 3— (7 —乙基一 1H — D 引唑一5 —基）一 2— { 〔4 _ (2 —嗣基一 1，4 — 一氮一2H — D奎D坐琳一3 —基）—呢 啶一 1一羰基〕一胺基}—丙酸甲酯, 2·85 (q,·Τ=7·6,2H), 2.96 (dd, J = 13.7 5 7.6,] H ), 3.19 (dd, J =13.7, 8.6, 1H), 3.48 (s, 2H) , -167- (163) 1284534 3.73 (s, 3H) , 3.80 (dd, J = 7.6, 5.2, 1H) ^ 6.99 ( s , 1H) , 7.38 (s, lH) , 7.9 7 (s, lH). Mass spec.: 248.15 (ΜΗ) +. Example 44 (±) - 3 - (7 - ethyl - 1H - D - oxazole - 5 - group) - 2 - { 4 _ (2 - fluorenyl-1,4 - a nitrogen - 2H - D quetia Sitting on a 3 - base) - pyridine - 1 - carbonyl - an amine group - methyl propionate

H3CO \〇 於〇°C下令（±) — 2—胺基一 3— (7 —乙基一 1H —吲 唑一 5 —基）一丙酸甲酯（100 mg，0.41毫莫耳）之四氫 呋喃（2 ml )攪拌溶液與羰基二咪唑（66 mg，1當量）反 應。攪拌該反應混合物5分鐘，令其回溫至室溫，再攪拌 15分鐘’隨後與3 —呢Π定一 4 —基一 3’ 4 — 一氨—1H - D奎 口坐啉—2 —酮（103 mg，1.1當量）反應。室溫下隔夜攪拌 該混合物。蒸溶劑並藉由管柱層析以純化殘餘物，生成白 色固體（188 mg，92% )。 1H-NMR ( CDC13，5 00MHz ) 5 1 · 3 6 ( t，J = 7 · 6，3 Η ) ，：l.69(m，4H) ，2.86(ni，2H) ，2.90(q，J=7.6, 2H ) ，3.22(dd，J=5.5，4.9，2H) ，3.75(s，3H)， 4.03 (dd，J 二 44.0，13.7，2H) ，4.26(s，2H ) ，4.5 1 -168- (164) (164)1284534 (m，1H) ，4.84( ηι，1H) ，5.02(m，1H) » 6.7 0 ( d ，J=7.9，1 H ) ，6.90— 7.05 (m，4H ) ，7.16 (dd，J = 7.6，7.6，1H) ，7.34(s，lH) ，8.03(s，lH)。質譜 :502.29 ( ΜΗ ) + ° 實施例4 5 (±) — 4 一 （2 -酮基一1，4 —二氫一2H—口奎唑啉一3 — 基）—哌啶一1 —羧酸〔2 —（ 1，4 /〕聯哌—1 / —基一 (7—乙基一1H —吲唑—5 —基甲基）一2 —酮基一乙基〕 一醯胺H3CO \〇 at 〇 °C ordered (±) — 2—amino- 3—(7-ethyl-1H-carbazole-5-yl)-propionic acid methyl ester (100 mg, 0.41 mmol) of tetrahydrofuran (2 ml) The stirred solution was reacted with carbonyldiimidazole (66 mg, 1 eq.). The reaction mixture was stirred for 5 minutes, allowed to warm to room temperature, and stirred for another 15 minutes. Then, with 3 -1 -1 -1 -3 - 4 -1 -1 -1H - D-quinoline- 2 -one (103 mg, 1.1 equivalents) of the reaction. The mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated and purified by EtOAcqqqqqqqq 1H-NMR (CDC13, 5 00MHz) 5 1 · 3 6 ( t, J = 7 · 6,3 Η ) , :l.69(m,4H) , 2.86(ni,2H) , 2.90 (q, J= 7.6, 2H), 3.22 (dd, J=5.5, 4.9, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.03 (dd, J 24.0, 13.7, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.5 1 -168- (164) (164) 1284534 (m, 1H) , 4.84 ( ηι, 1H) , 5.02 (m, 1H) » 6.7 0 ( d , J = 7.9, 1 H ) , 6.90 - 7.05 (m, 4H ) , 7.16 (dd, J = 7.6, 7.6, 1H), 7.34 (s, lH), 8.03 (s, lH). Mass Spectrum: 502.29 ( ΜΗ ) + ° Example 4 5 (±) — 4 A (2-keto-1,4-dihydro-2H-hydroxyquinazoline-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid [2-(1,4 /] hydrazin-1 / -yl-(7-ethyl-1H-indazole-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl] decylamine

將LiOH單水合物（3.0 mg，2.5當量）之水（0.1 ml) 溶液加入至（± ) — 3 — （ 7 —乙基一 1 Η —吲唑一 5 —基） 一 2— { 〔4— (2 —酮基一1，4 —二氫一 2H—D奎唑啉一 3 —基）一哌啶—1 一羰基〕一胺基}—丙酸甲酯（1 5 mg， 0.03毫莫耳）之甲醇（0.6 ml)溶液中，並攪拌所生成之 溶液6小時。冷卻該溶液至，令其與1M硫酸氫鉀水溶 液（60 μ 1，2.0當量）反應，經濃縮後生成粗酸，其係未 經純化而立即使用。令該粗酸溶解於二甲基甲醯胺（〇. 4 ml )中，冷卻至0°C，隨後令其與二氯甲烷（0.2 ml ) 、4 -169- (165) (165)1284534 —哌啶基一哌啶（1 1 mg，2 ·2當量）、二異丙基乙胺（12 //1，2.3 當量）及 PyBOP® (19 mg，1.2 當量）反應。於 0 °C下攪拌該溶液1 5分鐘，令其回溫至室溫，再攪拌1 .5小 時，並進行濃縮。藉由管柱層析以純化產物，生成14.5 mg， （76%，2步驟）。 1 H-NMR ( CDC13，5 00MHz ) ¢5 1 · 2 8 — 1 · 4 8 ( m，1 0 Η ) » 1.52 ( m » 2H ) ，1.60-1.82 (m，6H) ，1.95(m， 1.4H) ，2.06(m，1.6H) ，2·20— 2.50 (m，5H) » 2.77 —2.93(m，5H) ，2.96-3.71 (m，2H) ，3.76(d，J = 13.4，0.4H) ，3.86(d，J=13.7，0.6H) ，4.10— 4.20( m，2H) ，4.26(s，2H) ，4.57(m，2H) ，5.10 — 5.24 (m，lH) ，5.67(d，J=8.2，0.6H) ，5.74(d，J=7.9 ，0·4Η) ，6.67(d，J=7.9，lH) ，5.67(d，J=8.2， 0.6H ) ，5.74(d，J=7.9，0_4H) ，6.67(d，J=7.9， 1H ) ，6.93 (dd，J = 7.6，7.3，1H) ，6.96(s，0.4H) ，7.03(dd， ，J=7.0，6.7，1H) ，7.09(m，1.6H)， 7.15 (dd，J=7.0，6.7，1H) ，7.31 (s，0.4H) ，7.38 (s，0.6H) ，7.94(s，0.4H) ，7.95(s，0.6H)。質譜 ：64 1.5 0 ( ΜΗ ) + ° (3，4 一二硝基一苯基）一甲醇Add a solution of LiOH monohydrate (3.0 mg, 2.5 equivalents) in water (0.1 ml) to (±) - 3 - ( 7 - ethyl - 1 - oxazol - 5 - group) - 2 - { [4- (2 - keto-1,4-dihydro-2H-D oxazoline-3-yl)-piperidine-1 monocarbonyl]monoamine}-propionic acid methyl ester (1 5 mg, 0.03 mmol) In methanol (0.6 ml), the resulting solution was stirred for 6 hours. The solution was cooled to a 1 M aqueous solution of potassium hydrogen sulfate (60 <RTI ID=0.0>> The crude acid was dissolved in dimethylformamide (〇4 ml), cooled to 0 ° C, then taken to dichloromethane (0.2 ml), 4 - 169 - (165) (165) 1284534 - Piperidinyl-piperidine (1 1 mg, 2 · 2 eq.), diisopropylethylamine (12 // 1, 2.3 eq.) and PyBOP® (19 mg, 1.2 eq.). The solution was stirred at 0 ° C for 15 minutes, allowed to warm to room temperature, stirred for additional 1.5 hours and concentrated. The product was purified by column chromatography to yield 14.5 mg (76%, 2 steps). 1 H-NMR ( CDC13, 5 00MHz ) ¢5 1 · 2 8 — 1 · 4 8 ( m,1 0 Η ) » 1.52 ( m » 2H ) , 1.60-1.82 (m, 6H) , 1.95 (m, 1.4 H) , 2.06 (m, 1.6H), 2·20— 2.50 (m, 5H) » 2.77 — 2.93 (m, 5H) , 2.96-3.71 (m, 2H), 3.76 (d, J = 13.4, 0.4H) ), 3.86 (d, J = 13.7, 0.6H), 4.10 - 4.20 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.57 (m, 2H), 5.10 - 5.24 (m, lH), 5.67 (d, J = 8.2, 0.6H), 5.74 (d, J = 7.9, 0 · 4 Η), 6.67 (d, J = 7.9, lH), 5.67 (d, J = 8.2, 0.6H), 5.74 (d, J = 7.9,0_4H), 6.67 (d, J=7.9, 1H), 6.93 (dd, J = 7.6, 7.3, 1H), 6.96 (s, 0.4H), 7.03 (dd, , J=7.0, 6.7, 1H) , 7.09 (m, 1.6H), 7.15 (dd, J = 7.0, 6.7, 1H), 7.31 (s, 0.4H), 7.38 (s, 0.6H), 7.94 (s, 0.4H), 7.95 (s, 0.6H). Mass spectrometry : 64 1.5 0 ( ΜΗ ) + ° (3,4 dinitrophenyl)-methanol

於一20°C下以超過45分鐘之時間，將硼烷一四氫呋喃 複合物（1M四氫呋喃溶液，8 0 0 ml，8 00毫莫耳）加入至 -170- (166) (166)1284534 3，4一二硝基苯甲酸（93 ·5 g，441毫莫耳）之四氫呋喃 (3 00 ml )溶液中。於一20 °C下攪拌所生成之混合物1小 時，隨後回溫至室溫，並隔夜攪拌。藉由添加1 : 1乙酸 /水（3 2 ml )以中止反應。真空下除去溶劑並於劇烈攪 拌下以超過1 5分鐘之時間將殘餘物倒入至冰冷飽和 NaHC03水溶液（1000 ml)中。利用乙酸乙酯（3x500 ml )萃取該混合物。利用飽和NaHC03水溶液和鹽水冲洗結 合之有機層，並將其置於Na2S04上乾燥。經過濾後，除去 溶劑以生成淡黃色固體之標的化合物（100% )。 iH-NMR ( CDC13，500MHz ) J 7 · 91 ( d，J = 8 · 0 Hz，1H )，7.89(s，lH) ，7.71(dd，J=8.5，1.0Hz，lH)， 4.87 ( s，2H ) ，2.30 ( s，1H )。 3，4 一二硝基一苯醛 〇2n^^cho o2NI7 將（3，4 一二硝基一苯基）一甲醇（95.3 g，481毫 莫耳）之CH2C12 ( 5 00 ml )溶液全部一次加入至吡啶_氯 鉻酸鹽（156 g，722毫莫耳）之CH2C12 (900 ml)懸浮液 中。室溫下攪拌該混合物1 . 5小時，隨後加入乙醚（1 5 0 0 ml )。自所生成之黑色膠狀物傾析上淸液，並利用CH2C12 (3 X 2 5 0 ml )完全地冲洗不溶之殘餘物。經由通過矽酸 鎂（FI oris il )墊過濾結合之有機溶液，生成淡亮黃色澄 淸溶液。真空下除去溶劑並藉由矽膠層析且利用CH2C12爲 -171 - (167) (167)1284534 流洗液以純化殘餘物，生成黃色固體之標的化合物（7 1 % )° j-NMR ( CDC13，300MHz ) 5 8.4 5 ( d，J = 1 · 5 Η z，1 Η )，8·28 ( dd，J = 8. 1，1 ·5Ηζ，1 Η ) ，8·07 ( d，J = 8.1Ηζ» H )。 13C NMR ( CD3OD，1 25MHz ) 5 1 8 7.7，1 3 9 · 2，134.2， 126.2，125.7 ° 2 -苄氧羰基胺基一 3 -（3，4 —二硝基一苯基）一丙烯酸 甲酯The borane-tetrahydrofuran complex (1M tetrahydrofuran solution, 800 ml, 800 mM) was added to -170-(166) (166) 1284534 3 at a temperature of 20 ° C for more than 45 minutes. 4 dinitrobenzoic acid (93 · 5 g, 441 mmol) in tetrahydrofuran (300 ml) solution. The resulting mixture was stirred at 20 ° C for 1 hour, then warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction was stopped by adding 1:1 acetic acid / water (3 2 ml). The solvent was removed in vacuo and the residue was taken in EtOAc EtOAc m. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 500 ml). The combined organic layer was washed with a saturated aqueous solution of NaHCO3 and brine and dried over Na2SO. After filtration, the solvent was removed to give the title compound (100%) as a pale yellow solid. iH-NMR (CDC13, 500MHz) J 7 · 91 ( d, J = 8 · 0 Hz, 1H ), 7.89 (s, lH) , 7.71 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, lH), 4.87 ( s, 2H), 2.30 (s, 1H). 3,4-dinitro-benzaldehyde oxime 2n^^cho o2NI7 (3,4-dinitro-phenyl)-methanol (95.3 g, 481 mmol) in CH2C12 (500 ml) Add to a suspension of pyridine-chlorochromate (156 g, 722 mmol) in CH2C12 (900 ml). The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, then diethyl ether (1,500 ml). The sputum was decanted from the resulting black gum and the insoluble residue was completely rinsed with CH2C12 (3 X 2 50 mL). The lightly bright yellow sputum solution was formed by filtering the combined organic solution through a pad of magnesium silicate (FI oris il). The solvent was removed in vacuo and the residue was purified eluting with EtOAc EtOAc EtOAc (EtOAc) 300MHz) 5 8.4 5 ( d,J = 1 · 5 Η z,1 Η ),8·28 ( dd,J = 8. 1,1 ·5Ηζ,1 Η ) ,8·07 ( d,J = 8.1Ηζ » H). 13C NMR (CD3OD, 1 25MHz) 5 1 8 7.7,1 3 9 · 2,134.2, 126.2,125.7 ° 2 -Benzyloxycarbonylamino-3-(3,4-dinitro-phenyl)-acrylic acid ester

於室溫下將1，1，3，3 —四甲基胍（42.1 ml，329毫 莫耳）加入至N-（苄氧羰基）一 α -亞磷羧基甘胺酸三 甲酯（114.1 g，344毫莫耳）之四氫呋喃（800 ml)溶液 中。室溫下攪拌該混合物1 5分鐘，隨後冷卻至一 7 8 °C。藉 由套管緩慢地加入3，4 一二硝基一苯醛（6 1.4 g，3 1 3毫 莫耳）之四氫呋喃（200 ml )溶液。於—78 °C下攪拌所生 成之混合物2小時，隨後令其隔夜回溫至室溫。真空下除 去溶劑，並令黃色殘餘物溶解於乙酸乙酯（4.5 L )中。 利用1N硫酸（1.5L)、水（2x)及鹽水冲洗該溶液，並置 於NaS04上乾燥。經過濾後，真空下除去溶劑並自乙酸乙 酯中結晶出殘餘物（20 g粗產物/ 100 ml乙酸乙酯）。收 集黃色結晶並經矽膠層析（流洗液：CH2C12 )進一步純化 。得到黃色結晶之標的化合物（77% )。 (168) (168)1284534Add 1,1,3,3-tetramethylguanidine (42.1 ml, 329 mmol) to N-(benzyloxycarbonyl)-α-phosphorus carboxyglycine trimethyl ester (114.1 g) at room temperature , 344 mmoles in tetrahydrofuran (800 ml). The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and then cooled to 178 °C. A solution of 3,4-dinitro-benzaldehyde (6 1.4 g, 3 1 3 mmol) in tetrahydrofuran (200 ml) was slowly added by a cannula. The resulting mixture was stirred at -78 °C for 2 hours, and then allowed to warm to room temperature overnight. The solvent was removed in vacuo and the yellow residue was dissolved in ethyl acetate (4.5L). The solution was washed with 1 N sulfuric acid (1.5 L), water (2x) and brine, and dried over Nas04. After filtration, the solvent was removed in vacuo andqqqqqqqli The yellow crystals were collected and further purified by silica gel chromatography (flow washing: CH2C12). The title compound (77%) was obtained as yellow crystals. (168) (168) 1284534

】H-NMR ( CDC13，5 00MHz ) (5 7 · 8 5 ( d，J = 1 · 5 H z，1 H )，7.74 ( d，J = 8.0Hz 5 1H ) ，7 · 6 2 ( d d，J = 8 · 5， 1·5Ηζ，1H) ，7.35 — 7.34 (m，3H) ，7.34(brs，2H) ，7.23 ( s，1H ) ，6.95 ( brs，1H ) ，5.07 ( s，2H )， 3.90 ( s，3H )。 類似之方法製備： 2-苄氧羰基胺基一 3 -（3 —羥基—4一硝基—苯基）一丙 烯酸甲酯H-NMR (CDC13, 500 MHz) (5 7 · 8 5 (d, J = 1 · 5 H z, 1 H ), 7.74 (d, J = 8.0 Hz 5 1H ), 7 · 6 2 ( dd, J = 8 · 5, 1·5Ηζ, 1H) , 7.35 — 7.34 (m, 3H) , 7.34 (brs, 2H) , 7.23 ( s, 1H ) , 6.95 ( brs, 1H ) , 5.07 ( s, 2H ), 3.90 ( s, 3H ). Preparation by a similar method: 2-benzyloxycarbonylamino 3-(3-hydroxy-4-methyl-phenyl) methacrylate

j-NMR ( CDC13，5 00MHz) 5 7.93 ( d，J= 9·0Ηζ，1H )，7.32 (brs，sH) ，7.28 (brs，2H) ，7.17(s，lH) ，7· 1 6 ( d，J = 2·0Ηζ，1H ) ，7 ·01 ( dd，J = 9 ·0，2 ·0Ηζ ，1 H ) ，6.74 ( brs » 1 H ) ，5.06 ( s，2H ) ，3.86 ( s， 3H )。 (R) - 2 —苄氧羰胺基一 3 —（3，4 一二硝基一苯基）一 丙酸甲醋j-NMR (CDC13, 5 00MHz) 5 7.93 ( d, J = 9·0Ηζ, 1H ), 7.32 (brs, sH) , 7.28 (brs, 2H) , 7.17 (s, lH) , 7 · 16 (d , J = 2·0Ηζ, 1H ) , 7 · 01 ( dd, J = 9 · 0, 2 · 0Ηζ , 1 H ) , 6.74 ( brs » 1 H ) , 5.06 ( s, 2H ) , 3.86 ( s, 3H ). (R)-2-benzyloxycarbonylamino-3(3,4-dinitrophenyl)-propionic acid methyl vinegar

將經烤箱乾燥之5 00 ml Sh]enck燒瓶置入充滿氮氣之 手套袋中。經將該手套袋抽真空並塡充氮氣（3χ)後，密 封該燒瓶’自該手套袋中取出並稱重。再將該燒瓶置回該 -173- (169) (169)1284534 手套袋中，抽宜並塡充氮氣（3x)，隨後載入（一）- 1 ，2—雙（（2R，5R) — 2，5—二乙基磷烷並）苯（環辛 二烯）铑（I )三氟甲烷磺酸酯。密封該燒瓶，自該手套 袋中取出並稱重（784 mg，1.08毫莫耳）。將2 —苄氧羰 基胺基一 3 - （3，4 一二硝基一苯基）一丙烯酸甲酯（ 8·72 g，21.7毫莫耳）加入至另一個500 ml，Shlenck燒瓶 中，隨後抽真空並塡充氮氣（3x)。加入CH2C12 (350 ml ，利用氮氣脫氣2小時），將所生成之溶液由套管轉移至 g 該觸媒燒瓶中。對該燒瓶噴灑且塡充氫氣（4x )，並於室 溫下攪拌該混合物4小時。真空下除去溶劑，並藉由矽膠 層析且利用乙酸乙酯/己烷（1 : 1 )爲流洗液以純化殘餘 物，生成淡黃褐色膠狀固體之標的化合物（9 9 %產率且 99.2%對映體過量，其測定係藉由HPLC分析且利用下述 之條件：Chiralpak AD管柱（ 4.6x250 mm，10// m; A = 乙醇，B=己烷；40% B@ 1.0 ml/分達14分鐘；滯留時間 ••對R對映異構物爲10.9分鐘，且對S對映異構物爲6.9分 φ 鐘）。 】H-NMR ( CDC13，5 00MHz ) δ 7 · 8 0 ( d，J = 8.0 Hz，1 Η )，7.63(s，lH) ，7.45(d，J=8.0Hz，lH) ，7.38 - 7.31 (m，5H) ，5.37(d，J=6.0Hz’lH) ，5.13 - 5.05 (m，2H) ，4.68(d，J=6.0Hz，lH) ，3.71(s，3H) ，3.36 (dd，J =13.5，5·0Ηζ’ 1H) ’ 3.17(dd，J=13.5 ，6·0Ηζ，1H )。 -174- (170) (170)1284534 類似之方法製備： (R) — 2 —苄氧羰胺基一 3_ (3 —羥基—4一硝基一苯基 )一丙酸甲酯The oven-dried 500 ml Sh]enck flask was placed in a glove bag filled with nitrogen. After the glove bag was evacuated and purged with nitrogen (3 Torr), the flask was sealed and taken out from the glove bag and weighed. The flask was then placed back into the -173- (169) (169) 1284534 glove bag, pumped with nitrogen (3x), and then loaded with (a)-1,2-bis((2R,5R)- 2,5-Diethylphosphonazo)benzene (cyclooctadiene) ruthenium (I) trifluoromethanesulfonate. The flask was sealed, removed from the glove bag and weighed (784 mg, 1.08 mmol). Add 2-benzyloxycarbonylamino-3-(3,4-dinitro-phenyl)-methyl acrylate (8·72 g, 21.7 mmol) to another 500 ml, Schlenck flask, followed by Vacuum and fill with nitrogen (3x). CH2C12 (350 ml, degassed with nitrogen for 2 hours) was added and the resulting solution was transferred from cannula to g. The flask was sprayed and charged with hydrogen (4x), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified eluting elut eluting eluting eluting 99.2% enantiomeric excess, determined by HPLC and using the following conditions: Chiralpak AD column (4.6 x 250 mm, 10// m; A = ethanol, B = hexane; 40% B@ 1.0 ml) / minutes up to 14 minutes; residence time • • 10.9 minutes for the R enantiomer and 6.9 minutes for the S enantiomer.) H-NMR (CDC13, 5 00MHz) δ 7 · 8 0 ( d, J = 8.0 Hz, 1 Η ), 7.63 (s, lH), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, lH), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 5.37 (d, J = 6.0 Hz' lH) , 5.13 - 5.05 (m, 2H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, lH), 3.71 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 13.5, 5 · 0 Ηζ ' 1H) ' 3.17 (dd, J = 13.5, 6·0Ηζ, 1H). -174- (170) (170) 1284534 Prepared by a similar method: (R) — 2 -benzyloxycarbonylamino-3_(3-hydroxy-4-nitrobenzene Methyl monopropionate

H-NMR ( CDC13，500MHz ) 5 7 · 9 7 ( d，J = 9 · 0 Η z，1HH-NMR (CDC13, 500MHz) 5 7 · 9 7 ( d, J = 9 · 0 Η z, 1H

)，7.36—7.30(m，5H) ，6.90(s，lH) ，6.71(d，J), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 6.90 (s, lH), 6.71 (d, J

= 8·5Ηζ，1H) ，5.29(d，J=7.0Hz，1H) ，5.11 (d，J =12.5Hz，1 H ) ，5.07 (d，J=12.0Hz，1H ) ，4.68 ( dd= 8·5Ηζ,1H) , 5.29 (d, J=7.0Hz, 1H), 5.11 (d, J =12.5Hz, 1 H ) , 5.07 (d, J=12.0Hz, 1H ) , 4.68 ( dd

，J=13.0，6.0Hz，1H) ，3.74(s，3H) ，3.20(dd，J = 13.5，5·0Ηζ，1H) ，3.05 (dd，J=13.5，6·0Ηζ，1H) o (R) —苄氧羰基胺基—3 —（3，4 一二胺基一苯基） 一丙酸甲酯, J = 13.0, 6.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 13.5, 5.0 Ηζ, 1H), 3.05 (dd, J = 13.5, 6. 0 Ηζ, 1H) o (R ) -benzyloxycarbonylamino-3-(3,4-diamino-phenyl)-propionic acid methyl ester

於〇°C下將甲酸銨固體（2.27 g，36毫莫耳）分小部 份地加入至（R ) — 2 -苄氧羰基胺基一 3 -（ 3 ’ 4 一二硝 基一苯基）一丙酸甲酯（1·45 g，3.6毫莫耳）和鋅粉（ 1.41 g，21.6毫莫耳）之甲醇（50 ml，經氮氣脫氣2小時 )懸浮液中。室溫下隔夜攪拌所生成之混合物。真空下除 去溶劑，隨後加入甲苯（3 0 ml，脫氣）、乙酸乙酯（3 〇 ml，脫氣）及乙酸（3 ml )。進一步稀釋該混合物’直到 -175- (171) 1284534 所有有機固體皆溶解，隨後利用水和鹽水進行冲洗，並置 於NazSO4上乾燥。經過濾後，真空下除去溶劑以生成含有 Ϊ當量乙酸之標的化合物（帶紅色之膠狀固體，8 5 % )。 質譜：344·18(ΜΗ)+。 (R) — 2—爷氧鑛基胺基一 3 - （2—甲基—1Η -苯並咪 唑一 5—基）一丙酸甲酯Ammonium formate solids (2.27 g, 36 mmol) were added in small portions to (R)-2-benzyloxycarbonylamino-3-(3'4-dinitro-phenyl group at 〇 °C A suspension of methyl monopropionate (1·45 g, 3.6 mmol) and zinc powder (1.41 g, 21.6 mmol) in methanol (50 ml, degassed with nitrogen for 2 hours). The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed under vacuum, then toluene (30 mL, degassed), ethyl acetate (3 </ RTI> </ RTI> <RTIgt; The mixture was further diluted 'until -175-(171) 1284534 All organic solids were dissolved, then rinsed with water and brine, and placed on NazSO4 to dry. After filtration, the solvent was removed in vacuo to give the title compound (m.p. Mass spectrometry: 344·18 (ΜΗ)+. (R) — 2—Oxygen-based amine-amino-3-(2-methyl-1Η-benzoimidazole-5-yl)-propionic acid methyl ester

ΝΝ

Me— N Η 於130 °C下加熱（R) — 2 —苄氧羰基胺基-3- (3，4 —二胺基一苯基）—丙酸甲醋—乙酸（640 mg)之乙酸（ 8 ml )溶液4小時。將該混合物倒入至水中並冷卻至〇它。 藉由逐漸地加入NaHC03固體調整其pH至8。利用乙酸乙 酯（3 X 1 0 0 ml )萃取該混合物，利用水和鹽水冲洗結合 之有機層，隨後置於Na2S04上乾燥。經過濾後，除去溶劑 以生成帶棕色之泡沬狀固體的標的化合物（95 % )。 j-NMR ( CDC13，500MHz ) (5 7 · 3 9 ( d，J = 8 · 5 Η z，1 ΗMe- N 加热 is heated at 130 ° C (R) — 2 -benzyloxycarbonylamino-3-(3,4-diaminophenyl)-propionic acid-acetic acid-acetic acid (640 mg) of acetic acid ( 8 ml) solution for 4 hours. The mixture was poured into water and cooled to lick it. The pH was adjusted to 8 by gradually adding NaHC03 solids. The mixture was extracted with ethyl acetate (3×1 0 0 ml), and the combined organic layer was washed with water and brine, and then dried over Na 2 SO 4 . After filtration, the solvent was removed to give the title compound (95%). j-NMR (CDC13, 500MHz) (5 7 · 3 9 ( d, J = 8 · 5 Η z, 1 Η

)，7.35(s，lH) ，7·26—7.22(πι，5Η) ，7.06(d，J =8.0Hz » 1 H ) ，5·03 ( d，J = 12.5Hz，1H ) ，4.49 ( d， J= 13·0Ηζ，1H ) ，4.51 ( dd，J = 8·5，5·5Ηζ，1H )， 3.70 ( s，3H ) ，3.27 ( dd，，J= 13.5，5·0Ηζ，1H)， 3.03(dd，J=14.0，9.0Hz，1H) ，2.55(s，3H)。質譜 :3 6 8· 1 9 ( ΜΗ ) + 〇 -176- (172) 1284534 (R) - 2—苄氧羰基胺基一 3—〔2—甲基一3—（三甲基 甲矽烷基一乙烷磺醯基）—3H-苯並咪唑一 5-基〕丙酸 甲酯 和 (R) — 2 —苄氧羰基胺基一3—〔2—甲基一1— (2—三甲 基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一 1H-苯並咪唑一 5-基〕一 丙酸甲酯), 7.35(s,lH) , 7.26—7.22(πι,5Η) , 7.06(d,J =8.0Hz » 1 H ) ,5·03 ( d,J = 12.5Hz,1H ) , 4.49 ( d , J= 13·0Ηζ,1H ) , 4.51 ( dd, J = 8·5,5·5Ηζ,1H ), 3.70 ( s,3H ) , 3.27 ( dd,,J= 13.5,5·0Ηζ,1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 9.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H). Mass spectrometry: 3 6 8· 1 9 ( ΜΗ ) + 〇-176- (172) 1284534 (R) - 2-benzyloxycarbonylamino 3-(2-methyl-3-(3-methylmethyl)-alkyl Ethylsulfonyl)-3H-benzimidazolyl-5-yl]propanoic acid methyl ester and (R)-2-benzyloxycarbonylamino-3-[2-methyl-l-(2-trimethyl) Methyl decyl-ethanesulfonyl)- 1H-benzimidazole-5-yl]-propionic acid methyl ester

SES N-SES N-

Me一^ 將乾燥之2 -三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯氯全部一次 加入至（R) — 2—苄氧羰基胺基一 3 — （2 —甲基一 1H - 苯並咪唑一 5 —基）—丙酸甲酯（533 mg，1.96毫莫耳） 和Na2C03之乙腈（20 ml )懸浮液中。室溫下隔夜攪拌該 混合物。除去溶劑並藉由矽膠層析且利用乙酸乙酯/己烷 (1 : 2 )作爲流洗液以純化殘餘物，生成蠟狀固體之標的 化合物（1 : 1川和N3異構物混合物，66% )。 j-NMR ( CDC13，500MHz ) δ 7.68 ( d，J= 8·5Ηζ， 0.5H ) ，7.55(d，J=8.5Hz，0.5H) ，7.53(s，0.5H) ，7·41 ( s，〇·5Η ) ，7.34 — 7·29 ( m，5H ) ，7·06— 7.04 (ηι，1Η) ，5.22(d，J=8.0Hz，0.5H) ，5.17(d，J = 7·5Ηζ，0.5Η) ，5·11 — 5.07(m，2Η ) ，4.72 - 4.69 ( m ，1H) ，3.75 ( s，1·5Η ) ，3 · 7 2 ( s，1 · 5 H ) ，3.24- 3.17(ni，2H) ，2.79(s，3H) ，0·92— 0.83 (m，2H) ，-0.02(s，4.5H) ，-0.05(s，4.5H)。質譜：532.26( -177- (173) (173)1284534 ΜΗ ) +。 (R) — 2—胺基一 3—〔2 —甲基一 1 一 （2 —三甲基甲矽烷 基一乙院磺醯基）一1H-苯並咪唑一 5—基〕丙酸甲酯 (R) — 2—胺基一3 —〔2 —甲基一 3— (2 —三甲基甲矽烷 基一乙院磺醯基）一苯並咪D坐一 5—基〕一丙酸甲酯Me~^ Add the dry 2-trimethylformamido-ethanesulfonyl chloride to the (R)-2-benzyloxycarbonylamino-3(2-methyl-1H-benzimidazole) 5-Base)-methyl propionate (533 mg, 1.96 mmol) and Na2C03 in acetonitrile (20 ml). The mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed and the residue was purified by silica gel chromatography using ethyl acetate/hexanes (1:2) eluting to afford the title compound as a waxy solid (1:1 mixture of N3 and N3 isomers, 66 %). j-NMR (CDC13, 500MHz) δ 7.68 ( d, J = 8 · 5 Ηζ, 0.5H ) , 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 7.53 (s, 0.5H), 7.41 (s, 〇·5Η ) , 7.34 — 7·29 ( m,5H ) , 7·06— 7.04 (ηι,1Η) , 5.22 (d, J=8.0Hz, 0.5H), 5.17(d, J = 7. 5Ηζ, 0.5Η) , 5·11 — 5.07(m, 2Η ) , 4.72 - 4.69 ( m , 1H) , 3.75 ( s, 1·5Η ) , 3 · 7 2 ( s, 1 · 5 H ) , 3.24 - 3.17 ( Ni, 2H), 2.79 (s, 3H), 0·92 - 0.83 (m, 2H), -0.02 (s, 4.5H), -0.05 (s, 4.5H). Mass spec.: 532.26 (-177-(173) (173) 1284534 ΜΗ) +. (R) — 2—Amino-3-(2-methyl-l-(1-trimethylmethylalkyl)-phenylenesulfonyl)-1H-benzimidazole-5-ylpropanoate (R) — 2—Amino- 3 —[2-Methyl-3-(2-trimethylcarboxyalkyl-ethyl sulfonyl)-benzopyrene D-sodium 5-yl]-propionic acid ester

於室溫和40 Psi氫氣下，在Parr裝置上，隔夜搖動（R )—2—苄氧羰基胺基一3— 〔2—甲基一 3〜（2 一三甲基 一甲5夕院基一乙院擴釀基）—3H —苯並味u坐一 $ 一基〕— 丙酸甲酯和（R) — 2—苄氧羰基胺基一 3-〔2—甲基—i —(2—三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）—1H 一苯並咪口坐 —5 —基〕一丙酸甲醋（1: 1混合物，600 nig)和 Pd/ C ( 180 mg)之甲醇（50 ml)懸浮液。經以氮氣取代 氫氣後，經由通過寅氏鹽墊過濾該混合物。真空下·除$ $容 劑以生成黃褐色固體之標的化合物（80%)。· j-NMR ( CD3OD，5 00MHz ) 5 7.8 1 ( d，j= 8 5， 0·5Ηζ，0·5Η) ，7.70(s，0.5H) ，7.58(d，j=8 5f^z 0.5H ) ，7.49(s，0.5H) ，7.25(d，J=9.〇Hz，lH)， 3·89 ( dd，J = 1 4.0，6·5Ηζ，1H ) ，3.75 ( s , ι 5H )， 3.72 (s，1.5H) ，3.55— 3.51 (m，2H) ，3.18 ίΗ，τ〜 6·0Ηζ，1Η) ，3·22— 3.18(s，4.5H) -178- (174) (174)1284534 0.5H ) ，2.81(s，1.5H) ，2.80(s，1.5H) ，0.92-0.8 8 (m，2H) ，0.02(s，4.5H) ，0.01(s，4.5H)。 13C NMR ( CD3OD，125MHz ) 5 174.3，174.1，153.5， 153.3， 141.7， 140.6， 133.9， 133.82， 133.78， 132·7， 126.5，126.3，119.7，119.0，114.1，113.4，55.6，51.8 ，51.7， 51.6， 40.2， 39.8， 15.83， 15.77， 9.9， -3.07， -3.1 1。質譜：3 9 8.20 ( ΜΗ ) +。 (R) — 3 — 〔2—甲基_1— (2_三甲基甲矽烷基一乙烷 磺醯基）—1Η —苯並咪唑—5 —基〕一 2- { 〔4一 （2 - 酬基一 1，4一二氯—2Η—哇口坐琳一 3 —基）一 定一1 — 羰基〕一胺基} 一丙酸甲酯 (R) — 3 — 〔2—甲基一3 — （2 —三甲基甲矽烷基一乙烷 礦釀基）一 3H —苯並味U坐一 5 —基〕—2- { 〔4一 （2 - 嗣基一 1，4一二氯—2H — D奎D坐琳一 3 —基）一呢B定一1一 羰基〕一胺基} 一丙酸甲酯Under the room temperature and 40 Psi hydrogen, shake on the Parr apparatus overnight (R)-2-benzyloxycarbonylamino-3-[2-methyl-3~(2-trimethyl-methyl-5乙院), 3H - benzo odor, sit on a $1 base) - methyl propionate and (R) - 2 - benzyloxycarbonylamino - 3-[2-methyl-i - (2 - Trimethylmethyl decyl mono ethane sulfonyl) - 1H monobenzophenoxyl-5-propionic acid methyl vinegar (1:1 mixture, 600 nig) and Pd / C (180 mg) methanol (50 ml) suspension. After replacing the hydrogen with nitrogen, the mixture was filtered through a pad of Celite. Under vacuum, remove the compound to give the compound (80%) as a tan solid. · j-NMR (CD3OD, 5 00MHz) 5 7.8 1 ( d,j= 8 5, 0·5Ηζ,0·5Η), 7.70(s,0.5H), 7.58(d,j=8 5f^z 0.5H ), 7.49(s, 0.5H), 7.25 (d, J=9.〇Hz, lH), 3·89 (dd, J = 1 4.0, 6·5Ηζ, 1H), 3.75 (s, ι 5H ), 3.72 (s, 1.5H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 3.18 ίΗ, τ~6·0Ηζ, 1Η), 3.22— 3.18(s,4.5H) -178- (174) (174)1284534 0.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 0.92-0.8 8 (m, 2H), 0.02 (s, 4.5H), 0.01 (s, 4.5H). 13C NMR (CD3OD, 125MHz) 5 174.3,174.1,153.5, 153.3, 141.7, 140.6, 133.9, 133.82, 133.78, 132·7, 126.5,126.3,119.7,119.0,114.1,113.4,55.6,51.8,51.7, 51.6, 40.2, 39.8, 15.83, 15.77, 9.9, -3.07, -3.1 1. Mass spectrometry: 3 9 8.20 ( ΜΗ ) +. (R) — 3 — [2-methyl-1-(2-trimethylformamidinyl-ethanesulfonyl)-1Ηbenzimidazole-5-yl]2-2-[[4(2) - 付基一1,4二二氯—2Η—Wow mouth sitting on a 3-base) a certain one — carbonyl]-amino group} methyl propionate (R) — 3 — [2-methyl- 3 — (2 —Trimethylmethyl sulfonyl-ethane ortho-based base) 3H—Benzene-flavored U sitting on a 5-base]—2- { [4-(2-fluorenyl-1,4-dichloro-) 2H — D Kui D sitting on a 3 - base) a B - 1 - carbonyl - an amine - methyl propionate

如前述製備（R) — 2- { 〔4— 2-酮基—1，4一二氫 -179- (175) (175)1284534 一 2 Η —喹唑啉一 3 —基）—哌啶一 1 —羰基〕一胺基} — 3 -〔1 - ( 2 -三甲基甲矽院基-乙烷磺醯基）一 1H—吲 唑一 5—基〕一丙酸甲酯之方法。藉由矽膠層析且利用含 有1 %三乙胺之乙酸乙酯作爲流洗夜以進行純化，生成灰 白色固體之標的化合物（87% )。 W-NMR ( CD3OD，5 00MHz ) 5 7.8 2 ( d，J = 8 · 5 Η z， 0.5H ) ，7.80 ( s，0·5Η ) ，7.5 9 ( d，J = 8 · 0 H z，0 · 5 H ) ，7.55(s，0.5H) ，7.33 — 7.30(s，lH) ，7.16(t，J = 8·ΟΗζ，1H) ，7.12(t，J=7.5Hz，1H) ，6.95 (t，J = 7.5Hz，1 H ) ，6_79(d，J=7.5Hz，1H ) ，4.60 - 4.5 5 ( m，1H) ，4.45-4.40 (m，1H) ，4.29-4.27 (m，2H) ，4.15— 4.10(m，2H) ，3.77 ( s，1.5H) ，3.74(s， 1 . 5 H ) ，3.6-3.51 (m，2H) ，3.35 — 3.31(m，2H)， 3.21 — 3.15(m，lH) ，2.91— 2.80(m，2H) ，2.78(s ，1.5H) ，2·77 ( s，1 ·5Η ) ，：l · 7 6 — 1 .7 3 ( m，1 H )， 1.66 — 1.61(m，2H) ，0.92— 0.87 (m，2H) » 0.009 ( s ，4.5H ) ，-0.007 ( s，4.5H )。 13C NMR ( CD3OD，1 25MHz ) ，：l 7 3 · 8，1 7 3 · 7，1 5 8 · 2， 158.1，155.6，153.4，153.2，141.6，140.3，137.2， 135.3，135.1，133.7，132.5，128.2，126.4，126.3， 125.7，122.13，122.10，119.6，118.8，118.4，114.0， 113.4，113.2，57.3，56.2，51.9，51.7，51.5，43.8， 43·7，42.9，37.6，37.2，28.4，17.4，15.7，15.6，9.9 ，-3 · 1，- 3 · 2。質譜·· 6 5 5 · 3 6 ( Μ H ) +。 -180- (176) (176)1284534 (R ) — 3 — (2 —甲基—1 Η —苯並味哇—5 —基）一2— { 〔4 — (2 —酬基一1，4 一 —氯一2Η — D奎哇琳一3 —基）一 哌啶一 1一羰基〕—胺基} 一丙酸Preparation of (R) 2-(2-(4--2-keto-1,4-dihydro-179-(175)(175)1284534-2 quinone-quinazoline-3-yl)-piperidine A method of 1-methylcarbonyl]monoamine}-3-(1-(2-trimethylmethylindoleyl-ethanesulfonyl)-1H-indazole-5-yl]-propionic acid methyl ester. Purification by silica gel chromatography using ethyl acetate containing 1% triethylamine as a stream eluted to give the title compound (87%). W-NMR (CD3OD, 5 00MHz) 5 7.8 2 ( d, J = 8 · 5 Η z, 0.5H ) , 7.80 ( s, 0·5Η ) , 7.5 9 ( d, J = 8 · 0 H z,0 · 5 H ) , 7.55 (s, 0.5H), 7.33 — 7.30 (s, lH), 7.16 (t, J = 8·ΟΗζ, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (t , J = 7.5 Hz, 1 H ) , 6_79 (d, J = 7.5 Hz, 1H ) , 4.60 - 4.5 5 ( m, 1H) , 4.45 - 4.40 (m, 1H) , 4.29 - 4.27 (m, 2H) , 4.15— 4.10(m,2H), 3.77 (s,1.5H), 3.74(s,1.5H),3.6-3.51 (m,2H), 3.35 — 3.31(m,2H), 3.21 — 3.15(m , lH) , 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.78 (s , 1.5H) , 2 · 77 ( s, 1 · 5 Η ) , : l · 7 6 — 1 .7 3 ( m, 1 H ), 1.66 — 1.61(m,2H) , 0.92—0.87 (m,2H) » 0.009 ( s ,4.5H ) , -0.007 ( s,4.5H ). 13C NMR (CD3OD, 1 25MHz), :l 7 3 · 8,1 7 3 · 7,1 5 8 · 2, 158.1, 155.6, 153.4, 153.2, 141.6, 140.3, 137.2, 135.3, 135.1, 133.7, 132.5, 128.2, 126.4, 126.3, 125.7, 122.13, 122.10, 119.6, 118.8, 118.4, 114.0, 113.4, 113.2, 57.3, 56.2, 51.9, 51.7, 51.5, 43.8, 43·7, 42.9, 37.6, 37.2, 28.4, 17.4, 15.7, 15.6, 9.9, -3 · 1, - 3 · 2. Mass Spectrum·· 6 5 5 · 3 6 ( Μ H ) +. -180- (176) (176)1284534 (R ) — 3 — (2 —Methyl —1 Η —Benzene and wow —5 —yl”) 2 — { 〔 4 — (2 — Rewarding a 1,4 1-chloro- 2 Η — D 奎 琳 一 3 3 3 3 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一

如前述對（R) — 2— { 〔4— (2 —酮基—1，4一二氫 一 2H—D奎Π坐琳一 3_基）一呢D定一 1—殘基〕—胺基} — 3 一 〔1 一 （2—三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一 1Η —吲 口坐一5—基〕—丙酸，處理（R) - 3—〔2 —甲基一 1— (2 —三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一 1Η —苯並咪唑一 5-基〕一2 — { (4 — (2 —酬基一1，4 — 一·氯一2 Η — D奎哇琳 —3 —基）—哌啶一 1 一羧基〕—胺基}—丙酸甲酯和（R )一 3— 〔2—甲基一3— (2 —三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯 基）一3Η —苯並咪唑—5 -基〕—2— { 〔4 一 （2 -酮基 一 1，4 一二氫一 2 Η — D奎唑啉一3 —基）一哌啶一 1 -羰基 〕一胺基} 一丙酸甲酯之1 : 1混合物。所使用之水解條 件爲LiOH/甲醇一四氫呋喃—水（1 : 1 : 1 )，於一 1 5°C 下隔夜。得到白色固體之標的化合物（25 % )。質譜z 4 7 7 · 2 4 ( Μ Η ) +。 -181 - (177) 1284534 實施例4 6 (R) — 4— (2 - 酮基一 1，4一 二氫一 2H—喹唑啉一 3 - 基）一哌啶一 1 一羧酸〔2 -〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / —基 一 1 一 （2 —甲基—1H—苯並咪唑—5 -基甲基）一2 —酮 基一乙基〕一醯胺 〇As described above, (R) — 2 — { [4-(2-keto-l,4,2-dihydro- 2H-D-quinoline, a 3-amino group), D, a 1-residue, an amine基} — 3 一 [1 1 (2-trimethylmethyl decyl mono ethane sulfonyl) 1 Η — 吲 坐 sit a 5-base] - propionic acid, treatment (R) - 3 - [2 - A Base 1-(2-trimethylmethylindenyl-ethanesulfonyl)-1-pyrene-benzimidazole-5-yl]2- 2 — { (4 — (2 — rewards a 1,4 —1· Chloro 2 Η — D 奎 琳 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — Methyl decyl-monoethanesulfonyl)- 3 Η-benzimidazole-5-yl]-2- [4-(2-keto-1,4-dihydro- 2 Η-D-quinazoline) a 1:1 mixture of 3-piperidyl-piperidin-1-methoxy]monoamine} methyl propionate. The hydrolysis conditions used were LiOH/methanol-tetrahydrofuran-water (1:1:1). The compound was obtained as a white solid (25%). Mass spectrum z 4 7 7 · 2 4 ( Μ Η ) + -181 - (177) 12 84534 Example 4 6 (R) — 4 — (2 - keto-1,4-dihydro-2H-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid [2-[1,4/ Dihydropiperidine-1 / -yl-1 -(2-methyl-1H-benzimidazole-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]monoamine

如前述製備（R) - 4一（2 —酮基一 1’ 4一二氫一 2H —D奎卩坐啉—3 —基）一 _卩定一 1 一殘酸{2—〔1，4'〕聯 哌啶一 1/ 一基一2 —酮基一 1 一 〔1— (2 —三甲基甲矽烷 基一乙烷磺醯基）一 1H -吲唑一 5 —基甲基〕—乙基} 一 醯胺之方法。藉由矽膠層析並利用CH2C12/甲醇/三乙胺 (95 : 5 : 2 )爲流洗液進行純化，生成白色固體。令該產 物溶解於乙酸乙酯（60 ml )中，並經1 : 1 飽和NaHC03 水溶液和鹽水冲洗2次，隨後置於N a2 S Ο 4上乾燥。經過濾 後，除去溶劑以生成白色固體之標的化合物（1 1 %產率） 〇 LC/MS : tR= 1.59分，627.3 4 ( MH) +。 (R) — 3 — （4一胺基一3 一羥基—苯基）—2一苄氧羰基 -182- (178) (178)1284534 胺基-丙酸甲酯氫氯化物Preparation of (R)-4-(2-keto- 1'4-dihydro- 2H-D-quinone-l-oxalyl-3-yl) as described above - 卩 一 1 1 1 1 1 1 1 ']bipiperidin-1/-yl-2-yl-keto-l-[1-(2-trimethylcarbamid-ethanesulfonyl)-1H-carbazole-5-ylmethyl]- Ethyl} monoamine method. Purification by silica gel chromatography using CH2C12 / methanol / triethylamine (95: 5: 2) affords a white solid. The product was dissolved in ethyl acetate (60 ml) and washed twice with 1:1 sat. NaH.sub.3 aqueous and brine, and then dried on Na 2 S Ο 4 . After filtration, the solvent was removed to give the title compound (1 1% yield) </ RTI> </ RTI> </ RTI> </ RTI> </ RTI> <RTIgt; (R) — 3 — (4-Amino-3-hydroxy-phenyl)-2-benzyloxycarbonyl-182- (178) (178) 1284534 Amino-methyl propionate hydrochloride

於〇°C下將鐵粉（3.7 g，66.4毫莫耳）和氯化銨（5.9 g’ 111毫旲耳）加入至（R) 一 2—爷氧鑛基胺基一 3 -（3 一羥基一 4一硝基一苯基）一丙酸甲酯（2.07 g，5.53毫莫 耳）之脫氣：1 : 1甲醇/水（400 ml )溶液中。室溫下 攪拌所生成之混合物48小時。加入三氟乙酸（7 ml)，令 該混合物形成漩渦，直到其爲含有未反應之鐵粉之懸浮液 的澄淸暗紅色溶液爲止。過濾該混合物並於真空下濃縮濾 液。利用乙酸乙酯（2 X 1 5 0 ml )萃取殘餘物，並利用鹽 水冲洗結合之有機層，隨後置於Na2S04上乾燥。經過濾後 ，加入HC1 ( 4.2 ml，4M二噁烷溶液）。真空下除去溶劑 ，得到黃褐色泡沫狀固體之標的化合物（80% )。 ]H-NMR ( CD3 OD， 5 00MHz ) δ 7.34 一 7.28 ( m，5H ) ，7. 20 ( d， J = 8 • 0Hz ，1 H ) ，6· 88 ( s， 1H )， 6.78 ( d ， 3=7 • 5Hz，1 H) ，5.05 — 5.00 ( n i，2H ) ，4.42 (dd，J = 8.5， 5.0Hz ，1 H )，： 3.70 ( s，3H )， 3.65 ( s ，1H )， 3.33 (brs， 2H ) ，3. 1 1 ( dd，J =14.0 ，5.0Hz ，：l H )， 2.90 (dd，J =13 .5，9 • 0Hz，1H ) o 1 3 C NMR (CD 丨3OD ，125MHz ) 172.5 ，157.4 ，151.2， 140. 2 ， 137. 0 ， 128.5 ，128.0， 127.7 ，123.8 ，120.9, 117.0，116.9，67.2，55.7，52.0，37.2。質譜：345.20 (MH) + 。 -183- (179) 1284534 (R) — 2—苄氧羰基胺基一 3—（酮基一 2 ’ 3-二氫〜苯 並噁唑一 6 —基）丙酸甲酯Add iron powder (3.7 g, 66.4 mmol) and ammonium chloride (5.9 g' 111 mTorr) to (R) a 2-oxo ore-based amine group 3-3 - (3) at 〇 °C Degassing of methyl hydroxy- 4-nitro-phenyl)-propionic acid methyl ester (2.07 g, 5.53 mmol): 1:1 methanol/water (400 ml) solution. The resulting mixture was stirred at room temperature for 48 hours. Trifluoroacetic acid (7 ml) was added to form a vortex until it was a clear dark red solution containing a suspension of unreacted iron powder. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was extracted with ethyl acetate (2×150 ml) and the combined organic layer was rinsed with brine and then dried over Na2SO. After filtration, HCl (4.2 ml, 4 M dioxane solution) was added. The solvent was removed in vacuo to give the title compound (80%) H-NMR (CD3 OD, 5 00 MHz) δ 7.34 a 7.28 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8 • 0 Hz, 1 H), 6. 88 (s, 1H), 6.78 (d, 3=7 • 5Hz, 1 H) , 5.05 — 5.00 ( ni, 2H ) , 4.42 (dd, J = 8.5, 5.0Hz , 1 H ),: 3.70 ( s, 3H ), 3.65 ( s , 1H ), 3.33 (brs, 2H), 3. 1 1 ( dd, J =14.0 , 5.0 Hz , :l H ), 2.90 (dd, J =13 .5,9 • 0 Hz, 1H ) o 1 3 C NMR (CD 丨3OD , 125MHz) 172.5, 157.4, 151.2, 140. 2, 137. 0, 128.5, 128.0, 127.7, 123.8, 120.9, 117.0, 116.9, 67.2, 55.7, 52.0, 37.2. Mass spec.: 345.20 (MH) + . -183- (179) 1284534 (R) — 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(keto- 2' 3-dihydro-benzoxazole-6-yl)propionic acid methyl ester

Η 於〇°C下將羰基二咪唑（ 498 mg，3.07毫莫耳） CH2C12(15 ml)溶液加入至（R) - 3-（4 —胺基〜3〜 羥基一苯基）一 2—苄氧羰基胺基一丙酸甲酯（1·17 g, 3·〇7毫莫耳）、二異丙基乙胺（1.60爪1，9.21毫莫耳）及 CH2C12 ( 85 ml )之溶液中。於0°C下攪拌該混合物4小時 。真空下除去溶劑並藉由矽膠層析（利用乙酸乙酯/己烷 爲流洗液）純化殘餘物，生成白色固體之標的化合物（5 1 % ) 〇 ( CDC13 ， 5 00MHz ) 5 9.07 ( s ， 1H ) ， 7.37 — 7·29 ( m，5H) ，6·96 ( s，1H) ，6 · 9 0 ( d，J = 8 · 〇 H z， 1H ) ，6.87(d，J=8.0Hz，1H ) ’ 5.36 (d，J = 8.0Hz » 1 H ) ，5.11 (d，J二 12.0Hz，1H) ，5.07(d，J=l2.5Hz ，1H ) ，4.65 ( dd，J = 13·5，5·5Ηζ，1H ) ，3.74 ( s ’ 3H ) ，3.17(dd，J=14.0，5.5Hz，lH) ，3.07(dd’J = 1 4.0，6·0Ηζ，1H )。 13C NMR ( CDCI3，125MHz ) 5 1 7 1.9，1 5 5 · 7，1 5 5 · 5 ’ 144.1，136.2，130.8，128.6，1 28.42，1 2 8.3 8，128.2 ’ 125.1 ， 111.1 ， 109.8， 67.2， 55.1 ， 52.6， 38.3。質譜： 371.18 ( MH) + 〇 -184- (180) (180)1284534 (R) - 2 —胺基一3 -（2 —酮基一 2’ 3 —二氫—苯並噁唑 一 6—基）一丙酸甲酯溶液 Add a solution of carbonyldiimidazole (498 mg, 3.07 mmol) in CH2C12 (15 ml) to (R)-3-(4-amino-3~hydroxy-phenyl)-2-benzylate at 〇 °C A solution of methyl oxycarbonylamino-propionate (1·17 g, 3·〇7 mmol), diisopropylethylamine (1.60 claws, 9.21 mmol) and CH2C12 (85 ml). The mixture was stirred at 0 ° C for 4 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified eluting eluting eluting eluting eluting eluting eluting 1H ) , 7.37 — 7·29 ( m,5H) , 6·96 ( s,1H) , 6 · 9 0 ( d, J = 8 · 〇H z, 1H ) , 6.87 (d, J=8.0Hz, 1H ) ' 5.36 (d, J = 8.0Hz » 1 H ) , 5.11 (d, J 22.0Hz, 1H), 5.07 (d, J=l2.5Hz, 1H), 4.65 ( dd, J = 13·5 , 5·5Ηζ, 1H), 3.74 ( s ' 3H ) , 3.17 (dd, J=14.0, 5.5 Hz, lH), 3.07 (dd'J = 1 4.0, 6·0Ηζ, 1H). 13C NMR (CDCI3, 125MHz) 5 1 7 1.9,1 5 5 · 7,1 5 5 · 5 ' 144.1,136.2,130.8,128.6,1 28.42,1 2 8.3 8,128.2 ' 125.1 , 111.1 , 109.8, 67.2, 55.1, 52.6, 38.3. Mass spec.: 371.18 ( MH) + 〇-184- (180) (180) 1284534 (R) - 2 -Amino- 3 -(2-keto- 2' 3-dihydro-benzoxazole-6-yl Methyl monopropionate

藉由套管將（R) - 2 -苄氧羰基胺基—3 一（2 一酮基 -2，3-二氫-苯並噁唑一 6 —基）一丙酸甲酯（310 mg )於4.4%甲酸中之甲醇（20 ml，新製備之脫氣甲醇）溶 鲁 液加入至10%Pd/C於4.4%甲酸中之甲醇（20 ml，新配 製之脫氣甲醇）懸浮液中。室溫下攪拌所生成混合物4小 時。經過寅氏鹽墊過濾後，真空下除去溶劑以生成黃褐色 固體。令該固體溶解於乙酸乙酯（50 ml)、甲苯（10 ml )及乙醇（40ml)之混合物中，並加入NaHC03固體（3.1 g )。室溫下攪拌該混合物2小時並進行過濾。真空下除去 溶劑以生成標的化合物。 】H-NMR ( CD3OD，500MHz ) 5 8 · 4 1 ( b r s，2 Η ) 5 7.17 · (s，lH) ，7.09(brs，2H) ，4.32(s，lH) 9 3.83 ( s(R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3(2-keto-2,3-dihydro-benzoxazole-6-yl)-propionic acid methyl ester (310 mg) by cannula Methanol (20 ml, freshly prepared degassed methanol) in 4.4% formic acid was added to a suspension of 10% Pd/C in 4.4% formic acid in methanol (20 ml, freshly prepared degassed methanol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After filtration through a pad of Celite, the solvent was removed in vacuo to yield a tan solid. The solid was dissolved in a mixture of ethyl acetate (50 ml), toluene (10 ml) and ethanol (40 ml), and NaHC03 solid (3.1 g). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and filtered. The solvent is removed under vacuum to give the title compound. H-NMR (CD3OD, 500MHz) 5 8 · 4 1 ( b r s,2 Η ) 5 7.17 · (s,lH) ,7.09(brs,2H) ,4.32(s,lH) 9 3.83 ( s

，1H) ，3.33(s，lH) ，3.30(s，lH) ，3.22(s，lH )。質譜：23 7.20 ( MH ) +。 (R) - 3—（2-酮基—2’ 3-二氫一苯並噁唑一6—基） 一 2- { 〔4一 （2 —酮基一 1，4 一二氫—2H—鸣卩坐啉―3 一基）一哌啶一 1 一羰基〕一胺基}—丙酸甲酯 -185- (181) (181)1284534, 1H), 3.33 (s, lH), 3.30 (s, lH), 3.22 (s, lH). Mass spec.: 23 7.20 (MH)+. (R)-3-(2-keto-2' 3-dihydro-benzoxazole-6-yl)-2-([4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-)卩 卩 ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 185 185 185 185 185 185 185 185 185 185 185 185

如前述製備（R) — 2— { 〔4— (2-酮基—1，4 —二 氫一 2H —喹唑啉一 3 -基）—哌啶_ 1 一羰基〕—胺基} 一 3— 〔1 一 （2 —三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一 1H — 吲唑一 5 —基〕一丙酸甲酯之方法。藉由矽膠層析並利用 CH2C12/甲醇/三乙胺（93 : 5 : 2 )作爲流洗液以進行純 化，生成白色固體之標的化合物（3 3 % )。 h-NMR ( CD3OD，5 00MHz ) 5 7 · 1 7 - 7 · 1 3 ( m，3 Η ) ，7.08 (d，J=7.9Hz，1 H ) ，7.03 (d，J = 8.0Hz ^ 1H ) ，6.95 (t，J=7.0Hz，1 H ) ，6.79 ( d ^ J = 8.0Hz ^ 1H ) ，4.55—4.51(m，lH)，4.44—4.41(m，lH)，4.33( s，2H) ，4·14— 4.10(m，2H) ，3.74(s，3H) » 3.33 (brs，2H) ，3.23(dd，J=13.7，5.2Hz，lH) ，3.03( dd，J = 1 4.0，9.7Hz，1 H ) ，2 · 9 2 — 2 · 8 2 ( m，2 H )， 1 .79 — 1.63 ( m，4H )。 13C NMR ( CD3OD，125MHz ) 1 7 3 · 8，1 5 8 · 2，1 5 6 · 2， 155.6，144·4，137.1，132.7，129.3，128.2，125.7， 125.0，122.2，118.4，113.4，110.6，109.6，56.2，52.0 ，51.7，43.8，42.9，37.3，28.4。質譜：494.30 (ΜΗ) + ο -186- (182) (182)1284534 (R) - 3— (2-酮基—2，3—二氫—苯並噁唑—6 —基） 一 2— { 〔4— (2 —酮基一1，4 —二氫一2H —喹唑啉一 3 一基）一哌啶一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸Preparation of (R)-2-({4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-quinazoline-3-yl)-piperidine-1 1-carbonyl]-amino}- 3 — a method of [1 - (2 - trimethylmethyl decyl mono ethane sulfonyl) - 1H - carbazole-5-yl]-propionic acid methyl ester. Purification was carried out by silica gel chromatography using CH2C12 / methanol / triethylamine (93: 5: 2) as a washing liquid to give the title compound (3 3 %) as a white solid. h-NMR (CD3OD, 5 00MHz) 5 7 · 1 7 - 7 · 1 3 ( m,3 Η ) , 7.08 (d, J=7.9Hz, 1 H ) , 7.03 (d, J = 8.0Hz ^ 1H ) , 6.95 (t, J = 7.0 Hz, 1 H ) , 6.79 ( d ^ J = 8.0 Hz ^ 1H ) , 4.55 - 4.51 (m, lH), 4.44 - 4.41 (m, lH), 4.33 ( s, 2H) ,4·14— 4.10(m,2H) , 3.74(s,3H) » 3.33 (brs,2H) , 3.23 (dd,J=13.7,5.2Hz,lH) ,3.03( dd,J = 1 4.0,9.7 Hz, 1 H ) , 2 · 9 2 — 2 · 8 2 ( m, 2 H ), 1. 79 — 1.63 ( m, 4H ). 13C NMR (CD3OD, 125MHz) 1 7 3 · 8,1 5 8 · 2,1 5 6 · 2, 155.6,144·4,137.1,132.7,129.3,128.2,125.7, 125.0,122.2,118.4,113.4,110.6 , 109.6, 56.2, 52.0, 51.7, 43.8, 42.9, 37.3, 28.4. Mass spectrometry: 494.30 (ΜΗ) + ο -186- (182) (182) 1284534 (R) - 3 - (2-keto-2,3-dihydro-benzoxazole-6-yl) 2- 2 [4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carbonyl]monoamine} propionic acid

如前述製備（R) — 2— {4〔 （2_酮基—1，4 —二氫 2 Η —喹唑啉一3 —基）一哌啶一1 —羰基〕一胺基丨一3 — 〔1 一 （ 2 —三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）一1 Η —吲唑 —5 —基〕—丙酸之方法。所使用之水解條件：Li 0Η/甲 醇一四氫呋喃—水（1 : 1 : 1 )於一 1 5 °C下隔夜。得到白 色固體之標的化合物（95% )。質譜：4 8 0.3 0 ( MH )+。 實施例4 7 (R) — 4 — (2 —顚I 基一1，4 — 一 氯一2 Η — D 奎 口坐琳一3 — 基）一呢D定一 1 一殘酸〔2 -〔 1 ’ 4 〕聯哌Π定一 1 一基 —2 -酮基一 1— (2 —酮基一 2，3-二氫—苯並噁唑—6-基甲基）一乙基〕一醯胺 -187- (183) (183)1284534Preparation of (R)-2-({4[(2-keto-1,4-dihydro-2-indole-quinazoline-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-aminopurine- 3 as described above) [1] (2-trimethylcarbamid-ethanesulfonyl)-1-pyridinium-5-yl]-propionic acid. The hydrolysis conditions used were: Li 0 Η / methanol - tetrahydrofuran - water (1 : 1 : 1 ) at a temperature of 15 ° C overnight. The title compound (95%) was obtained as white solid. Mass spectrum: 4 8 0.3 0 (MH)+. Example 4 7 (R) — 4 — (2 —顚I 基一1,4 —一氯一2 Η — D 奎口坐琳一三 — base) One D Ding 1 1 Residual acid [2 -[ 1 ' 4 〕 Dipyridamole - 1 -yl-2-keto-l-(2-keto- 2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-ethyl]-anthracene Amine-187- (183) (183)1284534

如前述製備（R) - 4一（2 -酮基一 1，4一二氫一 2H 一 D奎唑啉一 3 一基）一哌啶一 1 一羧酸{ 2 -〔 1，4 /〕聯 哌啶一1，一基一 2—酮基一1 一 〔1— (2 —三甲基甲矽院 基一乙烷磺醯基）一 1H—吲唑一 5 -基甲基〕一乙基} 一 醯胺之方法。藉由矽膠層析且利用CH2C12/甲醇/三乙胺 (9 3 : 5 : 2 )爲流洗液以純化粗產物，生成白色固體。令 該產物溶解於乙酸乙酯（60 ml )中，經1 : 1 飽和Preparation of (R)-4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-D- oxazoline-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid {2-[1,4/] as described above Dihydropiperidine-1,-1-yl-2-keto-yl-l-[1-(2-trimethylmethylhydrazine)-ethanesulfonyl)-1H-indazole-5-ylmethyl]-B a method of a guanamine. The crude product was purified by silica gel chromatography using CH2C12 / methanol / triethylamine (9 3 : 5 : 2 ) to afford a white solid. The product was dissolved in ethyl acetate (60 ml) and sat.

NaHC03水溶液/鹽水冲洗2次，隨後置於Na2S04上乾燥。 經過濾液後，除去溶劑以生成白色固體之標的化合物（7 0 % )。 】Η-ΝΜΙΙ ( CD3OD，5 0 0MHz ) ό 7 · 2 0 — 7 · 1 4 ( m，4Η )The NaHC03 aqueous solution/saline was rinsed twice and then dried on Na2SO4. After passing through the filtrate, the solvent was removed to give the title compound (30%) as a white solid. 】Η-ΝΜΙΙ (CD3OD, 500 MHz) ό 7 · 2 0 — 7 · 1 4 ( m, 4 Η )

，7·08 ( d，J = 9.0Hz，1 Η ) ，6 · 9 6 ( td，J = 7 · 5，1 · 〇Hz ，1H ) ，6.79 (d? J=8.0Hz5 1H ) ，4.99—4.94 (m» 1H )，4.61—4.58 (ηι，1Η) ，4·47— 4.43 (m，lH) » 4.39, 7·08 ( d, J = 9.0 Hz, 1 Η ) , 6 · 9 6 ( td, J = 7 · 5, 1 · 〇 Hz , 1H ) , 6.79 (d? J = 8.0 Hz 5 1H ) , 4.99 - 4.94 (m» 1H ), 4.61—4.58 (ηι,1Η) ,4·47— 4.43 (m,lH) » 4.39

(s，1 H ) ，4·23 - 4.16(m，2H ) ，4.08-4.04( m，1 H )5 3.06—2.88 (m? 5H) » 2.74— 2.69 (mj 2H) ，2.59 一 2·52(ηι，2Η) ，2·41 - 2.33(m，2H) ，1·96— 1.89( m，1 Η ) ，1 · 8 8 — . 4 7 ( m，1 6 Η )。 -188- (184) (184)1284534 LC/MS : tR= 1·86分，63 0.3 1 ( ΜΗ) + 〇 (R) — 3— (1Η —苯並三卩坐一 5 —基）一 2—节氧羰基胺 基一丙酸甲酯(s,1 H ) ,4·23 - 4.16(m,2H ) ,4.08-4.04( m,1 H )5 3.06—2.88 (m? 5H) » 2.74— 2.69 (mj 2H) , 2.59 a 2.52 (ηι, 2Η) , 2·41 - 2.33(m, 2H) , 1.96 - 1.89( m,1 Η ) , 1 · 8 8 — . 4 7 ( m,1 6 Η ). -188- (184) (184)1284534 LC/MS : tR= 1·86 min, 63 0.3 1 ( ΜΗ) + 〇(R) — 3—(1Η—benzotriazole sit a 5-base)-2 —oxycarbonylcarbonylamino-propionic acid methyl ester

室溫下將亞硝酸鈉（〇 · 4 6 g，6 · 6 5毫莫耳）之水（8 ml )溶液以超過數分鐘之時間逐滴地加入至（R ) — 2 -;氧羰基胺基_3 -（3，4 一二胺基—苯基）一丙酸甲醋 單乙酸鹽（2.68 g，6.65毫莫耳）之乙酸（30 mi)和水（ 4 0 ml )的溶液中。室溫下攪拌所生成之混合物20分鐘， 隨後冷卻至〇 °C ，加入濃NH40H溶液調整pH 至1 1。於 NaCl固體之存在下利用乙酸乙酯萃取該混合物2次，令該 有機層於N a2 S Ο 4上乾燥。經過濾後，真空下除去溶劑並藉 由矽膠層析且利用乙酸乙酯/己烷（6 : 4 )爲流洗液以純 化殘餘物，生成黃褐色固體之標的化合物（94 %產率）。 j-NMR ( CD3OD，5 00MHz ) (5 7 · 7 5 ( d，J = 8 · 5 Η z， 1 H ) ，7.58(s，lH) ，7.31 — 7.25(m，5H) ，7.18(d ，J=8.5Hz，1H) ，5.39(d，J=8.0Hz，1H) ，5.10(d ，J = 12.0Hz » 1 H ) ，5.05(d，J = 1 2.0Hz ^ 1 H ) ，4.74 (dd，J=13.5，6.0Hz，lH) ，3.73(s，3H) ，3.34(dd ，J=14.0，5.5Hz，lH) ，3.22(dd，J=13.5，6.0Hz， 1 H )。 13CNMR(CD3OD，125 MHz) 5 172.1，156.0，136.1， (185) (185)1284534 128.6，128.3，128.1，67·2，55.2，52.7，38.5。質譜： 3 5 5.1 8 ( ΜΗ) +。 (R) — 2—胺基—3— (1Η —苯並三唑—5 —基）—丙酸 甲酯A solution of sodium nitrite (〇·4 6 g, 6 · 6 5 mmol) in water (8 ml) was added dropwise to (R ) 2 - 2 -oxycarbonylamine at room temperature over a period of several minutes. A solution of acetic acid (30 mi) and water (40 ml) of _3-(3,4-diamino-phenyl)-propionic acid monoacetate monoacetate (2.68 g, 6.65 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, then cooled to 〇 ° C, and concentrated NH 40 H solution was added to adjust pH to 1 1 . The mixture was extracted twice with ethyl acetate in the presence of a NaCl solid, and the organic layer was dried over Na 2 S Ο 4 . After filtration, the solvent was evaporated <RTI ID=0.0></RTI> tojjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj j-NMR (CD3OD, 5 00MHz) (5 7 · 7 5 ( d, J = 8 · 5 Η z, 1 H ), 7.58 (s, lH), 7.31 - 7.25 (m, 5H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 12.0 Hz » 1 H ), 5.05 (d, J = 1 2.0 Hz ^ 1 H ), 4.74 (dd , J = 13.5, 6.0 Hz, lH), 3.73 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, lH), 3.22 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1 H ). 13CNMR (CD3OD) , 125 MHz) 5 172.1, 156.0, 136.1, (185) (185) 1284534 128.6, 128.3, 128.1, 67·2, 55.2, 52.7, 38.5. Mass Spectrum: 3 5 5.1 8 ( ΜΗ) + (R) — 2 —Amino—3-(1Η-benzotriazole-5-yl)-methyl propionate

如前述製備（R) - 2 —胺基一 3— (2-酮基—2，3 -二氫一苯並噁唑一 6 —基）一丙酸甲酯之方法。 j-NMR ( CD3OD，5 00MHz ) 5 8·38 ( brs，2 Η ) ，7.89 (d，J=7.5Hz，lH) ，7.81(s，lH) ，7.40(d，J = 7·5Ηζ，1Η) ，4.44(s，lH) ，3.81(s，3H) ，3.48 —A method of preparing (R)-2-amino-3-(2-keto-2,3-dihydro-benzoxazole-6-yl)-propionic acid methyl ester as described above. j-NMR (CD3OD, 5 00MHz) 5 8·38 ( brs, 2 Η ) , 7.89 (d, J=7.5Hz, lH) , 7.81 (s, lH) , 7.40 (d, J = 7·5Ηζ, 1Η) ), 4.44 (s, lH), 3.81 (s, 3H), 3.48 —

3.45 (m，1H ) ，3.40-3.37 (m，1 H ) ，3.33 (brs，1H I3C NMR ( CD3OD，125MHz ) ά 1 6 9 · 8，1 3 9 · 4，138.9， 133.0，127.6，115.52，115.47，54.3，52.6，36.7。質譜 :2 2 1 · 1 5 ( Μ Η ) +。 實施例4 8 (R) _3 — （1H —苯並三唑—5 —基）—2— { 〔4一（2 —驅基一1，4 — 一氣一 2 Η — D奎口坐琳一 3 —基）一卩JR Β定一1 一羰基〕一胺基} 一丙酸甲酯 -190- (186) 1284534 Η3.45 (m,1H ) , 3.40-3.37 (m,1 H ) , 3.33 (brs,1H I3C NMR (CD3OD,125MHz) ά 1 6 9 · 8,1 3 9 · 4,138.9, 133.0,127.6,115.52, 115.47, 54.3, 52.6, 36.7. Mass spectrum: 2 2 1 · 1 5 ( Μ Η ) +. Example 4 8 (R) _3 — (1H —benzotriazole —5 —yl) —2— { 4 (2 - 驱基一1,4 - 一气一2 Η - D 奎口坐琳一三基) a 卩JR 一定一一一carbonyl]一胺基} methyl propionate-190- (186) 1284534 Η

如前述製備（R) - 2- { 〔4一（2 —酮基一 1，4一二 氫一2H —喹唑啉一 3 —基）一哌啶一 1 —羰基〕一胺基} _3— 〔1 一 （2 —三甲基甲矽烷基一乙烷磺醯基）—1H_ 吲唑一 5 —基〕-丙酸甲酯之方法，唯其利用羰基二咪唑 以替代N，N -二琥珀醯亞胺碳酸酯（D S C )。 W-NMR ( CD3OD，3 00MHz ) 5 7 · 8 2 ( d，J = 8 · 4 Η z，Preparation of (R)-2-{[4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carbonyl]-amino} _3- [1 - (2 - trimethylmethyl decyl mono ethane sulfonyl) - 1H oxazol-5 - yl] - propionic acid methyl ester, but the use of carbonyl diimidazole instead of N, N - diammonium Yttrium imine carbonate (DSC). W-NMR (CD3OD, 3 00MHz) 5 7 · 8 2 ( d, J = 8 · 4 Η z,

1 H ) ，7.24(s，lH) ，7.39(dd， ，J=8.7，1.2Hz，lH )，7·15— 7.08(m，2H) ，6.94(td，J=7.5，0.9Hz， 1 H ) ，6.75(d，J=7.8Hz，1H) ，4.67-4.60 (m，1H) ，4.39— 4.31 (m，1 H ) ，4.15 (s，2H) ，4.08-4.03 ( m，2H) ，3.72(s，3H) ，3.38(dd，J=13.9，5.5Hz， 1H ) ，3.32 — 3.29( m，lH) ，3.17(dd，J=13.9， 10·3Ηζ，1H) ，2.87-2.71 (m，2H) ，1.64 — 1.48 (m， 4H )。質譜：47 8.3 0 ( MH ) +。 實施例4 9 (R ) — 4 — ( 2 —醒基 一 1 ’ 4 — 一 氣一2 Η — 口奎 口坐琳 一 3 — 基）一哌啶一 1 一羧酸〔1 一 （ 1 Η -苯並三唑一5 —基甲基 )—2 — 〔 1，4 〕聯哌D定—1 —基—2 —嗣基一乙基〕 -191 - 12845341 H ) , 7.24 (s, lH), 7.39 (dd, , J = 8.7, 1.2 Hz, lH ), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.94 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1 H ), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1 H), 4.15 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H), 3.32 - 3.29 (m, lH), 3.17 (dd, J = 13.9, 10.3 Ηζ, 1H), 2.87-2.71 (m, 2H) , 1.64 — 1.48 (m, 4H ). Mass spec.: 47 8.3 0 (MH)+. Example 4 9 (R ) — 4 — ( 2 — 醒基一 1 ' 4 — 一气一 2 Η — 口口口坐琳-3 — base) piperidine-1 monocarboxylic acid [1 a (1 Η - Benzotriazole-5-ylmethyl)-2-[1,4]bipiperazin D-l-yl-2-ylindolyl-ethyl] -191 - 1284534

如前述製備（R) - 4— (2_酮基一 1，4 一二氫—2H —喹唑啉—3 —基）—哌啶—1 —羧酸{ 2 -〔 1，4 /〕— 聯呢D定一1 一基一 2 —酬基一1—〔一 （2—二甲基甲5夕院 基一乙烷磺醯基）一 1H—吲哚一 5—基甲基〕一乙基} _ 醯胺之方法。藉由矽膠層析且利用CH2C12/甲醇/三乙胺 (93 : 5 : 2 )爲流洗液進行純化。Preparation of (R)-4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1carboxylic acid {2-[1,4/]-联呢一定一一一基一2--基基一1-[一(2-dimethylmethyl-5 院院- ethanesulfonyl)-1H-吲哚-5-ylmethyl]-B Base} _ The method of guanamine. Purification was carried out by silica gel chromatography using CH2C12 / methanol / triethylamine (93: 5: 2).

JH-NMR ( CD3〇D ^ 5 00MHz) d 7 · 8 3 ( d，J = 8 · 2 Η z， 0.75Η ) ，7.79 (d，J=8.5Hz，0.25H ) ，7.7 1 (s，0.25H )，7.69 (s，0.75H ) ，7.33 (d，J=9.2Hz，1 H ) ，7.16 -7.12 (m，2H) ，6.96—6.91 (m，lH) ，6.78(d，J = 8.0Hz，0.75H ) ，6.77 ( d，J = 8·0Ηζ，0.25H ) ，5.07 - 5.03 (m，1H) ，4.58— 4.55 (m，1H) ，4.45 — 4.40( m ，1 H ) ，4.34 ( s，1.25H) ，4.2 4 ( s，0 · 7 5 H ) ，4.20 — 4.05 ( m，2.25H ) ，4 · 0 0 — 3 ‘ 9 6 ( m，0 · 7 5 H ) » 3.24-3.09 (m，2H) ，2·91 — 2.78(m，4H) ，2.64 — 2.61( mJH-NMR (CD3〇D ^ 5 00MHz) d 7 · 8 3 ( d, J = 8 · 2 Η z, 0.75Η ) , 7.79 (d, J=8.5Hz, 0.25H ) , 7.7 1 (s, 0.25 H), 7.69 (s, 0.75H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1 H ), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, lH), 6.78 (d, J = 8.0 Hz) , 0.75H ) , 6.77 ( d, J = 8·0Ηζ, 0.25H ) , 5.07 - 5.03 (m, 1H) , 4.58 — 4.55 (m, 1H) , 4.45 — 4.40( m , 1 H ) , 4.34 ( s , 1.25H) , 4.2 4 ( s, 0 · 7 5 H ) , 4.20 — 4.05 ( m, 2.25H ) , 4 · 0 0 — 3 ' 9 6 ( m, 0 · 7 5 H ) » 3.24-3.09 ( m, 2H) , 2·91 — 2.78(m, 4H) , 2.64 — 2.61( m

，2H) ，2.56— 2.42 (m，2H) ，2.15—2.10(m，1.25H )，2.02— 1.98( m，1.75H) ，1.95 — 1.90( 111，1H)， -192- (188) 1284534 1.68- 1.60 (m，8H) ，1·54 - 1.46 (m，6H)。 LC/ MS : tR= 1.86分，614.28 ( ΜΗ) +。, 2H) , 2.56 - 2.42 (m, 2H), 2.15 - 2.10 (m, 1.25H), 2.02 - 1.98 ( m, 1.75H), 1.95 - 1.90 ( 111,1H), -192- (188) 1284534 1.68 - 1.60 (m, 8H), 1.54 - 1.46 (m, 6H). LC/MS : tR = 1.86 min, 614.28 ( ΜΗ) +.

(R) — 2-苄氧羰基胺基一 3 -（2 -酮基一 2, 2 Η —吲哚一5 —基）一丙酸甲酯 Η 〇(R) — 2-Benzyloxycarbonylamino-3 -(2-keto-2,2-fluorenyl-5-yl)-propionic acid methyl ester Η 〇

將PyHBr3 ( 1.28 g，4.02毫莫耳）以超過30分鐘之時 且以小部份地加入至（R ) - 2 -苄氧羰基胺基一 3 -（ 1 Η —口引晚一 5 —基）一两酸甲酯（0.47 g，1.34毫莫耳）之特 丁醇（1 0 ml )溶液中，同時維持反應溫度介於2 5至3 0 °C 。室溫下攪拌所生成之混合物3 · 5小時。真空下除去溶劑 並利用乙酸乙酯（2 X )萃取殘餘物。利用鹽水冲洗結合之 有機層並置於Na2S04上乾燥。經過濾液後，除去溶劑並利 用無水乙醇共沸乾燥殘餘物。令殘餘物溶解於冰醋酸（1 〇 ml)並加入鋅粉（0.88 g，13.4毫莫耳）。室溫下隔夜攪 拌該混合物。經於真空下除去乙酸後，藉由矽膠閃蒸層析 並利用乙酸乙酯/己烷（首先爲1 : 3，隨後爲3 : 2 )爲流 洗液以純化殘餘物，生成白色固體之標的化合物（4 1 %， 2步驟）。 】H-NMR ( CDC13 ，5 00MHz ) (5 8 .03 ( s，1 H ) ，7·36 — 7 · 3 1 ( m，5 Η ) ，6 ι · 9 4 ( s，1 Η )， 6.91 ( d，J = :8·0Ηζ， 1 Η ) ，6 · 7 3 ( d，J : =7·5Ηζ，1H )， 5.26 ( d，J = :8·0Ηζ， 1 Η ) ，5 · 1 1 ( d，J : =12.0Hz ^ 1 Η ) ，5.05 ( d，J =12.5Hz -193- (189) 1284534 ，1Η ) ，4.61 ( dd，J= 13·5，6.0Hz，1Η ) ，3·72 ( s，PyHBr3 ( 1.28 g, 4.02 mmol) was added over a period of 30 minutes to a small portion of (R)-2-benzyloxycarbonylamino-3-(1 Η-口引晚一五基基A solution of methyl acetonate (0.47 g, 1.34 mmol) in tetrabutanol (10 ml) while maintaining the reaction temperature between 25 and 30 °C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified eluting with ethyl acetate The combined organic layers were rinsed with brine and dried on Na2SO4. After passing through the filtrate, the solvent was removed and the residue was azeotropically dried using anhydrous ethanol. The residue was dissolved in glacial acetic acid (1 〇 ml) and zinc powder (0.88 g, 13.4 mmol) was added. The mixture was stirred overnight at room temperature. After removing the acetic acid under vacuum, the residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate/hexane (1:3, followed by 3:2) to give a white solid. Compound (4 1 %, 2 steps). H-NMR (CDC13, 5 00MHz) (5 8 .03 ( s,1 H ) , 7·36 — 7 · 3 1 ( m,5 Η ) , 6 ι · 9 4 ( s,1 Η ), 6.91 ( d, J = :8·0Ηζ, 1 Η ) , 6 · 7 3 ( d,J :=7·5Ηζ,1H ), 5.26 ( d,J = :8·0Ηζ, 1 Η ) , 5 · 1 1 ( d, J : =12.0 Hz ^ 1 Η ) , 5.05 ( d, J = 12.5 Hz - 193 - (189) 1284534 , 1 Η ) , 4.61 ( dd , J = 13 · 5 , 6.0 Hz , 1 Η ) , 3 · 72 ( s,

3Η ) ，3.45(s，2H) ，3.10(dd，J=1.40，5.5Hz，lH )，3.00(dd，J=14.0，6.0Hz，lH)。 13C NMR ( CDC13，1 25MHz ) 5 1 7 7 · 7，1 7 2 · 2，1 5 5 · 7， 141.7，136.3，129.8，128.9，128.6，128.3，128.2， 125.8， 125.6， 109.8， 67.1 ， 55.1 ， 52.5， 38.0， 36。質 譜：3 69.20 ( ΜΗ ) +。 (R) — 2 —胺基 _3— (2 —酮基一 2，3 - 二氫一 1H—吲 哚一 5 —基）一丙酸甲酯3Η), 3.45(s, 2H), 3.10 (dd, J=1.40, 5.5 Hz, lH), 3.00 (dd, J=14.0, 6.0 Hz, lH). 13C NMR (CDC13, 1 25MHz) 5 1 7 7 · 7,1 7 2 · 2,1 5 5 · 7, 141.7,136.3,129.8,128.9,128.6,128.3,128.2, 125.8, 125.6, 109.8, 67.1, 55.1 , 52.5, 38.0, 36. Mass spectrum: 3 69.20 ( ΜΗ ) +. (R) — 2 —Amino _3—(2-keto- 2,3-dihydro-1H-indole-5-yl)methylpropionate

N Η 如前述製備（R) — 2—胺基一 3 —（2 —酮基—2，3-二氫—苯並噁唑一 6—基）一丙酸甲酯之方法。 】H-NMR ( CD3OD，5 00MHz ) 5 8·48 ( brs，2Η ) ，7.16 (s，lH) ，7.10(s，lH) ，6.89(s，lH) ，4.21(s， 1H ) ，3.81(s，3H) ，3.54(s，lH) ，3.33(s，2H) ，3.20(s，lH) ，3.12(s，lH)。 13C NMR ( CD3OD，125MHz ) δ 1 7 8 · 9，170.7，143.3， 129.0，128·6，126.9，125.6，1 10·0，57.3，54.6，52.3 ，37.0。質譜：235.30(MH) +。 (R) — 3— (2 —酮1 基—2，3 - 一 氯—1H — D 引 D朵一5 —基 )-2 - { 〔4— (2 —酮基一1，4一二氫一2H — 口奎唑啉一 -194- (190) (190)1284534 3 —基）一哌啶一 1 一羰基〕一胺基丨一丙酸甲酯N 方法 A method of preparing (R)-2-amino-3-(2-keto-2,3-dihydro-benzoxazole-6-yl)-propionic acid methyl ester as described above. H-NMR (CD3OD, 5 00MHz) 5 8·48 ( brs, 2Η ) , 7.16 (s, lH) , 7.10 (s, lH) , 6.89 (s, lH) , 4.21 (s, 1H ) , 3.81 ( s, 3H), 3.54 (s, lH), 3.33 (s, 2H), 3.20 (s, lH), 3.12 (s, lH). 13C NMR (CD3OD, 125MHz) δ 1 7 8 · 9,170.7, 143.3, 129.0, 128·6, 126.9, 125.6, 1 10·0, 57.3, 54.6, 52.3, 37.0. Mass spectrum: 235.30 (MH) +. (R) — 3— (2 —keto 1 yl-2,3 -monochloro-1H — D 引 D朵-5-yl)-2 - { 〔4—(2 —keto-1,4-dihydrogen a 2H-hydroxyquinazoline-194-(190) (190) 1284534 3-methyl)-piperidinyl-1-carbonyl]monoamine-methyl-propionic acid methyl ester

將碳醯氯之甲苯溶液（2M，0.158 ml，0.30毫莫耳） 加入至（R) — 2 -胺基一 3 -（2 —酮基—2，3-二氫一 1H—吲哚一 5—基）一丙酸甲酯（70 mg，0.25毫莫耳）之 二氯甲烷（15 ml )和NaHC03飽和溶液（7.5 ml )的劇烈 攪拌混合物中。經於室溫下攪拌該混合物3 0分鐘後，加入 3 — Ι|Κ’Π定一 4 一基一 3，4一 二氮一 1H — 口奎 Π坐琳一 2 —嗣（58 mg，0.25毫莫耳）。室溫下攪拌所生成之混合物1.5小時 ，經乙酸乙酯稀釋，並以經NaCl固體飽和之0.2 5N HC1冲 洗。於Na2S04上乾燥有機層。經過濾後，除去溶劑以生成 黃褐色黏稠油狀物之標的化合物。 LC/MS: tR=2.01 分，492.10 (MH) + 〇 實施例5 0 (R) — 4— (2— 醒基一1，4一 一 氯一 2H—D奎口坐琳一 3 — 基）一呢D定一 1 —竣酸〔2 -〔 1，4 〕聯哌u定一厂一基 —2 —酮基一 1— (2 —酮基一 2，3 -二氫一 1H — D引卩朵—5 一基甲基）一乙基〕一醯胺 -195- (191) (191)1284534Adding a toluene solution of carbon ruthenium chloride (2M, 0.158 ml, 0.30 mmol) to (R)-2-amino-3-(2-keto-2,3-dihydro-1H-indole-5 - A vigorously stirred mixture of methyl monopropionate (70 mg, 0.25 mmol) in dichloromethane (15 ml) and NaHC03 sat. (7.5 ml). After stirring the mixture for 30 minutes at room temperature, add 3 - Ι|Κ'Π定一四一基一3,4二二氮一1H — 口奎Π坐琳-2 嗣 (58 mg, 0.25 Millions of ears). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, diluted with ethyl acetate and washed with &lt The organic layer was dried over Na 2 SO 4 . After filtration, the solvent is removed to give the title compound as a yellow brown viscous oil. LC/MS: tR=2.01 min, 492.10 (MH) + 〇 Example 5 0 (R) — 4— (2—Wake-base-1,4-monochloro- 2H-D Kuikou-Shenlin-3-base)一定定1 - 竣酸[2- [1,4 联 哌 u u u 厂 厂 厂 厂 一 — — — — —                卩多—5-ylmethyl)-ethyl] decylamine-195- (191) (191) 1284534

如前述製備（R) - 4一（2 —酮基一 1，4一二氫—2H —喹唑啉—3 -基）—哌啶一 1 —羧酸{ 2 -〔 1，4 /〕一 聯哌啶一1，一基—2 —酮基一 1— 〔1— (2 —三甲基甲矽 烷基一乙烷磺醯基）—1H—吲唑一 5—基甲基一〕一乙基 } 一醯胺之方法。藉由矽膠閃蒸層析利用CH2C12/甲醇/ 三乙胺（93 : 5 : 2 )爲流洗液以進行純化。 ]H-NMR ( CD3〇D ^ 5 00MHz) 5 7.20 -7.09 (m» 4H)Preparation of (R)-4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid {2-[1,4/]- Dihydropiperidine-1,-1-yl-2-keto-l-[1-(2-trimethylmethylindenyl-ethanesulfonyl)- 1H-carbazole-5-ylmethyl-]-B a method of a guanamine. Purification was carried out by silica gel flash chromatography using CH2C12 / methanol / triethylamine (93: 5: 2) as a stream wash. ]H-NMR (CD3〇D ^ 5 00MHz) 5 7.20 -7.09 (m» 4H)

，6.97 (t，J=7.3Hz，1Η ) ，6.88(d，J=7.9Hz，0.65H )，6.84(d，J=7.6Hz，0.35H) ，6.80(d，J=7.7Hz， 0.35H ) ，5.51(s，0.65H) ，5.23(s，0.35H) ，4.99 一 4.95 ( m，0.65H ) ，4 · 9 2 · — 4 · 8 8 ( m，0 · 3 5 H ) ，4.60 — 4·56(ηι，1.65H) ，4·46— 4·41 (m，1.35H) ，4.39(s， 1 .3H ) ，4.36(m，0.7H) ，4.24— 4.17(m，2H) ^ 4.05 -4.02 ( m ^ 1H ) ，3.65— 3.61 (m，2H) ，3.52— 3.47 ( m，1H) ，3.20-3.16 (m，1H) ，3.00-2.88 (m，2H) ，2.70—2.64 (m，2H) ，2.53—2.46(m，2H) ，2.40 - 2.34( m，2H) ，：l.94-1.46(m，15H) ，：1.39-1.36( m ，2H )。 -196- (192) 1284534 LC/MS : tR= 1.83 分，628.40 ( ΜΗ) 2—（二一特丁氧羰基胺基）一丙烯酸甲酯 0 〇, 6.97 (t, J = 7.3 Hz, 1 Η ) , 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 0.65H ), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 0.35H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 0.35H ), 5.51 (s, 0.65H), 5.23 (s, 0.35H), 4.99 - 4.95 (m, 0.65H), 4 · 9 2 · - 4 · 8 8 ( m, 0 · 3 5 H ) , 4.60 — 4·56(ηι,1.65H) ,4·46—4·41 (m, 1.35H), 4.39(s, 1.3H), 4.36(m,0.7H), 4.24— 4.17(m,2H) ^ 4.05 -4.02 ( m ^ 1H ) , 3.65 - 3.61 (m, 2H) , 3.52 - 3.47 ( m,1H) , 3.20-3.16 (m,1H) , 3.00-2.88 (m,2H) , 2.70 - 2.64 (m , 2H), 2.53 - 2.46 (m, 2H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), : 1.94-1.46 (m, 15H), : 1.39-1.36 ( m , 2H ). -196- (192) 1284534 LC/MS : tR = 1.83 min, 628.40 (ΜΗ) 2—(Di-tert-butyloxycarbonylamino)methyl acrylate 0 〇

室溫下將4 一二甲基胺基吡啶（0·48 g ’ 0· 1當量）加 入至2—特丁氧羰基胺基一 3—羥基一丙酸甲酯（10.0 g， 39毫莫耳）和二碳酸二特丁酯（21.8 g，2·6當量）之乙腈 (40 ml )溶液中。隔夜攪拌該溶液並進行濃縮。令殘餘 物溶解於二乙醚中，先後經1M KHS04溶液（2x )、飽和 NaHC03溶液及鹽水冲洗，置於MgS04上乾燥，並經濃縮 以生成油狀物（15.6 g，定量）。]Η- NMR分析顯示標的 化合物與2—（二一特丁氧羰基胺基）一 3-特丁氧羰基氣 -丙酸甲酯之混合物。隨後發現該二者皆與二級胺反應以 生成相同之產物，隨後未經分離而使用該混合物。Add 4-dimethylaminopyridine (0·48 g '0.1 equivalent) to 2-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-propionic acid methyl ester (10.0 g, 39 mmol) at room temperature And a solution of di-tert-butyl dicarbonate (21.8 g, 2. 6 equivalents) in acetonitrile (40 ml). The solution was stirred overnight and concentrated. The residue was dissolved in diethyl ether. EtOAc (EtOAc) (EtOAc) Η-NMR analysis showed a mixture of the title compound and 2-(2-di-butoxycarbonylamino)- 3-tert-butoxycarbonyl-methyl propionate. It was subsequently found that both reacted with the secondary amine to form the same product, which was subsequently used without isolation.

2 —二一特丁氧羰基胺基）一丙烯酸甲酯：】H-NMR ( CDC13 ) (5 1.45(s，1H) ，3.78(s，3H) ，5.63(s，1H )，6.33(s，1H)。質譜：324.14(M+Na)+。〕—（ 二一特丁氧羰基胺基）一3-特丁氧羰基氧一丙酸甲酯： ]H-NMR ( CDC13，500MHz ) 5 1·46 ( s，9H) ，1·49 ( s，2-di-tert-butyloxycarbonylamino)methyl acrylate: H-NMR (CDC13) (5 1.45 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.63 (s, 1H), 6.33 (s, 1H) Mass Spectrum: 324.14 (M+Na)+.]-(Di-tert-butoxycarbonylamino)-3-tert-oxycarbonyloxy-propionic acid methyl ester: ]H-NMR (CDC13,500MHz) 5 1 ·46 (s,9H),1.49 (s,

18H) ，3.72(s，3H) ，4.42(dd，J=11.6，9.2Hz，lH )，4.75(dd，J=ll.3，4.6Hz，lH) ，5.30(dd，J = 9.2，4.6，1H)。質譜：442.21(M+Na) +。 -197- (193) (193)1284534 (±) — 3— （4 一苄氧基一 2 —酮基一 2H —吡啶一 1 一基） 一 2— （二一特丁氧羰基胺基）一丙酸甲酯18H) , 3.72 (s, 3H), 4.42 (dd, J = 11.6, 9.2 Hz, lH ), 4.75 (dd, J = ll. 3, 4.6 Hz, lH), 5.30 (dd, J = 9.2, 4.6, 1H). Mass Spectrum: 442.21 (M+Na)+. -197- (193) (193) 1284534 (±) — 3—(4-Benzyloxy-2-hydroxyl-2H-pyridyl-l-yl)-2-(2-tert-butoxycarbonylamino)- Methyl propionate

將碳酸鉋（100 mg，0.10當量）加入至2 -（二—特 丁氧羰基）一丙烯酸甲酯（900 mg，3·0毫莫耳）和4 —苄 氧基一 1Η —吡啶一 2-酮（630 mg，1.03當量）之乙腈（ 2 · 5 m 1 )中。藉由微波加熱所生成之懸浮液至8 0 °C達2小 時。濃縮該反應混合物，令其溶解於水中，並利用CH2C12 (3 X )進行萃取。利用鹽水冲洗結合之有機層’置於 MgS04上乾燥，並經濃縮以生成1.47 g ( 97% )，其係未 經純化而使用。質譜：5 03.5 6 ( MH )+。 (± ) — 4 一苄氧基一 1 一 〔 3 — 〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / 一 基一 2 — （二一特丁氧羰基胺基）一 3 -酮基一丙基〕一 1 Η —吡啶一 2 -酮Carbonate planing (100 mg, 0.10 eq.) was added to 2-(di-tert-butoxycarbonyl)methyl acrylate (900 mg, 3.0 mmol) and 4-benzyloxy-1 pyridine-pyridine 2- Ketone (630 mg, 1.03 equivalent) in acetonitrile (2 · 5 m 1 ). The resulting suspension was heated by microwave to 80 ° C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, dissolved in water and extracted with CH2C12 (3X). The combined organic layer was rinsed with brine and dried on a pad of &lt;RTI ID=0.0&gt;&gt; Mass spectrum: 5 03.5 6 (MH)+. (± ) — 4 —benzyloxy — 1 —[ 3 —[ 1,4 /]bipiperidin-1 /yl-2-yl(di-tert-butoxycarbonylamino)-3-oxo-propyl 〕1 Η-pyridyl-2-ketone

將LiOH單水合物（0.50 g，4當量）之水（2.85 ml) 溶液加入至3 - （ 4 一苄氧基—2 —酮基一 2 Η —吡啶一 1 — -198- (194) 1284534 基）一 2—(二一特丁氧羰基胺基）一丙酸甲酯（1·47 g ，2 · 9毫莫耳）之甲醇（1 7 m 1 )攪拌溶液中。室溫下攪拌 該反應混合物3小時，隨後冷卻至〇°C，與濃HC1 ( 0.99 ml )反應並經濃縮後生成粗酸，取其一半量進行下述之步驟 。該該粗酸溶解於CH2C12 ( 6 ml )中，隨後冷卻至〇°C ’ 並先後與4 一哌啶基一哌啶（0 ·2 5 g ’ 1當量）、三乙胺（ 0.31 ml，2.5當量）及雙一2 一酮基一 3 一卩惡卩坐院基一亞膦 醯氯（0.38 g，1當量）反應。令該反應混合物回溫至室 · 溫並隔夜攪拌。濃縮該反應混合物’經製備性Η P L C純化 後生成 489 mg(52% ’ 2 步驟）。質譜：639·41 (ΜΗ) +Add a solution of LiOH monohydrate (0.50 g, 4 equivalents) in water (2.85 ml) to 3 -( 4 -benzyloxy-2-keto-2-yl-pyridine- 1 -198- (194) 1284534 A 2-(2-tert-butoxycarbonylamino)-propionic acid methyl ester (1·47 g, 2·9 mmol) of methanol (1 7 m 1 ) was stirred in a solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then cooled to 〇 ° C, concentrated with concentrated HCl ( 0.99 ml) and concentrated to give crude acid, which was taken in half. The crude acid was dissolved in CH2C12 (6 ml), then cooled to 〇 ° C ' and then with 4-piperidinyl-piperidine (0 · 2 5 g '1 equivalent), triethylamine (0.31 ml, 2.5 Equivalent) and bis- 2 - keto- 3 - oxime oxime sit on the base of a phosphinium chloride (0.38 g, 1 equivalent). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. Concentration of the reaction mixture was purified by preparative hydrazine P L C to give 489 mg (52% '2 steps). Mass spectrometry: 639·41 (ΜΗ) +

實施例5 1 (±) 一 4一 （2— 酮基一1，4一 二氫一 2Η — D 奎 口坐啉一3 — 基）_哌陡一 1 一羧酸〔1 一 （4一苄氧基）一 2-酮基一 2 η —吡π定一1 一基甲基）—2 —〔 1，4 /〕聯哌D定一 1 ^ 一 基一 2—酮基一乙基〕一醯胺Example 5 1 (±) 4-41-(2-keto-1,4-1,4-dihydro- 2 Η-D 奎口坐olin-3-yl)_piperone- 1 monocarboxylic acid [1 (4-benzyl) Oxy)alkyl-2-keto-2 η-pyridinium-1-1-ylmethyl)-2-[1,4/]bipiperazin D- 1^-yl-2-oxo-ethyl] Guanamine

-199- (195) 1284534 於〇 °C下將三氟乙酸（1 ml)加入至4 一苄氧基_ 〔3_〔1，4 〕聯呢卩定一1 一基一 2—(二一特丁 基胺基）—3—酮基一丙基〕一 1H - D[：tn定一2-CH2C12 ( 3 ml )攪拌溶液中。經2小時後，濃縮該反 合物以生成粗胺（151 mg，97% ;其三氟乙酸鹽；質 439.6 1 ( MH ) +，隨後分爲2部份，利用其中一部份 下述之步驟。於0°C下將羰基二咪唑（29 mg，1.6當 分2部份）加入至該粗胺（75 mg，0.11毫莫耳）和二 基乙胺（80//1，4當量）之CH2C12(3 ml)溶液中。 拌1 0分鐘後，令該溶液與3 —哌啶一 4 一基一 3，4 —二 1H —喹唑啉一 2 —乙酸（40 mg，1.15當量）反應。令 應混合物回溫至室溫並進行隔夜攪拌。濃縮該反應混 並經製備性TLC純化後，生成40.8 mg ( 53% )。 W-NMR ( CD3OD，500MHz ) 5 1 · 2 5 - 1 · 5 6 ( m， ，1·56 — 1.84 (m，9H) ，1.90 - 2.08 ( m » 3H ) ，2, 2.95 (m，8H) ，3.11 (dd，J=24.1，12.8，1H)， (ddd，J = 22.0 ^ 13.2，9.2，1H) ，4.10(dd，J = ，14.1，2H) ，4.27 - 4.54 (m，5H) ，4.60 (bd 11·9，1H) ，5·08 ( dd，J = 13.2，12·2，2H ) ，5· ddd，J = 9.4，9.4，4·8，1 H ) ，6 · 0 5 ( dd，J = 1 3 · 7 ’ 1H) ? 6.16 (m» 1H) ，6.77 (d，1=8.0，1H)， (ddd，J=7.6，7.6，2.1，1H) ，7.04(d，J=7.6 )’ 7」2(dd，J=7.6，7.4，1H) ，7.28 - 7·43 (m )，7.48(d，J=7.6，lH)。質譜：696·85(ΜΗ) + —1 一 氧羰 酮之 應混 譜： 進行 量， 異丙 經攪 氫一 該反 合物 4Η ) .60 — 3.89 14.3 ，J = 26 ( ，2.7 6.84 ，1Η ，5Η -200- (196) 1284534 實施例5 2 (±) — 4— （2 —酮基一1，4 —二氫一2H-D奎唑啉一3 — 基）一 _陡—1 —殘酸〔2 —〔 1，4 〕聯哌D定一 1 一（ 4 —經基）一 2_酮[基一 2H—D比D定一 1—基甲基）一2_酬基 一乙基〕—醯胺-199- (195) 1284534 Add trifluoroacetic acid (1 ml) to 4-benzyloxy group at 〇 ° C _ [3_[1,4 ] 卩 卩 一 1 1 1 基 1-2 1-2 Butylamino)-3-ketopropyl-propyl]-1H-D[:tn-one 2-CH2C12 (3 ml) was stirred. After 2 hours, the reaction was concentrated to give a crude amine (151 mg, 97%; trifluoroacetic acid salt; 439.6 1 (MH) +, then divided into 2 portions, using one of the following Step. Add carbonyl diimidazole (29 mg, 1.6 parts of 2 parts) to the crude amine (75 mg, 0.11 mmol) and diethylamine (80//1, 4 equivalents) at 0 °C. In a solution of CH2C12 (3 ml), after 10 minutes of mixing, the solution was reacted with 3-piperidin-4-yl-3,4-di-1H-quinazoline-2-acetic acid (40 mg, 1.15 eq.). The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was concentrated and purified by preparative TLC to yield 40.8 mg (53%). W-NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 1 · 2 5 - 1 5 6 ( m, ,1·56 — 1.84 (m,9H) , 1.90 - 2.08 ( m » 3H ) , 2, 2.95 (m,8H) , 3.11 (dd, J=24.1,12.8,1H), (ddd , J = 22.0 ^ 13.2, 9.2, 1H), 4.10 (dd, J = , 14.1, 2H), 4.27 - 4.54 (m, 5H), 4.60 (bd 11·9, 1H), 5·08 ( dd, J = 13.2,12·2,2H ) ,5· ddd,J = 9.4,9.4,4·8,1 H ) ,6 · 0 5 ( dd,J = 1 3 · 7 ' 1H) ? 6.16 (m» 1H) , 6.77 (d, 1=8.0, 1H), (ddd, J=7.6, 7.6, 2.1, 1H), 7.04(d, J=7.6 )' 7" 2 (dd , J = 7.6, 7.4, 1H), 7.28 - 7·43 (m ), 7.48 (d, J = 7.6, lH). Mass spectrum: 696·85 (ΜΗ) + -1 The mixture of the oxycarbonyl ketone: The amount of isopropyl isopropane was hydrogenated to the reaction 4Η) .60 — 3.89 14.3 , J = 26 ( , 2.7 6.84 , 1Η , 5Η -200- (196) 1284534 Example 5 2 (±) — 4— ( 2-keto-l-1,4-dihydro-2H-D-quinazoline-3-yl)-_steep-1-residual acid [2-[1,4]-dihydropiper D-one-1 (4- Keto)- 2 ketone [yl- 2H-D is more than D-l-yl-methyl)- 2-re-l-ethyl]-decylamine

將4— (2 —酮基—1，4 —二氫—2H—喹唑啉—3 —基 )—卩iK'D定一1 一殘酸〔1 一 （4—节氧基—2 -酮基—2H — 口比B定—1—基甲基）一 2—〔1，4 〕聯喊〇定—1 —基—2 —酮基一乙基〕—醯胺（29 mg)和 10%Pd/C(5 mg) 之甲醇（1 ml )攪拌溶液置於氫氣下。於室溫下經1小時 ® 後，利用氮氣冲洗該反應混合物，經通過寅氏鹽進行過濾 ，隨後經濃縮以生成產物。 】H-NMR ( CD3OD，500MHz ) 5 1 · 4 0 — 1 · 8 5 ( m，1 Η ) ，2.04 (dd，J 二 27.4，17.0，2H ) ，2.66 (dd，J = 21.1 ，11.0，1H) ，2.80— 3.19 (m，8H ) ，3.95 (ddd，J 二 49.8，12.5，7.9，1H) ，4.07-4·28(ηι，3Η) ，4.34( bs，2H) ，4.36— 4.59( m，2H) ，4.63(bd，J=12.8， 1 H ) ，5 · 2 0 ( m，1 H ) ，5 · 7 5 ( d d，J = 7.3，2.1，1 H )， -201 - (197)1284534 5.97 ( dd，J = 8. ，6.93 ( dd，J = ，7.33 ( dd &gt; J = (MH) + 。 (± ) - 2—(二 呢D定一 1 一基）一 9，7.6，1H) ，6.78(d，J=7.6，lH) 7·6，7.3，1H ) ，7.08 — 7· 1 8 ( m，2H ) 18.3，1 1·0，1Η )。質譜：606.3 2 一特丁氧羰基胺基）一 3 —（4一羥基一 丙酸甲酯4-(2-ketyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-卩iK'D is determined as a residual acid [1 -(4-hydroxy-2-ketone) —-2H - mouth ratio B 1-4 amino group) 2- 2, [1,4] 〇 〇 — -1 - yl-2-yl keto-ethyl phthalamide (29 mg) and 10% A stirred solution of Pd/C (5 mg) in methanol (1 ml) was placed under hydrogen. After 1 hour at room temperature, the reaction mixture was flushed with nitrogen, filtered through brine and then concentrated to yield product. H-NMR (CD3OD, 500MHz) 5 1 · 4 0 — 1 · 8 5 ( m,1 Η ) , 2.04 (dd, J 27.4, 17.0, 2H ) , 2.66 (dd, J = 21.1 , 11.0, 1H ), 2.80 - 3.19 (m, 8H), 3.95 (ddd, J 2 49.8, 12.5, 7.9, 1H), 4.07-4·28 (ηι, 3Η), 4.34 (bs, 2H), 4.36 - 4.59 (m, 2H) , 4.63 (bd, J = 12.8, 1 H ) , 5 · 2 0 ( m, 1 H ) , 5 · 7 5 ( dd, J = 7.3, 2.1, 1 H ), -201 - (197) 1284534 5.97 ( dd, J = 8. , 6.93 ( dd, J = , 7.33 ( dd &gt; J = (MH) + . (± ) - 2 - (two, D, one, one, one base) - 9,7.6,1H ), 6.78 (d, J = 7.6, lH) 7·6, 7.3, 1H), 7.08 — 7· 1 8 ( m, 2H ) 18.3, 1 1·0, 1Η ). Mass spectrometry: 606.3 2 monobutoxycarbonylamino)- 3 -(4-hydroxy-propionic acid methyl ester

將哌啶一 4 一 特丁，氧羰基胺基 乙腈（1 〇 Π11 )转 其上方通過氮氣: ，先後經水和鹽 生油狀物（1 · 3 8 :403.42 ( MH ) (土）一 1 一〔1 丁氧羰基胺基） 一酮 醇（0.33 g，1.1當量）加入至2-（二一 )一丙烯酸甲酯（1.0 g，3.0毫莫耳）之 客液中。隔夜攪拌該反應混合物，同時於 流。令所生成之粗油狀物溶於乙酸乙酯中 水冲洗，置於Mg S04上乾燥，經濃縮後產 g，定量），其係未經純化而使用。質譜 + 〇 ，4 /〕聯哌啶一 1 - 一基一 2 一 （二—特 一3-（4 一經基一· π定一 1 一基）一丙一 1 將LiOH單水Piperidine-4-tert-butyl, oxycarbonylaminoacetonitrile (1 〇Π11) was passed over it through nitrogen: followed by water and salt crude oil (1 · 3 8 : 403.42 (MH) (soil) -1 A [1 -butoxycarbonylamino) keto alcohol (0.33 g, 1.1 eq.) was added to a solution of methyl 2-(di-di) acrylate (1.0 g, 3.0 mM). The reaction mixture was stirred overnight while flowing. The crude oil thus obtained was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over MgSO 4 and concentrated to yield g, quantitatively. Mass spectrometry + 〇 , 4 /] bis piperidine - 1 - yl 1 - 2 - (di- s - 3 - (4 - methoxyl - π - 1 - 1 - yl) - 1 - 1 - 1

合物（4 0 0 m g，3.9當量）之水 -202 - ml) (198) (198)1284534 溶液加入至2-（二一特丁氧羰基胺基）一 3 -（4一羥基 一哌啶一 1 一基）一丙酸甲酯（1.0 g，2.5毫莫耳）之甲醇 (6 m 1 )溶液中。攪拌該反應混合物6小時’隨後冷卻至0 °C，利用濃HC1進行中和，並進行濃縮。使用未經純化之 粗酸。令該粗酸懸浮於CH2C12 ( 25 ml )中，隨後加入數 滴甲醇以增進溶解該酸，並冷卻至〇 °C。令所生成之懸浮 液先後與4 一哌啶基一哌啶（0.5 3 g，1 · 2 5當量）、三乙胺 (0.70 ml，2當量）及雙一 2— _基一 3 - B惡π坐院基一亞憐 醯氯（〇 · 8 0 g，1 · 2 5當量）反應。令該反應混合物隔夜回 溫至室溫。濃縮該反應混合物，隨後藉由製備性HP LC進 行純化以生成310 mg ( 23%，2步驟）。質譜：5 3 9.49 ( MH ) + 〇Compound (400 mg, 3.9 equivalents) of water-202-ml) (198) (198) 1284534 solution added to 2-(di-tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxy-piperidine) A solution of methyl propionate (1.0 g, 2.5 mmol) in methanol (6 m 1 ). The reaction mixture was stirred for 6 hours' then cooled to 0 ° C, neutralized with concentrated HCl, and concentrated. Use crude acid without purification. The crude acid was suspended in CH2C12 (25 ml), followed by the addition of a few drops of methanol to enhance dissolution of the acid and cooling to 〇 °C. The resulting suspension was prepared with 4-piperidinyl-piperidine (0.5 3 g, 1.25 eq.), triethylamine (0.70 ml, 2 eq.) and bis- 2 - _ -3- -3- ox π sitting on the base of a sub-Pity chlorine (〇 · 80 g, 1 · 25 equivalent) reaction. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated and then purified by preparative HPLC to yield 310 mg (23%, 2 steps). Mass spectrometry: 5 3 9.49 ( MH ) + 〇

於0 °C下將三氟乙酸（2 ml )加入至1 一〔 1，4 /〕聯 哌啶一一基一 2-（二一特丁氧羰基胺基）—3—（4 一 羥基一_啶一 1 一基）一丙一 1-酮（310 mg，0.58毫莫耳 )之CH2Ch ( 5 ml )溶液中。除去冰浴並攪拌該反應混合 物3 0分鐘。濃縮該反應混合物以生成產物（彼之三氟乙酸 鹽，400 mg，定量），其係未經純化而使用。質譜： -203· (199) 1284534 3 3 9.46 ( ΜΗ ) +。 (± ) — 〔 2 — 〔 1 ’ 4 〕聯 _ Π定一1 一基一 1 一 （4 —經 基一呢Π定一 1—基甲基）一2 —酮[基一乙基〕一氯基甲酸特 丁酯Trifluoroacetic acid (2 ml) was added to 1-[1,4/]bipiperidinyl-one-2-(di-butoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxyl) at 0 °C. _ pyridine-1 1 yl) 1-propan-1-one (310 mg, 0.58 mmol) in CH2Ch (5 ml). The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred for 30 min. The reaction mixture was concentrated to give the product (trifluoroacetic acid salt, 400 mg, quantitative) which was used without purification. Mass spectrometry: -203· (199) 1284534 3 3 9.46 ( ΜΗ ) +. (± ) — 〔 2 — 〔 1 ' 4 ′′ _ Π 一 1 1 1 一 1 1 (4 — 经 一 Π 一 一 1 1 1 1 1 1 一 一 一 一 一 基 基 基 基 基Butyl chloroformate

將二碳酸二特丁酯（128 mg，1當量）加入至2 —胺基 一 1 一〔 1，4 〕聯呢卩定一 1 —基一 3 -（ 4 一經基—卩尼Π定 —1 一基）一丙一 1—酮（三氟乙酸鹽，300 mg，0.58毫莫 耳）和二異丙基乙胺（0.3 ml，4當量）之四氫呋喃（5 ml )溶液中。室溫下攪拌所生成之溶液1小時，並進行濃縮 。令殘餘物溶解於乙酸乙酯中，先後經水和鹽水冲洗’置 於M g S Ο 4上乾燥，經濃縮後生成2 4 8 m g ( 9 8 % )，其係未 經純化而使用。質譜：43 9.65 ( ΜΗ) +。 (±) — 〔2— 〔1，4，〕聯哌啶一厂一基一 2—酮基一1 一 （4 一酮基一卩浪卩定一1—基甲基）一乙基〕一氣基甲知特 丁酯 2部份加入至1 一Di-tert-butyl dicarbonate (128 mg, 1 eq.) is added to 2-amino-1-[1,4] hydrazin- 1-yl-3-(4---------- A solution of propyl-1-ketone (trifluoroacetate, 300 mg, 0.58 mmol) and diisopropylethylamine (0.3 ml, 4 eq.) in tetrahydrofuran (5 ml). The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated. The residue was dissolved in EtOAc (EtOAc) EtOAc (EtOAc) Mass spectrometry: 43 9.65 ( ΜΗ) +. (±) — [2—[1,4,]bipiperidinyl-1-yl-2-yl-keto-l-(4-one-ketone-anthracene-l-ylmethyl)-ethyl] 2 parts of ketobutyl ester to 1

將 Dess-Martin Pei·iodinane試劑（mg ’ 2g 里）为 4 聯_啶一 -204- 一基 (200) (200)1284534 特丁氧羰基胺基）一 3-（4 一羥基一哌啶一 1 一基）一丙 —1—酮（200 mg，0.37 毫莫耳）之 CH2C12(4 ml)溶液 中。經1小時後，藉由加入飽和NaHC03溶液中止該反應， 並利用CH2C12 ( 3x )進行萃取。利用鹽水冲洗結合之有機 層，置於MgS04上乾燥，經濃縮後生成187 mg ( 94% )， 其係未純化而使用。質譜：43 7.63 ( ΜΗ )+。 (± ) — 1 — ( 2 — 胺基一 3 — 〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / 一基Dess-Martin Pei iodinane reagent (mg '2g) is 4- _ pyridine-204-yl (200) (200) 1284534 Tebutoxycarbonylamino) 3-(4-hydroxy-piperidine 1 a) propyl-1-ketone (200 mg, 0.37 mmol) in CH2C12 (4 ml). After 1 hour, the reaction was quenched by the addition of a saturated NaHC03 solution and extracted with CH2C12 (3x). The combined organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated to yield 187 mg (94%). Mass spectrometry: 43 7.63 ( ΜΗ )+. (± ) — 1 — ( 2 —Amino-3 —[ 1,4 /]bipiperidin-1 /yl

—3—酮基一丙基）一呢π定一 4 一酮| 於〇 °C下將三氟乙酸加入〔2 —〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 一基一2 —酮基一 1一 （4 一酮基—哌U定一 1—基甲基） 一乙基〕一氨基甲酸特丁酯（100 mg，0.23毫莫耳）之 CH2C12 ( 5 ml )溶液中。移除冰浴，持續攪拌1小時，濃 縮反應產物產生150mg(96%)，其係彼之三氟乙酸鹽且 未經純化而使用。質譜：3 3 7.64 ( MH ) +。 實施例5 3 (±) —4一 （2 —酮基一i，4 —二氫一 2H—嗤唑啉一 3 一 基）一哌啶一 1 一羧酸〔2 -〔 1，4 /〕聯_啶一 1 / 一基 一 1 一 （4 一羥基一哌啶一 1—基甲基）一2 一酮基一乙基 〕一醯胺 -205- (201) 1284534 Η-3 - keto-propyl)- π-1,4-one-one ketone | Add trifluoroacetic acid to [2-[1,4 /]bipiperidin-1-yl-2-keto-one at 〇 °C 1-(4-monoketo-piperazin-1-yl-methyl)-ethyl]monocarbamic acid tert-butyl ester (100 mg, 0.23 mmol) in CH2C12 (5 mL). The ice bath was removed and stirring was continued for 1 hour. The concentrated reaction product yielded 150 mg (96%) of trifluoroacetic acid salt and used without purification. Mass Spectrum: 3 3 7.64 (MH)+. Example 5 3 (±) -4 -(2-keto-i,4-dihydro-2H-oxazoline-3 -yl)-piperidine-1-carboxylic acid [2-[1,4/] _ pyridine-1 / yl 1 - (1 - hydroxy-piperidinyl-1-ylmethyl)-2-oxanyl-ethyl] decylamine-205- (201) 1284534 Η

於〇°C下將二異丙基乙胺（〇·27 ml’ 3·9當量）和羰基 二咪唑（63 mg，1當量）加入至4 一（2 —酮基一 1，4一二 氯—2H—喧卩坐琳一 3—基）一卩底Π定一 1 一殘酸〔2—〔1， 4 '〕聯哌啶一 1 &gt; —基一 1 一 （ 4 一羥基一哌啶一 1 —基甲 基）一 酮基一乙基〕一醯基（三氟乙酸鹽，200 mg， 0.39毫莫耳）之（：112〇12(51111)溶液中。經攪拌15分鐘後 ，加入3 —哌啶一 4一基一 3，4 —二氫一 1H -喹唑啉一 2-酮（乙酸鹽，142 mg，1.25當量）。令該溶液回溫至室溫 並隔夜攪拌。濃縮反應產物並藉由製備性HP LC進行純化 ，生成130mg(56%)之油狀物。 LC/MS : tR= 1.7分，596.44 ( MH) + 〇Diisopropylethylamine (〇·27 ml′3.9··) and carbonyldiimidazole (63 mg, 1 equivalent) were added to 4-(2-keto-1,4-dichloro) at 〇°C —2H—喧卩坐琳-3—基) 卩 Π 一 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 a 1-(methylidene)-one-ethyl-ethyl]-indenyl (trifluoroacetate, 200 mg, 0.39 mmol) solution (: 112 〇 12 (51111) solution. After stirring for 15 minutes, add 3-Piperidine-4-yl-3,4-dihydro-1H-quinazoline- 2-one (acetate, 142 mg, 1.25 eq.). The solution was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The product was purified by preparative HP LC to give EtOAc (EtOAc):

1 -羧酸特丁酯 令4 一酮基—哌啶-1 一羧酸特丁酯（10 g，50毫莫耳 )溶解於二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛（5 0 ml )中並加熱 至迴流狀態達1 ·25小時。冷卻該溶液，進行濃縮，藉由閃 蒸層析純化以生成2 · 5 5 g ( 1 9 % )。質譜：2 5 5 . 1 6 -206- (202) (202)1284534 (ΜΗ ) 1，4，6，7—四氫一吡唑並〔4，3— c〕口比啶一 5—羧酸特 丁酯1-carboxylic acid tert-butyl ester 4 keto-piperidine-1 monocarboxylic acid tert-butyl ester (10 g, 50 mmol) dissolved in dimethylformamide dimethyl acetal (50 ml ) and heated to reflux for 1 · 25 hours. The solution was cooled, concentrated, and purified by flash chromatography to give 2·5 5 g (19%). Mass spectrometry: 2 5 5 . 1 6 -206- (202) (202) 1284534 (ΜΗ ) 1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]-pyridyl 5-carboxylic acid Butyl ester

將聯氨水合物（0·61 ml，1.25當量）加入至3 —二甲 基胺基亞甲基—4 —酮基一卩底卩定一 1 一殘酸特丁醋（2.55 g ，10毫莫耳）之甲醇（50 ml)溶液中。加熱該溶液至迴 流狀態，隨後立即地冷卻至室溫，經濃縮後生成1.4 g ( 63% )，其係未經純化而使用。質譜：224.1 1 ( ΜΗ) +。 4，5，6，7 —四氫一1 Η — 〇比唑並〔4，3 — c〕口比啶Add hydrazine hydrate (0·61 ml, 1.25 equivalents) to 3-dimethylaminomethylene-4-keto-one-one base to determine one-to-one residual acid butyl vinegar (2.55 g, 10 m Mole) in methanol (50 ml) solution. The solution was heated to reflux, then immediately cooled to room temperature and concentrated to give 1.4 g (63%) which was used without purification. Mass spec.: 224.1 1 ( ΜΗ) +. 4,5,6,7 —tetrahydro-1 Η —indolozolo[4,3 — c]pyridinium

於0 °C下令1，4，6，7 -四氫一吡唑並〔4，3 — c〕吡 啶一 5 —羧酸特丁酯（0.70 g，3·1毫莫耳）溶解於三氟乙 酸（1 0 ml )中，隨後攪拌1小時並進行濃縮。令殘餘物溶 解於乙醇中，並經濃HC1 ( 1 ml )處理。該雙氫氯化物鹽 沈澱爲白色固體，其係經過濾以生成5 1 0 mg ( 8 3 % )。製 備所需之自由鹼係藉由溶解該鹽於水中，載入SCX管柱上 ，經甲醇冲洗，隨後藉由2M氨之甲醇溶液流洗。 -207- (203) (203)1284534 (±) — 2一 （二一特 丁氧羰基胺基）一3— （1，4，6，7 —四氫一 Π比卩坐並〔4，3 - c〕D比Π定一 5 —基）一丙酸甲酯Dissolve 1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (0.70 g, 3.1 μm) at 0 ° C in trifluoromethane Acetic acid (10 ml) was then stirred for 1 hour and concentrated. The residue was dissolved in ethanol and treated with concentrated EtOAc (1 mL). The dihydrochloride salt precipitated as a white solid which was filtered to give 5 10 mg (83%). The free base required for preparation was prepared by dissolving the salt in water, loading onto a SCX column, rinsing with methanol, and then washing with a 2 M aqueous ammonia solution. -207- (203) (203)1284534 (±) — 2 (di-tert-butoxycarbonylamino)-3-(1,4,6,7-tetrahydro-indenyl quinone and [4,3 - c]D is more than a 5-alkyl) methyl propionate

將2— （二一特丁氧羰基胺基）一丙烯酸甲酯（400 mg)加入至4，5，6，7—四氫一1Η-吡唑並〔4，3— c〕 吡啶（160 mg)之甲醇（2.5 ml)溶液中。藉由施用氮氣 流，濃縮該反應溶液至約1 . 5 ml。室溫下隔夜攪拌該溶液 。濃縮該反應溶液，令其溶解於乙酸乙酯中，經鹽水冲洗 ，置於Mg S04上乾燥，隨後進行濃縮。所生成之殘餘物的 純度係足以未經純化而使用。 JH-NMR ( CDC13 » 5 00MHz) 5 1·44 ( s，9H) ，2·73 (Add 2-(di-tert-butoxycarbonylamino)methyl acrylate (400 mg) to 4,5,6,7-tetrahydro-1 Η-pyrazolo[4,3-c]pyridine (160 mg ) in methanol (2.5 ml) solution. The reaction solution was concentrated to about 1.5 ml by applying a nitrogen stream. The solution was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated, dissolved in ethyl acetate, washed with brine, dried over MgSO 4 and then concentrated. The purity of the resulting residue is sufficient to be used without purification. JH-NMR (CDC13 » 5 00MHz) 5 1·44 ( s, 9H) , 2.73 (

m，3H) ，2.91(m，lH) ，3.06(dd，J=13.4，8.6，lH )，3.22 ( dd，J = 13.4，8.2，1H ) ，3 · 5 4 ( d，J = 13 · 4 ，1H) ，3.63(d，J=13.4，lH) ，3.71(s，3H) ，5.11 (dd，J=8.5，5.2，1H) 7.25 (s，1H)。質譜：425.23 (ΜΗ ) +。 (±) - 2—胺基一 3 — （1，4，6，7 -四氫一卩比唑並〔4 ，3 — c〕吡啶一 5 —基）一丙酸甲酯 -208- (204) (204)1284534m, 3H) , 2.91 (m, lH), 3.06 (dd, J = 13.4, 8.6, lH ), 3.22 ( dd, J = 13.4, 8.2, 1H ) , 3 · 5 4 ( d, J = 13 · 4 , 1H), 3.63 (d, J = 13.4, lH), 3.71 (s, 3H), 5.11 (dd, J = 8.5, 5.2, 1H) 7.25 (s, 1H). Mass spec.: 425.23 (ΜΗ) +. (±) - 2 -Amino-3 - (1,4,6,7-tetrahydro-indolyl-[4,3-c]pyridine-5-yl)-propionic acid methyl ester-208- (204 ) (204) 1284534

將二氣乙酸（1·5 ml)加入至2—（ 一 一特丁氧鑛基 胺基）一 3 — （ 1，4，6，7 —四氫一D比唑並〔4，3 — c〕D比 啶一 5 —基）—丙酸甲酯（0.55 g，1當量）之CH2C12(5 ml，〇°C )溶液中。移除冰浴並持續攪拌2小時。濃縮該溶 液’令其再溶解於甲醇中，並通過強陽離子交換樹脂管柱 。經利用甲醇冲洗後，藉由2M氨之甲醇溶液流洗管柱， 以生成自由鹼之產物（275mg，95%)。 W-NMR ( CDC13，5 00MHz ) 5 2 · 7 1 ( d d，J = 1 2 · 8，8 · 6 ，1H) ，2.74—2.91 (m，6H) ，3.48(s，2H) ，3.54( d，J=13.4，lH) ，3.62(d，J=13.4，lH) ，3.69(dd ，J=8.2，4·9，1H) ，3.73(s，3H) ，7.27(s，1H) 〇 質譜：225.1 6 ( MH ) +。 3，3-二甲基一4 一酮基一哌啶一 1 一羧酸特丁酯Adding di-glycolic acid (1.5 ml) to 2-(1-tert-butoxy-based amine)-3-(1,4,6,7-tetrahydro-D-pyrazole[4,3-c D is a solution of methyl 2-propionate (0.55 g, 1 equivalent) in CH2C12 (5 ml, 〇 ° C). The ice bath was removed and stirring was continued for 2 hours. The solution was concentrated to re-dissolve in methanol and passed through a strong cation exchange resin column. After rinsing with methanol, the column was washed with a 2M aqueous ammonia solution to give a free base product (275 mg, 95%). W-NMR (CDC13, 5 00MHz) 5 2 · 7 1 ( dd, J = 1 2 · 8,8 · 6 , 1H) , 2.74 - 2.91 (m, 6H) , 3.48 (s, 2H) , 3.54 (d , J = 13.4, lH), 3.62 (d, J = 13.4, lH), 3.69 (dd, J = 8.2, 4·9, 1H), 3.73 (s, 3H), 7.27 (s, 1H) 〇 mass spectrometry: 225.1 6 ( MH ) +. 3,3-dimethyl- 4-keto-piperidine-1 monocarboxylic acid tert-butyl ester

於〇°C下將NaH ( 4·1 g，2.1當量）分4部份加入至4 一 酮基-哌啶—1 一羧酸特丁酯（16 g，8〇毫莫耳）之四氫 呋喃（4 0 0 m 1 )溶液中。隨後逐滴地加入碘甲烷（1 2 · 5 m 1 ，2 · 5當量）。令該反應溶液逐漸地回溫至室溫並隔夜攪 拌。濃縮該反應溶液，令其溶解於二乙醚中，經由鹽水冲 -209- (205) (205)1284534 洗，置於Mg S04上乾燥，並進行濃縮。自熱戊烷（2x)中 結晶產物，生成5.9 g ( 32% )。 】H-NMR ( CDC13，5 00MHz ) ό 1.09 ( s，6Η ) ，1.47 ( s ，9H) ，2.47 (dd，J=6.4，6.4，2H) ，3.41(m，2H) ，3.70(m，2H)。質譜：250.12(M+Na) +。 5 —二甲基胺基亞甲基一 3，3—二甲基一 4 一酮基一哌啶一 1 一羧酸特丁酯 ·NaH (4.1 g, 2.1 eq.) was added in 4 portions to tetrahydrofuran of 4-keto-piperidine-1 monocarboxylic acid (16 g, 8 Torr) at 〇 °C. 4 0 0 m 1 ) in solution. Methyl iodide (1 2 · 5 m 1 , 2.5 eq.) was then added dropwise. The reaction solution was gradually warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction solution was concentrated, dissolved in diethyl ether, washed with brine - 209- (205) (205) 1284534, dried over MgSO 4 and concentrated. The product was crystallized from hot pentane (2x) to give 5.9 g (32%). H-NMR (CDC13, 500 MHz) ό 1.09 ( s, 6 Η ) , 1.47 ( s , 9H) , 2.47 (dd, J = 6.4, 6.4, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 3.70 (m, 2H) ). Mass Spectrum: 250.12 (M+Na)+. 5-dimethylaminomethylene- 3,3-dimethyl- 4-keto-piperidine- 1 monocarboxylic acid tert-butyl ester

令3，3—二甲基一 4 一酮基一哌啶一 1 一羧酸特丁酯（ 5 g，22毫莫耳）溶解於二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛（25 ml )中，並於迴流狀態下加熱2小時。藉由微波加熱該反 應混合物至130 °C達1小時，經濃縮後生成油狀產物（6.43 g，定量），其係未經純化而使用。 】H-NMR ( CDC13，5 00MHz ) (5 1.07 ( s，6H) » 1 .45 ( s3,3-Dimethyl-4-ketopropyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (5 g, 22 mmol) dissolved in dimethylformamide dimethyl acetal (25 ml In the middle, and heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was heated to 130 ° C for 1 hour by microwave to give an oily product (6.43 g, quantitative) which was used without purification. H-NMR (CDC13, 5 00MHz ) (5 1.07 ( s,6H) » 1 .45 ( s

，9H) ，3.06(s，6H) ，3.37( m，2H) ，4.57(m，2H )，7.41 ( bs，1H )。 7，7—二甲基一 1，4，6，7 —四氫一卩比Π坐並〔4，3一 c〕 吡啶一 5 —羧酸特丁酯 -210- (206) (206)1284534, 9H), 3.06 (s, 6H), 3.37 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 7.41 (bs, 1H). 7,7-Dimethyl-1,4,6,7-tetrahydroindenyl hydrazide and [4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester-210- (206) (206) 1284534

將聯氨水合物（1.2 ml，1.1當量）加入至5 —二甲基 胺基亞甲基_3，3—二甲基一 4 一酮基一哌啶一 1 一羧酸特 丁酯（6.35 g，22毫莫耳）之甲醇（15 ml)溶液中。室溫 下隔夜攪拌該溶液，並經濃縮後生成5.3 g ( 94 % )’其 係未經純化而使用。質譜：2 5 2 · 1 9 ( M + Η ) +。 7，7 — 二甲基一4，5，6，7 -四氫一1Η — D比唑並〔4，3 一 c〕吡啶Addition of hydrazine hydrate (1.2 ml, 1.1 equivalents) to 5-dimethylaminomethylene-3,3-dimethyl-4-keto-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (6.35 g, 22 mmol) in methanol (15 ml). The solution was stirred overnight at room temperature and concentrated to give 5.3 g (94%). Mass spectrum: 2 5 2 · 1 9 (M + Η ) +. 7,7 —Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1Η — D-pyrazolo[4,3-c]pyridine

於〇°C下將三氟乙酸（5 ml)加入至7，7—二甲基一1 ，4，6，7 —四氫一吡唑並〔4，3— c〕吡啶一 5 —羧酸特 丁酯（5.3 g，21毫莫耳）之CH2C12 ( 10 ml )溶液中。令 該反應溶液回溫至室溫，攪拌1 5分鐘，並加入額外之三» 乙酸（5 ml )。經1小時後，濃縮該反應溶液，令其溶解 於乙醇（1 〇 ml )中，冷卻至〇°C加入濃HC1 ( 3 ml ) ’並 進行濃縮。利用乙醇碾製所生成之固體，經過濾後生成彼 之雙氫氯化物鹽（3.02 g ’ 64% )。製備所需之自由鹼係 藉由溶解該鹽水於水中，載入SCX管柱上，經甲醇冲洗’ 隨後經2M氨之甲醇溶液流洗。 ^-NMR ( D2〇 ? 500MHz) 5 1.49(s，6H) , 3.46 ( s (207) (207)1284534 ，2H) ，4.39(s，2H) ，7.86(s，lH)。質譜：152.14 (ΜΗ ) +。 (±) — 2—(二一特丁氧羰基胺基）一 3- (7，7—二甲 基一1，4，6，7—四氫一D比唑並〔4，3— c〕[I比啶一5 —基 )一丙酸甲酯Trifluoroacetic acid (5 ml) was added to 7,7-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid at 〇 °C Tetrabutyl ester (5.3 g, 21 mmol) in CH2C12 (10 ml) solution. The reaction solution was allowed to warm to room temperature, stirred for 15 minutes, and an additional three &lt;3&gt; acetic acid (5 ml) was added. After 1 hour, the reaction solution was concentrated, dissolved in ethanol (1 ml), cooled to EtOAc (EtOAc) and concentrated. The resulting solid was triturated with ethanol and filtered to give the dihydrochloride salt (3.02 g '64%). The free base required for preparation was prepared by dissolving the brine in water, loading onto a SCX column, and rinsing with methanol followed by a 2M aqueous ammonia solution. ^-NMR (D2〇? 500MHz) 5 1.49 (s, 6H), 3.46 (s (207) (207) 1284534, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.86 (s, lH). Mass spec.: 152.14 (ΜΗ) +. (±) — 2—(Di-tert-butyloxycarbonylamino)-3-(7,7-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-D-pyrazole[4,3-c] [I-pyridyl-5-yl)-propionic acid methyl ester

將2—(二一特丁氧羰基胺基）一丙烯酸甲酯（331 mg)力口入至7，7 —二甲基一 4，5，6，7 —四氫一1H —吡 口坐並〔4，3 — c〕卩比D定（1 6 0 m g )之甲醇（3 m 1 )溶液中 。施用氮氣流並隔夜攪拌該反應溶液。隔天早上溶液體積 顯著地減少。於高真空下除去最後殘餘之溶劑以生成490 mg (定量），其係未經純化而使用。 j-NMR ( CDC13，5 00MHz ) 5 1 .24 ( s，3H ) ，1 .26 ( s ，3H) ，1.38(s，18H) ，2.33(dd，J=11.3，lH)，2-(Di-tert-butoxycarbonylamino)-methyl acrylate (331 mg) was added to 7,7-dimethyl- 4,5,6,7-tetrahydro- 1H-pyrrole and [4,3—c] is a solution of D (1 60 mg) in methanol (3 m 1 ). A nitrogen stream was applied and the reaction solution was stirred overnight. The volume of the solution was significantly reduced the next morning. The last residual solvent was removed under high vacuum to give 490 mg (quant.) which was used without purification. j-NMR (CDC13, 5 00MHz) 5 1 .24 ( s, 3H ) , 1.26 ( s , 3H) , 1.38 (s, 18H) , 2.33 (dd, J = 11.3, lH),

2.57(d，J=11.3，lH) ，3.09(dd，J=13.1，5.5，lH )，3.15(dd，J=13.4，9.5，lH) ，3.35(d，J=12.8 ，1H) ，3.57(d，J=12.8，lH) ，3.68(s，3H) ^ 5.13 (dd，J=9.5，3.7，lH) ，7.16(s，lH)。質譜： 4 5 3.3 0 ( ΜΗ ) +。 (±) — 2 —胺基一3— (7，7 —二甲基一1，4，6，7 —四 -212- (208) 1284534 氫一吡唑並〔4，3 — c〕吡啶一 5 —基）丙酸甲酯 〇2.57 (d, J = 11.3, lH), 3.09 (dd, J = 13.1, 5.5, lH), 3.15 (dd, J = 13.4, 9.5, lH), 3.35 (d, J = 12.8, 1H), 3.57 ( d, J = 12.8, lH), 3.68 (s, 3H) ^ 5.13 (dd, J = 9.5, 3.7, lH), 7.16 (s, lH). Mass spectrometry: 4 5 3.3 0 ( ΜΗ ) +. (±) — 2 —Amino-3—(7,7-dimethyl-1,4,6,7-tetra-212-(208) 1284534 Hydrogen-pyrazolo[4,3-c]pyridine 5 —yl)methyl propionate〇

將三氟乙酸（1.5 ml)加入至2—(二—特丁氧羰基 胺基）一3— (7’ 7 — 一甲基一1’4’6，7 —四氯一D比卩坐 並〔4，3— c〕D比π定一 5 —基）一丙酸甲醋（0.49 g，1當量 )之CH2C12 ( 5 ml，0°C )溶液中。移除冰浴並持續攪拌2 小時。濃縮該溶液，令再溶解於甲醇中，並載入強陽離子 交換樹脂管柱上。經甲醇冲洗後，藉由2M氨之甲醇溶液 流洗該管柱以生成產物（自由鹼，25 0 mg，94% )。 W-NMR ( CDC13，5 00MHz ) 5 1·27 ( s，3H) &gt; 1.28 ( s ，3H ) ，2. 4 1 (d，J =11 .3，1 H ) ，2 • 50 ( d， J = 11.3 1 Η )， 2.69 ( dd，J =12. 5，7· 9， 1H ) 2 • 82 (dd，J 12.5， 5.2， 1 Η ) ，3 .45 ( d，J : =12. .8， 1H ) ，3 • 52 ( d ! =12.8 ，1 Η ) ，3.67 (m， 1H) ，3 .69 (s 9 3H ) ，7.19 s，1H )。質譜：25 3.1 6 ( MH ) +。 (±) — 2— { 〔4— (2 —酮基一1，4 —二氫一2H-D奎唑 啉一 3 —基）—哌啶—1 一羰基〕一胺基丨一 3 — ( 1，4，6 ，7 —四氫一吡唑並〔4，3 — c〕DU啶一 5 —基）一丙酸甲 酯 -213- (209) 1284534 ΗAdd trifluoroacetic acid (1.5 ml) to 2-(di-tert-butoxycarbonylamino)-3-(7' 7-monomethyl- 1'4'6,7-tetrachloro-D than squat and [4,3-c]D is a 5-butyl-propionic acid methyl vinegar (0.49 g, 1 equivalent) in a solution of CH2C12 (5 ml, 0 ° C). Remove the ice bath and continue to stir for 2 hours. The solution was concentrated, redissolved in methanol, and loaded onto a column of strong cation exchange resin. After rinsing with methanol, the column was washed with a 2M aqueous ammonia solution to give the product (free base, 25 0 mg, 94%). W-NMR (CDC13, 5 00MHz) 5 1·27 ( s, 3H) &gt; 1.28 ( s , 3H ) , 2. 4 1 (d, J =11 .3,1 H ) , 2 • 50 ( d, J = 11.3 1 Η ), 2.69 ( dd, J =12. 5,7· 9, 1H ) 2 • 82 (dd, J 12.5, 5.2, 1 Η ) , 3.45 ( d, J : =12. 8, 1H ) , 3 • 52 ( d ! =12.8 , 1 Η ) , 3.67 (m, 1H) , 3.69 (s 9 3H ) , 7.19 s, 1H ). Mass Spectrum: 25 3.1 6 (MH)+. (±) — 2— {4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-D quinazoline-3-yl)-piperidine-1 monocarbonyl]monoamine hydrazine-3-( 1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]DU-pyridine-5-yl)-propionic acid methyl ester-213- (209) 1284534 Η

將羰基二咪唑（188 mg，1當量）加入至2 —胺基—3 —(1，4，6，7-四氫一D比唑並〔4，3— c〕ti比啶一5 -基 )—丙酸甲酯（260 mg，1 當量）之 CH2C12(2 ml，0°C) 溶液中。經1 5分鐘後，一次加入3 —哌啶一 4 —基—3，4 — 二氫—1H —喹唑啉—2 —酮（295 mg，1.1當量）。移除冰 浴並持續隔夜攪拌。濃縮該反應溶液並藉由管柱層析進行 純化，生成1 1 8 m g ( 2 1 % )。 j-NMRCCDCh，500MHz) (5 1.60 - 1.80 (m» 4Η)， 2.70-3.05 (m» 8H) ，3.45(s，2H) ，3.56(d，J = 13.4，1H) ，3.62(d，J=13.4，lH) ，3.75(s，3H)， 4.02(d，J=13.1，lH) ，4.10(d，J=12.5，lH)， 4.24 (s，2H) ，4.45—4.57 (m，2H) ，5.79(bs，lH)Addition of carbonyldiimidazole (188 mg, 1 equivalent) to 2-amino-3-(1,4,6,7-tetrahydro-D-azolo[4,3-c]ti-pyridyl-5-yl ) - methyl propionate (260 mg, 1 equivalent) in CH2C12 (2 ml, 0 ° C) solution. After 15 minutes, 3-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-quinazoline-2-one (295 mg, 1.1 eq.) was added in one portion. Remove the ice bath and continue stirring overnight. The reaction solution was concentrated and purified by column chromatography to give 1 18 m g (21.%). j-NMRCCD Ch, 500 MHz) (5 1.60 - 1.80 (m» 4Η), 2.70-3.05 (m» 8H), 3.45 (s, 2H), 3.56 (d, J = 13.4, 1H), 3.62 (d, J = 13.4, lH), 3.75 (s, 3H), 4.02 (d, J = 13.1, lH), 4.10 (d, J = 12.5, lH), 4.24 (s, 2H), 4.45 - 4.57 (m, 2H), 5.79 (bs, lH)

，6.68(d，J=7.94，lH) ，6.90(dd，J=7.3，7.3，lH )，7,00 ( d，J = 7.3，1H ) ，7. 1 3 ( dd，J = 7.6，7.3， 1H ) ，7.25(s，lH) ，7.82(s，lH)。質譜：482.27 (ΜΗ ) +。 實施例5 4 (土） 一 4 — ( 2 —嗣基一1’ 4 — —. ^ — 2 Η — 口奎 口坐琳一3 — -214- (210) 1284534 基）—哌啶一 1 一羧酸〔2 —〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / —基 一 2 —酮基一 1— (1，4，6，7— 四氫一吼唑並〔4，3— c 〕吡啶一 5 -基甲基）一乙基〕一醯胺, 6.68 (d, J = 7.94, lH), 6.90 (dd, J = 7.3, 7.3, lH), 7, 00 (d, J = 7.3, 1H), 7. 1 3 ( dd, J = 7.6, 7.3 , 1H ) , 7.25 (s, lH), 7.82 (s, lH). Mass spec.: 482.27 (ΜΗ) +. Example 5 4 (土) a 4 — ( 2 — 嗣 一 1 1 4 — — ^ ^ 2 Η — 口 口 口 sit a 3 — -214- (210) 1284534 base) - piperidine one 1 Carboxylic acid [2-[1,4/]bipiperidin-1/-yl-2-keto-yl-1(1,4,6,7-tetrahydro-oxazolo[4,3-c]pyridine 5- 5-methyl)ethylethylamine monoamine

將LiOH單水合物（3 mg，2.2當量）之水（0.1 ml) 0 溶液加入至2— { 〔4一（2 —酮基一 1，4一二氫一 2H-喹 唑啉—3 —基）一哌啶一 1—羰基〕一胺基丨一 3 —（1，4 ，6 ’ 7 —四氫一吡唑並〔4，3 — c〕吡啶一 5 —基）一丙酸 甲酯（16 mg，1當量）之甲醇（0.6 ml)溶液中，並於室 溫下攪拌4小時。冷卻該溶液至〇 °C，加入1 Μ KH S 〇4 ( 6 0 // 1，1 · 8當量0水溶液，並經濃縮後產生粗酸，其係未經 純化而直接使用。將該粗酸溶解於二甲基甲醯胺（0.3 ml · )中，隨後先後加入CH2C12 ( 0.15 ml ) 、4 一哌啶基一 _ 啶（11 mg，2當量）、二異丙基乙胺（12//1，2當量）及 PyB0P®(19mg，l.l當量）。攪拌該溶液30分鐘，並進 行濃縮。藉由管柱層析純化產物，生成17.6 mg ( 85% ’ 2 步驟）。 j-NMR ( CDC13，5 00MHz ) 5 1 ·3 0 - 1 .60 ( s，9H )， 1 .62 - 1 .7 8 ( m ^ 5H ) ，1.81(bd，J=11.0，2H) ，2·23Add LiOH monohydrate (3 mg, 2.2 equivalents) in water (0.1 ml) 0 solution to 2-{[4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-quinazoline-3-yl) a piperidine-1-carbonyl]monoamine hydrazine-3-(1,4,6'7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-propionic acid methyl ester ( 16 mg, 1 equivalent) in methanol (0.6 ml) and stirred at room temperature for 4 h. The solution was cooled to 〇 ° C, and 1 Μ KH S 〇 4 (6 0 // 1, 1 · 8 equivalent 0 aqueous solution was added, and concentrated to give a crude acid which was used without purification. Dissolved in dimethylformamide (0.3 ml · ), followed by CH2C12 (0.15 ml), 4-piperidinyl-pyridine (11 mg, 2 equivalents), diisopropylethylamine (12//) 1,2 equivalents) and PyB0P® (19 mg, 11 equivalents). The solution was stirred for 30 minutes and concentrated. The product was purified by column chromatography to yield 17.6 mg (85% '2 steps). j-NMR (CDC13 , 5 00MHz ) 5 1 ·3 0 - 1 .60 ( s,9H ), 1.62 - 1 .7 8 ( m ^ 5H ) , 1.81(bd,J=11.0,2H) ,2·23

—2.49(m，6H) ，2.55-3.10 (m，llH) ，3.59(d’J -215- (211) 1284534 = 7.3，2H) » 4.00 - 4.20 ( m » 2H ) ，4.23(s，2H)， 4.50 (m，1H) ’ 4·63(ηι’ 1H) ’ 5.03(m’ 1H) » 5.71 (d ^ J=7.3, 1H) ，6·67 (dd，J=7.9，1H) ，6.91 (dd ，j==76，73，1H) ，7.02(dd，J=7.9，7.3，lH)， 7.14(dd，J=7.6，7.6，lH) ，7.24(s，lH) ，7.39(s ，1H) ，：l0.76(bs，lH)。質譜：618.34(MH)+。—2.49(m,6H) ,2.55-3.10 (m,llH) ,3.59(d'J -215- (211) 1284534 = 7.3,2H) » 4.00 - 4.20 ( m » 2H ) , 4.23(s,2H) , 4.50 (m,1H) ' 4·63(ηι' 1H) ' 5.03(m' 1H) » 5.71 (d ^ J=7.3, 1H) , 6.67 (dd, J=7.9,1H) , 6.91 ( Dd , j == 76, 73, 1H) , 7.02 (dd, J = 7.9, 7.3, lH), 7.14 (dd, J = 7.6, 7.6, lH) , 7.24 (s, lH) , 7.39 (s , 1H ) , :l0.76(bs,lH). Mass spectrum: 618.34 (MH)+.

實施例5 5 (±) 一3 一 （7，7 —二甲基一 1，4，6，7—四氫一吡唑 哄〔4，3— c〕D 比卩定一 5- 基）一 2— { 〔4— (2 —酮基一 1 ，4 一二氫一 2H—喹β坐啉一 3 -基）—呢B定—1 一羰基〕一 胺基} 一丙酸甲酯Example 5 5 (±) 3-1 (7,7-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]D is more than a 5-base) 2-(4-(2-keto-1,4-dihydro- 2H-quino-β-l-oxalyl-3-yl)-?B--1 carbonyl]-amino} methyl propionate

將羰基二咪唑（162 mg，1當量）加入至2 —胺基一 3 一 （7，7 —二甲基一 1，4，6，7— 四氫一 D比唑並〔4，3 — c〕D比卩定一 5—基）一丙酸甲酯（250 mg，1當量）之四氫 呋喃（4 ml，0 °C )溶液中。經5分鐘後，移除冰浴並於室 溫下攪拌該反應溶液3 〇分鐘。一次加入3 - _啶一 4 一基— 3，4 一 二氫一 1 Η —喹唑啉一 2 -酮（2 5 0 m g，1 · 1 當量）， 並隔夜攪拌該反應溶液。濃縮該反應溶液並藉由管柱層析 進行純化，生成22 8 mg ( 45% )。 -216- (212) (212)1284534 j-NMR ( CDC13，5 00MHz ) 5 1.30 ( s，3H) ，1.31 ( sAdd carbonyldiimidazole (162 mg, 1 eq.) to 2-amino-3-(7,7-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-D-pyrazole[4,3-c D is a solution of methyl 5-propionate (250 mg, 1 equivalent) in tetrahydrofuran (4 ml, 0 ° C). After 5 minutes, the ice bath was removed and the reaction solution was stirred at room temperature for 3 minutes. 3 - _ pyridine-4-yl- 3,4-dihydro- 1 hydrazine-quinazoline-2-one (2 50 m g, 1 ·1 equivalent) was added in one portion, and the reaction solution was stirred overnight. The reaction solution was concentrated and purified by column chromatography to yield 22 8 mg ( 45%). -216- (212) (212) 1284534 j-NMR (CDC13, 5 00MHz) 5 1.30 ( s,3H) , 1.31 ( s

，3H) ，1.60-1.80(m，4H) ，2.43(d，J=11.6，lH )，2.53(d，J=11.3，lH) ，2.80-2.95 (m，4H)， 3.5 1(dd，J=20.4，13.1，2H) ，3.74(s，3H) ^ 4.00 (d，J=13.7，lH) ，4.10(d，J=12.2，lH) ，4.25(,3H) ,1.60-1.80(m,4H) ,2.43(d,J=11.6,lH ),2.53(d,J=11.3,lH) ,2.80-2.95 (m,4H), 3.5 1(dd,J =20.4,13.1,2H) ,3.74(s,3H) ^ 4.00 (d,J=13.7,lH) ,4.10(d,J=12.2,lH) , 4.25 (

dd，J=16.2，14.2，2H) ，4.86(m，2H) ，6.66(d，J = 7.6，1H) ，6.92(dd，J=7.6，7.3，lH) ，7.02(d， J=7.3，1H) ，7_14(dd，J=7.6，7.6，1H) ，7.24(s ，1H)。質譜：510.27( MH ) +。 實施例5 6 (±) — 4— (2 —酮基一1，4一 二氫一 2H —喹唑啉一3 — 基）一哌卩定一 1 一殘酸〔2 -〔 1，4 〕聯_卩定一 1 一基 —1 - (7，7 —二甲基一 1，4，6，7 -四氫一D比唑並〔4, 3— c〕D比啶一 5 —基甲基）一2 —酮基一乙基〕醯胺Dd, J = 16.2, 14.2, 2H), 4.86 (m, 2H), 6.66 (d, J = 7.6, 1H), 6.92 (dd, J = 7.6, 7.3, lH), 7.02 (d, J = 7.3, 1H), 7_14 (dd, J = 7.6, 7.6, 1H), 7.24 (s, 1H). Mass spectrum: 510.27 (MH)+. Example 5 6 (±) — 4 — (2-keto-l-1,4-dihydro-2H-quinazoline-3-yl)-piperidine- 1 residual acid [2-[1,4] __定定一一一基-1 - (7,7-Dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-D-pyrazole[4,3-c]D is more than pyridine-5-yl A 2-keto-ethylethylamine

將LiOH單水合物（4 mg，2.2當量）之水（0_1 ml ) 溶液加入至3— (7，7 —二甲基一 1，4，6，7 —四氫一吡 唑並〔4，3— c〕I]比啶一5 —基）一2 — { 〔4 一 （2 —酮基 一 1，4 一二氯一2 Η — D奎口坐琳一3 —基）一呢B定一 1 —羯基 •217- (213) (213)1284534 〕一胺基丨一丙酸甲酯（20 mg，1.0當量）之甲醇（〇·6 ml )溶液中’並於室溫下攪拌4小時。冷卻該溶液至〇t， 加入1M KHS04 ( 75 β ι·8當量）水溶液，並經濃縮後 生成粗酸’其係未經純化而立即使用。令該粗酸溶解於二 甲基甲醯胺（0.3 ml )中，隨後先加入Ch2C12 ( 0.15 ml ) 、4 一哌啶基—哌啶（1 3 m g，2當量）、二異丙基乙胺（ 14//1，2 當量）及 PyBOP® (22 MG，1.1 當量）。攪拌該 溶液1 · 5小時並進行濃縮。藉由管柱層析純化產物，生成 污染Η Ο B T之產物。令該產物通過鹼性氨之塞物並經〗〇 % 甲醇之CH2C12溶液洗以除去Η0ΒΤ。經濃縮產生18.3 mg ( 72%，2步驟）。 】H-NMR(CDC13，500MHz) 51.25 — 1·32(ηι，6Η)， 1.40 (m，4Η) ，1.54(m，5H) ，1.65(m，4H) ，1.83 (ηα，2H) ，2·30— 2.56 (m，8H) ，2.81 (m，4Η)， 3.04 ( d t ? J — 57.1 5 12.2’ 1H) ’ 3.43— 3.60 (m，2H) ，4.00 — 4.17 (m’ 2H) ’ 4.18— 4.26 (m，3H) ，4.49( m，lH) ，4.62(m，lH) ，5.03(m，lH) ，5.80(dd， j== 16.8，9.8，1H) ，6.69(d，J=7.9，1H) ，6.90(dd ，j=7.3，7.3，1H) ，6.99 (dd，J=7.6，7.3，1H)， 7.13 (dd，J=7.6，7.6，1H) ，7.19(s，1H) ，7.66( bd，J=12.8，lH)。質譜：646·43(ΜΗ)+。 2 一苄氧羰基胺基一 3 —（6—甲氧基一吡啶一 3 —基）一丙 烯酸甲酯 -218- (214) (214)1284534Add a solution of LiOH monohydrate (4 mg, 2.2 eq.) in water (0_1 ml) to 3-(7,7-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazole [4,3] —c]I] is more than a pyridinium 5-yl) a 2 — { 〔4 a (2 - keto-1,4-dichloro- 2 Η - D Kui-Sen-----------) 1 —羯基•217- (213) (213)1284534] A solution of methylaminopropionate (20 mg, 1.0 eq.) in methanol (〇·6 ml) and stirred at room temperature for 4 hours . The solution was cooled to 〇t, and a 1M aqueous solution of KHS04 (75?? The crude acid was dissolved in dimethylformamide (0.3 ml), followed by the addition of Ch2C12 (0.15 ml), 4-piperidinyl-piperidine (13 mg, 2 equivalents), diisopropylethylamine. (14//1,2 eq.) and PyBOP® (22 MG, 1.1 eq.). The solution was stirred for 1.5 hours and concentrated. The product is purified by column chromatography to produce a product of the contaminated Ο Ο B T . The product was passed through a plug of basic ammonia and washed with a solution of 〇% methanol in CH2C12 to remove Η0. Concentrated to yield 18.3 mg (72%, 2 steps). H-NMR (CDC13, 500MHz) 51.25 — 1·32 (ηι, 6Η), 1.40 (m, 4Η), 1.54 (m, 5H), 1.65 (m, 4H), 1.83 (ηα, 2H), 2· 30— 2.56 (m,8H) , 2.81 (m,4Η), 3.04 ( dt ? J — 57.1 5 12.2' 1H) ' 3.43— 3.60 (m,2H) , 4.00 — 4.17 (m' 2H) ' 4.18— 4.26 (m, 3H) , 4.49 ( m, lH) , 4.62 (m, lH) , 5.03 (m, lH) , 5.80 (dd, j == 16.8, 9.8, 1H) , 6.69 (d, J = 7.9, 1H) ), 6.90 (dd, j = 7.3, 7.3, 1H), 6.99 (dd, J = 7.6, 7.3, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 7.6, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.66 ( Bd, J = 12.8, lH). Mass spectrometry: 646·43 (ΜΗ)+. 2 monobenzyloxycarbonylamino-3-(6-methoxy-pyridin-3-yl)methyl acrylate-218- (214) (214) 1284534

將N—苄氧羰基- α 一亞磷羧基甘胺酸三甲酯（3.63 g ’ 1·5當量）之CH2C12 ( 15 ml )溶液加入至特丁氧化鉀 (1.23 g，1.5 當量）之 CH2C12(70 ml，一 20°C)懸浮液 中。攪拌所生成之溶液5分鐘，隨後與6 -甲氧基-吡啶-3-醛（10.0 g，7.3毫莫耳）之CH2C12(15 ml)溶液反應 。經攪拌1 · 5小時後，令該反應溶液回溫至〇 °C，隨後攪拌 1小時。將該反應溶液迅速地倒入至含有乙酸乙酯和水之 分離漏斗中。加入鹽水以幫助相層分離。利用乙酸乙酯（ )萃取水層，隨後經鹽水冲洗，置於Mg S04上乾燥，經 濃縮後生成2.63 g (定量），其係未經純化而使用。質譜 :3 43.0 8 ( MH )+。 (±) — 2 —胺基一 3 — （6—甲氧基一 D比B定一3—基）一丙 酸甲酯A solution of N-benzyloxycarbonyl-α-phosphonium carboxyglycolic acid trimethyl ester (3.63 g '1.5 eq) in CH2C12 (15 ml) was added to a solution of potassium monobutylate (1.23 g, 1.5 eq.) in CH2C12 ( 70 ml, a 20 ° C) suspension. The resulting solution was stirred for 5 minutes and then reacted with a solution of 6-methoxy-pyridine-3- aldehyde (10.0 g, 7.3 mmol) in CH2C12 (15 ml). After stirring for 1.5 hours, the reaction solution was allowed to warm to 〇 ° C, followed by stirring for 1 hour. The reaction solution was quickly poured into a separating funnel containing ethyl acetate and water. Brine was added to aid in phase separation. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (br.), then washed with brine, dried over EtOAc EtOAc EtOAc EtOAc Mass spectrum: 3 43.0 8 (MH)+. (±) — 2 —Amino- 3 —(6-methoxy-D is more than B-mono- 3)-methyl propionate

在最終連接添加氫氣球形瓶之前，先後利用氮氣和氫 氣冲洗含有2 -苄氧羰基胺基一 3 -（ 6 -甲氧基一吼陡—3 —基）一丙烯酸甲酯（620 mg) 、Pd/C(10%，100 (215) 1284534 )、乙酸乙酯（10 ml)及甲醇（20 ml)之燒瓶。隔夜攪 拌該反應溶液。利用氮氣冲洗該燒瓶，通過寅氏鹽過濾， 經濃縮生成3 90 mg (定量），其係未經純化而使用。質譜 :2 1 1 · 1 1 ( Μ Η ) +。 (±) — 3— (6 — 甲氧基一D 比 π定一3 — 基）一2— { 〔4一 (2 —酮基—1，4一二氫一 2H —喹唑啉一3 —基）一哌啶 一 1—羰基〕一胺基} 一丙酸甲酯 Η ΝThe 2-(benzyloxycarbonylamino)-3-(6-methoxy-p-stampy-yl)-methyl acrylate (620 mg), Pd was washed with nitrogen and hydrogen before the final connection of the hydrogen spherical bottle. /C (10%, 100 (215) 1284534), a mixture of ethyl acetate (10 ml) and methanol (20 ml). The reaction solution was stirred overnight. The flask was flushed with nitrogen, filtered through EtOAc, and concentrated to yield &lt;RTIgt;&lt;/RTI&gt; Mass Spectrum: 2 1 1 · 1 1 ( Μ Η ) +. (±) — 3—(6—methoxy-D is π-determined to a 3-base)-2-([4-(2-keto--1,4-dihydro- 2H-quinazoline-3) a piperidine-1-carbonyl]monoamine} methyl propionate Η Ν

將Ν，Ν / -二琥珀醯亞胺碳酸酯（1 5 8 mg )加入至2 一胺基一3 - （6〜甲氧基一吡啶一3 —基）一丙酸甲酯（ 130 mg)和二異丙基乙胺（0.3 ml)之 CH2Cl2(2ml，0°C )溶液中。經3 0分鐘後，藉由套管加入3 —哌啶一 4 一基一 3，4 —二氫一 1H — D 奎卩坐啉一 2-酮（120 mg)之 CH2Cl2( 1 ml )溶液。令該反應溶液回溫至室溫並隔夜攪拌。濃縮 該反應溶液並經製備性HPLC純化後，生成160 mg ( 55% )。質譜：468·19(ΜΗ)+。 實施例5 7 (±) — 4 — （2〜酮基一 i，4 —二氫一 2Η—口奎唑啉一 3 — 基）一哌啶一 I —羧酸〔2 -〔 1，4 /〕聯哌啶一厂一基 -220- (216) 1284534 一乙基 一 1 一（6 —甲氧基一吡啶一 3—基甲基）一 2—酮基 〕一醯胺 ΗAdd hydrazine, hydrazine / - disuccinimide carbonate (1 5 8 mg) to 2-amino-mono-3-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propionic acid methyl ester (130 mg) And diisopropylethylamine (0.3 ml) in CH2Cl2 (2 mL, 0 ° C). After 30 minutes, a solution of 3-piperidin-4-yl- 3,4-dihydro-1H-D quinoxaline-one-one (120 mg) in CH.sub.2Cl.sub.2 (1 mL) was added. The reaction solution was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction solution was concentrated and purified by preparative HPLC to yield 160 mg (55%). Mass spectrometry: 468·19 (ΜΗ)+. Example 5 7 (±) — 4 — (2~keto-i,4-dihydro-2Η-hydroxyquinazoline-3-yl)-piperidine-I-carboxylic acid [2-[1,4/联 哌 啶 啶 厂 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

ϋ入至3 一酮基 一羰基 溶液中 將1 Ν 所得到 一哌陡 、2 -酮 該反應 (45% 將LiOH單水合物（29 mg)之水（1 ml)溶液力 —(6 — 甲氧基一D 比陡一 3— 基）一 2— { 〔4— (2 —1，4一二氫—2H—喹唑啉一 3 —基）一哌啶—1 〕一胺基} 一丙酸甲酯（160mg)之甲醇（6 ml) 。室溫下攪拌該反應溶液4小時並隨後冷卻至0 °C ° HC1 ( 0.6 ml )加入該反應溶液中並進行濃縮。令 之殘餘物溶解於CH2C12 ( 5 ml )中’隨後先後加4 基一哌啶（75 mg )、三乙胺（〇·14 ml )及雙一（ 基_ 3 —噁唑烷基）次膦醯氯1 〇 4 m g )。隔夜攪拌 溶液，隨後經濃縮及製備HPLC純化後’生成94 mg )° LC/MC: tR=1.86分，604.51 (MH) +。 2 —苄氧羰基胺基一 3 -（2—甲氧基一嘧啶一 5—基）一丙 烯酸甲酯 1284534Into a 3-keto-carbonyl solution, 1 Ν obtained a piper steep, 2-ketone reaction (45% solution of LiOH monohydrate (29 mg) in water (1 ml) - (6 - A Oxy-D is steeper than 3-amino) 2-({[4-(2,1,4-dihydro-2H-quinazoline-3-yl)-piperidine-1]-amino} Methyl ester (160 mg) in methanol (6 ml). The reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours and then cooled to 0 ° C ° HC1 (0.6 ml) and added to the reaction solution and concentrated. In CH2C12 (5 ml), 'subsequently added 4 bases of piperidine (75 mg), triethylamine (〇·14 ml) and di-(yl-3-oxazolidinyl)phosphinium chloride 1 〇4 mg ). The solution was stirred overnight and then purified by concentration and preparative HPLC to yield &lt;RTI ID=0.0&gt;&gt; 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2-methoxy-pyrimidin-5-yl)-propenoic acid methyl ester 1284534

將N-苄氧羰基 g)之二氯甲烷（15 m )之 CH2C12 ( 70 m ^ 一亞磷羧基甘胺酸三甲酯（3.63 溶液加入至特丁氧化鉀（1.23 g 〜3 0 °C )懸浮液中。攪拌所生成之 溶液5分鐘，隨後加入2 ^ 甲氧基一嘧啶一5_醛（1.0 g) 之ChCh ( I5 ml )溶液。經攪拌1.5小時後，令該反應溶 液回溫至〇 °C並擾持1小時。將該反應溶液迅速地倒入至含 有乙酸乙醋之分離漏斗中。加入鹽水以幫助相層分離。利 用乙酸乙醋（3 X )萃取水層，隨後經鹽水冲洗，置於 Mg S〇4上乾燥’並進行濃縮。自熱甲醇中再結晶粗產物以 生成純物質（1.4 g )。質譜：3 44.丨〇 ( μη ) +。 (±) — 2—胺基一3 — （2 —甲氧基一嘧啶一 5 —基）一丙 酸甲酯N-benzyloxycarbonyl g) dichloromethane (15 m) of CH2C12 (70 m ^ triphosphoryl carboxyglycolic acid trimethyl ester (3.63 solution added to potassium butoxide (1.23 g ~ 30 ° C) In the suspension, the resulting solution was stirred for 5 minutes, followed by a solution of 2^ methoxy-pyrimidine-5-aldehyde (1.0 g) in ChCh (1 5 ml). After stirring for 1.5 hours, the reaction solution was allowed to warm. 〇°C and disturbed for 1 hour. The reaction solution was quickly poured into a separating funnel containing ethyl acetate. Brine was added to help phase separation. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3×), followed by brine. Rinse, dry on Mg S〇4 and concentrate. Recrystallize the crude product from hot methanol to give pure material (1.4 g). Mass Spectrum: 3 44. 丨〇( μη ) + (±) — 2— Amino-3-(2-methoxy-pyrimidin-5-yl)-propionic acid methyl ester

在最終連接添加氫氣球形瓶之前，先後利用氮氣和氫 氣冲洗含有胺基酯（700 mg) 、Pd/C(10%，100 mg) 及甲醇（20 ml )之燒瓶。隔夜攪拌該反應溶液。利用氮 氣冲洗該燒瓶，通過寅氏鹽過濾，並經濃縮以生成3 7 9 mg -222- (218) 1284534 (8 8 % )，其係未經純化而使用。質譜：2 (±) — 3 — （2 —甲氧基—嘧啶一 5一基） (2 —酮基一1，4一二氫一 2H —喧唑啉—3 一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸甲酯 1 2.08 ( MH ) + 一 2 - { 〔 4 — 一基）一呢Π定 ΗThe flask containing the amino ester (700 mg), Pd/C (10%, 100 mg) and methanol (20 ml) was flushed with nitrogen and hydrogen, respectively, before the final addition of the hydrogen spherical flask. The reaction solution was stirred overnight. The flask was flushed with nitrogen, filtered thru a salt and concentrated to yield 379 g. Mass spectrometry: 2 (±) — 3 — (2-methoxy-pyrimidin-5-yl) (2-keto-1,4-dihydro-2H-oxazoline-3-l-carbonyl)-amino group } Methyl propionate 1 2.08 ( MH ) + a 2 - { 〔 4 — a base

將Ν ’ Ν / -二琥珀醯亞胺碳酸酯（1 5 5 一胺基一 3 —（2 -甲氧基嘧啶一 5—基）一 ΐ mg)和二異丙基乙胺（〇·3 ml)之ch2C12 -溶液中。經3 0分鐘後，藉由套管加入3 -哌 ，4 一二氫—1Η— 喹唑啉—2 —酮（120 mg: ml )'溶 '液。令該反應溶液回溫至室溫並隔夜 反應溶液並經製備性HPLC純化後，生成99 質譜：469.1 0 ( MH) +。 實施例5 8 (±) — 4 一 （2 — 酮基一 1，4一 二氫一 2Η- 基）一 Β形啶〜1 一羧酸〔2 -〔 1，4 /〕聯明 —1— (2—甲氧基一嘧啶一 5—基甲基）一2 〕一醯胺 m g )加入至2 酸甲酯（125 (2 ml，0〇C ) Π定一 4 一基一 3 )之 CH2C12 ( 2 攪拌。濃縮該 mg ( 3 6 % )。 口奎π坐琳一 3 -:啶一 1 ——基 一酮I基一乙基 -223 - (219) (219)1284534 ΗΝ ' Ν / - disuccinimide carbonate (1 5 5 -amino-3 - (2-methoxypyrimidin-5-yl)- ΐ mg) and diisopropylethylamine (〇·3 Ml) in ch2C12 - solution. After 30 minutes, 3 -piper, 4 -dihydro-1 -quinazoline-2-one (120 mg: ml ) was dissolved by cannula. The reaction solution was allowed to warm to room temperature and then was reacted overnight and purified by preparative HPLC to yield 99 mass spectrum: 469.1 (MH). Example 5 8 (±) — 4 —( 2 —keto-1,4-dihydro-2-indolyl)-indolyl-1~-carboxylic acid [2-[1,4/]Lianming-1 (2-methoxy-pyrimidin-5-ylmethyl)- 2]monoammine mg) added to 2 acid methyl ester (125 (2 ml, 0〇C) Π定一四一基一3) CH2C12 ( 2 stirring. Concentrate the mg ( 36 %). Mouth π sit lin a 3 -: pyridine-1 - keto-keto-l-ethyl-223 - (219) (219) 1284534 Η

將Li Ο Η單水合物（1 8 mg )之水（1 ml )溶液加入至3 —(2 —甲氧基一喃Π定—5 -基）一 2- { 〔4 一（2 —嗣基 —1，4一二氫一2H —咱唑啉一3 —基）一哌啶一1—羰基 〕一胺基}—丙酸甲酯（99 mg )之甲醇（6 ml )溶液中 。室溫下攪拌該反應溶液4小時並冷卻至〇°C。將IN HC1 ( 0.4 ml )加入該反應溶液中並進行濃縮。令所生成之殘餘 物溶解於CH2C12 ( 3 ml )中，並先後加入4 一哌啶基一 _ 啶（50 mg )、三乙胺（88 // 1 )及雙一（2 -酮基一卩惡卩坐 烷基）次膦醯氯（7 1 mg )。隔夜攪拌該反應溶液’並經 濃縮及製備性HPLC純化後，生成103 mg ( 45% ) ° LC/MS: tR=1.23 分，605.54 (MH) +。 2 —苄氧基一 5 -溴一吡啶Add a solution of Li Ο Η monohydrate (1 8 mg) in water (1 ml) to 3-(2-methoxy-pyranidine-5-yl)- 2-{[4-(2-fluorenyl) -1,4-dihydro-2H-oxazoline-3-yl)-piperidine-1-carbonyl]monoamine}-propionic acid methyl ester (99 mg) in methanol (6 ml). The reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours and cooled to 〇 ° C. IN HC1 (0.4 ml) was added to the reaction solution and concentrated. The resulting residue was dissolved in CH2C12 (3 ml), followed by 4-piperidinyl-pyridine (50 mg), triethylamine (88 // 1 ) and di-(2-keto-one) The sputum is taken from the alkyl phosphinium chloride (7 1 mg). The reaction solution was stirred overnight and purified by concentration and preparative HPLC to yield 103 mg (45%), LC/MS: t.s. 2-benzyloxy-5-bromomonopyridine

於配置有Dean-Stark阱之裝置中，於迴流狀態下加熱 2，5 —二溴吡啶（2.0 g，8.4毫莫耳）、二苯並一 18一成 一 6 (0.14 g，0.05 當量）、苄醇（1.1 ml，1.3當厘）及 KOH ( 1.1 g，2.4當量）之甲苯（30 m])懸浮液3小時。 冷卻該懸浮液，經濃縮後懸浮於水中，並經CH2Ch卒取。 -224- (220) (220)1284534 % # # _水冲洗結合之有機層，置於MgS〇4上乾燥 ’經濃縮後生成1 · 9 g ( 8 5 % )，其係未經純化而使用。 質譜：264.25 ( MH) +。 6—卡氧基一 B[tD定〜3-醛In a device equipped with a Dean-Stark trap, 2,5-dibromopyridine (2.0 g, 8.4 mmol), dibenzo- 18-0.16 (0.14 g, 0.05 equivalent), benzyl were heated under reflux. A suspension of alcohol (1.1 ml, 1.3 PCT) and KOH (1.1 g, 2.4 eq.) in toluene (30 m)) for 3 hours. The suspension was cooled, concentrated, suspended in water and subjected to CH2Ch. -224- (220) (220) 1284534 % # # _Water rinse combined organic layer, dried on MgS〇4, concentrated to give 1 · 9 g (85 %), which was used without purification . Mass spec.: 264.25 (MH)+. 6-Carboxyl-B[tD-but~3-aldehyde

將正丁基鋰（2.5M己烷溶液，2.61 ml，1·05當量）加 入至2—卡氧基一 5—溴一卩比D定（1.64 g，6.2毫莫耳）之四 氫呋喃（2 5 m 1，一 7 8 °C )溶液中。於一 7 8 °C下經1小時後 ，加入二甲基甲醯胺（0.97 ml，2當量）並攪拌該反應混 合物30分鐘。將該反應溶液迅速地倒入至5% NaHC03之 攪拌水溶液（5 0 ml )中並利用二乙醚（3 X )進行萃取。 利用鹽水冲洗該乙醚液，置於MgS04上乾燥，經濃縮後生 成1.16 g (定量），其係未經純化而使用。質譜：186.34 (MH) + 〇 2 —苄氧羰基胺基—3 -（6 —苄氧基一毗啶一 3—基）一丙 烯酸甲酯 -225- (221) (221)1284534Add n-butyllithium (2.5 M hexane solution, 2.61 ml, 1.05 eq.) to 2-carboxyl-5-bromo-anthracene D-butyl (1.64 g, 6.2 mmol) tetrahydrofuran (2 5 m 1, a 7 8 ° C) solution. After 1 hour at 78 ° C, dimethylformamide (0.97 ml, 2 eq.) was added and the mixture was stirred for 30 min. The reaction solution was poured rapidly into a stirred aqueous solution (50 ml) of 5% NaHC03 and extracted with diethyl ether (3×). The ether solution was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated to yield 1.16 g (yield) which was used without purification. Mass spec.: 186.34 (MH) + 〇 2 -benzyloxycarbonylamino-3-(6-benzyloxy-pyridin-3-yl)-methyl acrylate -225- (221) (221) 1284534

於一 20 °C下將N —苄氧羰基一 α 一亞磷羧基甘胺酸三 甲酯（1.3 g，1.7當量）之CH2C12(5 ml)溶液加入至特 丁氧化鉀（ 0.440 g，1.7當量）之CH2C12 (25 ml)攪拌懸 浮液中。攪拌所生成之溶液5分鐘，隨後令其與6 -苄氧基 一吡啶一 3 —醛（0.49 g，2,28毫莫耳）之 CH2C12 ( 5 ml ) 溶液反應。於- 20 °C下攪拌該反應溶液1小時，隨後令其 緩慢地回溫至〇 °C，並將其倒入至含有水和二乙醚之分離 漏斗中。利用二乙醚（)萃取該反應溶液，經鹽水冲洗 ，置於MgS04上乾燥，經濃縮後生成0.98 g (定量）之油 狀物，其係未經純化而使用。質譜：4 1 9 · 3 2 ( Μ Η ) +。 (±) — 2 —苄氧羰基胺基一3 — （6—苄氧基一吡啶一 3 — 基）一丙酸甲酯A solution of N-benzyloxycarbonyl-α-phosphonium carboxyglycolic acid trimethyl ester (1.3 g, 1.7 equivalents) in CH2C12 (5 ml) was added to a potassium tert-butylate (0.440 g, 1.7 equivalents) at 20 °C. The CH2C12 (25 ml) was stirred in the suspension. The resulting solution was stirred for 5 minutes, and then reacted with a solution of 6-benzyloxy-pyridin-3-aldehyde (0.49 g, 2, 28 mmol) in CH2C12 (5 ml). The reaction solution was stirred at - 20 °C for 1 hour, then allowed to slowly warm to 〇 ° C, and poured into a separating funnel containing water and diethyl ether. The reaction solution was extracted with diethyl ether (m), washed with brine, dried over EtOAc EtOAc EtOAc EtOAc Mass spectrometry: 4 1 9 · 3 2 ( Μ Η ) +. (±) — 2 —Benzyloxycarbonylamino-3-(6-benzyloxy-pyridin-3-yl)-propionic acid methyl ester

- 226 - (222) 1284534 將2-苄氧羰基胺基一 3-（6-苄氧基一吡啶一 3-基 )—丙烯酸甲酯（〇·5〇 g，1.2毫莫耳）、Wilkins on氏觸 媒（200 mg，〇·2當量）、甲醇（5ml)及甲苯（3ml)載 入燒瓶中。先後利用氮氣和氫氣冲洗該燒瓶，隨後加熱至 3 5 °C，並於氫氣下攪拌4天。利用氮氣冲洗該反應溶液， 經甲醇稀釋，並經過濾和濃縮後生成粗產物，其係經管柱 層析純化後生成145 mg ( 29% )。 (±) — 2 —胺基一3 — （6氧基一 D比π定一 3—基）一丙 酸甲酯- 226 - (222) 1284534 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(6-benzyloxy-pyridin-3-yl)-methyl acrylate (〇·5〇g, 1.2 mmol), Wilkins on The catalyst (200 mg, 2 eq.), methanol (5 ml) and toluene (3 ml) were loaded into the flask. The flask was flushed with nitrogen and hydrogen, then heated to 35 ° C and stirred under hydrogen for 4 days. The reaction solution was flushed with nitrogen, diluted with methanol and filtered and concentrated to give a crude product which was purified by column chromatography to yield 145 mg (29%). (±) — 2 —Amino- 3 —(6-oxy-D is more than π-a 3-methyl)-propionic acid methyl ester

&amp; 將三甲基甲矽烷基碘化物（44 // 1，1.0當量）加入至 2 —苄氧羰基胺基一 3-（6-苄氧基一吡啶一 3-基）一丙 酸甲酯（130 mg，0.31 毫莫耳）之 CH2C12(5 ml，0°C) 之攪拌溶液中。移除冰浴並持續攪拌1小時。將該反應溶 液倒入至飽和NaHC03溶中，經乙酸乙酯（3x )萃取，並 經鹽水冲洗，置於Mg S04上乾燥，且經濃縮後生成81 mg (91 % )，其係未經純化而使用。質譜：2 8 7.3 7 ( ΜΗ) + (±) - 3 — （6 — 苄氧基一吡啶一3 —基）一2 — { 〔4一 (2 —酮基—1，4 一二氫_ 2 Η — D奎唑啉—3 -基）一哌啶 - 227- (223) 1284534 一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸甲酯&amp; Addition of trimethylmethyl decyl iodide (44 // 1, 1.0 eq.) to 2-benzyloxycarbonylamino 3-(6-benzyloxy-pyridin-3-yl)-propionic acid methyl ester (130 mg, 0.31 mmol) in a stirred solution of CH2C12 (5 ml, 0 ° C). The ice bath was removed and stirring was continued for 1 hour. The reaction solution was poured into a saturated NaHC03 solution, extracted with ethyl acetate (3×), washed with brine, dried over MgSO4, and concentrated to give 81 mg (91%). And use. Mass spectrometry: 2 8 7.3 7 ( ΜΗ) + (±) - 3 - (6 - benzyloxy-pyridin-3-yl)- 2 - { [4-(2-keto--1,4-dihydro- 2 Η — D-quinazoline-3-enyl)-piperidine-227-(223) 1284534-1-1,4-carbonyl]monoamine} methyl propionate

°^0°^0

將羰基二咪唑（34 mg，1.0當量）加入至2 -胺基一 3 —(6 —苄氧基一吡啶一 3 —基）—丙酸甲酯（60 mg， 0.21毫莫耳）之CH2C12 ( 1 ml，0°C )攪拌溶液中。經15 分鐘後，藉由套管加入3 —哌啶一 4 —基一 3，4一二氫一 1H —喹唑啉一 2 —酮（58 mg，1.2 當量）之 CH2C12(0.5 ml )溶液。移除冰浴並持續隔夜攪拌。濃縮反應溶液並經 管柱層析純化後，生成59 mg ( 52% )。質譜：544.49 (MH) + 。 實施例5 9 # (土）一 4— (2 —酬基一1，4 — 一 氯一2H — D 奎 口坐琳一3 — 基）一卩尼卩定一 1 一殘酸〔1— (6 —爷氧基一吼Π定一3 —基甲 基）—2—〔1，〕聯哌啶一厂一基一 2-酮基一乙基 〕一醯胺 -228 - (224) (224)1284534 ΗCarbonyldiimidazole (34 mg, 1.0 eq.) was added to 2-amino-(3-benzyloxy-pyridin-3-yl)-propionic acid methyl ester (60 mg, 0.21 mmol) of CH2C12 ( 1 ml, 0 ° C) Stir the solution. After 15 minutes, a solution of 3-piperidin-4-yl- 3,4-dihydro-1H-quinazoline-2-one (58 mg, 1.2 eq.) in CH.sub.2Cl. Remove the ice bath and continue stirring overnight. After concentrating the reaction solution and purifying by column chromatography, 59 mg (52%) was obtained. Mass spec.: 544.49 (MH) + . Example 5 9 #(土)一四—(2—remuner-1,4—one chlorine-2H—D 奎口坐琳-3—base) one 卩尼卩定一一一 residual acid [1— ( 6-yloxyl-indole-3-ylmethyl)-2-(1,]bi-piperidine-one-one-one 2-keto-ethyl]monoamine-228 - (224) (224 ) 1284534 Η

將LiOH單水合物（9·1 mg，2當量）之水（〇·5 ml) 溶液加入至3— (6 —苄氧基一吡啶—3 -基）一 2— { 〔4 一 （2 —酮基一 1，4一二氫一 2H—D奎Π坐啉一 3 —基）一口底 啶一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸甲酯（59 mg，0.11毫莫耳 )之甲醇（3 ml )攪拌溶液中。室溫下攪拌該反應溶液2 小時，隨後冷卻至〇 °C，藉由加入1 N H C1 ( 0 · 1 5 m 1 )以中 止反應，並進行濃縮。該粗產物未經純化而使用。令該粗 酸溶解於CH2C12 ( 2 ml，〇°C )中隨後先後加4 一哌啶基一 呢Π定（34 mg，1.8當量）、三乙胺（35//1，2.3當量）及 雙一（2 -酮基一 3-噁唑烷基）次膦醯氯（34 mg，1.2當 量）。移除冰浴並隔夜攪拌該反應溶液。濃縮該反應溶液 並藉由製備性HPLC進行純化，生成30.3 mg ( 41% )。 LC/MS : tR= 1.49分，680.29 ( MH) +。 實施例6 0 (±) — 4— (2— 酮基一 1，4一 二氫一 2H—D奎口坐啉一 3 — 基）一哌啶一 1 _羧酸〔2 - 〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / —基 一 2 —酮基一 1 一（6 —酮基一 1，6—二氫一 D比Π定一 3-基甲 基）一乙基〕一醯胺 -229- (225) 1284534 Η Ν、/ΟAdd a solution of LiOH monohydrate (9·1 mg, 2 equivalents) in water (〇·5 ml) to 3-(6-benzyloxy-pyridin-3-yl)- 2-{[4 (2) Ketosyl-1,4-dihydro-2H-D-quinone-sodium benzoate-3-yl)-sodium pyridinyl-1-carbonyl]monoamine} methyl propionate (59 mg, 0.11 mmol) of methanol (3 ml) was stirred in the solution. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, then cooled to 〇 ° C, and the reaction was quenched by adding 1 N H C1 (0 · 15 m 1 ) and concentrated. This crude product was used without purification. The crude acid was dissolved in CH2C12 (2 ml, 〇 ° C) followed by 4 piperidinyl monothionate (34 mg, 1.8 eq.), triethylamine (35//1, 2.3 eq.) and Mono(2-keto-oxazolidine)phosphinium chloride (34 mg, 1.2 equivalents). The ice bath was removed and the reaction solution was stirred overnight. The reaction solution was concentrated and purified by preparative HPLC to yield 30.3 mg (41%). LC/MS: tR = 1.49 min, 680.29 (MH). Example 6 0 (±) — 4—(2-keto-in-1,4-dihydro- 2H-D quinoline- 3 -yl)-piperidin-1 carboxylic acid [2 - 〔1,4 /]bipiperidin-1 / -yl-2-keto-yl-1(6-keto-1,6-dihydro-D-pyridyl-3-methylmethyl)-ethyl]monodecylamine - 229- (225) 1284534 Η Ν, /Ο

Μ \〇 Η 將4一（2—酮基—1，4一二氫—2Η— tl奎唑啉一 3 —基 )一峨Π定一 1 一竣酸〔1 一（6氧基一 D比H定一 3 -基甲基 )一2 — 〔1，4〃〕聯哌Π定一厂一基一 2 —酮基一乙基〕 一醯胺（27mg，〇·〇4 毫莫耳）、Pd/C(10%，4mg)及 甲醇（1 ml )載入燒瓶中。先後利用氮氣和氫氣冲洗該燒 瓶，並於氫氣下進行隔夜攪拌。利用氮氣冲洗該燒瓶，經 通過寅氏鹽過濾該反應溶液，生成22.1、mg( 94%)。 LC/MS: tR=0.93 分，590.32 (MH) +。 哌啶一 1，4一二羧酸 1 一特丁酯 4 —乙酯Μ \〇Η 4 -(2-keto-1,4-dihydro-2Η- tl quinazoline-3-yl) H-mono-3-ylmethyl)- 2-[1,4〃]Lipidine-industrial-one-one-2-keto-ethyl]monodecylamine (27 mg, 〇·〇4 mmol), Pd/C (10%, 4 mg) and methanol (1 ml) were loaded into the flask. The flask was flushed with nitrogen and hydrogen, and stirred overnight under hydrogen. The flask was flushed with nitrogen, and the reaction solution was filtered through EtOAc to yield 22.1. LC/MS: tR = 0.93 min, 590.32 (MH)+. Piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1 monobutyl ester 4-ethyl ester

於〇°C下將二碳酸二特丁酯（7.2 g，0.033莫耳）之 CH2C12 ( 25 ml )溶液緩慢地力□入至異哌啶酸乙酯（5.00 g ，0.032莫耳）和三乙胺（4.9 ml，0.035莫耳）之Ch2C12 (2 5 m 1 )溶液中。室溫下隔夜攪拌該反應混合物，隨後 經KHS04溶液冲洗3次及經鹽水冲洗1次。將有機萃取液置 於無水Na2S04上乾燥，經過濾和真空下濃縮後生成無色油 (226)1284534 狀之所欲產物（ ]H NMR ( C6 )，2.52 ( m，1 9H ) ，0.92 ( t， 4— (2-石肖基一 酯 4 一乙酯 8.23 g，100% ) 〇 )6，5 00MHz) 5 3.88 ( q，j = 7·5Ηζ，2H Η) ，：1·60 - 1.48 (m，8H) ，1.42(s， 3 H )。質譜· 280.44 (M+Na) +。 爷基）一呢陡_1，4 —二殘酸 1 一特丁A solution of di-tert-butyl dicarbonate (7.2 g, 0.033 mol) in CH2C12 (25 ml) was slowly added to ethyl isopyrazine (5.00 g, 0.032 mol) and triethylamine at 〇 °C. (4.9 ml, 0.035 mol) in a solution of Ch2C12 (2 5 m 1 ). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then washed 3 times with KHS04 solution and once with brine. The organic extracts were dried over anhydrous EtOAc (EtOAc) (EtOAc) 4-(2-Shishaji-ester 4-ethyl ester 8.23 g, 100%) 〇) 6,5 00MHz) 5 3.88 ( q,j = 7·5Ηζ, 2H Η) , :1·60 - 1.48 (m,8H ), 1.42(s, 3 H ). Mass Spectrum · 280.44 (M+Na) +.爷基) One steep _1,4 - two residual acid 1 a dic

將雙（三甲 耳）溶液緩慢地 4一乙酯（8·23 ί 中。經於一 7 8 °C 硝基苄基溴化物 合物回溫至室溫 餘物分佈於水和 置於無水MgS04, 由矽膠管柱層析 雜之反應混合物 (1.61 g，13% ) 4 一 （2 —胺基一 基甲砂院基）醯胺鈉（44 ml，0.044毫莫 加入至哌D定—1，4 一二殘酸丨一特丁酯 j，0.032莫耳）之四氫呋喃（85 ml)溶液 下攪拌所生成之混合物1小時後，加入2 -(8·21 g，0·03 8莫耳）溶液。令該反應混 · 並隔夜攪拌。濃縮該反應混合物，並令殘 乙酸乙酯中。利用鹽水冲洗有機萃取物， 上乾燥，隨後經過濾並於真空下濃縮。藉 (流洗液：己烷/乙酸乙酯 4 : 1 )自複 中純化終產物，生成褐色油狀之所欲產物 | 。質譜：415.38 ( Μ+ Na) +。 苄基）一哌啶一〗，4 —二羧酸 1 一特丁 -231 - (227) 1284534 酯 4 一乙酯The bis(trimium) solution was slowly reacted with 4 ethyl ester (8·23 ί. After a 7.8 °C nitrobenzyl bromide compound was warmed to room temperature, the residue was distributed in water and placed in anhydrous MgS04. , a reaction mixture (1.61 g, 13%) of a ruthenium column chromatography, 4 (2 -Amino-based methicone) sodium amide (44 ml, 0.044 mmol added to the pipe D--1, 4 After stirring the resulting mixture for 1 hour in tetrahydrofuran (85 ml) solution, add 2-(8·21 g, 0·03 8 mol) solution. The reaction was allowed to mix and stirred overnight. The reaction mixture was concentrated and evaporated to ethyl acetate. The organic extracts were washed with brine and dried, then filtered and evaporated in vacuo. /ethyl acetate 4 : 1 ) Purification of the final product from EtOAc (m.). A tert-231 - (227) 1284534 ester 4 ethyl ester

於50 psi氫氣下隔夜氫化4— (2—硝基—节基）一哌 啶 一 1,4 —二羧酸 1-特丁酯 4 一乙酯（1.61 g，4.102 毫莫耳）和10%Pd/C(0.10 g)之乙醇（190 ml)溶液 。經由通過寅氏鹽以過濾所生成之混合物’並於真空下濃 縮濾液以生成無色油狀之所欲產物（1 · 2 9 g，9 9 % )。質 譜：3 63.4 5 ( MH )+。 4 一（2—胺基一苄基）一哌啶一 4一羧酸乙酯氫氯化物Hydrogenation of 4-(2-nitro-nodal)-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl 4-ethyl ester (1.61 g, 4.102 mmol) and 10% overnight under 50 psi of hydrogen A solution of Pd/C (0.10 g) in ethanol (190 ml). The resulting mixture was filtered through a mixture of &lt;RTI ID=0.0&gt;&gt; Mass spectrum: 3 63.4 5 ( MH )+. 4-(2-Amino-benzyl)-piperidine- 4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride

N H-HCI 將4.0M HC1之二噁烷（5 ml )溶液加入至4 一（ 2 -胺 基一苄基）一哌啶一 1，4_二羧酸 1一特丁酯 4 一乙酯 (1.29 g，4.102 毫莫耳）之 CH2C12(15 ml)溶液中。室 溫下隔夜攪拌所生成之溶液。真空下濃縮該溶液以生成白 色固體之標的化合物（1.23 g，100% )，其係未經純化 而使用於下一個步驟中。質譜：263.40 ( MH) +。 3，4一苯並一 2，9 —重氮環〔5.5〕— 院—1 一酮 -232 - (228) 1284534 Η ΝN H-HCI A solution of 4.0 M HCl in dioxane (5 ml) was added to 4-(2-amino-benzyl)-piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4-ethyl ester (1.29 g, 4.102 mmol) in CH2C12 (15 ml) solution. The resulting solution was stirred overnight at room temperature. The solution was concentrated in vacuo to give the title compound (1. Mass spec.: 263.40 (MH)+. 3,4-benzo-one 2,9-diazonium ring [5.5]-院-1 ketone-232 - (228) 1284534 Η Ν

令4— (2-胺基一苄基）一哌啶一 4 一羧酸乙酯氫氯 化物（1.23 g，4.102毫莫耳）溶液溶解於甲醇中，並於室 溫下隔夜攪拌所生成之溶液。該溶液藉由一半量之水進行 稀釋，並令其通過AG®1— X2離子交換樹脂（1〇〇 - 200篩 孔）之氫氧化物型式的短筒，且經5 0 %甲醇水溶液流洗。 蒸發所收集之分級液產生白色固體之所欲產物（0.89 ’ 100% ) 〇 h-NMR ( CD3OD，500MHz ) δ 7.23 ( m » 2Η ) ’ 7.05 (d，J=7.5Hz，1H) ，6.89(d，J=8.0Hz，1H) &gt; 3.46 一 3.41(m，2H) ，3.34 - 3.30 (m，2H) ，2.14 - 2.09( m，2H) ，1.73 — 1.67(m，4H)。質譜：217·46(ΜΗ) (R) - 2—胺基一 3-苯並〔b〕嚷吩一 3 —基一 1—〔1’ 4 聯哌啶—1 &lt; 一基一丙一 1 一酮，氫氯化物4-(2-Amino-benzyl)-piperidine- 4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (1.23 g, 4.102 mmol) was dissolved in methanol and stirred overnight at room temperature. Solution. The solution was diluted with half the amount of water and passed through a short tube of hydroxide type of AG®1—X2 ion exchange resin (1〇〇-200 mesh) and rinsed with 50% aqueous methanol solution. . Evaporation of the collected fractions gave the desired product as a white solid (0.89 '100%) 〇h-NMR (CD3OD, 500MHz) δ 7.23 ( m » 2 Η ) ' 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 ( d, J = 8.0 Hz, 1H) &gt; 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 4H). Mass spectrometry: 217·46 (ΜΗ) (R) - 2 -amino 3-methyl benzo[b] porphin-3-yl-1 - [1' 4 bis piperidine - 1 &lt; Monoketone, hydrochloride

室溫下先後將4一哌啶並喊啶（5 7 3 mg，3.4毫莫耳） 、三乙胺（1.3 ml，9.3毫莫耳）及3 — （二乙氧基磷醯氧 -233- (229) (229)1284534 基）一 1，2，3 —苯並三嗪一 4(3H) - 酮（1.02 g，3.4 毫吴耳）力卩入至3 —本並〔b〕嚷吩一 3—基一 （2R) — 2-特丁氧羰基胺基一丙酸（1.0 g3.1毫莫耳）之CH2C12(30 ml)充分攪拌溶液中。經3小時後，先後加NaHC03水溶液 (15 ml )和鹽水（20 ml )至該反應混合物中並進行乾燥 (Na2S04 )。藉由閃蒸層析並利用5 %甲醇之CH2C12溶液 爲流洗液以純化粗混合物，生成（1R ) -苯並〔b〕噻吩 一 3—基甲基一 2—〔1，4，〕聯哌啶一 一基—2 —酮基 一乙基）一氨基甲酸特丁酯（82%產率）。將（1R) - 1 —苯並〔b〕噻吩一 3—基甲基一 2—〔1，4&gt;〕聯哌啶一 厂一基一 2—酮基一乙基）一氨基甲酸特丁酯（1.2 g， 2.54毫莫耳）之Ch2C12(5 ml)溶液加入至HC1之二噁烷 (2 0 ml )飽和溶液中並攪拌2小時。除去溶劑以生成（2R )—2 - fee 基 _ 3 — 苯並〔b〕嘻吩一 3 - 基 一 1 一〔1，4 〕聯_啶一 1 / —基一丙一 1 一酮，氫氯化物（9 8 %產率） 〇 NMR ( 5 00MHz，CD3OD) : ά 7 · 9 8 - 7 · 8 8 ( m，2 Η )，7·55— 7.40 (m，3H) ，4·85 - 4.83 (m，lH) » 3.66 一 2.68(m，9H) ，1·92 — 1.44(m，12H)。質譜：372 (ΜΗ ) + 〇 實施例6 1 (R) —1一 酮基一 3，4一 苯並一 2，9一重氮一螺〔5.5〕 十一*碳一 3 —烯一 9一羧酸（1 一苯並〔b〕噻吩一 3 —基甲 -234- (230)1284534 基—2 — 一醯胺 1，4 /〕聯哌啶一1 / 一基一2 -酮基一乙基）4-Piperidine and pyridine (5 7 3 mg, 3.4 mmol), triethylamine (1.3 ml, 9.3 mmol) and 3-(diethoxyphosphonium-oxy-233-) (229) (229) 1284534 base)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (1.02 g, 3.4 mW) force intrusion into 3 - Ben and [b] 嚷3-Hydroxy-(2R)-2-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid (1.0 g 3.1 mmol) of CH2C12 (30 ml) was stirred well. After 3 hours, a solution of NaHC03 (15 ml) and brine (20 ml) were added to the mixture and dried (Na2SO4). The crude mixture was purified by flash chromatography and using a 5% methanolic CH2C12 solution as a stream washing to give (1R)-benzo[b]thiopheny-3-ylmethyl-2-[1,4,] Piperidine mono- 2-(2-keto-ethyl) monobutyl carbamate (82% yield). (1R) - 1 -benzo[b]thiopheny-3-ylmethyl-2-([1,4&gt;]bipiperidin-one-based 1--2-keto-ethyl)-butyl carbamate (1.2 g, 2.54 mmol) of a solution of Ch2C12 (5 ml) was added to a saturated solution of dioxane (20 ml) of HCl and stirred for 2 hr. The solvent is removed to give (2R)-2-valent base _ 3 - benzo[b] porphin-3-yl 1 -[1,4] _ pyridine-1 / - propyl propyl ketone, hydrogen Chloride (98% yield) 〇NMR (5 00MHz, CD3OD): ά 7 · 9 8 - 7 · 8 8 ( m, 2 Η ), 7·55 — 7.40 (m, 3H) , 4.85 - 4.83 (m,lH) » 3.66 a 2.68 (m, 9H), 1.92 — 1.44 (m, 12H). Mass spectrometry: 372 (ΜΗ) + 〇 Example 6 1 (R) —1-keto- 3,4-benzo- 2,9-diazo-snail [5.5] 11*Carbon-3-ene-9-carboxylate Acid (1 - benzo[b]thiopheny-3-yl-yl-234-(230)1284534 bis- 2 - decylamine 1,4 /]bipiperidin-1 /-yl-2-keto-ethyl )

將N，N / -二琥珀醯亞胺碳酸酯（34.6 mg，0.1 35毫 莫耳）和二異丙基乙胺（0.091 ml，0.500毫莫耳）加入至 2 —胺基一 3 —苯並〔b〕噻吩—3 —基—1 一〔 1，〕聯 哌啶一 一基—丙一 1 一酮（50.0 mg，0.135毫莫耳）之 1，2 —二氯乙烷（1.5 ml)溶液中。攪拌所生成之溶液1 小時，隨後加3，4一苯並一 2，9 —重氮螺〔5.5〕—十一 碳烷一1—酮（30.4 mg，0.140毫莫耳）。室溫下隔夜攪 拌該反應混合物並進行濃縮。藉由逆相製備性HPLC完成 純化以生成褐色油狀之所欲產物（75.5 mg，77% )。 】H NMR ( CD3OD，5 00MHz ) ά 7 · 9 2 - 7 · 8 5 ( m，2 Η ) ，7·44 — 7.34 (m，3H) ，7·21 — 7.16(m，2H) ，7.00( t，J=7.0Hz，1H) ，6.86(t，J=8.5Hz，1H) ，5.15 — 5.02(m，1H) ，4.72-4.45 (m，1H) ，3.95 — 3.20 (m ，8H) ，3.18-2.92 (m，4H) ，2.92-2.75 (m，2H) ，2.75 — 2.63 (m，lH) ，2.40 — 2.30 (m，lH) ，2.08 -1.64 (m，8H) ，：1.58 — 1.20 (m，6H)。質譜：614.3 7 (ΜΗ ) +。 -235- (231) (231)1284534 實施例62 N〔 （1R) — 1 —（苯並〔b〕噻嗯一3 —基甲基）—2—〔 1，4一聯哌啶〕—1—基—2-酮基乙基〕一 3 / ，4/ —二 氯一 2 —酬基螺一 〔_卩定_4，4 (1H) — D奎啉〕一 1一 羧醯胺Add N,N / -disuccinimide carbonate (34.6 mg, 0.135 mmol) and diisopropylethylamine (0.091 ml, 0.500 mmol) to 2-amino-3-benzene [b]Thiophen-3-yl-l-[1]-bipiperidinyl-propan-1-one (50.0 mg, 0.135 mmol) in 1,2-dichloroethane (1.5 ml) in. The resulting solution was stirred for 1 hour, followed by the addition of 3,4-benzo- 2,9-diazospiro[5.5]-undecane-1-one (30.4 mg, 0.140 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and concentrated. Purification by reverse phase preparative HPLC gave the desired product (75.5 mg, 77%). H NMR ( CD3OD, 5 00MHz ) ά 7 · 9 2 - 7 · 8 5 ( m, 2 Η ) , 7·44 — 7.34 (m, 3H) , 7·21 — 7.16 (m, 2H) , 7.00 ( t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.15 - 5.02 (m, 1H), 4.72-4.45 (m, 1H), 3.95 - 3.20 (m , 8H) , 3.18 -2.92 (m,4H) , 2.92-2.75 (m,2H) , 2.75 — 2.63 (m,lH) , 2.40 — 2.30 (m,lH) ,2.08 -1.64 (m,8H) ,:1.58 — 1.20 (m , 6H). Mass spec.: 614.3 7 (ΜΗ) +. -235- (231) (231) 1284534 Example 62 N[(1R)-1 -(Benzo[b]thiopheny-3-ylmethyl)-2-[1,4-monopiperidinyl]-1 —yl-ketoethylethyl]- 3 / ,4/-dichloro- 2 -reyl-spirulinyl-[_卩定_4,4 (1H)-D-quinoline]-1-carboxycarboxamide

如前述製備（R) — 1 -酮基—3，4 —苯並—2，9 —重 氮-螺〔5.5〕-十一烯—3 —烯—9 一羧酸（1-苯並〔b 〕噻吩一3 —基甲基一2 —〔 1，4 /〕聯哌啶—1 / 一基—2 一酮基一乙基）一醯胺之方法，自3，，4/——二氫—2-酮基螺—哌啶一 4，4’ （1H) -喹啉（M. S. Chambers， et al. J. Med. Chem，1 992，35，2 03 3 -2 0 3 9 ; WO 94/ 1 3 6 96 )進行製備。 ]H NMR ( CDC13，5 00MHz ) ： 5 - 0 · 3 5 ( 1H，m )， 0.79( lH，m) ，1.2—2.1(12H，m) ，2.22(5H，m) ，2.38(2H，m) ，2.74(2H，ABq) ，3·19(3Η，πι)， 3.33 (2H，m) ，3.65(lH，d) ，3.80(lH，m) ^ 3.93 (lH，t) ，4.49(lH，d) ，5·31(1Η，〇 ，5·96(1Η ，t) ，6.89(lH，d) ，7·05(1Η，〇 ，7.18(lH，d) ，7 · 2 6 ( 1 H，m ) ，7 · 3 3 ( 1H，111 ) ，7 · 4 0 ( 1 H，n〇 ， -236 - (232) (232)1284534 7.78(lH，m) ，7.96(lH，Abq) ，9.01(lH，brs)， 9.17( 1H，brs)。質譜：614.36(MH) +。 實施例63 N - ( (1R) _ (苯並〔b〕噻嗯一 3 —基甲基）—2—〔1 ，4—聯呢U定〕—1—基一2 —酮I基乙基〕—2 ，3 —二 氫—1 —酮基螺—〔哌啶一 4，4 /( 1 Η ) —異D奎啉〕—1 -羧醯胺Preparation of (R)-1-keto-3,4-benzo-2,9-diazo-spiro[5.5]-undecene-3-ene-9-carboxylic acid (1-benzo[b] as described above a method for the thiophene-3-ylmethyl-2-(1,4/)bipiperidin-1/yl-2-one monoketoethylamine monoamine from 3,4/-dihydrogen 2-ketospiro-piperidine-4,4'(1H)-quinoline (MS Chambers, et al. J. Med. Chem, 1 992, 35, 2 03 3 -2 0 3 9 ; WO 94/ 1 3 6 96 ) Preparation was carried out. ]H NMR (CDC13,500 MHz): 5 - 0 · 3 5 ( 1H,m ), 0.79 ( lH,m) , 1.2-2.1 (12H,m) , 2.22 (5H,m) , 2.38 (2H,m ), 2.74 (2H, ABq), 3·19 (3Η, πι), 3.33 (2H, m), 3.65 (lH, d), 3.80 (lH, m) ^ 3.93 (lH, t), 4.49 (lH, d) , 5·31 (1Η, 〇, 5·96 (1Η, t), 6.89 (lH, d), 7·05 (1Η, 〇, 7.18 (lH, d), 7 · 2 6 ( 1 H, m ) , 7 · 3 3 ( 1H, 111 ) , 7 · 4 0 ( 1 H, n〇, -236 - (232) (232) 1284534 7.78 (lH, m) , 7.96 (lH, Abq) , 9.01 ( lH, brs), 9.17 (1H, brs). Mass Spectrum: 614.36 (MH) +. Example 63 N - ((1R) _ (benzo[b]thiopheny-3-ylmethyl)-2 , 4-- 呢 U — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — Quinolin]-1-carboxyguanamine

如前述製備（R) - 1—酮基—3’ 4一苯並一 2’ 9 —重 氮—螺〔5.5〕十一碳—3 —稀—9 一殘酸（1—苯並〔b〕 嚷吩一3 —基甲基一2—〔1，4 〕聯喊0定一1 —基一 2- 酮基一乙基）醯胺之方法自2 / ，—二氫一 1—酮基螺 —〔口底啶一4，4 / ( 1H )—異 D奎啉（M.S. Chambers，et al.? J. Med. Chem” 1 992，3 5, 203 3 -203 9 ； WO- 94/ 1 3 696 ) 進行製備。 ]H NMR ( CDCI3 J 5 00MHz) : 50.01 (1H，m) ，0.78 (lH，ni) ，：1.1-2·0(12Η，ηι) ，2.15— 2.30(5H，m )，2.74(lH，t) ，3.0-3·6(9Η) ，3.89(2H，m)， 4.46( lH，d) ，5.29( lH，m) ，5.62(lH，d) ^ 6.47 (1 H，b r s ) ，7 · 3 8 ( 5 H，m ) ，7.5 1 ( 1 H，m ) ，7 · 7 7 ( -237 - (233) (233)1284534 lH，m) ，7·85(1Η，η〇 ，8.11 (lH，d)、。質譜： 614.42 ( ΜΗ ) +。 實施例64 N— 〔 （1R) —（苯並〔b〕噻嗯—3—基甲基）-2—〔1 ，4 / —聯哌啶〕一 1 / —基一2 —酮基乙基〕_ 1，2 -二 氯一2—嗣基螺一〔4H— 3，1—苯並D惡Π秦一4，4 —嘛B定 〕—1 / —羧醯胺Preparation of (R)-1-(one)-keto-3'4-benzo- 2'9-diazo-spiro[5.5]undecene-3-lean-9-residual acid as described above (1-benzo[b] The method of 嚷 一 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 自 自 自 自 自 自 自 自 自 自 自 自 自 自 自 自 自 自 自 自 自 3 3 3 3 3 3 —[Bottomidine-4,4/(1H)-iso D-quinoline (MS Chambers, et al.? J. Med. Chem” 1 992, 3 5, 203 3 -203 9 ; WO- 94/ 1 3 696) Prepared. ]H NMR (CDCI3 J 5 00MHz): 50.01 (1H,m), 0.78 (lH,ni),:1.1-2·0(12Η,ηι) , 2.15— 2.30(5H,m ), 2.74(lH,t) , 3.0-3·6(9Η) , 3.89(2H,m), 4.46( lH,d) , 5.29( lH,m) ,5.62(lH,d) ^ 6.47 (1 H,brs ), 7 · 3 8 ( 5 H,m ) , 7.5 1 ( 1 H,m ) ,7 · 7 7 ( -237 - (233) (233)1284534 lH,m) ,7·85(1Η,η〇 , 8.11 (lH, d), mass spectrum: 614.42 ( ΜΗ ) +. Example 64 N—((1R) —(benzo[b]thiam-3-ylmethyl)-2—[1,4 / -bipiperidinyl]-1/-yl-2-ketoethyl}-1,2-dichloro-2-(嗣基螺一[4H-3,1-benzo D ΠQin 4,4 — Well B 〕 ——1 / — Carboxylamidine

如前述製備（R) — 1—酮基一 3，4一苯並一 2，9一重 氮一螺〔5.5〕十一碳一 3 —烯一 9一羧酸（1 一苯並〔b〕 喧吩一 3 —基甲基一2 —〔1，4 〕聯脈陡一1 —基一 2 — 酮基一乙基）醯胺之方法自1，2-二氫一 2-酮基螺一〔 〔4H— 3，1 一苯並Π惡嗪一 4，4 —哌D定（其製備係描述 方令 Takai，et al·，Chem. P harm. Bull. 1985，33, 1129-1139 )進行製備以生成標的化合物（76%)。質譜：61 6 (MH ) +。Rf = 1.42。 琥珀酸酯中間產物及實施例 3-苯並〔b〕噻吩—3 —基一丙烯酸 - 238 - (234) (234)1284534Preparation of (R)-1-keto- 3,4-benzo- 2,9-diazo-sodium [5.5]undecyl-3-ene-9-carboxylic acid (1-benzo[b]pyrene as described above The method of exemplifying a 3-methyl-methyl-2-[1,4]-linked sigma-1-yl-2-keto-ethyl decylamine from 1,2-dihydro-2-keto-syl-[ [4H-3,1-Benzooxazine- 4,4-piperidin D-preparation (Description of the preparation is described by Takai, et al., Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 1129-1139) To generate the target compound (76%). Mass spectrum: 61 6 (MH) +. Rf = 1.42. Succinate intermediates and examples 3-benzo[b]thiophen-3-yl-acrylic acid - 238 - (234) (234) 1284534

於1 1 0 °C下隔夜加熱1 —苯並噻吩一 3 —醛（4 · 9 g， 〇·〇3莫耳）、丙二酸（6.6 g，0·06莫耳）及哌啶（1 ml ) 之無水吡啶（1 〇〇 ml )懸浮液。冷卻該反應混合物至室溫 ，並於真空下除去溶劑。將殘餘物置於水（1 00 ml )中並 加入IN HC1調整其pH至約3。過濾該懸浮液並收集黃色 固體，經水（3 X 5 0 ml )冲洗及真空下濃縮後，生成所欲 · 之產物（95% 純度，5.65 g，91 % )。 3 —苯並〔b〕噻吩一 3—基一丙酸Heating 1 - benzothiophene 3- aldehyde (4 · 9 g, 〇 · 〇 3 mol), malonic acid (6.6 g, 0.06 mol) and piperidine (1) at 1 1 °C overnight A suspension of anhydrous pyridine (1 〇〇 ml). The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was taken up in water (1 00 ml) and the pH was adjusted to approx. The suspension was filtered and a yellow solid was collected, washed with water (3 <RTI ID=0.0> 3 —Benzo[b]thiophene-3-yl-propionic acid

於Parr裝置中在50 psi氫氣下，隔夜氫化3 -苯並〔b 〕噻吩—3 —基一丙烯酸（5.6 g，0.027莫耳）和i〇%Pd/ C ( 60 0 mg)之1 : 1甲醇/乙酸乙酯（50 ml)懸浮液。 φ 過濾該混合物，經濃縮後（但未經進一步純化）生成粗產 物（約100%轉化）。質譜：20 5 ( ΜΗ ) -。 3 —（3 —苯並〔b〕噻吩一 3-基一丙醯基）一 4(R)—〒 基一噁唑烷一 2 -酮Hydrogenation of 3-benzo[b]thiophen-3-yl-acrylic acid (5.6 g, 0.027 mol) and i〇% Pd/C (60 0 mg) in a Parr apparatus under 50 psi of hydrogen overnight: 1 A suspension of methanol/ethyl acetate (50 ml). The mixture was filtered through φ and concentrated (but without further purification) to yield crude product (approximately 100% conversion). Mass spectrometry: 20 5 ( ΜΗ ) -. 3-(3-benzo[b]thiophen-3-yl-propenyl)-4(R)-fluorenyl-oxazolidine-2-one

- 239- (235) 1284534 於〇°C下將特戊醯氯（1·38 ml，o.oi 1莫ϊ 一苯並〔b〕噻吩—3 —基一丙酸（2.1 g，〇·〇 三乙胺（4.12 g，0.040莫耳）之無水四氫呋喃 溶液中。經於〇 °C下攪拌1 · 5小時後，加入l i C 1 0.011莫耳）和（R) - 4—;基一 2 — D惡Π坐院 0 · 0 1 1莫耳）。令該反應混合物回溫至室溫並 拌。利用水（3 X 1 5 0 m 1 )冲洗該混合物。分 經乾燥和蒸發後生成粗產物。藉由矽膠閃蒸 100% &lt;^2(：12爲流洗液，得到褐色油狀之標 % )。立即使用該化合物於下述之步驟中。 3 (S) —苯並〔b}噻吩—3 —基甲基一 4一 （ 一酮基一噁唑烷一 3 —基）一 4一酮基一 丁酸特 ί )加入至3 ι1〇莫耳）和 (100 ml) (0.475 g， (1.988 g ， 進行隔夜攪 離有機層， 層析並利用 的產物（90 4 一苄基—2 丁酯- 239- (235) 1284534 Cyclopentanyl chloride (1·38 ml, o.oi 1 ϊ1 benzo[b]thiophen-3-yl-propionic acid (2.1 g, 〇·〇) at 〇 °C Triethylamine (4.12 g, 0.040 mol) in anhydrous tetrahydrofuran solution. After stirring for 1.5 hours at 〇 ° C, add li C 1 0.011 mol) and (R) - 4 -; base one 2 - D sinister sitting 0 0 1 1 Mo). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred. The mixture was rinsed with water (3 X 1 50 m 1 ). The product was dried and evaporated to give a crude material. Flashing 100% &lt;^2 (: 12 as a running liquid to obtain a brown oily standard %). The compound is used immediately in the steps described below. 3 (S) - benzo[b}thiophen-3-ylmethyl-4-yl (monoketo-oxazolidine-3-yl)- 4-keto-butyric acid) added to 3 ι1〇莫Ear) and (100 ml) (0.475 g, (1.988 g, overnight organically separated, chromatographed and utilized product (90 4 monobenzyl-2 butyl ester)

於一 7 8 °C下將二異丙基氨化鋰之四氫呋喃 11.01毫莫耳）溶液加入至3 - （3 —苯並〔b〕 基-丙醯基）一 4一苄基一噁唑烷一 2-酮（3 , 毫莫耳）之無水四氫呋喃（1 〇 〇 ηι 1 )溶液中， 應混合物30分鐘。經於一 78 °C下加入溴乙酸特 m 1，1 1.0 1毫莫耳）後，隔夜攪拌該混合物， 溫至室溫。蒸發溶劑並利用乙酸乙醋稀釋殘餘 3 X 1 0 0㈤1 )冲洗有機層，經乾燥、過濾及濃 (6.1 ml ， 噻吩一3-.35 g，9. 1 8 並攪拌該反 丁酯（1.62 同時令其回 物。利用（ 縮後生成粗 -240- (236) 1284534 產物。經由通過二氧化矽墊過濾並經CH2C12流洗後，得到 標的產物（4 9 % )。Adding a solution of lithium diisopropylamide to tetrahydrofuran (11.01 mmol) at 7 8 ° C to 3 -(3-benzo[b]-propenyl)-4-isobenzyloxazolidine In a solution of 2-ketone (3, mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (1 〇〇ηι 1 ), the mixture should be applied for 30 minutes. After the addition of bromoacetate m 1,1 1.0 1 mmol on a solution at 78 ° C, the mixture was stirred overnight and warmed to room temperature. Evaporate the solvent and dilute the residual 3 X 1 0 0 (5) with ethyl acetate. Wash the organic layer, dry, filter and concentrate (6.1 ml, thiophene-3-.35 g, 9.18 and stir the reverse butyl ester (1.62) The title product (49%) was obtained by </ RTI> </ RTI> </ RTI> </ RTI> </ RTI> </ RTI> </ RTI> </ RTI> </ RTI> </ RTI> <RTIgt;

於〇°C下將30%過氧化氫水溶液（1 ml )和LiOH ( 0·2 155 g ’ 8·98毫莫耳）先後加入至3—苯並〔b〕噻吩一 3 一基甲基一 4一（4 一苄基一 2—酮基一噁唑烷一 3-基）一 4 一酮基丁酸特丁酯（2.15 g，4.49毫莫耳）之四氫呋喃（ 5 0 ml)和水（30 ml)之攪拌溶液中。隔夜攪拌該反應混 合物。真空下除去四氫呋喃並利用1 0%檸檬酸酸化所生成 之溶液，隨後利用乙酸乙酯（3 X 5 0 ml )進行萃取。利用 NaHS03溶液冲洗有機層，經乾燥和濃縮後生成標的產物Add 30% aqueous hydrogen peroxide solution (1 ml) and LiOH (0·2 155 g '8·98 mmol) to 3-benzo[b]thiophene-3-ylmethyl group at 〇 °C 4-(4-Benzyl-2-oxo-oxazolidine-3-yl)-tetramethylfuran-butyrate (2.15 g, 4.49 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) and water ( 30 ml) of the stirred solution. The reaction mixture was stirred overnight. The tetrahydrofuran was removed under vacuum and the resulting solution was acidified using 10% citric acid, followed by extraction with ethyl acetate (3 X 50 ml). The organic layer was washed with NaHS03 solution, dried and concentrated to produce the target product.

3 ( S ) —本並〔b〕嚷吩一 3 —基甲基—4 —〔 哌啶—1 / 一基一 4 一酮基一丁酸特丁酯3 ( S ) — Ben(b) 嚷 一 3 3 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —

-241 · (237) 1284534 令2—苯並〔b〕噻吩一 3—基甲基一琥珀酸 4 一特丁 酯（1 .8420 g，5.76毫莫耳）、哌啶基哌啶（1 · 2 2 4 0 g， 7.28毫莫耳）及三乙胺（ 0.7353 g，7.28毫莫耳）之 CH2C12(100 ml)溶液與3-（二乙氧基磷醯氧基）—1， 2，3 —苯並三嗪—4(3H)-酮（DEPBT，1.8953 g，6.34 毫莫耳）反應。隔夜攪拌該混合物並隨後經水（3 X 4 0 m 1 )冲洗。乾燥有機層，經過濾和真空下濃縮後生成粗產物 。藉由矽膠閥蒸層析並經〇至10% 2M氨之甲醇/ CH2C12 流洗以進行進一步純化，生成所欲之產物。未經進一步之 純化而使用該產物。 3(S) —苯並〔b〕噻吩一 3 -基甲基一 4—〔1，4&lt;〕聯 _ Π定一 1 一基一 4 一酮1基一丁酸-241 · (237) 1284534 2-Benzo[b]thiophene-3-ylmethylmonosuccinate 4-tert-butyl ester (1.8220 g, 5.76 mmol), piperidinylpiperidine (1 · 2 2 4 0 g, 7.28 mmoles and triethylamine (0.7353 g, 7.28 mmol) in CH2C12 (100 ml) solution with 3-(diethoxyphosphoniumoxy)-1, 2,3 - benzotriazine-4(3H)-one (DEPBT, 1.8953 g, 6.34 mmol) reaction. The mixture was stirred overnight and then rinsed with water (3 X 4 0 m 1 ). The organic layer was dried, filtered and concentrated in vacuo to give crude material. Further purification was carried out by flash chromatography on a silica gel valve and rinsing to 10% 2M ammonia in methanol / CH.sub.2 C.sub.2 to afford the desired product. This product was used without further purification. 3(S)-benzo[b]thiopheny-3-ylmethyl-4-[1,4&lt;] _ Π定一一一基一 4-one-1-ylbutyric acid

OH 令三氟乙酸（3 ml)與3 —苯並〔b〕噻吩一 3 -基甲 基一 4— 〔1，4，〕聯哌啶一 I' —基—4 一酮基一 丁酸特 丁酯之CH2C12 ( 15 ml )溶液反應，並於室溫下隔夜攪拌 該反應混合物。蒸發溶劑以生成標的化合物之對應三氟乙 酸鹽（99% )。 實施例6 5 1 ·— 〔 1，4，〕聯哌啶—厂-基—2 — ( 3 ( S )—苯並〔b -242- (238) (238)1284534 〕噻吩一 3 —基甲基）一4—〔1 ，2 —二氫—酮基螺— 〔4 Η — 3 〃 ，：I —苯並噁嗪—4，4 / 一哌啶基〕—丁 — 1， 4 -二酮OH to trifluoroacetic acid (3 ml) and 3-benzo[b]thiopheny-3-ylmethyl-4-[1,4,]bipiperidin-I'-yl- 4-keto-butyric acid The solution of butyl ester in CH2C12 (15 ml) was reacted and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated to give the corresponding trifluoroacetic acid salt (99%). Example 6 5 1 ·—[1,4,]bipiperidinyl-indotyl-yl-2(3(S)-benzo[b-242-(238)(238)1284534]thiophene-3-yl )) 4-[1,2-dihydro-keto-spiro-[4 Η-3 〃 , :I-benzoxazine-4,4 /-piperidinyl]-butyl- 1, 4-dione

室溫令3—苯並〔b〕噻吩一3 —基甲基一4— 〔1，4〆 〕聯哌啶—I，—基一 4 —酮基—丁酸（25.0 mg，0.060毫 莫耳）、1，2—二氫一 2 —酮基螺—4H— 3，1—二氫—苯 並噁嗪_ 4，4 / —哌啶（15.7 mg，0.0 72毫莫耳）及三乙 胺（7.3 mg，0.072毫莫耳）之 CH2C12 ( 5 ml )溶液與 3 — (二乙氧基磷醯氧基）一1，2，3 —苯並三嗪一 4(3H) —酮（DEPBT，21.5 mg，0.072毫莫耳）反應。隔夜攪拌 該溶液，隨後經水（3 X 5 ml )冲洗。乾燥有機層，經濃 縮，並藉由矽膠閃蒸層析且經〇至1 〇 % 2M氨之甲醇/ CH2C12溶液流洗以純化粗產物，生成所欲之產物（60%產 率）。 LC/MS: tR=1.34 分，615.45 (MH) +。 2 — （ 7 —甲基一1 Η —吲唑一5 —基亞甲基）一琥珀酸1 一 甲酯 -243- (239) 12845343-benzo[b]thiopheny-3-ylmethyl-4-(1,4〆)bipiperidin-I,-yl-4-keto-butyric acid (25.0 mg, 0.060 mmol) at room temperature , 1,2-dihydro-2-ketosyl- 4H-3,1-dihydro-benzoxazine_4,4/-piperidine (15.7 mg, 0.072 mmol) and triethylamine (7.3 mg, 0.072 mmol) of CH2C12 (5 ml) solution with 3-(diethoxyphosphoniumoxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT, 21.5 mg, 0.072 mmoles. The solution was stirred overnight and then rinsed with water (3 X 5 ml). The organic layer was dried, concentrated and purified by flash chromatography eluting with EtOAc EtOAc EtOAc EtOAc EtOAc LC/MS: tR = 1.34 min, 615.45 (MH)+. 2 — ( 7 —Methyl-1 Η-carbazole-5-methylenemethyl)-succinic acid 1 methyl ester -243- (239) 1284534

將特丁氧化鉀（〇·4〇36 g ’ 3 6〇毫莫耳）加入至7—甲 基D弓丨㈣（0.26B g，毫莫耳）和Dbe_4_二價酸醋Add potassium tert-butylate (〇·4〇36 g '3 6〇 mmol) to 7-methyl D-bend (4) (0.26B g, millimolar) and Dbe_4_divalent acid vinegar

(琥拍酸二甲醋；〇·32⑴，2.45毫莫耳）之特丁醇（20 溶 '液中。於5〇t和氮氣下，加熱該反應溶液2小時， 經於室溫下16小時後，真空下除去溶劑，將殘餘物置於水 (!〇〇 ml)中並利用乙酸乙醋（3χ5〇 進行萃取。利 用IN HC1酸化水層至pH 3至4並經乙酸乙酯（3χ5〇 ml) 萃取。乾燥結合之乙酸乙酯溶液’經真空下濃縮後生成黃 色固體粗產物（99% ’順式/反式異構物約4〇:…。該 粗混合物未經進一步純化而用於下一個步驟中。質譜 27 5 ( MH ) + 〇 (±) — 2— （7—甲基一 1H —吲唑一 5 一基甲基）一琥珀 酸1 一甲酯(Hulmonic acid dimethyl vinegar; 〇 · 32 (1), 2.45 millimoles) of tert-butanol (20 dissolved in liquid. Under 5 〇t and nitrogen, the reaction solution was heated for 2 hours, at room temperature for 16 hours After that, the solvent was removed under vacuum, the residue was taken in water (m.sub.1) and extracted with ethyl acetate (3 χ5 。). The aqueous layer was acidified to pH 3 to 4 with ethyl acetate (3 χ5 〇ml) Extraction. The dry combined ethyl acetate solution was concentrated under vacuum to give a crude yellow solid (yield: 99% &lt;RTI ID=0.0&gt; In one step, mass spectrum 27 5 ( MH ) + 〇 (±) — 2 — (7-methyl-1H-carbazole-5-ylmethyl)-succinic acid 1-methyl ester

於Parr裝置中且在50 psi氫氣下，隔夜氫化2—（ 7 — 甲基一 1H —吲唑—5一基亞甲基）一琥珀酸】一甲酯（ 0.4440 g ’ 1.62毫莫耳）和 1〇% pd/ c ( 〇 〇4 g)之乙酸乙 酯（1 5 ml )和甲醇（5 ml )的懸浮液。經由通過寅氏鹽 墊以過濾該反應混合物，經蒸發濾液後生成黃色固體之所 欲產物（100%)。質譜：277(MH) +。 -244- (240) (240) 1284534 實施例66 (土）一 2 — (7 —甲基一 1H — D引口坐一5 一基甲基）一 4 —醒 基 一 4 —〔1 ，2 — 一 氨 _ 2 —酿基螺—〔4H — 3 ， 1 —苯並噁唑_ 4，4 &gt; —哌啶基〕一丁酸甲酯Hydrogenation of 2-(7-methyl-1H-indazole-5-methylene)-succinic acid monomethyl ester (0.4440 g '1.62 mmol) in a Parr apparatus under 50 psi of hydrogen and A suspension of 1% pd/c (〇〇4 g) of ethyl acetate (15 ml) and methanol (5 ml). The reaction mixture was filtered through a pad of Celite, and the desired product (100%) was obtained as a yellow solid. Mass spectrum: 277 (MH) +. -244- (240) (240) 1284534 Example 66 (Soil)-2 - (7-Methyl-1H-D sputum sitting on a 5-methyl group)-4-Wake-up-four-[1,2 — monoammonium _ 2 — stilbene-[4H — 3 , 1 —benzoxazole — 4,4 &gt; —piperidinyl]-butyric acid methyl ester

令2— （7 —甲基一1H—吲唑一 5 —基甲基）一琥珀酸 】-甲酯（0.2253 g，0.82毫莫耳）、1，2 —二氫—2-酮 基螺一 4H—3 ，1 一 一氣一苯並卩惡嗦—4 ，4 一呢D定（ 0.1 93 8 g，0.89毫莫耳）及三乙胺（ 0.099 g，0.98毫莫耳 )之CH2C12(15 ml)溶液與3-(二乙氧基磷醯氧基）— 1，2，3 —苯並三嗪—4(3H)—酮（DEPBT，0.2685 g， 0.90毫莫耳）反應。隔夜攪拌該混合物，隨後經水（3 X 5 ml )冲洗。乾燥有機層並於真空下濃縮。藉由矽膠閃蒸層 析且經〇至10% 2M氨之甲醇/ CH2C12溶液流洗以純化殘 餘物，生成所欲產物（5 3 % )。 LC/MS: tR=1.40 分，477.28 (MH) + 〇 類似之方法製備： 實施例6 7 -245 - (241) 1284534 (±) — 2— (7 —甲基一 1H —吲唑一5 —基甲基）一4一酮 基—4一 〔4一 （2 —酮基一 1，4 —二氫一 2H —哇唑啉一 3 一基）一哌啶一 1 一基〕一丁酸甲酯 Η Μ2-(7-Methyl-1H-indazole-5-ylmethyl)-succinic acid]-methyl ester (0.2253 g, 0.82 mmol), 1,2-dihydro-2-keto-snail 4H-3, 1 one gas, one benzophenone oxime, 4, 4, D (0.193 8 g, 0.89 mmol) and triethylamine (0.099 g, 0.98 mmol) CH2C12 (15 The ml) solution was reacted with 3-(diethoxyphosphoniumoxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT, 0.2685 g, 0.90 mmol). The mixture was stirred overnight and then rinsed with water (3 X 5 ml). The organic layer was dried and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 10% 2M ammonia in methanol/CH2C12 to afford the desired product (53%). LC/MS: tR = 1.40 min, 477.28 (MH) &lt;EMI&gt; 〇 制备 制备 : 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施Methyl) 4- 4-keto- 4-[4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-wazozoline-3-yl)-piperidine-1-yl]-butyric acid Ester Η Μ

】H-NMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 8.02 ( 1H，s) ，7.98 ( lH，m) ，7.90(lH，m) ，7.35— 6.89(4H，m) » 6.72 (lH，m) ，4.71(lH，m) ，4.57(lH，m) ，4.27( lH，s) ，4.22(lH，m) ，3.85(lH，m) ，3.65(3H， m ) ，3.30(lH，m) ，3.11(2H，m) ，2_83(2H，m) ，2.81—2.54 (4H，m) ，2.35(lH，m) &gt; 1.73 - 1.67 ( 4H，m)。質譜：490·32(ΜΗ)+。 (土）一 2 — （7 —甲基一1Η —卩引口坐一 5 一基甲基）一 4 一醒 基—4 —〔1 ，2 — 一 氨—2 —酬基螺—〔4Η — 3 ， 1 一苯並Π惡D秦一 4，4 / 一 _ D定基〕一丁酸H-NMR (400MHz, CDC13) 5 8.02 ( 1H, s) , 7.98 ( lH, m) , 7.90 (lH, m) , 7.35 - 6.89 (4H, m) » 6.72 (lH, m) , 4.71 (lH) , m), 4.57 (lH, m), 4.27 (lH, s), 4.22 (lH, m), 3.85 (lH, m), 3.65 (3H, m), 3.30 (lH, m), 3.11 (2H, m), 2_83 (2H, m), 2.81 - 2.54 (4H, m), 2.35 (lH, m) &gt; 1.73 - 1.67 (4H, m). Mass spectrometry: 490·32 (ΜΗ)+. (土)一二 — (7 — methyl 1 Η — 卩 坐 一 5 5 5 5 5 5 5 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 3, 1 benzoindole adenoxin 4,4 / a _ D-based] monobutyric acid

室溫下隔夜攪拌一 2 - （ 7 —甲基一 1 Η -吲唑一 5 -基 -246- (242) 1284534 甲基）一 4一酮基一 4一〔；！-一 〔4 Η — 3 ，1 一苯並Π惡η秦 甲酯（0.1911 g，0.40毫莫耳 ，2，一二氫一 2，一酮基螺 一 4，4 / 一哌啶基〕一丁酸 )和 LiOH ( 1 9.3 mg，〇.80毫 莫耳）之四氫咲喃（10 ml )和水（8 ml )溶液。利用1N HC1酸化該反應混合物至約pH〗，隨後真空下濃縮以除去 四氫呋喃，生成白色固體沈澱物，其係藉由過濾而收集。 利用少量水冲洗該固體2次並於真空下隔夜乾燥（1 0 0 % )Stir at room temperature overnight - 2 -(methyl-methyl- 1 - oxazol-5-yl-246-(242) 1284534 methyl)- 4-keto-one 4-one [;! -1[4 Η - 3 , 1 - benzoindole η 甲酯 methyl ester (0.1911 g, 0.40 mmol, 2, dihydrogen-2, monoketosyl- 4,4 /-piperidinyl) Butyric acid) and LiOH (1 9.3 mg, 〇. 80 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) and water (8 ml). The reaction mixture was acidified to about pH with 1N HCl and then concentrated in vacuo to remove THF to yield a white solid precipitate which was collected by filtration. Rinse the solid twice with a small amount of water and dry overnight under vacuum (100%)

。質譜：477 ( MH ) +。 實施例6 8 (±) — 1— 〔1，4/〕聯哌啶一厂一基一2 — （7—甲基 —1H—吲唑一5—基甲基）一 4— ，2〆一二氫一 —酮基螺—〔4 Η - 3 1 一苯並噁嗪一 4，4 &gt; 一哌卩定基 〕一丁 — 1，4 一二酮. Mass spec.: 477 (MH)+. Example 6 8 (±) — 1—[1,4/]bipiperidinyl-1-yl-1-(7-methyl-1H-carbazole-5-ylmethyl)-4, 2〆1 Dihydro-keto-based snail-[4 Η - 3 1 monobenzoxazine-4,4 &gt; monopiperidinyl]-butyl-1,4-dione

y Ο NHy Ο NH

室溫下令一2 — （7 —甲基一 1H—吲唑-5—基甲基）Order a 2-(7-methyl-1H-indazole-5-ylmethyl) at room temperature

一 4 —酮基一 4—〔 1, ，- 二氫—- 酮基螺一 〔4H —3 - ，i —苯並噁嗪一 4，4 / 一哌啶基〕一丁酸（0.020 g，〇 · 〇 4毫莫耳）、卩尼啶基哌啶（〇 . 0 0 8 7 g，0 . 〇 5毫莫耳） 及三乙胺（0.09 g，0.08毫莫耳）之CH2C】2(5 ml)溶液 -247- (243) 1284534 與3—(二乙氧基磷醯氧基）—1，2，3 -苯並三嗪一 4( 3H)—酮（DEPBT，0.0155 g，0.05 毫莫耳）反應。隔夜 攪拌該混合物，隨後經水（3 X 5 0 ml )冲洗。乾燥有機層 並於真空下除去溶劑。藉由製備性矽膠TLC (流洗液：1 0 % 2M NH4OH/甲醇之CH2C12溶液）純化粗產物，生成 所欲之產物（3 6 % )。 LC/MS: tR=1.18 分，613.47 (MH) +。 類似之方法製備： 實施例69 (土）一 1 — 〔1，4 〕聯卩底Π定一1 —基一2 — (7 —甲基 —1H - 口引唑一 5 -基甲基）一4— 〔4— (2— 酮基一1，4 —一氮一2H — D奎D坐琳一3 —基）一喊D定一1 一基〕一丁 — 1 ，4 -二酮4- 4-keto-4-[ 1, ,-dihydro-keto-syl-[4H-3, i-benzoxazine-4,4/piperidyl]butyric acid (0.020 g, 〇· 〇 4 mM), guanidinylpiperidine (〇. 0 0 8 7 g, 0 . 〇 5 mmol) and triethylamine (0.09 g, 0.08 mmol) of CH 2 C 2 5 ml) solution -247- (243) 1284534 with 3-(diethoxyphosphoniumoxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT, 0.0155 g, 0.05 m Mohr) reaction. The mixture was stirred overnight and then rinsed with water (3 X 50 ml). The organic layer was dried and the solvent was removed in vacuo. The crude product was purified by preparative silica gel TLC (EtOAc: EtOAc (EtOAc:EtOAc) LC/MS: tR = 1.18 min, 613.47 (MH)+. Prepared by a similar method: Example 69 (Soil)-1 - [1,4] 卩 卩 一 一 1 1 1 1 1 1 1 1 — — — — 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 4-(4-(2-ketyl-1,4-nitrogen- 2H-D-Qu D)---------------------------------------------------------------

HH

】H-NMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 7.99 ( 1H，m) ，7.62 ( lH，m) ，7.38(lH，m) ，7.14(lH，m) ，7.04-6.90H-NMR (400MHz, CDC13) 5 7.99 ( 1H,m) , 7.62 ( lH,m) , 7.38 (lH,m) , 7.14 (lH,m) ,7.04-6.90

(3H，m) ，6.70(2H，d，J=8.0Hz) » 4.70- 4.58 (3H ，m ) ，4 · 2 4 ( 2 H，m ) ，4.0 0 ( 2 H，m ) ，3 . 7 0 ( 1 H，m )，3·18 — 2·72 (5H，m) ，2·64— 2.22 (8H，m) ，2.]8 -248 - (244) 1284534 —0.82(17H，m)。質譜：626.34(MH) +。 實施例70 (土）一 1 一 （1，4 —二氧雜一 8— 氮雜一螺〔4.5〕癸一 8 一基)一 2 — ( 7 —甲基一 1 Η — D弓丨口坐一 5 —基甲基）一4 — 〔4 — ( 2 —酬I 基一1，4 — _•氯一2 Η — 哇 口坐琳一3 —基）— 呢 Π定一 1—基〕一丁 — 1’4一 一 醒 Η(3H,m), 6.70 (2H,d,J=8.0Hz) » 4.70- 4.58 (3H ,m ) , 4 · 2 4 ( 2 H,m ) , 4.0 0 ( 2 H,m ) ,3 . 7 0 ( 1 H,m ),3·18 — 2·72 (5H,m) ,2·64— 2.22 (8H,m) ,2.]8 -248 - (244) 1284534 —0.82(17H,m) . Mass Spectrum: 626.34 (MH)+. Example 70 (Soil)-1 1 (1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]癸8-yl) 2- 2 (7-methyl-1 Η - D bow 丨口坐a 5-methyl group) a 4 - [4 - (2 - reward I base a 1, 4 - _ • chlorine a 2 Η - Wow mouth sitting a 3 - base) - Π定一一一基] Ding - 1 '4 one one wake up

Ο. 】H-NMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 8.0 6 ( 1Η，s ) ，7.75 ( lH，m) ，7.36(lH，m) ，7.14(lH，m) ，7.01 — 6.79 (3H，m) ，6.70( lH，m) ，4.70—4.49(2H，m)， 4.23 (2H，m) ，3.98(lH，m) ，3.87(3H，m) ^ 3.65 一 3.44(4H，m) ，3.26( lH，m) ，3.10 — 2.88(3H，m )，2.7 5(lH，m) ，2.51(3H，s) ，2.35(lH，m)， 2.00 (lH，m) ，1.70 - 1.00 (9H，m)。質譜：601.38 (ΜΗ ) +。 實施例7 1 (土）一 1 一 （1，4 —二氧雜一 8 — 氮雜一螺〔4.5〕癸一8 —基）一2 — ( 7 —甲基一 1 Η — D引口坐一5 —基甲基）一 4 — -249- (245) (245)1284534 [1 ^ ，2# —二氫一 2/ —酮基螺〔4H— 3 / —苯並噁嗪 —4，—哌啶基〕一丁 一 1，4 —二酮Ο. 】 H-NMR (400MHz, CDC13) 5 8.0 6 ( 1Η, s ) , 7.75 ( lH, m) , 7.36 (lH, m) , 7.14 (lH, m) , 7.01 — 6.79 (3H, m) , 6.70( lH,m) , 4.70-4.49(2H,m), 4.23 (2H,m) ,3.98(lH,m) ,3.87(3H,m) ^ 3.65 a 3.44(4H,m) , 3.26( lH, m) , 3.10 — 2.88 (3H, m ), 2.7 5 (lH, m), 2.51 (3H, s), 2.35 (lH, m), 2.00 (lH, m), 1.70 - 1.00 (9H, m). Mass spec.: 601.38 (ΜΗ) +. Example 7 1 (earth)-1 1 (1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]癸8-yl)- 2 - (7-methyl-1 Η-D-sitting 5-5-ylmethyl)-4-249-(245) (245)1284534 [1 ^ ,2#-Dihydro- 2/-keto-snail [4H-3/-benzoxazine-4,- Piperidinyl]-butyl-1,4-dione

W-NMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 9·27 ( 1H，m) » 8.00 ( lH，s) ，7.37(lH，m) ，7.23(lH，m) » 7.10-6.99 (3H，m) ，6.87(lH，m) ，4.54(lH，m) ，3.97- 3.50( 10H，m) ，3.30( lH，m) ，3.16-2.76(4H，m )，2.53(3H，s) ，2.35(lH，m) ，2·20-1·00(9Η， m )。質譜：5 8 8.3 6 ( MH ) +。 實施例7 2 (±) — N，N —二甲基一2— (7— 甲基一1H—D引唑一 5 — 基甲基）一4 —酮基—4—〔4— (2 —酮基—1，4一二氫一 2 Η —喹唑啉一3 -基）—哌啶—1 -基〕—丁醯胺W-NMR (400MHz, CDC13) 5 9·27 ( 1H,m) » 8.00 ( lH,s) , 7.37 (lH,m) , 7.23 (lH,m) » 7.10-6.99 (3H,m) ,6.87 ( lH,m) , 4.54(lH,m) , 3.97- 3.50( 10H,m) , 3.30( lH,m) , 3.16-2.76(4H,m ),2.53(3H,s) ,2.35(lH,m) , 2·20-1·00 (9Η, m). Mass spectrum: 5 8 8.3 6 (MH) +. Example 7 2 (±) — N,N—Dimethyl-2-(7-methyl-1H-D-azol-5-ylmethyl)-4-keto- 4-(4-(2- Keto group-1,4-dihydro-2 quinone-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-yl]-butanamine

-250- (246) (246)1284534 實施例73 (土）一 1 一 （2’ 6 ——甲基一嗎淋 一 4 —基）一 2 — （7 — 甲基一1 Η — D引唑一5 —基甲基）-4-〔4— (2-酮基—1 ，4 — 一·氯一2 Η — D奎 U坐琳 一 3 — 基）一OJR Β定一1 —基〕一丁 —1，4 一二酮 Η-250- (246) (246) 1284534 Example 73 (Soil)-1 1 (2'6-methyl-methyl-l- 4-)- 2-(7-methyl- 1 Η-D-azole 5-5-ylmethyl)-4-[4-(2-keto- 1 ,4 -1 - chloro- 2 Η - D-Ui-Ning Lin- 3 - base)-OJR Β定一一-基]一D--1,4-dione

LC/MS: tR=1.41 分，573.39 (ΜΗ) +。 實施例74 (±) — 2- (7 —甲基一1H — D 引唑一5 —基甲基）一1 一 （ 4 _ 甲基一呢 D定—1 —基）一4 一 ( 4 — (2 —嗣基—1，4 _ 一氯一2 Η 一 D奎口坐琳一 3 —基）一呢口定一 1 —基〕丁 一 1，4 一二酮 ΗLC/MS: tR = 1.41 min, 573.39 (ΜΗ) +. Example 74 (±) — 2-(7-methyl-1H-D-azol-5-ylmethyl)- 1 (4 _methyl-D-D-l-yl)-1-4 (4- (2 - fluorenyl- 1,4 _ chloro- 2 Η D D 坐 坐 一 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

H-N MR (400MHz，CDC13 ) 5 8·06(1Η，b ) ，7.60 - -251 - (247) 1284534 6.73(7H，m) ，4.71(lH，m) ，4.54(2H，m) ^ 4.26 (2H，m) ，4·05 — 3.89 (2H，m) ，3.65(lH，m)， 3.09 — 2.81(4H，m) ，2.61(3H，s) ，2.41(2H，m) ，1.76—0.51 (15H，m)。質譜：557·38(ΜΗ) +。 實施例75 (± ) - 2 -啉—4 —基一 唑啉一 3 —基 (7 —甲基一1 Η — D引唑一5 —基甲基）一1 —嗎 4 一 [ 4 一（2 —醒基 一 1，4 — _ 氯—2 Η — D 奎HN MR (400MHz, CDC13) 5 8·06(1Η,b ) , 7.60 - -251 - (247) 1284534 6.73(7H,m) , 4.71(lH,m) ,4.54(2H,m) ^ 4.26 (2H ,m) ,4·05 — 3.89 (2H,m) ,3.65(lH,m), 3.09 — 2.81(4H,m) ,2.61(3H,s) ,2.41(2H,m) ,1.76—0.51 (15H , m). Mass spectrometry: 557·38 (ΜΗ) +. Example 75 (± ) - 2 - phenanthroline - 4 - oxazoline - 3 - group (7 - methyl - 1 - fluorene - D-triazole - 5 - ylmethyl) - 1 - 4 - 4 2 — 醒基一1,4 — _ 氯—2 Η — D 奎

)—哌啶一 1 —基〕丁 一 1，4 —二酮 Η LC/ MS)-piperidin-1-yl] butyl 1,4 -dione oxime LC/MS

實施例76 (±) — Ν，Ν— 二甲基一2— (7 —甲基一1Η — D引唑一 5 — 基甲基）一 4一酮基一〔I# ，2 / -二氫一 2 — -酮基螺一 〔4 Η - 3 / ，1 一苯並噁嗪—4，4 / —哌啶基〕—丁醯胺Example 76 (±) — Ν, Ν — dimethyl-2-(7-methyl- 1 Η-D-dazole-5-ylmethyl)- 4-keto-yl-[I# , 2 / -dihydrogen a 2-keto-syl-[4 Η - 3 / , 1 - benzoxazine - 4,4 / -piperidinyl]-butanamine

-252- (248) (248)1284534 LC/MS: tR = 1.27分，512.30 (M+Na) +。 實施例7 7 (±) — 2— (7 —甲基一 1H — D 引唑一5 —基甲基）一1—( 哌啶一 1—基）一 4一〔I# ，2/ —二氫—2/ —酮基螺一 [4 Η — 3 ，1 一苯並卩惡嗦一 4’ 4 —呢Π定基〕一丁 — 1， 4 —二酮- 252 - (248) (248) 1284534 LC/MS: tR = 1.27 min, 512.30 (M+Na) +. Example 7 7 (±) — 2—(7 —Methyl-1H—D-T-azole-5-ylmethyl)-1-(piperidinyl-1-yl)-1-4(I#, 2/-II Hydrogen-2/-keto-based snail-[4 Η-3,1-benzoindole 44' 4 Π Π 〕 〕 〕 1, 1, 1, 1, 1, 4-dione

】H-NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 9.26 - 9.01 ( 1Η ^ m )， 8.09(lH，s) ，7.42 — 6.89(7H，m) ，4.56(lH，m) ，3.84(lH，m) ，3.65(3H，m) ，3.3 0(2H，m)， 3.05(3H，m) ，2.81(lH，m) ，2.60(3H，s) » 2.39 (lH，m) ，2.09(2H，m) ，1.85(lH，m) » 1.43- 0.79(9H，m)。質譜：530.34(MH) +。 實施例7 8 (±) — 2— (7—甲基一 1H —吲唑一5—基甲基）一 4—〔 4 一（ 2 —酮基一 1，4 一二氫一 2 Η —喹唑啉—3 —基）—I旅 Β定一1 一基〕一 1— 口底卩定一基一丁 一 1，4 —二酬 -253 - (249) 1284534 ΗH-NMR (400MHz, CDC13) δ 9.26 - 9.01 ( 1Η ^ m ), 8.09(lH,s) , 7.42 — 6.89(7H,m) , 4.56(lH,m) ,3.84(lH,m) ,3.65 (3H,m) ,3.3 0(2H,m), 3.05(3H,m) ,2.81(lH,m) ,2.60(3H,s) » 2.39 (lH,m) ,2.09(2H,m) ,1.85 (lH,m) » 1.43- 0.79(9H,m). Mass Spectrum: 530.34 (MH)+. Example 7 8 (±) — 2—(7-Methyl-1H-carbazole-5-ylmethyl)-4-[4(2-(2-keto-1,4-dihydro-2-pyrenequinone) Oxazoline-3-yl)-I british Β一一一基]一1 - 卩底卩定一基一丁一1,4 —二酬-253 - (249) 1284534 Η

iH-NMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 8·02 ( 1H，s) ，7 lH，m) ，7.14(lH，m) ，7·04-6·90(3Η，ηι)， (lH，d，J=8.0Hz) ，4.69(lH，m) ，4.56(1H， ，4.24(2H，d，J=7.2Hz) ，4.02(lH，m) » 3.65 ，m) ，3.33(3H，m) ，3.07(3H，m) ，2.78(1] )，2.55(3H，s) ，2.36(lH，m) ，1.80— 1.50( m ) ，1.43(4H，b) ，1.26(2H，b) ，0.81(2H， 。質譜：5 43.40 ( MH ) +。 實施例7 9 (土） 1 — 〔1’4 〕聯口低口定 _ 1 —基一2 — ( 1 Η — 一 5 — 基甲基）—4— 〔I，，2，一二氫—2# —酮基 4Η — ，1—苯並噁嗪一4，一哌啶基〕一丁一 .82 ( 6.73 m ) (2H Λ » m 4H， b ) 吲唑 螺〔 1 ， 4iH-NMR (400MHz, CDC13) 5 8·02 ( 1H, s) , 7 lH, m) , 7.14 (lH, m) , 7·04-6·90 (3Η, ηι), (lH, d, J = 8.0 Hz), 4.69 (lH, m), 4.56 (1H, , 4.24 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.02 (lH, m) » 3.65, m), 3.33 (3H, m), 3.07 ( 3H,m) , 2.78(1] ), 2.55(3H,s) , 2.36(lH,m) , 1.80— 1.50( m ) , 1.43(4H,b) , 1.26(2H,b) ,0.81(2H, Mass spectrometry: 5 43.40 ( MH ) +. Example 7 9 (soil) 1 - [1'4] joint mouth low mouth _ 1 - base one 2 - (1 Η - a 5-methyl group) - 4 - [I,,2,dihydro-2#-keto 4Η-, 1-benzoxazine-4,piperidinyl]-butyl-82 ( 6.73 m ) (2H Λ » m 4H, b ) Carbazole snail [ 1 , 4

-254 - (250) 1284534 W-NMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 8.86 ( 1H，m) ，7.98 ( lH，s) ，7·54 — 6.85 (7H，m) ，4·73— 4.48 (3H，m) ，3.96-3.80 (3H，m) ，3·73— 3.58 (3H，m) ，3.17 —-254 - (250) 1284534 W-NMR ( 400MHz, CDC13 ) 5 8.86 ( 1H,m) , 7.98 ( lH,s) , 7.54 — 6.85 (7H,m) ,4·73— 4.48 (3H,m ), 3.96-3.80 (3H, m), 3.73 - 3.58 (3H, m), 3.17 -

2.78(5H，m) ，2.55-2.24(5H，m) ，2.02— 1.79(6H ，m) ，1.70-0.79(7H，m)。質譜：599.31 (M + Na ) +。2.78 (5H, m), 2.55-2.24 (5H, m), 2.02 - 1.79 (6H, m), 1.70-0.79 (7H, m). Mass spectrum: 599.31 (M + Na) +.

實施例8 0 (±) _1 — （1，4 一 二氧雜一8 —氮雜一螺〔4.5〕癸—8 —基）一 2 — ( 7 一甲基一1 Η — D引哇一5 —基甲基)—4 一 (1 ^ ，2/ —二氫—2，—酮基螺〔4Η— 3^ ，1—苯並噁 嚷—4 ’ 4 —呢D定基〕—丁 — 1 ’ 4 — 一酬Example 8 0 (±) _1 — (1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]癸-8-yl)- 2 — ( 7-methyl- 1 Η — D cited wow-5 —ylmethyl)—4—(1^,2/-dihydro-2,-keto-based snail [4Η—3^, 1-benzo-indole- 4′ 4 —? D-based]—butyl—1 ' 4 — a reward

LC/MS; tR=1.25 分，574.25 (ΜΗ) +。 實施例8 1 (±) — 1— (1，4 一 二氧雜一8 —氮雜一螺〔4.5〕癸一 8 —基）一2— (1H-D 引唑一5 —基甲基）一4- 〔4一 （2 — 嗣基一1，4 — 一氨一2 Η — D奎口坐琳—3 —基）一 D定一1 — 基〕—丁 — 1，4 —二酮 -255- (251) 1284534LC/MS; tR = 1.25 min, 574.25 (ΜΗ) +. Example 8 1 (±) — 1—(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]癸8-yl)-2-(1H-D-azole-5-ylmethyl) a 4-[4-(2- fluorenyl-1,4-a-amino- 2 Η-D-Quan-Sen-Lin- 3)-D-Ding-1-------- 1,4-dione- 255- (251) 1284534

LC/MS : tR= 1.34分，5 8 7.3 8 ( ΜΗ) +。 實施例82 (±) —2 — （1H—吲唑一 5 —基甲基）一N，N—二甲基 —4 — ( 4 一 （2 —醒基 一 1 ’ 4 一 一 氯 一 2 Η — 口奎哇琳 一 3 — 基）一哌啶一 1 一基〕一 丁醯胺 Η ΜLC/MS: tR = 1.34 min, 5 8 7.3 8 ( ΜΗ) +. Example 82 (±) - 2 - (1H-carbazole-5-ylmethyl)-N,N-dimethyl- 4 - (4 - (2 - keyl- 1 ' 4 - chloro- 2 Η — 口奎哈琳-3 — —) piperidine-1-1-yl]-butylide Η Μ

LC/MS : tR= 1.28 分，4 89.3 3 ( ΜΗ) +。 實施例8 3 (± ) — 5 —丨2 — 〔 1，4 /〕聯哌啶基一 1 / 一羰基）—4 一嗣基一 4 — 〔4 一 （2 —嗣基一1’4 — 一氯一2 Η — 口奎口坐琳 一 3 —基）一 BJK'D定一 1 一基〕—丁基一 D引Π坐一 1—殘酸特丁 酯 -256 - (252) 1284534LC/MS: tR = 1.28 min, 4 89.3 3 ( ΜΗ) +. Example 8 3 (± ) — 5 —丨 2 — [ 1,4 /]bipiperidinyl-1 / carbonyl)-4 A fluorenyl group 4 - 4 (2 - 2 - fluorenyl-1'4 - Monochloro- 2 Η - 奎口口坐琳-3 - base) - BJK'D 定一一一基] - Butyl-D Π Π 1 - Residual acid tert-butyl ester -256 - (252) 1284534

LC/MS: tR=1.47分，742.55 (M+Na) +LC/MS: tR=1.47 min, 742.55 (M+Na) +

實施例8 4 (±) — 2— (7H —甲基一1H — D引唑一 5 —基甲基）一4 — 酬基一 4 一 〔4 — (2 —顕1基一 1 ’ 4 一 一氣一2 Η 一 D奎口坐琳— 3 —基）—Ι|Κ'Π定—1 一基〕一 Ν-丙一 2-’快基—丁釀胺Example 8 4 (±) — 2 — (7H —Methyl-1H—D-T-azole-5-ylmethyl)-4—Reserving one 4—[4—(2—顕1基一一′′ 4一气一2 Η 一 D 奎口坐琳 — 3 —基)—Ι|Κ'Π定—1 一基〕一Ν-丙一2-'快基-丁丁胺

LC/MS: tR=1.33 分，535.32 (M+Na) +LC/MS: tR=1.33 min, 535.32 (M+Na) +

門冬氨酸酯中間產物及實施例 (L) — 2-特丁氧羰基胺基一 4 —酮基一 4一〔4一（2-酮 基一 1，4 — —•氨一2 Η — D奎口坐琳一 3 —基）一口低D定—1 —基 〕丁酸苄酯 -257- (253) 1284534Aspartic acid ester intermediate product and example (L) — 2-tertoxycarbonylamino group 4- 4-keto- 4-[4-(2-keto-1,4-)-amino- 2 Η — D Kuikou sitting on a 3 - base) a low D - 1 - base benzyl butyrate -257- (253) 1284534

對N—特丁氧羰基一L一門冬氨酸—α —苄 ，4.33毫莫耳）和3’ 4一二氫一 3— (4 —哌啶3 )一喹唑啉酮（1.26 g，4·33毫莫耳）之CH2C12 攪拌溶液，一次加入3-（二乙氧基磷醯氧基） 一苯並三嗪一 4(3H) - 酮（DEPBT，1.425 g， 耳），隨後再逐滴地加入三乙胺（0.724 ml，5 )。於攪拌下所生成之懸浮液逐漸轉呈均質並於 夜攪拌（15小時）。利用CH2C12稀釋該混合 NaOH ( 0.5N )和水進行冲洗。分離相層，藉由 燥有機層，並於真空下濃縮後產生淡黃色泡沫。 管柱層析（流洗液：10%甲醇之CH2C12溶液）純 物，生成無色油狀物。質譜：5 5 9 ( M + Na ) +。 (L) 一 2 —特丁氧羰基胺基一 4 —酮基一〔4一 一 1，4 一二氫一2 Η -喹唑啉一 3 —基）一哌啶-一丁酸 酯（1.4 g I - 2 ( 1H (12ml) -1，2，3 4.76毫莫 .20毫莫耳 室溫下隔 物並利用 Na2S04 乾 藉由閃蒸 化該粗產 (2-酮基 -1 一基〕 -258- (254)1284534 乂For N-tert-oxycarbonyl-L-aspartate-α-benzyl, 4.33 mmol, and 3' 4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-quinazolinone (1.26 g, 4 · 33 mmoles of CH2C12 stirred solution, one-time addition of 3-(diethoxyphosphoniumoxy)-benzotriazine- 4(3H)-one (DEPBT, 1.425 g, ear), followed by dropwise Triethylamine (0.724 ml, 5 ) was added. The suspension formed under stirring was gradually homogenized and stirred overnight (15 hours). The mixed NaOH (0.5N) and water were diluted with CH2C12 for washing. The phase layer was separated and dried to give a pale yellow foam. Column chromatography (flow washing: 10% methanol in CH2C12) was purified to give a colourless oil. Mass spectrum: 5 5 9 (M + Na) +. (L) a 2-tert-oxycarbonylamino group 4- 4-keto-[4,1,1,4-dihydro-2-indole-quinazoline-3-yl)-piperidine-butyrate (1.4 g I - 2 ( 1H (12ml) -1,2,3 4.76 mM. 20 mM at room temperature at room temperature and flashing the crude product (2-keto-1 -yl) by Na2SO4 dry -258- (254)1284534 乂

ο HOο HO

丄 i 將10%Pd/C ( 150 mg) —次加入至Parr瓶中之2 —特 丁氧羰基胺基—4 一酮基—4—〔4一（2—酮基—1，4 —二 氨—2H — D奎Π坐啉一 3_基）—定—1—基〕一丁酸节酯 (1.48 g，2.76毫莫耳）之乙酸乙酯/甲醇（16 ml，1: 1 )溶液中。於5 2 psi氫氣下，利用Parr裝置進行氫化1小時 。TLC分析（10%甲醇之CH2C12溶液）顯示定量轉化。過 濾該混合物並於真空下濃縮，生成玻璃狀無色固體（1 . 1 4 g，93% )。 實施例8 5 (L ) — { 1 一 〔 1，4 /〕聯哌啶—厂—羰基）一3 —酮基 —〔4 — (2 _ 酬基一1，4 — 一 氯一2 Η —哇 口坐琳 一 3 —基） 一哌啶一 1 一基〕—丙基} 一氨基甲酸特丁酯 Λ丄i 10% Pd/C (150 mg) was added to the Parr bottle. 2-tertoxycarbonylamino-4-yl-keto-4-[4-(2-keto--1,4-di) Ammonia-2H-D-quine-sodium benzoate-3-yl)-di- 1 -yl]-butyric acid ester (1.48 g, 2.76 mmol) in ethyl acetate/methanol (16 ml, 1:1) in. Hydrogenation was carried out for 1 hour using a Parr apparatus under 5 2 psi of hydrogen. TLC analysis (10% methanol in CH2C12 solution) showed quantitative conversion. The mixture was filtered and concentrated in vacuo to give a crystallite. Example 8 5 (L ) — { 1 -1,4 /]bipiperidinyl-y-carbonyl)- 3 -keto-[4 - (2 _ _ _ _ 1, 4 - chloro- 2 Η - Wow mouth, a 3-amino group, a piperidine-1, a group, a propyl group, a monobutyl carbamate

對2-特丁氧羰基胺基一 4 一酮基一 4一〔4一（2-酮 (255) (255)1284534 基一 1，4 一二氫一 2H — !]奎唑啉—3 一基）一哌啶一丨一基 〕一丁酸（1·14 g，2.55毫莫耳）和 4 一哌啶（5 2 5 mg， 2·81毫旲耳）之CH2Cl2(2〇 ml)攪拌溶水，一次加入3一 (一乙氧基磷醯氧基）—1，2，3 —苯並三嗪一 4(3H) 一酮（DEPBT，840 mg，2.8 1毫莫耳），並隨後逐滴地加 入三乙胺（0.427 ml，3·06毫莫耳）。室溫下隔夜攪拌所 生成之混合物（1 5小時）。利用C H2 C 12稀釋該混合物並利 用NaOH ( 〇·5Ν )溶液和水進行冲洗。分離相層，利用 N S〇4乾燥有機層’經於真空下濃縮後生成淡黃色泡沬。 藉由閃蒸管柱層析（流洗液：1 0 % ( 1 Μ氨之甲醇溶液） 之C Η 2 C 12溶液）純化粗產物，生成無色泡沬（〇 8 g，7 1 % )。 W-NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 8 · 8 6 - 8 · 5 5 ( 1 Η，br ) ，7.05 ( 1Η，br ) ，6.93 ( 1H，br ) ，6.82 ( 1H，br )， 6.72 ( 1H，d，J=7.6Hz) ，6.10— 5.68 ( 1H，br) ，5.20 (lH，m) ，54.70 — 4.40(2H，br) ，4.20(2H，br)， 4.01 - 3.82 ( 2H ’ br ) ’ 3.10 - 2·88 ( 3H，br) ，2.99 ( 3H，br ) ，2·53 (6H，br) ’ 1.90-1.10 (23H，m )。質 譜：5 9 7 ( Μ H ) + 〇 (L) 一 2 - 胺基一 1 一〔1，4 〕聯_[1 定—1'—基一 4 一 〔4一 （2—酮基一 1，4一二氫一 2H-嗤唑啉一 3 —基）一 口浪 B定一 1 一基〕一丁一 1 ’ 4 一二酮 -260- (256) (256)12845342-tert-Butoxycarbonylamino-4-yl-keto- 4-[4-(2-keto(255)(255)1284534-based-1,4-dihydro- 2H-!] quinazoline-3 Stirring of CH2Cl2 (2〇ml) with a piperidinyl-monobutyric acid (1·14 g, 2.55 mmol) and 4 piperidine (5 2 5 mg, 2.81 mmol) To dissolve water, add 3-mono(monoethoxyphosphoniumoxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT, 840 mg, 2.8 1 mmol), and then Triethylamine (0.427 ml, 3.06 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred overnight (15 hours) at room temperature. The mixture was diluted with CH 2 C 12 and rinsed with a solution of NaOH (〇·5Ν) and water. The phase layer was separated and the organic layer was dried using N S 〇 4 and concentrated under vacuum to yield pale yellow foam. The crude product was purified by flash column chromatography (flow elution: 10% (1 EtOAc) in EtOAc (EtOAc)) W-NMR (400MHz, CDC13) δ 8 · 8 6 - 8 · 5 5 ( 1 Η, br ) , 7.05 ( 1Η, br ) , 6.93 ( 1H, br ) , 6.82 ( 1H, br ), 6.72 ( 1H, d, J = 7.6 Hz), 6.10 - 5.68 (1H, br), 5.20 (lH, m), 54.70 - 4.40 (2H, br), 4.20 (2H, br), 4.01 - 3.82 ( 2H ' br ) ' 3.10 - 2·88 ( 3H,br) , 2.99 ( 3H,br ) ,2·53 (6H,br) ' 1.90-1.10 (23H,m ). Mass spectrometry: 5 9 7 ( Μ H ) + 〇 (L) - 2 - Amino - 1 - 1 , 4 - _ _ [1 - 1 ' - yl - 4 - [4 - (2-keto - 1) , 4 - dihydrogen 2H-oxazoline - 3 - group), a wave of B, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one

將三氟乙酸（2 ml )加入至{ 1 — 〔 1，4 /〕聯哌啶 一 1 —羰基）—3-_ 基一 3— [ 4 — (2 —酮基一 1，4 — 二氮—2H—D奎〇坐琳—3 —基）一P尼Π定—1—基〕—丙基} —氨基甲酸特丁酯（1·〇5 g，1.76毫莫耳）之CH2C12(12 ml )攪拌溶液中。室溫下攪拌該混合物直至完全轉化爲止 (經由LCMS監測，約1 5小時）。利用水稀釋該混合物並 於攪拌下緩慢地加入NaOH ( 1 .5 g )。分離相層並利用 CH2C12萃取水層。將結合之有機層置於Na2S04上乾燥，經 於真空下濃縮後生成淡黃色泡沬（8 60 mg，98% )。質譜 ：497 ( MH ) + 〇 實施例8 6 (L ) 一 1 一 〔 1，4 /〕聯哌啶一1 / 一基—2 — ( 1Η —吲 D朵一5 —基胺基）—4— 〔4— (2 —酬基一 1，4 一二氫— 2Η—喧唑啉一 3 —基）一哌啶一 1 一基〕一丁一 1，4一二 酮 261 - (257)1284534 HN^\ 成H。Add trifluoroacetic acid (2 ml) to {1 - [1,4 /]bipiperidin-1-ylcarbonyl)-3-ylyl-3-(4-(4-keto-1,4-di-nitrogen) —2H—D 奎 〇 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — ) Stir the solution. The mixture was stirred at room temperature until complete conversion (monitored via LCMS, about 15 hours). The mixture was diluted with water and slowly added with NaOH (1.5 g) with stirring. The phase layer was separated and the aqueous layer was extracted with CH2C12. The combined organic layers were dried over Na.sub.2SO.sub.sub.sub.sub.sub.sub. Mass spectrometry: 497 ( MH ) + 〇 Example 8 6 (L ) 1-1 [1,4 /]bipiperidin-1 / yl-2 - (1 Η - 吲 D - 5 - ylamino) - 4 — 〔4—(2—Resin-1,4-dihydro-2Η-oxazoline-3-yl)-piperidin-1-yl]-but-1,4-1,4-dione 261 - (257) 1284534 HN^\ into H.

AnhAnh

於氮氣下將2〜二環己基膦基一 2/ — (n，N—二甲 基胺基）—聯苯（4.1 mg，〇·01〇5 毫莫耳）、Pd2(dba) 3 (4.8 mg，0.005毫莫耳）及碳酸絶（54.6 mg，0.168毫莫 耳）加入至5 ml轉瓶中之2 一胺基一 ；[一〔；[，4 -〕聯哌啶 一 1^ 一基一 4一 〔4— (2 - 酮基一 1，4一二氫—2U-口奎 唑啉一 3 —基）一哌啶一基〕一丁一卜4 —二酮（52 mg，0.105毫莫耳）n —特丁氧羰基一 5 —溴—吲哚（31 mg’ 0.105 毫莫耳）；文獻 Tetrahedon 2000，ρρ·8473 -8482 描述之方法製備）之四氫呋喃（i ml )溶液中。利用 teflon ®蓋子密封該瓶。於8〇它和攪拌下加熱該深澄色反 應混合物。於8 〇 °C下隔夜持續該反應。經1 7小時後，轉化 達約50% °真空下除去溶劑，令殘餘物溶解於CH2cl2中並 進行過濃。藉由製備性TLC ( 10%甲醇之CH2C12溶液）純 化所欲之產物，生成經特丁氧羰基保護之產物（1 1 mg， 15%)。質譜：71 2 ( Μ Η ) +。令該中間產物（1 1 m g )溶 解於C H 2 C 12 ( 3 m 1 )中，並加入三氟乙酸（1 · 5 m 1 )。該 無色溶液轉變爲黃褐色並於室溫下攪拌1 · 5小時。真空下 濃縮該混合物，經高真空下乾燥後生成黃褐色粉末（1 5 •262- (258) (258)1284534 mg，100% )。質譜：612 ( ΜΗ ) +。 實施例8 7 (L ) — 1 —〔 1 ’ 4，〕聯哌啶—1 '—基—2 — ( 5 —氯-2 —硝基一苯基胺基）—4—〔4— (2_酮基—1，4 —二氣 一 2H —喹唑啉一3 —基）一哌啶一1—基〕一丁 一 1，4 — 二酮2~Dicyclohexylphosphino-2/(n,N-dimethylamino)-biphenyl (4.1 mg, 〇·01〇5 mmol), Pd2(dba) 3 (4.8) under nitrogen Mg, 0.005 millimolar) and carbonic acid (54.6 mg, 0.168 mmol) added to a 2-amino group in a 5 ml spinner; [1[;[-4-]bipiperidin-1] 4-41 [4-(2-keto-1,4-dihydro-2U-hydroxyquinazoline-3-yl)-piperidinyl]-but-but 4-dione (52 mg, 0.105 m Mole) n-tert-oxycarbonyl-5-bromo-indole (31 mg '0.105 mmol); in tetrahydrofuran (i ml) solution prepared by the method described in Tetrahedon 2000, ρρ·8473 -8482. Seal the bottle with a teflon® lid. The dark color reaction mixture was heated with stirring at 8 Torr. The reaction was continued overnight at 8 °C. After 17 hours, the solvent was removed under a vacuum of about 50%. The residue was dissolved in CH.sub.2Cl.sub.2 and concentrated. The desired product was purified by preparative TLC (10% MeOH in CH.sub.2 C.sub.2) to afford product (1 1 mg, 15%). Mass spectrum: 71 2 ( Μ Η ) +. This intermediate product (1 1 m g ) was dissolved in CH 2 C 12 ( 3 m 1 ), and trifluoroacetic acid (1 · 5 m 1 ) was added. The colorless solution turned yellow brown and was stirred at room temperature for 1.5 hours. The mixture was concentrated under vacuum and dried under high vacuum to yield a brown brown powder (1 5 • 262 - (258) (258) 1284534 mg, 100%). Mass spectrum: 612 ( ΜΗ ) +. Example 8 7 (L ) — 1 —[ 1 ' 4,]bipiperidin-1'-yl-2(5-chloro-2-nitrophenylamino)-4-[4- (2 -keto--1,4-dialdehyde- 2H-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-yl]-but-1,4-1,4-dione

將飽和NaHC03溶液（4滴）加入至2 -胺基一 1 —〔 1 ，4 〕聯呢^定—1 —基 一 4 _〔4 一（2 —嗣基 一 1，4 一 二氫一2 Η — D奎唑啉一3 —基）一哌啶一1 一基〕一丁 一 1， 4 一二酮（33·7 mg，0.068 毫莫耳）和 4 —氯一1，2—二硝 基苯（16.8 mg，0.075毫莫耳）之乙醇（0.5 ml )攪拌溶 液中。室溫下攪拌該混合物70小時直至達到約轉化60%。 藉由製備性HPLC純化產物以生成黃色固體（17.7 mg，40 % )。質譜：652 ( ΜΗ ) +。 實施例8 8 (L)— 1 一 〔1，4 〕聯哌 Π定—1 —基一 2 — （6— 氯— 喃Π定—4 —基胺基）一 4一〔4— (2 —酮基—1，4 —二氫— -263- (259) (259)1284534 2H—D奎η坐琳—3—基）一呢B定一 1 一基〕丁一 1，4一二酮Add saturated NaHC03 solution (4 drops) to 2-amino-1-[1,4]---------- 4-(4-(2-indolyl-1,4-dihydro- 2) Η — D quinazoline-3-yl)-piperidine-1-yl]-butyl- 1, 4-dione (33·7 mg, 0.068 mmol) and 4-chloro-1,2-dinitrogen Ethylbenzene (16.8 mg, 0.075 mmol) in ethanol (0.5 ml) was stirred in the solution. The mixture was stirred at room temperature for 70 hours until about 60% conversion was achieved. The product was purified by preparative HPLC to give a yellow solid (17.7 mg, 40%). Mass spec.: 652 ( ΜΗ ) +. Example 8 8 (L) - 1 - [1,4]-dihydropyridin-1 -yl- 2 - (6-chloro-pyridin-4-ylamino)- 4-[4- (2 Keto group-1,4-dihydro--263- (259) (259)1284534 2H-D 奎 η sit 琳 -3 - base) one B set one 1 one base] butyl one 1,4 dinone

於1 3 0 °C下藉由微波輻射，加熱置於可受微波之小瓶 中的2 —胺基一 1 —〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / —基一 4 一〔 4 —(2 —嗣基—1，4 —二氮—2H —卩奎卩坐啉一 3 —基）一呢 啶一 1-基〕—丁 — 1，4一二酮（22.3 mg，0.045 毫莫耳 )和4，6—二氯密D定（16 mg，0.095毫莫耳）之2—丙醇 (0.5 ml)溶液40分鐘。LC/MS顯示90%轉化真空下除 去溶劑並令殘餘物分佈於CH2C12和IN NaOH溶液中。分離 有機層，置於Na2S04上乾燥，並於真空下濃縮。藉由閃蒸 管柱層析（10% 1N氨之甲醇溶液的CH2C12溶液）純化殘 餘物，生成白色固體（23 mg，84% )。 ]H-NMR ( 400MHz » CDC13 ) δ 8.36 ( 1Η，d，J = 12.8Hz ) ，8.04 - 7·81 ( 1H，2s ) ，7.14 ( 1H，t，J = 7.6Hz) ，7· 10 - 6.80 ( 2H，m ) ，6 · 7 4 ( 1 H，t，J = 8.2Hz ) ，6·52— 6.42 ( lH，m) ，5·90— 5.50 ( lH，br) ，4.85-4.40 (3H，m) ，4.40 - 4.05 (3H，m) ，4.05 - 3.82 ( 1H，m ) ，3.20 - 3.00 ( 2H，m) ’ 3.00 - 2.68 (2H ，m) ，2.68— 2.30 ( 8H，m) ，2.05 — 1.90 ( 2H，m)， 1.90 - 0.70 ( 12H，m)。質譜：609(MH) +。 -264- (260) 1284534 類似之方法製備= 實施例8 9 (L)— 1 一 〔1，4 〕聯_11定—1 —基一2— (2— 氯— 9 Η —嘿卩令—6 —基胺基）—4 — ( 4 — (2 —酬基—1，4 一 二氫—2Η —喹唑啉—3-基）_哌啶—1 一基〕—丁 — 1， 4 一二酮2-Amino-1-[1,4/]bipiperidin-1/-yl- 4-[4-(4)-[substituted in a microwave-capable vial under microwave irradiation at 130 °C 2 — fluorenyl-1,4-dinitro- 2H — 卩 卩 卩 卩 3 3 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — And a solution of 4,6-dichloromethane D (16 mg, 0.095 mmol) in 2-propanol (0.5 ml) for 40 minutes. LC/MS showed the solvent was removed under a 90% conversion vacuum and the residue was partitioned between CH2C12 and IN NaOH. The organic layer was separated, dried over Na 2 EtOAc and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography eluting elut elut elut elut elut elut ]H-NMR ( 400MHz » CDC13 ) δ 8.36 ( 1Η,d,J = 12.8Hz ) , 8.04 - 7·81 ( 1H,2s ) , 7.14 ( 1H,t,J = 7.6Hz) , 7· 10 - 6.80 ( 2H,m ) ,6 · 7 4 ( 1 H,t,J = 8.2Hz ) , 6.52— 6.42 ( lH,m) , 5·90— 5.50 ( lH,br) ,4.85-4.40 (3H, m) , 4.40 - 4.05 (3H, m) , 4.05 - 3.82 ( 1H,m ) , 3.20 - 3.00 ( 2H,m) ' 3.00 - 2.68 (2H ,m) , 2.68 — 2.30 ( 8H,m) ,2.05 — 1.90 ( 2H,m), 1.90 - 0.70 ( 12H,m). Mass Spectrum: 609 (MH)+. -264- (260) 1284534 Preparation by a similar method = Example 8 9 (L) - 1 - [1,4 ] _11 - 1 - yl 2 - (2 - chloro - 9 Η - 嘿卩 - 6 —ylamino)—4 — ( 4 — (2 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — Diketone

實施例9 0 · (L) 一 2—（4 一胺基—6 —甲基一 5—硝基一嘧啶—2-基 胺基）—1 — 〔 1，4 /〕聯 _ 啶—1 / 一基一 4 一〔 4 一（ 2 —嗣基一1’4 一 一氯一2H—D奎卩坐琳一 3 —基）一呢[1 定—1 —基〕—丁一 1，4—二酮 -265- (261) (261)1284534Example 9 0 · (L) 2-(4-amino-6-methyl-5-nitro-pyrimidin-2-ylamino)-1 - [1,4 /] _ pyridine -1 / One base one four one one [4 one (2 - 嗣基一1'4 一一氯一二H-D 奎卩 sit a 3 - base) one [1 fixed -1 - base] - Ding Yi 1,4 - Diketone-265- (261) (261) 1284534

LC/MS: tR=1.12分，649(MH) +。 實施例9 1 (L ) — 1 一〔1，4 〕聯呢0定 一 1 一 基 一 2 -（4，5 — .LC/MS: tR = 1.12 min, 495 (MH) +. Example 9 1 (L ) — 1 —[1,4 ] 联0定一一一基一 2 -(4,5 — .

胺基一 6 —甲基—喃Π定一 2—基胺基）一 4_〔4— (2 —酮I 基—1，4一二氫—2H —喹唑啉一 3 —基）—哌啶—1—基 〕一丁 — 1，4—二酮Amino-6-methyl-pyridinyl-2-ylamino)-4-[4-(2-keto-yl-1,4-dihydro-2H-quinazoline-3-yl)-piperidine —1—基〕一丁 — 1,4-diketone

將10%Pd/C(60 mg)加入至Parr瓶中之2 —（ 4 —胺 基一 6 —甲一基5-硝基一嚼fl定—2—基胺基）一 1 一〔1， 4 〕聯呢卩定一 1 一基一 4 一〔4一（2-酬基—]’4 — 一. 氨—2H — D奎π坐琳一 3 —基）一呢D定一 1 一基〕—丁一 1，4 —二酮之2 : 1甲醇/乙酸乙酯（6 ml )溶液中。於55 -266- (262) (262)1284534 psi氫氣下搖動該混合物20小時。經由通過寅氏臨 過德該 混合物，並於真空下濃縮爲濾液以生成無色固辦 U 躅（41 ·2 mg，2步驟 49.2% )。 LC/MS: tR=〇.86分，619(MH) +。 實施例92 (L ) 一 1 一〔 1，4 #〕聯 _ 啶一 1 / 一基—2 〜 一 1H— 〔1，2，3〕三唑並〔4，5— d〕嘧啶〜 )一 4 — 〔4 — (2 —嗣基 一 1，4 _ _•氯 一 2 Η 〜 —基）一呢 D定一 1 一基〕一丁一 1，4 —二酮Add 10% Pd/C (60 mg) to the 2 -( 4 -amino- 6-methyl-yl 5-nitro-che-butyl- 2-amino group) in the Parr bottle. 4 〕 联 卩 一 1 1 1 1 1 1 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 〕 - Ding Yi 1,4 -dione 2: 1 methanol / ethyl acetate (6 ml) solution. The mixture was shaken under 55-266-(262) (262) 1284534 psi of hydrogen for 20 hours. This mixture was passed through a mixture of Celite and concentrated under vacuum to give a colorless solid U 躅 (41 · 2 mg, 2 step 49.2%). LC/MS: tR = 86. 86 min, 619 (MH) +. Example 92 (L) -1 -1,4 #] _ pyridine-1 / yl-2 - 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine~) 4 — [4 — (2 — fluorenyl-1,4 _ _• chloro-2 Η ～ yl) — D 定 1 1 yl 1 ] butyl 1 , 4 —dione

對1 一〔 1，4 ^〕聯喊π定一 1 ' 一基一 2〜（4， ，5 —、 胺基一 6—甲基一嘧啶一 2—基胺基）一 4一〔4_ 〜 t 2〜酮 基—1，4 一二氫一 2 Η - D奎Π坐啉一 3 -基）〜呢唆 〕一丁 一 1，4一二 _ (10.6 mg，0.0125 毫莫耳） )2乙酸 (1.5 ml )攪拌溶液加入亞硝酸鈉（25 mg )，隨後加入 數滴水。室溫下攪拌所生成之淡黃色溶液6小時。利用水 和甲醇稀釋該反應混合物，並藉由製備性Η P L C進行純化 ，生成無色油/固體（3·0 mg，28% )。 -267- (263) (263)1284534 LC/MS : tR= 1.07分，63 0 ( ΜΗ) + 〇 合成實施例93至95之一般方法 令2-胺基—1—〔1’ 4 〕聯呢11定—1# 一基一 4一〔 4 一（2—酮基一 1，4一二氫一 2H — D奎Π坐啉—3 一基）—嘛 D定一 1 —基〕一丁 一1 ’ 4一一酮（0.014晕;莫耳）、—系列 之中的一個（〇·〇7毫莫耳，5當量）及無水MgS04固體（ 0.031毫莫耳，2.2當量）之1，2-二氯乙烷（3·〇 mi)溶 液與催化量之乙酸反應，並隔夜搖動。一次加入氰基氫硼 化鈉（0.07毫莫耳，5當量）並再次隔夜搖動該懸浮液。 藉由通過SCX筒過濾或製備性HPLC以進行純化。 實施例9 3 (L) 一 1 一 〔1，4 〕聯呢11 定一 1' 一基一 2-（ （2 — 吡啶基）一甲基一胺基）一 4一 〔4— (2—酮基一 1，4一 二氫一 2H — Π奎Π坐琳一 3 -基）一呢陡一 1 一基〕一丁一 1，For 1 [1, 4 ^], π is fixed to 1 '-one base 2~(4, ,5-, amine-6-methyl-pyrimidin-2-ylamino)-4_[4_~ t 2 keto- 1 , 4 - dihydrogen - 2 Η - D-quinone porphyrin - 3 - yl) ~ 唆 一 一 1 1, 1, 1-2 (10.6 mg, 0.0125 mM) Acetic acid (1.5 ml) was added to the stirred solution to add sodium nitrite (25 mg) followed by a few drops of water. The resulting pale yellow solution was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was diluted with water and methanol and purified by preparative EtOAc EtOAc (EtOAc) -267- (263) (263) 1284534 LC/MS: tR = 1.07 min, 63 0 ( ΜΗ) + 〇 The general procedure for the synthesis of Examples 93 to 95 is such that 2-amino-1—[1′ 4 ] is bonded. 11定—1# 一基一四一[4一(2-ketyl-1,4-dihydro- 2H-D-quinone-salt-3-yl)--D D-一一-基]一丁一1 '4-one ketone (0.014 halo; Moer), one of the series (〇·〇7 mmol, 5 equivalents) and anhydrous MgS04 solid (0.031 mmol, 2.2 equivalent) of 1,2- The dichloroethane (3·〇mi) solution was reacted with a catalytic amount of acetic acid and shaken overnight. Sodium cyanoborohydride (0.07 mmol, 5 equivalents) was added in one portion and the suspension was shaken overnight again. Purification was carried out by filtration through SCX cartridge or preparative HPLC. Example 9 3 (L) -1 -[1,4] linkage 11 1 -1 -yl- 2-((2-pyridyl)-methyl-amino)- 4-[4-(2- Keto group-1,4 dihydrogen-2H - Π奎Π sitting on a 3-base) one steep one-one base one-one-one-one

LC/MS: tR=0,87分，588 (MH) +。 -268- (264) (264)1284534 實施例94 (L) 一 1—〔1，4 〕聯呢陡—1 —基—2— ( (5 — D弓|Π坐基）—甲基—胺基）一4— 〔4一（2 —酮[基一 1，4 — 二氫一2Η —哇哩啉一 3 —基）一哌啶—1-基〕一丁 一1， 4 一二酮LC/MS: tR = 0.8, 588 (MH) +. -268- (264) (264) 1284534 Example 94 (L) A 1-[1,4]-linked steep- 1 -yl- 2- ((5-D-b|Π基基)-methyl-amine )) 4-(4-(2-keto[yl-1,4-dihydro-2Η-wow porphyrin-3-yl)-piperidin-1-yl]-but- 1, 4-dione

LC/MS : tR= 0.92 分，626 ( ΜΗ) +。 實施例9 5 (L ) — 1 — 〔 1，4，〕聯哌啶—1 / —基—2 — （ 3 / — 甲基一苯基）一甲基一胺基）—4〔4— (2—酮基—1，4 一 一氯一 2 Η — D奎哇琳一3 —基）一呢D定一1 —基〕一丁 一 1 ，4 -二酮 -269 - (265)1284534LC/MS: tR = 0.92 min, 626 ( ΜΗ) +. Example 9 5 (L ) — 1 — [ 1,4,]bipiperidin-1 / -yl-2 - ( 3 / -methyl-phenyl)-methyl-amino)-4 [4- ( 2-keto--1,4-monochloro- 2 Η — D 奎 琳 一 3 3 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —

LC/MS : tR= 1.08 分，600 ( ΜΗ) + 〇 實施例9 6 (L ) 一 1 一〔1，4,〕聯哌啶一 —基—4 一〔4一（2 - 酮基—1， 基〕一2 —LC/MS : tR = 1.08 min, 600 ( ΜΗ) + 〇 Example 9 6 (L ) 1-1 [1,4,]bipiperidinyl-yl- 4-[4-(2-keto--1) , base] one 2 —

4 一二氫一 2H—卩奎π坐啉一 3 -基）一呢卩定一 1 一4 - dihydrogen - 2H - hydrazine π porphyrin - 3 - yl)

(喷U定一 4 一基胺基）一丁一 1，4一二酮 N^N ΝΗ Ο(Spray U to a 4-amino group) butyl 1,4-dione N^N ΝΗ Ο

將 10%Pd/C(10mg)加入至 Parr瓶中之 1 一〔；[， 〕聯_ 口定一 一基一 2 — （ό 一氯一嚼Π定一 4 一基胺基 )一 4一 〔4— (2- 酮基一 1，4 —二氫—2Η—卩奎 Π坐啉一 3 一基）一卩恨 Π定一 1 一基〕一丁 一 1，4一二酮（21 mg)之 1 ：1乙酸乙酯/甲醇（4 ml )溶液中。於55 psi氫氣下且 在Pari·裝置上進行隔夜氫化。過濾脫氣之混合物並於真空 下濃縮。藉由製備性HPLC純化殘餘物，生成黃色固體（ -270- (266) 1284534 12.4 mg &gt; 45% )。質譜：575( ΜΗ) +。 實施例97Add 10% Pd/C (10 mg) to the Parr bottle. 1 [; [, ] _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ό 氯 氯 氯 氯 氯 一 一 一 一 一 一[4-(2-keto-1,4-dihydro-2Η-卩 Π Π Π 3 3 3 3 ) ) ) 卩 卩 卩 一 一 一 一 一 一 21 21 21 21 21 21 21 21 21 21 21 21 21 21 21 21 21 1 : 1 in ethyl acetate / methanol (4 ml) solution. Overnight hydrogenation was carried out at 55 psi of hydrogen and on a Pari apparatus. The degassed mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by preparative HPLC to yield a yellow solid (-270- (266) Mass spectrometry: 575 (ΜΗ) +. Example 97

(L· ) 一 1 一〔〗，4 -〕聯哌啶一 1 / 一基—2 一（ 4 一羥基 —環己基胺基）一 4一〔4一（2 —酮基—i,4 —二氯―2H 一 D奎Π坐啉一 3—基）一呢B定一 1 一基〕丁一 1，4 —二酬(L· ) 1 1 [], 4 -] bispiperidine-1 / yl-2 - (4 - hydroxy-cyclohexylamino) 4-yl [4 - (2-keto-i, 4 - Dichloro-2H-D-quine porphyrin-3-base) one B-fixed one-one base] Dingyi 1,4 - two remuneration

對2—胺基—1—〔1，4 /〕聯呢卩定一 一基—4—〔For 2-amino-1—[1,4 /] 卩 卩 一 基 基 基 基 -4-

4 一（2 —酮基一 1’ 4一二氫—2H —喹唑啉—3 —基）一口底 啶一 1—基〕一丁一 1，4一二酮（47·9 mg，〇.096 毫莫耳 )和4 —控基—環己酮（11 mg，0·096毫莫耳；合成方法 記載於文獻 Can. J· Chem. 1994，72，1699-1704)之甲醇（ 1·0 ml)攪拌溶液，加入過量之氯化鋅，隨後加入氰基氫 硼化鈉（5當量）。室溫下攪拌該懸浮液6天。真空下除去 甲醇並令殘餘物分佈CH2C12和IN NaOH溶液中。利用 CH2C12 ( 3x )萃取水層。令結合之CH2C12溶液通過寅氏鹽 筒並於真空下濃縮。藉由製備性TLC ( 10% 1N氨之甲醇 溶液的CH2C12溶液）純化白色固體之所欲產物（15.3 mg ，27 % )。質譜：595 ( ΜΗ ) +。 -271 - (267) (267)1284534 實施例9 8 (L) 一 1 一〔1，4'〕聯 定一 1 一基一 〔 （a 咪唑一 4一基甲基）胺基〕一 4一〔4一（2 -酮基〜ι，4 二氫一 2H - D奎哇啉_3 -基）一呢Π定一 1 一基〕〜丁〜1 4 一二酮4 (2 - keto- 1 ' 4 - dihydro - 2H - quinazoline - 3 -) - benzoyl 1- 1 -] butyl 1,4- ketone (47 · 9 mg, 〇. 096 mM) and 4-hydroxyl-cyclohexanone (11 mg, 0. 096 mmol; synthetic method described in the literature Can. J. Chem. 1994, 72, 1699-1704) methanol (1·0 Ml) The solution was stirred and excess zinc chloride was added followed by sodium cyanoborohydride (5 equivalents). The suspension was stirred at room temperature for 6 days. The methanol was removed under vacuum and the residue was partitioned between CH2C12 and &lt;1&gt; The aqueous layer was extracted with CH2C12 (3x). The combined CH2C12 solution was passed through a Brookfield cartridge and concentrated under vacuum. The desired product (15.3 mg, 27%) was obtained as a white solid (yield: EtOAc (EtOAc) Mass spec.: 595 ( ΜΗ ) +. -271 - (267) (267) 1284534 Example 9 8 (L) 1-1 [1,4'] is bonded to 1 -1 -1 [(a imidazolyl-4-ylmethyl)amino]- 4 [4-(2-keto-~,4,2-dihydro- 2H-D- y- y- y- y- yl)--]-----

將氰基氫硼化鈉（8.8 mg，0.04 15毫莫耳）〜次加入 至2-胺基1一〔1，〕聯呢U定一厂一基一 4〜〔4〜（2 —酮基一 1，4一二氫一 2H—卩奎唑啉一 3 -基）〜哌唆 —基〕-丁一 1，4 -二酮（20.6 mg，0.0415 毫莫耳）和# —咪唑羧基醛（4 mg，0.0415毫莫耳）之CH2Cl2(1〇 ml )攪拌溶液中。室溫下攪拌該懸液2天’隨後分佈於 CH2C12和IN NaOH溶液中。分離相層並利用CH：2C12萃取水 層。將結合之有機層置於Na2S04上乾燥並於真空下濃縮。 藉由製備TLC ( 10% 1N氨之甲醇溶液的CH2C12溶液）純 化殘餘物，生成無色油狀之所欲產物’其係靜置固化（ 6.1 mg5 26%) 0 】H-NMR(400MHz，CDC13) (57.61 (lH，d，J=4.8Hz (268) (268)1284534 6.67(lH，d，J=8.0Hz) ，4.85-4·63(2Η，ηι) » 4.63 — 4.40(lH，m) ，4.40—3.63 (7H，m) ，3.25 - 2.40( 10H，m) ，2·15— 0.70(18H，m)。質譜：577(MH) + 實施例9 9 (L) 一 1—〔1’4 〕聯呢卩定基一 1 一鑛基）一 3-嗣基 一 3 — 〔4— (2 — 酮基一 1，4一 二氫一 2H—D 奎口坐啉一 3 — 基）一哌啶一基〕丙基} 一 4一甲氧基一苯醯胺Add sodium cyanoborohydride (8.8 mg, 0.04 15 mM) to the 2-amino group 1 [1,] 联 U 定 厂 厂 厂 厂 厂 厂 厂 厂 厂 厂 厂 厂 厂 〜 〜 〜 4 4 4 1,4 dihydrogen-2H-quinazoline-3-enyl)-piperidinyl-butan-1,4-dione (20.6 mg, 0.0145 mmol) and #-imidazole carboxylaldehyde ( 4 mg, 0.0151 mmoles of CH 2 Cl 2 (1 〇 ml) was stirred in the solution. The suspension was stirred at room temperature for 2 days' and then distributed in CH2C12 and IN NaOH solutions. The phase layer was separated and the aqueous layer was extracted with CH: 2C12. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC (10% EtOAc (EtOAc:EtOAc) (57.61 (lH,d,J=4.8Hz (268) (268)1284534 6.67(lH,d,J=8.0Hz) ,4.85-4·63(2Η,ηι) » 4.63 — 4.40(lH,m) , 4.40-3.63 (7H, m), 3.25 - 2.40 (10H, m), 2.15 - 0.70 (18H, m). Mass Spectrum: 577 (MH) + Example 9 9 (L) 1-1 [1'4 】 联 卩 卩 一 一 一 一 一 矿 一 一 一 一 一 一 一 一 嗣 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 Monopropyl]- 4-methoxypropenamide

將2滴三乙胺（35//1)加入至2 -胺基一 1_ 〔1，4, 〕聯哌啶一 1^ —基一 4一〔4— (2 —酮基一1，4一二氫一 2H—喹唑啉一 3 -基）一哌啶—1-基〕一 1，4_二酮（ 91.5 mg，0.1 84毫莫耳）和對一茴香醯氯（3 4.6 mg， 0.203毫莫耳）之CH2C12攪拌溶液中。室溫下攪拌該淡黃 色溶液2.5小時以達成完全轉化。利用IN NaOH溶液冲洗 該反應混合物，隨後利用CH2C12萃取水層。令結合之有機 層通過寅氏鹽筒，經真空下濃縮後生成玻璃狀固體。藉由 閃蒸管柱層析（10%】&gt;1氨之甲醇溶液的CH2C12溶液）純 -273- (269) (269)1284534 化粗產物，生成玻璃狀固體（92.8 mg，80% )。 j-NMR ( 400MHz，CDC13 ) ά 8 · 5 5 — 8 · 4 7 ( 1 Η，d )， 8.10— 7.78(3H，m) ，7.09(lH，t，J=7.4Hz) ，6·96 -6.74(4H，m) ，5.62— 5.44 ( lH，br) ，4.75 — 4.40 ( 3H，m) ，4·40— 4.05 (3H，m) ，4.05— 3.82 ( lH，br) ，3.76(3H，s) ，3.18-2.88 (3H，m) ，2.88-2.70( lH，m) ，2.70 — 2.30(8H，m) ，2.05— 1.19(14H，m )。質譜：631 ( MH) +。 實施例100 (L)— N - {1 一〔1，4 〕聯哌 Π定基—1 —鑛基）一 3 一酮基一 3— 〔4一 （2 —酮基一1，4 —二氫一 2Η — D奎唑啉 一 3-基）一哌啶一 1—基〕—丙基} — 4—羥基一苯醯胺Add 2 drops of triethylamine (35//1) to 2-amino-1-[1,4,]bipiperidin-1-yl- 4-[4-(2-keto- 1,4- Dihydro-2H-quinazoline-3-yl)-piperidin-1-yl]-1,4-dione (91.5 mg, 0.184 mmol) and p-anisium chloride (3 4.6 mg, 0.203 Million) of CH2C12 in a stirred solution. The pale yellow solution was stirred at room temperature for 2.5 hours to achieve complete conversion. The reaction mixture was washed with an IN NaOH solution, and then the aqueous layer was extracted with CH2C12. The combined organic layer was passed through a brine column and concentrated under vacuum to give a glassy solid. The crude product was purified by flash column chromatography (10%) &lt;1&quot;1&quot; j-NMR (400MHz, CDC13) ά 8 · 5 5 — 8 · 4 7 ( 1 Η, d ), 8.10 — 7.78 (3H, m) , 7.09 (lH, t, J = 7.4 Hz), 6.96 - 6.74(4H,m) , 5.62— 5.44 ( lH,br) , 4.75 — 4.40 ( 3H,m) ,4·40— 4.05 (3H,m) ,4.05— 3.82 ( lH,br) ,3.76(3H,s ), 3.18-2.88 (3H, m), 2.88-2.70 (lH, m), 2.70 - 2.30 (8H, m), 2.05 - 1.19 (14H, m). Mass spec.: 631 (MH)+. Example 100 (L) - N - {1 -[1,4]Lypiperidinyl-1-mineral)-3-keto-yl-3-[4-(2-keto-1,4-dihydrogen) 2-Η-D-quinazoline-3-yl)-piperidinyl-1-yl]-propyl}-4-hydroxybenzophenone

室溫下將三溴化硼（1Μ CH2C12溶液，0.6 ml )逐滴 地加入N— {1— 〔1’4 〕聯哌D定基—1 —類基—3 - 酮基一3 - 〔4一 （2 —酮基一 1，4 —二氫一 2H — D奎唑啉一 3 —基）—I派Π定一 1 一基〕一丙基} 一 4一甲氧基一苯醒胺 之CH2C12攪拌溶液（69 mg )中以進行反應。室溫下攪拌 •274- (270) (270)1284534 所生成之懸浮液7小時，隨後先後藉由利用過量之三乙胺 和甲醇以中止該反應。真空下除去溶劑，令殘餘物溶解於 甲醇中並藉由製備性HPLC進行純化。 LC/MS: tR=1.03 分，617(MH) +。 實施例1 〇 1 (L ) 一 1Η —吡啶一 3 —羧酸{ 1 —〔 1，4 /〕聯哌啶基一 厂一羰基）—3 —酮基一 3 —〔4— (2 —酮基—1，4 —二 氫一 2Η — D奎π坐啉一 3 -基）一呢卩定—1 一基〕—丙基} 一 醯胺Boron tribromide (1 Μ CH2C12 solution, 0.6 ml) was added dropwise to N-{1-[1'4] hydrazide D-decyl-l-yl-3-keto- 3 -[4 (2 - keto-1,4-dihydro-2H-D quinazoline-3-yl)-I Π定一一一基]一丙} A 4-methoxy phenethylamine CH2C12 The solution was stirred (69 mg) to carry out the reaction. The resulting suspension was stirred at room temperature for 7 hours, and then the reaction was stopped by using an excess of triethylamine and methanol. The solvent was removed in vacuo and the residue was taken crystalljjjjjjjj LC/MS: tR = 1.03 min, 617 (MH)+. Example 1 〇1 (L) -1 Η -pyridine-3 -carboxylic acid { 1 -[ 1,4 /]bipiperidinyl-one-carbonyl-)-3-keto- 3 -[4-(2-ketone) Base-1,4-dihydro-2Η- D-quino-π-porphyrin-3-yl)------ 1-yl]-propyl}-amine

對吡唑一 3 -羧酸（4 mg，0.036毫莫耳）和2 —胺基 一 1— 〔1,4 /〕聯哌啶一厂一基一 4一〔4一 （2 一酮基 一 1，4一二氫一 2H - D奎唑啉一 3 —基）一哌啶一丨一基〕 一丁 一 1，4一二酮（13 mg，0.026 毫莫耳）之 CH2C12(1 ml )攪拌溶液’一次加入3 一（二乙氧基磷醯氧基）一 1， 2，3— 苯並三嗪—4(3H)—酮（DEPBT，8.6 mg，0.036 笔吴耳）’隨後加入1滴三乙胺。室溫下隔夜攪拌所生成 之混合物（1 5小時）。令該混合物分佈於〇 · 5 n n a 〇 Η溶液 -275- (271) 1284534 和CH2C12中。分離相層並利用CH2Ch ( 3x )萃取水層。 LCMS分析顯示產物殘留於水層中。藉由製備HPLC純化產 物以生成黃色油狀物（17.21^，94%)。質谱·591 (MH) + 。 合 成實施例102至134之一般方法For pyrazole-3-carboxylic acid (4 mg, 0.036 mmol) and 2-amino-1-[1,4 /]bipiperidine-one plant-one-one 4-one [4-one 2-keto-one 1,4 dihydrogen-2H-D quinazoline-3-yl)-piperidine-indenyl]-butyl-1,4-dione (13 mg, 0.026 mmol) of CH2C12 (1 ml) Stir the solution's one time to add 3-(diethoxyphosphoniumoxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT, 8.6 mg, 0.036 pens). Triethylamine was added dropwise. The resulting mixture was stirred overnight (15 hours) at room temperature. The mixture was distributed in 〇 5 n n a 〇 - solution -275- (271) 1284534 and CH2C12. The phase layer was separated and the aqueous layer was extracted with CH.sub.2Ch (3x). LCMS analysis showed the product remained in the aqueous layer. The product was purified by preparative HPLC to yield a yellow oil ( 17.21. Mass Spectrum·591 (MH) + . General Methods for Synthesizing Examples 102 to 134

令起始胺2 —胺基一 1 —〔 1，4 /〕聯哌Π定一 1 / 一基 —4一 〔4一 （2 - 酮基一 1,4 —二氫—2H - D奎卩坐琳―3 -基）一呢Π定一 1 一基〕一丁一 4一二酮分散於96孔槽反 應鹽（每個約10 mg/ 1 ml CH2C12)中。先後加入個別之 · 醯基氯（約2當量）和結合樹脂之因相呢B定驗（4當量）° 隨後進行隔夜搖動°將'約4當®之^ &amp;式^安棱^脂力口 A $胃® 孔槽中，並進一步搖動該微反應盤5小時。過濾該反應混 合物，隨後藉由製備性HPLC或通過SCX筒過濾或該二者 以進行純化。每個實施例之HPLC滯留時間和質譜數據係 示於表2。 -276- (272) 1284534 表2 .醯胺和氨基甲酸酯 實施例 結構 HPLC ，R (分） MS (M+) 102 旋光性 丫0 Λχρ σ 1.84 637.38 103 0、β Α旋光性 ^tjo 〇” ΗΝγΑ 1.39 565.45 104 厂） ，旋光性 b 1.89 641.46 105 fH^ 旋光性 00^0°¾ 1.73 619.42Let the starting amine 2 -amine 1 -[ 1,4 /] hydrazinidine 1 / 1 - 4 -[4 -(1 - keto-1,4-dihydro-2H - D quinone Selenium - 3 - base) - 1 - 1 - base - 1 - 4 - dione is dispersed in 96-well reaction salts (about 10 mg / 1 ml CH2C12 each). Adding individual thiol chloride (about 2 equivalents) and binding resin to the phase of the B test (4 equivalents) ° followed by overnight shaking ° will be 'about 4 when the ® ^ &amp; type ^ An Ling ^ grease Mouth A $ Stomach® in the well and further shake the micro-reaction plate for 5 hours. The reaction mixture is filtered and subsequently purified by preparative HPLC or by SCX cartridge filtration or both. The HPLC residence time and mass spectrum data for each example are shown in Table 2. -276- (272) 1284534 Table 2. Indoleamine and Carbamate Examples Structure HPLC, R (min) MS (M+) 102 Optical rotation 丫0 Λχρ σ 1.84 637.38 103 0, β Α光光性^tjo 〇" ΗΝγΑ 1.39 565.45 104 factory), optical rotation b 1.89 641.46 105 fH^ Optical rotation 00^0°3⁄4 1.73 619.42

-277- (273)1284534 實施例 結構 HPLC fR (分） MS (M+) 106 旋光性 b 1.62 615.41 107 旋光性 XV F r^V^F οςχτ + 2.25 737.37 108 旋光性 &quot;〇丫。。 χ-^\γα 〇 广 rAo V1 HN人力 丫 σ 2.12 669.3 109 /~Λ 旋光性 b。 1.59 675.46-277- (273) 1284534 EXAMPLES Structure HPLC fR (min) MS (M+) 106 Optical rotation b 1.62 615.41 107 Optical rotation XV F r^V^F οςχτ + 2.25 737.37 108 Optical rotation &quot;〇丫. . χ-^\γα 〇 wide rAo V1 HN manpower σ σ 2.12 669.3 109 /~Λ Optical rotation b. 1.59 675.46

-278- (274)1284534 實施例 結構 HPLC fR (分） MS (M+) 110 旋光性 ° rj^r p 人〉hn 丫0 u 0 1.62 601.43 111 广、！ 旋光性 HN人7\1人」 2.09 669.33 112 \=J NH °1 Cl 1.91 665.36 113 9： /=\ 旋先性 ^ 。 1.68 646.37-278- (274)1284534 EXAMPLES Structure HPLC fR (min) MS (M+) 110 Optical rotation ° rj^r p Person>hn 丫0 u 0 1.62 601.43 111 Wide,! Optically active HN person 7\1 person" 2.09 669.33 112 \=J NH °1 Cl 1.91 665.36 113 9: /=\ Precursor ^. 1.68 646.37

-279 - (275)1284534 實施例 結構 HPLC iR (分） MS (Μ+) 114 旋光性 Qy ο—7 1.66 645.4 115 Q 旋光性 〇 ΗΝ^ο CA3 2.14 690.45 116 ο旋光性 。ο ο 〇 chO /^Ν’ 1.59 607.39 117 VA 旋光性 οΌΧ〇 1.59 621.4-279 - (275) 1284534 Example Structure HPLC iR (min) MS (Μ+) 114 Optical rotation Qy ο-7 7.66 645.4 115 Q Optical rotation 〇 ΗΝ^ο CA3 2.14 690.45 116 ο Optical rotation. ο ο 〇 chO /^Ν’ 1.59 607.39 117 VA Optical rotation οΌΧ〇 1.59 621.4

- 280 - (276)1284534 實施例 結構 HPLC 以（分） MS (M+) 118 旋光性 2.01 735.43 119 旋光性 〇 〇 °&lt;^NH N、 $ ° Br 1.92 679.32 120 旋光性 b 1.22 537.4 121 乂旋光性 〇-〇^V〇~t^ 2.03 685.4- 280 - (276) 1284534 Example Structure HPLC by (min) MS (M+) 118 Optical rotation 2.01 735.43 119 Optical rotation & ° &lt;^NH N, $ ° Br 1.92 679.32 120 Optical rotation b 1.22 537.4 121 乂光性〇-〇^V〇~t^ 2.03 685.4

-281 - (277)1284534 實施例 結構 HPLC 以（分） MS (M+) 122 〇 旋光性 υΌγ。 ^VrF 〇 r^Ao Y ΗΝ人力 丫 σ 1.79 637.38 123 旋光性 1.84 669.3 124 KV Jto 臟 ΗΝ^Υ0 1.53 636.35 125 旋光性 ί处 /''''Ν’ 2.04 691.35-281 - (277) 1284534 EXAMPLES Structure HPLC with (min.) MS (M+) 122 旋 optical rotation υΌγ. ^VrF 〇 r^Ao Y ΗΝHuman 丫 σ 1.79 637.38 123 Optical rotation 1.84 669.3 124 KV Jto Dirty ΗΝ^Υ0 1.53 636.35 125 Optical rotation / /''''Ν' 2.04 691.35

-282- (278)1284534 實施例 結構 HPLC 办（分） MS _ 126 旋光性 ^N 。k % 1.89 657.35 127 α&quot;γ^ΙΙ 旋光性 ^NH |^N 入0 o;xr 1.86 649.39 128 旋光性 〇γστ Ύ /0丨 1.67 691.42 129 cM^ 旋光性 0-0^0°¾ 1.84 635.38-282- (278) 1284534 EXAMPLES Structure HPLC (minutes) MS _ 126 Optical rotation ^N. k % 1.89 657.35 127 α&quot;γ^ΙΙ Optical rotation ^NH |^N into 0 o;xr 1.86 649.39 128 Optical rotation 〇γστ Ύ /0丨 1.67 691.42 129 cM^ Optical rotation 0-0^0°3⁄4 1.84 635.38

-283 - (279)1284534 實施例 結構 HPLC ，R (分） MS (M+) 130 旋光性 b 1.69 617.42 131 、旋光性 以i Ο r;v° p人0 οςχτ 1.74 635.38 132 〇 旋光性 b ^〇為分 1.84 631.44 133 Β「γ^Ι 旋光性 η 0^&quot;NH rhr° r»人0 〇9Γ 1.94 695.28-283 - (279) 1284534 Example Structure HPLC, R (min) MS (M+) 130 Optical rotation b 1.69 617.42 131 , optical rotation with i Ο r; v° p human 0 οςχτ 1.74 635.38 132 optical rotation b ^〇 Divided into 1.84 631.44 133 Β"γ^Ι Optical η 0^&quot;NH rhr° r»人0 〇9Γ 1.94 695.28

-284 - (280) 1284534 實施例 結構 HPLC &amp; (分） MS (M+) 134 旋光性 1.7 647.41-284 - (280) 1284534 Example Structure HPLC &amp; (min) MS (M+) 134 Optical rotation 1.7 647.41

合成實施例135至200之一般方法：General Methods for Synthesizing Examples 135 to 200:

令起始胺2 —胺基一 1 一〔 1，4 /〕聯呢D定一 1 / 一基 一 4一 〔4— (2 — 酮基一 1，4 —二氫一 2H —喧唑啉一 3 — 基）一哌啶一 1 一基〕一丁一 1，4 一二酮分散於96孔槽之 微反應盤（每個孔槽約1〇 mg/ 1 ml CH2C12 )中。將個別 之異氰酸酯（約2當量）加入至個別之孔槽中。進行搖動2 天。將4當量之反式胺樹脂加入至每一個孔槽中並進一步 搖動該微反應盤2天。過濾該反應混合物，並藉由製備性 HPLC或通過SCX筒過或該二者以純化個別之產物。每個 實施例之HPLC滯留時間和質譜數據係示於表3。 -285 - (281)1284534 第3 ·脲 實施例 結構 HPL C fR (分） MS (MH)+ 135 /~\ 旋光性 b 1.43 665.84 136 旋光性 b ο b 1.56 707.88 137 旋光性 b M〇 /-Λ 1.39 665.84Let the starting amine 2 -amine group -1 -1,4 /] bond D to a 1 / a group of 4 - 4 - (2 - keto- 1,4 - dihydro-2H-oxazoline A 3-amino)-piperidin-1-yl]-but-1,4-dione was dispersed in a 96-well microreactor (about 1 〇mg/1 ml CH2C12 per well). Individual isocyanates (about 2 equivalents) are added to individual wells. Shake for 2 days. Four equivalents of trans-amine resin were added to each of the wells and the micro-reaction disk was further shaken for 2 days. The reaction mixture is filtered and the individual products are purified by preparative HPLC or by SCX cartridge or both. The HPLC residence time and mass spectrum data for each example are shown in Table 3. -285 - (281) 1284534 3rd urea system structure HPL C fR (min) MS (MH) + 135 /~\ optical rotation b 1.43 665.84 136 optical rotation b ο b 1.56 707.88 137 optical rotation b M〇/- Λ 1.39 665.84

-286 - (282)1284534 實施例 結構 HPL C tR (分） MS (MH)+ 138 /=\ 旋光性 K&gt;o 1.3 643.83 139 〇 旋光性 b 1.44 657.86 140 旋光性 ah rir0 Π 0 0 CCXo Η 1.42 650.22 -287 - (283)1284534 實施例 結構 HPL C /r (分） MS (MH)+ 141 旋光性 為_p 1.26 629.81 142 &lt;/~Λ) 旋光性 1.41 643.83 143 旋光性 \ 少七十&quot;Λ-Ο 1.24 615.78-286 - (282) 1284534 Example Structure HPL C tR (min) MS (MH) + 138 /=\ Optical Rotation K > o 643.83 139 Optical rotation b 1.44 657.86 140 Optical rotation ah rir0 Π 0 0 CCXo Η 1.42 650.22 -287 - (283)1284534 Example structure HPL C /r (min) MS (MH)+ 141 Optical rotation is _p 1.26 629.81 142 &lt;/~Λ) Optical rotation 1.41 643.83 143 Optical rotation \ Less seventy &quot ;Λ-Ο 1.24 615.78

-288- (284)1284534 實施例 結構 HPL C tR (分） MS (MH)+ 144 旋光性 。^)。 1.53 691.88 145 9, p 性 ΗΝΥΝΥ^1 °γ^Η 〇人1 以ο 1.21 629.81 146 ^ 旋光性 b 1.52 707.88 147 Γ~\ 旋光性 b 1.19 657.82 -289- (285)1284534 實施例 結構 HPL CrR (分） MS (MH)+ 148 ^ 旋光性 ΗΝ 大0 巧人0 人NH :力 V) 1.44 684.67 149 旋光性 b °\ 1.3 645.81 150 ζ—y 旋光性 。^)。 1.24 645.81-288- (284) 1284534 Example Structure HPL C tR (min) MS (MH) + 144 Optical rotation. ^). 1.53 691.88 145 9, p ΗΝΥΝΥ^1 °γ^Η 〇人1 to ο 1.21 629.81 146 ^ Optical rotation b 1.52 707.88 147 Γ~\ Optical rotation b 1.19 657.82 -289- (285) 1284534 Example structure HPL CrR ( Minutes) MS (MH) + 148 ^ Optical ΗΝ Large 0 巧人 0 NH: Force V) 1.44 684.67 149 Optical rotation b °\ 1.3 645.81 150 ζ—y Optical rotation. ^). 1.24 645.81

-290 - (286)1284534 實施例 結構 HPL c /r (分） MS (MH)+ 151 旋光性 1.33 643.83 152 p C，\ 旋光性 FtQ 。彳： 1.56 718.22 153 VF旋光性 ΗΝγΝΥ^Ί °γΝΗ 0 ^Νν^&quot;νΝΗ 〇久ci 以0 1.55 683.78 -291 - (287)1284534 實施例 結構 HPL C (分） MS _)+ 154 旋光性 ^Νγ ο ° 0人 iJJH 人 ΝΗ 、S6 1.37 655.84 155 旋光性 b 〇\ 1.27 675.83 156 n Va 旋光性 HN ^===^ )=° HN F 1.26 651.76 -292- (288)1284534 實施例 結構 HPL C /r (分） MS (MH)+ 157 旋光性 1.39 643.83 158 旋光性 b 1.43 643.83 159 _/丨 旋光性 c'-Q 、NH o=KH %~〇善〇。 1.57 684.67 -293- (289)1284534 實施例 結構 HPL C tR (分） MS (MH)+ 160 F\/ 旋光性 、0 rV」 广ΝΛ) 0 οςχ„ 1.46 683.78 161 \ Η 旋光性 v ΗΝ( CI 1.48 684.67 162 /~λ 旋光性 b 1.5 657.86 163 00^0:¾^ ΗΝ HNwF F-〇 1.14 651.76 -294- (290)1284534 實施例 結構 HPL C (分） MS (MH)+ 164 n /c, 旋光性 c,_&lt;Q NH 〇=(nh 1.34 685.66 165 ΛΛ 旋光性 b O— 1.26 675.83 166 /^x Ω 旋光性 1.28 701.87 167 F\/ 旋光性 ΗΝγΝΎ^Ί 0γΝΗ 0 wNH 〇 以0 1.52 718.22-290 - (286) 1284534 EXAMPLES Structure HPL c /r (min) MS (MH) + 151 Optical rotation 1.33 643.83 152 p C, \ Optically active FtQ.彳: 1.56 718.22 153 VF optical ΗΝγΝΥ^Ί °γΝΗ 0 ^Νν^&quot;νΝΗ 〇久ci with 0 1.55 683.78 -291 - (287)1284534 Example structure HPL C (min) MS _)+ 154 Optical rotation^ Νγ ο ° 0人iJJH 人ΝΗ,S6 1.37 655.84 155 Optical rotation b 〇\ 1.27 675.83 156 n Va Optical rotation HN ^===^ )=° HN F 1.26 651.76 -292- (288)1284534 Example structure HPL C /r (min) MS (MH)+ 157 Optical rotation 1.39 643.83 158 Optical rotation b 1.43 643.83 159 _/丨 Optical property c'-Q, NH o=KH %~〇善〇. 1.57 684.67 -293- (289)1284534 Example structure HPL C tR (min.) MS (MH) + 160 F\/ optical rotation, 0 rV" 广ΝΛ) 0 οςχ„ 1.46 683.78 161 \ 旋 Optical rotation v ΗΝ (CI 1.48 684.67 162 /~λ Optical rotation b 1.5 657.86 163 00^0:3⁄4^ ΗΝ HNwF F-〇1.14 651.76 -294- (290)1284534 Example structure HPL C (min) MS (MH)+ 164 n /c, Optical rotation c, _ &lt; Q NH 〇 = (nh 1.34 685.66 165 ΛΛ Optically active b O - 1.26 675.83 166 /^x Ω Optical rotation 1.28 701.87 167 F\/ Optical rotation ΗΝγΝΎ^Ί 0γΝΗ 0 wNH 〇 to 0 1.52 718.22

-295- (291)1284534 實施例 結構 HPL C (分） MS _)+ 168 f 旋光性 ΗΝγΝΎ^Ί °γΝΗ ° Η ° ^Γί 以0 1.35 669.75 169 旋光性 0 r9 rW〇Nr 〇γ-ΝΗ ό ^ΝΗ cr1 1.24 649.86 170 计〇〇讎 ° 〇=τ ) 1.11 639.8-295- (291) 1284534 Example Structure HPL C (Minute) MS _) + 168 f Optical ΗΝγΝΎ^Ί °γΝΗ ° Η ° ^Γί To 0 1.35 669.75 169 Optical rotation 0 r9 rW〇Nr 〇γ-ΝΗ ό ^ΝΗ cr1 1.24 649.86 170 〇〇雠° 〇=τ ) 1.11 639.8

-296- (292)1284534 實施例 結構 HPL C /r (分） MS (MH)+ 171 Vti 旋光性 0*·〇Ί»ν^ ΗΝ \=/ Η 1.31 633.77 172 〇〇夕&gt;〇公性 1.34 650.22 173 0 Vm 旋光性 CK3 卞·Μ3~ν^ }。 1.47 684.67 174 ΛΑ 旋光性 b °\ 1.27 675.83 -297- (293)1284534 實施例 結構 HPL C h (分） MS (MH)+ 175 旋光性 。^)。 0 ) 1.34 659.83 176 1¾ ςτ旋光性 ΗΝγΝνΤ^Ί 0丫Η 〇久〇1 以。 1.41 694.68 177 (¾ ςτ旋光性 〇丫 ΝΗ 以0 1.28 633.77-296- (292)1284534 Example Structure HPL C /r (min) MS (MH)+ 171 Vti Optical rotation 0*·〇Ί»ν^ ΗΝ \=/ Η 1.31 633.77 172 〇〇夕&gt; 〇公性1.34 650.22 173 0 Vm Optical rotation CK3 卞·Μ3~ν^ }. 1.47 684.67 174 旋 Optical rotation b °\ 1.27 675.83 -297- (293) 1284534 Example Structure HPL C h (min) MS (MH) + 175 Optical rotation. ^). 0) 1.34 659.83 176 13⁄4 ςτ光光 ΗΝγΝνΤ^Ί 0丫Η 〇久〇1. 1.41 694.68 177 (3⁄4 ςτ光光〇丫 ΝΗ 0 to 0 1.28 633.77

- 298 - (294)1284534 實施例 結構 HPL C iR (分） MS (MH)+ 178 ςτ旋光性 ΗΝγΝ 丫0丫。 〇：λη 以0 1.39 650.22 179 Br、j^ 旋光性 以τ Ο 人H rV^ |^N^〇 〇 CCXo H 1.42 694.68 180 旋光性 以T 〇 O^^NH rV^ ρ人0 οα〇 Η 1.26 633.77 -299 - (295)1284534 實施例 結構 HPL CtR (分） MS _)+ 181 旋光性 b 1.19 645.81 182 〇 旋光性 b 1.34 687.84 183 旋光性 °。〇L 以。 1.08 581.76 184 0 一 Vw 旋光性 O^O1 今 }。 谷 1.31 651.76- 298 - (294) 1284534 EXAMPLES Structure HPL C iR (min) MS (MH) + 178 ς 旋 Optical ΗΝ Ν Ν 丫 0 丫. 〇: λη with 0 1.39 650.22 179 Br, j^ optical rotation with τ Ο person H rV^ |^N^〇〇CCXo H 1.42 694.68 180 Optical rotation with T 〇O^^NH rV^ ρ人0 οα〇Η 1.26 633.77 - 299 - (295) 1284534 Example Structure HPL CtR (min) MS _) + 181 Optical rotation b 1.19 645.81 182 Optical rotation b 1.34 687.84 183 Optical rotation °. 〇L to. 1.08 581.76 184 0 A Vw optical rotation O^O1 present }. Valley 1.31 651.76

-300- (296)1284534 實施例 結構 HPL C/R (分） MS (MH)+ 185 &lt;ΛΛ) 旋光性 b 1.39 643.83 186 \ 旋光性 1.33 664.25 187 ςν cI旋光性 剛丫&quot; 丫、i 0丫‘ 〇：λ〇ι 以0 1.41 680.25 188 0 一 Vm 旋光性 CMI)今 HN \=/ nh0 4¾ Cl 1.48 718.22-300-(296)1284534 Example structure HPL C/R (min) MS (MH)+ 185 &lt;ΛΛ) Optical rotation b 1.39 643.83 186 \ Optical rotation 1.33 664.25 187 ςν cI optically active 丫 quot, i 0丫' 〇:λ〇ι with 0 1.41 680.25 188 0 a Vm optical CMI)HN \=/ nh0 43⁄4 Cl 1.48 718.22

-301 - (297)1284534 實施例 結構 HPL C iR (分） MS (MH)+ 189 ◦ 旋光性 1.28 659.83 190 〇 旋光性 b。 1.41 643.83 191 αΎ^Υ 旋光性 以Τ 〇 0*^NH f^Y^N&gt;Ss^ rV」 〇 οςχτ 1.41 664.25 192 f _性 ΗΝγΝΎ^Ί °γΝΗ 0 k^Ny^NH 以0 1.41 664.25 - 302 - (298)1284534-301 - (297)1284534 EXAMPLES Structure HPL C iR (min) MS (MH) + 189 旋 Optical rotation 1.28 659.83 190 〇 Optical rotation b. 1.41 643.83 191 αΎ^Υ Optical rotation is Τ 〇0*^NH f^Y^N&gt;Ss^ rV" 〇οςχτ 1.41 664.25 192 f _性ΗΝγΝΎ^Ί °γΝΗ 0 k^Ny^NH to 0 1.41 664.25 - 302 - (298)1284534

-303- (299)1284534 實施例 結構 HPL CiR (分) MS (MH)+ 196 旋光性 1.27 673.82 197 旋光性 1.45 691.88 198 丫、旋光性 °γΟ xV^ X ό 1.26 643.83-303- (299)1284534 EXAMPLES Structure HPL CiR (min) MS (MH)+ 196 Optical rotation 1.27 673.82 197 Optical rotation 1.45 691.88 198 丫, optical rotation °γΟ xV^ X ό 1.26 643.83

-304· (300) 1284534 實施例 結構 HPL C /r (分) MS (MH)+ 199 Q 旋光性 0 XTiD γΝΗ οό 1.45 693.89 200 V Η 旋光性 ο 外 K&gt;t5 1·4 699.78 2— (1H—吲唑_5 -基胺基）_琥珀酸—4_特丁酯一 1 —乙酯-304· (300) 1284534 Example Structure HPL C /r (min) MS (MH)+ 199 Q Optical rotation 0 XTiD γΝΗ οό 1.45 693.89 200 V 旋 Optical rotation ο External K&gt;t5 1·4 699.78 2—(1H —carbazole _5-ylamino)-succinic acid-4-tert-butyl ester 1-ethyl ester

OEtOEt

II

HN 對5 —胺基吲唑（1 · 0 1 g，7 · 6毫莫耳）之四氫呋喃（ 2 0 m )溶液/懸浮液，一次加入乙醛酸乙酯溶液（約5 0 % 甲苯溶液，1 .7 ml，1 · 1當量），隨後加入MgS04 ( 4.6 g ) 。室溫下隔夜攪拌該混合物（23小時），隨後經過濾及真 -305 - (301) 1284534 空下濃縮。藉由與無水苯共沸以乾燥所生成之粗亞胺中間 產物（1.3 g，6毫莫耳），並進一步於高真空下乾燥。令 殘餘物再溶解於四氫呋喃（2 0 m 1 )中並冷卻至0 °C。緩慢 地加入2-特丁氧基一 2—酮基乙基氯化鋅（0.5 Μ乙醚溶 液’ 24 ml，2當量）。經於0 °C下攪拌1小時後，於4 °C下 隔夜貯存該混合物。利用乙酸乙酯稀釋該混合物，並利用 半飽和NH4C1溶液驟冷該混合物，且利用最少量之〇.5 HC1 溶解沈澱之固體。分離相層並利用乙酸乙酯萃取水層。利 用水和飽和NaH C Ο 3溶液冲洗結合之有機層。將該有機層 置於Na2S04上乾燥並於真空下進行濃縮。藉由矽膠閃蒸管 柱層析（經10%甲醇之CH2C12溶液流洗）純化粗產物，生 成黃褐色油狀之所欲產物（1.3 g，65% )。 JH-NMR ( 400MHz » CDC13 ) 5 7 · 8 9 ( 1Η，s ) 7.40 -HN to a solution/suspension of 5-aminocarbazole (1·0 1 g, 7 · 6 mmol) in tetrahydrofuran (20 m), one time adding ethyl glyoxylate solution (about 50% toluene solution, 1. 7 ml, 1 · 1 equivalent), followed by addition of MgS04 (4.6 g). The mixture was stirred overnight (23 hours) at room temperature, then filtered and concentrated under vacuum - 305 - (301) 1284534. The resulting crude imine intermediate (1.3 g, 6 mmol) was dried by azeotroping with anhydrous benzene and further dried under high vacuum. The residue was redissolved in tetrahydrofuran (20 m 1 ) and cooled to 0 °C. 2-tertoxy-2-ketoethylethylzinc chloride (0.5 Μ ether solution '24 ml, 2 equivalents) was slowly added. After stirring at 0 ° C for 1 hour, the mixture was stored overnight at 4 °C. The mixture was diluted with ethyl acetate and the mixture was quenched with a half-saturated NH4C1 solution and the precipitated solid was dissolved with a minimum of 5.5 HCl. The phase layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was rinsed with water and a saturated NaH C Ο 3 solution. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude product was purified by EtOAc (EtOAc) elute JH-NMR ( 400MHz » CDC13 ) 5 7 · 8 9 ( 1Η, s ) 7.40 -

7.27(lH，m) ，6·98 - 6_77(2H，m) ，4.42— 4.35 ( 1H ，m) ，4·30— 4.12(3H，m) ，2.80(2H，d，J=4.4Hz )，1.43(9H，s) ，1·27 - 1.17(4H，m)。質譜： 3 56.24 ( Μ + Na ) + ，278.23 (Μ-'Βιι) + ，tR = 1.287 分 2 —（ 1 H —吲唑一 5 —基胺基）一琥珀酸 1 一乙酯7.27(lH,m) ,6·98 - 6_77(2H,m) ,4.42— 4.35 ( 1H ,m) ,4·30— 4.12(3H,m) , 2.80(2H,d,J=4.4Hz ), 1.43 (9H, s), 1.27 - 1.17 (4H, m). Mass spec.: 3 56.24 ( Μ + Na ) + , 278.23 (Μ-'Βιι) + , tR = 1.287 min 2 —( 1 H —carbazole-5-ylamino)-succinic acid 1-ethyl ester

室溫下隔夜攪拌2 — ( 1 Η -吲唑一 5 -基胺基）一琥 - 306- (302) 1284534 珀酸4 —特丁酯1 一乙酯（123·6 mg，〇·37毫莫耳）之 CH2C12 ( 2 ml )和三氟乙酸（〇·5 ml )溶液。利用乙酸乙 酯稀釋該反應混合物，並先後利用飽和NH4C1溶液、水及 鹽水進行冲洗。乾燥有機層並經濃縮後生成暗綠色油狀物 ·· LC/MS: tR=0.643 分，278·19(ΜΗ) +。 2 -（1Η-吲唑—5 —基胺基）一 4 一酮基一 4—〔4一 ( 2 一酮基一 1，4 一二氫—2 Η —喹唑啉一 3 —基）一哌啶—1 一基〕一丁酸乙酯Stir overnight at room temperature 2 - (1 Η-carbazole-5-ylamino)-succinyl-306- (302) 1284534 Peric acid 4-tert-butyl ester 1 ethyl ester (123·6 mg, 〇·37 毫Mole) CH2C12 (2 ml) and trifluoroacetic acid (〇·5 ml) solution. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with saturated NH4Cl solution, water and brine. The organic layer was dried and concentrated to give a dark green oil.·················· 2-(1Η-carbazole-5-ylamino)- 4-keto-yl 4-[4-(2-one-keto-1,4-dihydro-2 quinone-quinazoline-3-yl) Piperidine-1-yl]-butyric acid ethyl ester

對2 — ( 1 Η —吲唑一 5 —基胺基）一琥珀酸1 一乙酯（ 851^，0.215毫莫耳）之〇112(：12(11111)攪拌溶，加入該 胺（99 mg，0.429毫莫耳，2當量），隨後加入DEPBT ( 128 mg，0.43毫莫耳，2當量）和三乙胺（70//1，0·47毫 莫耳，2.2當量）。隔夜攪拌該混合物，經乙酸乙酯稀釋 ，並先後經半飽和NH4C1溶液、水及鹽水冲洗。乾燥有機 層並經濃縮後生成黃褐色油狀物。藉由矽膠閃蒸管柱層析 (流洗液：10%甲醇之CH2C12溶液）純化粗產物，生成帶 紅色油狀之所欲產物（36.2 mg，34.5%，2步驟）。 1 H-NMR ( 400MHz，CDC13 ) (5 7 · 9 0 ( 2 Η，d，J 二 4 · 4 Η z -307- (303) 1284534 )，7.33(lH，d，J=8.4Hz) ，7.20-7.14 (lH，m)， 7.00-6.80 (4H，m) ，6.70(lH，t，J=6.8Hz) » 4.58 -4.48 (lH，m) ，4.65-4.40 (2H，m) ，4.34-4.05 ( 3H，m) ，4.02-3.82(lH，m) ，3.20— 2.99(2H，m) ，2.99— 2·84 ( 1H，m) ，2.70— 2.52 ( 1H，m) ，1.80 — 1.50(5H，m) ，1.35-1.12(5H，m)。 LC/MS: tR=1.130分，491·37(ΜΗ) +。 2— (1H — D 引 Π坐—5 —基胺基）—4 —酬基—4—〔4— (2 —酬基一1，4 一二氨一2H — D奎口坐琳一3 —基）—喊卩定一 1 一基〕一丁酸For 2-(1 Η-carbazole-5-ylamino)-monosuccinic acid monoethyl acrylate (851^, 0.215 mmol) 〇112 (:12 (11111) stirred, add the amine (99 mg , 0.429 mmol, 2 eq.), followed by DEPBT (128 mg, 0.43 mmol, 2 eq.) and triethylamine (70//1, 0.47 mmol, 2.2 eq.). It was diluted with ethyl acetate and washed successively with a half-saturated NH4C1 solution, water and brine. The organic layer was dried and concentrated to give a brownish brown oil, which was purified by flash chromatography (flow washing: 10%) Purification of the crude product in CH2C12 <RTI ID=0.0></RTI> </ RTI> </ RTI> </ RTI> </ RTI> </ RTI> </ RTI> </ RTI> </ RTI> </ RTI> </ RTI> <RTIgt; J 2 4 · 4 Η z -307- (303) 1284534 ), 7.33 (lH, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.14 (lH, m), 7.00-6.80 (4H, m), 6.70 (lH, t, J = 6.8 Hz) » 4.58 -4.48 (lH, m), 4.65-4.40 (2H, m), 4.34 - 4.05 (3H, m), 4.02-3.82 (lH, m), 3.20 - 2.99 (2H, m) , 2.99 - 2·84 ( 1H, m) , 2.70 - 2.52 ( 1H, m) , 1.80 — 1.50 (5H, m) , 1.35 - 1.12 (5H, m). LC/MS: tR = 1.130 min, 491.37 (ΜΗ) +. 2 - (1H - D Π — -5 - ylamino) - 4 - levy - 4 —[4—(2—Remunity One, 1, One, Two, One, 2, 2, H, D, D, S,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

將LiOH水溶液（1M，280//1，4當量）加入至該乙酯 (34 mg，0.069毫莫耳）之四氫呋喃（0.3 ml)溶液中， 並於室溫下攪拌該混合物1 7小時。藉由氮氣流乾燥該溶液 。對殘餘物加入四氫呋喃（〇·2 ml )和無水苯（0.2 ml ) ，並利用氮氣流吹乾該懸浮液。LC/ MS : tR二0.900分， 464.3 0 ( MH ) +。 實施例201 - 308 - (304) 1284534 (± ) — 1 — 〔 1，4 / 〕聯哌啶一厂一基—2 — ( 1Η —吲 口坐—5 —基胺基）一4—〔4— (2 -酮基一 ι，4一二氫一 2 Η -喹唑啉一 3 —基）—哌啶—1 一基〕丁一 1，4 一二酮An aqueous solution of LiOH (1M, 280 / /1, 4 eq.) was added to a solution of the ethyl ester (34 mg, 0.069 mmol) in tetrahydrofuran (0.3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The solution was dried by a stream of nitrogen. Tetrahydrofuran (〇·2 ml) and anhydrous benzene (0.2 ml) were added to the residue, and the suspension was dried with a nitrogen stream. LC/MS: tR two 0.900 min, 464.3 0 (MH)+. Example 201 - 308 - (304) 1284534 (± ) — 1 — [ 1,4 / ] bis piperidine 1 plant - 2 - (1 Η - 吲 坐 - 5 - ylamino) a 4- [4 —(2-keto-Ig,1,2-dihydro- 2 Η-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-yl-butan-1,4-dione

對置於加蓋圓筒瓶中之2 -（ 1 Η -吲唑—5 -基胺基 )一 4 一酮基一4— 〔4— (2 —酮基〜ι，4一二氫—2Η — 口奎唑啉一 3 —基）一哌啶—1 一基〕〜丁酸乙酯（0069毫 莫耳）之二甲基甲醯胺（〇 · 5 ml )溶液，加入哌啶基哌啶 (14.3 mg，0.076 毫莫耳，1·1 當量）、DEPBT(22.8 mg ，1 ·1當量）及三乙胺（8滴，約160 // 1 )。室溫下隔夜攪 拌該混合物。藉由製備性HPLC純化終產物以生成黃褐色 固體之所欲產物（15 mg，26%，2步驟）。LC/ MS : tR = 0.917 分，613.54 (ΜΗ) +。 其他實施例 (1 一；基一哌卩定—4 一基）一（2 —硝基—节基）一胺2 -( 1 Η -carbazole-5-ylamino)- 4-keto-yl 4-[4-(2-keto-~, 4-dihydro-2Η) placed in a capped cylinder - hydroxypyrazine-3-yl)-piperidine-1-yl]-butyric acid ethyl ester (0069 mmol) in dimethylformamide (〇·5 ml) solution, added piperidylpiperidine (14.3 mg, 0.076 mmol, 1.1 eq), DEPBT (22.8 mg, 1.1 eq) and triethylamine (8 drops, ca. 160 // 1). The mixture was stirred overnight at room temperature. The final product was purified by preparative HPLC to give the desired product as a tan solid (15 mg, 26%, step 2). LC/MS : tR = 0.917 min, 613.54 (ΜΗ) +. Other Examples (1; base-piperidin-4-yl)-(2-nitro-nodal)-amine

將2 -硝基苯醛（1 g，6.6 1毫莫耳）和4 一胺基—1 一 -309 - (305) 1284534 爷基丨派Π定（1 · 3 5 m 1，6 · 6 1毫莫耳）置於乙醇（2 0 m 1 )中 。室溫下攪拌所生成之懸浮液2〇分鐘’隨後以超過10分鐘 之時間逐滴地加入氫硼化鈉（〇·25 g ’ 6.61毫莫耳）之乙 醇（5 m 1 )溶液。經添加完成後，攪拌該反應溶液1小時 ，隨後冷卻至〇 °C，加入濃氯化銨溶液至該反應混合物中 直至未發現有氣泡產生爲止。真空下蒸發溶劑並令所生成 之粗混合物溶解於水（1〇 ml)和CH2C12 ( 10 ml)中。分 離相層並利用水（2x )和鹽水（2x )冲洗有機層，隨後置 於Na2S04上乾燥，經過濾和濃縮後生成所欲之產物（1.5 g，70%) 。LC/MS: tR=0.7分，326.18 (ΜΗ) +。 (2—胺基一苄基）_( 1 一苄基一哌啶—4一基）胺2-nitrobenzaldehyde (1 g, 6.6 1 mmol) and 4-amino-1 - 309 - (305) 1284534 丨 丨 ( ( (1 · 3 5 m 1,6 · 6 1 Monomolar) was placed in ethanol (20 m 1 ). The resulting suspension was stirred at room temperature for 2 minutes. Then, a solution of sodium borohydride (〇·25 g ' 6.61 mmol) in ethanol (5 m 1 ) was added dropwise over 10 minutes. After the addition was completed, the reaction solution was stirred for 1 hour, then cooled to 〇 ° C, and concentrated ammonium chloride solution was added to the reaction mixture until no bubble was observed. The solvent was evaporated under vacuum and the resulting crude mixture was dissolved in water (1 mL) and CH2C12 (10 ml). The layers were separated and the organic layer was washed with water (2x) and brine (2x), then dried over Na2S04, filtered and concentrated to give the desired product (1.5 g, 70%). LC/MS: tR = 0.7 min, 326.18 (ΜΗ) +. (2-amino-benzyl)-(1-benzyl-piperidin-4-yl)amine

將（1一；基一哌Π定一 4 一基）一（2-硝基一；基） 一胺（1·2 g，3.7毫莫耳）和鋅粉（1 g，過量），置於75 %乙酸水溶液（1 6 ml )中並於6 0 °C下攪拌2小時。經冷卻 至室溫後，真空下除去溶劑並令所生成之粗產物溶解於水 (10 ml )中，隨後加入NH4OH直至達到pH 3。利用 CH2C12 ( 3x )萃取該溶液。集中有機層，經水（2x )和鹽 水（2x)冲洗，置於Na2S04上乾燥，經過濾和濃縮後生成 所欲產物（0.8 g，73%)。 1H-NMR ( CD3OD ) (5 2·50 ( m，2H) ，3·20 ( m，2H) ，3.49(dd，J=7.0，7.3，lH) ，3.62( m，4H) ，4.20 -310 - (306) 1284534 (s，2H) ，4.36(s，2H) ，7·04(ηι，2Η) ，7.32(dd ，J=7.3，7.6，1H) ，7.41 (d，J=7.9，ih) ，7.50(m ，5H )。質譜：296.40 ( ΜΗ ) +。 3— (1 —苄基一哌啶—4 一基）一3，4〜二氫_ih —苯並 〔1，2，6〕噻二嗪一 2，2 —二氧化物Placed (1 - 1 - hydrazide - 4 -yl)-(2-nitro-amino)-amine (1.2 g, 3.7 mmol) and zinc powder (1 g, excess), It was stirred in a 75 % aqueous acetic acid solution (1 6 ml) at 60 ° C for 2 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed in vacuo and the crude product formed was dissolved in water (10 ml), then NH4OH was added until pH 3 was reached. The solution was extracted using CH2C12 (3x). The organic layer was concentrated, washed with water (2x) and brine (2x), dried over Na2S04, filtered and concentrated to give the desired product (0.8 g, 73%). 1H-NMR (CD3OD) (5 2·50 (m, 2H), 3·20 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 7.0, 7.3, lH), 3.62 (m, 4H), 4.20 -310 - (306) 1284534 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 7·04 (ηι, 2Η), 7.32 (dd, J = 7.3, 7.6, 1H), 7.41 (d, J = 7.9, ih), 7.50 (m , 5H ). Mass Spectrum: 296.40 ( ΜΗ ) +. 3 - (1 -benzyl-piperidin-4-yl)-3,4~dihydro-ih-benzo[1,2,6]thiazide Diazine-2,2-dioxide

於迴流狀態下加熱（2 -胺基一苄基）—（1 —;基— 哌啶一 4 一基）—胺（1 · 0 g，3 · 3 9毫莫耳）和硫醯胺（ 0 · 6 4 g，6 · 7 8毫莫耳）之吡D定溶液1 4小時。經冷卻至室溫 後，蒸發溶劑並令粗產物溶解於水中。經利用6 N N a Ο Η溶 液調整所生成之混合物至pH 9後，利用CH2C12 ( 2χ )進行 萃取。利用水（2χ )冲洗萃取液，置於Na2S04上乾燥，經 過濾和濃縮後生成油狀殘餘物，隨後令其溶解於乙酸乙酯 (4 ml)中。令該溶液與4N HC1之1，4一二噁烷（2 ml) 溶液混合，隨後加入二乙醚直至沈澱出產物爲止。藉由過 濾得到所欲之產物（0.7 g，53%) 。LC/MS: tR=〇.96 分 ’ 358·16(ΜΗ) +。 3 (呢 Β定 一 4 —基—3，4 一 一 氯—1 Η 一 苯並〔1 ’ 2’ 6〕 噻二嗪〜2，2 —二氧化物 -311 - (307) 1284534Heating (2-amino-benzyl)-(1-; phenyl-piperidine-4-yl)-amine (1 · 0 g, 3 · 3 9 mmol) and thioindole (0) under reflux · 6 4 g, 6 · 7 8 millimoles of pyridinium solution for 14 hours. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was dissolved in water. After the resulting mixture was adjusted to pH 9 with a 6 N N a Η Η solution, extraction was carried out using CH 2 C 12 ( 2 χ ). The extract was washed with water (2 Torr), dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give an oily residue, which was then dissolved in ethyl acetate (4 ml). This solution was mixed with 4N HCl in 1,4-dioxane (2 ml), followed by diethyl ether until a product precipitated. The desired product (0.7 g, 53%) was obtained by filtration. LC/MS: tR = 〇.96 min </ 358.16 (ΜΗ) +. 3 (呢 一 一 4 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —

利用氮氣冲洗3 — （ 1 一苄基一哌啶一 4 —基）一 3，4 一二氫一 1H —苯並〔1，2，6〕噻二嗦一 2，2 —二氧化物 (0.46 g，1.29毫莫耳）之甲醇（10 ml)溶液，隨後令其 與Pd / C ( 10%，46 mg )反應。利用氫氣冲洗該燒瓶並 於氫氣下進行隔夜攪拌。利用氮氣冲洗該反應溶液，隨後 通過寅氏鹽過濾並進行濃縮。管柱層析產生所欲產物（ 0.26 g » 75% )。 1H-NMR ( CD3OD ) δ 1 ·53 - 1.61 ( m，2H ) ， 1.80 ( m ，2H) ，2.55(m，2H) ，2.95-3.05 (m，2H) ，3·30 (m，2H ) ，3.70 ( m，2H ) ，4.65 ( s，2H ) ，6.70 ( d ，J=7.9，1H) ，7.40(dd，J=8.2，6.7，1H) ，7.10( m，2H)。質譜：268.10(MH)+。 6 —溴一3 —哌啶—4—基—3，4 —二氫—1H -喹唑啉—2 -酮Rinse with nitrogen - 3 - (1 -benzyl-piperidin-4-yl)- 3,4-dihydro- 1H-benzo[1,2,6]thiadiazepine-2,2-dioxide (0.46 g, 1.29 mmol of methanol (10 ml) was then reacted with Pd / C (10%, 46 mg). The flask was flushed with hydrogen and stirred overnight under hydrogen. The reaction solution was flushed with nitrogen, then filtered through yttrium salt and concentrated. Column chromatography gave the desired product (0.26 g, 75%). 1H-NMR ( CD3OD ) δ 1 ·53 - 1.61 ( m,2H ) , 1.80 ( m , 2H) , 2.55 (m, 2H) , 2.95-3.05 (m, 2H) , 3·30 (m, 2H ) , 3.70 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.70 (d, J = 7.9, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 6.7, 1H), 7.10 (m, 2H). Mass Spectrum: 268.10 (MH)+. 6 —Bromo-3-piperidine-4-yl-3,4-dihydro-1H-quinazoline-2-one

令3 —哌啶一 4 -基—3，4一二氫一 1H-喹嗤啉一 2-酮（0.2 g，0.8 7毫莫耳）溶解於乙酸（2 ml )中。對該溶 液以超過5分鐘之時間，逐滴地加入溴（1 . 8 ml，3 5 ·1 4毫 莫耳）之乙酸（〇 · 5 m 1 )溶液。經於室溫下攪拌1小時後 -312- (308) 12845343-Piperidine-4-yl-3,4-dihydro-1H-quinoxaline-1-one (0.2 g, 0.87 mmol) was dissolved in acetic acid (2 ml). To the solution, a solution of bromine (1.8 ml, 3 5 ·1 4 mmol) of acetic acid (〇 · 5 m 1 ) was added dropwise over a period of 5 minutes. After stirring at room temperature for 1 hour -312- (308) 1284534

’利用CH2C12稀釋該反應混合物，經水（2x )和鹽（2x ) 冲洗’置於Na2S04上乾燥，經過濾和濃縮後生成0.16 g ( 59% ) ’其係未經進一步純化而直接使用。LC/ MS : tR =0.91 分，310.15 ( ΜΗ) +。 2 —酮基一 3 —哌啶—4 —基一 1，2，3，4一四氫一喹唑啉 一 6—腈The reaction mixture was diluted with CH.sub.2Cl.sub.sub.sub.sub.sub.sub.sub.sub.sub.sub.sub.sub.sub. LC/MS : tR = 0.91 min, 310.15 ( ΜΗ) +. 2-keto-3-3-piperidine-4-yl-1,2,3,4-tetrahydro-quinazoline-6-nitrile

將6-溴一 3 -哌啶一 4一基—3，4 —二氫一 1H-喹唑 啉—2 -酮（〇·ΐ6 g，0.52毫莫耳）、氰化鋅（37 mg， 0.31毫莫耳）及四（二苯膦）細（〇) (go rng，0.0 5毫莫 耳）置入二甲基甲醯胺（4 ml)中。令該反應燒瓶連接高 真空並藉由冷凍乾燥法進行脫氣（3x )，隨後於9(TC、氮 氣及攪拌下加熱1小時。經冷卻至室溫後，真空下蒸發該 溶液並藉由製備性HPLC純化該粗混合物，生成所欲之腈 (50mg，38%) 〇 1H-NMR ( CD3〇D ) 5l.99(m，2H) » 2.0 8 - 2.23 ( m ，2H) ，3.15(m，2H) ，3.50(bs，lH) ，3.55(bs， 1H) ，4.40 ( m，1H) ，4·47 ( s，2H) ，6 · 9 3 ( d，J = 8·1，1Η) ，4·10(ιη，2Η)。質譜：257·13(ΜΗ)+。 Ν — （1 一苄基一哌啶—4 一基）一 2— (2-硝基—苯基） -乙醯胺 -313- (309) 12845346-Bromo-3-piperidine-4-yl-3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one (〇·ΐ6 g, 0.52 mmol), zinc cyanide (37 mg, 0.31) Millol) and tetrakis(diphenylphosphine) fine (〇) (go rng, 0.0 5 mmol) were placed in dimethylformamide (4 ml). The reaction flask was connected to a high vacuum and degassed by lyophilization (3x), followed by heating under 9 (TC, nitrogen and stirring for 1 hour. After cooling to room temperature, the solution was evaporated in vacuo and prepared by The crude mixture was purified by HPLC to give the desired nitrile (50 mg, 38%) 〇1H-NMR (CD3 〇D) 5l.99 (m, 2H) » 2.0 8 - 2.23 ( m , 2H) , 3.15 (m, 2H), 3.50 (bs, lH), 3.55 (bs, 1H), 4.40 (m, 1H), 4·47 (s, 2H), 6 · 9 3 (d, J = 8·1, 1Η), 4 ·10(ιη, 2Η). Mass Spectrum: 257·13(ΜΗ)+. Ν — (1 -Benzyl-piperidin-4-yl)-2-(2-nitro-phenyl)-acetamide- 313- (309) 1284534

將（2—硝基一苯基）-乙酸（2.0 g，1 1.04毫莫耳） 、4 一胺基一 1—卡基呢卩定（2.25 ml，10.03毫吴耳）、1 一 羥基苯基三唑（1.49 g，1 1.04毫莫耳）及1一（3-二甲基 胺基丙基）—3—乙基羰二醯亞胺（2.3 g，12.03毫莫耳） 置入乙酸乙酯（25 ml)中。將三乙胺（4.2 m卜3.01毫莫 耳）加入該溶液中，並於40 °C下攪拌該反應混合物2小時 。經冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯稀釋該混合物，先後經 水（2x、5 % NaHC03溶液及鹽水（2x )冲洗，置於 Na2S04上乾燥，經濃縮後生成所欲之產物（3.5 g，98% )。LC/ MS ·· tR= 1 ·24分，3 54.3 0 ( ΜΗ ) +。 〔2_ (2—胺基一苯基）一乙基〕一（1 一苄基一哌啶一 4 —基）一胺(2-Nitrophenyl)-acetic acid (2.0 g, 1 1.04 mmol), 4-amino-1-carbyl (2.25 ml, 10.03 mmol), 1-hydroxyphenyl Triazole (1.49 g, 1 1.04 mmol) and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbonyldiimide (2.3 g, 12.03 mmol) in ethyl acetate (25 ml). Triethylamine (4.2 m Bu 3.01 mmol) was added to the solution, and the reaction mixture was stirred at 40 ° C for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water (2×, 5% NaHC03 solution and brine (2×), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give the desired product (3.5 g, 98%). LC/MS ·· tR = 1 · 24 points, 3 54.3 0 ( ΜΗ ) +. [2_(2-Amino-phenyl)-ethyl]-(1 -benzyl-piperidine- 4 Amine

將N— (1-；基一脈Π定—4 一基）一 2-（2 —硝基一 苯基）—乙醯胺（3.2 g，9.06毫莫耳）和氫化鋁鋰（1.0 g，1 8 . 1 2毫莫耳）置入經火焰乾燥之燒瓶中。加入1，4 一 二噁烷（1 5 ml )，令該混合物以超過1小時之時間緩慢地 達至迴流狀態，並於迴流狀態下攪拌1 6小時。冷卻該反應 混合物至〇 °C，藉由逐滴地加入甲醇以破壞過量之氫化鋁 鋰，隨後小心地加入20% KOH溶液。過濾該鋁鹽，濃縮 •314- (310) 1284534 濾液並用於下一個反應中。 3 (1—卡基—Π联Π定—4_基）—1，3，4，5 —四氨—苯 基〔d〕 〔1，3〕二吖庚因一2_酮N-(1-; carboxy----- 4-yl)- 2-(2-nitrophenyl)-acetamide (3.2 g, 9.06 mmol) and lithium aluminum hydride (1.0 g, 1 8 .1 2 millimoles) was placed in a flame dried flask. 1,4 - Dioxane (15 ml) was added, and the mixture was slowly brought to reflux under a period of more than 1 hour, and stirred under reflux for 16 hours. The reaction mixture was cooled to 〇 ° C, and excess lithium aluminum hydride was destroyed by dropwise addition of methanol, followed by careful addition of a 20% KOH solution. The aluminum salt was filtered and the filtrate of 314-(310) 1284534 was concentrated and used in the next reaction. 3 (1 - Kaki - Π Π — - 4 _ base) - 1,3,4,5 - tetraammine - phenyl [d] [1,3] dioxin due to a 2-ketone

於〇°C下令〔2一（2_胺基—苯基）—乙〕一（1 一苄 基—哌啶一 4 —基）_胺（〇·44 g，1.42毫莫耳）之四氫呋 喃（5 ml)攪拌溶液與羰基二咪唑（0.23 g，1·42毫莫耳 )反應。於0°C下攪拌該反應溶液30分鐘並於迴流狀態下 攪拌1小時。經冷卻至室溫後，蒸發溶劑並藉由管柱層析 純化殘餘物以生成所欲之產物（100 mg，21 % ) 。LC/ MS : tR= 1.29分，3 3 6.34 ( MH) +。 3 —哌啶一 4一基一 1，3，4，5 —四氫一苯並〔d〕 〔1，3 〕二吖庚因一2—酮[2-(2-Amino-phenyl)-ethyl]-(1-benzyl-piperidin-4-yl)-amine (〇·44 g, 1.42 mmol) of tetrahydrofuran was prepared at 〇 °C. 5 ml) The stirred solution was reacted with carbonyldiimidazole (0.23 g, 1.42 mmol). The reaction solution was stirred at 0 ° C for 30 minutes and stirred under reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the residue was purifiedjjjjjjjjj LC/MS : tR = 1.29 min, 3 3 6.34 (MH) +. 3-piperidine-4-yl-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[d][1,3]dioxane-2-one

利用氣氣冲洗3 —（1—;基一哌D定—4 一基）一 1，3 ，4，5 —四氫一苯並〔d〕 〔1，3〕二吖庚因一 2—酮（ 100 mg，0·3毫莫耳）之甲醇（5 ml)溶液，並令其與Pd / C ( 1 0 %，1 0 m g )反應。利用氫氣冲洗該燒瓶並於氫 氣下進行隔夜攪拌。利用氮氣冲洗該反應溶液，經由通過 -315- (311) 1284534 寅氏鹽過濾，並進行濃縮。管柱層析所欲之產物（50 mg ，68% ) 〇 LC/ MS : tR= 1 .07分，246.26 ( ΜΗ ) + 〇 3—〔 （1 一苄基一哌啶—4 —基一胺基）一甲基〕一 4一硝 基一酚Rinse with gas - 3 - (1 -; base - piperidine - 4 -yl) -1,3,4,5 -tetrahydro-benzo[d][1,3]dioxine-2-one (100 mg, 0. 3 mmol) in methanol (5 ml) and allowed to react with Pd / C (10%, 10 mg). The flask was flushed with hydrogen and stirred overnight under hydrogen. The reaction solution was flushed with nitrogen, filtered through a mixture of &lt;RTI ID=0.0&gt;&gt; The desired product of column chromatography (50 mg, 68%) 〇LC/MS : tR = 1.07, 246.26 ( ΜΗ ) + 〇3—[(1 benzyl-piperidine-4-yl-amine Monomethyl]-tetranitrophenol

將5 —羥基—2 —硝基—苯醛（5 g，29.9毫莫耳）和4 一胺基—1 —苄基哌啶（5·6 ml，29.9毫莫耳）置入乙醇（ 3 0 ml )中。室溫下攪拌所生成之懸浮液20分鐘，隨後以 超過10分鐘之時間逐滴地加入氫硼化鈉（1」3 g，29.9毫 莫耳）之乙醇（10 ml )溶液。經該加入完成後，室溫下 攪拌該反應溶液1小時，隨後冷卻至〇°C並將濃NH4C1溶液 加該反應混合物中直至無氣泡產生爲止。真空下蒸發溶劑 並令所生成之粗混合物溶解於水（30 ml )和CH2C12 ( 4 ml )中。分離相層，利用水（2x )和鹽水（2x )冲洗有機 層，將其置於Na2S04上乾燥，經過濾和濃縮後，生成所欲 之產物（5.8 g，57%) «LC/MS:tR =0.95 分，342.27 (ΜΗ) + 。 4一胺基一 3—〔 （1—干基一哌卩定一 4 —基一胺基）一甲基 〕一酚 -316- (312) 12845345-Hydroxy-2-nitro-benzaldehyde (5 g, 29.9 mmol) and 4-amino-1-benzylpiperidine (5·6 ml, 29.9 mmol) were placed in ethanol (30) Ml). The resulting suspension was stirred at room temperature for 20 minutes, and then a solution of sodium borohydride (1"3 g, 29.9 mmol) in ethanol (10 ml) was added dropwise over 10 minutes. After completion of the addition, the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, then cooled to 〇 ° C and concentrated NH 4 Cl solution was added to the reaction mixture until no bubbles were formed. The solvent was evaporated under vacuum and the resulting crude mixture was dissolved in water (30 ml) and CH2C12 (4 ml). The layers were separated and the organic layer was washed with water (2x) and brine (2x), dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the desired product (5.8 g, 57%) «LC/MS:tR =0.95 points, 342.27 (ΜΗ) + . 4-Amino-3-((1--dry-piperidine- 4-amino-amino)-methyl]-phenol-316- (312) 1284534

OH 將（1 —苄基一哌啶一 4 一基）一（2 —硝基一苄基） 一胺（0.25 g，0.7毫莫耳）和鋅粉（0·2 g，過量）置入 75%乙酸水溶液（8 ml )中並於60下攪拌2小時。經冷 卻至室溫後’真空下除去溶劑並令所生成之粗混合物溶解 於水（10 ml )中，隨後加入nh40H直至該溶液之pH爲3。 利用CHAl2 ( 3x )萃取該溶液。集中有機層，經水（2χ ) 和鹽水（2χ )冲洗，置於Na2S〇4上乾燥，經過濾和濃縮後 生成所欲之產物（〇·18 g，79%)。 3-（1—;基一_0定—4 一基）一6-經基—3，4_ 二氫— 1H—喹唑啉_2—酮OH put (1-benzyl-piperidine-4-yl)-(2-nitro-benzyl)-amine (0.25 g, 0.7 mmol) and zinc powder (0.2 g, excess) into 75 Aqueous acetic acid (8 ml) was added and stirred at 60 for 2 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under vacuum and the resulting crude mixture was dissolved in water (10 ml), then nh40H was added until the pH of the solution was 3. The solution was extracted using CHAl2 (3x). The organic layer was concentrated, washed with water (2 χ) and brine (2 χ), dried over Na 2 〇 4, filtered and concentrated to give the desired product ( 〇········· 3-(1—;基-_0定—4一基)-6-yl- 3,4-dihydro-1H-quinazoline-2-one

於〇°C下令4一胺基一 3— 〔（ 1 一苄基一哌啶一 4一基 一胺基）一甲基〕-酚（〇·16 g，〇·51毫莫耳）之四氫呋 喃（3 ml)攪拌溶液與羰基二咪唑（52 mg, 〇·51毫莫耳 )反應。於〇 °C下攪拌該反應溶液3 〇分鐘並於迴流狀態下 再擾件1小時。經冷卻至室溫後’蒸發溶劑並藉由管柱層4-Ethylamino-3-[(1-benzyl-piperidine-4-yl-monoamino)-methyl]-phenol (〇·16 g, 〇·51 mmol) tetrahydrofuran was prepared at 〇 °C (3 ml) The stirred solution was reacted with carbonyldiimidazole (52 mg, 〇·51 mmol). The reaction solution was stirred at 〇 ° C for 3 Torr and re-scrambled for 1 hour under reflux. After cooling to room temperature, 'evaporate the solvent and pass the column layer

析純化殘餘物以生成所欲之產物（100 mg，57% ) 。LC /MS: tR=1.09分，338·28(ΜΗ) + 〇 -317 - (313) 1284534 6 —羰基—3 —哌啶一 4一基一 3，4一二氫一1H - Cl奎唑啉_ 2—酮The residue was purified to give the desired product (100 mg, 57%). LC / MS: tR = 1.09 min, 338·28 (ΜΗ) + 〇-317 - (313) 1284534 6 —carbonyl-3 —piperidin-4-yl- 3,4-dihydro- 1H-Cl quinazoline _ 2-ketone

利用氮氣冲洗3 — ( 1 —苄基一哌啶一 4 —基）一 6 _羥 基一 3，4一二氫一 1H — D奎哩啉—2 —酮（100 mg，0.3毫莫 耳）之甲醇（5ml)溶液，並令其與Pd/C(10%，10mg )反應。利用氫氣冲洗該燒瓶並令其於氫氣下隔夜攪拌。 利用氮氣冲洗該反應溶液，經由通過寅氏過濾並進行濃縮 。管柱層析生成所欲之產物（60 mg，81% ) 。LC/ MS : tR= 〇·75 分，248.22 ( MH ) +。 Ν— (1—苄基一哌啶—4 一基）一 2—甲氧基一 6—硝基一 苯醯胺Rinse 3-(1-benzyl-piperidin-4-yl)-6-hydroxy- 3,4-dihydro-1H-D-quinoxaline-2-one (100 mg, 0.3 mmol) with nitrogen A solution of methanol (5 ml) was added and allowed to react with Pd/C (10%, 10 mg). The flask was flushed with hydrogen and allowed to stir overnight under hydrogen. The reaction solution was flushed with nitrogen, filtered through Celite and concentrated. Column chromatography gave the desired product (60 mg, 81%). LC/MS : tR = 〇·75 min, 248.22 (MH)+. Ν-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-2-methoxy- 6-nitro-benzoguanamine

將2 —甲氧基一 6 —硝基一苯甲酸（2.0 g，10.1毫莫耳 )、4一胺基—1 一苄基哌啶（1.9 ml，10.1毫莫耳）、1 一 羥基苯並三唑（1.43 g，10.5毫莫耳）及1 一（3 —二甲基 胺基丙基）一 3-乙基羰二醯亞胺（1·9 g，10·1毫莫耳） 置入乙酸乙酯（25 ml )中。對該溶液加入三乙胺（4.2 ml ，3 0 · 3毫莫耳）並於4 0 °C下攪拌該反應混合物2小時。經 -318- (314) 1284534 冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯稀釋該混合物，經水（2x )2-methoxy-6-nitro-benzoic acid (2.0 g, 10.1 mmol), 4-amino-1-benzylpiperidine (1.9 ml, 10.1 mmol), 1-hydroxybenzoyl Triazole (1.43 g, 10.5 mmol) and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbonyldiimide (1·9 g, 10·1 mmol) Ethyl acetate (25 ml). Triethylamine (4.2 ml, 3 0 · 3 mmol) was added to the solution and the mixture was stirred at 40 ° C for 2 hr. After cooling to room temperature via -318- (314) 1284534, the mixture was diluted with ethyl acetate, water (2x)

、5% NaHC03溶液及鹽水（2x)冲洗，置於Na2S〇4上乾 燥，經過濾和濃縮後生成所欲產物（3 · 2 g，8 6 % ) 。LC /MS: tR=l.l〇分，370.28 (MH) +。 (2 —胺基一 6-甲氧基一爷基）一（1 一卡基一脈B定一 4一 基）一胺Rinse with 5% NaHC03 solution and brine (2x), dry on Na2S 〇4, filtered and concentrated to give the desired product (3 · 2 g, 8 6 %). LC / MS: tR = 1.l 〇, 370.28 (MH) +. (2 -Amino- 6-methoxy-l-yl)-(1 - cardyl one-pulse B-1-4 A-amine)

將N— (1—卡基一呢D定一 4 一基）一 2 —甲氧基_ 6 — 硝基一苯醯胺（1 · 〇 g，2 · 8毫莫耳）和氫化鋁鋰（0 · 3 1 g ，8.45毫莫耳）置入經火焰乾燥之燒瓶中。加入無水1，4 一二噁烷（1 5 ml )。以超過1小時之時間令該混合物緩慢 地至迴流狀態並於迴流狀態下攪拌1 6小時。令該反應混合 物冷卻至0 °C，藉由逐滴地加入甲醇以破壞過量之氫化鋁 鋰，隨後小心地加入20% KOH溶液。過濾該鋁鹽，濃縮 濾液，其係用於下一個步驟中。 3— （1 一卡基一P辰D定一4 一基）一 8—甲氧基一 3，4一二氫 —1 Η - _唑啉—2 -酮 -319- (315) 1284534 ΟN-(1-carboxyl-D-D-1-4)- 2-methoxy-6-nitro-benzoguanamine (1 · 〇g, 2 · 8 mmol) and lithium aluminum hydride ( 0 · 3 1 g , 8.45 millimoles) was placed in a flame dried flask. Anhydrous 1,4-dioxane (1 5 ml) was added. The mixture was slowly brought to reflux under a period of more than 1 hour and stirred under reflux for 16 hours. The reaction mixture was allowed to cool to 0 ° C, and excess lithium aluminum hydride was destroyed by dropwise addition of methanol, followed by careful addition of a 20% KOH solution. The aluminum salt was filtered and the filtrate was concentrated, which was used in the next step. 3-(1-cardyl-P-D D-1-4)- 8-methoxy- 3,4-dihydro- 1 Η- oxazoline-2-one-319- (315) 1284534 Ο

於ο °C下令（2 —胺基—6 —甲氧基一苄基）一（1 一苄 基一哌啶一4一基）一胺（0·2 g，〇·62毫莫耳）之四氫呋 喃（3 ml )攪拌溶液與羰基二咪唑（99 mg，〇 62毫莫耳 )反應。於下攪拌該反應溶液30分鐘並於迴流狀態下 攪拌1小時。經冷卻至室溫後，蒸發溶劑並藉由管柱層析 純化殘餘物，生成所欲之產物（150 mg，68% ) 。LC/ MS:tR=1.41 分，352·30(ΜΗ)+。 8—甲氧基一 3 —哌啶一 4 —基一 3，4一二氫一 1Η—喹唑啉 —2 —酮(2 -Amino-6-methoxy-benzyl)-(1-benzyl-piperidin-4-yl)-amine (0.2 g, 〇62 mmol) was ordered at ο °C A stirred solution of tetrahydrofuran (3 ml) was reacted with carbonyldiimidazole (99 mg, 〇62 mmol). The reaction solution was stirred for 30 minutes and stirred under reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and purified mjjjjjjjjjj LC/MS: tR = 1.41 min, 352·30 (ΜΗ)+. 8-methoxy-3 Piperidin-4-yl- 3,4-dihydro- 1Η-quinazoline-2-one

利用氮氣冲洗3 — ( 1 —苄基一卩尼啶—4 —基）一 8 -甲 氧基一3，4 —二氫一1Η— 哇唑啉一2 —酮（100 mg，〇·28 毫莫耳）之甲醇（5 ml)溶液，並令其與Pd/C(l〇% ’ 1 0 mg )反應。利用氫氣冲洗該燒瓶，並於氫氣下進行隔 夜攪拌。利用氮冲洗該反應溶液，經由通過寅氏鹽過濾、’ 並進行濃縮。管柱層析生成所欲之產物（6 8 mg ’ 9 3 % ) 〇 LC/MS: tR = 1.11 分，262.23 (MH)卜。 -320- (316) 1284534 N — ( 1 -卡基—哌U定—4 一基）一2-氯一 6-硝基—苯釀 胺Rinse with nitrogen - 3-(1-benzyl-mononitidine-4-yl)-8-methoxy-3,4-dihydro-1 oxime- oxazoline-2-one (100 mg, 〇·28 毫A solution of methanol (5 ml) and reacted with Pd/C (10%). The flask was flushed with hydrogen and stirred overnight under hydrogen. The reaction solution was washed with nitrogen, filtered through yttrium salt, and concentrated. Column chromatography gave the desired product (6 8 mg &lt;RTI ID=0.0&gt;&gt; -320- (316) 1284534 N — ( 1 -Kaki-Petro-U--4-yl)- 2-Chloro-6-Nitro-Benzene Amine

將2 —氯一 6—硝基一苯甲酸（1.2 g，5.97毫莫耳）、 4 _胺基一 1 —苄基哌啶（1 · 1 ml，5.9 7毫莫耳）、1 —羥基 苯並三唑（0.84 g，1.05當量）及1— (3 -二甲基胺基丙 基）一3 —基乙基羰基二醯胺亞胺（1.1 g，1.05當量）置 入乙酸乙酯（20 ml)中。加入三乙胺（2.5 ml，3.0當量 )並於40°C下攪拌該反應混合物2小時。經冷卻至室溫後 ，利用乙酸乙酯稀釋該混合物，經水（2x ) 、5 %2-Chloro-6-nitro-benzoic acid (1.2 g, 5.97 mmol), 4-amino- 1-benzylpiperidine (1 · 1 ml, 5.9 7 mmol), 1-hydroxybenzene And triazole (0.84 g, 1.05 equivalent) and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ylethylcarbonyldiamine imine (1.1 g, 1.05 equivalent) were placed in ethyl acetate (20) In ml). Triethylamine (2.5 ml, 3.0 eq.) was added and the reaction mixture was stirred at 40 ° C for 2 hr. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate, water (2x), 5%

NaHC03溶液及鹽水（2x )冲洗，置於Na2S04上乾燥，經 過濾和濃縮後生成所欲之產物（1 · 9 g，8 5 % )。 (2 —胺基—6 —氯一卡基）—（1—爷基一哌Π定—4 一基） -胺The NaHC03 solution and brine (2x) were washed, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the desired product (1·9 g, 8 5 %). (2 -Amino-6-chloro-carbyl)-(1------------------)

將Ν- （1—;基一卩底Β定—4一基）一2_氯—6-硝基 —苯醯胺（1.67 g，4.47毫莫耳）和氫化鋁鋰（0.51 g， 1 3.4 3毫莫耳）置入經火焰乾燥之燒瓶中。加入無水1，4 一二噁烷（1 5 ml )。令該混合物緩慢地至迴流狀態並攪 拌1 6小時。冷卻該反應混合物至0 °C，藉由逐滴地加入甲 -321 - (317) 1284534 醇以破壞過量之氫化鋁鋰，隨後小心地加入2 0 % κ Ο Η溶 液。過濾該鋁鹽，濃縮濾液，其係用於下一個反應中。 3—（1一苄基一哌啶—4—基）—8—氯—3,4—二氫一 1 Η —喹唑啉一 2 —酮Ν-(1—; 基基卩底定-4一基)- 2_Chloro-6-nitro-benzoguanamine (1.67 g, 4.47 mmol) and lithium aluminum hydride (0.51 g, 1 3.4) 3 millimoles) was placed in a flame dried flask. Anhydrous 1,4-dioxane (1 5 ml) was added. The mixture was allowed to slowly reflux and stirred for 16 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C, and an excess of lithium aluminum hydride was destroyed by dropwise addition of methyl-321 - (317) 1284534 alcohol, followed by careful addition of a 20% κ Ο 。 solution. The aluminum salt was filtered and the filtrate was concentrated and used in the next reaction. 3-(1-benzyl-piperidin-4-yl)-8-chloro-3,4-dihydro-1 quinone-quinazoline-2-one

CICI

於〇°C下令（2-胺基〜6〜氯一苄基）_ (1 一苄基_ 喊U定一4-基）一胺（0.66 g，2〇毫莫耳）之四氫呋喃（8 ml )攪拌溶液與羰基二咪唑f κ 1 Λ 一 _ w= _ 土（ 〇·36 g，2.05毫莫耳）反應 。於〇°C下攪拌該反應溶液3〇分#廿^ w 3 0分鐘並於迴流下狀態下攪拌i 小時。經冷卻至室溫後，蔹翁的顏丨n i …、發浴劑並藉由管柱層析純化殘 餘物以生成所欲之產物（〇.58 1.40 分，3 5 6.2 5 ( MH ) + 〇((2-Amino~6~chloro-benzyl)-(1-benzyl-Sound- 4-yl)-amine (0.66 g, 2 〇 mmol) of tetrahydrofuran (8 ml) The stirred solution was reacted with carbonyldiimidazole f κ 1 Λ a _ w = _ soil (〇·36 g, 2.05 mmol). The reaction solution was stirred at 〇 ° C for 3 minutes, and stirred under reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, the residue was purified by column chromatography to produce the desired product (〇.58 1.40 min, 3 5 6.2 5 (MH) + 〇

g，82% ) 〇 LC/ MS : tRg, 82%) 〇 LC/ MS : tR

2 —氯一 3 —呢D定—4 —基〜 一酮 4 一二氫一 1H—喹唑啉一22 —Chloro-3 —D D- 4 —yl~-one ketone 4-dihydro- 1H-quinazoline-2

利用氮氣冲洗3 — ( 1〜半# nr ^ 卞基一 l|R卩疋一 4 —基）一8 -氯 2 —酮（0.17 g，0.48 毫莫 ，4 —二氫一 1 Η —喹D坐啉 -322- (318) 1284534 耳）之甲醇（10 ml)溶液，並令其與Pd/C(10%，17 mg )反應。加入三氟乙酸（0·2 ml )，利用氮氣冲洗該混 合物，隨後於氫氣下進行隔夜攪拌。利用氮氣冲洗該反應 溶液，經由通過寅氏過濾，並進行濃縮。管柱層析生成所 欲之產物（1〇〇 mg，79%) 。LC/MS: tR=0.99 分， 266.08 ( MH ) + ° 5 —溴一 1 Η _吲哚一 3 —腈Rinse with nitrogen - 3 - ( 1 ~ half # nr ^ 卞 一 - l | R 卩疋 4 - group) 8- chloro 2- ketone (0.17 g, 0.48 mM, 4 - dihydro - 1 Η - quinone D A solution of the morpholine-322-(318) 1284534 ear in methanol (10 ml) was obtained and allowed to react with Pd/C (10%, 17 mg). Trifluoroacetic acid (0.2 ml) was added and the mixture was flushed with nitrogen and then stirred overnight under hydrogen. The reaction solution was flushed with nitrogen, filtered through Celite, and concentrated. Column chromatography gave the desired product (1 mg, 79%). LC/MS: tR = 0.99 min, 266.08 ( MH ) + ° 5 - bromo - 1 Η _ 吲哚 - 3 - carbonitrile

CNCN

於迴流狀態下加熱5 -溴一吲哚一 3 -醛（5 g，2 2 · 3 毫莫耳）和磷酸氫二銨（15·6 g，31.8毫莫耳）之1一硝基 丙烷（66 ml )和乙酸（22 ml )的混合物16小時。經冷卻 至室溫後，減壓下除去溶劑並將水加入至該黑色殘餘物中 。經過短暫之時間，迅速沈澱出5 -溴一 1 Η -哨哚一 3 - 腈。過濾該固體，經水冲洗數次，隨後乾燥數小時，生成 所欲之產物（4.3 g，86% )。 H-NMR ( CD3OD) δ 7.40 ( m，2H)，7.77 ( s，1H) ，7.97(s，2H)。質譜：222·95(μη) +。 5 —甲醯基一 1 Η —吲哚—3 —腈Heating 5-bromo-mono- 3-aldehyde (5 g, 2 2 · 3 mmol) and diammonium hydrogen phosphate (15·6 g, 31.8 mmol) of 1-nitropropane under reflux A mixture of 66 ml) and acetic acid (22 ml) was used for 16 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and water was added to the residue. After a short period of time, 5-bromo-1 Η-whistle-3-nitrile was quickly precipitated. The solid was filtered, washed with water several times and then dried for several hours to give the desired product (4.3 g, 86%). H-NMR (CD3OD) δ 7.40 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.97 (s, 2H). Mass spectrum: 222·95 (μη) +. 5 —Methyl fluorenyl 1 Η —吲哚 —3 —nitrile

將5 —溴—1Η -吲哚—3 —腈（4·25 g，1 9·23毫莫耳 -323- (319) 12845345-Bromo-1Η-吲哚-3-nitrile (4·25 g, 19.23 mmol-323-(319) 1284534

)和氫化鈉（0.51 g，21 ·2毫莫耳）載入至含有磁石攪拌 棒且經火焰乾燥之圓底燒瓶中。於室溫和氮氣下，加入乾 四氫呋喃（2 4 ml )。室溫下攪拌該混合物1 5分鐘，期間 該溶液轉呈均質狀。冷卻該攪拌混合物至一 7 8 °C，隨後以 超過數分鐘之時間加入另丁基鋰之環己烷溶液（1.4M， 30.2 ml ’ 2.2當量）。於—7 8 °C下經1小時後，緩慢地加入 二甲基甲醯胺（6.0 ml )並令該混合物隔夜回溫至室溫。 冷卻該溶液至0 °C並令其小心地與1 N H C 1 ( 4 5 m 1 )反應。 經數分鐘後，加入NaHC03固體直至pH達至9至10。分離 兩層，利用乙酸乙酯冲洗水層2次。利用水（2 X )和鹽水 (2x )冲洗結合之有機層，置於Na2S04上乾燥，並進行濃 縮。管柱層析生成純產物（2.4 g，72%) 。LC/MS: tR = 0·99分，171.07( ΜΗ )+ 〇 2—苄氧羰基胺基一 3 -（3 —氰基—1Η —吲哚一5 —基） 一丙烯酸甲酯 φAnd sodium hydride (0.51 g, 21.2 mmol) was loaded into a flame-dried round bottom flask containing a magnet stir bar. Dry tetrahydrofuran (24 ml) was added at room temperature under nitrogen. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes during which time the solution turned to homogeneity. The stirred mixture was cooled to 78 ° C, and then a solution of additional butyl lithium in cyclohexane (1.4 M, 30.2 ml ' 2.2 equivalents) was added over a period of several minutes. After 1 hour at -78 °C, dimethylformamide (6.0 ml) was slowly added and the mixture was warmed to room temperature overnight. The solution was cooled to 0 °C and carefully reacted with 1 N H C 1 ( 4 5 m 1 ). After a few minutes, the NaHC03 solid was added until the pH reached 9 to 10. The two layers were separated and the aqueous layer was washed twice with ethyl acetate. The combined organic layers were rinsed with water (2X) and brine (2x), dried on Na2SO4, and concentrated. Column chromatography gave the pure product (2.4 g, 72%). LC/MS: tR = 0·99 min, 171.07 ( ΜΗ ) + 〇 2 -benzyloxycarbonylamino-3 -(3-cyano-1 Η-吲哚-5-yl) methyl acrylate φ

室溫下令N-苄氧羰基- α 一亞磷羧基甘胺酸三甲酯 (1.68 g，5.1毫莫耳）之四氫呋喃（1〇 ml )攪拌溶液與 四甲基胍（0.6 ml，1.1當量）反應。經1〇分鐘後，加入5 —甲醯基一1H —吲哚—3 -腈（0.72 g，4.24毫莫耳）。 - 324- (320) 1284534 室溫下經攪拌3天後，蒸發溶劑並利用（2x )和鹽水（2x )冲洗殘餘物’置於Na2S04上乾燥，並進行濃縮。管柱層 析產生純產物（1.3 g，82%) 。LC/MS: tR=1.43 分， 3 76.22 ( MH )丨。 (±) — 2 —胺基一 3— （3—氰基一1H —吲哚一5—基）一 丙酸甲酯Stirring solution of N-benzyloxycarbonyl-α-phosphorus carboxyglycolic acid trimethyl ester (1.68 g, 5.1 mmol) in tetrahydrofuran (1 〇ml) with tetramethyl hydrazine (0.6 ml, 1.1 eq.) at room temperature reaction. After 1 minute, 5-methylmethyl-1H-indole-3-carbonitrile (0.72 g, 4.24 mmol) was added. - 324- (320) 1284534 After stirring for 3 days at room temperature, the solvent was evaporated and the residue was washed with (2x) and brine (2x). Column chromatography gave a pure product (1.3 g, 82%). LC/MS: tR = 1.43 min, 3 76.22 (MH). (±) — 2 —Amino- 3—(3-cyano-1H-indole-5-yl)-propionic acid methyl ester

利用氣氣冲洗2—爷氧鑛基胺基—3— (3 —氛基一 1H —吲唑一 5—基）一丙烯酸甲酯（0.5 g，1.3毫莫耳）之甲 醇（8 ml)溶液，並令其與Pd/C(10%，50mg)反應。 利用氫氣冲洗該燒瓶並令其於氫氣下隔夜攪拌。利用氮氣 冲洗該反應溶液，經由通過寅氏鹽過濾，並進行濃縮。管 柱層析產生所欲之產物（〇·3 g，92%) 。LC/MS: tR = 0.80分，244·20 ( ΜΗ ) +。 實施例202 (±) — 3 — （3 — 氰基一 1Η—吲哚一5 —基）一2— { 〔4 —(2—酬基一1’ 4 — 一^氣一2H—D奎Π坐琳一 3 —基）一呢 啶一 1一羰基〕一胺基} 一丙酸甲酯 -325- (321) 1284534A solution of methyl methacrylate (0.5 g, 1.3 mmol) in methanol (8 ml) was flushed with a gas-purifying solution of 2-oxo orthoamine- 3 - (3-amino-1H-carbazole-5-yl)-methyl acrylate. And let it react with Pd/C (10%, 50 mg). The flask was flushed with hydrogen and allowed to stir overnight under hydrogen. The reaction solution was flushed with nitrogen, filtered through celite, and concentrated. Column chromatography gave the desired product (〇·3 g, 92%). LC/MS: tR = 0.80 min, 244.20 ( ΜΗ) +. Example 202 (±) — 3 — (3 — cyano - 1 Η - 吲哚 - 5 - group) - 2 - { [4 - (2 - 付基一1' 4 - 一^一一2H-D 奎Π坐琳一三—基)一” pyridine-1 carbonyl]monoamine} methyl propionate-325- (321) 1284534

於〇 °C下令2 _胺基—3 -（ 3 —氰基一 1 Η —吲哚—5 — 基）一丙酸甲酯（25 mg，0.11毫莫耳）之四氫呋喃（3 ml)攪拌溶液與羰基二咪唑（17.5 mg，1.1當量）反應。 於〇°C下攪拌該反應混合物5分鐘，令其回溫至室溫再攪拌 10分鐘，隨後與3 -哌啶—4 —基—3，4 —二氫—1H—喹 唑啉一 2—酮（25 mg，1.1當量）反應。室溫下隔夜攪拌 該混合物。蒸發溶劑並藉由管柱層析純化殘餘物，生成白 色粉末（40 mg，75%) 。LC/MS: tR=1.37 分，501.33 (MH) + 。 實施例203 (土）一 4 — ( 2 —酬I 基 一 1，4 — 一•氣—2 Η — 口奎 口坐琳一3 — 基）一哌D定—1 —竣酸〔2 —〔 1，4 〕聯哌D定_ 1 —基 —1— (3 —氰基-1Η —吲哚一5—基甲基）一 2 —酮基一 乙基〕一醯胺 - 326 - (322) 1284534 ΟStirring solution of 2 -amino-3-( 3 -cyano- 1 -indolyl-5-yl)-propionic acid methyl ester (25 mg, 0.11 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml) at 〇 °C Reaction with carbonyl diimidazole (17.5 mg, 1.1 equivalents). The reaction mixture was stirred at 〇 ° C for 5 minutes, allowed to warm to room temperature and stirred for another 10 minutes, followed by 3-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-quinazoline-2. Ketone (25 mg, 1.1 equivalents) was reacted. The mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated and the residue was purified to purified white crystals eluted LC/MS: tR = 1.37 min, 501.33 (MH)+. Example 203 (土)一4 - (2 - reward I base -1,4 - one • gas - 2 Η - mouth Kuikou sitting on a 3 - base) - a pipe D D - 1 - citrate [2 - [ 1,4 〕 hydrazide D _ 1 -yl-1 - (3 - cyano-1 Η - fluorenyl 5-ylmethyl)-2- keto-ethyl] decylamine - 326 - (322) 1284534 Ο

室溫下令3— (3 —氰基—1H—D引D朵—5 —基）一 2- { [ 4 — ( 2 一 酬| 基 一 1 ’ 4 一 氣一2 Η — D 奎 口坐琳 一 3 —基） —哌啶—1 一羰基〕—胺基}-丙酸甲酯（15 mg，0.03毫 莫耳）之甲醇（0.6 ml)溶液與LiOH單水合物（3.0 mg， 2.5當量）之水（0 . 1 ml )溶液反應。室溫下攪拌該溶液2 小時。冷卻該溶液至〇°C，令其與1M KHS04水溶液（60 // 1，2.0當量）反應，隨後蒸發溶劑以生成粗酸，其係未 經純化而直接使用。令該粗酸溶解於冷卻至〇 t之二甲基 甲醯胺（0.4 ml)中，隨後先後加入CH2C12(0.2 ml) 、4 一哌啶基一哌啶（Π mg，2 · 2當量）、N，N -二異丙基 乙胺（12#1，2.3 當量）及 PyBOP(19mg，1.2 當量）。 於〇 °C下攪拌該溶液1 5分鐘，令其回溫至室溫，再攪拌1 . 5 小時，隨後進行濃縮。藉由管柱層析純產物，生成1 〇. 1 mg ( 52%，2步驟）。 ^-NMR ( CD3〇D ) (5 1.60— 2.10( m，14H) ，2.53(d ，J=13.0，1H) ，2.58(d，J=12.2，lH)，2.65—3.00 (111，7H) ，3.12(d，J=7.0，lH) ，3.17(d，J=7.0 ，：IH) ，3.84(s，lH) ，3.46(bs，lH) ，4.08-4.86(At room temperature, 3 - (3 - cyano - 1H - D leads to D - 5 - base) - 2- { [ 4 — ( 2 付 | 基一 1 ' 4 一气一 2 Η — D 奎口坐琳一3-(3)-piperidine-1 monocarbonyl]-amino}-propionic acid methyl ester (15 mg, 0.03 mmol) in methanol (0.6 ml) and LiOH monohydrate (3.0 mg, 2.5 eq.) Water (0.1 ml) solution was reacted. The solution was stirred at room temperature for 2 hours. The solution was cooled to 〇 ° C and allowed to react with 1M aqueous KHS04 (60 // 1, 2.0 eq.), then solvent was evaporated to yield crude acid, which was used without purification. The crude acid was dissolved in dimethylformamide (0.4 ml) cooled to 〇t, followed by CH2C12 (0.2 ml), 4-piperidinyl-piperidine (Π mg, 2 · 2 equivalents), N,N-diisopropylethylamine (12#1, 2.3 eq.) and PyBOP (19 mg, 1.2 eq.). The solution was stirred at 〇 ° C for 15 minutes, allowed to warm to room temperature, stirred for an additional 1.5 hours, and then concentrated. The pure product was purified by column chromatography to give 1 〇. 1 mg (52%, 2 steps). ^-NMR ( CD3 〇 D ) (5 1.60 - 2.10 ( m, 14H) , 2.53 (d , J = 13.0, 1H), 2.58 (d, J = 12.2, lH), 2.65 - 3.00 (111, 7H), 3.12 (d, J = 7.0, lH), 3.17 (d, J = 7.0,: IH), 3.84 (s, lH), 3.46 (bs, lH), 4.08-4.86 (

ni，5H) ，4.70 ( ni，1H) ，5.02(dd，J=8.3，6.7，lH -327 - (323) 1284534 )’ 6.79(d，J=7.6，1H) ，6·9(ιιι，1H) ，7.10(dd ，J=7.3，7.9，1H) ，9.18(S，1H) ，7.15(dd，J = 7.3，7·6，1H) ，7.30(m，lH) ，7.50( m，lH) » 8.00 (s，1 H )。質譜：6 4 7 · 4 1 ( Μ H ) 1。 3— （4一溴一 2—甲基一苯基胺基）一2—甲基一丙嫌酸乙 酯Ni,5H) , 4.70 ( ni,1H) ,5.02 (dd,J=8.3,6.7,lH -327 - (323) 1284534 )' 6.79(d,J=7.6,1H) ,6·9(ιιι,1H ), 7.10 (dd, J=7.3, 7.9, 1H), 9.18 (S, 1H), 7.15 (dd, J = 7.3, 7·6, 1H), 7.30 (m, lH), 7.50 (m, lH) » 8.00 (s, 1 H ). Mass spectrometry: 6 4 7 · 4 1 ( Μ H ) 1. 3-(4-Butyl-2-methyl-phenylamino)-2-methyl-propyl acetate

對4 —溴—2—甲基—苯胺（7.0 g，37.8毫莫耳）之乙 腈（8G ml )溶液，在冰冷卻下先後加入濃HC1 ( Η ml ) 、水（40 ml)及亞硝酸鈉（2.74 g，39·7毫莫耳）之水（ 4 0 m 1 )溶液以生成重氮鹽。於〇 °c下將該溶液逐滴地轉移 至50% KOH溶液（16 ml)和2 —甲基乙醯乙酸（5.38 ml ，3 8毫莫耳）之乙醇（5 〇 ml )溶液中。經加入完成後， 將該反應混合物倒入至冰水（1 5 0 m 1 )中並利用乙酸乙酯 進行萃取。利用鹽水（2x )冲洗有機層，置於Na2S04上乾 燥，經過濾和濃縮後生成標的化合物（7.5 g，66% )， 其係未經純化而直接使用。 ^-NMR ( CD3〇D ) (51.80(t，J=7.0，3H) ，2.13(s ，3H) ，2.29(s，3H) ，4.26(dd，J=5.8，7.0，lH) ，4.30(dd，J— 5·8’7·0，1Η) ，7.26(m，2H) ，7·43 -328- (324) 1284534 (m，1 Η )。質譜：3 2 3 · Ο 7 ( Μ N a ) 1。 5 —溴一7 —甲基一 1 Η —吲哚一2 —羧酸乙酯For 4-bromo-2-methyl-aniline (7.0 g, 37.8 mmol) in acetonitrile (8 g ml), add concentrated HC1 (Η ml), water (40 ml) and sodium nitrite under ice cooling. (2.74 g, 39·7 mmol) of water (40 m 1 ) solution to form a diazonium salt. This solution was transferred dropwise to a solution of 50% KOH solution (16 ml) and 2-methylacetamidine acetic acid (5.38 ml, 38 mmol) in ethanol (5 〇 ml) at 〇 °c. After completion of the addition, the reaction mixture was poured into ice water (10.5 m 1) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine (2×), dried over Na 2 EtOAc. ^-NMR (CD3〇D) (51.80 (t, J=7.0, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.26 (dd, J = 5.8, 7.0, lH), 4.30 (dd , J—5·8'7·0,1Η), 7.26(m,2H), 7.43-328- (324) 1284534 (m,1 Η). Mass Spectrum: 3 2 3 · Ο 7 ( Μ N a ) 1. 5 -Bromo-7-methyl-1 Η-吲哚2- 2 ethyl carboxylate

Br - 於Dean-Stark水分離器中且在迴流條件下，加熱對甲 苯磺酸單水合物（4.26 g，75毫莫耳）之甲苯（80 ml)溶 液1 . 5小時。加入5 —溴一7 —甲基一1 Η —吲哚一2 —羧酸乙 酯（7.5 g，25.0毫莫耳）之甲苯（40 ml)溶液並於迴流 狀態下加熱該反應混合物5小時。經冷卻至室溫後，將該 反應混合物倒入至冰水（1 20 ml )中並利用乙酸乙酯萃取 2次。集中有機層，經NaHC03溶液（2x )和鹽水（2x )冲 洗，置於Na2S04上乾燥，隨後進行過濾和濃縮。矽膠管柱 層析生成標的化合物（5.5 g，78% )。 1H-NMR ( CD3〇D ) ά 1 .35 ( t，J = 7.0，3H ) ，2.52 ( s ，3H) ，4.36(q，J=7.0，2H) ，7.13(s，lH) » 7.14 (s，lH) ，7.70(s，lH) ，11.90(s，lH)。質譜： 284.09 ( ΜΗ ) +。 5 —溴一7 —甲基—1 Η —吲哚The mixture of toluene (80 ml) of p-toluenesulfonic acid monohydrate (4.26 g, 75 mmol) was heated in a Dean-Stark water separator under reflux for 1.5 hours. A solution of 5-bromo-7-methyl-l-indole-2-ethyl carboxylate (7.5 g, 25.0 mmol) in toluene (40 ml) was added and the mixture was warmed under reflux for 5 hr. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into ice water (1 20 ml) and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was concentrated, washed with NaHCO.sub.3 (.sub.2) and brine (2x) and dried on Na.sub.2SO.sub. The title compound (5.5 g, 78%) was obtained by chromatography on a silica gel column. 1H-NMR ( CD3 〇 D ) ά 1 .35 ( t, J = 7.0, 3H ) , 2.52 ( s , 3H) , 4.36 (q, J = 7.0, 2H) , 7.13 (s, lH) » 7.14 (s , lH), 7.70 (s, lH), 11.90 (s, lH). Mass spec.: 284.09 ( ΜΗ ) +. 5 —Bromo-7-methyl—1 Η —吲哚

Br 將5 —溴一 7 —甲基一1 Η —吲哚一 2 —羧酸乙酯（5 · 3 g ，18.7毫莫耳）加入至KOH之1 ·· 1之水/乙醇混合物（20 -329- (325) 1284534 ml )溶液中並於迴流狀態下加熱1 2小時。經冷卻至室溫後 ，真空下除去溶劑並將所生成之殘餘物轉移至6N HC1溶液 (20 ml )中。過濾所生成之白色沈澱物，經水冲洗數次 ，並乾燥數小時。令粗固體溶解於喹啉（1 4 ml )中並於 迴流狀態下加熱4小時。經冷卻至室溫後，將粗混合物倒 入至冰水（1〇〇 ml )和濃HC1 ( 16 ml )之混合物中，經乙 酸乙酯（2x )和鹽水（2x )萃取，置於Na2S04上乾燥並進 行濃縮。自異丙醇再結晶所欲之產物係造成顯著之分解。 藉由矽膠閃蒸層析得到標的化合物（1 · 5 g，3 8 %，2步驟 )。LC/MS: tR=1.72 分，210.05 (MH) +。 5 —溴一 7 —甲基—1 Η —吲哚一3 —醛Br Add 5 - bromo-7-methyl- 1 - hydrazine - 2 - carboxylic acid ethyl ester (5 · 3 g, 18.7 mmol) to a KOH 1 · 1 water/ethanol mixture (20 - 329- (325) 1284534 ml) The solution was heated under reflux for 12 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed in vacuo and the residue formed was transferred to 6N EtOAc (20 mL). The resulting white precipitate was filtered, washed several times with water and dried for several hours. The crude solid was dissolved in quinoline (1 4 ml) and heated under reflux for 4 hours. After cooling to room temperature, the crude mixture was poured into a mixture of iced water (1 mL) and concentrated HCl (16 ml), extracted with ethyl acetate (2x) and brine (2x) and placed on Na2S04 Dry and concentrate. The desired product from the recrystallization of isopropanol caused significant decomposition. The title compound (1 · 5 g, 38%, 2 steps) was obtained by flash chromatography on silica gel. LC/MS: tR = 1.72 min, 210.05 (MH). 5-Bromo-7-methyl-1 Η-吲哚-1 aldehyde

令5 —溴一 7 —甲基一1Η—吲哚（1.2 g，5.71毫莫耳 )溶解於乙腈（6 m 1 )中並於—1 〇 °C至0 °C下將其緩慢地 轉移至溴亞甲基二甲基溴化銨（1.36 g’ 6·28毫莫耳）之 乙腈（9 m 1 )溶液中。於〇 °C下攪拌該反應溶液2小時，並 於室溫下攪拌3 0分鐘。蒸發溶劑並令粗混合物溶解於水中 且於5 0 °C下攪拌4小時。經冷卻至室溫後’利用乙酸乙酯 (2 X )萃取該粗混合物。集中有機層’經鹽水（2 X )冲洗 ，置於MgS04上乾燥，隨後進行過濾和濃縮。藉由矽膠閃 蒸層進行純化，生成所欲之化合物（0 ·7 g ’ 5 2 %，2步驟 -330- (326) 1284534 H-NMR ( CD3〇D ) 5 2·50 ( s，3H ) ，7.24 ( s， 1H ) ，8.34( m，lH) ，9.93(s，lH)。質譜：238.05 (Μ H ) + 〇 5 —溴一 7 —甲基一1 H —吲哚一3 —腈Let 5-bromo-7-methyl-l-indole (1.2 g, 5.71 mmol) be dissolved in acetonitrile (6 m 1 ) and slowly transferred to -1 ° C to 0 ° C to Bromomethylene dimethyl ammonium bromide (1.36 g '6·28 mmol) in acetonitrile (9 m 1 ). The reaction solution was stirred at 〇 ° C for 2 hours and at room temperature for 30 minutes. The solvent was evaporated and the crude mixture was dissolved in water and stirred at 50 ° C for 4 hours. After cooling to room temperature, the crude mixture was extracted with ethyl acetate (2×). The concentrated organic layer was rinsed with brine (2×), dried over MgSO 4 and then filtered and concentrated. Purification by silica gel flash layer to give the desired compound (0 · 7 g ' 5 2 %, 2 steps -330- (326) 1284534 H-NMR (CD3〇D) 5 2·50 ( s, 3H ) , 7.24 ( s, 1H ) , 8.34 ( m, lH) , 9.93 (s, lH). Mass Spectrum: 238.05 (Μ H ) + 〇5 - bromo-7-methyl-1H-indole-3-nitrile

於迴流狀態下加熱5 —溴一吲哚一 3 —醛（0 · 7 g，2 · 94 毫莫耳）和磷酸氫二銨（2.05 g，15.5毫莫耳）之1 一硝基 丙烷（9 ml )和乙酸（3 ml )混合物1 6小時。經冷卻至室 溫後，減壓下除去溶劑並加水至黑色殘餘物中。經短暫時 間後，5 -溴一 1 Η —吲唑一 3 -腈迅速沈澱，經過濾後利 用水冲洗數次，經乾燥小時後，生成所欲之腈（〇 · 6 g， 87%) °LC/MS:tR=1.71 分，235.01 (ΜΗ) +。 5 —甲醯基一7 —甲基一1 Η —吲哚一3 —腈Heating 5-bromo-mono- 3-aldehyde (0 · 7 g, 2 · 94 mmol) and diammonium phosphate (2.05 g, 15.5 mmol) of 1-nitropropane under reflux (9) Mixture of ml) and acetic acid (3 ml) for 16 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and water was added to a black residue. After a short period of time, 5-bromo-1 hydrazine-carbazole-3-carbonitrile precipitates rapidly, and after filtration, it is washed several times with water. After drying for a while, the desired nitrile (〇·6 g, 87%) is formed. LC/MS: tR = 1.71 min, 235.01 (ΜΗ) +. 5 —Methyl fluorenyl 7 —methyl 1 Η —吲哚 3 —nitrile

將5 —漠一 7 —甲基一 1Η - D引D朵—3 —睛（0.58 g， 2.46毫莫耳）和NaH (68 mg，2.7毫莫耳）載入含有磁石 攪拌棒之經火焰乾燥的圓底燒瓶中。於室溫和氮氣下，加 入四氫呋喃（9 ml )。室溫下攪拌該混合物1 5分鐘’期間 -331 - (327) 1284534 該混合物轉呈均質狀。令該攪拌混合物冷卻至- 78 °C 超過數分鐘之時間加入另丁基鋰之環己烷（1.4M，3, ，2.2當量）溶液。於—78 °C下經1小時後，緩慢地加 甲基甲醯胺（0.9 ml )並令該混合物隔夜回溫至室溫 卻該溶液至〇°C並小心地加入IN HC1。經數分鐘後， NaHC03固體直至PH達至9 一 10。分離2層並利用乙 酯冲洗水層2次。利用水（2x )和鹽水（2x )冲洗結 有機層，置於Na2S04上乾燥，並進行濃縮。管柱層析 所欲之產物（60 mg，Μ% )和未反應之起始物（0.4 〇 LC/MS: tR=1.21 分，185·10(ΜΗ) +。 2 —苄氧羰基胺基—3 - （3 -氰基—7 -甲基一 1Η - 一 5—基）一丙烯酸甲酯 並以 8 ml 入二 。冷 加入 酸乙 合之 生成 g ) 吲哚5 - Molys 7 - methyl - 1 - D - D - 3 - eye (0.58 g, 2.46 mmol) and NaH (68 mg, 2.7 mmol) were loaded into a flame-dried tube containing a magnet stir bar In a round bottom flask. Tetrahydrofuran (9 ml) was added at room temperature under nitrogen. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes' period -331 - (327) 1284534. The mixture was converted to homogeneity. The stirred mixture was allowed to cool to -78 °C over a period of several minutes to add a solution of additional butyl lithium cyclohexane (1.4 M, 3, 2.2 eq.). After 1 hour at -78 °C, methylformamide (0.9 ml) was slowly added and the mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The solution was then taken to &lt;RTIgt; After a few minutes, the NaHC03 solids up to a pH of 9-10. The 2 layers were separated and the aqueous layer was rinsed twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (2x) and brine (2x), dried over Na2SO4, and concentrated. Column chromatography product (60 mg, Μ%) and unreacted starting material (0.4 〇LC/MS: tR=1.21 min, 185·10 (ΜΗ) +. 2-benzyloxycarbonylamino- 3-(3-Cyano-7-methyl-l-indole-5-yl)methyl acrylate and enter 2 in 8 ml. Cold addition of acid to form g) 吲哚

室溫下令Ν -苄氧羰基一 α 一亞磷羧基甘胺酸三 (180 mg，0.54毫莫耳）之四氫呋喃（3 ml)攪拌溶 四甲基胍（40 // 1，1 · 1當量）反應。經！ 0分鐘後，力丨 一甲釀基一7 —甲基—1H—D引D朵一 3 —腈（50 mg，0· 莫耳）。室溫下經攪拌3天後，蒸發溶劑並利用水（ 和鹽水（2x )冲洗殘餘物，置於MgS〇4上乾燥，隨後 甲酯 液與 ]入5 27毫 2x ) 進行 - 332 - (328) 1284534Ν-Benzyloxycarbonyl-α-phosphonium carboxyglycine tris(180 mg, 0.54 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml) was stirred at room temperature to dissolve tetramethylguanidine (40 // 1,1 ·1 equivalent) reaction. through! After 0 minutes, the 丨 甲 酿 一 7 7 7 - methyl - 1H - D lead D - 3 - nitrile (50 mg, 0 · Mo). After stirring for 3 days at room temperature, the solvent was evaporated and the residue was washed with water (and brine (2×), dried over MgS 4 and then taken to 5 27 s 2x) - 332 - (328 ) 1284534

濃縮。管柱層析生成純產物（1 Ο 0 m g，9 5 % ) 。L C / M S ·· tR = 1 ·59分，390.24 ( ΜΗ ) +。 (±) — 2—胺基一3 — （3 —氰基一 7—甲基一1H—吲哚一 5—基）一丙酸甲酯 〇concentrate. Column chromatography yielded the pure product (1 Ο 0 m g, 9 5 %). L C / M S ·· tR = 1 · 59 points, 390.24 ( ΜΗ ) +. (±) — 2—Amino-3—(3-cyano-7-methyl-1H—indolyl 5-yl)methylpropionate 〇

利用氮氣冲洗2—苄氧羰基胺基一 3 —（3 -氰基一 7一 甲基_1H —吲哚一5—基）一丙烯酸甲酯（0.1 g，〇·26毫 莫耳）之甲醇（2·5 ml)溶液，隨後令其與Pd/C(l〇% ，1 0 mg )反應。利用氫氣冲洗該燒瓶並於氫氣下進行隔 夜攪拌。利用氮氣冲洗該反應溶液，經由通過寅氏鹽過濾 並進行濃縮。管柱層析生成所欲之產物（60 mg，90% )Flushing 2-benzyloxycarbonylamino 3-(3-cyano-7-methyl-1H-fluoren-5-yl)-methyl acrylate (0.1 g, 〇·26 mmol) of methanol with nitrogen (2.5 ml) solution was then allowed to react with Pd/C (10%, 10 mg). The flask was flushed with hydrogen and stirred overnight under hydrogen. The reaction solution was flushed with nitrogen, filtered through Celite and concentrated. Column chromatography to produce the desired product (60 mg, 90%)

。LC/MS: tR=0.93 分，258·22(ΜΗ) +。 實施例204 (±) — 4一 （2 —酮基一 1，4一 二氫一2Η—曈唑啉一 3 基）一哌啶—1 一羧酸〔1 —〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / 一 —1 (3 —氯基一 7 —甲基一 1Η — D引D朵一 5 —基甲基）一 2 酮基一乙基〕一醯胺 -333- (329) 1284534. LC/MS: tR = 0.93 min, 258.22 (ΜΗ) +. Example 204 (±) — 4—(2-keto-1,4-dihydro-2-pyrazine-3-yl)-piperidine-1 monocarboxylic acid [1-[1,4/] hydrazine Acridine-1 / 1-1 (3 - chloro) - 7 - methyl - 1 - - D - D - 5 - methyl) - 2 - keto-ethyl - decylamine - 333 - (329) 1284534

如前述實施例203之方法進行製備：h-NMRCCDsOD )ό 1.55-2.01 (m，16H) ，2.50(s，3H) » 2.80-3.20 (m，9H) ，4·10— 4.40(m，7H) ，4.90(m，3H)， 6.72(d，J=7.9，lH) ，6.93(dd，J=8.5，8.5，lH) ，7.40(s，lH) ，7.88(s，1H) ，7.99(s，1H) 〇 質 譜：651·57(ΜΗ) +。 4 —溴一 2 —異丙基—6 -甲基一苯基胺Prepared as described in Example 203 above: h-NMR CCDs OD) ό 1.55-2.01 (m, 16H), 2.50 (s, 3H) » 2.80-3.20 (m, 9H), 4·10 - 4.40 (m, 7H) , 4.90 (m, 3H), 6.72 (d, J = 7.9, lH), 6.93 (dd, J = 8.5, 8.5, lH), 7.40 (s, lH), 7.88 (s, 1H), 7.99 (s, 1H) 〇 Mass spectrometry: 651·57 (ΜΗ) +. 4-Bromo- 2 -isopropyl- 6-methyl-phenylamine

令2 —異丙基一 6 —甲基一苯基胺（5 g，33.5毫莫耳 )溶解於乙酸（20 ml )中。以超過1〇分鐘之時間，逐滴 地加入溴（1 ·8 ml，35· 14毫莫耳）之乙酸（5 ml )溶液。 室溫下經攪拌1小時後，利用CH2C12稀釋該反應混合物， 隨後經水（2x )、飽和硫代硫酸鈉溶液（2x )、飽和 NaHCCh溶液（2x )及鹽水冲洗。將有機層置於Na2S〇4上 乾燥’隨後進行過濾和濃縮。經矽膠閃蒸層析純化後，生 成所之產物（7.6 g，定量）。LC/MS: tR=1.37分， -334 - (330) 1284534 230.07 ( ΜΗ ) +。 4一溴一 2 —異丙基一 6-苯基重氮基一特丁硫醚 s&gt;2-Isopropyl-6-methyl-phenylamine (5 g, 33.5 mmol) was dissolved in acetic acid (20 mL). A solution of bromine (1·8 ml, 35·14 mmol) in acetic acid (5 ml) was added dropwise over a period of 1 minute. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was diluted with CH.sub.2Cl.sub.sub.sub.sub.sub.sub.sub.sub.sub.sub.sub.sub.sub. The organic layer was dried over Na 2 S 〇 4 and then filtered and concentrated. After purification by silica gel flash chromatography, the product (7.6 g, quantitative) was obtained. LC/MS: tR = 1.37 min, -334 - (330) 1284534 230.07 ( ΜΗ ) +. 4-monobromo-2-isopropyl- 6-phenyldiazo-tert-butyl sulfide s&gt;

令4 一溴一2 —異丙基一 6 —甲基一苯基胺（7·6 g， 3 3.5毫莫耳）懸浮於24% HC1 ( 15 ml )中。冷卻該攪拌 混合物至- 20 t：，並令其與以超過30分鐘之時間逐滴加入 之亞硝酸鈉（2.4 g，1 · 0 5當量）之水（5 ml )溶液反應， 同時維持溫度低於—5°C。於一 5°C至—20°C下經30分鐘後 ，利用乙酸鈉固體緩衝該混合物至約pH 5。將該混合物（ 維持於約- 1 〇 °C下）於〇 °C下以超過約3 0分鐘之時間分數 部份地加入至特丁基硫赶（3.77 ml ’ 1.0當量）之乙醇（ 2 5 ml )攪拌溶液中。完成添加後，於0°C下攪拌該混合物 3 0分鐘，隨後加入碎冰（約50 ml )。經由過濾以收集所 生成之淡褐色固體，經水冲洗並於高真空下乾燥數小時， 生成所欲之產物（7·9 g，72% )。 ]H-NMR ( CDC13 ) (5 1.15(t，J=6.7，3H) ，：l.58(s4-Bromo-2-isopropyl- 6-methyl-phenylamine (7·6 g, 3 3.5 mmol) was suspended in 24% HCl (15 ml). The stirred mixture was cooled to -20 t: and allowed to react with a solution of sodium nitrite (2.4 g, 1.05 equivalent) in water (5 ml) added dropwise over 30 minutes while maintaining a low temperature. At -5 ° C. After 30 minutes at 5 ° C to - 20 ° C, the mixture was buffered to about pH 5 with sodium acetate solids. The mixture (maintained at about -1 〇 ° C) was partially added to the butyl sulfonate (3.77 ml '1.0 equivalent) of ethanol at a temperature of more than 30 minutes at 〇 ° C ( 2 5 Ml) Stir the solution. After the addition was completed, the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes, followed by the addition of crushed ice (about 50 ml). The resulting pale brown solid was collected by filtration, washed with water and dried under high vacuum for several hours to give the desired product (7·9 g, 72%). ]H-NMR ( CDC13 ) (5 1.15 (t, J=6.7, 3H),: l.58 (s

，9H) ，2.00 ( s » 3 Η ) ，2.54 ( m &gt; 1Η ) ，7.20 (s，1H )，7.28 ( s，1H)。質譜·· 3 3 1.0 8 ( MNa) f。 5 —溴—7 —異丙基—1H — D引D坐 - 335 - (331) 1284534, 9H) , 2.00 ( s » 3 Η ) , 2.54 ( m &gt; 1Η ) , 7.20 (s, 1H ), 7.28 ( s, 1H). Mass Spectrum·· 3 3 1.0 8 (MNa) f. 5 —Bromo —7 —Isopropyl —1H — D D D sitting - 335 - (331) 1284534

將4 —溴一 2，6 —二乙基苯基重氮基一特丁硫醚（ 7.94 g，24毫莫耳）和特丁氧化鉀（27 g，10當量）載入 經火焰乾燥之圓底燒瓶中。加入攪拌棒並將該混合物置於 氮氣下。加入乾二甲亞硕（7〇 ml )。室溫下隔夜劇烈攪 拌該混合物。將該反應混合物小心地倒入至碎冰（250 ml )和1 〇 % H C 1 ( 1 2 0 m 1 )之混合物中。藉由過濾以收集 所生成之懸浮液並經水冲洗數次。收集固體並經真空下乾 燥，生成所欲之產物（4.2 g，74%) 。LC/MS: tR = 1 .73 分，24 1 ·06 ( ΜΗ ) +。 7 —異丙基一1 Η —吲唑一5 —醛4-Bromo-2,6-diethylphenyldiazoyl-tert-butyl sulfide (7.94 g, 24 mmol) and potassium tert-butoxide (27 g, 10 equivalents) were loaded into a flame-dried circle In the bottom flask. A stir bar was added and the mixture was placed under nitrogen. Add dimethyl sulfoxide (7 〇 ml). The mixture was vigorously stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was carefully poured into a mixture of crushed ice (250 ml) and 1 〇 % H C 1 (1 2 0 m 1 ). The resulting suspension was collected by filtration and rinsed several times with water. The solid was collected and dried under vacuum to give the desired product (4.2 g, 74%). LC/MS: tR = 1.73 min, 24 1 ·06 ( ΜΗ ) +. 7 —isopropyl- 1 Η —carbazole-5-aldehyde

將5 -溴一7 —異丙基—1Η-吲唑（3.1 g，12.1毫莫 耳）和NaH ( 0.34 g，1·1當量）載入含有磁石攬拌棒之經 火焰乾燥之圓底燒瓶中。於室溫和氮氣下，加入乾四氫呋 喃（1 8 m 1 )。室溫下攪拌該混合物1 5分鐘，期間該混合 物轉呈均質狀。冷卻該攪拌混合物至- 7 8 °C，並以超過數 分鐘之時間加入另丁基鋰之環己烷（1 · 4 Μ，2 0 m 1，2.2當 量）溶液。於一 7 8 °C下經1小時後，緩慢地加入二甲基甲 醯胺（3.0 m 1 )並令該混合物隔夜回溫至室溫。冷卻該溶 -336 - (332) 1284534 液至0 °C並小心地與1 N H C1 ( 3 5 m 1 )反應。經數分鐘後， 加入NaHC03固體直至溶液達到pH 9至10。分離2層並利用 乙酸乙酯冲洗水層2次。利用水（2 X )和鹽水（2 X )冲洗 結合之有機層，置於Na2SCU上乾燥並進行濃縮。管柱層析 生成純產物（2·1 g，92% ) 。LC/ MS : tR = 1.15 分， 1 89· 1 2 ( ΜΗ ) +。 2—〒2氧幾基胺基一 3— (7 -異丙基一1Η — D引D坐一 5 -基 )丙烯酸甲酯5-Bromo-7-isopropyl-1Η-carbazole (3.1 g, 12.1 mmol) and NaH (0.34 g, 1.1 eq) were loaded into a flame-dried round bottom flask containing a magnetite stir bar. in. Dry tetrahydrofuran (1 8 m 1 ) was added at room temperature under nitrogen. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes during which time the mixture turned to homogeneity. The stirred mixture was cooled to -78 ° C, and a solution of additional butyl lithium cyclohexane (1 · 4 Torr, 20 m 1, 2.2 equivalent) was added over a period of several minutes. After 1 hour at 178 °C, dimethylformamide (3.0 m1) was slowly added and the mixture was warmed to room temperature overnight. Cool the solution -336 - (332) 1284534 to 0 °C and carefully react with 1 N H C1 (3 5 m 1 ). After a few minutes, the NaHC03 solid was added until the solution reached pH 9 to 10. The 2 layers were separated and the aqueous layer was washed twice with ethyl acetate. The combined organic layers were rinsed with water (2X) and brine (2X), dried on Na2SCU and concentrated. Column chromatography gave a pure product (2·1 g, 92%). LC/MS : tR = 1.15 min, 1 89· 1 2 ( ΜΗ ) +. 2- 〒 2 oxo-amino- 3 - (7-isopropyl- 1 Η - D-D D-a 5-yl) methyl acrylate

室溫下令Ν-苄氧羰基- ^ -亞磷羧基甘胺酸三甲酯 (〇·39 g，1.2當量）之四氫呋喃（5 ml)攪拌溶液與四甲 基胍（0.16 ml，1.1當量）反應。經分鐘後，加入7 —異 丙基一 1H-吲哩—5-醛（〇·2 g，1·〇6毫莫耳）。室溫下 經攪拌3天後，蒸發溶劑並藉由矽膠閃蒸層析純化殘餘物 ，生成產物（0.35 g，84%) 。LC/MS: tR=1.61 分， 3 94· 1 6 ( MH ) + 〇 (±) — 2 —胺基一 3 — （7 —異丙基一1H — 〇引卩坐一 5—基） 一丙酸甲酯 -337- (333) 1284534A solution of trimethyl hydrazine-benzyloxycarbonyl-^-phosphite carboxyglycine (〇·39 g, 1.2 eq.) in tetrahydrofuran (5 ml) was reacted with tetramethyl hydrazine (0.16 ml, 1.1 eq.) at room temperature. . After a minute, 7-isopropyl-1H-indole-5-aldehyde (〇·2 g, 1·〇6 mmol) was added. After stirring for 3 days at room temperature, the solvent was evaporated and purified mjjjjjjjjj LC/MS: tR=1.61 min, 3 94· 1 6 ( MH ) + 〇(±) — 2 —amino group — 3 — (7 —isopropyl- 1H — 〇 卩 一 5 5 5- 5-) Methyl ester-337- (333) 1284534

利用氮氣冲洗2—苄氧羰基胺基一 3 —（7—異丙基一 1H —吲唑一 5 —基）一丙烯酸甲酯（0.35 g，0.89毫莫耳 )之甲醇（7 ml)溶液，並令其與Pd/C(l〇%，35 mg) 反應。利用氫氣冲洗該燒瓶並令其於氫氣下隔夜攪拌。利 用氮氣冲洗該反應溶液，經通過寅氏鹽過濾並進行濃縮。 管柱層析生成所欲之產物（0.21 g，90%)。 實施例205 (±) — 3— (7 — 異丙基一1H— 吲唑一 5—基）一 2— {〔 4 一 （ 2 —酮基一1，4 —二氫—2H —曈唑啉一 3 -基）一哌 啶一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸甲酯A solution of methyl 2-benzyloxycarbonylamino-3-(7-isopropyl-1H-indazole-5-yl)-methyl acrylate (0.35 g, 0.89 mmol) in methanol (7 ml) was applied. And let it react with Pd/C (l〇%, 35 mg). The flask was flushed with hydrogen and allowed to stir overnight under hydrogen. The reaction solution was flushed with nitrogen, filtered through celite and concentrated. Column chromatography gave the desired product (0.21 g, 90%). Example 205 (±) — 3—(7-isopropyl-1H-carbazole-5-yl)-2-({[4](2-keto-1,4-dihydro-2H-oxazoline) 3-3-yl)-piperidinyl-1 carbonyl]monoamine} methyl propionate

如BII述3— （3 —氯基—1H —卩引卩朵一 5 —基）一2— { 〔4— (2-酮基—i，4 —二氫—2H —喹嗤啉—3 —基）一 哌啶—1 —羰基〕一胺基} 一丙酸甲酯之方法製備。LC / MS: tR=1.49分，519.35 (MH) +。 - 338- (334) 1284534 實施例2 Ο 6 (±) —4— (2 —酮基一1，4 —二氫一 2Η — □奎唑啉 一基 基一 基）—哌啶一 1 一羧酸〔2 - 〔 1，4 &gt;〕聯喊啶—1 / 一 1(7—異丙基一1Η—吲唑一5 —基甲基）一 2—酮 乙基〕一醯胺For example, BII describes 3-(3-chloro- 1H- 卩 卩 一 一 5 5 一 一 一 一 一 一 一 一 — — 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 Prepared by the method of methylpiperidine-1-carbonyl]monoamine}methylpropionate. LC / MS: tR = 1.49 min, 519.35 (MH) +. - 338- (334) 1284534 Example 2 Ο 6 (±) —4—(2 —keto-1,4-dihydro-2Η-□ quinazoline-yl-yl)-piperidine-1-carboxylate Acid [2- [1,4 &gt;] 联 — — -1 / 1 (7-isopropyl- 1 Η-carbazole-5-ylmethyl)-2-oxoethyl] decylamine

如前述實施例203之方法自3 —（7—異丙基—1F 唑一 5 —基）—2— { 〔4— (2- 酮基—1，4 —二氫 —D奎哇啉一 3 —基）一 _ D定—1 一幾基〕一胺基} 一丙 酯進行製備：W-NMRCCDsOD) (5 1.45(m，6Η)， —2·05 (m，14H) ，2.20-2.50 (m，4H) ，2·73 ( = 13.7，1H) ，2.90(m，4H) ，4.05(d，J=14.0 )，4·20 ( m，2H ) ，4.35 ( s，1H) ，4.65 ( dd 12.2，14.3，1H) ，4.95(m，2H) ，6.79(d，J =The method of the above Example 203 is carried out from 3-(7-isopropyl-1F azole-5-yl)-2-[4-(2-keto-1,4-dihydro-D-quawolin-3 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — m, 4H), 2·73 (= 13.7, 1H), 2.90 (m, 4H), 4.05 (d, J = 14.0), 4·20 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.65 (dd 12.2, 14.3, 1H), 4.95 (m, 2H), 6.79 (d, J =

1 H ) ，6.92 (dd，J=7.6，6.1，1H) ，7.13 (m，IK 7.80(s，lH) ，7.45(s，lH) ，8.05(s，lH)。 ：65 5.40 ( ΜΗ ) H 〇 4一溴一 2，6—二乙基苯基重氮基一特丁硫醚 [一吲 一 2H 酸甲 1 .60 d，J ，1 Η ，J = 7.9， Ο ， 質譜 -339- (335) 12845341 H ) , 6.92 (dd, J=7.6, 6.1, 1H), 7.13 (m, IK 7.80 (s, lH), 7.45 (s, lH), 8.05 (s, lH). : 65 5.40 ( ΜΗ ) H 〇4-bromo- 2,6-diethylphenyldiazoyl-tert-butyl sulfide [1,1,2H, 1,100 d, J,1 Η, J = 7.9, Ο, MS-339- ( 335) 1284534

令4一溴一2，6 —二乙基苯胺（6·3 g，27.6毫莫耳） 懸浮於24% H Cl ( 15 ml )中。冷卻該攪拌混合物至一 20 °C，並以超過3 0分鐘之時間令其與逐滴加入之亞硝酸鈉（ 2.0 g，1.05當量）之水（5 ml)溶液反應，同時維持溫度 低於一5°C。於-5°C至一 20°C下經30分鐘後，利用乙酸鈉 固體緩衝該混合物至約pH 5。於〇 t下以超過約3 0分鐘之 時間，將該混合物（維持於約- 1 0 °C下）分數部份地加入 至特丁基硫赶（3.15 ml，1.0當量）之乙醇（25 ml)攪拌 溶液中。隨後於〇 °C下攪拌該混合物3 0分鐘並加入碎冰（ 約5 0 ml )。藉由過濾以收集所生成之淡棕色固體，經水 冲洗並於高真空下乾燥數小時後，生成所欲之產物（6 · 0 g , 6 6%)。 ]H-NMR ( CDCI3 ) (5 1.15 ( t，J= 7·6，6H ) ， 1·50 ( s ，9Η) ，2.27(m，4H) ，7.21(s，3H)。質譜：331.08 (ΜΗ) + 。 5 —溴一 7 —乙基一 3 —甲基吲唑4-Bromo-2,6-diethylaniline (6.3 g, 27.6 mmol) was suspended in 24% HCl (15 ml). The stirred mixture was cooled to a temperature of 20 ° C and allowed to react with a dropwise addition of sodium nitrite (2.0 g, 1.05 equivalent) in water (5 ml) over a period of 30 minutes while maintaining the temperature below one. 5 ° C. After 30 minutes at -5 ° C to 20 ° C, the mixture was buffered to about pH 5 with sodium acetate solids. The mixture (maintained at about -10 ° C) was partially added to the butyl sulfonate (3.15 ml, 1.0 equivalent) of ethanol (25 ml) at a temperature of more than about 30 minutes. ) Stir the solution. The mixture was then stirred at 〇 ° C for 30 minutes and crushed ice (about 50 ml) was added. The desired product (6 · 0 g, 6 6%) was formed by filtration to afford a pale brown solid which was collected, washed with water and dried under high vacuum for several hours. H-NMR (CDCI3) (5 1.15 (t, J=7·6,6H), 1·50 (s, 9Η), 2.27 (m, 4H), 7.21 (s, 3H). Mass Spectrum: 331.08 (ΜΗ ) + 5 -Bromo-7-ethyl-3-methylcarbazole

-340- (336) 1284534 將4一溴—2’ 6〜二乙基苯基重氮基—特丁硫醚（4〇 g’ 12.1毫莫耳）和特丁氧化鉀（Η」g，1〇當量）載入經 火焰燥之圓底燒瓶中。加入攪拌棒並將該混合物置於氮 氣下。加入乾二甲亞硕（3 5 ml )。室溫下隔夜劇烈攪拌 該混合物。將該反應混合物小心地倒入至碎冰（丨3 〇 ml ) 和10% HC1 ( 60 ml )之混合物中。藉由過濾以收集所生 成之懸浮液並利用水冲洗數次。收集固體並於真空下乾燥 ，生成灰色固體（2.85 g，98% )。 】Η-ΝΜΙΙ ( CD3OD ) 5 1.32 ( t，J = 7·6，3H ) ，2·50 ( s-340- (336) 1284534 4-Bromo-2' 6-diethylphenyldiazo-tert-butyl sulfide (4〇g' 12.1 mmol) and potassium pentoxide (Η) g,1 〇 equivalent) was loaded into a flame-dried round bottom flask. A stir bar was added and the mixture was placed under nitrogen. Add dry dimethyl sage (3 5 ml). The mixture was vigorously stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was carefully poured into a mixture of crushed ice (丨3 〇 ml) and 10% HCl (60 ml). The resulting suspension was collected by filtration and rinsed several times with water. The solid was collected and dried in vacuo to give a white solid (2,5 g, 98%). Η-ΝΜΙΙ (CD3OD) 5 1.32 ( t, J = 7·6, 3H ) , 2·50 ( s

，3Η) ，2.88(m，2H) ，7.25(s，lH) ，7.68(s，lH )。質譜：23 9.26 ( ΜΗ) +。 7 —乙基一 3—甲基吲唑一5_醛, 3Η), 2.88 (m, 2H), 7.25 (s, lH), 7.68 (s, lH). Mass spectrometry: 23 9.26 ( ΜΗ) +. 7-ethyl-3-methoxycarbazole-5-aldehyde

將5—溴一 7 —乙基一3 —甲基吲唑（2.85 g，11.9毫莫 耳）和N aH ( 0 · 3 1 g，1 · 1當量）載入含有磁石攪拌棒之經 火焰乾燥的圓底燒瓶中。於室溫和氮氣下，加入乾四氫呋 喃（1 5 ml )。室溫下攪拌該混合物1 5分鐘，期間該混合 物轉呈均質狀。冷卻該攪拌混合物至-7 8 °C，並以超過數 分鐘之時間加入特丁基鋰之戊烷溶液（1·4Μ，18.7 ml， 2.0當量）。於一 78°C下經1小時後，緩慢地加入二甲基甲 醯胺（2.8 m 1 )並令該混合物隔夜回溫至室溫。冷卻該溶 -341 - (337) 1284534 液至並令其小心地與IN HC1 ( 30 ml )反應。經數分鐘 後，加入NaHC03固體直至pH達到9至1 0。分離2層，並 利用乙酸乙酯冲洗水層2次。利用水（2x )和鹽水（2x ) 冲洗結合之有機層，置於Na2S04上乾燥，並進行濃縮。管 柱層析生成純產物（1.5 g，67%) 。LC/MS: tR=1.15 分，1 89· 1 2 ( ΜΗ ) +。5-Bromo-7-ethyl-3-methylcarbazole (2.85 g, 11.9 mmol) and NaH (0·3 1 g, 1.1 eq) were loaded into a flame-dried tube containing a magnet stir bar In a round bottom flask. Dry tetrahydrofuran (15 ml) was added at room temperature under nitrogen. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes during which time the mixture turned to homogeneity. The stirred mixture was cooled to -7 8 ° C, and a solution of butyl pentane in pentane (1·4 Μ, 18.7 ml, 2.0 eq.) was added over a period of several minutes. After 1 hour at 78 ° C, dimethylformamide (2.8 m 1 ) was slowly added and the mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The solution -341 - (337) 1284534 was cooled and allowed to react carefully with IN HC1 (30 ml). After a few minutes, the NaHC03 solid was added until the pH reached 9 to 10. The 2 layers were separated and the aqueous layer was washed twice with ethyl acetate. The combined organic layers were rinsed with water (2x) and brine (2x), dried over Na2SO4 and concentrated. Column chromatography gave the pure product (1.5 g, 67%). LC/MS: tR = 1.15 min, 1 89·1 2 ( ΜΗ ) +.

2 —苄氧羰基胺基一 3 — （7—乙基一3 —甲基一 1Η —吲唑 —5—基）一丙酸甲酯2-Benzyloxycarbonylamino- 3 - (7-ethyl-3-methoxy- 1 Η-carbazole-5-yl)-propionic acid methyl ester

室溫下令Ν氧鑛基一 ^ -亞鱗殘基甘胺酸二甲醋 (3.17 g，9.57毫莫耳，1.2當量）之四氫咲喃（15 ml) 攪拌溶液與四甲基胍（1 . 1 m 1，1 · 1當量）反應。經1 0分鐘 後，加入7 —乙基—3 —甲基吲唑一5 —醛（1.5 g’ 7·98毫 莫耳）。室溫下經攪拌3天後’蒸發溶劑並藉由砍膠閃蒸 層析純化殘餘物，生成產物（2·5 g ’ 80% ) 。LC/ MS : tR= 1.61 分，3 94.1 6 ( MH) +。 (土）— 2 —胺基一3 — （7 —乙基一 3—甲基一1H — 口弓[口坐一 5 —基）一丙酸甲酯 - 342 - (338) 1284534A mixture of tetrahydrofuran (15 ml) and tetramethylguanidine (1 ml) at room temperature with a bismuth sub-square residue glycine dimethyl vinegar (3.17 g, 9.57 mmol, 1.2 eq.) . 1 m 1,1 ·1 equivalent) reaction. After 10 minutes, 7-ethyl-3-methylcarbazole-5-aldehyde (1.5 g' 7·98 mmol) was added. After stirring for 3 days at room temperature, the solvent was evaporated and the residue was purified by flash chromatography to give product (2·5 g &apos; 80%). LC/MS : tR = 1.61 min, 3 94.1 6 (MH)+. (土) — 2 —Amino- 3 —(7—Ethyl- 3 -methyl- 1H — Mouth bow [sit-on- 5]-methyl-propionate - 342 - (338) 1284534

利用氮氣冲洗2—苄氧羰基胺基一 3 —（7—乙基 甲基—1H—吲唑一 5—基）一丙烯酸甲酯（1.0 g，2 莫耳）之甲醇（15 ml)溶液，並令其與Pd/C(l&lt; 100 mg)反應。利用氫氣冲洗該燒瓶。並於氫氣下達 夜攪拌。利用氮氣冲洗該反應溶液，經通過寅氏鹽遇 進行濃縮。管柱層析生成所欲之產物（0.6 g，91% ) ^-NMR ( CD3〇D ) 5 1.32 ( m，3H) ，2·50 ( s， ，2.88(dd，J=7.3，7.6，lH) ，2.89(dd，J=7.6 ，1 H ) ，30.2(dd，J=6.4，7.0，1 H ) ，3.11 ( dd 7·6，5·8，1Η) ，3.35(s，lH) ，3.65(m，3H)， (s，1H) ，7.33(s，1H)。質譜：262.24(MH) + 實施例207 (±) — 4一 （2— 酮基 一1，4—二氫—2H—喹口坐啉· 基）一哌卩定一 1 —殘酸〔2 -〔 1，4 '〕聯呢D定一 1 一 1(7—乙基一1H —吲唑一5 —基—甲基）一2—酮 乙基〕-醯胺 一 3 — .54毫 〕％， 〖行隔 Ϊ濾並 〇 3H ) ，7.6 ，J = 7.00 -3 — -基 基一 - 343- (339) 1284534A solution of 2-benzyloxycarbonylamino 3-(7-ethylmethyl-1H-indazole-5-yl)methyl acrylate (1.0 g, 2 mol) in methanol (15 ml) was flushed with nitrogen. And allowed to react with Pd/C (l &lt; 100 mg). The flask was flushed with hydrogen. Stir in the night under hydrogen. The reaction solution was flushed with nitrogen and concentrated by passage of the salt. Column chromatography to give the desired product (0.6 g, 91%). ), 2.89 (dd, J=7.6, 1 H ), 30.2 (dd, J=6.4, 7.0, 1 H ), 3.11 ( dd 7·6, 5·8, 1Η), 3.35 (s, lH), 3.65 (m, 3H), (s, 1H), 7.33 (s, 1H). Mass Spectrum: 262.24 (MH) + Example 207 (±) - 4 -(2-keto-1,4-dihydro-2H- Quinoline porphyrin·yl)-piperidine-one-residual acid [2-[1,4']-linked D-denyl-1-(7-ethyl-1H-carbazole-5-yl-methyl a 2-ketoethyl]-nonylamine -3 - .54 mM), 〖 Ϊ Ϊ 〇 〇 H H 3H , , 7.6 , J = 7.00 -3 — - 基基一 - 343- (339) 1284534

如前述實施例2 Ο 3之方法，自（± ) — 2 —胺 (7—乙基一3 —甲基一1H—吲唑—5 —基）一丙@ 行製備。 ^-NMR ( CDC13 ) δ 1.35 ( m &gt; 3H ) » 1.85-2. 4H ) ，2.50(s，lH) ，2.70(m，2H) ，2.85( ，2.88-3.25 (m，7H) ，3.35 (s，1H) ，3.47 二 7.3，7.3，1H) ，4.00-4.40 (m，7H) ，4.70 )，5.00(m，3H) ，6.79(d，J=7.6，lH)，&lt; ，J=7.3，7.3，1H) ，7.10(m，lH) ，7.15( 7.3，7.6，1H) ，7.45(m，lH)。質譜：655.50 (ΜΗ ) +。 基—3 — 菱甲酯進The method of the above Example 2 Ο 3 was prepared from (±)-2-amine (7-ethyl-3-methyl- 1H-indazole-5-yl)-propane. ^-NMR ( CDC13 ) δ 1.35 ( m &gt; 3H ) » 1.85-2. 4H ) , 2.50 (s, lH) , 2.70 (m, 2H) , 2.85 ( , 2.88-3.25 (m, 7H) , 3.35 ( s, 1H), 3.47, 7.3, 7.3, 1H), 4.00-4.40 (m, 7H), 4.70), 5.00 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.6, lH), &lt;, J = 7.3 , 7.3, 1H), 7.10 (m, lH), 7.15 (7.3, 7.6, 1H), 7.45 (m, lH). Mass spectrometry: 655.50 (ΜΗ) +.基—3 — Methyl

0 0 ( m， s，3H ) (dd，J (m，1H 3.93 ( dd dd ， J =0 0 ( m, s, 3H ) (dd, J (m, 1H 3.93 ( dd dd , J =

實施例208 (土）一 4 — (2，2 — 一 嗣基一1’4 — 一 氯— 2H- 苯並〔1，2，6〕噻二嗪—3 —基）一哌啶—1 —羧 〔1，4 /〕聯哌啶一1 ——基一1 ( 7 —甲基—1Η -5—基一甲基）—2 —酮基一乙基〕一醯胺 -2 λ 6 -酸〔2 — -吲唑一 - 344- (340) 1284534Example 208 (earth) - 4 - (2,2 - fluorenyl-1'4 - chloro-2H-benzo[1,2,6]thiadiazine-3-yl)-piperidine-1 Carboxylic acid [1,4 /]bipiperidin-1 -yl-1(7-methyl-1Η-5-yl-methyl)-2-keto-ethyl-monodecylamine-2 λ 6 -acid [2 - -carbazole one - 344- (340) 1284534

如前述實施例2 0 3之方法，自3 —哌D定—4 _基—3，4 —二氫一 1H-苯並〔1，2，6〕噻二嗪一2，2 —二氧化物 進行製備：j-NMRCCDsOD) 5 1.20— 2.10 (m，12H) ，2·20— 2.60 (m，6H) ，2.90(m，6H) ，3.78— 4.11(According to the method of the foregoing Example 2 0 3, from 3-piperidin D- 4-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazine-2,2-dioxide Preparation: j-NMR CCDs OD) 5 1.20 - 2.10 (m, 12H), 2 · 20 - 2.60 (m, 6H), 2.90 (m, 6H), 3.78 - 4.11 (

m，4H) ，4.60(s，3H) ，4.90(m，lH) ，6.70(d，J =8·1，1H) ，6.79 ( dd，J = 7·67，7.3，1H ) ，7.44 ( sm, 4H), 4.60 (s, 3H), 4.90 (m, lH), 6.70 (d, J = 8.1, 1H), 6.79 (dd, J = 7.67, 7.3, 1H), 7.44 (s

，1H) ，7.10(m，lH) ，7.13(m，3H) ，8.03(s，lH )。質譜：663.60 ( MH ) +。 實施例209 (土）一 4 — (2，2 — ^酬基一1，4 — 一 氣一2 Η — 2 λ 6 — 苯並〔1，2，6〕噻二嗪—3 —基）一哌啶—1—羧酸〔2-〔1，4 〕聯喊11定一 1 —基一 1(7 —乙基一3 —甲基一 1Η—吲唑一5 —基一甲基）一 2 —酮基一乙基〕—醯胺, 1H), 7.10 (m, lH), 7.13 (m, 3H), 8.03 (s, lH). Mass spec.: 663.60 (MH)+. Example 209 (earth) - 4 - (2,2 - ^-regenerate a 1,4 - one gas - 2 Η - 2 λ 6 - benzo[1,2,6]thiadiazine-3-yl)-piper Acridine-1-carboxylic acid [2-[1,4], singular, 11-in-1, yl- 1 (7-ethyl-3-methyl- 1 - oxazole-5-yl-methyl)-2 Ketoethyl-ethyl amide

- 345- 0 (341) 1284534 如前述實施例2 Ο 3之方法，自3 —哌啶—4 一基—3，4 —二氫一 1Η —苯並〔1，2，6〕噻二嗉一 2，2 —二氧化物 進行製備·· h-NMR ( CD3OD ) (5 1·35 ( m，3H) ，1.42 — 2.05 ( m ^ 1 OH ) ，2.40(m，3H) ，2.55(s，3H) &gt; 2.67 —3.12 ( m，7H) ，3.85 ( m，1H) ，3.97 ( s，1H)， 4.03 (m，3H) ，4.65(m，4H) ，4.95(dd，J=4.9， 5.8，1H) ，6.73(d，J=7.9，lH) ，6.98(dd，J=7.3 ，6.4，1H) ，7.20(m，2H) ，7.88(s，lH)。質譜： 69 1 ·5 1 ( ΜΗ ) +。 實施例2 1 0- 345- 0 (341) 1284534 as in the aforementioned Example 2 Ο 3, from 3-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-indenyl-benzo[1,2,6]thiadiazepine 2,2 - Preparation of dioxide · h-NMR ( CD3OD ) (5 1·35 ( m, 3H) , 1.42 — 2.05 ( m ^ 1 OH ) , 2.40 (m, 3H) , 2.55 (s, 3H) &gt; 2.67 - 3.12 (m, 7H), 3.85 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 4.03 (m, 3H), 4.65 (m, 4H), 4.95 (dd, J = 4.9, 5.8, 1H), 6.73 (d, J = 7.9, lH), 6.98 (dd, J = 7.3, 6.4, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.88 (s, lH). Mass Spectrum: 69 1 · 5 1 ( ΜΗ +. Example 2 1 0

(±) — 2— 〔4— (6 —氰基一2 —酮基一 1，4 —二氫一2H —喹唑啉一 3 -基）—哌啶_ 1 —羰基〕一胺基〕一 3 —（ 7 一甲基—1H—吲唑一5 —基）—丙酸甲酯(±) — 2—[4-(6-Cyano-2-ol-yl-1,4-dihydro-2H-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carbonyl]monoamine] 3 —( 7 monomethyl-1H-carbazole-5-yl)-methyl propionate

如前述一3— (3 -氰基一 1H — D引Π坐—5 —基）—2- { 〔4— (2 —酮基一1，4 —二氫一2H — 口奎唑啉一3 —基） 一暖啶一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸甲酯之方法製備：LC /MS: tR=1.34 分，516.40(MH) +。 -346 - (342) 1284534 實施例2 1 1 (土）一 4 — (6 —氨基一2 — 酬基一1，4 — 2 Η — D 奎 口坐琳 一 3 一基）—哌啶—1 一羧酸{ 2 —〔 1，4 &gt;〕聯哌啶一 1 / 一 基一 1— (7 —甲基一1Η —吲唑一 5 —基甲基）一2 —酮基 一乙基} 一醯胺As described above, 3-(3-cyano-1H-D Π — -5-yl)-2-{[4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-hydroxyquinazoline-3 -Based) Method for the preparation of methyl propyl hydride as a methyl carbonyl] monoamino} methyl propionate: LC / MS: tR = 1.34 min, 516.40 (MH) +. -346 - (342) 1284534 Example 2 1 1 (Soil) - 4 - (6 - Amino - 2 - Revenue - 1,4 - 2 Η - D 奎口坐琳一三一基) - Piperidine-1 Monocarboxylic acid {2-[1,4&gt;]bipiperidin-1/yl-1-1-(7-methyl-1 hydrazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl} Monoamine

如前述實施例203之方法，自2 —酮基—3-_1]定—4一 基一1，2，3，4 —四氯—卩奎_啉一 6 —臆進行製備：】Η-NMR ( CD3〇D ) 5 1·80 ( m，12H) ，2·40 ( m，4H)， 2.60(s，3H) ，2·70— 3.20(m，10H) &gt; 4.00 - 4.3 0 ( m ，6 H ) ，5.00( m，1 H ) ，5.50(s，2H) ，6.9 0 ( d » J = 7.8 » 1H ) ，7.21(s，lH) ，7.50(m，4H) ，8.05(s， 1 H )。質譜·· 652.64 ( MH ) +。 實施例2 1 2 (±) — 4— (2 —酮基一1，2，4，5-四氫一苯並〔d〕 〔1，3〕二吖庚因一 3 —基一 1 —羧酸{ 2 —〔 1，4 /〕聯 哌啶一1 / —基一1 — ( 7 —甲基一 1 Η —吲唑一5 —基甲基 )—2—酮基一乙基丨一醯胺 -347 - (343) 1284534Prepared according to the method of the foregoing Example 203, from 2-keto-3-n-7-1,4-yl-1,2,3,4-tetrachloro-indole-quinoline- 6-oxime: Η-NMR ( CD3〇D ) 5 1·80 ( m,12H) , 2·40 ( m,4H), 2.60(s,3H) , 2·70— 3.20(m,10H) &gt; 4.00 - 4.3 0 ( m , 6 H ) , 5.00 ( m, 1 H ) , 5.50 (s, 2H) , 6.9 0 ( d » J = 7.8 » 1H ) , 7.21 (s, lH) , 7.50 (m, 4H) , 8.05 (s, 1 H). Mass Spectrum·· 652.64 ( MH ) +. Example 2 1 2 (±) — 4—(2-keto-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[d][1,3]dioxine-3-yl-1-carboxylate Acid { 2 —[ 1,4 /]bipiperidin-1 / -yl-1 - (7-methyl-1 oxime-carbazole-5-ylmethyl)-2-keto-ethyl-anthracene Amine-347 - (343) 1284534

如前述實施例2 Ο 3之方法，自3 — _ Π定—4 — ，4，5—四氫一苯並〔d〕 〔1，3〕二卩丫庚因—2 製備：iH-NMRCCDsOD) 5 1.40— 2.00 (m， 2·30— 2·60 ( m，8H) ，2.70— 3.20 (m，10H) ，2 H ) ，3.60 (d» J=9.5? 1 H ) » 4.00— 4.30 ( ，4.70 ( m，1H) ，5.00 ( m，1H) ，6.90 ( mThe method of the above Example 2 Ο 3, from 3 - _ Π — - 4 - , 4, 5 - tetrahydro - benzo [d] [1, 3] dioxeine - 2 Preparation: iH-NMR CCDs OD) 5 1.40— 2.00 (m, 2·30—2·60 ( m,8H), 2.70— 3.20 (m,10H) , 2 H ) , 3.60 (d» J=9.5? 1 H ) » 4.00— 4.30 ( , 4.70 ( m,1H) , 5.00 ( m,1H) , 6.90 ( m

7.10(m，3H) ，7.20(s，lH) ，7.50(s，lF (s，1H )。質譜·· 652.64 ( MH ) +。 實施例2 1 3 (±) — 4— (6 — 經基一 2 —嗣基一 1，4 —二氣 唑啉一 3 —基）—哌啶_ 1 一羧酸{ 2 —〔 1，4 / —1，一基一1— (7 —甲基一 1H —吲唑一 5 —基 一酮基一乙基丨一醯胺 基一 1，3 -酮進行 1 2H )， 3.70 ( m m，4H ) ，2H )， )，8.05 -2 Η —喹 〕聯哌啶 3 基）一 2 -348- (344)12845347.10 (m, 3H), 7.20 (s, lH), 7.50 (s, lF (s, 1H). Mass Spectrum · 652.64 (MH) +. Example 2 1 3 (±) — 4— (6 — 2- 2 - fluorenyl-1,4-dioxazoline-3-yl)-piperidine _ 1 monocarboxylic acid { 2 —[ 1,4 / -1, benzyl-1 - (7-methyl-1H) - carbazole-5-yl-keto-ethyl-ethyl hydrazide-amino-1,3-ketone for 1 2H), 3.70 (mm, 4H), 2H), ), 8.05 -2 Η-quinoline Acridine 3 base) a 2 -348- (344) 1284534

Ο 如前述實施例203之方法，自6 —羥基_ 3 —哌啶—4 — 基一 3，4 —二氨一 1Η — D奎η坐琳—2_嗣進行製備：LC/ MS ·· tR= 1.24 分，643.62 ( ΜΗ) +。 實施例2 1 4 (±) — 4— (8 —甲氧基一2— 嗣基一1，4一二氯一2H — 喹唑啉一 3 —基）—哌啶—1 —羧酸一 { 2 —〔 1，4 /〕聯 呢Π定一1 —基一1— (7 —甲基一1H — D弓丨口坐一5 —基甲基 )—2—酮基一乙基}—醯胺Ο Preparation according to the method of the foregoing Example 203, from 6-hydroxy-3-pyridin-4-yl-3,4-diamino- 1 Η-D-Ny-n-nine- 2 嗣: LC/MS··tR = 1.24 points, 643.62 ( ΜΗ) +. Example 2 1 4 (±) - 4 - (8-methoxy-2- 2 - fluorenyl-1,4-dichloro-2H-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid-{ 2 —[ 1,4 /] 联定定一一 —基一一—(7 —Methyl-1H — D 丨 坐 sit a 5-methyl group)—2-keto-ethyl}—醯amine

如前述實施例203之方法，自8 -甲氧基一 3 -哌啶一 4 一基一3，4 —二氫一 1H — D奎唑啉—2 —酮進行製備：】H-NMR ( CD3〇D ) 5 1 .40 — 2.00 ( m，1 2H ) ，2·40 ( m，2H )，2.50(s，3H) ，2.80( m，3H) ，3.00-3.20( m， 3H ) ，3.50( m，2H) ，4.00— 4.60( 111，6H) ，5.00( m -349 - (345) 1284534 ，2H) ，6.70(dd，J=8.5，10.1，lH) ，6.85( )，7.10(m，lH) ，7.20(s，lH) ，7.47(s， 質譜：657.41 (MH) +。 實施例2 1 5Prepared from 8-methoxy-3-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-D- oxazoline-2-one as described in Example 203 above: H-NMR (CD3 〇D ) 5 1 .40 — 2.00 ( m,1 2H ) , 2·40 ( m,2H ), 2.50 (s,3H) , 2.80 ( m,3H) , 3.00-3.20( m, 3H ) , 3.50 ( m, 2H) , 4.00 - 4.60 ( 111,6H) , 5.00 ( m -349 - (345) 1284534 , 2H) , 6.70 (dd, J = 8.5, 10.1, lH) , 6.85 ( ), 7.10 (m, lH) ), 7.20 (s, lH), 7.47 (s, mass spectrum: 657.41 (MH) +. Example 2 1 5

(±) — 4— (8 —氯一2 —酮基一 1，4 —二氫一2H 啉—3 _基）—哌啶—1 一羧酸{ 2 -〔 1，4 /〕聯呢 1，—基一 1 一 （7 —甲基一 1H —吲唑一5 —基甲基） 酮基一乙基} 一醯胺 m，2H 1 H )。 —D奎Π坐 D定一 -2 -(±) — 4—(8-Chloro-2-keto- 1 ,4-dihydro-2H porphyrin-3-yl)-piperidine-1 monocarboxylic acid { 2 -[ 1,4 /] , -1 -1 -(7-methyl-1H-carbazole-5-ylmethyl) keto-ethyl}monoamine m, 2H 1 H ). —D奎奎ΠD Dingyi -2 -

如前述實施例2 0 3之方法，自2 —氯一 3 — P辰B定-_ 3，4 — 一氯一1H~~D奎卩坐琳—2 -酬進行製備：1H-CD3〇D ) 5 1.40— 2.00 (m，14H) ，2.30-2.60 ( )，2.80( m，4H) ，3.50(m，3H) ，3.98(s， 4.10(m，lH) ，4.40(m，2H) ，4.60(m，lH) (m，lH) ，6.95(dd，J=7.9，7.9，lH) ，7·1( 1H ) ，7.26(dd，J=6.7，7.6，lH) ，7.47(m， 8.04(s，lH)。質譜：661.27(MH)+。 實施例2 1 6 -4-基 NMR ( m，8 H 1H )， ，4.95 )(m， 1 H )， - 350- (346) 1284534 (土） 一 N — (3 — (7 —乙基一3 —甲基一1H — 口引口坐 一 5 — 基）一 1 一酬基—1— (4 一 （丨派Π定_1 一基）—咖卩定一 1一 基）—丙—2-基）_2 ，3 — 一氨—2 —酬基螺—（ _ Π定一 4，4 — D奎哩啉）—1 —竣醯胺According to the method of the foregoing embodiment 2 0 3, the preparation is carried out from 2 - chloro-3- 3 - P hen B - _ 3, 4 - chloro - 1H ~ ~ D quinine - 2 - remuneration: 1H-CD3 〇 D 5 1.40— 2.00 (m, 14H), 2.30-2.60 ( ), 2.80 ( m, 4H), 3.50 (m, 3H), 3.98 (s, 4.10 (m, lH), 4.40 (m, 2H), 4.60 (m, lH) (m, lH), 6.95 (dd, J = 7.9, 7.9, lH), 7·1 (1H), 7.26 (dd, J = 6.7, 7.6, lH), 7.47 (m, 8.04 ( s, lH) Mass Spectrum: 661.27 (MH) +. Example 2 1 6 -4-yl NMR ( m, 8 H 1H ), , 4.95 ) (m, 1 H ), - 350- (346) 1284534 ) N - (3 - (7 - ethyl - 3 - methyl - 1H - mouth mouth - 5 - base) - 1 - reward base - 1 - (4 one (丨派定定_1一基) - 咖卩定一一一基) - C - 2 - base) 2, 3 - Ammonia - 2 - Respiratory snail - ( _ Π 一 4,4 - D quinoxaline) - 1 - guanamine

如前述實施例203之方法進行製備：LC/ MS : tR二 1.51 分，641.63 ( MH) +。 實施例2 1 7 (±) — N— (3 — (7— 乙基一3 —甲基一1H — 卩引口坐一5 — 基）—1—醒基—1— (4—(卩辰U定一 1—基）一呢B定—1 一 基）—丙一 2 —基）_2’ 4一 一氫—2 -醒基螺一（_D定 —4，4 — 1Η —苯並〔d〕 〔1，3〕卩惡嗦）—1_殘釀胺Prepared by the method of Example 203 above: LC/MS: tR: 1.51, 641.63 (MH)+. Example 2 1 7 (±) — N—(3 — (7-ethyl-3-methyl- 1H- 卩 坐 坐 坐 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 U定一一—基)一呢B定—1一基)—C-1-2 —基”_2′ 4—1 Hydrogen—2—Wake-base snail one (_D- 4,4–1Η—Benzene[d 〕 [1,3] 卩 嗦) - 1_ residual amine

如前述實施例203之方法進行製備：LC / MS : tR二 1 .48 分，642.6 1 ( MH) -351 - (347) 1284534 2—氟苯基氨基甲酸特丁酯 NHBocPrepared by the method of Example 203 above: LC / MS : tR 2 1.48, 642.6 1 (MH) -351 - (347) 1284534 2-butyl fluorophenylcarbamate NHBoc

F 室溫下將2 -氟苯胺（20.0 ml，207毫莫耳）加入至 二碳酸二特丁酯（45.2 g，207毫莫耳，1.0當量）之四氫 呋喃（2 1 0 ml )溶液中。加熱該反應溶液至迴流狀態並於 迴流狀態下加熱6小時。冷卻該反應溶液，經濃縮’溶解 於戊烷中，先後經5%檸檬酸、1M KHS04溶液（2x)、水 &gt; 20% K0H溶液及鹽水冲洗，置於MgS04上乾燥，經濃 縮後生成琥珀色油狀物（48 ·0 g，定量），其係未經純化 而使用。 !H-NMR ( CDC13 » 5 00ΜΗζ) ά 1·52 ( s，9H) » 6.68 ( bs，lH) ，6·85— 7.20(m，3H) ，8.07(dd，J=8.1， 8.1，1H)。質譜：234.18(MNa)+。 2—（特丁氧羰基胺基）一 3-氟一苯甲酸F 2-Fluoroaniline (20.0 ml, 207 mmol) was added to a solution of di-tert-butyl dicarbonate (45.2 g, 207 mmol, 1.0 eq.) in tetrahydrofuran (2 1 0 ml). The reaction solution was heated to reflux and heated under reflux for 6 hours. The reaction solution was cooled, concentrated in 'pentane', successively washed with 5% citric acid, 1M KHS04 solution (2x), water &gt; 20% K0H solution and brine, dried on MgS04, and concentrated to form amber. Color oil (48 · 0 g, quantitative), which was used without purification. !H-NMR ( CDC13 » 5 00ΜΗζ) ά 1·52 ( s, 9H) » 6.68 ( bs, lH) , 6.85 — 7.20 (m, 3H) , 8.07 (dd, J=8.1, 8.1, 1H) . Mass spectrum: 234.18 (MNa)+. 2-(tert-butoxycarbonylamino)- 3-fluoro-benzoic acid

於一78°C下將特丁基鋰之戊烷溶液（1.7M，3 06 m卜 2.5當量）逐滴地加入至2-氟苯基氨基甲酸特丁酯（44.0 g，208毫莫耳）之四氫呋喃（660 mi)溶液中。經加入完 成後，於一 7 8 °C下攪拌該反應溶液3 〇分鐘。令該溶液緩慢 地回溫至一2 0 °C，隨後再冷卻至一 7 8 °C，將該溶液經由套 -352 - (348) 1284534 管轉移C02 (過量）和四氫呋喃（500 ml )之漿泥中。令 該溶液緩慢地回溫至室溫。濃縮該反應溶液以除去大部份 之四氫呋喃，隨後將其倒入含有水和二乙醚之分離漏斗中 。分離相層，並利用二乙醚萃取水層超過2次。丟棄醚液 。利用5 %檸檬酸酸化水層，並利用二乙醚（3x )進行萃 取。將該醚液置於MgS04上乾燥，經濃縮後生成淡黃色固 體，其係自熱甲苯中再結晶析出以生成暗黃色固體（37.1 g，7 0 % 。 W-NMR ( CDC13，500MHz ) 5 1·50 ( s，9H) » 6.25 ( bs’lH) ，7.18(ddd，J=7.9，7.9，4.9，lH) ，7.33( dd，J=9.5，9.2，lH) ，7.79(d，J=7.9，lH) » 7.94 (s，lH)。質譜：278.21( MN a) +。 2-（1—苄基哌啶一 4一基氨基甲醯基）一 6 —氟苯基氨基 甲酸特丁酯A solution of tert-butyl lithium pentane (1.7 M, 3 06 m, 2.5 equivalents) was added dropwise to a solution of 2-butylphenylcarbamate (44.0 g, 208 mmol) at 78 °C. In tetrahydrofuran (660 mi) solution. After the completion of the addition, the reaction solution was stirred at 7.8 ° C for 3 Torr. The solution was slowly warmed back to 120 ° C, then cooled to a temperature of 78 ° C, and the solution was transferred to a slurry of CO 2 (excess) and tetrahydrofuran (500 ml) via a sleeve -352 - (348) 1284534. In the mud. The solution was slowly warmed to room temperature. The reaction solution was concentrated to remove most of the tetrahydrofuran, which was then poured into a separating funnel containing water and diethyl ether. The phase layer was separated and the aqueous layer was extracted with diethyl ether more than 2 times. Discard the ether solution. The aqueous layer was acidified with 5% citric acid and extracted with diethyl ether (3x). The ether solution was dried over MgSO 4 to give a pale yellow solid which crystallised from hot toluene to give a dark yellow solid (37.1 g, 70%. W-NMR (CDC13, 500 MHz) 5 1 · 50 ( s, 9H) » 6.25 ( bs'lH) , 7.18 (ddd, J = 7.9, 7.9, 4.9, lH), 7.33 ( dd, J = 9.5, 9.2, lH) , 7.79 (d, J = 7.9) , lH) » 7.94 (s, lH). Mass Spectrum: 278.21 ( MN a) + 2-(1-Benzylpiperidine-4-ylaminocarbamimidyl)- 6-fluorophenylcarbamic acid tert-butyl ester

將1 一 （3 —二甲基胺基丙基）一 3 —乙基羰二醯亞氨 氯化物（30·7 g，1.1當量）一次加入至2-（特丁氧羰基 胺基）一 3—氟一苯甲酸（37.1 g，145毫莫耳）、4—胺 基—1 一卡基_卩定（35.6 ml，1.20當量）、1—經基苯並三 唑（21.6 g，1·1當量）及三乙胺（44.1 g，3.0當量）之乙 酸乙酯（45 0 ml )溶液中。起初所有加入之物質係進入溶 液中，但是極迅速地產生沈澱物。該反應裝置配備迴流冷 - 353- (349) 1284534 凝器，並於迴流狀態下加熱該反應溶液5小時。利用乙酸 乙酯稀釋該反應溶液，先後經水（2x ) 、IN NaOH溶液（ 2x)及鹽水冲洗，置於MgS04上乾燥，經濃縮後生成白色 固體（67.0 g，定量），其係未經純化而使用。 1H-NMR ( CDC13，500MHz ) 5 1·48 ( s，9H) ， 1.55 ( m，2Η ) ，1.99 ( bd，J = 1 1 _〇，2H ) ，2.17 ( dd，J = 11.0，11.0，2H) ，2.84(bd，J=11.3，3H) ，3.51(s ，2H) ，3.94(m，lH) ，6.13(bd，J=7.6，lH)， 7.10— 7.28(m，4H) ，7.31(m，4H) ，7.59(s，lH) 。質譜：428.4 1 ( MH ) +。 2—胺基—N— (1—苄基哌啶—4 一基）一 3 —氟苯醯胺Add 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethoxycarbonyldiinium chloride (30·7 g, 1.1 equivalent) to 2-(t-butoxycarbonylamino)-3 at a time - Fluoro-benzoic acid (37.1 g, 145 mmol), 4-amino-1, 1-carbyl hydrazine (35.6 ml, 1.20 equivalents), 1-phenylbenzotriazole (21.6 g, 1.1) Ethyl acetate (45 0 ml) in triethylamine (44.1 g, 3.0 eq.). Initially all of the added materials entered the solution but produced precipitates very rapidly. The reaction apparatus was equipped with a reflux cold-353-(349) 1284534 condenser, and the reaction solution was heated under reflux for 5 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with water (2×), 1N NaOH solution (2×) and brine, dried over MgSO 4 and concentrated to give a white solid (67.0 g, quantitative) which was not purified. And use. 1H-NMR (CDC13, 500MHz) 5 1·48 ( s, 9H) , 1.55 ( m, 2Η ) , 1.99 ( bd, J = 1 1 _〇, 2H ) , 2.17 ( dd, J = 11.0, 11.0, 2H ), 2.84 (bd, J = 11.3, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.94 (m, lH), 6.13 (bd, J = 7.6, lH), 7.10 - 7.28 (m, 4H), 7.31 (m) , 4H), 7.59 (s, lH). Mass spec.: 428.4 1 (MH)+. 2-amino-N-(1-benzylpiperidine-4-yl)-3-fluorobenzamide

於〇°C下將三氟乙酸（1〇〇 ml )加入至2 - ( 1 —苄基 哌啶一 4一基氨基甲醯基）- 6-氟苯基氨基甲酸特丁酯（ 67.0 g，157毫莫耳）之CH2C12 (700 ml)溶液中。移除冰 浴並於室溫下隔夜攪拌該反應溶液。濃縮該反應溶液並令 其分佈於乙酸乙酯和飽和NaHC03溶液中。利用乙酸乙酯 (2x )萃取水層，經水（3x )和鹽水冲洗，置於Mg2S04 上乾燥，經濃縮後生成白色固體（47.6 g，93% )，其係 未經純化而使用。質譜：3 28.3 3 ( MH) +。 N — （2 —胺基一 3 —氟；基）—1 一卡基_卩定—4一胺 - 354 - (350) 1284534Trifluoroacetic acid (1 〇〇ml) was added to 2-(1-benzylpiperidine-4-ylaminocarbamido)-6-fluorophenylcarbamic acid tert-butyl ester (67.0 g, at 〇 ° C, 157 mM) in CH2C12 (700 ml) solution. The ice bath was removed and the reaction solution was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated and distributed over ethyl acetate and saturated NaHCO3. The aqueous layer was extracted with EtOAc (EtOAc) (EtOAc) (EtOAc) Mass spectrum: 3 28.3 3 (MH) +. N — (2 —Amino- 3 —Fluoro; yl) —1 —Carboxyl — 卩定—4-amine - 354 - (350) 1284534

將2—胺基—N— (1—苄基哌啶一 4一基）一3—氟苯 醯胺（39.7 g’ 121毫莫耳）之二噁烷（25〇ml)溶液加入 至氫化鋁鋰（16.1 g，424毫莫耳，3.50當量）之二噁烷（ 8 00 ml )的迴流懸浮液中，該加入之速率係使得氣體冒出 限於安全之流速。該加入完成後，於迴流狀態下加熱所生 成之懸浮液4小時。冷卻該反應溶液至〇 t，並小心地加入 20% K0H溶液以中該反應。生成白色可過濾之沈澱物， 由通過玻璃燒結漏斗以過濾該固體，濃縮流出液以生成淡 黃色油狀物（3 6 · 3 g，9 6 % )，其係未經純化而使用。質 譜：3 14.29 ( MH ) + 〇 3 — （1 一苄基哌啶一 4一基）一8—氟_3，4 —二氫D奎唑啉 —2 ( H)—酮Adding a solution of 2-amino-N-(1-benzylpiperidine-4-yl)-3-fluorobenzamide (39.7 g'121 mmol) in dioxane (25 〇ml) to aluminum hydride In a refluxing suspension of lithium (16.1 g, 424 mmol, 3.50 equivalents) of dioxane (800 ml), the rate of addition is such that the gas evolution is limited to a safe flow rate. After the addition was completed, the resulting suspension was heated under reflux for 4 hours. The reaction solution was cooled to 〇t, and a 20% K0H solution was carefully added to carry out the reaction. A white, filterable precipitate was obtained which was filtered from a glass fritted funnel to give a pale yellow oil (3 6 · 3 g, 9 6 %) which was used without purification. Mass spectrum: 3 14.29 ( MH ) + 〇 3 - (1 -benzylpiperidin-4-yl)-8-fluoro-3,4-dihydro D-quinazoline-2 (H)-ketone

室溫下將羰基二咪唑（20.7 g，1.10當量）一次加入 至N—（2 —胺基一 3 -氟苄基）一1 一苄基哌卩定—4一胺（ 36.3 g，116毫莫耳）之四氫咲喃（600 ml)溶液中。室溫 下攪拌該反應溶液3小時，隨後於迴流狀態下加熱3 0分鐘 ，並進行濃縮。令所生成之固體溶解於1 : 1二乙醇/乙 酸乙酯中，經水（3x )和鹽水冲洗，置於MgS04上乾燥， -355- (351) 1284534 經濃縮後生成濕狀黃色固體之粗產物。利用二乙醚碾製該 固體，經過濾後生成白色粉末（30.Og，76%)。 】Η-ΝΜΙΙ ( CDC13，500MHz ) 5 1.68 ( m，2H ) » 1.86 ( dddd，J=11.9，11.9，11.9，3.4，2H) ，2.14(dd，J = 11.6，10.1，2H) ，2.98(d，J=11.6，2H) ，3.51(s， 2H) , 4.34 - 4.44 ( m » 3H ) ，6.71(bs，lH) » 6.79 - 6.89 (m，2H) ，6.94 (dd，J=9.2，9.2，1H) ，7.21 — 7.34 ( m，5H)。質譜：3 4 0 · 3 0 ( MH ) +。 8- 氟—3，4 —二氫—3-（_Π定—4 一基）—d奎嗤啉一 2( 1H)-酮Carbonyldiimidazole (20.7 g, 1.10 eq.) was added in one portion to N-(2-amino-3-fluorobenzyl)-1-benzylpiperidin-4-amine (36.3 g, 116 mmol) at room temperature. In the tetrahydrofuran (600 ml) solution. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours, then heated under reflux for 30 minutes, and concentrated. The resulting solid was dissolved in 1:1 diethanol/ethyl acetate, rinsed with water (3×) and brine, dried over MgS04, and concentrated to -355- (351) 1284534. product. The solid was triturated with diethyl ether and filtered to give a white powder (30.Og, 76%). Η-ΝΜΙΙ (CDC13,500MHz) 5 1.68 ( m,2H ) » 1.86 ( dddd,J=11.9,11.9,11.9,3.4,2H) , 2.14 (dd, J = 11.6,10.1,2H) , 2.98 (d , J=11.6, 2H) , 3.51(s, 2H) , 4.34 - 4.44 ( m » 3H ) , 6.71(bs,lH) » 6.79 - 6.89 (m,2H) , 6.94 (dd,J=9.2,9.2, 1H), 7.21 - 7.34 (m, 5H). Mass Spectrum: 3 4 0 · 3 0 (MH) +. 8-fluoro-3,4-dihydro-3-(_Π定-4-yl)-d-quinoxaline-2(1H)-one

將3—（1—爷基呢U定—4 —基）—8 —氣〜3，4 —二氯 喹唑啉一2(1H) —酮（1·40 g，4.12毫莫耳）和甲醇（ 2 5 · 0 m 1 )載入2 5 0 m 1燒瓶中。利用熱槍加熱該懸浮液以幫 助溶解。利用氮氣冲洗該燒瓶，令其與Pd / C ( 1 4 1 mg， 0.03 2當量）反應，先後經氮氣和氫氣冲洗，並於氫氣下 進行隔夜劇烈攪拌。利用氮氣冲洗該反應溶液，經通過寅 氏鹽過濾，經濃縮後生成白色固體（0.99 g，97% )，其 係未經純化而使用。 】H-NMR ( CDC13，5 00MHz) 6 1.71 ( m，4H) ，2.75 ( m，2H) ，3.16(m，2H) ，4.38(s，2H) ，4.46(m， 1H) ，6.77(bs，lH) ，6.81— 6.89( m，2H) ^ 6.95 ( m -356- (352) 1284534 ，1H )。質譜：25 0.22 ( ΜΗ ) +。 3 - （ 1 —苄基哌啶—4 —基）—8 —氟喹唑啉一 2，4 一（ 1H ， 3H)，二酮3-(1- 爷基呢U定-4-基)-8-gas~3,4-dichloroquinazoline-2(1H)-one (1·40 g, 4.12 mmol) and methanol ( 2 5 · 0 m 1 ) Loaded into a 2 50 m 1 flask. The suspension was heated with a heat gun to aid dissolution. The flask was flushed with nitrogen and allowed to react with Pd / C (1 4 1 mg, 0.03 2 eq.), washed successively with nitrogen and hydrogen, and vigorously stirred overnight under hydrogen. The reaction solution was flushed with nitrogen, filtered over EtOAc (EtOAc)EtOAc. H-NMR (CDC13, 5 00MHz) 6 1.71 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 6.77 (bs, lH) , 6.81 - 6.89 ( m, 2H) ^ 6.95 ( m -356- (352) 1284534 , 1H ). Mass spectrometry: 25 0.22 ( ΜΗ ) +. 3-(1-Benzylpiperidine-4-yl)-8-fluoroquinazoline-2,4-(1H,3H),dione

FF

將三光氣（277 mg，0.33當量）之CH2C12 ( 5 ml)溶 液於〇 °C下加入至2 —胺基一 N — ( 1 -苄基哌啶—4 —基） —3-氟苯醯胺（750 〇^，2.29毫莫耳）之（：：112(：12(3〇1111 )溶液中。移除冰浴並流狀態下加熱該反應溶液6小時。 濃縮該反應溶液，令其溶解於乙酸乙酯中，先後經飽和 NaHC03溶液、水及鹽水冲洗。置於MgS04上乾燥，經濃 縮後生成白色固體（7 〇 〇 hi g )。藉由閃蒸層析純化粗產物 ，生成色固體（205 mg，25%)。質譜：354.13 (ΜΗ) +A solution of triphosgene (277 mg, 0.33 equivalents) in CH2C12 (5 ml) was added at 〇 ° C to 2-amino-N-(1-benzylpiperidine-4-yl)-3-fluorobenzamide (750 〇^, 2.29 millimoles) in (:: 112 (: 12 (11 1111)) solution. Remove the ice bath and heat the reaction solution for 6 hours. Concentrate the reaction solution to dissolve it. The mixture was washed with saturated aqueous NaHCO.sub.3, water and brine, dried over EtOAc EtOAc. 205 mg, 25%). Mass Spectrum: 354.13 (ΜΗ) +

1Η，3Η 先後利用氮氣和氫氣冲洗含有3〜（i —韦：基_ D定一 4 -基）—8 —氟喹嗤啉一 2，4(1H，3H)—二酮（75.0 mg’ 0.21 笔吴耳）和 Pd / C (8.00 mg, 〇 035 當量）之甲 -357 - (353) 1284534 醇（3 m 1 )溶液的燒瓶。氫氣下隔夜攪拌該反應溶液。利 用氮氣冲洗該反應溶液，經通過寅氏鹽過濾，經濃縮後生 成白色固體（53 mg，95% )，其係未經純化而使用。質 譜·· 2 6 4 · 2 5 ( Μ Η ) +。 8 一氟一 2' ，3' —二氫一 2 —酮基螺一（1 一苯基甲 基哌D定）一 4，4 / 一喹唑啉1Η,3Η successively flushed with nitrogen and hydrogen containing 3~(i-wei:yl_D-di- 4-yl)-8-fluoroquinoxaline-2,4(1H,3H)-dione (75.0 mg' 0.21 A flask of the solution of A-357-(353) 1284534 alcohol (3 m 1 ) was prepared for pens of argon) and Pd/C (8.00 mg, 〇035 equivalents). The reaction solution was stirred overnight under hydrogen. The reaction solution was flushed with EtOAc (EtOAc m.). Mass spectrum · · 2 6 4 · 2 5 ( Μ Η ) +. 8-Fluoro- 2',3'-dihydro-2-oxoylspiro-(1-phenylmethylpiperidin)- 4,4 /-quinazoline

將多磷酸（110 ml)載入至配備有頂部攪拌器、氮氣 入口及起泡器之5 00 ml三頸燒瓶中。利用氮氣冲洗該燒瓶 並於油浴中加熱至1 0 5 °C。加入1 一苄基—4 — 啶酮（ 21 .01 ml，1 15毫莫耳）。隨後以超過2小時之時間分許多 小部份之方試加入N— ( 2—氟苯基）脲（21.3 g，1.2當 量）。於劇烈攪拌下加熱該反應溶液至1 60 °C。經2小時後 ，藉由倒至碎冰上以驟冷該反應溶液並利用20% KOH溶 液進行中和。利用CH2C12萃取該反應混合物，先後經水和 鹽水冲洗，置於MgS04上乾燥，並進行濃縮。整批產物係 藉由製備性HPLC (約130個注射）純水以生成較爲純化之 產物。藉由閃蒸層析再純化該產物以生成固體，其係經二 乙醚碾製並經過濾後生成白色固（275 mg，0.7% )。 W-NMR ( CDC13，5 00MHz ) (5 1.91 ( dd，J= 13.71， 2.1，2H) ，2·10 ( ddd，J = 13.1，13.1，4.3，2H )， 2.27(ddd，J=12.5，12.5，2.1，2H) ，2.86( m，2H) -358- (354) 1284534 ，3.57(s，2H) ，5.40(bs，lH) ，6.90(bs，lH)， 6.90-7.05 (m» 3H) ，7.27(m，lH) ，7.32( m，4H) 。質譜：3 26.1 3 ( MH ) +。 8- 氟一 2 ，3 —二氫一 2 —酮基螺一1|^定一 4，4^ — D奎π坐啉Polyphosphoric acid (110 ml) was loaded into a 500 ml three-necked flask equipped with an overhead stirrer, a nitrogen inlet and a bubbler. The flask was flushed with nitrogen and heated to 105 ° C in an oil bath. Add 1-benzyl-4-enketone (21.01 ml, 1 15 mmol). Then, N-(2-fluorophenyl)urea (21.3 g, 1.2 equivalent) was added in a small number of portions over a period of more than 2 hours. The reaction solution was heated to 1 60 ° C with vigorous stirring. After 2 hours, the reaction solution was quenched by pouring onto crushed ice and neutralized with a 20% KOH solution. The reaction mixture was extracted with CH.sub.2Cl.sub.sub.sub.sub.sub.sub.sub. The entire batch was purified by preparative HPLC (about 130 injections) to give the purified product. The product was re-purified by flash chromatography to give a solid which was taken from diethyl ether and filtered to yield white solid (275 mg, 0.7%). W-NMR (CDC13, 500 MHz) (5 1.91 (dd, J = 13.71, 2.1, 2H), 2·10 (ddd, J = 13.1, 13.1, 4.3, 2H), 2.27 (ddd, J = 12.5, 12.5) ,2.1,2H) , 2.86( m,2H) -358- (354) 1284534 ,3.57(s,2H) , 5.40(bs,lH) , 6.90(bs,lH), 6.90-7.05 (m» 3H) , 7.27 (m, lH), 7.32 (m, 4H). Mass Spectrum: 3 26.1 3 (MH) +. 8-Fluoro-2,3-dihydro-2-one-one snail-1|^定一4,4^ — D Kui π porphyrin

將 Pd/C(33.〇mg，0.037 當量）加入至 8# _ 氟— 2^ ，3 —酮基螺—（1 一苯基甲基呢Π定）—4，4' — 口奎 唑啉（2 5 0 mg’ 0·77毫莫耳）之甲醇（4 ml)和CH2C12( 4 ml )溶液中。利用氫氣冲洗該反應溶液，並於氫氣下進 行隔夜攪拌。移除球形瓶，利用氮氣冲洗該反應溶液，經 通過寅氏鹽過濾後，經甲醇冲洗，隨後經濃縮後生成白色 固體（158 mg，87% )，其係未經純化而使用。 !H-NMR ( CDCI3/CD3OD &gt; 5 00MHz) 5 1.87 ( d，J = 12.8，2H) ，2.15 ( ddd，J = 14.0，14.0，5.5，2H )，Add Pd/C (33. 〇mg, 0.037 eq.) to 8# _ fluoro-2^, 3-keto-spiro-(1-phenylmethylindazidine)-4,4'- hydroxyquinazoline (2 50 mg '0·77 mmol) in methanol (4 ml) and CH2C12 (4 ml). The reaction solution was flushed with hydrogen and stirred overnight under hydrogen. The spherical flask was removed, the reaction solution was flushed with nitrogen, filtered through EtOAc, washed with methanol and then concentrated to give a white solid (158 mg, 87%) which was used without purification. !H-NMR (CDCI3/CD3OD &gt; 5 00MHz) 5 1.87 ( d, J = 12.8, 2H) , 2.15 (ddd, J = 14.0, 14.0, 5.5, 2H ),

3.10 (m，4H) ，6.84(m，2H) ，6.93(d，J=7.0，lH )。質譜：236_11(MH)+。 實施例2 1 8 (土） 一 N — （3 — （7 —乙基 一 1H — D 引口坐一5 —基）一1 — (6，7 —二氫一1 Η —吡唑並〔4，3 — c〕D比啶一5 ( 4 Η ) —基）一 1 一酬基丙—2 —基）一4 — (1，2 - 一氯—2 —酬 -359- (355) 12845343.10 (m, 4H), 6.84 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.0, lH). Mass spectrum: 236_11 (MH)+. Example 2 1 8 (soil) - N - (3 - (7 - ethyl - 1H - D - sputum sitting a 5-base) - 1 - (6,7 - dihydro-1 hydrazine - pyrazolo[4 ,3 — c]D is more than a pyridine (5 4 ) — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —

如前述實施例203之方法進行製備：W-NMR ( CD3OD ，500MHz) 5 1.24(m，2H) ，1·55— 2.07 (m，5H)， 2.57(m，lH) ，2.82(m，4H) ，3.08(m，2H) » 3.30 (m，3H) ，3.35(m，5H) ，3.48(m，3H) ^ 3.65 ( m ，1H) ，4.14(m，2H) ，4.27(m，2H) » 4.3 3-4.57Prepared by the method of the above Example 203: W-NMR (CD3OD, 500MHz) 5 1.24 (m, 2H), 1.55 - 2.07 (m, 5H), 2.57 (m, lH), 2.82 (m, 4H) , 3.08(m,2H) » 3.30 (m,3H) , 3.35(m,5H) , 3.48(m,3H) ^ 3.65 ( m ,1H) , 4.14(m,2H) , 4.27(m,2H) » 4.3 3-4.57

(m，2H) ，5.06(dd，J=6.7，6,7，lH) ，5.22(d，J = 1.8，2H) ，6.78(d，J=7.6，lH) ，6.93(m，lH) ，7.00-7.18 (m，3.5H) ，7.37(d，J=9.8， 1H )， 7.46(s，0.5H) ，7.91 (dd，J=10.1，1.80，1H)。質 譜：5 96.43 ( ΜΗ ) +。 實施例2 1 9 (±) - N- (3- (7 —乙基一1H — D引唑一5— 基）一1 — (6，7 —二氫一7，7 —二甲基一1H — D比唑並〔4，3— c〕 吡啶—5(4H)—基）一 1—酮基丙—2 —基）—4 — (1， 2 -二氫一 2 —酮基喹唑啉-3 ( 4 Η )—基）—哌啶—1 — 羧醯胺 - 360- (356) 1284534 n-nh(m, 2H), 5.06 (dd, J = 6.7, 6, 7, lH), 5.22 (d, J = 1.8, 2H), 6.78 (d, J = 7.6, lH), 6.93 (m, lH), 7.00-7.18 (m, 3.5H), 7.37 (d, J = 9.8, 1H), 7.46 (s, 0.5H), 7.91 (dd, J = 10.1, 1.80, 1H). Mass spectrum: 5 96.43 ( ΜΗ ) +. Example 2 1 9 (±) - N-(3-(7-ethyl-1H-D-triazol-5-yl)- 1 - (6,7-dihydro-7,7-dimethyl-1H — D-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5(4H)-yl)-1-ketopropyl-2-yl)-4(1,2-dihydro-2-ketoquinazoline -3 ( 4 Η )-yl)-piperidine-1 carboxyguanamine - 360- (356) 1284534 n-nh

如前述實施例203之方法進行製備：W-NMR ( CD3OD ，500MHz) δ 1.11 ( m » 3Η ) ，1.50— 1.80(m，4H)， 2.87(m，4H) ，3.10(m，2H) ，3.32(m，9H) » 3.48Prepared by the method of the above Example 203: W-NMR (CD3OD, 500MHz) δ 1.11 (m » 3Η), 1.50 - 1.80 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 3.32 (m,9H) » 3.48

(m，4H) ，4·00— 4.45 (m，6H) ，5.05—5.25 (m，2H )，6.77(d，J=6.1，lH) ，6.93(m，lH) ，7.13(m ，3H) ，7.30— 7.60( m，2H) ，7.95(m，lH)。質譜 :624.49 ( ΜΗ ) + ° 實施例220 (±)—甲基一2— (4— (8 —氟一1，2 —二氫一2 -酮基 喹唑啉—3 ( 4 Η ) —基）一哌啶—1 一羧醯胺基）一3 -（ 7 —甲基一 1Η—吲唑—5 —基）丙酸酯(m,4H) ,4·00— 4.45 (m,6H) ,5.05—5.25 (m,2H ), 6.77(d,J=6.1,lH) , 6.93(m,lH) ,7.13(m ,3H) , 7.30 - 7.60 ( m, 2H), 7.95 (m, lH). Mass Spectrum: 624.49 ( ΜΗ ) + ° Example 220 (±)-Methyl-2-(4-(8-fluoro-1,2-dihydro-2-ketoquinazoline-3( 4 Η )-yl a piperidine-1 monocarboxylic acid amide) 3-(7-methyl-1-indolyl-5-yl)propionate

如前述3 — （ 3 —氰基—1 Η -吲哚—5 —基）一2 — { 〔4— (2 —酮基一1，4一二氫一2Η — D奎唑啉一3 — 基）一 哌啶一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸甲酯之方法進行製備： ]H-NMR ( CDC13 J 5 00MHz ) 51.53— 1.68( m，4H)， (357) 1284534 2.48 (s，3H) ，2.82(m，2H) ，3.05(m，6H) (dd，JAB=13.7，6.1，lH) ，3.14(dd，JAB 二 14 ，1H) ，3.35(bs，lH) ，3.68(s，3H) » 3.88 - m，2H) ，4.22 ( d，JAB = 15.6，1H ) ，4.25 ( d 15.3，1H) ，4.44(m，lH) ，4.71(dd，J=6.1 1 H ) ，6.78(d，J=7.3，lH) ，6.84(ddd，J二 7 ，4·9，1H) ，6.88-6.95 (m，2H) ，7.28 (s， 7.91 (s，lH)。質譜：509.25(MH)+。 實施例2 2 1 (土）一 4— (8 —氣一1，2 — 一 氯一2 —酬基口奎口坐 ®| 4H )—基）一N— (3- (7 —甲基一1H - 口引唑一5 ，3.09 •0 ， 6.1 4.02 ( 5 Jab = ，6.1， •6 ， 7.6 1H )，As described above, 3-(3-cyano-1 Η-吲哚-5-yl)-2-({[4-(2-keto-1,4-dihydro-2Η-D- oxazoline-3-yl) Preparation of a piperidine-1-carbonyl]monoamine}-propionic acid methyl ester: ]H-NMR (CDC13 J 5 00MHz) 51.53— 1.68( m,4H), (357) 1284534 2.48 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.05 (m, 6H) (dd, JAB = 13.7, 6.1, lH), 3.14 (dd, JAB II 14, 1H), 3.35 (bs, lH), 3.68 (s, 3H) » 3.88 - m,2H) , 4.22 ( d, JAB = 15.6,1H ) , 4.25 ( d 15.3,1H) , 4.44 (m,lH) , 4.71 (dd, J=6.1 1 H ) , 6.78 (d , J=7.3, lH), 6.84 (ddd, J 2, 4, 9, 9H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.28 (s, 7.91 (s, lH). Mass Spectrum: 509.25 (MH)+ Example 2 2 1 (土)一 4 - (8 - gas -1,2 - one chlorine - 2 - 费基口口口®| 4H ) - base) -N - (3- (7 - methyl) a 1H-portal azole-5, 3.09 • 0, 6.1 4.02 (5 Jab = , 6.1, • 6, 7.6 1H ),

木—3 ( 一基） 基）丙 —1 一酮基_ 1 — ( 4 —(哌啶—1 —基）哌啶_ 1 — —2 —基）哌啶一 1 一羧醯胺Wood-3 (mono)yl)propan-1-one keto _ 1 —( 4 —(piperidin-1-yl)piperidine _ 1 — —2 —yl)piperidine-1-carboxycarboxamide

如前述實施例203之方法進行製備：iH-NMR ( ，5 00MHz ) 5-0.25 (m，1 Η ) ，0.82 ( m ^ 1Η )， 2·10 (m，13Η) ，2·20— 2.63 (m，6Η) ，2.68— 2 ，4Η) ，3.00—3.22 (m，3H) ，3.31(m，2H) (bs，lH) ，4·00— 4.50( m，6H) ，4.64(m，： cd3od 1.25 — • 98 ( m ，3.44 ί Η )， -362 - (358) 1284534 4.96 (m，1 Η ) ，6·85— 7.05 (m，3Η) ，7.08 (s，0·4Η )，7.20(s，0.6H) ，7.46(d，J=7.0，lH) ，7.99(s ，0.4H) ，8.05(d，J=2.4，0.6H)。質譜：645.58 (ΜΗ ) +。 實施例222 (±) — 4— (8—氟一1，2 —二氫一 2 —酮基喹唑啉一 3( 4H)—基）一N— (3— (7 —甲基一1H — D 引唑一5 —基） 一 1—酬基一 1_ (4 —苯基喊D秦—1 一基）一丙一 2 —基） 口尼陡一 1 —竣醯胺Prepared by the method of the foregoing Example 203: iH-NMR ( , 5 00 MHz ) 5-0.25 (m, 1 Η ) , 0.82 ( m ^ 1 Η ), 2·10 (m, 13 Η), 2·20 - 2.63 ( m,6Η) , 2.68-2,4Η), 3.00—3.22 (m,3H), 3.31(m,2H) (bs,lH) ,4·00—4.50( m,6H) ,4.64(m,: cd3od 1.25 — • 98 ( m , 3.44 ί Η ), -362 - (358) 1284534 4.96 (m,1 Η ) ,6·85— 7.05 (m,3Η) ,7.08 (s,0·4Η ), 7.20(s , 0.6H), 7.46 (d, J = 7.0, 1H), 7.99 (s, 0.4H), 8.05 (d, J = 2.4, 0.6H). Mass Spectrum: 645.58 (ΜΗ) +. Example 222 (±) — 4—(8-Fluoro-1,2-dihydro-2-ketoquinazoline-3(4H)-yl)-N-(3-(7-methyl-1H-D-xazole-5) Base) 1 - reward base 1_ (4 - phenyl shout D Qin - 1 a base) - a propionate 2 - base)

如前述實施例203之方法進行製備1H-NMR ( CD3OD， 500MHz ) 5 1.73 ( m，4H ) ，2.49 ( m，4H ) ，2.80- 3.26 (m，7H) ，3.43(m，2H) ，3·65— 3.95 (m，3H) ，4.14(dd，J=21.7，14.3，2H) ，4.32(s，2H)， 4.51 (m，lH) ，5.15(dd，J=7.9，6.4，lH) ，5.90(Preparation of 1H-NMR (CD3OD, 500MHz) 5 1.73 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.80- 3.26 (m, 7H), 3.43 (m, 2H), 3· 65— 3.95 (m, 3H), 4.14 (dd, J=21.7, 14.3, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.51 (m, lH), 5.15 (dd, J=7.9, 6.4, lH), 5.90 (

bs，1H ) ，6.80(d，J=7.3，1H ) ，6.83— 7.01 (m，4H )，7.06 ( dd，J = 7.6，7.3，1H ) ，7.10 ( s，1H)， 7.26— 7.33 (m，2H) ，7.44 (s，1H) ，7.87 (m，1H) ，8.06(s，1H)。質譜：639.36(MH) +。 -363- (359) 1284534 實施例223 (±) — 4— (8 —議一1，2 — 一 氣一 2 —酬基 〇奎哇琳一3 ( 4H )—基）一 N— (1— (4 -（4 —氟苯基）—哌啶一 1 — 基）一 3 — （7 —甲基一1H _ D引H坐一5 _基）—1 —酬基丙 一 2 —基）喊啶一 1 一羧醯胺Bs, 1H ) , 6.80 (d, J = 7.3, 1H ) , 6.83 - 7.01 (m, 4H ), 7.06 ( dd, J = 7.6, 7.3, 1H ) , 7.10 ( s, 1H), 7.26 - 7.33 (m , 2H), 7.44 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.06 (s, 1H). Mass Spectrum: 639.36 (MH)+. -363- (359) 1284534 Example 223 (±) — 4—(8—议1,2—one gas, one, two, two, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, one, 4-(4-fluorophenyl)-piperidine-1-yl)-3-(7-methyl-1H _D-H is a 5 _ group)-1 (1) Carboxylamidine

如前述實施例203之方法進行製備：j-NMR ( CD3OD ，5 00MHz ) δ 1.73 ( m » 4Η ) ，1.26(dd，J=7.9，7.6， 1H ) ，2.49(s，3H) ，2.75-3.05 (m，4H) ，3.09(m ，2H) ，3.19— 3.45(m，3H) ，3.63(m，lH) » 3.78 (m，2H) ，4· 1 3 ( dd，J — 1 6.5，1 5.3，2H ) ，4.32 ( s ，2H) ，4.50(m，lH) ，5.15(dd，J=8.2，6.1，lH) ，5.85(bs，1 H ) ，6.70 - 6.84 ( m ^ 3H ) ，6.85 - 7.02 (Prepared as described in Example 203 above: j-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.73 (m » 4Η), 1.26 (dd, J = 7.9, 7.6, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.75-3.05 (m,4H) , 3.09 (m , 2H) , 3.19 - 3.45 (m, 3H) , 3.63 (m, lH) » 3.78 (m, 2H) , 4 · 1 3 ( dd, J — 1 6.5, 1 5.3 , 2H ) , 4.32 ( s , 2H) , 4.50 (m, lH) , 5.15 (dd, J = 8.2, 6.1, lH) , 5.85 (bs, 1 H ) , 6.70 - 6.84 ( m ^ 3H ) , 6.85 - 7.02 (

m，5H) ，7.09(s，lH) ，7.43(s，lH) ，7.78(s，lH )，8.06(s，lH)。質譜：657.35(MH)+。 實施例224 (±) 4— (8— 氟一 1，2 —二氫一 2 —酮基喹唑啉一 3(4H )一基）—N— 1 -（4— (2-氣苯基）喊卩定一 1 一基）一 -364- (360) 1284534 —2 —基 3— (7 —甲基一 1H —吲唑一5-基）一 1—酮基丙 )一喊啶一 1 —羧醯胺m, 5H), 7.09 (s, lH), 7.43 (s, lH), 7.78 (s, lH), 8.06 (s, lH). Mass Spectrum: 657.35 (MH)+. Example 224 (±) 4-(8-Fluoro-1,2-dihydro-2-cyanoquinazoline-3(4H)-yl)-N-1 -(4-(2-phenylene) Shouting 一定一一一基)一-364- (360) 1284534 —2 —基三—(7 —Methyl-1H—carbazole-5-yl)-1-propanylpropanyl) Carboxylamidine

如前述實施例203之方法進行製備：iH-NMR ，5 00MHz ) δ 1 ·62 - 1 .7 8 ( m，2H ) ，2.24 ( dd ，8.2，1H) ，2.50(s，3H) ，2.70— 2.85 (m， 2.85-2.96 (m，2H) ，2.00(m，lH) ，3.08( = 13.1，8.6，1H) ，3.12(m，lH) ，3.30(m， 3.57 (m，1H ) ，3.73 (m，2H) ，4.13 (dd，J: 15.0，2H) ，4.33(s，2H) ，4.53(m，lH) ，i ，J=8.2，5.8，1H) ，5.82(bs，lH) ，6.58( 8.2，8.2，1H) ，6.81 (d，J=7.6，1H) ，6.85- m，5H) ，7.09(s，lH) ，7.44(s，lH) » 7.58 )，8.05(s，lH)。質譜：657·37(ΜΗ)+。 實施例225 (±) — 4— (8 —氯一1，2 — 一 氯一2 —醒基 D 奎口坐 4 Η )—基）一Ν — (3 — (7 _ 甲基一1 Η — 口引口坐一 —1 一酮基一1 一 （ 4 一鄰甲苯基哌嗪一 1 一基）丙 )哌啶一 1一羧醯胺Prepared as described in Example 203 above: iH-NMR, 500 MHz) δ 1 · 62 - 1. 7 8 ( m, 2H ) , 2.24 ( dd , 8.2, 1H) , 2.50 (s, 3H) , 2.70 - 2.85 (m, 2.85-2.96 (m, 2H), 2.00 (m, lH), 3.08 (= 13.1, 8.6, 1H), 3.12 (m, lH), 3.30 (m, 3.57 (m, 1H), 3.73 ( m, 2H), 4.13 (dd, J: 15.0, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.53 (m, lH), i, J = 8.2, 5.8, 1H), 5.82 (bs, lH), 6.58 ( 8.2, 8.2, 1H), 6.81 (d, J = 7.6, 1H), 6.85-m, 5H), 7.09 (s, lH), 7.44 (s, lH) » 7.58), 8.05 (s, lH). Mass spectrometry: 657·37 (ΜΗ)+. Example 225 (±) — 4—(8—Chloro-1,2—one chlorine-2—awake base D 奎口 sit 4 Η)—base) Ν — (3 — (7 _ methyl-1 Η — Oral mouth 1--1 keto-l-(4-o-tolylpiperazine-l-yl)propanylpiperidine-1-carboxycarboxamide

(CDC13 ，J = 7·9 2Η )， dd ， Jab 1H )， = 19.8， i.18 ( dd dd，J = -7.05 ( (s，1H 琳一 3 ( 5 —基） -2 —基 -365 - (361) 1284534(CDC13, J = 7·9 2Η ), dd , Jab 1H ), = 19.8, i.18 ( dd dd, J = -7.05 ( (s,1H Lin a 3 ( 5 — base ) -2 — base -365 - (361) 1284534

如前述實施例2 03之方法進行製備：iH-NMR ( CDC13 ，5 00MHz ) (5 1 _60 - 1 ·79 ( m，4H ) ，2 · 0 3 ( d d，J = 8 · 5 ，8.2，1H) ，2.22(s，3H) ，2.49(s，3H) ，2.54(dd ，J=8.6，8.5，1H) ，2.65(m，lH) ，2.81(m，lH) ，2.85-2.97 (m，2H) ，3.05— 3.22 (m，2H) ，3.38( m，lH) ，3.5 0 — 3.65 (m，2H) ，3.83(m，lH) ^ 4.15 (dd，J-= 15.9，15.3，2H) ，4.31 ( s，2H) ，4.53 ( m ，1H) ，5_19(dd，J=7.9，5.8，lH) ，5.84(bs，lH) ，6.54(d，J=7.6，1H) ，6.81 (d，J=7.6，1H)， 6.89(ddd，J=7.6，7.6，5.2，lH) ，6.96(m，2H)， 7.00 - 7.23 ( m » 4H ) ，7.39 (s，1 H ) ，7.43 (s，1 H ) ，8.04(s，lH)。質譜：653.38(MH)+。 實施例226 (±) — 甲基一2- (4— (8 —氟一 1，2—二氫一2 —酮基 喹唑啉—3 ( 4H )—基）哌啶一 1 一羧醯胺基）—3 — ( 7 —乙基一 3 —甲基一 1H—吲唑一 5 —基）丙酸酯 -366 - (362) 1284534Prepared as described in Example 2 03 above: iH-NMR (CDC13, 500 MHz) (5 1 _60 - 1 · 79 ( m, 4H ) , 2 · 0 3 ( dd, J = 8 · 5 , 8.2, 1H ), 2.22 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 8.6, 8.5, 1H), 2.65 (m, lH), 2.81 (m, lH), 2.85-2.97 (m, 2H) ), 3.05— 3.22 (m, 2H) , 3.38 ( m, lH) , 3.5 0 — 3.65 (m, 2H) , 3.83 (m, lH) ^ 4.15 (dd, J-= 15.9, 15.3, 2H), 4.31 ( s, 2H) , 4.53 ( m , 1H) , 5_19 (dd, J = 7.9, 5.8, lH) , 5.84 (bs, lH) , 6.54 (d, J = 7.6, 1H), 6.81 (d, J = 7.6,1H), 6.89 (ddd, J=7.6, 7.6, 5.2, lH), 6.96 (m, 2H), 7.00 - 7.23 ( m » 4H ) , 7.39 (s, 1 H ) , 7.43 (s, 1 H , 8.04 (s, lH). Mass Spectrum: 653.38 (MH) +. Example 226 (±) - Methyl 2-(4-(8-fluoro-1,2-dihydro-2-ketoquinazoline) Porphyrin-3( 4H )-yl)piperidine-1-carboxyindoline)-3(7-ethyl-3-methoxy- 1H-indazole-5-yl)propionate-366 - (362 ) 1284534

MeO 'Ο 如前述—3 — （3 —氰基一 1H — D引D朵一 5 —基）—2 — { 〔4一（2 —酮基—1，4 —二氫—2H —喹唑啉一 3 —基） 一哌啶一 1 一羰基〕-胺基} 一丙酸甲酯之方法進行製備 :W-NMR ( CD3OD，500MHz ) 5 1 · 3 3 ( m，3 Η ) ，1·39MeO 'Ο as described above—3 — (3 —Cyano-1H—D leads D to 5-)—2 — { [4-(2-keto--1,4-dihydro-2H-quinazoline) Preparation of 3-benzylidene-piperidin-1-carbonyl]-amino}methylpropionate: W-NMR (CD3OD, 500MHz) 5 1 · 3 3 ( m,3 Η ) ,1·39

—1.72(m，4H) ，2·70— 2.95 (m，3H) ，3.06(m，lH )，3.25(m，lH) ，3·95— 4.30(m，4H) ，4.38(m， 1 H ) ，4.57(m，lH) ，6.80-7.05 (m，3H) ^ 7.08 ( s ，1H) ，7.38(s，lH)。質譜：537.47(MH) +。 實施例227 (±) — N- (3— (7 —乙基一 3 —甲基一1H — D引唑一5 — 基）一 1 一酮基—1 — ( 4 一（哌啶一 1 一基）哌啶一 1 一基 )丙—2 —基）—4— (8-氟—1，2 —二氫一 2 —酮基喹唑 啉一 3 ( 4H )哌啶—1 —羧醯胺—1.72(m,4H) , 2.70— 2.95 (m,3H) , 3.06(m,lH ), 3.25(m,lH) , 3.95— 4.30(m,4H) , 4.38(m, 1 H ), 4.57 (m, lH), 6.80-7.05 (m, 3H) ^ 7.08 (s, 1H), 7.38 (s, lH). Mass spectrum: 537.47 (MH) +. Example 227 (±) — N-(3-(7-ethyl-3-methoxy-1H-D-triazol-5-yl)-1-one-keto-1(4-(piperidin-1) Benzylpyridin-1-yl)propan-2-yl)-4-(8-fluoro-1,2-dihydro-2-ketoquinazoline-3(4H)piperidin-1-carboxamide

如前述實施例203之方法進行製備：j-NMR ( CD30D -367- (363) 1284534 ，5 00MHz ) (5-0.36 (m，1H ) ，0.70 (m，1H ) ，1.2 1 ( bd，J=11.9，1H ) ，1.28 - 2.00 (m，19H) ，2.3 1 ( ddPrepared as described in Example 203 above: j-NMR (CD30D-367-(363) 1284534, 500 MHz) (5-0.36 (m, 1H), 0.70 (m, 1H), 1.2 1 (bd, J= 11.9,1H), 1.28 - 2.00 (m,19H),2.3 1 ( dd

，J=11.6，11.3，1H) ，2.40(dd，J=13.1，11.6，1H )，2.79-3.16 (m，7H) ，3.72(m，lH) ，3.85-4.03 (m，1H) ，4.10— 4.48 (m，5H) ，4.53 (bd，J=11.0 ，1H) ，5.05(m，1H) ，6.85-7.03 (m，3H) ，7.08 (s，0.2H) ，7.18(s，0.8H) ，7.37(s，lH)。質譜： 673.42 ( ΜΗ ) +。 實施例228 (R) — N — ( R ) 一 3 — ( 2 _ 酬基—2，3 — 一 氨—苯並 D惡 唑—6 -基）一 1 —酮基一 1 — ( 4 一（哌啶—1 —基）哌啶 —1 一基）丙—2 —基）一 4_ (8 —氟—1，2 —二氫—2 —, J=11.6, 11.3, 1H), 2.40 (dd, J=13.1, 11.6, 1H), 2.79-3.16 (m, 7H), 3.72 (m, lH), 3.85-4.03 (m, 1H), 4.10— 4.48 (m, 5H) , 4.53 (bd, J = 11.0, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.85-7.03 (m, 3H), 7.08 (s, 0.2H), 7.18 (s, 0.8H), 7.37 (s, lH). Mass spectrometry: 673.42 ( ΜΗ ) +. Example 228 (R) — N — ( R ) — 3 — ( 2 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — Piperidine-1-yl)piperidine-1 mono)propyl-2-yl)-4_(8-fluoro-1,2-dihydro-2)

酮基D奎啉3 — ( 4 Η ) -基）_ D定—1 一殘醯胺 如前述實施例203之方法進行製備：h-NMR ( CD3OD ，500MHz) 50.71 (m，1H) ，1.26(m，1H) ，1·40 — 2.15(m，13H) ，2.50— 3.29 (m，9H) ，3.32— 3.64 ( m ，3H) ，4.14 ( d，JAB = 12.8，1H ) ，4.17 ( d，JAB = 11.6，1H) ，4.32-4.45 (m，3H) ，4.68 (bd，J = 13.4 -368- (364) 1284534 ，1H) ，4.92(m，lH) ，6.87—7.22 (m，6H)。質譜 :64 8.47 ( ΜΗ )丨_ ° 實施例229 (±) — N— (3- (7 -甲基一1H — D引唑一 5 -基）一1 — 酮I基一 1— (4—(呢Π定一 1—基）呢U定一一 1基）丙一 2 — 基）一 8&lt;_氟_2，，3&lt; —二氫—2^ —酮基螺—（哌啶 —4，4 / —喹唑啉）—1 _羧醯胺Keto D D-quinoline 3 - ( 4 Η ) -yl)_ D- 1 A residue amine was prepared as in the previous Example 203: h-NMR (CD3OD, 500 MHz) 50.71 (m, 1H), 1.26 ( m,1H) ,1·40 — 2.15(m,13H) , 2.50— 3.29 (m,9H) , 3.32— 3.64 ( m ,3H) , 4.14 ( d,JAB = 12.8,1H ) , 4.17 ( d,JAB = 11.6,1H), 4.32-4.45 (m,3H), 4.68 (bd,J = 13.4 -368- (364) 1284534,1H), 4.92 (m,lH), 6.87-7.22 (m,6H). Mass spectrometry: 64 8.47 ( ΜΗ ) 丨 ° ° Example 229 (±) — N—(3-(7-methyl-1H-D-triazol-5-yl)-1-one-keto-I-l-(4- (Π定一一一基) U定一一一基)丙一二 —基)一8&lt;_Fluorine 2,,3&lt;-Dihydro-2(2-keto)---piperidine-4 , 4 / - quinazoline) - 1 - carboxamide

如前述實施例203之方法進行製備：i-NMR ( CD3OD ，500MHz) (5-0.23 (m，1H ) ，0.85(m，1H) ，1.20- 2.10(m，22H) ，2.25—2.55 (m，7H) ，2.58(s，3H) ，2.74(d，J=11.3，1H) ，2.94(dd，J=12.5，12.2， 2H ) ，3.00— 3.20 (m，5H) ，3.40-3.65 (m，2H)， 3.80— 4.15 (m，4H) ，4.55-4.73 (m，2H) ，4.96(dd ，J=7.9，7.6，1H) ，5.01 (dd，J=10.4，5.8，1H)， 6.65-7.15 (m，5H) ，7.21(s，lH) ，7.47(s，lH)Prepared as described in Example 203 above: i-NMR (CD3OD, 500MHz) (5-0.23 (m, 1H), 0.85 (m, 1H), 1.20- 2.10 (m, 22H), 2.25-2.55 (m, 7H) , 2.58 (s, 3H), 2.74 (d, J = 11.3, 1H), 2.94 (dd, J = 12.5, 12.2, 2H), 3.00 - 3.20 (m, 5H), 3.40 - 3.65 (m, 2H) ), 3.80— 4.15 (m, 4H), 4.55-4.73 (m, 2H), 4.96 (dd, J=7.9, 7.6, 1H), 5.01 (dd, J=10.4, 5.8, 1H), 6.65-7.15 ( m,5H) , 7.21(s,lH) ,7.47(s,lH)

，7.96(m，lH) ，8.04(s，lH)。質譜：631.29(MH ^ + 〇 - 369 - (365) 1284534 實施例230 (±) — 4— （8 —氟一1，2_二氫一 2，4一二酮基喹唑啉 -3 ( 4H )—基）一N- (3— (7 —甲基一1H — D 引唑一5-基）—1—酬基—1 一（4—(卩底D定一 1_基）呢卩定—1 一基 )丙一 2 -基）I派D定一 1 —竣醯胺, 7.96 (m, lH), 8.04 (s, lH). Mass Spectrum: 631.29 (MH^ + 〇-369 - (365) 1284534 Example 230 (±) - 4 - (8-fluoro-1,2-dihydro-2,4-dione quinazoline-3 (4H )-))-N-(3-(7-methyl-1H-D-oxazole-5-yl)-1-----1(4-(卩底定定1_基) —1 一基)丙一 2-基)I派定定1 - 竣醯amine

如前述實施例203方法進行製備：】H-NMR ( CD3OD， 5 00MHz ) 5 -0·26 ( m，1 Η ) ，0·81 ( m，1Η) ，1·20 —Prepared according to the method of Example 203 described above: H-NMR (CD3OD, 5 00MHz) 5 -0·26 ( m,1 Η ) , 0·81 ( m,1Η) ,1·20 —

2.10 (m，11Η) &gt; 2.20 - 2.80 ( m » 9H ) ，2.90(m，3H )，3.10(m，3H) ，3.34(m，lH) ，3.44(m，lH)， 4.06(bd，J=13.4，lH) ，4.17(d，JAB=15.9，lH)， 4.22 (d，Jab = 13.1，1 H ) ，4.64 (dd，J = 24.4 ^ 13.1， 1 H ) ，4.91—5.13 (m，2H) ，7·00— 7.25 (m，2H) ， 7.44 (m，2H) ，7.81 (m，1H) ，7.92-8.08 (m，1H) 。質譜：65 9.5 9 ( MH ) +。 (R)—甲基一2—胺基—3— (2 —三氟甲基）一1H—苯 並〔d〕咪唑一 5—基）丙酸酯2.10 (m,11Η) &gt; 2.20 - 2.80 ( m » 9H ) , 2.90 (m, 3H ), 3.10 (m, 3H) , 3.34 (m, lH) , 3.44 (m, lH), 4.06 (bd, J =13.4, lH) , 4.17 (d, JAB = 15.9, lH), 4.22 (d, Jab = 13.1, 1 H ) , 4.64 (dd, J = 24.4 ^ 13.1, 1 H ) , 4.91 - 5.13 (m, 2H ), 7·00— 7.25 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.92-8.08 (m, 1H). Mass spec.: 65 9.5 9 ( MH ) +. (R)-methyl-2-amino-3-(2-trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazolium-5-yl)propionate

-370 - (366) 1284534 於80 °C下加熱（R) - 2-苄氧羰基胺基一 3 -（3，4 —二胺基一苯基）-丙酸甲酯（500 mg，1.20毫莫耳）和 三氟乙酸（6 ml )之混合物16小時。將該反應混合物倒入 至冰水（75 ml )中，利用飽和NaHC03水溶液中和至pH 7 ，隨後利用乙酸乙酯（2x250 ml)進行萃取。將有機萃 取液置於Na2S04上乾燥，經過濾和蒸發後生成三氟乙酸鹽 之標的化合物（459 mg，84%產率）。 W-NMR ( CDC13，3 00MHz ) 5 7·37 ( bs，1Η ) ，7.35 (bs，lH) ，1.17(d，J— 8·4Ηζ，1Η) ，4.70(s，2H) ，3.85 ( dd，J = 8.4 » 4·8Ηζ，1H ) ，3·77 ( s，3H)， 3.30(dd，J=13.9，4.8Hz，lH) ，2.97(dd，J=13.5， 8.4Hz，lH)。質譜：288(MH) +。 (R) —甲基一2 —（4— (1，2—二氫一2 —酮基[I奎唑啉一 3 ( 4H ) —基）哌啶—1 —羧醯胺基）一 3 — ( 2 一三氟甲 基）一 1H-苯並〔d〕咪D坐—5 —基）丙酸酯 、〇-370 - (366) 1284534 Heating (R)-2-benzyloxycarbonylamino-3-(3,4-diamino-phenyl)-propionic acid methyl ester (500 mg, 1.20 m) at 80 °C A mixture of moles and trifluoroacetic acid (6 ml) was taken for 16 hours. The reaction mixture was poured into ice water (75 ml), and the mixture was applied to ethyl acetate (2×250 ml). The organic extract was dried over Na.sub.2SO.sub.sub.sub.sub.sub.sub.sub. W-NMR (CDC13, 3 00MHz) 5 7·37 (bs,1Η), 7.35 (bs,lH), 1.17(d,J—8·4Ηζ,1Η), 4.70(s,2H),3.85 ( dd, J = 8.4 » 4·8Ηζ, 1H ) , 3·77 ( s, 3H), 3.30 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, lH), 2.97 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, lH). Mass spectrum: 288 (MH) +. (R) —Methyl 2-(4-(1,2-dihydro-2-ol-[i-[2-quinazoline-3(4H)-yl)piperidinyl-1-carboxyindole)-3 (2-trifluoromethyl)-1H-benzo[d]m-D-(5-yl)propionate, hydrazine

室溫下擾梓fl女醋（R) - 2 -胺基一 3 -（2-三氟甲基 一 1H—苯並〔d〕咪唑—5 一基）丙酸甲酯（23〇 mg，〇51 毫莫耳）、一異丙基乙胺（262 mg，2.03毫莫耳）及二琥 珀醯亞胺碳酸酯（120 mg，〇·51毫莫耳）之ch2C12/二甲 基甲醯fe: (15· 1)溶液30分鐘。加入4一（2-酮基一 1 — (367) 1284534 苯並咪唑）哌啶，並於室溫下攪拌該反應混合物1 6小時。 過濾該反應混合物以除去任何固體，並藉由閃蒸管柱層析 (95 : 3 : 2 CH2C12/甲醇/三乙胺）進行純化，生成黃 褐色固體之標的化合物（215 mg，77%產率）。 lH-NMR ( CDC13 » 500MHz) (5 7 · 6 7 ( d，J = 8 · 4 Hz，1 H ) ，7.39(s，lH) ，7·21 - 7.16(m，lH) ，7.05-6.94 (m，3H) ，6·70— 6.68 (m，2H) ，5.11(d，J=7.3HzAt room temperature, 女 女 女 vinegar (R) - 2 -amino-3 -(2-trifluoromethyl-1H-benzo[d]imidazole-5-yl)propionate CH2C12/dimethylformamide fe: 51 mM), monoisopropylethylamine (262 mg, 2.03 mmol) and disuccinimide carbonate (120 mg, 〇·51 mmol): (15·1) Solution for 30 minutes. 4-(2-keto-1 - (367) 1284534 benzimidazole) piperidine was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was filtered to remove any solid and purified by flash column chromatography (95:3: 2 CH2 C12 /MeOH / triethylamine) to yield the compound as a tan solid (215 mg, 77% yield ). lH-NMR (CDC13 » 500MHz) (5 7 · 6 7 ( d, J = 8 · 4 Hz, 1 H ), 7.39 (s, lH), 7. 21 - 7.16 (m, lH), 7.05-6.94 ( m,3H) ,6·70— 6.68 (m,2H) ,5.11(d,J=7.3Hz

，1H) ，4.78(dd，J=12.1，5.5Hz，lH) ，4.42(d，J = 4·4Ηζ，2H) ，4.29( d，J=12.1Hz，1H) &gt; 3.82—3.72 (m，2H) ，3.74 ( s，3H) ，3 · 4 4 ( d d，J = l 3 · 9，5 · 5 H z ，1H ) ，3.22 (dd，J=13.9，5·5Ηζ) ，2·95— 2.83 (m， 3H) ，2·18 — 2.03(m，2H) ，1·79— 1.68 (m，2H)。 質譜：545 ( ΜΗ ) +。 (R) — 2—（4一（1，2 —二氫—2_ 酮基 D 奎 D坐啉一 3(4h )一基）哌啶_1 一羧醯胺基）—3— (2—(三氟甲基） 一 1H —苯並〔d〕咪唑一 5 —基）—丙酸, 1H), 4.78 (dd, J = 12.1, 5.5 Hz, lH), 4.42 (d, J = 4·4 Ηζ, 2H), 4.29 (d, J = 12.1 Hz, 1H) &gt; 3.82 - 3.72 (m, 2H) , 3.74 ( s, 3H) , 3 · 4 4 ( dd, J = l 3 · 9, 5 · 5 H z , 1H ) , 3.22 (dd, J = 13.9, 5. 5Ηζ), 2.95— 2.83 (m, 3H), 2·18 — 2.03 (m, 2H), 1.79– 1.68 (m, 2H). Mass spec.: 545 ( ΜΗ ) +. (R) — 2—(4,1,1,2-dihydro-2-ylenyl D, quinone D, porphyrin-3(4h)-yl) piperidine-1-carboxycarboxamide)-3—(2—(( Trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazolium-5-yl)-propionic acid

於〇°C下將LiOH ( 36 mg，1.5 1毫莫耳）之水（10 ml )溶液加入至酯（R) — 2-（4 一（1，2 —二氫一 2 —酮基 喹唑啉一 3 ( 4H ) -基）哌啶一 1 一羧醯胺基）一 3 — ( 2 一三氟甲基一1H-苯並〔d〕咪唑—5 —基）一丙酸甲酯 - 372 - (368) 1284534 (220 mg，0.40毫莫耳）之四氫呋喃和甲醇（1 : 1混合 物，2 0 m 1 )的溶液中。於0 °C下攪拌該混合物2小時，隨 後貯存於一 1 5 °C下1 6小時。蒸發有機溶劑。利用乙酸乙酯 萃取該水溶液，並利用1 N Hc 1 ( 3 m 1 )調整至PH 4。於 Na2S04上乾燥有機萃取液，經過濾和蒸發後生成標的化合 物（176 mg，82% 產率）。LC/MS: tR=2.01 分，531 (MH) + 。 實施例231 N( (R) — 3—（2—(三氟甲基）一1H —苯並〔d〕咪唑 —5 -基）一 1 一酮基一 1 — ( 4 —(哌啶一 1 一基）哌啶一 1 —基）丙一 2-基）—4一（1，2 —二氫一 2 —酮基D奎唑啉 —3 ( 4 Η ) -基）哌啶一 1 —羧醯胺Add LiOH (36 mg, 1.5 1 mmol) in water (10 ml) to the ester (R)-2-(4,1,2-dihydro-2-ketoquinazoline at 〇 °C Phenanyl-3(4H)-yl)piperidine-1-carboxylamido)-3-(2-trifluoromethyl-1H-benzo[d]imidazolium-5-yl)-propionic acid methyl ester-372 - (368) 1284534 (220 mg, 0.40 mmol) in tetrahydrofuran and methanol (1:1 mixture, 20 m 1 ). The mixture was stirred at 0 °C for 2 hours and then stored at 1 5 ° C for 16 hours. Evaporate the organic solvent. The aqueous solution was extracted with ethyl acetate and adjusted to pH 4 using 1 N Hc 1 (3 m 1 ). The organic extracts were dried <RTI ID=0.0> LC/MS: tR = 2.01 min, 531 (MH)+. Example 231 N((R)-3-(2-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazo-5-yl)- 1 keto-1-yl-(4-(piperidin-1) 1-yl)piperidin-1-yl)propan-2-yl)-4-iso(1,2-dihydro-2-keto-D-oxazoline-3( 4 Η )-yl)piperidine-1-carboxylate Guanamine

將PyBOP ( 33 mg，0.0 6毫莫耳）和4 一哌啶並哌啶（ 12 mg，0.07毫莫耳）之CH2C12(1 ml)溶液加入至該酸 (R) — 2—（4— (1，2- 二氫—2—酮基喹唑啉一3(4H •373- (369) 1284534 )—基）哌啶一 1一羧醯胺基）—3一 （2 一三氟甲基—1H 一苯並〔d〕咪唑一 5 -基）丙酸（33 mg’ 0·06毫莫耳） 和二異丙基乙胺（33 mg，〇·25毫莫耳）之CH2C12(2 ml )攪拌溶液中。室溫下攪拌該反應混合物1 6小時’隨後藉 由製備性薄層層析（1: 10 2M氨之甲醇/ CHzCl2溶液）進 行純化，生成標的化合物（4 · 6 m g，1 2 %產率）° W-NMR ( CD3OD，500MHz ) 5 7 · 7 3 - 7 · 7 1 ( m，1 Η ) ，7.62(bs，1Η) ，7.39- 7.36 (m，1H) » 7.19-7.11 ( m，2H) ，6.96(t，J=7.2Hz，lH) ，6.81(d，J = 7.9Hz，1H) ，5.06—5.02(m，1H) ，4.67 - 4.58 (m’ 1H ) ，4.49-4.40 (m，lH) ，4.38(s，lH) ，4.33(bs ，1H) ，4.25 - 4.16(m，2H) ，4.10 - 4.03(m，1H) ，3·22— 3.14(m，3H) ，3.04—2.87 (m，4H) ，2.79 - 2·71 (m，1H) ，2.58— 2.48 (m，1H) ，2.44— 2.33 (m ，1H) ，2.31— 2.22 (m，1H) ，2.04-1.92 (m，1H) ，1.86-1.43(m，11H) » 1.3 3 - 1.29 ( m » 1H ) ，0.94 —0.84(m，1H) ，一 0·04— -0·12(ιη，1H)。 LC/MS : tR= 1.97分，681(MH)卜。 實施例232 N — （R) — 1 — （二甲基氨基甲醯基）一 2— （2—三氟甲 基）一 1H-苯並〔d〕咪唑一 5-基）乙基）一 4一 （1，2 一二氫一 2 -酮基D奎唑啉一 3 ( 4 Η )—基）哌啶一 1 一羧醯 胺 - 374- (370) 1284534A solution of PyBOP (33 mg, 0.0 6 mmol) and 4 piperidin piperidine (12 mg, 0.07 mmol) in CH2C12 (1 ml) was added to the acid (R)-2-(4-( 1,2-dihydro-2-ketoquinazoline-3 (4H • 373-(369) 1284534 )-yl) piperidine-1-carboxycarbazino)-3(2-trifluoromethyl- 1H monobenzo[d]imidazolyl-5-yl)propionic acid (33 mg '0.66 mmol) and diisopropylethylamine (33 mg, 〇25 mmol) CH2C12 (2 ml) Stir the solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then purified by preparative thin layer chromatography (1: 10 2M ammonia in methanol / CHzCl 2) to give the title compound (4 · 6 mg, 12% yield) ° W-NMR ( CD3OD, 500MHz ) 5 7 · 7 3 - 7 · 7 1 ( m,1 Η ) , 7.62 (bs,1Η) , 7.39- 7.36 (m,1H) » 7.19-7.11 ( m,2H) , 6.96 (t, J = 7.2 Hz, lH), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m' 1H ) , 4.49 - 4.40 (m, lH ), 4.38 (s, lH), 4.33 (bs, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 3H), 3.04 - 2.87 (m , 4H) , 2.79 - 2·71 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m , 1H) , 2.31 - 2.22 (m, 1H) , 2.04-1.92 (m, 1H) , 1.86-1.43 (m, 11H) » 1.3 3 - 1.29 ( m » 1H ) , 0.94 - 0.84 (m, 1H) , a 0·04 - -0·12 (ιη, 1H). LC/MS: tR = 1.97 min, 681 (MH). Example 232 N — (R) — 1 — (Dimethylcarbamoyl)-2-(2-trifluoromethyl)- 1H-benzo[d]imidazolyl-5-yl)ethyl)- 4 One (1,2 dihydro-2-oxo D-quinazoline-3( 4 Η )-yl) piperidine 1-carboxycarbamide - 374- (370) 1284534

如前述實施例231之方法進行製備：1H-，300MHz) 5 7·69— 7.56 (m，2H) » 7.34 ，1H) ，7.17—7.08 (m，2H) ，6.92(t， )，6.77 ( d，J = 8.4Hz，1H ) ，6.56 ( d， )，5.02-4.97 (m，lH) ，4.46— 4.35 (m (s，2H) ，4.15(d，J=12.8Hz，lH) ，3 ，5H) ，2.87(s，6H) ，1·86— 1.68 (m， 1.59 ( m，2H )。 LC/MS: tR=2.37分，558 (ΜΗ) +。 (R) — 1—(甲氧羰基）—2— (2，3 —二 i 1H—苯並〔d〕咪唑一 6 —基）乙基氨基甲酸 、〇 NMR ( CD3OD (d，J = 7·7Ηζ J = 7.7Hz，1 Η J= 7·7Ηζ，1 Η ，1Η ) ，4·29 .26-3.11 ( m 2Η ) ，1.66 — ^ — 2 —酮基― 苄酯 (371) 1284534 將三乙胺（320 mg，3.17毫莫耳）和1，厂—羰基二 咪唑（280 mg，1.73毫莫耳）先後加入至（R) — 2—苄氧 鑛基胺基一 3，4一二胺基—苯基）—丙酸甲酯（600 mg， 1·44毫莫耳）之四氫呋喃（125 ml)稀釋溶液中。室溫下 攪拌該反應混合物1 6小時，隨後經過濾以除去固體。蒸發 濾液並經閃蒸管柱層析（1 : 12甲醇/ CH2C12 )純化， 生成標的化合物（313 mg，59%產率）。 j-NMR ( CD3OD，3 00MHz ) δ 7.2 8 - 7 · 2 1 ( m，5 Η ) ，6.94— 6·83 (m，3H) ，5·06— 4.95 (m，2H) ，4·46 — 4.41 (m，1Η) ，3.68(s，3H) ，3·17 — 3.11 (m，1H) ，2.95 - 2·88 ( m，1H )。 LC/MS: tR=2.11 分，370(MH) +。 (R ) 一 2— 胺基一 3— (2’ 3 - 一* 氨—2 —嗣基一 1H- 本 並〔d〕咪唑一 6—基）丙酸甲酯Prepared as described in Example 231 above: 1H-, 300 MHz) 5 7·69 - 7.56 (m, 2H) » 7.34 , 1H) , 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.92 (t, ), 6.77 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, ), 5.02-4.97 (m, lH), 4.46 - 4.35 (m (s, 2H), 4.15 (d, J = 12.8 Hz, lH), 3, 5H ), 2.87(s,6H),1·86— 1.68 (m, 1.59 (m,2H). LC/MS: tR=2.37, 558 (ΜΗ) + (R) — 1 —(methoxycarbonyl) —2—(2,3-di-i 1H-benzo[d]imidazolyl-6-yl)ethylcarbamic acid, 〇NMR (CD3OD (d,J = 7·7Ηζ J = 7.7Hz, 1 Η J= 7 ·7Ηζ,1 Η ,1Η ) ,4·29 .26-3.11 ( m 2Η ) ,1.66 — ^ — 2 —keto-benzyl ester (371) 1284534 triethylamine (320 mg, 3.17 mmol) and 1, plant - carbonyl diimidazole (280 mg, 1.73 mmol) was added to (R) - 2 -benzyloxy mineral amine - 3,4 - diamino-phenyl) - methyl propionate (600 The solution was diluted with tetrahydrofuran (125 ml) in mg, 1.44 mmol. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, then filtered to remove solids. Purification by flash column chromatography (1: 12 MeOH / CH.sub.2 C.sub.sub.sub.sub.) 5 Η ) , 6.94— 6·83 (m, 3H), 5·06— 4.95 (m, 2H), 4·46 — 4.41 (m, 1Η), 3.68 (s, 3H), 3.17 — 3.11 ( m,1H), 2.95 - 2·88 (m,1H). LC/MS: tR = 2.11 min, 370 (MH) + (R) 2- 2 -amino 3 - (2' 3 - a * ammonia —2 — fluorenyl- 1H-p-[d]imidazolyl-6-yl)methyl propionate

利用Parr裝置並於50 psi氫氣下，攪動（R) — 1 一（ 甲氧羰基）一2— (2，3 -二氫一 2 —酮基一 1H —苯並〔d 〕咪唑—6 —基）乙基氨基甲酸苄酯（265 mg，0·72毫莫 耳）和10%Pd/C(30 mg)之甲醇（15 ml)溶液1.5小時 。利用3次真空/氮氣淸洗循環淸洗該反應混合物。經通 過寅氏鹽®墊過濾該反應混合物’隨後利用數份甲醇輕洗 該墊。蒸發甲醇濾液以生成標的化合物（1 6 8 m g ’定量產 -376- (372) 1284534 率）。 1H-NMR ( CD3OD，3 00MHz ) δ 6.97 ( d，J= 8·1Ηζ， 1Η ) ，6.87(s，lH) ，6.86(d，J=8.2Hz，lH) ，3.71Agitating (R)-1(methoxycarbonyl)-2-(2,3-dihydro-2-keto- 1H-benzo[d]imidazole-6-yl group using a Parr apparatus under 50 psi of hydrogen A solution of benzyl urethane (265 mg, 0·72 mmol) and 10% Pd/C (30 mg) in methanol (15 ml) for 1.5 h. The reaction mixture was rinsed with 3 vacuum/nitrogen purge cycles. The reaction mixture was filtered through a pad of yttrium salt&apos; followed by lightly washing the pad with several portions of methanol. The methanol filtrate was evaporated to give the title compound (1 6 8 m g ' quantitative yield -376 - (372) 1284534 rate). 1H-NMR (CD3OD, 3 00MHz) δ 6.97 ( d, J = 8·1Ηζ, 1Η ) , 6.87 (s, lH) , 6.86 (d, J = 8.2 Hz, lH), 3.71

—3.64( m，lH) ，3.67(s，3H) ，3·04— 2.89(m，2H LC/MS: tR=0.87分，236 (MH) +。 實施例2 3 3 (R) — 2 — ( 4 — (1’2 ——氣一2 —嗣基 D奎哗琳一3 ( 4 Η )一基）哌D定_1—殘醯胺基）—3 -（2，3 —二氯—2 — 酮基一 1H—苯並〔d〕咪唑一 6 —基）丙酸甲酯—3.64( m,lH) , 3.67(s,3H) , 3·04— 2.89 (m, 2H LC/MS: tR=0.87 min, 236 (MH)+. Example 2 3 3 (R) — 2 — (4 - (1'2 - gas - 2 - fluorenyl D-quinoline-3 (4 Η)-yl) piperidine D-residylamino)-3-(2,3-dichloro- 2 — keto- 1H-benzo[d]imidazolium- 6-yl)propionic acid methyl ester

如前述（R) - 2— (4— (1，2-二氫—2 -酮基[I奎唑 啉_ 3 ( 4H ) _基）哌啶_ 1 一羧醯胺基）一 3 — ( 2 _三 氟甲基）一 1H —苯並〔d〕咪唑一 5 -基）丙酸甲酯之方 法進行製備。 iH-NMR ( CD3OD，3 00MHz ) 5 7 · 1 6 — 7 · 0 8 ( m，2 Η ) ，6.98—6.90 (m，4H) ，6.76(d，J=8.1Hz， 1H )， 4.52-4.47 (m» 1H) ，4·39 — 4.35 (m，lH) ^ 4.27 ( s ，2H) ，4.13—4.05 (m，2H) ，3.70(s，3H) ，3·21 — 3.14(m，lH) ，3·04— 2.96 (m，lH) » 2.89-2.74 (m ，2H) ，1.78— 1.59( m，4H)。 -377 - (373) 1284534 LC/ MS : tR= 1 .77分，4 93 ( ΜΗ ) +。As described above (R) - 2 - (4-(1,2-dihydro-2-keto [I quinazoline _ 3 ( 4H ) yl) piperidine _ 1 carboxylamidine) a 3 - ( The preparation is carried out by a method of 2 _trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazolyl-5-yl)propanoic acid methyl ester. iH-NMR (CD3OD, 3 00MHz) 5 7 · 1 6 — 7 · 0 8 ( m, 2 Η ) , 6.98 - 6.90 (m, 4H) , 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H ), 4.52-4.47 (m» 1H) ,4·39 — 4.35 (m,lH) ^ 4.27 ( s ,2H) , 4.13—4.05 (m,2H) , 3.70(s,3H) ,3·21 — 3.14(m,lH) , 3·04— 2.96 (m, lH) » 2.89-2.74 (m , 2H) , 1.78— 1.59 ( m, 4H). -377 - (373) 1284534 LC/ MS : tR = 1.77 min, 4 93 ( ΜΗ ) +.

(R) — 2— (4-（1，2 —二氫—2- 酮基喹唑啉—3(4H )一基）卩底卩定一 1 一殘醯胺基）—3 -（2，3 —二氫—2-酮基一 1H-苯並〔d〕咪唑一 6-基）丙酸(R) — 2—(4-(1,2-Dihydro-2-ketoquinazolin-3(4H)-yl) 卩 卩 一 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3-dihydro-2-keto- 1H-benzo[d]imidazolium-6-yl)propionic acid

如前述（R) - 2— (4_ (1，2-二氫—2—酮基喹唑 啉一 3 ( 4H )—基）_啶一 1 -羧醯胺基）一 3 — （ 2 —( 三氟甲基）_1H—苯並〔d〕咪唑一 5 —基）丙酸之方法 進行製備。 JH-NMR ( CD3OD ^ 3 00MHz ) 5 7 · 1 6 — 7 · 0 9 ( m，2 Η ) ，6.99-6.90 (m，4H) ，6.76(d，J=7.3Hz，lH)， 4.5 3 - 4.4 8 ( m » 1H ) ，4.28 (s，2H) &gt; 4.13-4.03 ( m ，2H) ，3·07— 2.97 (m，1H ) ，2.89-2.77 (m，2H) ，1.79-1.60 (m，4H) ，1.28-1.21 (m，lH)。 LC/MS: tR=1.83 分，479(MH) +。 實施例234 N — ( R ) 一 3 — (2’ 3 — —^氨—2 —酬基—1H —苯並〔d〕 味D坐一 6-基）一 1—酬基一 1 (4 一喊D定—1—基）呢D定—1 —基）丙一 2 —基）—4 一（1’2 — 一氯一 2 -酬基D奎D坐琳 —3 ( 4H )—基）哌啶一 1 一羧醯胺 -378- (374) 1284534As described above (R) - 2 - (4_(1,2-dihydro-2-ketoquinazoline-3 (4H)-yl)-pyridin-1-carboxyguanidino)-3 - (2 - ( The preparation is carried out by a method of trifluoromethyl)_1H-benzo[d]imidazolium-5-ylpropionic acid. JH-NMR (CD3OD ^ 3 00MHz ) 5 7 · 1 6 — 7 · 0 9 ( m, 2 Η ) , 6.99-6.90 (m, 4H) , 6.76 (d, J = 7.3 Hz, lH), 4.5 3 - 4.4 8 ( m » 1H ) , 4.28 (s, 2H) &gt; 4.13-4.03 ( m , 2H) , 3.07 — 2.97 (m, 1H ) , 2.89-2.77 (m, 2H) , 1.79-1.60 (m , 4H), 1.28-1.21 (m, lH). LC/MS: tR = 1.83 min, 479 (MH)+. Example 234 N — ( R ) a 3 — (2′ 3 — —^ ammonia — 2 — reward group — 1H — benzo [d] taste D sits a 6-base) a 1 - reward a 1 (4 Shout D Ding -1 - base) D Ding -1 - Base) C - 2 - B) - 4 One (1'2 - One Chlorine - 2 - Reward D Kui D Sitting Lin - 3 ( 4H ) - Base) Piperidine-1-carboxycarbamide-378- (374) 1284534

如前述實施例23 1之方法進行製備。 j-NMR ( CD3OD，3 00MHz ) (5 7 · 1 7 — 7 · 1 0 ( m，2 Η ) ，7.01(s，lH) ，6·95 — 6.90(m，3H) ，6.78(d，J = 8·1Ηζ，1H) ，4.98— 4.93 (m，1H) ，4.62-4.55 (m， 1 H ) ，4.41—4.33 (m，2H) ，4·20— 4.16(m，2H)， 4.04-3.96 (m，1 H ) ，3.05— 2.85 (m，7H ) ，2.7 1- 2.57 (m，1H) ，2.53 — 2.32 (m，1H) » 1.8 6 - 1 .76 ( m ，2H) ，：1.70-1.61 (m，8H) ，1.50-1.41 (m，2H) ，：1.03-0.89 (m，lH) ，0.10— -0.02 (m，lH)。質譜 ：629.22 ( ΜΗ ) + ° 實施例235 ^^—(11)—1一（二甲基氨基甲醯基）一2—（2，3—二 氫—2 —酮基—1H-苯並〔d〕咪唑—6-基）乙基）一 4 —(1,2 — 一氮—2 —酮I基D奎Π坐琳—3(4H)—基）呢Π定 一 1 一羧醯胺The preparation was carried out as in the method of the aforementioned Example 23 1. j-NMR (CD3OD, 3 00MHz) (5 7 · 1 7 - 7 · 1 0 ( m, 2 Η ) , 7.01 (s, lH) , 6.95 - 6.90 (m, 3H) , 6.78 (d, J = 8·1Ηζ,1H) ,4.98— 4.93 (m,1H) ,4.62-4.55 (m, 1 H ) , 4.41—4.33 (m,2H) ,4·20— 4.16(m,2H), 4.04-3.96 (m,1 H ) , 3.05— 2.85 (m,7H ) , 2.7 1- 2.57 (m,1H) ,2.53 — 2.32 (m,1H) »1.8 6 - 1 .76 ( m ,2H) ,:1.70- 1.61 (m,8H) , 1.50-1.41 (m,2H),:1.03-0.89 (m,lH), 0.10--0.02 (m,lH). Mass Spectrum: 629.22 ( ΜΗ ) + ° Example 235 ^^— (11)-1-(dimethylaminomethylindenyl)-2-(2,3-dihydro-2-keto-1H-benzo[d]imidazole-6-yl)ethyl)-4 (1,2 - a nitrogen- 2 -keto-I group D-quine-salt- 3(4H)-yl)

-379 - (375) 1284534 如前述實施例23 1之方法進行製備。 LC/MS: tR=1.96 分，506 (MH) +。 (R)— 2—〔2 ，3 —二氣一 2 —酮基螺—（I派陡—4 ，— (1H)—喹唑啉）羰基胺基〕_3_2，3 —二氫 一 2 —酮基一 1H —苯並〔d〕咪唑一 6 —基）丙酸甲酯-379 - (375) 1284534 Prepared as in the previous Example 23 1 method. LC/MS: tR = 1.96 min, 506 (MH)+. (R)— 2—[2,3—diqi- 2-keto-spiro-(I-deep-4, —(1H)-quinazoline)carbonylamino]_3_2,3-dihydro-2-oxan Base-1H-benzo[d]imidazolium-6-yl)propionic acid methyl ester

如前述（R) - 2— (4— (1，2 —二氫一 2 —酮基喹唑 琳—3(4H)—基）定—1—殘釀胺基）—3— (2_ ( 三氟甲基）一 1Η -苯並〔d〕咪唑一 5 —基）丙酸甲酯之 方法進行製備。 j-NMR ( DMSO - d6，5 00MHz ) 5 1 0 · 5 4 ( s，1 Η )， 10.50(s，lH) ，9.22(s，lH) ，7.21(s，lH) » 7.13 —7.10(m，lH) ，6.96— 6.79 (m，7H) ，4.29 — 4.25 ( m，lH) ，3.82—3.78 (m，2H) ，3.60(s，3H) &gt; 3.32 —3.23(m，1H) ，3.16-3.14 (m，1H) ，3.00 — 2.90 ( m，2H) ，2.08(s，lH) ，1.67-1.55(m，4H)。 LC/MS: tR=1.62分，479(MH) +。 (R) — 2—〔2 ，3 — 一 氨—2 —酮基螺—（I派 Π定—4 - 380 - (376) 1284534 ，4 — (1H) - D奎D坐琳）羯基胺基〕一 3— 2，3 - 一氣 一 2 —酮基—1H-苯並〔d〕咪唑一 6 —基）丙酸As described above (R) - 2 - (4 - (1, 2 - dihydro-2- ketoquinazoline - 3 (4H)-yl) - 1 - residual amine) - 3 - (2_ (three The preparation is carried out by a method of fluoromethyl)-indenyl-benzo[d]imidazolyl-5-yl)propionic acid methyl ester. j-NMR ( DMSO - d6,5 00MHz ) 5 1 0 · 5 4 ( s,1 Η ), 10.50(s,lH) , 9.22(s,lH) ,7.21(s,lH) » 7.13 —7.10 (m , lH) , 6.96 - 6.79 (m, 7H) , 4.29 - 4.25 ( m, lH) , 3.82 - 3.78 (m, 2H) , 3.60 (s, 3H) &gt; 3.32 - 3.23 (m, 1H), 3.16- 3.14 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.08 (s, lH), 1.67-1.55 (m, 4H). LC/MS: tR = 1.62 min, 479 (MH). (R) — 2—[2 ,3 —monoamino-2-keto-yl-spiro-(I 派定定—4 - 380 - (376) 1284534 , 4 — (1H) - D Kui D sitting 羯 羯 胺a group of 3 - 2,3 - one gas - 2 - keto - 1H-benzo[d]imidazolium-6-yl)propionic acid

如前述（R) — 2-（4— (1，2—二氫一 2 —酮基D奎口坐 啉—3(4H)—基）哌啶一 1 一羧醯胺基）一 3— (2 — （ 三氟甲基）一 1H-苯並〔d〕咪唑一5 —基）丙酸之方法 進行製備。 W-NMR ( CD3OD，3 00MHz ) (5 7.19-7.14 (m^ 1H) ，7.05-6.95 (m，5H) ，6.81(d，J=7.7Hz，lH)， 5.04— 4.90 (m，1H) ，4.57— 4.52 (m，1H) ，3.96 — 3.84 (m，2H) ，3·24— 3.14(m，2H) ，3.07-2.95 (m ，1 H ) ，1.94 一 1 .73 ( m，4H )。 LC/MS ·· tR= 1·67 分，465 ( ΜΗ) +。 實施例236 N — (R) — 3 — (2’ 3 — _^氣—2 — 基—1 Η —苯並〔d〕 咪唑—6 —基）—酮基一 1 ( 4 一哌啶—1 一基）哌啶一1 — 基）丙—2 —基）—4— (2 ，3 —二氫一 2 —酮基螺 (哌啶—4，4 / 一（ 1 Η )—喹唑啉）羧醯胺 -381 - (377) 1284534 οSuch as the above (R) 2-(4-(1,2-dihydro-2-ol-D-quinoline- 3(4H)-yl) piperidine-1-1-carboxyguanidino)- 3 ( The preparation is carried out by a method of 2-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazolium-5-ylpropionic acid. W-NMR (CD3OD, 300 MHz) (5 7.19-7.14 (m^1H), 7.05-6.95 (m, 5H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, lH), 5.04 - 4.90 (m, 1H), 4.57—4.52 (m,1H) , 3.96 — 3.84 (m, 2H) , 3·24— 3.14(m, 2H) , 3.07-2.95 (m , 1 H ) , 1.94 to 1.73 ( m, 4H ). LC/MS ·· tR = 1.67 min, 465 ( ΜΗ) +. Example 236 N — (R) — 3 — (2' 3 — _^ gas — 2 — yl — 1 Η — benzo [d] Imidazolyl-6-yl)-keto-1(4-piperidinyl-1 -yl)piperidine-1-yl)propan-2-yl)-4-(2,3-dihydro-2-oxoyl snail (piperidine-4,4/one (1 Η)-quinazoline)carboxamide-381 - (377) 1284534 ο

如前述實施例23 1之方法進行製備。 LC/MS: tR=1.55 分，615 (ΜΗ) 4 一乙醯胺基一 3—甲基苯甲酸 人Η ΗΟ八。 將三乙胺（121 g，1.19莫耳）加入至4 —胺基一 3 — 甲基苯甲酸（60 g，0.40莫耳）之CH2C12 ( 8 00 ml )懸浮 液中。該溶液轉呈澄淸。加入乙酸酐（81 g，0.79莫耳） 並於室溫下攪拌該反應混合物60小時。蒸發溶劑。利用（ 400 ml )稀釋殘餘物並利用乙酸乙酯（3 x 6 00 ml )進行萃 取。於MgS04上乾燥結合之有機萃取液，經過濾和蒸發後 生成黃褐色固體之標的化合物（43 g，56%產率）。 W-NMR ( d6 - DMSO，3 00MHz ) ά 9·36 ( s，1H)， 7.77(s，lH) ，7.10(s，2H) ，2.27(s，3H) ，2.10( s，3H )。 -382- (378) 1284534 LCMS : tR= 1.22分，194 ( ΜΗ) 4 一乙醯胺基一 3—甲基一 5—硝基苯甲酸 ΛThe preparation was carried out as in the method of the aforementioned Example 23 1. LC/MS: tR=1.55 min, 615 (ΜΗ) 4-ethylamino-mono-3-methylbenzoic acid. Triethylamine (121 g, 1.19 mol) was added to a suspension of 4-amino-3-methylbenzoic acid (60 g, 0.40 mol) in CH2C12 (8 00 ml). The solution was transferred to a clear solution. Acetic anhydride (81 g, 0.79 mol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 60 h. Evaporate the solvent. The residue was diluted with (400 ml) and extracted with ethyl acetate (3×6 00 ml). The combined organic extracts were dried <RTI ID=0.0></RTI> to <RTI ID=0.0></RTI> <RTIgt; W-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) ά 9·36 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). -382- (378) 1284534 LCMS : tR = 1.22 min, 194 ( ΜΗ) 4 monoethylamino- 3-methyl- 5-nitrobenzoic acid hydrazine

以超過40分鐘之時間，在同時藉由冰浴冷卻之情況， 將4 一乙醯胺基一3 —甲基苯甲酸（43 g，0.22莫耳）分小 部份地加入至60 %硝酸之硫酸（4 1 0 ml )溶液中。經加入 所有之醯胺酸，於〇°C下攪拌該反應混合物1小時’隨後將 其緩慢地倒入至超過1 5 00 ml之冰中。藉由過濾以收集黃 色固體，經冰冷水冲洗後，生成標的化合物（3 8 g，7 8 % 產率）。 JH-NMR ( CD30D » 3 00MHz) 5 8 · 2 9 ( s，1Η ) &gt; 8.18 (s，lH) ，2.39(s，3H) ，2.16(s，3H)。質譜：237 (ΜΗ ) + 〇 4一胺基一 3 —甲基一 5—硝基苯甲酸4-Ethylamino 3-methylbenzoic acid (43 g, 0.22 mol) was added in small portions to 60% nitric acid over a period of more than 40 minutes while cooling by an ice bath. Sulfuric acid (4 10 ml) solution. The reaction mixture was stirred at 〇 ° C for 1 hour by adding all of the valine acid and then slowly poured into more than 1 500 ml of ice. The title compound (3 8 g, 78% yield) was obtained by filtration to afford a yellow solid. JH-NMR (CD30D » 3 00MHz) 5 8 · 2 9 ( s, 1Η ) &gt; 8.18 (s, lH) , 2.39 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H). Mass spectrometry: 237 (ΜΗ) + 〇 4 -amino- 3 -methyl- 5-nitrobenzoic acid

於迴流狀態下加熱4 —乙醯胺基一 3 -甲基—5 -硝基 苯甲酸（3 8 g，0 · 1 6莫耳）之3 N H C 1 ( 8 0 0 ηι 1 )懸浮液8小 -383- (379) 1284534 時，隨後於室溫下攪拌8小時。藉由過濾以收集黃色固體 ，並將其轉移至含有CH2C12和甲醇之混合物的2升燒瓶中 。高真空下蒸發溶劑以生成標的化合物（2 3 g，74 %產率 )° iH-NMR ( DMSO - d6，300ΜΗζ ) δ 12.79 ( bs » 1 Η )， 8.46(s，lH) ，7.79(s，1H) ，7.61(s，2H) ，2.34( s，3H )。 13C-NMR ( d6 — DMSO，75MHz ) δ 166·0，147.0， 135.1，130.0，126.4，125.9，116.7，17·9° LC/MS: tR =1 ·23分，1 95 ( ΜΗ ) + 0 3—甲基一4，5—二硝基苯甲酸Heating 3 -Acetylamino-3-methyl-5-nitrobenzoic acid (3 8 g, 0 · 16 m) 3 NHC 1 (800 ηι 1 ) suspension 8 under reflux At -383- (379) 1284534, it was then stirred at room temperature for 8 hours. The yellow solid was collected by filtration and transferred to a 2 liter flask containing a mixture of CH2C12 and methanol. The solvent was evaporated under high vacuum to give the title compound (2 3 g, 74% yield). iH-NMR ( DMSO - d6, 300 ΜΗζ ) δ 12.79 ( bs » 1 Η ), 8.46 (s, lH) , 7.79 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). 13C-NMR (d6 - DMSO, 75MHz) δ 166·0, 147.0, 135.1, 130.0, 126.4, 125.9, 116.7, 17·9° LC/MS: tR =1 · 23 min, 1 95 ( ΜΗ ) + 0 3 —Methyl-4,5-dinitrobenzoic acid

將過氧化氫（50重量％，15 ml )加入至4 -胺基—3 —甲基一 5 —硝基苯甲酸（5.0 g，25.5毫莫耳）之三氟乙 酸（20 0 ml )懸浮液中。於50°C下加熱該反應混合物2小 時，最後該溶液自暗澄色澄淸溶液轉爲灰黃色澄淸溶液。 將該反應混合物緩慢地倒入冰水（800 ml )中。藉由過濾 以收集固體，經於真空下乾燥後，生成灰白色固體之標的 化合物（4.0 g，70%產率）。 !H-NMR ( CD3〇D » 3 00MHz ) δ 8·59 ( s，1Η ) ，8.40 ( s，lH) ，2.45(s，3H)。 -384- (380) 1284534 ，3C-NMR ( CD3OD，75MHz ) 5 1 6 5 · 8， 1 4 7 · 4， 1 4 2 · 0， 139.3， 134.8， 134.6， 125.4， 17.2。質譜：225.14 (Μ H ) +。 (3 —甲基一 4，5—二硝基苯基）甲醇Add hydrogen peroxide (50% by weight, 15 ml) to a suspension of 4-amino-3-methyl-5-nitrobenzoic acid (5.0 g, 25.5 mmol) in trifluoroacetic acid (20 0 ml) in. The reaction mixture was heated at 50 ° C for 2 hours, and finally the solution was changed from a dark colored clear solution to a grayish yellow clear solution. The reaction mixture was slowly poured into ice water (800 ml). The solid was collected by filtration and dried <RTI ID=0.0></RTI> to <RTI ID=0.0> !H-NMR (CD3〇D » 3 00MHz ) δ 8·59 ( s, 1Η ) , 8.40 ( s, lH) , 2.45 (s, 3H). -384- (380) 1284534, 3C-NMR (CD3OD, 75MHz) 5 1 6 5 · 8, 1 4 7 · 4, 1 4 2 · 0, 139.3, 134.8, 134.6, 125.4, 17.2. Mass spec.: 225.14 (Μ H ) +. (3-methyl-4,5-dinitrophenyl)methanol

no2 利用乾冰/丙酮浴將3 -甲基一 4，5-二硝基苯甲酸 (4.0 g，17.7毫莫耳）之四氫咲喃（200 ml)溶液冷卻至 一 7 〇 °C。加入甲硼烷/四氫呋喃（1 Μ 四氫呋喃溶液， 3 5.4 ml )。令該反應混合物緩慢地回溫至室溫並攪拌16 小時。該反應未完全，再冷卻該反應混合物至一 50°C，並 加入額外之甲硼烷/四氫呋喃（1 Μ 四氫呋喃溶液，3 5.4 ml )。再次令該反應混合物緩慢地隔夜回溫至室溫。於0 °C下冷卻下，藉由乙酸和水（1 : 1，3 0 ml )之混合物驟 冷該反應混合物。經攪拌30分鐘後，蒸發所有之有機溶劑 ，並藉由小部份地倒入至冰冷飽和之NaHC03溶液（350 ml )以中和水層。利用乙酸乙酯萃取水層。利用鹽水冲洗 萃取液，置MgS04上乾燥，並進行過濾和蒸發。藉由閃蒸 管柱層析（1 : 2己烷/乙酸乙酯）純化殘餘物，生成標 的化合物（3.2 g，86%產率）。 1H-NMR ( CDC13，3 00MHz ) 5 8.00 ( s，1H ) ，7.62 ( s ，：IH ) ，4.82 ( s，2H ) ，2.41 ( s，3H )。 - 385- 1284534 13C-NMR ( CDC13，75MHz ) 5 1 4 4.5， 1 4 3 · 3， 1 4 0 · 9， 134.3 ， 132.9 ， 120·8 ， 63.0 ， 17.4 〇 3 —甲基一 4，5一二硝基苯醛No2 A solution of 3-methyl-4,5-dinitrobenzoic acid (4.0 g, 17.7 mmol) in tetrahydrofuran (200 ml) was cooled to a 7 ° C using a dry ice/acetone bath. Add borane/tetrahydrofuran (1 Μ tetrahydrofuran solution, 3 5.4 ml). The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 16 hours. The reaction was not complete and the reaction mixture was cooled to 50 ° C and additional borane / tetrahydrofuran (1 Μ THF, 3 5.4 ml). The reaction mixture was again allowed to warm slowly to room temperature overnight. The reaction mixture was quenched by a mixture of acetic acid and water (1:1, 30 ml) under cooling at 0 °C. After stirring for 30 minutes, all the organic solvents were evaporated, and the aqueous layer was neutralized by pouring a little portion to ice-cold saturated NaHC03 solution (350 ml). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extract was rinsed with brine, dried over MgS04, filtered and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography eluting elut elut elut elut elut 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.00 ( s, 1H ) , 7.62 ( s , :IH ) , 4.82 ( s, 2H ) , 2.41 ( s, 3H ). - 385- 1284534 13C-NMR (CDC13, 75MHz) 5 1 4 4.5, 1 4 3 · 3, 1 4 0 · 9, 134.3 , 132.9 , 120·8 , 63.0 , 17.4 〇3 —methyl-4,5 Dinitrobenzaldehyde

於經火焰乾燥之燒瓶中，令二氧化錳（IV ) ( 3 6 · 0 g ，414毫莫耳）與甲苯共沸乾燥。隨後將（3 —甲基—4，5 —二硝基苯基）甲醇（3·2 g，15毫莫耳）之氯仿（100 ml )溶液轉移至該含有二氧化錳之燒瓶中。於50 °C和攪拌加 熱該反應混合物3小時。當反應完成後，經過寅氏鹽®墊 過濾該反應混合物以除去二氧化錳，並利用氯仿冲洗該寅 氏鹽墊數次。蒸發濾液以生成標的化合物（1.4 g，44% 產率）。 ]H-NMR ( CDC13 J 3 00MHz ) 5 10·09 ( s，1H) ，8·51 (s，1H ) ，8.16 ( s，1H ) ，2.51 ( s，3H )。 (z) — (甲氧羰基）—2— (3 —甲基一4，5—二硝基 苯基）乙烯基氨基甲酸苄酯Manganese (IV) (3 6 · 0 g, 414 mmol) was azeotroped with toluene in a flame dried flask. Subsequently, a solution of (3-methyl-4,5-dinitrophenyl)methanol (3.2 g, 15 mmol) in chloroform (100 ml) was transferred to the flask containing manganese dioxide. The reaction mixture was heated with stirring at 50 °C for 3 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was filtered through a pad of yttrium salt to remove manganese dioxide, and the pad was rinsed several times with chloroform. The filtrate was evaporated to give the title compound (1.4 g, 44% yield). H-NMR (CDC13 J 3 00MHz ) 5 10·09 ( s, 1H) , 8·51 (s, 1H ) , 8.16 ( s, 1H ) , 2.51 ( s, 3H ). (z) —(Methoxycarbonyl)-2-(3-methyl-5,5-dinitrophenyl)vinylcarbamate

-386- (382) 1284534 於一781：下將1，1，3，3〜四甲基胍（729 mg，6.33 毫莫耳）加入至N—（苄氧羰基）一 ^ 一亞磷羧基甘胺酸 三甲酯（2·4 g，7.3毫莫耳）之四氫呋喃（4〇 ml)溶液中 ，並於—7 8 °C下攪拌該混合物1小時。加入3 —甲基一 4，5 —二硝基苯醛（1.4 g，6.7毫莫耳）之四氫呋喃（15 ml) 溶液。令該反應混合物緩慢地回溫至室溫，並於室溫下攪 拌1 6小時。蒸發溶劑並藉由閃蒸管柱層析（1 : 2至1 : 1 乙酸乙酯/己烷之梯度溶液）純化殘餘物。自乙酸乙酯/ 己烷（1 : 1 )再結晶產物以生成標的化合物（1.7 g，62 %產率）。 ]H-NMR ( CDC13 » 3 00ΜΗζ) δ 8.01 ( s ^ 1H ) ，7.55 ( s，lH) ，7·33 — 7.22(m，6H) ，6.94(bs，lH) &gt; 5.06 (s，2H) ，3.89(s，3H) ，2.29(s，3H) 〇 13C-NMR ( CDC13，75MHz ) 5 164.7，152·5，143.1， 140.6，137.7，137.0，135.3，132.5，128.8，128.7， 128.6， 127.1， 123·5， 123.2， 68.3， 53.5， 17.4。質譜： 414.20 ( ΜΗ ) _。 (R) — 1—(甲氧羰基）一 2—（3—甲基一4，5 —二硝基 苯基）乙基氨基甲酸苄酯-386- (382) 1284534 Add 1,1,3,3~tetramethylhydrazine (729 mg, 6.33 mmol) to N-(benzyloxycarbonyl)-phosphonium carboxylate at 781: A solution of trimethylamine (2·4 g, 7.3 mmol) in tetrahydrofuran (4 mL) was stirred at -78 ° C for 1 hour. A solution of 3-methyl-4,5-dinitrobenzaldehyde (1.4 g, 6.7 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) was added. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography eluting eluting The product was recrystallized from ethyl acetate / hexanes (1:1) to yield the title compound (1.7 g, 62% yield). H-NMR (CDC13 » 3 00ΜΗζ) δ 8.01 ( s ^ 1H ) , 7.55 ( s, lH) , 7·33 — 7.22 (m, 6H) , 6.94 (bs, lH) &gt; 5.06 (s, 2H) , 3.89(s,3H), 2.29(s,3H) 〇13C-NMR (CDC13,75MHz) 5 164.7,152·5,143.1, 140.6,137.7,137.0,135.3,132.5,128.8,128.7, 128.6, 127.1, 123·5, 123.2, 68.3, 53.5, 17.4. Mass spectrometry: 414.20 ( ΜΗ ) _. (R) — 1-(methoxycarbonyl)-2-(3-methyl-5,5-dinitrophenyl)ethylcarbamate

-387- (383) 1284534 於經3次真空/氮氣淸洗循環處理之手套袋中，對配 備有攪拌棒之AIRFREE ® ( Schlenk )反應燒瓶載入（— )—1’ 2 —雙一 （2R，5R) — 2，5 —二乙基憐院並（ phospholano)苯（環辛二烯）铑（I)三氟甲基磺酸酯（ 125 g，0.1 73毫莫耳，4莫耳％ )，經橡膠隔板密封後， 自該手套袋取出該燒瓶。將（Z) — 1 一（甲氧羰基）一 2 —(3 —甲基一4，5—二硝基苹基）乙烯基氨基甲酸苄酯 (1.64 g，3.97毫莫耳）載入第2個配備有攪拌棒之 AIRFREE ® ( Schlenk )反應燒瓶中，並經橡膠隔板密封 。經3次真空/氮氣淸洗循環後，令其溶解於無水CH2C12 (40 ml )中。於加入溶劑前，藉由噴佈氮氣至少1小時使 該溶劑去氧。一旦於溶液中，再次令該混合物經3次真空 /氮氣淸洗循環。經由套管將該脫氫胺基酸溶液導入至含 有該觸媒之AIRFREE ® ( Schlenk )反應燒瓶中。令該反 應混合物經5次真空/氫氣淸洗循環，隨後於1大氣壓氫氣 下打開該燒瓶。經1 6小時後，利用3次真空/氮氣淸洗循 環淸洗該反應混合物。蒸發溶劑並藉由管柱層析（1 : 1 乙酸乙酯/己烷）純化殘餘物，生成標的化合物（1 .5 8 g ，95% ) 〇 ]H-NMR ( CDC13 J 300MHz) 5 7·75 ( s，1H) ，7.39 — r.33 ( m，6 H ) ，5.37 ( d， J = 7.OH: z，1H )，： 5.1 5 - 5.04 (m 2H ) ，4 .70 - 4.46 ( m，1 H ) ，3·77 ( s ，3H )， .30 ( dd，J = 1 3.9，5.5Hz ，1 H )， 3.12 ( dd ， J 二 13·9， 6·2Ηζ，1H ) ，2.33 ( s，3H )。 -388- (384) 1284534 LC/MS: tR=2.71 分，418(MH)、 (R) — 1 —（甲氧羰基）一2— (3，4 一二胺基〜 苯基）乙基氨基甲酸苄酯-387- (383) 1284534 Loaded in a AIRFREE ® (Schlenk ) reaction flask equipped with a stir bar in a glove bag with 3 vacuum/nitrogen purge cycles (— )—1' 2 —Double 1 (2R , 5R) — 2,5 —Diethyllan and phenyl (cyclooctadiene) ruthenium (I) triflate ( 125 g, 0.1 73 mmol, 4 mol %) After the rubber separator was sealed, the flask was taken out from the glove bag. (Z)-1 (Methoxycarbonyl)-2-(3-methyl-4,5-dinitrophenyl)vinylcarbamate (1.64 g, 3.97 mmol) was loaded into the second An AIRFREE ® (Schlenk) reaction flask equipped with a stir bar was sealed with a rubber septum. After 3 cycles of vacuum/nitrogen scrubbing, it was dissolved in dry CH2C12 (40 mL). The solvent was deoxygenated by spraying nitrogen for at least one hour prior to solvent addition. Once in solution, the mixture was again subjected to 3 vacuum/nitrogen purge cycles. The dehydrogenated amino acid solution was introduced via a cannula into an AIRFREE® (Schlenk) reaction flask containing the catalyst. The reaction mixture was subjected to 5 vacuum/hydrogen purge cycles, followed by opening the flask under 1 atmosphere of hydrogen. After 16 hours, the reaction mixture was rinsed with 3 vacuum/nitrogen purges. The solvent was evaporated and the residue was purified EtOAcjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj 75 ( s,1H) , 7.39 — r.33 ( m,6 H ) , 5.37 ( d, J = 7.OH: z,1H ),: 5.1 5 - 5.04 (m 2H ) , 4.70 - 4.46 ( m,1 H ) ,3·77 ( s ,3H ), .30 ( dd,J = 1 3.9,5.5 Hz , 1 H ), 3.12 ( dd , J 2·13·9, 6·2Ηζ, 1H ) , 2.33 ( s, 3H ). -388- (384) 1284534 LC/MS: tR = 2.71 min, 418 (MH), (R)-1 -(methoxycarbonyl)-2-(3,4-diamino~phenyl)ethylamino Benzyl formate

於〇°C下將甲酸銨固體（75 5 mg，1 1.9毫莫耳）分小 部份地加入至（R) — 1 一（甲氧羰基）一 2—（3〜甲基— 4’ 5 —二硝基苯基）乙基氨基甲酸爷醋（ 500 mg，1.20毫 莫耳）和鋅粉（470 mg’ 7.19毫莫耳）之甲醇（2〇 mi， 經氮氣脫氣2小時）懸浮液中。室溫下攪拌所生成之混合 物60小時。反應未完全。再次冷卻該反應混合物至0°c並 加入額外之鋅粉（470 mg，7.19毫莫耳）。攪拌該反應混 合物4小時，期間反應完全。過濾該反應混合物以除去鋅 。蒸發濾液。加入甲苯和乙酸乙酯（1 : 1)混合物，隨後 加入乙酸（2 ml)。稀釋該混合物直至所有之有機固體皆 溶解，隨後經水和鹽水冲洗，置於Na2S04上乾燥，並進行 蒸發。令殘餘物再溶解於乙酸乙酯中並加入4N HC1之二噁 烷溶液（4 ml )。蒸發溶劑，產生標的化合物，其爲二氫 氯化物鹽（515 mg，定量產率）。 j-NMR ( CD3OD，3 00MHz ) 5 7 · 3 5 - 7 · 3 0 ( m，5 Η ) ，6·94— 6.93 (m，2Η) ，5.03 (s，2Η) ，4.42 — 4.37 ( •389- (385) 1284534 m’ 1H) ，3.70(s，3H) ，3.09-3.03 (m，1H) ,2.87 —2.79(m, 1H) » 2.25 (s» 3H) LC/MS: tR=1.79分，358 (MH) + 〇 (R) — 1—(甲氧羰基）一 2— (7 —甲基一 1H—苯並〔d 〕〔1，2，3〕三唑一 5—基）乙基氨基甲酸苄酯Ammonium formate solids (75 5 mg, 1 1.9 mmol) were added in small portions to (R)-1 (methoxycarbonyl)-2-(3~methyl-4'5 -Dinitrophenyl)ethylcarbamate vinegar (500 mg, 1.20 mmol) and zinc powder (470 mg ' 7.19 mmol) of methanol (2 〇mi, degassed by nitrogen for 2 hours) suspension in. The resulting mixture was stirred at room temperature for 60 hours. The reaction is not complete. The reaction mixture was again cooled to 0 ° C and additional zinc powder (470 mg, 7.19 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 4 hours during which time the reaction was complete. The reaction mixture was filtered to remove zinc. The filtrate was evaporated. A mixture of toluene and ethyl acetate (1:1) was added followed by acetic acid (2 ml). The mixture was diluted until all the organic solids were dissolved, then washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated. The residue was redissolved in ethyl acetate and aq. 4N EtOAc (4 mL). Evaporation of the solvent gave the title compound as a dihydrochloride salt ( 515 mg, quantitative yield). j-NMR (CD3OD, 3 00MHz) 5 7 · 3 5 - 7 · 3 0 ( m,5 Η ) , 6.94 — 6.93 (m, 2Η) , 5.03 (s, 2Η) , 4.42 — 4.37 ( •389 - (385) 1284534 m' 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.09 - 3.03 (m, 1H) , 2.87 - 2.79 (m, 1H) » 2.25 (s» 3H) LC/MS: tR = 1.79 min, 358 (MH) + 〇(R) — 1-(methoxycarbonyl)-2-(7-methyl-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)ethylamino Benzyl formate

室溫下以超過數分鐘之時間，將亞硝酸鈉（40 mg， 〇·58毫莫耳）之水（1 ml)溶液逐滴地加入至（r) 一 1 一 (甲氧羰基）一 2—（3，4 一二胺基一 5 —甲基苯基）乙基 氨基甲酸苄酯（250 mg，0.58毫莫耳）之乙酸（6 ml)和 水（1 0 ml )的溶液中。室溫下攪拌所生成之混合物3 〇分 鐘，隨後冷卻至〇°C。加入NH4OH和水之混合物（1 : 1， 15 ml )以調整pH至1 1。利用乙酸乙酯萃取該混合物2次 。利用鹽水冲洗有機層，並置於Na2S04上乾燥。經過濾後 ，真空下除去溶劑並藉由矽膠閃蒸管柱（1 ·· 1乙酸乙酯 /己烷）純化殘餘物，生成黃褐色固體之標的化合物（ 155 mg，72% 產率）。 W-NMR ( CDC13，3 00MHz ) 5 7 · 3 4 ( s，1Η ) ，7.32 — 7·28 ( m，6H) ，6.93 ( s，1Η) ，5.4 0 ( d，J = 8 · 1H z， (386) 1284534 1Η ) ，5.13 — 5.02(m，2Η) ，4.76— 4.69 (m，1H)， 3·73 (s，3H) ，3.28(dd，J=13.9，5·5Ηζ，1H) ，3·16 (dd，J=13.9，6.2Hz，lH) ，2.64(s，3H) ° LC/ MS : tR= 2.3 0分，3 69 ( MH ) + 〇 〔d〕A solution of sodium nitrite (40 mg, 〇·58 mmol) in water (1 ml) was added dropwise to (r) 1-1 (methoxycarbonyl)-2 over a period of several minutes at room temperature. - a solution of (3,4-diamino-5-methylphenyl)ethylcarbamate (250 mg, 0.58 mmol) in acetic acid (6 ml) and water (10 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 Torr, then cooled to 〇 °C. A mixture of NH4OH and water (1: 1, 15 ml) was added to adjust the pH to 11. The mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . After filtration, the solvent was evaporated in vacuo tolululululululululululululululululululululululululu W-NMR (CDC13,300 00MHz) 5 7 · 3 4 ( s,1Η ) , 7.32 — 7·28 ( m,6H) , 6.93 ( s,1Η) , 5.4 0 ( d,J = 8 · 1H z, (386) 1284534 1Η ) , 5.13 — 5.02(m, 2Η) , 4.76— 4.69 (m, 1H), 3·73 (s, 3H), 3.28 (dd, J=13.9, 5·5Ηζ, 1H), 3 ·16 (dd, J=13.9, 6.2 Hz, lH), 2.64 (s, 3H) ° LC/MS : tR = 2.3 0, 3 69 ( MH ) + 〇 [d]

(R) — 2_胺基一3 — （7 —甲基一 1H —苯並 ，3〕三唑一 5—基）丙酸甲酯 〇(R) — 2 —Amino- 3 —(7-Methyl-1H-benzo,3]triazol-5-yl)methyl propionate 〇

令（R) — 1_ (甲氧羰基）—2— （7 —甲基一 1H — 苯並〔d〕 〔1，2，3〕三唑一 5—基）乙基氨基甲酸苄酯 (146 mg，0·40毫莫耳）溶液於4.4%甲酸之甲醇溶液（ 1 2 ml )中。令有該溶液之反應燒瓶配備有磁性攪拌棒， 並隨後利用氮氣冲洗數分鐘。加入Pd/C(l〇%，200 mg )並於室溫和氮氣環境下攪拌該反應混合物1 6小時。經通 過寅氏鹽®墊過濾該反應混合物，並利用甲醇冲洗該墊數 次。蒸發濾液以生成標的化合物（定量產率）。 ]H-NMR ( CDC13 J 3 00MHz ) δ 8·40 ( bs，1Η ) ，7.55 (s，lH) ，7.14(s，lH) ，4·29— 4.24(m，lH)， 3.78(s，3H) ，3.39-3.19(m，2H) ，2.69(s，3H) LC/MS: tR=1.18分，235(MH) + 〇(R) — 1 — (methoxycarbonyl) 2-(7-methyl-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)ethylcarbamate (146 mg , 0. 40 millimolar) solution in 4.4% formic acid in methanol (12 ml). The reaction flask with this solution was equipped with a magnetic stir bar and then flushed with nitrogen for several minutes. Pd/C (10%, 200 mg) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 16 h. The reaction mixture was filtered through a pad of Celite® and the pad was rinsed several times with methanol. The filtrate was evaporated to give the title compound (quantitative yield). H-NMR (CDC13 J 3 00MHz ) δ 8·40 ( bs, 1Η ) , 7.55 (s, lH) , 7.14 (s, lH) , 4.29 — 4.24 (m, lH), 3.78 (s, 3H) ), 3.39-3.19(m,2H), 2.69(s,3H) LC/MS: tR=1.18, 235(MH) + 〇

(R) — 2— (4— (1，2 —二氫—2— 酮基喹唑啉一3(4H -391 - (387) 1284534 )哌啶一1_羧醯胺基）—3 - （7 -甲基一 1H-苯並〔d 〕〔1，2，3〕三唑一5 —基）丙酸甲酯(R) — 2—(4-(1,2-dihydro-2-ketoquinazoline-3(4H-391-(387) 1284534) piperidin-1-carboxyguanidino)-3- ( 7-Methyl-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)propanoate

如前述（R) - 2— (4— (1，2-二氫—2 —酮基喹唑 啉一 3(4H) —基）哌卩定—1—竣醯胺基）_3 -（2—( 三氟甲基）一 1H —苯並〔d〕咪唑一 5 —基）丙酸甲酯之 方法製備。 LC/MS: tR=2.17分，492 (MH) +。 (R ) — 2 一 ( 4 — (1，2 — 一* 氨—2’ 4 一 一·醒基 D 奎卩坐琳—3 (4H) —基）哌啶一 1—羧醯胺基）—3_ (7-甲基—1H —苯並〔d〕 〔1，2，3〕三唑一 5 —基）丙酸As described above (R) - 2 - (4-(1,2-dihydro-2-ketoquinazoline-3(4H)-yl)piperidine-1-1-indenyl)_3 -(2— Preparation of (trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazolium-5-yl)propionic acid methyl ester. LC/MS: tR = 2.17 min, 492 (MH)+. (R ) — 2 —( 4 — (1,2 —1*Ammonia—2′ 4·1····································· 3_(7-Methyl-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)propionic acid

如前述（R) - 2-（4 一（1，2 —二氫一 2-酮基D奎唑 啉—3 (4H) —基）哌Π定—1—殘醯胺基）一 3— (2 —二 氟甲基）一 1H —苯並〔d〕咪唑一 5 —基）丙酸之方法加 以製備。 -392 - (388) 1284534 LC/MS: tR=2.11 分，492 (MH)丨。 實施例2 3 7 4— ( 1，2 —二氫一2，4一二酮基嗤唑啉一3 (4H)—基 )—N 一 ( (R) — 3 — (7 —甲基一1H —苯並〔d〕 〔1’2 ，3〕三唑一 5—基）—1—酮基—1— (4—(哌啶—1—基 )哌啶一 1 一基）丙一 2 -基）一哌啶—1 —羧醯胺As described above (R) - 2-(4 - (1,2-dihydro-2-keto-D-quinazoline-3(4H)-yl) piperidine-1-residylamino)-3-( Preparation of 2-difluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazolium-5-yl)propionic acid. -392 - (388) 1284534 LC/MS: tR = 2.11 min, 492 (MH) 丨. Example 2 3 7 4—( 1,2-dihydro-2,4-dione oxazoline-3 (4H)-yl)-N-((R) — 3 — (7 —methyl- 1H -benzo[d][1'2,3]triazol-5-yl)-1-keto-l-(4-(piperidin-1-yl)piperidine-1-yl)propan-2- A piperidine-1 carboxamide

如前述實施例23 1之方法進行製備。 !H-NMR ( CD3〇D &gt; 3 00MHz ) δ 8.01 ( d，J= 8·1Ηζ， 1Η ) ，7.63 ( t ^ J=7.5Hz，1 H ) ，7.28— 7.11 (m，4H ) ，5.06 - 5.00 ( m ^ 1 H ) ，4.70 - 4.60 ( m » 1 H ) ，4.3 1-4.17 (m，2H) ，3.50— 3.44 (m，lH) ，3.20—2.82 (m ，7H) ，2.75— 2.47 (m，6H) ，2.12-2.02 (m，2H) ，1.93— 1.67(m，11H) ，1.37— 1.28(m，2H) ，0.97 —0.79(m，2H) ，0.23—0.09 (m，lH)。質譜：642 (ΜΗ ) +。 -393- (389) 1284534 (R) — 2-；氧幾基胺基—3— (4 —氯一 2-酮I基—2’ 3 一二氫一苯並噁唑一6—基）一丙酸甲酯The preparation was carried out as in the method of the aforementioned Example 23 1. !H-NMR (CD3〇D &gt; 3 00MHz ) δ 8.01 ( d, J= 8·1Ηζ, 1Η ) , 7.63 ( t ^ J=7.5Hz, 1 H ) , 7.28 — 7.11 (m, 4H ) , 5.06 - 5.00 ( m ^ 1 H ) , 4.70 - 4.60 ( m » 1 H ) , 4.3 1-4.17 (m, 2H) , 3.50 - 3.44 (m, lH) , 3.20 - 2.82 (m , 7H) , 2.75 - 2.47 (m,6H) ,2.12-2.02 (m,2H) , 1.93— 1.67(m,11H) ,1.37— 1.28(m,2H) ,0.97—0.79(m,2H) ,0.23—0.09 (m,lH) . Mass spectrometry: 642 (ΜΗ) +. -393- (389) 1284534 (R) — 2-; Oxidylamino-3—(4-chloro-2-keto-1-yl-2' 3-dihydro-benzoxazole-6-yl) Methyl propionate

於9 Ot下加熱（R) - 2 -苄氧羰基胺基—3— (2-酮 基—2，3 —二氫一苯並噁唑—6—基）一丙酸甲酯（373 mg，1·〇ι毫莫耳）、N —氯琥珀醯亞胺（168 mg，1.26毫 莫耳）及矽膠（EM Scientific，23 0 至 400 篩孔，3.73 g) 之二氯乙烷（20 ml )混合物16小時。經冷卻至室溫後， 真空下除去溶劑。藉由矽膠層析並利用乙酸乙酯/己烷（ 1 : 2 )爲流洗液以純化殘餘物，生成標的化合物（40 mg ，9.8%)及2—苄氧羰基胺基一 3 —（5 —氯一 2 —酮基一 2 ，3 —二氫一苯並噁唑—6—基）一丙酸甲酯（78 mg，19 % )。藉由2D NMR和與2—苄氧羰基胺基一 3— (5-氯一 2 —酮基一 2，3-二氫—苯並噁唑一6 —基）一丙酸甲酯（ 其製備係示於下述之反應）之2D NMR相比較，證實該結 構。 iH-NMR ( CD3COCD3，5 00MHz ) 5 7.3 7 — 7 · 2 7 ( m，5 Η )，7.18(d，J=1.0Hz，lH) ，7.16(s，lH) ，6.76(d ，J=8.5Hz，1 H ) » 5.06 (d» J = 12.5Hz» 1H) ，5.02( d，J=12.5Hz，lH) ，4.55— 4.51(m，lH) ，3.72(s， 3H ) ，3.26(dd，J=14.0，5.0Hz，lH) ，3.04(dd，J = 14.0，9·5Ηζ，1H ) ； 13 C - N M R ( C D 3 C 0 C D 3，125MHz ) 5 1 7 2 · 2，1 5 6 · 4，1 5 4 · 0，1 4 4 · 8，1 3 7 · 6，1 3 3 · 3，1 2 8 · 7， -394- (390) 1284534 128.2 ， 128·0 ， 127.9 ， 125.0 ， 66·3 ， 55·9 ， 52.0 ， 37·3 質譜：405 ( ΜΗ ) +。 (R) — 2 —苄氧羰基胺基一3 -（5 —氯—2 —酮基〜2, 一二氫一苯並噁唑一 6-基）一丙酸甲酯Heating (R)-2-(benzyloxycarbonylamino)-3-(2-keto-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-propionic acid methyl ester (373 mg, at 9 Ot) 1·〇ι摩尔), N-chloroammonium imine (168 mg, 1.26 mmol) and silicone (EM Scientific, 23 to 400 mesh, 3.73 g) of dichloroethane (20 ml) The mixture was 16 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography using ethyl acetate / hexane (1:2) eluting to give the title compound (40 mg, 9.8%) and 2-benzyloxycarbonylamino 3-(5) -Chloro-2-keto- 2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-propionic acid methyl ester (78 mg, 19%). By 2D NMR and methyl 2-propionate with 2-benzyloxycarbonylamino 3-(5-chloro-2-oxo- 2,3-dihydro-benzoxazole- 6-yl) (preparation thereof) The structure was confirmed by comparison with 2D NMR of the reaction shown below. iH-NMR (CD3COCD3, 5 00MHz) 5 7.3 7 — 7 · 2 7 ( m,5 Η ), 7.18 (d, J=1.0Hz, lH) , 7.16(s,lH) , 6.76(d , J=8.5 Hz,1 H ) » 5.06 (d» J = 12.5Hz » 1H) , 5.02 ( d, J = 12.5 Hz, lH) , 4.55 - 4.51 (m, lH) , 3.72 (s, 3H ) , 3.26 (dd, J=14.0, 5.0 Hz, lH), 3.04 (dd, J = 14.0, 9·5 Ηζ, 1H); 13 C-NMR (CD 3 C 0 CD 3, 125 MHz) 5 1 7 2 · 2,1 5 6 · 4,1 5 4 · 0,1 4 4 · 8,1 3 7 · 6,1 3 3 · 3,1 2 8 · 7, -394- (390) 1284534 128.2 , 128·0 , 127.9 , 125.0 , 66 · 3, 55·9, 52.0, 37·3 Mass: 405 ( ΜΗ ) +. (R) — 2 —Benzyloxycarbonylamino-3—(5-chloro-2-keto-2,2-dihydro-benzoxazole-6-yl)-propionic acid methyl ester

室溫下將Ν —氯琥珀醯亞胺（315 mg，2.36毫莫耳） 加入至（R) — 2 —苄氧羰基胺基一 3— (2_酮基一 2， 二氫一苯並U惡嗤—6 —基）一丙酸甲酯（ 700 mg，1·89毫 莫耳）之乙酸（50 ml)溶液中。於100t下加熱該混合物 1 6小時。經冷卻至室溫後，真空下除去溶劑。藉由矽膠層 析並先後利用4 : 6和1 : 1之乙酸乙酯/己烷爲流洗液以純 化殘餘物，生成灰黃色固體之標的化合物（242 mg，32% )。藉由2D NMR證實該產物之結構。 j-NMR ( CD3COCD3，500MHz ) δ 10.47 ( s ^ 1Η )， 7.36-7.28 (m» 6H) ，7·20 ( s，1H ) ，6·80 ( d，J =Ν-chloroammonium imine (315 mg, 2.36 mmol) was added to (R)-2-benzyloxycarbonylamino-3-(2-keto- 2,dihydro-benzo-U at room temperature Methyl benzoate (6-)-methyl propionate (700 mg, 1.89 mmol) in acetic acid (50 ml). The mixture was heated at 100 t for 16 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed in vacuo. The title compound (242 mg, 32%) was obtained as a pale-yellow solid (yield: EtOAc: EtOAc) The structure of the product was confirmed by 2D NMR. j-NMR (CD3COCD3, 500MHz) δ 10.47 ( s ^ 1Η ), 7.36-7.28 (m» 6H) , 7·20 ( s, 1H ) , 6·80 ( d, J =

8·5Ηζ，1H) ，5·05 ( d，J = 12·5Ηζ，1H ) ，5·00 ( d，J =12.5Hz ^ 1H ) ，4.65—4.60(m，1H) ，3.73(s，3H) ，3.43 ( dd，J= 14.0，5·0Ηζ，1H ) ，3 · 0 8 ( d d，J = 14 · 0 ，10.5Hz，1H ) ； 13C-NMR ( CD3COCD3，125MHz ) δ 172.2， 156.5 ， 154.5， 143·1 ， 137.5， 130.8， 129.0， 128.9，128.7，128.2，128.0，112.8，110.9，66.3，54·3 ，52.1，35.8;質譜：405( ΜΗ ) 4。 -395- (391) 1284534 (R) — 2-苄氧羰基胺基—3— (4-溴一 2 —酮基一 2，3 一二氯一苯並螺坐一 6—基）一丙酸甲醋8·5Ηζ,1H) ,5·05 ( d,J = 12·5Ηζ,1H ) , 5·00 ( d,J =12.5Hz ^ 1H ) , 4.65—4.60(m,1H) ,3.73(s,3H ), 3.43 ( dd, J = 14.0, 5·0Ηζ, 1H ) , 3 · 0 8 ( dd, J = 14 · 0 , 10.5 Hz, 1H ) ; 13C-NMR ( CD3COCD3, 125MHz ) δ 172.2, 156.5 , 154.5 , 143·1, 137.5, 130.8, 129.0, 128.9, 128.7, 128.2, 128.0, 112.8, 110.9, 66.3, 54·3, 52.1, 35.8; mass spectrum: 405 (ΜΗ) 4. -395- (391) 1284534 (R) — 2-Benzyloxycarbonylamino-3—(4-bromo-2-oxo- 2,3-dichloro-benzo-pyro-spin- 6-yl)-propionic acid Methyl vinegar

室溫下攪拌（R) - 2-苄氧羰基胺基一 3 -（2-酮基 一 2，3—二氫一苯並噁唑—6 —基）—丙酸甲酯（418 mg ，：1.13毫莫耳））、N —溴琥珀醯亞胺（221 mg，1.24毫 莫耳）、石夕膠（EM Scientific，230 至 400 篩孑匕，2.51 g) 及CH2C12 ( 70 ml )之混合物16小時。真空下除去溶劑並 藉由矽膠層析且利用乙酸乙酯/己烷（2 : 3 )爲流洗液以 純化殘餘物，生成標的化合物。 j-NMR ( CD3COCD3，500MHz ) δ 10.71 ( s，1Η )， 7.3 5 - 7.28 (m» 6H) ，7·21 (s，1H ) ，6.75 (d，J =Stirring (R)-2-benzyloxycarbonylamino-3-(2-keto-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-propionic acid methyl ester (418 mg, at room temperature) Mixture of 1.13 millimoles)), N-bromosuccinimide (221 mg, 1.24 mmol), Shiki (EM Scientific, 230 to 400 sieves, 2.51 g) and CH2C12 (70 ml) 16 hour. The solvent was removed under vacuum and the residue was purified by chromatography eluting with ethyl acetate/hexane (2:3) to afford the title compound. j-NMR (CD3COCD3, 500MHz) δ 10.71 ( s,1Η ), 7.3 5 - 7.28 (m» 6H) , 7·21 (s,1H ) , 6.75 (d, J =

7·5Ηζ，1H) ，5 · 0 6 ( d，J = 1 2 · 5 Hz，1 H ) ，5.02 ( d，J =12.5Hz » 1H ) ，4·56 — 4.51(m，lH) ，3.73(s，3H) ，3.26 ( dd，J= 14.0，5.0Hz» 1H ) ，3.03 ( dd，J = 14.0 ，10·0Ηζ，1H) ； 13C-NMR ( CD3COCD3，125MHz ) δ 172.2，156.4，153.8，144.4，137.6，133.7，129·8， 128·7，128.2，128.0，127.8，110.1，1〇〇·9，66.3，55·9 ，52·0，37·3 ;質譜：448.03 ( ΜΗ) +。 (R) — 2 —苄氧羰基胺基—3 -（5-溴—2-酮基—2，3 —二氫一苯並D惡哗一 6 —基）一丙酸甲酯 -396 - (392)1284534 〇=&lt; N Η7·5Ηζ,1H) ,5 · 0 6 ( d,J = 1 2 · 5 Hz, 1 H ) , 5.02 ( d,J =12.5Hz » 1H ) , 4.56 — 4.51(m,lH) ,3.73 (s, 3H), 3.26 ( dd, J = 14.0, 5.0 Hz » 1H ) , 3.03 ( dd, J = 14.0 , 10·0Ηζ, 1H) ; 13C-NMR ( CD3COCD3, 125MHz ) δ 172.2, 156.4, 153.8, 144.4, 137.6, 133.7, 129·8, 128·7, 128.2, 128.0, 127.8, 110.1, 1〇〇·9, 66.3, 55·9, 52·0, 37·3; Mass spectrum: 448.03 ( ΜΗ) +. (R) — 2 —Benzyloxycarbonylamino-3-(5-bromo-2-one- 2,3-dihydro-benzo-D-indole-6-yl)-propionic acid methyl ester-396- ( 392) 1284534 〇=&lt; N Η

WHCbz co2ch3 於105 °C下加熱（R) - 2 -苄氧羰基胺基—3 -（2 — 酮基一 2’ 3 —二氫一苯並噁唑—6 —基）—丙酸甲酯（ 1.07 g，2.89毫莫耳）、N -溴琥珀醯亞胺（643 mg，3.61 毫莫耳）及乙酸（150 ml )之混合物14小時。經冷卻至室 溫後，真空下除去溶劑。藉由矽膠層析並先後利用2 : 3和 1 : 1之乙酸乙酯/己烷溶液爲流洗液以純化殘餘物，生成 標的化合物（446 mg，34% )。藉由2D NMR證實該標的 化合物之結構。 ^-NMR ( CD3COCD3 7.36— 7.28 (m，7H)， (d，J = 12·5Ηζ，1 Η ) 4·67 — 4·62 ( m，1Η )， 14·0，5.0Hz，1Η ) ，3· ；,3CNMR ( CD3COCD3 154.2，143.7，137.6， 128.0，1 18·2， 1 13.9，1 ，500MHz ) δ 1 0.46 ( s，1H )， 6.82 ( d，J = 8·5Ηζ，1H ) ，5.05 ，5.00 ( d，J = 12.5Hz，1H )， 3.73 ( s，3H ) ，3.43 ( dd，J = jO ( dd，J = 14.0，10.5Hz » 1H ) ，125MHz ) δ 172.2，156·4， 131.1，130.6，128.7，128.2， 12·9，66·2，54·3，52.1，38·3 ; 質譜：448.03 ( ΜΗ ) +。 (R) — 2 —苄氧羰基胺棊一 3— (4—碘—2 —酮基— 一二氫一苯並噁唑一 6-棊）一丙酸甲酯WHCbz co2ch3 is heated at 105 °C (R)-2-benzyloxycarbonylamino-3(2-keto- 2'3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-propionic acid methyl ester ( 1.07 g, 2.89 mmol, a mixture of N-bromosuccinimide (643 mg, 3.61 mmol) and acetic acid (150 ml) for 14 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography using EtOAc/EtOAc (EtOAc:EtOAc) The structure of the target compound was confirmed by 2D NMR. ^-NMR (CD3COCD3 7.36— 7.28 (m,7H), (d,J = 12·5Ηζ,1 Η ) 4·67 — 4·62 ( m,1Η ), 14·0,5.0 Hz,1Η ) , 3 ;;, 3CNMR (CD3COCD3 154.2, 143.7, 137.6, 128.0, 1 18·2, 1 13.9, 1 , 500 MHz ) δ 1 0.46 ( s, 1H ), 6.82 ( d, J = 8 · 5 Ηζ, 1H ) , 5.05 , 5.00 ( d, J = 12.5 Hz, 1H ), 3.73 ( s, 3H ) , 3.43 ( dd, J = jO ( dd, J = 14.0, 10.5 Hz » 1H ) , 125 MHz ) δ 172.2,156·4, 131.1, 130.6, 128.7, 128.2, 12·9, 66·2, 54·3, 52.1, 38·3; Mass spectrum: 448.03 ( ΜΗ ) +. (R) — 2 —Benzyloxycarbonylamine oxime 3-(4-Iodo-2-keto-dihydro-benzoxazole-6-oxime)-propionic acid methyl ester

,co2ch3 -397- (393) 1284534 於90 °C下加熱（R) 一 2-卡氧簾基胺基—3— (2-酮 基一 2，3 —二氫一苯並噁唑—6—基）一丙酸甲酯（324 mg ’0.87 毫莫耳）、I( PyH ) 2BF4 (409 mg，1.08 毫莫耳 )、矽膠（EM Scientific，230 至 400 篩孑L，3.24 g )及二 氯乙烷（20 ml )之混合物6小時。經冷卻至室溫後，真空 下除去溶劑。藉由矽膠層析並利用乙酸乙酯/己烷（1 : 2 )爲流洗液以純化殘餘物，生成標的化合物（175 mg，40 % )。藉由2D NMR證實該標的化合物之結構。 W-NMR ( CD3COCD3，500MHz ) δ 10.47 ( s ^ 1Η )， 7.46(s，1H ) ，7·37 - 7.29(m，5H ) ，7.22(s，1H ),co2ch3 -397- (393) 1284534 heated at 90 °C (R) 2-carboylamino-3-(2-keto-2,3-dihydro-benzoxazole-6- Methyl monopropionate (324 mg '0.87 mmol), I(PyH) 2BF4 (409 mg, 1.08 mmol), silicone (EM Scientific, 230 to 400 sieve L, 3.24 g) and dichloro A mixture of ethane (20 ml) was allowed to stand for 6 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography using ethyl acetate / hexane (1:2) elute to afford the title compound (175 mg, 40%). The structure of the subject compound was confirmed by 2D NMR. W-NMR (CD3COCD3, 500MHz) δ 10.47 ( s ^ 1Η ), 7.46(s,1H ) , 7.37 - 7.29(m,5H ) , 7.22(s,1H )

，6.74 ( d，J 二 8·5Ηζ，1H ) ，5 · 0 7 ( d，J = 12 · 5 Hz，1H )，5.02(d，J=12.5Hz，lH) ，4.54-4.49(m，lH) ，3.72 ( s，3H ) ，3.23 ( dd，J= 14.0，5.0Hz，1H )， 3.01 ( dd，J= 14.0，9·5Ηζ，1H ) ； 13C-NMR ( CD3COCD3 ，1 2 5 Μ H z ) ά 1 7 2 · 2 ， 1 5 6 · 4 ， 1 5 3 · 4 ， 1 4 3.3 ， 1 3 7 · 6 ， 134.1 ， 133.64 ， 133.60 ， 128.7 ， 128.2 ， 128.0 ， 110.7 ， 71.1，66.3 » 56.0 » 52.0，3 7.1 ；質譜：496.01 (MH+)。 (R) — 2-胺基—3— (5 —溴—2 —酮基—2，3—二氫一 苯並噁唑-基）一丙酸甲酯, 6.74 ( d, J 2 8.5 Ηζ, 1H ) , 5 · 0 7 ( d, J = 12 · 5 Hz, 1H ), 5.02 (d, J = 12.5 Hz, lH), 4.54-4.49 (m, lH ), 3.72 ( s, 3H ) , 3.23 ( dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H ), 3.01 ( dd, J = 14.0, 9 · 5 Ηζ, 1H ) ; 13C-NMR ( CD3COCD3 , 1 2 5 Μ H z ) ά 1 7 2 · 2 , 1 5 6 · 4 , 1 5 3 · 4 , 1 4 3.3 , 1 3 7 · 6 , 134.1 , 133.64 , 133.60 , 128.7 , 128.2 , 128.0 , 110.7 , 71.1 , 66.3 » 56.0 » 52.0, 3 7.1 ; Mass Spectrum: 496.01 (MH+). (R) —2-Amino-3-(5-bromo-2-keto- 2,3-dihydro-benzoxazol-yl)-propionic acid methyl ester

室溫下將三甲基甲矽烷基碘化物（73 ml，0.73毫莫 耳）加入至經共沸乾燥之（R ) - 2 -苄氧羰基胺基一 3 — -398- (394) !284534 (5 -溴—2_酮基—2，3-二氫—苯並噁唑一 6-基）一 丙酸甲酯（146 mg，0.33毫莫耳）之乙腈〇〇 ml)溶液 中，並於室溫下攪拌所生成之混合物2小時。加入三乙胺 (〇. 1 2 ml )並於室溫下攪拌該混合物1 5分鐘。真空下除 去溶劑並利用乙酸乙酯萃取殘餘物。先後利用NaHC03溶 液和鹽水冲洗結合之有機層，置於Na2S〇4上乾燥，並進行 過濾除去溶劑且該殘餘物直接用於下一個步驟中。質譜： 315.10 ( MH) + 〇 (R) — 2 —胺基一 3 -（4 -溴 _2- 酮基—2，3— 二氫一 苯並噁唑一 6—基）丙酸甲酯Trimethylmethyl decyl iodide (73 ml, 0.73 mmol) was added to the azeotropically dried (R)-2-benzyloxycarbonylamino group at a temperature of 3 - -398- (394) !284534 (5-Bromo-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazole-6-yl)-propionic acid methyl ester (146 mg, 0.33 mmol) in acetonitrile (ml)) The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Triethylamine (〇. 1 2 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The solvent was removed under vacuum and the residue was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed successively with NaHC03 solution and brine, dried over Na.sub.2.sub.4 and filtered to remove solvent and the residue was used directly in the next step. Mass spectrometry: 315.10 ( MH) + 〇 (R) — 2 —Amino- 3 -(4-bromo-2-keto- 2,3-dihydro-benzoxazole-6-yl)methyl propionate

如前述（R) — 2-胺基—3_ (5_溴一 2 -酮基一 2,As the aforementioned (R)-2-amino-3-(5-bromo-2-one-one-2,

3—二氫一苯並噁唑一 6—基）一丙酸甲酯之方法進行製備 。質譜：3 1 5·06 ( MH ) +。 (R) — 2 — 胺基一 3-（5- 氯—2- 酮基—2，3— 二氫一 苯並D惡Ιί坐一 6—基）丙酸甲酯Preparation of 3-dihydro-benzoxazole-6-yl)-propionic acid methyl ester. Mass Spectrum: 3 1 5·06 ( MH ) +. (R) — 2 — Amino-3-(5-chloro-2-keto- 2,3-dihydro-benzo D-oxime 坐6-yl)methyl propionate

co2ch3 2 如前述（R) — 2 -胺基一 3 —（5-溴—2-酮基一 2, 3—二氫一苯並噁唑一 6—基）—丙酸甲酯之方法進行製備 。質譜：271·10(ΜΗ) +。 -399- (395) 1284534 (11)—2_胺基—3—(4—氯_2—酮基一2，3—二氫_ 苯並噁唑一 6 -基）一丙酸甲酯Preparation of co2ch3 2 as described above for (R)-2-amino-3-(5-bromo-2-one- 2,3-dihydro-benzoxazole-6-yl)-propionic acid methyl ester . Mass spectrometry: 271·10 (ΜΗ) +. -399- (395) 1284534 (11)—2—Amino—3-(4-chloro-2-keto- 2,3-dihydro-benzoxazole-6-yl)-propionic acid methyl ester

如目U述製備（R) — 2—胺基_3-（5-溴一 2-酮基 —2，3 —二氫一苯並噁唑一 6 —基）丙酸甲酯之方法。質 譜 27 1 · 1 6 ( MH ) +。 (R) 2 —胺基一 3— (4 —碗—2-酬基—2，3 —二氨—苯 並噁唑一 6 —基）丙酸甲酯：A method for preparing (R)-2-amino--3-(5-bromo-2-keto-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)propionic acid methyl ester is described. Mass spectrum 27 1 · 1 6 ( MH ) +. (R) 2 - Amino- 3 - (4 - Bowl - 2-reactive - 2,3 - diamino-benzoxazole-6-yl) methyl propionate:

如即述製備（R) - 2-胺基_3-（5-溴一 2_酮基 —2，3 —二氫一苯並噁唑一 6—基）丙酸甲酯之方法。質 譜 363·04(ΜΗ)+。 (R) — 3—（2-酮[基—2，3 - 一·氯—苯並卩惡卩坐—6 —基） —2— { 〔2，4 —二氫 _2 —酮基螺—（_Π定一 4，4'一 1Η—苯並〔d〕 〔1，3〕B惡D秦）—1 一幾基〕—胺基}— 丙酸甲酯 -400- (396) 1284534 〇=^(A method for preparing (R)-2-amino-3-3-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)propionic acid methyl ester is described. Mass spectrum 363·04(ΜΗ)+. (R) — 3—(2-keto[yl- 2,3 -1·chloro-benzopyrene oxime--6-yl) —2— { [2,4-dihydro-2-keto-based snail- (_Π定一4,4'一一Η-Benzo[d][1,3]B-D D-Qin)--1 Alkyl]-Amino}-Methyl propionate-400- (396) 1284534 〇= ^(

如前述製備（R) -甲基 2— (4— (1，2—二氣—2 一酮基喹唑啉一 3 ( 4H ) -基）哌啶一 1 一羧醯胺基）—3 一 （2 —（三氟甲基）—1H —苯並〔d〕咪唑一 5 —基）丙 酸酯之方法。質譜 481·20(ΜΗ)+。 (R) — 3— (2 -酮基一 2，3_二氫一苯並噁唑_6_基） —2— { 〔2，4_ 二氨—2 —酮I 基螺—（Ρ展 D定—4，4 — 1 Η _喹唑啉）一 1 —羰基〕-胺基} 一丙酸甲酯Preparation of (R)-methyl 2-(4-(1,2-dioxa-2-one quinazolin-3(4H)-yl)piperidine-1-carboxyindolyl)-3 as described above A method of (2-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazolium-5-yl)propionate. Mass spectrometry 481·20 (ΜΗ)+. (R) — 3—(2-keto- 2,3-dihydro-benzoxazole _6_yl) —2— { 〔2,4-diamino-2-ketone-based snail—(Ρ展D -4,4 - 1 Η _ quinazoline)- 1 -carbonyl]-amino} methyl propionate

如前述製備（R) —甲基 2 -（4 一（1，2 —二氫—2 —酮基喹唑啉一 3 ( 4Η ) _基）哌啶一 1 一羧醯胺基）—3 一 （2 —（三氟甲基）一 1Η—苯並〔d〕咪唑一 5 —基）丙 酸酯之方法。質譜 480.24 ( MH) +。 (R) - 3-（4 —氯—2 —酮基一 2，3-二氫一苯並卩惡哇一 6 —基）—2 — { [ 4 — ( 2 —國基—1 ’ 4 — 一 氣一2 Η — D 奎 -401 - (397) 1284534 唑啉一 3 -基）一哌啶一 1 一羰基〕一胺基丨一丙酸甲酯 〇=&lt;Preparation of (R)-methyl 2-(4-(1,2-dihydro-2-ketoquinazoline-3(4Η)-yl)piperidine-1-carboxylamido)-3 as described above A method of (2-(trifluoromethyl)-indolyl-benzo[d]imidazolyl-5-yl)propionate. Mass Spectrum 480.24 (MH)+. (R)-3-(4-Chloro-2-keto- 2,3-dihydro-benzopyrene- ace- 6-yl)—2 — { [ 4 — ( 2 — National Base — 1 ' 4 —一气一二 Η — D 奎-401 - (397) 1284534 oxazoline-3-yl)-piperidine-1-carbonyl]monoamine propyl-propionic acid methyl ester 〇=&lt;

如則述製備（R)甲基 2— (4— (1，2_二氫—2 — 酮基D奎唑一 3 ( 4H )—)哌啶—1 _羧醯胺基）一 3 — ( 2 —(三氟甲基）—1H —苯並〔d〕咪唑-5 -基）丙酸酯 之方法。質譜 528.1 6 ( MH) +。 (R) — 3— (5 —氯一 2—酬基—2，3-二氯一苯並B惡Π坐— 6-基）—2— { 〔4- (2 -酮基一1，4 —二氫—2H —喹 唑啉一 3 —基）一哌啶一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸甲酯For example, the preparation of (R) methyl 2-(4-(1,2-dihydro-2-keto- D- oxazole-3(4H)-) piperidine-1 carboxylate)- 3 ( 2-(Trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)propionate. Mass spec. 528.1 6 ( MH) +. (R) — 3—(5 —Chloro-2—relevant—2,3-dichloro-benzo-B. sinensis—6-yl)—2— { [4-(2-keto-1,4) - dihydro-2H-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carbonyl]monoamine} methyl propionate

如前述製備（R)甲基 2 -（4— (1，2 —二氫一 2 — 酮基喹唑啉一3 ( 4H ) -基）哌啶—1 —羧醯胺基）一 3 -(2—(三氟甲基）一 1H —苯並〔d〕咪唑—5 —基）丙酸 酯之方法。質譜 5 2 8.20 ( MH )+。 -402- (398) 1284534 (R) — 3— (4-溴一 2 —酮基一 2，3-二氫—苯並噁唑一 6 —基）—2 — { 〔4 — (2 —醒基 一 1，4 — 一* 氯—2H — D 奎 口坐啉一 3 -基）一暖H定一 1 —羰基〕一胺基} 一丙酸甲酯 〇=&lt;^Preparation of (R)methyl 2-(4-(1,2-dihydro-2-ylidenequinazoline-3(4H)-yl)piperidine-1-carboxyindole)-3-(() A method of 2-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazolium-5-ylpropionate. Mass spectrum 5 2 8.20 ( MH )+. -402- (398) 1284534 (R) — 3—(4-Bromo-2-oxo- 2,3-dihydro-benzoxazole-6-yl)—2 — { 〔4 — (2—Wake up Base 1,4 -1 *chloro-2H - D quinoline- 3 -yl)-warm H- 1 -carbonyl]-amine} methyl propionate &=&lt;^

如前述製備（R)甲基 2—（4— (1，2 —二氫一 2 — 酮基喹唑啉一 3 ( 4 Η ) -基）哌啶一 1 —羧醯胺基）_ 3 — (2 — （三氟甲基）一 1Η-苯並〔d〕咪唑一 5-基）丙酸 酯之方法。質譜 5 72.20 ( MH) +。 (R) — 3-（5—溴一2 -酮基一 2，3—二氫—苯並噁唑一 6 一 基）—2 — { 〔4 — ( 2 —醒基—1’4 — 一 氨 一 2H — D 奎 唑啉一 3 —基）一哌啶一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸甲酯Preparation of (R) methyl 2-(4-(2,2-dihydro-2-ylidenequinazoline-3(4Η)-yl)piperidin-1-carboxyindole)_ 3 — A method of (2-(trifluoromethyl)-indolyl-benzo[d]imidazolyl-5-yl)propionate. Mass spec. 5 72.20 ( MH) +. (R) — 3-(5-bromo-2-keto- 2,3-dihydro-benzoxazole-6-yl)—2 — { 〔 4 — ( 2 — awake — 1'4 — Ammonia-2H-D quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carbonyl]monoamine} methyl propionate

如前述製備（R) —甲基 2— (4 —（1，2—二氫—2 -403- (399) 1284534 一酮基D奎唑啉—3 ( 4H )—基）哌啶—1 —羧醯胺基）一 3 —(2—(二氯甲基）一 1H—苯並〔d〕味卩坐一5 —基）一 丙酸酯之方法。質譜 527·15(ΜΗ)+。 (R) — 3_ (4 —姚—2 —嗣基一 2，3 —二氯—苯並Β惡哗— 6 —基）—2— { 〔4— (2 —嗣基—1，4 —二氯—2Η — 口 奎 唑啉一 3 —基）一哌啶一 1 _羰基〕—胺基}丙酸甲酯Preparation of (R)-methyl 2-(4-(1,2-dihydro-2-403-(399) 1284534-keto D-quinazoline-3(4H)-yl)piperidine-1 as described above Carboxylamido) 3-(2-(dichloromethyl)- 1H-benzo[d] miso sitting on a 5-phenyl)-propionate. Mass spectrum 527·15 (ΜΗ)+. (R) — 3_ (4 — Yao — 2 — fluorenyl 2, 3 — dichloro-benzopyrene oxime — 6 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — Chloro-2-indole — hydroxyquinazoline-3-yl)-piperidine-1 carbonyl]-amino}methyl propionate

如則述製備（R) _甲基 2 —（4 一 （1，2 —二氨一 2 —酮基D奎唑一 3 ( 4Η ) -基）哌啶一 1 一羧醯胺基）—3 — (2—(三氟甲基）一 1Η —苯並〔d〕咪唑—5 —基）丙酸 酯之方法。質譜 620.20 ( MH) +。 (R) — 3— (2 —嗣基一 2，3-二氨—苯並卩惡D坐—6—基） —2— { 〔2，4 —二氫—2'—酮基螺 _(哌啶一 4，4&lt;一 1Η —苯並〔d〕 〔 1，3〕噁嗪）一 1 -羰基〕—胺基} _ 丙酸 -404- (400) 1284534 〇=&lt;Preparation of (R) _methyl 2 - (4 - (1, 2 - diamino 2- 2 - keto D- oxazole - 3 ( 4 Η ) - yl ) piperidine - 1 - carboxy oxime) - 3 — A method of (2-(trifluoromethyl)-1 hydrazine-benzo[d]imidazolium-5-yl)propionate. Mass spectrum 620.20 (MH)+. (R) — 3— (2 — fluorenyl-2,3-diamino-benzo-azepine D-s--6-yl) —2— { 〔2,4-dihydro-2'-keto snail _( Piperidine-4,4&lt;1&lt;1&gt;-benzo[d][1,3]oxazine)-l-carbonyl]-amino} _propionic acid-404- (400) 1284534 〇=&lt;

如前述製備（R) _2 -（4— (1，2 —二氣一2 —酮共 喹唑啉一 3 ( 4H ) -基）哌啶—1 一羧醯亞胺）_ 3 - （ 2 一（三氟甲基）一 1H —苯並〔d〕咪唑一 5 —基）丙酸之 方法。質譜 467.1 8 ( MH) +。 (R) — 3—（2-酮基—2，3_二氫一苯並噁唑一6 —基） —2 — { 〔2，4 —二氫—2'—酮基螺一（_D定—4，4^ — 1 Η —喹唑啉）一 1 _羰基〕—胺基}丙酸Preparation of (R) _2 -(4-(1,2-dioxa-2-one-co-quinazoline-3(4H)-yl) piperidine-1 monocarboxy quinone imine)_ 3 - ( 2 (Trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazolium-5-yl)propionic acid. Mass Spectrum 467.1 8 (MH)+. (R) — 3—(2-keto-2,3_dihydro-benzoxazole-6-yl) —2 — { 〔2,4-dihydro-2'-keto-syl--- —4,4^ — 1 Η—quinazoline)-1 _carbonyl]-amino}propionic acid

如前述製備（R) — 2 -（4— (1，2-二氣一2-嗣基 喹唑啉一3 ( 4Η ) -基）哌啶一 1 —羧醯胺基）一3 - （ 2 —三氟甲基）一 1Η —苯並〔d〕咪唑一 5 —基）丙酸之方 法。質譜 446.20 ( MH ) +。 (R) — 3— (4 —氯一 2 —酬基—2，3 —二氯—苯並Π惡D坐— 6 —基）—2— { 〔4— (2 —酮基一 1，4 —二氫一2H — D 奎 -405- (401) 1284534 唑啉一 3 -基）一哌啶一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸 0=&lt;Preparation of (R)-2-(4-(1,2-dioxa- 2-indolylquinazoline-3(4Η)-yl)piperidine-1-carboxyindole)-3-(2) - Trifluoromethyl)-1 hydrazine-benzo[d]imidazolium-5-yl)propionic acid. Mass spectrum 446.20 (MH)+. (R) — 3—(4—Chloro-2—relevant—2,3-dichloro-benzoindole D sitting—6 —yl”—2— { [4-(2-keto- 1,4 - dihydrogen-2H-D ku-405-(401) 1284534 oxazoline-3-yl)-piperidinyl-1 carbonyl]monoamine} propionic acid 0=&lt;

如前述製備（R) - 2— (4-（1’ 2-二氫一 2-酮基 喹唑啉—3 ( 4H ) -基）哌啶—1 —羧醯胺基）一 3 —（ 2 —(三氟甲基）一 1H-苯並〔d〕咪唑一 5 -基）丙酸之 方法。質譜 514.20 ( MH) +。 (R) — 3— (5 —氯_2_酬基_2，3 — 一·氨—苯並卩惡嗤— 6 —基）—2 — { 〔4 — (2 —嗣基—1’4 — 一^氨 一 2H - D 奎 唑啉一 3 -基）一哌啶一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸Preparation of (R)-2-(4-(1'2-dihydro-2-ketoquinazolin-3(4H)-yl)piperidin-1-carboxyguanidino)-3(2) A method of -(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazolyl-5-yl)propionic acid. Mass spec. 514.20 (MH)+. (R) — 3—(5 — 氯_2_费基_2,3 —1·Ammonia–benzoxanthene — 6 —yl”—2 — { 〔4 — (2 —嗣基—1'4 —1—Ammonia- 2H-D quinazoline-3-yl)-piperidinyl-1-carbonyl]monoamine}propionic acid

如前述製備（R) - 2— (4— (1，2 —二氫一 2 —酮基 [I奎唑啉一 3 ( 4 Η ) -基）哌啶一 1 —羧醯胺基）一3 — （ 2 一（三氟甲基）一 1Η-苯並〔d〕咪唑一 5—基）丙酸之 方法。質譜 5 14.24 ( MH ) f。 -406- (402) 1284534 (R) — 3— (4 —溴—2 -酮基一 2，3-二氫一苯並噁唑一 6 —基）—2— { 〔4— (2 —酮基—1，4 -二氫—2H —喹 唑啉一 3 -基）一 B浪啶一 1 一羰基〕—胺基}_丙酸Preparation of (R)-2-(4-(1,2-dihydro-2-ol-[I- oxazoline-3(4 Η)-yl)piperidin-1-carboxyguanidino)-3 as described above —( 2 -(Trifluoromethyl)-indolyl-benzo[d]imidazolyl-5-yl)propionic acid. Mass spectrometry 5 14.24 ( MH ) f. -406- (402) 1284534 (R) — 3—(4 —Bromo-2-keto- 2,3-dihydro-benzoxazole-6-yl)—2— { [4-(2-ketone) Base-1,4-dihydro-2H-quinazoline-3-yl)-B-hydrocarbyl-1-carbonyl]-amino}-propionic acid

如前述製備（R) — 2-（4一（1，2 —二氫一 2-酮基 喹唑啉一 3 ( 4H )—基）哌啶—1 一羧醯胺基）一 3 — ( 2 一（三氟甲基）一1H—苯並〔d〕咪唑一 5 —基）丙酸之 方法。質譜 5 5 8.3 0 ( MH) +。 (R) —3— (5 —溴一 2 —酮基—2，3-二氫一苯並噁唑— 6— 基）—2— { 〔4— (2 —酮基—1，4 —二氫—2H —喹 口坐π林—3-基）一_卩定一 1—幾基〕一胺基} 一丙酸Preparation of (R)-2-(4,1,2-dihydro-2-ketoquinazoline-3(4H)-yl)piperidine-1carboxycarboxamide)-3 (2) A method of mono(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazolium-5-ylpropanoic acid. Mass spectrum 5 5 8.3 0 ( MH) +. (R) —3—(5 —Bromo-2-oxo- 2,3-dihydro-benzoxazole-6-yl)—2— {4-(2-keto--1,4-di- Hydrogen - 2H - quinine sitting π lin - 3-yl) - _ 卩 一 1 - alkyl] an amine group} propionic acid

如則述製備（R) — 2— (4-（1’ 2 — 一氯一2 —酮基 -407- (403) 1284534 喹唑啉一 3 ( 4H ) —基）哌啶—1 一羧醯胺基）—3 - （ 2 —(三氟甲基）一 1H-苯並〔d〕一咪唑一 5-基）丙酸 之方法。質譜 5 5 8.25 ( MH) +。 (R) - 3— (4-碘-2 -酮基一 2，3-二氫一苯並噁唑一 6 -基）—2 - { 〔4一（2 —酮基—1，4 —二氫一 2H-曈 唑一 3 -基）—哌啶一 1 一羰基〕一胺基}—丙酸Prepare (R) — 2 — (4-(1' 2 -monochloro-2-keto-407-(403) 1284534 quinazoline-3 ( 4H )-yl) piperidine-1 monocarboxylate Amino) 3-(2-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]-imidazolyl-5-yl)propionic acid. Mass spectrometry 5 5 8.25 ( MH) +. (R) - 3 - (4-iodo-2-keto- 2,3-dihydro-benzoxazole-6-yl)-2- {[4-(2-keto--1,4-di) Hydrogen-2H-carbazole-3-yl)-piperidine-1-carbonyl]monoamine}-propionic acid

如前述製備（R) — 2-（4— (1，2-二氫—2 —酮基 喹唑啉一 3 ( 4H ) -基）哌啶一 1 一羧醯胺基）一 3 -（ 2 一（三氟甲基）一 1H—苯並〔d〕咪唑一 5 —基）丙酸之 方法。質譜 606.1 0 ( MH) +。 實施例238 (R ) 一 4 — (2 —酬基一1’4 — 一 氯 一 2H — D 奎 口坐琳 一 3 一 基）一哌啶—1 一羧酸〔2 -（ 4 一環己基一 I派嗪一 1 —基） —2 —酮基一 1 一（2 -酮基一 2，3-二氫一苯並噁唑一 6-基甲基）一乙基〕醯胺 -408- (404)1284534Preparation of (R) 2-(4-(1,2-dihydro-2-ketoquinazolin-3(4H)-yl)piperidine-1-carboxyindolyl)-3-(2) A method of mono(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazolium-5-ylpropanoic acid. Mass spectrometry 606.1 0 ( MH) +. Example 238 (R) a 4-(2-revalence-1'4-monochloro-2H-D 奎口坐琳-3 yl)-piperidine-1 monocarboxylic acid [2-(4-cyclohexyl) Ipazine- 1 -yl)-2-keto-l-(2-keto- 2,3-dihydro-benzoxazole-6-ylmethyl)-ethyl]decylamine-408- ( 404) 1284534

〇=&lt; 如前述實施例231之製備方法。LC/MS: tR=1.80分 ，63 0.3 7 ( ΜΗ ) + 〇 實施例2 3 9 (R) — 4— （2 — 酮基一1，4 —二氫一 2H—D奎唑啉一3 — 基）一呢Β定一 1—殘酸〔2—（4 —異丙基—秦一 Γ一基） 一 2—酮基—1 一（2 -酮基一 2，3 —二氫一苯並噁唑—6 -基甲基）一乙基〕一醯胺〇 = &lt; The preparation method of the above Example 231. LC/MS: tR = 1.80 min, 63 0.3 7 ( ΜΗ ) + 〇 Example 2 3 9 (R) — 4 — (2 — keto-1,4-dihydro-2H-D quinazoline-3 Base) one set 一1 - residual acid [2-(4-isopropyl-methyl-indenyl)- 2-keto-l-(2-keto- 2,3-dihydro-benzo Oxazole-6-ylmethyl)-ethyl]monodecylamine

如前述實施例231之製備方法。LC/MS : tR = 1.71分 ，5 90.3 4 ( MH )-丨 ° -409- (405) 1284534 實施例240 (R) — N— ( (R) — 3-（2- 酮基—2，3—二氫一苯並 噁唑—6 —基）—1 —酮基—1 一（ 4 一（哌啶一 1 一基）_ 啶一 1 一基）丙一 2-基）一 2，4一二氫一 -酮基螺— (呢 B定一 4，4 — 1H —苯並〔d〕 〔1，3〕Π惡 D秦）一 1一 羧醯胺The preparation method of the above Example 231. LC/MS: tR = 1.71 min, 5 90.3 4 (MH) - 丨 - 409 - (405) 1284534 Example 240 (R) - N - ((R) - 3-(2- keto-2,3 - dihydro-benzoxazole-6-yl)- 1 -keto- 1 -( 4 -(piperidinyl 1 -yl)_ pyridine-1-yl)propan-2-yl)-2,4 Dihydro-keto-succinyl-- (B-B-4,4- 1H-benzo[d][1,3] oxalic D-methyl)-1-carboxycarboxamide

如前述實施例231之製備方法。LC/MS: tR=1.64分 ，617.34 ( MH ) + 。The preparation method of the above Example 231. LC/MS: tR = 1.64 min, 617.34 (MH)+.

實施例241 (R) — N—（ （R) - 3—（2-酮基—2，3 —二氫一苯並 噁唑一 6 —基）一 1 一酮基—1 — ( 4 一（環己一 1 一基）哌 嗪—1—基）丙—2-基）—2，4一二氫一 2，一酮基螺一 (派 D定一4’ 4 — 1H- 苯並〔d〕 〔1’ 3〕卩惡嗦）一 1一 羧醯胺 -410- (406)1284534Example 241 (R) — N—((R)-3-(2-keto-2,3-dihydro-benzoxazole-6-yl)-1-one-keto--1 — (4 Cyclohexyl-1 -yl)piperazine-1-yl)propan-2-yl)-2,4-dihydro- 2,mono-keto-snail-(D Dingyi 4' 4 - 1H-benzo[d 〕 [1' 3] 卩 嗦) 1-1 carboxy guanamine-410- (406) 1284534

如前述實施例231之製備方法。LC/ MS : tR = 1.69分 ，6 1 7·35 ( ΜΗ ) +。 〇=( 實施例242 (R) — N 一 ( ( R ) 一 3 — (2 - 嗣基一 2，3 一 一 氯一苯並 噁唑一 6 -基）一 1 —酮基一 1 一（ 4 一（丙—2 —基）哌嗪 一 1—基）丙一 2 —基）一 2，4一二氫—2，一酮基螺一（ 哌啶一4，4 / — 1 Η —苯並〔d〕 〔 1，3〕噁嗪）一 1 一羧 醯胺The preparation method of the above Example 231. LC/MS : tR = 1.69 min, 6 1 7·35 ( ΜΗ ) +. 〇 = (Example 242 (R) - N - (( R ) - 3 - (2 - fluorenyl 2,3 - monochloro-benzoxazole - 6 -yl)- 1 - keto- 1 - ( 4-(prop-2-yl)piperazine-l-yl)propan-2-yl)-2,4-dihydro-2,monoketo-succinyl (piperidine-4,4/-1 quinone-benzene) And [d] [1,3]oxazine)-1-carboxycarboxamide

N \〇 Η 如前述實施例23 1之製備方法。LC/ MS : tR = 1 .57分 ，5 7 7.3 2 ( MH ) + ° 實施例243 (407) 1284534 (R ) — N— ( R ) — 3— (2 —酮基一 2，3 —二氫一 唑—6 —基）—1 一酮基一 1 一 （ 4 一（ I恨啶—1 一基 —1—基）丙—2—基）一 2，4一二氫一 2，一酮基 丨抵Π定一 4 ’ 4 一 1 Η -卩奎卩坐琳）一 1 —殘釀胺 苯並！1惡 )1哌啶 螺一（N \〇 Η The preparation method of the above Example 23 1 . LC/MS: tR = 1.57 min, 5 7 7.3 2 (MH) + ° Example 243 (407) 1284534 (R) - N - (R) - 3 - (2 - keto- 2,3 - 2 Hydrogen monoazol-6-yl)-1 keto-l-(4-(I-hexidine-1-yl-1-yl)prop-2-yl)-2,4-dihydro- 2,one-one The base draws a set of 4 ' 4 - 1 Η - 卩 卩 卩 ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) 1 evil) 1 piperidine

如前述實施例231之製備方法。LC/ MS : tR = ，616.37 ( ΜΗ ) + 。 1.74 分 實施例244 (R) — Ν-（ （R) — 3— (2- 嗣基一 2，3 —二氮 噁唑一6 —基）—1—酮基一 1— (4—(環己—1一 11秦一 1 一基）丙 _2 —基）一 2，4 —二氮一 2 -酮I (哌啶一 4，4 / 一 1 Η —哇唑啉）一 1 一羧醯胺 —苯並 基）哌 基螺一The preparation method of the above Example 231. LC/MS: tR = , 616.37 ( ΜΗ ) + . 1.74 Example 244 (R) — Ν-((R) — 3 — (2- fluorenyl-2,3-dioxazolyl-6-yl)-1-keto- 1 - (4-(ring)己-11-111 Qin-1 1 yl)propan-2-yl)-2,4-dinitro-2-ketone I (piperidine-4,4/1 Η-wazozoline)-1 carboxyindole Amine-benzophenylpiperazine

Η -412- (408) 1284534 如前述之製備方法。LC/MS: tR = 1.79分，616.36 (Μ Η ) | 。 實施例2 4 5 (R) — N— ( (R) — 3—（2— 酮基—2，3—二氫—苯並 噁唑一 6 -基）—1 一酮基—1 一（ 4 一 （丙一 2 —基）哌嗪 —1—基）丙一 2-基）—2，4一二氨一 2 —嗣基螺一（ _啶一 4，4 / — 1 Η — D奎唑啉）一 1 —羧醯胺 ·Η -412- (408) 1284534 The preparation method as described above. LC/MS: tR = 1.79 min, 616.36 (Μ Η ) | Example 2 4 5 (R) — N—((R) — 3—(2-keto-2,3-dihydro-benzoxazole-6-yl)-1 keto-l-(4) Mono(propyl-2-yl)piperazine-1-yl)propan-2-yl)-2,4-diamino- 2 - fluorenyl-1 (_pyridine-4,4/-1 Η-D-azole Porphyrin)-1 - Carboxyamine

如前述實施例231之製備方法。LC/MS: tR=1.67分 ，5 76.3 4 ( MH ) 4 °The preparation method of the above Example 231. LC/MS: tR=1.67 min, 5 76.3 4 ( MH ) 4 °

實施例246 (R ) — 4 一 （2 —酬基一1，4 一 一 氯一2 Η 一 D 奎 口坐琳 一 3 — 基）一哌啶一 1 —羧酸〔2 —〔 1，4 /〕聯哌啶一1 / —基 一 1 一（4 一氯一 2 -酮基一 2，3 —二氫—苯並噁唑—6 —基 甲基）一 2—酮基一乙基〕一醯胺 -413- (409) 1284534Example 246 (R) - 4 - (1 - 2 - 2 - 4 - 1 - 1 - chloro - 2 - Η - D 奎口坐琳 - 3 - yl) 1-piperidin-1 - carboxylic acid [2 - [ 1, 4 /]bipiperidin-1 / -yl-l-(4-chloro-2-keto- 2,3-dihydro-benzoxazole-6-ylmethyl)-2-oxo-ethyl] Monoamine-413- (409) 1284534

如前述實施例231之製備方法。LC / MS : tR= 1.91分 ，664.35 ( ΜΗ )The preparation method of the above Example 231. LC / MS : tR = 1.91 points , 664.35 ( ΜΗ )

實施例2 4 7 (R) — 4 一 （2 —酬基 一 1，4 — 一 氮一2H — 口奎哩琳一3 — 基）—_卩定一 1 —竣酸〔2 -〔 1 ’ 4 〕聯哌Π定一 1 —基 —1 一（5 —氯一 2 —嗣基—2，3—二氯—苯並II惡D坐一 6 —基 甲基）一 2 —酮基一乙基〕-醯胺Example 2 4 7 (R) — 4 one (2 - reward base -1,4 - one nitrogen - 2H - mouth Kui Lin Lin 3 - base) - _ 卩 一 1 - 竣 acid [2 - [ 1 ' 4 〕 联 Π 一 一 1 1 1 1 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5醯-amine

如前述實施例231之製備方法。LC/ MS : tR= 1.91分 ，6 64.3 4 ( MH )丨 ° -414 - (410) 1284534 實施例248 (R) — 4 — (2 —嗣基一 1，4一 一氨—2H —卩奎卩坐琳一 3 — 基）一暖啶一 1 —羧酸〔2 —〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / 一基 —1 一 （4 一漠—2 —酮(基一 2，3 - 一氨—苯並B惡哗—6 —基 甲基）一2—酮基一乙基〕一醯胺The preparation method of the above Example 231. LC/MS : tR = 1.91 min, 6 64.3 4 (MH) 丨 ° -414 - (410) 1284534 Example 248 (R) — 4 — (2 —嗣基一1,4一一氨—2H —卩奎卩 琳 一 3 3 3 3 3 3 3 3 3 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 羧酸 羧酸 羧酸 羧酸 羧酸 羧酸 羧酸 羧酸 羧酸 羧酸 羧酸 羧酸 羧酸 羧酸 羧酸 羧酸 羧酸- monoammonium-benzo b-oxo-6-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]monodecylamine

如前述實施例231之製備方法。LC/MS: tR=1.96分 ，70 8.3 1 ( MH ) +。 實施例2 4 9 (R) — 4— （2 —酮基一1，4 一二氫一2H—咱唑啉一 3 — 基）一哌啶—1 —羧酸〔2 —〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / —基 一 1 一 （5 —漠—2 -嗣基一 2，3 — 一氨一苯並B惡卩坐一 6-基 甲基）一2—酮基一乙基〕一醯胺 -415- (411) 1284534The preparation method of the above Example 231. LC/MS: tR = 1.96 min, 70 8.3 1 (MH)+. Example 2 4 9 (R) — 4 — (2-keto-1,4-1,4-dihydro-2H-oxazoline-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid [2 - [ 1, 4 /联 哌 啶 一 / / / / / / / / / 5 5 5 5 5 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联 联〕 醯amine-415- (411) 1284534

如前述實施例231之製備方法。LC/ MS : tR= 1.96分 ，708.3 1 ( ΜΗ ) +。 實施例2 5 0 (R) — 4— (2 — 酮基一 1，4 —二氫一2H — D奎唑啉一 3 — 基）—哌啶—1 —羧酸〔2 — 〔 1，4 /〕聯哌啶一厂一基 一 1— (4 —硝；—2-嗣基—2，3-二氮一苯並D惡卩坐一 6-基 甲基）一 2 —酮基一乙基〕一醯胺The preparation method of the above Example 231. LC/MS : tR = 1.96 min, 708.3 1 ( ΜΗ ) +. Example 2 5 0 (R) — 4 — (2 — keto-1,4-dihydro-2H-D quinazoline-3-yl)-piperidine-1carboxylic acid [2 — 〔 1,4 /] bispiperidine one plant - one base - 1 - (4 - nitrate; - 2-mercapto - 2,3-diaza-benzo D sputum sitting a 6-ylmethyl) 2- 2-keto-B Monoamine

如前述實施例231之製備方法。LC/ MS : tR= 1.97分 ，7 5 6.3 6 ( MH ) 4。 -416- (412) 1284534 實施例2 5 1 (±) — N— (1_节基一 2 —經基一乙基）一2— （7—甲 基一1H — D引卩坐—5 —基甲基）—4 一酬基一4一〔1 ’2 一 一氯一 2 -酮I基螺一〔4H - 3 ’1 一苯並卩惡一 4’ 4 一哌啶基〕一 丁醯胺The preparation method of the above Example 231. LC/MS : tR = 1.97 min, 7 5 6.3 6 (MH) 4. -416- (412) 1284534 Example 2 5 1 (±) — N—(1—knotyl-2-n-yl-ethyl)-2-(7-methyl-1H—D 卩 sitting —5 — Methyl)-4(1)2,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1,1 amine

义 Ο NH义 Ο NH

如前述製備（± ) — 1 — 〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / —基 一 2— (7 —甲基一1H —吲唑一 5—基甲基）一 4〔1一 ， 2，一二氫—2 — —酮基螺一 〔4H - 3 / ，1 一苯並噁唑嗪Prepared as described above (± ) — 1 — [ 1,4 / ]bipiperidin-1 / -yl-2-(7-methyl-1H-indazole-5-ylmethyl)-4[1,2 , a dihydro-2-(2-keto)-[4H-3/,1-benzoxazosin

— 4，4/一哌啶基〕一丁一l，4一二酮之方法。LC/MS :tR= 1 ·38 分，596 ( MH ) +。 實施例252 (±) — Ν— (1 —苄基一 2—羥基一乙基）2— （7—甲基 —1Η —吲唑一 5 -基甲基）一4 —酮基一4一 〔4一 （2 —酮 基一1，4 一二氫一2 Η — □奎唑啉一 3 —基）一哌啶一1 —基 〕一 丁醯胺 -417 - (413) 1284534 Η— 4,4/monopiperidinyl]-butyl- 1, 4-dione. LC/MS: tR = 1 · 38 min, 596 (MH) +. Example 252 (±) - Ν-(1-benzyl-2-hydroxy-ethyl) 2-(7-methyl-1 hydrazol-5-ylmethyl)- 4-keto- 4-[ 4-(2-keto-1,4-dihydro-2 Η- □ quinazoline-3-yl)-piperidinyl-1-yl]-butanamine-417 - (413) 1284534 Η

如前述製備（± ) — 1 一 〔 1，4 /〕聯_啶一厂—基 —2— （7 —甲基一 1H —吲唑一5 —基甲基）一4— 〔1'， 2〆一二氫一 2，一酮基螺一 〔4H— 3，，1 一苯並噁嗪一 4 ，一哌啶基〕—丁一 1，4 —二酮之方法。LC/MS: tR =1 ·50 分，609 ( ΜΗ ) +。 1H NMR ( 400MHz，CD3OD) 5 7.90 ( 1H，s) ，7.64-7.84( lH，m) ，6·71 — 7.42(llH，m) ，4.58(lH，m )，3·82— 4.50(6H，m) ，2.21 — 3.52( 13H，ni)， 1.42 - 1.87 (4H，m)。 實施例2 5 3 (±) —苯基一乙酸一N，一 {2— (7 —甲基一 1H — D引唑 一 5 —基甲基）—4 一嗣基一 4 一〔4 — (2 -國基一 1’4 一 二氫一 Η -喹唑啉一 3 —基）一卩辰啶一 1 —基〕一丁醯基} -醯肼 -418- (414) 1284534 ΗPrepare (± ) - 1 - 1 , 4 / ] _ pyridine 1 - base - 2 - (7 - methyl - 1H - carbazole - 5 - ylmethyl) - 4 - [1', 2 A method of dihydrogen-2, monoketosyl-[4H-3,1-benzoxazine-4,piperidinyl]-butyl-1,4-dione. LC/MS: tR =1 · 50 min, 609 ( ΜΗ ) +. 1H NMR (400MHz, CD3OD) 5 7.90 ( 1H, s) , 7.64 - 7.84 ( lH, m) , 6.71 - 7.42 (llH, m) , 4.58 (lH, m ), 3.82 - 4.50 (6H, m) , 2.21 - 3.52 ( 13H, ni), 1.42 - 1.87 (4H, m). Example 2 5 3 (±)-phenyl-acetic acid-N, a {2-(7-methyl-1H-D-azol-5-ylmethyl)-4, a fluorenyl- 4-[4- ( 2 - Guoji-1'4-dihydro-indole-quinazoline-3-yl)-anthracenyl-1-yl]-butanyl}-醯肼-418- (414) 1284534 Η

如前述製備（± ) - 1 — 〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / 一基 一 2— (7 —甲基一 1H—吲唑一5 —基甲基）一4— 〔1'， 2一 —二氫一2，—酮基螺—〔4H— 3 — ，1—苯並噁嗪-4 ，—哌啶基〕—丁 — 1，4 —二酮之方法。LC/MS: tR =1 .43 分，6 3 0 ( ΜΗ ) +。 實施例2 5 4 (±) — 1 一 〔1，4 〕聯呢陡一1 —基一 4一 〔4一 （8 —氣—2 —嗣基一 1，4一二氨一 2Η —哇卩坐琳—3 —基）一 哌啶一 1 一基〕一 2— (7 -甲基一 1Η—吲唑一 5 —基甲基 )一丁一 1，4一二_Prepare (±) - 1 - [ 1,4 / ]bipiperidin-1 / 1-yl-2-(7-methyl-1H-indazole-5-ylmethyl)-4-[1', as described above. 2-D-Dihydro-2,-keto-spiro-[4H-3,1-benzoxazin-4,-piperidinyl]-butyl-1,4-dione. LC/MS: tR = 1.43 min, 6 3 0 ( ΜΗ ) +. Example 2 5 4 (±) - 1 1 [1,4 ] 联 steep 1 - base 1 4 [4 1 (8 - gas - 2 - fluorenyl-1, 4 1-2 ammonia - 2 Η - wow 卩坐琳-3-yl)-piperidinyl-1 -yl]-2-(7-methyl-l-indole--5-ylmethyl)-butyl- 1,4-12

〇 如前述製備（± ) — 1 — 〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / 一基 -419- (415) 1284534 —2— (7 —甲基一1H—P引唑一 5—基甲基）一4— 〔1〆， 2 -二氯一2 —嗣基螺一〔4H - 3 ，1 一苯並卩惡嗦一 4 ，4 一 I帳 B定基〕一丁一 1，4 一 一 酮之方法。L C / M S : t r =1 · 1 8 分，6 4 4 ( Μ Η )丨。 NMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 8.00 ( 1H，s) ，6.82- 7.40(6H，m) ，4.48-4.70(3H，m) ，4.31(2H，s) ，3.85 — 4.11(2H，m) ，3.65(lH，m) ，2·70 — 3.16(For example, as described above, (±) — 1 — [ 1,4 /]bipiperidin-1 /-yl-419-(415) 1284534 —2—(7-methyl-1H-P-oxazole-5-yl group基)一4-—[1〆, 2 -Dichloro- 2 - fluorenyl-[4H - 3 ,1-benzopyrene- 4,4-I-I B-based]-Ding-1,4-one The method of ketone. L C / M S : t r =1 · 1 8 points, 6 4 4 ( Μ Η )丨. NMR (400MHz, CDC13) 5 8.00 (1H, s), 6.82- 7.40 (6H, m), 4.48-4.70 (3H, m), 4.31 (2H, s), 3.85 — 4.11 (2H, m), 3.65 ( lH,m),2·70 — 3.16(

5H，m) ，2.53(3H，s) ，0.72 — 2.52 (23H，m)。 實施例2 5 5 (± ) — 1 — 〔 1，4 /〕聯哌啶一1 / —基一2 — ( 7 —甲基 —1 Η 一 D 引口坐 一 5 —基甲基）一 4〔2 ，3 — 一 氨 一 2 一 酮基螺一（哌啶一 4，4 / 一喹唑啉〕一丁 — 1，4 一二酮5H,m), 2.53(3H,s), 0.72 — 2.52 (23H,m). Example 2 5 5 (± ) — 1 — [ 1,4 /]bipiperidinyl 1 / -yl 2 - ( 7 -methyl - 1 Η a D-leaf sitting a 5-methyl group) - 4 [2,3 - monoamino-2-one keto-succinyl (piperidine-4,4 / quinazoline)-butyl- 1,4-dione

如前述製備（± ) — 1 _ 〔 1，4 /〕聯丨派啶一 1 / —基 一 2— (7 —甲基一 1Η —吲唑一5—基甲基）一 4— 〔1'， 2 —二氯—2 —酮基螺—〔4Η— 3 ，1 一苯並卩惡嘻—4 ，4 /一哌啶基〕一丁一 1，4 一 二酮之方法。LC/ MS : tR =].09 分，612(MH) +。 -420 - (416)1284534 2 -酮基一 2， 3 -二氫一苯並D惡D坐一 6 —醛Prepared as described above (± ) — 1 _ 〔 1,4 /] 丨 丨 啶 一 / / / / / / / 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 , 2 - Dichloro-2-keto-yl-spiro-[4Η-3,1-benzopyrene- 4,4/-piperidinyl]-butyl-1,4-dione. LC/MS : tR =].09 min, 612 (MH)+. -420 - (416)1284534 2 -keto- 2,3-dihydro-benzo-D-D-D sitting on a 6-aldehyde

CHOCHO

在加入正丁基鋰（2· 5M己烷溶液，3.8 ml，2.2當量前 ，於氮氣下令6-溴一 3H-苯並噁唑一 2-酮（〇·9236 g’ 4.31毫莫耳）之無水四氫呋喃（25 ml)和二甲基甲醯胺 (3 ml )溶液冷卻至一 78 °C。於—78 °C下經攪拌10分鐘後 ，加入24 ml之另丁基鋰（1.4M環己烷溶液，8當量）。攪 拌該反應溶液，同時緩慢地令其回溫至- 40°C。當達到一 4 0°C時，藉由加入甲醇中止該反應。真空下濃縮該反應混 合物並加入水。利用1 N H C 1 (約p Η 5 )酸化水層並利用乙 酸乙酯（3 X 50 ml )進行萃取，置於Na2S04上乾燥，經過 濾和濃縮後生成產物，0.6402 g ( 91 % ) 。MS ( ESI ) 1646-Bromo-3H-benzoxazole-2-one (〇·9236 g' 4.31 mmol) was added under nitrogen before adding n-butyllithium (2.5 M solution in hexane, 3.8 ml, 2.2 eq.). Aqueous tetrahydrofuran (25 ml) and dimethylformamide (3 ml) were cooled to a temperature of 78 ° C. After stirring at -78 ° C for 10 minutes, add 24 ml of additional butyl lithium (1.4 M ring) Alkane solution, 8 equivalents). Stir the reaction solution while slowly warming it to -40 ° C. When reaching 40 ° C, the reaction was stopped by adding methanol. The reaction mixture was concentrated under vacuum and added. Water. The aqueous layer was acidified with 1 EtOAc (m.p.) and extracted with ethyl acetate (3 X 50 ml). MS ( ESI ) 164

(ΜΗ) + 。 JH NMR ( 400MHz，DMSO— d6) 5 9.90 ( 1H，s)， 7·79 ( 1H，d，J = 8·0Ηζ ) ，7·74 ( 1H，s) ，7.28 ( 1H， d» J = 8.0Hz) o 3 - （2 —酮基一 2，3 -二氫一苯並噁唑—6—基亞甲基） 一戊二酸單甲酯 -421 - (417) 1284534(ΜΗ) + . JH NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 9.90 ( 1H, s), 7·79 ( 1H, d, J = 8·0Ηζ ) , 7·74 ( 1H, s) , 7.28 ( 1H, d» J = 8.0 Hz) o 3 - (2 - keto- 2,3-dihydro-benzoxazole-6-benzylidene) monomethyl glutarate-421 - (417) 1284534

如前述製備2— (7—甲基一1H—吲唑一 5—基亞甲基 )一琥珀酸 1 一甲酯之方法（1.4 g，90%產率）〇MS( ESI ) 3 0 0 ( Μ + Na ) +。 (±) — 3 — （2 —酮基一 2，3 —二氫一苯並噁唑一 6-基 甲基）一戊二酸單甲酯Method for preparing 2-(7-methyl-1H-indazole-5-benzylidene)-monosuccinic acid 1-methyl ester as described above (1.4 g, 90% yield) 〇MS (ESI) 3 0 0 ( Μ + Na ) +. (±) — 3 — (2 —keto- 2,3-dihydro-benzoxazole-6-ylmethyl)monomethyl glutarate

如則述製備（土）一 2— （7 —甲基一 1H—卩引口坐一5— 基甲基）一琥珀酸 1 一甲酯之方法（1·4 g，99%產率） 。MS ( ESI ) 3 02 ( Μ + Na ) +。 (±) — 4 一酮基一2- （酮基一 2，3 —二氫一苯並噁唑一 6—基甲基）一4一〔4一（2—酮基—1，4一二氫一211 — D奎唑啉一 3 —基）一哌啶一 1 一基〕丁酸甲酯 ΗFor example, a method of preparing (soil) 1-(7-methyl-1H-indole a 5-methyl group)-monosuccinic acid 1-methyl ester (1·4 g, 99% yield). MS ( ESI ) 3 02 ( Μ + Na ) +. (±) — 4 monoketo- 2-(keto- 2,3-dihydro-benzoxazole- 6-ylmethyl)- 4-[4-(2-keto--1,4-12 Hydrogen-211-D-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-yl]butyrate methyl ester Η

-422 - (418) 1284534 如前述製備（± ) 2 — ( 7 —甲基一 1 Η —吲唑一 5 —基 甲甲基）—4 —酮基一4— 〔1 ，2 —二氫一 2 -嗣基 螺一 4 Η — 3 ，1 —苯並D惡嗪—4，4 ―呢卩定基〕一丁酸 甲酯之方法。MS(ESI) 493(ΜΗ) 4。 (土）一 4一酮基一2— （2 —酮基一 2，3 —二氫一苯並噁 唑一 6—基甲基）一4— 〔2&gt; ，3，一二氫——酮基螺 一（哌啶一 4，4 &gt; 一喹唑啉）〕一丁酸甲酯-422 - (418) 1284534 Preparation of (±) 2 - ( 7 -methyl- 1 - oxazol-5-ylmethylmethyl) 4-keto-yl 4-[1,2-dihydro- 2 - mercapto snail - 4 Η - 3 , 1 - benzoxoxazine - 4,4 - decyl) methyl butyrate method. MS (ESI) 493 (ΜΗ) 4. (soil) 4- 4-keto- 2-(2-keto- 2,3-dihydro-benzoxazole- 6-ylmethyl)- 4-[2&gt;, 3, dihydro-ketone Methyl snail (piperidin-4,4 &gt; quinazoline)] methyl butyrate

如前述製備（±) 2 — （7—甲基一1Η—吲唑一 5 —基 甲基）一 4一酮基一 4一 〔I#，-二氫一 2 / —酮基螺 一 〔4Η — 3，1 一苯並Β惡嗦—4’ 4 一脈卩定基〕一丁酸 甲酯之方法。MS(ESI) 479(ΜΗ) +。 (±) _4 —酮基一 2 — （2—酮基一2，3 —二氫一苯並噁 Π坐—6 —基甲基）—4〔2 ，3 — 一氯一 2 —嗣基螺一 (_啶—4，4 / 一 D奎唑啉）〕一丁酸Prepare (±) 2 - (7-methyl- 1 - oxazol-5-ylmethyl)- 4-keto-yl- 4-[I#,-dihydro- 2 /-keto-syl-[4Η] — 3,1 Benzene oxime — 4' 4 一 卩 〕 】 】 MS (ESI) 479 (ΜΗ) +. (±) _4 - keto- 2 - (2-keto- 2,3-dihydro-benzo-benzoindole- 6-ylmethyl)-4[2,3-monochloro-2-indolyl snail One (_pyridine-4,4/a D quinazoline)]butyric acid

如前述製備（± ) 2 — ( 7 —甲基一 1 Η —吲唑一 5 —基 -423- (419) 1284534 甲基）一 4 —嗣基一4一 〔1 ’2 — 一^氣一2 -嗣基螺 —〔4 Η — 3，1 —苯並卩惡11秦—4，4 一呢D定基〕一丁酸 之方法。MS ( ESI ) 465 ( ΜΗ ) 4。 (±) — 4 一酮基一2 — （2—酮基一2，3 —二氫一苯並噁 唑一 6 —基甲基）一4一 〔4— (2 —酮基一 1，4一二氫— 2 Η —喹唑啉一 3 -基）—_啶—1 一基〕—丁酸 ΗPrepare (±) 2 - ( 7 - methyl - 1 - oxazol - 5 - yl - 423 - (419) 1284534 methyl) as described above - 4 - fluorenyl 4 - 1 - 2 - 1 2 - sulfhydryl snail - [4 Η - 3, 1 - benzopyrene 11 Qin - 4, 4 a D base] a method of butyric acid. MS ( ESI ) 465 ( ΜΗ ) 4. (±) — 4 monoketo- 2 —(2-keto- 2,3-dihydro-benzoxazole- 6-ylmethyl)- 4-[4-(2-keto- 1,4) Monohydrogen-2 quinone-quinazoline-3-yl)- pyridine-1-yl]butyrate

如Βϋ述製備（土）2 — （7—甲基一 1Η—卩弓丨卩坐一 5—基 甲基）一4 —酮基一 4—〔1 ，2 —二氫一 2 —酮基螺 一 [4 Η — 3 » 1 一苯並卩惡嗦—4，4 —呢Π定基〕—丁酸 之方法。MS(ESI) 479(ΜΗ) +。For example, the preparation (soil) 2 - (7-methyl-1 Η-卩 丨卩 丨卩 一 5 5 5 5 5 5 一 一 一 一 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 A method of [4 Η — 3 » 1 benzopyrene 嗦 4 4,4 — Π Π 】 — — — — — — — — MS (ESI) 479 (ΜΗ) +.

實施例2 5 6 (土）一 1— (4 一環己基一呢嗦一1 一基）一2— （2—酬 基一2，3—二氫一苯並噁唑一 6-基甲基）一 4— 〔4— (2 —麵基一 1 ’ 4 — 一^氯一 2Η — D奎口坐琳一 3 —基）一账Π定一 1 —基〕一丁一 1，4一二酮 -424 - (420) 1284534 0=^Example 2 5 6 (earth)- 1 - (4-cyclohexyl-l-yl-l-yl)- 2-(2-revalyl-2,3-dihydro-benzoxazole- 6-ylmethyl)一四—[4-(2—面基一1′ 4 —一^氯一二Η — D奎口坐琳一三—基)一Π定一一 —基]一丁一1,4一二酮-424 - (420) 1284534 0=^

t) 如前述製備（± ) — 1 一〔 1，4 /〕聯哌啶—1 / 一基 —2— (7—甲基一1H —吲唑一5 —基甲基）一4一〔1^ ， 2 —二氯—2 —嗣基螺一〔4H — 3，1 一苯並卩惡嚷一4 ，4 一哌 D定基〕一丁 — 1，4一 二嗣之方法。LC/MS:tR =1 · 1 0分，629 ( ΜΗ ) +。 實施例2 5 7 (± ) — 1 — 〔 1，4 /〕聯哌啶一1 / 一基一2 — （ 2 —酮基 一 2，3—二氫一苯並噁唑一 6—基甲基）一 4〔4一（2-酮 基一 1，4 一二氫一 2 Η —咱唑啉一 3 —基）一哌啶一 1 —基 〕一丁一 1，4—二酮 Η Νt) Preparation of (±)-1 1-[1,4/]bipiperidin-1/yl-2-(7-methyl-1H-indazole-5-ylmethyl)-4-1 ^ , 2 - Dichloro - 2 - fluorenyl snail - [4H - 3, 1 - benzoxanthene - 4, 4 - piperidinyl] a butyl - 1, 4 - 2 嗣 method. LC/MS: tR =1 · 1 0 min, 629 ( ΜΗ ) +. Example 2 5 7 (± ) — 1 — [ 1,4 /]bipiperidin-1- 1 -yl 2 - ( 2 -keto- 2,3-dihydro-benzoxazole-6-yl group (4) 4-[4-(2-keto-1,4-dihydro-2-indolyl-oxazoline-3-yl)-piperidine-1-yl]-but-1,4-1,4-dione oxime

如前述製備（±) — 1 一 〔 1，4 /〕聯_啶一 1 / —基 —2— (7—甲基一1Η —吲唑一5 —基甲基）一4— 〔1一 ， -425 - (421) 1284534 2 -二氨一 2 -酮基螺一〔4H— 3，1 —苯並U惡嗦一 4 ，4 / — I派啶基〕一丁 — 1，4一 二酮之方法。LC/ MS : tR = 1.08 分，629(MH)丨。 ]H NMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 9·89 ( 1H，s) ，8.28 (Prepare (±) -1 -1,4 /] _ pyridine-1 / -yl-2-(7-methyl- 1 Η-carbazole-5-ylmethyl)-4-[1, -425 - (421) 1284534 2 -Diamino-2-ketanyl-[4H-3,1-benzo-U oxime-4,4/-I-pyridyl]-butyl-1,4-dione The method. LC/MS : tR = 1.08 min, 629 (MH). ]H NMR ( 400MHz, CDC13 ) 5 9·89 ( 1H, s) , 8.28 (

lH，d，J = 11.2Hz) ，6.90-7.25 (5H，m) ，6.75(1H ，d，J=8.0Hz) ，4·40-4·79(3Η，ηι) ，4.35(2H，s )，2.27-3.98 ( 19H，m) ，1.46 - 2.10(9H，m)，lH,d,J = 11.2Hz) , 6.90-7.25 (5H,m) , 6.75 (1H ,d,J=8.0Hz) ,4·40-4·79(3Η,ηι) ,4.35(2H,s ) , 2.27-3.98 ( 19H,m) , 1.46 - 2.10(9H,m),

1.36(lH，m) ，1.08(lH，m) ，0.12(lH，m)。 實施例2 5 8 (土）一 1 一 〔1，4 〕聯脈口定一1 一基一 2 — （2— 酮1 基 一 2，3 —二氫一苯並噁唑—6 —基甲基）一 4一〔2^ ，3一 —二氯一2 —酬基螺一（_ D定一 4，4 — D奎卩坐琳）〕— 丁一 1，4 一二酮1.36 (lH, m), 1.08 (lH, m), 0.12 (lH, m). Example 2 5 8 (soil) -1 -1 [1,4] 联脉口定一一一基一2 - (2 - keto 1 yl 2,3 - dihydro-benzoxazole - 6 - yl group基)一四一[2^,3一-二氯一二-费基基一(_ D定一4,4 — D奎卩坐琳)] — 丁一1,4 一二酮

0 X HN NH0 X HN NH

如前述製備（± ) — 1 — 〔 1，4 /〕聯_啶一厂—基 一 2— （7—甲基一1H—吲唑一5—基甲基）一 4— [ 1 ^ ，Prepare (±) - 1 - [ 1, 4 / ] _ pyridine 1 - base - 2 - (7-methyl-1H-carbazole-5-ylmethyl) 4-[1 ^ ,

2 一二氨一2 —酮!基螺一 〔4H— 3，1 一苯並Π惡嗦—4 ，4 / —哌啶基〕—丁一 1，4 —二酮之方法。LC/ MS : tR 二]· 0 2 分，6 1 5 ( Μ Η ) Η。 -426 - (422) 1284534 實施例2 5 9 (土）一 1 — ( 4 —環己基一哌嗪一 1 —基）一 2 — （ 2 —酮 基一 2，3—二一苯並噁唑一 6—基甲基）一4一 〔2，，3^ 一二氫一 2 —酮基螺一（哌D定一 4，4 _ D奎哗啉）〕— 丁一 1，4 —二酮2 1-2 ammonia-2-ketone! snail-[4H-3,1-benzopyrene- 4,4/-piperidinyl]-butyl-1,4-dione. LC/MS: tR ii]· 0 2 points, 6 1 5 ( Μ Η ) Η. -426 - (422) 1284534 Example 2 5 9 (earth)- 1 - ( 4 -cyclohexyl-piperazine- 1 -yl)- 2 - (2-keto- 2,3-di-benzoxazole a 6-ylmethyl)- 4-[2,3^-dihydro-2-oxoyl-spiro- (piperidine-fixed 4,4 _ D quinoxaline)]-butyl-1,4-dione

如前述製備（± ) — 1 — 〔 1，4 &gt;〕聯哌啶一厂—基 一 2— （7 —甲基一 1H-D引唑一 5—基甲基）一 4一 〔1^ ，Prepare (±)-1 - [1,4 &gt;]bipiperidine---- 2-(7-methyl-1H-D-triazole-5-ylmethyl)-4-1 ,

2^ —二氫一 2 / —酮基螺—〔4H - 3，一苯並噁嗪一 4 ，4 —呢 B定基〕一丁一 1 ’ 4一 一 嗣之方法。LC/MS: tR =1 .04 分，61 5 ( ΜΗ ) +。 實施例2 6 0 (±) — 4— （2 —酮基一1，4一二氫一2Η — D奎唑啉一3 — 基）一I帳啶一 1 一羧酸〔2 - （ 4 一環己基一暖嗪一 1 一基） —1 一 （7 —甲基一 1Η—吲唑一 5 —基甲基）一2 —酮基一 乙基〕一醯胺 -427- (423) 12845342^-Dihydro- 2 / - keto snail - [4H - 3, monobenzoxazine - 4, 4 - B B-based] one-to-one 1 ' 4 - one method. LC/MS: tR = 1.04 min, 61 5 ( ΜΗ ) +. Example 2 6 0 (±) — 4—(2-keto-in-1,4-dihydro-2-indolyl-D-quinazoline-3-yl)-I-l-pyridine-1 carboxylic acid [2- (4 ring) Hexyl-warmazine-l-yl)-1 mono(7-methyl-l-indazole-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl-monodecylamine-427- (423) 1284534

如前述實施例16之製備方法。 j-NMR ( CD3OD，5 00MHz ) 5 0·81 ( 1H，m) ，0.89 (lH，m) ，1.02(lH，m) ，1.1— 2.0(12H，m)， 2·23 ( H，d) ，2·47 ( 1H，d) ，2.61 ( 3H，s) ，2.90 ( 4H，t) ，3.08(4H，m) ，3.2— 3.5(4H，m) ，3.82( lH，m) ，4.14(2H，d) ，4.29(2H，s) ，4.40(H，t )，6.80(lH，d) ，6.95(H，t) ，7.12(3H，m)， 7.47(1H，s ) ，8.01 (H，s )。質譜：627·47(ΜΗ) H 實施例2 6 1 (±) — 4 — （2 —酮基一1，4 —二氫一2H —喧唑啉一 3 — 基）一哌Π定一1 一殘酸 〔2 —〔 4 — ( 4 — 一苯基）—哌 嗪一1 一基〕一1— (7 —甲基一1H —吲唑一 5 —基甲基） 一 2 —酮基一乙基〕一醯胺 -428 - (424)1284534The preparation method of the above Example 16 was carried out. j-NMR (CD3OD, 5 00MHz) 5 0·81 ( 1H,m) , 0.89 (lH,m) , 1.02 (lH,m) ,1.1—2.0(12H,m), 2·23 ( H,d) , 2·47 ( 1H, d) , 2.61 ( 3H, s) , 2.90 ( 4H, t) , 3.08 ( 4H, m) , 3.2 - 3.5 ( 4H , m ) , 3.82 ( lH , m ) , 4.14 ( 2H , d), 4.29 (2H, s), 4.40 (H, t), 6.80 (lH, d), 6.95 (H, t), 7.12 (3H, m), 7.47 (1H, s), 8.01 (H, s). Mass spectrometry: 627·47 (ΜΗ) H Example 2 6 1 (±) — 4 — (2 —keto-1,4-dihydro-2H-oxazoline-3-yl)-piperidine-1 Residual acid [2-[4-(4-phenylene)-piperazine-l-yl]-1-(7-methyl-1H-indazole-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl Aminoamine-428 - (424)1284534

FF

如前述實施例16之製備方法。LC/MS: tR=2.43分 ，62 1 .42 ( ΜΗ ) + 〇The preparation method of the above Example 16 was carried out. LC/MS: tR=2.43 min, 62 1.42 ( ΜΗ ) + 〇

實施例262 {〔4 —呢 (±) — 3 — （7 —甲基一 1Η — D引卩坐—5— 基）一2 — —(2 —酮基一 1，4一二氫一 2Η — D奎哩啉_3 —基） 陡一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸特丁醋Example 262 {[4 - (±) - 3 - (7 - methyl - 1 - - D - — - 5 - group) - 2 - (2 - keto-1, 4 - dihydrogen - 2 - D quinoxaline _3 — group) steep one 1 carbonyl] monoamine} propionic acid butyl vinegar

室溫下攪拌（±) — 3 —（7—甲基一 1Η—吲唑一 5 — 基）—丨〔4— (2-酮基—1，4 —二氫—2Η—咱唑一 3 一基）一 _卩定一 1 —幾基〕一胺基} 一丙酸（5 0 m g， 0.105毫莫耳）和二環己基羰二醯亞胺（25 mg，〇.〗2毫莫 耳）之二甲基甲醯胺溶液達30分鐘，隨後加入五氟酚（26 mg ’ 1 .3毫莫耳）。室溫下隔夜持續攪拌，隨後除去溶劑 ’並於高度真空下乾燥殘餘物達4小時。該五氟苯酯粗產 物未經進一步之純化而直接用於下一個步驟中。將1 .4M另 -429- (425) 1284534 丁基鋰之環己烷溶液（1 〇當量）於-7 8 PC和氮氣下加入特 丁醇（1 〇當量）之四氫呋喃溶液中。經1 〇至1 5分鐘後，加 入五氟酚酯（1當量）之四氫呋喃溶液。室溫下隔夜攪拌 該反應混合物。真空下除去溶劑，並藉由製備性HP LC純 化殘餘物以生成所欲之化合物。 ^-NMR ( CD3〇D ) 5 1.40 ( s，9H) ，1.56 ( m，4H) ，2.54(s，3H) ，2.85( m，2H) ，3.05( m，lH)， 3.19(m，lH) ，4.14(m，4H) ，4.44( m，2H) » 6.76 (d，J=7.69Hz，lH) ，6.93(t，J=7.5Hz，lH) »7.10 (m，3H) ，7.14(s，lH) ，7.97(s，lH)。 LC/MS: tR=2.19 分，533·36(ΜΗ) + 〇 實施例263 (土） 一 3 — ( 7 —甲基一1 Η — 口引口坐一5 —基）一 2 — { 〔 4 一 （2 —酮基一1，4一二氫一 2Η—哇唑啉一3 —基）一_ 啶一 1 一羰基〕一胺基}—丙酸1 一甲基環己酯Stir at room temperature (±) — 3 —(7-methyl-1 Η-carbazole-5-yl)-丨[4-(2-keto-1,4-dihydro-2Η-carbazole-3) a) a propionic acid (50 mg, 0.105 mmol) and dicyclohexylcarbonyldiimide (25 mg, 〇. 2 mmol) The dimethylformamide solution was allowed to stand for 30 minutes, followed by the addition of pentafluorophenol (26 mg '1.3 mmol). Stirring was continued overnight at room temperature, then the solvent was removed and the residue was dried under high vacuum for 4 hours. The crude product of pentafluorophenyl ester was used directly in the next step without further purification. A solution of 1.4 M -429-(425) 1284534 butyllithium in cyclohexane (1 〇 equivalent) was added to a solution of tert-butyl alcohol (1 〇 equivalent) in tetrahydrofuran under -7 8 PC and nitrogen. After 1 to 15 minutes, a solution of pentafluorophenol ester (1 equivalent) in tetrahydrofuran was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent is removed under vacuum and the residue is purified by preparative HPLC to give the desired compound. ^-NMR ( CD3〇D ) 5 1.40 ( s, 9H) , 1.56 ( m, 4H) , 2.54 (s, 3H) , 2.85 ( m, 2H) , 3.05 ( m, lH), 3.19 (m, lH) , 4.14(m,4H) , 4.44( m,2H) » 6.76 (d,J=7.69Hz,lH) ,6.93(t,J=7.5Hz,lH) »7.10 (m,3H) ,7.14(s, lH), 7.97 (s, lH). LC/MS: tR=2.19 min, 533·36 (ΜΗ) + 〇Example 263 (earth) 1-3-(7-methyl-1 Η - mouth mouth sitting a 5-base) a 2 — { 〔 4 Mono(2-keto-1,4-dihydro-2-pyrene-y-oxazoline-3-yl)-_pyridine-1 carbonyl]monoamine}-propionic acid 1 monomethylcyclohexyl ester

如前述製備（±) — 3— (7 —甲基一1Η—吲唑一 5 — 基）一2— { 〔4— (2 —酮基一 1，4一二氫一 2Η —咱唑啉 —3 -基）—哌啶—1 一羰基〕一胺基丨一丙酸特丁酯之方 法。LC/MS: tR=2.47分，5 74·39(ΜΗ) + 。 -430 - (426) 1284534 實施例264 (±) — 3〜（7 — 甲基一 1H— 吲唑一 5 —基）一 2— { 〔4 一 （2 —酮基一〗，4 一二氫—2 Η —喹唑啉一 3 -基）〜_ 啶一】—羰基〕—胺基} 一丙酸1 一氮雜一雙環〔2.2.2〕 辛一 3—酯Prepare (±) - 3 - (7 - methyl - 1 - oxazol-5 -yl) - 2 - { [4-(2-keto-1,4-dihydro-2-indole-oxazoline) as described above Process for the 3-butyl)-piperidine-1 monocarbonyl]-amino-p-propionic acid tert-butylate. LC/MS: tR = 2.47 min, 5 74·39 (ΜΗ)+. -430 - (426) 1284534 Example 264 (±) — 3~(7 —Methyl-1H-carbazole-5-yl)-2-([4(2-keto-yl), 4-dihydrogen —2 Η —quinazoline-3-yl)~_ pyridine-1—carbonyl]-amino} propionic acid 1 aza-bicyclo[2.2.2] octyl 3-ester

將氮雜一雙環〔2·2·2〕辛一 3 一基醇（〇525毫莫耳， 5當量）加入至（土）一 3—（7 —甲基一 1Η—吲唑一5 —基 )一 2— {4一.（2 —酮基一 1，4 —二氫—2H - 喹哗啉—3 —基）一 _卩定一 1 一鑛基〕一胺基丨一丙酸（50 mg， 0.105耄莫耳）、EDCI ( 100 mg)及4 —二甲基胺基吡啶（ 0 · 2當量）之二甲基甲醯胺溶液中。室溫下隔夜攪拌該混 合物。真空下除去溶劑並令殘餘物溶解於乙酸乙酯中，經 鹽水冲洗，置於M g S Ο 4上乾燥且經製備性η P L C純化後， 生成所欲之化合物。 LC/MS : tR= 1.62分，5 86.4 1 ( ΜΗ) *。 實施例2 6 5 (±) — 3— (7 —甲基一 1Η—吲唑一基）—2 一 { 〔4 -431 - (427) 1284534 —(2 —嗣基一 1 ’ 4 一 —氣—2 Η 一卩奎Β坐卩林一 3 一基）—IfR 啶一 1—羰基〕一胺基丨一丙酸哌啶一 4 一酯Adding aza-bicyclo[2·2·2]octyl-3-yl alcohol (〇525 mmol, 5 equivalents) to (soil)-3-(7-methyl-1 oxazol-5-yl) ) 2 - {4. (2 - keto-1,4-dihydro-2H-quinoxaline-3-yl)- _ 卩 一 1 1 矿 〕 】 】 】 】 】 】 】 Mg, 0.105 Torr, EDCI (100 mg) and 4-dimethylaminopyridine (0.2 eq.) in dimethylformamide solution. The mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent is removed in vacuo and the residue is taken in ethyl acetate. LC/MS: tR = 1.62 min, 5 86.4 1 ( ΜΗ) *. Example 2 6 5 (±) — 3 — (7 —Methyl- 1 Η-carbazole-based)—2 A { 〔4 -431 - (427) 1284534 —(2 — 嗣基一 1 ' 4 一—气—2 Η 卩 卩 Β Β 一 一 一 一 一 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —

如前述製備（— 3— （7 —甲基一 1H—卩引口坐一5 — 基）一2— { 〔4— (2 —酮基一 1，4 —二氫一 2H —哇唑啉 一 3 —基）一哌啶一 1 一羰基〕一胺基丨一丙酸 1 一氮雜 一雙環〔2.2.2〕辛一 3- 酯之方法。LC/MS: tR =1.58 分 ，5 60.3 7 ( MH ) + ° 實施例266 (±) — 3— (7 — 甲基一 1H — D 引唑一5— 基）一2— { 〔4 一 （2—酮基一1，4一二氫一 2H-D奎唑啉一 3 —基）一哌 啶一 1 一羰基〕一胺基丨一丙醯氧基）一哌啶一 1 一羧酸特 丁酯Prepared as described above (-3-(7-methyl-1H-indole) 5-2 {[4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-wazoline) Method for 3-(3)-piperidin-1-carbonyl]monoamine-propionic acid 1-aza-bicyclo[2.2.2]octyl 3-ester. LC/MS: tR = 1.58 min, 5 60.3 7 (MH) + ° Example 266 (±) — 3—(7 —Methyl-1H—D-Azole-5-yl)-2-( 〔4—(2-keto-1,4-dihydrogen) 2H-D quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carbonyl]monoamine-propenyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

如前述製備（±) — 3— (7—甲基一1H —吲唑一 5 — 基）一2— ( 〔4— (2 -酮基一 1，4一二氫一2H-D奎唑啉 一 3 —基）一 I帳啶一 1 一羰基〕一胺基丨一丙酸 1 一氮雜 雙環〔2.2.2〕辛一3-酯之方法。1^/^/13:4=2.38分， (428) 1284534 6 60.42 ( ΜΗ ) 實施例267 (±) — 3— (7 — 甲基一 1H—D引唑一5 —基）一2— { 〔4 —(2 一 嗣基一1，4 一 一 氨一2H —哇 U坐琳 一 3 — 基）一口JR 啶一 1 一羰基〕—胺基}—丙酸3，4，5，6 —四氫一 2H —Preparation of (±)-3-(7-methyl-1H-indazole-5-yl)-2-([4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-D-quinazoline) as described above A 3-amino)-I-l-hexyl-1-carbonyl]-amino-p-propionic acid 1-azabicyclo[2.2.2] octyl-3-ester method. 1^/^/13:4=2.38 , (428) 1284534 6 60.42 ( ΜΗ ) Example 267 (±) — 3—(7 —Methyl-1H—D-triazole-5-yl)-2-( 〔4—(2 嗣基一一, 4 - Ammonia - 2H - Wow U sitting on a 3 - base) a mouth of a pyridine 1- 1 carbonyl] - amine} - propionic acid 3,4,5,6 - tetrahydro-2H -

〔1，4 /〕聯哌啶一 4 —酯 N-NH[1,4 /]bipiperidin-4-ester N-NH

ΗΗ

基）一2— { 〔4— (2 —酮基一1，4 —二氫一2Η —喹唑啉(2) {4-(2-keto-1,4-dihydro-2-indole-quinazoline

一 3 —基）一 _ D定—1 一羰基〕一胺基} 一丙酸 1 一氮雜 雙環〔2.2.2〕辛一 3 —酯之方法。LC/MS: tR=1.67 分， 63 7.43 ( MH ) + ° 實施例2 6 8 (±) — 3— (7 -甲基一 1H—D引唑一5— 基）一 2- { 〔4 一 （2 —酮基一1，4一二氫一 2H —喧唑啉一3 —基）-哌 D定一 1—碳基〕一胺基} 一丙酸 1 一二乙基胺基一 1 一甲 基一乙酯 -433- (429) 1284534A method of 3-amino)- _D--1 carbonyl]monoamine}-propionic acid 1-azabicyclo[2.2.2]octyl-3-ester. LC/MS: tR = 1.67 min, 63 7.43 (MH) + ° Example 2 6 8 (±) - 3 - (7-methyl-1H-D-azol-5-yl) 1-2- { [4 (2 - keto-1,4-dihydro-2H-oxazoline-3-yl)-piperidine D-mono-carbyl]monoamine} propionic acid 1 diethylamine- 1 Methyl ethyl ester-433- (429) 1284534

如前述製備（土）一 3— (7 —甲基一 1H —吲唑一 5 — 基）一2 — { 〔4 — (2 —酬I 基 一 1 ’ 4 一 —氣一2 Η — 口奎 口坐琳 —3 —基）一_11定一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸 1 一氮雜 雙環〔2·2·2〕辛—3 —酯之方法。LC/MS: tR=1.66 分， 590.44 ( MH ) +。 實施例2 6 9 (±) — 3— (7 —甲基一 1H — D 引唑一5 —基）一2— { 〔4 —(2 —嗣基一 1，4 —二氮一2H — D奎Π坐琳一3 —基）—呢 啶一1—羰基〕—胺基} 一丙酸 1，1 一二甲基一 2-苯基 —乙酯Prepare (earth) a 3-(7-methyl-1H-carbazole-5-group) as described above. 2 - { [4 - (2 - reward I base one 1 ' 4 one - gas one 2 Η - mouth 奎The method of the sulphonyl- 3 -yl-l-decyl- 1 carbonyl]monoamine}-propionic acid 1-azabicyclo[2·2·2]oct-3- ester. LC/MS: tR = 1.66 min, 590.44 (MH)+. Example 2 6 9 (±) — 3 — (7 —Methyl-1H—D-T-azole-5-yl)-2-( 〔4 —(2 —嗣-1,4-dinitro- 2H—D奎Π坐琳-3-base)-- pyridine 1-methoxy-amino-propionic acid 1,1-dimethyl- 2-phenyl-ethyl ester

如前述製備（±) — 3 — （7 —甲基一 1H—吲唑一 5 — 基）一 2 — { [4 一（2 —嗣基一 1’4 一 一^氮一 2H — D奎卩坐琳 一 3 —基）一哌啶一 1 一羰基〕—胺基丨—丙酸特丁酯之方 法。LC / MS : tR=2.52 分，609.46 (MH) +。 實施例2 7 0 -434- (430) 1284534 (±) — 3— (7 —甲基一1H — D 引唑一5 — 基）一2— { 〔4 一 （2 _嗣基一1，4 — 一《氮一2 Η —哇卩坐琳一 3 —基）一[IR 啶一1 一羰基〕一胺基}—丙酸 1，1 一二甲基一 3-苯基 一丙酯Prepare (±) - 3 - (7 - methyl - 1H - carbazole - 5 - group) - 2 - { [4 - (2 - fluorenyl-1'4 - one - nitrogen - 2H - D-quine A method of sitting on a 3-amino group-piperidin-1-carbonyl]-amino hydrazine-tert-butyl propionate. LC / MS : tR = 2.52 min, 609.46 (MH) +. Example 2 7 0 -434- (430) 1284534 (±) — 3—(7 —Methyl-1H—D-T-azole-5-yl)-2-( 〔4 A (2 _ 嗣 一1,4 - a "nitrogen - 2 Η - 卩 卩 一 一 3 3 3 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 IR IR IR IR IR IR IR IR IR IR IR IR IR IR IR IR IR IR IR IR IR

如前述製備（±) — 3 — （7 —甲基一 1H —吲唑一 5 — 基)—2 - { (4 一（2 —酬基—1,4 — _.氣—2 Η — D奎卩坐琳 一 3 -基）—哌啶一1 一羰基〕—胺基} 一丙酸特丁酯之方 法。LC/MS: tR=2.61 分，623.48(ΜΗ) +。 實施例2 7 1 (±) - 3— (7 —甲基一1Η —吲唑一5 —基）一 2— { 〔4 —(2 —酮基—1，4 —二氫一 2H—D奎唑啉—3 -基）一 _ 啶一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸乙酯Prepare (±) - 3 - (7 - methyl - 1H - carbazole - 5 - group) - 2 - { (4 - (2 - reward base - 1,4 - _. gas - 2 Η - D Kui) The method of hydrazine-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-tert-propionic acid. LC/MS: tR = 2.61 min, 623.48 (ΜΗ) +. Example 2 7 1 ( ±) - 3 - (7-methyl-l-indole-carbazole-5-yl)- 2-[4-(2-keto-l,4-dihydro-2H-D-quinazoline-3-yl a _ pyridine-1 carbonyl]monoamine} ethyl propionate

如前述製備（±) — 3 — （7 —甲基一 1Η —吲唑一5 — 基）—2— { 〔4 — (2-嗣基—1，4一 一氨一 2Η —卩奎哗琳 一 3 -基）一哌啶一 1 一羰基〕一胺基丨一丙酸特丁酯之方 -435 - (431) 1284534 法。LC/MS: tR=1.98 分，505·32(ΜΗ) 1。 實施例272 (±) -1— (7 —甲基一1H -吲唑一5 —基）一2— 〔1 — 吡啶一 4 —甲基〕一2 —酮基乙基〕一 2 / ，3/ —二氫一 2 / —酮基螺一〔哌啶—4，4 &gt; — ( 1 Η ) — D奎唑啉〕一1 -羧醯胺Prepare (±) - 3 - (7 - methyl - 1 - carbazole - 5 - yl) - 2 - { 〔 4 - (2-mercapto-1, 4-amino- 2 Η - 卩 哗 哗 哗 如A 3-amino)-piperidine-l-carbonyl]-amino-p-propionic acid tert-butyl ester-435-(431) 1284534 method. LC/MS: tR = 1.98 min, 505·32 (ΜΗ) 1. Example 272 (±) -1 - (7-methyl-1H-indazole-5-yl)-2-(1-pyridyl-4-methyl)-2-oxoethyl]-2/,3 / - Dihydro-2 / - ketospiro - [piperidin - 4, 4 &gt; - ( 1 Η ) - D quinazoline] 1- 1 -carboxamide

如前述製備實施例16之方法。LC/MS : tR = 1.49分 ，5 3 3 . 1 2 ( MH ) + 〇 實施例2 7 3 (±) — 1— (7 —甲基一1H —吲唑一5 — 基）一2— 〔1 — 吡啶一 4 —基—哌嗪基〕—2 —酮基乙基〕一 2 /，3 / —二 氣一2 —酬基螺一〔喊D定一 4，4 — (1H) - D奎Π坐琳〕 一 1 一羧醯胺 -436 - (432) 1284534The method of Preparation Example 16 was carried out as described above. LC/MS: tR = 1.49 min, 5 3 3 . 1 2 (MH) + 〇 Example 2 7 3 (±) — 1—(7-methyl-1H-carbazole-5-yl)-2-( 1 — Pyridyl 4-yl-piperazinyl]-2-ketoethylethyl] 2 /, 3 / — 二气一 2 —Responsible snail one [Shouting D 4,4 — (1H) - D奎Π坐琳] 1-1 Carboxylamine-436 - (432) 1284534

如前述製備實施例16之方法。LC/MS: tR=1.56分 ，60 8 · 1 8 ( ΜΗ ) + 。 實施例274 (±) — 1— (7 —甲基一1Η —吲唑一5 —基）一2— 〔2 — 二甲基胺基一乙基一乙基氨基甲醯基一 2—酮基乙基〕一 2 ，3 —二氨—2 -嗣基螺—〔呢 D定—4，4 一（1Η )一喹唑啉〕一 1 一羧醯胺The method of Preparation Example 16 was carried out as described above. LC/MS: tR = 1.56 min, 60 8 · 1 8 ( ΜΗ ) + . Example 274 (±) — 1—(7-Methyl- 1 Η-carbazole-5-yl)-2-(2-dimethylaminoethyl-ethyl-ethylaminocarboxam-2-yl) Ethyl]- 2,3-diamino-2-indenyl-spiro-[? D- 4,4-(1Η)-quinazoline]-1-carboxycarboxamide

如前述製備實施例16之方法。LC / MS : tR= 1.58分 » 5 1 6.20 ( MH ) +。 實施例2 7 5 (土） 一 1 — (7 —甲基一1H — 口引卩坐一5 —基）一2 — 〔1 — 吼Π定一 4 —基一 I帳嗪基〕一 2 —嗣基乙基〕—1 ’2 — 一 -437 - (433) 1284534 氯—2 —嗣基螺_〔4H - 3 ，1 一苯並卩惡嗦—4，4 — 哌啶〕一 1 一羧醯胺The method of Preparation Example 16 was carried out as described above. LC / MS : tR = 1.58 min » 5 1 6.20 ( MH ) +. Example 2 7 5 (土) 1 - (7 - methyl - 1H - mouth 卩 一 5 5 5 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 Mercaptoethyl]-1'2 - one-437 - (433) 1284534 chloro-2-pyridyl snail _[4H - 3 ,1 -benzoxanthene - 4,4 -piperidinyl]-1-carboxylate Guanamine

如前述製備實施例16之方法。LC/MS: tR=1.56分 ，609.1 4 ( MH ) +。 實施例2 7 6 (±) — 1 — （7 —甲基一1H — D引唑一 5—基）一2— 〔1 — 吡啶—2 —基—哌嗪基〕—2 —酮基乙基〕一 1 /，2 / -二 氫一 2^ —酮基螺一〔4H-3，，1 一苯並噁嗪一 4，4，— _ Π定〕一 1 一殘醯胺The method of Preparation Example 16 was carried out as described above. LC/MS: tR = 1.56 min, 609.1 4 (MH)+. Example 2 7 6 (±) - 1 - (7-methyl-1H-D-azol-5-yl)- 2-[1 -pyridine-2-yl-piperazinyl]-2-ketoethyl -1 /, 2 / - dihydro - 2 - keto snail - [4H-3,, 1 benzoxazine - 4, 4, - _ Π 〕 ] 1 - 1 residue

如前述製備實施例16之方法。LC/ MS : tR = 1.57分 ，609·17(ΜΗ) +。 -438 - (434) 1284534 實施例2 7 7 (R ) 一 4 — (2 —嗣基 一 1 ’ 4 一 一 氣一2 Η — D奎 口坐琳 一 3 — 基）一哌啶—1 d —羧酸〔2 -〔 1，4 /〕聯哌啶一厂一基 一 1— (7 —甲基一1H — D引唑一 5 —基甲基）一 2 —酮基一 乙基〕醯胺The method of Preparation Example 16 was carried out as described above. LC/MS : tR = 1.57 min, 609·17 (ΜΗ)+. -438 - (434) 1284534 Example 2 7 7 (R ) a 4 — (2 — 嗣基一 1 ' 4 一一气一 2 Η — D 奎口坐琳一 3 — base) piperidine — 1 d -carboxylic acid [2-[1,4/]bipiperidine-industrial-indolyl-1-(7-methyl-1H-D-azol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethylethyl) amine

如前述製備實施例16之方法。 ]H-NMR ( CD3〇D » 5 00MHz) 5 - Ο · 2 7 ( 1 Η，m ) ，0.75 (lH，m) ，l.l—2.0(12H，m) ，2.10(2H，m) ，2·4 —2·5(3Η，ηι) ，2.57(3H，s) ，2.68(2H，m) » 2.92 (4H，m) ，3.10(4H，m) ，3.9—5.1(411，數111)， 6.82(lH，d) ，6.96(lH，t) ，7.18(3H，m) » 7.50 (1H，s ) ，8.05 ( 1H，s )。 LC/MS : tR= 1.68 分，627.42 ( ΜΗ) +。 實施例2 7 8 (±) — 1— (7 —甲基一1H —吲唑一 5 —基甲基）一 2—〔 1，4 —聯哌啶〕—1 一基一2 —酮基乙基〕—2 /，3 / —二 氯一 2 —嗣基螺一〔_ D定—4，4 一（ 1 Η ) - Π奎卩坐琳〕 一 1 一羧醯胺 -439 - (435) 1284534The method of Preparation Example 16 was carried out as described above. ]H-NMR (CD3〇D » 5 00MHz) 5 - Ο · 2 7 ( 1 Η,m ) , 0.75 (lH,m) , ll—2.0(12H,m) , 2.10(2H,m) ,2· 4 —2·5(3Η,ηι) , 2.57(3H,s) , 2.68(2H,m) » 2.92 (4H,m) ,3.10(4H,m) ,3.9-5.1(411,111), 6.82 (lH,d), 6.96(lH,t), 7.18(3H,m) » 7.50 (1H,s) , 8.05 ( 1H,s ). LC/MS : tR = 1.68 min, 627.42 ( ΜΗ) +. Example 2 7 8 (±) - 1 - (7-methyl-1H-carbazole-5-ylmethyl)-2-(1,4-dipiperidinyl)-1-1-yl-2-ketoethyl 】] 2 /, 3 / - dichloro - 2 - fluorenyl snail - _ D - 4, 4 - (1 Η ) - Π 卩 卩 〕 〕 一 一 一 一 一 一 一 一 - 435 - (435) 1284534

如前述製備實施例16之方法。LC/ MS : tR = 1.63分 » 613.36 ( ΜΗ) +。 本發明能想像且能依據本文敘述或熟習此技藝之人士 習知之方法製備之其他化合物包括下述之預言性實施例： 4 一 （2 —酮基一 1，4一二氫一 2H—D奎唑啉一 3 —基）一哌 D定一1 一竣酸〔2—〔1，4 〕聯哌卩定一1 —基一 1 一（7 —溴一 1H —吲唑一 5 —基甲基）—2—酮基一乙基〕一醯 胺The method of Preparation Example 16 was carried out as described above. LC/MS : tR = 1.63 min » 613.36 ( ΜΗ) +. Other compounds of the present invention which are conceivable and which can be prepared according to the methods described herein or are well known to those skilled in the art include the following illustrative examples: 4 (2-keto- 1, 4-dihydro- 2H-D-ku Oxazoline-3-yl)-piperidine D- 1 decanoic acid [2-[1,4]-dihydropyridinium- 1 -yl-1 (7-bromo-1H-carbazole-5-ylmethyl) )-2-keto-ethyl-monodecylamine

4— (2—酮基一1，4一二氫一 2H—喹唑啉一 3 —基）一_ 啶一 1 一羧酸〔2—酮基一 1— (2 -酮基一 2，3-二氫—苯 並B惡D坐一 6 —基甲基）一 2 — ( 4 — D比U定—4 —基一 I派嗦一 1 —基）—乙基〕一醯胺 -440 - (436) 1284534 ο4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-quinazoline-3-yl)-_pyridine-1carboxylic acid [2-keto-1-(2-keto- 2,3) - Dihydro-benzo-B-D-spin a 6-yl-methyl)- 2 - (4 - D is more than U--4 - a group of I-I-l-l-)-ethyl]-indoleamine-440 - (436) 1284534 ο

4 一 （2—酮基一 1，4一二氫一2Η—咱唑啉一 3—基）一哌 啶一 1—羧酸〔2 -酮基一 1 一（2 —酮基—2，3 —二氫一苯 並噁唑一 6 —基甲基）一 2 —哌啶一 1 一基一乙基〕—醯胺4-(2-keto-1,4-dihydro-2-pyrazine-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid [2-keto-1-(2-keto-2) - dihydro-benzoxazole-6-ylmethyl)-2-piperidinyl-1-1-yl-ethyl]-decylamine

4 一 （2 —嗣基 一 1，4 一 一 氯一2 Η 一 D奎 口坐琳 一 3 —基）一 口JR 啶一 1—羧酸〔2-（4 一甲基—Rig - 1 一基）—2-酮基一 1 一 （2 -嗣基一 2，3 - —·氯一苯並卩惡哗一 6 —基甲基）一乙 基〕一醯胺 〇4 one (2 - fluorenyl-1,4 -1 chloro- 2 Η a D-kui sitting a 3-base) a mouth of a pyridine 1-carboxylic acid [2-(4-methyl-Rig-1) ) 2-keto-l-(2-mercapto- 2,3 --chloro-benzo-benzoindole- 6-ylmethyl)-ethyl]-amidamine

4 — ( 2 —酮基一1，4 一二氫—2 Η — D奎唑啉一 3 —基）一哌 -441 - (437) 1284534 啶—1 一羧酸〔2 — 〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / —基—1 — ( 4 —甲基—2 -酮基一 2，3 —二氫一苯並噁唑一 6-基甲基） 一 2 —酮基一乙基〕一醯胺4 — ( 2 —keto-1,4-dihydro-22-D-quinazoline-3-yl)-pipe-441-(437) 1284534 pyridine-1 monocarboxylic acid [2 — 〔 1,4 /联 piperidine-1 / -yl-1 - (4-methyl-2-keto- 2,3-dihydro-benzoxazole-6-ylmethyl)-2-oxo-ethyl] Monoamine

4 — ( 2 一酬基一 1，4 — 一氮一 2H —哇哇琳一 3 —基）—呢 Π定一 1 一竣酸〔1 一 （4 一甲基一 2—酮基一2，3 —二氫一苯 並噁唑—6—基甲基）一 2 —酮基一哌啶一 1 一基）—乙基 〕一醯胺4 — ( 2 A reward base -1,4 - a nitrogen - 2H - wow whale - 3 - base) - Π 一 一 1 1 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 - dihydro-benzoxazole-6-ylmethyl)-2-oxo-piperidinyl-1 -yl)-ethyl]-indolylamine

4 — (2 —嗣基一 1，4 一 一《氯一 2H — D奎口坐琳一 3 —基）一呢 D定一 1 一殘酸〔1 一（4 一氯一 2-酮基—2，3—二氫一苯並 噁唑一 6 —基甲基）一 2 —酮基一 2 — _啶一 1 一基一乙基〕 一醯胺 -442 - (438) 1284534 ο4 — (2 —嗣基一1,4一一“氯一2H — D奎口坐琳一三—基)一定定1 1 Residual acid [1 1 (4 chloro- 2-keto- 2,3-dihydro-benzoxazole-6-ylmethyl)-2-oxoyl-2-yl-1-yl-1-ethyl]monoamine-442 - (438) 1284534 ο

4— (2—酮基一 1，4一二氫一 2Η —哇唑啉一 3 —基）一哌 啶一 1—羧酸〔1 一二甲基氨基甲醯基一 2 — （4 一甲基一 2 一酮基—2，3 —二氫一苯並噁唑一 6 —基）一乙基〕一醯4-(2-keto-1,4-dihydro-2Η-wazozoline-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid [1-dimethylaminocarbamyl-1] (4 A 1,2-keto- 2,3-dihydro-benzoxazole- 6-yl)-ethyl]-anthracene

4 一 （2 —嗣基一 1，4 一 一氯一 2Η —哇嗤琳一 3 —基）一呢 Β定一1 一殘酸〔2 (4-氯一 2 —酮基一 2，3-二氫一苯並H惡 唑一 6—基）一 1一二甲基氨基甲醯基一乙基〕一醯胺4 one (2 - fluorenyl-1,4 -1 chloro- 2 Η - 嗤 嗤 一 3 3 3 3 ) 一 一 一 一 一 一 一 一 1 1 1 1 1 1 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 Dihydro-benzo-H-oxazole- 6-yl)-1,4-dimethylaminocarbamoyl-ethyl]monodecylamine

4 — ( 2 —酮基—1，4 —二氫—2 Η - D奎唑啉—3 —基）一 I根 -443- (439) 1284534 B定一 1—殘酸〔1 一（4 —甲基—2 —嗣基一 2，3-二氨一苯 並卩惡哇一 6—基甲基）一2—酮基一2 — （4一 B比B定一 4一基 —哌嗪一 1 一基）—乙基〕一醯胺 〇4 — ( 2 —keto-l,4-dihydro-2 Η-D quinazoline-3-yl)-I-443- (439) 1284534 B- 1 - Residual acid [1 - (4 - Methyl-2-indenyl- 2,3-diamino-benzopyr- oxo- 6-ylmethyl)- 2-keto- 2 - (4-B-B-B-1,4-phenyl-piperazine 1-yl)-ethyl]-amidamine

4— (2 —酮基—1，4一二氫—2H—哇唑啉—3 -基）一哌 0定—1 一殘酸〔1— (4 一氯—2-酮基—2，3 —二氫—苯並 噁唑一 6—基甲基）一 2 —酮基一 2 —（4 —吡啶一 4 —基一 哌嗪一 1 —基）一乙基〕一醯胺4-(2-keto-l,4-dihydro-2H-wazoline-3-yl)-piperone 0--1 residual acid [1-(4-chloro-2-keto-2,3) - dihydro-benzoxazole-6-ylmethyl)-2-oxoyl-2-(4-pyridyl-4-yl-piperazine-l-yl)-ethyl]monodecylamine

4 — ( 2 一嗣基一 1，4 一 一·氣一 2 Η —喧卩坐琳一 3 —基）一呢 啶—1 一羧酸〔2 -〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 &gt; —基一（4 一乙 基—2 —嗣基一2，3 - 一氮一苯並味η坐一 6-基甲基）一 2 —酮基）一乙基〕一醯胺 -444 - (440) 1284534 ο4 — ( 2 嗣 基一1,4 一一·气一2 Η 喧卩 喧卩 一 3 3 3 3 3 3 3 3 3 — — 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一&gt; -yl-(4-ethyl-2-ylindenyl-2,3-nitroso-benzo-yt-yt-6-ylmethyl)-2-oxoyl)ethylethylamine-444 - (440) 1284534 ο

4 一 （2 —酮基一 1，4 —二氫一 2Η — D奎唑啉一 3—基）一哌 啶一 1 一羧酸〔2 -〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / —基一 1 一（ 7 一甲基一 2—酮基—2，3 —二氫一苯並咪唑一 5—基甲基） 一 2—酮基）一乙基〕一醯胺4-(2-keto-1,4-dihydro-2Η-D-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid [2-[1,4/]bipiperidin-1 / Base-1 (7-methyl-2-oxo- 2,3-dihydro-benzimidazolyl-5-ylmethyl)-2-oxo)ethylideneamine

4 一 ( 2 一嗣基一 1，4 一 一氯一 2 Η — U奎口坐琳一 3 —基）一卩低 啶一 1 一羧酸〔2 -〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / 一基一1 一（ 7 —氮一 2-酮基—2，3 —二氫一苯並咪唑一 5-基甲基）一 2 —酮基一乙基〕—醯胺 -445- (441) 12845344 (2 - 嗣 一 一 , , , , , U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U 啶 啶 啶 啶 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 / yl 1 - 1 - 7 -nitro- 2-keto-2,3-dihydro-benzimidazole-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl- decylamine-445- ( 441) 1284534

4 一 （2 —嗣基一 1，4 一 一氮一 2H —卩奎口坐琳一 3 —基）一呢 Π定一 1 一竣酸〔2-〔1，4 〕聯呢11定一 1 —基一 1 一（7 一乙基一 2—酮基—2，3—二氫一苯並咪唑一 5-基甲基） 一 2 —酮基一乙基〕一醯胺 〇4 One (2 - 嗣基一1,4 一一氮一2H - 卩奎口坐琳一三基) One Π定一一一竣酸[2-[1,4 联联呢11定一1 —基一一一(7-ethyl-2-oxo- 2,3-dihydro-benzimidazole-5-ylmethyl)-2-oxo-ethylethylamine monoamine

4 — ( 2 一嗣基一 1，4 一 一氯—2H —卩奎卩坐琳—3 —基）—呢 啶—1 —羧酸〔2 —〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / 一基一 1 一（ 3 —甲基一 2 —酮基一 2，3 —二氫一苯並咪唑一 5—基甲基） 一 2 —酮基一乙基〕一醯胺 -446 - (442) 12845344 — ( 2 嗣 一 一 1 , , , 1 1 — — — — — — — — — — — 3 3 3 3 3 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — Mono-l-(1-3-methyl-2-oxo- 2,3-dihydro-benzimidazole-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl-monodecylamine-446 - (442 ) 1284534

4 一 ( 2 一嗣基一 1 ’ 4 — 一氯一 2 Η 一哇口坐琳一 3 —基）一呢 Π定一 1 一竣酸〔2—〔1，4 〕聯喊11定一 1 一基一 1 一（3 ，7 —二甲基一 2—酮基—2，3 -二氫一苯並咪唑一5-基 甲基）一 2—酮基一乙基〕一醯胺4 one (2 one 嗣基一1 ' 4 - one chlorine one 2 Η one Wow mouth sitting a 3 - base) one Π定一一一竣 acid [2-[1,4] 联叫11定一1 Mono-l-(1,7-dimethyl-2-oxo- 2,3-dihydro-benzimidazole-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]monodecylamine

4 一 （2 —嗣基一 1，4 ——氯一 2Η —喧口坐琳一3 —基）一呢 啶一 1 一羧酸〔2 —〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / 一基一 1 — ( 7 一氯一 3 —甲基一 2 —酮基一 2，3 —二氫—苯並咪唑一 5 — 基甲基）一 2—酮基一乙基〕一醯胺 -447 - (443) (443)12845344 one (2 - fluorenyl-1,4 - chloro- 2 Η - 喧口坐琳-3 - base) - pyridine-1 carboxylic acid [2-[1,4 /]bipiperidin-1 / Base 1-(7-chloro-3-methoxy-2-keto- 2,3-dihydro-benzoimidazole-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]monodecylamine-447 - (443) (443) 1284534

4— (2 —酮基—1，4一二氫一 2H — D奎唑啉一3 —基）—哌 啶一1 一羧酸〔2 —〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / —基一 1 — ( 7 一乙基一3 —甲基一 2 —酮基一2，3—二氫一苯並咪唑一 5 一基甲基）一 2—酮基一乙基〕一醯胺4-(2-keto-l,4-dihydro- 2H-D-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid [2-[1,4/]bipiperidin-1 / Base 1-(7-ethyl-3-methoxy-2-oxo- 2,3-dihydro-benzimidazole-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]monodecylamine

3 — （7 —甲基一 1H — D引唑一 5 —基）一 2- { 〔4一 （2 — 嗣基一 1，4 一 一氯一 2H—哇口坐淋一 3 —基）一 定一 1一 羰基-胺基丨-丙酸異丙酯3 — (7 —Methyl-1H—D-T-azole-5-yl)-2-{[4-(2- fluorenyl-1,4-monochloro- 2H-wow-supplied 3-3) 1-1 carbonyl-amino hydrazine-isopropyl propionate

3— (7 —氯一 1H—口引唑一 5 —基）一2— { 〔4一 （2 —酮 基一 1，4 —二氫一2 Η — □奎唑啉一3 —基）一_啶一1 —羰 基一胺基丨-丙酸異丙酯 -448- (444) 12845343-(7-chloro-1H- orally-oxazole-5-yl)-2-([4-(2-keto-1,4-dihydro-2 Η- □ quinazoline-3-yl)- _ pyridine-1 carbonyl monoamine hydrazine-isopropyl propionate-448- (444) 1284534

ClCl

3 一 ( 7 一 乙基一1 Η — 口引口坐 一 5 —基）一2 — { 〔4 — (2 — 嗣基一1，4 — 一氮—2Η — D奎口坐琳一3 —基）一呢Β定一 1 — 羰基-胺基} -丙酸異丙酯3 (7-ethyl-1-1 Η - mouth mouth sitting a 5-base) a 2 - { 〔4 — (2 - 嗣基一1,4 - a nitrogen - 2 Η - D Kuikou sitting a 3 - Base) one set 11 - carbonyl-amino}-propionic acid isopropyl ester

3— (7 —氯一1Η-吲唑—5 -基）-2 — { 〔4一 （2- 酮 基_1，4 一 一《氯—2Η -咱卩坐琳一 3 —基）—卩辰D定一 1 一鑛 基一胺基} 一丙酸特丁酯3-(7-Chloro-indole-indazole-5-yl)-2 — {[4-(2-keto-1,4-one "Chloro-2"-咱卩坐琳一-3-基)-卩辰D定一一一矿基-Amino} tert-butyl propionate

CICI

3— (7— 乙基一1H-D引唑一 5 —基）一2- { 〔4 一 （2 — 酮基一 1，4 —二氫一 2Η-喹唑啉一 3 —基）一哌啶一 1一 羰基-胺基丨-丙酸特丁酯3-(7-ethyl-1H-D azole-5-yl)-2-{[4-(2-keto-1,4-dihydro-2-indole-quinazoline-3-yl)-piper Pyridyl-1 carbonyl-amino hydrazine-tert-butyl propionate

3— （7 —氯一1Η-吲唑—5 —基）—2— { 〔4— (2 —酮 -449- (445) 1284534 基一I，4 —二氫一 2 Η -哇唑啉一 3 —基）—哌啶一 1 一羰 基一胺基丨-丙酸環己酯3-(7-chloro-l-indole-5-yl)- 2-{4-(2-ketone-449-(445) 1284534-based I,4-dihydro-2 Η-wazozoline 3 —yl)-piperidine-1 carbonyl monoamine hydrazine-cyclohexyl propionate

CICI

3 - (7 — 乙基一 1Η — D 引唑一5 —基）一2— { 〔4一 （2 — 酮基一 1，4 —二氫一 2 Η -喹唑啉一 3 -基）一哌啶—1 一 羰基-胺基丨一丙酸環己酯3-(7-ethyl-l-indole-D-triazole-5-yl)-2-([4-(2-keto-1,4-dihydro-2-indole-quinazoline-3-yl)- Piperidine-1 monocarbonyl-amino guanidinopropionic acid cyclohexyl ester

3 — （7 — 氯一 1Η — Β引唑一 5 —基）一2- { 〔4— (2— 酮 基一 ι，4 一 一氮一 2Η — D奎嗤琳一3 —基）一呢D定一1 一幾 基一胺基} 一丙酸 1 一甲基一哌啶一 4 一酯3 — (7 — chloro-1 Η — Β 一 一 5 5 一 一 一 一 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- D-mono-amino-amino-propionic acid 1-methyl-piperidine-tetraester

3 一 （7 — 乙基 一 1Η — D 引口坐 一 5 一 基）一2 — { ( 4 一 （2 — 嗣基一1’ 4 一 一氮一 2 Η 一 D奎哇琳一 3 —基）一 njRD定一 1 一 羰基一胺基}—丙酸 1 一甲基一哌啶一 4 一酯 -450- (446) 12845343 (7 - Ethyl-1 Η - D 坐 一 5 5 5 5 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 坐 坐 坐 坐) a njRD fixed 1 - carbonyl monoamine} - propionic acid 1 monomethyl - piperidine - 4 - ester -450- (446) 1284534

3— (7— 氯—1H—吲唑—5 — 基）一2- { 〔4— (2— 酮 基一 1，4 —二氫一 2 Η - D奎唑啉—3 -基）一哌啶-1 一羰 基一胺基丨一丙酸 1 一甲基一環己酯3-(7-Chloro-1H-carbazole-5-yl)-2-{[4-(2-keto-1,4-dihydro-2-indole-D-quinazoline-3-yl)-piper Pyridin-1 monocarbonyl monoamine guanidinopropionic acid 1 monomethylcyclohexyl ester

3— (7 —乙基一 1Η —卩弓 f 卩坐一 5 —基）一2— { 〔4一 （2 — 酮基一 1，4一二氫一2H — D奎唑啉一 3 —基）一哌啶一 1 一 羰基一胺基} 一丙酸 1 一甲基-環己酯3-(7-Ethyl-1 Η-卩弓f 卩 一 5 5 一 一 一 一 一 一 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 a piperidine-1 carbonyl monoamine} propionic acid 1 monomethyl-cyclohexyl ester

3 — ( 7 一 氣 一 1 Η 一 卩引 口坐 一 5 一 基）一2 — { [ 4 — ( 2 一 嗣 基一 1，4 一二氫一2 Η — D奎唑啉—3 —基）一哌啶一 1 一羰 基一胺基丨一丙酸 4 一苯基一環己酯 -451 - (447) 12845343 — ( 7 一 一 一 1 Η 卩 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐Piperidine-1-1-carbonyl-amino-propionic acid 4-phenyl-cyclohexyl ester-451 - (447) 1284534

3 — （7 —乙基一 1H— 吲唑一 5-基）一2— { 〔4 一 （2 - 酮基一 1，4一二氫一 2H — D奎哗啉一 3 -基）一 ||gB定一 1 一 羰基一胺基丨一丙酸 4 一苯基-環己酯3-(7-ethyl-1H-carbazole-5-yl)-2-({[4-(2-keto-1,4-dihydro-2H-D-quinoxaline-3-yl)-| |gB1 - carbonyl monoamine phthalic acid 4-phenyl-cyclohexyl ester

CGRP結合分析 組織培養：於37°C和5% &lt;：02下，使SK- N— MC細胞 於培養基（其係由MEM、Earle氏鹽、L 一榖胺醯胺（ Gibco )及10%胎牛血淸（Gibco )所構成）中單層生長。 細胞沈澱物：利用磷酸鹽緩衝鹽水（155 mM NaCl、 3 3 mM Na2HP04、1 · 1 mM KH2P〇4，pH 7.4 )輕洗該細胞 2 次，並於4°C下在低滲性溶解緩衝液（其係由1 〇 mM Tris (pH 7.4 )和5 niM EDTA所構成）中培育5至10分鐘。將 該細胞自盤轉移至聚丙烯管（1 6 X 1 0 0 mm )中並利用均質 機使該細胞均質化。於3 2，0 0 0 X g下離心該均質物達3 0分 -452 - (448) 1284534 鐘。令沈澱物再懸浮於含有〇·1 %哺乳動物蛋白酶抑制劑 混合物（S i g m a )之冰冷滲性溶解緩衝液中並分析其蛋白 質濃度。隨後分裝該SK - N - MC細胞均質物並貯存於一 8 0 °C下直到需要使用時。 放射線配合體結合分析：利用1〇〇% DMSO溶解本發 明之化合物並進行系列稀釋。一部份該化合物系列稀釋液 藉由分析緩衝液（50 mM Tris - Cl、pH 7.5，5 mM MgCl2 及0.005 % Triton X — 1 00 )進一步進行25倍稀釋，並將 其（體積50//1)轉移至96孔槽分析盤中。將〔251〕一 CGRP(Amersham Bioscienes)於分析緩衝液中稀釋爲60 pM並將其體積50//1加入至每一個孔槽中。令SK - N—MC 細胞沈澱物解凍，藉由含有新配製〇· 1 %哺乳動物蛋白酶 抑制劑混合物（Sigma )之分析緩衝液進行稀釋，並再次 進行均質化。加入體積ΙΟΟβΙ之SK-N - MC細胞均質物（ 5 // g /孔槽）。隨後於室溫下培養該分析盤2小時。加入 過量冰冷冲洗緩衝液（20 mM Tris - Cl，pH 7.5，0.1% BSA )以中止該分析反應，隨後立即已先浸沒於0.5% Pei 中之玻璃纖維濾膜（Whatman，GF/ B )進行過濾。利用1 μ Μ 石一 CGRP界定非特異性結合。利用7計數器或閃蒸 計數器測定結合蛋白質之放射活性。ICso値係定義爲取代 5 0%放射線配體結合所需之本發明化合物的濃度。 下表中之結果表示如下：A S 10 nM &lt; B S 100 nM ; 100nM&lt;C^100nM； D&gt;100nM。 -453 - (449)1284534CGRP binding assay tissue culture: SK-N-MC cells were cultured at 37 ° C and 5% &lt;:02 (from MEM, Earle's salt, L-amine amide ( Gibco ) and 10%) Monolayer growth in the composition of fetal bovine blood sputum (Gibco). Cell pellet: The cells were lightly washed twice with phosphate buffered saline (155 mM NaCl, 3 3 mM Na2HP04, 1 · 1 mM KH2P〇4, pH 7.4) and in hypotonic lysis buffer at 4 °C. (It is incubated for 5 to 10 minutes in 1 mM Tris (pH 7.4) and 5 niM EDTA). The cells were transferred from a disk to a polypropylene tube (1 6 X 1 0 0 mm) and homogenized using a homogenizer. The homogenate was centrifuged at 3 2,0 0 0 X g for 30 minutes -452 - (448) 1284534 minutes. The pellet was resuspended in ice-cold lysate buffer containing a 〇·1% mammalian protease inhibitor cocktail (S i g m a ) and analyzed for protein concentration. The SK-N-MC cell homogenate was then dispensed and stored at 80 °C until needed. Radiation complex binding assay: Compounds of the invention were solubilized using 1% DMSO and serially diluted. A portion of this dilution of the compound was further diluted 25-fold by assay buffer (50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 5 mM MgCl2 and 0.005 % Triton X - 100) and was (volume 50//1) Transfer to a 96-well assay plate. [251] A CGRP (Amersham Bioscienes) was diluted to 60 pM in assay buffer and its volume 50//1 was added to each well. The SK-N-MC cell pellet was thawed, diluted by assay buffer containing a freshly prepared 〇·1% mammalian protease inhibitor cocktail (Sigma), and homogenized again. Add volume of ΙΟΟβΙ to SK-N-MC cell homogenate (5 // g / well). The assay plate was then incubated for 2 hours at room temperature. An excess of ice-cold rinse buffer (20 mM Tris-Cl, pH 7.5, 0.1% BSA) was added to stop the assay and immediately filtered through a glass fiber filter (Whatman, GF/B) immersed in 0.5% Pei. . Non-specific binding was defined using 1 μ vermiculite-CGRP. The radioactivity of the bound protein was determined using a 7 counter or a flash counter. The ICso lanthanide is defined as the concentration of the compound of the invention required to replace 50% of the radioligand binding. The results in the table below are expressed as follows: A S 10 nM &lt; B S 100 nM ; 100 nM &lt; C^100 nM; D &gt; 100 nM. -453 - (449)1284534

表4. CGRP結合、cAMP功能及活體外人體大腦動脈數據 I實施例# CGRP結合 cAMP功能2 大腦動脈3 IC5〇(nM) IC5〇(nM) IC5〇(nM) 1 C * 氺 L 2 A A A ; B B B 4 B B * 5 A A 氺 6 A A A 7 C C 氺 L 8 C C * rzizz B B * L· ίο C B 氺 η B B * L 12 B C * Γ： 13 C 氺 氺 L 14 D * * ΓΖΙΤ] C C 氺 A A A LZi A A A tl 18 A B A ΓΖΐ A A A 1 20 A A A rzir A A A 22 A A * 1 23 A A A ~~-~~~~ B B * 1 ^ A A ATable 4. CGRP binding, cAMP function, and in vitro human cerebral arterial data I Example #CGRP combined with cAMP function 2 cerebral artery 3 IC5〇(nM) IC5〇(nM) IC5〇(nM) 1 C * 氺L 2 AAA ; BBB 4 BB * 5 AA 氺6 AAA 7 CC 氺L 8 CC * rzizz BB * L· ίο CB 氺η BB * L 12 BC * Γ: 13 C 氺氺L 14 D * * ΓΖΙΤ] CC 氺 AAA LZi AAA tl 18 ABA ΓΖΐ AAA 1 20 AAA rzir AAA 22 AA * 1 23 AAA ~~-~~~~ BB * 1 ^ AAA

-454 - (450) 1284534 (450)-454 - (450) 1284534 (450)

實施例# CGRP結合 IC5〇(nM) cAMP功能2 IC5〇(nM) 大腦動脈3 IC5〇(nM) 26 B B 氺 27 B C * 8 C 氺 氺 29 A 氺 * 30 B 氺 氺 3 1 A A 氺 32 C 氺 * 33 C 丰 氺 34 A A 氺 35 B B 氺 36 B B 氺 37 A B * 38 B B 氺 39 C C 氺 40a A A 氺 40b B 氺 氺 40c D 氺 氺 40d C 氺 氺 40e D * 氺 40f D * * 40g D * * 40h D 氺 氺 40i B 氺 * 4〇j D 氺 * 40k D 氺 * 4 1a B 伞 氺 41b A 氺 氺 4 1c A 氺 * 4 1 d B 氺 * 4 1 e A 氺 氺 -455 - (451)1284534Example # CGRP binding IC5〇(nM) cAMP function 2 IC5〇(nM) cerebral artery 3 IC5〇(nM) 26 BB 氺27 BC * 8 C 氺氺29 A 氺* 30 B 氺氺3 1 AA 氺32 C氺* 33 C 丰氺34 AA 氺35 BB 氺36 BB 氺37 AB * 38 BB 氺39 CC 氺40a AA 氺40b B 氺氺40c D 氺氺40d C 氺氺40e D * 氺40f D * * 40g D * * 40h D 氺氺40i B 氺* 4〇j D 氺* 40k D 氺* 4 1a B Umbrella 41b A 氺氺4 1c A 氺* 4 1 d B 氺* 4 1 e A 氺氺-455 - (451 ) 1284534

實施例# CGRP結合 IC5〇(nM) cAMP功能2 IC5〇(nM) 大腦動脈3 IC5〇(nM) 41f B 氺 氺 42 C 氺 氺 43 A A A 44 C * 氺 45 A * 氺 46 B B 氺 47 A A A 48 D * 氺 49 A 氺 氺 50 A * 氺 5 1 D 氺 * 52 D 氺 氺 53 D 氺 氺 54 B C A 5 5 C 氺 氺 5 6 A A 氺 57 C 氺 * 58 D 氺 * 59 C 氺 * 60 C 氺 * 6 1 C C 氺 62 B B 氺 63 C C 氺 64 B 氺 B 65 AA B B 66 C 氺 * 67 B C B 68 A A A 69 A A A 7 0 A A AExample # CGRP binding IC5〇(nM) cAMP function 2 IC5〇(nM) cerebral artery 3 IC5〇(nM) 41f B 氺氺42 C 氺氺43 AAA 44 C * 氺45 A * 氺46 BB 氺47 AAA 48 D * 氺49 A 氺氺50 A * 氺5 1 D 氺* 52 D 氺氺53 D 氺氺54 BCA 5 5 C 氺氺5 6 AA 氺57 C 氺* 58 D 氺* 59 C 氺* 60 C 氺* 6 1 CC 氺62 BB 氺63 CC 氺64 B 氺B 65 AA BB 66 C 氺* 67 BCB 68 AAA 69 AAA 7 0 AAA

-456 - (452)1284534 實施例# CGRP結合 IC5〇(nM) cAMP功能2 IC5〇(nM) 大腦動脈3 IC5〇(nM) 7 1 A A A 72 A A A 73 B B 氺 74 A A A 7 5 A B 氺 76 B B. A 77 B B * 78 A A * 79 B C * 80 C * * 8 1 B C 氺 82 B C 氺 83 B c 氺 84 B B 氺 85 C 氺 氺 86 C B C 87 B B 氺 88 C B * 89 C B 氺 90 B 氺 * 91 C 氺 氺 92 B C 氺 93 C 氺 氺 94 C c 氺 95 C 氺 氺 96 D 氺 氺 97 D 氺 氺 98 D 氺 * 99 D D 氺 1 00 C 氺 氺-456 - (452)1284534 Example #CGRP binding IC5〇(nM) cAMP function 2 IC5〇(nM) cerebral artery 3 IC5〇(nM) 7 1 AAA 72 AAA 73 BB 氺74 AAA 7 5 AB 氺76 B B A 77 BB * 78 AA * 79 BC * 80 C * * 8 1 BC 氺82 BC 氺83 B c 氺84 BB 氺85 C 氺氺86 CBC 87 BB 氺88 CB * 89 CB 氺90 B 氺* 91 C氺氺92 BC 氺93 C 氺氺94 C c 氺95 C 氺氺96 D 氺氺97 D 氺氺98 D 氺* 99 DD 氺1 00 C 氺氺

-457 - (453)1284534 實施例# CGRP結合 ICso(nM) cAMP功能2 IC5〇(nM) 大腦動脈3 IC5〇(nM) 101 D 氺 氺 1 02 C * 氺 103 C 氺 氺 1 04 c * 氺 105 c 氺 * 106 c 氺 * 107 c * 氺 108 c 本 * 109 c * 氺 110 c * 氺 111 c 氺 氺 1 12 c 氺 * 113 c * 氺 114 c 氺 氺 115 c * * 116 c 氺 * 117 c * * 118 c 氺 * 119 c * * 120 c * * 121 c 氺 * 122 c * 氺 123 B 氺 氺 124 c 氺 氺 125 c * 氺 126 c * 氺 127 c 氺 氺 128 c 氺 氺 129 c * 氺 130 c 氺 氺-457 - (453)1284534 Example #CGRP in combination with ICso(nM) cAMP function 2 IC5〇(nM) cerebral artery 3 IC5〇(nM) 101 D 氺氺1 02 C * 氺103 C 氺氺1 04 c * 氺105 c 氺* 106 c 氺* 107 c * 氺108 c this * 109 c * 氺110 c * 氺111 c 氺氺1 12 c 氺* 113 c * 氺114 c 氺氺115 c * * 116 c 氺* 117 c * * 118 c 氺 * 119 c * * 120 c * * 121 c 氺 * 122 c * 氺 123 B 氺氺 124 c 氺氺 125 c * 氺 126 c * 氺 127 c 氺氺 128 c 氺氺 129 c *氺130 c 氺氺

-458 - (454)1284534 實施例# CGRP結合 IC5〇(nM) cAMP功能2 IC5〇(nM) 大腦動脈3 IC5〇(nM) 13 1 C * * 132 c * 氺 133 c * 氺 134 c * * 135 c * 氺 136 c * 氺 137 c * 氺 138 c 氺 * 139 c * 氺 140 B * 氺 141 C * * 142 C * 氺 143 c * 氺 144 c 氺 氺 145 c 氺 氺 146 B 氺 氺 147 C * 氺 148 B * * 149 B 氺 氺 150 B 氺 水 15 1 C 氺 氺 152 C 水 氺 153 C 氺 氺 154 C 氺 155 C * 氺 156 C 氺 氺 157 C 氺 氺 158 B 氺 氺 159 B 氺 氺 1 60 C 氺 氺- 458 - (454) 1284534 Example # CGRP binding IC5〇(nM) cAMP function 2 IC5〇(nM) cerebral artery 3 IC5〇(nM) 13 1 C * * 132 c * 氺133 c * 氺134 c * * 135 c * 氺 136 c * 氺 137 c * 氺 138 c 氺 * 139 c * 氺 140 B * 氺 141 C * * 142 C * 氺 143 c * 氺 144 c 氺氺 145 c 氺氺 146 B 氺氺 147 C * 氺 148 B * * 149 B 氺氺 150 B 氺 15 1 C 氺氺 152 C 氺 153 C 氺氺 154 C 氺 155 C * 氺 156 C 氺氺 157 C 氺氺 158 B 氺氺 159 B 氺氺1 60 C 氺氺

-459- (455)1284534 實施例# CGRP結合 IC5〇(nM) cAMP功能2 IC5〇(nM) 大腦動脈3 IC5〇(nM) 16 1 B * * 1 62 C * 氺 163 C * 氺 164 C 氺 氺 1 65 C * * 166 C * 氺 1 67 C 氺 氺 168 C 氺 * 169 C 氺 氺 1 70 C * 氺 171 B 氺 氺 172 B 氺 * 173 C 氺 * 1 74 C 氺 * 1 75 C 氺 * 176 B 氺 * 177 B 氺 * 1 78 B 氺 氺 179 C 氺 氺 1 80 C * * 18 1 C * * 1 82 C 氺 氺 1 83 C 氺 氺 1 84 B * * 1 85 C 氺 氺 1 86 C 氺 * 1 87 C 氺 氺 1 88 C * 氺 1 89 C 氺 氺 1 90 C 氺 氺-459- (455)1284534 Example #CGRP binding IC5〇(nM) cAMP function 2 IC5〇(nM) cerebral artery 3 IC5〇(nM) 16 1 B * * 1 62 C * 氺163 C * 氺164 C 氺氺1 65 C * * 166 C * 氺1 67 C 氺氺168 C 氺* 169 C 氺氺1 70 C * 氺171 B 氺氺172 B 氺* 173 C 氺* 1 74 C 氺* 1 75 C 氺* 176 B 氺* 177 B 氺* 1 78 B 氺氺179 C 氺氺1 80 C * * 18 1 C * * 1 82 C 氺氺1 83 C 氺氺1 84 B * * 1 85 C 氺氺1 86 C氺* 1 87 C 氺氺1 88 C * 氺1 89 C 氺氺1 90 C 氺氺

-460- (456) 1284534 實施例# CGRP結合 cAMP功能2 大腦動脈3 IC5〇(nM) IC5〇(nM) IC5〇(nM) 191 C * 氺 1 92 c 氺 氺 193 B 氺 氺 1 94 C 氺 * 195 C 氺 氺 196 B 氺 氺 197 C 氺 氺 198 C 氺 199 B 氺 氺 200 B * 氺 201 C * 氺 cAMP分析 功能性拮抗作用：藉由測定內源性表現人類CGRP受 體之SK - N — MC細胞中cAMP (腺苷3 — ，5 / —環單磷酸 )之生成以測定本發明化合物之拮抗作用。CGRP受體複 合物係與Gs蛋白質偶合且CGRP與此複合物結合後經由依 賴G s腺苷酸環化酶之活化導致c A Μ P之生成（J u a n e d a C . et al·, TiPS, 2000，21 · 432-438 ’ 其併入本文作爲參考） 。因此，C G R P受體拮抗劑係於s K - N - M C細胞中抑制 CGRP 誘發之 cAMP 之生成（Doods H. et a】·， Br. J. -461 - (457) 1284534-460- (456) 1284534 Example #CGRP combined with cAMP function 2 cerebral artery 3 IC5〇(nM) IC5〇(nM) IC5〇(nM) 191 C * 氺1 92 c 氺氺193 B 氺氺1 94 C 氺* 195 C 氺氺196 B 氺氺197 C 氺氺198 C 氺199 B 氺氺200 B * 氺201 C * 氺cAMP analysis Functional antagonism: by measuring endogenous expression of human CGRP receptor SK-N - Generation of cAMP (adenosine 3 - , 5 / - cyclomonophosphate) in MC cells to determine the antagonism of the compounds of the invention. The CGRP receptor complex is coupled to the Gs protein and the binding of CGRP to this complex results in the production of c A Μ P via activation of a Gs-dependent adenylate cyclase (J uaneda C. et al., TiPS, 2000, 21 · 432-438 ' is incorporated herein by reference. Therefore, C G R P receptor antagonists inhibit CGRP-induced cAMP production in s K - N - M C cells (Doods H. et a), Br. J. -461 - (457) 1284534

Pharmacol·，2000 ； 1 29 ( 3 ) : 420-423，其倂入本文作爲 參考）。爲測cAMP，於室溫下利用單獨〇·3 nM CGRP或於 不同濃度之本發明化合物的存在下培養SK - N - MC細胞 30分鐘。在添加CGRP之前，令本發明之化合物與SK—N 一 MC細胞先行培育15分鐘以佔據受體（Edvinsson et al.， Eur. J. Pharmacol·，2 0 0 1，414 : 39-44，其倂入本文作爲 參考）。利用裂解劑萃取c A MP並藉由放射免疫分析法利 用RPA 559 cAMP SPA直接篩選分析套組（Amersham Pharmacia Biotech )測定其濃度。利用Excel適合法計算 IC5〇値。當本發明之測試化合物對CGRP誘發之cAMP之生 成具有取決劑量之抑制作用時，決定該測試化合物係拮抗 劑。參閱表3之結果摘要。Pharmacol, 2000; 1 29 (3): 420-423, which is incorporated herein by reference. For the measurement of cAMP, SK-N-MC cells were cultured for 30 minutes at room temperature using 〇3 nM CGRP alone or in the presence of different concentrations of the compounds of the invention. Prior to the addition of CGRP, the compounds of the invention were first incubated with SK-N-MC cells for 15 minutes to occupy the receptor (Edvinsson et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 414: 39-44, Please refer to this article for reference). c A MP was extracted with a lysing agent and its concentration was determined by radioimmunoassay using a RPA 559 cAMP SPA direct screening assay kit (Amersham Pharmacia Biotech). IC5〇値 is calculated using the Excel fit method. When the test compound of the present invention has an inhibitory effect on the production of CGRP-induced cAMP, the test compound is determined to be an antagonist. See the summary of the results in Table 3.

Schild分析：可利用Schild分析以說明本發明化合物 之拮抗作用的本質。利用單獨之CGRP或於不同濃度之本 發明化合物的存在下，產生CGRP刺激之cAMP生成的劑量 反應。圖形上拮抗劑之量係爲X軸，而劑量比例（界定存 有化合物之激動劑的IC5G値/單獨激動劑之IC5G値）減1作 爲Y軸。對X和Y軸之對數轉形値進行線性迴歸。不會顯著 地不同於1之斜率表示競爭性拮抗作用。Kb係拮抗劑之解 離常數。 -462- (458) 1284534 轰5 · S chi Id支桁 實施例# Kb(nM) 斜率 2 0.16 0.94 3 55 0.96 5 _ - _ -—-— 3 0.93 6 0.36 0.93 16 1.3 17 1 . 1 0.92 18 1 0.8 2 1 0.0 18 0.89 43 0.0 18 1.2 45 1.4 47 0.1 0.93 69 0.0 16 1 70 0.7 1 71 2 0.87 參閱圖1 . Schild分析 活體外人大腦動脈分析 原理和槪觀：爲提供新穎化合物能於人大腦血管逆轉 CGRP誘發之擴張的直接證據，設計活體外分析。簡言之 ，經分離之血管環係封固於組織浴中，其中利用KCI使血 管先行收縮並利用hCERP使該血管充分擴張，隨後藉由累 -463- (459) 1284534 積性添加CGRP受體拮抗劑以逆轉該鬆弛狀態（其完整細 節係如下所述）。 組織樣品：自供應商（ABS Inc.或NDRI )取得人體動 脈之驗屍樣品。輸送所有血管於冰冷HEP ES緩衝液（組成 (mM ) ： NaCl 1 3 Ο、KC1 4、ΚΗ2Ρ04 1 · 2、M g S Ο 4 1 · 2、Schild analysis: Schild analysis can be utilized to illustrate the nature of the antagonism of the compounds of the invention. A dose response to CGRP-stimulated cAMP production is produced using CGRP alone or in the presence of varying concentrations of a compound of the invention. The amount of the antagonist on the graph is the X-axis, and the dose ratio (IC5G値/IC5G値 defining the agonist of the compound) is reduced by 1 as the Y-axis. Linear regression was performed on the logarithmic transformation of the X and Y axes. A slope that does not significantly differ from 1 indicates competitive antagonism. The dissociation constant of the Kb antagonist. -462- (458) 1284534 55 · S chi Id support embodiment # Kb(nM) slope 2 0.16 0.94 3 55 0.96 5 _ - _ ---- 3 0.93 6 0.36 0.93 16 1.3 17 1 . 1 0.92 18 1 0.8 2 1 0.0 18 0.89 43 0.0 18 1.2 45 1.4 47 0.1 0.93 69 0.0 16 1 70 0.7 1 71 2 0.87 See Figure 1. Schild analyzes the principles and observations of in vitro human cerebral arteries: in order to provide novel compounds that can be used in the human brain Direct evidence of vascular reversal of CGRP-induced expansion was designed for in vitro analysis. Briefly, the isolated vascular annulus is confined in a tissue bath in which the vessel is first contracted by KCI and the vessel is fully expanded using hCERP, followed by the accumulation of CGRP receptor by accumulating -463-(459) 1284534 The antagonist reverses the relaxed state (the full details of which are described below). Tissue samples: Autopsy samples of human arteries were obtained from suppliers (ABS Inc. or NDRI). All vessels were delivered to ice-cold HEP ES buffer (composition (mM): NaCl 1 3 Ο, KC1 4, ΚΗ2Ρ04 1 · 2, M g S Ο 4 1 · 2

CaCl2 1.8' 葡萄糖 6、NaHC03 4、HEPES 10、EDTA 0.025 )中。收到後，將該血管置於以碳氧混合氣（5 % C〇2和95 %氧）飽和之冰Kreb氏緩衝液（組成（mM )： NaCl 1 1 8·4、KC1 4.7、KH2P〇4 1.2、MgSCU 1 ·2、CaCl2 1.8、葡萄糖 10.0、NaHC03 25)中。 經分離之組織浴液：淸除該血管之結締組織並將該血 管切成長度爲4至5 mm之圓柱狀片段。於2個不銹鋼鈎（ 其中1個係經固定，而另一個係與力置換換能器連接）之 間將血管封固於組織浴液中。利用與該換能器連接之數據CaCl2 1.8' glucose 6, NaHC03 4, HEPES 10, EDTA 0.025). Upon receipt, the blood vessel was placed in ice Kreb's buffer saturated with carbon-oxygen gas mixture (5% C〇2 and 95% oxygen) (composition (mM): NaCl 1 1 8·4, KC1 4.7, KH2P〇 4 1.2, MgSCU 1 · 2, CaCl2 1.8, glucose 10.0, NaHC03 25). The separated tissue bath: the connective tissue of the blood vessel is removed and the blood vessel is cut into a cylindrical segment having a length of 4 to 5 mm. The blood vessels are sealed in the tissue bath between two stainless steel hooks, one of which is fixed and the other is connected to the force displacement transducer. Utilizing data connected to the transducer

取得系統（Powerlab AD Instruments，Mountain View，CA )連續記錄血管張力。含有Kreb氏緩衝液和封固血管之組 織浴液維持於溫度3 7 °C下，且利用持續冒出之碳氧混合氣 控制其pH爲7.4。令該動脈片段達到平衡約30至45分鐘 ，直至達到穩定之休息狀態。於進行分析前，對該血管灌 入（調整狀態）1〇〇 mM KC1並隨後冲洗。利用10 mM KC1 使該血管先前收縮並隨後利用1 nM hCGRP使該血管完全 擴張。藉由於完全擴張之向管中累積添加半對數單位之藥 物，記錄.對CGRP受體拮抗劑之濃度反應曲線。對於每一 個濃度，該藥物之功效係以對每一個血管CGRP誘發之舒 -464- (460) 1284534 緩的回復％表示。對每一個血管個別進行真正之分析和數 據分析，藉由非線性迴歸分析使該濃度反應數據適合於4 個參數之邏輯函數以評估EC5G値。其結果摘要示於表3。 評估哺乳動物體內小分子CGRP受體拮抗劑之活體內功效 的非終端方法 槪觀：已提出阻斷由降鈣素基因相關肽（CGRP )所 誘發之大腦動脈擴張係治療偏頭痛之方法，然而新穎之小 分子CGRP受體拮抗劑已顯示物種特異性之差異且於齧齒 類動物體內顯現相對差之活性（Mallee et al·，J. Biol. Chem. 2002，277: 14294)，故需要評估活體內功效之新 穎模式。非人類之靈長類（例如狨）係已知具有似人類 CGRP受體藥理學之僅有動物，其於其RAMP 1序列中存有 特定之胺基酸殘基（Trp 74 )，該RAMP 1序列負責人類受 體之表現型（Mallee et al·，J. Biol· Chem. 2002，277: 14294 )。因爲現今之偏頭痛模式主要係使用鼠（Escott el al·，Brain Res. 195，669 : 93 ; Williamson et al·， Cephalalgia 1 9 97，1 7: 52 5 )或係使用靈長類動物侵入性 終端處置（Doods et al.，Br. J. Pharmacol. 2000，149 ： 420 )，本發明之用於CGRP受體拮抗劑之活體內功效評估 的非人類之露長類的新穎非侵入性且存活之模式係重要之 貢獻。雖然已知三叉神經活化增加大腦血流（Goods by &amp; Edvinsson，1993)和面部血流（Doods et al·，2000)，但 是未知已證實於相同動中面部血流與大腦動脈擴張間之直 -465 - (461) (461)1284534 接關係。因.此，於起始非人類之靈長類硏究前，直接確認 鼠面血流之雷射Doppler•測量係測量相同動物之大腦動脈 徑和面部血流改變之終端硏究的大腦動物擴張之替代物（ 參閱圖2.直接確認鼠面部血流爲顱內動脈擴張之替代物 )。於該二者測量中，可比較之增加係由靜脈內注射 CGRP所誘發且由肽拮抗劑h a CGRP ( 8 — 37 )所阻斷。隨 後，利用h a CGRP ( 8 — 37 )之靜脈內注射CGRP誘發之面 剖血流的改變之方法係確認爲經異氟烷麻醉之鼠的恢復模 式。隨後於非人類之靈長類建立此存活方法且完成界定靜 脈內注射之CGRP活性的劑量反應硏究（參閱圖3. ha CGRP於非人類之靈長類的雷射Doppler面部血流之劑 量反應）。利用肽和小分子C GRP受體拮抗劑以確認非人 類之靈長類模式。小分子拮抗劑或h a C GRP ( 8 - 3 7 )之 先行處理依劑量抑制靜脈內注射CGRP刺激之靈長類面部 血流的增加（參閱圖4·抑制CGRP誘發之非人類之靈長類 之面部血流的改變），但未改變血壓（參閱圖5· CGRP拮 抗劑於非人類之靈長類的血壓上之功效）。拮抗劑之後處 理亦逆轉CGRP誘發之面部血流的增加（數據未顯示）。 此存活模式提供一種新穎非侵入性之恢復處置，其係用於 評估CGRP受體拮抗劑於非人類之靈長類或具有人類化 RAMP 1 ( Trp 74 )之轉殖基因動物（該動物具有相似之 CGRP受體藥理學以作爲大腦血管徑之活性替代物標記） 之預防疾病或失敗的功效。 動物··自H a r 1 a η購得重3 5 0至5 5 0 g之雄性和雌性普通 -466· (462) 1284534 成狨（Callithrix jacchus )作爲標的固體。本發明描述之 方法亦可使用內源性表現含有Trp 74之RAMP 1之其他哺 乳動物或具有含有Trp 74之人類化RAMP 1之轉殖基因哺 乳動物。 麻碎和手術製劑：於導入室中藉由吸入異氟烷以麻碎 動物（4至5 %迅速導入，維持1至2.5 %，Solomon et al·， B99)。經由面罩或藉由插管和通氣以遞送一定供應量之 空氣：氧氣（5 0 : 5 0 )及異氟烷以維持麻醉（同時監視血 液氣體量）。藉由置入直腸探針之自動化溫度控制表面以 維持體溫於3 8 ± 0.5 °C。藉由施用脫毛霜及/或刮毛之方 法’自臉面之一側或兩側除去小面積之毛髮（約1.5平方 公分）。剪取手術用面積並藉由優碘（betadine )消毒。 將靜脈內注射置入可使用之靜脈內以利於投遞測試化合物 和CGRP受體激動劑，且如有需要可抽取血液樣品（最多 2·5 ml，10% )以進行血液中氣體量監測和成份分析。靜 脈內投遞5 %葡萄糖溶液以維持血糖量。分別利用非侵入 性臂套方法和脈博血氧計測量血壓和心跳以監控麻醉深度 。如有需要，可藉由靜脈注射補充5至10 mg/kg哌乙啶（ guanethidine)(例如5 mg/kg)以於重覆刺激誘導之血 流改變下穩定面部血流之峰流量（Escott et al.，1 999 ;其 倂入本文作爲參考）。藉由於面皮膚上黏貼自黏性雷射 Doppler流量探針以監控微血管血流。 化合物投遞··投遞測試化合物可藉由靜脈內（〇 · 〇 1至 5 ml / kg )、肌肉內（〇·〇1 至 0.5 ml / kg )、皮下（〇·〇1 -467 - (463) 1284534 至 5 ml/kg)或口服（〇·1 至 i〇 ml/kg)之途徑（Diehl et al·，200 1 ;其倂入本文作爲參考）。投遞CGRP受體激動 劑可藉由靜脈內（0.01至5 ml / kg)、皮下（10至1〇〇// 1 /部位）或皮下（10至100// 1/部位）之途徑。 雷射Doppler流量測量：藉由投遞血管擴張劑（諸如 CGRP ( 0.05至10 // g/ kg靜脈內注射或2至20 pm〇1/部部 皮內投遞）或腎上腺髓質素（ADM，0.05至5 mg/kg靜脈 內注射或10至100 pmol/部位皮內投遞））以誘發面部血 流之控制增加。在隨後重覆投遞該血管擴張劑前（治療前 )或之後（治療後），投遞測試化合物或載體以提供評估 其預防疾病或治療功效之能力。持續監控血壓以確保適當 之麻醉深度，並調整麻醉劑量以維持與治療前相同之安定 量。在收集雷射Doppler流量測量數據期間，降低異氟烷 量至0.25至0.75%，因爲於狨之先前電生理硏究結果發現 其記錄數値係對異氟烷濃度敏感（Solomon，1 999 ;其倂 入本文作爲參考）。爲減少使用之動物數目，於單一測試 期間，測試化合物於靜脈注射血管擴張誘發之血流改變上 的功效可重覆高達6次。 復原：令動物返回運輸籠，其係置於控制溫度之表面 上以維持動物溫暖直至該動物完全甦醒並能移動。動物經 7至1 4天休息後可再度進行試測，且依據該動物之健康狀 態於7至1 4天之間隔可進行重覆測試。 參閱文獻 Die hi KH，Hull R，Morton D，Pfister R， R a b e m a m p i a n i n a Y，Smith D ? Vidal J M ? v a ιί d e -468 - (464) 1284534The acquisition system (Powerlab AD Instruments, Mountain View, CA) continuously recorded vascular tone. The tissue bath containing Kreb's buffer and the sealed blood vessel was maintained at a temperature of 37 ° C, and its pH was controlled to 7.4 with a continuously evolved carbon-oxygen mixture. The arterial fragments are allowed to equilibrate for about 30 to 45 minutes until a stable rest is achieved. The vessel was infused (adjusted) with 1 mM KC1 and then rinsed prior to analysis. The vessel was previously contracted with 10 mM KC1 and then fully expanded with 1 nM hCGRP. The concentration response curve to the CGRP receptor antagonist was recorded by adding a semi-logarithmic unit of drug to the tube due to complete expansion. For each concentration, the efficacy of the drug was expressed as a slow recovery of CGRP-induced suffocation -464-(460) 1284534 for each blood vessel. Real analysis and data analysis were performed individually for each vessel, and the concentration response data was adapted to a four-parameter logistic function to evaluate EC5G値 by nonlinear regression analysis. The results are summarized in Table 3. A non-terminal approach to assessing the in vivo efficacy of small molecule CGRP receptor antagonists in mammals: a method for blocking migraine in the treatment of cerebral arterial dilatation induced by calcitonin gene-related peptide (CGRP) has been proposed, yet novel Small molecule CGRP receptor antagonists have shown differences in species specificity and exhibit relatively poor activity in rodents (Mallee et al., J. Biol. Chem. 2002, 277: 14294), requiring evaluation in vivo A novel mode of efficacy. Non-human primates (eg, sputum) are known to have only human-like CGRP receptor pharmacology, which have a specific amino acid residue (Trp 74) in their RAMP 1 sequence, the RAMP 1 The sequence is responsible for the phenotype of the human receptor (Mallee et al., J. Biol. Chem. 2002, 277: 14294). Because today's migraine patterns are mainly made using rats (Escott el al., Brain Res. 195, 669: 93; Williamson et al, Cephalalgia 199 97, 1 7: 52 5 ) or using primate invasiveness. Terminal treatment (Doods et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 149: 420), novel non-invasive and surviving non-human dew class for in vivo efficacy evaluation of CGRP receptor antagonists of the present invention The model is an important contribution. Although trigeminal activation is known to increase cerebral blood flow (Goods by &amp; Edvinsson, 1993) and facial blood flow (Doods et al., 2000), it has not been established that the same between the facial motion and the expansion of the cerebral artery -465 - (461) (461) 1284534 Contact. Because of this, before the initiation of the non-human primate study, the laser Doppler• measurement system that directly confirms the blood flow of the rat surface measures the brain animal expansion of the cerebral arterial diameter and facial blood flow changes of the same animal. An alternative (see Figure 2. Direct confirmation of blood flow in the rat's face as an alternative to intracranial artery dilatation). In both measurements, a comparable increase was induced by intravenous injection of CGRP and blocked by the peptide antagonist h a CGRP (8-37). Subsequently, the method of intravenously injecting CGRP-induced facial vascular flow using h a CGRP (8-37) was confirmed as a recovery mode of the isoflurane anesthetized mouse. This survival method was then established in non-human primates and dose response studies defining CGRP activity in intravenous injections were completed (see Figure 3. Dosimetric response of ha CGRP to non-human primate laser Doppler facial blood flow) ). Peptides and small molecule C GRP receptor antagonists are utilized to confirm non-human primate patterns. The small molecule antagonist or ha C GRP (8 - 3 7 ) was treated first to inhibit the increase of pleural blood flow stimulated by intravenous injection of CGRP (see Figure 4. Inhibition of CGRP-induced non-human primates) Facial blood flow changes), but did not change blood pressure (see Figure 5. The effect of CGRP antagonists on blood pressure in non-human primates). Treatment with the antagonist also reversed the increase in CGRP-induced facial blood flow (data not shown). This mode of survival provides a novel, non-invasive recovery treatment for assessing CGRP receptor antagonists in non-human primates or transgenic animals with humanized RAMP 1 (Trp 74 ) (the animal has similar The efficacy of CGRP receptor pharmacology as a surrogate marker for the active cerebral vascular diameter) to prevent disease or failure. Animals · Males and females weighing 305 to 550 g from H a r 1 a η -466· (462) 1284534 Chenglith (Callithrix jacchus) as the target solid. The method described in the present invention may also use a mammalian animal that endogenously expresses RAMP 1 containing Trp 74 or a transgenic gene mammal having humanized RAMP 1 containing Trp 74. Hemp and surgical preparations: Animals were inoculated by inhalation of isoflurane in the introduction chamber (4 to 5% rapid introduction, maintaining 1 to 2.5%, Solomon et al., B99). A certain supply of air is delivered via a mask or by cannulation and aeration: oxygen (50:500) and isoflurane to maintain anesthesia (while monitoring the amount of blood gas). The body temperature was maintained at 3 8 ± 0.5 °C by placing the autologous temperature control surface of the rectal probe. A small area of hair (about 1.5 square centimeters) is removed from one side or both sides of the face by applying a depilatory cream and/or shaving method. The surgical area was cut and sterilized by betadine. Intravenous injections can be placed in the veins that can be used to facilitate delivery of test compounds and CGRP receptor agonists, and blood samples (up to 2·5 ml, 10%) can be taken for blood gas monitoring and composition if necessary. analysis. A 5 % glucose solution was delivered intravenously to maintain blood glucose levels. Blood pressure and heart rate were measured using a non-invasive brachial method and a pulse oximeter to monitor the depth of anesthesia. If necessary, 5 to 10 mg/kg guanethidine (eg 5 mg/kg) can be supplemented by intravenous injection to stabilize the peak flow of facial blood flow under repeated stimulation-induced blood flow changes (Escott et Al., 1 999; which is incorporated herein by reference). The microvascular blood flow is monitored by adhering a self-adhesive laser Doppler flow probe to the skin. Compound delivery · · Delivery of test compounds can be obtained by intravenous (〇·〇1 to 5 ml / kg), intramuscular (〇·〇1 to 0.5 ml / kg), subcutaneous (〇·〇1 -467 - (463) Routes from 1284534 to 5 ml/kg) or orally (〇·1 to i〇ml/kg) (Diehl et al., 2001; which is incorporated herein by reference). Delivery of CGRP receptor agonists can be by intravenous (0.01 to 5 ml / kg), subcutaneous (10 to 1 〇〇 / / 1 / site) or subcutaneous (10 to 100 / / 1 / site). Laser Doppler flow measurement: by delivery of a vasodilator (such as CGRP (0.05 to 10 // g / kg intravenous injection or 2 to 20 pm 〇 1 / intradermal delivery) or adrenomedullin (ADM, 0.05 to 5 mg/kg intravenous injection or 10 to 100 pmol/site intradermal delivery)) to increase the control of facial blood flow. The test compound or vehicle is delivered prior to (post-treatment) or after (after treatment) repeated delivery of the vasodilator to provide an assessment of its ability to prevent disease or therapeutic efficacy. Continue monitoring blood pressure to ensure proper anesthesia depth and adjust the anesthetic dose to maintain the same amount of stability as before treatment. During the collection of laser Doppler flow measurement data, the amount of isoflurane was reduced to 0.25 to 0.75%, as the previous electrophysiological studies of 狨 were found to be sensitive to isoflurane concentrations (Solomon, 1 999; Please refer to this article for reference). To reduce the number of animals used, the efficacy of the test compound on intravenous vasodilatation-induced changes in blood flow can be repeated up to 6 times during a single test period. Restoration: Return the animal to the transport cage, which is placed on a surface that controls the temperature to keep the animal warm until the animal is fully awake and able to move. Animals may be retested after 7 to 14 days of rest and repeated tests may be performed at intervals of 7 to 14 days depending on the animal's health status. References Die hi KH, Hull R, Morton D, Pfister R, R a b e m a m p i a n i n a Y, Smith D ? Vidal J M v v a ιί d e -468 - (464) 1284534

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Salvatore CA, LeBourdelles B，Oliver KR, Longmore J， Koblan KS5 Kane S A. RAMP 1 determines the species selectivity of non- peptide CGRP receptor antagonists. J -469- ,(465) ,(465)1284534Salvatore CA, LeBourdelles B, Oliver KR, Longmore J, Koblan KS5 Kane S A. RAMP 1 determines the species selectivity of non-peptide CGRP receptor antagonists. J -469- ,(465) ,(465)1284534

Biol Chem. 2002 Feb 14 [epub ahead of print] ； Solomon SG，White AJ，Martin PR. Temporal contrast sensitivity in the lateral geniculate nucleus of a New World monkey, the marmoset Callithrix j acchus. J. Physiol. 1999 Jun 15 : 5 17 ( Pt 3 ) : 9 07 -17 ;所有上述文獻係倂入本文作爲參考 〇 背離其他之偏頭痛模式：本發明代表新穎之偏頭痛模 式，其係與其他之偏頭痛模式顯著不同。本發明方法之某 些區別特徵包括：（i )任何物種僅有之偏頭痛模式存活 式；（ii)證實CGRP拮抗劑於血流之活性誘導增加上的失 敗（治療後）功效之僅有模式；（iii )證實相同動物中面 部血流與顫內動脈擴張間之直接關係的僅有模式；（iv ) 利用非侵入性手術方法之僅有模式，其不需要置入導管、 插管或神經肌肉阻斷；（v )僅有靈長類模式，其使用外 源性CGRP作爲刺激源並證實藉由CGRP拮抗作用之治療前 阻斷作用和藉由CGRP拮抗作用之治療後逆轉作用；及， (vi )於自發性呼吸之動物中，使用異氟烷麻醉之僅有偏 頭痛模式。 文獻 Williamson et al.，Sumatriptan inhibits neurogenic vasodilation of dural blood vessels in the anaesthetized rat-intravital microscope studies.Biol Chem. 2002 Feb 14 [epub ahead of print] ; Solomon SG, White AJ, Martin PR. Temporal contrast sensitivity in the lateral geniculate nucleus of a New World monkey, the marmoset Callithrix j acchus. J. Physiol. 1999 Jun 15 : 5 17 (Pt 3 ): 9 07 -17; all of the above documents are incorporated herein by reference to other migraine patterns: the present invention represents a novel migraine pattern that is significantly different from other migraine patterns. Some of the distinguishing features of the methods of the invention include: (i) survival of only migraine patterns in any species; (ii) only mode of demonstrating the efficacy of CGRP antagonists in the induction of increased blood flow (post-treatment) efficacy (iii) the only mode that confirms the direct relationship between facial blood flow and dilation of internal arteries in the same animal; (iv) the only mode of non-invasive surgical procedures that does not require placement of a catheter, cannula, or nerve Muscle blockade; (v) only primate mode, which uses exogenous CGRP as a source of stimulation and demonstrates pre-treatment blockade by CGRP antagonism and post-treatment reversal by CGRP antagonism; (vi) In the spontaneously breathing animals, the only migraine pattern was anesthetized with isoflurane. Literature Williamson et al., Sumatriptan inhibits neurogenic vasodilation of dural blood vessels in the anaesthetized rat-intravital microscope studies.

Cephalalgi· 1 9 9 7 Jun ； 17(4) ： 5 2 5 - 3 1 ； Williamson DJ?Cephalalgi· 1 9 9 7 Jun ; 17(4) : 5 2 5 - 3 1 ; Williamson DJ?

Hargreave RJ, Hill RG? S hep heard SL. Intravital microscope, studies on the effects of neurokinin agonists -470 - (466) 1284534 and calcitonin gene -related pepide on dural vessel diameter in the anaesthetized rat. Cephalalgia. 1 997 Jun ；17(4) : 518-24 ； Escott KJ et al.? Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat : a major role for calcitonin gene-related peptide. Brain Res. 1995 Jan 9; 669 ( 1) : 93-9; Chu DQ et al·，Hargreave RJ, Hill RG? S hep heard SL. Intravital microscope, studies on the effects of neurokinin agonists -470 - (466) 1284534 and calcitonin gene-related pepide on dural vessel diameter in the anaesthetized rat. Cephalalgia. 1 997 Jun ;17 (4) : 518-24 ; Escott KJ et al.? Trigeminal ganglion stimulation rise facial skin blood flow in the rat : a major role for calcitonin gene-related peptide. Brain Res. 1995 Jan 9; 669 ( 1) : 93- 9; Chu DQ et al·,

The calcitonin gene -related peptide ( C GRP ) antagonist C GRP ( 8-37) blocks vasodilatation in inflamed rat skin :involvement of adrenomedullin in addition to C GRP. Neurosci Lett. 200 1 Sep 14 ; 3 1 0 ( 2-3 ) : 1 69-72 ; Escott KJ，Brain S D. Effect of a calcitonin gene-related peptide antagonist ( CGRP 8-37) on skin vasodilatation and oedema induced by stimulation of the rat saphenous nerve. Br Jharmacol. 1 993 Oct ； 1 1 0 ( 2 ) : 772-6 ; Hall JM，The calcitonin gene-related peptide ( C GRP ) antagonist C GRP ( 8-37) blocks vasodilatation in inflamed rat skin :involvement of adrenomedullin in addition to C GRP. Neurosci Lett. 200 1 Sep 14 ; 3 1 0 ( 2-3 ) : 1 69-72 ; Escott KJ, Brain S D. Effect of a calcitonin gene-related peptide antagonist ( CGRP 8-37) on skin vasodilatation and oedema induced by stimulation of the rat saphenous nerve. Br Jharmacol. 1 993 Oct ; 1 0 ( 2 ) : 772-6 ; Hall JM,

Siney L，Lippton H，Hyman A，Kang-Chang J，Brain S D. Interction of human adrenomedullin 13-52 with calcitonin gene-related peptide receptors in the microvasculature of the rat and hamster. Br J Pharmacol. 1 9 95 Feb； 114 ( 3) :592-7; Hall JM，Brain SD. Interaction of amylin with calcitoning gene-related peptide receptors in the microvasculature of the hamster cheek pouch in vivo. Br J Pharmacol. 1999 Jan ; 126 ( 1 ) : 280-4 ;及 Doods H， H a ] 1 e r m a y e r G, W u D，Entzeroth M，Rudolf K，Engel W， Ebei. lein W. Pharmacological profile of BIBN4096BS，the -471 - (467) 1284534 first selective small molecule CGRP -receptor antagonist. Br J Pharmacol. 2000 Feb ! 129 ( 3) · 420-3 並未具備本 發明方法之顯著特徵。 於下表中，結果表示如下：WS25% ; 25&lt;XS50% ；50% &lt; 75% ； Ζ&gt; 75%。 表6.於非人類之靈長類（例如普通狨）中抑制CGRP誘發 之雪 1射Doppler面部血流之增加 於非人類之靈長類中經CGRP(靜脈內（iv)注射，1 0 // g/ kg)誘發之雷射Doppler面部血流增加之抑制（％) 實施例 0·01 mg/kg， iv 0.03mg/kg， iv 0· 1 mg/kg， iv 0.3mg/kg， iv lmg/kg， iv 2 j W X X Y Z 6 Z 16 Y 69 Y z h a CGRP (8-37) z 25% ； 25%&lt; 50% ； 5 0%&lt; 75% ； Z&gt; 75% 參閱圖5. CGRP拮抗劑於非人類之靈長類的血壓上之 功效。 【圖式簡單說明】 -472 - (468) (468)1284534 圖1 . Schild分析 在缺少（實方塊）和存有（所有其他）CGRP拮抗劑 (實施例2 )之增加濃度（由左至右）的情況下，經CGRP 刺激之cAMP產量的劑量反應。插圖係log (劑量比例一 1 )(Y軸）對log (拮抗劑（實施例2 )濃度）（X軸）之 Schild圖：斜率= 0.94，Kb =0·16ηΜ。。 圖2.直接確認鼠面部血流係顱內動脈擴張之替代物 靜脈內投遞h a CGRP於鼠中間腦膜動脈徑和鼠面部血 流（分別爲左邊和右邊之條紋柱）誘發相當可比較之加％ (基礎値之1〇〇至120% )。利用肽拮抗劑CGRP ( 8— 37 ) 之失期處理對前揭2者之測量對隨後之靜脈內h a CGRP投 遞產生50%之抑制作用（實體柱）。對每隻動物（n= 5隻 鼠）同時測量顱內動脈徑和面部血流。數據係中間値±標 準差，*ρ&lt;〇·〇5，**ρ&lt; 0·01對對應單獨 h a CGRP。 圖3.非人類靈長類之雷射Doppler面部血流之 h a CGRP的齊！1量反應 對非人類之靈長類（例如普通狨）投遞ha CGRP誘發 取決於劑量之雷射D 0 P P1 e r面部血流的增加。於3 0分鐘間 隔，對動物（η = 6 )投遞增加劑量之h a CGRP。數據係自 基礎値±標準差改變之峰値％，每隻動物作爲其自身之對 照組。 圖4.抑制非人類之靈長類面部血流的經CGRP誘發之 改變 於h a CGRP (條紋柱）之前投遞新穎之CGRP拮抗劑 -473- (469) 1284534 (實施例2 )(實體柱）係取決劑量地抑制雷射Doppler•面 部血流經CGRP誘發之增加。載體（空白柱）係無作用。 數據係中間値土標準差（n = 5至6隻靈長類/組）。*p&lt; 0.05相比於單獨之CGRP。 圖5. CGRP拮抗劑對非人類靈長類血壓的效果 相對比於對靈長類面部血流之取決劑量的抑制作用（ 參閱圖4)，實施例2之CGRP拮抗劑對血壓幾無影響（個 別動物之平行硏究，η = 6 )。於20分鐘間隔，對動物投遞 重覆厘之實施例2的CGRP拮抗劑。ΒΡ數據係藉由臂袖套測 量於超過20分鐘期間得到之中間値±標準差。 -474-Siney L, Lippton H, Hyman A, Kang-Chang J, Brain S D. Interction of human adrenomedullin 13-52 with calcitonin gene-related peptide receptors in the microvasculature of the rat and hamster. Br J Pharmacol. 1 9 95 Feb; 114 (3): 592-7; Hall JM, Brain SD. Interaction of amylin with calcitoning gene-related peptide receptors in the microvasculature of the hamster cheek pouch in vivo. Br J Pharmacol. 1999 Jan ; 126 ( 1 ) : 280- 4; and Doods H, H a ] 1 ermayer G, W u D, Entzeroth M, Rudolf K, Engel W, Ebei. lein W. Pharmacological profile of BIBN4096BS, the -471 - (467) 1284534 first selective small molecule CGRP - Receptor antagonist. Br J Pharmacol. 2000 Feb ! 129 (3) · 420-3 does not have the salient features of the method of the invention. In the table below, the results are expressed as follows: WS25%; 25&lt;XS50%; 50% &lt;75%; Ζ &gt; 75%. Table 6. Inhibition of CGRP-induced snow in non-human primates (eg, common cockroaches). Increase in facial blood flow in Doppler facial vesicles in non-human primates via CGRP (intravenous (iv) injection, 1 0 / / g / kg) Induced inhibition of Doppler facial blood flow increase (%) Example 0·01 mg/kg, iv 0.03 mg/kg, iv 0·1 mg/kg, iv 0.3 mg/kg, iv lmg /kg, iv 2 j WXXYZ 6 Z 16 Y 69 Y zha CGRP (8-37) z 25% ; 25% &lt;50%; 5 0% &lt;75%;Z&gt; 75% See Figure 5. CGRP antagonist The effect on the blood pressure of non-human primates. [Simple illustration] -472 - (468) (468) 1284534 Figure 1. Schild analysis in the absence (real square) and the presence of (all other) CGRP antagonists (Example 2) increased concentration (from left to right) In the case of a dose response to cAMP production stimulated by CGRP. The inset is a log of S (dose ratio - 1 ) (Y-axis) versus log (antagonist (Example 2) concentration) (X-axis) Schild plot: slope = 0.94, Kb = 0.16 Μ. . Figure 2. Direct confirmation of the replacement of intracranial artery dilatation in the murine facial bloodstream. Intravenous delivery of ha CGRP in the middle meningeal artery diameter and murine facial blood flow (left and right striped bars, respectively) induced a comparable increase (Based on 1 to 120%). The measurement of the previous treatment with the peptide antagonist CGRP (8-37) resulted in a 50% inhibition of the subsequent intravenous h a CGRP delivery (solid column). The intracranial artery diameter and facial blood flow were measured simultaneously for each animal (n = 5 rats). The data system is 値±standard deviation, *ρ&lt;〇·〇5, **ρ&lt; 0·01 pairs correspond to individual h a CGRP. Figure 3. Non-human primate laser Doppler facial blood flow h a CGRP Qi! 1 volume response for non-human primates (such as common ticks) delivery ha CGRP induced depends on the dose of the laser D 0 P P1 e r facial blood flow increase. An increasing dose of h a CGRP was delivered to the animals (η = 6) at 30 minutes. The data is based on the peak value of the change in the standard 値±standard deviation, and each animal is used as its own control group. Figure 4. CGRP-induced changes that inhibit non-human primate facial blood flow prior to ha CGRP (striped column). Delivery of novel CGRP antagonists -473- (469) 1284534 (Example 2) (solid column) Depending on the dose, inhibition of laser Doppler• facial blood flow through CGRP-induced increases. The carrier (blank column) has no effect. The data is in the middle of the standard deviation of the soil (n = 5 to 6 primates / groups). *p&lt; 0.05 compared to CGRP alone. Figure 5. The effect of CGRP antagonists on non-human primate blood pressure is inversely proportional to the inhibitory dose of primate facial blood flow (see Figure 4). The CGRP antagonist of Example 2 has little effect on blood pressure ( Parallel study of individual animals, η = 6). Animals were replied to the CGRP antagonist of Example 2 at intervals of 20 minutes. The ΒΡ data is measured by the arm cuff to determine the intermediate 値 ± standard deviation over a period of more than 20 minutes. -474-

Claims (1)

1284534 - ^(年2^义9修(更)正本 公告本 申請專利範圍 附件2A :第93 1 3 705 2號專利申請案 中文申請專利範圍替換本： 民國96年2月8日修正 1. 一種化合物，其係選自 (±) — 3— (3 —氰基一1H — D 引哄一5— 基）一 2— { 〔4一（2_ 酬基一 1，4 —二氫一 2H —喹 D坐啉一 3— 基）— 哌啶一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸甲酯； (±) — 4— (2— 酮基一1，4_ 二氫一 2H —喹唑啉一 3 _基）—哌啶—1 一羧酸〔2 —〔 1，4，〕聯哌啶一 1 - 一 基—1 一 （3 —氰基一 1H_U引卩朵—5 —基一甲基）—2_酮 基一乙基〕一釀胺； (±) — 4— (2— 酮基一1，4 —二氫一 2H —喹唑啉一 3 -基）—哌啶—1 一羧酸〔2 -〔 1，4 &gt;〕聯哌啶一 1 - 一 基一1 (3 —氰基_7 —甲基一 1H — Π引除一 5 —基一甲基） —2—酮基一乙基〕—醯胺； (土）一 3— (7 —異丙基一 1Η —吲唑一5 —基）一2 — { 〔4一（2__基一 1’4一二氫一2Η- 陸 D坐啉—3 —基） 一哌啶一 1 一羰基〕—胺基} 一丙酸甲酯； (±) — 4— (2 — 酮基一 1，4 —二氫一 2Η— 喹唑啉一 3 -基）一哌啶—1 一羧酸〔2 —〔 1，4，〕聯哌啶一 1 - 一 基一 1(7 —異丙基一 1Η-吲唑—5 —基一甲基）—2 —酮 基—乙基〕—醯胺； (±) — 4— (2 —酮基一1，4 —二氫一2Η —喹唑啉一 1284534 3 —基）—哌啶—1 一羧酸〔2 —〔 1，4 /〕聯哌啶—1 / — 基一 1(7 —乙基一 1H —吲唑一5 —基一甲基）—2 —酮基 一乙基〕一醯胺； (±) — 4— (2，2 — 二酮基一1，4一 二氫一2H — 2λ6 —苯並〔1，2，6〕噻二曉—3 —基）一卩肢11 定—1—竣 酸〔2 — 〔 1，4 /〕聯哌啶一1 / —基一1 ( 7 —甲基—1 Η —ρ引D坐一 5 —基一甲基）—2 —醒基一乙基〕一釀胺；1284534 - ^(Year 2^义9修(more) 正本公告 This application is within the scope of Patent Attachment 2A: No. 93 1 3 705 No. 2 Patent Application Replacement of Chinese Patent Application: Amendment of February 8, 1996 a compound selected from the group consisting of (±) - 3 - (3 - cyano - 1H - D - 哄 - 5 - yl) - 2 - { [4_(2_(2_(2)) D is a porphyrin-3-yl)-piperidin-1 carbonyl]monoamine} methyl propionate; (±) — 4—(2-keto-1,4-dihydro-2H-quinazoline 3 _ yl)-piperidine-1 monocarboxylic acid [2-[1,4,]bipiperidinyl-1-yl-l-(1 -3 -cyano-1H_U 卩 — -5-yl-methyl) —2-keto-ethyl-mono-amine; (±) — 4—(2-keto-1,4-dihydro-2H-quinazoline-3-yl)-piperidine-1 monocarboxylic acid [2- [1,4 &gt;]bipiperidin-1- 1 -yl-1 (3-cyano-7-methyl-1H-oxime-extracted 5-yl-monomethyl)-2-keto-one Ethyl]-decylamine; (soil)-3-(7-isopropyl- 1 Η-carbazole-5-yl)- 2 — { [4 2__基一1'4-dihydro-2-ylidene-L-D-spinolin-3-yl)-piperidinyl-1-carbonyl]-amino}methylpropionate; (±) — 4— (2 — ketone 1,1,4-dihydro-2-indole-quinazoline-3-yl)-piperidine-1 monocarboxylic acid [2-[1,4,]bipiperidin-1 -yl-1(7-iso) Propyl-1 Η-carbazole-5-yl-methyl)-2-keto-ethyl]-decylamine; (±) — 4—(2 —keto-1,4-dihydro-2Η-quin Oxazoline-1284534 3-amino)-piperidine-1 monocarboxylic acid [2-[1,4/]bipiperidin-1/-yl-1 (7-ethyl-1H-indazole-5-yl) Methyl)-2-keto-ethyl-monoamine; (±) — 4—(2,2-diketo-1,4-dihydro- 2H-2λ6-benzo[1,2,6 〕 thiadipine-3-yl) a sacral limb 11 determinate -1 - decanoic acid [2 - 〔 1,4 /] thiapiperidin-1 / - yl 1 (7 - methyl - 1 Η - ρ D Sitting on a 5-amino-methyl)-2-awag-ethyl-mono-amine; (±) — 4- (2，2 —二酮基一1，4一 二氫一2Η — 2λ6 —苯並〔1，2，6〕嚷二曝一 3 —基）—峨Π定一1—竣 酸〔2 —〔 1，4 /〕聯哌啶—1 / —基一 1 ( 7 -乙基—3 -甲基—1Η—吲唑一 5 —基—甲基）一 2—酮基一乙基〕一 醯胺； (土）一 2 — 〔4 — (6 —氛基一2 —醒基一1，4 — 一 氣 —2Η -喹唑啉一 3 -基）—哌啶一 1 一羰基〕—胺基〕一 3 —(7 —甲基一 1Η —吲唑—5 —基）一丙酸甲酯； (土）一 4 — (6 —氯基 一 2 —顕1 基一1，4 — 一·氨 一 2Η 一嗤D坐啉—3 —基）—峨Π定一 1 一簾基{2-〔1，4 〕聯 哌啶——基一1— (7 —甲基一1Η —吲唑—5—基—甲 基）一 2—酮基一乙基} 一醯胺； (土）一 4 — ( 2 —醒基一1，2，4，5 —四氨一苯並〔d 〕〔1，3〕二氮雜罩一 3 —基—1—羧酸{2—〔1，I〕 聯哌啶—1 / 一基—1 — ( 7 —甲基一1 Η —吲唑—5 —基— 甲基）—2—酮基一乙基} 一醯胺； (土）一 4 一 （6 —經基一2 —嗣基一1，4 — —_* 氣一2 Η -2- 1284534 一喹唑啉_ 3 -基）—哌啶一 1 一羧酸{ 2 —〔 1，4 &gt;〕聯 哌啶一—基一1— (7 —甲基一1H —吲唑—5 —基—甲 基）一 2—酮基—乙基}—醯胺； (土）一 4 一 （8 —甲氧基一2 —醒基一1，4 — 一^氨一 2H —喹唑啉—3 -基）一哌啶—1 一羧酸{2—〔1，4&gt;〕 聯峨B定—1 —基—1 — (7 —甲基一 1 Η - D引D坐—5 —基— 甲基）一2—酮基一乙基}—醯胺；(±) — 4- (2,2-diketo-1,4-dihydro- 2Η-2λ6-benzo[1,2,6]嚷 two-in-one 3-base)—峨Π定一一— Tannic acid [2-[1,4/]bipiperidinyl-1/-yl-1 (7-ethyl-3-methyl-1 oxazol-5-yl-methyl)- 2-keto-one Ethyl]monodecylamine; (soil)-2 - [4 - (6 - aryl group - 2 - awake - 1,4 - one gas - 2 quinone - quinazoline-3-yl) - piperidine - 1 - carbonyl 〕 -Amino]-3 - (7-methyl- 1 - oxazol-5-yl) methyl propionate; (soil) - 4 - (6 - chloro- 2 - 顕 1 benzyl - 1, 4 —一·氨一Η2Η一嗤D sitting porphyrin —3 —yl”—峨Π定一一一一基基 {2-[1,4 ]bipiperidinyl—yl-1-(7-methyl-1Η) Oxazole-5-yl-methyl)-2-oxo-ethyl} decylamine; (soil)-4-(-2) awake-1,2,4,5-tetraamino-benzo[d 〕 [1,3]diazepine-3-3-yl-1-carboxylic acid {2-[1,I]bipiperidin-1/yl-1-(7-methyl-1 hydrazine-carbazole- 5 —yl—methyl)—2 Ketoethyl-ethyl}-indenylamine; (soil)-four-one (6-trans-base-2-indolyl-1,4--_* gas-2 Η-2- 1284534-quinazoline _3-yl )-piperidin-1 monocarboxylic acid {2-[1,4&gt;]bipiperidinyl-yl-1-(7-methyl-1H-indazole-5-yl-methyl)-2-one —-ethyl}-decylamine; (soil) 1-4 (8-methoxy-2, awake-1,4-a-amino-2H-quinazoline-3-yl)-piperidine-1 Monocarboxylic acid {2—[1,4&gt;] 峨B定-1—yl-1—(7-methyl-1 Η-D-D-S-5-yl-methyl)-2-keto-one Ethyl}-decylamine; (土）一 4 — (8 —氯一2 —嗣基一1，4 — —•氨一2H — 喹唑啉一 3 —基）一哌啶一 1 一羧酸{ 2 -〔 1，4 /〕聯哌 Π定一 1 一基一 1— (7—甲基一1H—D引D坐—5 —基—甲基 )一 2 —酮基一乙基}—醯胺； (±) — N— ( 3 - (7— 乙基 一3— 甲基一1H —吲唑一 5 —基）—1 一酮基一 1— (4—(峨D定—1—基）哌D定—1 — 基）丙—2—基）一 2 ，3 —二氫一 2 —酮基螺—（峨 啶一 4，4 &gt; 一喹唑啉）一 1 一羧醯胺；(soil) a 4-(8-chloro-2-(indolyl)-1,4-indolyl-2H-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid {2-[1,4/联 Π Π 一 1 1 一 1 — — — — — — — — — — 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 —( 3 - (7-ethyl-3-methoxy- 1H-carbazole-5-yl)- 1 1-keto- 1 - (4-(峨D-1,4-phenyl)piperidin-1 - (2) phenyl-2-yl)- 2,3-dihydro-2-oxoyl-spiro-(acridine-4,4&gt;-quinazoline)-mono-carboxamide; (土）一 N — (3 — (7 —乙基一3 —甲基一1H — 口引口坐一 5—基）—1 一酮基—1— (4一（峨B定一 1 一基）峨D定一 1 — 基）丙一 2 —基）—2，4_二氫—2 —酮基螺—（哌H定— 4，4&gt;— 1H —苯並〔d〕 〔1，3〕噁嗪）—1 一羧醯胺； (±) — N— (3— (7 —乙基一1H —吲唑一5 —基）一 1— (6，7 —二氫—1H —吡唑並〔4，3— c〕吡啶—5(4H )—基）一1 —酬基丙—2 —基）—4 — (1，2 — 一^氨 一 2 — 酮基喹唑啉一 3 ( 4H ) -基）哌啶一 1 一羧醯胺； (土）一 N — (3 — (7 —乙基一1 Η — D 引口坐一5 —基）一 -3- 1284534 1一（6，7 — 二氫—7，7 —二甲基一1H —吡唑並〔4，3— c 〕吡啶一 5(4H) -基）—1—酮基丙一 2-基）一4一（1 ，2 — _*氯一2 —酬基嗤哩琳一 3 (4H) -基）脈B定—1 一 羧醯胺； (土）一甲基 2— (4— (8 —氣一1，2 —二氮一2 —酬 基喹唑啉一 3 ( 4H ) -基）哌啶一 1 一羧醯胺基）—3 -（ 7—甲基一1H—吲唑—5 —基）丙酸酯；(土)一N — (3 — (7 —ethyl-3-methoxy- 1H — mouth-in-the-spot 5-quinone)—1 keto-l—(4—(峨B定一一一基峨D定一1 — base) propan-2-yl) — 2,4_dihydro-2-keto-yl-spiro-(piperidin-1,4&gt;-1H-benzo[d][1,3 Oxazine)-1 carboxamide; (±) — N—(3—(7-ethyl-1H-indazole-5-yl)-1-(6,7-dihydro-1H-pyrazole And [4,3-c]pyridine-5(4H)-yl)-1-re-propionyl-2-yl)-4(1,2-a-amino- 2-ketoquinazoline-3 4H)-yl)piperidine-1-carboxycarboxamide; (soil)-N-(3 - (7-ethyl-1 Η-D-spins sit a 5-base)--3- 1284534 1 one (6 ,7-dihydro-7,7-dimethyl-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5(4H)-yl)-1-ketopropan-2-yl)-4-1 1 , 2 — _ * Chlorine 2 - Responsive 嗤哩 一 一 3 3 (4H) - yl) B set -1 carboxamide; (soil) monomethyl 2 - (4 - (8 - gas - 1 , 2 - dinitrogen-2 - fenyl quinazoline-3 ( 4H ) -yl a piperidine-1 carboxylamido)-3-(7-methyl-1H-indazole-5-yl)propionate; (±) — 4— (8 —氣一1，2— _*氨一2 —醒基嗤口坐咐一 3(4H)—基）—N— (3— (7 —甲基一1H —吲唑—5 —基 )—1—酬基一 1— (4一（岐D定一 1—基）喊D定—1—)丙 一 2 -基）哌啶一 1 一羧醯胺； (±) —4一 （8 —氟一1，2—二氫一2 —酮基喹唑啉一 3(4H)—基）—N— (3— (7— 甲基—1H —吲唑—5 —基 )—1 一嗣基—1 一（4 —苯基岐嗦一 1—基）丙—2-基） 哌啶一 1一羧醯胺；(±) — 4— (8—Gas-1, 2— _*Ammonia-2—Wake-up 咐 咐 咐 3 3 (4H)—Base—N—(3—(7 —Methyl-1H—吲Azole-5-yl)-1-----(4)(岐D定一一-基) shouting D--1-)propan-2-yl)piperidine-1-carboxycarboxamide; ) —4—(8-fluoro-1,2-dihydro-2-phenothazinoline-3(4H)-yl)-N—(3-(7-methyl-1H-carbazole-5) Base)-1 monomethyl-l-(4-phenylindole-1-yl)propan-2-yl)piperidine-1-carboxycarboxamide; (土）一 4一 （8 —氣一1，2— 一·氯一 2 —醒基唾口坐琳一 3 ( 4H )—基）一 N— (1 -（4— (4 —氟苯基）哌嗪—1 一基）—3 — (7 -甲基—1H — Π引哩—5 —基）—1 —嗣基 丙一 2 —基）哌啶一 1一羧醯胺； (±) — 4— (8 —氟一1，2 —二氣一2—酮基喹唾琳一 3 ( 4H )—基）一 N— (1— (4— (2 —氟苯基）哌嗪—1 —基）—3— (7-甲基—1H —吲唑—5 —基）一1—酮基 丙—2 -基）哌啶一 1 一羧醯胺； (±) —4— (8—氟—1，2 —二氫一 2 —酮基喹唑啉一 -4- 1284534 3(4H) _ 基）一N— (3— (7 —甲基一 1H—吲唑一5 —基 )一 1 一酮基一（4 —鄰甲苯基哌嗪一 1 一基）丙—2-基） 哌啶一 1 一羧醯胺； (土）一甲基 2 — (4 — （8 —氣一1，2 —二氨一2 —嗣 基喹唑啉一 3 ( 4H ) -基）一哌啶一 1 一羧醯胺基）一 3 -(7 —乙基—3 —甲基一 1H —吲唑一 5 —基）丙酸酯； (±) — N— (3— (7 —乙基一3 —甲基一1H —吲唑一(土)一四一(8—气一1,2—一·氯一二 — 醒基唾口坐琳-3 ( 4H )—基)-N—(1 -(4—(4-fluorophenyl) Piperazine-1 mono)-3(7-methyl-1H-indole-5-yl)-1-mercaptopropan-2-ylpiperidine-1-carboxycarboxamide; (±) — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — Fluoryl-1,2-dihydro-2-ketoquinazoline--4- 1284534 3(4H) _yl)-N-(3-(7-methyl-1H-indazole-5-yl)- 1 monoketo-(4-o-tolylpiperazine-l-yl)propan-2-yl)piperidine-l-carboxycarboxamide; (soil) monomethyl 2 - (4 - (8 - gas - 1 ,2-diamino-2-nonylquinazoline-3(4H)-yl)-piperidine-1-carboxycarboxamide)-3-(7-ethyl-3-methyl-1H-carbazole a 5-propionate propionate; (±) — N— ( 3-(7-ethyl-3-methyl- 1H-carbazole- 5 —基）—1—嗣基—1— (4—(脈H定—1—基）峨D定一1 一 基）丙—2 —基）—4一（8-氟一 1，2 —二氫—2 —酮基唑 琳一 3 (4H) - Β]βΠ定一 1 一竣釀胺； (±) — N— (R) — 3— (2—嗣基一二氯一苯並Β惡口坐 —6-基）一 1—醒基一 1— (4一（峨D定一 1 一基）峨D定一 1 —基）丙一 2 —基）—4— (8 - 氟（―1，2—二氫—2 —酮基 喹唑啉一 3 ( 4Η ) —基）哌啶一 1 一羧醯胺； (±) - Ν — ( 3 - (7— 甲基一1Η—吲唑一5 —基）一5 —基)—1—嗣基—1—(4—(脉H定-1—基)峨D定一一一基)丙-2—基)—4一(8-Fluor-1,2 — Dihydro-2-ketozoline-3(4H)-Β]βΠ定一一一竣竣amine; (±) — N—(R) — 3—(2-indenyl-dichloro-benzopyrene恶口坐—6-基)一一—醒基一一—(4一(峨D定一一一基)峨D定一一基基) 2-2-)) 4—(8 - Fluorine ―1,2-dihydro-2-ketoquinazoline-3(4Η)-yl)piperidine-1-carboxycarboxamide; (±) - Ν — ( 3 - (7-methyl-1 Η-吲) Azole-5-based) 1—酮基—1— (4—(哌啶一 1 一基）哌啶—1—基）丙一 2 —基）—8 —氟一 2 ，3 —二氫一 2'—酮基螺—（哌 啶—4，4 / 一喹唑啉）—1 —羧醯胺； (土）一 4— (8 —氣一 1’ 2 — 一·氨一 2，4 —二醒基唾 唑啉—3(4Η)—基）—Ν— （3— (7—甲基—1Η —吲唑 —5 —基）一 1 一酮基—1 一（4—(哌啶一 1 一基）哌啶一 1 —基）丙一 2-基）哌啶一 1 一羧醯胺； N— ( (R) — 3— (2-(三氟甲基）一1Η —苯並〔d 〕咪唑一 5-基）—1 一酮基—1 一（4一（哌啶一 1—基） -5- 1284534 脈Π定—1—基）丙一 2-基）—4一（1，2-二氫—2 —酮基 喹唑啉一 3 ( 4H ) 一基）哌啶一 1 一羧醯胺； N— ( (R) — 1— （二甲基氨基甲醯基）一2— (2 — (三氟甲基）一 1H—苯並〔d〕咪唑一 5—基）乙基）一4 一 （1，2 —二氫一 2 —酮基喹唑啉一3 ( 4H ) -基）哌啶 一 1 —羧醯胺； (R) —甲基2 —（4— (1，2 —二氫一2—酮基喹唑啉 -3 ( 4H ) 一基）哌啶—1 一羧醯胺基）—3— (2，3 —二 氫一 2 —酮基一 1H-苯並〔d〕咪唑一 6—基）丙酸酯； N — ( ( R ) — 3 — (2，3 - 一 氯—2 - 嗣基—1H —苯 並〔d〕味哗—6 —基）一 1 一嗣基一1(4 —脈D定一 1 —基） 哌啶—1—基）丙一 2 —基）—4— (1，2 —二氫—2-酮基 喹唑啉—3 ( 4H ) 一基）哌啶一 1 一羧醯胺； N— ( (R) — 1—(二甲基氨基甲醯基）一2—（2, 3 — 一氨一2 —酮[基—1H —苯並〔d〕味卩坐—6—基）乙基 )—4— (1，2 —二氧—2 —酮[基唾哩琳—3(4H) - 基） 哌啶一 1 一羧醯胺； N — ( ( R ) — 3 — (2’ 3 — _•氯 一 2 —嗣基一1 Η —苯 並〔d〕咪唑—6-基）一1—酮基一1(4 —哌啶一1—基） 哌啶—1—基）丙—2- 基）一4一（2，，3&gt; —二氫一 2, —酮基螺（哌啶—4，一（1H)—喹唑啉）羧醯胺； 4— ( 1，2 —二氫—2，4 —二酮基喹唑啉—3 (4H) —基）—N— ( (R) — 3— (7 —甲基—1H —苯並〔d〕〔 1’ 2’ 3〕二哗—5 一 基）—1 —醒基 一 1 — (4 —(峨 B定一1 -6 - 1284534 一基）哌啶一 1 一基）丙一 2-基）哌啶一 1 一羧醯胺； (R) — 4—（2— 酮基—1，4一二氫 一 2—喹唑啉一 3 一基）—峨B定一1—竣酸〔2-（4一環己基—B麼嗪—1 一基 )一 2 —酮基—1 一（2 —酮基一 2，3 —二氫—苯並噁唑—6 一基甲基）一乙基〕一醯胺； (R) — 4 — (2 —嗣基一 1，4 —二氯—2 —嗤哇琳 一 31-keto-l-(4-(piperidinyl-1-yl)piperidin-1-yl)propan-2-yl)-8-fluoro-2,3-dihydro-2'-keto-snail- (piperidine-4,4/quinazoline)-1 carboxycarbamide; (soil)-4-(8-gas-1'2-a-ammonia-2,4-bis-isoxyl-thiazoline- 3(4Η)-yl)-Ν-(3—(7-methyl-1Η-carbazole-5-yl)-1-one-keto--1-(4-(piperidine-1-yl)piperidine- 1 —yl)propan-2-yl)piperidine-1-carboxycarboxamide; N—((R)—3-(2-(trifluoromethyl)-1Η-benzo[d]imidazole-5-yl )-1 monoketo-l-(4-(piperidinyl-1-yl)-5- 1284534 Π Π — -1 -yl) propyl-2-yl)- 4-(1,2-dihydro-2 - ketoquinazoline-3(4H)-yl)piperidine-1-carboxycarboximine; N-((R)-1(dimethylaminomethylmethyl)-2-(2-(trifluoro) Methyl)-1H-benzo[d]imidazolyl-5-yl)ethyl)-tetra-(1,2-dihydro-2-ketoquinazoline-3(4H)-yl)piperidine-1 - Carboxylamidine; (R) - Methyl 2 (4-(1,2-dihydro-2-ketoquinazolin-3(4H)-yl) piperidine-1 monocarboxyguanidino)-3(2,3-dihydro-2-oxanone一1H-benzo[d]imidazolyl-6-yl)propionate; N — ( ( R ) — 3 — (2,3 -monochloro-2-indolyl-1H-benzo[d] miso —6 —基)一一一嗣基一1(4—脉脉定一一基基) piperidine-1-yl)propan-2-yl)-4(1,2-dihydro-2-keto) A quinazoline-3(4H)-yl)piperidine-1-carboxycarboxamide; N-((R)-1-(dimethylaminomethylmethyl)-2-(2,3-monoamine 2-ketone [yl-1H-benzo[d]miso-sodium-6-yl)ethyl)- 4-(1,2-dioxy-2-keto-[[indolyl]-(3H)-yl Piperidine-1-carboxycarboxamide; N — ( ( R ) — 3 — (2′ 3 — _• chloro- 2 - fluorenyl-1 hydrazine-benzo[d]imidazole-6-yl)-1- Ketosyl-1(4-piperidinyl-1-yl)piperidinyl-1-yl)propan-2-yl)-4-yl (2,3&gt;-dihydro-2,-ketospiro(piperidine- 4, one (1H)-quinazoline)carboxamide; 4— (1 2-dihydro-2,4-dione quinazolin-3(4H)-yl)-N-((R)-3-(7-methyl-1H-benzo[d][1' 2 '3〕 二哗—5 一基)—1 — 醒基一1 — (4 —(峨B定一1 -6 - 1284534-基基)piperidin-1-yl)propan-2-yl)piperidine 1 carboxy oxime amine; (R) — 4 —(2-keto-l,4-dihydro-2- quinazoline-3 yl)—峨B-一一1-竣酸[2-(4一环Hexyl-B-oxazine-1 mono-)-2-keto-l-(2-keto- 2,3-dihydro-benzoxazole-6-ylmethyl)-ethyl]monodecylamine; (R) — 4 — (2 — fluorenyl-1,4-dichloro-2—嗤哇琳-3 一基）一峨陡一 1 一竣酸〔2-（4 一異丙基一峨嗦—1 一基 )一 2—酮基—1— (2 —酮基一 2，3-二氫一苯並噁唑—6 一基甲基）一乙基〕一醯胺； (R ) — N — ( ( R ) — 3 一（2 —酬基 一 2，3 — __•氯— 苯並噁唑—6 —基）—1—酮基一 1— (4一哌啶一 1 一基） 峨Π定一 1 一基）丙一 2-基）一 2，4一二氣一 2 —嗣基螺 —(哌啶—4，4 / — ( 1 Η )—苯並〔d〕 〔 1，3〕噁嗪） 一 1 一羧醯胺； (R ) — N — ( (R) — 3 — (2 —銅基 一 2，3 — 一 氯—One base) one 峨 steep one 竣 竣 acid [2-(4 isopropyl 峨嗦 -1 -yl) 2- keto- 1 - (2-keto- 2,3-dihydro-benzene And oxazole-6-ylmethyl)-ethyl]monoamine; (R) — N — ( ( R ) — 3 — (2 — 2 — 3 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 6 —yl)—1—keto- 1—(4-piperidin-1—yl) 峨Π1–1) phenyl-2-yl)-2,4-12 gas-2 嗣 snail— (Piperidine-4,4/-(1 Η)-benzo[d][1,3]oxazine)-1-carboxylic amide; (R) — N — ( (R) — 3 — (2 — Copper-based 2,3 - monochloro- 苯並D惡哇一 6 -基）—1 一酬基一 1 — (4 —環己—1 一基） 哌嗪—1—基）丙—2 —基）一2，4 —二氫一 —酮基螺 —(哌啶一 4，4 — — ( 1Η )—苯並〔d〕 〔 1，3〕噁嗪） 一 1 —竣醯胺； (R ) — N 一（ （R) — 3 — (2 —嗣基—2，3 — _^氯 _ 苯並螺哩—6 —基）—1—酮[基—1_ (4—(丙—2 —基） 一脈嗦—1 一基）丙—2-基）一 2，4 —二氨—2 —醒基 螺—（哌啶—4，4 &gt; — ( 1Η )—苯並〔d〕 〔 1，3〕噁嗪 )一 1 一羧醯胺； 1284534 (R ) — N— ( ( R ) — 3— ( 2 —酬基—2，3 — _* 氨— 苯並螺哇一 6 -基）一 1 一醒基一 1 一（4 一（脈D定—1 —基 )哌啶—1 一基）丙一 2-基）一2，4一二氫——酮基 螺一（哌啶一4，4 — 一（ 1 Η ) —喹唑啉）—1 一羧醯胺； (R ) — N— ( (R) — 3 — (2 —酬基—2，3 — __•氨—Benzo D is a 6-yl)-1 (1 -cyclohexyl-1)piperazine-1-yl)propan-2-yl)-2,4-dihydro- Ketosyl-(piperidin-4,4-(1Η)-benzo[d][1,3]oxazine)-1-decylamine; (R)-N-((R)-3 (2 - fluorenyl- 2,3 - _^chlorine _benzoxanthene-6-yl)- 1-ketone [yl-1_(4-(prop-2-yl)- 嗦--1 yl) —2-yl)- 2,4-diamino- 2 —whenyl-spiro-(piperidin-4,4 &gt; —( 1Η )-benzo[d][1,3]oxazine)-1-carboxylate Indoleamine; 1284534 (R) — N—(( R ) — 3— ( 2 — reward base — 2, 3 — _* ammonia — benzo- oxo-a 6-yl group — 1 1 awake base 1 1 (4 (P. D. 1-yl) piperidine-1 mono)propan-2-yl)- 2,4-dihydro-keto-syl-(piperidin- 4,4- 1 (1 Η) — Quinazoline)-1 carboxamide; (R) — N— ( (R) — 3 — (2 — reward — 2, 3 — __• ammonia— 苯並噁唑一 6-基）一1 一酮基一 1 一（4—(環己—1—基 )哌嗪一 1—基）丙—2-基）一 2，4一二氫——酮基 螺一（哌啶一 4，4 &gt; _ ( 1 Η ) —喹唑啉）—1 —羧醯胺； (R ) — Ν — ( ( R ) — 3 — (2 —醒基—2，3 — __* 氯— 苯並噁唑—6-基）—1 一酮基—1— (4—(丙一 2-基） 哌嗪—1 一基）丙—2 —基）一 2，4一二氫一 2，—酮基螺 一（峨D定一 4，4 — (1Η) —嗤D坐琳）一 1—竣釀胺； (R) — 4— (2 —酮基—1，4 —二氫—2Η—唾唑啉—Benzooxazole-6-yl)-1-one keto-l-(4-(cyclohexyl-1-yl)piperazine-l-yl)propan-2-yl)- 2,4-dihydro- Ketosyl spiro(piperidin-4,4 &gt; _(1 Η)-quinazoline)-1-carboxamide; (R) — Ν — ( ( R ) — 3 — (2 — 醒基-2 , 3 — __* chloro-benzoxazole-6-yl)-1 monoketo-l-(4-(propan-2-yl)piperazine-1 mono)propyl-2-yl)-2 4-dihydro- 2,-keto-based snail-(峨D定一4,4 — (1Η)-嗤D sitting on the Lin)-1—an amine; (R) — 4— (2 —keto--1 , 4 - dihydro-2 quinone - thiazoline - 3 -基）一哌啶一 1 一羧酸〔2 —〔 1，4 /〕聯哌啶—1 / — 基—1 一（4 —氯一 2 —酮基—2，3 —二氫—苯並噁唑—6 — 基甲基）一 2 —酮基一乙基〕一醯胺； (R) — 4 一（2 —釀[基 一 1 ’ 4 — 一 氯—2 Η — 嗤哇琳— 3 —基）—哌啶—1 一羧酸〔2 —〔 1，4 &gt;〕聯哌啶—1 &gt; 一 基一 1— (5—氯—2 —嗣基—2，3 —二氯—苯並Β惡卩坐—6 — 基甲基）一 2—酮基一乙基〕一醯胺； (R ) 一 4 一（2 —酬基 一 1，4 — 一^氨—2Η — 唾哇琳— 3 —基）一哌啶一 1 —羧酸〔2 —〔 1，4 &gt;〕聯哌啶—1 —— 基—1 一（4 —漠—2 —醒基一 2，3 —二氯—苯並D惡嗤—6 — 基甲基）一 2—酮基一乙基〕一醯胺； -8- 1284534 (R) — 4 — ( 2 一 醒基一1，4 — 一.氨—2H —嗤 D坐琳一 3 -基）一哌啶一 1 一羧酸〔2 —〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / — 基—1_ (5 —漠—2 —醒基一 2，3 —二氨—苯並D惡哇—6 — 基甲基）一 2—酮基一乙基〕一醯胺； (R) — 4 — (2 —酬基—1，4 — 一 氯—2H —嗤 D坐琳一 3 —基）一哌啶一 1 —羧酸〔2 —〔 1，4 /〕聯哌啶—1 / — 基—1— (4 —碘—2—酮基一 2，3 —二氫—苯並噁唑—6 — 基甲基）一 2-酮基一乙基〕一醯胺； φ —N — （1—节基—2 —經基一乙基）—2— (7 —甲基 一 1 Η — D引ΰ坐—5 —基甲基）—4 —嗣基—4 —〔1 ，2 — 一氯—2 —嗣基螺一〔4Η — 3 ，1—苯並螺曉—4，4 一哌啶基〕丁醯胺； (±) — Ν— (1—苄基一2 —羥基一乙基）一2 — （7 一甲基一 1Η—吲唑一5 —基甲基）一4 —酮基一4— 〔4 — (2 —酮基一 1，4 —二氫一 2Η—喹唑啉一 3 -基）一哌啶 一 1—基〕一丁醯胺； φ (±)—苯基一乙酸Ν — { 2 — (7 —甲基一 1Η — 口引 唑—5 —基甲基）—4 —酮基—4—〔4— (2 —酮基一1，4 一二氫一 2Η —喹唑啉—3 —基）一哌啶一 1—基〕一丁醯 胺} 一醯肼； (±) — 1— 〔1，4 〕聯峨11 定一1 —基一4一 〔4 — (8-氟一2 —酮基—1，4 —二氫一 2Η —喹唑啉—3 —基） —峨D定一 1 —基〕一2 — (7 —甲基一 1 Η — D引哩—5 —基甲 基）一丁一 1，4 —二酮； -9 - 1284534 (±) — 1— 〔1，4 〕聯脈 H定一1 —基一2— (7 — 甲基一 1 Η — Π引哗一 5 一基甲基）一 4 — [ 2 ，3 — 一·氨 一 2，一酮基螺一（哌啶一 4，4 / 一喹唑啉〕丁 — 1，4 — 二酮；3-(yl)-piperidine-1-carboxylic acid [2-[1,4/]bipiperidin-1/-yl-1(4-chloro-2-oxo- 2,3-dihydro-benzene And oxazole-6-ylmethyl)-2-keto-ethyl-monodecylamine; (R) — 4 one (2 — 2 [ 4 — 4 — 4 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 3-())-piperidine-1 monocarboxylic acid [2-[1,4&gt;]bipiperidin-1&gt; 1-yl-1-(5-chloro-2-pyridyl-2,3-dichloro —Benzene Β 卩 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — Wowline - 3 -yl)-piperidinyl-1 -carboxylic acid [2-[1,4 &gt;]bipiperidinyl-1)-yl-1 (4-moly-2-awake- 2,3- Dichloro-benzo D oxo-6-ylmethyl)-2-oxo-ethyl] decylamine; -8- 1284534 (R) — 4 — ( 2 awakening base 1,4 - one. Ammonia - 2H - 嗤D sitting on a 3-amino group - piperidine-1 carboxylic acid [2-[1,4 /]bipiperidin-1 / - base -1_ (5 - desert - 2 - awake one 2,3 - two - benzo D (w) - 6 - ylmethyl) 2- keto-ethyl] decylamine; (R) - 4 - (2 - valence - 1,4 - chloro - 2H - 嗤D sit琳-3-yl)-piperidin-1-carboxylic acid [2-[1,4/]bipiperidin-1/-yl-1-(4-oxo-2-keto- 2,3-dihydrogen - benzoxazole-6-ylmethyl)- 2-keto-ethyl] decylamine; φ - N - (1 - benzyl-2)-yl-ethyl) - 2 - (7 - A基一1 Η — D ΰ — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 4,4-piperidinyl]butanamine; (±) — Ν—(1-benzyl-2-hydroxy-ethyl)-2-(7-methyl-1 Η-carbazole-5-ylmethyl a 4-keto-yl 4-[4-(2-keto-1,4-dihydro-2-pyrimidinyl-3-yl)-piperidine-1-yl]butanthamine; φ ( ±)-Phenyl-p-acetate { — { 2 — (7 —Methyl- 1 Η — Oral azole—5-ylmethyl) — 4-keto- 4—[4-(2-keto-1,4-,4Dihydro-2-indole-quinazoline-3-yl)-piperidin-1-yl]-butanamine} one 醯肼; (±) — 1—[1,4 〕 峨11 定一一—基一4-[4-(8-Fluoro-2-(2-yl-1,4-dihydro-2Η-quinazoline-3-yl)-峨D-一一基-) 2-(7-methyl- 1 Η — D 哩 哩 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 7 —Methyl-1 Η — Π 哗 5 5 5 5 5 4 4 4 4 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 氨 氨 氨 氨 氨 氨 氨 氨 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( D--1,4-dione; (±) — 1— (4 一環己基一脈曉一1—基）一 2— (2 — 酮基—2，3 —二氫一苯並噁唑一 6—基甲基）—4—〔4一 (2 —酮基一 1，4 —二氫一 2Η-喹唑啉一 3 -基）—哌啶 —1—基〕—丁一 1，4—二酮； (±)— 1 — 〔1，4 〕聯岐11定一1 —基一2— (2 — 醒基—2’ 3 — 一氯一苯並Β惡哩一 6 一基甲基）一 4 —〔4 一 (2-醒基—1，4 — —•氮一 2Η —嗤哗琳—3 —基）—峨H定 一1一丁基〕一丁一1，4—二酮； (±)— 1— 〔1，4 〕聯峨11定一1 —基一2— (2 — 酮基一 2，3 —二氫—苯並噁唑—6—基甲基）一 4—〔2, ，3 — 一氧一 2 -酮I基螺一（岐B定—4，4 —喹哇琳）(±) — 1—(4-cyclohexyl-pulmonary-1-yl)-2-(2-keto- 2,3-dihydro-benzoxazole-6-ylmethyl)-4-[4 (2 - keto-1,4-dihydro-2 quinazoline-3-yl)-piperidine-1-yl]-butyl-1,4-dione; (±)-1 - [1 , 4 〕 岐 岐 11 定 一 1 - 基 一 2 - (2 - 醒 基 - 2 ' 3 - chloro benzo benzoindole 6 6 - ylmethyl) a 4 - [4 a (2-awake —1,4 ——•Nitrogen-2Η—嗤哗琳—3—基)—峨H-一一一丁]一丁一1,4-dione; (±)— 1— [1,4 ]峨11定一1—基一2-(2 — keto- 2,3-dihydro-benzoxazole-6-ylmethyl)-4-[2,3-mono-2-one-one I-based screw one (岐B定—4,4—Quavalin) 〕一丁 — 1，4一 二酮； (±) — 1— (4 —環己基一脈曝一1—基）一2— (2 — 酮基—2，3—二氫—苯並噁唑—6 —基甲基）一4一〔 2，，3&gt; —二氫—2# —酮基螺—（哌啶—4，4，一喹唑 琳）〕丁 — 1，4 —二酮； (±) — 4— （2— 酮基一1，4 —二氫一 2H —喹唑啉一 3 —基）—哌啶一 1 一羧酸〔2-（4 一環己基—哌曉—1 一 基）一 1— (7 —甲基—1H —吲唑一 5 —基甲基）一2—酮 基一乙基〕一釀胺； -10- 1284534 (±) — 4— (2 —酮基一1，4 —二氫一2H —喹唑啉 _ 3 -基）一脈D定—1 一殘酸〔2—〔4— (4 一氟一苯基）— 脈嗦一 1—基〕—1— (7—甲基一1H—D引哩—5 -基甲基 )—2—酮基一乙基〕一醯胺； (±) — 3— (7 —甲基一1H —吲唑一5 —基）一2— { 〔4— (2 —酮基—1，4 —二氫—2H—喹唑啉—3 —基）— 哌啶一 1 一羰基〕一胺基〕一丙酸特丁酯；〕1 -1,4-dione; (±) - 1 - (4 - cyclohexyl one-pulse exposure - 1 - base) - 2 - (2 - keto-2,3-dihydro-benzoxazole —6 —ylmethyl)-4-yl [2,3&gt;-dihydro-2#-keto-spiro-(piperidin-4,4, quinazolin)] butyl-1,4-dione; (±) — 4—(2-ketal-1,4-dihydro-2H-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid [2-(4-cyclohexyl-piperazine-1) (1)-(7-methyl-1H-carbazole-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl-mono-amine; -10- 1284534 (±) — 4—(2-keto group a 1,4-dihydro-2H-quinazoline-3-yl)-a pulse D--1 a residual acid [2-[4-(4-fluorophenyl)- 嗦-l-yl]- 1-(7-methyl-1H-D 哩-5-ylmethyl)-2-keto-ethyl-monoamine; (±) — 3—(7-methyl-1H-carbazole 5-())- 2-{[4-(2-keto-l,4-dihydro-2H-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carbonyl]monoamine]-propionic acid Butyl ester (±) — 3— (7 —甲基一 1H —吲唑一5 —基）一2— { 〔4 — ( 2 —酬基 一 1，4 — 一·氨—2 Η — Β奎哩琳—3 —基）— 哌啶一 1 一羰基〕—胺基〕一丙酸1一甲基環己酯； (土）一 3 — (7 —甲基一1 Η —卩引口坐一5 —基)一 2 — { 〔4 — ( 2 一 酬基—1，4 — _氯—2 Η —嗤嗤琳 一 3 一 基）— 哌啶一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸 1 一氮雜一雙環〔2.2.2 〕辛一 3 -酯； (土）一 3 — ( 7 —甲基 一 1 Η — Π引哇一5 —基）一2 — {(±) — 3—(7 —Methyl-1H—carbazole-5-yl) 2- 2 — { 4 — ( 2 — 2 — 4 — 1 — Ammonia — 2 Η — Β奎哩琳 — 3-())-piperidin-1-carbonyl]-amino]-propionic acid 1-methylcyclohexyl ester; (soil)-3-(7-methyl- 1 Η-卩 坐 坐 坐 a 5-base ) 2 - { 〔 4 — ( 2 酬 基 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — Hetero-bicyclo[2.2.2] octyl- 3 - ester; (soil) 1-3 - (7-methyl-1 Η - Π 哇 一 5 5 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 〔4— (2 —酮基—1，4 —二氫—2Η —喹唑啉—3 —基）— 哌啶一 1—羰基〕—胺基} 一丙酸哌啶一 4一酯； (土）一 4 — ( 3 — (7 —甲基一1Η — D 引 口坐一5 —基）一 2— { 〔4一 （2 —酮基—1，4 —二氫—2Η —喹唑啉—3 — 基）一哌啶一 1 一羰基〕一胺基} 一丙醯氧基）一哌啶一 1 -羧酸特丁酯； (土）一 3 — (7 —甲基一1Η — D 引口坐一5 —基）一2 — { 〔4— (2 —酮基一 1，4一二氫—2Η —喹唑啉—3 —基）— 哌啶—1—羰基〕—胺基}—丙酸3，4，5，6 —四氫—2Η -11 - 1284534 一〔1，4 /〕聯吡啶—4 —酯； (土）一 3 — ( 7 一 甲基一1 Η — D 引口坐一5 —基）一2 — { 〔4 — (2 —醒基—1’4 — 一* 氨—2H — B奎哩琳 一 3 —基）— 哌啶一 1一羰基〕一胺基} 一丙酸 1 一二乙基胺基一 1一 甲基一乙酯； (士）一 3 — ( 7 —甲基一1 Η — D引哇一5 —基）一2 — { 〔4 — (2 —酬|基—1 ’ 4 — _^氣一2 Η —嗤哩卩林—3 —基）— 哌啶一 1 一羰基〕一胺基} 一丙酸 1，1一二甲基—2—苯 基一乙酯； (土）一 3 — ( 7 —甲基一1 Η — D引口坐一5 —基）一2 — { 〔4 — ( 2 一 嗣基—1 ’ 4 — 一^氣 一 2 Η —嗤 口坐琳 一 3 —基）— 哌啶—1 一羰基〕一胺基} 一丙酸 1，1 一二甲基—3-苯 基一丙酯； (±) - 3— (7 -甲基一1Η -吲唑一5 —基）一2- { 〔4 — ( 2 —酿[基—1 ’ 4 一 __* 氣—2 Η —嗤哗琳—3 —基）一 哌啶—1一羰基〕一胺基} 一丙酸乙酯 # (±) —1 一 （7 —甲基一1Η—吲唑一5—基甲基）一2 —〔1— Ρ比Π定一4 —基一甲基〕一2—嗣基乙基〕一 2 ， 3，—二氫一2^ —酮基螺—〔哌啶—4，4&gt; — (1Η)— 喹唑啉〕一 1 一羧醯胺； (±) — 1— (7 —甲基一1Η —吲唑一5 —基甲基）一2 一〔1 一卩比D定一4 —基—哌嗪基〕一 2—酮基乙基〕—2 ， 3 — —* 氯—2 —嗣基螺—〔峨 Π定—4，4 — ( 1Η )— 喹唑啉〕一 1 一羧醯胺； -12- 1284534 (土）一 1 一 （7 —甲基一1 H — 口引哗一 5 一基甲基）一2 一〔2—二甲基胺基—乙基一乙基一氨基甲醯基〕一 2-酮 基乙基〕一2 ，3 -二氫—2 —醒基螺一〔峨卩定—4， 一（1H) —喹唑啉〕一 1 一羧醯胺； (土）一 1 — (7 —甲基一1 Η — 口引口坐一 5 —基甲基)—2 —〔1 一 U比D定一4 一基—甲基〕一 2 —嗣基乙基〕—1 ， 2 — 一·氯一 2 -醒基螺一〔4Η— 3 ，1 一苯並fl惡嗦—4[4-(2-keto-l,4-dihydro-2Η-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-methoxy]-amino}-propionic acid piperidin-4-ester; ) 4 - ( 3 - (7 - methyl - 1 - - D - Sit on a 5-base) - 2 - [4 - (2 - keto - 1,4 - dihydro - 2 - quinazoline - 3-(yl)-piperidinyl-1-carbonyl]monoamine}-propenyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; (soil)-3-(7-methyl-1 Η-D Oral sitting 5-(5)- 2-{[4-(2-keto-1,4-dihydro-2Η-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carbonyl]-amino}- Propionic acid 3,4,5,6-tetrahydro-2Η -11 - 1284534-[1,4 /]bipyridyl-4-ester; (soil)-3 - (7-methyl- 1 Η-D-lead Sit 5 - base) - 2 - { [4 - (2 - awake - 1 '4 - a * ammonia - 2H - B Kui Lin - 3 - base) - piperidine - 1 - carbonyl] an amine group} Monopropionic acid 1 -diethylamino-1-methyl-ethyl ester; (士)一 3 - ( 7 - methyl - 1 Η - D 引 w a 5 - base) a 2 - { 〔4 — (2 - Remuneration | Base - 1 ' 4 - _ ^ Qi - 2 Η - Yulin - 3 - base) - Piperidine - 1 - carbonyl) - Amino} Propionic acid 1,1 Dimethyl-2-phenyl-ethyl ester; (soil)-3 - (7-methyl-1 Η - D-sinking a 5-base) a 2--{4 - (2 嗣 — -1 ' 4 — 一 ^ 一 2 Η — 嗤 坐 一 一 3 3 3 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — (±) - 3 - (7-methyl-1 Η-carbazole-5-yl) 1-2- { 〔4 — ( 2 — Brewing [基-1' 4 一__* 气—2 Η —嗤哗琳— — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 1—Ρ Π 一 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 2 2 2 2 2 2 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 〔 - quinazoline]-1-carboxycarboxamide; (±) — 1—(7-methyl-1 Η-carbazole-5-ylmethyl)-2 2 [1 卩 卩 D D 4 4 — Piperazinyl]-2 Ketoethylethyl]-2,3—** chloro-2-pyridyl-spiro-[峨Π定—4,4 —( 1Η )-quinazoline]-1-carboxycarboxamide; -12- 1284534 (earth ) 1 - 1 (7 - methyl - 1 H - anthracene - 5 - ylmethyl) - 2 - 1 - dimethylamino - ethyl - ethyl - aminomethyl hydrazino Ethylethyl]- 2,3-dihydro-2-awake-based snail-[峨卩定—4, mono(1H)-quinazoline]-1-carboxycarboxamide; (土)一一 — (7 — Methyl-1 Η 口 口 坐 坐 5 5 5 5 5 5 5 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐 坐Chlorine-2 - awake snail one [4Η-3,1 benzofluoranthene-4 ，4 一喊Π定〕一 1 一竣釀胺； (土）一 1 — (7 —甲基一1 Η — D引口坐一5 —基甲基）一2 —〔1— H比Π定一 4 一基—甲基〕—2 —酬基乙基〕一 1 ， 2 — 一氨一 2 —酬基螺一〔4Η — 3 ，1 一苯並螺曉一 4 ，4 / 一哌啶〕一 1 一羧醯胺； (R ) — 4 一 ( 2 —醒基 一 1，4 一 一·氨 一 2Η —唾 D坐琳— 3 —基）—哌啶—1 d —羧酸〔2 —〔 1，4 /〕聯哌啶—1 一 —基一 1— (7 —甲基—1H -吲唑一 5 —基甲基）一 2 —酮, 4 Π Π 〕 〕 】 】 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 a 4-methyl-methyl]-2-revalylethyl]-1,2-a-amino- 2-revalyl snail-[4Η-3,1-benzoxanthene-4,4/piperidine] 1-1 carboxyamine; (R) — 4 — ( 2 — awake — 1, 4 — 1 — ammonia — 2 Η — saliva D sitting — 3 — base — piperidine — 1 d — carboxylic acid [2 — [1,4 /]bipiperidin-1 mono-yl-1-(7-methyl-1H-indazole-5-ylmethyl)-2-oxan 基一乙基〕一釀胺； 或 (R) — 1 — (7 —甲基—1H — D引哗一 5 —基甲基）一2 —〔1，4 〕聯峨卩定—1 —基一 2 —酮基乙基〕一2 ’ 3 —一氨—2 —酬基螺—〔峨 Π定一 4，4 — ( 1Η )— 喹唑啉〕一 1 一羧醯胺；或 其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 2 . —種用於治療或預防偏頭痛之醫藥組成物，其包 含作爲降鈣素基因相關肽受體拮抗劑的選自下述之化合物 13· 1284534 (R ) 一 4 — ( 2 —醒基 一 1，4 — _•氨一2H —唾 Π坐琳— 3 -基）—峨D定一 1 一竣酸〔2 -〔 1，4 〕聯峨Π定—1 — 基—1— (1H — D引ΰ坐一 5 —基甲基）一 2—醒基乙基〕—釀 胺； (土）一 4 一 （2 — 嗣基一1，4 —二氨一2Η — Β奎哇琳一 3 —基）一脈Π定—1—竣酸〔2-〔1，4 〕聯喊D定—1 —Ethyl-ethyl]-branched amine; or (R)-1 - (7-methyl-1H-D 哗-5-ylmethyl)-2-[1,4] 峨卩 峨卩 -1 - a 2-ketoethyl]-2'3-amino- 2-revalyl-spiro-[峨Π定一4,4 —( 1Η)-quinazoline]- 1 carboxamide; or its medicinal An acceptable salt or solvate. 2. A pharmaceutical composition for treating or preventing migraine, comprising as a calcitonin gene-related peptide receptor antagonist, a compound selected from the group consisting of 13· 1284534 (R) a 4 — ( 2 — wake-up base A 1,4 — _• ammonia - 2H — Π Π — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — D ΰ 一 5 5 5 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 3 —基)一脉Π定—1—竣酸[2-[1,4 ]) DD定—1 — 基一 1— (1Η — D引哩—5 —基甲基）一2 —醒基一乙基〕一 醯胺； (土）一 4 — (2 —嗣基一1，4 — 一 氨一2 Η —唾 口坐琳一 3 -基）一哌啶一 1 —羧酸〔2 —〔 1，4 &gt;〕聯哌啶—1 &gt; — 基一（7 —甲基一 1Η — D引哗一 5—基甲基）一 2—酬基一乙 基〕-醯胺；及 (±)— 1— 〔1’4 〕聯脈11定一1 —基一 2— (7 —Base 1 - (1 Η - D 哩 哩 - 5 - ylmethyl) 1-2 awake ethyl ethyl amide amide; (earth) a 4 - (2 - fluorenyl-1, 4 - one ammonia - 2 Η 唾 唾 唾 唾 坐 一 3 3 3 3 唾 唾 唾 唾 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 5- 5-methyl)-2-hydroxy-ethyl- decylamine; and (±)-1-[1'4]-linked veins 11-1-4-based 2-(7 — 甲基—1Η —吲唑一 5 —基甲基）一4—〔4— (2—酮基—1 ’4 — 一*氯—2Η -嗤嗤琳一 3 一基）一派Π定一 1 —基〕一 丁 —1，4 -二酮； 或 其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 -14- 1284534 3. —種選自下述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或 溶劑化物於製造藥物以治療或預防偏頭痛上之用途： (R) — 4— (2 —酮基一 1，4一 二氫一 2H —喹唑啉一 3 —基）—哌啶_ 1 —羧酸〔2 —〔 1，4 —〕聯哌啶—1 &gt; — 基一1— (1H —吲唑一 5 —基甲基）—2 —酮基乙基〕一醯 胺；Methyl-1 Η-carbazole-5-ylmethyl)-4-[4-(2-keto- 1 '4 - a *chloro-2Η-嗤嗤琳一三一基)一派Π定一1 — a butyl-1,4-tetraketone; or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. -14- 1284534 3. Use of a compound selected from the group consisting of a compound or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of migraine: (R) — 4 — (2 — keto-yl 1,4 dihydrogen-2H-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid [2-[1,4-]-piperidinyl- 1 &gt;—yl-1—(1H-吲Oxazol-5-ylmethyl)-2-ketoethyl]monodecylamine; (±) — 4— （2— 酮基一1，4一二氫一2H—喹唑啉一 3 —基）—哌啶—1 一羧酸〔2 —〔 1，4 /〕聯哌啶一 1 / 一 基一 1— (1H —吲唑—5—基甲基）一 2 —酮基—乙基〕一 醯胺； (±) —4— (2 —酮基一 1，4一 二氫一2H —喹唑啉一 3 —基）—哌啶一 1 一羧酸〔2 —〔 1，4 &gt;〕聯哌啶—1 &gt; 一 基一（7 —甲基—1H—吲唑—5 —基甲基）—2-酮基—乙 基〕一醯胺；及 (±) — 1— 〔1，4一〕聯哌啶一厂一基一2— (7 —(±) — 4—(2-ketal-1,4-dihydro-2H-quinazoline-3-yl)-piperidine-1 monocarboxylic acid [2-[1,4/]bipiperidine- 1 /1 -1 - 1 - (1H -carbazole-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]monodecylamine; (±) -4 - (2 - keto-1,4-dihydrogen a 2H-quinazoline-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid [2-[1,4&gt;]bipiperidin-1] 1-yl-(7-methyl-1H-carbazole- 5 —ylmethyl)-2-keto-ethyl]monodecylamine; and (±) — 1—[1,4-]bi-piperidine 1 plant-based 1–2—(7 — 甲基一 1H —吲唑一5—基甲基）一4一〔4— (2 —酮基一1 ’4 — 一氣—2 Η —嗤ΰ坐琳—3 —基)—岐D定_ 1 —基〕—丁 —1，4 —二酮。 -15-Methyl-1H-carbazole-5-ylmethyl)-4_[4-(2-keto- 1 '4 - one gas-2 Η-嗤ΰ坐琳-3 base) - 岐D定_ 1 —基〕—丁-1,4-dione. -15-
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