TWI268930B

TWI268930B - Theophylline and 3-isobutyl-1-methylxanthine based N-7 substituted derivatives and pharmaceutical composition thereof

Info

Publication number: TWI268930B
Application number: TW089115304A
Authority: TW
Inventors: Ing-Jun Chen
Original assignee: Ing-Jun Chen; Liang Cho Jan
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2000-07-28
Publication date: 2006-12-21
Also published as: US20020035117A1; DE10137038A1; GB0118522D0; FR2812290B1; GB2367819A; FR2812290A1; GB2367819B

Description

1268930 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】物且ίΐΓΐ示一系列之茶驗(theophylline)衍生物，該等衍生物具備引起海綿體的鬆弛活性。【先前技術】景背的人究報告顯示，許多的致效劑是藉由增加c-GMP 來降低企管張力，而這些致效鑛於治療心血管疾病像是預防血小板凝集、高血壓、粥狀動 =化、㊅起症、甚至於性功能失爾症狀，在臨床上已漸被接受、且廣泛使用，如簡年L〇wenstein 〇·等人於板 =tem· Med·第12G卷第227頁至237頁報導硝酸鹽或是亞硝酸鹽類等藥物。以㈣ 1980 年 Beme R· M 於 Circ Res 第 47 期第 8〇7 頁至 813 頁報導腺苷(adenosine)具有極大的血管鬆弛作用，在心血管反應上各種證據皆顯$活化腺芽A# A2接受體，可以將ΚΑΤρ 通^開啟。例如1990年DautJ·等人於Br.J· Pharmacol·第119 卷第471頁至478頁報導在天竺鼠的心臟上，由烏接受體所，導的冠狀動脈鬆弛作用會被吉苯喀邁(Glibendamide)所拮，，另外 1990 年 Kirsch G· E·等人於 Am· j· Physi〇1 第 259 卷第H820頁至H826頁報導，在大鼠心室肌細胞的電生理實驗上更直接顯示katp通道作用會結合到Α!接受體而產生反應。而在1994年Abebe W·等人於Am. J· Physiol·第266卷第 =2018頁至H2025頁報導，血管平滑肌上其腺苷所誘導的血官鬆，作用主要是經由刺激八2接受體，並且認為腺苷所誘發的血管鬆弛作用會刺激一氧化氮釋放。最近幾年1978年 1268930 B6hme Ε·等人於 Adv· Cyclic· Nucleotide· Res·第 9 卷第 131 頁至143頁報導一氧化氮(nitric oxide ; N〇)已被證實是控制血管張力的重要調節因子，當内皮細胞持續釋放小分子一氧化氮時，q在血管平滑肌上就會產生鬆弛反應，此時一氧化氮就會像血管鬆弛劑一樣，直接活化血管平滑肌的可活化胍環酶 (soluble guanylyl cyclase, sGC) 〇此酶就像一個訊息傳遞者接受刺激而活化下一個傳遞分子cyclic GMP ’而〇GMP的增加也可以經由抑制磷酸二酯酶 (phosphodiesterase; PDE)而產生。另外可活化胍環酶(guanylyl cyclase)又可以分為兩類別：一為特定胍環酶❻articular guanylyl cyclase)有如接受體一樣，主要是利用結合的方式進行反應，相對的另一種胍環酶(sGC)，主要是利用一個haem基團作為細胞内的傳訊者，而此基團的作用亦像接受體一樣接受外來的刺激，而進行下一個功能反應。鉀離子通道同樣也是調節膜電位以及血管平滑肌張力的另一個重要因子，而内皮細胞上有一個活化因子直接造成鉀離子通道產生過極化反應，致使平滑肌產生鬆弛作用，稱為内皮細胞竹生之過極化因子(endothelium-derived hyperpolarizing factor ; EDHF)。而最近的研究更發現有些活化鉀離子通道的致效劑，1997 年 Fdeder E· C·和 Adler_Graschinsky，E.於 Eur. J. Pharmacol·第319卷第229頁至238頁報導可活化内皮内的 ATP-敏感性鉀離子通道（KATP channels)而釋放出内皮細胞衍生之一氧化氮(endothelium-deriyed nitric oxide; EDN0)，或是 1997 年 White R.和 Hiley，C· R·於 Br· J· Pharmacol·第 124 卷第1219頁至1226頁報導内皮細胞衍生之過極化因子 (EDHF)。另外在活化KATP通道上，學者提出不同的看法，一是1993年Kubo M·等人於Circ· Res·第74卷第471頁至476 頁報導，在大鼠的胸主動脈及兔子的腸繫膜動脈實驗，認為主要是藉由c-GMP的路徑活化鉀離子通道。另一是1997年 1268930

WeideltT·等人於j· physiol·第500卷第617頁至630頁報導，在大鼠的腸繫膜動脈上，則是認為並非經由c-GMP的路徑所產生的。雖然大部分誘發内皮導致鬆弛作用主要是因一氧化氮的釋放，可是當一氧化氮的生成被阻斷後，乃是内皮產生過極化反應而使鉀離子通道打開，而整個反應在此路徑上更是佔有 60-80%的比例出現。習知技藝而目前研究已有很多的化合物是結合此兩種或是兩種以上之不同的作用於同一分子上，如一種可活化脈環酶(SGC)，打開钟離子通道之化合物尼可迪(Nicorandil)，1998年 P6rez-Vizcaino F·等人於 Br· J· Pharmcol·第 123 卷第 847 頁至 854頁報導。雖然此藥物不具有抑制磷酸二酯酶的活性，但仍然可以產生極大的鬆弛作用。而另一個藥物YC-1，具備很強的sGC活性以及抑制磷酸二酯酶的作用劑，丨999年Galle J.等人於Br· J· Pharmcol·第127卷第195頁至203頁報導，其主要是經由c-GMP傳導途徑的化合物。【發明内容】本电明之首要目的係揭示一糸列新穎之茶驗(theophylline) 衍生物，該等衍生物經由活體及離體藥理實驗，證實引起海綿體的鬆弛作用。、本發明尚有一目的係揭示新穎之茶鹼衍生物合成方法。凡是熟悉該技藝的人士在閱讀下列經由不同圖解所展示之較佳實施例詳細說明後，無疑地將非常清楚本發明所揭示之目的和優點。【實施方式】 1268930 本發明之”茶驗(theoPhylline)衍生物之合成及其活性，，该何生物具備如下所示結構之式I和式II化合物，

R1 [II] 而Ri可選用_(CH2)nCH3、-CH3 ; R2可任意選用

k4可任意選用 H、CH3、X、_丽2、_Μ)2、_(χ〇Ηϋη〇ί3、_ΟΟΉ3、备基(_011) ’其中χ係為鹵素；r5可任意選用Η、_c〇NH2、〇 I可任意選用_素、羥基(0H)、飽和態μ3碳數之直鏈烷基，或同時選用氫基與上述之一種取代基；η值為自然數丨，2, 3。本發明主要是以茶驗(theophylline)及3_異丁甲基黃重堂 (34sobutyl-；Umethylxanthine，ffiMX)為核心，進行結構分子修飾與改變。該等衍生物，主要以茶鹼為架構，在其結構的第七 1268930 位氮基上進行修飾。在離體組織或活體實驗，證實本發明衍生物證實引起動物海綿體的鬆弛作用。因為茶驗(theophylline)具有腺苷接受體拮抗及抑制磷酸二酯座的作用，並且在其它的文獻上更是指出，如1993年

Miyamoto κ·Ι·等人於J· Med. Chem·第36卷第 1380頁至 1386 頁報導以甲基黃嘌呤(methylxanthine)類的藥物做為骨架，在第一或是第七的位置進行修飾，可發現具有氣管鬆弛作用以及降低％跳速率作用。而大多數的黃嘌呤(xanthine)衍生物被合成出具有拮抗\和八2接受體親和性及選擇性作用。在我們的研究中發現該等衍生物具有腺苷接受體活化作用，並且會刺激平滑肌上的胍環酶(guanylylcyclase)和抑制磷酸二酯酶活性，而增加細胞内oGMP的含量以及具有開啟鉀離子通道的特性，因而可以使平滑肌上產生很好的鬆弛作用。另一方面，本發明於兔子離麗的海綿體實驗上，發現該等衍生物同樣呈現此三種藥理作用，而使兔子海綿體產生鬆弛作用。此外，該等衍生物並非單純的直接藉由一氧化氮而產生鬆弛作用，所以它較不易產生耐叉性的情形’也較不會出現嚴重性的代償性反射作用。本發明化合物之製備方法依照主結構不同而採取不同方式：其中式II之茶驗衍生物，係採取如圖2所示之合成方法，一黃嘌呤類化合物（式III)在一a反應中，會與二溴曱烷 1268930 (l，2-dibromoethane)進行反應’而產生如一單漠的黃嗓呤類化合物（式IV)，隨後該單溴的黃嘌呤類化合物（式IV)可以進行一b反應與各式吼畊類化合物（即圖中帶有具有R2基團的π比畊類化合物）以產生本案之第七位氮基有各式响畊取代基的黃嘌呤類化合物（即前述式II的茶驗衍生物），另一方面，該單溴的黃嘌呤類化合物（式IV)也可以在一c步驟中以與吡畊 (piperazine)反應，而產生第七位氮基具有吡畊的黃嘌呤類化合物（即式V)，在一d反應中而最後產生本案之茶鹼衍生物 (即式II)。而式I的茶鹼衍生物則可以透過圖3所示的合成方法，其一黃嘌呤類化合物（式III)會在一 a反應中與二溴甲烷 (l，2-dibromoethane)反應而產生一單溴的黃嘌吟類化合物（式 IV)，該單溴的黃嘌呤類化合物（式IV)玎進一步反應產生一茶驗衍生物（即式I)。其中上述之式III、式IV與式v之化學結構分別揭示如下：

11 1268930

[V] 其中Ri可為CH2CH(CH3)2、或是CH3。而在具體實施例中，本案係使用表1已分別列舉出以下實施例所揭示的各式化合物的化學名稱。有關圖2中以式II為主結構之衍生物的實際製傷方法，其鲁可將 3 -異丁曱基黃σ票呤(3 -isobutyl-1 _methylxanthine，ΓΒΜΧ)溶於鹵化乙基胺’如漠乙基胺(2-bromoethylamine)溶液中，置於罩加熱器(mantle heater)攪拌令固體完全溶解；再加入氫氧化納 (NaOH)於150 °C下反應。所得的產物經減壓濃縮，得到白色粗結晶；經曱醇反覆再結晶，可獲得到純化的化合物D，其係第七位氮基有溴乙基胺取代之溴乙基胺3·異丁曱基黃嗓呤 (N7-bromoethylamine 3-isobutyM-methylxanthine) ° · 另外以對羥基磺酸(para_hydroxyl sulfonic acid)與氯磺酸 (chloro sulfonic acid)反應後，將此液體倒入碎冰中收集產生之沉殿物對經基氯續酸(para_hydroxy sulfonyl chloride) 〇加入適量曱醇〉谷解此沉殿物’並加入曱基π比哄(mefhylpiperazine)反應。將產物溶於曱醛(formalin)中，再加入等莫耳(皿如)之化合物 12 1268930 D，以曱醇-醋酸溶液反應，可獲得化合物39 ;其中醋酸係反應之觸媒。再將此化合物39以矽膠管柱純化後溶於甲醇，並加入鹼為觸媒再和乙基溴(ethyl bromide)反應，可獲得化合物40 ;若將前述乙基漠、由丙基漠(propyl bromide)所取代時，可獲得化合物 41 ;其中鹼可選用氫氧化鈉。對經基苯曱酸(para_hydroxybenzoic acid)在S0C12存在下與乙醇（ethanol)反應成為對羥基苯曱酸乙酯 (para_hydroxybenzoic acid ethyl ester)，於此產物酯加入氨水反應後獲得對經基苯甲酸胺(para-hydroxybenzoic-amine)。再將對羥基苯甲酸胺與曱醛，在微量醋酸下與化合物D進行碼睨棋反應(Mannich reaction)可獲得化合物33。再將此化合物33以矽膠管柱純化後溶於曱醇，加入氫氧化鈉為觸媒和乙基溴反應，可獲付化合物34。若將前述乙基溴(ethyl bromide)由丙基漠 (propyl bromide)所取代時，可獲得化合物35。取4_ 氣本基氣石黃酸(4_chlorobenzene sulfonyl chloride)與 1 -曱基吼畊（methylpiperazine)在曱醇溶液中迴流反應，所得之產物與化合物D溶於甲醇中加熱迴流反應後可獲得化合物45。依照前述步驟以茶驗(theophylline)取代3-異丁甲基黃嘌呤 (IBMX)可分別獲得到化合物24、25、26、36、37、38、42、 43、44、46 〇 13 1268930 而有關圖3中以式I為主結構之衍生物的具體製備方法，其係將3-異丁甲基黃嘌呤(IBMX)溶於曱醇進行迴流，再加入二溴曱烧(l，2-dibromoethane)反應後，以氫氧化鈉為觸媒繼續反應可獲得化合物A;其係第七位氮基有溴乙基之3_異丁曱基黃嘌呤(N7-bromoethyl 3-isobutyl_l-methylxanthine)。將化合物A溶於甲醇進行迴流，可分別依照產品之需要再加入1-苯基吼哄（Ι-Phenylpiperazine)、1-2•痛咬吼哄〇(2-Pyrimidyl) piperazine) 、 1-2-吡啶 π 比哄 (l-(2-Pyridyl)piperazine) 、 1-(2-氯苯基 π比畊） (l-(2-Chlorophenyl)piperazine)、1_(間-氯苯基吼畊） (Km-Chlorophenyl)piperazine)、1_(4_ 氯苯基。比畊） (l-(4-Chlorophenyl)piperazine)、1_(鄰-曱氧基苯基口比畊）〇(o-Metyhoxyphenyl) piperazine)、N-苄基吡畊 (N-Benzylpiperazine)進行迴流反應可獲得純化之化合物1-8。取氯化續醯基苯(benzenesulfony 1 chloride)與含曱醇之口比口井(piperazine)溶液反應後仔到苯石黃酿基σ比哄(benzenesulfonyl piperazine)。以曱醇溶解化合物A後與苯石黃酿基。比Π井反應獲得化合物21。以對位或鄰位之氯化石黃醯基甲苯(p-toluene_sulfonyl chloride) 取代氣化磧醯基苯(benzenesulfonyl chloride)反應可分別獲得化合物22 ， 23 。 14 1268930 依照前述步驟以茶鹼(theophylline)取代3-異丁曱基黃嘌呤 (IBMX)可分別獲得到化合物11-20、24、25、26。此外’將化合物A溶於甲醇經加入π比哄&iperazine)進行迴流可獲得化合物B。化合物B溶於甲醇，可分別依照產品之需要加入2-氯化呋喃（2-Furoyl Chloride)或4-氯硝基苯 (tchloronitrobenzene)進行迴流反應，可獲得純化之化合物9、 10 〇上述合成產物於純化結晶後分別測定元素分析、質譜 (MS)、紅外線光譜(IR)、氳核磁共振光譜(也^^^，CDCy、紫外線吸收(UV)等物理化學資料（請參見表2)。並以適當之實驗模式來評估_潍之侧（請參見表3絲5)，以確定化合物之活性。本發明之化合物依照必要時添加各種賦形劑、載體、或稀釋^與製藥上可容棘之加賴形成具錢效之組成物。該等製劑可為供π服給藥、直腸投與之固_型、液體劑型，或非、、、知L使用之庄射劑型，或直接塗敷患處之軟膏劑型。該等固體J型係依習知之製劑方法於添加殿粉、叛酸甲基纖維素納之類崩政劑’乙_、甘油等類黏合劑，或硬脂酸鎮、乳糖而製成錠劑或充填於膠囊或製成栓劑之類固體製劑。使用本發明化合物之=溶液、鹽溶液以磷酸鹽類緩衝液調整_度使其pH值飞田祕添加關、乳化賴成轉劑或其他液劑。 15 1268930 本發明化合物或製藥上可容許酸之加成鹽混和各種基劑依習知之製劑方法亦可製成軟膏劑型。以本發明之化合物為主成分所製備之藥學組合物可運用於哺乳類動物產生主成分之藥效，一般投藥劑量可隨症狀需要調配，通常為每人每次5〇到 300 mg，每天3次。藥理活性 (1) 活體實驗溶劑·· 化合物是以10%絕對酒精（absolute alcohol)、10%丙浠甘油（propylene glycerol)及2°/〇 IN 鹽酸(HC1)溶解，然後使用生理食鹽水稀釋；吉苯喀邁(Glibenclamide)是以80%二甲亞假 (DMSO)及20。/❻絕對酒精；其餘藥品則是以生理食鹽水溶解而得。 (2)離體實驗溶劑：實驗化合物以10%絕對酒精、10%丙稀甘油(propylene glycerol)及2%鹽酸(HC1)溶解，然後在力口入二次蒸顧水，濃度為 1 (Γ2 Μ ;吉苯客邁(Glibenclamide)以 9 5 % 絕對酒精(absolute alcohol)溶解，濃度為1(Γ3Μ，以二次蒸餾水做10倍稀釋至濃度為 1〇-4Μ ;以 100% 二曱亞佩(dimethyl sulfoxide，DMSO)溶解峨達蓋(ODQ，lH，[l，2,4]Oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin_l-one)，濃度為 1(Γ2 Μ，以絕對酒精（absolute alcohol)做10倍至稀釋濃度為1〇·3 Μ，再以二次蒸餾水做10倍稀釋至濃度為1〇4 Μ ; 3-異丁曱基 1268930 黃嘌呤(IBMX)以10%二曱亞佩(DMSO)溶解，然後在加入二次蒸顧水，濃度為ΙΟ·2 Μ ;雷庫瑪(Levcromakalim)以50%二曱亞佩(DMSO)溶解，然後在加入50%二次蒸餾水稀釋，濃度為 1(Γ2 Μ，苯茶驗(8-phenyltheophylline)以80%絕對酒精(absolute alcohol)溶解，再加入20% 0·2 MNaOH的水溶液，濃度為1〇_2 Μ，以二次蒸餾水做10倍稀釋至濃度為1〇·3 Μ ;黃嘌呤胺類似物(Xanthine amine congener，XAC)以二次蒸餾水溶解，濃度為 1(Τ2Μ，以二次蒸餾水做10倍稀釋至濃度為i〇-3m ; 3,7-二曱基小丙炔黃σ票呤(3,7-dimethyl-l_propargyl xanthine，DMPX)以 100%絕對酒精(absolute alcohol)溶解，濃度為1(Τ2Μ，以二次蒸餾水做10倍稀釋至濃度為1〇_3 Μ ;8_(3_氯基苯乙烯)三曱基嘌呤(8_(3-chlorostyryl) caffeine，CSC)以二曱亞佩(DMSO)溶解，濃度為ΙΟ·2 Μ，以二次蒸餾水做1〇倍稀釋至濃度為10-3 μ ;咯哄（alloxazine)以 1〇〇%絕對酒精溶解，濃度為1(Τ2 Μ，以二次蒸餾水彳故10倍稀釋至濃度為1〇-3 μ。；其他的藥物則以蒸餾水溶解而得。

Krebs溶液組成如下（mM):氣化鈉)118，氣化鉀 (KC1) 4.8 ’ 氣化_( CaCl2 )2·5，硫酸鎂(MgS04) 1.2，磷酸鉀 (KH2P04) 1·2 ’ 碳酸氫納讲aHc〇4)24，葡萄糖(dextrose) 11。兔子離體海締體會驗 17 1268930 取重2.0〜3.0公斤的兔子，以4〇mg/kg苯巴比妥納 (pentobarbital sodium)耳靜脈注射麻醉，接著立即剪下呤贫海綿體，置於室溫（20〜25°C)已通有混合氣（95% 〇2 + 5% coj 的Kreb’s溶液中，將旁邊的組織除去，再將海綿體剪成約$ mm長，兩端以蛙心夾夾住，一端固定於底部，置入2〇毫升 Krebs溶液的組織浴器中，溫度維持在37 〇〇c，另一端則連接力量轉訊器（force transducer)，經由記錄器（c〇ulb〇urn AT-High-SpeedVideograph)記錄等長收縮張力，標本給予2 〇克的張力，待平衡後進行以下實驗： ⑻累積 /辰度反應曲線(cumulative concentration-response curves) 的完成：為評估化合物對海綿體的活性作用大小，每一段海綿體於平衡後(60分鐘），加入藥物使濃度由1〇·9Μ累積至ι〇·4μ。觀察不同/辰度化合物對離體海綿體的鬆弛作用，以此作為對照組，接著進行以下的實驗。 (b)海、綿體鬆他作用機轉之探討：同大鼠及兔子之胸主動脈實驗方法 (1)探討化合物的海綿體鬆弛作用與鉀離子通道的相關性：以不同的鉀離子通道阻斷劑如1〇mM氯化四乙銨(TEA)、 1268930 1 μΜ吉苯嗔邁(Glibenclamide)、100 μΜ 4_胺基σΛ^(4-ΑΡ)前處理離體組織後，再加入化合物使濃度由IQ-8 Μ累積成為10-4 Μ。分別觀察以上的這些阻斷劑對不同濃度的化合物所造成抑制作用。 ⑼探討與c_GMP的關係：給午100 μΜ石肖胍基醋(L-NAME)、10 μΜ曱基藍(methylene blue)以及1 μΜ峨達盔(ODQ)處理離體組織後，再加入化合物使濃度由1(Τ9 Μ累積成為1(Τ4 Μ。分別觀察以上的這些阻斷劑對不同濃度的化合物所造成抑制作用的影響。 (iii)探討化合物與磷酸二酯酶抑制作用的相關性：於組織槽中加入1 μΜ去氧腎上腺素(L-phenylephrine)測試海綿體之活性，待海綿體收縮達平衡後，在以Kreb’s溶液將去氧腎上腺素洗去，再給予0.5 μΜ去氧腎上腺素使海綿體產生收縮，待收縮達平衡後，加入1 μΜ 3-異丁甲基黃嘌呤(ΙΒΜΧ) 後，再給予0.01，〇.〇5, 0.1 μΜ不同濃度之測試化合物，觀察3-異丁曱基黃嘌呤對化合物14所誘發之海錦體鬆弛作用。 Μ_£ 兔子離體海綿體之鬆弛機轉試驗兔子離體海綿體以10 μΜ去氧腎上腺素(L-phenylephrine) 引起收縮。待海綿體收縮達穩定狀態之後，累積加入化合物， 1268930 ,辰度由ίο9 Μ累積到10_4M，可以產生劑量相關性的海綿體 4他作用。將此鬆弛作用作為實驗的控制組，分別進行海、綿體鬆他作用機轉的實驗。 (\)以氯化四乙銨(TEA)、吉苯喀邁(Glibendamide)、4_胺基吡 (AP)甲基1 biue)、石肖胍基酉旨(l_namE)及峨達師DQ)前處理兔子之離體海錦體，再以去氧腎上腺素 (L_phenylephrine)引起海綿體收縮，待海錦體收縮達平穩狀態後’再以累積的方式給予l〇-9M〜1〇-4Mab合物，並與前述的拴制組進行比較結果，結果如圖4、表4顯示不同的抑制劑前處理後，其1積濃度反應曲線呈劑量_性由左向右移動，具意義性的抑制化合物14的海綿體鬆弛作用。此結果顯示化合物14 在海綿體上的鬆弛作用與鉀離子通道及c_GMp均有關連。 (ii)化合物14的海綿體鬆弛作用與磷酸二酯酶抑制作用的相關性：在具内皮存在下，給予10 μΜ去氧腎上腺素(L-phenylephrine) 使海綿體產生收縮，加入0·1，0.5, ι·〇 μΜ不同濃度之化合物 14 ’可產生劑i相關性的企管鬆弛作用。以此作為對照組，再利用同一段組織，以Kreb’s溶液將去氧腎上腺素(L_phenylephrine) 洗去，平衡約60分鐘後進行以下實驗。組織槽中加入1〇 μΜ去氧腎上腺素(pe)測試海綿體之活性，待海綿體收縮達平衡後，以Kreb’s溶液將去氧腎上腺素洗去，再給予10 μΜ去氧腎上腺素使海綿體產生收縮，待收縮 1268930 達平衡後，加入〇·5 μΜ 3-異丁甲基黃嘌呤（IBMX)，再給予〇〇1 〇·〇5,0·1μΜ不同濃度之化合物14,結果如圖5所示3·異丁甲基黃嘌呤(ΙΒΜΧ)呈現明顯且有意義的加成化合物η的海錦體鬆弛作用。第五人類血小板填酸酯酶(PDE5)之測定(PDE Enzyme Assay): 第五人類血小板構酸酯酶(PDE5)係依1991年Seiler，S·等人於Thromb，Res· 62卷第31頁至42頁報導之方法，取自人類血小板之勻漿(Homogenates)，並以放射線之[3H]_cGMP當做基質，利用人類血小板磷酸酯酶閃爍分析試劑(pDE Scintillation Proximity assay kit，SPA)加以操作。實施例1 化合物D之合成取0.2莫耳（mole)的3-異丁曱基黃嘌呤（IBMX， 3-isobutyl-l-methylxanthine)溶於 0.4 莫耳 2-漠乙基胺 (2-bromoethylamine)溶液中，置於罩加熱器(mantle heater)授拌至100 °C。待固體完全溶解後，再加入125 ml的L6N氫氧化鈉並於150 °C下反應3_5小時。反應完成後，經減壓濃縮，得到白色粗結晶；所得的粗結晶再以曱醇反覆再結晶，可獲得到純化的白色結晶化合物溴乙基胺3-異丁曱基黃嘌呤 (N7-bromoethylamine 3-isobutyl-l-methylxanthine)。 21 1268930 實施例2 化合物39〜41之合成以1莫耳對經基續酸(para-hydroxyl sulfonic acid)與1莫耳氯磺_chloro sulfonic acid)反應三十分鐘後，將此液體倒入碎冰中收集產生之沉澱物對經基氯確酸Q)ara七ydroxy SUlf〇ny 1 chloride)，並經減壓乾燥。加入適量曱醇溶解此沉澱物，並加入1莫耳曱基吡哄 (methylpiperazine)反應2小時。將該產物溶於4莫耳的30%曱酸 (formalin)中，再加入等莫耳之化合物d，即溴乙基胺3_異丁曱 *K%a^N7-bromoethylamine3]sobutyl-l-methyl-x^thine)4^^^ 1%醋酸之甲醇溶液後，反應24小時，可獲得產物39。再將此產物以矽膠管柱純化後溶於甲醇，並加入4%氫氧化鈉為觸媒再和1莫耳乙基演倾ylbromide)反應，可獲得化合物40。將乙基溴(ethyl bromide)由丙基溴(pr〇pyi bromide)取代時，可獲得化合物41。實施例3 化合物 42〜44之合成

比Ρ、?、λ施例2之步驟’以茶驗(the〇phylline)取代3-異丁曱基 ^票呤（(IBMX)可分別獲得到化合物42，43、44。實施例4化合物33〜35之合成 22 1268930 2莫耳對羥基苯曱酸(para_hydroxybenzoic acid)在S0C12存在下與乙醇（ethanol)反應成為對經基苯甲酸乙酯 (para-hydroxybenzoic acid ethyl ester)。再添加33%氨水(NH3(aq)) 於此產物酯中反應1小時，可獲得1莫耳對羥基苯曱酸胺 (para-hydroxybenzoicamine)。再添加4倍量曱搭(formalin)於 1 莫耳對羥基苯曱酸胺，在微量醋酸下與溴乙基胺3-異丁甲基黃嘌呤(N7-bromoethylamine 3 -isobutyM -methylxanthine)進行碼睨棋反應(Mannich reaction)可獲得化合物33。再將化合物33以矽膠管柱純化後溶於曱醇後，加入4%氫氧化納和1莫耳乙基溴(ethyl bromide)反應，可獲得化合物34。將乙基漠(ethyl bromide)由丙基漠(propyl bromide)取代時，可獲得此化合物35。實施例5 化合物36〜38之合成比照實施例4之步驟，以茶鹼(theophylline)取代3-異丁曱基黃嘌呤（(IBMX)可分別獲得到化合物36、37、38。實施例6 化合物A之合成取0.2莫耳的3_異丁曱基黃嘌呤(IBMX)溶於0,4莫耳1，2-一 >臭曱烧(1，2-dibromoethane)溶液中’置於罩加熱器(mantle heater)攪拌至1〇〇 °〇待固體完全溶解後，再加入1251111的16 23 1268930 N氫氧化鈉於150 °C下反應3-5小時。反應完成後，經減壓遭縮’得到白色粗結晶；所得的粗結晶再以曱醇反覆再結晶，可獲得到純化的白色結晶化合物A，即溴乙基3-異丁曱基黃嗓吟 (N7-br〇moethyl 3-isobutyl-1-methylxanthine)0 實施例7 化合物21之合成取2莫耳氯化續醯基苯(benzenesulfonyl chloride)與2莫耳吼畊(piperazine)、甲醇溶液反應5-8小時後獲得苯磺醯基吡明: (benzenesulfonylpiperazine)。將此產物1莫耳溶於曱醇溶液中，加入1莫耳 >臭乙基3-異丁甲基黃嗓呤（N7-bromoethyl 3-isobutyl-1-methylxanthine)反應 8 小時後獲得化合物21。實施例8 化合物22〜23之合成比照實施例7之步驟，以對位之氯化磺醢基曱笨 (p_toluene_sulfonyl chloride)或鄰位之氯化石黃醯基甲苯 (o-toluenesulfonyl chloride)取代氣化磺醯基苯(benzenesuifonyi chloride)可分別獲得化合物22，23。實施例9 化合物24〜26之合成比照實施例6、7之步驟，以茶鹼(theophylline)取代3-異丁甲基黃嗓呤（(IBMX)可分別獲得化合物24、25、26。 24 l26893〇實施例10 化合物9、10之合成將1莫耳茶驗溶於曱醇進行趣流，再加入u-工溴甲烧 (U-d—ane)反紐，以氣氧化納為觸媒繼續反應5小時可獲得漠乙基-1，3-二曱基黃嗓吟。將演乙基·以-工甲基黃嗓呤溶於曱醇經加人娜（pipemzine)進行迴流可麟化合物B。將化合物B溶於曱醇’可分別依照產品之需要加入2_氯化呋喃(LFuroyl Chloride)或4_氯硝基笨(4_chl麵祕咖^ 流反應，可獲得純化之化合物9、1〇。實施例11 化合物1〜8之合成將溴乙基3-異丁甲基黃嘌呤溶於甲醇，依照產品之需要再分別加入1-苯基π比哄（1-Phenylpiperazine)、1-2- σ密咬°比哄 (l-(2^Pyrimidyl) piperazine)、1-2_吡啶畊(i-(2-Pyridyl)piperazine)、 1 -(2-氣苯基σ比畊)(1 _(2-Chlorophenyl)piperazine)、N_ 苄基。比哄 (N-Benzylpiperazine) 、 1-(間-氯苯基 σ 比哄）(l-(m_Chloroplienyl)piperazine) 、 1-(4-氯苯基。比口弁）(H4-Chlorophenyl)piperazine)、1-(鄰-甲氧基苯基 °比哄)(l-(oMetyhoxyphenyl) piperazine)、進行迴流反應可獲得純化之化合物1-8。實施例12 化合物11〜18之合成 25 1268930 比照實施例11之步驟，以茶鹼(theophylline)取代3-異丁曱基黃嘌呤（(IBMX)可分別獲得化合物n〜18。貫施例13化合物45之合成取 1 莫耳4-氣苯基氣績酸(‘chlorobenzene sulfonyl chloride) 與1莫耳1-甲基π比哄(methylpiperazine)在甲醇溶液中迴流反應5 小時，所得化合物與溴乙基胺3-異丁曱基黃嘌呤 (N7_bromoethylamine 3-isobutyl小methylxanthine)溶於曱醇中加熱迴流反應10小時後，可獲得化合物45。實施例14 化合物46之合成比照實施例13之步驟，以茶鹼(theophylline)取代3_異丁曱基黃嘌呤（IBMX)可分別獲得化合物46。

26 1268930 表1 化合物 IUPAC化學命名法 A N7-bromoethyl 3-isobutyl-1 -methylxanthine 溴乙基3-異丁曱基黃嗓呤 D N7-bromoethylamine 3-isobutyl-1-methylxanthine 溴乙基胺3-異丁甲基黃嗓呤 1 7- {2-[4-phenylpiperazinyl]ethyl} -3-isobutyl-1 -methylxanthine 7-{2-[4-苯基吼畊基]乙基}_3_異丁甲基黃嘌呤 2 7- {2-[4-(2-Pyrimidyl)piperazinyl]ethyl} -3-isobutyl-1 -methylxanthine H2-[4-2-嘧啶基吡畊基1乙基}-3-異丁甲基黃嘌呤 3 7- {2-[4-(2-Pyridyl)piperazinyl]ethyl} -3-isobutyl-1 -methylxanthine 7_{2-[4_2-0比咬基°比哄基1乙基}-3_異丁曱基黃0票吟 4 7- {2-[4-(2-chlorophenyl)piperazinyl]ethyl} -3-isobutyl-1 -methylxanthine 7-{2-[4-2-氣苯基吼畊基1乙基}_3_異丁甲基黃嘌呤 5 7- {2-[4-benzylpiperazinyl] ethyl} -3-isobutyl-1 -methylxanthine 7-{2-[4-卞基。比哄基]乙基}-3-異丁曱基黃嗓呤 6 7-{2-[4-(3-chlorophenyl)piperazinyl]ethyl}-3-isobutyl-l-methylxanthine 7-{2-[4·3-氣苯基吡畊基1乙基}各異丁甲基黃嘌呤 7 7- {2-[4-(4-chlorophenyl)piperazinyl]ethyl} -3-isobutyl-1 -methylxanthine 7-{2-[4-4_氯苯基吼畊基1乙基卜3_異丁曱基黃嘌呤 8 7-{2-[4-(o-Methoxyphenyl)piperazinyl]ethyl}-3-isobutyl-l-methylxanthine 7-{2-[4-鄰-甲氧基苯基哄基]乙基}-3-異丁曱基黃σ票呤 9 7- {2-[4-(2-furoyl)piperazinyl]ethyl}-1,3-dimethylxanthine 7-{2_[4-2-呋喃基吡啡基1乙基卜l，3-二甲基黃嘌呤 10 7- {2-[4-(nitrobenzene)piperazinyl]ethyl} -1,3-dimethylxanthine 7- {2-[4-硝基苯基吼畊基1乙基μ 1，3-二曱基黃嘌呤 11 7- {2-[4-phenylpiperazinyl]ethyl} -1,3-dimethylxanthine 7_{2-[4-苯基吼畊基]乙基}-l,3-二曱基黃嘌呤 12 7- {2- [4-(2-Pyrimidyl)piperazinyl] ethyl} -153 -dimethy lxanthine 7· {2_[4-2-喊咬基11比哄基]乙基}-1，3-二曱基黃σ票呤 13 7- {2-[4-(2-Pyridyl)piperazinyl]ethyl} -1,3-dimethylxanthine 7-{2-[4-2•咕啶基吡哄基]乙基丨_1，3·二甲基黃嘌呤 14 7- {2- [4-(2-chlorophenyl)piperazinyl]ethyl} -1,3 -dimethylxanthine 7-{2· [4_2_氯苯基畊基]乙基Η，3·二甲基黃嘌呤 1268930 15 7- {2-[4-(3-chlorophenyl)piperazinyl]ethyl}-1,3-dimethylxanthine 7_{2-[4_3_氣苯基畊基]乙基H，3—二甲基黃嘌呤 16 7-{2-[4-(4-chlorophenyl)piperazinyl]ethyl}-1,3-dimethylxanthine 7-{2-[4_4_氯苯基哄基]乙基}-i，3-二曱基黃嗓吟 17 7-{2-[4，benzylpiperazinyl]ethyl}-l，3-dimethylxanthine 7· {2_[4_节基°比哄基]乙基}-1，3-二甲基黃嗓呤 18 7- {2-[4-(o-Methoxyphenyl)piperazinyl]ethyl} -153-dimethylxanthine 7_{2_[4_鄰_甲氧基苯基。比哄基]乙基卜ι，3-二曱基黃u票呤 19 7- {2- [4-(2-furoyl)piperazinyl] ethyl} -3 -isobutyl-1 -methylxanthine 7_{2-[4-2-呋喃基啦畊基]乙基卜3-異丁甲基黃嘌呤 20 7- {2-[4-(nitrobenzene)piperazinyl]ethyl} -3-isobutyl-1 -methylxanthine 7_{2-[4·硝基苯基吼畊基1乙基丨_3_異丁甲基黃嘌呤 21 7- {2- [4-(phenylsulfonyl)piperazinyl]ethyl} -3-isobutyl· 1 -methylxanthine 7-{2-[4-苯基磺醯吼哄基1乙基丨-3-異丁甲基黃嘌呤 22 7-(2-{4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazinyl}ethyl)-3-isobutyM-methylxant hine 7-(2_{4-[(4_甲基苯基)續醯]α比D井基}乙基)-3-異丁甲基黃嗓ϋ令 23 7-(2-{4-[(2-methylphenyl)sulfonyl]piperazinyl}ethyl)-3-isobutyM-methylxant hine 7-(2-{4-[(2-甲基苯基)石黃醯啡基}乙基)_3·異丁甲基黃嘌呤 24 7- {2-[4-(phenylsulfonyl)piperazinyl]ethyl} -1,3-dimethylxanthine Ά[4-苯基績醢°比哄基]乙基}-1，3_二曱基黃嗓呤 25 7-(2-{4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperazinyl}ethyl)-l,3-dimethylxanthine 7·(2-{4_[(4_曱基苯基)磺醯比畊基}乙基二甲基黃嘌呤 26 7-(2- {4- [(2-methylphenyl)sulfonyl]piperazinyl} ethyl)-1,3-dimethylxanthine 7-(2_{4-[(2_曱基苯基)石黃醯1吼畊基}乙基) ι，3-二曱基黃嘌呤 33 7- {2- [(2-hydroxybenzyl)amino] ethyl} -3 -isobutyl-1 -methylxanthine 7-{2-[(2_經基苯基)胺]乙基卜3_異丁甲基黃嗓呤 34 7- {2-[(2-ethoxybenzyl)amino] ethyl} -3-isobutyl-1 -methylxanthine 7-{2-[(2-乙氧基苯基)胺]乙基丨-3_異丁甲基黃嗓吟 35 7- {2-[(2-propoxybenzyl)amino]ethyl} -3-isobutyl-1 -methylxanthine 7-{2_[(2_丙氧基苯基)胺]乙基}-3-異丁曱基黃嗓呤 36 7- {2-[(2-hydroxybenzyl)amino]ethyl} -153-dimethylxanthine 7-{2-[(2-經基苯基)胺]乙基卜1，3-二甲基黃嗓吟 37 7- {2-[(2-ethoxybenzyl)amino]ethyl} -1,3-dimethylxanthine 1268930 7-{2_[(2_乙氧苯基)胺]乙基H，3-二甲基黃嘌呤 38 7- {2- [(2-propoxybenzyl)amino]ethyl} -1,3-dimethylxanthine 7·{2-[(2_丙氧苯基)胺]乙基二甲基黃嗓吟 39 7- [2-( {2-hydroxy-5 - [(4-methylpiperazin-1 -yl)sulfonyl]benzyl} amino)ethyl]-3 -i sobutyl-1 -methylxanthine 7-[2-({2_羥基-5-[(4-甲基吡畊-1基)績醯1苯基}胺)乙基]-3-異丁甲基黃嘌呤 40 7- [2-( { 5 - [(4-methylpiperazin-1 -yl)sulfonyl] -2-ethoxybenzyl} amino)ethyl] -3 -is obutyl-1 -methylxanthine 7_[2-({5-[(4-甲基吡畊-1基)績醯]_2_乙氧苯基丨胺)乙基]-3-異丁甲基黃嘌呤 41 7-[2-( {5-[(4-methylpiperazin-1 "yl)sulfonyl]-2-propoxybenzyl} amino)ethyl]-3-i sobutyl-1 -methylxanthine 7-[2-({5-[(4·曱基π比畊-1基)績醯]_2_丙氧笨基}胺)乙基ΐ_3·異丁甲基黃嘌呤 42 7-[2K{2-hydroxy-5-[(4-methylpiperazine^-yl)sulfonyl]benzyl}amino)ethyl]-^ 3 -dimethylxanthine] '[2-({2_經基-5-[(4-甲基吡畊-1基)石黃醯]苯基}胺基)乙基]_ ][，3_二甲基黃嘌 σ令 43 7- [2-( {5 - [(4-methy Ipiperazine-1 -yl)sulfonyl] -2-ethoxybenzyl} amino)ethy 1] -1,3 -dimethylxanthine 7-[2-({5-[(4_甲基啦畊-1基)石黃醯]2_乙氧苯基}胺基)乙基]· i，3_二甲基黃嘌呤 44 7- [2-( {5 - [(4-methylpiperazin-1 -yl)sulfonyl]-2^ropoxybenzyl} amino)ethyl]-1,3 -dimethylxanthine 7-〇({5-[(4·曱基吡哄-1基)磺醯]2-丙氧苯基}胺基)乙基]_ ι，3·二甲基黃嘌呤 45 7-[2-({4-chlorophenyl-5-[(4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]benzyl}amino)ethy 1]-3-isobutyl-1-methylxanthine 7-[2_({4_氯苯基_5-[(4-曱基吡口井-1-基)石黃醯]苯基}胺)乙基]各異丁曱基黃嘌呤 46 7-[2-({4-chlorophenyl-5-[(4-methylpiperazin-l-yl)sulf〇nyl]benzyl}amino)ethy 1]-1,3-dimethylxanthine 7-[2_({4-氯苯基_5-[(4-曱基吡口井-1-基)石黃醯]苯基}胺)乙基]_ ι，3·二曱基黃嘌呤 29 1268930 表2 化合物 MS 〔Scan FAB+) ^-NMRCCDCls) 4 444.88 (5 :0.94-0.98 (d，6H，2xCa) 2.24-2.38 (m，1H，CH)，3.93-3.96 (d，2H，CH2)， 3.42 (s3 3¾ NCH3)5 4.45 (t，2H，NQL·)， Z85 (t，2H，NQL·)，2·7〇 (t，4H，2xCH2)， 3·04 (t，4H，2xCS2)，6,97-7.01 (m，2H，2xAr-S )， 7.27-7,36(m，2H，2xAr-H)， 7.69 (s51H5 imidazole-H) 14 402.88 Λ ·3·60 (s，3H，NCHs)，3.42 (s，3H，NCH3) ύ ·4·45 (t，2H，NQL·)，2·85 (t，2H，NCH2) 2.70 (t，4H，2xCH2)，3.04 (t，4H，2xCH2) 6.97-7.01 (m，2H，2xAr-H)， 7,27-7.36 (m5 2H, 2xAr-H) 7.69 (s，1H，imidazole-H) 17 398.46 ..3.42 (s, 3H, NCH3)5 3.61 (s, 3H? NCH3) 2·89 (t，2H，NCi〇, 4.49 (t，2H，NCH2) 2.75 (t，4H，2xCH2)，3.09 (t，4H，2xCH2) 3.86 (s? 3H, OCH3), 6.88-7.06 (m5 4H, 4xAr-H) 7.72 (s51H5 imidazole-H) 22 488.38 δ :0.94-0.98 (d5 6H, 2XCH3), 2.24-2.38 (m, 1¾ CH) 3·93-3·96 (d，2H，QL·)，3·42 (s，3H，NCHs) 4.45 (t，2H，NCH2)，2.85 (t，2H，NCH2) 2.70 (t，4H，2xCHi)，3.04 (t3 4H5 2XCH2) 6,97-7-01 (m，2H，2xAr-H)， 7.27-7,36 (m，2H，2xAr-H) 7.69 (s，1H，imidazole_H )，1.98 (m5 3H5Ar-CH3) 30 1268930 25 446.38 Λ ·3·60 (s，3H，NCgs)，3_42 (s，3H，NCgs) 0 ·4·45 (t，2H，NCH2)，2.85 (t，2H，NCgb) 2.70 (t，4H，2xCH2)，3.04 (t，4H，2xCH2) 0.97-7.01 (m，2H，2xAr-H)， 7.27-7.36 (m，2H，2xAr_H) 7.69 (s5 1H, imidazole-H) 1.98 (m5 3H5 Ar-CH3)~ 34 392.14 δ :0.94-0,98 (d5 6¾ 2xCH3)5 2.24-2.38 (m, 1H5 CH) 3·93_3·96 (d，2H，CH2)，3.42 (s，3H，NCgs) 4.45 (t5 2H5 NCH2), 2.85 (t, 2H, NCH2) 7.69 (s, 1H, imidazole-H)? 6.97-7.01 (m，2H，2xAr-H) 7-27-7.36 (m5 1H，Ar-H )，7·98 (b，1H，NS)， 2.28 (s，2H，CH2)，8.2 (b，2H，NH2) 1.4 (t5 2H5 CH2)5 4.13 (t5 3H, CH3) 38 364.14 .,3.42 (s5 3H,NCH3)? 3.60 (s? 3H, NCH3) 4.45 (t, 2H, NCH2), 2.85 (t? 2H, NCH2) 7.69 (s, 1H, imidazole-H ) 6.97-7.01 (m，2H，2xAr-H) 7.27-7.36 (m，1H，Ar-H )，7,98 (b, ΙΗ,ΝΗ) 2·28 (s，2H，QL·)，孓2 (b5 2H，NH2) 1.4 (t, 2H, Cm 2.2 (t5 2H? CH2) ' 4.13 (t，3H，CHs) 40 511.14 δ :0.94-0.98 (d5 6H, 2xCH3) 2.24-2.38 (m51H3 CH)5 3.93-3.96 (d5 2H, Ct^) 3,42 (s，3H，NCH3)，4.45 (t，2H，NCH2) 2.85 (t, 2H, NCH2), 2.70 (t，4H，2xCH2) 3.04 (t，4H，2xCH2) 6,97-7.01(m，2H，2xAr-H) 7,27-736 (m5 lH,Ar-H), 7.69 (s, 1H, imidazole-H), 1.98 (m, 3H5 Ar-CHs) 1.4 (t，2H，CS2)，4.13 (t3 3H5 CH3) ' 2·28 (s，2H，CH2)，7.98 (b, 1H, NH) 31 1268930 44 483.14 ..3.60 (s, 3H, NCHsX 3.42 (s，3H，NCg3) 0 ·4·45 (t，2H，NCS2)，2.85 (t，2H，NQL) 2.70 (t，4H，2xCH2)，3.04(t，4H，2xQ32) 6.97-7.01 (m，2H，2xAr-H) 7.27-7.36 (m，lH，Ar-H) 7.69 (s5 1H5 imidazole-H) 1.98 (m，3H，Ar-CH3 )，— 1·4 (t，2H，CH2) 1.8 (t, 2H5 CH2), 4.13 (t, 3H5 CH3) 2·28 (s，2H，CiL·)，7.98 (b? 1H5NH) 45 436.14 δ :0.94-0.98 (d? 6H5 2xCH3) 2.24-2.38 (m，1H，CH)，3·93_3·96 (d，2H，CS2) 3.42 (s5 3H5 NCH3X 4.45 (t，2H，NCH2) 2.85 (t，2H，NCH2)，2.70 (t，4H，2xCg2) 3.04 (t，4H，2xQL·)，6·97-7·01 (m，2H，2xAr-H) 7.27-7.36 (m? 2H? 2xAr-H) 7.69 (s31H5 imidazole-H)? 6.08 (m3 3H, N-CH3) 7.98 (b3 ΙΗ,ΝΗ) 一表3 化合物第五人類血小板磷酸酯酶之測定 PDE5 (human platelet) IC50 (nM) 鬆弛家兔海綿體 -log EC5〇 4 3,9 ±0.1 7.16 +0.09 7 4·2 ±0·2 7.13 +0.06 14 3.8 +0.2 7.84 +0.08 17 6.2 +0,2 7.64 ±0.07 32 1268930 23 5.2 ±0.1 7.38 ±0.04 26 4.8 ±0.2 7·42 ±0.09 34 0.4 ±0.2 8.13 ±0.05 37 0.3 ±0.1 8.03 ±0.04 35 0.4 ±0,1 8.25 ±0.06 38 0.6 ±0.2 8.16 ±0.07 39 0.6 ±0.2 8.16 ±0.07 42 0·6 ±0·2 8.16 ±0,07 40 0.6 ±0,1 8·27 ±0·04 43 0.7 ±0.2 8·15 ±0·06 41 0.8 +0.2 8.30 ±0.07 44 0,9 +0.1 8.25 ±0.08 45 0.6+0.2 7.92+0.07 46 5.2+0.1 7.96+0.03

33 1268930 表4 投與藥物劑量 -Log EC50 對照組 7.19+0.09 氯化四乙銨(TEA) 10 mM 5.037±0.05 吉苯嗔邁(Glibenclamide) 1 βΜ 6.57+0.15 4-胺基吡啶(4-AP) 100 βΜ 5.83+0.17 硝胍基酯(L-NAME) 100 βΜ 6.51+0.08 曱基藍(methylene blue) 10 βΜ 6.51±0.06 峨達盎(ODQ ) 1 βΜ 6.79+0.12 【圖式簡單說明】

圖1尼可迪(Nicorandil)、吉苯嗔邁(glibenclamide)之結構圖2合成方法I 圖3合成方法II _ 圖4海綿體鬆弛作用圖5海綿體鬆弛作用 34 1268930 【主要元件符號說明】圖4 1，5…對照組 2·.·,·投與ΙΟΟμΜ硝胍基酯(L-NAME)後 3···投與 10 μΜ 曱基藍(methyleneblue)後 4····投與1 μΜ峨達盔(ODQ)後 6·····投與 ΙμΜ 吉苯嗔邁(Glibenclamide)後 7···投與10 mM氯化四乙銨(TEA)後 8····投與ΙΟΟμΜ4-胺基吡啶(4-AP)後圖5 1 ...對照組 2.....投與3_異丁甲基黃嘌呤(ΙΒΜΧ) 3,，,投與化合物14 4····投與化合物14與3-異丁曱基黃嘌呤(ΙΒΜΧ)

Claims

12689 巉請圍： 4先糾、種木驗(theophylline)衍生物具備如下所不之式I結構， .该衍生物具備如下所示結構之式I化合物，

,CH2CHjR2 N [I] ’而Ri可選用-(CH2)nCH3、-CH3 ; R2可任意選用 y* R4 、〇、D

R 4 可任意選用 H、_CH3、X、-NH2、-N02、-0(CH2)nCH3、-OCH3、經基(_0H)，其中x係為鹵素;r5可任意選用h、-conh2、-ch3、 —so2_n^~^R3 ;1可任意選用鹵素、羥基(OH)、飽和態1_3碳數之直鏈烷基，或同時選用氫基與上述之一種取代基；n值係為自然數〗，2, 3。 2·一種茶驗(theophylline)衍生物具備如下所示之式II結構， 36 1268930

^ch2ch2-^^ -R2 [Π】 ’而心可選用-(C'H2)nCH3、-CH3 ; R2可任意選用 R4 R4 t ϋ H ^ -CH3 ^ X ^ -NH2 ^ -N02 ^ -0(CH2)nCH3 ^ -〇CH3 > ^ Ik基（OH) ’其中x係為鹵素；&可任意選用h、_c〇nh2、偶，吟0^3 ;R3可任意選用自素、羥基(0H)、飽和態μ3碳數之直鏈烷基，或同時選用氫基與上述之一種取代基；η值係為自然數丨，2, 3。 3· 一種製造茶鹼(theophylline)衍生物之方法，其製備步驟如下：將3_異丁曱基黃嘌呤（ΙΒΜχ)溶於溴乙基胺 (2_biOmoethylamine)溶液中，攪拌使之完全溶解；加入氧氧化鈉(NaOH)於150 °C下反應，以獲得溪乙基胺 3-異丁甲基黃嗓呤（N7_bromoethylamine 3-isobutyl-l^methylxanthine)； 37 1268930 以對羥基磺酸(para_hydroxyl sulfonic acid)與氯磺酸(chloro sulfonic acid )反應後，反應物倒入碎冰中並收集所產生的對經基氯續酸（para-hydroxy sulfonylchloride)沉澱物；加入適量甲醇溶解此沉澱物，並加入曱基Π比哄 (methylpiperazine)進行反應，以產生一產物；將該產物溶於曱醛(formalin)中，再加入等莫*(m〇ie)之溴乙基胺3-異丁甲基黃嗓呤’以曱醇-醋酸溶液反應，可獲得 7-[2-({2_經基_5-[(4_曱基吼畊_1基)續St]苯基}胺）乙基]·3-異丁曱基黃嘌吟(742-({2-hydroxy_5-[(4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl] benzyl} amino)ethyl]_3-isobutyl_l-methylxanthine);以及將此-[2-({2_經基_5-[(4_曱基π比哄_1基)績g篮]苯基}胺）乙基]-3_異丁甲基黃嘌呤以矽膠管柱純化後溶於曱醇，並加入氫氧化鈉為觸媒與乙基溴(ethyl bromide)反應，可獲得7-[2-({5-[(4-曱基吡畊_1基)確gf]-2-乙氧苯基}胺)乙基]-3-異丁甲基黃嘌呤 (7-[2-({5-[(4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]-2-ethoxybenzyl} amino)ethyl]_3-isobutyl-l-methylxanthine )，而當將前述乙基溴 (ethyl bromide)以丙基溴(propyl bromide)取代，貝ij 可獲得 7-[2-({5-[(4_曱基啦畊-1基)石黃醯]-2_丙氧苯基}胺)乙基]_3_異丁曱基黃嗓吟（7-[2-({5-[(4-methylpiperazin_l_yl)sulfonyl] _2-propoxybenzyl} amino)ethyl]_3-isobutyl-l_methylxanthine) 〇 38 1268930 4· 一種製造茶驗(theophylline)衍生物之方法，其製備步驟如下：使用對經基苯甲酸(para-hydroxybenzoic acid)在S0C12存在下與乙醇（ethanol)反應以產生對羥基苯曱酸乙酯 (para-hydroxybenzoic acid ethyl ester)，隨後加入氨水(NH3(aq)) 反應以獲得對經基苯曱酸胺（para_hydroxybenzoioamine ); 添加甲醛(formalin)，在微量醋酸下與溴乙基胺3-異丁曱基黃嘌呤（N7-bromoethylamine3_isobutyl_l-methylxanthine)進行碼睨棋反應(Mannich reaction)以獲得7-{2-[(2-經基苯基)胺]乙基}_3·異丁曱基黃嗓呤（7-{2-[(2-hydroxybenzyl)amino]ethyl} -3-isobutyl-l-methylxanthine);以及將此7_{2-[(2_經基苯基)胺]乙基}-3_異丁曱基黃嘌呤以矽谬官柱純化後溶於曱醇，加入氫氧化鈉為觸媒和乙基溴反應，可獲得7-{2-[(2-乙氧基苯基）胺]乙基}_3_異丁曱基黃嘌呤 (7_{2-[(2-ethoxybenzyl)amino]ethyl}-3-isobutyl小methylxanthin e)。 5·—種製造茶鹼(theophylline)衍生物之方法，其製備步驟如下：將3-異丁曱基黃嘌呤(IBMX)溶於甲醇進行迴流，再加入二填甲烧(l，2-dibr〇m〇ethane)反應後，以氫氧化納為觸媒繼續反應可獲得溴乙基3_異丁曱基黃嗓呤 (N7^bromoethyl-3-isobutyl-1 -methylxanthine )； 39 1268930 將溴乙基3-異丁甲基黃嘌呤溶於曱醇進行迴流，可分別依照產品之需要再加入1-苯基0比哄(l_Phenylpiperazine)、1-2-癌咬 piperazine)、1-(2_氯苯基％b_)(l-(2-Chlorophenyl)piperazine)、 1_(間-氯苯基11 比明^(Hm-ChlorophenyDpiperazine)、1_(4-氯苯基吼哄)(l-(4-Chloro_phenyl)piperazine)、1_(鄰-曱氧基苯基口比哄）(l_(o-Metyhoxyphenyl) piperazine)、N-苄基吼哄 (N-Benzylpiperazine)進行迴流反應可分別獲得純化之化合物 7-{2-[4-苯基吡畊基]乙基}-3-異丁曱基黃嘌呤 (7-{244-phenylpiperazinyl]ethyl}-34sobutyl-l-methylxanthine ) 、7-{2-[4冬嘧啶基吼畊基]乙基卜3-異丁曱基黃嘌呤 (7- {244-(2-Pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-3"isobutyl-1 -methykant hine)、7_{2-[4_2-吡啶基吡畊基]乙基}-3-異丁曱基黃嘌呤 (7，{2-[4_(2_Pyridyl)piperazinyl]ethyl}_3_isobutyl_l_methylxanthi ne)、7-{2-[4-2-氯苯基啦畊基]乙基}_3_異丁曱基黃嘌呤 (7-{2-[4-(2-chlorophenyl)piperazinyl]ethyl}-3-isobutyl-l-methyl xanthine)、7-{2-[4_苄基啦畊基]乙基卜3_異丁曱基黃嘌呤 (7-{2-[4-benzylpiperazinyl]ethyl}-3-isobutyl-l-methylxanthine ) 、7-{2-[4-3·氯苯基吼哄基]乙基}-3_異丁曱基黃嗓呤 (7-{2-[4-(3-chlorophenyl)piperazinyl]ethyl}-3-isobutyl-l-methyl xanthine)、7-{2-[4-4-氣苯基吡畊基]乙基}_3_異丁曱基黃嘌呤 40 1268930 (7-{2-[4-(4-chlorophenyl)piperazinyl]ethyl}-3-isobutyl-1 -methyl xanthine)、7-{2-[4_鄰-甲氧基苯基畊基]乙基}_3-異丁曱基黃嘌呤 (7-{244-(o-Methoxyphenyl)piperazinyl]ethyl}-3--isobutyl-l-meth ylxanthine) ° 6·—種用於鬆弛動物海綿體之藥學組合物，其包含如申請專利範圍第1項式I結構之化合物，以及至少一賦形劑或一稀釋劑。 7·—種用於鬆弛動物海綿體之藥學組合物，其係具有申請專利車色圍弟2項式II結構之化合物，以及至少一賦形劑或一稀釋叫。 1268930 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 無代表圖

八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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