TWI239849B - A remedy for itch containing PGD2 antagonist - Google Patents
A remedy for itch containing PGD2 antagonist Download PDFInfo
- Publication number
- TWI239849B TWI239849B TW088109046A TW88109046A TWI239849B TW I239849 B TWI239849 B TW I239849B TW 088109046 A TW088109046 A TW 088109046A TW 88109046 A TW88109046 A TW 88109046A TW I239849 B TWI239849 B TW I239849B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- scope
- patent application
- formula
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 title claims abstract description 56
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 20
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 title claims abstract description 19
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 title claims abstract description 19
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- -1 ethoxyl Chemical group 0.000 claims description 54
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 8
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N methyl hypobromite Chemical group COBr QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 6
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052778 Plutonium Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- OYEHPCDNVJXUIW-UHFFFAOYSA-N plutonium atom Chemical compound [Pu] OYEHPCDNVJXUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 102000009389 Prostaglandin D receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 2
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000005722 itchiness Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZIYQOXUTVDLLF-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutane-1,1-diol Chemical compound CCCC(N)(O)O MZIYQOXUTVDLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDPVGSJZVCWIKP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-6,6-dimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl)ethanol Chemical compound C1C2C(C)(C)C1CC(CCO)C2N PDPVGSJZVCWIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRHVPXHRBGLCHL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1H-pyrrole hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClC=1[NH2+]C=CC=1 CRHVPXHRBGLCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DACKUUNZOPMBDN-UHFFFAOYSA-N 5-(methyldisulfanyl)-2h-tetrazole Chemical compound CSSC=1N=NNN=1 DACKUUNZOPMBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTTYHRLXKGOXLY-UHFFFAOYSA-N 9h-xanthen-9-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)C3=CC=CC=C3OC2=C1 OTTYHRLXKGOXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- YZJVWSKJHGEIBL-UHFFFAOYSA-N BW A868C Chemical compound C1CCCCC1C(O)CNN(C1=O)C(CCCCCCC(O)=O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 YZJVWSKJHGEIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- ADLIOUBSDCTSDF-UHFFFAOYSA-N C(=O)(N1COC=C1)N1COC=C1 Chemical compound C(=O)(N1COC=C1)N1COC=C1 ADLIOUBSDCTSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical class OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150076277 HIP1 gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Natural products N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150100032 Tbxa2r gene Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N anthracen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(N)=CC=C3C=C21 YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N chlorin Chemical compound C\1=C/2\N/C(=C\C3=N/C(=C\C=4NC(/C=C\5/C=CC/1=N/5)=CC=4)/C=C3)/CC\2 SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- BPTPGVPKBOUNBG-UHFFFAOYSA-N heptadecyl 2-hydroxypropyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)OCC(C)O BPTPGVPKBOUNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- TXOUDPQJASQYBZ-UHFFFAOYSA-N n,n'-dihexylmethanediimine Chemical compound CCCCCCN=C=NCCCCCC TXOUDPQJASQYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 210000002747 omentum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 210000005090 tracheal smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- LZGVDNRJCGPNDS-UHFFFAOYSA-N trinitromethane Chemical compound [O-][N+](=O)C([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O LZGVDNRJCGPNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHXBMXNKOYIBV-UHFFFAOYSA-N triphenylamine Chemical compound C1=CC=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ODHXBMXNKOYIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
1239849 A7 B7 五、發明說明（ 本發明為含有P G D 2 (前列腺素D 2 )拮抗劑之預防或治 療癢之劑。 背景技術 P G D 2為從肥胖細胞生産而游離之最主要之類前列腺 素，由免疫學或非免疫學剌激而活性化之璟氣酵素，從 花生四烯酸經PGD2、PGH2來生産。從來因PGD2具有 鞸塞誘導作用、血管擴張作用、嗜酸球行走作用等多彩 之生理作用，故認為偽過敏性鼻炎、結膜炎等種種過敏 性疾病發病之原因物質而可當作其治療藥（W097/00853)。 PGD2也從巨噬細胞大量生産，故可能也扮演不依賴 過敏反應之炎症反應呈現之角色。 他方面，除了浮腫等炎症反應之外，於異位性皮膚炎 、蓉麻疹、過敏性箅炎、過敏性結膜炎等疾病，已知會 出現癢。又伴隨癢之行動，例如搔癢、毆打等也可能使 上述疾病之症狀惡化。更因可期待為由伴隨癢之行動而 附帶發生之疾病，例如，白内障、網膜剝離、炎症、感 染、睡眠障害等之預防治療劑，故殷望開發治療癢之化 合物。 目前其治療藥使用抗組織胺藥，對浮腫有效，但對癢 之效果並不充分，暗示有組織胺以外之仲介物質 (Allergology Int.’Vol. 46 117-124, 1997)0 本發明之PGD2拮抗劑已知對PGD2參與之箅炎等過敏 症狀有效（W097/00853),但無記載對癢之預防治療有效 之資料。 一 3 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239849 A7 B7 > 五、發明說明（ 又於 J· Pharmacol· Exp· Ther, ,279,137-142· 1996 記載P G D 2點眼於天笠鼠則誘發癢，此被P G D 2拮抗物質 (B W A 8 6 8 C )抑制，但從無記載P G D 2拮抗劑有效治療由過 敏反應誘發之癢。且記載由類似疾病模式之抗原誘發之 搔癢用PGD2拮抗物質（BWA868C)完全不能抑制。 他方面，抑制由TXA2或PGD2剌激之枝氣管平滑肌收 縮之拉馬多羅斑對仲介遲延型過敏反應之接觸性皮膚炎 和異位性皮慮炎有效（W097/44031)。但記載於該說明書 之拉馬多羅斑為TXA 2受體拮抗劑，而非PGD 2受體拮抗 劑。又拉馬多羅斑當作異位性皮虜炎治療藥有效之根據 為基於抑制由遲延型過敏反應引起之浮腫反應之事實， 並無抑制癢之記載，故從無暗示本發明PGD2拮抗劑抑 制癢而有效治療異位性皮膚炎。 發明之掲示 因PGD2為由過敏反應而大量生産放出之仲介物質， 故推測為重要之癢仲介物質，於小白鼠實驗之結果，發 現PGD2受體拮抗藥有效之事實而完成本發明。本發明 提供含有PGD2拮抗劑之癢預防治療劑，尤其由抗原誘 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 結劑 性療 敏治 過防 、預 疹之 麻癢 蓉之 、來 炎由 慮炎 皮慮 性皮 位觸 異接 即或 ,炎 劑鼻 療性 治敏 之過 癢炎 之 ， 發膜 D 或 PG防 之預 明癢 發作 本當 因可 故 應 9反 用 敏 作 之Μ 由 癢 指 乃 癢 之 明 發 本 療 治 或 防 預 有 具 劑 抗 拮 劑 療 胖 肥 使 應 反 原 抗 和 Ε g I 之 。性 癢一 之專 現原 發抗 而指 應乃 反應 敏反 過敏 dYS 或 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 B7 五、發明說明（4 ) 細胞、嗜鹼血球等活性化而起之反應和由接觸皮慮炎等 遲延型過敏反應而起之反應。而非過敏反應乃指不依賴 I g E而由化學物質等使肥胖細胞、«鹼血球等活性化而 起之反應。 藉抑制過敏反應或非過敏反應也可有效預防或治療付 隨之炎症反應，例如異位性皮慮炎、奪麻疹、過敏性結 膜，炎過敏性鼻炎或接觸皮慮炎由來之預防治療劑。 又有效當作伴隨癢之行動，例如搔癢、駿打等而附帶 發生之疾病，例如，白内障。網膜剝離、炎症、感染、 睡眠障害等之預防治療劑。 實施本發明之最佳形態 本發明之PGD2拮抗劑具有預防或治療癢之作用，尤 宜含有如下式（I)化合物之癢預防或治療劑。 具體而言，PGD2拮抗劑為有如下式（I)之化合物，其 醫藥容許鹽，或彼等之水合物 請 先 閱 讀 背 & 之 注 意 事
t
(I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中 式
為
或
基 α 羥 ， 、基 素烷 鹵或 、氫 基為 氣 X 烷 ， 、基 基氣 烷醯 、磺 氫芳 為之 R 代 取 有 可 或 基 氧 醯 示 表 6EL· 雙 之 鐽 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 __B7_ 五、發明說明（斗） 或Z組態） 本文式（I)中、基：
\/CH=CHn/\/COOX (式中、X同前） 稱為α鏈，基：(式中R同前）稱為ω鐽。 又，α鏈之雙鍵表示^ Ε或Ζ組態。 詳言之，如下式（ΙΑ)之化合物
(式中R和X同前，α鐽之雙鍵表示Ε或Ζ組態） ，或如下式（ΙΒ)之化合物
(式中R和X同前，a鐽之雙鍵表示Ε或Ζ組態） 更詳言之，下式（IA)化合物之具體例可列舉如下 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 b —
(IA-df)
-R .v^CH=CHv/%s/COOX 1239849 A7 B7
五、發明說明（F (IA-c，） (式中R和X同前，α鏈之雙鍵表示E或Z組態）。 宜式（IA-a), (IA-b), (IA-c), (IA-d)或（IA— b’），尤 宜（I A — a )之化合物。 又下式（IB)化合物之具體例可列舉如下 (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁)
(IB-a)
丨 N/vcoox CH=CH (IBb)
(IB-c)
αΒ-d) 111111 線«' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
,coox
COOX .人 wCH=CHv (IB-a，）
(IB-b，） OB-c)
,coox (式中R和X同前，α鏈之雙鍵表示E或z組態） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（k 又宜式（115-^)或（IB-b’）之化合物。 宜α鐽之雙鍵表示E組態之前述任意化合物，α鐽之 雙鍵表示Ζ組態之前述任意化合物，R為氫、甲基、甲 氣基、溴、氟、羥基、乙醯氧基或苯磺醯氧基，X為氫 之前述任意化合物，或R為羥基，X為氫之前述任意化 合物
又宜如下式（I A 5 )之化合物 .OH 丨v/VCOOX IA-a-5 PGD2拮抗劑宜pgd2拮抗活性高，選擇性高者。又宜 激動作用低者，例如PGD 2結合抑制活性（ic5〇值）iOOOnM 以下，宜ΙΟΟηΜ以下，尤宜ΙΟηΜ以下者。PGD 2結合抑制 活性（I C 50值）可依本文試驗例1算出。 本文中所用各詞之定義如下。 烷基為直或分枝鏈Ci-6烷基，如甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基等。 烷氣基為直或分枝鏈Ci-9烷氣基，例如甲氧基、乙 氣基、正丙氣基、異丙氧基、正丁氣基等。 鹵素可為氟、氛、溴和碘。 醯氧基中醯基為脂肪族羧酸由來之Ch9醯基，例如 甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基等。 醯氣基為自上述醯基衍生之醯氧基，例如乙醯氣基、 一 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239849 Α7 Β7 五、發明說明（7) 丙醯氣基、丁氣醯基、戊醯氣基等。 芳基為C 6-14芳族單環或芳族稠合環，例如苯基、萘 基（例如1 -萘基、2 -萘基）、態基（例如1 -葱基、2 -蒽 基.、9 -饈基）等。 芳磺醯氧基為自上述芳基衍生之芳醯氧基，例如苯醯 氧基、卜萘醯氣基、1_蒽醯氧基等。芳基之取代基可為 烷基、烷氣基、鹵素、羥基等。 式（I)化合物之鹽可為鹼金屬（例如鋰、鈉或鉀等）之 鹽、鹼土金屬（例如鈣等）之鹽、有機鹼（例如胺基丁二 醇、三甲胺、三乙胺、2 -胺丁烷。第三丁胺、二異丙基 乙胺、正丁基甲胺、璟己胺、二環己胺、N-異丙基璟己 胺、糠胺、苄胺、甲苄胺、二苄胺、Ν,Ν-二甲苄胺、2-氛苄胺、4_甲氣芾胺、卜萘甲胺、二苯基τ胺、三苯胺 、1-萘胺、卜蒽胺、2 -蒽胺、脱氫樅胺。Ν -甲基嗎啉或 吡啶）之鹽，或胺基酸（例如離胺酸、精胺酸等）之鹽。 彼等之鹽可依常法形成。水合物可對化合物（I) 一分子 配任意數之水分子。 化合物（I)表示可能之立體組態，c(鐽中之雙鍵表示 Ε或Ζ組態，鍵結於雙環之鍵表示R或S組態，包括所 有之立體異構物（非對映體、差向異構物、對掌體等）、 外消旋體或彼等之混合物。 化合物（I)之一般製法如下。若具有成障害之保護基 時，可先保護而於適當時期除去該保護基。 製法1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） \---：----訂---------線』 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) - 1239849 Α7 Β7
COOX
.coox (I)
CH=CH (Π) 五、發明說明（ nh2 (式中Y璟、R和X同前，α鏈之雙鍵表示E或Z組態） 如上反應式所示，化合物（I)可由胺基化合物（II)和 羧酸（I I I)或其反應性衍生物反應而得。 本反應之原料化合物（II)中， 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 t
Y ) 為 α
之化合物記載於 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ϊΐ盼-3-羧酸 it盼-3-羧酸 it盼-3-羧酸 晴盼-3-羧酸 ϊί盼-3-羧酸 特公平6-23170號説明書、 之化合物記載於 (B) 特開昭6卜49號說明書及待開平2 - 1 80862號說明書。 羧酸（III)為4 -溴苯并[b]fft盼-3-羧酸、5 -溴苯并[b] 瞎盼-3-羧酸、6 -溴苯并[b]»塞吩-3 -羧酸、7 -溴苯并[b] 5 -氟苯并[b ] it盼_ - 3 -羧酸、6 -氟苯并[b ] 4- 羥苯并[b]暗盼-3-羧酸、5-羥苯并[b] 6 -羥苯并[b]喀盼-3-羧酸、7 -羥苯并[b] 5 -乙醯氣基苯并[b ] Uf盼3 _羧酸、苯并[b ] 5- 苯磺醯氣基苯并盼-3 -羧酸、5 - 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239849 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（9 ) 甲基苯并〔b〕B塞盼-3-羧酸、5 -甲氣基苯并〔b JH富吩-3-羧 酸、6-甲氣基苯并〔b}瞎盼-3-羧酸、而各可有前述取代 基。 此等羧酸仿日本化學雜誌8 8卷、7號、7 5 8 - 7 6 3 ( 1 9 6 7 ) 、日本化學雜誌 8 6 卷、1 0 號、1 0 6 7 - 1 0 7 2 ( 1 9 6 5 )、J · Chem, Soc(c) 1899- 1905 ( 1967)、J, Heterocycle· C h e m . 10卷、6 7 9 -6 8 1 ( 1 97 3 )、J. Heterocyclic Chem , 19卷、1131 -1136 ( 1982)、 J· Med, Chero. 29卷、1637-1 6 43 ( 1 986 )之方法合成。 式（III)之羧酸之反應性衍生物可為對應醯鹵（例如醯 氛、醯溴、醯碘）、酐（例如和甲酸或乙酸之混合軒）、 活性酯（例如丁二醯亞胺酯）等、用於使通常胺基醯化之 酿化劑。例如，欲作成醯鹵時，可用亞磺醯鹵（例如亞磺 醯氣）、鹵化磷（例如三氯化磷、五氯化磷）、草醯鹵（例 如草醯氯）等，依公知之方法（例如，新實驗化學講座14 卷 1 787 頁，1 978; Synthesis 8 52 -8 5 4, 1 98 6;新實驗 化學講座2 2卷1 1 5頁，1 9 9 2 )反應。 反應可依通常胺基之醯化反應之條件，例如，由醯鹵 縮合反應時，溶劑可用如乙醚、THF、二鸣烷等醚，如 苯、甲苯、二甲苯等苯，如二氯甲烷、二氛乙烷、氯仿 等鹵化烴，和乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲亞硪、乙 腈等，要之，於如三乙胺、吡啶、N , N -二甲胺基吡啶、 N-甲基嗎啉等有機鹸，或如HaOH、Κ0Η、碩酸鉀等無機 鹼之存在下，冷卻、室溫或加熱下，宜-2 冰冷下， -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） :---·----旬---------到L (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 衣 士 1239849 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（α) 或室溫〜反應条之回流溫度下，反應數分〜數十小時， 宜0.5〜24小時，尤宜1〜12小時。若羧酸不作成反應性 衍生物而就自由型使用時，於胺和羧酸之縮合反應所用 之縮合劑，如二璟己基碳化二亞胺（DCC)、1-乙基- 3- (3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺、Ν,Ν’-羰基二眯唑之存在 下反應。 化合物（I)可依如下方法製造。 製 _Μ_2—
(式中Υ環、R和X同前，α鏈之雙鍵表示Ε或Ζ組 態） 第1工程 令胺化合物（IV)和羧酸（III)或其反應牲衍生物反應 ，而得化合物（V),可仿製法2製造。胺化合物（IV)有 一部分其製法記載於Chem. Pharm. Bull. Vol. 37,Νο, 61524-1533(1989)。 第2工程 將化合物（V )氣化，而得醛化合物（V I)。其氣化劑可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------衣：I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 1239849 Α7 Β7 五、發明說明（u ) 用例如J ο n e S試藥、C ο 1 i n s試藥、吡啶•氯鉻酸酯、吡 錠·重鉻酸酯等鉻酸糸氧化劑，於如氯仿、二氯甲烷等 氯化烴，如乙醚、THF等醚，或乙睛、苯等溶劑中，於 冷卻〜室溫實施數小時。本工程作為氣化劑可配合適當 之活性化劑，例如三氟乙酐、草醯氯等和二甲亞Ml之組 合，必要時，可於例如三乙胺、二乙胺等有機鹼等鹼之 存在下進行。 第3工程 構築醛化合物（VI)之α鐽而作成化合物（I)。本工程 可將醛化合物（VI)和對應α鐽之殘部之炔化合物依威弟 反應之條件反應來製造。對應應鐽之殘部之炔化合物可 令對應之鹵化烷酸或其酯衍生物和三苯隣於鹼之存在下 ,依公知之方法反應來合成。 於其他反應性衍生物或自由酸和胺（I I)或（I V )之反應 ，也可視各反應性衍生物或自由酸之性質，依公知方法 決定反應條件。反應生成物可依通常之精製法，例如溶 劑萃取、層析、再結晶等來精製。 化合物（I)必要時可轉換為對應之酯衍生物。例如， 令羧酸依公知之方法來製造酯衍生物。又必要時，可依 反應條件生成Ε體，Ζ體或彼等之混合物。 本發明之P G D 2拮抗劑用於治療時，作成通常之經口 或非經口投予製劑。含有本發明之PGD2拮抗劑之醫藥 組成物可為經口或非經口投與之劑型，即錠劑、腳囊、 顆粒、散劑、糖漿等經口投與劑型，或靜脈注射、肌肉 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事
賣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1239849 B7_ 五、發明說明（^ ) 注射、皮下注射等之溶液或懸浮液、吸入藥、點眼藥、 點箅藥、座劑、軟膏、阽劑、濕布劑等經皮投與或經皮 吸收等之非經口製劑。宜以經口劑、經皮投與劑或經皮 吸收劑供治療。 此製劑可用業者周知之適當載體、賦形劑、溶劑、基 劑等來製造。例如錠劑時，令活性成分和補肋成分一起 壓縮成形。補肋成分可用醫藥容許賦形劑，例如結合劑 (玉米澱粉）、充填劑（乳糖、徹晶纖維素）、崩壞劑（澱 粉羥乙酸鈉）或滑擇劑（十八酸鎂）等。錠劑可適當被覆。 若為糖漿、液劑、懸浮液等液體製劑時，可用懸浮劑（甲 基纖維素）、乳化劑（卵磷脂）、保存劑等。若為注射製 劑時，可為溶液、懸浮液或水性懸浮液之形態，而可含 有懸浮安定劑或分散劑等。若為軟膏、貼劑、濕布劑等 經皮投與或吸收劑時，用水性基劑（水、低级醇、多羥 醇）或油性基劑（高级脂肪酸酯類之十四酸異丙酯等、親 油性醇）。 本發明之？602拮抗劑之投與量乃視投與形態、患者 之症狀、年齡、體重、性別、併用之藥物等而異，最後 依翳師之判斷，通常每公斤體重每日口服時為0.01〜lOOeg ，宜0·01〜lOffig,尤宜0·01〜lffig,非口服時為0.001〜 lOOfflg, 宜0.001〜lffig, 尤宜0.001〜0·1π〇 可作每日1 次或分數次投與。 以下舉實施例詳述本發明，但不限於此。其中簡寫如 下： -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------Γ.-------------訂---------線* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239849 A7 B7 五、發明說明（e
Me甲基 Ac乙醯基 Ph苯基 參者例1 氧基苤..并LbJ _盼Ί羰甚気（^餺诰
0S02Ph
OSO〇Ph 特5 -羥基苯并[b]B塞吩-3-羧酸（1)羧酸（1)(^1.}13「1:丨11- S m i t h e e t a 1 · J ♦ C h e m , S 〇 c ( C ) , 1 8 9 9 - 1 9 0 5 ( 1 9 6 7 ) 8 · 6 3 克（44.4毫莫耳）溶於80¾含水THF 160ml和IN NaOH 44ml ，冰冷攪拌下滴下保持PH11〜12之0.56N NaOH 87ml和 苯磺醯氯（6.2ml, 48·4毫莫耳）。反應終了後，用水稀 釋，鹸化而用甲苯洗淨。水層攪拌下用濃鹽酸作成弱酸 性，濾集結晶，水洗而乾燥，得5 -苯磺醯氧基苯并[b] _ 盼-3-羧酸（2) 14·33 克。 (請先閱讀背面之注意事 II 項本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m p 202-203 eC NMR a (CDCla),300MHz 7.16(lH,dd,J=2.7 and 9.0Hz),7.55-7.61(2H,m),7.73(lH,m),7.81(lH,d,J=9.0Hz), 7.90-7.94(2H,m),8.16(lH,d,J=2.7Hz),8.60(lH，s). IR(Nujol):3102,2925,2854,2744,2640,2577,1672,1599,1558,1500,1460,1451 cm·】 元素分析（C15H10〇5S2) 計算値（％) :C,53.88;H,3.01;S,19.18 實測值（％) : C,53.83;H,3.03;S,19.04 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1239849 A7 B7 五、發明說明（Μ ) 所得5 -苯磺醯氣基苯并[b ]瞎吩-3 -羧酸（2 )( 5 . 5 8 2克， 16.7毫莫耳）和二甲基甲醯胺1滴，亞磺醯氣（3.57ml, 5 〇毫莫耳）及甲苯2 2 m 1回流1 . 5小時。減壓蒸除溶劑，得 目的化合物5 , 8 9克。 參者例2 5 -乙醅Μ基荣并「h 1睐盼-3 -羰基氛（5 )之製诰
將參考例1所得5_苯磺醯氣基苯并[b]_盼-3-羧酸（2) (0.100克，3毫莫耳）溶於IN HaOH 1.2ml,於40°C攪拌8 小時後，加1 N鹽酸1 . 2 in 1 ,濾集結晶，水洗而乾燥，得 5 -羥基苯并[b]B塞吩-3 -羧酸（l)58mg。産率96.6»：, ιαρ262 - 2 6 3 0C 〇 所得5 -羥基苯并[b]瞎盼-3-羧酸（1)1. 140克溶於乙酐 2 m 1和萘啶4 «11。3小時後，加水而冰冷下攪拌1 . 5小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 濾集結晶，水洗而乾燥，得5 -乙醯氣基苯并[b ]_盼_ 3 -羧酸（4 ) 1 , 3 4 9 m g。産率 9 7 . 3 % , ra p 2 3 9 - 2 4 0 C。 所得5-乙醯氧基苯并[b]B塞吩羧酸（4)l，349iag和二 甲基甲醯胺1滴，亞磺醯氣（1.22ml, 17·13毫莫耳）及 甲苯2 5 m 1回流1 . 5小時。減壓蒸除溶劑，得目的化合物 (5)1,454mg〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（α) 參者例3 gp . 2 S . 3 S . 5 S ) - 2 - d 昤甚 _ 6 . 6 -二里基雙環 J - 甚）m (TVA-h-1)¾ (1R,2R，3S.5S)-2-( 二，田甚雙璟「3 . 1 · 1 Ί座甚）乙醇（I VA-c-1 )之AJ^· ^och3
1) Na/n-PrOH ^COOC2H5 2) PhCOOH
2S IS IVA-b-l
、OH 3vS IVA-c-l 將記載於 Chem. Pharm. Bull. Vol· 37, Ηο·6 1524-1533(1989)之化合物（6)依該文獻記載之方法鈉還原後， 將化合物（IVA_a-1)作成苯甲酸鹽除去之母液79克懸浮 於乙酸乙酯150ml離子交換樹脂Aiaberlite CG — 50(NH4 ) 1型500ral，用水2·2 L,1N氨水2.2L依梯型法分300mU容出。用 薄層層析（氛仿：甲醇：濃氨水= 90:10:1)監視。收集第3〜8部分，減壓蒸除溶劑，從己烷結晶後，再結晶得hip1 17 - 118C 之針晶 538mg。 NMR a (CDCl3),300MHz Μ 1.01 and 1.21(each 3H,each s),1.34(lH,d,J=9.9Hz),1.52-1.66(2H,m),1.90-2.07 (4H，m),2.18(lH,m),2.48(lH,m),3.12(3H,bs),3.49(lH,dd，J=3.9 and 9·6Ηζ), 3.61(lH,dt,J=2.4 and 10.5Hz),3.84(lH,ddd,J=3.3,4.8 and 10.5Hz). IR(Nujol):3391,3293,3108,2989,2923,2869,2784,2722,2521，1601，1489,1466 cm·1 [cr]D23-2.5° (c=1.02,CH3〇H) 元素分析（CuH2iN0) 計算値（％) :C,72.08;H,11.55;N,7.64 實測值（％) :C,72.04;H,11.58;N,7.58 一 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事
貪 1239849 A7 B7 五、發明說明) 由X光結晶解析決定構造式為（1 R，2R，3 S，5 S卜2 - ( 2 ~ 胺基-6,6-二甲基雙環[3.1.1】庚-3-基）乙醇（；^八-<:~1)。 將己烷再結晶之母液2 · 9克溶於乙酸乙酯1 5 «1 1，如含 有苯甲酸1.93克之乙酸乙脂30ml，得化合物（iva~ a. 2·9 3克。mpl82-183 0C〇 收集第1 G - 1 7部分，減壓蒸除溶劑，殘渣2 . 6 6克溶於 乙酸乙酯15ml，加含有苯甲酸1·77克之乙酸乙酯limi， 濾集結晶，得針晶4 . 0 8克。 m p 1 6 0 - 1 6 1 eC NMR σ (CDC13),300MHz 0.61 and 1.06(each 3Η,each 8),1.36(lH，m),1.53-1.65(2H，m), 1.75-1.88(2H，m), 1.95-2.04(4H，m),3.18(lH,d,J=6.3Hz),3.58(lH,dt,J=3.0 and 10.8Hz),3.81(lH,m), 5.65(4H,bs),7.33-7.42(3H,m),7.98-8.01 (2H,m). IR(Nujol):3320,2922,2854,2140,1628,1589,1739,1459,1389 cm*i [o:】d23-31.8。（c=1.01,CH3〇H) 元素分析（C18H27N〇3) 計算値（％) :C,70.79;H,8.91;N,4.59 實測值（％) :C,70.63;H,8.86;N，4.58 由X光結晶解析決定構造式為（1 R，2 S，3 S，5 S卜2 - ( 2 -胺基-6,6-二甲基雙環[3.1.1】庚-3-基）乙醇（1¥众-卜1) 實施傍L1 (5 Z ) - 7 - f ( 1 R · 2 R · 3 S · - 2 - ( 5 '經基茱 # f h 1 B家盼-3 二 甚鎞胺某>-6.6 -二申甚等璟「3,U：M庚-I甚} -5-庚嫌_ 酴鈉（I A - a D 製诰 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ___ 卜 — 里 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OAc COOCH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239849
五、 發明說明（^ $2工程
〇 OH COON a (第1工程） 將記載於持開平6 - 2 3 1 7 0之化合物（II A n ) d 4 5 Q克 ，5.2毫莫耳）溶於1[^251111,加三乙胺（2.61111,18.7毫 莫耳）和參考例2所得之5-乙醯氧基苯并[b] if吩—3一毅 基氛（5 )( 1.454克，1.1毫莫耳）而攪拌1·5小時後，用水 稀釋，用甲苯萃取，用稀鹽酸和水洗淨，用無水硫酸鎂 乾煥，減壓蒸除溶液，於矽膠層析（甲苯：乙酸乙醋=9:1) ，得化合物（lA-a-10)2.481 克，産率 96.1%。 [crJD23 = +48,0e (c=i.〇i%，CH3〇H) 元素分析（C28H35N〇5S.0.1H2〇) 計算値（％) :0,67.34^,7.10:1^,2.80,3,6.42 實測值（％) :C,67.23;H,7.12;N,2.86;S,6.59 (第2工程） 將所得化合物（I A - a - 1 0 )( 2 ♦ 3 5 7克，4 . 7 3毫莫耳）溶於 甲醇25ml,加4H NaOH(4,linl, 16.4毫莫耳）。攪拌6小 時後，用1N鹽酸中和，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取而水 洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，自乙酸乙酯/ 正己院再結晶，得化合物（IA~a_5)1.859克棱晶，産率 8 6,5%〇 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1239849 A7 B7 五、發明說明（d)
m p 142-143 eC
[a]D23 = +47.6° (c=1.01%,CH3〇H) 元素分析（C25H31N〇4S) 計算値（％) :C，68.00;H,7.08;N,3.17;S，7.26 實測值（％) :C,67.93;H，7.08;N,3.19;S，7.24 (第3工程） 將所得化合物（IA-a-5 )(0,203克，0*46毫莫耳）溶於 甲醇3ml，加1H Na0H(0.42ffil, 0·42毫莫耳）。減壓蒸除 溶劑，溶於甲醇，減壓蒸除溶劑，得目的化合物（IA-a -6)0,210克。 產率 9 8 · 5 % [cr】D25=+38.9° (c=1.00%，CH30H) 元素分析（C25H3〇N〇4SNa ·0·5H2〇) 計算値（％) :C,63.54;H,6.61;N，2.96;S,6.78;Na，4.86 實測值（％) :C，63.40;H,6.69;N,3.13;S,6.73;Na，4.68 奮倫m 2 (5 Z ) - 7 -「（ 1 R . 2 S . 3 R . 5 S ) - 2 - ( 5 -揮甚茱并「b 1 睹盼-3 -羰 胺基）-6.6-二甲基等環「3.1.11康-3-基Ί-5 -庚嫌酸 (1 Α - b - 1)之製诰 —_—"imjl衣·*— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2S
NH2 3S 第1工程
0S02Ph VA-h-l IVA-b-1
q OSOgPh r^=\^S^COOH lA-b-l' -20 - 第2工程
0S02Ph CHO VIA-h-l 第4工程
OH L\-bl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 B7 五、發明說明（β ) (第1工程） (]1,2$,3$，53)-2-(2-胺基-6,6-二甲基雙環[3.1,1] 庚-3-基）乙醇（IV Α-b-l)之苯甲酸鹽（0.916克，3毫莫耳） 懸浮於水3ml,加1N鹽酸3· 1ml,析出之苯甲酸用乙酸乙 酯萃取。水層用無水碳酸鈉7〇〇mg調為pHIO.5,滴下5-苯磺醯氧基苯并[b]瞎吩-3-羰基氯（3)(1.06克，3毫莫 耳）之THF溶液6ml。1.5小時後，用水稀釋，用甲苯萃取 而水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣1.5 克於矽_層析（己烷：乙酸乙酯=1:1),得化合物（VA-b-1) 1 , 497克，産率 99 . 85；。 [ct】D23-31.10 (c=1,00,CH3〇H) 兀素分析（C26H29NO5S2 · 0·2Η2〇 ) 計算値（％) :C,62.05;H,5.89;N，2.78;S，12.74 實測值（％) :C,62.03;H,5.93;N,2.79;S，12.72 (第2工程） 二甲亞W (0.61ml, 8.6毫莫耳）溶於1,2 -二甲氧乙烷 9.7ml耐冷卻-6010,滴下草醯氯（0.37ml, 4.3毫莫耳）。 15分後，於同溫加前所得化合物（VA-b-l)( 1.427克，2.9 毫奠耳）之1,2 -二甲氣乙烷11ml溶液。攪拌30分後，加 三乙胺1,2ml。再攪拌30分後，徐徐昇至室溫，用水稀 釋，用甲苯萃取而水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除 溶劑。殘渣於矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯=6/4),得化 合物（VIA-b -1)1.338 克，産率 94.1%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239849 A7 B7 五、發明說明（w) [ct]D24-29.10 (c=1.01,CH3〇H) 元素分析（C26H27N〇5S2 · O.4H2O ) 計算値（％) :C,61.85;H，5.55;N,2.77;S，12.7〇 實測值（％) :C,61.92;H,5.60;N，2.79;S，12.88 (第3工程） 將溴化4 -羧丁基三苯_ (1.72克，3.9毫莫耳）和第三 丁醇鉀（1.016克，9毫莫耳）懸浮於THF 9ml,於冰冷下 攪拌1小時後，以6分添加前所得化合物（VIA-b-1) (1 . 288 克，2,6毫莫耳）之THF溶液4ml。於同溫攪拌2小時後， 用水15ml稀釋，加IN鹽酸調為pHIO.5，用甲苯15ml洗淨 2次。水層用1N鹽酸調為pH 8.0後，添加無水氯化鈣 (1.15克，10.4毫莫耳），用乙酸乙酯1511|1萃取2次，用 水16ml稀釋。水層用1N鹽酸調為pH 2-3,用乙酸乙酯萃 取，水洗而用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得化合 物（：^_1)-1’）1.44克。産率95,5%,不經精製供下一反 應。 (第4工程） 將前所得化合物（IA_b_l’）（1.44克，2·6毫莫耳）溶 於二甲亞 SJS2.8ml,加 4Ν NaOH 3.9ml,於 551〇攬拌 3小 時後，用水稀釋，用甲苯15rol洗淨2次。水層用1N鹽酸 酸化後，用乙酸乙酯萃取，水洗而用無水硫酸鎂乾燥， 減壓蒸除溶劑，得目的化合物（I A - b - 1 ) 1 · 0 9 7克。産率 95 . 9% 〇 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----—r-------1,----訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1239849 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（>〇 [_25·43.0ο (c=1.01,CH3〇H) 兀素分析（C25H31NO4S · 0.2H2〇） 計算値（％) :C，67.45;H,7.11;N,3.15;S,7.20 實測值（％) :C,67.51;H，7.15;N，3.38;S，6.96 實m (5R)-7-「（1R.2R.3S.5S)-2_(5 -羥基茉并「blB 拿盼-3- 基 羰胺甚）-6.6 -二甲基雙璟「3.1. 11康-3-甚1 -5 -庚烯酴 7)夕製诰
將（52)-7-[(11?,21^3$,5$)-2-(5-羥基苯并[1)]喀盼-3-基羰胺基）-6,6 -二甲基雙璟〔3.1·1〕庚-3-基-5_庚烯 酸（IA_a-5)(11.04克，25毫莫耳），卜甲基四唑-5-基二 硫（成貞、照并、山川、渡邊、大谷、宮畸：J, Org. Chem, 50 2794-2796(1985)記載之化合物）（4.32 克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18.8毫莫耳），2,21-偶氪雙異丁腈（2, 84克，17.3毫莫 耳）和苯1100ml攪拌回流8小時，而用0.4N NaOH 400ml 萃取二次，水層用鹽酸酸化。濾集沈澱（11.08克），於 矽_柱慮析（氮仿/甲醇=1 0 / 1 )。所得化合物（6 · 9 3克）溶 於二甲氧乙烷69ml,加4 -甲氧基苄胺（2.15克），用乙醚 120«!1稀釋，冰冷下攪拌。濾集結晶性沈澱7.45克，從 異丙醇/乙酸乙酯/乙醚（2/10/5)再結晶來精製。 - 23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 B7 五、發明說明（y) m p 1 Ο 8 — 1 1 1 〇C [ct】D23+18.9。（c=1.00,CH3〇H) 所得4 -甲氧基苄胺鹽之異構物之純度由HPLC分析之結 果，E 體：Z體=98 . 4 : 1 . 6。 〔HPLC條件〕柱：YHC-pack AM- 3 0 3 - 1 0 ( 1 0 u m . 120A . 〇DS )(4·6πιιη0Χ25Οπιιη);流量；lml/min;檢出：UV 254 rim ;移動相：乙酸/水/乙腈=〇 · 1 / 52/48 ;保持時間 :(E-體）21 分、（Z 體）23分 精製所得4 -甲氧基苄胺鹽（1.6克）懸浮於水25ml,用 鹽酸25πι1酸化，用乙酸乙酯萃取，水洗而用無水硫酸鎂 乾燥，減壓蒸除溶劑，得目的化合物（IA-a-17) 1.21克。 [ct】d24+14.4。（c=1.01,CH3〇H) 元素分析（C25H31N〇4S.0.1H2C〇 計算値（％) :C,67.72;H,7.09;N,3.16;S,7.23 實測值（％) :C,67.59;H,7.26;N,3.35;S,7.39 仿上實施例製造之化合物和物性值如下表1〜14。 n ϋ n - - I», I I i.m I ϋ an -« i_l l (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 /v/ B7 五、發明說明（H ) 表1
coox 化合物X Z 化合物 χ a-1 Η
Br
IA-a-9 II a-2 Η
S
Br I-A-a-10 CH3
s
S
IA-a-3 H !
ΙΛ-a-ll H
S
IA-a-4 H
S Br
IA-a-12 II
OH
IA-a-5 H
S
,0H
IA-a-13 H IA-a-6 Na
S
，〇H
IA-a-14 II
IA-a-15 II
LA-a-7 H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
广〇H
IA-a-8 H
OH
IA-a-16 H
IA-a-17 II 25· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
OAc 广OAc
1239849 A7 B7 五、發明說明（4 ) 表2
化合物 化合物
IA-b-3 IA-d-1 Η \ S Ν 〆
° ΟΜθ 3R"
.COOH Η
.—f ^—-1—：— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IA-c-2 IA-c-3
IA-d-2
COOH IA-d-3 / 訂---------遂 IA-c-4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IA-b-1 IA-b-2
IA-b’-l IA-b-2 IA-b-3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 公釐）
3R^
3R^ H 2SXn
H 2Sn
XOOH H 2Sn
3R^
.COOH
〇MCe〇OH .26· 1239849 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1239849 A7 B7 五、發明說明（4 II 4 化合物
化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 °ΐ〇ΟΗ
COOH COOH COOH IA-a-4 IA-a-5
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇hCOOH IA-c-3
S 〇H H
IA-c-4 IA-c-5
•28. .S H \ an-
〇
Me
COOH - S H \
〇
v°COOH 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 2妒兮釐） 1239849 A7 B7 五、發明說明 表5 化合物 IA-d-2 !A-d，-3 IA-d-4 Η
- S
R 〇 CH=CH Η
•S
〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IA-d-5
°i〇OH Q
βΛΙ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •29. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1239849 A7 B7 五、發明說明（ 表6
化合物 化合物 IB-a-1 IB-a-2
IB-a-4 IB-a-5
IB-a-3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IB-b-1 IB-b-2 IB-b-3
〇fi〇〇H ,C〇〇H ,C〇〇H 〇fCOOH IB-b-4 IB-b-5
---------------訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •30· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X Z97公釐） 1239849 A7 B7 五、發明說明（) 表7
化合物 化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 COOH IB-c-1 IB心2 IB-c-3 IB-d-1 IB^l-2 IB^-3
〇COOH IB-c-4
IB-d-4
• ϋ I H ϋ hm n ϋ L- ϋ n -. ϋ n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ I ϋ 一一口、I 1 n ·ϋ _ϋ· 11 n .31· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f ) 1239849 A7 B7
為、8發明說明（V
化合物 化合物 Η \ ΛΝ
〇
COOH m-c，-2 Η \ ΛΝ
COOH IB-c-5
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H \ ΛΝ
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 °€OOH IB-d-2 IB-d-3
IB-d-4 IB-d-5
訂--------- 一 32 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 B7 ~、9發明說明（w ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 N〇. -- 物性値 lA-a-l NMR δ (CDCla ppm), 300MHz 0.97 (lH,d,J=10.2Hz), L16 and 1.25 (each 3H%eacli s)» 1.53-2.46 (14H,m), 4.28 (lH,m), 5.36-5.53 (2H,m), 6.34 (lH,d,J=8.7Hz), 7.26 (lH,t,7.8Hz), 7.56 (lH,dd,J=0.9 and 7.8Hz), 7.77 (lH,m), 7.80 (lH,d,J=0.6Hz). IR (CHCla): 3509, 3446, 3429, 1738, 1708, 1651, 1548, 1525, 1498cm·1· [a】D +53.4° (CH3〇H，c=1.01，25°C)o IA-a-2 0.99 (lH,d,J=10.2Hz), 1.13 and 1.26 (each 3H,each,s), 1.54-2.51 (14H,m), 4.32 (lH,m), 5.37-5.54 (2H,m), 6.17 (lH,d,J=8.4Hz), 7.49 (lH,dd,J=1.8 and 8.7Hz), 7.72 (lH,d,J=8.7Hz), 7.81 (lH,s), 8.54 (lH,d,J=1.8Hz). IR (CHCla): 3517, 3443, 2665, 1708, 1654, 1514cm1. [a]D +39.50 (CH3OH，c=1.00,26〇C)〇 IA-a-3 0.98 (lH,d,J=10.2Hz), 1.11 and 1.24 (each 3H,each s), 1.53-2.50 (14H,m), 4.32 (lH,m), 5.36-5.54 (2H,m), 6.18 (lH,d,J=8.7Hz), 7.54 (lH,dd,J=1.8 and 8.7Hz), 7.75 (lH,s), 7.98 (lH,d,J=7.5Hz), 8.23 (lH,d,J=8.7Hz). IR (CHCla): 3517, 3443, 3095, 1708, 1654, 1585,1512cm*1. [a]D +49.4° (CH3〇H, c=1.01,23°C)。 I A-a-4 0.99 (lH,d,J=10.2Hz), 1.12 and 1.25 (each 3H,each s), 1.54-2.51 (14H,m), 4.32 (lH,m), 5.36-5.54 (2H,m), 6.19 (lH,d,J=9.0Hz), 7.34 (lH,dd,J=7.8 and 8.4Hz), 7.55 (lH,m), 7.86 (lH,s), 8.33 (lH,dd,J=0.9 and 8.4Hz). IR (CHCla): 3517, 3442, 3095, 2667, 1708, 1653, 1545, 1515 cm·1· [ct】D +54.6。（CH3〇H,c=1.01,23°C)。 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----!4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------. 1239849 Δ7 Β7 五表發Ο明說明) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 No. 物性値 IA-a«5 1.02 (lH,d,J=10.2Hz), 1.12 and 1.24 (each 3H,each s),1.56-2.55 (14H,m), 4.29 (lH,m), 5.32-5.51 (2H，m)， 6.20(lH,d,J=9.3Hz),7.01(lH，dd,J=2.4and9.0Hz),7.66 (lH,d,J=9.0Hz), 7.69 (lH,s), 8.03 (lH,d,J=2.4Hz). IR (CHCla): 3600, 3440, 3226, 1707, 1638, 1602, 1516 cm·1· [a]D +47.6° (CH3OH, c=1.00,23°C)〇 mp 142-143°C〇 IA-a-6 (CDaOD) 0.97 (lH,d,J=9.9Hz), 1.16 and L25 (each 3H,each s), 1.55-2.43 (14H,m), 4.18 (lH,m), 5.41-5.53 (2H,m), 6.93 (lH,dd,J=0.6 and 8.7Hz), 7.68 (lH,dd,0.6 and 8.7Hz), 7.71 (lH,m), 8.01 (lH,s). IR (KBr): 3436, 2621, 1637, 1600, 1557, 1520, 1434cm·1· [a]D +38.90 (CH3〇H, c=1.00,25oC)〇 IA-a-7 0.97 (lH,d,J=10.2Hz), 1.10 and 1.23 (each 3H,each s), 1.54-2.52 (14H,m), 4.32 (lH,m), 5.35-5.54 (2H,m), 6.26 (lH,d,J=8.7Hz), 6.98 (lH,dd,J=2.4 and 9.0Hz), 7.26 (lH,m), 7.58 (lH,s), 8.07 (lH,d,J=9.0Hz). IR (CHCI3): 3592, 3439, 3223, 3102, 1708, 1639, 1604, 1518cm·1· [a]D +51.5。（CH3〇H, c=1.01，25°C)。 I A- 3.-8 0.96 (lH，d，J=10.2Hz), 1.11 and 1.24 (each 3H,each s), 1.54-2.53 (14H,m), 4.34 (lH,m), 5.35-5.53 (2H,m), 6.31 (lH,d,J=9.0Hz), 6.79 (lH,d,J=7.5Hz), 7.25 (lH,dd,J=7.5 and 8.4Hz), 7.74 (lH,d,J=8.4Hz), 7.86 (lH,s). IR (CHCla): 3586, 3437, 3104, 1708, 1638, 1568, 1522, 1501, 1471 cm*i. [a]D +57.1° (CH3OH, c=L01,25°C)〇 一 34 一 -----—-丫—---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 B7 五'表带?月說明（w ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 No. 物性値 IA-a-9 0.98 (lH,d,J=10.2Hz), 1.12 and 1.25 (each 3H,each s), 1.54 -2.51 (14H,m), 2.33 (3H,s), 4.30 (lH,m), 5.36-5.54 (2Hlm), 6.17 (lH,d,J=8.7Hz), 7.15 (lH,dd,J-2.1 and 9.0Hz), 7.83 (lH,d,J=9.0Hz), 7.84 (lH,s), 8.11 (lH,d,J-2.1Hz). IR (CHCla): 3510, 3443, 2665, 1758, 1708, 1653, 1514cm*1. [a]D +47.80 (CH3OH, c=1.00,25〇C)〇 ΙΑ-a-17 NMR a(CDCl3),300MHz 1.00(lH,d,J=10.5Hz), 1.12 and 1.23(each 3H,each s),1.50-1.66(3H,m), 1.84-2.03(4H,m),2.17-2.40(7H,m),4.33(lH,m), 5.42- 5.45(2H,m),6.16(lH,d,J=9.0Hz),7.01(lH,dd,J=2.4 and 8.7Hz),7.66(lH,d,J=8.7Hz),7.69(lH,s), 8.04(lH,d,J=2.4Hz). m(CHCl3):3441,3237,3035,3009,2992,2924,2870,1708,163 7,1601,1516,1436 cm·1 [a]D24+14.40 (c=1.01%,CH3〇H) IA-c-1 1.09 and 1.25(each 3H,each s),1.50(lH,d,J=9.9Hz),1.52-1.69(3H,m), 2.02- 2.30(10H,m),2.49(lH,m), 4.89(lH,dt, J=3.9 and 9.6Hz), 5.30-5.54(2H,m), 6.49(lH,d,J=9.6Hz), 7.03(lH,dd,J=2.4 and 8.7Hz), 7.67(lH,d,J=8.7Hz), 7.74(lH,s),8.00(lH，d,J=2.4Hz). IR(CHC13):3464,3225,3022,3016,2924,2870,1707,1639, 1602,1519,1479,1459,1437 cm 1 [α]〇25-57.Γ (c=1.00%,CH3〇H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 B7 明說明（4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
化合物 No. 物性値 IA-c-2 1.08 and 1.25(each and each s), 1.49-1.62(4H,m), 1.84-2.10(5H,m), 2.14-2.30(5H,111),2.56(1^,111),4.89(11^,(11^1= 3.3 and 9.9Hz),5.25-5.40(2H,m),6.50(lH,d,J=10.2Hz), 7.04(lH,dd,J=2.4 and 9.0Hz),7.68(lH,d,J=9.0Hz),7.69(l H,s), 8.09(lH,d,J=2.4Hz). IR(Nujol):3460,3178,2927,2854,2726,2680,1702,1639, 1600,1517 cm·1 [o:】d24-34.6° (c=l.01%,CH3〇H) mp 166-167°C IA-b-1 1.00 and 1.23(each and each s),1.22-1.40(6H,m),1.92-2.25 (8H,m), 2.47(lH,m),4.32(lH,t,J=8.6Hz),5.26-5.50(2H,m), 6.15(lH,d,J=9.0Hz), 7.02(lH，dd,J=2.4 and 8·7Ηζ),7.65 (lH,d,J=8.7Hz),7.73(lH,s), 8.07(lH,d,J=2.4Hz). IR(CHC13):3423,3223,3033,3016,2925,2870,1707,1638, 1601,1436 cm·1 [a]D25-43.0o (c=1.01%，CH3〇H) IA-d-1 1.06 and 1.23(each and each s),1.07(lH,d,J=9.9Hz),151-1.68(3H,m), 1.80-2.60(llH,m),4.81(lH,dt,J=2.7 and 9.9 Hz),5.29-5.51(2H,m), 6.32(lH,d,J=9.6Hz),7.02(lH,dd, J=2.4 and 9.0Hz),7.66(lH,d,J=9.0Hz), 7.77(lH,s), 7.99(lH,d,J=2.4Hz). IR(CHCl3):3394,3163,2926,2854,2681,2609,1698,1636, 1599,1529,1458,1437 cm 1 [a】D25+ 77.3° (c=1.01%,CH3〇H) mp 148-149°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A/ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 No. 物性値 IA-b，-l 1.02(lH,d,J=::10.2Hz), 1.13 and 1.24(each 3H,each s),1.56-2.55(14H,m), 4.29(lH,m),5.35-5.5l(2H，m),6.20(lH, d,J=9.3Hz),7.01(lH,dd,J=2.4 and 9.0Hz),7.65(lH,d,J=9.0Hz),7.69(lH,s),8.00(lH,d,J=2.4Hz) •IR(CHC13):3440,3226,1708,1637,1602,1516 cm 1 [a】D25-49.90 (c=：L010/〇，CH3〇H) mp 143-144°C IB-b，-l 0.87 and 1.24(each 3H,each s),1.51(lH,d,J=10.5Hz),1.60-2.61(14H,m),4.24(lH,m),5.32-5.45(2H,m), 6.12(lH,d,J=9.0 Hz), 7.37-7.48(2H,m),7.85-7.88(2H,m), 8.33(lH,d,J=7.8Hz) IR(CHC13):3429,3067,3023,3014,2923,2871,1708,1652, 1556,1516, 1494cm·1 [a]D25-23.0o (c=1.00%，CH3〇H) IB-b，-2 :fl 1,11 and 1.24(each 3H,each s),1.50(lH,d,J=10.8Hz),1.59-2.60(14H,m), 4.2(lH,m),5.32-5.45(2H,m),6.09(lH,d, J= 8.4Hz), 7.16(lH,ddd,J=2.4,9.0 and 10.2Hz),7.77(lH,dd, J=4.8 and 9.0Hz),7.93(lH,s),8.09(lH,dd,J=2.4 and 0.2Hz) IR(CHCl3):3429,3095,3030,3015,2923,2871,1708,1653, 1603,1566,1517,1432cm*1 [a]D25-22.4° (c=1.010/〇，CH3〇H) IB-b，-3 0.86 and 1.23(each 3H,each s),1.49-2.58(15H,m),4.24 (lH,m)f5.25-5.40(2H,m),6.18(lH,d,J=9.0Hz), 7.03(lH,dd, J=2.4 and 8.7Hz),7.66(lH,d,J=8.7Hz),7.77(lH,s), 8.06(lH,d,J=2.4Hz). IR(CHCl3):3425,3237,3029,3021,3017,2924,2871,1707, 1637,151-9,1457,143701111 [α]ϋ25-18.7° (c=1.00%,CH3〇H) 一 37 — -----l·.---Γιιβ^.--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Τ--------1
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五表？!日月綱w 化合物 No. 物性値 0.91(lH，d，J=10.2Hz)，1.13andl.25(each3H,eachs)，1.60· 1.88(3H,m), 2.01· 2.50(10H,m)，2.79(lH，t,J=ll.GHz)， 4.54(lH,m),5.31-5.50(2H,m)，6.10(lH,cl，J=8.4Hz),7.37- 7.48(2H,m),7.85-7.88(2H,m),8.33(lH,d,J=7.5Hz). IR(CHCl3):3429,3065,3023,3015,2923,2872,1708,1651， 1556,1516,1493cm 1 [a】D25+ 26.5° (c=1.01%,CH3〇H) IB-a、2 0.91(lH,d,J=10.2Hz),1.12 and 1.25(each 3H,each s),1.60-1.90(3H,m),2.01-2.50(10H,m),2.78(lH,t,J=12.2Hz), 4.52(lH,m),5.30-5.50(2H,m),6.08(lH,d,J=8.4Hz), 7.16(lH,dt,J=2.7 and 8.7Hz), 7.77(lH,dd,J=4.5 and 8.7Hz),7.91(lH,s), 8.09(lH,dd,J=2.7 and 9.9Hz). IR(CHCl3>:3430,3095,a024,3015,2923,2872,1708,1652, 1603,1565,1517,1433cm·1 [α]〇25+25.8° (c=1.00%,CH3〇H) IB-a，-3 0.88(lH,d,J=9.9Hz),l ll and 1.26(each 3H,each s),150-1.90(3H,m),2.00-2.23(8H>m),2.40.2.50(2H,m), 2.83(lH,t,J=12.0Hz), 4.55(lH,m),5.24-5.44(2H,m), 6.11(lH,d,J=9.0Hz),7.02(lH,dd,J=2.4 and 8.4Hz), 7.67(lH,d,J=8.4Hz),7.75(lH,s),8.12(lH,d,J=2.4Hz). IR(CHCl3):3425,3222,3028,3022,3015,2923,2872,1707, 1637,1601,1519,1456,1437cm·1 [ct】D25+19.30 (c=1.000/〇,CH3〇H) . Μ —-----β--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -38- i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239849 A7 B7 五、發明說明) 就以上實施例所得化合物，用以下試驗例之方法試驗。 奮驗例1 PGD7嗲體之結合奮驗 試驗材料和試驗方法 Π )人血小板膜劃分之調製 從健康成人男性和女性之靜脈用含有3.8%檸檬酸鈉之 塑_注射筒採血而注入塑_試管，輕輕轉倒混合後，於 室溫、1 8 0 0 r p ra離心1 0分，採集上澄之富血小板結晶（P R P ) 。將此P R P再於室溫、2 3 0 0 r p m離心2 2分。所得血小板用 均化機（Ultra-Turrax)來均化後，於4°C 20000rpro離心 1 0分3次，得血小板膜劃分。膜割分經蛋白定量後，作 成2rog/rol，於-80Ϊ!冷凍保存供結合實驗。 (2)PGD 2受體之結合實驗 於結合反應液（50·Μ Tris -鹽酸，PH7.4 4roM MgCl2 ) 0,2ml加入血小板膜劃分（〇. lag)和5nM [ 3 H] P&D 2 (115 Ci/mmol),於4°C反應90分後，用玻璃纖維紙過濾，用 冷生理食鹽水洗數次，測定殘留於濾紙之放射活性。專 一性結合量為從全結合量減非專一性結合量（於l〇w in PGD2之存在下同樣求出之放射活性量）之值。各化合物 之結合抑制活性為以化合物不存在下之結合量為100% , 而求出各化合物存在下之結合量U)來作成取代曲線， 而算出50%抑制濃度（1C 5◦值）。結果如下表15。 - 39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ϋ *1_| 11 1 ϋ -ί im _1 ate · ·ϋ ammmmm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·111111 1239849 Α7 Β7 五、發明說明) 表1 5 化合物No. I C6〇 (Π M) IA-a-2 3.3 I A-s- 5 0.4 IA-a-7 1.3 IA-a-9 6.5 IA-a-11 0.27 IA-a-17 32 IA-a-18 1.2 IA-c-1 - 28 IA-c-2 1 IB-a，-2 37 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試驗例2 小白鼠癢椹忒中由瘻^揺行動之gg察：對由化 璺物暫（Yh合物48/80)刺激夕搔行動固數之作用 對由化合物48/80 (肥胖細胞之活性化物質）剌激之搔行動： C57BL小白鼠（8-12週齡，雌，查耳斯河公司）之背部皮 下注射溶於生理食鹽水之化合物48/80(10 /ig/部位，SIGMA 公司），觀察即後誘發之由癢行動。癢行動以一次動作 連鑛搔數次，一連動作計算為一次，計數剌激後至30分 之次數。 化合物之投與：將本發明之化合物（ΪΑ - a - 5 )懸浮於 0 . 5 %甲基纖維素，於誘發前1小時經口投與1 〇 〇或3 0 0 m g / k g。對照組則投與〇 . 5 %甲基纖維素。結果如表1 6。*表 示與對照組比較時（Wilcoxon試驗）Ρ〈0·05。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------rll.l — ιβ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239849 A7 B7 五、發明說明（w ) 表16 平均土 S . E ,(回） 對照 （η = 1 0 ) 122 · 2 ± 12 , 7 化合物（IA-a-5) 300mg/kg(n = 10) 8 1 . 8 土 1 7 . 9 右 (Wilcoxon test,P<0.05) 試驗例3 小白鼠癢模式中由癢之揺行動之觀察：對由杭 原刺激搔行動问數乏作用 C 5 7 B L小白鼠（8 - 1 2週齡，雌，查耳斯河公司）之剃毛 背部皮内（表17)或DS_Nh小白鼠（7-8週齡，雌，鹽野義 油日實驗公司）之背部皮内（表18)注射苄基青黴素醯基 (BPO) IgE單株抗體50以 24小時後靜脈注射抗原BP0-天 竺鼠血清蛋白素（BPO-GSA) ling/動物。癢行動乃依上述 方法從抗原挑起至10分（表18)或15分（表17)之次數來計 數，表17為將化合物同上述方法投與，表18為溶於生理 食鹽水而30分前腹腔内投與之成績。*表示與對照組比 較時（Dunnett試驗）P〈0.05, Μ表示 P<0.01。 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ϋ —.1 ϋ I ΙΛ· 1^— ϋ ϋ 1·1 ϋ · n ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 I 一口t I I ϋ ϋ ϋ I ϋ —Μ·- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1239849 A7 B7 五、發明說明（心） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 7 平均士 S · E ,(回 ) 對照 （η = 7) 51 · 6 土 5 ♦ 3 化合物（IA-a-5) 100mg/kg(n = 7) 48,4 土 1 2 · 4 化合物（IA-a-5) 300mg/kg(n= 7) 1 9 , 6 土 6 . 5 々 (Dunne ttfs test,P<0. 05) 表18 平均士 S.E.(回） 對照 （η =5) 47·8土 8,0 化合物（IA-a_17)Na鹽 100mg/kg(n=5) 11 . 6士 3. 0M 化合物（IA-a-ll)Na鹽 100mg/kg(n = 5) 4.4 ± 1 · 9 Μ 化合物（IA-a-7) Na鹽 100fflg/kg(n=5) 29,2土 11,6 對照 （n=6) 52.3土 7·2 化合物（IA-a-ll)Na鹽 10 rog/kg(n=6) 43.7± 6,2 化合物（IA-a-ll)Na 鹽 30 mg/kg(n=6) 40·0士 5. 4 化合物（IA-a-ll)Na鹽 100fflg/kg(n = 6) 18 · 2 土 3 · 3 Μ (Dunnett T s test ,ΜΡ<0·01) -42- ---------^--衣”-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 Α7 Β7 五、發明說明（41 ) 由試 由活性 輕。又 組其由 可見 似反應 炎、奪 炎等之 如搔癢 膜剝離 製劑例 驗例2得 化肥胖細 由試驗例 抗原誘發 本發明化 之癢，可 麻疹、過 預防治療 、毆打等 、炎症、 1 綻割 纖維素 m 粉 知，本發明之化合物（I A - a - 5 )投與組其 胞而誘發之皮慮癢之搔行動較對照組減 3得知，本發明之化合物（IA-a-5)投與 之皮膚癢之搔行動較對照組減輕。 合物可用於預防治療由過敏反應或其類 期待為隨伴癢之疾病，例如異位性皮慮 敏性結膜炎、過敏性鼻炎、接蝕性皮膚 藥。更因可期待為由伴隨癢之行動，例 而附帶發生之疾病，例如，白内障、網 感染、睡眠障害等之預防治療劑。 化合物（I A - a - 5 ) 羥丙基 硬脂酸 玉米澱 乳糖 40.0 mg 3 . 6 0 . 4 18.0 58 . 0 合計 1 2 0 . 0 餺割例2 軟罾 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物（I A - a - 5 ) 0 . 1 mg 液態石蠘 1.5 白色凡士林 1 δ . 4 合計 20.0 産業上之利用可能性 由以上試驗例可見，本發明化合物具有預防治療癢之 -43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239849 A7 B7 五、發明說明（仏） 作用，故可用於預防治療癢，而可期待為隨伴癢之疾病 ,例如異位性皮膚炎、奪麻疹、過敏性結膜炎、過敏性 鼻炎、接觸性皮膚等之預防治療藥。更因可期待為由伴 隨癢之行動，例如搔癢、毆打等而附帶發生之疾病，例 如，白内障、網膜剝離。炎症、感染、睡眠障害等之預 防治療劑。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1239849 申請曰期 案 號 類 別 3|4i ;]曰 止 9¾ 2, 0刺兄 (以上各欄由本局填註） （92年2月5日修正） 霖|專利說明書 發明 一、 名摇 新型枏 中 文 含有卩〇〇2拮抗劑之癢防治劑醫藥組成物 英 文 A REMEDY FOR ITCH CONTAING PGD2 ANTAGONIST 姓 名 有村昭典 國 籍 曰本 一 發明 一、創作 住 、居所 大阪府大阪市住吉區南住吉1-7-32-304 姓 名 鹽野義製藥股份有限公司 (名稱） (塩野義製藥株式會社） 國 籍 曰本 三、申請人 住、居所 (事務所） 大阪府大阪市中央區道修町3丁目1番8號 代 姓 表人 名 鹽野芳彥（塩野芳彥）
Claims (1)
1239849
t、申請專利範圍 第 88109046 號 物」專利案 含有PGD2拮抗劑之癢防治劑醫樂組成 (93年2月5日修正本） 六、申請專利範圍： 1 . 一種癢防治劑醫藥組成物，其含有如]、式（I )之化5物 其醫藥容許鹽，或彼等之水合物
(A) (B) R爲氫、烷基、Ci.6烷氧基、鹵素、羥基、乙醯氧基 或苯磺醯氧基，X爲氫，α鏈之雙鍵表示E或Z組 態）。 2 .如申請專利範圍第1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 (I )化合物爲式（IA )化合物，其醫藥容許鹽’或彼等之水 合物
，c〇ox (ΙΑ) (式中R和X同前，α鏈之雙鍵表示Ε或Ζ組態）。 1239849 六、申請專利範圍 3 .如申請專利範圍第1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 (I )化合物爲（I B )化合物，其醫藥容許鹽，或彼等之水合 物
(式中R和X同前，α鏈之雙鍵表示e或Z組態）。 4 .如申請專利範圍第1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 (I )化合物爲（IA - a )化合物’其醫藥容許鹽，或彼等之水 合物
(式中R和X同前，α鏈之雙鍵表示E或z組態）。 5 .如申請專利範圍第1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 (I )化合物爲（IA - b )化合物，其醫藥容許鹽，或彼等之水 合物
(式中R和X同前’ α鏈之雙鍵表示E或z組態）。 6 ·如申請專利範圍第1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 1239849 t、申請專利範圍 (I )化合物爲（I A - c )化合物，其醫藥容許鹽，或彼等之水 合物
(式中R和X同前，α鏈之雙鍵表示E或Z組態）。 7 .如申請專利範圍g 1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 (I )化合物爲（1 A - d )化合物，其醫藥容許鹽，或彼等之水 合物
CHrrCH^/N^COOX (IA-d) (式中R和X同前，α鏈之雙鍵表示E或z組態）。 8 .如申請專利範圍第1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 (I )化合物爲（IA - b ’）化合物，其醫藥容許鹽，或彼等之 水合物
(式中R和X同前，α鏈之雙鍵表示E或z組態）。 9 .如申請專利範圍第1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 U)化合物爲化合物’其醫藥容許鹽，或彼等之 水合物 1239849 六、申請專利範圍
kv.CH=CHv^/sN^COOX (式中R和χ同前，α鏈之雙鍵表示E或z組態）。 1 〇 .如申請專利範圍第1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 (I )化合物爲（IB - b 1 )化合物，其醫藥容許鹽，或彼等之 水合物
(式中R和X同前，α鏈之以鍵表示E或Z組態）。 1 1 .如申阳專利範圍第1〜丨〇項中任一·項之瘦防治劑醫藥組 成物’其中α鏈之雙鍵表示Ε組態之化合物，其醫藥容 許鹽，或彼等之水合物。 1 2 .如申請專利範圍第1〜1 0項中任一項之癢防治劑醫藥組 成物，其中α鏈之雙鍵表示Ζ組態之化合物，其醫藥容 許鹽’或彼等之水合物。 1 3 ·如申請專利範圍第1〜丨Q項中任一·項之療防治劑醫藥組 成物，其中化合物係R爲氫、甲基、甲氧基、溴、氟、 羥基、乙醯氧基或苯磺醯氧基，且X爲氫之化合物，其 醫藥容許鹽，或彼等之水合物。 1 4 .如申請專利範圍第1〜1 Q項中任一·項之療防治劑醫樂組 成物，其中化合物係R爲羥基，且X爲氫之化合物，其醫 1239849
六、申請專利範圍 藥容許鹽，或彼等之水合物。 1 5 .如申請專利範圍第1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 Π )化合物爲（I A - a - 5 )化合物，其醫藥容許鹽，或彼等之 水合物，其彼等之水合物
1 6 .如申請專利範圍第1〜1 0項中任一項之癢防治劑醫藥組 成物，其中癢爲由抗原誘發者、異位性皮膚炎由來者、 _麻疹由來者、過敏性結膜炎由來者、過敏性鼻炎由來 者、及接觸性皮膚由來者。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15433298 | 1998-06-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TWI239849B true TWI239849B (en) | 2005-09-21 |
Family
ID=15581844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW088109046A TWI239849B (en) | 1998-06-03 | 1999-06-01 | A remedy for itch containing PGD2 antagonist |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1084711B1 (zh) |
| JP (1) | JP3857525B2 (zh) |
| KR (1) | KR100422920B1 (zh) |
| CN (1) | CN1198649C (zh) |
| AT (1) | ATE295183T1 (zh) |
| AU (1) | AU3955199A (zh) |
| CA (1) | CA2333868A1 (zh) |
| DE (1) | DE69925270T2 (zh) |
| ES (1) | ES2241283T3 (zh) |
| TW (1) | TWI239849B (zh) |
| WO (1) | WO1999062555A1 (zh) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60039876D1 (de) | 1999-07-02 | 2008-09-25 | Shionogi & Co | Neuartiges verfahren zur herstellung bicyclischer amino-alkohole |
| US6410583B1 (en) * | 2000-07-25 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| US7273883B2 (en) | 2000-09-14 | 2007-09-25 | Allergan, Inc. | Prostaglandin EP4 antagonist |
| US7217725B2 (en) | 2000-09-14 | 2007-05-15 | Allergan, Inc. | Prostaglandin D2 antagonist |
| JPWO2002036583A1 (ja) * | 2000-11-01 | 2004-03-11 | 塩野義製薬株式会社 | Ｐｇｄ２受容体拮抗性医薬組成物 |
| WO2002045718A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-13 | Institut Pasteur De Lille | Use of active compounds capable of modulating the intracellular pathway triggered by the dp receptor in langerhans cells |
| WO2003024484A1 (fr) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments pour traiter le prurit |
| AR038136A1 (es) | 2002-01-24 | 2004-12-29 | Merck Frosst Canada Inc | Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento |
| PL369936A1 (en) * | 2002-02-22 | 2005-05-02 | Taisho Pharmaceutical Co, Ltd. | Antipruritics |
| MXPA04004371A (es) | 2002-08-09 | 2004-08-13 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Agente antipruritico. |
| US7737182B2 (en) | 2002-08-09 | 2010-06-15 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceuticals for xerosis |
| JP4332151B2 (ja) | 2002-10-30 | 2009-09-16 | メルク フロスト カナダ リミテツド | ピリドピロリジンおよびピリドインドリジン誘導体 |
| DE602005006539D1 (de) | 2004-03-11 | 2008-06-19 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Tetrahydropyridoindolderivate |
| JPWO2006068162A1 (ja) * | 2004-12-24 | 2008-06-12 | 塩野義製薬株式会社 | 慢性閉塞性肺疾患の治療剤 |
| FR2898893A1 (fr) | 2006-03-27 | 2007-09-28 | Ppg Sipsy Soc Par Actions Simp | Procede d'alkylation diastereoselective d'ether d'oxime du compose nopinone et nouveaux intermediaires pour la synthese de derives 2-amino-nopinone diastereospecifiques substitues sur le carbone 3 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4923875A (en) * | 1989-07-10 | 1990-05-08 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Method for treatment of mast cell-mediated dermatologic disorders |
| DK0837052T3 (da) * | 1995-06-21 | 2007-01-02 | Shionogi & Co | Bicykliske aminoderivater og PGD2-antagonist indeholdende disse |
| DE69715448T2 (de) * | 1996-12-13 | 2003-08-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Benzothiophenecarboxamid-derivate und diese enthaltende pgd2 antagonisten |
-
1999
- 1999-05-28 JP JP2000551809A patent/JP3857525B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 WO PCT/JP1999/002820 patent/WO1999062555A1/ja active IP Right Grant
- 1999-05-28 DE DE69925270T patent/DE69925270T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 AT AT99922538T patent/ATE295183T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 AU AU39551/99A patent/AU3955199A/en not_active Abandoned
- 1999-05-28 CN CNB998069248A patent/CN1198649C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 ES ES99922538T patent/ES2241283T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 EP EP99922538A patent/EP1084711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 KR KR10-2000-7013505A patent/KR100422920B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 CA CA002333868A patent/CA2333868A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-01 TW TW088109046A patent/TWI239849B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3955199A (en) | 1999-12-20 |
| ATE295183T1 (de) | 2005-05-15 |
| WO1999062555A1 (fr) | 1999-12-09 |
| EP1084711A4 (en) | 2003-05-14 |
| KR100422920B1 (ko) | 2004-03-12 |
| KR20010043937A (ko) | 2001-05-25 |
| DE69925270T2 (de) | 2006-02-23 |
| EP1084711B1 (en) | 2005-05-11 |
| EP1084711A1 (en) | 2001-03-21 |
| CN1198649C (zh) | 2005-04-27 |
| CA2333868A1 (en) | 1999-12-09 |
| ES2241283T3 (es) | 2005-10-16 |
| JP3857525B2 (ja) | 2006-12-13 |
| CN1304320A (zh) | 2001-07-18 |
| DE69925270D1 (de) | 2005-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI239849B (en) | A remedy for itch containing PGD2 antagonist | |
| TW438790B (en) | Benzothiophenecarboxamide derivatives and PGD2 antagonists comprising them | |
| TW513422B (en) | Bicycloamino derivative and PGD2 antagonist containing the derivative | |
| CN102239164B (zh) | 2h-色烯化合物及其衍生物 | |
| JP5133702B2 (ja) | １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬 | |
| JP2013536178A (ja) | アリールスルホンアミド誘導体、組成物、および使用方法 | |
| CA2976634A1 (en) | Fluorinated tetrahydronaphthyridinyl nonanoic acid derivatives and uses thereof | |
| WO2020035040A1 (zh) | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途 | |
| AU2016200541A1 (en) | Functionalised and substituted indoles as anti-cancer agents | |
| WO1994006802A1 (en) | Thienodiazepine compound and medicinal use thereof | |
| WO1998025915A1 (fr) | Derives d'amide d'acide benzenecarboxylique condenses heterocycliques et antagonistes pgd2 renfermant ces derives | |
| JP6314129B2 (ja) | グアニジノ安息香酸エステル化合物 | |
| NO321606B1 (no) | Pyrrolderivater og medisinsk sammensetning | |
| TW550240B (en) | Compounds having [2.2.1] bicyclo skeleton | |
| JPH05213888A (ja) | 治療剤 | |
| TW482673B (en) | Vitronectin receptor antagonists | |
| TW565559B (en) | Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| CN106458859B (zh) | 作为治疗性化合物的新型ep4激动剂 | |
| CN117986202B (zh) | 具有ptpn2抑制活性的1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮化合物及其制备方法和应用 | |
| WO2018210207A1 (zh) | 用于治疗痛风或高尿酸血症的磺酰胺类化合物及其制备方法 | |
| CN107056819A (zh) | 一种预防和治疗心肌缺血的药物及其制备方法 | |
| CN118620018A (zh) | 一种侧链含噁二唑结构的甾体类fxr激动剂及其制备方法和应用 | |
| MXPA99005469A (en) | Benzothiophenecarboxamide derivatives and pgd2 | |
| TW200404064A (en) | Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists | |
| TW200416219A (en) | Tetrahydroisoquinolinyl sulfamic acids |