TWI236476B

TWI236476B - Thrombin receptor antagonists

Info

Publication number: TWI236476B
Application number: TW087119396A
Authority: TW
Inventors: Samuel Chackalamannil; Theodros Asberom; Yan Xia; Dario Doller; Martin C Clasby
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1997-11-25
Filing date: 1998-11-23
Publication date: 2005-07-21
Also published as: HK1031726A1; CN101274929A; CZ20001856A3; MY140887A; PL195027B1; SK7592000A3; CN1290265A; AU747204B2; DE69823694D1; AR017189A1; CA2309352C; NO20002659D0; TR200001480T2; IL135797A; PE133799A1; IL135797A0; ID24726A; HUP0100607A3; ZA9810685B; ATE266025T1

Description

1236476 肽和五肽作為肉才圭3¾基—封—1P h e _對一脱v基P h e - L e u — A r g — N H2矛口 N —反肉桂基—對一氣Phe -對-脈基Phe —Leu — Arg —Arg —NH2 ° 外，在1 9 9 4年2月1 7曰公開的WO 9 4 / 0 3 4 7 9中也揭示肽類凝五、發明說明（1) 争> 明背景本發明係有之醫藥組合物窄，高血壓，汗目關聯的疾病凝血酶係已受體係已知存滑肌細胞，内酶受體拮抗劑纖維增生性諸學角色之其它凝血酶受體取代之構造一 J. Med. Chem 關經取代三環及彼等在治療狹心症，節律之用途。知在不同細胞在於彼等細胞皮細胞和纖維可用來治療血疾病，以及凝疾病。拮抗劑業經包活性研究而鑑 ,,19 ( 1 9 9 6 ) 有效力的凝血狀凝血酶受體拮抗劑，含彼等與血栓形成，動脈硬化，再狹不齊，心衰竭，腦絕血和癌症類別中具有多種活性且凝血酶類別例如人類血小板，脈管平母細胞之中。所以經預期凝血栓形成，炎性，動脈硬化性和血_和其受體在其中扮有病理括在凝血酶文體上進行胺基酸定出 ° 於Bernatowicz e t a 1, ，p. 4879-4887中，’揭示出四酶受體括抗劑，例如N -反式- 血_受體拮抗劑。喜巴辛（Himbacine 種具有下式之六氫D比咬生钧绘〇 Η Η

_纏 1111 lli 11 觀 _ 第9頁 1236476 五、發明說明（2) 業經鐘定為覃香絵：受體括抗劑。（+ )-善巴辛的整體合成揭示於Chacka 1 amanni1 e t a 1, J. Am. Chem S〇c.， 118 (1996)， p· 9812-9813 之中。明概述本發明係有關式I所表凝血酶受體拮抗劑

或其醫藥可接受鹽，其中：單點線表一視情況存在的雙鍵；雙點線表一視情況存在的單鍵； η 為 0 _ 2 ; Q為

其中h與η2獨立地為0 - 2 ;或當該雙鍵不存在時，Q也為經牙周合的R -取代芳基或R -取代雜芳基； R為1至3個獨立地選自下列所成組合之中的取代基：Η， q - Cs烧基，鹵言，羥基，胺基，（C! - C6)烧胺基，（q - C6)

第10頁 1236476 五、發明說明（4) 三氟-(Q-c6)烷基；c3-c6環烷基；雜環烷基；經已厂c6烷基或C2 - C6烯基取代之雜環炫基；C2 - C6稀基；R21 -芳基（q - C6) 烷基；R21-芳基（C2-C6烯基）；雜芳基（CrQ)烷基；雜芳基 (C2-C6)稀基；經基基，二經基（Ci - C6)烧基，胺基（Ci - C6)烧基）；（Ci-C^)烧胺基（q - C6)烧基；二- ((C! - C6) 烧基）-胺基（Ci - C6)烧基，硫（C! - C6)烧基；Ci - C6炫氧基； C2-C6 烯氧基，ii 素；-NR4R5 ; -CN ; -OH ; -C00R17 ; -C 〇 R16 ; - 0 S 02 C F3 ; - C H2 0 C H2 C F3 ; (q - C6)烧硫基； -C(0)NR4R5 ; -OCHR6 -苯基；苯氧基-(Ci-Ce)烷基； -NHCOR16 ; -NHS02R16 ;聯苯基；-0(：(1?6)2(：001?7;-0(：(1?6)2-C(0)NR4R5 ; (C「C6)烷氧基；經下列所取代的(：厂(：6烷氧基：（Q-Q)烷基，胺基，-OH，C00R17，-NHC00R17， -C0NR4R5，芳基，經1至3個獨立地選自下列所成組合之中的取代基所取代之芳基：鹵素，- C F3，q - C6 -烧基，q - C6 -烷氧基和-COOR17 ;其中相鄰的碳與亞曱二氧基形成一環的芳基；-C(0)NR4R5與雜芳基； R21 -芳基；其中相鄰碳與亞曱二氧基形成一環的芳基；雜芳基；經1至4個選自下列所成組合之中的取代基所取代之雜芳基.圇京’ Ci - C6烧氧基’ Ci - C6炫基，（q - C3)烧胺基，二-（（Ci - C6)烧基）胺基，-0 C F3，- N 02，經基（Ci - C6)烧基；-CHO與苯基；及其中相鄰碳原子與C3-C5伸烷基或亞曱二氧基形成一環之雜芳基； R4與R5獨立地為選自下列所成組合之中的基：Η，q - C6烷基，笨基，笮基和(：3-Q環烷基，或R4與R5 —起為-（CH2)4-

苐12頁 1236476 五、發明說明（5) (C H9 )厂或-（C H9 )9 N R7 - ( C H9 )9 -且與彼等所接的氣一起形 C6烧基或苯基之中的基 R6獨立地為選自Η，（ R7為Η或（Q-Cs)烷基； R8，RiQ和Ru為獨立地選自R1與-OR1之中的基，但其限制條件為當該視情況存在的雙鍵係存在時，R1Q不存在，且當環Q為芳族者時，R1Q與以1皆不存在； R9為Η，OH，Q-Cs烷氧基，鹵素或鹵素（Cf C6)烷基； B 為-（CH2)n3-，-CH2-〇-’ -CH2S_ ’ _CH2-NR6-， Λ -C(0)NR6-，-NR6C(0)-， CR12 二 CRi2a(CH2)n5 或-（CH2)n4 ，順式或反式-(C H2 )n4 -C ( C H2 )n5 -其中 n;3 為 0 - 5 ，n4 和 n5獨立地為0 - 2，且R12和R12a為獨立地選自H，q - C6烧基和卤素之中的基； X在該雙點線表一单鍵時為-0 -或-N W -，或在該鍵不存在時X為-0H或-NHR20 ; Y在該雙點線表一單鍵時為二0，=S，（Η，Η)，（H，0H)或 (H，C!-C6烷氧基），或在該鍵不存在時，Y為二0，（H，H)， (H，〇H) ，（H，SH)或（H，C! -C6 烷氧基）， ’ R15在該雙點線表一單鍵時為不存在且當該鍵不存在時為 Η，C； - Cfi 烷基 NR18R19 或〇Rr 或Y為〇

一〇' /1-2

或 S

M-2 且{^5為Η或(；-(：6烷基

第丨3頁 1236476 五、發明說明（7) 上文所定義者。第二組較佳的化合物為有式I B者

R1 ，R2，R3，R8，R9，R11 ，B 和Het 皆為上文其中X ，Y，R 所定義者。第三組較佳化合物為有式I C者

R

Het |〇 R9，B和H e t皆為上文所定 R丨，R2 ， R3 ， R8

其中X ，Y ，R 義者。 R2，R8，R1C)與R11較佳者各為氫。R3較佳者為氫或低碳數烷基。變數η較佳者為零。R9較佳者為Η，0H或烷氧基。R1 較佳者為q - C6烧基，更佳者為曱基。該雙點線較佳者表一單鍵；X較佳者為-0-且Y較佳者為二0或（H，0H)。Z較佳者為 -CH2，-C(0) -或-C(=N0Rw)-。環Q較佳者為經R -取代的環己基或經R-取代的苯基。R較佳者為氫，氟，羥基，烷氧基或烷基。B較佳者為反式-CH = CH-。Het較佳者為吡啶

苐15頁 1236476 五、發明說明（8) 基，經取代吡啶基，_啉基或經取代喹琳基。H e t上的較佳取代基（W)為芳基，經取代芳基，雜芳基或烷基。更佳者為其中He t為在5 -位置經芳基取代的2 -吡啶基，經取代芳基，雜芳基或烧基，或在6-位置經烧基取代的2 - D比咬基。本發明凝血酶受體拮抗劑化合物具有抗-血栓形成，抗-血小板聚集，抗動脈硬化，抗再狭窄和抗-凝血諸活性。可用本發明化合物治療的血栓形成一相關性疾病有血栓形成，動脈硬化，再狹窄，高血壓，狹心症，節律不齊，心衰竭，心肌梗塞，血管球性腎炎，栓塞與血拴性插塞性狹發，周圍血管疾病，其它心血管疾病，腦絕血，炎性病與癌症，以及其中凝血酶和其受體扮有病理學角色之其它疾病。所以，本發明也有關式I化合物作為抗-血检形成，抗-血小板聚集，抗凝血或抗癌症劑對於有需要彼等治療的喝乳動物之用途。於另一部份中，本發明係有關一種醫藥組合物其包括在醫藥可接受載劑中的式I化合物。詳細說明： '除非另外定義，否則π烷基π或"低碳數烷基π —詞意指有 1至6個碳原子的直鏈或分枝烷基鏈且"烷氧基"同樣地指有 1至6個碳原子的烷氧基。氣烧基’二氣烧基和二氣烧基意相禾端碳上理1 ’ 2或3 個氣原子取代之炫基鍵，亦即，-C F3，- C H2 C F3，- C H2 C H F2

苐16頁 1236476 五、發明說明（10) 4個獨立地選自N，0和S之中的雜原子之單環，雙環或苯祠合雜芳族基，但其限制條件為該環不包括相鄰的氧及/或硫原子。也包括環氮的N -氧化物，以及其中一環氮經q - C4 烷基取代形成四級胺之化合物。單環雜芳基的例子為吡啶基，嗜σ坐基，異喝σ坐基，卩—二ϋ坐基，咲喃基，吼ϋ各基，噻吩基，17米哇基，吼嗤基，四σ坐基，嚷σ坐基，異嘻。坐基，嘻二嗤基，Q比啡基，嘴咬基，σ荅哄基和三σ坐基。雙環雜芳基的例子為暸啶基（如1，5或1，7 )，咪唑并吡啶基，吡啶并 [2，3 ]咪唑基，吡啶并嘴啶基和7 -氮雜吲哚基。苯稠合雜芳基的例子為吲哚基，喹啉基，異喹啉基，吹畊基，苯并噻吩基（亦即，噻暸基），苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噚唑基和苯并呋咕基。所有位置異構物都包括在内，如1 一吡啶基，2 -吡啶基，3 -吡啶基和4 -吡啶基。經W取代的雜芳基指的是彼等基其中可取代環碳原子上具有上文定義的取代基，或其中相鄰碳原子與一伸烷基或亞甲二氧基形成一環° ” He t" —詞的例子為緊接在前文所定義的單環，雙環和笨揭合雜芳基，以及三環狀基例如苯并嗤琳基（如1，4或7， 8 )或啡時ί:基（如1，7 ;1，10 ;或4,7) 〇Het基係經έ碳環員連接到Β基，如，H e t為2 -吡啶基，3 -吡啶基或2 - 基：其相鄰碳子與一伸烷基形成一環的雜芳基例子為2 ,3 -環戊烯并吡啶，2，3 -環己烯并吡啶與2，3 -環庚烯Dt啶。 π視情況存在的雙鏈11 一詞指的是於式I所示構造的中央環中以單點線顯示的鍵。π視情況存在的單鍵"一詞指的是

第18頁 1236476 五、發明說明（11) 式I構造中在X 其中該鍵不存上文的敘述代基之中者，變數在一分子地選擇者。諸可能存在的取本發明化合異構物，包括份。本發明包包括外消旋性光學純性或富合物的異構物典型的較佳的飽和環者：與Y和Ri5所接的竣之間以雙點線顯示的鍵。在的化合物皆示於，例如，實施例6之中。中，例如，R4和R5據稱為獨立地選自一組取意指R4和R5係經獨立地選擇，不過也指R4或R5 中可能出現一次以上，且彼等出現係經獨立於此技者皆承認取代基的尺寸和本質會影響代基之數目。物具有至少一個不對稱碳原子且因而所有的非對稱異構和旋轉異構物都視為本發明的部括（+ )-和（-)異構物，純形式者與混合物者混合物。異構物可用傳統技術製備，可經甴光學性起始物進行反應或經由分難出式I化本發明化合物為其中Q為具有下示立體化學

更佳者為具有絕對立體化學的化合物。典型的本發巧較佳化合物中Q為芳族環者具有下列立體化學，其中Q的合：子為笨基環者：

〇 U

〇画画画画 ipp 紀辦!禮s編y龜纖誦··1_咖第19頁 1236476 五、發明說明（12) 以具有絕對立體化學的化合物為更佳者。諳於此技者皆了解對於某些式I化合物，其一異構物會顯示出比另外的異構物更大的藥物學活性。具有一鹼性基的本發明化合物可與有機酸和無機酸形成醫藥可接受鹽。適合鹽形成的酸之例子包括鹽酸，硫酸，碟酸，乙酸，檸檬酸，草酸，丙二酸，柳酸，蘋杲酸，反丁烯二酸，丁二酸，抗壞血酸，順丁烯二酸，曱烷磺酸和其它礦酸和羧酸，皆為技藝中熟知者。鹽係經由將自由驗形式與足量的合意酸接觸產生鹽而製得者。自由鹼形式可經由用迎當的稀驗水溶液例如诗碳酸鼠納水溶液處理έ亥鹽而再生出來。自由鹼形式與其個自的鹽形式在某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解度上略有差別，不過該鹽在其它方面對於本發明目的而言都與其個別自由鹼形式相當3 某些本發明化合物係酸性者（如，擁有叛基的化合物）。這類化合物可與無機和有機鹼形成醫藥可接受鹽。彼等鹽的例子有釣，舒，妈，I呂金和銀諸鹽。此外也包括與醫藥可接受胺類例如氨，烷基胺，羥烷基胺，Ν-曱基葡萄糖胺等形成的鹽。本發明化合物通常係用技藝中已知的方法，例如下文所述方法製得。於流程1中，顯示一種製備式I化合物的方法，其中η為 0，視情況存在的雙鐽不存在，Q形成環己基環，單鍵係在連接Y的碳之間為-0- ，Y為 B 為-CH = CI1- ，Het 為 I11IIP11I___ ___ 苐20頁 1236476

第21頁 1236476 五、發明說明（14) 在丁 HF内兩n-BuLi於-78°C下處理la溶液接著用氯甲酸爷酯驟止及隨後去保護基而得中間體2，其經使用標準條件以二稀酸3予以酯化而得S旨4。使用Lindlar觸媒在氫下將4的參鍵選擇地還原而得中間體5，其在2 0 0 - 2 1 0 °C之間經熱環化接著用驗處理而得三環狀中間體6。在氧化纪存在中將酯6氫化產生中間飽和羧酸，用SOC 12處理產生對應的酸氯化物，其經使闬氫化三丁基錫在P d ( 0)存在中還原轉化成三環狀醛7。將膦酸酯8產生的陰離子與醛7在THF中縮合而得烯9 (最後產物）。式8中W為芳基或R21 -芳基的中間體可經由類似緊接於下文所述備經三氟曱基-苯基-取代化合物，8a的方法予以製備。

0H

8a CF3 將市售羥基巧：淀衍生物經由使用三氟曱烧續酸酐轉化成對應的三氟曱烷磺酸酯，之後將其與市售醒酸在P d ( 0 )存在中於S u z u k 1條件下偶合。將所得產物闬第三丁基兹處接著兩氣膦酸-二乙酯驟止而轉化成膦酸酯。另外，式9中W為視情況經取代芳基的化合物可用式9中W 為-0H的化合物經由使用三氟曱烷磺酸酯中間體予以製 ___ 1111 圓画圓 ill

國I 1236476 五、發明說明（15) 得。例如，罔氯化三異丙基石夕烧基處理3 _經基-6 -甲基D比啶，並將所得經羥基保護化合物依上文對製備中間體所述者轉化成膦酸酯。然後將該經三異丙基矽烷基保護的中間體與三環中間體7反應並在標準條件下脫除保護基。之後將所得式9中W為Ο Η的化合物用三氟曱烷磺酸酐在室溫溶劑如C H2 C 12内處理；再將三氟曱烷磺酸酯與視情況經取代的芳基醐酸，如經視情況取代的苯醒酸，在溶劑如曱苯内，於Pd(PPh3)4與鹼如K2C03存在中，於高溫和惰性氣圍下進行反應。式9中W為經取代羥基（如，爷氧基）的化合物可用式9中W 為羥基的化合物經由在適當溶劑例如丙酮内與經i素取代化合物例如經視情況取代的爷基溴，於驗例如K2 C 03存在中回流而製得。式I中H e t為W透過碳原子取代（如，其中W為烷基，烯基或芳炫基）或透過氮原子取代（如，-N R4 P )者的化合物可經由使用式I中W為氯烷基的化合物作為中間體而製得。式I 中W為極性基例如羥烷基，二羥基烷基，-COOH，二曱胺基和-COH的化合.物可依流程1B中所示者予以製備，其中的起始物為式I中W為稀基的化合物。下面的流程1 A和1 B所示者為用以製備各種經W-取代且其中Q為環己基，X為-0-，Y為 =〇，R15為不存在，R1為曱基，R2 ，R3 ，R9 ，R10和R11皆為Η ， Β為-C Η = C Η -，且H e t為2 -张咬基的化合物之熟知的反應條件。顯画 ___ 苐23頁 1236476

第24頁 1236476 五、發明說明（17) 諳於此技者皆了解類似於上面諸表中所述的反應皆可對其它式I化合物進行只要所含取代基不會對所述反應條件呈不安定即可。式I中Q為非芳族基，該視情況存在的單鍵（雙點線所表者）不存在，X為OH，Y為OH，R15為Η且其餘變數皆為上文所定義者之化合物可經由用還原劑例如LAH處理其中該視情況存在的單鍵有存在之對應化合物而製得。式I中該視情況存在的单鍵有存在’X為-0_ ’Υ為 (Η，OH)，R15不存在且其餘變數皆為上文所定義者之化合物可經由對其中該視情況存在的單鍵有存在，X為-0 -，Υ為二〇且R15不存在的對應化合物用藥劑例如DIBAL處理而製得。所得Υ為（Η，Ο Η )的化合物可經由用該羥基化合物與恰當的烧醇在藥劑例如BF3 · OE t2存在中反應而轉化成其中Υ 為（H，烧氧基）的對應化合物。其中Y(H，OH)的化合物也可以經由用B F3 · 0 E t2與E t3 S 1 Η在惰性溶劑例如C H2 C 12内於低溫下處理該羥基化合物而轉化成對應的其中Y為（Η，Η)之化合物。式I中R9為氫的化合物可經由3氧化劑例如S e 02加熱處理而轉化成其中R9為Μ基之對應化合物。於流程2中，顯示出一種方法以製備式I中η為0，該視情為況存在的雙鍵有存在，Q形成一環己基環，X為-0 二〇，R2 ，R3 ，R8 ，R9和R11各為氫，R1為曱基，R1G不存在，Β 為-C H = C Η -，且H e t為經W -取代的吼咬基之化合#j。不過5 類似的方法可同來製備包括其它視情況經取代Het基的化 ¥ *11 mil 1236476 五、發明說明（18) 合物3 流程2 OHΛ-#

Me

OTBDMS

Me

MeaSi OH 11

Me. 1b 〇 11 13

R 醇1經同TBDMS氯化物處理予以0-保護成為TMDMS醚。1 b 所產生的陰離子經用礤溶液驟止而得對應的乙炔礤化物，其經使用二（環己基）硼烷還原而得順式-乙烯基磺化物 10。該乙細基接化物10與二曱基石夕烧基乙快在Cu(I)和 Pd(0)存在中偶合且在使用三氟乙酸於CH30H内脫除保護基而得中間體1 1 。闬酸3將1 1酯化而得中間體1 2，其在 1 8 5 - 1 9 5 °C下熱環化且在用D B U短暫處理後產生三環狀先質

:_雨_ 11111 苐26頁 1236476 五、發明說明（19) 13。將乙快衍生物13脫除掉石夕烧基接著兩氯化三丁锡在 A I B N存在中予以加氫錫烧化得到乙稀基錫院衍生物1 5，其與鹵素D比咬衍生物1 6偶合而得最後產物1 7。流程2A提供另一程序： 29

17 乙炔I b與反式碘乙烯基吡啶2 8經鈀媒介偶合接著將參鐽選擇還原而得中間二烯醇2 9，其經二埽酸3 δ旨化而得3 0。 30在190-21 0 t：下熱環化接著用鹼處理而得I 7。中間1128 係周（二曱基石夕炫基）乙快在纪存在中與（2 -氯-6-曱基）〇比啶偶合，接著周氟陰離子脫除矽烷基保護且用氫化三丁錫接著3磷處理分離出的產物而製得。於流程3中，顯示出一種方法用以製備式I中η為0 ，該視情況存在的雙鍵不存在，Q形成一苯基環，X為-Ο-，Υ為 =〇，R1 ，R2 ，R3 ，R8和R9皆各為氫，R10和R11不存在，Β為 -C H = C Η -，且H e t為經曱氧基取代的喹琳基之化合物。不

第27頁 1236476 五、發明說明（20) 過，類似的方法可用來製備包括其它視情況經取代的H e t 基之化合物。流程3 〇THP 1.n-BuLi OTHP PTSA，·0Η 2. CIC〇2Bn MeOH Ή 18 19 C02Bn 20 、C〇2Bn

π-BuLi, THF, 0°C 24 h3cq 0 25

P〇(〇Et)2 u

市售乙炔衍生物18經由闬n-BuLi在THF中處理接著周氯曱酸爷酯驟止而轉化成對應的酯1 9。脫除THP基接著闬反式-肉桂蕴氯在標準條件下酯化處理得到§1 2 1 ，其在1 9 0 °C 下熱環化而得三環酯2 2。將2 2在氧化鉑上氫化得到羧酸 2 3，其經在標準條件下轉化成對應的酸氯化物。將2 3產生

苐28頁 1236476 五、發明說明（21) 的酸氯化物周Pd(0)和氫化三丁基錫還原得到醛24，其經與從膦酸酯25產生的陰離子縮合而得最後產物，26。 R·3為烷基的化合物可用R3為氫的對應化合物製得。例如，用LDA接著周CH3I處理化合物26可導致製得R3為曱基的對應化合物2 7 : 9H3 r

27 ❿ och3 式I中Q為芳族環的醯胺，内醯胺和醯亞胺衍生物可用式中X為-0 -且Y為二0的化合物以下面顯示出部份構造式的程序製得。

MeNHo, MeOH

MeHN HO

闬胺處理内酯而形成開環醯胺。

MeHN HO.

第29頁 1236476 五、發明說明（22) 闬藥劑例如SOC 12處理該醯胺將該醯胺環化而得内醯胺。

MeHN HO

Jones 劑

MeHN HO

SOCI2, CH2Ci2 MeN

醯胺所含經經基取代的部份可經由用藥劑例如J 0 n e S劑處理轉化成羧酸，並將所得產物以對内醯胺的相同方式環化而形成醯亞胺。於流程4中，顯示出一種方法以製備式I中η為0，該視情況存在的雙鍵不存在，Q為經在6 -位置以伸乙二氧基取代的環己基環（亦即，Ζ為-C(R13R14))，X為-〇-，Υ二0，R1， R3 ，R8 ，R9，R1G和各皆為氫，R2為曱基，R15不存在，B為 -CH = CH-，Het為吡啶基且W為CF3-苯基之化合物。不過，類似的方法可3來製備包括其它經視情況取代的H e t基之化合物。 1236476 五、發明說明（23) 流程4

Me02C

Pd(PPh3)2CI2, NEt3l DMF 75 QCt10h, 89%

〇 ‘ Tf20, ch2ci2 Tfn rt,16h,72% Τί〇\^\ W-o —τ^ Qn 〇」 rS 28 t-Bu N t-Bu 29 32

22 CO2B n Η H 災 CO2H Ο Η H 41 34 π 0 Τ Γ°\ W R ί Γ η ^〇 .0 36 H 1 H 〇、 CH二〇 35 對1，4 -環己烯二酮一-伸乙基縮酮，2 8，與2，6 -二-第三丁基-4-曱基吡啶的溶液闬三氟曱烷磺酸酐處理而得烯醇三氟曱烧續酸酯，2 9。化合物2 9經由用丙稀酸曱S旨在溶劑如D M F内，於绘例如E N和觸媒如P d ( P P h3 )2 C 12存在中處理而轉化成化合物3 0，且經由標準方法，例如闬驗如N a 0 Η，將3 0轉化成對應的酸，3 1。然後闬外消旋2處理3 1且依流

第31頁 1236476 五、發明說明（24) 程1所述將其環化而得產物3 6，為外消旋性混合物。縮酮例如化合物3 6可經由用酸例如H C 1處理而轉化成對應的酮。該_轉而可經由用藥劑例如NaBH4或 K·- S e 1 e c t r i d身處理而還原成對應的經基化合物。於流程4A中，顯示出一種方法以製備類似於流程4中之化合物，但其中Z為伸乙二氧基且係在環己基環的7-位置上。

流程4 A

HO 〇 —// _ OBn 42

Lindlar cat THF, H2

OBn 43 _

44

(Ph3P)2PdC^ DMF,75.C

〇CH3 h3co 〇 Na〇H, CH3〇H ) 丁HF ^ 45

46

i) DCC, PPY, CH2CI2 43 Π)二曱苯、215t iii) DBU

〇

i) SOCI2, PhMef 80 *C ii) Bu3SnH, Pd(Ph3P)4, 48 PhMe

i) Pd(C), H2 EtOAc ii) Pt〇2, H2 EtOAc

i

第32頁 1236476 五、發明說明（25) 闬丙烯酸曱酯在溶劑如D M F内於驗例如E t3 N與觸媒 Pd(PPh3 )2C12存在中處理縮酮44的溶液並闬標準方法，如用驗如NaOH處理，將所得酯，45，轉化為對應的酸，46。然後將該酸46與化合物43反應且環化而得47，其再經標準方法轉化成對應的酸。將中間體4 9以流程1中所述程序偶合到-B - H e t基而得化合物5 0。縮嗣例如化合物5 0可經由周酸例如H C 1處理而轉化成對應的酮。該酮轉而可經由用藥劑例如NaBH4或 K-Selectridd®處理而還原成對應的經基化合物。該酮可經由用藥劑例如C H3 M g B r處理而轉化成對應的7 -羥基-7 -曱基化合物。於流程5中，顯示出一種方法以製備式I中η為0，該視情況存在的雙鍵為不存在，Q形成一環己基環，X為-0-，Υ為二〇，R1 ，R3 ，R8 ，R9 ，Ri0 和以1 皆各為Η，R2 為-CH3 ，R15 為不存在，B為-CH = CH-，Het為吡啶基，W為CF3 -苯基，且R為羥基之化合物。不過，類似的方法可周來製備包括其它經視情況取代的H e t基之化合物。

1236476

第34頁 1236476 五、發明說明（27) 解而得4 1 A。使用類似的程序，但在第二步驟中以3 7 B取代，而得式4 1 B化合物。式I中B為-c(0)NH-的化合物可用上述酸氣化物（參看流程3 )經由與恰當的胺縮合而製得。上述程序所用諸起始物皆為市面上可得者，技藝中已知者’ ί1用技藝中熟知的程序製得。不參述諸方法中的反應性基可在反應中用習周的可在&應、彳艾以標準程序脫除之保護基予以保護。下面的表Α· 列出一些典型的保護基：

表A

_c〇〇H 要保護的基與保護基 -C〇〇烷基，-C〇〇芊基，-c〇〇苯基

Nh NC〇烷基，)NC〇ΐ基 $ NC〇苯基 ,NCH2〇CH2CH2Si(CH3)3 NC(0)0C(CH3)3, /N-benzyl, /NSi(CH3)3, CH3 \ I NSi-C(CH)3

ch3 ch3 -OCH3j —OCH2OCH3T 〇Si(CH3)3— 〇Si-C(CH)3 I or —〇CH2$ 基 ch3

第35頁

1236476 五、發明說明（28) 本發明也有關一種醫藥組合物其包括本發明式I化合物與醫藥可接受載劑。式I化合物可用任何習用的口服劑形給闬例如膠囊，錠劑，粉末，藥包，懸浮液或溶液。該等調配物與醫藥組合物可用習用醫藥可接受的賦形劑和添加劑及習闬技術予以製傷。彼等醫藥可接受的賦形劑和添加劑包括無毒可相容的填料，黏合劑，崩解劑，緩衝劑，防腐劑，抗氧化劑，潤滑劑，香料，增調劑，著色劑，乳化劑，等。治療上述疾病和徵狀所同的式I化合物每日劑量為約 0. 001至約100毫克/公斤體重/天，較佳者約0. 001至約10 毫克/公斤。對於平均體重70公斤而言，其劑量水平因而為約0 . 1至約7 0 0毫克藥物每天，可用單劑或2 -4分劑給用。不過，真空的劑量係由主治醫師決定且決定於所給化合物的效力，患者的年齡'，體體，狀況與反應。下面為製備式I化合物的實施例。實施例1 [[2-[(E)-2-(3R，3aS，4S，8aS，9aR-十二氫-3-曱基-卜氧基萘并[2, 3-c]呋喃-4-基）乙烯基]-6 -喹啉基]氧基]乙酸

苐36頁 1236476 五、發明說明（29) 步驟1 : 將（R)-3 - 丁炔-2 -醇（15毫升，0.204莫耳）與3, 4 -二氫 -2H -哌喃（26. 1毫升，1當量）置於0 t：下攪拌。加入對-曱苯磺酸（水合物）（0. 38克，5莫耳％)並將混合物再攪袢2小時。加入乙酸乙ii(EtOAc) (319毫升）和NaHC〇3 (1.6克）且於1小時後，將混合物過濾並濃縮。層析術（S 1 02，1 9 : 1 己烷/EtOAc)得到31. 49克（1 0 0%)所欲產物為非鏡像異構物混合物。1 H NiMR主要非鏡像異構物（CDC13) 5 1 , 54 (d， J=7.5 Hz, 3H), 1.55-2.0 (m, 6H)} 2.42 (s, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.60 (br q, J^7.5 Hz, 1 H )，5 · 0 0 (t，J 二 5 . 0 H z，1 H )。步驟2 :

將步 1產物（3 1 . 4 9克 04莫耳）溶於THF (1升）内並 5 Μ溶沒滴加正丁經（9 7 . 8毫升 1.2當量）。欖拌20分鐘後，加入氣曱酸爷酯（35.1毫升， 1 . 2當量）並在-7.8 °C下攪拌反應2小時。讓混合物熱到室溫 _____ 騸纖|||__ 幽漏誠画__ 第37頁 1236476

五、發明說明（30)

並闬EtOAc萃取混合物。有後，溶於CH30H (2升）内，樹脂（60克，用CH30H預洗 (RT)後，加入NH4C1溶液（餘和）機萃取液經脫水（MgS04)，；農、缩加入DOWEX 50WX8-100離子交換過）並在室溫下攪拌混合物整個晚上。過濾混合物，濃縮和層析分離（Si 02 ’ 9 :卜4 : 1己烷/EtOAc)而得29. 9克（71%) 所欲產物。1H NMR (CDC13) (5 1. 55 (d，J:7· 5 Hz, 3H)， 4 . 7 0 ( Q， J 二 7. 5 H z， 1 H )， 5 · 2 7 ( s，2 H)， 7 · 4 4 (b r s，

5H)。步驟3 :

將反式- 3- (1-環己烯基）丙烯酸（4.13克，0.0273莫耳）和4_吡ϋ各咬并带啶（0· 4克，10莫耳％)在⑶^卜（10〇毫升）内於0 °C下攪拌。加入1，3 -二環己基碳化二亞胺（5 . 6 3 克，1當量）並攪拌混合物1 [)分鐘。滴加步驟2產物（5 · 5 8 克’ 0 · 2 7 3莫耳）/ c H2 C丨2 C 4 0 :¾升）溶液。將所得混合物搜拌2小時’過濾，濃縮和層析分離（S 1 α7，9 7 : 3己烷 / E10 A c )而得 5 · 8 2 克（6 3 % )所欲產物。1 η N M R (C D C 13) δ 1 · 6 1 ( d，J : 7 . 〇 Η ζ，3 Η )，1 · 6 6 ( m，2 Η )，1 . 7 4 ( m， 2 Η )，2 · 1 8 ( m，2 Η )，2 . 2 7 (πι，2 Η )，5 · 2 5 ( s，2 Η )，

第 38頁 1236476 五、發明說明（31) 5. 67 (τη, 1Η) 1 Η ), 7.37 ( d 步肆4 : 5· 80 (d，J二 1 5. Ο Hz，1H) J二 15. 0 Hz， 1H)， 7. 42 (s 6.26 (b r s, 5H)。

« 將步驟3產物（5. 82克，0. 017莫耳）和三乙胺（Et3N) (0.112毫升）溶於THF (32毫升）内。加入Lindlar觸媒 (0. 58克）並在1 atm.氫氣下攪拌混合物16小時。將混合物過濾，濃縮，溶於鄰-二曱苯内，並在N2流下除氣。將經除氣的混合物密封在壓力管内並在2 1 0 °C下加熱6小時。於冷卻到RT後，減壓脫除二曱苯並將所得混合物層析分離 (Si〇2，1 9 : 1 - 9 : 1己烷/EtOAc)而得3. 81克（66%)所欲產物。！H NMR (CDC1:: 丨）δ 0· 94 (m， 1H)， 1. 2 0 (d ，J二7· 0 Hz， 3H)， 1 . 3 1 (m, 1 Η )， 1 . 5 0 (m ，1H)， 1 · 82 (m, 2H), 2.0 0 (m， 1H)， 2.2 0 (m ，1H) ，2.3 9 (b r d， J二15. 0 Hz， 1H)， 2.5 1 (m， 1H)， 2. 62 (m ，1 H )， 2. 73 (m, 1H), 3.35 (m， 1H)， 4.53 (m ，1H) ，5.22 (AB四重線，J = 1 2 . 5 Hz, 2H)， 5.3 4 (br s, 1H)， 7. 42 (b r s, 5H)。

苐39頁 1236476 五、發明說明（32) 步釋5 :

將步驟4產物（3.81克，0.011莫耳）溶於CH3OH (100毫升）内。加入氧化鉑（IV) (0.38克）並在氫氣圍（60 psi)下搖動混合物16小時。過濾混合物，濃縮並再結晶（CH2C12/ 己烷）而得2· 12克（75%)所欲產物。1H NMR (CDC13) ά 0.90-1.0 (m, 1H), 1.05-1.20 (m, 2H), 2.21-1.55 (m, 7H), 1.75-1.92 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.52- 1H), 4. 76 (m, 1H) 2. 64 (m, 2H), 2. 74 (m 步驟6 :

將步驟5產物（2 · 3克，9 . 6 6毫莫耳）懸浮於曱苯（2 0毫升）内，加入S 0 C 12 (4毫升）並在8 0 °C下加熱混合物1 6小時。於冷卻至室溫後，減壓脫除揮發物並將所得膠溶於新鮮甲苯（23毫升）内。加入四（三苯膦）飽（0) (800毫克，8莫耳 °/〇)並將混合物冷卻到0°C。滴加氫化三丁錫（Bu3SnH)(3.24

第40頁 1236476 五、發明說明（33) 克，1 . 2當量）並攪拌混合物30分鐘，之後TLC顯示約66%轉化率。加入B u3 S η Η (1 · 3 5毫升，0 . 5當量）並將混合物再攪拌1小時。然後將混合物層析分離（S i 02，4 : 1己烧/ E10 A c ) 而得1 · 9 克（88%)所欲產物。1H NMR (CDC13) 5 0· 88-1 · 05 (m, 1H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.22-1.50 (m, 5H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 4H), 1.98 (dd, J-12.5, 7.0 Hz, 1H) 2.53 (τη, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.73 (m，1H)，4·73 (τη, 1H)，9·80 (d，J 二 5.0 Hz， 1H卜步驟7 ··

將6 -羥基喹哪啶（1 . 9 7克，0 . 01 2 3莫耳）和咪唑（0 · 8 5 克，0. 0124莫耳）溶於DMF (20毫升）内並攪拌冷卻到0 °C。加入三異丙基矽烷基氣（2. 7毫升，1 . 0 5當量）並攪拌混合物3 0分鐘。加入N H4 C 1溶液（餘和）並用E10 A c萃取混合物。有機萃取液經脫水（MgS04)，濃縮和層析分離（Si02， 4:卜1:1己烷/£七0」化）而得3.39克（88%)所欲產物。1[1關1^ (CDC13) (5 1.12 (d， J 二8. 5 Hz， 18H)， 1. 30 (七重線， J=8.5 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 7.13 (br s, 1H), 7.22

第41頁 1236476 五、發明說明（34) (d，J二 9.0 Hz，1H)，7.31 (d，J二 11.0 Ηζ)，7·89 (m， 2H卜步驟8 :

將步驟6產物（3 · 3 9克，0 . 0 1 0 8莫耳）和二異丙胺（1 · 6 6毫升，1當量）溶於THF (54毫升）内並攪拌冷卻到-78 °C。滴加正丁經（9毫升，2.5 Μ己炫溶液，2.1當量）且於20分後，加入氣磷酸-二乙酯（1 · 7毫升，1 . 1當量）。再經2 0分鐘後，使混合熱至室溫。力。入N H4 C 1溶液（飽和）並用E t〇A c 萃取該混合物。有機萃取液經脫水（MgS04)，濃縮並層析分離（Si02，1 : 1 己烷/EtOAc-1 00% EtOAc)而得4 克（82%)所欲化合物。丨Η NMR (CDC13) 5 1 . 12 (d， J = 8. 0 Hz, 18H) 1.25 (t, J •二Ί · 5 Hz, 6H)， 1. c s ( 七重線，J 二8· 0 H z， 3H)， 3.55 (d, J 二 22 Hz, 2H)， 4. 08 (q，J = 7.5 Hz, 4H)， 7. 14 (s， 1H), 7.32 (d， J: :9.5 Hz, 1H)， 7. 44 (d， J 二 7. 4 Η z， 1H)， 7.90 (d， J: :7.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J-9. 5 Hz, 1H)。

第42頁 1236476 五、發明說明（35) 步驟9 :

« 將步驟8產物（4克，8· 86毫莫耳）/THF (20毫升）溶液攪拌冷卻到0 °C。滴加正丁鋰（3. 5毫升，2. 5 Μ己烷溶液，1 當量）。將所得溶液再攪拌1 0分鐘後在0 °C下加到步驟6產物（1· 9克，8· 05毫莫耳）/THF (20毫升）溶液。1小時後，加入NH4C1溶液（飽和）並用EtOAc萃取該混合物。將有機萃取液脫水（M g S 04)，濃縮並層析分離（S i 02，1 : 5 - 1 : 3己烧 /£1:〇八〇)而得2.8克（65%)標題化合物。41〇1^(〔0[：13)5 1.12 (d， J 二 8. 0 Hz, (d, J 二 6. 0 Hz, 3H)， (m， 1H), 1 . 92 (dd， 2H)， 2.71 (Q， J 二 6. (dd， J = 1 5 • 8， 9. 6 H 7.13 (s， 1H)， 7.31 J = 8 . 5 Hz, 1H) ，7.9 18H), 1. 0-1. 5 (m, 11H), 1. 43 1.73 (br d, J = 9. 5 Ηz，2Η )，1.84 J 二 9 · 2，7 . 0 Η z，1 Η )，2 · 4 0 ( m， Η ζ， 1 Η )， 4 · 7 7 (πι， 1 Η )， 6 · 4 6 ，1Η)，6. 69 (d，J二 1 5· 8 Hz, 1Η)， (d， J二6. 5 Hz, 1Η)， 7·43 (d， (d， J = 9. 0 Ηζ， 1Η)， 7. 94 (d，

第43頁 1236476 五、發明說明（36) JU Hz，1H)。步驟1 0 :

# 將步驟9產物（2. 8克’ 5· 25毫莫耳）置於THF (72毫升）内在〇 °C下攪拌。滴加氟化四丁銨（5. 3毫升1M THF溶液，！當量），TLC (5分鐘）顯示完全轉化。加入NHJl溶液（餘和）曰並用EtOAc萃取混合物。有機萃取液經脫水（MgS04)，滚a 和層析分離（Si02，1 : 2-1 : 1己烷/EtOAc)而得1· 96克（99%) 標題化合物。iH NMR (CDC13) (51.0-1.4 (m， 8H)， i 45° (d, J-6 Hz, 3H), 1.7-1.9 (m, 3H), 1.97 (m, iH) 2.43 (m， 2H)， 2.72 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.78 (m， 1H)， 6.50 (dd， J二 15.9， 9·5 Hz， 1H)， 6.78 (d， T… 9 Hz，1H)，7·17 (s，1H)，7·34 (d，J 二 9.0 Hz，lH) 7.53 (d， J:8.5 Hz， 1H)， 8·01 (m， 2H); MS m/z 378 (M·)， 3 3 2， 2 6 4， 2 3 6: HRMS C24H28iM03 (MHO 計算值 3 7 8. 2 0 6 9，實測值 3 7 8. 2 0 6 0。元素分析C24H27N03 · HCl · 〇 5 H2 0 計算值：C， 6 8 . 1 6 : Η， 6 . 9 1 : N， 3 . 3 1。實測值：c · 6 8 . 2 1 : Η，7 . 6 4 ; N，3 . 3 6。 ’

苐44頁

1236476 五、發明說明（38) 將步驟11產物（60毫克，0.136毫莫耳）溶於4:1 CH3OH/ 水（6. 5毫升）内。加入LiOH (0. 25毫升1M水中溶液，2當量）並攪拌混合物2小時。加入水並用E10 A c萃取混合物。將水層酸化並兩EtOAc (x3)萃取，將這些萃取液脫水 (MgS04)和濃縮而得30毫克標題化合物（50%)NMR (CD30D) (5 0. 9-1. 5 (m, 8H), 1.42 (d, J-6.0 Hz, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.64 (m, 1H)， 2.83 (q， J二6.5 Hz, 1H)， 4.95 (m， 3H)， 6.89 (d，J二 15.8 Hz，1H)，7.16 (dd，J = 15.8，10.0 Hz， 1H)，7.56 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.76 (dd，J:9.5，2.5 Hz，1H)，8·08 (d，J二 9.5 Hz, 1H)，8.16 (d，J = 9.0 Hz, 1H)， 8·71 (d， J二9.0 Hz， 1H); MS m/z 420 (18)， 3 9 2 ( 1 0 0 )， 3 0 2 (2)， 117 (8);元素分析C26H29N05 · HC1 · 2 H2〇計算值：C， 61. 47; H， 6. 75; N， 2. 76。實測值：C，6 1. 0 2 ; Η，6· 4 5 ; N，2· 9 1。使用實施例1的程序，採用技藝中已知或可根據類似於下面實施例中所述程序製得之起始物，製備下面表1中所列化合物，其中諸變數係表中所定義者：

II11II

第46頁 1236476

第47頁 1236476

苐48頁 1236476

第49頁 1236476

第50頁 1236476

苐51頁 1236476

第5'2頁 1236476 五、發明說明（45)

> 匚 —X, > Η _k. > ⑺ > J3 _k > Ο > ~Ό > 〇 6 工 clT 6 X CO 6 工 ω 6 工 CO ό 工 6 工 ω 6 工 G> 1 ί i ά ϊ 1 ί i i i 1 i l ± ι ± 1 Ϊ X i I ί ： a 工工工工工 X 工工 X X X i X X X i i i 工 i 工 1 工 i 工 i 工 i 工〇► 工〇► s。:工一 ο 工、、〇► 〜〇◊工〇► ->〇◊工工〇► ◊工〇► 工z \ 一2： \ L 0%. f ψ、 ζ— / 〇ο 工工 ^ ⑺ + ω > 一兰S § 3 一 II 1： —、（Si 工2 + ^〆二 3 ο ν' ◦ 11 cn cn 2 C0 二彐〇 Ν 3 II 乙⑺ ?c〇5 s-f 〇彐 ^ ?r 一 II ?〇〇? 〇 3 ^ & 一 1! + CJ > -Ss ο 3 一 II ^ ⑺ ?〇，? 〇彐 ^ Ν' 一 II 第53頁 1236476 五、發明說明（46) > N > -< —X > X _L > L > < 6 5= 6 工 ω ό 工 CO ό 工 ω 5 工 CO i X i ϊ X 2 a Ϊ 1 Ϊ 1 i 1 X 1 i 1 ϊ 1 工 X □: 工 X i X .i 工 i X ί i 工 1 工 i 工 1 工 1 工 ◊工工 ο— 〜〇◊工工〇► 工〇► —〇◊工〇► 工工 ?公- 。砂. 工 o-cP^' 〇彐 ν' 一 1! C/) 1〇 + ^ 二彐 Ο isT ^ II 己C0 IV) X > —τ cn 5 ·〇讀ω ΓΟ会一 IV) ‘一了 7 CD ··季 ru 工 i 工 ^ 33 Γ° 二 co r〇专一 ~vl=- ^ CO Ί 00 ? 工〜10 ω^τ ^ 办··李〇工第54頁 1236476 五、發明說明（47) —L· CD m CD Ο U3 o U3 CD 03 > 6 工 03 ό 工 CO 6 工 CO 6 X CO 〇工 CO S i i i ϊ i Ϊ 1 ± * Λ i 1 Ϊ I X i ± X 工工工工 X i X a 工 i ϊ i i 1 工 i 工 1 工 i 工 i 工 ◊工〇► SO々工工〇> —o◊工工〇► 〜〇◊工工〇► ◊工工 rj χζ >=〇 Λ ^ ⑺ 〇彐一 II ro CO ^二 3 ◦ ◦ z：^ II 工 CO ID -si Μ三一〇 ^ ^ CD Γ：' 会 r\3 工工 cn 30 ^ GO _1 CD 工工 ^ J3 -Si ro 2…f ummr 第55頁 1236476

第56頁 1236476 五、發明說明（49)

_L· —t *-JL CD CD CD CD 「 CD 〇 2 7s • 1 Ϊ ： i 6 〇 6 6 6 工 Ο 工 ω 工 O 5= 工 ω i 1 工 .i i i 士 1 1 t 1 i ϊ 工 ± ± ± 1 工 IT 1 l ± ± ± i 1 1 1 1 ί 工 X ί i i t * ± 1 i i 工工 X 工 —o 〇— o— —〇◊工工、、Oh·. 工、、〇卜 ◊工〜〇◊工工工工工 nr °^0τ\· 你· 乙⑺ r-, S 孖丛讀工 • It r r\ 〇 Ξ - 丨丨 gl Ω —+ 一 S 〇〇工 ^ +仁ΓΠ s ； ^ c5 CO P^： ο 11 5 〇 GO N 〇 yi 'r 〇 d ^ N ^ II 〇彐一 II g S gf Ο Γ° 5 g II 一^CO CD

苐57頁 1236476 五、發明說明（50) —k CD Η _L 03 (/) _L 03 J3 CD Ο —L· U3 *α 6 工 ο 6 工 CO 0 6 工 ο 6 工 ω 6 工 CO 4 ± i 1 i 1 X 1 i 1 X X i ι ί 1 ± \ i 工 ι i 1 ί 1 X i a i X i X ί X 1 工 1 工 i 工 1 1 工〇— 〜〇◊工工 ο — -〇◊工工 ~v o— 〜o◊工 X ο— ◊工工 J1 ό-oc^^- 工 k〇 f<^^- ^ ⑺ s〇s 〇彐一 II n⑺ + > 〇彐 ^ Ν' 一 II „ s 亙⑺ ?ω? s-f 〇彐 ^ Ν' ^ II ^ ⑺ + A > CD 〇ro二〇彐 ^ Ν' ^ 丨丨工二 +办Ο § 3 芝；；

A 苐58頁 1236476 五、發明說明（51) L K CD «< L CD X CD $ CD < C 1 〇 6 工 ω ό 工 CO 0 X CO i O c? 1 ο 工 ω 1 工 Μ i Ϊ i i 工 1 工 1 工 1 X l i ; ± i 工 i 工 ΙΕ 工工 X 工工 1 工 X i X i i 1 工 i 工 Ϊ 1 工 1 工 1 工 i i 一 Ο 工、、Ou,. 工 ◊工工〇卜〜o◊工 X 〇> —o◊工工〇".· Ο Ιι·* 〜〇◊工工 p q h'· 0-0 设. v〇〇工 V〇〇 cP 〇工 S-工 fo工 cr> 鐘工兰ZD 一 1：办⑺ CD <： Kd工 Si CD s 苎工兰：D GO⑺ CD^ ro s! Kd工 ro + ru 一 cn 〇 -°1 II S i Ss CO -^~·^ r- i CO 〇 ^ CJ CJ 〇 11 二! CO 公彐 5 i 〇 Ol 二二丨丨丁、〇 CD —ο CO 〇--^3 Si；§- 犬y丨丨 Το

1236476

第60頁 1236476 五、發明說明（53)

1CK

1CJ

1CI

1CH

ICG •CH3 6H3 6H3 ::hch3 :£CH3 工工 i 工 ± ± Ϊ 工工

X 工工

1 i X ▲ g 5 工 ί X

X

X 工工工工

Oh·. -〇◊工 τ- Ο— -〇◊工工〇- -〇◊工工

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〇H CC?

HRMS {MH+} 、l_s: 459.2635 MS (FAB) m/z M cnt (MH + , 100%) MS (FAB) m/z Π 厶16 (MH + , 1〇〇％) MS (FAB) m/z M 厶 1CD (MH+, 100%) MS (FAB) m/z π (MH + , 10〇。/。) 第61頁 1236476 五、發明說明（54)

Ο 〇 —k Ο 'Z. 6 —k Ο 广〇工 CO 6 工 G3 6 工 CO ό 工 CO a Ϊ £ i i 1 ϊ 1 Ϊ i ± 1 ϊ 4 Ξί ± 1 ± 土 X 1 Ϊ X 三 X X 1 工 1 工 1 工 1 工 ◊工〇— ◊工工〇— ◊工工〇— »〇◊工工 J1 〇 ^=)沒· 〇〇 X CJ 1作办. CJ s气〇彐 ^ Ν' 一 II 1 ω ?^5 〇-f 〇彐一 II ^ ⑺ 工3 卞公：> 〇 3 ^ Ν' 一 II 乙 ω + -C^ > 〇彐一 II 苐62頁 1236476 五、發明說明（55) L· 〇 Η _k Ο an L o J3 —L o D o T3 6 ό c? 6 工 CO ό 工 CO 6 X ω ± ± ± i ± i ± ± ± ± ϊ ± i ± Ϊ ± ± ϊ ± ί i 工 i 工 1 工 i X i 工〇 — ◊工工 O — 〜〇◊工 o— 〜〇◊工工〇 —— 工 O — 〜〇◊工工严〇 G^〇^· C? ob J1 Q^· o 工 03 I ω + Α 〇 C〇G 〇M3 ο \ ^ Ν :II I ω + ^ o §^3 工2 + ^ 〇 i? Π Ϊ 2 + ^ O CD — 8^3 工2 ·+ > o 一^二 §"3 π 第63頁 1236476

第64頁 1236476

苐65頁 1236476

第66頁 1236476 五、發明說明（59) 〇 -^L Ο 「 Ο 7； L 2 ▲ 〇 i Ο c? ▲ Ο 孑 1 〇 ω 1 工 1 工 1 工 i 工 1 工 1 工 i 工 i 工工 i 工 i 工 1 工 1 工 i 工 1 工 1 工 4 i 1 X On·· 〜〇◊工工 ο— ◊工工〇— 〜〇◊工工〇— -〇◊工工〇 ο 工 ω 〇工 CJ 〇工 ω CJ1⑺ 〇Ξ 1 ω 〇 11 a-OT <? i §ω3 ο Ρ ^ 3 ^ - ιι 〇見 ^ ω 為？ U S： Ι-Ϊ Ρ Ρ Ν 3 -i - 11 1 ω s?-：j <5 fe 8^3 Ο ω ^ n 3 ^ - Μ 第67頁 1236476 五、發明說明（60) 〇〇 ◦ Ο Ο J3 〇〇〇 2： ▲ k i ▲ ▲ 〇〇 Ο Ο Ο 工 CO 孑 ί ω i i i 1 ί 工工工工工 i 1 i 1 1 工工工工工 1 1 1 1 工工工工工 1 1 i 1 i 工工工工工 Ϊ i i i ± 〇一 ο— ο— ο— ο "·· ◊工〜〇◊工 -〇◊工〜ο◊工 ◊工工工工工工 pnQ^ -〇〇▽〇〇〇丁 ζ 〇 rv> ~π JL CJ 〇 ο 工 CJ ^ ΓΠ 乙 ω 〆^、 1—1 1 ω ^^ f-1 〇 ^, Ί ω η 爸工 + > 〇 §1 工 s —* 00--- 8 3 ^ Ν' 一 II Π』 C? §ω3 f 〇； ω γο 〇 3 §1^ ί k>工 S 土 Φ

第68頁 1236476 五、發明說明（61) σ α < —L Ό C -»k a H ^JL a ω ό 工 ω ό 工 ω 1 ο 工 ω 1 〇工 ω ί ο 工 ω i ± ί 工 i 工 1 工 i 1 工 1 工 1 工 i 1 1 工 1 工 1 工 1 ± i 工 ί 工 1 工 i 工 1 工 i 1 i o— ◊工工 ο — 〜Ο◊工工〇— ◊工工〇— ◊工工〇— 〜〇◊工工 0-0 ό 工ζ 1 ω 〇 Γ\3 τι JIK^- 〇〇〇 1 ω 〇 3 ^ & 一 II + CJ1 > 8έ! ^ Ν' 一 II 1 1 •cn σ宜工一 Df 〇 ^ P N 5 ^ - II 〆、r 1 Ζ ^ Έ ω 〇 !! ω 8 3 ^ Γ___ 1 a ^ Έ ω ο "二g竺 J fe § 3 S ξ ” «

第69頁 1236476 五、發明說明（62) _L m Ό3 m > _λ. D Ν Ο < _k ο X 1 〇 i o c? ▲ 〇工 ω i ο ω ό 工 ω 1 工 i 工 1 工 i 工 ί 1 工 1 工 1 工 i 工 ϊ 1 工 i 工 i 工 i 工 i 1 工 1 工 1 工 i 工 ± 4 ± i i 1 工〇— ◊工工 ο— —。◊工工〇— ◊工工 ο — -o◊工工 ο— 〜ο◊工工〇 ΟζΟ：、- ο J1 工 CJ -Ss ο 3 ν' 一 II + 2 ° Q ^ 1 ϊ rl 〇 fjl # N 3勺一 h f 2 5⑦3 ο < ^ π ? 2 + Ο ΓΟ>3：

第70頁 1236476 五、發明說明（63) m Q m ~π T1 m ~k m ο m Ο ό c? 1 ο ί 1 o 工 CO i ο 工 CO i ο 工 ω i 1 X i X 1 工 1 工 X ί 工 i 工 i 工 i 工 i ί 工 1 X i 工 1 工 4 1 工 1 工 1 工 i 工 1 工 ± I 4 4 ο— -o◊工工〇— ">〇◊工工〇— -o◊工工 ο— -〇◊工工〇— 〜〇◊工工〇 A 2〇 u d^· 〇 c? 8"3 0^1 ω liW Q ^ ^r ^ ^ II §°3 + -^ 〇 C0C3： §°3 i i ?〇，? ^ ® cn §，一 11 画_:1 第71頁 1236476五、發明說明（64) 1ΕΓ- CH3 1ΕΚ ΑΗ3

1EJ 1ΕΙ

1EH •CH3 όΗ3 6工3 Η 工 ..1 Η ::三工工 …-工纖Η 工三一工

Mr 工

-X

IX …一工 ···:=工工 •三：一工

H or 〇- —〇◊工工

I ,? CH or or

of3

d^f 〇H 〇〇·νΌ ,\/ο工 3 Η MS (ESI) m/z = (MH+, 1000/0)【為=&2.4。 00.50, CH3〇H) MS (ESI) m/z = §1H+二 00%) 【asi=+25.5。 ο0.26, CH3〇H) MS (ESI) m/z = 厶56 1+,100%) 【aos= +4000 (c939. CHQ3)

Msmsl) m/z n办62(MH+, 100%) MS (FAS 3/Ζ η払81 (Μχ+,100%)

第72頁 1236476

第73頁 1236476 五、發明說明（66)

m < —i. m c m H —X m CD m J3 1 〇 1 ο 1 o 5= ▲ o 工 ω i o 工 ω i 工 1 工 i 工 1 工 i 工 i 工 i X i 工 i 工 i 工工 i 工 1 工 1 工 i 工 1 工 i X i 工 i 工 i 工 1 i 4 i i 工〇、 C) 工 ο— —o◊工 X ο— ◊工工〇— 〜〇◊工工 O — ◊工工工工 ΡΌι 〇工 J1 〇〇 J1 工气.Ρ ω 〈'b ο J1 工〇〇域⑺ 'vj ^ > + ^ $ s⑺ rf ^ N 一 II ? i ί i § 3 〇 r\D N 5 ^ II 一 II 一 ^ ^ CO fcm ^ )d2 O 彐 ^ isT 一 II 第74頁 1236476

第75頁 1236476

第76頁 1236476 五、發明說明（69) T1 「 «JL： ΊΠ ~L Τ] T1 工 i ο ί Ο ▲ Ο 工 CO ▲ Ο X ω i 〇 c? 1 工 i 工 1 工 1 X 1 X 1 工 i 工 1 工 1 工 1 X i 工 i 工 i 工 i X i 工 i 工 i 工 i 工 1 X 1 工 4 i i Ϊ 〇— ◊工工〇— ◊工工 ο— —ο◊工工 ο— ◊工工〇 — 〜〇◊工工〇 § m ο 〇工 ro^ 工 G3 ο ο 0^- T1 —S S ω 工 s +办m ο Β ^ Ν ^ II S ⑺ 工^; + S-f Pi 一 II +私Ο 」〇)>3： 8〇3 ：π 2 ω 工 Q $ Cn ^ 〇彐 ^ N ^ 1! ^ $ J -+ > 〇〇之 ^ Π

第77頁 1236476

第78頁 1236476 五、發明說明（71) _L η c ~π in •JL ΊΠ J3 ▲ Ο 工 ω 1 ο ω 1 〇工 ω ί ο 工 ω 1 〇工 , ω 1 工 1 工 i 工 i 工 1 工 1 X 1 X 1 工 i X i 工 i X i 工 1 工 i 工 1 工 1 工 i 工 1 工 i 工 1 工 1 ± ± i ± 〇— 〜〇◊工 X 〇— 〜〇◊工工〇— -〇◊工工〇— -o◊工工〇— 〜〇◊工工 ~π τι ^ -Π 0□ 〇、、p^- 〇7/Vo 〇工工ω ω 亡故 8"3 ^ π S ⑺ ?έ5 〇彐一 II S ⑺ O-f 一 II 乙⑺ f 8-f ^ Sr 一 II 2 ⑺ Μ CO ^ 〇彐 ^ ν' 一 11 第79頁 1236476

第80頁 1236476 五、發明說明（73)

〇 m 〇 m Ο Ο Q 〇 Ο 03 1 ο 工 ω 1 〇 c? ▲ ο ί i o 孑 i 〇 c? 1 工 1 工 ί 工 1 工 1 工 i 工 1 工 1 工 i 工 1 工 i 工 1 X i 工 1 工 1 工 1 工 1 工 1 工 i 工 i 工 i i Ϊ ± i 〇— ◊工工〇— ◊工工〇— ◊工工〇— -o◊工工〇— ◊工工 Z 工：Z >=〇 XZ 、〇工 ΓΟ^ 1 ICZ v° g、b ω Η Ϊ ^ +公> 8-f ^ Ν' 一 II 1 ω §^f ν' 一 II S CD hi 〇彐 ^ N 一 1! 一乙乙 ω 〇彐 ^ Ν ^ II ^ $ κ ⑺ 工s -+ Se 8°¥ ^ Ν' 一 II ♦ to, 1236476 五、發明說明（74) 實施例2

OR I

Me*

98% 10 R=TBDMS OR Me^R，_. 1 R = R· = Η 72〇/〇 R = TBDMS,R'= H 1c R = TBDMS, R' = | 〇

Me3Si (13a R V 13b R

步驟I 、 ·於化合物lb (4.532克，24.6毫莫耳）/THF (15毫升）溶液中於V g ^ 卞於虱虱下冷卻到(TC後加入n-BuLi (1.6 Μ環己燒中，1 7客业 ^ 笔升’ 2 7毫莫耳）。在〇。〇下攪拌4 0分後，加入12 vb.24^ >9/1 〇、 a 物、，Z4· 6冤莫耳）/THF (10毫升）溶液並將反應混合再^授掉1 5分鐘。經由添加水（2 5毫升）驟止反應且用己炫 0毛升）稀釋。用己烷（3 X 50毫升）萃取水相。合併有機相經5%硫代硫酸鈉溶液（2 x 50毫升）萃洗後，以以£304脫水並真空蒸發而得橘色油狀乙炔碘化物（7 · 2 8 1克，9 5 %)。

第82頁 1236476 五、發明說明（75) [a]D23 - 4 8.8 (c 1.23, CHC13); IR (CH2C 12 ) 2 2 0 0 cm'1 ； NMR (40 0 MHz, CDC13) 50. H (Sj 3H), 0. 12 (s, 3H), 0.90 (s, 9H, C(CH3)3), i.4〇 (dj j = 6.5 Hz, 3H,

CH3), 4.63 (q, J-6.4 Hz, 1H, CH(OTBS)); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 5 6 5, - 0.3 1, 1 8.2 1, 2 5.3 5, 2 5.76，6 0.5 0，9 6.9 8。免·於壞己烯（6.8毫升，67毫莫耳）/無水戊烷（50毫升）溶液中在o°c氬氣下攪拌加入硼烷—硫化甲基複合物（2 Μ，THF中，16. 7毫升，33· 4毫莫耳）。將該溶液熱至室溫並攪拌1小時而得一渾濁懸浮液，於其中加入乙炔碘化物 lc (8· 446克，27. 2毫莫耳）。將所得透明溶液置於室溫下攪拌80分鐘後，加入冰醋酸（5毫升，87·3毫莫耳）。將反應混合物攪拌20分鐘，加入乙醇胺（5· 2毫升，86· 2毫莫耳）亚再攪拌h分鐘。混合物經Et〇Ac (3〇〇毫升）稀釋，用水（2 x、1〇〇毫升）和食鹽水（1〇〇毫升）萃洗。有機相經無水脫水，和真空〉辰縮而得黃色油狀粗產物。經在氧化石夕綾膠上以官柱層析術純化（己烷）而得無色油狀順式-乙烯基蛾化物10 (7·167 克，84%)。[ a VH68.1 (C 0.79， cHC13), IR (KBr pellet) 1610 cm-1; ]H NMR ( 4 0 0 MHz, CDC13) 50.13 (s，3H)，0.16 (s，3H)，0.95 (s，9H， C(CH3)3), 1. 27 (d, J,6. 4, 3H, CH3), 4. 56 (dq, J 6’4’ 6·2 Hz，1H，〇CH)，6·18 (d, J:7.6 Hz，1H， HC-CHI), 6.28 (dd, j,7.6, 7.6 Hz, 1H, CHICHI); NMR (100 MHz, CDC 13) 5 - 5 4 1 5 j -4.9 5, 1 7.8 0, 2 2.3 7,

第83頁 Ϊ236476 五、發明說明（76) 〇 r ·29， 71.63， 78.25， 145.09 爱^ :於 PdCl2(PhCN)2 (581 毫克，〇15 毫莫耳）和Cui (58.8毫克，0.31毫莫耳）在六氫吡啶（3毫升）中的溶液内乂入順式-乙烯基碘化物10 (3〇3毫克，〇,97毫莫耳）/盔水 (3毫溶液。接著加入（三甲基矽烷基）乙炔（〇35毫 2. 4 8宅莫耳）’其由5分鐘内深綠色到淡綠色然後黑色 1顏色變化顯示為完全。在室溫氬氣下攪拌該溶液1 8小蚪。真空脫除溶劑並將混合物於氧化矽凝膠上以快速層析術純=(己烷，接著5% EtOAc/己烷）而得黃色油狀產物n MHz, CDC13) (5 ；, 9H, Si(CH3)3)， 2 Hz, 3H, CH3), 5. 46 (d, J = 1 1. 0 0 Hz, 1H, 88 ， 4.58，

267¾ 克，98%)。[〇； ]D25 + 12 8. 7 (c 〇. 74 5’ CHCU) ; IR (CH2C12) 2151, 1252 cm'1; lH NMK 〇· 12 (s, 3H), 0· 15 (s, 3H), 〇, 0.95 (s, 9H, C(CH3)3), 1.29 (d , 一一} V/ w 11 7

Hz， 1H， CH二C), 5. 97 (dd， J二8 5 j kCH); % (1。。MHz，CDC1:) “篇二二’， 1.08，18.21，23.6 1, 2 5.9 1，6 7.0 3，99.53，101.13， 1 07.40，1 48.8 6; MS (CI/CHJ 2 8 3 ⑽），2 67，225。盘^ :於經保護的稀快1 1 ( 1.744克，10. 38毫莫耳）/ CHJH (30毫升）溶液中加入TFA (〇.6毫升）。在室溫下攪拌反應混合物2小時。真空脫除溶劑並用叫⑷毫升）與水（40毫升）稀釋剩餘物。水相經以2〇 (3 χ 4〇毫升）萃取後，用食鹽水（5G毫升）萃洗合併有機萃取液，以化叫脫水，亚派縮。在高真空下脫除最後的微量溶劑。 1236476 —--- 五、發明說明（77) 於上面所得經脫保護基的烯炔在無水⑶ （3 0臺并）的 :液中…3—二甲胺基丙基”―乙基碳鹽的睃鹽（4.412克，23.01毫莫耳），二甲胺基吡啶（DMAp) (2. 836克，23· 2毫莫耳），TEMPO (1毫克），和二烯酸3 (2 · 4 1 4克，1 5 · 9毫莫耳）。在室溫氬氣下攪拌反應混合物 18小時。脫除溶劑並用EtOAc ( 3 0 0毫升）稀釋該混合物。有機相經水（150毫升），〇·5 N HC1溶液（2 X 1〇〇毫升）和食鹽水（1 00毫升）萃洗後，以無水MgS04脫水。減壓蒸發得到棕色油狀酯12 (2· 601克，83%)。在氧化矽凝膠上進一步層析分離（5% EtOAc/己烷）製備一分析用樣品。 t«]D25 + 1 9 0.7 (c 1.04, CHC13); IR (CH2C12) 2151, 1715 cm'1; NMR (40 0 MHz, CDC13) 50.20 (Sj 9H, C(CH3)3)， 1· 40 (d， J 二 6. 4 Hz, 3H, CH3), 1.58-1.66 (m, 2H, CH2 ), 1.6 6 - 1.7 3 (m, 2H, CH2), 2.10-2.18 (m, 2H, CH2 ), 2.2 3 -2.3 0 (m, 2H, CH2), 5.57 (dd, J-11.0, 1.1 Hz, 1H, C-CH), 5.76 (d, J=15.6 Hz, 1H, CH-C), 5.86 (dq, J-6.44, 7.5 6 Hz, 1H, CH-C), 5.97 (dd, J:7.8, 11·0 Hz, 1H，CH = C), 6.22 (t(broad)，J二4·0 Hz, CH-C), 7.31 (s, 1H, CH-C); l3C NMR (100 MHz, CDC13) (5- 0.2 0 3，19.81，21.98，22.01，24.0 7，2 6.40， 69.02， 100.20， 101.51， 110.35， 114.55， 134.85， 138.77, 143.55, 148.21, 166.65; HRMS (FAB): (：18[127 02 31(?^)111/6計算值 3 0 2.1 7 0 2，實測值m/e 302.1695。

第85頁 1236476 : ^中間體12 (2 · 125克，7· 03毫莫耳）/無水經除氣曱苯（25 *升）溶液中加入TEMPO (1毫克）。將溶液置於密封官子内在1 8 5 °c下加熱2 · 5小時。將反應混合物冷卻到室溫’加入DBU (1毫升）並攪拌30分鐘。混合物經EtOAc

(300宅升）稀釋並用水（100毫升），0·5 N HC1溶液（2 X 100 ΐ升）’與食鹽水（1〇〇毫升）萃洗。有機相經無水MgS〇4 脫水’過渡和蒸發而得黃色油狀粗產物（2. 2 9 〇克）。在氧化石夕凝膠上以層析術純化（8% EtOAc/己烷）而得淡黃色油狀三環狀衍生物1 3b (1 · 541 克，73%)。[ a ]D2i +1 15· 6 (c 1.01, CHC13); IR (CH2C 12 ) 2 1 70, 1 76 8 cm'1; !H NMR ( 40 0 MHz, CDCl3)5〇 21 (s, 9H, Si(CH3)3), 0.98 (dddd，J二 12.0，ι〇·5，ι〇·5, 3·5 Hz, 1H, C5Hax)， 0.92-1.04 (m, 1H, CH), 1.23-1.36 (m, 1H), 1.40- 1.54 (m，1H)，1.66 (d，J:6.1 Hz, 3H，CH3)， 1.78-1.94 (m, 2H), 1.96-2.15 (m, 2H), 2.31-2.44 (m, 2H), 2.54-2.68 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 1H, C(0) CH), 4.5 2-4.6 2 (m, 1H, 0CH(CH3), 5.35 (d, J-2.2

Hz，1H，C = CH); l3C NMR (100 MHz，CDC13) 5-0.10， 21.29，2 5.8 0，2 6.7 9，32.94，33.18，34.8 7，38.16， 43.49，44.73，77.6 7，88.2 2，1 0 7.0 5，113,12， 142.13， 1 7 5.7 5; HRMS (FAB) C18H27 02 Si(MH+) τη/e 計算值 3 0 3.1 7 8 0，實測值m/e 3 0 3. 1 7 75。

第86頁 1236476 五、發明說明（79) 步驟6 :

將13b經1(2(：03在CH3OH内去矽烷基化產生的炔14 (1克）溶在含氫化三丁錫（1.75毫升）和AIBN (100毫克）的甲苯（20 毫升）内，並將混合物置於1 20 °C下加熱2小時。將溶液倒在氧化矽凝膠管柱上，並用EtOAc-己烷（5 : 95)洗提出所欲產物。HMR (CDC13) 50·8-0.9 (m，9H); 1.2-1.6 (m); 3.2 (m, 1H); 4.5 (m, 1H)； 5.3 (s, 1H)； 5.75 (dd, «I二8.3， 18 Hz， 1H); 6.05 (d， Hz， 1H)。步驟7 : 將1 5 ( 224毫克），6 -溴曱基吡啶（ 3 5 6毫克），和 Pd (PPI13)4 (50毫克）在曱苯（4毫升）中的溶液置於加壓管内在1 2 0 °C下加熱整個晚上。將所得溶液倒在氧化石夕凝膠管柱上並用EtOAc-己烷（5 : 95至1 〇 : 90 )混合物洗提出桿題化合物。4 NMR (CDC13) 51.35 (d，6 Hz，3H); 2 (s 3H); 3.2 (m, 1H); 4.5 (m, 1H); 5.3 (s, 1H). g 5 (m，2H); 6· 9 (d，1H); 7· 1 (d，1H); 7· 5 (t，’1H)。使用類似的程序，製備具有下示構造的化合物，其中諸變數皆為下面表2中所定義者：

苐87頁

1236476 五、發明說明（80)

r\D m ro Ο I\D Ο ro CD > m .…"CH3 1 ·.…丨CH3 ，ch3 ，ch3 •""CH3 JO 工工工工工 ± ϊ 1 工 i 工 ± • 三 i 1 工 i 工 1 X i 工 i 工 —l 〇► —〇◊工工 I t / II 〇、 —〇三〇""·*· 〇► 〜〇◊工工 CD Het + · · 工ω 1 —^ +… 工GO MS: 344 (M+H+) MS: 342 (M+H+) 一 OD 物理數據

IB8RI1 第88頁 1236476 五、發明說明（81) ro I ro ro 7； ro ro r>o 工; ro Ο ό ό Ο ό ό 6 6 δ 工 GJ c? 工 CO c? 工 ω 工 ω 工 0J 工工工工工工工工 ί 1 Ϊ i ± Ϊ ± i £ 土三 • ： ; ± 生生 i 1 1 1 i i i 1 工工工工工工工工〇► 〇► 〇► 〇► 〇► 〇► 1 1 —〇◊工 ◊工 —o◊工 —〇◊工 ◊工 ◊工工工工工工工 ο 0卜〇^- l . · 1 · · ΈΕ 4- · · f9? έΕ 4- · · 4- · · Έω 4- · · Ί ω + · · 工ω + CO 工ω 工C0 工ω 工ω X ω X —L 工ω 工ω ^ 1 + -^ 一⑦ + —*· 一。 + 一。 ❿

第89頁 1236476 五、發明說明（82) Μ Ν) ω ro Ο ΓΟ "Ό N) 〇 fO z 6 工 ω ό 工 ω 6 工 03 6 工 CO 6 工 03 ό 工 CO ό 工 CO 工工工工工工工 1 1 1 ± ± ± i 1 i 4 i ± ϊ i 工 i 工 1 工 i 工 1 工 1 工 i 工〇► 〜〇◊工工〇► 〜〇◊工工〇► —〇◊工工〇► 〜〇◊工工〇► 〜〇◊工工〇► ◊工工 1 1 〇 \ α>^- % <> 4* ** 工ω + * * 工00 + ·· 工ω +公一。 ^ CO + ·· 工C0 + ·· 工CO ^ CD +… 工ω + CD 一。 ^ ω + ·· 工m + 00

1236476 五、發明說明（83) ro > > rv> N N) < r>o X ro $ ΓΟ < ro C 〇工 ω 6 0 c? 6 工 G3 〇 6 工 C0 <5 工 ω 工工工工工工工 ± 4 Ϊ ± 4 ± ϊ i 4 ± Ϊ X ± i 1 工 i 工 i 工 i 工 1 工 1 工 i 工〇► 〜〇々工工〇► ◊工工〇► -»〇◊工工〇► 〜〇◊工工〇► ◊工工〇► 〜〇◊工工〇► 〜〇◊工工少· & ο ^ an + ·· 工厶 ^2 1 i + ·· 工ω ^ ω +… 工C0 + C0 一 Ο) ^ an + ·· 工ω + · · 工GJ + ro 1236476 五、發明說明（84) r\3 > 工 ΪΌ Q ΓΟ > η f\D > m ro > 〇 ΓΟ > 〇 ro > CD δ 工 C0 6 6 工 ω 6 δ c? ό 工 ω ό 工 CO X 工工工工工工 Ϊ ± i ± ± i 4 X i Ϊ i 1 工 i 工 i 工 i 工 i 工 1 工 1 工〇► 、〇◊工 X 〇► 〜〇◊工工〇► 〜〇◊工工〇► 工〇► ◊工 X 〇► —〇◊工工〇► 、〇◊工工 Ρ cP· 分- ^ ω +… 工ω + cn 一仁 ^ i +… 工03 ^ 00 ^ ω + ·· 工GO + cn 一。一 r\3 1 ω + ·· 工GJ ψ ω + · · 工ω + 一 00 —^ + ·· 工GO + CO 一 00 #

第92頁 1236476

第93頁 1236476 五、發明説明（86)

Μ ro > r>o > H ro > r\D > < C cn J3 〇 "D Ζ 4 i £ | z £ i 6 ό 6 6 6 6 6 6 工 CO 工 ω c? 工 C3 c? 工工工工工工工工 1 & I 1 1 1 ι 1 ϊ ± ϊ ί ± ± Ϊ Μ 5 i ▲ Ξ ± λ ± i k ± i 1 i i i i i i 工工工工工工 X 工〇► 〇► 〇► 〇► 〇► O 〇► 〇► ◊工、〇◊工 -o◊工、〇◊工〜〇◊工工 X 工工工工工 ω ω oJ 办· ψ 〇 °b α>^- \ J1 J1 \ 工工 X 工工 η ^ CO CT1 νπώ —^ 给i 〇^i gj id σ> 厶：D ΓΟ ^ -^ cd ® c〇〇))£$〇) 公 SI C/3 ?°ω ^ cn [°ω ^ ω ω 二 m一 2裔$ S…芏 1_L . ⑦写2 03 ίΞί + ϋ!…X 二簦一 CO X !\d inf r>〇 ^ 1 + · · x ^ 一 00 _l CD爾 t襲 M + · · 工各 + · · X co + σ> 一 r\D

第94頁 1236476

第95頁 1236476 五、發明說明（88)

K) CD 7； μ ro g ru 00 工 ro CD o r\D W ΊΠ ro 03 m 0 6 工 CO 6 工 ω ο ί ο 工工 ό 工工工工工工工 X ± ± 4 ϊ ± i 1 1 ί i i i 1 X i 工 i 工 ί 工 i 工 i 工 i X 〇► 、〇◊工工〇► —〇^工工〇► 〜工工〇► ◊工工〇► 〜〇◊工工〇► —〇々工工 / 〇、 % QrQ\ p^· % X o〇M ^ ΟΙ X 工 ω 13 co W .. + αι χ 工 CD，+ CO 工工 03滅S pgc/D ro -»* Pt ^ ro . . + N ·+ 工 ω 吴 ω CDM 〇 · + 00 X 工 ω 5 -p^ Μ ^ Ρ 望 c/3 OD M Z -X · . + d X 一- 工 ssl t.i 第96頁 1236476

第97頁 1236476 五、發明說明（90) r>o DD Ν) DD < ΓΟ CD C rv) CD Η ro U3 ω ro CD J3 6 工〇> 0 c? δ 6 ό 工 CO 6 工 ω 工工工工工工 .•"|〇 r?\=〇 r? 工工 6 ο 工 ± 6 工 GJ ± ± ± 4 ± ± i 工 1 工 1 工 1 工 i 工 i 工〇► 〜〇◊工工〇► 〜〇◊工 X 〇► 〜〇々工工〇► 〜〇々工 X 〇► 〜〇々工 X 〇► ◊工 X 设· 砂· %'· QrQ^ 工〇瓣乙 9^ ω ro\ 一 ro蹈2 CD · · + ω 工 2 工 ω 5 ⑦· * + 私工 2 工二 Si . · + ΓΟ χ 2⑺ + ·* 工ω 工 ^ 5 p ^ ω γομΈ «vj · · + d X 工 & i 〇β. < PS⑺ ho三二 ro Ο) ‘广.+ CD χ <1

第98頁 1236476 五、發明說明（91)

_

第99頁 1236476

第100頁 1236476

苐101頁 1236476

第102頁 1236476 五、發明說明（95) 實施例3

下面諸步驟中所用的化合物編號係對應於上文反應流程 3中所示者。 ~ ^! ·•將THP-醚18 (2.8克，20毫莫耳）/無水THf (1〇〇毫升）’谷液冷卻到-7 8 °C後，滴加η - B u L i ( 2 5毫莫耳，1 〇毫升’ 2· 5 N己烷中）。在該溫度Μ分鐘後，滴加氣甲酸辛_ 3 · 75毫升，25毫莫耳，95%純度）。將所得溶液置於—78 π ，掉2小時並添加NH4C1(飽和溶液）驟止反應。於到達室π 使’用EtJ (50毫升）稀釋反應混合物並用食鹽水#、至狐將有機相脫水（M g S 〇4)並旋轉蒸發脫除溶劑，得到卒先能19_ (CDC13) 51· 3-2· 0 (m，6H)，3· 6、3 · 〇克粗 :)，4·45 (s，2H)，5.27 (s，2H)，7.40 (m, 5.9 (m， ·將粗THP-酯 19 (7.0 克）溶於CH3〇H (15 毫外Η)、，於室溫下加入催化量的PTSA (25◦毫克）。15分後）内亚

=食鹽水稀釋該溶液，並用NaHC〇3(飽和水溶液），用EtJ 萃洗有機相，且予以脫水（MgS04)。於旋轉基發食鹽水 15内脫除

第103頁 1236476 五、發明說明（96) 溶劑，得到4. 6 克粗醇20。iH NMR (CDC13) 5 4. 45 (s， 2H)，5· 27 (s，2H)，7· 40 (m，5H)。 :將粗醇20 (4.6克）在0°C下溶於CH2C12 (50毫升，内含催化量的DMAP和3毫升Et3N)。加入肉桂醯氯（3.3克，

2 0毫莫耳）並在0 °C下攪拌混合物3 0分鐘。用E t2 0與水稀釋所得懸浮液，並將有機相fflNa0H (10%，50毫升），HC1 (2 N，50毫升）和食鹽水依次萃洗後，脫水（MgS〇4)且在旋轉蒸發器内脫除溶劑，得到粗酯2 1 ( 7. 2克）。1 H NMR (CDC13)55.0 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.50 (d, J = 16

Hz, 1H), 7.40-7.70 (m, 10H), 7.80 (d, J-16 Hz, 1H) ° :將肉桂酸酯21 (7·2克）/鄰-二曱苯（50毫升）溶液用Ar去除空氣且在丨9 〇它加壓管内加熱丨8小時。將混合物冷卻’並在迴轉蒸發器内脫除溶劑。於層析分離純化之後’ ％到内酯22 ( 3. 0克，自醚1 8計之產率為44%)。1 Η NMR (CDC13) 53.62 (m, 1H), 3.78 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J-8.8 Hz, 1H), 4.68 (t, J-8.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J-12.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J-12 Hz, « 1H)， 7·2-7· 5 (m， l〇H)。兔:將内酯22 (0. 9克）溶於CH3〇H (40毫升）内並在60 ρ S i、、’心壓力下於pt〇2 宅克）存在中氫化小時。以石夕藻土床慮掉觸媒，並在迴轉蒸發器内脫除掉溶劑。用 EtOAc和己烷結晶出酸23 ( 2 7〇毫克，41%)。1H —nmr (CDC13)^2.93 (dd, 3.2; 15.3 Hz, 1H), 3.52 (dd,

第104頁 1236476 五、發明說明（9Ό J = 7.8; 15.3 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.61 (d， J二3.2 Hz, 1H)， 3·7 (dd, J:5.5; 9·5 Hz, 1H)， 4· 44 (t， J二 9· 2 Hz， 1H)， 7.卜 7· 2 (m， 4H)。步驟6 •將羧酸23 (0·18克）於室溫N?氣圍下懸浮在cjj2C12 (5毫升，内含0· 15毫升（C0C1)2)之内。加入一滴⑽^^並在室溫下攪拌所得混合物1小時。在迴轉蒸發器内脫除掉冷劑’並用甲本洗所付粗固體兩次’在迴轉蒸發器内脫劑。得到白色固體，其經用甲苯（5毫升）和氫化三丁錫除溶 (〇·3毫升）且含有催化量Pd(PPh3入的溶液在〇下處理。小時後’用Et2〇稀釋混合物並用食鹽水萃洗有機相。；分離純化得到醯2 4 ( 9 5毫克，5 6 %產率），為固體。i H〜曰析

(CDC13) 52.75 (ddd，1·〇; 7·1; 15·5 Hz，1H), 3·52 R (dd， J:2·3; 15· 5 Hz, 1Η), 3· 5 (m, 1Η), 3· 64 (d

Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.83 (dd, J^4.7； q 0 :z，1H)，4·55 (t，J:9.1 Hz，1H)，7·2 —7.4 (m，4fn 9.56(s，1h)。 H)，免^ :對膦酸自旨2 5 ( 1 25毫克’ 0.45毫莫耳）/無水Thf g 5笔升）溶液在0。〇下用n-BuU (0.2毫升’0.5毫莫耳’ 水τΐίί^ Ί)處理。15分鐘後，加人輕24 ( 9 5亳克）/益和食商水V J亥溫度下攪拌所得溶液30分鐘’並用牝〇’、’、題ίϊ:蒸發器内脫除溶劑並進行層析分離純化而：丁口（5〇 4 克，32%)。4-隱（CDC13) 5 8. 35 U 不 J = 8·5 HZ，⑻；“ U，J = 9.4 Hz，1H); 7.54 (d:

第105頁 1236476 五、發明說明（98) J-8.6 Hz, 1H); 7.42 (dd, J-2.9; 9.2, 1H); 7.28- 7.36 (m, 4H); 7.11 (d, J-2.8 Hz, 1H); 6.94 (dd, J二7.6; 15.9 Hz, 1H); 6.78 (d, J二 15.9 Hz, 1H); 4.56 (dd, J = 8. 3; 9.4 Hz, 1H); 4.18 (dd, J-4. 4; 9.4 Hz, 1H) ; 4· 0 (s，3H); 3· 6 (t，J二7· 3 Hz，1H)。 13C-NMR (CDC13): 179.4; 157.6; 152.5; 143.9; 137.3; 135.2; 135.1; 133.9; 133.6; 130.5; 128.3; 127.5; 127.3; 126.9; 122.3; 119.3; 105.0; 71.5; 55.4; 4 5 · 6 ; 3 9 · 0 ; 3 8 · 4 ; 2 8 · 7。使用類似的程序，製備具有下面所示構造式的化合物，其中諸變數係在表中定義者：

第106頁 1236476 五、發明說明（99)

Ex. 〇 Het 物理數據 3A 〆:〇〇ch3 MS m/z 430(18)，403(28), 402(100), 401(14) 3B ch3 〇ό 〇ch3 HRMS (MH+) 實測値：386.1756 3C wwv Νφ HRMS (MH+) 寳測値：466.1625 3D 〇ch3 〇6 〇ch3 HRMS (MH+) 貪測値：402.1709

第107頁 1236476 五、發明說明（100) 3E ch3 ό HRMS (MH+) 實測値：450.1684 3F CH3 ()6 ch3 HRMS (MH+) 實測値：370.1799 3G 〇ch3 HRMS _+) 實測値：386.1750 3H ό m.p. 173-176°C 31 (ώ ό HRMS (MH+) 實測値：454.1427 3J (XX ό HRMS (MH+) 實測値：454.1423 3K ί〇 ό HRMS (MH+) 實測値：436.1533 3L VWSA^ ό HRMS (MH+) 實測値:472.1332 Φ

第108頁 1236476

第109頁 1236476 五、發明說明（102) 於3 -羥基-6-曱基吡啶（1〇克，〇〇92莫耳）/吡啶（2〇〇毫升）溶液中在0°C下滴加三氟甲烷磺酸酐（46毫升，0.275莫耳）並在0 °C至室溫下攪拌1 6小時。將混合物倒在冰—水 (300毫升）中並用Et20萃取。Et2〇層經用水（2 X 150毫升）和食鹽水依次萃洗’脫水（MgS〇4)，並真空濃縮而得棕色油狀所欲產物（18.7 克，83%)NMR (40 0 MHz, CDC13) ^2.67 (s, 3H), 7.32 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.57 (dd,

1H> J = 8. 6, 2.8 Hz), 8.53 (d, 1H, J-2.8 Hz) ° MS (ESI) m/z 242 (MH+), loo%);元素分析 calnws 計算值：C，34·86; Η, 2·51; N, 5.81。實測值：C, 3 5.24; H，2.48; N, 5.54。步驟2 ：

cf3 於步驟1產物（8.5克，34.5毫莫耳）和3 -三氟曱基苯基薩酸（1〇克，55毫莫耳）在曱苯（100毫升）内的溶液中加入

EtOH (25 亳升），K2C03 (14· 3 克，104 毫莫耳）/H20 (5〇毫升〕與Pd(PPh3)4 U00毫克，ο·3"毫莫耳）。將丄合物置於密，加壓管内於i 2G tAr下加熱！ 6小時。混合物經稀擇後，用5% NaOH和食鹽水萃洗，脫水（MgS〇4)，並真空濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠管柱上用Et〇Ac ··己烷（1〇^f，

1236476 五、發明說明（103) 接著2 0 : 8 0 )作為洗提劑進行快速層析術而得黃色固體所欲產物（6· 7 克，82%)。1 NMR ( 4 0 0 MHz, CDC13) ά 2. 68 (s， 3Η), 7.32 (d, 1H, J-8 Hz), 7.62-7.90 (m, 5H), 8.79 (d， 1H， J = 2 Hz)。元素分析 C13H1GF3N ·0·10Η20 計算值： C， 65.32; Η，4·30; N，5.86。實測值：C， 6 5.2 7; H， 4.44; N, 5.78。步驟3 ：

(Et〇)2〇P

❿ cf3 使用類似實施例1，步驟8中所述程序，處理步驟2產物而得褐色油狀所欲產物（8· 84克，85%)。1 NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.36 (t，6H, J = 7 Hz), 3.56 (d, 2H, J二22 Hz)，4.19 (dq，4H，J二7,7 Hz), 7.5 8 -7.9 6 (m， 6H)，8.84 (D，1H，J二2 Hz); MS (FAB) m/z 3 74 (MH+， 1 0 0%);元素分析(：171119卩3叩3? · 0. 25 H20 計算值：C， « 54.04; H， 5.20; N， 3.71 。實測值：C， 54.22; H， 5.54; N, 3.93。步驟4 ••以類似實施例1，步驟9中所述方式處理步驟3產物而得標題化合物。1H NMR ( 40 0 MHz，CDC13) 3 0· 83-2· 03 (m, 12H), 1.49 (d, 3H, J-6 Hz), 2.38-2.51 (τη, 2H), 2.72-2.81 (m, 1H), 4.79-4.88 (m, 1H), 6.57-6.73

第111頁 !236476 1、發明說明（104) 〔m， 2H)， 7.30-7·95 (m， 6H)， 8·85 (d， 1H， J=2 Hz); M (FAB) m/z 456 (MH' 100%) °HC1 salt: off-white s〇lids; [ a ]22D = +17· 0 ° (c 0· 33，MeOH);元素分析 C27H28F3N02 .HCl · 0.50 H20 計算值：C， 64.73; H， 6· 04; N，2.80。實測值：C，64.5 7; H， 6.32; N， 2.94。依下文所述處理實施例4產物而得實施例4A，4B和4C化合物：

“：將實施例4產物（21毫克，0· 0 5 0毫莫耳）置於ch,〇H ϋ (10毫升）内在室溫112 (1大氣壓）下與Pd/c (30毫克）攪拌8 小時。將混合物過慮並將濾液真空濃縮而得半固體4 A ( 5 2 毫克，88%)。[ a ]22，-35. 1° (c 0.69，Me 〇H); MS (FAB) m/z 45 8 (ΜΗ、10 0%)。 4B :於實施例4產物（20毫克，0.044毫莫耳）/ch2C12 (1毫升）溶液中在室溫下加入m-CPBA (11毫克，QQW毫莫耳）。在室溫下攪拌混合物1 6小時。混合物經Ci|2 c “稀釋，用 NaHC〇3 (飽和溶液）萃洗，脫水（MgS〇4)，並真空濃縮。剩餘

第112頁 1236476 五、發明說明（105) 物用CHsC 12 : CH3〇H ( 95 : 5 )作為洗提劑進行製備型TLC分離而得蒼白色固體4B (19毫克，91%)。]24d = + 23· 3。（c 〇·43，CH3OH); MS (ESI) m/z 4 72 (ΜΗ+，ι〇〇%)。 1C :對實施例4產物（2 1毫克，〇 · 〇 5 〇毫莫耳）用s e 〇2 ( 〇 · 2 毫克，0.23毫莫耳）在1,4-二氧陸圜（2毫升）内回流處理40 分鐘。將混合物真空濃縮。剩餘物用EtOAc :己烷（40 : 6 0 ) 作為洗提劑進行製備型TLC分離而得白色固體4C (1 7毫克，80%)。[ a ]2V + 4 2. 8 ° (c 〇· 65，Ch3〇h); ms (FAB) m/z 472 (ΜΗ' 100%)。依下文所述處理實施例4產物而得實施例4 D和4 Ε化合物。

Μ :於實施例4產物（22 7毫克，〇· 50毫莫耳）/無水THF (5 毫升）溶液中在一78 °C下加入LiN(TMS)2 (〇· 60毫升，〇 6〇毫莫耳）且在-78 °C下攪拌30分鐘，接著在室溫丁授掉\小時。於-7 8 °C下加入（10 -樟腦磺醯基）噚氮丙咬（丨^毫克'， 0.60毫莫荨）/無水THF (2毫升）溶液並在—78°c下授掉3〇八鐘，且在室溫下授拌2小時。混合物經用飽和n & c 1溶液中

1236476 五、發明說明（106) 和後，以EtOAc萃取。有機層經食鹽水萃洗，脫水，並真且濃縮。剩餘物在氧化石夕凝膠管柱上用E10 A c :己烧 (40 : 60 )作為洗提劑快速層析術純化而得4D (1 〇〇毫克）。 MS: 472 (MH+)。 ^•♦於實施例4產物（227毫克’心31^宅旲斗」/治小11^^

毫升）溶液中在-78 °C下加入LiN(TMS)2 (0· 6毫升，〇· 60毫莫耳）並在-7 8 °C下攪拌3 0分鐘，且在室溫下攪拌1小時。於-78 t下加入多聚曱醛（ 2 2 5毫克，2. 5毫莫耳）/無水THF (2毫升）混合物並在-78艺下攪拌3〇分及在室溫下攪拌2天。用飽和N & C 1溶液中和混合物並用E t 〇 A c萃取。有機層經食鹽水卒洗’脫水，及直办、、重拉 ifil Air. -Λ- /- /、工/辰縮。剩餘物在氧化矽凝膠i 柱上用E10 A c :己烧（4 0 : 6 〇)作焱、杰担添、隹> + υ u J作為洗柃劑進仃快速層析術肩理而得 4Ε (30 毫克）〇MS: 48 6 (ΜΗ+)。實施例5

步驟1 :

Tf〇

〇

第114頁 1236476 五、發明說明（107) 於1,4 -環己烷二酮-伸乙基縮酮（10克，64毫莫耳）和 2, 6 -二-第三丁基-4-甲基吡啶（21克，102毫莫耳）在CH2CU (350毫升）中的溶液内在室溫下加入三氟曱烷磺酸酐（16毫升，96毫莫耳）並攪拌混合物1 6小時。用NaHC03 (飽和溶液）萃冼混合物。有機層經脫水（M g S Ο*)後真空濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠管柱上用EtOAc :己烷（5:95接著10:90)作為洗提劑進行快速層析分離而得透明油狀所欲產物（丨3. 4 克，72%)。步驟2 :

於步驟1產物（13克，46毫莫耳）/DMF (150毫升）溶液中加入^烯酸曱醋（8·4毫升，92毫莫耳），Et3N (19毫升， 138。宅莫耳），和？(1(；?]^),12(1.62克，2.3毫莫耳）。在 75 f下攪拌混合物丨〇小時。用νη/丨（飽和溶液）稀釋混合勿ΐ : 5醚萃取。有機層經食鹽水萃;先，脫水(MSS04)，二二二、/辰縮、。剩餘物在氧化石夕凝膠管柱上用Et0Ac :己燒 ^逄& i cf為洗提劑進行快速層析術處理而得透明油狀所欲產物（9· 15克，89%)。步驟3 :

1236476 五、發明說明（108) 於步驟2產物（9.15克，40毫莫耳）/THF:CH3OH (450毫升，1 : 1 )溶液中加入NaO Η (225毫升，1〇%)。在室溫下攪掉混合物3小時。混合物經水稀釋’用C H2 C 12卒洗’以1 0 % HC1酸化，再用EtOAc萃取。有機層經食鹽水萃洗，脫水 (MgS04)，並真空濃縮而得淡黃色固體所欲化合物（8. 00 克，95%)。步驟4 : 以類似實施例1步驟3至6和9所述的方式處理步驟3產物而得蒼白色固體標題化合物（外消旋物）；MS (ESI) m/z 514 (MH+，100%)。依下文所述處理實施例5產物而得實施例5 A，5 B和5 C化合物：

OH 5A :將實施例5化合物（65毫克，〇·13毫莫耳）與HC1 (2毫升，5 % )在丙酮（2毫升）内的混合物置於回流溫度下攪拌1 6 小時。混合物經NaHC〇3 (飽和溶液）中和後，用Et〇Ac萃取。有機層經食鹽水萃洗，脫水（MgS〇4)並真空濃縮。剩餘

1236476

物用EtOAc ·己烷（ 40:6 0 )作為洗提劑進行製備型71(：分離而得5A (42毫克，71%)，白色固體HC1鹽。MS (FAB) m/z 470 (MH+， 100%)。 5B :於5A (70毫克，〇· 15毫莫耳）在THF:CH3〇h (10毫升， 1 :1)中的溶液内加入NaBH4 (11毫克，〇· 30毫莫耳）^在室溫下攪拌混合物10分鐘。混合物經帅4(：1(飽和溶液）稀釋後用EtOAc萃取。有機層經食鹽水萃洗，脫水（MgS〇4)並真空濃縮。剩餘物用EtOAc :己烷（6 0 :40 )作為洗提劑進行製備型TLC分離而得5B (39毫克，55%)，為白色固體HC1鹽。 MS (FAB) m/z 472 (MH+，100%)。 5B ·於5A (70毫克，0.15毫莫耳）/無水THF (5毫升）溶液中在- 78°C下加入K-Selectrid# (0.23毫升，〇·23毫莫耳，1 · 0 Μ，THF中）。在-7 8 t下攪拌混合物1 · 5小時。將混合物用NtCl (飽和溶液）稀釋並用EtOAc萃取。有機層經食鹽水萃洗，脫水（MgS04)並真空濃縮。剩餘物用Et〇Ac : 己烧（60:40)作為洗提劑進行製備型TLC分離而得5C (45毫克 ’63%)為白色固體 HC1 鹽。MS (FAB) m/z 472 (MH+ 100%)。以類似於對實施例5A-5C所述方式使用鏡像異構上純的起始物製得化合物5D，5E和5F :

Μ m ύ

第117頁 1236476

第118頁 1236476 五、發明說明（111) 於實施例1AB (0·91克，2.3毫莫耳）/無水THF (20毫升）溶液中在室溫下攪拌分數份地加入LAH (0.18克，4.6毫莫耳）。在室溫下攪拌混合物30分鐘。滴加Na〇H (10%，0· 50 毫升）接著加入EtOAc (50毫升）和MgS〇4粉末。將混合物激烈攪拌1 〇分鐘後過濾。將濾液真空濃縮而得白色固體標題化合物（0.88 克，96%) °MS (FAB) m/z 3 9 6 (MH+，100%)。

g :於實施例1AB ( 0. 2 0 0克，0. 51 i毫莫耳）在盔水甲笨 (10毫升）中的溶液内在-78它下滴加入DIBAL (〇·76毫升，〇. 77毫莫耳，1. 〇 Μ，甲苯中）並在_78艺下攪拌混合物丨.5 小時。加入EtOAc並攪拌至室溫。加入水且激列攪拌丨小時。分出有> 機層曲並用Et0Ac萃取水層。合併有機層經脫水 (MgS〇4)亚具空浪縮。剩餘物在氧化矽凝膠管柱上用

Et0Ac :己烷（ 3 0: 7 0 )作為洗提劑進行快速層析分離而得白色固體標題化合物（0· 1 〇〇克，5〇%)。MS (FAB) 394 (ΜΗ、10 0%)。 1236476

辿：於實施例6A (50毫克，0· 13毫莫耳）/Ch3〇h (2〇毫升）溶液中在0 °C下滴加BF3 · OEt2 (31毫升，〇· 26毫莫耳）並在 3小時内將混合物從0 °C攪拌到室溫。真空濃縮CH:3〇H。剩餘物在EtOAc與NaHC〇3(飽和溶液）之間分配。有機層經脫水（MgS04)後真空濃縮。剩餘物經用Et〇Ac :己烷（2〇:8〇) 作為洗提劑進行製備型TLC分離而得標題化合物（3〇毫克）°HC1 鹽：蒼白色固體。MS (FAB) m/z 408 (MH+, 100%)。 Η Η

g :於實施例6Α (50毫克，〇· 13毫莫耳）/CH2Cl2 (20毫升）溶液中在-78 °C下加入BF3 ·〇ει：2 (31毫升，0.26毫莫耳）和

第120頁 1236476 五、發明說明（113)

Et3SiH (0· 24毫升，1 · 3毫莫耳）。在-78 °C下將混合物攪拌到室溫3小時。將混合物置於CH2Cl2與心狀〇3 (飽和溶液）之間分配。將有機層脫水（MgS〇4)和真空濃縮。剩餘物經用EtOAc ·己烧（20:80)作為洗提劑進行製備型几(^分雜而得標題化合物(38毫克）。_鹽：蒼白色固=刀(= m/z 378 (MH+，100%)。

實施例7，7 A，7 B

7.將依類似實施例3的方式製得之内酯（75毫克，〇 17毫莫耳）溶在2.0 M CH3NH2/CH30H溶液（3.〇毫升）内並在室溫n2 下攪拌1小時。此時’tic顯示沒有起始物留下，且有更極性的點出現。將溶液溶在EtJ (30毫升）内且用食鹽水（3〇毫升X 2)萃洗，脫水（NaSO4)並在迴轉蒸發器内脫除溶劑。付到白色固體標題化合物（實施例了）（了〇毫克，8 6 %)。 ^H-NMR (CDC13)52.5 (m, 1H)； 2.82 (d, ;Γ4 6 Hz 3H); 3.0 (dd， J:5.4; 16.8 Hz， 1H); 3〇7 (m 1H); •3.25 (dd, J^lO.l； 16.8 Hz, 1H)； 3.67 (dd J，5. δ!

1236476 五、發明說明（114) 11.6 Hz, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.89 (dd, J-8.0; 11.4, 1H); 6.33 (D, J-15.6 Hz, 1H); 6.49 (m, 1H); 6.95 (dd, J-7.0; 15.6 Hz, 1H); 7.2 (m, 4H); 7.25 (d, J二8.2 Hz，1H); 7.64 (t, J-7.6 Hz, 1H); 7.70 (d, J二7.9， 1H); 7.78 (d， J二7.6， 1H); 7.82 (m, 2H); 8.73 (d， J=l· 8 Hz, 1H)。 13C-NMR (CDC 13 ): 1 7 5.9 3; 1 54.8 0; 1 47.5 7; 1 3 9.5 9; 138.22; 134.93; 134.79; 134.24; 133.43; 130.81; 130.57; 130.07; 129.58; 129.11; 126. 74; 126. 30; 124.68; 123.50; 121.74; 62.52; 44.54; 42.89; 39.58; 28.66; 26.40 467 (M+l) °HRMS: 467.1947 (計算值：46 7· 1 946 )。

7A :將實施例7 (40毫克）在％氣圍下溶於無水CH2C12 (3毫升）中並經由注射筒滴加S0C12 ( 0· 1毫升）。在室溫下攪拌溶液1小時。添加N a H C 03 (飽和溶液，1 5毫升）驟止反應。用E t2 0 ( 3 X 3 0毫升）萃取水懸浮液。合併有機部份並用食鹽水萃洗，脫水（Na2S04)後在迴轉蒸發器内乾燥。得到

第122頁 1236476 i、發明說明（115) 白色固體標題化合物（35毫克，91%)。HMR (CDC13) δ 2.82 (m, 1H); 3.0 (dd, J-6.4; 14.7 Hz, 1H); 3.04 (s, 3H); 3.23 (m, 1H); 3.30 (dd, J-8.2; 14.7 Hz, 1H); 3.48 (t, 7.9 Hz, 1H); 4.20 (dd, J-4.4; 9.3

Hz, 1H), 4.48 (dd, J-7.8; 9.2 Hz, 1H); 6.70 (d, J-15.6 Hz, 1H); 7.0 (dd, J-8.4; 15.6 Hz, 1H); 7.2 5-7.3 5 (m, 4H); 7.43 (d, J-7.7 Hz, 1H); 7.64 (t， J二7·6 Hz， 1H); 7.72 (d， J二7.6， 1H); 7·83 (d， J-7.4, 1H); 7.88 (s, broad, 1H); 8.73 (dd, J-2.4; 8. 1 Hz, 1H); 8· 84 (d, J = l· 8 Hz，1H)。 l3C-NMR (CDC13): 167.21; 1 54.3 6; 1 48.0 3; 1 38.42; 13 8.18; 1 3 6.2 8; 135.01; 1 34. 8 9; 1 33. 77; 1 32.32; 13 0.15; 1 2 9.6 3; 1 2 8.2 6; 1 2 7. 0 7; 1 2 6. 88; 1 2 6.5 6; 124.74; 124.70; 123.71; 123.68; 121.84; 73.17; 45·12; 40. 88; 39· 01; 34·18; 30· 79 。 MS: 449 (M+l) °HRMS: 449.1 842 (計算值：449.1 841 )。

7B :將實施例7粗產物（4 5毫克）在0 t N2氣圍下溶於丙酮（2

第123頁 1236476 五、發明說明（116) ' 宅升）内。滴加Jones藥劑直到紅色持續存在為止。滴如醇以驟止反應到紅色完全消褪。用Etj和水稀釋所得綠7 ^ 懸浮液，並用食鹽水萃洗有機相，脫水（MgS〇4)後，在迴轉蒸發器内脫除溶劑。將粗酸於N2氣圍下溶在無水(：}^(：1 (5毫升）並經由注射筒滴加S0C12 (0· 1毫升）。在室溫2下2授拌溶液1小時。添加NaHC〇3 (飽和溶液，1 5毫升）以驟止反見應。用EhO (3 X 30毫升）萃取水懸浮液。合併有機液份並用食鹽水萃洗，予以脫水（MgS〇4)並在迴轉蒸發器内蒸乾。於快速層析術（3 〇 % E10 A c /己烷）後得到所欲醯亞胺 (35 毫克，77%)。1H —NMR (CDC13) : 5 2· 86 (s， 3H) ; 3· 20 ❿ (m，2H); 3.5 (m，1H); 3·58 (dd，J二 1·8; 9·2 Hz 1H); 4·4 (m， lH); 6·38 (dd， J=1.2; 15.6 Hz, ih); 7.10 (dd, J = 5.2; 15.6 Hz, 1H); 7.2-7.4 (m, 5H)； 7·65 (t，J二7·7 Hz，1H); 7.72 (d，J二7.6，1H); 7.8 (d，J二7.6，1H); 7-86 (s，1H); 7.92 (d，J = 8.2 Hz, 1H) ; 8 8 6 (s, 1H) °MS: 463 (M+l) °HRMS: 463· 1 6 34 (計算值：463· 1 6 3 3 )。實施例8 (+ )-(31?，333,45,431?，833,931〇-十氫-4-[(£)-2-(6-乙基 _ -2-D比咬基）乙稀基]曱基萘并[2，3-c]咲喃-1(3H) —酮

Η

第124頁

(EtO)2〇p

Cl ό &使用類似實施例1步驟8的程序，用氣膦酸二乙酯處理2 一氣6〜曱基[[比咬而得透明油狀物。i η n μ R (4 Ο Ο Μ Η z， ^DCla)51.34 (t, 6Η, 1 = Ί Hz), 3.43 (d, 2H, J-22 z)，4.15 (dq，4H，J = 7,7 Hz), 7·27 (dd，1H，J = 8,2 Jz)，7·38 (dd，1H，J二8,2 Hz), 7·66 (t，1H，J:8

Hz) ; MS (FAB) m/z 264 (MH+, i〇0%)。步驟2 :製備 S^Tp〇(〇Et)2 於步驟1產物（5·24克，19.9毫莫耳）/無水THF (100毫升）溶液中加入Pd(PPh3)4 (1.2克，ι·〇毫莫耳）和乙烯基三丁基錫（8.72¾升’ 29.9¾莫耳）。在密閉加壓管内於12〇 CAr下力口熱混合物16小時。水層經1〇% NaOH和固體NaHC03 中和後，用CH2C12萃取。有機層經脫水（MgS04)後真空濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠管柱上用E10 A c :己烷（4 0 : 6 0接著8 0 : 2 0 )作為洗提劑進行快速層析術而得透明油狀所欲產物（3· 66 克，72%)。叩 NMR ( 4 0 0 MHz，CDC13) ά1· 32 (t， 6Η，J二7 Ηζ)，3·48 (d，2Η，J二 22 Ηζ)，4·15 (dq，4Η,

第125頁 1236476 五、發明說明（U8) : = :;VZ)，5·52 (d，1H，J = U HZ)，6.26 (d，1H， =9 2)> 6·85 (dd> J = l7> Π Hz), 7.26-7.34 :2H)，7.66 (t，1H，J = 8 MS (⑴ m/z 256 (H 100%);元素分析Ci2Hi8N〇3P ·〇 5〇算值：c， ^ · ; H’ 7.25; N，5·30; P，1172。實測值：c， 54. 80 ; H，7· 21 ; N，5· 34; P，u 87。步驟3 :製備 ·

P〇(〇Et)2 ❿ 於步驟2產物（3.58克，14·0毫莫耳）/CH3〇H (1〇溶液中攪拌加入5% Pd/C (〇.36克）。在室溫H2 (ι 下攪拌混合物16小時。用EtOAc稀釋混合物後，萃取。將固體濾出並用ClOH洗。將濾液 HC1 空》辰細而得透明油狀所欲產物（3 · 5 6克，9 9 % ) 並真 ( 4 0 0 MHz，CDC13)5；L32 (t，6H，J二7 Hz)° NMR 3H，J:7· 6 Hz)，2· 84 (q，2H，J:7· 6 Hz) \ · 34 (t， 2H，J:22 Hz)，4.13 (dq，4H，J:7,7 Hz)，7 〇8、d， 1H，J二7· 6 Hz)，7· 25 (d，1H，J 二 7. 6 HZ) (d， 1H，J:7.6 Hz); MS (Cl) m/z 2 5 8 (ΜΗ' 1〇〇%)· 析C12H2QN03P · 〇· 50 M 計算值：C，54· 13; h 7’n广素分 5. 26; P， 11· 63。實測值：C， 54· 19; H， 7· 95· ’ iN’ 5. 25 ; P，1 1 . 65。步驟4 :使用類似實施例1步驟9所述程序，將步驟3產物與

第126頁 1236476 五、發明說明（119) 實施例1步驟6產物組合而得白色膠狀標題化合物。1 H NMR ( 4 0 0 MHz, CDC13) 5 0. 78-2. 01 (m， 12H)， 1.36 (t, 3H, J-7. 6 Hz), 1·49 (d， 3H， J = 6 Hz), 2.36 -2 · 43 (m, 2H), \ L 70- 2.78 (m, 1H), 2· 86 (q， 2H, J-7 r. 6 Hz), 4. 77 — L 85 (m, 1H), 6. 47- 6 · 58 (m， 2H), 7· 06 (d, 1H J 二 7 · 6 Hz), 7. 11 (d, 1H， J 二 7. 6 Hz ),7. 59 (t， 1H， J二7. 6 Hz) 。HC1 鹽：蒼白色固體 ;[α ]220二 + 21 • 3。 (c 0·41，CH3OH); MS (ESI) m/z 340 (MH+, 100%)。元素分析C22H29N02 · HC1 · 1 · 50 H20 計算值：C, 6 5. 58 ; H, 8. 25 ; N，3.48。實測值：C，6 5.54; Η, 8·40; N， 3.68。

實施例9，9A與9B

實施例9，步驟1 :使用類似於實施例1，步驟7的程序，用鲁三異丙基矽烷基氣處理3 -羥基-6-曱基吡啶。步驟2 :使用類似實施例1步驟8的程序，用氯膦酸-二乙酯處理步驟1產物。步驟3 :

第127頁 1236476 五、發明說明（120)

使用類似實施例1，步驟9的程序，將步驟3產物與實施例 1，步驟6產物組合而得白色固體所欲產物（Tips為三異丙基矽烷基）；MS (FAB) m/z 484 (MH+，100%)。步驟4 :依實施例1，步驟1 〇所述處理步驟3產物而得實施例9產物。HC1鹽，蒼白色固體；MS (Cl) m/z 342 (MH+， 10 0%) 〇實施例9 Α，步驟1 :

〇Tf 將實施例9產物（30毫克，0· 0 9 2毫莫耳）和Et3N (64毫升’0.46毫莫耳）在CH2C12 (5毫升）中的溶液内於室溫下加入三氟曱烷磺酸酐（4 6毫升，0 · 2 8毫莫耳）並攪拌混合物1 〇分鐘後，用水萃洗。有機層經脫水（MgS04)並真空濃縮。

第128頁 1236476 五、發明說明剩餘物在氧化矽凝膠管柱上用EtOAc :己烷（40 : 60 )作為洗提劑進行快速層析術而得所欲三氟曱烷磺酸酯（42毫克， 1 0 0%)。HC1 鹽，淡黃色固體，MS (FAB) m/z 46 0 (MH+， 100%)。 ’ 步驟2 :於步驟1產物（37毫克，0.081毫莫耳）和對-曱氧基 ' 笨基醐酸（24毫克，0.16毫莫耳）在曱苯（2毫升）中的溶液 · 内加入EtOH (0· 5毫升），K2C03 ( 44毫克，0· 32毫莫耳）/ * H2〇 (1毫升），與Pd(PPh3)4 (9毫克，0· 0 0 8毫莫耳）。將該混合物置於密閉加壓管内在1 2 〇 °c A r下加熱1 6小時。混合物經EtOAc稀釋，以5% NaOH與食鹽水萃洗，脫水（MgS04) 並真空乾燥。剩餘物用EtOAc ··己烷（40:6 0 )作為洗提劑進行製備型TLC分離而得9A (24毫克，71%)。HC1鹽，白色固體。MS (Cl) m/z 418 (MH+，100%)。將實施例9產物（33毫克，0· 10毫莫耳），4-(三氟曱基）辛基漠（36毫克，0.15毫莫耳），*K2C03 (42毫克，〇.3〇毫莫耳）在丙酮（2毫升）中的混合物置於回流溫度下攪拌3小時。渡出固體並用E10 A c洗清。將濾液與洗液合併後真空濃縮。剩餘物用E10 A c :己烷（4 0 : 6 0 )作為洗提劑進行製備型 TLC分離而得實施例⑽（41毫克，85%)。hci鹽，蒼白色固體。MS (Cl) m/z 486 (MH\ 100%)。

第129頁 1236476 五、發明說明（122) 實施例10，10A，10B (same as 1CW)

實施例9偶合程序的另外選擇方法A : <1

PdCl2(dppf) KOAc, dppf 二氧陸圜，8(TC 〇、\ 10(a) 〇Tf

PdCI2(dppf) K3PO4, 80 gC

Ex. 10 (+) 將1 0 ( a )(類似實施例9 A，步驟1，使用恰當起始物製得者，460毫克，1.00毫莫耳），二蝴頻哪醇（diboron pinacol)酯（305毫克，1.20毫莫耳），乙醚鉀（294毫克， 3.00毫莫耳），1，Γ -雙（二苯膦基）二茂鐵（55毫克，0.10 毫莫耳）與二氯雙（二苯膦基）二茂鐵](鈀（II)二氣曱烷加成物（82毫克，0.10毫莫耳）在1，4 -二氧陸圜（5毫升）中的混合物置於密閉加壓管内於80 °C Ν2下加熱2小時

第130頁 1236476 五、發明說明（123) 。將混合物冷卻到室溫。於此混合物中加入卜溴—3 —氯〜* ( 23 5微升，2·〇〇毫莫耳），κ3Ρ〇4 ( 6 3 6毫克，3〇〇毫莫耳)本 ’、二氣-[1，1’ -雙（二苯膦基）二茂鐵]一鈀（ίΙ)二氯甲烷加成物（41毫克，〇· 0 5 0毫莫耳），和丨，4-二氧陸圜（5毫將混合物置於密閉加壓管内在8〇 C氮氣下加熱丨6小時。混合物置於Nf^Cl (飽和溶液）與Et0Ac之間分配。有機層經食鹽水萃洗後，脫水（MgS〇4)，並真空濃縮。剩餘物在胃氧二化矽凝膠管柱上用Et0Ac ··己烷（2〇:8〇，接著25:75 )作為洗提劑進行快速層析術而得（+ )—實施例1〇 (36〇毫克，”、、 85/〇為蒼白色固體。HC1鹽：蒼白色固體·· 422 (MH+，1〇〇)。方法B ： :將10(a) (46毫克，0·10毫莫耳），2—三丁錫烷基噻唑（112一笔克，〇.3〇毫莫耳），和四-(三苯膦）鈀（12毫克， 0· 010毫莫耳）在Ν—曱基吡咯啶酮（丨毫升）中的混合物置於密閉加壓管内在12。(：氮氣下加熱2〇小時。將混合物置於與乙醚之間分配。有機層經食鹽水萃洗後，脫水 (MgS^)並真空濃縮。剩餘物在氧化石夕凝膠板上用Et〇A〇: 己烧（3讀）作為洗提劑進行製備型TLc分離而得實施例 1 0A (1 7 毫克）。MS : 3 9 5 (MH+)。 :使用類似程序製備實施例1QB: Ms: 392 (MH+)。

1236476 五、發明說明（124)

實施例11

於實施例1L (20毫克，0.0 5 8毫莫耳）和苯克，Q.12毫莫耳)在甲苯(2毫升)中的溶液内 (0·5ΐ 升），K2C03 ( 3 2 毫克，0·23 毫莫耳）/H2〇 (丨亳升），矛P，d (P p h3 )4 ( 7毫克，〇 · 0 0 6 ¢:莫耳）。將混合物置於密閉加壓管内於120°C Ar下加熱16小時。用Et0Ac稀釋混合. 物’以5 % N a Ο Η和食鹽水萃洗，脫水（μ g s 〇4)，並真空濃縮。剩餘物用E10 A c :己烷（2 0 : 8 0 )作為洗提劑進行製備型 TLC分離而得標題化合物（1 〇毫克，7 1 % )。hc 1鹽，蒼白色固體。MS (Cl) m/z 388 (MH+， 100%)。實施例1 2

將實施例1 L ( 3 3 3毫克，0 · 9 6 3毫莫耳）與乙烯基三正丁

第132頁 1236476 五、發明說明（125) 基錫（424微升，1·44毫莫耳）和Pd(PPh3)4 (62毫克，0.05 毫莫耳）在THF (10毫升）中的混合物置於密閉加壓管内在 1 20 C Ar下加熱1 6小時。混合物經EtOAc稀釋，以NH4C1 (飽和溶液）與食鹽水萃洗，脫水（MgS〇4)並真空濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠管柱上用EtOAc :己烷（20 ·· 80)作為洗提劑進行快速層析術而得標題化合物（281毫克，86%)為白色固體。MS (Cl) m/z 33 8 (MH+，1〇〇%)。實施例1 3

於ZnCl2 (0.96宅升，〇·5 M 了叮中）溶液内在—78。〇下力入氯化異丁鎮（〇. 22毫升，2.0 Μ，乙醚中）。將混合物於小枯内=7 8 C攪拌到室溫。於所得混合物中加入實施例 1上—(3。笔克）和Pd(PPh3)4 (1〇毫克）。將混合物置於密閉;

壓官内在120。。Ar下加熱2.5小時。混合物經㈣紅稀釋用N H4 C 1 (飽和溶液）萃洗、，^ ^ 物經用Emc :己烧（ 2 0.8 0^(MgS〇4)亚真空濃、缩。剩餘放二π I · 80)作為洗提劑進行製備型TLC分

題化合物(16毫克）為ΗΠ鹽，白色固體。MS (FAB) m/z 3 6 8 ⑽，1〇0%)。

苐133頁 1236476

實施例1 4

將實施例1 L ( 2 0毫克，〇 · 〇 5 8毫莫耳）與六氫吡啶（〇 · 5毫升）置於密閉加壓管内在190 t Ar下加熱13小時。混合物$ 經EtOAc稀釋，以NaHC〇3(飽和溶液）與食鹽水萃洗，脫水 (MgS04)並真空濃縮。剩餘物用EtOAc :己烷（ 3 0:70 )作為洗提劑進行製備型TLC分離而得標題化合物（1 5毫克，' 66%) 。 HC1 鹽，白色固體。ms (Cl) m/z 395 (MH、 100%)。實施例1 5

於Zr]Cl2溶液（0·95毫升，0.44毫莫耳，0·5 M，THF中）在-78 C下加入氣化苄基鎂（0· 44毫升，0· 44毫莫耳，i.(

苐134頁 1236476 五、發明說明（127) Μ，乙醚中）。在1小時内將混合物從-7 8 °C加熱到室溫。於所得混合物中加入實施例9A，步驟1產物（40毫克，0.087 毫莫耳）和Pd(PPh3)4 (10毫克，0· 0 0 9毫莫耳）。將混合物置於密閉加壓管内於1 2 0 °C A r下加熱1 6小時。混合物經 E10 A c稀釋，以食鹽水萃洗，脫水（M g S 04)和真空濃縮。剩餘物經用EtOAc :己烷（ 3 0:7 0 )作為洗提劑進行製備型TLC 分離而得標題化合物（34毫克，97%)。HC1鹽，蒼白色固體。MS (FAB) m/z 402 (MH% 100%)。

實施例 1 6，1 6A，1 6B 和 1 6C 〇 M W 〇Η

步肆1 :

C〇2巳π 37A CC^Bn 37B

將6 (3.15克）和Se02 (3.10克）在1,4-二氧陸圜（50毫升）和吡啶（5毫升）中的混合物置於密閉加壓管内於1 0 0 °C

第135頁 1236476

下加熱1小時。將混合物冷卻到室溫，過濾並真空濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠管柱上闬t 〇 A c :己烧（3 〇 ·· 7 〇 )作為洗提劑進行快速層析處理而得37B ( 9 5 0毫克）和37A (1.05% 克）。 · 步驟2 :

co2h 將37A (1.05克）和pt〇2 ( 2 5 0毫克）在Et0Ac (70毫升）中的混合物置於室溫氫氣圍下攪拌丨6小時。將混合物過渡並將遽液真空濃縮而得所欲產物（67〇毫克，85%)。〜步驟3 :

將步驟2產物（ 6 7 0毫克）和AqO (2毫升）在吡嘴（5毫升） 2屁合物置於室溫下授拌16小時。將混合物倒在 :《和冰的混合物内並攪拌1小時。用乙醚萃取所得：s八广。有機層經食鹽水萃洗，脫水並真空濃縮而得所于欲產°物 ⑴ϋ t克）。

第136頁 1236476 五、發明說明（129) 步驟4 :

以類似實施例1，步驟6和9中所述方式，使用恰當的膦酸醋處理步驟3產物而得所欲化合物。步驟5 : 將步驟4產物（100毫克），NaOH (10%，2毫升），和CH3〇H (2毫升）在THF (7毫升）中的混合物置於0 t下攪拌3小時。混合物經飽和N H4 C 1溶液中和後，以乙_萃取。有機層經食鹽水萃洗，脫水，並真空濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠管柱上用EtOAc :己烷（45 : 55，接著50 : 50 )作為洗提劑進行快速層析處理得到標題產物（25毫克）aMS (FAB) m/z 472 (MH·，100)。於實施例1 6，步驟4-5的程序中使用恰當的膦酸酯，製得下列化合物1 6 A和1 6 B :

第137頁 1236476

第138頁 1236476 五、發明說明（131) 於實施例1 6鹽酸鹽產物（2 0毫克）/丙酮（5毫升）溶液中在室溫下加入J ο n e s藥劑直到紅包持續存在為止。兩E t Ο Η驟止反應並用乙醚萃取。有機層以鹽鹽水萃洗，脫水並真空濃縮而得標題化合物（20亳克）°MS (FAB) m/z 47 0 (MHS 100卜用實施例1 7化合物，可用諳於此技者所知習用方法製得下示化合物：

NOH

17A ❿ cp3 MS (ESI) m/z4Q5 (MH+, 100). 用1 7 A，以諳於此技者所知習闬方法可製得下示化合物：

苐139頁 1236476 五、發明說明（132)

實施例 1 8，1 8 A，1 8 B，1 8 C 和 1 8 D

於實施例16產物（12毫多古 <丨、丄。

丁，毛兄）/cH2C12 (2 *升）溶液中在(TC 下加入DAST(三氟化二乙胺美 w 、、人”社

哎吞硫）U - 3滴）亚使混合物埶至室溫0混合物經NaHC〇3溶液Γ^ _ … 、， 3合伙（飽和）及食鹽水萃洗後，脫水亚”空濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠管柱上用Εϊ〇α〇:己烷 05 : 65)作為洗提劑進行快速層析術處理而得標題產物（8 毫克）°MS (ESI) m/z 474 (MH+，100)。使用實施例1 8的產物，以實施例1 6C產物作為起始物，製得化合物1 8 A ;類似地，使用恰當起始物，也製得化合物 18B，18C 和18D : ^

18A: MS (FAB) m/z454 (MH+, 100). 18B: MS (ESI) m/z 440 (MH-, 100). 18C: MS (ESI) m/z 474 (MH+, 100). 18D: MS (ESI) m/z 440 (MH+, 100).

第140頁 1236476 五、發明說明（133) 實施例1

於貫施例17產物（60毫克）/CH2Cl2 (5毫升 DAST ( 2 5 0毫升）並在室溫下攪拌3天。^八）溶液中加入 NaHC03溶液與食鹽水萃洗後，脫水並直1 ^物經用飽和氧化幫管枉上用隨：己院⑶:以 ’I夬速層析術處理而ί于標題產物。M S (F A B) m / z 4 9 2 (Μ『， 100)。實施例2 0，2 0 Α和2 0 Β 步驟1 :

H i Η COoBn 第141頁 « 1236476 五、發明說明（134) 於化合物37B (180毫克）/CH2Ci2溶液中在-78 °C下加入 DAST並攪拌15分鐘。混合物經飽和NaHCO^I液與食鹽水萃洗’脫水並真空濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠管柱上用 EtOAc :己烷（10:90)作為洗提劑進行快速層析術而得所欲產物（100毫克）。步驟2 ' : 以類似貫施例1 6 ’步驟2和4所述方式處理步肆1產吻而得標題化合物。MS (ESI) m/z 474 (MH+，1〇〇)。於上述程序中使用恰當的膦酸酯而製得20A ;使用4C的程序，闬實施例1 8產物製得化合物2 0B :

20A: MS (Cl) m/z440 (MH+, 1〇〇). 2〇B: MS (ESI) m/z 490 (MH-, 1〇〇).

第142頁 1236476 五、發明說明（135) 古將實施例16產物（30毫克，〇· 0 6 3毫莫耳）置於s〇cl2 (1 笔内回流3小時。將混合物真空濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠板上用EtOAc :己烷（ 3 0:7 0 )作為洗提劑進行製備型 TLC分離而得標題產物（13毫克）。心（FAB) m/z 49〇 (ΜΗ' loo)。

實施例2 2，2 2 A

U :於實施例1 7產物（5 0毫克）/無水THF ( 3毫升）溶液中加入MeMgBr (0· 1毫升，1· 4 M)並在室溫下攪拌數分鐘。混合物經飽和NH4 C 1溶液中和後以乙醚萃取。有機層經食鹽水萃洗’脫水ϋ真空濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠管柱上用 E10 A c ·己烷（4 0 : 6 0 )作為洗提劑進行快速層析處理而得標題產物（10 毫克）〇MS (FAB) in/z 4 8 6 (MHS 100)。 _ ··於類似程序中使用實施例4產物製得22A。MS (FAB) m/z 454 (ΜΗ\ 100)。

1236476 五、發明說明（136)

實施例 2 3，2 3 A，2 3 B

於二異丙胺（0.060毫升，0.22毫莫耳）/無水丁 HF溶液中 _ 在-78 °C下加入n-BuLi (0· 1 5毫升，0· 22毫莫耳）並攪拌數 P 分鐘。在-7 8 °C下加入實施例1 7產物（4 0毫克，0 . 1 0毫莫耳）/無水THF (2毫升）溶液並攪拌1 5分鐘。在-78 °C下加入 (1 0 -樟腦磺醯基）噚氮丙啶（4 6毫克，0 . 2 0毫莫耳）/無水 THF (2毫升）溶液並攪拌到室溫（2小時）。混合物經飽和 N H4 C 1溶液中和後用乙醚萃取。有機層經食鹽水萃洗，脫水，並真空濃縮。剩餘物在氧化石夕凝膠管柱上用E 10 A c : 己烷（6 0 : 4 0，接著7 0 : 3 0 )作為洗提劑進行快速層析處理而得標題產物（10 毫克）°MS (ESI) m/z 4 8 6 (MH+， 100)。以類似於對實施例5 B所述方式處理實施例2 3產物而得下鲁示4匕合物：

第144頁 1236476

苐145頁 1236476 --—^___ 五、發明說明（138) 將步驟1產物（27.5克，0.1 2 5 5莫耳）溶於DMF (4 0 0毫升）

亚依次加入丙烯酸曱酯（23毫升，〇· 251莫耳），Et3N \2·25 毫升，〇·3 7 6 5 莫耳）和 Pd(Ph3P)2Cl2 (4.37 克，5 莫耳％ )。將混合物置於7 5 °C下加熱1 6小時。反應混合物經與 Ν Η c \ ί 沙u飽和溶液）組合，周乙醚萃取並脫水（MgS〇4)。將萃取=真空濃縮ϋ將剩餘物層析分離（9:1-4:1己烷/Et〇Ac) 叩得20 克（71%)所欲化合物。iH NMR (CDCl3) 51· 78 (t， 6 · 5 Η z，2 Η )，2 · 3 8 ( s，2 Η )，2 · 4 4 (m，2 Η )，3 . 7 4 (s， 3H)， 4.0 (s， 4H)， 5.73 (d， J:15 Hz， 1H)， 6·17 (br s，iH)，7. 36 (d，JN15 Hz, 1H)。步驟3 :

將步驟2產物（20克，〇· 0 8 9莫耳）溶於1 : 1 THF/CH3OH混合物（共5 2 0毫升）之中。慢慢地加入1 μ Na〇H溶液（ 2 6 0毫升）。將混合物攪拌4小時並加入水。混合物經乙醚萃洗，將水層酸化到pH 1且罔EtOAc (χ3)萃取，將合併萃取液脫水（MgS04)並將溶液真空濃縮而得19克（99%)所欲化合物。 lH NMR (CDC13) 〇1.79 (t, J = 6.b Hz, 2H), 2.40 (s, 2 H ), 2.46 ( m, 2 II), 4.01 ( m , 4 H ), 5.73 ( d, J - 1 5 . 7

Hz，1H). 6.23 (s，1H)，7.4 1 (d，J二15·7 Hz，1H)。步驟4 :

___ 第146頁 1236476 二—----~^—______；-- 1、發明說明（139) 將實施例1，步騾2產物（23.28克’0.114莫耳）溶於THF (232毫升）中並加入Lindlar氏氫化觸媒（3,48克）。將混合物置於1大氣壓H2 ( g)下並授拌2 · 5小時。將混合物過濾並真空濃縮而得所欲化合物（22克，93%)。1 NMR (CDC13) 5 K 32 (d, J = 6. 5 Hz, 3H), 5. 09 (m, 1H), 5. 17 (s, 2H)，5,86 (d，J二 ll·7 Hz，1H)，6·30 (dd，J:11.7， 7· 0 Hz, 1H)， 7· 38 (s， 5H)。步驟5 :

C〇2Bn

將步驟3產物（18克，0.0 8 5 6莫耳）溶於CH2C 12 ( 3 5 0毫升）内並冷卻到〇 °C。加入1，3 -二環己基碳化二醯亞胺（2 3 . 2 3 克，〇· 1 1 2莫耳），接著加入4 -吡咯啶并吡啶（1. 39克，9. 4 毫莫耳）。攪拌5分鐘後，於1 〇分鐘内加入步驟4產物（2 2 克，0· 1 0 6 7莫耳）/CH2Cl2 (127毫升）溶液。將混合物置於〇 °C下攪拌2小時，接著在室溫攪拌1小時。之後，將混合物過濾’真空濃縮，並將剩餘物管柱層析分離（9 : 1 - 4 : 1 ，己烷/ E t 0 A c為洗提劑）而得2 7克油狀物。將此產物溶在二曱本（300笔升）内並在2 1 5 C下加入7小時。管柱層析術（9 : 1 -4 :卜2 : 1己烷/EtOAc)得到1 3· 2克油狀物。將該油溶於THF (264毫升）中並加入DBU (4.9毫升，0.033莫耳）。將混合物攪拌1小時，用EtOAc ( 5 0 0毫升）稀釋，以NH4C1 (飽和溶

苐147頁 1236476 五、發明說明（140) 液）萃洗，脫水（MgS〇4)，真空濃縮，濾經Si02床（1吋）（用 EtOAc洗提）並真空濃縮而得所欲化合物（13 g，38%)。4 NMR (CDC13) 51.10 (d, J-6.0 Hz, 3H), 1.2 (m, 1H), 1.6 5 - 1.8 5 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.59 (dd, J-10.75, 4.0 Hz, 1H), 2.70 (m， 1H), (q, J二2·5 Hz， 1H), 3.85-4.0 (m, 5H)， 4.45 (m， 1H)， 5.15 (AB 四重線，JM2.0， 10.5 Hz， 2H)， 5. 36 (br s， 1H)， 7. 35 (s， 5H)。步驟6 :

將步驟5產物（4. 92克，0.0123莫耳）溶於EtOAc ( 2 5 0毫升）中，加入10% Pd/C (492毫克）並在1大氣壓H2 (g)下授拌混合物1小時。將混合物濾經矽藻土床後，在濾液中加入Pt 02 ( 4 9 2毫克）並將該混合物置於1大氣壓H2 (g)下攪掉 1 6小時。然後將混合物過濾並真空濃縮而得3. 81克（99%) 所欲化合物。4i NMR (CDC13) ά 1. 25 (m， 2H), 1 . 35 (d, J=6. 5 Hz, 3H), 1.3-1.5 (m, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.7-1.95 (m, 3 H )(m, 1H), 3.95 ( m 步驟7 : 2 . 5 (in，1 H )，2 · 5 8 (m 5 H )，4 . 6 9 ( m，1 II)。〇 1 Η ), 2.68

Η ? Η CHO

第148頁 1236476 五、發明說明（140 將步驟6產物（1克，3. 2毫莫耳）溶於曱苯（20毫升）中，加入SOCL2 (1· 25毫升）並將混合物置於80 °G下加熱16小時。將混合物真空濃縮，溶於新鮮曱苯（1 6毫升）内並冷卻到0°C。加入Pd(Pd3P)4 (186毫克），接著加入氫化三丁錫 (1 . 3毫升，4. 8毫莫耳）。將混合物攪拌3小時後，層析分離（4·· 1-2. 5 : 1己烷·· EtOAc)而得4 5 0毫克（48%)所欲化合物。1H NMR (CDC13) 51.24 (d，J二6·5 Hz，3H)，1.0-1.9 〇，10H)，2.48 (m，1H)，2.6-2.7 (m，2H)，3.87 (m， 4H)， 4. 54 (m， 1H)， 9. 70 (br s， 1H)。步驟8 : 將實施例4，步驟3產物（1 . 1 4克，3. 0毫莫耳）溶在THF (10毫升）内並冷卻到(TC。加入n-BuLi (1. 9毫升，2. 5 Μ，己烷中溶液，2. 9毫莫耳）並攪拌混合物1 0分鐘。然後將該溶液在0 °C下加到步驟7產物（4 5 0毫克，1 . 5 3毫莫耳）/ THF ( 1 0毫升）溶液。將混合物攪拌2小時後，加入NH4C1 (飽和溶液）。混合物經萃取（E10 A c )，脫水（M g S 04)，真空濃縮後，層析分離（6 0 : 4 0己烷：E t 0 Ac )得到6 5 0毫克（8 3 % ) 標題化合物。NMR (CDC13) 5 1. 12-1· 55 (in， 6H)， 1. 43 (d， J二6 Πζ， 3H)， 1·78 (m， 2H)， 1·79 (m， 1H)， 1.96 (dd， J=6.5， 3.0 Ηζ， 1Η)， 2.9 (m， 2Η)， 2.70 (五重線 j 1 = 6.5 Hz, 1H),〔 Γ 95 (ni， 4H), 4. 76 (m, HI), 6 . 5 5 (d， J = 1 5 5 Hz, 1H)， 6. I B 5 ( m, 1 H )， 7.29 (d J 二 8. 0 Hz, 1H)， 7.6 0 (t， J-7, ,5 Hz, 1H), 7.66 (d J 二 7. 5 Hz, 1H)， 7. 75 (d, J = 7 . ,5 Hz, 1H)， 7.80 (s

第149頁 1236476 五、發明說明（142) 1H)，7· 86 (d，J 二 8· Ο Hz，1H)，8. 79 (s，1H)。依下述處理實施例24產物而得實施例24A，24B-1 24B-2 和24C : 9八?八/〇 9ν η η

24Α

24Β-2 Φ 24Α ••將實施例2 4產物（6 5 Ο毫克，1 . 2 6毫莫耳）溶在丙酮 (7.5毫升）内並加入HC1 (7.5毫升，1 Μ溶液）。將混合物置於5 0 °C下加熱1 6小時。加入N a H C 03 (飽和溶液）並用 E10 A c萃取混合物。將合併萃取液脫水（M g S 04)，真空濃縮和層析分離（1:1己烧：EtOAc)而得590毫克（99%)化合物 24A NMR (CDC13) 〇1.2-1.5 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.10 (m, 2H)， 2.3-2.5 (m， 4H), 2.74 (五重線，J二6.5 Hz， 1H)， 4.80 (m, 1H), 6.59 (d, J=6.5 Hz, 1H), 6.72 (m, 1 H )，7 . 2 8 ( d， 1 H )，7 · 6 6 ( d， 1II), 7.81 ( s , (s，1H)。 24B-1 與24B-2 J=8. 0 Hz， 1H)， 7. 61 (t， J二7. 5 Hz， J二7· 5 Hz， 1H)， 7. 76 (d， J二7. 5 Hz， 1H)， 7. 87 (d， J二8· 0 Hz， 1H)， 8. 80 將實施例24A產物（1 00毫克，0. 21 3毫莫

第150頁 1236476 五、發明說明（143) 耳）溶在EtOH (8毫升）中且加ANaBH4 (3〇毫克）。5分鐘後，加入NaHC〇3(飽和溶液）並用Et〇Ac萃取混合物。將萃取液脫水（M g S 〇4)且真空濃縮。製備型了 l c純化（4 7. 5 : 4 7 · 5 : 5己烧：E10 A c : C Η3 0 Η )得到最不極性異構物，2 4 B - 1 (15 毫克，15%) : 1 NMR (CDC13) 5 1. 15-1· 4 (m，4Η)， 1.43 (d, J-6. 0 Hz, 3H), 1. 5-1. 7 (m, 3H), 1. 75^1. 95 (m， 3H)， 2.35-2.5 (m, 2H)， 2.72(五重線，j=6.6 Hz， 1H)，4· 16 (br s，1H)，4· 75 (m，1H)，5· 46，J二 15. 5

Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.29 (d, J-8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0

Hz, 1H)，8.79 (s， 1H);與最極性的異構物，24B-2 (70 毫克，70%) : 1 NMR (CDC13) 5 0· 93 (m， 1H)， 1· 〇6-1· 4 (m, 5H), 1.43 (d, J-6.0 Hz, 3H), 1.85-2.05 (m, 4 H )， 2 · 4 0 (m， 2 H )， 2 · 7 0 (五重線，J 二 6 · 5 H z， 1 H )， 3.64 (m，1H)，4·7 5 (ιη，1H)，6.55 (d，J = 15.5 Hz， 1H)，6.64 (m，1H)，7.29 (d，J二8.0 Hz，1H)，7.60 (t，J :7.75 Hz，1H)， 7.65 (d, J-7.5 Hz, 1H), 7.75 (d，J二7·5 Hz，1H)，7.80 (s，1H)，7·85 (d，J 二 8.0 H z，1 H )，8 . 7 9 ( s，1 H )。 :將實施例24A產物（30亳克，0.0638毫莫耳）溶在THF (1毫升）内。加入C H:3 M g B r ( 1 〇 0微升1 Μ溶液）。τ l C顯示出一更極性化合物。加入N t C丨（飽和溶液）並周E10 A c萃取混合物。將萃取液脫水（M s S )並具空濃縮。剩餘物經製備

苐151頁 1236476 五、發明說明（144) 型TLC純化（30 ·· 70己烷·· EtOAc)而得6毫克所欲化合物。MS (FAB) m/z 486 (100)。使用類似的程序，製備具有下示構造式的化合物，其中諸變數係表中所定義者： 41 «

第152頁 1236476 五、發明說明（145)

Ο Η η

w

Ex. 〇 W 物理數據 24D $ ch3 MS (FAB)m/z =418 24E Φ ch3 MS (FAB)/t?/z -418 24F ίσ°Η 6CH3 MS (FAB)m/z =418 24G 八、〇h 0〇 5cH3 MS (FAB)m/z =418 24H ΐσ0Η MS (FAB)m/z =422 241 〇cr MS (FAB)m/z =422 24J / ^ OH ίσ Φ F MS (FAB)m/z 二 422 24K 0〇-'ΟΗ Φ F MS (FAB)m/z =422 24L 〇σ°Η &〇, 1H NMR (CDCI3) 0.93 (m, 1H), 1.05-1.38 (m, 5H), 1.43 (d, J- 6.0 Hz, 3H), 1.88-2.1 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 6.5-6.65 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.5 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H). 第153頁 1236476

五、發明說明（146) 下面的調配物係示範說明本發明某些劑形。於各情況中，"活性化合物"表式I化合物。實施例A - 1狡劑編號成分毫克/旋毫克/旋 1 活性成分 100 500 2 乳糖U S P 122 113 3 玉米澱粉，食品級，30 40 1 0 %純水中糊形式 4 玉米澱粉，食品級 45 40 5 硬脂酸鎂 3 7 合計 300 700 製造方法將N〇 .1和2項置於適當混合器内混合1 0 - 1 5分鐘。將混合物與N 〇. 3項造粒。需要時將濕粒軋經粗篩（如，1/4" 0· 63厘米）。將 1粒乾燥〔 3需要時將乾粒篩析並與No. 4項混合1 0 -1 5分鐘。力口 N〇· 5項並混合1 - 3分鐘ζ >將混合物於適當製錠劑上壓製成恰當尺寸和重量。實施例B - 1膠囊劑编號成分毫克/旋毫克/旋 1 活性成分 100 500 2 乳糖USP 106 123 3 玉米澱粉，食品級 40 70 硬脂酸錯N F 〇 ❿ 4 合計 250 700

苐154頁 1236476 五、發明說明（147) 先’J > 至」法將Ν ο · 1和2項置於適當捧合器内混合1 〇 — 1 5分鐘。加入 Ν〇· 4項並混合卜3分鐘。將混合物在適當適當的兩件式硬質明膠膠囊内。 @ 式ί化合物所具活性可用下列程序予以測定。芝體拮抗劑活體外（i η ν i t r 〇 )檢驗程庠· [3ηΪ^Ι7Γ^ 一〜~~1 將A(PF-F)R(ChA)(hR)(I2-Υ)-ΝΗ2 (1· 03 毫克）和1〇% Pd/C (5.07毫克）懸浮在DMF ( 2 5 0微升）和二異丙基乙胺

(1〇微升）之内。將容器接到氣管線，置於液氮内i康及抬氣。然彳交將氤氣體（3 4 2 m C i )加到燒瓶内，再置於室、下攪拌2小時。於反應完全時，去除超剩的氣且將經反;的肽溶液用DMF (0· 5毫升）稀釋和過濾去除觸媒。將收集到的粗肽/DMF溶液用水稀釋並冷凍乾燥去除不安定的氣。將固體肽再溶於水中且重複冷凍乾燥程序。將經氚化的肽 ([3H]haTRAP)溶於〇· 5毫升〇. 1% TFA水溶液内且用下列條件進行HPLC純化：管柱，Vydac Π8，25厘米X 9· 4毫米 I. D·，移動相 ’（A) 0. 1% TFA / 水，（β) 〇. 1% tfa/CH3CN ，梯度’（A / B )自1 0 0 / 0於3 0分鐘期間至4 〇 / β 〇 ;流速，5臺 f31ί ] h a T R A P的放射化學純度依一批比活性為1 8 . 4 C i /毫莫耳

升/分；僅檢，U V 2 1 5 n m HPLC分析測得為99%。得到之 1 4. 9 m C i 料3 血小板膜之製備經由使用 Natarajan et ai 的方法（Natarajan ^ ai，

1236476 五、發明說明（148) Ιϋί· J, Peptide Protein Res. 4 5 : 1 4 5 - 1 5 1 ( 1 9 9 5 ))的修改法從the North Jersey Blood Center (East Orange， NJ)於收集到的48小時所得2〇單位血小板濃縮物製備膜。所有女驟都在4 C經許可的生物危害安全條件下進行。將血小板於4 °C下以1 0 0 X g離心2 〇分鐘以去除紅血 · 球。傾出上澄液並以3 0 0 0 X g離心1 5分鐘使血小板沉著。將血小板再懸浮於 1 0 m Μ T r i s - H C 1 ，ρ η 5，1 5 0 κι Μ NaC 1，5 mM EDTA至2 0 0毫升總體積並以moo χ g離心丨〇分鐘。將此夕驟再重複二次。將血小板再懸浮於5 m Μ

Tris-HCl，ρΗ 7·5，5 mM EDTA至約30毫升最後體積且在墦. D〇u n c e勻化器内用2 0衝程予以勻化。以4 1，〇〇〇 X g將膜沉

著’再懸浮於4 0- 5 0 毫升20 mM Tri s-HC1，pH 7. 5，1 mM EDTA，0· 1 mM二硫蘇糖醇内，並以1 〇毫升液份分別在液體 Ν2内冷凍且貯存在-8 0 °C。為完成膜製備，將諸液份解凍，合併，並闬D〇u n c e勻化器以5衝程勻化。將膜沉著並在10 mM三乙醇胺-HC1，ρΗ 7·4，5 mM EDTA中洗三次後，再懸浮於2〇-25毫升的5〇111.\丨1^15-[1[：1，？117.5，1〇11^1 MgC丨2，1 mM EGTA，與1 % DMS0内。將膜液份置於液體N2内冷凍並在-8 0 °C下貯存。膜可安定至少3個月。2 0單位的血小板濃縮的典型地製備得2 5 0毫克膜蛋白。蛋白質濃度係以 L·〇wr y 才衾定；予以 5則定(L·〇\vr y e t a 1 , J . Biol. Chem ., 193； 265-275(1951))。高連.量凝血酶受韹放射配體結合檢笔使同 Ahn e t a 1 . (Ahn e t a 1, }jo 1. Pharmacol .，

苐156頁 1236476 五、發明說明（149) ^1:350-356 (1997))凝血酶受體放射配體結合檢定之修改法篩選凝血酶受體拮抗劑。該檢定係在96洞Nunc板（Cat N〇· 2 6 9 6 2 0 )中以2 0 0微升的隶後檢定體積進行的。將血小板膜與[3H]haTRAP在結合缓衝液（50mM Tris-HC1，pH 7· 5，1 0 mM MgCl2，1 mM EGTA，0· 1 % BSA)中分別稀釋到 0.4毫克/毫升和22·2 nM。試驗化合物的儲液（i〇 mM， 1 0 0% DMSO中）係在1 00% DMSO中進一步稀釋。除非另外指明，否則都是在每一洞中加入1 〇微升經稀釋的化合物溶液與9 0微升放射配體（最後濃度為1 〇 jn Μ於5 % D M S 0中），且係經由添加1 0 0微升膜（4 0微克蛋白質/洞）起始反應。其結合不會被5 % D M S 0所明顯地抑制。化合物係以三種濃度進行才双私（0.1 ’1和ΙΟ/iM)。將諸板覆盍並在Lab-Line Titer Plate Shaker上於室溫下溫和地迴轉混合。將packard UruFi 1 ter GF/C濾板浸在〇· 1%聚伸乙基亞胺内至少i小時。使用 Packard FUterMate Unlversal Harvester 收取經溫浸的膜並闬3 0 0微升冰冷的5〇 mM TnS-HC：l，ρΗ 7·5，10 mM MgCl2，1 miM EGTA迅速地洗四次。於每一洞中加入MicroSunt 20閃爍調液（25微升），並將諸板置於

Packard T〇PC〇Lint Microplate Scintillation Counter 中計數。符定性結合後經定義為總結合減去在超量（5 〇 ^ Μ)未標示haTRAP存在中觀察到的非特定性社a。化八物對於PH^haTRAP對凝血_受體結合之％抑制率;用下面;關/ 係式計算的：

第157頁 1236476 五、發明說明（150) X 100 %抑制率二總結合—在试驗物存在中的結合 ~~總結合-非蒋石^结合物質八（口？-？儿（(：]^)(111〇¥-龍2與六（？？外）1?((：1^)([11〇(12-丫）-NH2皆為用AnaSpec Inc. (San Jose, CA)定製地合成者。這些肽的純度皆>95%。氚氣體（97%)係構自EG&G Mound， M i a m i s b u r g 0 h i 〇。該氣 If 隨後係在 I N / U S S y s t e m s I n c . T r l s o r b e r上裝載與貯存。Μ l c r o S c l n t 2 0閃爍調液係得自 Packard Instrument Co.。在C v n〇m〇1 g u s全血液中的活體夕卜血小板聚合檢驗藥物給用和血液收集：使闬知覺固定在椅上的Cynomolgus猴子平衡30分鐘。在其肱靜脈插置一針頭導管以供注輸試驗藥物。其另一肱靜脈或隱靜脈插置另一針頭導管用以血液採樣。於化合物係經口給用的實驗中，則使闬一支導管。基線血樣（1 - 2毫 •升）係收集在裝著凝血酶抑制制C V S 2 1 3 9 ( 1 0 0微克/ 0 . 1毫升生理食鹽水）作為抗凝劑的真空容器管内。然後將藥物靜脈内注輸一般3 0分鐘之期間。在藥物注輸中的5，1 0， 2 0，3 0分點及在藥物注輸後的3 0，6 0 ’ 9 0分鐘處採取血樣 (1毫升）。於P 〇實驗中，係周璀食導管給動物服闬藥物。血樣係在給藥後0，30，60，90，1 20，180，24 0，3 0 0， 3 6 0分處採取。使用〇. 5毫升血樣於全血液聚集而另一 0. 5 毫升用來測定藥物或其代謝物的血漿濃度。聚集檢驗係依

苐158頁 1236476 五、發明說明（151) 下文所述緊接在血液樣品採集後貫施的。全血液_聚集：將0· 5毫升血樣加到〇· 5毫升食鹽水中並在chronolog全血液聚集計中加熱到3 7 °C。同時，將阻抗電極置於食鹽水中熱到3 7 °C。将帶有授拌棒的血液置於加熱組洞中，將阻抗電極置於血樣内並起動收集軟體。使軟體運轉到基線穩定為止後，進行2 〇 Ω校準對照。2 0 Ω等於電腦軟體所產生的圖形上之4個方塊。用可調整體積的吸量管（5 —25微升）添加激動劍（h a T R A P )並於1 0分鐘内記錄聚集曲線。激動劑後6分鐘内的最大聚集值即為記錄值。 jt-M-iLLi n v i t r 〇 )血小板聚集檢驗裎序：血小板聚集研究係根據Bednar e t a 1的方法（Bednar B., Condra, C., Gould, R.J., and Connolly, T.M., 一_Re„s .. ’ 77 : 45 3-4 6 3 ( 1 9 9 5 ))實施的。從沒有服用阿司巧f(aspii-in)至少7天的健康人對像經由使周ACD作為抗凝血劑以靜脈穿透法取得血液。在1 5它以1 Q 〇 X g離心1 5分鐘製備富血小板血漿。以3 〇〇〇 X g將血小板沉著並在含有1 ιπΜ EGTA與20微克/毫升腺苷三磷酸雙磷酸酶 (apyrase)的經缓衝食鹽水中洗兩次以抑制聚集。聚集檢驗係在室溫下於補充0 · 2毫克/毫升人類纖維蛋白原的經缓衝食鹽水内實施的。將試驗化合物與血小板預温浸於9 6 -洞平底板内60分鐘。經由添加0· 3 " μ haTRAP或0· 1 U/毫升获血I母並周Lab Line Titer Plate Shaker (速度7)迅遠迴動泫混合物以起始聚集作用。在s p e c t r 0 m a x p 1 a t e

iiilll 第159頁 1236476 五、發明說明（.152)

Reader上視4 5 0 nm下遞增透光度而監測聚集百分率。活體内抗腫瘤程序^ 於裸鼠體内的人類乳癌模型中之試驗係根據S.

Even-Ram et· a 1. , Nature Medicine，4, 8 ( 1 988 ) ρ· 909 - 914中所報導的程序實施的。使用上述諸試驗程序，於活體外凝血酶受體拮抗檢定中，本發明化合物經發現具有在約4至2 0 0 0 ηΜ範圍内的 I Cm值（亦即，觀察到凝血酶受體有5 〇 %被抑制時的濃度），較佳化合物則具有在約4至1 0 0 nM範圍内的I C5()值。

於活體外血小板聚集抑制（P A I )檢定中，受試化合物經測得具有在6 7至1 〇〇〇 η Μ範圍内的I C5Q值。於體外C.猴子全血液PAI中，有一受試化合物經顯示於3 mpk(在/3 -經丙基環糊精作為共溶劑中，口服給藥）有1 〇〇 %聚集而另一者在 1 0 mpk(在5%葡萄糖内，靜脈内注輸30分鐘）顯示1 〇〇%聚集。

第160頁

Claims

1236476 案號87119396 年Y月日修正六、申請專利範圍了一十:-一化合物，其係由下面的構造式所表者 I 爾

Het n iin[ 或其醫藥可接受鹽，其中：或表一單鍵 η為0 ; Q為

或

R為1至2個獨立地選自Η，CfCe烷基及羥基之取代基； R1與R2為Η或^-匕烷基；或R1與R2 —起形成一二0基； R3為Η或(^-(：6烷基； H e t為吡啶基、W -取代之吡啶基、喹啉基或W -取代之喹啉基； W 為-0-(CH2)nl-C02H (其係可經由1至2個Η 鹵烷基所取代）； R8 ，R9 ，R10 和 R11 為 η (V6烧基，Τ氧基，噻吩基，苯基 Cu烧基，Cu烧氧基’硝基’經基或但當環Q為苯環時，R1G與R11皆不存

O:\55\55580-920815.ptc 第162頁修正曰 1236476 _案號 87119396 六、申請專利範圍在； B 為-CH = CH ； X 為-0 - ； Y 為=0， R15不存在。 2 ,根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2與R8各為氫；R3為氫或q-Ce烷基；且R9為Η。 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為q - C6烷基。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中W為匕-^烷基。 5 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列所成組合之中者：

O:\55\55580-920815.ptc 第163頁 1236476 _案號 87119396 六、申請專利範圍年岔月曰修正

6 . —種用於抑制凝血酶受體的醫藥組合物，其包括有效量的根據申請專利範圍第1項所述化合物。 7.根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，係用於治療血栓形成，動脈硬化，再狹窄，高血壓，狹心症，節律不齊，心衰竭，心肌梗塞，血管球性腎炎，血栓形成性狹發，血栓插塞性狹發，周圍血管疾病，炎性症，腦絕血及癌症。

O:\55\55580-920815.ptc 第164頁