TWI225066B - Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic - Google Patents

Description

1225066 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7 _ 五、發明說明（3 ) 圖1爲c P - 4 7 2，2 9 5無水物晶型的特性X — 射線粉末繞射圖樣。垂直座標爲強度（c p s );水平座 標爲2 0 (程度）。 式1化合物的較佳晶型有包括在約1 9 3 "" c開始反應 的差式掃描熱量光譜。式1化合物的特佳晶型的差式掃描 熱量光譜：

2 圖2爲0? — 47 2，2 9 5無水物晶型在]\/^1;1:161· Toledo Star ® 〇 System測量的特性差式掃描熱量光譜。垂直 座標爲m W ;水平座標爲溫度（°C )。溫度以約5 °C / m i η速率增力D。 式1化合物的較佳晶型在相對溼度約8 7 %及2 5 °C 儲存約7 2小時時無吸濕性。 式1化合物的較佳晶型爲單水合物形式。 式1化合物的較佳晶型有有X -射線粉末繞射圖樣， 該圖樣顯示2 0在約6 · 2，7 · 6 ，9 · 5，1 2 . 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ~ ' „ ·* I-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225066 A7 B7_____ 五、發明說明（4 ) ，12.9，14.2，14.6，17.8，及 1 9 . 5的特性尖峰。式1化合物的特佳晶型的X -射線 粉末繞射圖樣：

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圖3爲C P - 4 7 2 ，2 9 5單水合物晶型的特性X -射線粉末繞射圖樣。垂直座標爲強度（C P S );水平 座標爲2 Θ (程度）。 式1化合物的較佳晶型單晶參數，該參數實質上相同 於表1所提供的參數： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） * 唰 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225066 A7 B7 五、發明說明（5 表1 晶體參數 單位晶胞維 空間群 每單位晶胞的分子 密度（g / c m ) a=10.557 ( 1 ) A b=19.396 ( 1 ) A c二23.223 ( 1 ) A a =90.00 /3=90.00 Y = 90.0 〇 V = 4755.2 ( 6 ) A P2i2i2i 4 1.151 -------------------訂： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 載鍵 所之 2 載 表所 於 4 對表 相或 置長 位鍵 子之 原載 括所 包 3 型表 晶 、 佳子 特原 的的 物點 合原 化的 1 胞 式 晶 位 。 單角 構 結 晶 單 的 型 晶 佳 特 更 的 物 合 化 IX 式 --------線秦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8 - 1225066 A7 B7 五、發明說明（6 )

CP-472,295單水合物單體的構型 式1化合物的較佳晶型有包括在約7 5 °C開始反應的 差式掃描熱量光譜。式1化合物的特佳晶型的差式掃描熱 量光譜： I------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9 - 1225066 A7 B7 五、發明說明（7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖4爲〇？一47 2，29 5單水合物晶型在^^1^ Τα 1 ed◦ Sta 1* ® 〇 System測量的特性差式掃描熱量光譜。垂直 座標爲m W ;水平座標爲溫度（°C )。溫度以約5 °C / m i η速率增加。 式1化合物的較佳晶型在相對淫度約8 7 %及2 5 °c 儲存約7天時無吸濕性。 式1化合物的較佳晶型爲倍半水合物形式。 式1化合物的較佳晶型有X -射線粉末繞射圖樣’該 圖樣顯示 2 0 在約 5 · 2 ，7 · 4 ’ 1 1 · 2 ，1 1 · 7 ，12. 3，12.9，14.9，15.4，16·7 及1 7 · 9的特性尖峰。式1化合物的特佳晶型的X 一射 線粉末繞射圖樣·

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖5爲C Ρ — 4 7 2，2 9 5倍半水合物晶型的特性 X -射線粉末繞射圖樣。垂直座標爲強度（C P S );水 平座標爲2 β (程度）。 式1化合物的較佳晶型有包括在約1 0 1 °C開始反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225066 Α7 Β7 五、發明說明（8 ) 的差式掃描熱量光譜。式1化合物的特佳晶型的差式掃描 熱量光譜：

6 圖6爲CP - 472 ，295倍半水合物晶型在

Mettler Toledo Star ® 〇 System測量的特性差式掃描熱量光 譜。垂直座標爲m W ;水平座標爲溫度（°C )。溫度以約 5 °C / m i η速率增加。 本發明的第二具體例包括含有式1化合物晶型的藥學 組成物及藥學上可接受的載劑。式1化合物的晶型可爲無 水、單水合物或倍半水合物。本發明的藥學組成物適於口 服、直腸、腸胃外（靜脈內、肌肉內）、經皮、頰、鼻、 舌下或皮下投予。 本發明的第三具體例包括製備式1化合物晶型的方法 一較佳方法係是製備式1化合物無水物晶型的方法， 其包括··溶解一數量的式1化合物於無水、低極性溶劑中 •，冷卻溶液至一溫度，在該溫度，式1化合物的所有量不 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225066 A7 __B7____ 五、發明說明（9 ) 在溶於溶液中；及過濾分離任何所形成的晶型。本發明包 括此方法的產物。 一較佳方法係是製備式1化合物單水合物晶型的方法 ，其包括：溶解一數量的式1化合物於含有介於約 〇· 0 5及約1 5體積百分比的水的非水溶劑；冷卻溶液 至一溫度，在該溫度，式1化合物的所有量不在溶於溶液 中；及過濾分離任何所形成的晶型。本發明包括此方法的 產物。 一較佳方法係是製備式1化合物倍半水合物晶型的方 法，其包括：溶解一數量的式1化合物於含有介於約1及 約1 0體積百分比的水的乙酸乙酯；冷卻溶液至一溫度， 在該溫度，式1化合物的所有量不在溶於溶液中；及過濾 分離任何所形成的晶型。本發明包括此方法的產物。 本發明的第四具體例包括治療哺乳類細菌或原生動物 感染的方法，包括投予一治療有效量的式1化合物的晶型 。式1化合物的晶型爲無水、單水合物及倍半水合物。 定義 當於本文中使用 ''無吸濕性〃術語描述組成物時，該 術語意指組成物在相對溼度9 0 %、持續2 4小時，以低 於約0 . 4 %的速率吸收溼氣。 本文中所用之 '' 哺乳動物〃術語包括人類、狗及貓。 本文中所用之 ''細菌感染〃及a原生動物感染〃術語 包括發生在哺乳動物、魚及鳥的細菌感染及原生動物感染 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12- I---------I ---— ！i 訂----— — — ·線^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225066 A7 B7 五、發明說明（1Q) 及欲藉由抗生素（如本發明化合物）治療及預防的與細菌 感染及原生動物感染有關的疾病。此細菌感染及原生動物 感染及與此感染有關的疾病包括下面：經由肺炎鏈球菌、 流行性感冒嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌或消 化鏈球菌屬菌株等感染之相關肺炎、中耳炎、竇炎、支氣 管炎、扁桃腺炎及乳突炎；經由釀膿鏈球菌、鏈球菌C及 G種、Clostridium diptheriae或放射桿菌等感染之相關咽頭 炎、風淫熱及血管球性腎炎；經由肺炎枝原體、L e g i 〇 n e 11 a pneumophila、肺炎鏈球菌、流行性感冒嗜血桿菌或肺炎衣 原體等感染之相關呼吸道感染；經由金黃色葡萄球菌、凝 固酶-陽性鏈球菌（即 S. epidermis·，S· hemolyticus，etc.) 、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌、鏈球菌C - F種（小菌株鏈 球菌）、綠色鏈球菌、minutissimum桿菌、梭菌屬菌株或 henselae巴東體屬等感染的相關無並發的皮膚及軟組織感染 與膿瘡及產褥熱；經由Staphylococcus saprophyticus或腸球 菌屬菌株感染的相關無並發的急性尿道感染；尿道炎及子 宮頸炎；及經由砂眼衣原體、杜氏嗜血菌、蒼白密螺旋體 、Ureaplasma urealyticum或淋病奈瑟氏球菌等感染的相關 性交感染疾病；經由金黃色葡萄球（食物中毒及毒性休克 徵候群）或鏈球菌A、B及C種感染的相關中毒疾病；經 由幽門螺旋菌所引起的潰瘍；經由回歸熱疏螺旋體引起全 身熱病的徵狀；由burgdorferi疏螺旋體所引起萊姆症；經 由砂眼衣原體、淋病奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎 鏈球菌、釀膿鏈球菌、流行性感冒嗜血桿菌或利斯特氏菌 I-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225066 A7 ___________ ____—______________ B7 五、發明說明（11) 屬等所感染的結膜炎、角膜炎及淚囊炎；由鳥分枝桿菌或 胞內分枝桿菌等所引起的散播性鳥分枝桿菌複雜情況（ MAC);由jejuni彎曲桿菌引起之胃腸炎；由 Cryptosporidiumu菌株引起的腸原蟲；由綠色鏈球菌引起的 生牙感染；由百日咳博德特氏菌引起持續性咳嗽；由產氣 莢膜梭菌或擬桿菌屬菌株等所引起氣疽；由幽門螺旋菌或 肺炎衣原體所引起動脈硬化症。細菌感染及原生動物感染 與由此類感染所引起之不適（其可在動物方面施予治療或 預防），包括如下：由溶血巴斯德氏菌、多殺巴斯德氏菌 、牛枝原體或博德特氏菌屬等引起的相關牛呼吸疾病；由 大腸桿菌或原蟲（例如球蟲亞綱、隱孢子蟲屬等等）所引 起的相關牛腸內疾病；由金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌、 無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、K1 e b s i e 11 a s p p.，棒桿菌屬或腸 球菌屬等所引起的相關乳牛乳腺炎；由A. pleuro.、多殺巴 斯德氏菌或枝原體屬等所引起的相關豬呼吸性疾病；由大 腸桿菌、Lawsonia intracellularis 、沙門氏菌屬或 Serpulna hyodysinteriae所引起的相關豬腸內疾病；由梭桿菌屬引起 的相關牛蹄潰爛；由大腸桿菌引起的相關牛子宮炎；由壞 死梭桿菌或節瘤擬桿菌所引起的相關牛毛疣；由牛莫拉氏 菌引起的相關牛急性結膜炎；由原生動物（即neosporium )引起的相關牛早產；由大腸桿菌引起的相關貓和狗尿道 感染；由表皮葡萄球菌、中間螺旋體、凝固酶-陰性鏈球菌 或多殺巴斯德氏菌所引起的相關貓和狗皮膚及軟組織感染 •，及由產鹼菌屬、擬桿菌屬菌株、梭菌屬菌株、腸桿菌屬 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 -14 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225066 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（12 ) 菌株、真桿菌屬、消化鏈球菌屬、Porphyromonas或 Prevotella所引起的相關貓和狗牙齒或嘴感染。P. Sanford 等人在、、The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy/ 第 2 7 版（Antimicrobial Therapy，Inc.，1996 ) 提到其他細菌感染及原生動物感染與由此類感染相關疾病 ，其可依據本發明之方法施予治療或預防。 發明詳述 本發明係以發現CP — 472 ，2953種不同的多 晶型（換言之，晶型結構）爲基礎。這些多晶型具有不可 預期的物理性質，該性質簡化了該化合物單位劑量形式的 製備。 化合物的較佳多晶型是結晶無水形式。此形式具有適 度bnefnngence的針狀的單晶分離。上述圖1顯示出無水 物晶型的特性X -射線粉末繞射圖樣。 上述圖2顯示出無水物晶型的特性差式掃描熱量光譜 (DSC)。只有一個尖峰，可觀察到在約1 9 3 °C開始 反應。c P - 4 7 2，2 9 5的此形式的熔解顯微鏡學顯 露出無其他熔融物。 此形式的特別優點是缺乏吸濕性。下面圖7顯示出此 形式的特性吸濕性測量： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225066 A7 B7 五、發明說明（13 )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖7爲C P — 4 7 2，2 9 5無水物晶型的特性吸濕 性測量。使用V T I ®分析儀測量蒸氣吸收的增加。 由此數據及其他數據，已證明cp — 472 ，29 5 無水物晶型在相對溼度約8 7 %及在室溫持續7 2小時是 無吸濕性◦此未預期的性質允許藥物的低成本、易處理及 儲存，及易於將精確量的藥物倂入各種的單位劑量形式。 類似無水形式，C P - 4 7 2 ’ 2 9 5單水合物晶型 亦具有未預期無吸濕性。此形式顯露出plate or equant habit ，其可能爲板的層疊及堆聚作用。圖3顯示出此形式的特 性X -射線粉末繞射圖樣。可得到適合單晶X -射線分析 的晶體；由此分析得到的數據提供如上所市之晶體結構。 圖4顯示出CP - 47 2 ，29 5單水合物晶型的特 性D S C溫度記錄圖。D S C及熔解顯微鏡學顯露出此形 式從約7 0 °C至約7 5 °C開始失去水及轉換至假晶形式。 此假晶形式亦可藉由在真空及室溫下靜置單水合物晶型而 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 1225066 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7 __ 五、發明說明（14 ) 形成。當在非真空下時，假晶在約1 6 5 °C時熔解，然後 快速轉換至無水物晶型’如上所示，其在約1 6 5 °C時熔 解。 類似上述之無水物晶型，C P - 4 T7 2，2 9 5單水 合物晶型具有無吸濕性的優點。圖4顯示出此形式的特性 吸濕性測量。由此數據及其他數據，已證明 C P — 4 7 2，2 9 5單水合物晶型在相對溼度約8 7 % 及在室溫持續7天時是無吸濕性。此未預期的性質允許藥 物的低成本、易處理及儲存，及易於將精確量的藥物倂入 各種的單位劑量形式。 相對地，單水合物晶型失去水所形成的假晶具有吸濕 性，且當儲存在相對溼度約8 7 %及室溫時，於約4小時 內會再次吸收水合物的水。 C P - 4 7 2，2 9 5倍半水合物晶型具有不同於上 述之兩種形式的物理性質。此形式顯示出具有適度 briefringence的條型。圖5顯示出此形式的特性X -射線粉 末繞射圖樣。 不像單水合物，此形式的C P - 4 7 2 ，2 9 5在一 般處理條件下易於失去水（例如2 5 °C及相對溼度7 0 % )。圖6顯示出C P - 4 7 2，2 9 5倍半水合物晶型的 特性D S C溫度計錄圖。D S C及熔解顯微鏡學顯露出在 約3 5 °C失去水，接著結晶作用形成無水物晶型，如上所 示，其在約1 9 3 t時熔解。 揭示在本文中3種晶型組成物的每一種可能從無定型 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17 - I--1 — — — — — — —----訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225066 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7 —___ 五、發明說明（15 ) 的（即非晶體的）或不純的C p — 4 7 2，2 9 5製備。 W 0 98/56802 已揭示 CP — 47 2，295 的 製備，其倂入本文中作爲參考。 形成C P - 4 7 2，2 9 5無水物晶型的較佳方法包 括溶解無定型的化合物於乾燥的溶劑或溶劑混合物中。較 佳溶劑包括庚烷、丙酮及乙腈。亦可能使用其他溶劑如乙 醇、異丙醇及四氫咲喃，但傾向於產生無水物、單水合物 及倍半水合物產物的混合物。較佳地，加熱溶劑，無定型 化合物溶於該溶劑中直至飽和，得到的溶液冷卻至一溫度 ，在該溫度時，化合物的所有量不在溶於溶液中。晶型被 過濾分離及空氣乾燥。 無水物晶型亦可藉由擴散結晶作用（diffusion crystallization )製備。例如一或多種可溶混的溶劑（ C P - 4 7 2，2 9 5微溶於該溶劑中）加至一已溶解無 定型CP — 472，295之溶液中。 形成C P — 4 7 2，2 9 5無水物晶型的另一方法包 括化合物單水合物晶型的脫水作用。可任意地在減壓下加 熱製備之。 C P - 4 7 2，2 9 5單水合物晶型可從溶劑或溶劑 混合物中分離出，該溶劑混合物包含一些水，較佳從約 0 . 0 5至約1 5體積百分比的水，更佳是從約1至約 1 0體積百分比的水。除了乙酸乙酯外，此形式的分離作 用似乎不被溶劑的極性所影響。分離單水合物的較佳方法 包括加熱溶劑混合物（例如乙醇/ 1 〇 %水或異丙醚/ 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225066 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（16) %水），溶解無定型的C P - 4 7 2，2 9 5於混合物中 ，以達到飽和作用或近飽和作用，然後冷卻混合物至一溫 度，在該溫度時，化合物的所有量不在溶於溶液混合物中 。晶型被過濾分離及空氣乾燥。 C P — 4 7 2，2 9 5倍半水合物晶型亦可使用習知 結晶方法從濕溶劑中分離出來。然而，較佳地，該晶型藉 由溶解無定型C P — 4 7 2，2 9 5於已受熱乙酸乙酯中 ，該乙酸乙酯含有從約1至約1 0體積百分比的水，更佳 爲從約2至約6體積百分比的水，及冷卻得到的混合物至 一溫度，在該溫度時，化合物的所有量不在溶於溶液混合 物中。晶型被過濾分離。 製劑配方及治療方法 本發明化合物（即C P - 4 7 2 ，2 9 5無水物晶型 、CP - 472，295單水合物晶型及 C P — 4 7 2 ，2 9 5倍半水合物晶型；在下文中亦稱爲 ''活性化合物〃）可藉由下面方式投予：經口、直腸、非 腸胃（即靜脈內、肌肉內）、經皮、頰、鼻、舌下腺及皮 下途徑。 通常，活性化合物大部份以單位劑量範圍從約0 . 2 mg/k g/天至約2 0 Omg/k g/天，以單一劑量 或分數次劑量（即一天從1至4次劑量）方式投予，雖然 變化將視欲治療之試驗對象的種類、體重及狀況及選用的 投予途徑而定。單位劑量水平的較佳範圍爲約1 m g / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ ) 9 _ I-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225066 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（17) k g/天至約1 〇 〇mg/k g /天，且大環內酯抗生素 的的最佳範圍爲約2 m g / k g /天至約5 0 m g / k g /天。雖然變化將視欲治療之種類（例如承受細菌及原生 動物感染的人類）及其對大環內酯抗生素的個別反應而定 ，及視選用的製劑配方種類及投予間隔及時間而定。在一 些案例中，低於上述較低量範圍的劑量水準可能更適當， 然而在其他例子中，較大劑量在不引起任何傷害的副作用 下仍然可以使用，但是此較大劑量首先分爲若干小劑予以 整曰投藥。 活性化合物可單獨或結合醫藥上可接受的載劑或稀釋 劑以先前指示之途徑投予。此投予可以單劑或多劑實施。 活性化合物可以用寬廣多樣的不同劑量形式投予，換言之 ，它們可以與不同的醫藥上可接受的惰性載劑，以藥片、 膠囊、錠劑、喉片、硬糖、粉末、噴液、膏狀物、藥膏、 栓劑、糊狀物、凝膠、軟糖、乳液、軟膏、水性懸浮液、 可注射液、酏劑、含藥糖漿及等等之形式結合。此載劑包 括固體稀釋劑或塡充物、無菌水性媒介及不同的無毒有機 溶劑等等。再者，口服醫藥組成物可以適當地變甜與/或 變香。通常，活性化合物以濃度範圍從約5 · 0重量％至 約7 0重量％存在於此劑量形式中。 就口服投予而言，含有不同賦形劑（例如微晶狀的纖 維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣及氨基乙酸）的藥片 可以與不同的崩解劑（例如澱粉（及較佳爲玉米、馬鈴薯 或木薯澱粉））、藻膠酸及某種錯合矽酸鹽，及粒狀粘結 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） I--11----- - -------訂----！！ ·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225066 A7 B7 五、發明說明（18 ) 劑（例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、動物膠及阿拉伯膠）一 起使用。潤滑劑、介面活性劑及潤滑劑（例如硬脂酸鎂、 十二院基硫酸鈉及滑石）對於製備藥片的目的是非常有用 的。一類似形式之固體組成物亦可充當動物膠膠囊中的塡 充物；較佳塡充物包括乳糖或牛奶糖和較高分子量的聚乙 二醇。當水性懸浮液及/或酏劑欲用於口服投予時，活性 化合物可以與不同的甜味劑或香味劑、色素或染料，及， 若想要，乳化劑及/或懸浮劑，一起與稀釋劑如水、乙醇 、丙二醇、甘油及其不同的組合物，相結合。 除了敘述上面一般單位劑量形式之外，本發明化合物 可能藉由下面方式投予：針對一想要的時段，具有以一受 要求的速率釋出活性化合物以維持固定的藥理活性的能力 的受控制釋出手段及/或輸送裝置。針對長時間及與習知 非受控制的製劑相比時，此單位劑量形式，在一預先預定 的時間內，提供藥物至體內，及因此維持在治療範圍內的 藥物水平。U.S.Patent Nos 3，847，770; 3，916，899; ;3，536，809; 3，598，123;3，630，200; 4，〇〇8，719;4，687，610; 4，769，027;5，674，533; 5，059，595;5，591，767; 5，120，548;5，073，543; 5 ’ 639 ，47 6 ; 5，354，566 ;揭示適合的 受控制釋出藥學組成物及輸送裝置，其可能被改造以適合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 21 I-------------------訂---------線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225066 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（19 ) 本發明活性化合物的投予；且 USP 5，733，566倂入本文作爲參考。例如， 活性化合物可能與一類的生物可降解的聚合物組合，該聚 合物用於控制藥物的釋出，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚 乳酸及聚乙醇酸的共聚物、聚ε己內酮、聚羥基丁酸、聚 原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰丙烯酸酯及水凝膠的 交聯或amphipathic炭段共聚物。 對於非腸胃投予，不論是在芝麻油或花生油或在水性 丙二醇中的活性化合物溶液可被使用。若需要水性溶液可 能適當地緩衝，且首先對液態稀釋液實施等滲壓。這些水 溶液適合靜脈內注射的目的。油性溶液適合關節內、肌肉 內及皮下注射目的。所有這些溶液的製備是在無菌條件下 藉由熟悉此技藝者已知的標準醫藥技術輕易完成。 本發明活性化合物亦可能局部地投予。此可能經由膏 狀物、膠狀物、凝膠、軟糖、貼片、藥膏及此類者，配合 標準醫藥實務進行。活性化合物可能進一步以動物飼料或 口服地（充當灌藥組成物）投予。 活性化合物亦可以用微脂粒傳送系統投予，該系統如 小單薄片囊、大單薄片囊及多層薄片囊。微脂粒可由種種 的磷脂（如膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯氯）形成。 活性化合物亦可以與充當標的藥物載劑的可溶性聚合 物偶合。此聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚合 物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺苯基、聚羥基乙基門冬醯胺-酚，或經十六烷醯殘基取代的聚乙烯化氧-聚離氨基酸。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -22- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225066 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) 實例是提供本發明組成物的額外新穎及非限制的觀念 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 實例1 : c P — 4 7 2，2 9 5無水物晶型的製備 依據W 0 9 8 / 5 6 8 0 2方法製備的約2 0毫克 無定型的C P — 4 7 2，2 9 5置於預先劃記號的1小瓶 子中。使用二乙醚、乙腈、丙酮、甲基異丁基酮（ Μ I B K )、特丁基甲基醚（Μ T B E )及來進行結晶作 用。 在每一瓶子中的無定型化合物藉由加入少量已加熱的 溶劑成爲溶液。瓶子靜置冷却至室溫；及在丙酮、乙腈及 Μ I Β Κ系統中觀察到晶體（白色針狀）的形成。 使用擴散結晶作用亦得到晶體，其中二乙醚爲熔融溶 劑、及乙酸乙酯、乙醇、乙腈、正丙醇及Μ I Β Κ爲基底 溶劑。在乙醇/二乙醚系統中觀察到晶體成長。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 : C Ρ - 4 7 2，2 9 5單水合物晶型的製備 搖晃二乙醚/水形成水飽和的二乙醚溶液（0 · 9 % 水，體積）。水層被移除，有機層被過濾，提供一澄淸溶 液，加入C Ρ - 4 7 2，2 9 5直至飽和。維持室溫，約 1分鐘內的於溶液中沈澱出單水合物晶型。 單水合物晶型亦藉由溶解無定型 CP — 47 2，2 9 5 於2毫升的水飽和MTBE中直至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23- 1225066 A7 ______Β7_____ 五、發明說明（27 ) 上面三維結構顯示出精確晶體結構的標繪圖。 在此分析中無法測定絕對構型，因爲在結構中無 ''重 原子〃存在。 實例4 : CrVstalline CP-472,295倍半水合物的製備 在室溫下，CP — 472 ’ 295 (〇· 3克）溶於 1毫升乙酸乙酯中。0 · 4毫升水加至澄淸的溶液中。溶 液攪拌隔夜，在此期間倍半水合物以沉澱方式形成。過濾 移除沉澱物。 本發明並非限於實例及上面詳述’且其範圔進一步由 申請專利範圍所定義。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30 - 1225066 A7 - 五、發明説明（1) 發明領域_ ‘修正 年 本發明係關於大環內酯抗生素之新穎晶型、包含彼之 藥學組成物，及其製備方法及使用方法。 發明背景 在此稱爲CP-472,295的大環內酯的結構如式1 :

式1 CP-472,295具有抗生素性質，及有用於治療，例如， 細菌及原生動物的感染。如同所有藥劑，CP-472,295的安 全性及有效使用視熟悉此項技藝者正確投予精確數量的能 力而定。 單位劑量形式的製備有助於藥劑精確數量正確地輸送 。然而’眾所製備週知單位劑量形式的容易性視一些因素 而定，該因素爲，但不限制爲，藥劑的溶解度、同質性、 吸濕性及流動特性。通常，若爲晶型而非無定型時，這些 性質會被改善，可產生藥劑的形式。因此，存在著 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225066 2、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ CP-472,295晶型良好特性的需求。對CP-472,295無吸濕性 形式有一特別需求。—η G抑年"叫 發明摘述 本發明係關於c Ρ — 4 7 2，2 9 5晶型、包括這些 晶型的藥學組成物及其製備方法及使用方法。 因此，本發明地依據體力包括式1化合物的晶型。 式1化合物的較佳晶型爲無水形式。 式1化合物的較佳晶型有X -射線粉末繞射圖樣，該圖樣 顯示 2(在約 6.0，8.6，9.7，15.4， 15.9，17.5，18.2，18. 7，及 21 的特 性尖峰。式1化合物的特佳晶型的X -射線粉末繞射圖樣

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1225066 Μ __ _ Β7 五、發明説明（2j 飽和，然後倒出溶液而形成。在室溫下倒出的溶液約1 5 分鐘後發生化合物的沈澱p--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例3: CP- 472，2 9_ 5單水合物晶型的單晶結構 測量使用實例2方法（二乙醚）得到的代表性晶體及 在Siemeus R3RA/2繞射儀收集1 A數據組。從X_ray Crystallography, Vol. IV, pp. 55,99,149, ( Birmingham · Kynoch Press, 1 974 )的國際表中減少原子繞射因子。藉由 SHELXTL 系統。See, Sheldrick, G· M. SHELXTL，User Manual，Nicolet Instrument Co·，1981 簡化所有結晶學的計算 。在室溫下收集所有繞射數據。 藉由直接方法得到的試驗結構慣例也檢查。差示圖顯 示出結晶水。計算任何可能的氫位置。藉由示差傅立葉技 術定位甲基氫及在氮及氧上的氫。氫參數加主結構因子計 算，但未被檢查，在最小平方mfinement的最後循環中所計 算的位移皆小於其相對應標準誤差的0 · 1 ，且最後R J旨 數爲6 · 2 9%。最後不差傅立葉顯示出無漏掉或誤置的 電子密度。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上面表1提供晶體的詳細資料。表2·提供由數據中_ 定的所選擇的原子坐標及各向同性的熱參數。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） · 24 - 1225066 A7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子0(1) C(2) C(3) C(4) C(5) C(6) C(7) C(8) C(9) C(10) N(ll) C(12) C(13) C(14) C(15) 0(16) C(17) 0(18) C(19)0(20) C(21) CP-472,295單水合物的原子坐標(xi〇)及各向同性的熱參數ax1〇3) _U_ 54(1) 48(1) 5018(3) 6028(4) 6207(4) 7653(3) 7779(4) 9169(4) 9473(4) 8867(4) 9018(4) 7862(4) 7626(4) 6355(4) 6206(4) 4850(4) 4855(4) 6722(3) 5690(4) 8252(3) 8710(4) 9792(3) 10918(4) χ 5945 5657(3) 4909(3) 4785(3) 4493(3) 4552(3) 5214(3) 5119(3) 5840(3) 6306(3) 6592(3) 6834(3) 6810(3) 6951(3) 6702(3) 5972(3) 4443(3) 4328(3) 4657(3) 5060(2) 4662(3) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7383(2) 7336(3) 7462(3) 7299(3) 6693(3) 6488(3) 6143(3) 5533(3) 5153(3) 5163(3) 5752(3) 5878(3) 6530(3) 6783(3) 7412(3) 7961(2) 7941(3) 7703(2) 8205(3) 8098(2) 7972(3) -25 38(1) 37(1) 38(1) 40(1) 43(1) 53(1) 56(1) 65(1) 58(1) 62(1) 56(1) 65(1) 57(1) 72(1) 51(1) 35(1) 40(1) 50(1) 50(1) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 ,ιτ 1225066 ^本vf __ ____ !-」 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2L、發明説明（^ — CP-472,295單水合物的原子坐標(xl0)及各向同性的熱參數(A;d 03) 原子 X y z U C(22) 11306(4) 4210(3) 8482(3) 52(1) C(23) 10160(4) 3726(3) 8628(3) 54(1) C(24) 8940(4) 4147(3) 8677(3) 44(1) C(25) 11894(4) 5207(3) 7790(3) 63(1) 0(26) 12354(3) 3795(3) 8296(2) 68(1) C(26A) 1 1 874(4) 4605(3) 8987(3) 77(1) N(26B) 11031(4) 5067(3) 9292(3) 83(1) C(26C) 11775(4) 5397(3) 9731(3) 141(1) C(26D) 1 1128(4) 5662(3) 10254(3) 139(1) C(26E) 10157(4) 5184(3) 10518(3) 111(1) C(27) 10373(4) 3322(3) 9184(3) 7 6(1) 0(28) 10149(3) 3265(2) 8140(2) 54(1) C(28A) 9134(4) 2782(3) 8089(3) 75(1) C(29) 7248(4) 3748(3) 6662(3) 49(1) 0(30) 9525(3) 3988(3) 6110(2) 46(1) C(31) 10221(4) 3448(3) 6344(3) 47(1) 0(32) 11465(3) 3717(2) 6464(2) 43(1) C(33) 12290(4) 3201(3) 6706(3) 46(1) C(34) 12517(4) 2638(3) 6246(3) 55(1) C(35) 11236(4) 2339(3) 6062(3) 42(1) C(36) 10313(4) 2892(3) 5889(3) 51(1) C(37) 13499(4) 3556(3) 6870(3) 59(1) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1225066 A7 B7 五、發明説明（2t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CP-472,295單水合物的原子坐標（xlO)各向同性的熱參數（Axi 03) _；_ 原子 X y z U N(38) 11254(4) 1800(3) 5606(3) 60(1) C(39) 11779(4) 1156(3) 5816(3) 78(1) C(40) 11874(4) 2009(3) 5072(3) 79(1) 0(41) 9105(3) 2605(3) 5813(3) 77(1) C(42) .10909(4) 5304(3) 6094(3) 66(1) C(43) 9284(4) 5634(3) 4531(3) 68(1) C(45) 6057(4) 7527(3) 5597(3) 74(1) 0(46) 7068(3) 7282(3) 6783(2) 68(1) 0(47) 4657(4) 7681(2) 6786(3) 80(1) C(48) 3797(4) 6626(3) 6434(3) 69(1) C(49) 3668(4) 6856(3) 7762(3) 69(1) 0(51) 8999(3) 5783(2) 6477(2) 54(1) C(52) 3794(4) 6731(3) 8391(3) 85(1) 0(1 W) 8868(4) 6632(3) 7432(2) 83(1) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1225066 i!#丨 Μ 正充

% Η %

7 7 A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2f 表3提供由單晶數據測得之所選擇的鏈長。 ____表 3 __ CP-472,295單水合物的鏈長 0(1)-C(2) 1.340(6) 0(1)-C(15) 1.480(6) C(2)-C(3) 1.517(8) C(2)-0(16) 1.217(7) C(3)-C(4) 1.591(6) C(3)-C(17) 1.533(8) C(4)-C(5) 1.522(8) C(4)-〇（18) 1.438(7) C(5)-C(6) 1.547(6) C(5)-C(29) 1.552(8) C(6)-C(7) 1.549(8) C(6)-C(30) 1.450(7) C(7)-C(8) 1.554(8) C(7)-C(42) 1.530(6) C ⑺-0(51) 1.438(7) C(8)，C(9) 1.532(9) C(9)-C(10) 1.519(7) C(9)-C(43) 1.525(9) C(10)-N(l 1) 1.499(9) N(11)-C(12) 1.450(6) C(12)-C(13) 1.523(9) C(12)-C(45) 1.529(9) C(13)-C(14) 1.571(7) C(13)-0(46) 1.418(7) C(14)-C(15) 1.539(10) C(14)-〇（4 7) 1.431(8) C(14)-C(48) 1.513(8) C(15)-C(49) 1.524(7) 〇（18)-C(19) 1.413(7) C(19)-〇（20) 1.40.5(6) C(19)-C(24) 1.498(8) O(20)-C(21) 1.446(6) C(21)-C(22) 1.528(9) C(21)-C(25) 1.535(8) C(22)-C(23) 1.568(7) C(22)-0(26) 1.434(6) C(22)-C(26A) 1.525(9) C(23)-C(24) 1.530(7) C(23)-C(27) 1.528(9) C(23)-〇（28) 1.444(8) C(26A)-N(26B) 1.448(8) N(26B)-C(26C) 1.437(8) C(26C)-C(26D) 1.485(9) C(26D)-C(26E) 1.512(8) 0(28)-C(28A) 1.428(7) 0(30).C(31) 1.391(7) C(31)-0(32) 1.441(6) C(31)-C(36) 1.512(9) 〇（32)-C(33) 1.441(7) C(33)-C(34) 1.547(9) C(33)-C(37) 1.499(7) C(34)-C(35) 1.532(6) C(35)-C(36) 1.503(7) C(35)-C(38) 1.489(8) C(36)-0(41) 1.403(6) C(38)-C(39) 1.450(8) C(38)-C(40) 1.461(8) C(49)-C(52) 1.486(10) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -28- 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1225066 A7 B7 修正本f 補充 五、發明評提： 由單晶數據測得之所選擇的鍵角 表4 CP-472,295單水合物的鏈角 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C(2)-0(l)-C(15) 119.1(4) 0(3)-C(2)-O(16) 122.7(5) C(2)>C(3)-C(4) 109.2(4) C(4)-C(3)-C(17) 115.2(4) C(3)-C(4)-0(18) 111.1(4) C(4)-C(5)-C(6) 109.9(4) C(6)-C(5)-C(29) 113.3(4) C(5)-C(6)-O(30) 112.3(4) C(6)-C(7)-C(8) 1 1 1.7(4) C(8)-C(7)-C(42) 110.1(5) C(8)-C(7)-0(51) 1 11.3(4) C(7)-C(8)-C(9) 117.8(5) C(8)-C(9)-C(43) 110.7(5) C(9)-C(10)-N(l 1) 1 11.6(5) N(1 1)-C(12)-C(13) 106.6(4) C(1 3)-C(12)-C(45) 115.4(5) C(12)-C(13)-0(46) 109.1(5) C(13)-C(14)-C(15) 107.3(4) C(15)-C(14)-C(47) 107.8(5) C(15)-C(14)-C(48) 112.3(5) 0(1)-C(15)-C(14) 105.6(5) 0(14)-C(15)-C(49) 116.3(4) 〇（18)-C(19)-O(20) 1 12.6(5) O(20)-C(19)-C(24) 111.4(4) O(20)-C(21)-C(22) 111.8(5) C(22)-C(21)-C(25) 1 15.3(4) C(21)-C(22)-0(26) 107.3(5) C(21)-C(22)-C(26A) 114.4(5) 0(26)-C(22)-C(26A) 102.1(4) C(22)-C(23)-C(27) 112.2(4) C(22)-C(23)-0(28) 101.9(4) C(27)-C(23)-0(28) 110.4(5) C(22)-(C26A)-N(26B) 1 16.5(4) N(26B)-C(26C)-C(26D) 118.8(4) C(23)-0(28)C(28A) 1 18.5(4) O(30)-C(31)-O(32) 106.5(4) 〇（32)-C(31)-C(36) 109.6(4) 0(32)-C(33)-C(34) 108.3(5) C(34)-C(33)-C(37) 111.6(4) C(34)_C(35)-C(36) 112.2(5) C(36)-C(35)-N(38) 108.7(5) C(31)-C(36)-0(41) 108.2(4) C(35)*N(38)-C(39) 111.8(5) C(39)-N(38)-C(40) 1 10.7(5) (1)-C(2)-C(3) 112.4(4) C(3)-C(2)0(16) 124.8(5) C(2)-C(3)-C(17) 109.1(5) C(3)-C(4)-C(5) 111.2(4) C(5)-C(4)-0(18) 109.7(4) C(4)-C(5)-C(29) 110.9(5) C(5)-C(6)-C(7) 114.6(4) C(7)-C(6)-O(30) 1 05.0(5) C(6)-C(7)-C(42) 1 09.7 (4) C(6)-C(7)-0(51) 106.6(4) C(42)-C(7)-0(51) 107.3(4) C(8)-C(9)-C(10) 113.0(4) C(10)-C(9)-C(43) 108.5(5) C(10)-N(l1)-C(12) 117.3(5) N(11)-C(12)>C(45) 112.9(5) C(12)-C(13)-C(14) 117.4(4) C(14)-C(13)-0(46) 108.5(5) C(13)-C(14)-0(47) 107.7(4) C(13)-C(14)-C(48) 113.4(5) 0(47)-C(14)-C(48) 108.1(4) 0(1)-C(15)-C(49) 108.3(4) C(4)-0(18)-(C19) 1 14.3(4) 0(18)-C(19)-C(24) 1 11.2(5) C(19)-O(20)-C(21) 114.0(4) C(20)-C(21)-C(25) 103.9(4) C(21)-C(22)-C(23) 107.7(4) C(23)-C(22)-0(26) 1 08.9(5) C(23)-C(22)-C(26A) 115.9(5) C(22)-C(23)-C(24) 110.2(5) C(24)-C(23)-C(27) 109.5(5) C(24)-C(23)-0(28) 1 12.5(4) C(19)-C(24)-C(23) 1 15.7(5) C(26A)-N(26B)-C(26C) 106.6(4) C(26C)-C(26D)‘C(26E) 1 15.6(6) C(6)-O(30)-C(31) 1 18.0(5) O(30)-C(31)-C(36) 107.5(5) C(31)-0(32)-C(33) 112.0(4) 0(32)-C(33)-C(37) 107.2(5) C(33)-C(34)-C(35) 108.9(4) C(34)-C(35)-N(38) 1 16.9(4) C(31)-C(36)-C(35) 111.3(5) C(35)-C(36)-0(41) 109.9(5) C(35)-N(38)-C(40) 114.5(5) C(15)-C(49)-C(52) 114.8(4) -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1225066 8 888 ABCD

Μ"

申請專利範圍 附件2A: 第89 1 09 1 75號專利申請案 I 中文申請專利範圍替換本 民國93年9月8日修正 •式1化合物的晶型： H3C、/CH, 式1 2 ·如申請專利範圔第1項之晶型，其中該晶型爲無 水、單水合物及倍半水合物之一。 3 ·如申請專利範圍第1項之晶型，其X -射線粉末 繞射圖樣顯示2 0在約6 . 0，8 · 6，9 · 7， 15·4，15·9，17·5，18·2，18.7， 及2 1的特性尖峰。 4 ·如申請專利範圍第3項之晶型，其χ —射線粉末 繞射圖樣如下 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Μ規格（21〇χ297公釐） ----------#-------訂-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225066 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

5 .如申請專利範圍第1項之晶型，其有包括在約 7 5 °C或約1 9 3 °C開始反應的差式掃描熱量光譜。 (請先閲讀背面之注意事項再 -- 本頁) 6 .如申請專利範圍第5項之晶型，其差式掃描熱量 光譜如下

7 .如申請專利範圍第1項之晶型，其在相對溼度約 8 7 %及2 5 °C儲存約7 2小時或約7天時無吸濕性。 8 .如申請專利範圍第1項之晶型，其X —射線粉末 繞射圖樣顯示2 Θ在約6 · 2，7 · 6 ，9 · 2，9 · 5 ，12.3，12.9，14.2，14.6，17.8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2- 1225066 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ，及1 9 · 5的特性尖峰。 9 .如申請專利範圍第8項之晶型，其X —射線粉末 繞射圖樣如下

1 0 .如申請專利範圍第1項之晶型，其單晶參數實 質上相同於表1所提供的參數： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -3- 1225066 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 表1 晶體參數 單位晶胞維 a = 10.557 ( 1 ) A b = 19.396 ( 1 ) A c = 23.223 ( 1 ) A a =90.00° β = 90.0° Y = :90.0° V = ：4755.2 ( 6) A 1 2 3 空間群 P2 ]2 ] 2 ] 每單位晶胞的分子 4 密度（g / C m ) 1.： 151 (請先閲讀背面之注意事項再 —裝1· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -4 - 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之晶型，其包括原子 2 位置相對於表2所載單位晶胞的原點的原子、表3所載之 3 鍵長或表4所載之鍵角： 1225066 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 表2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子坐標(xlO)及各向同性的熱參數(Αχι 03) 原子 X y z U 0(1) 5018(3) 5945 7383(2) 54(1) C(2) 6028(4) 5657(3) 7336(3) 48(1) C(3) 6207(4) 4909(3) 7462(3) 38(1) C(4) 7653(3) 4785(3) 7299(3) 37(1) C(5) 7779(4) 4493(3) 6693(3) 38(1) C(6) 9169(4) 4552(3) 6488(3) 40(1) C(7) 9473(4) 5214(3) 6143(3) 43(1) C(8) 8867(4) 5119(3) 5533(3) 53(1) C(9) 9018(4) 5840(3) 5153(3) 56(1) C(10) 7862(4) 6306(3) 5163(3) 65(1) N(ll) 7626(4) 6592(3) 5752(3) 58(1) C(12) 6355(4) 6834(3) 5878(3) 62(1) C(13) 6206(4) 6810(3) 6530(3) 56(1) C(14) 4850(4) 6951(3) 6783(3) 65(1) C(15) 4855(4) 6702(3) 7412(3) 57(1) 0(16) 6722(3) 5972(3) 7961(2) 72(1) C(17) 5690(4) 4443(3) 7941(3) 51(1) 0(18) 8252(3) 4328(3) 7703(2) 35(1.) C(19) 8710(4) 4657(3) 8205(3) 40(1) 0(20) 9792(3) 5060(2) 8098(2) 50(1) C(21) 10918(4) 4662(3) 7972(3) 50(1) (請先閲讀背面之注意事項 再 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 29<7公釐） -5- 1225066 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子坐標(X10)及各向同性的熱參數(Axi 03) 原子 X y z U C(22) 11306(4) 4210(3) 8482(3) 52(1) C(23) 10160(4) 3726(3) 8628(3) 54(1) C(24) 8940(4) 4147(3) 8677(3) 44(1) C(25) 11894(4) 5207(3) 7790(3) 63(1) 0(26) 12354(3) 3795(3) 8296(2) 68(1) C(26A) 11874(4) 4605(3) 8987(3) 77(1) N(26B) 11031(4) 5067(3) 9292(3) 83(1) C(26C) 11775(4) 5397(3) 9731(3) 141(1) C(26D) 11128(4) 5662(3) 10254(3) 139(1) C(26E) 10157(4) 5184(3) 10.518(3) 111(1) C(27) 10373(4) 3322(3) 9184(3) 76(1) 0(28) 10149(3) 3265(2) 8140(2) 54(1) C(28A) 9134(4) 2782(3) 8089(3) 75(1) C(29) 7248(4) 3748(3) 6662(3) 49(1) 0(30) 9525(3) 3988(3) 6110(2) 46(1) C(31) 10221(4) 3448(3) 6344(3) 47(1) 0(32) 11465(3) 3717(2) 6464(2) 43(1) C(33) 12290(4) 3201(3) 6706(3) 46(1) C(34) 12517(4) 2638(3) 6246(3) 55(1) C(35) 11236(4) 2339(3) 6062(3) 42(1) C(36) 10313(4) 2892(3) 5889(3) 51(1) C(37) 13499(4) 3556(3) 6870(3) 59(1) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 填寫太 、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 1225066 ABCD 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子坐標（xlO)及各向同性的熱參數（Axi 03) 原子 X y z U N(38) 11254(4) 1800(3) 5606(3) 60(1) C(39) 11779(4) 1156(3) 5816(3) 78(1) C(40) 11874(4) 2009(3) 5072(3) 79(1) 0(41) 9105(3) 2605(3) 5813(3) 77(1) C(42) 10909(4) 5304(3) 6094(3) 66(1) C(43) 9284(4) 5634(3). 4531(3) 68(1) C(45) 6057(4) 7527(3) 5597(3) 74(1) 0(46) 7068(3) 7282(3) 6783(2) 68(1) 0(47) 4657(4) 7681(2) 6786(3) 80(1) C(48) 3797(4) 6626(3) 6434(3) 69(1) C(49) 3668(4) 6856(3) 7762(3) 69(1) 0(51) 8999(3) 5783(2) 6477(2) 54(1) C(52) 3794(4) 6731(3) 8391(3) 85(1) 〇（1W) 8868(4) 6632(3) 7432(2) 83(1) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、IT. 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1225066 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 表3 鍵長 0(1)-C(2) 1.340(6) 〇(l)-C(15) 1.480(6) C(2)-C(3) 1.517(8) C(2)-〇（16) 1.217(7) C(3)-C(4) 1.591(6) C(3)-C(17) 1.533(8) C(4)-C(5) 1.522(8) C(4)-0(18) 1.438(7) C(5)-C(6) 1.547(6) C(5)-C(29) 1.552(8) C(6)-C(7) 1.549(8) C(6)^C(30) 1.450(7) C(7)-C(8) 1.554(8) C(7)-C(42) 1.530(6) C ⑺-0(51) 1.438(7) C(8)-C(9) 1.532(9) C(9)-C(10) 1.519(7) C(9)-C(43) 1.525(9) C(10)-N(l 1) 1.499(9) N(1 1)-C(12) 1.450(6) C(12)-C(13) 1.523(9) C(12)-C(45) 1.529(9) C(13)-C(14) 1.571(7) C(13)-0(46) 1.418(7) C(14)-C(15) 1.539(10) C(14)-〇（47) 1.431(8) C(14)-C(48) 1.513(8) C(15)-C(49) 1.524(7) 〇（18)-C(19) 1.413(7) C(19)-〇（20) 1.405(6) C(19)-C(24) 1.498(8) 〇（20)-C(21) 1.446(6) C(21)-C(22) 1.528(9) C(21)-C(25) 1.535(8) C(22)-C(23) 1.568(7) C(22)-0(26) 1.434(6) C(22)-C(26A) 1.525(9) C(23)-C(24) 1.530(7) C(23)-C(27) 1.528(9) C(23)-〇（28) 1.444(8) C(26A)-N(26B) 1.448(8) N(26B)-C(.26C) 1.437(8) C(26C)-C(26D) 1.485(9) C(26D)-C(26E) 1.512(8) 〇（28)-C(28A) 1.428(7) 〇（30)-C(31) 1.391(7) C(31)-0(32) 1.441(6) C(31)-C(36) 1.512(9) 〇(32)-C(33) 1.441(7) C(33)-C(34) 1.547(9) C(33)-C(37) 1.499(7) C(34)-C(35) 1.532(6) C(35)-C(36) 1.503(7) C(35)-C(38) 1.489(8) C(36)-0(41) 1.403(6) C(38)-C(39) 1.450(8) C(38)-C(40) 1.461(8) C(49)-C(52) 1.486(10) (請先閲讀背面之注 意事項再本頁 -裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -8- 1225066 ABCD 、申請專利範圍_ 表4 — ~~~ 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C(2)-0(l)-C(15) 0(3)-C(2)-O(16) C(2)-C(3)-C(4) C(4)-C(3)-C(17) C(3)-C(4)-0(18) C(4)-C(5)-C(6) C(6)-C(5)-C(29) C(5)-C(6)-O(30) C(6)-C(7)-C(8) C(8)-C(7)-C(42) C(8)-C(7)-0(51) C(7)-C(8)-C(9) C(8)-C(9)-C(43) C(9)-C(10)-N(l 1) N(1 1)-C(12)-C(13) C(13)-C(12)-C(45) C(12)-C(13)-0(46) C(13)-C(14)-C(15) C(15)-C(14)-C(47) C(15)-C(14).C(48) 0(1)-C(15)-C(14) 〇U4)-C(15)-C(49) 0(1 8)-C(l 9)-0(20) O(20)-C(19)-C(24) 〇（20)-C(21)-C(22) C(22)-C(21)-C(25) C(21)-C(22)-0(26) C(21)-C(22)-C(26A) 0(26)-C(22)-C(26A) C(22)-C(23)-C(27) C(22)-C(23)-0(28) C(27)-C(23)-0(28) C(22)-(C26A)-N(26B) N(26B)-C(26C)-C(26D) C(23)-0(28)C(28A) 〇（30)-C(31)-〇（32) 0(32)-C(31)-C(36) 0(32)-C(33)-C(34) C(34)-C(33)-C(37) C(34)-C(35)-C(36) C(36)-C(35)-N(38) C(31)-C(36)-0(41) C(35)-N(38)-C(39) C(39)-N(38)-C(40) 1iy·1(4) 122.7(5) 109.2(4) 115.2(4) 111.1(4) 109.9(4) 113.3(4) 112.3(4) 111.7(4) 110.1(5) 111.3(4) 117.8(5) 110.7(5) 111.6(5) 106.6(4) 115.4(5) 109.1(5) 107.3(4) 107.8(5) 112.3(5) 105.6(5) 116.3(4) 112.6(5) 11 1.4(4) 111.8(5) 115.3(4) 107.3(5) 114.4(5) 102.1(4) 112.2(4) 101.9(4) 110.4(5) 116.5(4) 118.8(4) 118.5(4) 106.5(4) 109.6(4) 108.3(5) 111.6(4) 112.2(5) 108.7(5) 108.2(4) 111.8(5) 110.7(5) (1)-C(2)-C(3) 112.4(4) C(3)-C(2)0(16) 124.8(5) C(2)-C(3)-C(17) 109.1(5) C(3)-C(4)-C(5) 1 11.2(4) C(5)-C(4)-0(18) 109.7(4) C(4)-C(5)-C(29) 110.9(5) C(5)-C(6)-C(7) 114.6(4) C(7)-C(6)-O(30) 105.0(5) C(6)-C(7)-C(42) 109.7(4) C(6)-C(7)-0(51) 106.6(4) C(42)-C(7)-0(51) 107.3(4) C(8)-C(9)-C(10) 113.0(4) C(10)-C(9)-C(43) 108.5(5) C(10)-N(l1)-C(12) 117.3(5) N(11)-C(12)-C(45) 112.9(5) C(12) - C(13)-C(14 ) 117.4(4) C(14)-C(13)-0(46) 108.5(5) C(13)-C(14)-0(47) 107.7(4) C(13)-C(14)-C(48) 113.4(5) 〇（47)-C(14)-C(48) 108.1(4) 〇（1)-C(15)-C(49) 108.3(4) C(4)-0(18)-(C19) 1 14.3(4) 0(18)-C(19)-C(24) 111.2(5) C(19)-O(20)*C(21) 114.0(4) C(20)-C(21)-C(25) 103.9(4) C(21)-C(22)-C(23) 107.7(4) C(23)-C(22)-0(26) 1 0 8.9(5) C(23)-C(22)-C(26A) 115.9(5) C(22)-C(23)-C(24) 110.2(5) C(24)-C(23)-C(27) 109.5(5) C(24)-C(23)-0(28) 112.5(4) C(19)-C(24)-C(23) 115.7(5) C(26A)-N(26B)-C(26C) 106.6(4) C(26C)-C(26D)-C(26E) 115.6(6) C(6)-O(30)^C(31) 118.0(5) O(30)-C(31)-C(36) 107.5(5) C(31)-0(32)-C(33) 112.0(4) 0(32)-C(33)-C(37) 107.2(5) C(33)-C(34)-C(35) 108.9(4) C(34)-C(35)-N(38) 116.9(4) C(31)-C(36)-C(35) 111.3(5) C(35)-C(36)-0(41) 109.9(5) C(35)-N(38)-C(40) 114.5(5) C(15)-C(49)-C(52) 114.8(4) (請先閱讀背面之注意事項再3本頁) —裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1225066 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之晶型，其單晶結構 如下

(請先閲讀背面之注意事項再 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之晶型，其差式掃描 熱量光譜如下 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1225066 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

1 4 .如申請專利範圍第1項之晶型，其X —射線粉 末繞射圖樣顯示2 (9在約5 · 2，7 · 4，1 1 · 2， 11.7，12.3，12.9，14.9，15.4, 1 6 . 7及1 7 · 9的特性尖峰。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之晶型，其X -射線 粉末繞射圖樣如下 11ODO.

1 6 ·如申請專利範圍第1項之晶型，其有包括在約 1 0 1 °c開始反應的差式掃描熱量光譜。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之晶型，其差式掃描 熱量光譜如下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再Θ本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 1225066 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8

1 8 · —種用於治療細菌感染或原生動物感染之醫藥 組成物’其包括如申請專利範圍第1項式1化合物的晶型 及藥學上可接受的載劑。 1 9 ·如申請專利範圍第1 8項之醫藥組成物，其中 該晶型爲無水、單水合物及倍半水合物之一。 2 〇 ·如申請專利範圍第1 8項之醫藥組成物，其中 藥學組成物適於口服、直腸 '腸胃外（靜脈內、肌肉內） 、經皮、頰、鼻、舌下或皮下投予。 2 1 · —種製備如申請專利範圍第1項式1化合物的 無水晶型的方法，其包括： 抑或 加熱溶解一數量的式1化合物於選自丙酮、乙腈、甲 基異丁基酮及其混合物之無水溶劑中； 冷卻所成溶液至可形成該無水晶型的溫度；及 分離出所形成的該無水晶型； 或者 溶解一數量的式1化合物於乙醇中； (請先閲讀背面之注意事項再Θ本頁) —裝· ▼^一束 、tT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 - 1225066 A8 B8 C8 ____ D8 六、申請專利範圍 於所成溶液中加入作爲擴散溶劑（dlffusing s〇lvent )的乙醚；及 分離出所形成的該無水晶型。 2 2 · —種製備如申請專利範圍第1項式丨化合物 的單水合物晶型的方法，其包括 加熱溶解一數量的如申請專利範圍第1項式1化合 物於選自乙醚、第三丁基甲基醚及其混合物之含水溶劑中 冷卻所成溶液至可形成該單水合物晶型的溫度；及 分離出所成的該單水合物晶型。 2 3· —種製備如申請專利範圍第1項式1化合物 的倍半水合物晶型的方法，其包括 加熱溶解一數量的如申請專利範圍第1項式1化合 物於含水的乙酸乙酯中； 冷卻所成溶液至可形成該倍半水合物晶型的溫度；及 分離出所形成的該倍半水合物晶型。 2 4 ·如申請專利範圍第1項式丨化合物的晶形，其 請 先 閱 面 之 注 意

訂 •f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第 圍 範 利 專 請 申 如。 由者 係 得 製 所 法 方 的 項 - 任 中 項 3 2 至 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -13-