TWI225051B

TWI225051B - Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives

Info

Publication number: TWI225051B
Application number: TW089116994A
Authority: TW
Inventors: Shizuyoshi Fujimori; Koji Murakami; Masaki Tsunoda
Original assignee: Kyorin Seiyaku Kk
Priority date: 1999-08-23
Filing date: 2000-08-22
Publication date: 2004-12-11
Also published as: KR20020022811A; EP1207156B1; DE60020246T2; CA2382581C; DE60020246D1; CN1382131A; AU6594600A; HUP0202893A2; EP1207156A4; CA2382581A1; CN1152025C; US6545026B1; AU778723B2; HUP0202893A3; WO2001014350A1; EP1207156A1; ATE295841T1

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225051 A7 B7___ 五、發明說明（）技術領域本發明係關於作爲屬於核內受體之過氧化物酵素體增殖藥性化受體（簡稱PPAR)激動劑，尤其人PPAR激動劑而對糖尿病及高脂血症等代謝性疾病之預防及/或治療有效之取代苄基噻唑啶-2，4 -二酮衍生物及其加成鹽，其製法及其醫藥組成物。背景技術過氧化物酵素體增殖藥活性化受體（PPAR )爲如同類固醇受體、類卵磷脂受體或類腺苷受體等一樣屬於核內受體超族之配基依存性轉錄因子，至今有組織分布不同之三種異構型（α型，β型（或5)型，r型）在人及種種動物鑑定（proc. Natl. Acad. Sci·，1 992，89，46 5 3 )。其中 PPARa分布於脂肪酸異化能力高之肝臟或腎臟等，尤其在肝臟呈高發現 (Endocrinology, 1 9 9 5，137，3 5 4 )，與脂肪酸之代謝及細胞內輸送相關之基因（如醯基CoA合成酵素，脂肪酸結合蛋白質及脂蛋白脂肪酵素），及與膽固醇及中性脂質之代謝相關之脫輔基脂蛋白（AI，All，CIII)基因之表現予以正或負控制。PPAR β以神經細胞爲中心普遍發現在活體內各組織。目前PPRAP之生理意義仍未明。PPRA r在脂肪細胞高度發現，與脂肪細胞之分化相關（J . L i p i d . R e s .，1 9 9 6，3 7， 907 )。如此PPAR之各異構型在特定之臟器或組織呈特異機能。又PPARa之擊暈小白鼠隨加齢而呈高中性脂肪血症，變本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------,----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225051 A7 ___B7 五、發明說明（）成以白色脂肪細胞之增加爲主之肥胖（J · Biol · Chem.， 1 99 8，2 7 3，29 5 7 7 ),強列暗示PPARa之活性化與血中脂質（膽固醇及中性脂質）之下降作用之關連性。他方面，從來高脂血症治療藥泛用纖維素酯系藥劑及史達丁系藥劑。但纖維素酯系藥劑之降膽固醇作用弱，史達丁系藥劑則降游離脂肪酸或三甘油酯之作用弱。且纖維素酯系藥劑有腸胃障礙、發疹、頭痛、肝功能障礙、腎功能障礙及膽結石等種種副作用之報告，纖維素酯系藥劑有廣泛藥理作用爲其可能原因。又爲對II型糖尿病（非胰島素依存性糖尿病）之治療藥，且有降血糖作用及高胰島素血症改善作用等之一系列塞唑啶-2，4 -二酮衍生物如多羅克力達宗、匹歐克力達宗、羅吉克力達宗之主要細胞內標的蛋白質爲PPAR τ，而這些藥理會增大 PPAR r之轉錄活性化（Endocrinology， 1 996, 137,4189， Cell. ，1995,83,803， Cell. ，1995,83,813，）。故會增大PPAR r之轉錄活性化之PPAR r活性化劑（激動劑 )作爲降血糖藥極重要。如此考慮PPAR轉錄因子對脂肪細胞之機能及有關糖代謝和脂質代謝調節機構之角色，若能創製以PPAR，尤其人之 PPAR配基直接結合而使PPAR活性化之化合物，則可期待爲具有由極特異機制之降血糖作用及/或降血中脂質（膽固醇及中性脂質之雙方）作用之化合物之醫藥用途。作爲PPARa之配基具有對PPARa之親和性化合物，除花生本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ,----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225051 A7 B7 五、發明說明（）四烯酸之代謝物LTB4之外，仲介由細胞色素P- 4 5 0之氧化而產生之HETE(羥基花生四烯酸）及HEPE(羥基花生五烯酸）群之花生酸類，尤其 8-HETE，8-HEPE 等（Proc. Natl· Acad. S c i .，1 9 9 7，9 4 , 3 1 2 )。但這些內因性之不飽和脂肪酸衍生物代謝及化學上均不安定而不能供爲醫藥。又在多羅克力達宗有偶而發生對肝臟之嚴重副作用之報告，故要求開發有效而安全性高之I I型糖尿病治療藥。至於本發明取代苄基噻唑啶-2，4 -二酮衍生物之類似構造物己知特開昭5 5 - 2 26 3 6號、特開昭60 - 5 1 1 89號、特開昭61-85372號、特開昭61-286376號、特開平1-131169 、特開平2-83384、特開平5-213913號、特開平8-333355 、特開平9 - 4 8 7 7 1號、特開平9 - 1 6 9 7 4 6號、歐洲專利公開第0 4 4 1 6 0 5號、W0 - 9 2 / 0 7 8 3 9號等噻唑啶-2，4 -二酮衍生物。但這些化合物均與本發明化合物不同構造之噻唑啶-2，4 -二酮衍生物。有關PPAR α激動作用之報告之專利有WO- 9 7 / 2 5 04 2號、 W0 -97/36579號等，但這些化合物均與本發明化合物不同構造，且PPAR α之轉錄活性化作用也絕非有滿足之強度。高脂血症及糖尿病均爲動脈硬化之危險因子，從動脈硬化性疾病，尤其冠狀動脈硬化症之預防而言，臨床上殷望開發有效而安全性高之代謝性疾病治療藥。發明之揭示發明人爲創製作爲代謝性疾病治療藥有效而安全性構造本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------、------i.—^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225051

五、發明說明（）新禎之藥物，著眼於PPAR之脂質代謝及脂肪細胞之分化等特異角色，反復徹底進行硏究，結果發現如下式（1 )取代下基噻唑啶-2，4 -二酮衍生物具有PPAR轉錄活性，降血糖作用，降脂質作用，最終完成本發明。本發明爲提供一種如下式（1 )取代苄基噻唑啶-2，4 _二酮衍生物及其製藥容許鹽及其水合物：

[式中A爲卩比[I定基及環己基]。本發明之式（1)化合物之鹽爲習用者，金屬鹽，如鹼金屬 (如鈉、鉀等）之鹽、鹼土金屬（如鈣、鎂等）之鹽、鋁等藥理容許鹽。物 (1構式異之學明光發之本分 ώ口啶唑噻於基有含時有物合化環發酮本二在 4-括 2，包 .也物合混其及物構異些這在存之物構異變互種種式下如有匕匕可物 ο 內合化圍 } 範 1 之式明 ------·------ I---^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) >=01225051 A7 B7

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>-〇五、發明說明（）

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[式中A爲吡啶基及環己基]。上式（1)中xa些異構物及其混合物也包括在本發明之範圍內。本發明之式（1 )化合物可依如下方法製造（流程n 0

流程1 即式（1 )化合物可由公知（特開平8 - 3 3 3 3 5 5 )化合物（2 )與 -------- I Γ I L----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式下如造製來 \—/ 程Η1 第 /(\ 應反物合化

A i ⑶ 基己環及基啶吡爲 A 中式行施來物生衍性應反成變轉或基羧用即可之程Η 一第本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225051 A7 _ B7 五、發明說明（）〇「羧基之反應性衍生物」可爲醯氯、醯溴、酐、羰基咪唑等。用反應性衍生物時，在二噚烷、N , N -二甲基甲醯胺等溶劑中有或無鹼如NaH等鹼金屬氫化物，NaOH等鹼金屬氫氧化物，碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽或吡啶、三乙胺等有機鹼之存在下施行。若就以羧酸反應時，通常在二氯甲烷、氯仿、二噚烷' N，N -二甲基甲醯胺等溶劑中縮合劑之存在下有或無鹼及或添加劑之存在下施行。縮合劑可爲二環己基碳化二亞胺、1 - [ 3 -(二甲胺基）丙基 ]-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、氰磷酸二乙酯、二苯膦醯疊氮、羰基二咪唑等。鹼可爲如NaOH等鹼金屬氫氧化物，碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽或吡啶、三乙胺等有機鹼。添加劑可爲N-羥基苯并三唑、N-羥基二丁二醯亞胺、3,4-二氫- 3-羥基-4-氧-1，2 , 3-苯并三胼等。反應溫度爲-20〜100°C，宜約0〜50oC 。本發明之新穎化合物之劑型可爲錠、膠囊、顆粒、散、吸入劑或糖漿等來口服或以注射劑、坐劑來非口服。發明之最佳形態以下舉實施例具體說明本發明，但本發明不限於此。實施例1 N-[(2-吡啶基）甲基]-5-[(2,4-二氧噻唑啶-5-基）甲基]- 2 -甲氧基芣醯胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------*—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225051 A7 B7 五、發明說明（）混合5-[(2, 4 -二氧噻唑啶-5-基）甲基]-2 -甲氧基苯甲酸 (282mg，l.OOmmol)、2 -甲 tfttl定基胺（114mg，l.〇5mmol)、 1-[3-(二甲胺基）丙基]-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（23 0m g， 1 .20mmol)及N，N-二甲基甲醯胺（5ml)，在室溫攬拌5.5小時。放置一夜後，加水而酸化，以乙酸乙酯萃取而乾燥，從乙睛再結晶，得目的物73 . 7mg( 20%)，無色結晶。融點 196.0 〜197.(TC; 質量分析値 m/z 371(M+); 元素分析値(％) c18h17n3o4s : 計算値(％) C，58.21; H，4,61; N，11.31. 實測値(％) C，57·98; H，4·56; Ν，11·40· 實施例2〜4 仿實施例1，得如下化合物。實施例2 Ν-[(3_吡啶基）甲基]-5-[(2,4 -二氧噻唑啶-5-基）甲基卜 2 -甲氧基苄醯胺融點 225.0〜226.0°C; 質量分析値 m/z 371(M+); 元素分析値(％) C18H17N304S: 計算値（％) C，58.21; Η，4·61; N，11.31. 實測値(％) C，58.29; Η，4·57; Ν，11·44· 實施例3 Ν-[(4-吡啶基）甲基]-5-[(2,4-二氧噻唑啶-5-基）甲基]· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225051 A7 ___ B7 五、發明說明（） 2 -甲氧基苄醯胺融點 214,0〜215.0°C; 質量分析値 m/z 371(M+); 元素分析値（％) c18h17n3o4s: 計算値(％) C，58.21; Η，4·61; N，11.31· 実測値（％) C，58.08; Η，4·59; Ν，11·38· 實施例4 Ν-(環己基甲基）-5-[(2,4-二氧噻唑啶-5-基）甲基]甲氧基苄醯胺融点 181·0 〜182.0°C; 質量分析値 m/z 376(M+); 元素分析値(％) C19p24N204S·· 計算値（％) C，60,62; Η，6·43; Ν，7·44· 實測値（％) C, 60.61; Η，6·41; Ν，7·49· 生物活性試驗例1 :對過氧化物酵素體增殖藥活性化受體α及7 & 轉錄活性化試驗在含去除游離脂肪酸之牛胎兒血淸10%之Ham’s F-12培養基培養之CH0細胞，將酵母之轉錄因子之DNA結合領域與人型PPARa及τ之配基結合領域（Biochemistry, 1993, 32，5598)之融合蛋白質表現之受體質體及其通訊質體 (STRATAGENE公司）及內部標準用/3 -半乳糖苷酵素 (Promega公司）用脂胺以無血淸狀態共轉染後，將被檢化 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------i —^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225051 A7 一 B7 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物及對照化合物（PPAR r之對照藥物用多羅克力達宗及匹歐克力達宗，PPARa之對照藥物用（8S)-HETE)溶在DMSO, 用含去除游離脂肪酸之牛胎兒血淸10 %之Ham’s F-12培養基調至DMSO之最終濃度爲0 · 01%來培養。24小時後，測定 CAT活性及0 -半乳糖苷酵素活性。結果如表1，可見本發明化合物對過氧化物酵素體增殖藥活性化受體α及r有強力之轉錄活性化作用。表1 實施例轉錄活性化作用 PPARa PPARr EC50 (fiwio 1 /1) EC50 (μίΛ〇Ι/Ι) 1 0. 353 0.30 2 0. 42 0. 96 3 0. 235 0.14 4 0·30 0. 23 多羅克力達宗一 1.15 匹歐克力達宗一 0. 72 (8S)-HETE 1.30 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製產業上利用可能性如上所述，本發明之取代苄基噻唑啶· 2，4 -二酮衍生物 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225051 A7 _____B7_ 五、發明說明（）爲具有優異之PPAR轉錄活性化作用之新穎化合物。這些本發明化合物因對人PPAR之激動活性，故作爲前述降血糖藥及高脂血症治療藥有效之化合藥。 ------‘—·---------^----訂---------線 AW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐）

Claims

1225051 ————-----— 公告泰 1 ^ ........ 一—- 六、申請專利範圍補充本第891 1 6994號「取代苄基噻唑啶·2,4-二酮衍生物」專利案 (93年9月10日修正本）六申請專利範圍： 1 . 一種如下式（1 )取代苄基噻唑啶—2，4 _二酮衍生物及其製藥容許鹽，

[式中Α爲吡啶基及環己基]。 2 ·如申請專利範圍第1項之取代苄基噻唑啶—2，4 _二酮衍生物及其製樂谷許鹽，其中A爲2 _吡啶基。 3·如申請專利範圍第1項之取代苄基噻唑啶_2,〇二酮衍生物及其製藥容許鹽，其中A爲環己基。 4 . 一種降血糖用醫藥組成物，內含如下式（1 )取代苄基噻唑啶_ 2，4 - 一酮衍生物及其製藥容許鹽之至少一種以上爲有效成分：

[式中A爲吡啶基及環己基]。 5 · —種降血脂用醫藥組成物，內含如下式（丨）取代苄基

1225051 六、申請專利範圍噻唑啶-2，4 -二酮衍生物及其製藥容許鹽之至少一種以上爲有效成分： . 0Η _MeO’ v 0 hi [式中A爲吡啶基及環己基]。 6 . —種過氧化物酵素體增殖藥活性化受體激動（PPAR)用醫藥組成物，內含如下式（1)取代苄基噻唑啶-2,4-二酮衍生物及其製藥容許鹽之至少一種以上爲有效成分

[式中A爲吡啶基及環己基]。