TW592703B - NKT cell-activating agents containing alpha-glycosylceramides - Google Patents
NKT cell-activating agents containing alpha-glycosylceramides Download PDFInfo
- Publication number
- TW592703B TW592703B TW087105454A TW87105454A TW592703B TW 592703 B TW592703 B TW 592703B TW 087105454 A TW087105454 A TW 087105454A TW 87105454 A TW87105454 A TW 87105454A TW 592703 B TW592703 B TW 592703B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- cells
- compound
- scope
- formula
- patent application
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 claims description 75
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 10
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 7
- -1 α-D-galactopyranosyloxy Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims 2
- GUPXYSSGJWIURR-UHFFFAOYSA-N 3-octoxypropane-1,2-diol Chemical compound CCCCCCCCOCC(O)CO GUPXYSSGJWIURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 abstract description 4
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 73
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 1-O-(alpha-D-galactosyl)-N-hexacosanoylphytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 25
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 12
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 12
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 11
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 10
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 10
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 229920003045 dextran sodium sulfate Polymers 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 101150061954 AGL5 gene Proteins 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 4
- 101100269342 Neosartorya fumigata (strain ATCC MYA-4609 / Af293 / CBS 101355 / FGSC A1100) aglB gene Proteins 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- HOMYIYLRRDTKAA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-N-[3-hydroxy-1-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]hexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=CCCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOMYIYLRRDTKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- POQRWMRXUOPCLD-HIIAJUEOSA-N beta-D-galactosyl-N-(tetracosanoyl)sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O POQRWMRXUOPCLD-HIIAJUEOSA-N 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- DDOVBCWVTOHGCU-QMXMISKISA-N n-[(e,2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxynonadec-4-en-2-yl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DDOVBCWVTOHGCU-QMXMISKISA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUPMUGIXWNVDSN-UHFFFAOYSA-N 2-[hydroxy-(1-oxido-4-oxoquinoxalin-4-ium-2-yl)methyl]-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(O)C=2N(C3=CC=CC=C3[N+](=O)C=2)[O-])=C1 OUPMUGIXWNVDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSWCCQWDVGZMRD-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexene Chemical compound CC1CCC=CC1 FSWCCQWDVGZMRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100023678 Killer cell lectin-like receptor subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- XCHARIIIZLLEBL-UHFFFAOYSA-N Medicagenic acid 3-O-beta-D-glucoside Chemical compound C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C(O)=O)C)(C)C1=CCC2C3(C)CC(O)C4OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O XCHARIIIZLLEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000981253 Mus musculus GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- WDUMAPVMFPPSOU-UHFFFAOYSA-N octadecan-3-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)CC WDUMAPVMFPPSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSQGPBHJWXNELF-UHFFFAOYSA-N 1-aminooctadecan-3-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)CCN NSQGPBHJWXNELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 1-bromododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCBr PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 101100021489 Bacillus subtilis (strain 168) lnrJ gene Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000143940 Colias Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101100181107 Homo sapiens KLRB1 gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150033443 Klrb1a gene Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241001049988 Mycobacterium tuberculosis H37Ra Species 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002233 Myelin-Oligodendrocyte Glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108010000123 Myelin-Oligodendrocyte Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700025866 RAG-1 Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126530 T cell activator Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100169313 Viola odorata Voc2 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIGARKIIFOHVPF-CNUVFPMCSA-N beta-D-glucosyl-N-(docosanoyl)sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YIGARKIIFOHVPF-CNUVFPMCSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001549 ceramide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930184727 ginkgolide Natural products 0.000 description 1
- 150000002305 glucosylceramides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010726 hind limb paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- FRVCGRDGKAINSV-UHFFFAOYSA-L iron(2+);octadecanoate Chemical compound [Fe+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O FRVCGRDGKAINSV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N n-octadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- PHZFXMNLUFCEGZ-UHFFFAOYSA-N octadecane-3,4-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)CC PHZFXMNLUFCEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- SYZCZDCAEVUSPM-UHFFFAOYSA-M tetrahexylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCC[N+](CCCCCC)(CCCCCC)CCCCCC SYZCZDCAEVUSPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K40/00—Cellular immunotherapy
- A61K40/10—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K40/15—Natural-killer [NK] cells; Natural-killer T [NKT] cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K40/00—Cellular immunotherapy
- A61K40/20—Cellular immunotherapy characterised by the effect or the function of the cells
- A61K40/22—Immunosuppressive or immunotolerising
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K40/00—Cellular immunotherapy
- A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
- A61K40/41—Vertebrate antigens
- A61K40/416—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K40/00—Cellular immunotherapy
- A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
- A61K40/41—Vertebrate antigens
- A61K40/42—Cancer antigens
- A61K40/428—Undefined tumor antigens, e.g. tumor lysate or antigens targeted by cells isolated from tumor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0646—Natural killers cells [NK], NKT cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
Description
592703 A7 B7 五、發明説明（ 發明背景 f明領域 本發明係有關含有α -糖基神經醯胺之N K T細胞活化 劑，自體免疫疾病治療劑及堕胎劑。 jg關技術· 中等程度表現T細胞受體（TCR)之中間物TCR細胞 (TCRint細胞）於顯示大顆粒淋巴球（LGL)樣之形態、時常 表現出IL-2R β鏈，具有穿孔蛋白（perfcrin)顆粒之點 等，與天然殺手（NK)細胞為類緣細胞，但於具有TCR之 點，明白與NK細胞決定性地為不同之細胞群（Watanabe， Η.等，J. Immunol·，155，2972 (1995))。而於小鼠， 藉由介白素12 (IL-12)活化之TCRint細胞之中亦證明表 現ΝΚ1· 1之NK1 + . 1 TCRint(NKT)細胞，為抑制腫瘤 向肝及肺之血行性轉移之重要之效應細胞（Hashimoto. W.等，J .Immunol·，154，4333(1995) ; Anzai，R·等， Immunol·，8 8，8 2 ( 1 9 9 6))，自此證明，考量此 NKT 細 胞為於癌細胞，寄生蟲及原蟲，及利斯特氏菌及結核菌等 之細胞内感染細菌之排除上完成重要任務之細胞（Seki，S. 等，Clin. Immunol.，28，1069(199 6)) 0 (Yankelevich，Β·等人，J· Immunol·，142，3423 (1989))及輔助-T細胞之藉由控制Thl/Th2分化控制IgE 抗體產生（Yoshimoto，Τ·等，J. Exp· Med·，179， 1 2 8 5 ( 1 9 9 4)等亦深切有關之細胞。如上地，此N K T細 胞，近年來作為新細胞群為非常集中注意之細胞群。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
裝 訂
k 592703 A7 _____B7 ____ 五、發明説明（2 )
Val4 + NKT細胞為上記之NKT細胞之一亞群，許多之 Val4+NKT 細胞表現 Val4Ja281mRNA，作為 TCRoc 鏈 具有此細胞。近年來，此Vocl4 + NKT細胞，證明與自體 免疫疾病之發病有密切相關亦即，MRL 1 pr/1 pr小鼠於 出生後1 7 - 2 0週齡，為招致異常淋巴球聚積之自體免疫疾 病（人類全身性紅斑性狼瘡）之模式小鼠，於此小鼠，先進 行自體免疫疾病發病，明白Val4 + NKT細胞選擇性地減 少。（Mieza， Μ·Α·等，J. Immunol·， 156， 403 5 (1996))。 同樣之現象，亦於其他之自體免疫疾病模式小鼠 之g 1 d小鼠及（N Z B X N Z W ) F 1小鼠觀察到，明白 V(xl4 + NKT細胞與自體免疫疾病之發病密切相 關（Makino， Y.等，Clin. Immunol·， 28， 1487 (1996))。 另外，令人深感興趣的是，於人類亦觀察到同樣之現 象。亦即，與小鼠V α 1 4 J oc 2 8 1鏈相同之為人類同系物之 Va24JocQa鏈於健康常人，於末稍血之CD4-/CD8_T細 胞中存在20-5 0%，於硬皮症患者中完全消失（Sumida，T. et al.? J. Exp. Med., 182，1 1 6 3 ( 1 995 ))0 如此，於原因基因及遺傳性背景不同之種種自體免疫， 已知與小鼠Val4 + NKT細胞及人類Va24JaQocT細胞有 關。自此，如上記般，具有將NKT細胞活性化之作用之 IL-12，被期待作為如人類全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus : SEL)及全身性硬皮症 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 592703 A7 B7 五、發明説明（3 ) (systemic sclerosis : S Sc)之自體免疫疾病之治療劑。 然而，將IL-12投予MRL Ipr/lpr小鼠，則與無投予之小 鼠比較，確認脾及淋巴節中顯著增加異常淋巴球 (CD3+B220+隻負T細胞）（筒井建紀等，曰本免疫學會總 會·學術集會記錄，347(1996))。 可是，身體内存在著種種糖與神經醯胺以β結合之卜半 乳糖基神經酿胺及β -葡糖基神經酿胺（S ν e n n e r h 01 m，l . et al·， Biochem. Biophys. Acta， 2 8 0， 6 2 6 ( 1 972) ; Karlsson，K.-A.等 Biochim. Biophys. Acta， 316，31 7( 1973))。一方面，a-半乳糖基神經醯胺具顯著 之免疫賦活作用及抗腫瘤作用（Morita，M·等，J. Med. Chem·，38，2176(1"5)且已知α·半乳糖基神經醯胺與 α -葡糖基神經醯胺之此等作用遠強於β ·半乳糖基神經醯胺 與β-葡糖基神經醯胺之作用（Motoki，Κ.等，Biol. Pharm. Bull·，18，1487 (1995))。另外，具α-葡糖基 神經醯胺構造之化合物，已知生體内投予時，具有放射線 防護作用（Motoki，Κ·等，Bioorg. Med. Chem· Lett·， 5，2 4 1 3 ( 1 9 9 5 ))、小鼠黑素瘤B 1 6之肺轉移抑制作用 (Kobayashi, Ε·等，Oncology Res ·， 7， 529 ( 1 99 5 ))，及小鼠大腸癌Colon26及小鼠T淋巴腫EL-4之 肝轉移抑制作用（元木-宏等，日本癌學會總會記事， 523(1996))及增加血小板數與白血球數（Motoki，K.等， Biol. Pharm. Bull., 1 9，9 5 2 ( 1 9 9 6 ))。 然而，具α -糖基神經酿胺構造之化合物對自體免疫疾病 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
592703 A7 _ B7 __ 五、發明説明（4 ) 有效及具墮胎作用為當然的，具α -糖基神經醯胺構造之化 合物係有關於對ΝΚΤ細胞之影響，但並無報告。 發明概要 本發明者等，最近發現α·糖基神經酿胺對於於RAG-1KO/Val4tg/V08.2tg小鼠（於淋巴球部分中無存在B細 胞、T細胞及NK細胞，NKT細胞有許多存在之小鼠）之 NKT細胞之腫瘤細胞，增強細胞，障礙活性、藉由a_糖 基神經醯胺，NKT細胞（尤其是小鼠Val4 + NKT細胞及人 類Va24+NKT細胞）之數目顯著增加、a-糖基神經醯胺抑 制被認為是人類全!身性紅斑性狼瘡之模式小鼠之MRL lpr/lpr小鼠之腋下及鼠徑部之淋巴節之異常腫脹（異常淋 巴球聚積），而且a -糖基神經醯胺抑制4 %。D S S誘發小鼠 大腸炎之進行。 本發明者等，又發現a -糖基神經醯胺抑制實驗性自體免 疫性腦脊髓炎之發病。於小鼠之實驗性自體免疫性腦脊髓 炎為人類多發性硬化症之模式。本發明者等，另外發現a _ 糖基神經醯胺於Ν Ο D小鼠抑制糖尿病之自然發病。 本發明者等，另外發現a -糖基神經醯胺對於妊娠小鼠具 墮胎效果。 本發明以提供Ν K T細胞活化劑及活化之ν κ T細胞為目 的。 本發明另以提供自體免疫疾病（如全身性紅斑性狼瘡、 全身性硬皮症、潰瘍性大腸炎、腦脊髓炎、多發性硬化 症、及I型糖尿病等）之治療劑為目的。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210Χ 297公釐） 592703 A7 ---------- B7 五、發明説明（T ) --- — 本發明另以提供墮胎劑為目的。 根據本發明之NKT細胞活化劑、自體免疫疾病治療劑 及堕胎劑’為含下記式（I)之化合物或其鹽或溶媒合物為 有效成分：
(I) (上式中： R1為Η或OH， X為7〜27之任何整數， R2為選自下記（a)〜（e)之取代基（於此，Υ為5〜17之任何 整數）， (a) -CH2(CH2)YCH3 (b) -CH(OH)(CH2)YCH3 (c) -CH(OH)(CH2)yCH(CH3)2 (c1)-CH = CH(CH2)yCH3 (e)-CH(OH)(CH2)YCH(CH3)CH2CH3，而 R3〜R9為以下記之i)〜v)之任一者定義之取代基： i)R3，R6 及R8 為 Η 時 R4為Η、OH、NH2、NHC〇CH3或選自下記（Α)〜（D) -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 592703 A7 B7
592703 A7 B7
裝 訂
線 592703 A7 B7 五、發明説明（8 ) R8為OH或選自下記（A)〜（D)基之取代基：
圖1為顯示K RN 7 0 0 〇之N K T細胞之腫瘤細胞障礙活性 增強作用之圖β E/T比表效應細胞數（脾臟細胞數）/標的細 胞數（YAC-1細胞數）之比。 圖2顯示KRN7000於脾臟之NKT細胞增加作用。 A :顯示脾臟淋巴球部分之F A C S解析之結果。橫軸表 FITC標記抗TCRap單株抗體之螢光強度，縱軸表 Cychrome標記抗NK1.1單株抗體之螢光強度。 B :顯示脾臟淋巴球部分之FACS解析之結果。縱軸表 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 592703 A7 B7 細胞數（相對細胞數）、橫軸表PE標記Val4單株抗體之勞 元強度β白之部分表以典標记V a 1 4單株抗體前處理後， 以PE標記Val4單株抗體進行染色時之螢光強度。陰影部 分表投予媒劑或KRN7 000後，PE標記Val4單株抗體對 於Val4 +細胞之螢光強度之分佈。 C:表示脾臟淋巴球部分之細胞數及脾臟淋巴球部分中 之T細胞數、NK細胞數及Val4 + NKT細胞數由投予 KRN7000之變動。•： Val4 + NKT細胞，〇：全細胞， □ ·· T細胞，□ : NK細胞。 圖3顯示投予KRN7 000之情形，經時性地觀 lpr/lpr小鼠之淋巴腫脹之進展之結果。將各淋巴節依其 大小，1己點為-(0)、+(1)、+ + (2)、+ + + (3)之4階段，各 小鼠之左右之腋下（A)或鼠徑部淋巴節（B)之記點之合計 作為淋巴腫脹指數表示。 圖4表示投予KRN7000之情形，MRL lpr/lpr小鼠之 生存率。 圖5顯示KRN70 0 0對4%DSS謗發小鼠大腸炎之抑制作 用。試驗期間中，繼續投予4%DSS作為飲用水。 A ·表小鼠各群之體重之變動。B :表小鼠各群之生存 率。 圖6顯示KRN7000於C57BL/6小鼠藉由髓磷脂寡稀突 起膠細胞蛋白質（MOG)肽等誘導之實驗性自體免疫性腦 脊髓炎（ΕΑΕ)之效果。A ··投予媒劑群，Β :投予 KRN7000(20微克/公斤）之群。將EAE之症狀記點如 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
線 592703 A7 ________ B7 五、發明説明（1〇 ) 下，臨床1己點，〇 :正常，1 :尾麻痒，2 :正向反射不 全，3 :後肢麻痺，4 ··前後肢麻痒，5 :死亡。 圖7顯示KRN 7000於NOD小鼠對自然發病糖尿病之 效果。 圖8顯示藉由KRN7000之促進Va24 + NKT細胞增殖作 用°末梢血單核細胞作為應空細胞進行自身混合淋巴球反 應後，回收C D 4 — C D 8 —細胞，藉由標記之抗體將表型特定 化。虛線表以對照抗體（小鼠IgG或大鼠IgM)深色時之螢 光強度之分佈，實線表以抗CD3、CD4、CD8、Va24、 Υβΐΐ抗體（以上，Immujnotech公司），抗 NKRPlA(Becton dickinson公司）染色時之螢光強度之 分怖® 圖9顯示藉由KRN7000之促進Voc24 + NKT細胞增殖作 用。抗原呈現細胞以KRN7000處理之情形，確認 Va2 4 + NKT細胞之增殖為抗原呈現細胞數依賴性。 圖1 0顯示於本發明使用之a -糖基神經醯胺化合物之代 表例（KRN7 0 0 0)之合成反應途徑之概略。反應途徑中， pyr表吡啶、BrPPh3(CH2)12CH3表溴化十三烷基三苯基 鳞、n-BuLi表正丁基链、MsCl表甲磺醯氯、BnBr表芊 基溴、1 -PrOH表丙醇。 圖11顯示繼續圖10之合成途徑之概略。反應途徑中， WSC-HC1為卜乙基-3-(3，-二甲胺丙基）碳化二亞胺、鹽 酸鹽’ MS4A為分子篩4Α，Hex4NBr為漠化四己基按。 圖1 2表示實施例1〜3之化合物之化學式。 •13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)~
裝 訂
線 592703 A7 B7 五、發明説明（11 )
㉝月之具選复I 式（I )化合物 前圮式（I)之化合物中，神經醯胺部分之χ較佳為丨丨〜25 之整數。 於R2之Υ較好為9〜17之整數，更佳為η〜15。 於式（I)之神經醯胺部分之乂及以之較佳組合為，χ為 21〜25之整數，R2表取代基（b)(式中，γ為u〜15)之化 合物，及X為9〜13之整數，R2表取代基（a)(式中，γ為 1 1〜1 5 )之化合物。 i於式（I)之糖部分之R3〜R9之較佳組合為，&3及尺表^， R4表OH或（A)〜（D)基之任何之取代基，R5表〇H或（E)基 或（F)之取代基，R7與R8分別表H或〇H之任一者（但反7與 R8兩者不表同一之基），r9表ch2〇H、CH3、Η或 (Α')〜（D〇基之任何取代基之化合物。 另外，作為較佳之組合，可舉…與!^為Η，114與115為 OH，R7與R8分別表Η或ΟΗ之任一者（但R7及R8兩者不表 同一之基），及R9表CH2OH或（Α')〜（D')基之任何取代基 之化合物，及R3、R6及R8為η，r4，為〇Η ,及 R9為CH2OH之化合物。 作為式（I)化合物之較佳實例，可舉 X為21〜25之整數， R2為取代基（b)(式中，γ為η〜15之整數）， R3及R6為Η， R4為OH或選自（a)〜（D)基之基， -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ 297公釐)
裝 訂
k 592703 A7 _______B7 一 五、發明説明（12 ) R5為OH或選自（E)及（F)基之基， R及R分別為Η或〇H(但兩者不表同一之基）， R9為CHOH或選自（A')〜（D，）基之基之化合物， X為9〜13之整數， R2為取代基（a)(式中，γ為u〜15之整數）， R3及R6為Η， R4 及R5 為 OH， R7及R8分別為Η或〇Η(但兩者不表同一之基）， R9為Η、CH3或CH2OH之化合物， X為21〜25之整數， R2為取代基（b)(式中，丫為丨丨〜15之整數）， R3及R6為Η， R4 及R5 為 OH， R7及R8分別為Η或OH(但兩者不表同一之基）， R9為CH2OH或為選自（A，）〜（D，）基之基之化合物及 X為21〜25之整數， R2為取代基（b)(式中，丫為丨丨〜㈠之整數）， R3及R6及R8為H， H4 , R5 及R7 為 OH , R9為CH2OH之化合物。 作為根據本發明之治療劑之有效成分，較佳之化合物群 可舉 (2 S，3 S，4 R) -1 - (a - D -吡喃半乳糖氧基）-2 -廿六醯胺基-3,4 -十八燒一醇（KRN7000)， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 592703 A7 B7 五、發明説明（13 ) (2S，3R)-l-(ot-D-吡喃半乳糖氧基）-2 -十四醯胺基-3 -十 八醇（A G L - 5 1 7 )， (2S，3R)-l-(a-D -葡糖吡喃糖氧基）-2 -十四醯胺基-3 -十 八醇（AGL-563)， (2 S，3 R) - 1 - (6 '-脫氧-a - D ^比喃半乳糖氧基）-2 -十四醯胺 基-3-十八醇（AGL-571)， (2S，3R) - 1 - (β-L -阿拉伯吡喃糖氧基）-2 -十四醯胺基-3-十八醇（AGL-577)， 〇-a-D -半乳糖吡喃糖基-(l—6)-0-a-D-半乳糖吡喃糖 基-(1 —1)-(23,33,4«〇-2-胺基-：^-廿六丨酿基-1，3,4-十八 烷三醇（AGL- 5 8 6)， Ο - a - D -半乳糖说喃糖基-(1 — 6) - Ο - a - D -葡糖说喃糖基-(1 — 1)-(28,33,411)-2-胺基-；^-廿六醯基-1，3,4-十八烷 三醇（AGL- 5 84)， Ο - a - D -半乳糖吡喃糖基-(1 — 2 ) - Ο - a - D -半乳糖吡喃糖 基-(1-»1)-(23,38,411)-2-胺基->^[(11)-2-羥基廿四醯 基]-1，3,4 -十八烷三醇（S1140B-9)， Ο - β - D -半乳糖ρ比喃糖基-(1 —> 3)-0-a-D -半乳糖17比喃糖 基- (1 —1)-(28,38,411)-2-胺基->1-[(11)-2-羥基廿四醯 基]-1，3，4 -十八烷三醇（719-7)及 Ο - (N -乙酿基-2 -胺基-2 -脫氧》基-a - D -半乳糖p比喃糖基-(l->3)-0-[a-D -葡糖吡喃糖基-(l->2)]-0-a-D-半乳糖 吡喃糖基-(1-^1)-(2 S，3S，4R)-2-胺基-N)-[(R)-2-羥基 廿四醯基]-1，3，4 -十八烷三醇（S T L - 8 )。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 592703 A7 B7 作為根據本發明治療劑之有效成分，特佳化合物為 (2S，3S，4R)-l-(a-D-吡喃半乳糖氧基卜厂廿六醯胺基· 3,4-十八烷二醇（KRN7000)。 式（1)化合物可為藥學上容許之非毒性鹽。作為式（1)化 合物之鹽，酸加成鹽可舉例如與無機酸（如鹽酸、硫酸、 硝酸、磷酸）之鹽，或與有機酸（如乙酸、丙酸、馬來酸、 油酸、軟脂酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、麩胺 酸、泛酸、十二基磺酸、甲磺酸及酞酸）之鹽。 式（I)化合物可為溶媒合物（如水合物）。 式（I)化合物可藉由供合成a-糖基神經醯胺之合乎目的 之任意方法製造。 首先’將D -來踩糖作為起始物質，合成神經酿胺部 分，接著，藉由將此神經醯胺導入，可製備式（丨）化合 物。對於如此之a -糖基神經醯胺之一般合成方法，可參照 例如 WO 9 3 /5 0 5 5 號，WO 94/2 1 6 8 號，WO 94/9020 號 及 WO 94/24 1 42 號。 又，式（I)化合物，可自天然物（生物等）藉管柱層析法 分離、純化。 式（Π化合物之用i余 將根據本發明化合物之代表性化合物K R N 7 0 0 0投予 11八0-1&0/\^141§/\^8.21§小鼠，則發現對]^〖丁細胞 之腫瘤細胞增強細胞障礙活性（藥理試驗例1)。 按著，本發明者等，發現a -糖基神經醯胺顯著增加 NKT細胞尤其是Val4 + NKT細胞及Va24 + NKT細胞之數 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐）
裝 訂
k 592703 A7 __ B7 五、發明説明（15 ) 目（藥理試驗例2、6及9)。如同於自體免疫疾病模式小 鼠’ Val4 + NKT細胞減少’於硬皮症患者， Va24 + JaQaT細胞消失，於I型糖尿病之進展之患者， Va24+NKT細胞極端滅少所呈現般，於原因基因及遺傳 上之背景不同之種種自體免疫疾病，呈現小鼠 Vocl4 + NKT細胞與人類Voc24 + NKT細胞有關（Mieza， Μ·Α·等，J. Immunol., 156，403 5( 1 996) ； Makino, Υ·等，Clin· Immunol” 28，1487(1996) ; Sumida，Τ. 等，Exp. Med·， 182， 1 1 63 ( 1 995) ; Wilson 等，
Nature，391，177(1998)。又，本發明者等，於被認為 人類全身性紅斑性狼瘡之模式小鼠MRL lpr/lpr小鼠 (Sakamoto，A. Clin. Immunol., 28，1558(1996))投 予KRN7 000時，抑制腋下及鼠徑部之淋巴節之異常腫脹 (異常淋巴球之聚積）（藥理試驗例3 )。淋巴節之異常腫脹 於MRL lpr/lpr小鼠，為伴隨年齡增加觀察之特徵性症 狀。 因而，作為本發明之第一方面，式（I)化合物或其鹽或 溶媒合物可作為NKT細胞活化劑使用。於此「NKT細 胞」含人類Voc24 + NKT細胞及小鼠Val4 + NKT細胞。人 類Va24 + NKT細胞為人類Va24 + JaQocT細胞之亞群，與 Va24_ 雙負（CD4 一 CD8-)T 細胞（Dellabona，Ρ·等，J. Exp. Med.，1 80，1 1 7 1 ( 1 994))同義。又，「NKT 細胞 A · 活化」包括增強細胞障礙活性及促進NKT細胞之增殖。 作為本發明之第二方面，可用式（I)化合物或其鹽或溶 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
k 592703 A7
七各淀酮、㈣基纖維素、乙基纖維素1甲基纖維素、 阿拉伯膠）、崩散劑(如澱粉、羧甲基纖維素鈣”潤滑劑 (如硬脂酸鐵、滑石、硬化油）、藉令 旯，田）韆疋劑（如乳糖、甘露 醇：麥芽糖、聚山梨醇酯類、巨構醇卜夕口類、 聚氧乙缔硬化蓖麻油）、等張劑、潤濕劑、潤滑劑、分散 劑、緩衝劑、助溶劑，添加劑如抗氧化劑、防腐劑、矯味 矯臭劑、無痛劑、穩定劑、著色劑及甘味劑。 又，各種製劑按須要，亦可添加甘油、二甲基乙醯胺、 7 0 %乳酸鈉、界面活性劑、鹼性物質（例如乙二胺、乙醇 胺、NazCC^^精胺酸、甲基葡胺、叁胺基甲烷）。 於本發明，式（I)化合物及][L-12 ,可以合乎目的之任意 投予途徑投藥，具體言之，動物之情形，可藉由腹腔内投 予，皮下投予，靜脈或動脈之血管内投予、藉由注射之局 部投予等之方法。又，人類之情形，可藉由靜脈内投予， 動脈内投予、藉注射之局部投予、腹腔或胸腔投予、皮下 投予、肌肉内投予、舌下投予、經皮吸收或直腸内投 予。 於根據本發明之治療劑之各有效成分，可依各個狀況連 續性或間歇性投予。具體之投予量依投予方法、患者之諸 條件，例如年齡、體重、性別、感受性、投予時間、併用 藥劑等而變化。一般，式（I)化合物及IL -1 2之投予量，例 如靜脈内投予，對於人類成人，相當於1天〇 · 〇 〇丨〜丨〇毫克 之程度，較佳為〇 . 〇 1〜1毫克。式（I)化合物，以作為冷凍 乾燥製劑者為佳，臨投予前，以注射用蒸館水等溶解，投 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 訂
線 592703 A7 B7 五、發明説明（18 ) 予患者為佳。 根據本發明，提供包括將式（I)化合物或其鹽溶媒合 物’投予包括人類之哺乳動物之自體免疫疾病之治療法。 根據本發明，提供包括將藉由式（I)化合物或其鹽或溶 媒合物活化之NKT細胞（活化NKT細胞）投予包括人類之 哺乳動物之自體免疫疾病之治療法。 活化NKT細胞，藉由將NKT細胞於式（I)化合物或其鹽 或溶媒合物存在下，以活體外培養可得。又，亦可藉由自 投予式（I)化合物之哺乳動物體内分離活化NKT細胞而 得。 與式（I)化合物一起活體外培養之NKT細胞，可為自正 常人分離者，或自患者或懷疑為患者分離者亦可。治療人 類之情形，NKT細胞為人類Va24 + NKT細胞者為佳。 活化N K T細胞之投予哺乳動物，可藉將活化N κ τ細胞 移植於哺乳動物體内例如靜脈内而進行。 根據本發明提供包括將NKT細胞於式（I)化合物或其鹽 或溶媒合物存在下活體外培養之NKT細胞之活化法。 根據本發明，提供包括將式（〗）化合物或其鹽或溶媒合 物或IL -1 2投予包括人類之哺乳動物之堕胎法。 實施例 藉下面κ施例更詳細說明本發明，但本發明並不限於 這些。 化合物之合成及分離· _ (2m4 R) - 一喊嘀查1糖氣某u ? ·扦六 -21 -
592703 A7 B7 五、發明説明（19^^ " 醯胺某-3.4 -十八烷二醇（KRN 7 0 0 0 )之合成 合成過程如圖1 0及1 1所示。 (1) 化合物G 1之合成 於D -來蘇糖（200克，1.33莫耳）加以氯化鈣乾燥之丙酮 溶液（3· 0升）、硫酸（0.5毫升），於室溫攪拌18小時。加分 子篩4A之粉末（100克），中和反應液後，以寅式鹽過濾， 殘渣以丙酮洗淨。合併濾液與洗液、減壓濃縮，得G i之 粗生成物。產量2 4 0克（9 5 %)。無進行進一步之純化，使 用於其次之過程中。分析用之樣品，以己烷：丙酮（9 : 1) 為溶離溶媒，以矽膠層析法純化。 ! mp76-7 8 °C ϊ FDMS m/z 191(M+1) ; ^-NMR (5 00MHz，CDC13)55.45(1H，d，J=1.8Hz)，4·83 (1H， dd，J = 3.7，5.5Hz)，4.64(lH，d，J = 6.1Hz)，4.27-4·30(1Η, m)， 3·90·3·99(2Η， m)， 1·48(3Η， s)， 1 ·3 2(3Η，s)。 (2) 化合物G2之合成 於化合物Gl(239克，約1.26毫莫耳）之CH2C12溶液 (168毫升）中，加吡啶（1〇毫升）、三苯甲基氣（39.〇克）， 於3 2 °C攪拌4小時。滴下乙醇（8毫升），於室溫攪拌2小 時。以飽和氯化銨水溶液、飽和NaHC03水溶液，食鹽水 洗淨後，減壓濃縮。殘渣溶於乙酸乙酯，於〇芯冷卻、使 結晶。產量5 0 /克（由D -來蘇糖，8 7 %)。 mpl 74.1 76 °C ； FDMS m/z 432M+ ； ^-NMR (500MHz，CDC13)5 7.21-7.49(15H，m)，5.38(1H，d， • 22 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210><297公^-- 592703 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) J-2.4Hz)，4·75(1Η，dd，J = 3.7，6·1Ηζ)，4·59(1Η，d， J-6.1Hz)，4.31-4.35(lH，m)，3.43(lH，dd，J = 4.9， 9.8Hz)，3·39(1Η，dd，J = 6.7，9·8Ηζ)，1.29(3H，s)， 1 .28(3H，s)。 (3 )化合物G 3之合成 溴化十二坑二冬基鱗（962克，ii6莫耳；i -溴十三 燒、三苯基膦於1 4 0 °C加熱4 · 5小時製備之τ H F溶液（1 5 0 0 愛升）’於Ar大氣下’於〇。〇下滴加正丁基經之2.5Μ己燒 溶液（462毫升；366毫莫耳）。滴下終了後，攪拌15分， 滴下化合物G2(2 5 0克，5 79毫莫耳）之THF溶液（45 0毫 升）。慢慢上升溫度至室溫，攪拌18小時。減壓濃縮反應 液，殘渣中加己烷：甲醇：水（10:7:3 , 1〇〇〇毫升）之 混合液，以飽和氯化銨水溶液洗淨。水層以己烷（5 〇 〇毫升） 抽提，合併所有之有機層，以無水M g S Ο 4乾燥後，減壓 濃縮，得G 3之粗生成物。無進行更進一步之純化，用於 其次之過程。產量3 3 9克（9 8 %)。分析用之樣品，以己 熔：乙酸乙酯（9 : 1)為溶離溶媒，以矽膠層析法純化。 FDMS m/z 5 9 8M+ ； lH-NMR (500MHz, CDC13) 57.2 1 -7.4 5 ( 1 5H, m)， 5.4 8 - 5 . 5 9 (2 H， m)， 4.9 1 (0·7Η，t，J-7·3Ηζ)，4·44(0·3Η，t，J==7.3Hz)，4·26 (0·3Η，dd，J = 4.3，7·3Ηζ), 4.21(0·7Η，dd，J = 4.3， 6·7Ηζ)，3·75(0·7Η，m)，3.69(0·3Η，m)，3·24(0·3Η， dd，J = 4.9，9·8Ηζ)，3.17(0.7H，dd，J = 4.9，9·8Ηζ)， 3·09-3·14[1Η，（3.11，dd，J = 4.9，9·2Ηζ)，HlbE 重 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
裝 訂
k 592703 A7 B7 五、發明説明（21 ) 受]，1.75-2«03(2H，m)，1·49(3Η，s)，1.39 and 1·38(3Η，each s)，1.2 卜 1·3 4(20Η，m)，0.88(3H，t， j = 6.7Hz) o (4)化合物G4之合成 化合物G3 ( 3 3 8克，約5 6 5毫莫耳）之CH2C12溶液 (1 5 00毫升）中加吡啶（5 00毫升），滴下甲磺醯氯（49毫 升，633毫莫耳），於31 °C攪拌24小時β滴下乙醇（40毫 升），於室溫攪摔1小時。減壓濃縮後，殘渣中加己烷甲 醇：水（1 0 : 7 : 3，1 0 0 0毫升）之混合液，分離兩層。水 層以己烷（2 00毫升）抽3次，合併所有有機層，以無水 Mg S04乾燥後，減壓濃縮，得G4之粗生成物。無進行進 一步之純化，用於其次之過程。產量363克，（95%)，分 析用之樣品，以己烷：乙酸乙酯（9 : 1)為溶離溶媒，以矽 膠層析法純化。 FDMS m/z 676M+ ； lH-NMR ( 5 00MHz, CDC13) δ7.21-7·47(15Η，m)，5·41(0·7Η，ddd，J = 5,5，9.2, 11.0Hz)，5·32(0·7Η，bt，J=ll.〇Hz)，5·22(0·3Η， bdd, J = 9.2，15·0Ηζ)，5.02(0.3H，dt，Jt = 7.3Hz)， Jd=15.0Hz)，4.8(0.7H，ddd，J = 3.1，5.5，7·9Ηζ)， 4.73(0.7H, dd5 J = 5.5, 9.8Hz)? 4.6 4 - 4.6 7 (0.3 H, m), 4.61(0·3Η， dd， J = 5.5， 9·2Ηζ)， 4·48(0·7Η， dd， J = 5.5， 7·9Ηζ)， 4·22(0·3Η， dd， J = 5.5， 9.2Hz)， 3.55(0.3H，dd，J = 2.4， 11·6Ηζ)，3·45(0·7Η，dd， J = 3.2, 11.0Hz), 3.06-3.12[4H, (3.12, s), (3.11, s), -24 -
裝 訂
k 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 592703 A7 B7 五、發明説明（22 ) (3.09，dd，J = 3.1， 11·0Ηζ)]， 1.66-1.82(2H，m)， 1.47 and 1.46(3H，each s)， 1·39(3Η，s)， 1.13. 1·3 5 (2 0Η，m)，0 · 8 8(3 H，t，J = 6 · 8Hz)。 (5) 化合物G5之合成 於化合物G4(362克，約536毫莫耳）之ch2C12溶液 (1500毫升）中加甲醇（350毫升）於此滴下濃HC1(200毫 升），於室溫揽摔5小時。反應液加NaHC〇3，中和後，過 遽，滤液減塵濃縮，殘造中加乙酸乙酯，以食鹽水洗淨。 水層以乙酸乙酯抽提，合併有所有機層，以無水M g S Ο 4 乾燥後，減壓濃縮。以己烷使結晶。產量1 6 1克（由G 2， 7 0%) ° mp66.67 〇C ； FDMS m/z 3 77(M-H2〇)+ ； ^-NMR (500MHz，CDC13 + D2〇)55.86(0.3H5 dt, Jt = 7.3Hz， Jd=14.7Hz)，5·77(0·7Η，dt，Jt = 7.3，Jd=l〇.4Hz)， 5·55(0·3Η，br. dd，J = 7.3，14·7Ηζ)，5·49(0·7Η，bt， J = 9.8Hz), 4·91-4·97(1Η， m)， 4.5 1 (0.7H, bt， J = 9.8Hz)，4·11(0·3Η，bt，J = 7.3Hz)，3·94-4·03(2Η， m)，3·67-3·73[1Η，（3.70，dd，J = 3.1，6.7Hz)，（3.69, dd，J = 3.1，7·3Ηζ)]，3.20 and 3·19(3Η，each s)， 2·05-2·22(2Η，m)，1·22-1·43 (20Η，m)，0·88(3Η，t， J = 6.7Hz)。 (6) 化合物G6之合成 於化合物G5(160克，405毫莫耳）之THF溶液（780毫升） 中，加5 % P d - B a S Ο 4 (1 6克），反應溶器以Η 2氣取代後， -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 592703 A7 B7 五、發明説明（23 ) 於室溫攪拌20小時。反應液以寅式鹽過濾後，以CHC13 ·· 甲醇之混合液（1 : 1)洗淨。合併液液與洗液，減壓濃縮。 殘渣以乙酸乙酯使結晶。產量1 4 6克（9 1 %)。 [a]23D+12°(cl，CHCl3/Me〇H=l : 1) ; mpl24-126 〇C ; FDMS m/z 3 97(M+1)+ ; iH-NMR (500MHz， CDC13 + CD30D=1 ： 1 )54.93 -4.96( 1H, m，H2)， 3·91(1Η，dd，J = 6.7，12.2Hz)，3·85(1Η，dd，J = 4.9, 12·2Ηζ)，3.54-3.60(iH，m)，3·50(1Η，dd，J=1.8, 8.5Hz)，3·19(3Η，s)，1 · 7 5 - 1 · 8 3 (1 H，m)，1.53-1·62(1Η，m)， 1.21-1.45 丨(24H，m)，0·89(3Η，t， J = 6.7Hz)。 (7)化合物G7之合成 於化合物G6(145克，365毫莫耳）之DMF溶液（1000毫 升）中，加疊氮化鈉（47克，730毫莫耳），於95 °C攪拌4小 時。濃縮反應液，殘渣加乙酸乙酯（4 5 0毫升），以水洗。 水層以乙酸乙酯再抽提。合併所有之有機層，以食鹽水洗 淨後，以無水Mg SO*乾燥、減壓濃縮，得G7之粗生成 物。產量1 2 2克（9 7 %)。無進行進一步之純化，用於其次 之過程中。產量126克（95%)。分析用之樣品，以己烷： 乙酸乙酯（9 : 1)為溶離溶媒，以矽膠層析法純化β [a]23D+16.5°(c0.5, CHCl3/MeOH, 1 ： 1) ； mp92- 93°C ; FDMS m/z 344(M+1)+ ; h-NMR (500MHz， CD30D)33.91(1H，dd，J=3.7，1ΐ·6Ηζ)，3·75(1Η， dd， J - 7.9， 11·6Ηζ)， 3·49-3·61(3Η，m)， 1.50- -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐）
装 訂
•4 592703 A7 _______ B7 五、發明説明（24 ) 1.7 1 (2H, m)，1 .22-1 ·46(24Η， m), 〇.90(3h t J = 6.7Hz)。 (8) 化合物G8之合成 於化合物G7(121克，約3 5 2毫莫耳）之（^2〇：12溶液 (750毫升）中加外啶（250毫升）、三苯甲基氣（124克， 445¾莫耳）’於室溫擾摔16小時。滴下乙醇（3〇毫升）， 於室溫攪拌30分後，以飽和NaHC〇3水溶液、飽和氯化銨 水溶液，食鹽水洗淨後，以無水M g S Ο 4乾燥、減壓濃 縮。殘渣以己烷：乙酸乙酯（1 0 : 1)為溶離溶媒，以碎膠 ! 層析法純化。產量34.4克（由G6，52%)。 [a]24D+11.9o(c0.9，CHC13)，FDMS m/z 5 8 5 M+ ; iH-NMR (500MHz，CDCl3 + D2〇)37.24-7.61(15H， m)，3·62-3·66(2Η，m)，3·51-3·57(2Η，m)，3·42(1Η， dd，J = 6.0，10·4Ηζ)，1·23-1·56(26Η，m)，0·88(3Η， t，J = 6.7Hz)。 (9) 化合物G 9之合成 於化合物G8(33.5克，57.3亳莫耳）之DMF溶液（3 00毫 升）中，加60%NaH(5.5克，作為NaH約138毫莫耳），於 室溫攪拌4 0分。反應液冷卻至〇艺，滴下芊基溴（1 5毫 升，1 2 0毫莫耳）。一面慢慢升溫至室溫，一面攪拌1 8小 時。反應液中加冰水（1 0 0毫升），停止反應後，用乙酸乙 酯抽提。抽提液以食鹽水洗3次，合併所有之有機層，以 無水M g S Ο 4乾燥後，減壓濃縮，得G 9之粗生成物，無進 行進一步之純化，用於其次之過程。產量4 2 · 2克（9 6 %)。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 592703 A7 B7 五、發明説明（25 分析用之樣品以己烷：乙酸乙酯（1〇〇 : 1)為溶離溶媒，以 矽膠層析法純化。 [a]24D + 9.8o(cl.0，CHCl3)，FDMSm/z 73 8 (M-N2)+ ； lH-NMR (5 00MHz, C D C 13) δ 7.0 7 - 7.4 8 (2 5 Η 5 m)， 4.5 7 (1 H, d， J= 1 1 .6Hz), 4.44( 1 H, d， J=11.6Hz)，4·41(2Η，s)，3·73-3·79(1Η，m)，3·46_ 3.56(2H，m)，3.37(lH，dd，J = 8.6，10.4Hz)，1.2(K 1.64(26H，m)，0.88(3H，t，J = 6.7Hz)。 (10)化合物G10及Gil之合成 化合物G9(41.2克，約54毫莫耳）之1-丙醇溶液（2 5 0亳 升）中加甲醇（3 0毫升），再加5%Pd/C(4.1克）、甲酸銨 (2 7 · 1克，4 · 3莫耳）。於室溫攪拌1 6小時後，以乙酸乙酯 稀釋，以寅式鹽過濾。減壓濃縮濾液，以乙酸乙酯溶解 後，以飽和NaHC03水溶液、食鹽水洗3次，合併所有之 有機層，以無水Mg S04乾燥後，減壓濃縮，得G10之粗 生成物產量38.9克（98%)。所得之G10，無進行進一步之 純化，用於其次之過程。 化合物G10之CH2C12溶液（3 00毫升）中，加廿六酸 (22.4克，56·5毫莫耳）、WSC鹽酸鹽（12.6克，64.6亳 莫耳），加熱迴流2小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮。殘留 物中加乙酸乙酯（5 0 0毫升），以〇 · 5 Μ H C 1水溶液、食鹽 水、飽和N a H C 0 3水溶液，再以食鹽水洗。合併所有有機 層，以無水Mg S04乾操後，減壓濃縮，得G 1 1之粗生成 物。產量53.2克（88%)。所得之G11，無進行進一步之純 -28- 本紙張尺度通用t國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
線 592703
化，用於其次之過程中。分析用之樣品，以己烷··乙酸乙 酯（1 0 0 :為溶離溶媒，以矽膠層析法純化。 [a]24D-f5.3^(c0.4, CHC13) ； FDMS m/z 1118M+ ； H-NMR (5 00MHz，CDC13)57,20-7.3 8 (2 5H，m)， 5·57(1Η，d，J = 9.1Hz)，4·80(1Η，d，J=11.6Hz)， 4.48-4.5G(3H，m)，4·24·4·32(1Η，m)，3·83(1Η，dd， J = 3.0，6·7Ηζ)，3·43-3·51(2Η，m，Hla)，3.29(1H， dd，J = 4.3，9.8Hz)，1.92(2H，t，J = 7.3Hz)，1.28-1·60(72Η，m)，0.88(6H，t，J = 6.7Hz)0 (1 1)化合物G 1 2之合成 i 化合物Gll(52.2克，約47亳莫耳）之CH2C12溶液（180 毫升）中加甲醇（3 6毫升），按著滴下丨〇 〇/0 η C 1甲醇溶液 (3 ·0毫升），於室溫攪摔2小時。反應液以粉狀 NaHC〇3( 1 8克）中和，以寅式鹽過濾。殘渣以ch2C12 洗。合併濾液與洗液，以食鹽水洗，有機層以無水 M g S 0 4乾燥後，減壓濃縮。殘渣於丙酮中加熱溶解，冷 卻至0 °C，藉使沈澱而純化。產量3 8 · 6克（由G 9，7 7 %)。 [a]24D + 29.7°(c0.73 CHC13) ； mp7 5 -76.5 °C ； FDMS m/z 876M)+ ； lH-NMR ( 5 00MHz, CDC13) 57.3 0-7.47(10, m)， 6.03( 1H， d， J = 7.9Hz), 4.72(1H，d，J=11.6Hz)，4.66(1H，d, J=1 1 .6Hz), 4·61(1Η，d，J=11.6Hz)，4.45(1H，d，J=11.6Hz)， 4·12-4·17(1Η，m)，4.00(1H，dt，Jt = 4.3，Jd = 7.3Hz)， 3.67-3 ·72(2Η， m)， 3.61(1H， ddd， J = 4.3, 8.6, -29-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 592703 A7 B7 五、發明説明（27 ) 11.6Hz)? 1.94-2.05 (2H, m), 1 . 1 5 - 1 . 6 9 ( 7 2 H 5 m), 0.88(6H，t，J = 6· 1Hz) 0 (12)化合物G13之合成 1) 將2，3，4，6 _四-Ο -芊基-D ·半乳糖吡喃糖基乙酸酯 (79.8克）溶於甲苯（160¾升）及異丙酸（520毫升）之混合 液中，冷卻至-10〜〇°C ^於此加2.0等量之含fiBr之異丙 酸溶液（2.8毫莫耳/毫升，約1〇〇毫升）β於一 〜〇°c撥拌 9 0分後，反應液中注入5 % N a H C Ο 3水溶液，攪拌，中和 過劑之HB r將全量移至分液漏斗分液後，棄水層，以 1 0 % N a C 1水溶液洗2次。減壓濃縮，得2，3，4，6 -四-0 -节 基-a - D -半乳糖卩比喃糖基溴（G a 1B r)之漿。 2) 化合物G12(60.0克，68.6毫莫耳）、溴化四己基銨 (89.4克，206毫莫耳）、分子篩4A(60克）之甲苯溶液 (420毫升）中，加DMF(140毫升）接著加GaiBr(約137毫 莫耳）之甲苯溶液（250毫升），於室溫攪摔72小時。反應 液中加甲醇（1 2毫升），攪拌2小時。以寅式鹽過濾後，以 飽和NaHCOs水溶液、食鹽水洗後，以無水MgS 04乾燥 後’減壓濃縮。殘渣中加乙腈，攪拌2小時，得沈澱。所 ί于之沈澱減塵：乾燥，得乾燥粉體。將此以己燒：乙酸乙酯 (8 : 1)為溶離溶媒，以矽膠層析法純化。產量7 〇 9克 (74%) 〇 [α] 2 40+ 1 8.8 °(c0.9, CHC13) » mp74-75 〇C ； FDMS m/z 1 3 99(M-M)+ ； lH-NMR (500MHz, CDC13) δ7·21-7·3 7(3 0Η， m)， 6·12(1Η， d， J = 9.0Hz), -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
592703 A7 ____B7 五、發明説明（28 ) 4·91(1Η，d，J=11.6Hz)，4.84(1H，d，J = 3.7HZ)， 4.72-4.80(4H，m)，4.3 5 -4.65(7H，m)，4.l2-4·18(1Η，m)，3·99-4·05(2Η，m)，3·84-3·93(4Η，m)， 3.73(1H? dd5 J = 3.7, 11.0Hz), 3.4 7 - 3 . 5 1 (2 H ? m)5 3.42(1H5 dd, J = 6.1, 9.1Hz), 1 . 8 7 - 1.9 9 (2 H, m), 1·18-1·70(72Η，m)，0·88(6Η，t，J = 7.4Hz)。 (1 3)化合物KRN7000之合成 將化合物G 1 3(60.0克，42·9毫莫耳）加於乙醇（96 〇亳 升）中使懸浮，於此加2 0 %氫氧化鈀（6 〇克）之乙醇懸浮 液。再加作為氫源之4 -甲基環己烯（丨2 〇毫升，9 3 · 5亳莫 耳）’加熱迴流4小時後，過濾，除去觸媒^殘潰以加溫過 之乙醇洗。濾液放室溫，得白色沈澱，將其過濾、減壓乾 燥i所得之粉體懸浮於乙醇：水（9 2 : 8，3 . 5升），一面攪 拌一面加熱溶解後，室溫放置使再沈澱。過濾沈澱，減壓 乾燥濾取之濾餅，得白色粉末。產量3 5.0克（9 5 %)。 [a]23D + 43.6〇(cl.O，吡啶）；mpi 89.5- 1 90.5 °C ;負 FABMS m/z 8 5 7 (M-H)+ ； IR(〇m'1, KBr)3 3 00, 293 0, 2 8 5 0，1 640，1 540，1 470，1 070 ； lH-NMR (5 00MHz, C5D5N)58.47( 1 H, d， J = 8.5Hz), 5·5 8(1Η， d， J = 3.7Hz), 5.27(1H， m)， 4.6 3 - 4.7 0 ( 2 H , m)， 4.56(1H，m)，4·52(1Η，t，J = 6.1Hz)，4·37-4·47(4Η， m)，4.33(2H，m)，2.45(2H，t，J = 7.3Hz)，2.25-2.34(1H，m)，1·87-1·97(2Η，m)，1.78-1.85(2H，m)， 1·62-1·72(1Η，m)，1.26- 1.45 (66H，m)，0·88(6Η，t， -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
592703 A7 B7 發明説明（ 29 ) J = 6.7Hz)， "C-NMR (125MHz， C5D5N)5173.2(s), 101.5(d)， 76.7(d), 73.0(d)， 72.5(d)， 71.6(d)， 71.0(d), 70.3(d)， 68.7(t)， 62.7 ⑴， 51.4(d)， 36.8(t), 34.4(t)， 32·1(〇， 30.4(t), 30.2(t)， 3 0.03 (t)， 3 0.00(t)， 29.93 (t), 29.87(t)， 29.81(t)， 29.76(t)， 29.6 ⑴， 26.5(t)， 26.4(t)， 22.9(t)， 14.3(q)。 實施例2 Ο-α-D-丰乳糖卩比喃糖基- Π— 2)- 0 - a - D -半 乳糖吡喃糖基— 门S. 3S. 4R)-2-胺基-N-KR) 二 2·羥基廿四醯基1-1 .3.4 - +八烷三酵f S 1 140B-9)之分菔 及純化 將於沖繩縣久米島近海之海底水深1 5〜2 5公尺採取之海 線，冷凍乾燥之粉末4 4 7 . 1克以氯仿與甲醇之混合液抽 提，抽提液減壓下濃縮，得5 1.2 8克之抽提物。將此以乙 酸乙酯及水分配後，上層與中間層以無水Na2 S 0 4乾燥 後，減壓濃縮，分別得1 8.3 7克與9.4 4克之部分。將由上 層所得之部分與以1 0 %水性甲醇與正己烷分配之醇層，與 由中間層所得之部分合併濃縮後，反覆於矽膠管柱層析法 於順相TLC上得單一活性成分169.9毫克。另外，以使用 ODS-AM管柱（YMC製，250毫米X20毫米徑，甲醇， 9 · 0毫升/分）之逆相Η P L C純化，得純標題化合物 (S 1 140Β-9) 1 0.2 毫克。 又，標題化合物亦可參F. Cafieri等，Liebigs Ann. Chem. 1995，1477-1481 分離、純化。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
装 訂
線 592703 A7 _B7___ 五、發明説明（3〇 ) 負 FABMS m/z 1 007 [(Μ-ΗΓ] ; IR ; iHNMROOO MHz， C5D5N， 24 °C )δ(ρριη)8.55(1Η， d， J = 9.2Hz， NH)，5·60(1Η，d，J = 3.7Hz，Hl”），5.57(1H，d， J = 3.7Hz? ΗΓ")，5·13(1Η，m，H2)，4.75(1H，dd， J = 3.7? 10.4Hz，H2'')，4.62(2H，m)，4·54(4Η，m)， 4·25-4·47(10Η，m)，2.17(2H，m)， 1·99(1Η，m)， 1_87(2H，m)，1.75(1H，m)，1·65(2Η，m)，1.12-1.49(60H，m)，0.85(6H，m，末端甲基）；13C NMR (125Mhz，C5D5N, 45 °C )5(ppm) 175.5(s, CT), 99.5(d， Cll …），98.6(d， Cl”）， 76.7(d, C2ff), 76.0(d，C3)，72.8(d，C4)，72.6(d，C5'f)，72.6(d， C4'')， 72.5(d， C2)， 71 .3(d, C3 …），71.0(d)， 70.8(d)，70.5(d，C2 …），69.7(d，C3”），68.6(t，Cl), 62.7(t), 62.5(t)，5 1.2(t，C2)，39.4(t)，3 5.6(t)， 33.7(t)，32.2(t)，30.5(t)，30.3(t)，30.1(t)，30.0(t)， 29.7(t)，29.6(t)，26.7(t)，26.0(t)，23.0(t)，22.9(t)， 14.3(q，末端甲基）。 實施例3 釔載於下記之化合物，依其右側文獻上記盤之方法合 成。 1合物名_ 文獻名 (2S，3R)-l-a-D-吡喃半乳糖氧基)-2-十四醯胺基 WO 93/5055 -3-十八醇(AGL-517) (2S，3R)-l-a-D-葡糖吡喃糖氧基)-2·十四醯胺基 WO 94/9020 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 592703 A7 B7 五 發明説明（31
-3-十八醇(AGL-563) (2S，3R)-K6'-脫氧基吡喃半乳糖氧基)-2-十四醯胺基-3-十八醇(AGL-571) (2S，3R> 1-作心阿拉伯糖吡喃糖氧基)-2-十四醯胺基-3-十八醇(AGL-577) 0-cc-D-半乳糖p比喃糖基1 —6)-0-a-D-半乳糖 吡喃糖基-(1—lM2S，3S，4R)-2-胺基廿六醯 基-1，3,4-十八烷三醇(AGL-586) O-a-D-半乳糖吡喃糖基-(1 —6)-〇_a-D-葡糖 吡喃糖基-(1—l)-(2S，3S，4R)-2-胺基-N-廿六酿 基-1，3,4-十八烷三醇(AGL-584) O-a-D-半乳糖a比喃糖基-(1 —3 )-0-a-D-半乳糖 口比喃糖基-(1—1 )-(2S，3 S，4R)-2-胺基-N-[(R)-2-羥基廿四醯基]-1，3,4-十八烷三醇⑺9·7) 〇-(Ν_乙醯基-2-胺基-2-脫氧基-a-D-半乳糖批喃糖基 -(1 —3)-0-[a-D-葡糖11 比喃糖基-(1 —2)]-〇_α"^-半乳糖吡喃糖基(1—1M2S，3 S，4R)-2-胺基-N-[(R)-2-羥基廿四醯基]-1，3，4-十八烷三醇(STL-8) 式（I)化合物與記載於上記實施例之化合物之對應 下表1所示。A_L WO 94/9020 WO 94/9020 WO 94/24142 WO 94/24142 WO 94/24142 WO 94/24142 如 Φ 裝 訂 線 -34 本紙張尺度適财81國家標準(CNS) A4规格⑽X 297公爱） 592703 A7 B7 五、發明説明（ 32 ) 化合物名 X R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 KRN70 0 0 23 Η (b)Y=13 Η ΟΗ ΟΗ Η OH H CH2〇H AGL5 1 7 11 Η (a)Y*13 Η ΟΗ ΟΗ Η OH H CH2〇H AGL 5 6 3 11 Η (a)Y=13 Η ΟΗ ΟΗ Η H OH ch2〇h AGL5 71 11 Η (a)Y=i3* Η ΟΗ ΟΗ Η OH H ς：Η3 AGL5 7 7 11 Η (a)H3 Η ΟΗ ΟΗ Η OH H H AGL 5 8 6 1 23 Η (b)Y=13 Η ΟΗ ΟΗ Η OH H mi AGL 5 8 4 2 3 Η (b)Y=i3 Η ΟΗ ΟΗ Η. H OH mi SI I40B-9 21 ΟΗ (b)M3 Η 基(Α) ΟΗ Η OH H ch2〇h 7 19-7 21 ΟΗ (b)Y-13 Η ΟΗ 基(Ε) Η OH H ch2〇h STL-8 23 ΟΗ Cb)Y-13 Η 基⑻ 基(F) Η OH H ch9oh 生物學上試驗 藥理試驗例1 :KRN7000 #NKT細腧之增強腫瘤細胞 障礙活性作用 作為本發明之配糖體化合物之代表 物（KRN7000)進行以下之實驗。 ，用實施例1之化合 - 35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 592703 A7 ____B7_ 五、發明説明（33 ) 將尺八〇-1〖〇/¥〇6 141§/¥0 8.2{@小鼠（於此小鼠之淋巴 球部分中無B細胞、T細胞及NK細胞存在，有許多NKT細 胞存在）。中靜脈内投予媒劑（含有〇 · 〇 2 5 %聚山梨醇酯2 0 之生理食鹽水）或KRN7000( 1 00微克/公斤），24小時 後，分別有小鼠摘出脾臟，藉標準法製備脾臟細胞。 RAG-1KO/Vocl4tg/Vp8.2tg 小鼠使缺失 RAG-1 基因， 藉由強制使/Val4及νβ8·2基因表現而製作（Kawano T· 等，Science, 278，1626-1629(1997))。此小鼠可得自 千葉大學醫學部谷口克等。對於此等之脾臟細胞之小鼠淋 巴腫YAC-1細胞，丨藉由4小時-51Cr -釋放法（Kobayashi， E.等，Oncology Res·，7，529( 1 995))檢討細胞障礙活 性。結果示於圖1。 如圖1所示，自投予KNR7000之小鼠製備之脾臟細 胞，比自投予媒劑之小鼠製備之脾臟細胞相比，顯示對 Y A C - 1細胞之細胞障礙活性有高的有意性。 合併考11八〇-1〖〇/¥〇6 141§/¥0 8,218小鼠之脾臟之淋 巴巴球部分無存在B細胞、T細胞及NK細胞，有許多NKT 細胞存在，則此結果顯示KRN7000對於脾臟之NKT細胞 之癌細胞具有增強細胞障礙活性之作用. 自以上之結果，明白KRN 7 000對於NKT細胞之腫瘤具 有增強細胞障礙活性作用。 藥理詖驗例2 : KRN7000之增加脾鏃NKT細胞之作周_ 進行靜脈内投予C57BL/6小鼠（日本SLC(公司））媒劑 (含有0 · 5 %聚山梨醇酯2 0之生理食鹽水）或1，1 〇及1 〇 〇毫 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
592703 A7 B7 五、發明説明（34 ) 微克/公斤之KRN7 000，其24小時後，分別摘出小鼠脾 臟，藉標準法製備脾臟細胞。此脾臟細胞藉由於塑膠皿中 培養3 0分，製備浮游細胞。另外，藉除去此浮游細胞中之 B細胞，製備淋巴球部分。此等淋巴球部分中之τ細胞、 NK細胞、NKT細胞及Val 4 + NKT細胞之解析藉由使用 FITC標記抗TCRaP單株抗體（花明精（Pharmingen)公 司）、細胞色素標記抗N K 1 · 1單株抗體（花明精公司）及p E 標記抗Vocl4單株抗體之3 -色FACS解析進行（圖2)。抗 Val4單株抗體之製得藉由將產生抗Val4單株抗體之融 合瘤（CMS-1 :可得自千葉大學醫學部，谷口克等）移植於 切除胸腺之小鼠，回收腹水純化。圖2 A及B中，淋巴球部 分中之NK 1 · 1細胞、TCRotp細胞及Va 1 4細胞之量，以對 於此等細胞之經標記之抗體之螢光強度表示。 如圖2A所示，投予KRN7000( 1 00毫微克/公斤）則與投 予媒劑相比，觀察到脾臟淋巴球部分中之 N K 1 · 1 + T C R α β +細胞之比例顯著增加。 又，如圖2Β所示，檢討ΝΚ1 · l+TCRap +細胞中之 Val4+細胞之比例時，投予上記用量之KRN7000時，與 投予媒劑相比，明白NKl.l+TCRocp'細胞中之Val4+細 胞之比例，明顯地增加。 另外，如圖2C所示，將KRN7000投予1〇及1〇〇毫微克 /kg ’脾臟淋巴球部分中之NK細胞數與投予媒劑之小鼠者 相同，但脾臟淋巴球部分之細胞數及脾臟淋巴球部分中之 T細胞數’比投予媒劑之小鼠者約增2倍。另外，脾臟淋巴
裝 訂
k -37-
592703 A7 __67 五、發明説明（35 ) 球部分中之Val4-NKT細胞數及Val4+NKT細胞數與投 予媒劑之小鼠者相比，分別為增加3倍以上（數劇省略）及4 倍以上。 另外，脾臟中之T細胞、NK細胞、Val4-NKT細胞及 Val4 + NKT細胞亦進行解析時，明白與脾臟之情形相 同’ Val4_NKT細胞數及Val4 + NKT細胞數顯著地增加 (數據省略） 自以上之結果，明白KRN7000，有增加生體中之NKT 細胞數，尤其Val4 + NKT細胞數之作用。 篥理試驗例3 : KRN7000 #於MRL iDr/lpr小鼠之淋 巴腫脹抑制作用 雌 MRL lpr/lpr 小鼠（Sakamoto， A. Clin. Immunol·，28，1 5 5 8( 1 996))以10雙為1群進行以下之 實驗。進行於6週齡購入之21隻MRL小鼠之觀察時，達1〇 週齡時，確認1隻小鼠腋下淋巴節腫脹。因此，將其他之 2 0隻小鼠，分為2群。而且，自小鼠達1 1週齡之時點，對 於上記之2群開始腹腔内投予媒劑（冷〇 · 〇 2 5 %聚山梨醇酯 20之生理食鹽水）或KRN7000( 1 00微克/公斤），每週2次 (週二及週五）。1週内2次，藉由進行腋下及鼠徑部淋巴節 之觸診，觀察淋巴腫脹之經時性進展。各淋巴節由其大 小，級分為-(〇)、+(1)、+ + (2)、+ + + (3)之4階段，將各 小鼠之左右腋下或鼠徑部淋巴節之得點之合計作為淋巴腫 脹之指數，示於圖3。 如圖3A所示，藉由投予KRN7 000，伴隨MRL小鼠之 -38- 本紙張尺度it财S S家料(CNS) A4規格(21GX 297公董) * " '~
裝 訂
k B7 五、發明說明（36 )
週齡增加之腋下淋巴腫脹，明顯地被抑制。又，如圖3 B ^ 伴隨MRL小鼠之週齡增加之鼠徑部淋巴腫脹亦明 顯地被抑制。亦即，明白KRN7000 ,具有抑制MRL小鼠 之淋巴腫脹之作用。 MRL小鼠為人類全身性紅斑性狼瘡之模式小鼠 (Sakamoto，a· ciin. Immunol·，28，1 5 5 8( 1 996))。 因而’以上之結果，顯示KRN7 000對全身性紅斑性狼瘡 之治療有效。 例 4 : KRN7000 對於 MRL lDr/lnrJ、鼠之生 查率之效吳 , 將雕MRL 1 pr/1 pr小鼠以1 〇隻為1群進行以下之實驗。 將於4週齡購入之MRL小鼠隨機分成2群（10隻/群自達 5週齡之時點，開始腹腹内投予媒劑（含0.0 2 5 %聚山梨醇 酯2 0之生理食鹽水）或尺1^7 0 00( 1 0 0微克/公斤），每週2 次。每日進行各小鼠之生死觀察。 如圖4所示，相對於投予媒劑群之開始投予後2 5 〇日以 内全部死亡，KRN7 000則於開始投予3 5 0日後亦有3隻小 鼠生存。 藥理試驗例5 : KRN7000之抑制4%DSS謗發小鼠大腸 炎之作用 將CDF1小鼠（6週齡，雌）（日本SLC(公司））以10隻為1 群，進行以下之實驗。將D S S (葡聚糖硫酸鈉）於飲水中以 4%(w/v)之比例溶解之4%DSS溶液作為飲水，於開始投 予之第0日給予。分為於第1、5、9日腹腔内投予 -39- ^^尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 592703 A7 ____ _B7 五、發明説明（37 ) KRN7 000 1〇〇微克/公斤之群，於第1、3、5、7、9日腹 腔内投予IL -1 2 1微克/小鼠之群，及無處理解（對照組）之 3群’每日進行各小鼠之體重測定及生死之觀察。各群之 體重變動示於5 A，生存期間示於5 B。 如圖5A所示，於IL-12投予群，與無處理群比較，觀察 到自非常早期即減少體重。然而，於投予K r n 7 0 0 0之 群’與無處理群比較，開始減少體重之時期顯然地延遲了 β 又，如圖5Β所示，於IL-1 2投予群，小鼠之生存期間與 無處理群相比。有意性地短。然而，於K RN 7 0 0 0投予 群，與無處理群比較，確認有意性地延長生存期間。 4%DSS誘發小鼠大腸炎為潰癌性大腸炎之模式（Elson， C.等 Gastroenterology，109,1344(1995))。因而，以 上之結果，顯示KRN7 0 0 0對潰瘍性大腸炎之治療有效。 藥理試驗例6 :具pc-糖基神經醯胺構造之化合物之促造 NKT細胞之作用 使用示於藥理試驗例1之RAG-1K0/Vccl4tg/Vp8.2tg 小鼠之脾臟細胞，檢討具α-糖基神經醯胺構造之化合物之 促進ΝΚΤ細胞增殖之作用。 RAG-1KO/Val4tg/V08.2tg小鼠之脾臟細胞’依習 用法製備脾臟細胞。含此脾臟細胞以2 X 1 0 0個/毫升浮游 於添加10%FCS之RPMI 1 640培養基，於96孔之圓底盤 中各加100微升。添加具有示於圖12之10種之a-糖基神 經醯胺構造之化合物於上記之盤中，使成1、10、100毫 微克/毫升，培養1、2天。添加[3 Η ]胸甞（〇 · 5微居里/孔 -40- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 592703 A7 B7 五、發明説明（38 ) 洞），1 ό小時後收集細胞，以液體閃爍計數器測定併入細 胞内之[3η]胸荅之量〇結果示於表^1-— — 犯 ri 〜l A! J 甘 l f。轉不“、-- 胸荅 Ώ) 樣 品 1 10__—— 1 〇〇(ng/mH 媒劑 2090 20 56 2014 KRN7000 40064 74669 102543 AGL5 1 7 3 176 1 5 5 8 3 83 169 AGL563 2063 3 773 13 13 1 AGL57 1 3 969 1 7848 1 1 8092 AGL577 20 8 3 7792 4970 1 AGL586 5 137 3 975 0 102425 AGL584 29 3 3 1 6 5 0 84 96783 S1140B-9 3 3 8 7 1 0265 49520 7 19-7 5 2 8 7 3017 9 605 2 8 STL-8 476 1 26474 47141 如表2所示，上記所有化合物，於1 〇 〇毫微克/毫升之濃 度，與添加媒劑群比較，明白具有意性之促進ΝΚΤ細胞增 殖作用^ 以上之結果，顯示具有a-D-糖基神經醯胺構造之配糖 體’及糖部分具有其他之糖結合之a - D -糖基神經酿胺構 造之配糖體’有效於自體免疫疾病之治療。 藥理試驗7 :藉_ KRN7〇00實驗上物♦丨自體免疫-性it 脊髓炎發病 以C57BL/6小鼠（6週齡，雌）1〇隻為1群，進行以下之 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 592703 A7 ______ Β7___ 五、發明説明（39 ) 實驗。將200微克之髓磷脂寡稀突起膠細胞糖蛋白質 (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein)之部分肽 (M〇G3)-55)與 500 微克之結核菌（Mycobacterium tuberculosis) H37Ra加於不完全弗羅因德佐劑，製作乳 液，於第〇日及第7日，於各小鼠皮下注射，進行免疫。另 外，第0日及第2日，於小鼠之腹腔内投予50〇毫微克之百 曰咳毒（pertussis roxin)誘發小鼠之實驗上之自體免疫 性腦脊髓炎（EAE)之發病。分成於第1、5、8、12、15日 腹腔内投予KRN7 000 20微克/公斤之群及投予媒劑 (0.5%，聚山梨醇酯20)之群之2拜，每日觀察各小鼠之 EAE之發病程度。各群之各小鼠之EAE之發病程度示於圖 6 〇 如圖6所示，於投予媒劑群（圖6A),由最初之藉MOG 肽免疫之15日以内，全例之小鼠eaE發病，其中之80% 之小鼠死亡。然而，於投予KRN 7000之群（圖6B)，10隻 中有4隻小鼠EAE發病，其中只2集死亡。 由以上之結果，明白KRN7000抑制於小鼠之EAE之發 病。此EAE為人類多發性硬化症（MS)之模式 (Autoimmune Disease Models, edited by Cohen I R· & Miller A.編輯 Acadenic Press，公司（1994)，第 i 章，ppl)。因而，以上之結果顯示KRN 7000有效於多發 性硬化症之治療。 塞理滅驗8 · HN ?· 〇 0 0抑制小鼠糖尿病之發病之作用 NOD/ShiJic(NOD)小鼠（6週齡，雌）（日本可利亞（夕 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 592703 A7 B7 _______ 五、發明説明（40 ) k 了）（公司））以1 0隻為1群，進行以下之實驗。N 0 D小鼠 伴隨週齡之增加使糖尿病發病。自7週齡分成每週腹腔内 投予100微克/公斤之群及無處理群之2群，每週調查各小 鼠有無糖尿病發病。使用血糖計（三共之麥爾斯（7彳士 乂））測血糖值，以連續2次顯示2 0 0毫克/分升以上之值之 個體作為糖尿病。各群之糖尿病發病之小鼠之比例示於 圖7 〇 如圖7所示，於無處理群，於達3 5週齡之時點，8 0 %之 小鼠糖尿病發病，於投予KRN7000之群，於達35週齡之 時點，連一隻小鼠亦無糖尿病發病。 由以上之結果，明白KRN7000抑制於NOD小鼠之糖尿 病之自然發病。此NOD小鼠為人類I型糖尿病之模式 (Autoimmune Disease Models,由 Cohen I. R. & Miller Α·編輯，Acadenic Press，公司（1994)第 9章， ppl49)。因而，以上之結果顯示KRN7000有效於I型糖 尿病之治療。 藥理試驗9 : KRN7000之促進Va24 + NKT細胞之増福 作用 使用添加1 0 % F C S之AIΜ培養基，將正常人之末稍血單 核球細胞添加GM-CSF(4 00單位/毫升）、lL-4(200單位/ 毫升）及KRN7000( 1 00毫微克/毫升），藉培養4天，製備 抗原呈現細胞 此等之抗原呈現細胞作為刺激細胞，相同之人之末稍血 單核球細胞作為應答細胞，進行自體混合淋巴球反應 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 592703 A7 B7 五、發明説明（41 (autologous mixed leukocyte reaction : MLR)。培 養10天後，添加IL-2(5單位/毫升），再進行4曰之培養， 進行細胞之回收。另外，回收此回收細胞中之CD4、CD8 二重陰性細胞，進行此表型之解析。表型之解析，以對於 顯示種種表型之細胞之經標記抗體之螢光強度表示。其結 果示於圖8。 如圖8所示，明白於此等之細胞群中，大多數存在著具 有 CD4-CD8-CD3+Va24 + Vpll+NKRP1A+之表型之細 胞（Voc24 + NKT細胞之亞群）。 上記之細胞群用IL-2(5單位/毫升）培養，使 Va2 4 + NKT細胞增殖，於以下之自體混合淋巴球反應作 為應答細胞使用。將相同之末稍血單核球細胞添加GM-CSF + IL4 及 KRN7000 1 0 0 毫微克 / 毫升，AGL 〇 8 3 ( β-半乳糖基神經醯胺、β-GalCer)或0.1%DMSO(媒劑）， 培養4日而製備抗原呈現細胞。此等抗原呈現細胞作為刺 激細胞，進行自體混合淋巴球反應。培養2天後，加[3H] 胸甞（〇·5微居里/毫升），8小時後，收集細胞，以液體閃 爍計數器測定併入細胞内之[3H]胸茹之量。結果示於圖9。 如圖9所示，以媒劑及β -半乳糖基神經醯胺處理之抗原 呈現細胞對Voc24 + NKT細胞之增殖無任何影響，但於以 KRN7000處理之抗原呈現細胞之情形，觀察到顯著之抗 原呈現細胞數目依賴性之促進Va24+NKT細胞增殖作 用。另外，使用抗C D 1 a、C D 1 b、C D 1 c、C D 1 d抗體， 進行對於藉由以上記之KRN 7000處理之抗原呈現細胞之 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
装 訂
592703 A7 _ B7 五、發明説明（42~Γ ~
Va2 4 + NKT細胞之增殖促進作用之抑制實驗時，只有藉 由抗CD 1 d抗體，抑制Va24 + NKT細胞之增殖促進作用 (省略數據）。 由以上之結果，明白KRN70 00具有促進相當於小鼠之 Va24 + NKT細胞之人類之Va2 4 + NKT細胞之增殖之效 果。於進展I型糖尿病之患者，合併考慮Voc24+NKT細胞 之數目極少之最近之報告（Wilson等，Nature，391， 1 7 7( 1 99 8))。及藥理試驗3，7及8之結果，則上記之結 果強烈顯示KRN7000有效於預防與治療與人類之 Voc2 4 + NKT細胞有關之全身性紅斑狼瘡、全身性硬皮 症、多發性硬化症或I型糖尿病等自體免疫疾病。 藥理試驗例10 : KRN7000之促進流產作闱 用C57BL/6小鼠（日本SLC(公司））進行實驗。將確認腔 栓之日作為第0日。妊娠小鼠以6隻為1群，分成第7、8、 9曰靜脈内投予KRN7000 1 50微克/公斤之群及於彼等之 曰靜脈内投予PBS(磷酸鹽緩衝鹽水）之群。第12日剖出子 宮，觀察胎兒狀態。 於投予PBS群，合計53隻胎兒之中，死亡被吸收之胎兒 3隻’流產率5 · 6 %，與C 5 7 B L / 6小鼠之自然流產率（約5 %) 極為一致。 於投予KRN7000之群，合計36隻胎兒之中，死亡被吸 收之胎兒1 2隻，流產率為3 3 %，與無處理群比較，明白顯 示高值。 一方面，將K R N 7 0 0 0以同用量’同時間表，投予缺損 -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公釐）
装 訂
線 592703 A7 B7 五、發明説明（43 )
Val4 + NKT(Jcc281KO)小鼠（Kawano T.等，Science， 278，1626-1629(1997))時，流產率為 5.3%，與投予 PBS群之流產率（5.0%)為同等。缺損Val4 + NKT之小鼠 可得自千葉大學部，谷口克等。 合併考慮KRN7000具有活化NKT細胞之作用，則顯示 NKR細胞之活化與促進流產作用，顯示良妤之相關關係。 又，已知IL-12亦活化NKT細胞，將IL-12以同用量， 同時間表投予小鼠（（CB A X DBA/2)F!)，則觀察以34% 之比例流產。此結果強烈支持上記之相關關係。 自以丨上之結果，明白KRN7000及IL-12具促進流產之 作用。 塁_環試驗例1 1 :藉甴蕈次授子之急性喜性弒驗 對於小鼠，靜脈内投予實施例1之化合物。其結果， LD50值為10毫克/公斤以上。又，以1〇毫克/公斤，無顯 示何等特別之症狀，為低毒性。 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）
Claims (1)
- 592703六、申請專利範圍 9a 4·29修正 ，月曰j 士 1. 一種包含式（I)之化合物或其鹽或溶媒合物之Ν κ τ細胞 活化用組合物(上式中） R1為Η或OH， X為7〜27之任何整數， R2為選自下記（a)〜（e)之取代基（於此，Υ為5〜17之任何 整數），而 (a) -CH2(CH2)yCH3 (b) -CH(OH)(CH2)yCH3 (c) -CH(OH)(CH2)yCH(CH3)2 (d) -CH = CH(CH2)yCH3 (e) -CH(OH)(CH2)yCH(CH3)CH2CH3 R3及R6為H， R4為OH或選自下記（A)〜（D)之取代基： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 592703 8 8 8 8 A B c D 々、申請專利範圍(A) (B) (C) (D) R5為OH或選自下記（E)〜（F)基之取代基：〇H NHCOCH3 〇— HO- / (E) (F) R7及R8分別表示H或OH中任一者，但R7及R8兩者不 表示相同之基， - R9為Η、CH3、CH2OH或選自下列之（A')〜（Df)基之 取代基：(A·) (已，） （C，） （D1) 2. —種治療全身性紅斑性狼瘡、全身性硬皮症、潰瘍性大 腸炎、多發性硬化症、腦脊髓炎、I型糖尿病、慢性風 -2-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）申明專利托圍 候群（Sj〇gren， 濕性關節炎、修格連氏症包含式（I)化合物或其鹽或溶媒合物作為有效成分(上式中，R1〜R9及X如申請專利範圍第所定義）。 3.根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中自體免疫 疾病為全身性紅斑性狼瘡或全身性硬皮症。 4·根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中自體免疫 疾病為潰癌·性大腸炎。 5. 根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中自體免疫 疾病為腦脊骨遗炎或多發性硬化症。 6. 根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中自體免疫 疾病為I型糖尿病。 7· 種任娠中止用醫藥組合物，其係含式（I)化合物或其鹽 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 或落媒合物為有效成分(上式中，R1〜R9及X係如申請專利範圍第i項所定義） 8·根據申請專利範圍第丨〜？項中任一項之組合物，其中、 (I)化合物中，X表21〜25之整數，R2表取代基（b) 式 Y為1 1〜1 5 )。 中 9·根據申凊專利範圍第1〜7項中任一項之組合物，其中、 (I)化合物中，X表9〜13之整數，R2表取代基（式 中，Y為1 1〜15)。 式 10.根據申請專利範圍第1〜7項中任一項之組合物，其中式 (I)化合物為（2S,3S，4R)-l-(α-D-吡喃半乳糖氧基）·2\ 廿六醯胺基-3,4-十八烷二醇。 11· 一種人類nkt細胞之活化法，其包括於呈現式（ι)化合 物或其鹽或溶媒合物之人類抗原呈現細胞之存在下活^ 外培養含人類NKT細胞之單核細胞部分， & -4- 申請專利範圍 A8 Ββ C8 D8〇 、 R3, R6 R1 〇C/^(CH2)X—⑽ m R4 OH (I) (上式中，R1〜R9及X係如申請專利範圍第1項所定義）。 12·根據申請專利範圍第n項之活化法，其中式（1)化合物 中’ R3及R6表Η，R4表0H或（A)〜（D)基之任何取代 基’ R5表ΟΗ或（Ε)基或（F)基之取代基，R7及R8分別表 Η或0Η之任一者（但r7&r8兩者不表同一之基），r9表 CH2〇h、CH3、Η或（A')〜（D')基之任何之取代基。 13.根據申請專利範圍第i丨項之活化法，其中式（丨）化合物 中，X為2 1〜25之整數，R2表取代基式中，γ為 1 1〜15) 〇 14根據申請專利範圍第n項之活化法’其中式（ι)化合物 中，X為9〜13之整數，R2表取代基（&)(式中，γ為 1 1 〜1 5 ) 〇 15. 根據中請專利範圍第u項之活化法，其中式⑴化合物 為（28,3 3,411)-1-(〇6-1)_吡喃半乳糖氧基）_2_廿六醯胺 基-3，4 ·十八垸二醇。 16. 根據申請專利範圍第丨丨項之活化法， a人， "T王現式（I)之 化a物或其鹽或溶媒和物之人類抗原呈 王规細胞係藉由在 -5-裝 η 592703 A8 B8 C8 D8 申M專利範圍 式（I)之化合物或其鹽或溶媒和物、GM-CSF及IL-4存 在下’培養含人類N K T細胞之單核細胞部分所調製之細 胞。 17_根據申請專利範圍第i i項或1 6項之活化法，其中含人類 NKT細胞之單核細胞部分為衍生自人類末梢血者。 队根據申請專利範圍第n項之活化法，其係包含在呈現式 (I)之化合物或其鹽或溶媒和物之人類抗原呈現細胞及 1L - 2存在下，培養含人類N K T細胞之單核細胞部分" -6-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9241297 | 1997-04-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW592703B true TW592703B (en) | 2004-06-21 |
Family
ID=14053712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW087105454A TW592703B (en) | 1997-04-10 | 1998-04-10 | NKT cell-activating agents containing alpha-glycosylceramides |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6531453B1 (zh) |
| EP (2) | EP1520583B1 (zh) |
| JP (1) | JP3495740B2 (zh) |
| KR (1) | KR100527950B1 (zh) |
| CN (2) | CN1768759A (zh) |
| AT (2) | ATE421881T1 (zh) |
| CA (1) | CA2286482C (zh) |
| DE (2) | DE69840528D1 (zh) |
| ES (2) | ES2318236T3 (zh) |
| HK (1) | HK1029526A1 (zh) |
| ID (1) | ID23495A (zh) |
| TW (1) | TW592703B (zh) |
| WO (1) | WO1998044928A1 (zh) |
Families Citing this family (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1768759A (zh) * | 1997-04-10 | 2006-05-10 | 麒麟麦酒株式会社 | 神经酰胺化合物在制备细胞活化剂中的应用 |
| TW575420B (en) | 1997-09-22 | 2004-02-11 | Kirin Brewery | Composition for enhancing cellular immunogenicity comprising alpha-glycosylceramides |
| FR2792205B1 (fr) * | 1999-04-19 | 2001-07-27 | Inst Nat Sante Rech Med | Composition pharmaceutique comprenant des cellules nkt activees par des pim, et son utilisation en therapie |
| SE0000258D0 (sv) * | 2000-01-27 | 2000-01-27 | A & Science Invest Ab | Pharmaceutical preparation and method for treatment of diabetes |
| US20010051156A1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-12-13 | Defu Zeng | Methods for inhibition of polyclonal B cell activation and immunoglobulin class switching to pathogenic autoantibodies by blocking CD1-mediated interactions |
| US20040009594A1 (en) * | 2000-06-06 | 2004-01-15 | Hiro Wakasugi | Method for amplifying natural killer t cells |
| WO2001098317A2 (en) * | 2000-06-22 | 2001-12-27 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Alpha-glycosylceramides for treating bacterial and fungal infections |
| AU2002214263A1 (en) * | 2000-11-07 | 2002-05-21 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Mucosal immunomodulator and use thereof |
| US7419958B2 (en) | 2001-03-26 | 2008-09-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Method of attenuating reactions to skin irritants |
| WO2003009812A2 (en) * | 2001-07-25 | 2003-02-06 | New York University | Use of glycosylceramides as adjuvants for vaccines against infections and cancer |
| CA2459482C (en) * | 2001-08-16 | 2010-09-28 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Novel glycolipid and medicine for autoimmune disease containing the same as active ingredient |
| EP1444330A1 (en) * | 2001-11-07 | 2004-08-11 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Expansion of t cells in vitro and expanded t cell populations |
| US6911434B2 (en) * | 2002-02-04 | 2005-06-28 | Corixa Corporation | Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with immunoeffector compounds |
| FR2839310A1 (fr) * | 2002-05-03 | 2003-11-07 | Pasteur Institut | Nouveau procede de preparation d' alpha-glycosylceramides, nouveaux derives alpha-glycosylceramide et leurs applications |
| EP1551228B1 (en) | 2002-06-13 | 2012-10-03 | New York University | Synthetic c-glycolipid and its use for treating cancer infectious diseases and autoimmune diseases |
| US9809654B2 (en) | 2002-09-27 | 2017-11-07 | Vaccinex, Inc. | Targeted CD1d molecules |
| AU2003277021A1 (en) * | 2002-09-27 | 2004-04-19 | Biomira, Inc. | Glycosylceramide analogues |
| NL1022443C2 (nl) | 2003-01-20 | 2004-07-22 | Tno | Sphingolipiden voor verbetering van de samenstelling van de darmflora. |
| ATE427106T1 (de) | 2003-01-20 | 2009-04-15 | Tno | Die verwendung von sphingolipiden zur senkung der cholesterin- und triglyzeridspiegel im plasma. |
| AU2004210784A1 (en) | 2003-02-14 | 2004-08-26 | Asubio Pharma Co., Ltd. | Glycolipid derivatives, process for production of the same, intermediates for synthesis thereof, and process for production of the intermediates |
| WO2005032462A2 (en) | 2003-02-27 | 2005-04-14 | Enzo Therapeutics, Inc. | Glucocerebroside treatment of disease |
| US9717754B2 (en) | 2003-02-27 | 2017-08-01 | Enzo Therapeutics, Inc. | Glucocerebroside treatment of disease |
| US20040171522A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-02 | Yaron Ilan | Regulation of immune responses by manipulation of intermediary metabolite levels |
| US20060239979A1 (en) * | 2003-03-03 | 2006-10-26 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Dendritic cell presenting a-glycosylceramide derivative and antigent and usable in suppressing immune response |
| US7645873B2 (en) | 2003-03-20 | 2010-01-12 | The Scripps Research Institute | 6″-amino-6″-deoxygalactosylceramides |
| US7771726B2 (en) * | 2003-10-08 | 2010-08-10 | New York University | Use of synthetic glycolipids as universal adjuvants for vaccines against cancer and infectious diseases |
| WO2005079813A1 (ja) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Kibun Food Chemifa Co., Ltd. | Ｎｋｔ細胞活性化用組成物 |
| JP5154218B2 (ja) * | 2004-03-16 | 2013-02-27 | ネーデルランドセ オルガニサティエ フォール トエゲパスト−ナトールヴェテンシャッペリク オンデルゾエク ティエヌオー | ２型糖尿病、インスリン抵抗性及びメタボリック症候群の治療及び予防においてスフィンゴ脂質を使用する方法 |
| EP1576894A1 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-21 | Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO | The use of sphingolipids in the treatment and prevention of type 2 diabetes mellitus, insulin resistance and Metabolic Syndrome |
| WO2005102049A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-11-03 | New York University | Novel synthetic c-glycolipids, their synthesis and use to treat infections, cancer and autoimmune diseases |
| CA2569590C (en) * | 2004-06-11 | 2014-04-01 | Riken | Drug having regulatory cell ligand contained in liposome |
| US8022043B2 (en) * | 2004-08-27 | 2011-09-20 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Ceramide derivatives as modulators of immunity and autoimmunity |
| CN101010086B (zh) * | 2004-08-27 | 2013-05-29 | 耶希瓦大学艾伯塔·爱恩斯坦医学院 | 作为免疫和自身免疫调节剂的神经酰胺衍生物 |
| DE602005020643D1 (de) * | 2004-09-03 | 2010-05-27 | Univ Chicago | Verfahren zur aktivierung von nkt-zellen |
| US8513008B2 (en) * | 2004-10-07 | 2013-08-20 | Argos Therapeutics, Inc. | Mature dendritic cell compositions and methods for culturing same |
| JP5269412B2 (ja) * | 2004-10-07 | 2013-08-21 | アルゴス セラピューティクス，インコーポレイティド | 成熟樹状細胞組成物およびその培養方法 |
| CA2584971C (en) * | 2004-11-02 | 2013-08-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for inhibition of nkt cells |
| WO2006059897A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast- Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno | Sphingolipids in treatment and prevention of steatosis and of steatosis or of hepatotoxicity and its sequelae |
| US7923013B2 (en) | 2004-12-28 | 2011-04-12 | The Rockefeller University | Glycolipids and analogues thereof as antigens for NKT cells |
| US7534434B2 (en) * | 2004-12-28 | 2009-05-19 | The Rockefeller University | Glycolipids and analogues thereof as antigens for NK T cells |
| AU2006211485B2 (en) | 2005-01-28 | 2011-04-14 | Brigham Young University | Bacterial glycolipid activation of CD1d-restricted NKT cells |
| US8173608B2 (en) | 2005-03-04 | 2012-05-08 | Riken | Compound having cyclic structure and use thereof |
| WO2006107097A1 (ja) * | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Riken | 経鼻ワクチン |
| RU2008103792A (ru) * | 2005-07-01 | 2009-08-10 | Джапэн Эз Репризентид Бай Президент Оф Нэшнл Сентер Оф Ньюролоджи Энд Сайкайатри (Jp) | Производное гликолипидов и лекарственное средство, содержащее это производное в качестве активного компонента |
| JP2007070311A (ja) * | 2005-09-09 | 2007-03-22 | Gunma Univ | α−ガラクトシルセラミドからなる感染症予防剤及び感染症治療剤 |
| US20090117089A1 (en) * | 2005-09-19 | 2009-05-07 | The Rockefeller University | Glycolipids and analogues thereof as antigens for nk t cells |
| EP1945651B1 (en) | 2005-10-25 | 2014-06-25 | The Ludwig Institute for Cancer Research | Analogs of alpha galactosylceramide and uses thereof |
| KR20080059611A (ko) * | 2005-10-28 | 2008-06-30 | 국립 정신.신경센터 총장이 대표하는 일본국 | Ｎｋｔ 세포의 기능을 억제하는 당지질 유도체를 유효성분으로 하는 치료제 |
| US20070231344A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-10-04 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Conjugate vaccines for non-proteinaceous antigens |
| WO2007099999A1 (ja) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Riken | 新規糖脂質及びその用途 |
| DK2056842T3 (da) | 2006-04-07 | 2013-01-14 | Univ Chicago | Modificeret galactosylceramid til behandling af cancerøse sygdomme |
| IL178821A0 (en) * | 2006-05-25 | 2007-07-04 | Ilan Yaron | Direct and indirect modulation of composition and structure of cell membrane by ??-glycolipids |
| EP2040541B1 (en) * | 2006-06-30 | 2016-03-23 | The Scripps Research Institute | Adjuvants and methods of use |
| US8263576B2 (en) * | 2006-08-15 | 2012-09-11 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Non-natural sphingolipid analogs and uses thereof |
| KR100868959B1 (ko) | 2006-12-30 | 2008-11-17 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 알파-갈락토실세라마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는면역보조용 약학적 조성물 |
| WO2008103392A2 (en) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Vaccinex, Inc. | Modulation of nkt cell activity with antigen-loaded cdid molecules |
| JP5504891B2 (ja) * | 2007-02-22 | 2014-05-28 | 独立行政法人理化学研究所 | 新規擬似糖脂質及びその用途 |
| US8916164B2 (en) | 2007-08-29 | 2014-12-23 | Abivax | Methods of enhancing adjuvaticity of vaccine compositions |
| EP2058011A1 (en) | 2007-11-07 | 2009-05-13 | Wittycell | Nkt cell activating gycolipids covalently bound antigens and/or drug |
| EP2060252A1 (en) | 2007-11-19 | 2009-05-20 | Wittycell | New formulation of galactosylceramide derivatives |
| ES2525127T3 (es) | 2007-12-05 | 2014-12-17 | Abivax | Utilización de las glicosilceramidas para aumentar la respuesta inmunitaria a los antígenos |
| JP5561700B2 (ja) * | 2008-03-25 | 2014-07-30 | 独立行政法人理化学研究所 | 新規糖脂質及びその用途 |
| EP2341931A1 (en) | 2008-10-08 | 2011-07-13 | Wittycell | Vaccine composition for use against influenza |
| CN102325875B (zh) * | 2009-01-08 | 2018-04-10 | 阿尔伯爱因斯坦医学有限公司 | 具有细胞壁结合神经酰胺类糖脂的细菌疫苗及其应用 |
| JP5669215B2 (ja) | 2010-02-05 | 2015-02-12 | 独立行政法人理化学研究所 | 新規合成糖脂質およびその用途 |
| US8835613B2 (en) | 2010-03-12 | 2014-09-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | β-mannosylceramide and stimulation of NKT cell anti-tumor immunity |
| WO2012074116A1 (ja) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | 独立行政法人理化学研究所 | アロNKT細胞を用いた免疫療法およびそのためのT細胞抗原受容体（TCR）遺伝子のα鎖領域が均一なVα-Jαに再構成されている細胞および該細胞由来NKT細胞のバンキング |
| US9493497B2 (en) | 2012-04-26 | 2016-11-15 | Riken | Carbamate glycolipid and use thereof |
| US9821035B2 (en) | 2012-08-22 | 2017-11-21 | Regimmune Corporation | Preparation for preventing or treating type I diabetes |
| JP2015531384A (ja) * | 2012-10-03 | 2015-11-02 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | インバリアントｎｋｔ細胞アゴニストを用いたインフルエンザ後の細菌重複感染の予防的処置のための方法及び薬学的組成物 |
| US20150283235A1 (en) | 2012-11-05 | 2015-10-08 | Regimmune Corporation | Immune-tolerance inducer |
| AU2013349706B2 (en) | 2012-11-21 | 2019-08-22 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Methods for determining the risk of acute graft versus host disease |
| JP6487854B2 (ja) | 2013-02-08 | 2019-03-20 | ヴァクシネックス， インコーポレイテッド | 修飾された糖脂質並びにその製造および使用方法 |
| US9371352B2 (en) | 2013-02-08 | 2016-06-21 | Vaccinex, Inc. | Modified glycolipids and methods of making and using the same |
| US10307471B2 (en) | 2013-05-02 | 2019-06-04 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | Immunity inducer for saccharide antigens |
| WO2014210522A1 (en) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | The Scripps Research Institute | Nkt cell ligands and methods of use |
| KR102376846B1 (ko) * | 2014-02-26 | 2022-03-21 | 국립대학법인 홋가이도 다이가쿠 | 수지상 세포를 함유하는 의약 및 그 제조 방법 |
| EP3344276B1 (en) | 2015-09-03 | 2020-04-22 | The Board of Regents of the University of Oklahoma | Peptide inhibitors of clostridium difficile tcdb toxin |
| JP7026354B2 (ja) | 2016-03-22 | 2022-02-28 | 学校法人慶應義塾 | 化合物又はその塩、ナチュラルキラーｔ細胞活性化剤、及び医薬組成物 |
| WO2017207040A1 (en) | 2016-06-01 | 2017-12-07 | Vib Vzw | ANTI-CANCER THERAPY USING A LEPTIN ANTAGONIST AND AN iNKT-CELL ACTIVATOR |
| CN106983760A (zh) * | 2017-05-29 | 2017-07-28 | 南京佰泰克生物技术有限公司 | 一种增强肺腺癌细胞对cik细胞杀伤敏感性的组合物 |
| US10933126B2 (en) | 2018-05-03 | 2021-03-02 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Clostridium difficile immunogenic compositions and methods of use |
| AU2021392472A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-07-06 | Osaka University | Cd1d-ligand-compound-containing liposome preparation having improved pharmacokinetics |
| CN114196629B (zh) * | 2021-12-23 | 2024-02-27 | 珠海贝索细胞科学技术有限公司 | 一种高效培养nkt细胞的试剂及其应用和nkt细胞的培养方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK84691D0 (da) * | 1991-05-07 | 1991-05-07 | Karsten Buschard | Visse glycolipider og specifikke catchere for disse til anvendelse ved profylaxe eller terapi af diabetes, og/eller dermed forbundne komplikationer samt anvendelse af saadanne glycolipider til detektion af oe-celle-antistoffer (ica) i et individ og anvendelse af saadanne catchere til detektion af langerhans-oe-celler i pancreas-praeparater |
| TW261533B (zh) * | 1992-07-16 | 1995-11-01 | Kirin Brewery | |
| AU683026B2 (en) * | 1992-10-22 | 1997-10-30 | Kirin Pharma Kabushiki Kaisha | Novel shingoglycolipid and use thereof |
| JPH06199884A (ja) * | 1992-12-28 | 1994-07-19 | Nisshin Oil Mills Ltd:The | 新規糖脂質誘導体 |
| DE69416306T2 (de) * | 1993-04-15 | 1999-06-17 | Kirin Beer K.K., Tokio/Tokyo | Sphingoglycolipid und verwendung davon |
| JPH1045603A (ja) * | 1996-07-30 | 1998-02-17 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | スルファチドを有効成分とするＴＮＦ−α産生抑制剤 |
| TW555562B (en) * | 1996-12-27 | 2003-10-01 | Kirin Brewery | Method for activation of human antigen-presenting cells, activated human antigen-presenting cells and use thereof |
| CN1768759A (zh) * | 1997-04-10 | 2006-05-10 | 麒麟麦酒株式会社 | 神经酰胺化合物在制备细胞活化剂中的应用 |
-
1998
- 1998-04-10 CN CNA2005100927032A patent/CN1768759A/zh active Pending
- 1998-04-10 TW TW087105454A patent/TW592703B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-10 DE DE69840528T patent/DE69840528D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-10 ES ES04030878T patent/ES2318236T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-10 EP EP04030878A patent/EP1520583B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-10 EP EP98912758A patent/EP0988860B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-10 AT AT04030878T patent/ATE421881T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-10 ID IDW991170A patent/ID23495A/id unknown
- 1998-04-10 CN CNB988060884A patent/CN1222293C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-10 ES ES98912758T patent/ES2235324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-10 KR KR10-1999-7009253A patent/KR100527950B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-10 WO PCT/JP1998/001657 patent/WO1998044928A1/ja active IP Right Grant
- 1998-04-10 CA CA002286482A patent/CA2286482C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-10 AT AT98912758T patent/ATE286735T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-10 JP JP54260598A patent/JP3495740B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-10 DE DE69828603T patent/DE69828603T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-12 US US09/402,785 patent/US6531453B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-11 HK HK01100286A patent/HK1029526A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-02 US US10/334,861 patent/US6747010B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1259872A (zh) | 2000-07-12 |
| WO1998044928A1 (fr) | 1998-10-15 |
| DE69840528D1 (de) | 2009-03-19 |
| CN1222293C (zh) | 2005-10-12 |
| EP1520583A2 (en) | 2005-04-06 |
| US6747010B2 (en) | 2004-06-08 |
| AU742253B2 (en) | 2001-12-20 |
| US20030139351A1 (en) | 2003-07-24 |
| AU6748598A (en) | 1998-10-30 |
| ES2235324T3 (es) | 2005-07-01 |
| ATE421881T1 (de) | 2009-02-15 |
| ATE286735T1 (de) | 2005-01-15 |
| JP3495740B2 (ja) | 2004-02-09 |
| EP0988860B1 (en) | 2005-01-12 |
| US6531453B1 (en) | 2003-03-11 |
| EP0988860A4 (en) | 2003-09-03 |
| EP1520583A3 (en) | 2006-01-25 |
| KR20010006174A (ko) | 2001-01-26 |
| ID23495A (id) | 2000-04-27 |
| KR100527950B1 (ko) | 2005-11-09 |
| DE69828603T2 (de) | 2005-12-29 |
| EP0988860A1 (en) | 2000-03-29 |
| CA2286482A1 (en) | 1998-10-15 |
| EP1520583B1 (en) | 2009-01-28 |
| ES2318236T3 (es) | 2009-05-01 |
| DE69828603D1 (de) | 2005-02-17 |
| CN1768759A (zh) | 2006-05-10 |
| CA2286482C (en) | 2008-08-05 |
| HK1029526A1 (en) | 2001-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW592703B (en) | NKT cell-activating agents containing alpha-glycosylceramides | |
| JP4020958B2 (ja) | 新規スフィンゴ糖脂質およびその使用 | |
| JP3409857B2 (ja) | ヒト抗原提示細胞の活性化法、活性化されたヒト抗原提示細胞およびその使用 | |
| EP1018548B1 (en) | Cellular immunogenicity potentiating composition containing alpha-glycosylceramide | |
| TW200412980A (en) | Hepatitis C virus inhibitor comprising α-glycosylceramide as the active ingredient | |
| JP2004131481A (ja) | α−グリコシルセラミドを含有するＮＫＴ細胞活性化剤 | |
| CN110857285B (zh) | 取代吡唑类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 | |
| JP2002284692A (ja) | α−グリコシルセラミドによる移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の抑制 | |
| JPH09315980A (ja) | エイズ発症予防薬および進行抑制薬 | |
| CA2584428A1 (en) | In vitro nkt cell activating method using alpha-glycosylceramides | |
| EP1605039B1 (en) | Dendritic cell presenting alpha-glycosylceramide derivative and a ntigen and usable in suppressing immune response |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiration of patent term of an invention patent |