TW518324B - New barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 ___B7 _ 五、發明説明（1 ) 發明說明 正常組織的合成及分解有一平衡存在，細胞外的基質 係由蛋白酶分解，其中屬於至少三種類型的基質金屬蛋白 酶，這些包括膠原酶、白明膠酶及史特米酶（ stromelysin)，對於這些分解代謝的酵素通常有特定的 抑制劑例如α 2巨球蛋白及Μ Μ P (=金屬蛋白酶的組織 抑制劑（ΜΜΡ))，所以細胞外的基質不會發生過度的 分解，一種相關類型的蛋白酶爲亞達馬酶（adamalysin) ，一種顯著的亞達馬酶爲TACE (TNF — α —轉化酵 素）。 至少有1 1種不同且高度均勻的MMP種類被鑑定出來 ，包括間質的纖維織母細胞膠原酶（ΜΜΡ — 1 ，HFC )、嗜中性細胞膠原酶（MMP — 8，HNC)、兩種白 明膠酶、史特米酶（例如HSL - 1 )及HPUMP (對於近期的 總評，可參見 Birkedal— Hansen, H.,Moore，W.G.I·， Bodden, Μ.K. , Windsor, L.J.,Birkedal— Hansen ; B., DeCarlo, A., Eng 1e r, J. A. , Critical Rev. Oral Biol. Med. ( 1 9 9 3 ) 4, 1 9 7-2 5 0,這些蛋白酶有數個結構及 功能特性的相同點但其底質特性有些許不同，只有Η N C 及HFC可分解單鍵上的I ，I I及I I I型天然三螺旋 形膠原並產生3/4及1/4原始鏈長的碎片，此可降低 膠原的熔點丙使其可被其他基質分解酵素進一步攻撃。 但是此基質的失控過度分解爲許多病理狀態的特徵， 例如臨床疾病的類風濕性關節炎、骨關節炎、多重硬化、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )·Α4規格（210X297公釐） 』 -4 - ^^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 B7 五、發明説明（2 ) 腫瘤轉移的形成、角膜潰瘍、發炎性疾病及發病與骨頭及 牙齒的疾病。 可以假設這些臨床疾病的發病機理可經由用藥基質金 屬蛋白酶抑制劑而有效地影響，在此有數種化合物已知於 文獻（參見例如 Nigel R.A· Beeley et al. Curr. Opin. ther. Patents A_ ( 1 ) ， 7 ( 1 9 9 4 )的總評文 章）或敘述在專利文獻中，這些主要爲含羥肟酸殘基、硫 基或作爲鋅結合基的膦基之肽（參見例如Glycomed之 W〇一A—9209563、 Hoffmann— LaRoche之 E P —A — 497 192、 British Biotechno 1 ogy 之 W Ο —A — 9005719、 C e 1 11 e c h 之 EP — A — 49 8 5 7 7 、 Beecham之 EP—A—320 118、 Searle等 人之US—A—4595700)。 部份這些化合物對於作爲基質金屬蛋白酶抑制劑具有 高度的活性，但是只有非常低的口服可行性。 頃發現申請專利的新穎巴比妥酸衍生物對於作爲基質 金屬蛋白酶抑制劑具有極高度的活性且有良好的口服可行 性。 因此本發明係關於通式I的物質

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 一 5 - ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ A7

518324 五、發明説明（3 ) 其中 X、 Y及Z彼此獨立地爲氧、硫或NH，

Ri代表W — V的基團 W爲價鍵或直鏈或枝鏈的Ci 一 C8烷基或c2— (：8烯 基，其可視需要被取代一或數次， V爲視需要被取代的單環或二環，其可視需要含一或 數個雜原子，或 W — V爲C α — C 2〇烷基，其可視需要被雜原子中斷 ，一或數個碳原子可視需要被取代， R 2及R 3代表氫或兩者中的一個代表低碳烷基或低碳 醯基，

Κ·4及Κ·5彼此獨立地代表Α - D 其中A烷基、烯基、醯基、烷磺醯基、磺醯基、烷胺 羰基、胺羰基、烷氧羰基、氧羰基、烷胺硫羰基、胺硫羰 基，其可視需要被取代一或數次， D代表氫、單環或二環，該單環或二環可視需要被雜 原子中斷一或數次，且該單環或二環可視需要被取代一或 數次， 或 R 4及R 5 —起與和其連接的氮原子代表一個環，其可 視需要被另外的N原子中斷，該環可縮合成單環或二環； 該環可視需要獨iA地被經基、院氧基、胺基、院胺基 一 烷胺基、睛基或E- G取代一或數次，其中E代表價鍵、 院基、烯基、醯基、院擴醯基、磺醯基、院胺羰基胺鐵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董) ' -—-- -6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

518324 A7 B7 五、發明説明（4 ) 基、院氧羰基、氧羰基、烷胺硫羰基、胺硫羰基，其可視 需要被取代；G代表氫、單環或二環，該單環或二環可視 需要被雜原子中斷一或數次，且該單環或二環可視需要被 取代一或數次， 其藥理上可被接受的鹽類及藥物前體及使用這些化合 物製造藥學試劑。 列在Ri、114及115中的單環爲含3 — 8個碳原子的 飽和或不飽和的環系統，以含5-7個碳原子較佳，其中 可視需要被例如氮、氧或硫的雜原子中斷一或數次，例如 環戊基、環己基、環庚基、嗎福啉基、卩塞嗎福啉基、六氫 吡啶基、六氫吡阱基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、苯基、 吡啶基、嘧啶基、嗒阱基、吡阱基、呋喃基、卩塞吩基、咪 唑基、噻唑基、噁唑基、異瞎唑基、異噁唑基、1 ，2， 3 -二哩基或1 ，2，4 一三哩基，低碳院基、院氧基及 鹵素都可考慮作爲取代基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 列在Ri、尺4及尺5中的二環爲縮合的二環或單環1 一 L —單環2型態的二環，其中L代表Ci— C4 —烷基、 C2—C4-烯基、氧或一 C (0)基。 二環較宜爲例如棻基、四氫某基、菓烷基、喹啉基、 異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、蚓跺基、苯並咪 唑基、蚓唑基、噁蚓跺基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯 並瞎唑基、苯並噁唑基、嘌呤基、聯苯基或（4 -苯氧基 )苯基，且尤其是菓基、聯苯基、喹啉基、異睦啉基、四 氫喹啉基、蚓跺基或苯並咪唑基。 一 Ί 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518324 A7 B7 五、發明説明（5 ) 列在R:、R4及R5中的基團可視需要被下列取代基 取代一或數次：_素、羥基、硫基、烷基、羥烷基、烷氧 基、院硫基、院亞磺醣基、院擴醯基、胺基、烷胺基、二 烷胺基、硝基、羧基、羧醯胺基、烷氧羰基、視需要被低 碳烷基取代一或二次的胺基或胺羰基、睛基、酮基、硫代 羧醯胺基、烷氧硫羰基、烷锍羰基、膦酸基、烷膦酸基、 二烷膦酸基、烷磺醯胺基、芳胺基、芳基、雜芳基、芳氧 基、芳硫基、芳亞磺醯基、芳磺醯基或醯基。 在此情形下，較宜爲鹵素、羥基、酮基、硫基、烷氧 基、烷硫基、胺基、胺羰基、羧基及醯基。 低碳烷基代表c i 一 C 6-烷基，較宜爲甲基、乙基、 丙基、異丙基或第三丁基。 上述尺2及尺3中的低碳醯基代表—C (0) — Ci — c6 —烷基或一 C (0) Η,以乙醯基較佳。 在Rh 114及115中的烷基可視需要被雜原子（0、 S、 NH)中斷一或數次。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 R4&R5中的烷基代表本身或結合含1 一 1 1個碳原 子的直鏈、枝鏈飽和或不飽和的烷氧基、烷硫基、芳磺醯 基、烷磺醯基、烷胺羰基、芳胺羰基、烷胺基、烷氧羰基 、芳氧羰基、烷胺硫羰基、芳胺硫羰基，以1 - 8個碳原 子較佳，例如甲基、乙基、丙基、戊基、辛基、烯丙基、 丙烯基、2，4 一戊二烯基、異丙基、第二丁基、3 —甲 丁基、2 —羥基己基，且特別是甲基、丙基、異丙基、戊 基、辛基、烯丙基、3-甲丁基、2-羥基己基及丙烯基 一 8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518324 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 ___五、發明説明（6 ) 〇 芳基以及芳氧基、芳硫基、芳磺醯基、芳胺羰基、芳 氧羰基、芳胺硫羰基係指苯基或綦基，其可視需要被鹵素 、低碳烷基或烷氧基取代。 列在R i中的C i — C 2〇烷基爲直鏈或枝鏈的飽和基團 ，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、辛基、癸基、十 一基、異丁基、3 —甲丁基或7 -甲辛基，羥基及胺基都 可考慮作爲取代基，烷基鏈可被氧、氮或硫中斷一或數次 ，被氧（醚鍵合）或一 C (Ο) NH -（醯胺鍵合）的雜 原子中斷較佳，最佳的被雜原子中斷的基團爲 — (CH2CH20)n— (CH2)mH 其中 n = 2 或 3 且 m = 1 或 2 〇 Ri中的W較宜爲甲基、乙基、丁基或己基；V較宜 爲苯基，吡啶基、咪唑基並可視需要被低碳烷基、羥基、 烷氧醯胺基、磺醯胺基或鹵素取代，最佳的尺1基團爲Ce 一 c12 烷基或一 （CH2〇）n— C6H4 — （CH2)mH， 其中m及η爲相等或小於8， （CH2) -基團可視需要 被氧、硫或NH中斷且苯環中的一或二個碳原子可用N— 雜原子替代，烏基、芳基、雜芳基可視需要被小的極性取 代基取代。 最佳的R1基團爲正辛基、正癸基、聯苯基或顯示二 或三個氧雜原子的辛基或癸基型態之基團例如2 -（ 2 -(2 —甲氧乙氧基）乙氧基）乙基、2 —（2 —乙氧乙氧 基）乙基或顯示一或二個氮雜原子的聯苯基型態之基團， ---------•裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 9 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 B7 五、發明説明（7 ) 橋接的單環可視需要在相鄰位置被取代且聯苯基或聯苯基 型態的基團之終端單環可視需要在相鄰或相對位置被小的 極性取代基例如_nh2、一 N〇2、— so2nh2、 s〇2ch3、乙醯基、羥基、甲氧基、乙氧基或腈基取代 ，終端單環在相對位置的取代更適宜。 鹵素係指氯、溴、碘且較宜爲氯。 列在R 4及R 5的雜芳基較宜代表吡啶、吡阱、六氫D比 阱，咪唑、卩塞唑、卩塞吩或吲跺環，且較宜爲吡啶、咪唑及 噻吩環。 列在尺4及115的醯基爲含1 — 1 0個碳原子之基團， 以6 - 8個碳原子較佳，例如己醯基或辛醯基，烷基部份 可被雜原子或雜原子團例如S、0、NH、S02、醯胺 基或羰基取代一或數次，這些基團可被胺基、烷基、芳基 、芳烷基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、及芳族化合物取 代，於是成爲胺基酸基團，在此情形下以苯基丙胺酸及色 胺酸較佳。 如果R 4及R 5與和其連接的氮原子一起形成一*個環， 這些爲5 -7員環，以6 -員環較佳，較宜爲六氫[I比b定、 六氫吡阱、四氫喹啉及四氫異喹啉、二環（9. 4. 0 )+五碳基及1 ’ 2，3，4 一四氫苯並（g)異瞎啉環 〇 如果通式I的化合物含一或數個不對稱的碳原子，通 式I的光學活性化合物也是本發明的主題之一。 彼此獨立地，X、Y及Z的較佳定義爲氧，！^2及113 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐)~ ~— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _r· 518324 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（8 ) 爲氫，一種更佳的組合爲X、Y及Z都爲氧且尺2與113 相同且都爲氫。 R 4及R5也較宜不同時代表氫。 關於在單環或二環的雜原子中所述的〜數次〃較宜爲 一、二或三次，更宜爲一或二次，最適宜的雜原子爲氮原 關於在取代基或取代反應中所述的a數次〃較宜爲一 至五次，更宜爲一、二或三次，最宜爲一或二次。 關於在烷基或醯基中所述的 > 雜原子"較宜爲氧或N Η，以氧較佳。 在Ri、R 4及R5中單環或二環的取代較宜爲鹵素、 硝基、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、鹵甲基 、二鹵甲基、三鹵甲基、膦酸基、烷基膦酸基、二烷基膦 酸基、S02NH2、S02NH (烷基）、S02N (烷基 )2、S02 (烷基）、乙醯基、甲醯基、睛基、COOH 、C00 烷基、—0C (0)烷基、一 NHC (0) 0 烷 基、〇C(〇)〇 - 芳基、一 nhc(s)nh2、 —NHC (S) NH 烷基、一 NHC (0)—芳基。 氮原子、尺4及115—起形成的環結構較宜爲六氫吡阱 或六氫卩比啶，兩者都較宜在4 -位置被取代，在六氫吡啶 的情形下，4位置視需要被第二個取代基如羥基、胺基、 丈完胺基、二烷胺基或烷氧基取代，六氫吡啶的4位置也可 與4位置的取代基形成一個雙鍵。 六氫吡啶或六氫吡阱4位置的較佳取代爲6 -員芳族 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 一 11 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 B7 五、發明説明（9 ) 單環，其更宜在相對位置被小的極性取代基取代，例如羥 基、低碳烷氧基、胺基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基、硝 基、睛基、S〇2NH2、S〇2NH低碳烷基、so2低碳 烷基，該6員芳族單環較宜經由共價鍵或低碳烷基間隔基 連接至4位置。 在R 4爲氫、低碳烷基、低碳烷芳基的情形下，115較 宜爲醯基衍生物，較宜被單環或低碳烷芳基取代；或爲-C H R 5 0 — C H R 5 1 — N R 5 2 — R53 其中 R 5。極 R 5 ι 彼 此獨立地代表氫、低碳烷基、低碳烷氧基，R52代表氫或 低碳烷基，R 53代表6 -員芳族單環，其視需要被取代一 或數次且較宜經由共價鍵或低碳烷基間隔基連接至氮原子 〇 通式I中最佳的定義組合爲 X等於γ等於Z等於氧，且 R 2等於R 3等於氫，且

Ril等於正辛基、正癸基、聯苯基或顯示二或三個氧 雜原子的辛基或癸基型態基團例如2 —（2 —（2 —甲氧 乙氧基）一乙氧基）乙基、2 —（2 —乙氧乙氧基）乙基 或顯示一或二個氮雜原子的聯苯基型態基團；其中橋接的 單環視需要在相鄰位置被取代且聯苯基或聯苯基型態基團 的終端單環視需要被小的極性取代基例如N Η 2、- N 0 2 、一 S02NH2、S02CH3、乙醯基、羥基、甲氧基、 乙氧基或睛基在相鄰位置取代，以相對位置較佳，且 尺4及尺5與和其連接的氮原子一起形成六氫吡阱或六 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -12 - 518324 A7 ____B7五、發明説明（10 ) 氫吡啶，兩者都在4 -位置被苯基、吡啶基或吡阱基環取 代，其較宜在相對位置被小的極性取代基取代，在六氫吡 啶的情形下，4位置可另外被羥基、低碳烷氧基、睛基或 胺基取代，該胺基可被低碳烷基單-或二取代。 通式I化合物可用習知的方法合成，其中較佳的爲 a )通式I I之化合物

Ύ X Τ' (Π) 其中X、Υ、Ζ、Ri、112及113具有上述之定義且 T代表一個釋離基例如Ha 1或0S02Re，Ha 1代 表氯、溴或碘且R6代表芳基或甲基，與通式I I I之化 合物反應 (ΠΙ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中及具有上述之定義且視需要轉化成藥學上 可被接受之鹽類，或 b)通式IV之化合物

Z (IV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 13 - 518324 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 其中Ri、R4及115具有上述之定義，Y及Z彼此獨 立地代表氧、硫或NH基且R7 =甲基、乙基或苯基，與 通式V之化合物反應 ,ΗΝ (V) 其中R2、R 3及X具有上述之定義且視需要轉化成藥 學上可被接受之鹽類， 或 在R4及/或尺5代表醯基、烷磺醯基、芳磺醯基、烷 胺羰基、芳胺羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷胺硫羰基或 芳胺硫羰基的情形下 c ) 通式VI之化合物 (請先閱讀背面之注意事_ J# ，項再填. :寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Z (VI) 其中X、Y、Z、Ri、尺2及尺3具有上述之定義， 與通式VI I或VI I I之化合物反應 Rg-D-Hal (VII) RgN=C==A (ΥΙΠ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（u〇x297公釐）一 14 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 518324 A7 B7 五、發明説明（12 ) 其中R 8代表視需要被取代的烷基或芳基，D = C ( 0)、0 — C(〇)、s〇2或價鍵，Hal=氯、溴或 碘且A代表氧或硫 並視需要轉化成藥學上可被接受之鹽類。 通式II之化合物可從文獻中得知，例如在5 -位置被 溴化的2，4，6 -嘧啶三酮類可經由使適當的溴代丙二 酸一院基酯類與脲反應而合成（例如Acta Chim.Acad. Sci. Hung. 1 0 7 ( 2 0 )，1 3 9 ( 1 9 8 1 )，通式 II 的相對應溴化 或氯化化合物可得自使在5 -位置被溴取代的2，4，6 〜嘧啶三酮類與溴（類似於J. pr. Chemie 1 36.32 9 ( 1 933 ) 或 J· Chem· Soc· 19 31· 1 870 )或硫醯氯（J· Chem. Soc. lili，1 622 )反應，在相同方法下，可合成通式II的2 — 亞胺基一 4，6 —嘧啶二酮類並在相對應的5 -位置鹵化 ，類似於 Collect. Czech. Comm. 48(1)，29 9 ( 1 933 )，在 5 —位置被R i取代的2 -卩塞一 4，6 —嘧啶二酮類與溴 在冰醋酸中的反應（類似於Am. Chem. J. 34,1 8 6 )導致 相對應在5 -位置溴化的通式I I化合物。 通式I I I的胺類可得自商業化供應或通常已知於文 .獻中。 通式I V的化合物是根據已知的方法與脲（參見例如 J · Med· Chem· JJL * 1 0 78 ( 1 9 6 7 )或 He 1 ve t i ca Ch i m • Acta 3JL，45 9 ( 1 9 5 9 )或 Pharmacie 2_S>(1)， 65 ( 1 9 8 3 ))、硫脲（參見例如 Indian J· Chem _ Z主（10) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐〉 ' 一 15 - ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 518324 A7 B7 五、發明説明（l3) ，1 0 94 ( 1 985 )或 J. Het. Chem. L8. ( 3 ) , 635 ( 1 9 8 1 ))或通式V的胍類（參見例如Collect. Czech. Chem· Comm . 41. ( 12) ， 3583 ( 1 980 ))反應。 此反應通常在醇類例如甲醇、乙醇或丁醇中，在適當 的鈉醇鹽存在下，在溫度爲4 0 °C至1 0 0 °C間進行，在 胍類的情形下，也可在2 0 0 °C以上進行（高壓下），在 硫脲的情形下，此方法通常在乙醯氯存在下進行（也作爲 溶劑）。 通式IV之化合物已知於文獻中或可根據文獻中已知 的方法製造，例如使相對應的雙醇型內醯胺醚類進行弱酸 性水解（參見 J· Chem· Soc. Chem· Comm· 5>， 4 0 0 ( 1 9 9 0 ))，其他合成的方法爲例如揭示在Farmaco Ed · Sci. 3L ( 7 )，478 ( 1 9 7 6 )或 Aust, J, Chem.，23_ ( 6 )， 1 2 2 9 ( 1 9 7 0 ) 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 通式V的脲類、硫脲類及胍類可得自商業化供應。 通式VI的化合物可以很容易地合成，根據方法b) 使適當經取代的乙醯胺基丙二酸酯反應且隨後水解去除乙 醯基（參見 Can· J_ Chem· ϋ_( 3 ), 6 0 5 ( 1 9 6 4 ))。 通式V I I之羧醯氯爲已知或可用習知的方法從相對 應的羧酸合成，反應通常用亞硫醯氯或三溴化磷或五溴化 磷或五氯化磷在惰性溶劑例如二氯甲烷、乙醚、二噁烷或 四氫呋喃中，於溫度爲0 °C至5 0 °C間進行，以2 0 °C至 4 0 °C較佳。 通式VII之氯代甲酸酯類已知於文獻中或可得自一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -16 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 ___B7 五、發明説明（14 ) 般已知的方法從相對應的醇類與光氣或雙光氣的反應，此 反應在惰性溶劑例如乙醚、二氯甲烷、二噁烷、四氫呋喃 或甲苯中，於溫度爲一 20 °C至20 °C間進行，在光氣的 情形下，此反應是在鹼類的存在下進行，通常爲三級胺類 例如三乙胺或吡啶。 通式VII之磺醯氯類爲已知或可用類似於揭示的方 法使相對應的磺酸類與五氯化磷或亞硫醯氯反應而合成、 此反應通常是在惰性溶劑例如二甲基甲醯胺或在沒有溶劑 下，於溫度爲2 0 °C至1 8 0 °C間進行，以5 0 °C至 1 0 0 °c較佳。 通式VIII之異氰酸酯類爲已知或可根據文獻中已 知的方法合成，例如類似於Synthesis 1 9 8 7. 7 6 0,通式 R8— Ha 1的烷基鹵化物可與氰酸鉀反應，其他的方法 是使通式R8_CONH2的醯胺與草醯氯反應、熱分解通 式R8— C ◦ N3的酸疊氮化物或使通式R8 — N H2的胺與 光氣反應（類似於Ann. Chem. 5 6 2. 1 1 0 )。 通式VIII之異硫氰酸酯類爲文獻中已知或可用已 知的方法合成，較宜使通式R8- NH2的胺與二硫化碳在 鹼情形下反應，類似於Chem. Ber. IA, 1 375。 通式VII的羧醯_化物、磺醯鹵化物或氯代甲酸酯 類與通式VI的胺類之反應通常在溶劑例如二氯甲烷、二 甲基甲醯胺或吡啶中，添加輔助鹼例如三乙胺或4 一二甲 胺基吡啶，於溫度爲一 1 0 °C至5 0 °C間進行，以室溫較 佳。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ~ -17 - --------y—·^—I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 518324 A7 __B7 五、發明説明（l5) 通式I的化合物可含一或數個對掌中心，因此可存在 爲外消旋或光學活性形式，外消旋物可根據已知的方法分 離成對掌異構物，可用結晶法分離的較佳非對掌性鹽類是 從外消旋混合物與光學活性酸例如D -或L -酒石酸、扁 桃酸、蘋果酸、乳酸或莰佛磺酸或與光學活性胺例如D - 或L一α-苯基一乙胺、麻黃鹼、奎尼丁或辛可尼丁反應 〇 鹼金屬鹽類、鹼土金屬鹽類例如Ca或Mg鹽類、銨 鹽類、醋酸鹽類或鹽酸鹽類爲主要被使用的藥學上可被接 受的鹽類，其係用一般的方法製造，例如使化合物與無機 或有機鹼類或無機酸類例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水溶 液、Ci — C4 一烷基胺類例如三乙胺或氫氯酸一起碾製， 此鹽類通常從水/丙酮中經由再沈澱法純化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明的式I新穎物質及其鹽類可在液體或固體 形式下經由腸道或不經腸道用藥，關於此點全部一般用藥 的形式都可考慮例如片劑、膠囊、包衣片劑、糖漿、溶液 、懸浮液等，含有添加劑例如一般注射溶液中的安定劑、 溶解劑及緩衝劑的水較宜作爲注射介質使用。 此類添加劑例如酒石酸鹽及檸檬酸鹽緩衝劑、乙醇、 複合劑（例如乙二胺四醋酸及其無毒鹽類）、高分子量聚 合物（例如液態聚氧化乙烯）是用來調整黏度，注射溶液 的液態載劑物質必須無菌且較宜分散至瓿中，固態載劑物 質爲例如澱粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素、滑石、高 分散性的矽酸、高分子量的脂肪酸類（例如硬脂酸）、明 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ "~ 一 18 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 B7 五、發明説明（1β ) 膠類、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動物及植物脂類、固態 高分子量聚合物類（例如聚乙二醇類）；供口服用藥的合 適製劑也可視需要含矯味劑及甜味劑。 用藥劑量決定於不同的因素，例如用藥的方式、物種 、年齢及/或個別的健康狀態，每天的用藥劑量爲約1 0 一1000毫克/人，以100-500毫克/人較佳， 且可一次用藥或分成數次用藥。 本發明化合物的藥物前體爲可在活體內轉化成藥學活 性化合物者，最常見的藥物前體爲羧酸酯類。 在本發明之範圍內，除了實例中提到的化合物及結合 從申請專利中提到的全部定義的取代基衍生的化合物外， 下列的巴比妥酸衍生物較爲適宜： 1_ 5 -（N -爷基—N —辛基）—5 —苯基—巴比 妥酸 2_ 5 —（N —苄基一 N—苯乙基）一 5 —苯基一巴 比妥酸 3 . 5 -（N—爷基一 N -〔2 — (4 — 社11定基）乙 基λ〕一 5 —苯基一巴比妥酸 4_ 5 — (Ν —节基一 Ν —〔2 —（3 — Dftu定基）乙 基）〕一 5 —苯基一巴比妥酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r· 訂 -19 - 518324 A7 B7 五、發明説明（Π) 5. 5— (N —笮基一 N —〔2— (2 —吡啶基）乙 基）〕一 5 —苯基一巴比妥酸 6 . 5— (N —爷基—N —〔2— (2 —瞎吩基）乙 基）〕—5 —苯基一巴比妥酸 7. 5_〔N— (3_ 甲丁基）一 N— (3 — 苯丙基 )〕—5 —苯基一巴比妥酸 8. 5_ (N-爷基一 N —〔3 — (4 — Dttu定基）丙 基）〕一5 —苯基一巴比妥酸 9. 5— (N —苄基一 N -〔2 —（2 —咪唑基）乙 基）〕—5 —苯基一巴比妥酸 10. 5 -（N -苄基—N —〔2_ (1—咪唑基） 乙基）〕一 5 —苯基一巴比妥酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 11. 5 — (N - 丁基一 N -苯丙胺酸基）一 5 -苯 基一巴比妥酸 12. 5— (N — 丁基—N —色胺酸基）一 5 —苯基 一巴比妥酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518324 A7 B7 五、發明説明（18 ) 13. 5 — (N-苄基—N-環己基）-5 —苯基― 巴比妥酸 1 4 . 5 —〔N —苄基—N— (2 —吡啶基）〕_5 -苯基-巴比妥酸 15. 5 —〔N — 丁基—N— (4 —六氫吡啶基）〕 —5 -苯基—巴比妥酸 16· 5-〔N -笮基—N-(2 —咪唑基）〕—5 一苯基一巴比妥酸 17. 5— (N —辛基—N -苯基）—5_苯基一巴 比妥酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 8 基 1 苯 5

N 基 菓

基 丙 I N 5 酸 妥 比 巴 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5

N 基 啉 睦 氫 四

N 基 丙 酸 妥 比 巴 I 基 苯 I 5 5 基 ί卞 I Ν

N 基 吩 瞎 5 酸 妥 比 巴 I 基 苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 518324 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（l9) 2 1 . 5-〔N— (3 —甲丁基）一N —〔3— (4 一吡啶基）丙基）〕一 5 —苯基一巴比妥酸 22. 5 — 〔N-(7 —甲辛基）一N —〔3— (2 一吡啶基）丙基）〕_5 -苯基—巴比妥酸 23· 5— (N— (2 -羥己基）一 N —〔3 —（ 3 一吡啶基）丙基）〕—5-苯基—巴比妥酸 24. 5 — (N —苄基—N -己醯基）—5 —苯基— 巴比妥酸 25. 5— (N —爷基一 N —辛醯基）—5 —苯基— 巴比妥酸 26. 5_ (N_爷基—N -辛擴醯基）—5 —苯基 一巴比妥酸 27. 5 —〔N — 丁基一 N -（2 —菓磺醯基）〕— 5—苯基一巴比妥酸 2 8 . 5 — (N —己氧羰基—N -丙基）—5 -苯基 一巴比妥酸 (請先閲讀背面之注意事

1· ▼項再填I :寫本頁) r·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518324 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（20 ) 2 9 . 5 —〔N — (4 —甲氧基—苯磺醯基）一N — 己基〕—5 -苯基一巴比妥酸 30. 5 —〔N— (4 — 丁氧基—苯磺醯基）一N — 己基〕一 5 —苯基一巴比妥酸 31. 5 — 〔N —笮基一 N — (2 — 苯乙基）]—5 — (4 —吡啶基）巴比妥酸 32. 5 —〔N -笮基一 N — (2 —苯乙基）]—5 — (2 —吡啶基）巴比妥酸 33. 5-（N，N-二戊基）一5-（4_六氫吡 啶基）巴比妥酸 34. 5— (N，N —二辛基）—5 -（2 — P塞吩基 )巴比妥酸 3 5 . 5— (N —笮基—N -〔2- (2 —吡啶基） 乙基〕—5 —（3 —咪唑基）巴比妥酸 36. 5 —〔1_(4 一羥基）六氫吡啶基〕—5 — (4 一吡啶基）巴比妥酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -23 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 B7 五、發明説明（21 ) 37. 5 -〔1— (4 —羥基）六氫吡啶基〕—5 — (3 —吡啶基）巴比妥酸 38· 5 —〔1— (4 —經基）六氫 Dtts定基〕—5_ (2 —吡啶基）巴比妥酸 3 9 . 5 —〔1— (4 —羥基）六氫卩比卩定基〕—5 — (4 一六氫吡啶基）巴比妥酸 40. 5 —〔1— (4 —經基）六氫卩比卩定基〕—5_ (2 -卩塞吩基）巴比妥酸 41. 5 —〔1— (4 —經基）六氫 Dttii定基〕—5 — (4一咪唑基）巴比妥酸 42. 5 - 基 _5 -〔1一（4_ 經基）六氫 DttD定 基〕巴比妥酸 43. 5 —〔1— (4 —經基）六氫 Dttn定基〕—5_ (2—苯乙基）巴比妥酸 44. 5 —〔1— (4 —經基）六氫 Dttu定基〕— 5 — (1 —某基）巴比妥酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) lr.

、1T -24 - 518324 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .五、發明説明（22 ) 4 5 · 5 —〔 1— (4 —羥基）六氫吡啶基〕一 5_ (2 —某基）巴比妥酸 46. 5 (2 -睦琳基）—5 —〔1 一（4 —經基 )六氫吡啶基〕巴比妥酸 4 7 5 —〔 1一（4 一羥基）六氫吡啶基〕—5 — (1 一異暗啉基）巴比妥酸 4 8 · 5 -〔1— (4 一羥基）六氫吡啶基〕_5- (2 —四氫喹啉基）巴比妥酸 49. 5— (2 -口3丨哚基）—5 -〔1— (4 -羥基 )六氫吡啶基〕巴比妥酸 50· 5—(2—苯並咪唑基）一5-〔1—(4一 羥基）六氫吡啶基〕巴比妥酸 5 1 5 —（1—〔4 一（2 -羥乙基）六氫吡阱基 〕）一 5 -辛基一巴比妥酸 52· 5 — 癸基一 5 —（1 一〔4— (2 —羥乙基） 六氫吡阱基〕）巴比妥酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2Κ)χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事 1· ，項再填. r—I :寫本頁) 訂 518324 A7 B7 五、發明説明（23) 5 3 · 5 -（1 一〔4— (2 —羥乙基）六氫吡阱基 〕）〜5-十一基一巴比妥酸 5 4 * 5— (1 -〔4一（2 —羥乙基）六氫吡阱基 〕）〜5 —（7-甲辛基）一巴比妥酸 5 5 * 5 -（1—〔4一（2 —羥乙基）六氫吡阱基 〕）〜5 -（8 —羥辛基）一巴比妥酸 56· 5 —（8 — 胺辛基）一5—（1—〔4_ (2 -羥乙基）六氫吡阱基〕）巴比妥酸 5 7 * 5 — (1 一〔4 — (2一羥乙基）六氫吡阱基 〕）—5 —（2 —苯乙基）巴比妥酸 5 8 · 5—（1一〔4一（2-羥乙基）六氫吡阱基 〕）一5 —（4 一苯丁基）巴比妥酸 5 9 · 5 -（1 一〔4— (2 -羥乙基）六氫吡阱基 〕）一5 —（6 —苯己基）巴比妥酸 6 〇 5— (1-〔4— (2 —羥乙基）六氫吡阱基 〕）一 5 —〔6 —（4 一甲苯基）己基]巴比妥酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 一 26 - ---------^r— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 B7 五、發明説明（24) 6 1 · 5 一（1一〔4 — (2 —羥乙基）六氫吡阱基 〕）一 5 —（ 2 —吡啶甲基）巴比妥酸 62· 5 -（1 一〔4— (2 —羥乙基）六氫吡阱基 〕）一 5_ (4 —咪唑甲基）巴比妥酸 6 3. 5- (1-〔4 一（2 —羥乙基）六氫吡阱基 〕）_5 —（1 一咪唑甲基）巴比妥酸 64· 5 -苯基一 5— (1 -（4 一丙基）六氫吡阱 基）巴比妥酸 6 5 . 5_苯基—5 -（1—四氫喹啉基）巴比妥酸 66. 5 —苯基一 5 —（1—四氫異喹啉基）巴比妥 酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 7 . 5 -苯基-5 -〔2— (1，2，3，4 一四 氫苯並（g)異喹啉基）巴比妥酸 68_ 5 —〔2— (2 -偶氮—雙環〔9_ 4. 0〕 十五基）〕一 5 -苯基巴比妥酸 6 9 . 5 —〔2— (2，11—二偶氮—12 —酮基 一 27 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公董） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 B7 五、發明説明（25 ) —雙環〔9. 4 . 0〕十五基）〕—5 —苯基巴比妥酸 7 0 . 5 -（1—〔4— (1—酮基—丙基）〕六氫 吡啶基）—5 -苯基巴比妥酸 71. 5 -〔1— (3 —酮基—4 —丙基）〕六氫吡 啶基〕一 5 —苯基巴比妥酸 7 2 . 5 -苯基—5 —〔1 一（4 一丙基）〕六氫吡 阱基〕巴比妥酸 73· 5 -〔1— (3，5 —二羥基—4 —丙基）六 氫吡啶基〕一 5 —苯基巴比妥酸 7 4 . 5 -（4 —氯苯基）—5 —〔1— (4 —經基 )六氫吡啶基〕巴比妥酸 75. 5— (4 -氯 基）—5 —〔1_(4 —羥基 )六氫吡啶基〕巴比妥酸 76. 5 —〔 1-(4 -羥基）六氫吡啶基〕—5 — (4_甲氧苄基）巴比妥酸 77. 3 —甲基-5—〔1- (4 —羥基）六氫吡啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 518324 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26 ) 基〕一 5 -苯基巴比妥酸 78. 1—異丙基—5 —〔1— (4 一羥基）六氫吡 啶基〕一 5 -苯基巴比妥酸 79· 3_乙酸基—5 -〔 1一（4 一經基）六氨D比 啶基〕—5 —苯基巴比妥酸 80. 5 —〔1 一（4 一甲氧基）六氫吡啶基〕—5 一苯基一2-硫基—巴比妥酸 81· 2—亞胺基一5—〔1一（4一甲氧基）六氫 吡啶基〕一 5 -苯基巴比妥酸 8 2 . 5 —〔1 一（4 一甲氧基）六氫吡啶基〕_5 一苯基一 2，4，6 -三亞胺基〜巴比妥酸 83· 4，6—二亞胺基一5—〔1—(4一甲氧基 )六氫吡啶基〕一 5 —苯基巴比妥酸 84. 5-〔1— (4 一甲氧基）六氫吡啶基〕-5 一苯基一 2，4，6 -三硫基一巴比妥酸 8 5 . 5 — （6 — 胺己基）一5 — 〔N — （2 —羥乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ••r· 訂- -29 - 518324 A7 B7 五、發明説明（27 ) 基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 8 6 . 5— (6 —甲醯胺己基）一5-〔N— (2 — 羥乙基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 8 7 . 5— (6 —乙醯胺己基）一 5-〔N— (2 — 羥乙基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 8 8 . 5 〔 〔7—(乙氧羰基）庚基〕—5 —〔N — (2 -羥乙基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 8 9 . 5— (8 — 羥辛基）—5 —〔N— (2 —羥乙 基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 90. 5-(7 —羧庚基）—5 —〔N— (2 —羥乙 基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 1 . 5 —〔7_(胺鐵基）庚基〕—5 —〔N—( 2 -羥乙基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 9 2. 5 —〔 3 —((胺羰甲基）胺鐵基）丙基〕— 5 —〔N —（2 —羥乙基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 9 3 . 5 —〔6—(甲胺基）己基〕一5 —〔N—( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 518324 A7 五、發明説明（28 ) 4 -硝苯基）六氫吡阱基〕巴比妥 酸 9 4 · 5 —〔4 —(正丙氧基）丁基]—5 —〔n 一（ 4 -硝苯基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 9 5 5一〔 2 一（2-(2 —（甲氧乙氧基）乙氧 基）乙基〕〜5 —〔N— (4 -硝苯基）六氫吡阱基〕巴 比妥酸 9 6 5一〔2— (2—(乙氧基）乙氧基）乙基〕 一 5 —〔N— (4 -硝苯基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 9 7 · 5 -癸基—5 -〔N -（4 一硝苯基）六氫吡 阱基〕巴比妥酸 9 8 5 -辛基一 5 -〔N -（4 一（羥磺醯基）苯 基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >r- -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 9 辛基一 5 -〔N -（4 一（胺磺醯基）苯 .基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 100· 5 —辛基—5 -〔N -（4 一氰苯基）六氫比 阱基〕巴比妥酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 B7 五、發明説明（29 ) 10 1. 5-辛基—5-〔N — (4 —羧苯基）六氫吡 阱基〕巴比妥酸 10 2. 5 —辛基—5 —〔N— (4— ( 丁氧羰基）苯 基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 103. 5 —辛基一5 —〔N — (4 —(甲脒基）苯基 )六氫吡阱基〕巴比妥酸 10 4. 5 —辛基—5 —〔N_ (4—(胺硫羰基）苯 基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 105. 5 —辛基一 5 —〔N— (4—(甲磺醯基）苯 基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 10 6. 5 -辛基—5 -〔N — (4 —(胺羰基）苯基 )六氫吡阱基〕巴比妥酸 107. 5 —辛基—5 —〔N — (4 —(甲羰基）苯基 )六氫吡阱基〕巴比妥酸 108. 5 —辛基—5 —〔N— (4—(二甲膦基）苯 基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）_ 32 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •項再填办 518324 A7 B7 五、發明説明（30 ) 10 9. 5 —辛基—5 —〔N — (4_ (胺基）苯基） 六氫吡阱基〕巴比妥酸 110. 5 —辛基—5-〔N— (4—(乙醯胺基）苯 基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 111. 5 —辛基—5_〔N— (4—(三氟乙醯胺基 )苯基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 112. 5_辛基—5 —〔N —（4 —(甲磺醯胺基） 苯基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 113. 5 —辛基—5 —〔N— (5 —硝基吡啶—2 — 基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 114. 5 —辛基_5 -〔N— (N —氧基吡啶—4 — 基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 115. 5 -辛基—5 —〔N— (4— (5 —三唑基） 苯基）六氫吡阱基〕巴比妥酸 116. 5 —辛基—5 —〔 （N —苯甲醯基—N —笮基 )胺基〕巴比妥酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 ______B7 五、發明説明（31 ) 1 1 7 5〜〔4一（苯基）苯基〕一5-〔（1^_苯 甲醯基一 N —笮基）胺基〕巴比妥酸 118· （4 一（4 一硝苯基）六氫吡阱基）一 5 -辛基-巴比妥酸 119. N—基—3— (4 —硝苯基）—N— (2 , 4，6 -三酮基一 5 —苯基六氰嘧啶一 5-基）丙烯醯胺 1 2 〇 · 5-〔4一（苯基）苯基〕—5 —〔（N -苯 甲醯基—N -笮基）胺基〕巴比妥酸 121. N -爷基—（3 —溴苯基）一 N— (2， 4，6 —三酮基一 5 -苯基六氰嘧啶一 5 -基）丙烯醯胺 實例1 5——（1 一〔4 — (2 —羥乙基）六氫吡阱基 苯基巴比妥酸 將5 —溴一 5 -苯基巴比妥酸（Acta Chi m. Acda.

Sc i. Hung. 107 139-45(1981)) ( 7 毫莫耳）及 N —( 2 -羥乙基）六氫吡阱（8毫莫耳）懸浮在4 0毫升無水 乙醇中，迴流歷時3小時後在真空下濃縮，在矽膠上用層 析法純化殘留物（醋酸乙酯/甲醇3 : 1 )，從異丙醇再 結晶後得到無色晶體，產率56%; Fp. 238 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 518324 A7 _______B7 __ 五、發明説明（32 ) 4 0 °C (分解）。 實例2 5 .-Z：__丄_ 1 一〔 4 一（ 4 —甲苯某）甲某Ί六氤Π比阱基〕二 5 -苯_基巴比妥酸 將5 —溴一 5 -苯基巴比妥酸（7毫莫耳）及N —（ 甲基一對甲苯基）六氫吡阱（8毫莫耳）懸浮在4 0毫升 無水乙醇中，迴流歷時2小時後在真空下濃縮，殘留物與 乙醚一起碾製，吸氣除去乙醚，再度用20毫升乙醚清洗 並乾燥，在矽膠上用層析法純化粗產物（丙酮），得到無 色晶體，產率 72%; Fp. 247 — 8°C。 實例3 5 —（1 一〔4 — (4 一（4 —甲苯基）丁某1六氤吡阱 基〕一 5 -苯基巴比妥酸 4 一（對甲苯基）丁基溴 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據類似於文獻 Synth. Commun. ( 2 0 ) 2 945-8 ( 1992)的方法製備此化合物，產率9 1%，無色油。 苯基一（4 一（對甲苯基）一丁基）丙二酸二乙酯 將苯基丙二酸二乙酯（8. 8毫莫耳）溶解在5毫升 無水四氫呋喃並逐滴添加至2 0毫升無水四氫呋喃與氫化 鈉（9. 7毫莫耳）中，15分鐘後加入溶解在10毫升 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -35 - 518324 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（33 ) 無水四氫呋喃的4 —(對甲苯基）丁基溴（8 _ 8毫莫耳 )，在迴流下加熱歷時3天，在真空下將溶劑濃縮，使殘 留物溶解在5 0毫升醋酸乙酯並用2 X 5 0毫升水萃取， 有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並用蒸發法濃縮，在矽膠上 用層析法純化（庚烷/醋酸乙酯9 : 1)，產率55%， 無色油。 5 一（1— ί4 — (4 一一甲苯某）丁某1六氣吡阱 基〕—5_苯某巴比妥酸 將脲（4_ 6毫莫耳）及苯基一（4 一（對甲苯基） 一丁基）丙二酸二乙酯（3· 1毫莫耳）添加至乙醇鈉（ 6· 2毫莫耳）在無水乙醇的溶液中，在迴流下加熱歷時 12小時，然後在真空下濃縮並將殘留物溶解在15毫升 水中，用6當量濃度氫氯酸將混合物調整至pH 1-2 並用2x30毫升醋酸乙酯萃取，有機層經由硫酸鎂乾燥 ，過濾並用蒸發法濃縮，在矽膠上用層析法純化（庚烷/ 醋酸乙酯3 : 1)，產率46%,無色晶體， F p 163 — 5〇C〇 實例4 S —（1—〔4 一（2 -羥乙某）六氤吡哄某])—5 — 苯基巴比妥酸 將14· 6克（50毫莫耳）苯基丙二酸二乙酯及隨 後的1 0克（1 6 6毫莫耳）脲在攪拌下緩慢添加至含 (請先閲讀背面之注意事 項再填> :寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公酱） -36 - 518324 A7 B7 五、發明説明 1 . 3克鈉 歷時2小時 一 1 5 〇C， —(2 -羥 )碳酸鉀及 1 〇 - 1 5 沸騰並在迺 1當量濃度 溶液中和， 中加入活性 晶體，產率 (34 ) 的4 0 ,在此 隨後緩 乙基） 2 . 8 °C下攪 流下沸 硝酸， 將油脂 碳並混 7 . 3 毫升甲醇中 步驟中有沈 慢混合1 2 六氫社B定、 7毫升（1 拌混合物歷 騰歷時1小 用甲苯清洗 狀的沈澱物 入溫水直到 克=4 4 % ，在稍 澱物形 .9克 1 3 . 1 2 . 時2小 時，冷 溶液一 溶解在 開始混 ;F p 微沸騰 成，將 (10 8克（ 3毫莫 時，然 卻後倒 次並用 熱乙醇 濁，冷 .2 2 的情形 其冷卻 0毫莫 10 0 耳）溴 後緩慢 入2 4 飽和的 中，在 卻後吸 2-2

下加熱 至1 0 耳）4 毫莫耳 ，在 加熱至 0毫升 醋酸鈉 熱溶液 氣過濾 2 3 °C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例5 5 一苯某一 5 — ( 1 一六氣11比π定基）巴比妥酸 類似於實例4，用六氫吡啶代替4 一（ 2 -羥乙基） 六氫吡啶，得到5 —苯基一 5 —（ 1 一六氫吡啶基）巴比 妥酸，產率 92%; Fp. 244 — 246 °C。 實例6 _5 -〔 1一（4 —羥某）六氤吡啶某]一 5 —苯基—巴比 妥酸 類似於實例4，用4 一羥基六氫吡啶代替4 一（2 -羥乙基）六氫D比ϊ定，得到5 -〔 1一（4 一羥基）六氫D比 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -37 - 518324 A7 _____ B7____ 五、發明説明（35 ) 啶基〕一 5 —苯基一巴比妥酸，產率3 9%; F P . 241 — 242°C(從乙醇）。 實例7 5 —〔 1_ (4，4一二申某）六氫吡啶基〕—5 —苯某 一巴比妥酸 類似於實例4，用4，4 一二甲基六氫吡啶代替4 — (2 —羥乙基）六氫吡啶，得到5 —〔 1 — ( 4，4 一二 甲基）六氫吡啶基〕一 5 —苯基一巴比妥酸，產率6 9% ;F p . 238 — 240°C(從甲醇/水）。 實例8 5- 〔1— (4 —甲基）六氤吡啶基〕—5 -苯基—巴比 妥酸 類似於實例4,用4 一甲基六氫吡啶代替4 — (2 — 羥乙基）六氫吡啶，得到5 —〔 1 一（ 4 一甲基）六氫吡 ---------^裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

基 P 陡 F 基 苯 2 I 8 ο 2 率 產 酸 妥 比 巴 醇 甲 從 水 例 5 酸 妥 比 基 苯 I 5 I /s 基 啶 妣 氤 六 基 氧 甲 I 4 Γν 巴 - 基 4 氧 替甲 代 I 啶 4 吡< 氫 I 六 1 基 C 氧 I 甲 5 _ 到 4 得 用 ， , 啶 : rrb 4 K 例氫 實六 於} 似基 類乙 羥 六 一 38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇 χ 297公釐） 518324 A7 B7 五、發明説明（36 ) 氫吡啶基〕一 5 -苯基—巴比妥酸，產率6 7% F p . 184 — 185 °C(從乙醇/水）。 實例 -乙某一 5 — Γ 1 — ( 4 -甲基）六氫吡瞍基〕巴比盆· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 將1 後的1 5 1.95 澱物形成 克（1 5 毫莫耳） 溫度下攪 迴流下沸 度硝酸， 混合，沈 4 . 4克 實例1 1 4 . 1 克（2 克鈉的 ，將其 0毫莫 碳酸鉀 拌混合 騰歷時 用甲苯 澱物在 =23

克（7 6 4毫 6 0毫 冷卻至 耳）4 及4 . 物歷時 1小時 清洗溶 添加活 % ; F 5毫莫 莫耳） 升甲醇 1 0 -一甲基 3毫升 2小時 ，冷卻 液一次 耳）乙基 脲在攪拌 中，沸騰 1 5 °C , 六氫吡啶 (16 8 ,然後緩 後倒入3 並和過量 性碳下從乙醇中 p . 19 4-1

丙二酸 下緩慢 歷時2 隨後緩 、2 1 毫莫耳 慢加熱 6 0毫 的飽和 再結晶 9 5 °C 二乙酯及隨 添加至含 小時後有沈 慢混合1 5 克（1 5 0 )溴，在此 至沸騰並在 升1當量濃 醋酸鈉溶液 ，產率 且_ τ乙基一 5 — ί 1 一（ 4 一甲氣基）六氤吡啶某]巴比 妥酸 類似於實例1 0，用4 一甲氧基六氫吡啶代替4 一甲 基六氫Dttu定，得到5 —乙基一5 —〔1 一（4 一甲氧基） 六氫吡啶基〕巴比妥酸，產率15%; Fp. 201 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T t -39 - 518324 A7 B7 五、發明説明（37 ) 2 0 2 °C (從乙醇） 51 I 2 基 1 乙 例 實 51 基 啶 吡 氫 六I 基 0 1 4 /«\ 妥 比 巴 酸 基 甲 I 4 替 代 啶 妣 氫 六 基 羥 、一TTv I 4 用 ο 1 例 實 於 似 類 基率 乙產 I , 5 酸 到妥 得 比 。 , 巴 啶彳醇 吡基乙 氫啶從 六吡 <

氧 六 \j/ 基 羥 V3X

IX 1± P F

1± IX (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 1 3 基 1 乙 例 實 51 甚 氤 六 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )〕巴比妥酸 類似於實例1 0，用4 一（ 2 —羥乙基）六氫吡啶代 替4 一甲基六氫吡啶，得到5 —乙基一 5 —〔1 一（4 一 (2_羥乙基.）六氫吡啶基）〕巴比妥酸，產率1 7%; F P . 238 — 240°C(從甲醇）。 實例1 4 ( 4 —甲氧苯基—）一 5 —〔N -（2 —羥乙某）六氣 D比哄某1巴比妥酸 a)製備4一甲氧苯基醋酸乙酯 將4 一甲氧苯基醋酸（2克）及對甲苯磺酸（2 3 0 毫克）在3 0毫升乙醇中的溶液迴流歷時2小時，在減壓 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -40 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 B7 五、發明説明（38 ) 下將溶劑蒸發，將殘留物懸浮在碳酸氫鈉飽和水溶液中並 用醋酸乙酯萃取兩次，收集有機萃取液，用水清洗並經由 硫酸鈉乾燥，在減壓下將溶劑蒸發後得到2 . 1 4克的產 物。 b) 製備4一甲氧苯基丙二酸乙酯 將4 一甲氧苯基醋酸乙酯（27. 8克）及鈉（ 3. 68克）在90毫升碳酸二乙酯中的混合物迴流歷時 3小時，在減壓下將溶劑蒸發，將殘留物用水稀釋並用醋 酸中和，用乙醚萃取水層兩次，收集有機萃取液並用1當 量濃度氫氧化鈉清洗兩次及用水清洗一次，然後有機層經 由硫酸鈉乾燥並濃縮蒸乾後得到34. 2克的產物。 c) 製備5 —（4 一甲氧苯基）巴比妥酸 在6 6 0毫克鈉於5 0毫升乙醇的溶液中加入 3. 86克4一甲氧苯基丙二酸二乙酯及1. 28克 ， 將反應混合物迴流歷時3小時，用過濾法收集分離白色的 固體並再度溶解在15毫升水中，添加6當量濃度氫氯酸 將溶液酸化成pH=l - 2，用過濾法收集分離白色的固 體並在濾紙上用水清洗，在50 °C的真空下乾燥數小時後 得到2.28克的產物。 d) 製備5 —溴一 5 — (4 —甲氧苯基）巴比妥酸 將5 —（4 —甲氧苯基）巴比妥酸（222毫克）於 本紙<張尺度適用中國國家標準（€\5)八4規格（210'乂297公釐) 一 -41 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 518324 A7 B7 五、發明説明（39) 3毫升水的懸浮液用冰浴冷卻至〇 - 5 °C，逐滴加入 1 3 6微升4 8%氫氯酸及5 6微升溴，在低於1 0°C的 溫度下1小時後，用過濾法收集分離固體並在濾紙上用水 清洗，在5 0 °C的真空下乾燥數小時後得到2 8 3毫克的 產物。 e)製備標題化合物 將5 —溴一 5 —（4 一甲氧苯基）巴比妥酸（ 11· 5克）及N —（2 —羥乙基）六氫吡阱（11 . 7 5 5克）於2 6 0毫升甲醇的溶液迴流歷時約2小時，然 後用過濾法收集分離固體，再度溶解在1 〇 〇毫升甲醇中 並在迴流下加熱歷時1小時，再度過濾固體並在8 0 °C的 真空下乾燥而得到含8-9%甲醇的9克產物，將固體溶 解在40毫升1當量濃度氫氯酸中，然後用3. 42克碳 酸氫鈉將容易鹼化，在0 - 5 °C下冷卻歷時4小時，經由 過濾法回收產物並在8 0°C的真空下乾燥數小時後得到 8. 5 5克的純產物，熔點247 — 248 °C。 ---------^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I — NMRMd6-DMSO : 2 . 3 6 Ρ Ρ m (m， 6 H )； 2 . 5 5 Ρ pm (m 4 H ) 3 . 4 4 Ρ Ρ m (Q， 2 H )； 3 . 7 4 Ρ Ρ m (s， 3 H )； 4 . 3 3 Ρ Ρ m (t， 1 H )； 6 . 9 5 Ρ Ρ m (d ， 2 H ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 一 42 - 518324 A7 __B7 五、發明説明（40 ) 7.3ppm(d， 2 Η ); 11. 54ppm(br s， 2 Η ) 實例1 5 5 - ί 3 (4 一甲氧苯基）丙某]一 5 —〔4 — (2 _乙某）六氤吡哄某]巴比g酴 a)製備3 —（4 一甲氧苯基）丙醯氯 在3 —（4 —甲氧苯基）丙酸（10克）於150毫 升甲苯的懸浮液中加入8毫升亞硫醯氯，將混合物加熱至 6 5 °C歷時4小時，在減壓下將溶劑蒸發，將殘留物再度 溶解在甲苯中並蒸乾，重複此步驟兩次，得到11克黃色 油的產物。 b )製備5 一（4 一甲氧苯基）丙醯基〕巴比妥酸 ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在巴比妥酸（6 · 4克）於4 8毫升吡啶的懸浮液中 逐滴加入1 1克3 -（4 一甲氧苯基）丙醯氯，在室溫下 攪拌混合物歷時1 8小時，然後將反應混合物倒入冰中並 經由添加6當量濃度氫氯酸將其酸化至p Η = 1 ,產生固 體沈澱，過濾並再度懸浮在甲醇中，持續攪拌懸浮液歷時 15分鐘，然後用過濾法收集固體而得到ί2. 2克的產 物，熔點 248 — 250 °C。 製備5 —〔 3 —（4 一甲氧苯基）丙基〕巴比妥酸 在1 0克5 —〔 3 -（4 一甲氧苯基）丙醯基〕巴比 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 43 — 518324 A7 B7 五、發明説明（41 ) 妥酸於10 0毫升醋酸的懸浮液中逐份加入4. 5克氰基 氫硼化鈉，然後將混合物加熱至6 0 °C ,經1小時後使反 應混合物冷卻至室溫並倒入冰中，經3 0分鐘後用過濾法 回收固體，在5 0 °C的真空下乾燥後得到8. 7 4克的產 物，熔點 195 — 197 °C。 d) 製備5 -溴一 5 —〔 3 — (4 —甲氧苯基）丙基〕巴 比妥酸 將5 —〔 3_ ( 4 —甲氧苯基）丙基〕巴比妥酸（ 2 . 5克）、N -溴代琥珀醯亞胺（2克）及過氧化二苯 甲醯（觸媒劑量）於1 1 0毫升四氯化碳的混合物迴流歷 時約1小時，然後將分離的固體過濾，將固體再度溶解在 醋酸乙酯中並經由矽膠塊過濾以消除琥珀醯亞胺殘留物， 然後將有機層蒸乾並使殘留物從乙醚/四綠化碳混合物中 結晶，分離出淡黃色固體，過濾並在60 °C的真空下乾燥 後得到2. 8克的產物，熔點113 — 114 °C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 e) 製備標題化合物 將5 —溴一 5 —〔 3 —（4 —甲氧苯基）丙基〕巴比 妥酸（7 1 0毫克）及N -（2 -羥乙基）六氫吡阱（ 2 8 1毫克）於2 5毫升乙醇的混合物迴流歷時4小時， 在減壓下將溶劑蒸乾並使殘留物分佈於1當量濃度氫氯酸 及醋酸乙酯中，將水層鹼化至pH=6—7並用醋酸乙酯 萃取，將有機層蒸乾並使殘留物從醋酸乙酯中結晶而得到 一 44 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518324 A7 B7 五、發明説明（42 ； 3 0毫克的產物 "H — NMR 於 d6—DMS0 : 222 3 3 4 6 7 3 2 ρ p m ( m 8 6 p p m ( η 3 3 ρ ρ m ( m 4 5 ρ ρ m ( m 5 3 ρ ρ m ( m 4 3 ρ ρ m ( q 7 ρ ρ m ( s 3 5 ρ ρ m ( t 8 ρ ρ m ( d， Ο 4 ρ ρ m ( d 2 Η )； ，2 Η ) 6 Η )； 2 Η ); 4 Η )； 2 Η )； 3 Η )； 1 Η )； 2 Η )； 2 Η )； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) lr· 訂 2 Η ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 53ppm(brs 實例1 6 5 —苯基一 5 —〔4 一（2 —羥亞乙基）六氫吡啶某]巴 比妥酸 a )製備4 一（乙氧羰基亞甲基）六氫吡啶 將氫化鈉（2. 6克）於30毫升四氫呋喃的懸浮液 在氮氣壓下冷卻至0 °C，逐滴加入溶解在1 0毫升四氫呋 喃中的13毫升三乙膦酸醋酸酯，然後使溫度上升至室溫 並持續攪拌歷時3 0分鐘，將混合物再度冷卻至0°C，將 2 . 6克氫化鈉逐份添加至4 一 4 一吡啶酮單水合物鹽酸 鹽（10克）在THF的溶液並過濾除去形成的氯化鈉， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -45 - 518324 A7 __B7 五、發明説明（43 ) 將其逐滴添加至上述混合物中，完成添加後，使溫度上升 至室溫並持續攪拌歷時2 0小時，然後在減壓下將溶劑蒸 發，將殘留物再度溶解在醋酸乙酯中並用1當量濃度氫氯 酸清洗，用醋酸乙酯及氯仿萃取水層，然後經由添加2 0 %氫氧化鈉將其鹼化至PH=9 - 10，用氯仿萃取，然 後使水層鹽化並再度用氯仿萃取三次，合併的萃取液經由 硫酸鈉乾燥並蒸發後得到7.1克黃色油的產物。 b )製備（4 一羥亞乙基）六氫吡啶 在1 5毫升D I BAL (在甲苯中的1 . 5莫耳濃度 溶液）於2 0毫升甲苯的溶液中逐滴加入溶解在數毫升甲 苯的0. 976克4—(乙氧羰基亞甲基）六氫吡啶，在 室溫下攪拌反應混合物歷時2小時.，然後將其冷卻至〇 -5 °C,逐滴加入甲醇直到看見產生氣體，將混合物濃縮至 很小的體積並加入乙醚，分離出白色的固體並過濾去除， 將有機層蒸乾，再度溶解在乙醚中並再度過濾，將澄清的 溶液蒸乾後得到5 0 0毫克的產物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c)製備標題化合物 、將5 —溴一 5 -苯基巴比妥酸（2. 45克）、（4 一羥亞乙基）六氫吡啶（1. 053克）及三乙胺（ 1. 15毫升）於5 0毫升乙醇的混合物迴流歷時2小時 ,在減壓下將溶劑蒸乾並用矽膠層析法純化殘留物（4 0 克；溶離液：醋酸乙酯/石油醚8 : 2),得到450毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) - ' -46 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 B7 五、發明説明（44 ) 克的產物。 iH — NMR 於 d6 — DMSO : 2 . 13ppm(m，4H); 2 . 5 5 ppm(m， 4 Η )； 3. 89ppm(d，2H); 4. 46ppm(br s，lH); 5.24ppm(t， 1H); 7. 42ppm(m> 5 H )； 11. 6ppm(br s， 2H)° 同時也回收到5 0毫克5 —苯基一5 —〔4_ (2 羥乙基）一 1 ，2，5，6 —四氫吡啶基〕巴比妥酸之副 產物。 iH-NMR 於 d6_DMS〇： I. 96ppm(m，2H); 2.09 ppm(t， 2 Η )； 2 . 64ppm(t，2H); 3 . 00ppm(m，2H); 3. 47ppm(q，2H); 4.43ppm(t， 1 H )； 5. 3ppm(m， 1 H )； 7.4ppm(s， 5 H )； II. 63ppm(brs， 2H)° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Λη -47 - ---------^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 518324 A7 _____B7 五、發明説明（45 ) 實例1 7 5 苯基一 _5 — ί N —（ 2 -羥亞乙基）六氣吡哄某Ί — 2 —硫巴比妥酸 a )製備2 —溴一 2 —苯基丙二酸二乙酯 將2 -苯基丙二酸二乙酯（1 5毫升）於2 0 0毫升 四氫呋喃的溶液保持在〇°C的氮氣壓下，加入3. 475 克氫化鈉並在〇°C下攪拌歷時3 0分鐘，然後使溫度上升 至室溫，將混合物再度冷卻至〇°C，在反應混合物中加入 14_ 3克N-溴代琥珀醯亞胺，約15分鐘後，將分離 的白色固體過濾去除，將過濾液蒸乾後的殘留物再度溶解 在氯仿中並經由硫酸鈉乾燥，在減壓下將溶劑蒸發後得到 15· 66克的產物。 b)製備2 -苯基-2 —〔4 一（2 —羥乙基）六氫吡阱 基〕丙二酸二乙酯 將2 —溴一 2 —苯基丙二酸二乙酯（16. 8克）於 1 5 0毫升二甲亞硕的溶液加熱至9 0 - 1 0 0°C，然後 加入N -（2 —羥乙基）六氫吡阱（27. 9克）並將反 應混合物再加熱歷時4小時，將混合物倒入水中並用醋酸 乙酯萃取三次，合併有有機層用1當量濃度的氫氯酸清洗 ，用1當量濃度氫氧化鈉將水層調整至pH=8—9並用 醋酸乙酯萃取兩次，收集有機萃取液並用飽和的氯化鈉水 溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，在減壓下將溶劑移除後，使 殘留物從乙醚/石油醚1 : 1中結晶後得到6 . 5克的產 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事 項再填· 寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 48 - 518324 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（46 ) 物，熔點63 — 64 °C。 c)製備標題化合物 在鈉（2 7毫克）於3毫升乙醇的溶液中加入2 1 8 毫克2 —苯基一 2 —〔4 一（2 —羥乙基）六氫D比阱〕丙 二酸二乙酯及2 8 8毫克，然後將混合物迴流歷時約1 3 小時，使反應混合物冷卻至室溫並加入1 4 0微升醋酸，_ 然後在減壓下將溶劑蒸發，將殘留物再度溶解在醋酸乙酯 /甲醇9:1的混合物中，過濾除去分離的固體並將過濾 液蒸乾，用矽膠層析法純化（溶離液：從醋酸乙酯至醋酸 乙酯/甲醇9 : 1 )，從醋酸乙酯結晶後得到3 〇毫克的 產物，熔點>250 °C。 l-NMR 於 d6 — DMSO : 2 . 4ppm(m， 6 Η )； 2 . 5 9 p p m ( m » 4 H )； 3. 46ppm(q» 2 H )； 4. 4ppm(t，lH); 7.4ppm(m， 5 H )； 12. 5 ρ p m ( b r s，2H)。 實例1 8 旦一一苯基—5 -―_〔 N -（ 2 -羥亞乙基）六氧吡哄某1 — 2 —偶氡巴比妥酔 在鈉（7 0毫克）於5毫升乙醇的溶液中加入2 1 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------«r— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 ___B7 五、發明説明（47 ) 毫克2 —苯基一 2 -〔4 - (2 -羥乙基）六氫吡阱基〕 丙二酸二乙酯（實例1 7 -步驟b )及1 7 2毫克胍鹽酸 鹽，將混合物迴流歷時8小時，再度加入5 7毫克的胍鹽 酸鹽並繼續使混合物迴流歷時6小時，使溫度冷卻至室溫 並加入醋酸直到中和產生，然後將形成的固體過濾除去， 將過濾液蒸乾並再度溶解在乙醇中，經由加入醋酸乙酯使 固體分離，在- 4 °C歷時1小時後，過濾回收固體並從甲 醇（2毫升）中再結晶，在9 0°C的真空下乾燥歷時4小 時後得到7 8毫克的產物，熔點>2 5 0 °C。 /H-NMR 於 d6— DMSO : 2.33ppm(m，6H); 2 . 54 ppm(m， 4 Η )； 3 . 41ppm(t，2H); 4 . 3 3 ρ ρ m ( b r s，lH); 7. 00ppm(br s， 1 H )； 7.33ppm(m， 5 H )； 7 . 5 ρ ρ m ( b r s， 1 H )； 11. 4ppm(br s， 1H)° 實例1 9 5 —笮基一5 — fN —（2 —羥乙基）六氤吡阱基]巴比 妥酸 a )製備5 —亞笮基巴比妥酸 將5克巴比妥酸於5 0毫升水的懸浮液加熱直到完全 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂 -50 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 Α7 Β7 五、發明説明（48 ) 溶解，然後加入4· 3毫升苯甲醛，使混合物迴流歷時1 小時，將分離的固體過濾去除，用水清洗數次並在 1 0 0°C的真空下乾燥後得到8 . 1 7克的產物，熔點> 2 5 8 〇C。 b) 製備5—苄基巴比妥酸 在5 -亞苄基巴比妥酸（4克）於2 0 0毫升甲醇的 懸浮液中逐份加入1 · 4克氫硼化鈉，完成添加1 〇分鐘 後，加入1 0 0毫升水並用1當量濃度氫氯酸將其酸化成 pH=2,經溶劑蒸發並用醋酸乙酯萃取水層，合併的萃 取液經由硫酸鈉乾燥並蒸乾，得到3 . 6克結晶的產物， 熔點 207 — 209 °C。 c) 製備5 —溴一 5 -苄基巴比妥酸 在5 —笮基巴比妥酸（1· 7克）於15毫升水並冷 卻至0 — 5 C的懸浮液中，加入1毫升4 8%氫溴酸，再 逐滴將0 _ 4 3 7毫升溴添加至反應混合物中，在低於 1 0°C的溫度下攪拌歷時1小時後，將分離的固體過濾去 除並用水清洗，得到2 . 1 7克的產物，熔點1 6 4 — .1 6 6 0C。 d) 製備標題化合物 將5 —溴—5 —笮基巴比妥酸（2. 15克）及1^一 (2 —羥乙基）六氫吡阱於5 0毫升乙醇的溶液迴流歷時 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公董) 一 51 - --------— ·^ II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 518324 A7 __B7_ 五、發明説明（49 ) 4小時，然後冷卻至室溫並加入4毫升三乙胺，將溶劑蒸 發並將白色殘留物再度溶解在醋酸乙酯/甲醇3 : 1的混 合物中，形成橙色固體結晶並用過濾法回收，從乙醇再結 晶後得到0 6 2克的產物，熔點2 4 3 — 2 4 6 °C。 4 一 NMR 於 d6 — DMSO : 2 . 43ppm(t ，2H); 2. 58 ppm(m， 4 Η )； 3 . 03ppm(m，4H); 3. 34ppm(s，2H); 3. 49ppm(q »2H)； 4.5ppm(t， 1 H )； 7.13ppm(m， 5 H )； 8. 8ppm(br s， 2H)。 實例2 0 5 —〔 N — ( 2 —羥乙基）六氫P比哄基〕一5 — ( 4 —經 苯基）巴比妥酸 a )製備5 -（4 一羥苯基）巴比妥酸 將5 —（4 一甲氧苯基）巴比妥酸（222毫克）於 5 0毫升二氯甲烷的懸浮液在氮氣壓下保持在- 5/ —10°C，逐滴加入三溴化硼（473微升）在2毫升二 氯甲烷之溶液，在- 5 °C下繼續攪拌歷時2小時，然後使 溫度上升至室溫並在細序攪拌歷時2 0小時，用冰浴再度 將反應混合物冷卻至0 °C，逐滴加入5 %氫氧化鈉將其鹼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~' " " 一 52 - (請先閲讀背面之注意事- J· 項再填- 裝-- :寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 B7 五、發明説明（50 ) 化成pH=9-10,將水層分離，經由矽藻土過濾，用 冰浴冷卻並用3 7%氫氯酸將其酸化成p H= 1，分離出 白色固體，經1小時後用過濾法分離，在6 0 °C的真空下 乾燥後得到215毫克的產物。 b) 製備5 —〔4 一（第三丁基二甲基矽烷氧基）苯基〕 巴比妥酸 在5 -（4 一羥苯基）巴比妥酸（1. 9克）及第三 丁基二甲基矽烷基氯（4. 68克）於20毫升無水二甲 基甲醯胺的溶液中加入4. 4克咪唑，將混合物加熱至 5 5 °C歷時5小時，然後使溫度降至室溫並將反應混合物 倒入1當量濃度氫氯酸中，用醋酸乙酯萃取兩次，合併的 有機萃取液用水清洗並經由硫酸鈉乾燥，經溶液濃縮後分 離出白色固體，保持在0°C下過夜後，過濾而得到 2 . 1 8 5克的產物。 c) 製備5 —溴一 5 —〔4_(第三丁基二甲基矽烷氧 基）苯基〕巴比妥酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在5 —〔 4一（第三丁基二甲基矽烷氧基）苯基]巴 比妥酸（3 3 0毫克）及過氧化二苯甲醯.（觸媒劑量）於 1 0毫升四氯化碳的懸浮液中，加入2 1 0毫克N —琥珀 醯亞胺，在室溫下攪拌混合物歷時1小時，將溶劑蒸發並 用矽膠層析法純化殘留物（溶離液：石油醚/醋酸乙酯8 :2 )，得到2 6 0毫克的產物。 d) 製備5 —〔N_ (2_羥乙基）六氫吡阱基〕一 5 - 一 53 - --------^—«r— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518324 A7 -----B7_^_ 五、發明説明（51 ) 〔4〜（第三丁基二甲基矽烷氧基）苯基〕巴比妥酸 將5 —溴-5 —〔4 —(第三丁基二甲基矽烷氧基） 苯基〕巴比妥酸（2 6 0毫克）及N- ( 2 -羥乙基）六 氫吡阱（9 8毫克）於5毫升乙醇的溶液迴流歷時1小時 ，然後冷卻至室溫並加入〇· 3毫升三乙胺，將溶劑蒸發 並用矽膠層析法純化殘留物（2 5克；溶離液：醋酸乙酯 /甲醇3 : 1)，從醋酸乙酯再結晶後得到170毫克的 產物，熔點220-221。(：。 e)製備標題化合物 將5 —〔N -（2 —羥乙基）六氫吡阱基〕一 5 — 〔4 一（第三丁基二甲基矽烷氧基）苯基〕巴比妥酸（ 148毫克）、氟化四丁銨（1_ 1莫耳濃度於THF中 ;0. 6毫升）及醋酸（290微升）在10毫升四氫 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 喃中的混合物，保持在0°C下攪拌歷時2小時3 0分鐘， 然後蒸發將溶劑去除，用矽膠層析法純化殘留物（1 2克 ;溶離液：醋酸乙酯/甲醇3:1),從醋酸乙酯結晶 及從醋酸乙酯/甲醇混合物再結晶後得到4 0毫克的產物 ，熔點 > 2 5 °C。 "H — NMR 於 d6-DMSO ·· 2. 37ppm(m，6H); 2 . 5 5 ppm(m， 4 Η )； 3 . 45ppm(q，2H); 4. 35ppm(t，lH); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） r』 一 54 — 518324 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（52 ) 6 . 76ppm(d，2H); 7.17ppm(d， 2 Η )； 9.72 ppm(s，lH); 11. 47ppm(br s， 2H)。 實例2 1 5 —「N— (2 —羥乙基）六氫吡阱某]一 5 — (3 —羥 复基）円比妥酸 a )製備3 —羥苯基醋酸乙酯 將3 —羥苯基醋酸（5· 4克）及對甲苯磺酸（ 6 5 0毫克）於8 0毫升乙醇的懸浮液迴流歷時4小時， 然後蒸發將溶劑去除，將殘留物溶解在醋酸乙酯中並用飽 和的碳酸氫鈉水溶液清洗兩次，有機層經由硫酸鈉乾燥並 將溶劑蒸發去除後得到6. 08克黃色油的產物。 b )製備3 -（第三丁基二甲基矽烷氧基）苯基醋酸乙酯 在3 —羥苯基醋酸乙酯（6克）及第三丁基二甲基矽 烷基氯（6克）於8 0毫升無水二甲基甲醯胺的溶液中加 入5. 6 6克咪唑，在室溫下攪拌混合物歷時1小時30 .分鐘，然後將反應混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取兩次 ，合併的有機萃取液經由硫酸鈉乾燥並蒸乾後得到1 0克 黃色油的產物。 c) 製備3 —（第三丁基二甲基矽烷氧基）苯基丙二酸 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -55 - (請先閲讀背面之注意事_

Jm ，項再填- 裝II :寫本頁) 、訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 B7 五、發明説明（53) 二乙酯 在3 —（第三丁基二甲基矽烷氧基）苯基醋酸乙酯（ 1 0克）於2 5毫升碳酸二乙酯的溶液中，逐滴加入 〇· 8 6克鈉並使混合物迴流歷時2小時，將溶劑蒸發並 將殘留物倒入水中（90毫升），用醋酸調整pH = 6並 用乙醚萃取混合物，有機萃取液經由硫酸鈉乾燥並蒸乾後 得到1 0克橙色油，用矽膠層析法純化（溶離液：石油醚 /醋酸乙酯95:5)後得到2_ 45克的產物。 d)製備5 —〔 3 —（第三丁基二甲基矽烷氧基）苯基〕 巴比妥酸 在3 -（第三丁基二甲基矽烷氧基）苯基丙二酸二乙 酯（1. 5克）於15毫升乙醇的溶液中，加入 〇· 445克乙醇鈉及〇· 295克 並將混合物迴流歷 時3小時，使反應混合物冷卻至室溫並過濾去除形成的固 體，將固體再度溶解在水中，用6當量濃度氫氯酸調整至 P H= 1 — 2，並經由過濾回收沈澱的固體，將過濾液濃 縮使去處乙醇，然後將溶液鹼化並用醋酸乙酯萃取，將有 機層蒸乾後得到2 5 0毫克殘留物並與先前過濾的固體（ 3 5 0毫克）合併，如此所得的殘留物含產物及脫矽烷化 衍生物之混合物。 將此殘留物（5 5 0毫克）溶解在5毫升無水二甲基 甲醯胺中，依序加入7 9 0毫克第三丁基二甲基矽烷基氯 及7 4 5毫克咪唑，將混合物加熱至5 5 °C歷時5小時， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐) ' 一 56 - ---------^Γ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 518324 A7 B7 五、發明説明（54 ) 再加入7 5毫克咪唑及7 9毫克第三丁基二甲基矽烷基氯 並繼續加熱歷時1小時，將反應混合物倒入1當量濃度氫 氯酸中並用醋酸乙酯萃取三次，合併的有機萃取液用水清 洗並經由硫酸鈉乾燥，將溶液濃縮後產生白色固體沈澱， 過濾回收到710毫克的產物。 e ) 製備5—〔3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）苯基_ 一 5 —溴巴比妥酸 將5 —〔 3 —（第三丁基二甲基矽烷氧基）苯基〕巴 比妥酸（680毫克）、N-溴代琥珀醯亞胺（432毫 克）及過氧化二苯甲醯（觸媒劑量）於1 0毫升四氯化碳 的混合物再室溫下攪拌歷時1小時，將溶劑蒸發並用矽膠 層析法純化殘留物（溶離液：醋酸乙酯/己烷7: 3) 後得到550毫克的產物，熔點170 — 172 °C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f )製備5_〔N— (2 -羥乙基）六氫吡阱基〕—5 -〔3 —（第三丁基二甲基矽烷氧基）苯基〕巴比妥酸 將5 —〔 3 —（第三丁基二甲基矽烷氧基）苯基〕 一 5 —溴一巴比妥酸（444毫克）及N — (2 —羥乙基 .)六氫吡阱（420毫克）於10毫升甲醇的溶液在寒溫 下攪拌歷時5小時，然後將溶劑蒸發並用矽膠層析法純化 殘留物（13克；溶離液：醋酸乙酯/甲醇3:1)， 得到7 0毫克的產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518324 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（55 ) g)製備標題化合物 將5 -〔N— (2 -羥乙基）六氫吡阱基〕一 5 — 3 —（第三丁基二甲基矽烷氧基）苯基〕巴比妥酸（ 1 7 0毫克）於1 2毫升四氫 喃的溶液在氮氣壓下保持 在0°C,加入333微升醋酸及0. 69毫升氟化四丁銨 ，將混合物攪拌歷時3小時，然後蒸發將溶劑去除，用矽 膠層析法純化殘留物（15克；溶離液：醋酸乙酯/甲 醇4 : 1)，從甲醇結晶後得到35毫克的產物，熔點 219 — 221。。。 iH-NMR 於 d6 - DMSO : 2.37ppm(m，6H); 2.59 ppm(m， 4 Η )； 3. 45ppm(q»2H)； 4. 35ppm(t，lH); 6 . 74ppm(m，2H); 6.92ppm(t， 1 H )； 7 . 18 ppm(t，lH); 9.62ppm(s， 1 H )； 11. 54ppm(br s， 2H)° 實例2 2 且一〔N— (2 —羥乙某）六氫吡哄基]—5 — (4 —甲 苯基）R比棼酵 a )製備5 —（4 一甲苯基）巴比妥酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 58 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -r- 訂 518324 A7 B7 五、發明説明（56) 在鈉（1 8 4毫克）於1 2毫升乙醇的溶液中加入 0· 95毫升2- (4 —甲苯基）丙二酸二乙酯及360 毫克，將反應混合物迴流歷時3小時，用過濾法收集分 離的白色固體並再度溶解在4毫升水中，添加6當量濃度 氫氯酸將溶液酸化成pH=l - 2,用過濾法收集分離白 色的固體並用1 5毫升水清洗，在真空下乾燥後得到 619毫克的產物，熔點271 °C。 b)製備5 —溴一 5 —（4 一甲苯基）巴比妥酸

將5— (4 —甲苯基）巴比妥酸（2 1 8毫克）於2 毫升水的懸浮液在攪拌下保持在1 0 °C，加入1 3 6微升 48%氫溴酸，然後逐滴加入56微升溴並繼續攪拌歷時 3小時，用過濾法收集形成的沈澱物並用水清洗，在真空 下乾燥後得到270毫克的產物，熔點2 1 0 - 2 1 3°C c)製備標題化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將5 —溴—5— (4 —甲苯基）巴比妥酸（3. 1克 )及N —（2-羥乙基）六氫吡阱（1 . 5 3克）於6 0 毫升乙醇的溶液迴流歷時3小時，將溶劑蒸發並將殘留物 溶解在1當量濃度氫氯酸，用醋酸乙酯清洗兩次，用1當 量濃度氫氧化鈉將水層鹼化並用醋酸乙酯萃取，將有機萃 取液蒸乾，用矽膠層析法純化殘留物（1 0 0克；溶離液 :醋酸乙酯/甲醇3:1),將溶劑蒸發後得到1. 97 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -59 - 518324 A7 B7 五、發明説明（57 ) 克溴酸鹽的產物。 自由態鹼是得自將鹽的醋酸乙酯懸浮液（2 0 0毫升 )用5 0毫升碳酸氫鈉的飽和水溶液處理，用醋酸乙酯萃 取水層後，將合併的有機萃取液蒸乾而得到1.18克產 物。 iH — NMR 於 d6-DMS0: 2 . 3 P P m ( s 3 H )； 2 . 3 5 P P m ( m > 6 H ) ; 2 . 5 7 P P m ( m 4 H )； 3 . 4 5 P P m ( q 2 H ) t 4 . 3 5 P P m ( t 1 H ); 7 . 1 9 P P m ( d > 2 H )； 7 . 2 8 P P m ( d 贅 2 H ) ; 1 ] 5 5 P P m ( b r s ，2 實例2 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丘一辛基一 5 —〔N - (2-羥乙基）六氫吡阱某Ί Rtrh 妥酸 a )製備2 -辛基丙二酸二乙酯 、在2. 63克鈉於100毫升乙醇的溶液中，逐滴加 入1 9 _ 1毫升丙二酸二乙酯於1 0毫升乙醇的溶液，混 合物中隨後加入2 0. 4毫升1—溴辛烷溶解在1〇毫升 乙醇的溶液，然後將反應混合物迴流歷時6小時，將反應 混合物濃縮至很小的體積並使殘留物分佈於磷酸氫鈉的飽 本紙&尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 77 -60 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 B7 五、發明説明（58 ) 和水溶液（2 0 0毫升）及醋酸乙酯（2 00毫升）中， 用7 5毫升水及7 5毫升氯化鈉飽和水溶液清洗有機層， 經由硫酸鈉乾燥及蒸乾後得到31. 8克的油狀產物。 l — NMR 於 d6 — DMSO : 0. 80 - 〇.95ppm(m， 3 Η )； 1. 15 - 1· 40ppm(m， 1 8 Η )； 1.88ppm(Q，2H); 3.33ppm(t， 1 Η )； 4 . 1 9 ( Q， 4 Η )。 b )製備5 -辛基巴比妥酸 在鈉（5. 32克）於400毫升無水乙醇的溶液中 ，加入2 -辛基丙二酸二乙酯（31. 5克）於50毫升 乙醇的溶液，隨後加入1 〇 . 2 7克，然後使混合物迴流 歷時2小時3 0分鐘，將混合物快速冷卻至室溫，用過爐 法回收形成的固體並用乙醚清洗，然後將固體溶解在 2 0 0毫升水中並用6當量濃度氫氯酸將其酸化至pH = 1. 5-2，固體形成，在混合物中加入200毫升醋酸 乙酯並攪拌歷時2小時，然後加入800毫升溫的醋酸乙 酯，、將有機層分離並用2 0 0毫升醋酸乙酯清洗水層，合 併的有機層用2 5 0毫升氯化鈉飽和水溶液清洗，經由硫 酸鈉乾燥並蒸乾後得到21. 03克的產物。 iH — NMR 於 d6-DMSO : 0 . 7 7 — 0. 80ppm(m， 3 Η )； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 一 61 - ---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 ____B7 五、發明説明（59 ) I. 23ppm(s， 1 2 Η )； 1 . 8 0 — 1. 9 5 ρ p m ( m » 2 Η )； 3 . 5 2 p p m ( t » 1 H )； II. 15(s， 2H)° c)製備5-溴一5-辛基巴比妥酸 在5 -辛基巴比妥酸（2 0克）於1 2 0毫升水並冷 卻至0 - 5 °C的懸浮液中，加入1 2毫升4 8 %氫溴酸， 再逐滴加入4. 72毫升溴，攪拌歷時2小時後，用過濾 法回收形成的固體並用水清洗，使其分佈於200毫升乙 醚及1 0 0毫升水中，另外用5 0毫升乙醚萃取水層，合 併的有機層用7 5毫升氯化鈉飽和水溶液清洗，經由硫酸 鈉乾燥並蒸乾後得到25. 8克白色固體的產物。 iH — NMRMdG—DMSO: 0 . 7 8 — 〇. 90ppm(m， 3 Η )； 1. 10-1. 38ppm(m， 1 2 Η )； 2. 20 - 2. 34ppm(m，2H); 11.80(s， 2H)〇 d )、製備標題化合物 將5_溴一 5 —辛基巴比妥酸（23. 52克）於 7 0毫升二甲亞硕的溶液，在氮氣壓下保持在5 - 1 0°C ，逐滴加入N -（2 -羥乙基）六氫吡阱（36. 2毫升 )，然後在室溫下攪拌混合物歷時2小時30分鐘，在攪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------------、訂------0, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -62 - 518324 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __—上7五、發明説明（60 ) 持及冰浴冷卻下將反應混合物匈入水中（1升），用過爐 法回收形成的固體並用水清洗，在4〇 °C的真空下乾燥， 從乙醇（140毫升）中結晶後得到1〇. 9 1克白色固 體的產物，熔點183 — 184。 iH — NMR 於 d6 — DMS〇 : 0 . 75 — 0. 88ppm(m， 3H); 0 . 90 — 1· 10ppm(m， 2H); 1 . 12-1. 30PPm(m，i〇H); I. 75 — 1.90ppm(m， 2 Η )； 2.23-2· 40 PPm(m， 6 Η )； 2. 45-2. 60ppm(m, 4 Η )； 3.45 ppm(brt， 2H); 4.35 p p m ( b r s， 1H); II. 55 ppm(s， 2 H ) o 實例2 4 5 —爷基一 5 —〔 N _ ( 2 —經乙基）六氤P比哄基]円比 妥酸 a)製備2-菓基醋酸乙酯 在2 —棻基醋酸（5克）於5 0毫升乙醇的溶液中加 入0. 5克對甲苯磺酸，然後使反應混合物迴流歷時約4 小時，將溶劑蒸發去除並將殘留物溶解在乙醚中，用飽和 的碳酸氫鈉水溶液清洗兩次及用鹽水清洗一次，合併的有 機層經由硫酸鈉乾燥並蒸乾後得到5. 64克黃色油的產 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -63 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 518324 A7 B7 五、發明説明（61 ) 物。 b )製備2 -棻基丙二酸二乙酯 將2 -菓基醋酸乙酯（2克）於23. 3毫升碳酸二 乙酯的溶液在室溫下保持攪拌，逐份加入〇 . 2 3 2克鈉 ，使反應合物迴流歷時2小時30分鐘，然後濃縮以便去 除沒有反應的碳酸二乙酯，添加20毫升冷水，用醋酸將 所得的混合物酸化直到成爲弱酸性，然後用乙醚萃取三次 ，合併的有機萃取液經由硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑，從乙醚 (19毫升）再結晶後得到1. 015克白色固體的產物 〇 C) 製備5-某基巴比妥酸 在鈉（0. 32克）於30毫升無水乙醇的溶液中， 加入2 —苄基丙二酸二乙酯（2克）後再加入脲（ 0. 6 3克），使混合物迴流歷時2小時，然後過濾回收 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 分離的固體，將其溶解在7毫升水中並用6當量濃度氫氯 酸將其酸化成P H= 1 ,攪拌歷時3 0分鐘後有白色固體 沈澱，過濾並用水清洗，固體在40 °C的真空下乾燥過夜 後得到0· 96克的產物。 d )製備5 -溴一 5 -棻基巴比妥酸 將5 —棻基巴比妥酸（〇. 2克）於1_ 5毫升95 %乙醇的懸浮液在〇°C下保持攪拌，逐滴加入4 8%氫溴 本&張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）—一 一 一 64 一 518324 A7 ___B7 五、發明説明（62 ) 酸（0· 5毫升）及隨後加入4. 4微升溴，在室溫下攪 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 拌歷時4小時後，將固體過濾並用水清洗，在40 °C的真 空下乾燥過夜後得到0. 25克的產物。 e)製備標題化合物 在5 -溴一 5 -萘基巴比妥酸（〇. 24克）於 3. 5毫升乙醇的懸浮液中，加入N—（2—羥乙基）六 氫吡阱酮（0· 112克）在1. 5毫升乙醇的溶液，將 反應混合物迴流歷時5小時，然後冷卻至室溫並過濾分離 的固體，在過濾液中加入1 0 0微升三乙胺，然後將溶劑 蒸發而得到0. 364克固體，使其從甲醇（4. 5毫升 )及醋酸乙酯（1 0毫升）的混合物中再結晶，所得的固 體與醋酸乙酯/水混合物攪拌清洗歷時2小時，在4 0 °C 的真空下乾燥歷時8小時後得到6 0毫克的產物。 M — NMR 於 d6-DMSO : 2. 3 - 2 . 5 p p m ( m » 6 Η )； 2 . 6ppm(m， 4 Η )； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.45ppm(m， 2 Η )； 4 . 35ppm(t，lH); 7 . 4 — 8. 1 p p m ( m » 7 H )； 11.65ppm(s， 2H)° 實例2 5 5— (4 / —腦某基）—5 — iN —（2 —羥乙某）六氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65 - 518324 A7 ____B7 五、發明説明（63 ) 吡阱某]巴比妥酸 a )製備（4 > 一聯苯基）醋酸乙酯 在（4> 一聯苯基）醋酸（6. 4克）於60毫升乙 醇的懸浮液中加入1.1克對甲苯磺酸，然後使反應混合 物迴流歷時4小時3 0分鐘，將溶劑蒸發去除並將殘留物 溶解在乙醚中，所得的有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液清 洗三次及用鹽水清洗一次，有機層經由硫酸鈉乾燥並將溶 劑蒸乾後得到7.1克黃色油的產物。 b )製備（4 > —聯苯基）丙二酸二乙酯 將（4 > 一聯苯基）醋酸乙酯（7. 1克）於60毫 升碳酸二乙酯的溶液保持在氮氣壓下，逐份加入鈉（ 0. 734克），然後在120 °C下加熱歷時3小時，將 溶劑蒸發並使殘留物溶解在6 5毫升冷水中，用醋酸將其 酸化直到pH=5-6,然後用乙醚萃取水層三次，合併 的有機萃取液經由硫酸鈉乾燥並蒸乾，用矽膠層析法純化 殘留物（溶離液：石油醚/乙醚9. 4:0. 6),得到 7. 05克的產物，熔點51 — 53 °C。 c)、製備5 -（4 > —聯苯基）巴比妥酸 在鈉（0· 322克）於40毫升無水乙醇的溶液中 ，加入（4> 一聯苯基）丙二酸二乙酯（2. 2克）後再 加入脲（0. 63克），使混合物迴流歷時3小時30分 鐘，然後冷卻至室溫並用過濾法回收固體，將所得的固體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -00 - (請先閱讀背面之注意事 :寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 _______ B7 五、發明説明（64 ) 再度溶解在40毫升溫水中，用6當量濃度氫氯酸將所得 的水層酸化成pH= 1，分離的固體持續攪拌歷時1 5分 鐘，然後過濾並在6 0 °C的真空下乾燥，得到1. 1克的 產物，熔點> 2 4 0 °C。 d)製備5 —溴一 5 -（4 "―聯苯基）巴比妥酸 將5 -（4< 一聯苯基）巴比妥酸（〇. 28克）於 1. 4毫升水的懸浮液在〇°C下保持攪拌，逐滴加入 0·14毫升48%氫溴酸及隨後加入55. 5微升溴， 然後使溫度上升至室溫並持續攪拌歷時1小時，將懸浮的 固體過濾回收，用水清洗並在6 0°C的真空下乾燥歷時2 小時後得到0· 336克的產物，熔點203 - 205 °C e)製備標題化合物 在5 —溴一 5 —（4 / _聯苯基）巴比妥酸（ 0. 323克）於4. 4毫升乙醇的懸浮液中，加入 0 . 1 4克N -（ 2 -羥乙基）六氫吡阱並將反應混合物 迴流歷時2小時，將懸浮的固體過濾去除並在所得澄清的 容易中加入1 2 5微升三乙胺，然後將溶劑蒸發，使殘留 物再度溶解在2毫升乙醇中，由此結晶出固體，攪拌歷時 3 0分鐘後過濾，使殘留物從乙醇中再結晶而得到1 〇 〇 毫克的純產物，熔點225 — 226 °C。 4 — NMR 於 d6 - DMSO : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 — -67 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂 518324 A7 ___________B7 五、發明説明（β5 ) 2. 3 - 2_ 5ppm(m，6H); 2· 6 5 P P m ( m » 4 Η )； 3 . 45PPm(m，2H); 4 . 4 Ρ Ρ m ( s * 1 Η )； 7 . 3 - 7_ 8ppm(m， 9 Η ) » 11.6PPm(s，2H)。 實例2 6 5_^( 4 '一聯苯某）-5 -〔N — (4 -硝苯某）六氫 [肚阱某1巴比妥_ 在5 -溴一 5 —（4 / 一聯苯基）巴比妥酸（ 〇· 359克；實例25步驟d)於9毫升甲醇的溶液中 ，加入0 . 6 2 2克N — ( 4—硝苯基）六氫卩比哄並將反 應混合物迴流歷時約2小時，將溶劑蒸發並使殘留物分佈 於水及醋酸乙酯中，將有機層分離，用鹽水清洗並經由硫 酸鈉乾燥，在減壓下將溶劑蒸發而得到0. 7 4克殘留物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，用矽膠層析法將其純化（溶離液：二氯甲烷/丙酮9: 1)而得到400毫克的純產物，熔點181 °C。 4 — NMR 於 d6-DMSO : 2. 8ppm(m»4H)； 3 . 5ppm(m，4H); 7.00ppm(d， 2 Η )； 7. 3-7. 85ppm(m， 9 Η ); 8. 05ppm(d，2H); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ -68 - 518324 A7 __B7 _ 五、發明説明（66 ) 11. 7ppm(s，2H) 〇 實例2 7 5 -（4 ' 一苯氧苯基）一 5 -〔N — (2 -經乙基）六 氫吡哄某]巴比妥酸 a) 製備N —〔（4> 一苯氧苯基）硫羰基〕嗎福啉 將（4 / 一苯氧苯基）甲基酮（19. 1克）、嗎福 啉（20毫升）及硫（4. 32克）的混合物迴流歷時 2 4小時，然後用乙醚萃取，將有機層蒸乾，從石油醚/ 醋酸乙酯混合物8 : 2 (600毫升）結晶後得到 12. 2克的產物，熔點75 — 77 °C。 b) 製備（4 / 一苯氧苯基）醋酸 在N -〔 （4> 一苯氧苯基）硫羰基〕嗎福啉（ 1· 7 2 5克）於8 7毫升10%氫氧化鉀的懸浮液迴流 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 歷時8小時3 0分鐘，然後使反應混合物溫度下降至室溫 並用1當量濃度氫氯酸將其酸化，分離出白色固體，攪拌 歷時3 0分鐘後過濾，用水清洗固體並在真空下乾燥後得 到1_ 095克的產物，熔點70 — 72 °C。 c ) 製備（4/ 一苯氧苯基）醋酸乙酯 在（4> 一苯氧苯基）醋酸（〇. 456克）於4毫 升乙醇的懸浮液中加入對甲苯磺酸（0. 076克）並使 所得的混合物迴流歷時2小時，將溶劑蒸發去除並將殘留 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） ~ 一 69 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 B7 五、發明説明（67 ) 物溶解在乙醚中，所得的有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液 清洗及用鹽水清洗，有機層經由硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸乾 後得到0. 458克棕色油的產物。 d)製備5 -（4 > 一苯氧苯基）巴比妥酸 在乙醇鈉（0. 2 7克）於3毫升無水乙醇的溶液中 ，加入溶解在5毫升乙醇中的0. 657克（4> 一苯氧 苯基）醋酸乙酯（2. 2克）後再加入脲（0. 18克） ，使反應混合物迴流歷時2小時30分鐘，然後冷卻至室 溫並過濾懸浮的固體，將固體再度溶解在8毫升水中，用 1當量濃度氫氯酸將溶液酸化，過濾回收分離的固體而得 到0· 165克的產物，熔點>240 °C。 e )製備5 -溴一 5 -（4 — 一苯氧苯基）巴比妥酸 將5 -（4 / 一苯氧苯基）巴比妥酸（48豪克）於 0 2 3毫升水的懸浮液在〇°c下保持攪拌，加入2 3微 升48%氫溴酸及隨後加入9微升溴，在室溫下2小時後 ，再度加入9微升溴並繼續攪拌歷時2小時，將懸浮的固 體過濾，用水清洗並在6 0 °C的真空下乾燥後得到5 7毫 克的產物，熔點1 25 - 1 27 °C。 f)製備標題化合物 在5 -溴一 5 -（4 > —苯氧苯基）巴比妥酸（5 0 毫克）於0. 2毫升甲醇的溶液中，逐滴加入N —（2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ -70 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 _B7 五、發明説明（68 ) 羥乙基）六氫吡阱（52毫克）於0. 6毫升甲醇的溶液 並將混合物攪拌歷時2小時，過濾回收白色的沈澱物並在 6 0°C的真空下乾燥過夜後得到4 2. 6毫克的純產物， 熔點 > 2 4 0 °C。 iH — NMR 於 d6 — DMSO : 2. 2-2. 45ppm(m» 6 Η )； 2.55ppm(m，4H); 3 . 4 5 p p m ( m » 2 H )； 4. 4ppm(t，lH); 6.9 — 7.7ppm(m， 9 H )； 11.6ppm(s，2H)° 實例2 8 5 —癸基—5 -〔N— (2 -經乙基）六氣P比哄基〕巴比 妥酸 a)製備癸基丙二酸二乙酯 在鈉（0· 46克）於10毫升無水乙醇的溶液中加 入在3毫升乙醇中的3. 35毫升丙二酸二乙酯，隨後加 入在3毫升乙醇中的癸基溴（4. 15毫升）溶液，使反 應混合物迴流歷時4小時，然後過濾除去沈澱物並將過濾 液蒸乾，使殘留物再度溶解在碳酸氫鈉飽和水溶液中並用 醋酸乙酯萃取，有機萃取液經由硫酸鈉乾燥並將溶劑蒸發 ，所得的殘留物直接在下一步驟使用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ 一 71 一 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 項再填办 518324 A7 ____B7 五、發明説明（69 ) c )製備5 —溴—5 -癸基巴比妥酸 將5 —癸基巴比妥酸（0 5 3 7克）於2. 9毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 水的懸浮液在室溫攪拌下，加入0. 29毫升48%氫溴 酸，將混合物冷卻至0 °C並逐滴加入〇 . 1 1 3毫升溴， 反應混合物在室溫下攪拌歷時1小時30分鐘，然後過濾 白色沈澱物並用水清洗，使固體分佈於水及乙醚中，分離 有機層，用鹽水清洗並最後經由硫酸鈉乾燥，在減壓下將 溶劑蒸發後得到0.62克的產物。 e)製備標題化合物 將5 —溴—5 -癸基巴比妥酸（〇_ 6 19克）於 1 . 3毫升二甲亞砚的溶液在〇°C下持續攪拌，逐滴加入 0· 9 3克N -（2 —羥乙基）六氫吡阱於〇. 7毫升二 甲亞碼的溶液，使反應混合物在室溫下攪拌歷時1小時， 然後將混合物冷卻至室溫並加入30毫升水，分離出白色 固體，繼續攪拌歷時1小時後過濾並在5 0 °C的真空下乾 燥而得到0. 309克的產物，熔點181 — 182 °C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η 於 R Μ Ν 6

o ) s Η Μ 3 D ， mm ( (m , m ρ t ρρ ( ρ 4 m 1 ρ 1 ρ 1 1 5 I 5 8 9 1 ;Η ) 4 Η 1 8 2 5 Η 2m /{\m ρ ρ Γη /(\m ρ ρ 5 4 Η m /(Vm Η 準 標 家 國 國 中 用 適 尺 張 -紙 本 A4 釐 公 97 2 518324 A7 _ B7 五、發明説明（70 ) 3.45PPm(m， 2 Η )； 4. 35PPm(t，lH); (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Il.55ppm(s， 2H)° 實例2 9 5 一 5 — iN —（2 —羥乙基）六氫吡阱基〕巴 I妥复 類似於實例2 8之化合物的方法製備標題化合物。 實例3 0 5 一二十某一 5 - ί Ν - ( 2 —經乙基）六氫Pit哄基〕巴 比妥酸 類似於實例2 8之化合物的方法製備標題化合物。 實例3 1 5 — (4 —丁氧苯基）一 5 —〔4 -( 2 -羥苯基）六氫 酸 妥 比 巴 /""s 基 阱 妣 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 8 1 點 熔 OC 5 8 ο 5 Μ D 一 6 d 於 R Μ Ν I Η m p p 1± 9 Η 3 H 2mm p p 4 H 2mm p p 7 6 H 6m /l\m p p 6 3 2 H 4m /Vm p p 5 5 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -73 - 518324 A7 B7 五、發明説明（71 ) 3 . 4 4 P P m ( Q ， 2 H ) 3 . 9 5 P P m ( t ， 2 H ) 4 . 3 7 P P m ( t ， 1 H ) 6 . 9 5 P P m ( d ， 2 H ) 7 . 2 8 P P m ( d ， 2 H ) 11. 55ppm(br s， 2H)° 根據實例1 4的敘述製備此化合物，唯一的不同是在 製備起始物質4-丁氧苯基醋酸乙酯時，可從4-羥苯基 醋酸開始經由與乙醇之酯化反應（參見實例1 4 一 a )， 且隨後根據已知的方法用丁基溴將4 一羥苯基醋酸乙酯院 化。 實例3 2 下列化合物是根據申請專利中揭示的製造方法及前述 實例的舉例合成，並用質譜儀鑑定。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 74 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518324 A7 B7 五、發明説明（72 ) 32 名 稱

XX 01 N-(2,4，6 -二酮基-5-苯基-六氫 嘧啶-5-基）苄醯胺 MW 預估 質量 323.3323 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 02 3-(3,4-二甲氧苯基）-N-(2,4,6 -三酮基-5-苯基-六氫嘧啶-5-基 )丙烯醯胺 0 3 3-(3,4,5-三甲氧苯基）4-(2,4, 6-三酮基-5-苯基-六氫嘧啶-5-基）丙烯醯胺 04 3-苯基- N-(2,4,6-三酮基-5-苯 基-六氫嘧啶-5-基）丙醯胺 0 5 5-苯基-戊酸（2, 4, 6-三酮基-5 - 苯基-六氫嘧啶-5-基）醯胺 0 6 2-( 4-硝苯基）-N-(2, 4, 6-三酮基 - 5-苯基-六氫嘧啶-5-基）乙醯胺 0 7 3-苯磺醯基- N-(2,4,6-三酮基-5 -苯基-六氫嘧啶-5-基）丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 409.4 409 439.4 439 351.4 351 379.4 379 382.3 382 415.4 415 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 75 - 518324 A7 B7 五、發明説明（73 ) 0 8 2-(4-溴甲基苯基）-N-(2,4,6-三 嗣基苯基-六氨喃卩定_5_基）乙 醯胺 09 2 -奈-2 -基-N-(2,4, 6 -二嗣基 _5- 苯基-六氫嘧啶-5-基）乙醯胺 430.3 429 3874. 387 10 2-(3-氯苯基）-N-(2,4,6-三酮基 -5-苯基-六氫嘧啶-5-基）乙醯胺 371.8 371 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 11 3-(2-甲氧苯基）-N-(2, 4 ,6-三酮 基-5-苯基-六氫嘧啶-5-基）丙醯胺 381.4 381 12 3-(4-甲氧苯基）-N-(2,4,6_三酮 基-5-苯基-六氫嘧啶-5-基）丙醯胺 381.4 381 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 13 2-(3-溴苯基）-N-(2,4,6-三酮基 -5-苯基-六氫嘧啶-5-基）乙醯胺 14 3-苯基- N-(2,4,6-三酮基-5-苯 基-六氫嘧啶-5-基）丙烯醯胺 15 4 -溴- N- (2,4,6-三酮基-5-苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 416.2 415 349.3 349 402.2 401 -76 - 518324 A7 B7 五、發明説明（74 ) 六氫嘧啶-5-基）笮醯胺 16 3 -甲基- N- (2,4,6 -三酮基-5-苯 基-六氫嘧啶-5-基）苄醯胺 337.3 337 17 4-甲磺醯基-N-( 2, 4, 6-三酮基- 5-苯基-六氫嘧u定-5-基）爷醯胺 369.4 369 18 3-氯-N-( 2, 4, 6-三酮基-5-苯基 -六氫嘧啶-5-基）苄醯胺 357.8 357 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 19 4 -氯-N-(2,4,6_ 二嗣基 _5_ 本基 -六氫嘧啶-5-基）苄醯胺 2 0 3 ,4-二甲基- N-(2, 4, 6-三酮基-5 -苯基-六氫嘧啶-5-基）苄醯胺 357.8 357 351.4 351 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 21 3,5-二甲基4-(2,4,6-三酮基-5 -苯基-六氫嘧啶-5-基）苄醯胺 2 2 4-乙氧基- N-(2,4,6-三酮基- 5- 苯基-六氫嘧啶-5-基）罘醯胺 351.4 351 367.4 367 348.3 348 23 4-氰基- N-(2,4,6-三酮基-5-苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -77 - 518324 A7 B7 五、發明説明（75 ) 六氫嘧啶-5-基）笮醯胺 24 3-甲氧基-N-(2, 4, 6-三酮基-5-苯 基-六氫嘧啶-5-基）笮醯胺 25 4-甲氧基- N-(2,4,6-三酮基-5-苯 基-六氫嘧啶-5-基）苄醯胺 353.3 353 353.3 353 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 6 2-甲基- N-(2,4,6-三酮基-5-苯基 -六氫嘧啶-5-基）苄醯胺 27 2,4 - 一^氣j-N_(2，4, 6 -二嗣基-5- 本 基-六氫嘧啶-5-基）笮醯胺 28 N-(2, 4, 6 -三酮基-5-苯基-六氫嘧 啶-5_基）異菸鹼醯胺 29 菓基-1-羧酸（2, 4, 6-三酮基-5-苯 基-六氫嘧啶-5-基）醯胺 30 1-(4 -氣苯基）-3-(2,4, 6 -二酬基-5 -苯基-六氫嘧啶-5-基）脲 337.3 337 359.3 359 324.3 324 373.4 373 356.3 356 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 31 3-(4-甲氧苯基）-N-(2,4,6-三酮 379.4 379 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -78 - 518324 A7 B7 五、發明説明（76 基-5_苯基-六氨喃陡-5~基）丙嫌 醯胺 32 1-(3-三氟甲基苯基）-3-(2,4,6- 三酮基-5-苯基-六氫嘧啶-5-基） 406.3 406 脲 33 3-(4 -氯苯基）-N-(2,4,6 -三酮基 -5-苯基-六氫嘧啶-5-基）丙烯 醯胺 383.3 383 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 34 1-(2, 4 - —氯苯基）-3-(2, 4, 6-二 酮基-5-苯基-六氫嘧啶-5-基）脲 407.2 406 35 1-(3,4-二氯苯基）-3-(2,4,6-三 酬基-5_苯基-六氨嚼陡基）腺 407.2 406 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 36 1-(氯苯基）-3-(2, 4, 6-三酮基-5 -苯基-六氫嘧啶-5-基）脲 37 1-(4-甲氧苯基）-3-(2, 4, 6-三酮 基-5-苯基-六氨喃陡-5-基）腺 38 I -苯基- 3- (2, 4, 6 -二嗣基-5- 本 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（210X297公釐） 372.7 372 368.4 368 338.3 338 -79 - 518324 A7 B7 五、發明説明（77 ) 基-六氫嘧啶-5-基）脲 39 某基-2-羧酸（2, 4, 6-三酮基-5-苯基-六氫嘧啶-5-基）醯胺 373.4 373 40 111-蚓跺基-5-羧酸（2,4,6-三酮 基一 5 -苯基-六氫嘧啶-5-基）醯胺 362.3 362 (請先閲讀背面之注意事_ >項再填- 41 N-(2,4,6-三酮基-5-苯基-六氫 嘧啶-5-基）對酞醯胺 366.3 366 :寫本頁} 42 4-胺磺醯基- N-(2,4,6-三酮基-5 402.4 402 -苯基-六氫喃U定-5-基）爷醯胺 43 4-甲基-N-(2,4，6 -二嗣基-5-本基 -六氫嘧啶-5-基）笮醯胺 337.3 337 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44 4-乙基- N-(2,4,6-三酮基-5-苯基 -六氫嘧啶-5-基）苄醯胺 45 4 -甲基- N- (2,4, 6 -二醒基本基 -六氫嘧啶-5-基）苯磺醯胺 351.4 351 373.4 373 438.3 437 46 4 -溴- N- (2,4, 6 -二酮基-5-苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -80 - 518324 A7 B7 五、發明説明（78 ) 六氫喃B定-5-基）苯擴醯胺 47 2-三氟甲基-N-(2,4,6-三酮基-5 427.4 42 7 -苯基-六氫嘧啶-5-基）苯磺醯胺 48 5_苯基_5-(4_苯基-六氯卩比陡-1- 基）-嘧啶-2, 4, 6 -三酮 363.4 363 49 2,3-二甲氧基4-(2,4,6-三酮基 -5-苯基-六氫嘧啶-5-基）苄醯胺 383.4 383 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 351.4 351 5 0 2,3-二甲基- N-(2, 4, 6-三酮基-5 -苯基-六氫嘧啶-5-基）笮醯胺 51 4-羥基-N-(2,4,6-三酮基-5-苯 339.3 4 1 1 s i 1 y 1 基-六氫嘧啶-5-基）苄醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 2 3,4-二甲氧基-N-(2, 4, 6-三酮基 -5-苯基-六氫嘧啶-5-基）笮醯胺 5 3 3 -二甲胺基- N- (2,4,6 -三酮基-5 -苯基-六氫嘧啶-5-基）苄醯胺 383.4 383 366.4 366 54 3-第三丁基-N-(2, 4, 6-三酮基-5 37 9. 4 3 7 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -81 - 518324 A7 B7 五、發明説明（79 ) -苯基-六氫嘧啶-5-基）笮醯胺 5 5 3,4-二甲氧基-2-硝基叫-(2,4,6 -三酮基-5-苯基-六氫嘧啶-5-基 )苄醯胺 56 4 - 丁氧基-3-甲氧基-N-(2,4, 6- 二 嗣基-5-苯基-六氨喃卩定-5-基）卞 醯胺 5 7 2-甲基-2, 3-二氫苯並呋喃-7-羧 酸（2, 4, 6-三酮基-5-苯基-六氫嘧 啶-5-基）醯胺 428.4 428+

FAB 425.4 425+

FAB

379.4 379+ FAB (請先閲讀背面之注意事- 卜~|^裝-- 带項再填寫本頁)

、1T 58 1H-蚓跺基-4-羧酸（2, 4, 6-三酮基 一 5 -苯基-六氫嘧啶-5-基）醯胺 362.3 362 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 9 4-甲基-3-胺磺醯基- N-(2,4,6-三 酮基-5-苯基-六氫嘧啶-5-基）苄 、醯胺 416.4 416 60 醋酸6 -甲基-2 -硝基- 3- (2,4, 6_ 三酮基-5-苯基-六氫嘧啶-5-基 胺磺醯基）苯酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 440.4 440+

FAB 82 - 518324 A7 B7 五、發明説明（80 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 61 碳酸乙酯2-甲氧基- 4-(2, 4, 6-三 酮基-5-苯基-六氫嘧啶-5-基胺 磺醯基）苯酯 62 2_ 漠 _3_ 硝基 _N-(2,4,6_ 二嗣基- 5- 苯基-六氫嘧啶-5-基）苄醯胺 63 π4 -氯-3-胺礎釀基-N_(2，4, 6-二 酮基-5-苯基-六氫嘧啶-5-基）苄 醯胺e π 6 5 3-第三丁基-2-羥基- Ν-(2,4,6- 三酮基-5-苯基-六氫嘧啶-5-基） 苄醯胺 66 4’-苄氧基-聯苯基-3-羧酸（2,4, 6- 三酮基-5-苯基-六氫嘧啶-5-基 )醯胺 67 3 -氰基- Ν- (2，4, 6 -三酮基-5 -苯基 -六氫嘧啶-5-基）笮醯胺 6 8 3-溴-Ν-(2,4,6-三酮基-5-苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 441.4 441

FAB 447.2 446 436.8 436 395.4 395 505.5 505+

FAB 348.3 348 402.2 401 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 83 - 518324 A7 B7 五、發明説明（si ) 六氫嘧啶-5-基）苄醯胺 6 9 3-苯氧基- N-(2, 4, 6-三酮基-5- 苯基-六氫嘧啶-5-基）苄醯胺 415.4 415+

FAB 70 3-苯甲醯基- N-(2, 4, 6-三酮基-5 一苯基-六氫喃n定-5-基）爷醯胺 427.4 427 71 3-三氟甲基- N-(2, 4, 6-三酮基-5 -苯基-六氫嘧啶-5-基）苄醯胺 391.3 391 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 72 N-(2,4,6-三酮基-5-苯基-六氫 嘧啶-5-基）異酞胺酸甲酯 73 911-莽-1-羧酸（2,4,6-三酮基-5- 苯基-六氫嘧啶-5-基）醯胺 381.3 381 411.4 411 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 74 9_ 嗣基- 9H_ 莽 _1_ 竣酸（2,4，6_ 二 酮基—5-苯基-六氫嘧啶-5-基）醯胺 75 5 -苯基_5-(4 -苯基-六氨卩比哄_1 - 基）-嘧啶-2, 4, 6-三酮 425.4 425 364.4 364 432.4 432 -84 - 518324 A7 B7 五、發明説明（82 )-六氨D比哄_1_基]-喃淀_2, 4, -二酮 7 7 5-[4-(4 -硝基-苯基）-六氫吡阱-1 40 9.4 40 9 -基]-5_本基-喃陡_2, 4, 6_二嗣 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 78 5-(4-苯乙基-六氫吡阱-1-基）-5 -苯基—嘧啶-2, 4, 6-三酮 7 9 5 -[4-(3-甲氧苯基）-六氫吡阱-1 -基]-5 -苯基-嘧啶-2, 4, 6-三酮 8 0 3-乙烯胺基- N-(2,4,6-三酮基-5 -苯基-六氫嘧B定-5_基）爷醯胺 81 醋酸3-(2,4, 6-三酮基-5-苯基-六氫嘧B定-5-基胺擴醯基）苯酯 82 3-乙氧基- N-(2,4,6-三酮基- 5-、苯基-六氫嘧啶-5-基）笮醯胺 83 5 -苯基- 5- (4 -吡啶-4-基-六氫 吡-卜基]-嘧啶-2, 4, 6-三酮 392.5 393 394.4 394 380.4 380 381.3 381 367.4 367 365.4 365 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ά •項再填· 裝_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 85 - 518324 A7 B7 五、發明説明（83 ) 84 5-苯基- 5-[4-(3-三氟甲基-苯 基）-六氫吡阱-1-基]-嘧啶-2, ，6-三酮 432.4 432 8 5 5 -[4-(4-甲氧基-苯基）-六氫吡阱 卜基]-5-苯基-嘧啶-2,4,6-三酮 394.4 394 86 5-(4 - —•苯甲基-六氨D比哄-1-基） 一 5-苯基-嘧啶-2, 4, 6-三酮 454.5 454+

FAB (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >項再填· 裝· 8 7 5-苯基- 5-[4-(3-苯基烯丙基）- 六氫吡阱-1-基]-嘧啶-2, 4, 6 -二酮

404.5 404+ FAB 訂 88 5-苯基- 5- (2_D比略D定-1-基-乙胺 基]-嘧啶-2, 4, 6-三酮 316.4 316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8 9 5-[2-(3H-咪唑-4-基）-乙胺基]- 5 -苯基-嘧啶-2, 4, 6 -三酮 313.3 313+

FAB

實例3 3 爲了測定Μ Μ P s例如Η N C的抑制性，其接觸劑部 份（分離及純化參見例如Schnierer, S.，Kleine，Τ., Gote, Τ. , Hi 1 1 emann, A., Knauper, V. , Tschesche, H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -86 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518324 A7 B7 五、發明説明（86 ) ，使反應速率降低一半所需的抑制劑濃度。 表1顯示發現的I C 5。值。 表1 : Μ Μ P _抑制劑（Μ Μ P — 8 )之I C 5。值 化合物 IC5〇[毫微莫耳濃度] 實例3 2 , 7 4 890 較佳編號1 2 0 150 實例25 140 實例23 110 實例20 860 實例3 2 , 7 7 160 較佳編號1 1 8 60 實例28 320 實例26 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ______Γ L______Γ______ MmMMMB, MMmMmmm 1_1 —ΒΒϋι —Βϋ— tMmammmme BUB^i Ha·— I·— emmmKte tmmami am· a·—— 1_11 emm§Mm§ tmmmmmmt mmmMMmmmB ι_1·ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -89 -

Claims (1)

1. 5

   ABCD 六、申請專利範圍 附件1: 第8 6 1 0 1 G 9 1號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國9 1年1 1月22日修正 1. 一種式（I)之化合物

   其中 X、 Y及Z彼此獨立地爲氧； Ri爲選自（a)正辛基、（b)正癸基、（c)聯 苯基與（d) (4 —苯氧基）苯基中，其中（〇)與（（1 )部分之終端單環爲未經取代，或經選自一 N Η 2、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 Ν〇2、一 s〇2nh2、一S〇2CH3、乙醯基、經基 、甲氧基、乙氧基、氰基及鹵基中之一取代基所取代； R 2及R 3各爲氫； R 4及R 5—起與和其連接的氮原子形成一個吡阱或六 氫吡啶環，其中該吡阱環係在4 一位置經選自：（a )六 員芳族單環基，具有〇、1或2個氮原子而其餘原子爲碳 ，及（b )羥基—（^-(:^完基中之取代基所取代，且其 中該單環基係未經取代或經選自鹵基、一 N Η 2、一 N 0 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 一 1 一 518324 A8 B8 C8 __ D8 ______ 、申請專利範圍 、一 S〇2NH2、— S02CH3、乙醯基及氰基中之取代 基所取代。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.如申請專利範圍第1項的化合物，其中該六員芳 族單環基係選自苯基、吡啶基及吡阱基中。 3 .如申請專利範圍第1項的化合物，其係選自下列 中： 辛基一5 —〔N— (2 -羥乙基）六氫吡阱基〕 巴比妥酸； 5〜（4 / 一聯苯基）_5 -〔N —（2 —羥乙基） 六氫吡阱基〕巴比妥酸； 5 — (4 / -聯苯基）-5—〔N -（4 —硝苯基） 六氫吡阱基〕巴比妥酸； 5 —癸基一 5 —〔N — (2 -羥乙基）六氫吡阱基〕 巴比妥酸；及 5 -〔4 — (4 —硝苯基）六氫吡阱基〕一 5 -辛基 一巴比妥酸。 4 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其該化合物爲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 — (4 —聯苯基）—5 -〔N -（4 一硝苯基）六氫 吡阱基〕巴比妥酸。 5. —種製備如申請專利範圍第1項之式I化合物之 方法，其中是 a )使通式（I I )之化合物 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 2 - 518324 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   Z (II) 其中X、Y、Z、Rb尺2及尺3具有上述之定義且 T代表一個釋離基例如Ha 1或 0S〇2R6，Ha 1代 表氯、溴或碘且116代表芳基或甲基，與通式（I I I) 之化合物反應 Hi (111) .I i !| j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R4及R5具有上述之定義且視需要轉化成藥學上可被 接受之鹽類， 或 b)使通式（IV)之化合物 Y R丨 Μ — R

   z (IV) 其中Ri、R4及R5具有上述之定義，γ及Z彼此獨立地 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -3 - 518324 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 代表氧、硫或N Η基且R (V )之化合物反應 甲基、乙基或苯基，與通式 X · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R2、R3及X具有上述之定義且視需要轉化成藥學上 可被接受之鹽類， 且上述諸反應係在醇類（例如甲醇、乙醇或丁醇）中 ，在有相對應醇之醇酸鈉存在下，進行1至1 5小時之反 應時間；而當反應物爲硫脲時，係使用乙醯氯作溶劑時， 且反應溫度在4 0 °C與1 0 0 °C之間；而當反應物爲胍時 ，亦可在大氣壓力下於高於2 0 0 °C之溫度下進行反應； 該些反應產物再由反應混合物中分離出，接著再純化 〇 6 · —種具有基質金屬蛋白酶抑制活性的藥學組成物 ，其中含至少一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之 式（I )化合物及一般的載體物質。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 一線· 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐）