TW510901B - Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives - Google Patents

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A7 -一~~Β7 五、發明説明（！）— 一一一一—〜——--—————一一 本發明係有關作為血管生成抑制劑之5_經取代巧24_ ---------裝丨 讀先閱讀背而之注意，?項洱填寫本頁 嗜二唾衍生物，及其製法；其尚有關含其之組合物，及，盆 作為藥物之用途。 ^ 血B生成作用，亦即表皮細胞形成新血管之作用，在 許多生理及病理生理過程中扮演重要角色。血管供應之發 5為正常組織之生長、成熟與維持所必要者。其亦傷口癒 合所必需者。企管生成作用對固體腫瘤生長及轉移报重要 且涉及許多種其他病理症狀，如：新血管青光眼、糖尿病 性視網膜病、牛皮癖及類風濕關節炎。此等病症之特徵為 血管生成作用提高，此期間休眠之内皮細胞活化，分解細 胞外母質障壁，增殖，並移動形成新血管。為了控制此等 依賴血管生成作用之病症，極適合使用具有血管生成抑制 活性之化合物。 .Φ 相關技藝已揭不數種抑制血管生成作用之化合物，亦 稱為血管阻滯劑、血管抑制劑或血管生成拮抗劑。例如： 皮質固酵為一種習知之血管生成抑制劑（福克曼

Folkman)等人，Science 230 : 1375，1985，“在含有肝 經漭部中央標隼局員工消t合作社印製 素或肝素片斷下抑制血管生成作用之一類新穎類固醇（A new class of steroids inhibits angiogensis in the presence 〇f heparin or a heparin fragment”）；福克曼等人，Science 221 : 719, 1983，”於羥基-脫氫皮質酮存在下，由肝素或 肝素片斷引起之血管生成抑制作用及腫瘤復原作用 (Angiogenesis inhibition and tumor regression caused by 木紙张尺度適用十國國家桴導.；:Γ NS ) Λ 4規,¾ ( 2丨0 X 2 β公/丨） 87164a(9JANSEN) 510901 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) heparin or a heparin fragment in the presence of cortisone) 〇 EP 0,398,427(1990年11月22日公告)揭示抗鼻病毒 之嗒畊胺類，且EP 0,435,381 ( 1991年7月3日公告）說 明具有抗細小核糖核酸病毒活性之嗒畊胺類。EP 0,429,344(1991年5月29日公告)揭示作為膽鹼激導性促 效劑之胺基嗒畊衍生物。 本發明化合物不同於先前技藝化合物之處在於其一定 經噻二唑基部份取代，且特定言之，此等化合物意外地具 有血管生成抑制性質。 本發明係有關下式化合物

其N-氧化物型、醫藥上可接受之酸加成鹽、及立體化學 異構型，其中 X為CH或N ; R1為氫、Ck烷基、〇V6烷氧基、Cl_6烷硫基、胺基、單_ 或—(Ck烧基)胺基、Αγ1、Αι^ΝΗ-、C3-6 ^烧基、趣 甲基或苄氧曱基； R2為氫、cv6烷基、胺基、胺羰基、單-或二(c1-6烷基)胺 基、Ck烧乳Ik基、C1<>6燒幾胺基、輕基或C1-6燒氣 基； 本、.，氏张人’又通用中國國家標準（€灿）六4規格（210、乂297公餐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

510901 A7 B7 五、發明説明（3 ) R3、R4與R5分別選自氫、鹵素、CV6烷基、CV6烷氧基、 三氟甲基、硝基、胺基、氰基、疊氮基、CV6烷氧基 -CV6烷基、CV6烷硫基、CV6烷氧羰基或Het1 ; 為 Ar2、Ar2CH_或 Het2 ;

Ar1為苯基；經1、2或3個分別選自鹵素、CV6烷基、（^_6 烷氧基、三i甲基、胺基或硝基之取代基取代之苯 基；

Ar2為苯基；經1、2或3個分別選自鹵素、CV6烷基、CV6 烧氧基、三幽曱基、胺基或石肖基之取代基取代之苯 基；

Het1為選自下列之單環狀雜環：呤唑基、異噚唑基、嘮二 a坐基、嗔ϋ坐基、異嗔ϋ坐基、σ塞二唾基、或号。坐σ林基； 且各單.環狀雜環可視需要於碳原子上經CV4烷基取 代；及 經滴部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Het2為選自下列之單環狀雜環：呋喃基、硫呋喃基、哼二 ϋ坐基、u塞二η坐基、u比ϋ坐基、。密ϋ定基或吼σ井基；且各單 環狀雜環可視需要於碳原子上經1或2個分別選自鹵 素、CV4烷基、CV4烷氧基、硝基或三氟甲基之取代基 取代。 上述定義及下文中採用之“鹵素”一般係指氟、氯、 溴及碘；（^_4烷基之定義為含1至4個碳原子之直鏈及分 支鍵飽和煙基’如’例如·甲基、乙基、丙基、丁基、1 - 甲基乙基、2-甲基丙基，等等；CV6烷基係包括Cm烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 五、發明説明（4 =5至6個碳原子之其較高碳數同系物， 如基丁基、己基、2•甲基戊基，等等。 部份之實例為

• I.....— I · 經濟部中央標隼局員工消費合作社印絮 其中·©為如式的氏自由基，# 乂為ch時該自 由基之CH2 α卩伤隶好連接六氫吼咬基部份之氮原子，或當 X為氮時，則連接六氫㈣基部份之氮原子。 上述醫藥上可接受之酸加成鹽係包括式⑴化合物可形 成之醫藥活性非毒性酸加成鹽。具有驗性性質之式(I)化合 物可經適當酸處理，轉化成其醫藥上可接受之酸加成鹽。適 當酸包括例如··無機酸如：氫錢，例如：鹽酸或氯漠 •酸；硫酸；硝酸；填酸，等等酸類；或有機酸如，例如： 乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙_酸、草酸、丙二酸、 琥珀8文（即丁二酸）、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、 才宁檬酸、甲績酸、乙績酸、苯磺酸、對甲苯確酸、環己胺 〜酸、水楊酸、對胺基水揚酸、二羥萘酸、等等酸類。 酸加成鹽一詞亦包括式⑴化合物可形成之水合物及溶 劑加成型。此等型式實例為例如；水合物、醇鹽，等等。 上文採用之式(I)化合物之立體化學異構型一詞係指式 (I)化合物中，由相同鍵結之相同原子但具有無法交換之不 1,1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（ 210X297公釐） -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) w I I —«I ·

.I- — I 4. A7 B7 、發明説明（ 同立體結構構叙财可能 化合物之化學初除非另外說明，否則 _化合财能具有之所有可能立體化 構之所有非對二:1:Γ 化合物基本分子結

Mm異構物及/或對映異構物。本發明範圍内 ^物:⑴化合物所有立體化學異構型之純型或其互相之混 有一式(I)化合物亦可呈其互變異構型。雖然上式中並 ♦曰明此等型式’但仍包括在本發明範圍内。 式⑴化合物之N-氧化物型包括彼等式⑴化合物中，一 個或數個氮原子被氧化成所謂之N_氧化物者。 下文中採用之“式⑴化合物，，一詞亦包括醫藥上可接 受之酸加成鹽型及所有立體化學異構型。 一類有利之化合物包括彼等式⑴化合物中，符合下列 一項或多項條件者： a)X 為 N ; ^R1為氫，C1-6烷基，胺基或二(Ci6烷基)胺基； c) R2為氫； d) R3、R4與R5分別選自氫、鹵素、Cl_6烷基、匕6烷氧 基、三氟甲基、硝基或CV6烷氧羰基。 一類特定化合物為彼等式(I)化合物中，X為N ; Ri為 氫，C1-4烷基或二(CV4烷基)胺基；R2為氫；R3、R4與rs 分別選自：氫、鹵素、Cm烷基、（^·4烷氧基或三氟甲 基；且二價自由基為Ar2、Ar2 CH2-或Het2，其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 經濟部中央標率局負Η消費合作社印掣 510901 A7 B7 五、發明説明（6 )

Ar2為苯基、或經1或2個分別選自：卤素、Cy烷基、 C〗-6烷氧基、三_甲基、胺基或硝基之取代基取代；且 Het2為嗔二嗤基、吼唆基、喷咬基或吼畊基。 較佳一類化合物為彼等式⑴化合物，其中X為N，R1 為甲基，R2為氳、R3與R4為氫且R5為三氟甲基。 更佳一類化合物為彼等較佳化合物中，R5為位於3-位置 之三氟甲基。 最佳者為： 1-[4_(3•甲基-1，2，4-噻二唑-5-基）苯基]-4_[3-(三氟甲基） 苯基]六氫井，及 1-[5-(3·甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-吡啶基]·4-[3-(三氟甲 基）苯基]六氫吡畊，及其醫藥上可接受之酸加成鹽、立體 異構型、或Ν-氧化物。 本發明之一般製法為由式（π)中間物與式（m)中間物 反應。

經¾部中央標準局員_τ消費合作社印製 上述及下列反應圖中，w代表合適之反應性脫離基， 如’例如：鹵素·，例如：氟、氯、溴、碘，或有些情況 下’w亦可為磺醯氧基，例如：甲磺醯氧基、苯磺醯氧 _____ _8麵 ^紙張尺度適用中) A4規格（21〇χγ97公釐 經滴部中央標率局負工消費合作社印裂 510901 A7 一… _〜__ _ 五、發明説明（7 ) 基、二氟甲％醯氧基，等等類似之反應性脫離基。該反應 係依相關技藝已知之方法進行，如，例如：由二種反應物 共同於反應惰性溶劑中，例如：N，N_二甲基甲醯胺、乙 腈、甲基異丁基_，等等中，最好於鹼 ，例如· 酸鼠 鈉、碳酸鈉或三乙胺之存在下，共同攪拌。該反應宜在室 溫至反應混合物之回流溫度間進行。 式⑴中’ R1為CH3之化合物(其係由式(I-a)代表)之製 法亦可由式（IV)化合物經羥胺—〇—磺酸，於反應惰性溶劑 中，如，例如：甲醇或乙醇中，於鹼如：吡啶之存在下處 理。

式(I)化δ物之另種製法為由式⑴化合物根據相關技 藝已知之基團轉化反應互相轉換。 式(I)化合物亦可依相關技藝上已知用於轉化三價氣形 成Ν-氧化物型之方法，轉化成相應之队氧化物型。該Ν_ 氧化反應通常由式⑴起始物與適當有機或無機過氧化物反 應。當之無機過氧化物包括例如：過氧化氫、驗金屬或驗 土金屬過氧化物.，例如··過氧化納、過氧化卸；適當之有 機過氧化物可包括過氧酸類，如，例如：苯甲過氧酸或齒 ___ __ -9- 本紙張纽刺 票準(CNS ) --~~ --- --------0^-------------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 510901 A7 B7 五 、發明说明（ 素取代之苯曱過氧酸，例如：3_氯苯甲過氧酸，過氧烷 酸，例如：過氧乙酸、烷基過氧化物。例如：第三丁基過 氧化物。合適溶劑為例如：水、低碳數烷醇類，例如··乙 酵，等等，烴類，例如：甲苯、酮類，例如：2-丁酮，_ 化烴類，例如：二氯甲烷，及此等溶劑之混合物。 起始物及某些中間物為已知化合物，且可自商品取得 或可根據相關技藝一般已知之反應製得。例如：某些式 (Π)中間物如：5-(4-氟苯基)_3_甲基―丨又各噻二唑已說明於 Y，I ’ 林（Lin)等人之 j 〇rg chem· 45(19)，Ρ·3750_ 3753(1980)，且有些式（m )中間物，如：μ〔3-(三氟 甲基）苯基〕-六氫吡畊可自商品取得。 式（Π)中間物之製法可由式（v)化合物，其中w 為如上述定義之合適脫離基，與式（VI)中間物反應，視 需要呈其酸加成鹽添加。 --------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ IV Maw— -'口

a)-CH3 + SOCU (V)

Rl~C-NH2 (VI) (II) 經漓部中央標率局員工消費合作社印製 式（IV)中間物之製法如圖工圖1 Z-^A^—W1 + (VII)

R2 厂K R3 (III) R4 R2 - R3 令 (VIII) R5 R4 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

R2 r3

1'發明説明（9 ) 〜--2>^©-( s (IX) 圖I中，由式（w)中間物，其中wl為合適之脫離 基如：齒素或磺醯氧基，且Z為氰基或胺羰基，與式 (ΙΠ )中間物’於上述合成式（I )化合物所述之相關技 藝已知之反應方法下反應，所得式（遞）中間物經勞森試 劑（Lawesson’s reagent)於合適溶劑如，例如：甲苯或口比 啶中處理，或於合適溶劑如，例如：N，N_二甲基甲醯胺 中，可視需要於三乙胺之存在下，以H2S處理。隨後，由 式（IX )中間物，於反應性溶劑中，如，例如：甲苯或二 氣甲烷中，經N，N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛處理，產生式 (IV )中間物。 •式（I )化合物及某些中間物之結構可具有一個或多 個立體中心，呈R或S組態。例如：Ri、R2、r3、r4或 R5可為具有一個立體中心之Cy烷基。 依上述方法製備之式（I)化合物<合成對映異構物 之消旋混合物型式，其可依相關技藝上已知之解析法互相 分離。式（I )消旋化合物可經由與合適對掌性酸之反 應，轉化成相應之非對映異構性鹽塑。該非對映異構性鹽 型隨後可例如：經由選擇性結晶法或部份結晶法分離，然 後利用驗釋出對映異構物。另一種分離式(I)化合物之對映 ______ -11 -__________ 本紙張尺ϋ用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐] 一 " --------衣------訂-------AWI (請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員Η消費合作社印製 510901 A7 _______________ B7 五、發明説明（1〇 ) ~~ ^ 異構型之方法涉及採用對掌性固定相進行之液相層析法。 合適之對掌性固定相為例如··多醣，特定言之纖維素或直 鏈澱粉衍生物。市售以多醣為主之對掌性固定相商品為

Chiral Cel CA、OA、OB、OC、OD、0F、〇G、〇J 及 OK ’ Chiralpak AD、AS、OP㈩及 〇T(+)。與該多醣對掌 性固定相組合使用之適當溶離液或移動相為己烷，等等， 經醇類如：乙醇、異丙醇，等等修飾。該純立體化學異構 型亦可衍生自適當起始物之相應純立體化學異構型，但其 條件為該反應為立體專一性反應。較佳者，若需要專一性 立體異構物時，該化合物可利用立體專一性製法合成。此 等方法宜採用純對映異構性起始物。 式(I)化合物具有有價值之醫藥性質，其可於活體内及 試管内抑制血管生成。 經满部中央標率局員工消費合作社印繁 就其醫藥活性而言，式(I)化合物、其醫藥上可接受之 酸加成鹽、立體化學異構型或队氧化物型均為血管生成 作用之抑制劑，因此，血管生成性抑制劑適用於控制或治 療依賴血官生成作用之病變，^，例如：眼部新血管疾 病新血官青光眼、糖尿病性視網膜病、晶狀體後纖維組 織增血管瘤、血管纖維瘤、牛皮癖、骨關節炎及類風 Λ、、關節k此外’血管生成性抑制劑亦適用於控制固體膜 瘤生長，如，例如：乳房、前列腺、黑色素瘤、腎、結 腸、子宮頸等癌症，及轉移。 因此，本發明揭示用為藥物之式⑴化合物及以此等式 ____ -12- 本紙張尺度適用中國準（CNS ) A4規格（210X29^Jy*--—------ Μ满部中央標準局員Η消費合作社印聚 510901 A7 --------——_ _ 五、發明説明（11 ) ~ ⑴化合物於製造藥物用於治療依賴血管形成作用之病變上 之用途。 就該化合物於治療或預防依賴血管形成作用之病變上 之用途而a，本發明提供一種為罹患此等疾病之溫血動物 治療之方法，該方法包括全身投與醫療有效量之式⑴化合 物其氧化物或其醫藥上可接受之酸加成鹽。 就其有用之醫藥性質而言，該等化合物可調配成投藥 用之各種不同醫藥型式。為了製備本發明之醫藥組合物， 由有效量之特定化合物（呈驗型或酸加成鹽型）作為活性成 份，與醫藥上可接受之載體均勻混合，該載體可呈各種不 同型式，端賴投藥所需之製劑型式而定。此等醫藥組合物 需呈適合最好經口、直腸或非經腸式注射投藥之單位劑 型。例如：製備口服劑型組合物時，可採用任何常用之醫 藥介質，如，例如：水、甘醇、油類、醇類，等等，用於 製備口服液製劑如：懸浮液、糖漿、酊劑及溶液；或使用 固體載體如：澱粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、結合劑、崩 解劑，等等，用於製備散劑、丸劑、膠囊及錠劑。由於錠 劑與膠囊方便投藥，因此代表最適用之口服單位劑型，其 中當然採用固體醫藥載體。用於非經腸式組合物之載體通 兩包含無菌水，至少大部份為無菌水，但亦可包含其他成 份’例如：協助溶解之成份。可製備注射液，例如··其中 載體包括生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理食鹽水與葡 萄糖溶液之混合物。注射用懸浮液亦可使用適當液體載 __ -13- ) Α 21〇χ-^^~~一~~~^ 衣1Τ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} A7 A7 經滴部中央標率局Μ工消費合作社印製 ---—-~~~——~ 五、發明説明（12) ~ -- 體、懸)于劑，等等製備。在適合經皮膚投藥之組合物中， 載體可視需要包含渗透性加強劑及/或合適之濕化劑，可 視需要與少量任何性質之合適添加物組合，該添加物不應 對皮膚le成顥著不良效果。該添加物可促進投藥給皮膚及 /或有助於製成所需組合物。此等組合物可依各種不同方 式投藥，例如：呈經皮式貼布、定點式投藥、軟膏。⑴之 酸加成鹽由於可提高其相應鹼型在水中之溶解度，因此較 適用於製備水性組合物。 上述醫藥組合物特別適於調配成投藥方便且劑量均一 之單位劑型。本說明書及申請專利範圍所採圍所採用之單 位劑型係指適合單位投藥之物理性分離單位，各單位含有 預定量之活性成份，其用量經計算可與所需之醫藥載體組 合產生所需之·醫療效果。此等單位劑型實例為錠劑（包括 有凹痕或包衣之錠劑）、膠囊、丸劑、散劑藥包、扁片、 注射用溶液或懸浮液、茶匙量、湯匙量，等等，及其分開 之多重組合。 用於經口投藥之醫藥組合物可呈固體劑型，例如：疑 劑（包括僅供呑嚥及可嚼式型）、膠囊或膜衣錠、其係依習 知方式，採用醫藥上可接受之赋形劑製備如：結合劑（例 如：預膠凝化玉米澱粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基曱基纖 維素）；填料(例如：乳糖、微晶纖維素或填酸_);潤滑 劑，例如··硬脂酸钱、滑石或石夕石）；崩解劑（例如：馬龄 薯澱粉或澱粉羥乙酸鈉）；或濕化劑（例如：月桂基硫酸酯 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 衣 訂 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 Μ 一·， -—— —~Β7 五、發明説明（13 ) 〜-~--- 納），錠劑可依相關技藝已知之方法包覆包衣。 驗難财呈例如：轉、㈣絲浮液等型 呈乾物’臨用前方與水或其他合適載劑組成。此 ί液體製劑可依習知方法製備，可視需要使用醫藥上可接 =:加物製備如：懸浮劑(例如：山梨糖醇糖漿、甲基 :維素、經丙基甲基纖維素或氣化食用油脂）；乳化劑(例 如._脂或金合歡谬）；非水性載劑(例如：杏仁油、油 醋或乙醇）；及防腐劑(例如：對經基苯甲酸甲醋或丙醋或 山酸）。 醫藥上可接受之甜味劑最好包括至少一種強味甜味劑 $ :糖精、糖精鈉或糖精約、阿斯巴甜(aspartame)、亞蘇 芬鉀（aCesulfame potassium)、環己胺磺酸鈉、阿力甜 (aluame)、二氧查取酮甜味劑、蒙納林(_咖）、蛇菊菩 或銨糖(SUCra丨ose)、（q，，。三氣_41，，6，三去氧半乳糖薦 糖）’以糖精、糖精鈉或糖精鈣較佳，且可視需要使用鬆 散之甜味劑如：山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麥芽 糖、異麥芽糖、葡萄糖、氫化葡萄糖糖漿、木糖醇、焦糖 或蜂蜜。 強味甜味劑通常使用低濃度。例如：若使用糖精鈉 時’其濃度範圍為0.04%至〇·ι% (w/v)(以最終調配物 之總體積為基準計），且在低劑量調配物中，為約〇 〇6〇/。 佳’在高劑量調配物中則約0.08%。鬆散之甜味劑可有效 地大量使用，其範圍約10°/。至約35%，最好約1〇%至15% -15_ ^紙張尺度適用中Ϊ國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公^ - 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ 510901 A7 B7 五、發明説明（14 ) (w/v) 可在低劑量調配物中遮蔽苦味成份之醫藥上可接受之 香料以水果香料較佳，如：櫻桃、覆盆子、黑醋栗或草莓 香料。組合兩種香料時，可能產生非常好的結果。在高劑 里δ周配物中’可能需要更強的香料，如：焦糖巧克力 (Caramel Chocolate )香料，涼薄荷香料（Mim c〇〇1

Flavour)、奇幻香料（Fantasy Fiav〇urs)等醫藥上可接受 之強味香料。最終組合物中各香料之含量濃度範圍為 0.05%至1%(W/V)。宜採用該強味香料之組合。較佳香 料為在調配物之酸性條件下不產生任何變化或喪失味道與 色澤之香料。 ^ 本發明化合物亦可調配成積貯式製劑。此等長效性調 配物可經由植人（例如：皮下或或肌岐射投藥口。 因此’例如：該等化合物可與合適之聚合性或疏水性材料 調配（例如：於可接受油中配成乳液）或與離子交換樹脂 調配，或配成難溶性衍生物，例如：難溶性鹽。、a曰 經濟部中央標率局员Η消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物可調配用於非經腸式投藥，經由注射， 宜經靜脈内、舶或皮下注射，例如：姻大丸劑注射或 連續靜脈内灌流。注射用調配物可呈單位劑型，例如·、二 瓶或多劑量容H，其中添加防腐劑。組合物可含於油性= 水性載劑中，呈懸浮液、溶液或乳液，且可包含調配劑 如：等張性劑、懸浮劑、安定劑及/或勻散劑。或者，= 性成份可呈散劑形式，臨用前方使用合適載劑，例如：2 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) Μ規格（21Qx 297公襲 五、發明説明（ 經滴部中央標率局员工消費合作社印製 A7 B7 15 菌無熱原水再纽成。 、本&明化合物亦可調配成經直腸用組合物，如：塞劑 或暫留式灌腸劑，例如：含有習用之塞劑基質如：可可奶 油或其他甘油顒。 用於鼻内投藥時，本發明化合物可呈例如：液體喷 霧、散劑或滴_式使用。 才目關技藝專家們报容易由下文出示之試驗結果來決定 有效量。诵舍 . 书’有效篁為0.0001毫克/公斤至10毫克/ 公斤體重，牲〜一 ^特疋5之〇_〇1毫克/公斤至1毫克/公斤體 * :此適合在一天内分二、三、四或多個小劑量間隔投 與所而之#丨量。該小劑量可調配成單位咖，例如 位劑型含〇.〇1 ^ ^ 至5〇0宅克’特疋έ之0 1毫克至 活性成份。 宅兄 下列實例係供說明： 實驗部份 下文中，“DMF% ΝιΝ·二甲基甲醯胺，” DCM “指 二氯甲烷，” DIPE”指二異丙基醚，且”THF，，指四氫= 喃。 A.中間物之 實例A.1 a)取含2-氯-4-甲基射(0.07莫耳)之亞硫酿氯(議毫 升)混合物回流攪拌16小時。溶劑蒸發，產生2_氯 4-[二氯(氯硫）甲基]嘧啶（中間物G。 -17- ^紙張尺度適用中國國家^準^泌^料見格㈠⑴/”了公釐）— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經滴部中央標率局員Μ消費合作社印製 510901 A7 — -—-_-___ B7 五、發明説明（16T~ ~~~" -一 b)l-亞胺基-乙胺鹽酸鹽（1:1)(〇 〇8莫耳)於下加至 含中間物1(0.07莫耳)之DCM(3〇〇毫升)攪拌混合物 中。於0°C下滴加氫氧化鈉(5〇%，20毫升）。混合 物於5 C下攪拌1小時。加水（3〇〇毫升）與 DCM(300毫升）。混合物於下攪拌丨小時。加 水(300毫升)與DCM(300毫升）。混合物分層。水層 以DCM洗滌2次。合併之有機相脫水，過濾、及 蒸發溶劑。殘質於玻璃濾器上經矽膠純化(溶離液： DCM)。收集兩份純溶離份，蒸發其溶劑，產生3·5 克2-氣_4_(3-甲基-1，2,4-噻二唑基）务定（中間物 2)。 實例A.2 a) 取含6-氯-3-吼唆缓醯胺(〇·ιι莫耳）、1βι[3_(三氟甲基) 苯基]-六氫吡畊(0·11莫耳）與碳酸鈉(〇·22莫耳）之 DMF(300毫升)混合物於i20°C下擾拌一夜。混合 物倒至冰水(600毫升）中，攪拌1小時。濾除沈澱 物，並乾燥。取一份(4克)溶於DCM及NaHC03水 溶液中。混合物分層。水層以DCM萃取3次。合 併之有機層脫水、過濾及蒸發溶劑至小體積。濾出 沉澱物，乾燥，產生3.2克6_[4-[3-(三氟甲基）苯 基]-1-六氫吡畊基]-3-吼啶羧醯胺（中間物3)。 b) 取含中間物3(0.013莫耳)與勞森試劑(0.007莫耳)之 甲苯(130毫升)混合物回流攪拌2小時。混合物冷 •18- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) 格（210x297公襲） '~ 衣 i I I ^ 11 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（17) 却。加水(100毫升）。混合物攪拌1小時後，分層。 水層以甲苯萃取三次，以DCM萃取一次。合併之有 機層脫水，過濾及蒸發溶劑，產生：7·3克6-[4·[3-(三氟 甲基)苯基]_1_六氳吡畊基]_3_吼啶羧硫醯胺（中間物4)。 ίΊΗ Α.3 取含中間物4(0.0013莫耳)與1，1-二甲氧基-Ν，Ν-二甲 基-乙胺(0.021莫耳)之混合物靜置一夜，然後未再純化即 使用，產生Ν-[1·(二甲胺基）次乙基]_6-[4-(3-三氟甲基）苯 基]-1_六氫吡畊基]-3-吡啶羧硫醯胺（中間物5)。表1.1列出 根據實例Α.3製備之中間物 表 1.1 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

、11 N)s H3VH3 Η

)- A

CF3 經滴部中央標率局員,χ消費合作社印f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） 510901 Α7 Β7 五、發明説明（

No. 麵 No. CH, ch3-n >=Νν_ΛΛ ch3 ~~ s 物理數據 5 6 Α·3 CH, CH^-N ch^N>^V- . · S Α·3 ch3 ch3-n >=N CH3 // S 尸N mp. 156°C 7 Α·3 CH, ch3-n - 8 Α.3 ch3 ch3~n - 9 Α.3 CH, ch3~n -：>f} - 10 Α.3 ch3 CH3~N ch2- - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員Μ消費合作社印繁 Β·最終化合物之製法 實例Β.1 取含5-(4-氟苯基)各曱基-1，2,4-噻二唑(0.012莫耳）、 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 510901 A7 B7 五、發明説明（19 ) 1·[3-(二氟甲基)本基]-六氫吼π井(0.014莫耳)與碳酸納(〇 〇24 莫耳)之DMF(10毫升)混合物於14(TC下攪拌24小時， 然後於150 C下24小時’冷却，倒至冰水(2⑼毫升）中， 並攪拌。濾出沈澱物，溶於DMF中，脫水，過滤，蒸發 >谷劑。殘質自DIPE中結晶。遽出沈殿物，乾燥，產生2 5 克(52%)1-[4·(3-甲基-1，2,4-嗔二嗤-5·基）苯基]_4-[3_(三氣甲 基)苯基]六氫吡畊(化合物2)。 實例B.2 取含羥胺磺酸(0.011莫耳)之甲醇(15毫升)混合物一 次添加全量至含中間物5(0.01莫耳)與吼咬(〇 〇2莫耳)之乙 醇(40毫升)混合物中。混合物於室溫下攪拌9〇分鐘。蒸 發溶劑。殘質溶於DCM中，以水及NaOH水溶液⑴出洗 務’脫水’過丨慮及蒸發溶劑。殘質溶於甲醇中，過淚及乾 燥。殘質溶於乙腈（100毫升）中。混合物攪拌並煮彿至完 全溶解，然後使之結晶析出。濾出沈澱物，乾燥，產生 I·4 克(35%)1-[5_(3_曱基-I，2,4-噻二唑_5_基)_2_吡啶基]_4_ [3-(三氟甲基)苯基]六氫吼畊(化合物8)。 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 表F.1列出根據上述實例之一製備之化合物，且表 F.2列出上述實驗部份製得之化合物之碳、氫及氮元素分 析之實驗值（义\?”欄）及理論值（、1^〇1^，攔）。 -21· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 510901 A7 B7 五、發明説明（21 表F.2 化合物 No. 羰 氫

Exp. 氮

Theor. 2 3 5 6 7 8 59.39 59.39 55.44 56.29 56.29 53.19

Exp.

Theor.

Exp.

Theor. 59.31 59.32 55.29 55.30 56.24 52.21 4.73 4.73 4.87 4.47 4.47 4.22 4.68 4.67 4.96 4.33 4.45 4.07 13.85 13.85 12.32 17.27 17.27 20.68 13.88 13.92 12.39 17.06 17.43 2033 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員Η消費合作社印« C.醫藥實例 實例C.l 依R.F、尼可希亞（Nic〇sia)述於“實驗室研究法”(Laboratory Investigation)，ν〇1·63，ρ·115，1990 之方法，採用 血管生成作用之老鼠主動脈環模式，於試管内測定血管生 成性抑制活性。由化合物抑制微血管形成之能力與載劑處 ;之對照組環比較。培養8天後採用影像分析系統定量 (微血管面積），該系統包括光學顯微鏡、CCD相機及依j· 尼山諾夫（Nissanov)、R.W·吐曼（Tuman)、L.M·克魯弗 (Gruver)及J.M.弗特南多（Fortunato)述於“實驗室研究 法” ，νο1·73(#5)，Ρ·734，1995之自動化定做之影像分析程 式。於數個濃度下測試化合物，以決定抑制效力（1C 50)。 化合物1、2及6之I C 50值低於1〇ηΜ。 23· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -Α9,

Claims (1)

1. 510901 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Π:: 專利申請案第87110129 W ROC Patent Appln. No. 87110129 修正之申請本利範圍中文本一附件（一） Amended Claims in Chinese — Encl.d) (民國91年3月、7日送呈) (Submitted on March η , 2002) 1. 一種式（I)化合物 r,Xhz>-A^ (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) $ 其醫藥上可接受之酸加成鹽，其中 X為N ; R1為氩或CN6烷基； R2為氩； R3、R4、R5分別選自氫及三氟曱基； 選自噻二唑基、吡啶基及嘧啶基。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X為N ; R1 為甲基，R2為氫，R3與R4為氳且R5為三氟甲基。 3.·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為 1-[4-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）苯基]-4-[3-(三氟曱基） 苯基]六氫吼σ井；或 1-[5-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基）-2-吡啶基]-4-[3-(三氟 甲基）苯基]六氳吡畊；其立體異構型或醫藥上可接受 之酸加成鹽。 -24 -87164-claim 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IT---------_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 90. 11. 2,000 申請專利範圍 4.^用，制血管生成之醫藥組合物，其包含 :專利關第1至3項中任‘r項之化合物作為活性成 ^艮據申請專利範圍第1至3項中任—項之化合物，其 、係用為抑制血管生成之夢物。 、 6.一種製備根射料利範_丨項之化合物之 其中： a)式(Π)中間物與式（m)中間物，於反應惰性溶劑中， 可視需要於合適鹼之存在下反應··

   + > (Π)

   R3 I=vr4 X.

   (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (III) b)式（IV)令間物，於反應惰性溶劑中，於合適鹼之存 在下，經羥胺-Ο-磺酸處理，產生式（I_a)化合物，其 定義如式（I)化合物，其中Ri為甲基； ---------tr---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   其中上述反應圖中，X、R1、R2、r3、r4、r5& -25 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_~_ ； 川y〇i

   '申請專利範圍 €)·基團均如申請專利範圍第1項之定義，且w 為適當之脫離基； / 幻或式（I)化合物依相關技藝已知之轉化反應互相轉 化；或若需要時，由式⑴化合物轉化成醫藥上可接 受之酸加成鹽，或反丨之，由式（1)化合物之酸加成鹽 經鹼轉化成游離鹼型；且若需要時，製備其立體化 學異構型。 一種式（IV)化合物

   R4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 及其酸加成鹽， 其中X、R2、R3、R4、R5及二價基團均如申請 專利範圍第1項中之定義。 >•一種製備根據申請專利範圍第6項之式（jy)化合物之 方法，其中 a)式（K)中間體’於反應惰性溶劑中，經n，N-二甲 基乙醯胺二曱基縮醛處理，產生式（W)化合物：Λ R：,

   (IX) ¢/ (IV) 26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(21〇:797公楚）' 90. 11. 2,000 510901 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 b)或由式（IV)化合物依相關技藝已知之轉化反應，互 相轉化，或若需要時，由式（IV)化合物轉化成其酸 加成鹽，或反之，由式（IV)化合物之酸加成鹽經驗 處理，轉化成游離鹼型。 —----------amw —-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000