TW502034B - 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor - Google Patents

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502034 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（4 ) 及R6選擇性结合形成-（CH2 )n_(ri為3、4、5或6); R7為氫原子，鹵原子，低碳烷基，低碳烷氧基，三氟 甲基，羥基，胺基，一-或二-低碳烷基胺基，氰基或硝 基；及R8為氫原子，鹵原子，低碳烷基或低碳烷氧基。 發明揭示 發明人徹底進行研究意圓製備一種可選擇性強力作用 於BZo; 3 -受體之化合物，發現下式（I )2-芳基-8-氧基 二氫嘌呤衍生物，最終完成本發明。 本發明之目的係提供一種選擇性強力作用於ΒΖω 3 -受體之新穎2-芳基-8-氧基二氫嘌呤衍生物，特別係醑 於嘌呤核之7-位置或9-位置含有一個乙醢胺部分之2-芳 基-8-氧基二氫嘌呤衍生物。特別本發明提供一種具有 解焦慮活性之有用化合物。本發明之另一目的係提供該 化合物之製法。本發明又有其他目的係提供一種含該化 合物之翳藥組合物。本發明之另一目的係提供該化合物 製備用之中間物。本發明之此等及其他目的及優點對業 界人士由後文揭示內容顯然易明。 本發明提供一種下式（I )2-芳基-8-氧基二氫嘌呤衍 生物，其翳藥可接受性酸加成鹽，及製法，及含有該化 合物之翳藥組合物： (請先®;項背面之注意事項再本頁) m 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210X297公釐） 502034 A7 B7五、發明説明（6 ) 其中Y2為氫原子，低碳烷基，環烷基，環烷基-低碳烷基 低碳烯基，取代或無取代苯基-低碳烷基；及 A及W定義如前。 式（I )化合物之翳藥可接受性酸加成鹽包括顯示充分 鹼性可形成酸加成鹽之式（I )化合物之翳藥可接受性酸 加成鹽，例如與無機酸生成之鹽如氫氯酸鹽，氫溴酸鹽 ，氪賴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等；.或與有機酸生成之鹽 如馬來酸鹽，反丁烯二酸鹽，草酸鹽，檸檬酸鹽，酒石 酸鹽，乳酸鹽，苯甲酸鹽，甲烷磺酸鹽等。 式（I )化合物及其中間物亦即式（I )化合物及其酸加 成鹽可呈水合物及/或溶劑合物形式存在，本發明也包 括此等水合物及溶劑合物。 式（I)化合物含有一或多個非對稱碳原子，因此可能 形成立體異構物，式（I)化合物可呈兩種或多種立體異 構物之混合物存在。本發明也包括此等立體異構物、混 合物及外消旋混合物。 本發明之2-芳基-8-氧基二氫嘌呤衍生物之嘌時編號 如下式顯示，本說明書揭示之化合物係根據此等編號命 名0 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 、-ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中A 、W 、X及Y定義如前。 -8 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 502034 A7 B7 五、發明説明（7 本說明及申請專利範圍使用之術語說明如後。 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 低碳烷基及低碳烷基部分包括除非另行定義否則包括 含1至6個碳原子之直鐽或分支鐽烷基。”低碳烷基”例 如為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基 及己基，但較佳低碳烷基含1至4涸碳原子。”低碳烷 氧基”包括含1至6個碳原子之烷氧基，例如甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。”低碳烯基”包 括於任何位置含一個雙鐽但卜與2-位置間除外及含3至 6個碳原子考，例如烯丙基及2-丁烯基。”環烷基”包含 3至8個碳原子者，例如環丙基，環丁基，環戊基，環 己基，環庚基及環辛基。”環烷基-低碳烷基”包括含1 至4個碳原子之烷基其係由前述”環烷基”之一取代，例 如環丙基甲基，環戊基甲基及環己基甲基。”羥-低碳烷 基”包括由一個羥基取代之低碳烷基例如羥甲基，2-羥 乙基及3-羥丙基。”鹵原子”為氟、氯、溴及碘。”一-或 二-低碳烷基胺基"包括由一或二個含1至4個碳原子之 烷基取代之胺基，例如甲基胺基，乙基胺基，丙基胺基 ，二甲基胺基，二乙基胺基，二丙基胺基及乙基甲基胺 基0 ”取代或無取代苯基”包括苯基其可選擇性由一或二基 取代，取代基係選自包括鹵原子，低碳烷基，低碳烷氧 基，三氟甲基，羥基，胺基，一-或二-烷基胺基，氰基 及硝基例如苯基；2-,3-或4-氯苯基；2-,3-或4-溴苯基 2-，3-或4-氟苯基；2,4-二氯苯基；2,4-二溴苯基；2,4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4祝格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502034 A7 B7 五、發明説明（8 ) -二氟苯基；2-，3-或4-甲基苯基；2-，3-或4-甲氧苯基； 2-,3-或4-三氟甲基苯基；2-，3-或4-羥苯基；2-，3-或 4-胺苯基；2-，3-或4-甲基胺基苯基；2-，3-或4-二甲基 胺基苯基；2-,3-或4-氰基苯基；及2-,3-或4-硝基苯基。 ”取代或無取代苯基-低碳烷基”包括含1至4個碳原 子之烷基其係Μ —個苯基取代，該苯基可選擇性由一或 二基取代，取代基係選自包括鹵原子，低碳烷基，低碳 烷氧基，三氟甲基，羥基，胺基，一-或二-烷基胺基， 氰基及硝基例如苄基；2-,3-或4-氯苄基；2-,3-或4-溴 苄基；2-,3-或4-氟苄基；2,4-二氯苄基；2,4-二溴苄 基；2,4-二氟苄基；2-,3-或4-甲基苄基；2-，3-或4-甲 氧苄基；2-，3-或4-三氟甲基苄基；2-,3-或4-羥苄基； 2-，3-或4-胺苄基；2-,3-或4-甲基胺基苄基；2-, 3-或 4-二甲基胺基苄基；2-,3-或4-氰基苄基；2-，3-或4-硝 基苄基；苯乙基；及2-(4-氯苯基）乙基。 式（A”）之基之例如下述： 包括前逑”取代或無取代苯基”或含1至2個碳原子之烷 基其係由前述”取代或無取代苯基”取代，更佳為苯基4-或3-氯苯基，4-或3-溴苯基，4-或3-氟苯基，4-甲氧笨 基，4-三氟甲基苯基，4-羥苯基，苄基，2-，3-或4-氯 苄基；4-溴苄，3-或4-氟竿基，4-甲基苄基，4-甲氧苄 基，4-三氟甲基苄基，4-羥节基，苯乙基及2 -（4-氯苯 一 10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) I訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502034 A7 B7 五、發明説明（10 ) (其中R4為氫原子，鹵原子，低碳烷基，低碳烷氧基 ，三氟甲基，羥基，胺基，一-或二-低碳烷基胺基， 氰基或硝基；及R5為氫原子，鹵原子，低碳烷基， 低碳烷氧基或羥基；及m為0 、1 、或2),或 R 11及R12可結合毗鄰氮原子共同形成六氫吡I®環，吡咯 啶環，嗎啉環或六氫毗阱環，此等環可選擇性由一或二 涸低碳烷基取代；及R 31為氫原子，低碳烷基或羥-低碳 烷基，及 Y為氫原子或低碳烷基，或 ib) X為氫原子，低碳烯基或胺基甲釀基，及 Y為式（Qy )之基： -CH (R 31 ) CON (R 11 ) (R 21 ) (Qy) 其中Ru、R21及R31定義如前， A為上式（A’）基，毗啶基，瞎吩基，或呋哺基；及W定 義如前或其醫藥可接受性酸加成鹽。 進一步較佳化合物為式（I )化合物其中 (a) X為上式（Qx)基（其中R11為甲基、乙基、丙基、 異丙基或丁基；R21為乙基、丙基、異丙基或丁基，苯 基，苯基由鹵原子、甲氧基、三氟甲基或羥基取代，节 基或苄基由鹵原子、甲氧基、三氟甲基或羥基取代；及 R 31定義如前）， 及Y為氫原子，甲基或乙基，或 (b) X為氫原子，甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基； 及Y為上式（Qy)之基（其中R 11為甲基、乙基、丙基、 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) * 502034 A7 B7五、發明説明（]1 ) 異丙基或丁基；R21為乙基、丙基、異丙基或丁基，苯 基，苯基由鹵原子、甲氧基、三氟甲基或羥基取代，节 基或苄基由鹵原子、甲氧基、三氟甲基或羥基取代；及 R 31定義如前），A為上式（A’）基，吡啶基，喧吩基， 或呋喃基；及W定義如前或其醫藥可接受性酸加成鹽。 特佳化合物為下式（I a)或（I b)之2-芳基-8-氧基二 氫嘌呤衍生物或其醫藥可接受性酸.加成鹽。

其中R12及R22為相同或相異且各自為乙基，丙基或丁基 ;或！}12為甲基，乙基或丙基，及R22為苯基，鹵苯基， 甲氧苯基，苄基，鹵苄基或甲氧苄基；R32為氩原子， 甲基或乙基；Y1為氫原子，甲基或乙基；及R41為氫原 子、鹵原子、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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其中X1為氫原子，甲基，乙基或丙基；R12及R22為相 同或相異且各自為乙基，丙基或丁基；或R12為甲基， 一 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502034 C7 D7 五、創作説明（14 ) 表1

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R1 R2 R3 A Y W Et Pr H Ph Et H Et Pr -CH2OH Ph Me H Pr Pr H Ph Me Me Pr Pr H Ph-3-F Me H Pr Pr Me Ph Me H、 Pr Pr H 4-Py Me H Pr Pr H 2-Fur Me Me Pr Pr H Ph-3-Cl Me Me Me Ph H Ph-3-F Me H Me Ph Me Ph Me H Me Ph -CH2OH Ph Me H Me Ph H Ph Me Me Me Ph H 4-Py Me H Me Ph H 3-Thi Me H Me Ph-3-F H Ph Me H Me Ph-4-Cl H Ph Me H (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠） 502034 C7 D7 五、創作説明（15 ) 表1 (鑛） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装

R1 R2 R3 A Y W Me -CH2Ph H 3-Py Me H Me -CH^Ph H Ph Me Me Me -CH2CH2Ph H Ph Me H -CH2Ph H Ph Me H Et Ph H Ph -<1 H Et Ph H Ph H Et Ph H Ph-4-F -ch2ch=ch2 H Et Ph -CH2OH Ph Me H Et Ph H Ph-2-F Me Me Et Ph H Ph-3-F Me H Et Ph H Ph-4-F Me Me Et Ph H 4-py Me H Et Ph-2-F H Ph Me Me Et Ph-3-F H Ph Me H Et Ph-4-OMe H Ph-4-F Me H Et Ph H Ph Me Me Et Ph H Ph-2-Cl Me H Et H Ph Me H -17- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 502034 C7 D7 五、創作説明（lb) 表2

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R1 R2 R3 A X W Et Pr H Ph -conh2 H Et Pr H Ph-4-F Me H Pr Pr Me Ph Me H Pr Pr H Ph-4-F Me Me Pr Pr H Ph-3-F —ch2-<] H Pr Pr H Ph -ch2ch=ch2 Me Pr Pr -CH2OH Ph H H Pr Pr H Ph-4-Cl -conh2 H Pr Pr H Ph-2-Cl Me H Pr Pr -CH2OH Ph-4-F H Me Pr Pr H 3-Py H H Pr Pr H 3-Thi Me H -18- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502034 C7 D7 五、創作説明（I7 ) 表2 (鑛） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝

R1 R2 R3 A X W Pr Pr H 2-Fur Et Me Me Ph H Ph-4-F H H Me Ph-2-F H Ph Me H Me Ph-3-Cl H Ph Me H Me Ph Me Ph Me H Me Ph H Ph Et Me Me Ph -CH2OH Ph-3-F Me H Me Ph H Ph -conh2 H Me Ph H Ph —ch2-〇 Me Me -CH^Ph H 4-Py Et H Me -CH^CH^Ph H Ph Et H Et Ph-3-Cl H Ph-4-F H H Et Ph-4-F H Ph H H Et Ph Me Ph 斗 Cl H H Et Ph H Ph-4-F Me H Et Ph H Ph -conh2 H Et Ph H 3-Thi H H Et Ph H 4-Py Me H Pr Ph H Ph-4-F Me H Pr <] H Ph-4-Cl Me H <] -CH^Ph H Ph Me H —ch2-<] •CH^Ph H Ph Me H -19- 本紙張尺度適用中國風家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 釘

502034 A7 B7五、發明説明（18 ) 本發明化合物例如可藉下列方法製備。 方法（a ) 式（I)化合物其中Y為氫原子，低碳烷基，環烷基， 環烷基-低碳烷基，低碳烯基或取代或無取代苯基-低碳 烷基者之製法係經由式（I )化合物：

(請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中A 、W及¥2定義如前，與式（H)化合物反應製備： Z-CH (R 3 ) COH (R 1 ) (R 2 ) (置） 其中Z為離去原子或離去基及R1 、R2及R3定義如前。 式（H)中Z表示之離去原子或離去基包括於反應條件 下可連同化合物（I )之NH部分之氫原子KHZ形式去除之 原子或基，例如鹵原子（例如氯、溴、碘），低碳烷基 磺_氧基（例如甲烷磺醯氧基），三鹵甲烷磺釀氧基 (如三氟甲烷磺醯氧基，及芳基磺醯氧基（例如苯磺醸 氧基，對甲苯磺醯氧基））。 化合物（I )與化合物U )之反應係於鹼存在下於大氣 懕或加壓下於適當溶劑或不含溶劑進行。溶劑包括例如 甲苯，二甲苯，二甲氧乙烷，1,2-二氯乙烷，丙酬，異 丁麵，二B琴烷，二乙二醇二甲醚，乙酸乙酯，二甲基甲 醸胺，及二甲亞碩。鹼包括例如氫化納，三乙基胺，碳 酸鉀，及碳酸鈉。反應通常係於約-10C至約150C之溫 訂

V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 502034 A7 B7 五、發明説明（19 ) 度及較佳約1010至約70 1C之溫度進行。 當式（1 )之R1及/或R3為羥-低碳烷基時，羥-低碳 烷基較佳K保護基保護，保護基可藉水解去除。保護基 包括例如苄氧基，4-氯苄氧基，3-溴苄氧基、4-氟苄氧 基，4-甲基苄氧基及4-甲氧苄氧基。此等保護基易藉習 知氫解轉成羥基。此外當下逑方法（b)至（e)之R1及 /或R3為羥-低碳烷基時，較佳从類似方式保護此等基 ，然後去除保護基獲得所霈化合物。 式（里>化洽物可藉習知方法製備，例如藉日本專利公 開案第64/1987號或揭示之方法或其修改方法製備。 起始化合物U)例如可藉如下路徑A或路徑B所示方 法製備。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) if 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 502034 A7 B7 五、發明説明（2〇 路徑

y2-nh2 (〇 步驟2

環化 步驟4 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

Ά

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R為低碳烷基，Z1為鹵原子或芳基磺酿氧基或 烷磺醯氧基如對甲苯磺醸氧基，甲烷磺醯氧基或三氟甲 燒磺醸氧基，及A 、W及Y2定義如前。

V -22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4祝格（210Χ297公釐） 502034 A7 B7 五、發明説明（2l 路徑 0

7}

h (C) 步驟2 im—Y2

ΗΝ—Υ2

環化 步驟 (Η)

其中A 、Y2及Z1定義如前。 m驟1:鹵化或磺化 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _化反應係經由化合物（A)或化合物（F)與鹵化劑 (如磷醯氯，三溴化磷）反應進行。磺化反應例如係經 由化合物U)或化合物（F)與磺化劑（如甲烷磺醯氯， 對甲基磺醸氯，三氟甲烷磺醯氯）反應進行。 步醱2 :胺化 化合物（B)或化合物（G)與化合物（C)之反應係於大 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 502034 A7 __B7 五、發明説明（22 ) 氣壓或加壓下於適當溶劑或無溶劑進行。 溶劑包括例如芳族烴類（如甲苯，二甲苯），醑類

I (如異丁画，甲基異丁基甲國），醚類（如二H等烷，二 乙二酵二甲醚），醇類（如乙醇，異丙醇，丁醇），乙 購，二甲基甲藤胺，及二甲亞踽。反應較佳於鹼存在下 進行，鹼包括例如鹸金羼碳酸鹽（如碳酸鈉，碳酸鉀） ，鹸金靥碳酸氫鹽（如碳酸氫納，碳酸氫鉀）及第三胺 類ί如三乙基胺），但可使用過量化合物（C)替代鹼。 反應溫度醸起始化合物種類或反應條件改變，但通常係 於約Ot：至約200t：之範圍及更佳於約2〇υ至約10010之 範圍。 跋揮Α夕朱驟3 :水解 經滴部中央標準局兵Η消费合作社印f (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 水解係藉習知方法進行例如於適當溶劑於酸性或鹼性 條件下與水接觸進行。溶劑包括例如醇類（例如甲醇， 乙醇，異丙醇），二HI烷，水及此等溶劑之混合物。酸 包括例如無機酸（如氫氯酸，硫酸）及有機酸（如甲酸 ，乙酸，丙酸及草酸）。鹸包括例如鹼金廳氫氧化物 (如氫氧化納，氫氧化鉀），及鹼金屬碳酸鹽（如碳酸 納，碳酸鉀）。反應通常係於約2〇υ至ΐοου之溫度進 行0 臨禪R夕步臁3 :蓮原 還原係藉習知方法進行例如於適當溶-於催化劑或銷 -碳，阮尼鎳，氧化鉛等存在下與氫反應進行。遷原也 可經由使用金羼（如錫、鋅、鐵）或金屬鹽（如氯化亞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 502034 A7 B7 經濟部中决標率局兵工消费合竹社印f. 五、發明説明（25 錫）與酸（如氫氯酸，乙酸）之組合或經由單獨使用鐵 或氯化亞錫進行。溶劑包括例如酵類（如乙醇，甲醇） I ，水，乙酸，二鸣烷，四氫呋喃。反應通常係於ου至 約8〇 υ之滠度於大氣壓或加壓下進行。 步讎4:環化 環化反應係Μ後文說明之方法（b)或方法（C)之栢同 方法進行。 起始化合物（A)及（F)可為市售或可藉習知方法製備 例如揭示於.J. Am· Che·· Soc., 74, 842(1952); Che·· Bet·, 95， 937(1962); J· Org· Chera·， 29, 2887(1964) ;J· Med· Che葡.，35, 4751 (1 992); J· Org· Chero·, 58, 4490(1993); Synthesis, 86(1985)之方法或後逑 參考例1 、11及15揭示之方法或其修改方法製備。 方法（b) 式（I)化合物其中X為氫原子及Y為式（Q)基者係經 由式（IV )化合物：

(IV) 纒氮化合物反應製備。 本方法使用之鲞氮化合物包括例如二辇基磷醸叠氮， «氮化納。 反應係於鹼存在下於大氣壓或加壓下於適當溶劑或不 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） («先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--111 ml TV -I---- -Γ-gi m • \ # 502034 A7 B7 五、發明説明（ >4- 含溶劑進行。溶劑包括例如甲苯，二甲苯，二 ，1,2 -二氯乙烷，丙_，異丁酬，二B等烷，二 甲醚，乙酸乙酯，二甲基甲醯胺及二甲亞6風。 如三乙基胺，磺酸鉀及磺酸銷。反應通常僳於 約150°C之溫度，及較佳於約30°C至120°C之溫 起始化合物（IV)可藉路徑A所示步驟2及3 經由使用路徑A之化合物（C)亦即Y3 及 製備〇此外起始化合物（IV)也可經由使用路徑 物（B)及胺基酸，及藉路徑A步驟2之方法將 引至嘧啶環位置，藉下述方法（e)掲示之方法 其若有所需經由烷化産物製備。細節程序解說 考例63。 方法（c ) 式（I )化合物其中X為氫原子及Y為式（Q) 由式< V )化合物： 甲氣乙烷 乙二醇二 鹸包括例 約1 fl °C至 度進行。 之方法， 化合物（B ) A之化合 取代胺基 醯胺化， 於如下參 基者僳經 請 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再

訂

V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 素 尿 與 前 如 義 定 行 進 劑 溶 含 不 或 〇劑 3 備溶 Y3製當 及應適 冑反於 、酯偽 A 乙應 中二反 其酸 磺 或 唑 眯二 基 羰 四 如 例 括 包 劑 溶 苯 5 甲 2 ，約 喃至 呋 P 氫20 反 0 醇二 乙 及 m 亞 甲二 約 佳 較 及 度 溫 之 °c

約 至 V 進 約度 於溫 偽之 常 V 通20 2 應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502034 經Μ部中决標準局員工消贽合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（26 )

其中A 、R3 、W及Y2定義如前或其反應性衍生物與式 (K )化合物反應： HH (R13 ) (R23 ) (IX ) 其中R13及R23各自為氫原子或如上定義之R1及R2之相 同基；及當R13及R23中之一者為氫原子時，產物進一步 與式（X )化合物反應： R24 -Ζ (X ) 或與式（XI)化合物反應： R14 -Ζ (XI) 其中R 24為低碳烷基，環烷基或取代或無取代苯基-低 碳烷基；R 14為低碳烷基，低碳烯基，環烷基，環烷 基-低碳烷基或羥-低碳烷基；及Ζ定義如前， 但當R13為氫原子時則與化合物（X)反應，及當R23為氫 原子時則與化合物（X I)反應。 化合物（VI)之反應性衍生物包括例如低碳烷基酯（特 別甲酯），活性酯，酐，及醻鹵（特別醸氯）。活性_ 包括例如對硝基苯酯，2,5-三氯苯及卜羥丁二醸 亞胺酯。酐包括例如對稱酐及混合酐。？έ合酐包括例如 與氯碳酸烷酯如氯碳酸乙酯及氯碳酸異丁 _之混合酐； 與芳烷基氯碳酸酯如氯碳酸苄酯之混合酐；與芳基氯碳酸 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本.!)

經漳部中决標導局貝_χ消费合作社印f 502034 Α7 Β7 五、發明説明（27) \ _/ 酯如氯碳酸笨酯之混合酐；及與烷酸如異戊酸及特戊酸 之混合酐。

I 當使用化合物（VI)本身時，反應可於縮合劑存在下進 行，縮合劑例如Ν,Ν·-二環己基甲二醯亞胺，1 -乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）-申二醢亞胺鹽酸鹽，Ν,Ν’-羰基二 咪唑，Ν，Ν·-羰基二丁藤亞胺，1-乙氧羰基-2-乙氧-1,2 -二氫if啉，二苯基苯基磷醸叠氮，丙烷磺酸酐，及苯 并三唑-1-基氧-參（二甲基胺基）鱗·六氟磷酸酯。 化合物（11)或其反應性衍生物與化合物（K)反應係於 溶劑或無溶劑下進行。溶劑係隨起始化合物種類等改變 ，溶劑包括例如芳族烴類（如苯，甲苯，二甲苯），醚 類ί如乙醚，四氫呋喃，二_烷），鹵化烴類（如二氯 甲烷，氯仿），醇類（如乙醇，異丙醇），乙酸乙酯， 丙酮，乙睛，二甲基甲_胺，二甲亞硪，乙二醇，水等 ，此等溶劑可單獨使用或呈兩種或多種溶劑之混合物使 用。若有所需反應係於鹼存在下進行，鹼包括例如鹼金 屬氫氧化物（如氫氧化納，氫氧化鉀），鹼金屬碳酸鹽 (如碳酸鈉，碳酸鉀），鹼金羼碳酸氫鹽（如碳酸氫鈉 ，碳酸氫鉀）及有機鹼如三乙基胺，三丁基胺，二異丙 基乙基胺，H -甲基嗎啉；但也可使用過量化合物（Κ)替 代鹼。反應溫度隨起始化合物種類改變，但通常係於約 -301至約200 1C ,較佳-10t!至約1501C 4範圍進行。 化合物（VI)與化合物（Κ)反應所得產物與及化合物 (X)或化合物（XI)之反應係藉前述方法U)所逑方法進 一 29 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（28 ) 行0 化合物（VI )之製法係經由式（I )化合物： 502034 Α7 Β7

其中A 、W及Y2定義如前，與式（XII)化合物反應： Z 1 -CH (R 3 ) -COOR (XII) 其中R、R3及Z1定義如前，接著產物Μ習知方式水解 進行。 反應係Κ方法U)之相同方式進行。 化合物（X)及化合物（XI)為市面可得或可藉習知方法 製備。 本化合物也可藉下列方法製備。 其中W為低碳烷氧基之化合物（I )係經由式（I )化合; 物其中W為鹵原子與金屬低碳烷氧酸鹽反應製備，及其 细節說明於實例46。 ‘ 化合物（I )其中W為一-或二-低碳烷基胺基者係、經由 式（I )化合物其中W為鹵原子與一-或二-低碳烷基胺反 應製備，其细節程序說明於實例47。 某中苯基係Κ羥基取代之化合物（I )係經由使用三溴 化硼或溴化氫處理式（I )化合物其中苯基係由甲氧基取 代者製備，其细節程序說明於實例174 。 前述方法所得預定化合物可藉習知方法如曆析、再結 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再埴寫本頁)

經浐部中呔樣卑而災η消贽合竹ii印欠 #沪部中呔«.^-而爻η消fr合竹如印？^ 502034 Α7 Β7 五、發明説明（29 ) 晶、再沉澱等分雛與純化。顯示鹼度足夠形成酸加成鹽 之化合物（I )經由Μ習知方法Μ多種酸處理轉成酸加成 _ 〇 多種化合物（I )之立體異構物可藉習知方法如曆析等 分離及鈍化。 本化合物之藥理活性可藉如下對本發明之代表性化合 物進行之藥理實驗說明。 啻驗例1 :中樞型（ω ± , ω 2 )及周遴型（ω 3 )苯并二氮 雜渫受體結合檢定分析 ΒΖω t及82似2受體结合檢定分析及其受體膜部分之 製備係根據Stephen, D.H.等之方法進行〔參考J. P h a r id a c ο 1 ♦ E X p ♦ , T h e r · , 2 5 3 , 3 3 4 - 3 4 3 (1 9 9 0 )〕；及 ΒΖω 2受體結合檢定及其受體膜部分之製備係根據 Schoemaker, Η·之方法進行〔參考 J· Pharmaco 丨· Εχρ·， Ther.f 225, 61-69 (1983)〕，但個別略為修改。 ωχ 、ω2及ω3之受體膜部分係藉下逑方法由7-8 週齡威斯達（Wistar)種糸雄大鼠之小腦（0i),脊索 (ω2)或腎臟（ω3)製備。 小腦或脊索與20倍容積冰冷50mM Tris-檸檬酸鹽緩衝 液（pH 7.1)均化後，均化產物於40,000g雛心15分鐘。 所得九粒藉相同程序洗4次，冷凍及於-60 儲存24小 時。解凍後所得九粒K緩衝液洗滌及離心，懸浮於結合 檢定分析用之鍰衝液I(5〇biM TrU-HC1鍰衝液含有120bM H a C 1，5 hi Μ K C 1 , 2 in M C a C 1 2 及 1 m Μ M g C 1 2 ; p Η 7 · 4 ), 一 3 1 - 本紙張尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

502034 A7 B7 經浐部中夾«.^-而以t,消费合作ii印象 五、發明説明（50 ) 如此所得懸浮液（含1克濕組織/ 40毫升）用於ΒΖω i及 ΒΖω2受體结合檢定分析。它方面，腎臟與20倍容積之 冰泠结合撿定分析用緩衝液II(50ibM Na-K磷酸鹽緩衝液 含有IOObiM NaCl; pH 7·4)均化，混合物經4片紗布過 濉，及於40,000g離心20分鐘。所得九粒懸浮於鍰衝液 II,懸浮液（含1克濕組織/100毫升）用於结合檢定分 析作為ΒΖω3受體膜來源〇 [3Η]氟嗎贊）g(Fluroazenil)(Ro 15-1788)(终濃度： ω !為〇.3以，ω 2 為 InM)及氟尼徹帕（fluriitrazepam) (終濃度：10α Μ)分別用於ΒΖω i或82如2受體結合檢 定分析作為同位素標記及未標記配合基。至於ΒΖω 3受 體結合檢定分析，[3 Η]4·-氯代吉帕（chlorodiazepaia) (7-氯-1,3-二氫-1 -甲基-5 -（4 -氯苯基 >-2Η-1,4 -二氮雜 箪-2-_)(R0 5-4864)(終濃度：0.5nM)及代吉帕 (diazepamM終濃度：ΙΟΟαΜ)分別用作同位素標記及未 標記配合基。於ΒΖω工或ΒΖω 2受體结合檢定分析，培 育係於37¾進行30分鐘，及ΒΖω3受體結合檢定分析係 於〇幻進行150分鐘。ΒΖω i或ΒΖω 2受體结合檢定分析 係於百克林（biCUCUlline)(終濃度：100/iM)存在下進 行0 結合檢定分析係藉下述程序進行。各試驗化合物Μ某 種已知濃度，[3Η]配合基及鑀衝液I或I添加至各試 管後，檢定分析係藉加入膜製品（總容積1毫升）開始。 培育後，檢定分析使用细胞收穫機（Brandel,美國）通 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁)

502034 經濟部中央標準局員工消費合作社淨裝 C7 D7 五、創作説明（52 ) 表3 試 驗 化合杨 03 ICJnMl 試 驗 化合物 ω3 IC^(nM) 1# 2.0 83 1.3 2 1.2 94 2.7 4 1.6 97 0.35 5 1.3 99 1.4 6 2.0 101 1·3 10 1.0 103 0.8 11 2.4 106 1.2 12 1.5 107 0.66 13 2.9 112 0.73 26 2.3 113 0·97 29 4.5 114 0.97 37 2.8 116 2.1 39 1.3 136 0.66 40 1.6 137 1.3 48 0.68 140 0.87 49 1.4 146 0.85 50 0.79 147 LI 51 1.2 150 0.81 54 0.83 151 2.3 56 1.4 156 0.67 69 0.55 157 1.1 71 0.43 161 LI 73 1.7 162 1.1 74 0.99 163 0.73 75 1.3 166 1.2 77 2.4 170 1.8 81 5.0 172 3·5 * :實例1化合物（後文試驗化合物編號同樣表示對應實例 化合物） -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

502034 A7 B7 五、發明説明（53 ) 表3列舉之化合物強力结合至ΒΖω 3受體，但對ΒΖω i 及ΒΖω 2受體具有親和力且ICS0值大於ΙΟΟΟηΜ。因此顯 然本發明化合物對ΒΖω 3受體具有強力高度選擇性親和 力0 試驗例2 ··明及暗箱試驗（解焦慮效果） 試驗化合物之解焦慮效果係根據Crarley, J.及 Goodwin, F· K* 〔參考 Pharmacol. Bioche®· Behav" 13, 167-170(1980 )〕之方法但略有修改，於分成明室 及暗室之箱-內檢査。 明及暗箱試驗為行為表現上及藥理上檢查藥物之解焦 慮效果之簡單方便的有用工具，該方法係經由使用齧齒 類動物如小鼠及大鼠等之行為偏好停留於暗處進行試驗 ,當動物停留於亮室之相對時間延長（亮室為動物不舒 適的處所）則視為藥物之正面效果。多種藥物如膽囊激 素B型受體拮抗劑及苯并二氮雜箄藥物於本試驗顯示正 面效果。 明及暗箱試驗係使用試驗箱設備（35X 17X 15厘米）進 行，箱包含亮室（20X17X15厘米）由透明壓克力板製成 且Μ白熱燈高度照明（1,700勒克司）；暗室（15X17X15 厘米）係由黑色壓克力板製成且連通亮室；二室邊界設 一開口（4.4X5.0厘米 >,小鼠經此開口自由穿越於二室 間。 使用體重25-30克之Std-ddY種系雄小鼠，分成每組 10頭。各試驗係始於口脹投藥試驗化合物後30分鐘，放 -35- 本紙張尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（55 ) 表4 502034 A7 B7 試驗化合物 解焦慮效果 MED (毫克/千克） 1* 0.001 2 0.001 - 5 0. 001 12 0.01 28 0.01 30 1 . 0 50 0 . 1 106 0,001 107 0.001 116 0.01 136 0.003 137 0.001 146 0.003 147 0.001 163 0 . 1 # :實例1化合物（後文試驗化合物編號同樣表示對應 實例化合物） -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經Μ部中Α«·卑ΛΜ Η消贽合作私印f- 502034 A7 B7 五、發明説明（59 ) 本發明化合物可經口、經腸外或經直腸投藥。本發明 化合物劑量隨化合物種類、投藥途徑、病人情況、年舲 等而異，但通常係於0.01-50毫克/千克/日及較佳於 0 . 03-5毫克/千克/日範圍。 本發明化合物通常係以翳藥製劑形式投藥，翳藥製劑 係經由混合本發明化合物與翳藥可接受性載劑或稀釋劑 製備。翳藥可接受性載劑或稀釋劑可為任何習知者，其 通常用於翳藥領域且不會與本發明化合物反應。翳藥可 接受性載劑或稀釋劑之適當例有例如乳糖，肌糖醇，葡 萄糖，甘露糖醇，葡萄聚糖，環糊精，山梨糖醇，澱粉 ，部分預膠化澱粉，白糖，偏矽酸鋁酸鎂，合成矽酸鋁 ，結晶纖維素，狻甲基纖維素納，羥丙基澱粉，狻甲基 纖維素鈣，離子交換樹脂，甲基纖維素，明膠，阿拉伯 膠，羥丙基纖維素，低度取代羥丙基纖維素，羥丙基甲 基纖維素，聚乙烯基-ift咯啶麵，聚乙烯醇，裼藻酸， 裼藻酸納，輕質無水矽酸，硬脂酸鎂，滑石，羧乙烯基 聚合物，氧化钛，聚山梨糖酵脂胙酸酯，硫酸月桂酯鈉 ，甘油，甘油_肪酸酯，純羊毛腊，甘油基明膠，波麗 索貝（polysorbate),麥克果（macrogol),植物油，蠟， 丙二酵，水，乙醇，聚氧伸乙基-氫化蓖麻油（HC0),氯 化納，氫氧化納，鹽酸，磷酸氫二納，磷酸二氫鈉，擰 檬酸，麩胺酸，苯甲醇，對氧苯甲酸甲酯，對氧苯甲酸 乙酷等。 藥理製劑有例如錠劑，膠囊劑，粒劑，散劑，糖漿劑 一 41 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

502034 A7 B7 五、發明説明（锊） 3,4-二氫-4-氧基-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯之製備： 於甲氧化納（16.5克）及無水乙酵（200毫升）之混合物 內於0-5t：加入苯甲脒鹽酸鹽（16克）。混合物於攪拌 30分鐘，於同漶於其中逐滴加入乙氧亞甲基丙二酸二乙 酷（20克）無水乙醇（50毫升）之溶液。添加後混合物於室 潙攪拌30分鐘及回流6小時。反應混合物於減壓下濃縮 ，殘餘物溶解於水。混合物内於0-5¾ Κ攪拌逐滴添加 鹽酸至混合物之ί>Η值調整為pH4 。過滹收集沉澱，K水 洗滌，K乙顧洗滌，及乙醇洗滌獲得所需化合物（17.5 克）〇 參者例2 - 1 0 對應起始化合物K參考例1之相同方式處理獲得表6 列舉之化合物。 讀 先 閱 面 之 注

訂 經 部 中 a 消 ί： 合 竹 a 印

參考例 A 2 Ph-3-Cl 3 Ph-4-Cl 4 Ph-4-F 5 Ph-4-OMe 6 Ph-4-N02 7 Ph-4-Me 8 啶基 9 2 - _吩基 10 3-瞎吩基 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

502034 Α7 Β7 經浐部中λ«·率ι^消费合竹ii卬來 五、發明説明（42 ) 參者例1 1 3,4-二氫-4-氧基-2,6-二苯基嘧啶-5-羧酸乙酷之製備： Ο) 於室溫於20¾乙氧化納於乙酵之溶液（44.9克）與乙 醇（200毫升）之混合物內加入苯甲脒鹽酸鹽（4.3克）。 混合物於同溫攪拌2小時，及於其中加入苯甲醛丙二酸 乙酯（14.9克），混合物回流3小時。反應混合物於減壓 下濃縮，殘餘物內加入冰水。混合物內逐滴加入濃鹽酸 至混合物之P Η調整為pH4 。過濾收集沉澱及K水洗滌獲 得粗製3 ,4,5,6-四氫-4-氧基-2,6-二苯基嘧啶-5-羧酸 乙酯Π5· 8克）。 ⑵ 前述化合物（15.5克），2,3-二氯-2,3-二氰基-對苯 醒（13.6克）及乙醇（300毫升）之混合物於室溫攪拌4小 時。反應混合物於減壓下濃縮，於其中加水及氯仿。氯 仿曆經分離，Μ無水硫酸納脫水，及減壓濃縮◊如此所 得殘餘物藉矽氧凝膠柱式曆析純化（溶雛劑：氯仿），添 加二異丙基醚至所得溶離分。藉過_收集沉澱獲得所需 化合物（1 0 · 7克）。 參者例1 2-1 4 對應起始化合物係以參考例11之相同方式處理獲得表 7列舉化合物。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)

•Ί訂. % 502034 Α7 Β7 五、發明説明（45 表7 Ο

12 13 14

Me Ph Ph-4-CF,

Ph-4-CF3 Ph-4-CF3 Ph 經浐部中次ir^-’^h 消费合竹私印f 參者例1 5 , 5-硝基-2-苯基-4(3H)~嘧啶嗣之製備： 於0t!於甲氧化納（δ克）及無水乙醇（100 I 合物內加入苯甲脒鹽酸鹽（II·7兒）。混合物ί 3〇分鐘，於其中於同溫逐滴加入粗製2-(N,Η -基亞甲基）硝基乙酸乙_[14克，係經由回流力 酸乙酯（10克）與Ν,Η-二甲基甲醯胺二甲基縮S 之混合物歷3小時，接著於減壓下濃縮混合率 無水乙醇（50毫升）之溶液。添加後混合物於^ 分鐘及回流1 2小時。反應混合物於減壓下濃备 物加水150毫升。混合物內於Ot：逐滴加入濃 合物之pH值調整至ρΗ4 。過滹收集沉澱，Ki 乙醇再结晶獲得所霈化合物（7克）。 Μ · p · 2 6 4 - 2 6 6 υ 參者例1 β - 1 8 對應起始化合物係Μ參考例15之相同方式雇 8列舉之化合物。 一 4 5 一 !升）之混 ^ 〇 t：攪拌 二甲基胺 3熱硝基乙 ί (10·7克） ?獲得]於 【溫攪拌30 ί，所得產 鹽酸至混 C洗滌及由 理獲得表 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁‘) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502034 Α7 Β7 經浐部中λ^.^-^m 消贽合竹il卬來 五、發明説明（45 )

參考例 A 20 Ph-3-Cl 21 Ph-4-Cl 22 Ph-4-F 23 Ph-4-OMe 24 Ph-4-N02 25 Ph-4-Me 26 3-吡啶基 27 2-_吩基 28 3-瞎吩基 參者例29 4-氯-5-硝基-苯基嘧啶之製備： 5-硝基-2-苯基-4(3H)-嘧啶_(6克 克）之混合物於90 υ攪拌4小時。冷卻後 減壓下濃縮，殘餘物溶解於氯仿。混合1 攪拌混合物。混合物Κ1Ν氫氧化納水溶I 仿曆，以無硫酸納脫水及減壓濃縮。殘f 晶獲得所需化合物（5.6克）。 Μ.Ρ. 160-1611C 參老彻I 30-32 對應起始化合物係Κ參考例29之相同： t 水分醇 合 氯一冰，乙 醻ir入和由 磷KI加中物 葜s_ 夜 _ 於 物 及氯結 中雛再 表 得 獲 爹11 理 處 式 (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)

# 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502034 A7 B7 4b 五、發明説明（ 1 〇列擧之化合物。 表10 02N,

參考例 A Μ·ρ· (eC) 再結晶溶蘭 30 Ph-4-Ci 144-146 異丙醇 31 Ph-3-CF3 89-90 異丙醇 32 Ph-4-CF3 77-78 異丙醇 參者例33 (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 4,6-二氯-5-硝基-2-苯基嘧啶之製備： ⑴ 使用20¾氫氧化納於乙醇溶液（150克），苯甲脒鹽 酸鹽（34.5克），丙二酸二乙酯（32克）及乙醇（500毫升） ，重複參考例11-⑴之相同程序獲得粗製4,6-二羥-2-苯 基嘧啶（31 . 5克）。 ⑵ 於0-5 1C於90¾硝酸（150毫升）逐份加入前逑化合物 (30克），混合物於室溫攪拌30分鐘。反應混合物倒入冰 水中，沉澱藉過濾收集，K水洗滌獲得粗製4,6-二氫-5 -硝基-2-苯基嘧啶（32克）。 (3) 於室溫於前述化合物（8克）與二甲基苯胺（4克）之 混合物逐滴加入磷_氯。添加後混合物回流3小時，反 應混合物逐滴加入磷藤氯。添加後混合物回流3小時， 反應混合物倒入冰水中。過滤收集沉澱，K水洗滌獲得 一 48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502034 A7 B7 五、發明説明（47 ) 所霈化合物（8.7克）。 參者例34 4-甲基胺基-2-苯基嘧啶_5-羧酸之製備： ⑴ 4-氯-2-苯基嘧啶-5-狻酸乙_ (10克），甲基胺鹽酸 鹽（2.8克），三乙基胺（8·5克）及異丙醇（100毫升）之 混合物回流6小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物 內加入氯仿及水。氯仿曆經分離，Μ無水硫酸鈉脫水， 及減壓下濃縮。殘餘物藉矽氧凝膠柱式曆析純化（溶離 劑：氯仿）及由乙醇再結晶獲得4-甲基胺基-2-苯基 嘧啶-5-羧酸乙酯（8克）。 ⑵ 前述化合物（8克），1N氫氧化納水溶液（150毫升） 及乙醇（50毫升）之混合物回流2小時。反應混合物於減 壓下濃縮，殘餘物溶解於冰水，於其中加入濃鹽酸至混 合物之pH值調整至pHI 。過滤收集沉澱，K水洗滌及K 乙醇洗滌獲得所需化合物（7.3克）。 參者例35 -50 對應起始化合物係K參考例34之相同方式處理獲得表 11列舉之化合物。 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

502034 A7 B7 五、發明説明（48 )

表11 HN-^Y

參考例 Y A 35 Me Ph-3-Cl 36 Me Ph-4-Cl 37 Me Ph-4-F 38 Me Ph-4-OMe 39 Me Ph-4-N02 40 Me Ph-4-Me 41 Me 3 - 唆基 42 Me 2-瞎吩基 43 Me 3-瞎盼基 44 -CH2Ph Ph 45 -CH2CON(Pr)2 Ph 46 -CH2CON(Pt)2 Ph-3-Cl 47 -CH2CON(Pt)2 Ph-4-F 48 -CH2CON(Pt)2 Ph-4-OMe 49 -CH2CON(Pt)2 Ph-4-N02 50 -CH2CON(Me)Ph 3-吡啶基 (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)

本紙張尺度適/彳]中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502034 Α7 Β7 五、發明説明（49 ) 參者例5 1 2一苯基_4_丙基胺基嘧啶羧酸之製備： (1) 3,4-二氫-4-氧基-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯（9.8克） ，三乙基胺（10.1克）及二甲基甲藤胺（20毫升）之混合物 於室溫逐滴加入對甲苯磺醯氯（8.4克）於二甲基甲醯胺 (20毫升）之入丙基胺（2.8克）於二甲基甲醯胺（20毫升） 之溶液，混合物於同溫攪拌1小時。反應混合物内添加 氯仿及水，氯仿層經分離，K無水硫酸鈉脫水及減壓濃 縮獲得粗製苯基-4-丙基胺基嘧啶-5-羧酸乙酯（11克）。 ⑵ 前述化合物（11克），1N氫氧化鈉水溶液（100毫升） 及乙醇（100毫升）之混合物回流2小時。反應混合物於 減壓下濃縮，殘餘物溶解於冰水，於其中加入濃鹽酸至 混合物之pH值調整至pHI 。過滅收集沉澱，以水洗滌及 Μ乙醇洗滌獲得所需化合物（9.6克）。 參者例52-62 對應起始化合物係Κ參考例51之相同方式處理獲得表 1 2列舉之化合物。· (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Tl· 訂.l·· % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502034 經浐部中夾il率而Μ.Τ消於合作4i卬？表 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 表12

參考例 W Y A 52 Η Et Ph 53 Η H Ph 54 Ph Me Ph 55 Me Me Ph-4-CF3 56 Ph Me Ph-4-CF3 57 H -CH2CON(Me)2 Ph 58 H -CH2CON(Et)2 Ph 59 H -CH2CON(Bu)2 Ph 60 H -CH2CON(Me)Ph Ph 61 H -CHaCON(Et)Ph Ph 62 H -CH2CON(Pr)Ph Ph 參者例6 3 4 -（H-苄基-H-甲基胺基甲醯基甲基胺基）-2-苯基嘧啶-5 -羧酸之製備： ⑴ 4-氯-2-苯基嘧啶-5-狻酸乙酯（21克），甘胺酸（6.6 克）三甲基胺（17.8克）及乙醇（200毫升）之混合物回流 4小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物溶解於水。 混合物内於0-51C攢拌下逐滴加入濃鹽酸至混合物之pH 值調整為pH4 。過滤收集沉澱及Μ水洗滌獲得粗製N -（5 -乙氧羰基-2-苯基-4-嘧啶基）甘胺酸（24克）。 一 52 - 本紙張尺度適扣中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

502034 Α7 Β7 五、發明説明（51 ) ⑵ 前述化合物（6克），N-甲基苄基胺（3 . 6克），苯并 三唑-1-基氧-參（二甲基胺基）辚•六氟磷酸鹽（後文稱 作Β0Ρ反應劑13.3克），三乙基胺（3.0克）及二甲基甲 釀胺（100毫升）之混合物於室溫攪拌1小時。反應混合 物於減壓下濃縮，殘餘物内加水及氯仿。氯仿層經分雛 ,Μ無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽氧凝 _柱式層析純化（溶離劑：氯仿）獲得粗製4-(Ν-苄基-Ν-甲基胺基甲醯基甲基胺基）-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯 ί 7 . 8 克）。- (3) 前述化合物（7 · 8克），1 Ν氫氧化鈉水瀋液（1 0 0毫 升）及乙醇（100毫升）之混合物回流2小時。反應混合 物於減壓下濃縮及殘餘物溶解於冰水。混合物内加入濃鹽 酸至混合物之pH值調整至f>Hl 。過滤收集沉澱晶體，Κ 水洗滌及Μ乙醇獲得所需化合物（7.0克）。 參者例fi4-80 對應起始化合物係Μ參考例63之栢同方式處理獲得表 1 3列舉之化合物。 一 53 一 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)

訂- 502034 A7 B7 五、發明説明（52 ) 表13

經浐部中呔樣導而m.x消灸合竹杉印$4 參考例 R1 R2 A 64 Me -CH2Ph Ph-4-Cl 65 Me -CH2Ph Ph-4-F 66 Me -CH2Ph Ph-4-OMe 67 Et -CH2Ph Ph 68 Et -CH2Ph Ph-4-Cl 69 Et -CH2Ph Ph-4-F 70 Et -CH2Ph Ph-4-OMe 71 Me Bzl-4-F Ph 72 Me Bzl-3-F Ph 73 Me Bzl-2-F Ph 74 Me Bzl-4-Cl Ph 75 Me Bzl-4-OMe Ph 76 Et Bzl-4-F Ph 77 Et Bzl-3-F Ph 78 Et Bzl-2-F Ph 79 Et Bzl-4-Cl Ph 80 Et Bzl-4-OMe Ph -54 一 (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502034 Α7 Β7 五、發明説明（55 ) 參者例81 4-乙基胺基-5-硝基-2-苯基嘧啶之製備： 4-氯-5-硝基-2-苯基嘧啶（3克），乙基胺鹽酸鹽（1·6 克），三乙基胺（3·9克）及異丙醇（60毫升）之混合赞回流 3小時。反應混合物於減壓下濃縮及殘餘物内加入氯仿 及水。氯仿曆經分離，以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下 濃縮。殘餘物藉矽氧凝膠柱式層析純化（溶離劑：氯仿） ,及由異丙醇再結晶獲得所需化合鞠（2.9克）。

Μ. ρ . 1 36-1 37 1C 參者例82 4 -甲基胺-5-硝基-2 -（4-三氟甲基苯基）嘧啶之製備： 對應起始化合物係Κ參考例81之相同方式處理，如此 所得產物進一步由異丙醇再结晶獲得所需化合物。 Μ · ρ . 1 7 0 - 1 7 2 υ 參者例8 3 -92 對應起始化合物係Κ參考例81之相同方式處理獲得表 1 4列舉之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

502034 A7 B7 五、發明説明（55 ) 毫升）之混合物內於0-5¾逐份加人7,9-二氫-9 _甲基-2 -苯基-8H-嘌呤-8-麵（7.0克），及混合物於010攪拌1小 時。混合物內於同溫逐滴加入2-溴-Η-乙基-卜苯基乙醯 胺（8.3克）。添加後混合物於室溫攪拌3小時。反應混 合物内加水及氯仿。氯仿曆經分離，Κ無水硫酸鈉脫水 ，及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽氧凝膠柱式曆析純化 (溶離劑：氯仿），及由乙醇再結晶獲得所需化合物 (10 · 3克）〇 M,p.240-242t! 管例2 - 4 4 對應起始化合物係K實例1之相同方式處理獲得表15 及1 6列擧之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

502034 C7 D7 五、創作説明（5b ) 表1 5

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

實例 R1 R2 Y A M.p. (°C). 再结晶溶劑 2 Me Ph Me Ph 147-148 IP 3 Me Ph Me Ph-3-Cl 188-189 A 4 Me Ph Me Ph-4-Cl 188-190 A 5 Me Ph Me Ph-4-F 169-170 A 6 Me Ph Me Ph-4-OMe 176-178 A 7 Me Ph Me Ph-4-N02 262-264 A-CF 8 Me Ph Et Ph 160-161 A 9 Et Ph H Ph 281-284 A 10 Et Ph Me Ph-3-Cl 195-196 A 11 Et Ph Me Ph-4-Cl 174-175 A 12 Et Ph Me Ph-4-F 211-212 A 13 Et Ph Me Ph-4-OMe 179-181 A 14 Et Ph Me Ph-4-N02 231-232 A-CF 15 Et Ph Me Ph-4-Me 197-198 A 16 Et Ph Et Ph 165-167 A 17 Et Ph Pr Ph 138-139 A 18 Et Ph •CH2Ph Ph 150-152 A 19 Et Et Me Ph 207-209 A 20 Et Et Me Ph-3-Cl 162-164 A 21 Et Et Me Ph-4-Cl 157-159 A 22 Et Et Me Ph-4-F 124-125 A 23 Et Et Me Ph-4-OMe 137-139 A 24 Et Et Me Ph-4-N02 238-240 A-CF 25 Et Et Et Ph 148-150 A 26 Pr Pr Me Ph 133-134 E (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) — ^---Μ Ί· ·

本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502034 C7 D7 五、創作説明（57 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 表15 (鑛） 實例 R1 R2 Y A M.p. (°q 再結晶溶麵 27 Pr Pr Me Ph-3-Cl 133-135 A 28 Pr Pr Me Ph-4-Cl 149-150 A 29 Pr Pr Me Ph-4-F 154-155 A 30 Pr Pr Me Ph-4-OMe 120-121 A 31 Pr Pr Me Ph-4-N02 186-188 A-CF 32 Pr Pr Me Ph-4-CF3 150-151 A 33 Pr Pr Et Ph 134-135 A 34 Et Pr Me Ph 150-151 A 35 Me Me Me Ph 204-206 A 36 Me Me Me Ph-4-CF3 200-202 A 37 Me Ph Me 3 - ift啶基 209-211 AN 38 Et Ph Me 3 - ift啶基 195-196 AN 39 Et Ph Me 2-瞎吩基 236-238 A 40 Et Ph Me 吩基 226-228 A 表16

實例 W R1 R2 Y A M.p. (°C) 再结晶溶i 41 Ph Et Ph Me Ph 185-187 A 42 Me Me Me Me Ph-4-CF3 217-219 A 43 Ph Me Me Me Ph-4-CF3 234-235 IP 44 Ph-4-CF3 Me Me Me Ph 231-233 A -59- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·%· dt

V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502034 A7 B7 五、發明説明（58 ) 管例45 6- 氯 - Η -乙基-8 , 9- 二 氫 一9磁甲基- 8 ~ 氧 基 -2 -苯基-Η- 苯基 -7卜 嘌 呤-7 -乙醯胺之製備： 於 6 - 氯-7 ,9-二氫- 9 - 甲基-2 -苯基- 8Η -嘌呤- 8-晒 (1 . 6 克 ), 碳酸鉀U · 0 克 )及二甲基甲醯胺（15 毫 升 )之混合 物 內 於 室溫 加入 2 - 氯 - Η -乙基- Ν - 笨 基 乙 釀 胺 (1 • 4 克）， 及 混 合 物於 同潙 攪 拌 2 小時。 反 應 混 合 物 內 加 水， 沉澱 過 m 收 集， Μ水 洗 滌 及 藉矽氧 凝 膠 柱 式 曆 析 純 化（ 溶雛 爾 氯 仿） ,及 由 乙 醇 再結晶 獲 得 所 需 化 合 物 (1 . 8 克） Μ. Ρ · 212- 213¾ 實 例 46 N- 乙 基 -8 , 9 -二氫- 6 - 甲 氧-9-甲基_ 8 - 氧 基 -2 -苯基- Ν-苯 基 - 7Η - 嘌呤 -7-乙醢胺之製備； 實 例 45所 得6_ 氯 -乙基-8, 9- 二 氫 - 9 -甲基- 8-氧 基-2 -苯基- Ν-苯 基-7H- 嘌 呤 -7-乙醸胺（0 · 6 克 ), 281甲氧 化 納 於 甲醇 溶液 (0 ♦ 3 克），甲 酵 (20毫升） 及 1 , 3-二 甲基 -1 -咪唑啶酮（5 毫 升 )之混合物回流4 小時( >反應混合 物 於 減 壓下 濃縮 参 殘 餘 物內加 水 及 氯 仿 〇 氯 仿 層經 分離 9 Μ 無 水硫 酸納 脫 水 及 於減壓 下 濃 縮 〇 殘 餘 物 藉矽 氧凝 m 柱 式 曆析 純化 ( 溶 離 劑：氯 仿 ) 負 及 由 乙 醇 再结 晶獲 得 所 需 化合 物（0 丨· 3 克） 〇 Μ· Ρ ♦ 173- 175 1C 例 47 N- 乙 基 -8 , S 1 -二氫- 9- 甲 氧-6-二甲基胺基- 8 - •氧 基-2 -苯 一60 一 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

502034 Α7 Β7 五、發明説明（59 ) 基-N-笨基-7H-嘌呤-7-乙醯胺之製備： 實例45所得6-氯-N-乙基-8,9-二氫-9-甲基-8-氧基-2 -苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙醢胺（0.6克），二甲基胺 鹽酸鹽（0.2克），三乙基胺（0.4克）及二甲基甲_胺 (20毫升）之混合物於lOOt：攪拌4小時。反應混合物於 減壓下濃縮，殘餘物内加水及氯仿。氯仿層經分離，K 無水硫酸鈉脫水，及減壓濃縮。殘餘物藉矽氧凝膠柱式 層析純化（溶雛劑：氯仿），及由二異丙基醚再結晶獲 得所需化合·物（0· 34克）。 M.P.179-1811C 管例48 Η-苄基-8,9-二氫-9-甲基-N-甲基-8-氧基-2-苯基-7H -嚟呤-7-乙醯胺之製備： (1) 7,9-二氫-9-甲基-2-苯基-8Η-嘌呤-8-酬（22,6 克）， 經浐部中戎«.枣^災5消贽合竹和卬繁 (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 氯乙酸乙酯（13.5克），碳酸鉀（15.2克）及二甲基甲醯胺 (2 5 0毫升）之混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物內 加水及氯仿，氯仿曆經分離，Κ無水硫酸納脫水及於減 壓下濃縮獲得粗製8,9-二氫-9-甲基-8-氧基-2-苯基-7 Η -嘌呤-7-乙酸乙酯（26克）。 ⑵ 前逑產物（26克），1Ν氫氧化鈉水溶液（500毫升）及 乙醇（500毫升）之混合物回流1小時。反應混合物於減 壓下濃縮及加水至殘餘物。混合物内逐滴加入濃鹽酸至 混合物之pH值調整至pHI 。沉澱過濾收集沉澱，Μ水洗 滌及Μ乙醇洗滌獲得粗製8,9-二氫-9-甲基-8-氧基-2 - 一6卜 本紙張尺度適J1]中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502034 A7 B7 五、發明説明（。0 苯基-7H-嘌呤-7-乙酸（22克）。 物 產 逑 前 克 克 拌 攪 溫 室 於 ),物 克合 6 混 2 之 ( ) 劑升 應毫 三 反 ο 3 P ( B 胺 ，醯 >甲 基 .7甲 (0二 胺及 基> 节 基6 甲(0 ，胺 丨基 乙 克時 6 小 壓 減 於 物 合 混 應 反 硫析 水曆 無式 K 柱 離膠 分凝 經氧 曆矽 仿藉 氯物 〇 餘 仿殘 氯。 及縮 水濃 加下 内壓 物減 餘於 殘及 ，水 縮脫 濃鎂 下酸 仿.1 氯(1 :物 劑合 離化 溶霈 (所 化得 純獲 晶 結 再 醚 基 丙 異 二 及 醇 乙 由 及 克 I ο (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 例 管 表 得 獲 —c 理 處 式 方 同 相 之 8 4 例 實 % 係 物 合 〇 化物 始合 起化 應之 對舉 列 #浐部中^;i?.率/ghl-消於合竹私印繁 一 62 一 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502034 C7 D7 五、創作説明（61 ) 表17 R\ 〆 N-0C-«2

N 實例 R1 R2

Y

A Μ·ρ· (eC)再結晶溶劑 49 50

Me Me -CH2Ph -CH^Ph

Me Me

Ph-4-Cl Ph-4-F

A A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

210-211 170-171 51 Me -Ct^Ph Me Ph-4-OMe 205-206 A 52 Me -CH^Ph Et Ph 151-153 A 53 Me •CH^Ph Pr Ph 132-134 A 54 Et -CH^Ph Me Ph 112-115 A-IPE 55 Et -CH^Ph Me Ph-4-Cl 184-186 A 56 Et -C^Ph Me Ph-4-F 155-157 A 57 Et ctyph Me Ph-4-OMe 181-182 A 58 Et -CH^Ph Et Ph 133-134 A-IPE 59 Et -CH^Ph Pr Ph 114-116 A 60 Pr Ph Me Ph 221-223 A 61 Pr Ph Et Ph 168-170 A-IPE 62 Bu Ph Me Ph 207-209 A 63 Bu Bu Me Ph 138-139 A 64 Pent Pent Me Ph 91-92 IPE 65 -(0¾. Me Ph 192-194 A

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

502034 A7 B7 五、發明説明（〇2 ) 管例 8.9- 二氫-9 -甲基-7 -（2, 6-二甲基嗎啉-4-基-羰基甲基） -8-氧基-2-苯基-7 Η-嘌呤之製備： 2,6-二甲基嗎啉係Μ實例48-(3) 之相同方式處理，如 此所得產物由乙睛及二異丙基醚再結晶獲得所霈化合物。 M. p. 160-161 1C 管例β7 Η-乙基-Η-苯基-2 -（8,9-二氫-9-甲基-8-氧基-2-苯基-7Η-嘌呤-7-基）丙醸胺之製備： 重複實例48之相同程序，但使用2-氯丙酸乙酯替代實 例48-⑴之氯乙酸乙酯，及使用Ν-乙基苯胺替代實例48 -(3)之甲基苄基胺。如此所得產物由乙醇再结晶獲得所 需化合物。 Μ.ρ.150-151υ 審例68 8.9- 二氫-Ν-(2 -羥乙基）-9-甲基-8-氧基-2-笨基-Ν-苯 基-7Η-嘌呤乙醸胺之製備： ⑴ 實例48-⑵所得，8,9-二氫-9-甲基-8-氧基-2-苯 基-7Η-嘌呤-7-乙酸（3克），苯胺（1.3克），Β0Ρ反應 劑（5,1克），三乙基胺（1.2克）及二甲基甲醯胺（20毫 升）之混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物內加水及 沉澱藉過滤收集及从水洗滌獲得粗製8,9-二氫-9-甲基 - 8-氧基-2-苯基-7Η-嘌呤-7-乙醯胺（3·5克）。 ⑵ 於約60¾氫化鈉（油狀）（0.3克）及二甲基甲醯胺 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

502034 Α7 Β7 五、發明説明（ 升 毫 於 份 逐 内 物 合 混於 之物 丨合 0 及 拌 攪 Ρ 時 小 克加 .5滴 (2逐 物溫 產同 逑於 前内 入物 加合 V 混 克 3 無 拌 Κ 攪， 溫離 室分 於經 物曆 合 仿 混氯 後 〇 加仿 添氯 。 及 丨水 加 2·内 (2物 酯合 乙混 溴應 2-反 酸 。 乙時 入小 柱得 _ 獲 80 ΧΛν 凝晶 氧結 矽再 藉醇 物丙 餘異 殘由 ο 及 縮 ， 濃} 下仿 壓氯 減 ： 於劑 及離 ,溶 水ί 脫化 納純 酸析 硫曆 水式 N -（2-乙醢氧乙基）- 8,9-二氫-9-甲基-8-氧基-2-苯基-N-苯基-7H-瞟呤-7-乙醯胺（0,9克）。 M. p. 1 58-1 60 ¾ (3) 前述產物（0.9克），碳酸鉀（0.3克）及甲醇（15毫 升）之混合物於室湄授拌3小時。反應混合物內加水， 沉澱藉過滹收集，K水洗滌及由甲醇及乙腈再结晶獲得 所獲得所需產物（0. 05克）。 Μ · p · 2 3 1 - 2 3 3 t： 奮例69 Ν -（4-氟节基）-9-二氫_9-甲基-Η -甲基-8-氧基-2-苯 基-7Η-嘌呤-7-乙醸胺之製備： ⑴ 簧例48-⑵所得8,9-二氫-9-甲基-8-氧基-2-苯基-7Η-嘌呤-7-乙酸（9.1克），甲基胺鹽酸鹽（3.2克）， Β0Ρ反應劑（21.2克），三乙基胺（9.7克）及二甲基甲醯 胺（100毫升）之混合物於室溫攬拌2小時。反應混合物 内加水，及沉澱藉過滹收集及Κ水洗滌獲得粗製8, 9-二 氫-9 —甲基-Ν 一甲基_8-氧基-2-苯基-7 Η-嘌呤-7-乙醯胺 (8·1 克）。-65- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適州中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 502034 A7 B7 五、發明説明（〇4 ) ⑵ 於約60S；氫化納（油狀）（〇·2克）及二甲基甲醸胺 (30毫升）之混合物內逐份於0-5¾加入前逑產物（1.2克） ,混合物於01攪拌1小時。混合物內於同溫逐滴加入 4-氟苄基溴（1.0克）。添加後混合物於室溫攪拌3小時 。反應混合物內加水及氯仿，氯仿曆經分離，Μ無水硫 酸納脫水及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽氧凝膠柱式曆析 純化（溶離劑：氯仿），及由乙酵再結晶獲得所需化合 物（0·6克）。 Μ. p. 197-1991C 管例70-78 對應起始化合物係Κ實例69之相同方式處理獲得表18 列舉之化合物。 66- 本紙張尺度適/fl中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再镇寫本I)

502034 A7 B7 五、發明説明（b5 表18

71 72 73 74 75 76 77 78

Me Me. Me Et Et Et Et Et

Bzl-2-F Bzl-4-Cl Bzl-4-OMe Bzl-4-F Bzl-3-F Bzl-2-F Bzl-4-Cl Bzl-4-OMe

Me Me Me Me Me Me Me Me

Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph 198-199 183-184 174-176 166-167 144-145 164-165 198-199 155-156

A A A A A A A A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页)

鳑浐部中呔ir.率而爻5消贽合竹和印來 * ··上表中Bzl-3-F表示3 -氟节基。 管例79 7,8-二氫-8_氧基-2-苯基-»,11-二丙基-9[1-嘌時-9-乙醯 胺之製備： 於室溫於2-苯基-4 -（Ν,Ν-二丙基胺基甲醢基甲基胺基） 嘧啶-5-羧酸（10克）及二甲基甲_胺（70毫升）之混合物 內加入三乙基胺（2.8克），混合物攪拌10分鐘，於其中 於同澝加入二苯基磷醸纒氮（7. 7克）。反應混合物於 100t!攪拌2小時，及於減壓下濃縮。殘餘物倒入冰水 一 67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 502034 A7 B7 五、發明説明（Ob) 中，過_收集沉澱，K水洗滌及由乙醇再结晶獲得所需 化合物（7克）。 M.p.190-191 V g Μ 80-96 對應起始化合物係Μ實例79之相同方式處理獲得表19 列舉之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)

訂 一 68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502034 A7 B7 五、發明説明U7 ) 表1 9 R1

#浐部中^«.枣^以5消灸合作私卬$?

實例 R1 R2 A M.p. (°C) 再结晶溶劑 80 Pr Pr Ph 各 Cl 172-174 A 81 Pr Pr Ph-4-F 213-215 A 82 Pr Pr Ph-4-OMe 159-160 A 83 Pr Pr Ph-4-N02 256-258 A 84 Me Ph 3-Pyridyl 268-270 CF-AN 85 Et Et Ph 222-224 A-CF 86 Me Me Ph >300 A 87 Me -CH2Ph Ph 261-263 A 88 Me -CH2Ph Ph-4-Cl 289-290 A 89 Me -CH2Ph Ph-4-F 286-288 A 90 Me -CH2Ph Ph-4-OMe 240-241 A 91 Et -CH2Ph Ph 212-214 A 92 Et -CH2Ph Ph-4-Cl 264-266 A 93 Et -Cf^Ph Ph-4-F 236-238 A 94 Et -CHaPh Ph-4-OMe 216-218 A 95 Bu Bu Ph 196-198 A-IPE 96 Pr Ph Ph 258-260 A -69 一 r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502034 A7 B7 五、發明説明（〇8 奮例97 2 -（4-氯笨基）-7,8-二氫-8-氧基-N,N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙釀胺之製備： 2 - [2-(4-氯苯基）-5-硝基-4-嘧啶基胺基]-Ν,Ν-二丙 基乙醸胺（9克），氧化鉑（IV)(1克）及乙醇（150毫升） 之混合物於氫氣氛下攪拌4小時，反應混合物經過滤。 滤液於減壓下濃縮，所得殘餘物内加入尿素（2.1克）。 混合物於20〇υ 攪拌2小時。冷卻後加水至反應混合物 ，沉澱經過滤收集，Κ水洗滌及由乙醇再結晶獲得所需 化合物（7克）。 Μ. Ρ· 1 77-1 78 1C 管例9 8 - 1 0 5 對應起始化合物係Κ實例97之相同方式處理獲得表20 列舉之化合物。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

部 中 头 II Λ 消 fc 合 竹 才i 卬 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502034 Α7 Β7 五、發明説明（〇9 表20 R1 卜，CH2-CO 〜

實例 R1 R2 A M.p. (°C) 再结晶溶劑 98 Me Ph Ph 286-287 Μ 99 Me Ph-3-Cl Ph 234-236 Μ 100 Me - Ph 斗 Cl Ph 244-246 Μ 101 Me Ph-4-OMe Ph 238-240 A 102 Me Ph-4-OMe Ph-4-Cl 277-280 A 103 Et Ph Ph 237-238 A 104 Me Me Ph-4-CF3 >300 A 105 Me Me Ph-3-CF3 254-255 A (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 奮例1 06 7,8-二氫-7-甲基-8-氧基_2-苯基-Ν,Ν-二丙基-9H-嘌呤 -9-乙醯胺之製備： M^'^i中λ打^i-XJh-T.'^ 贫 Ήη Μ^ίι印·^ 於約60ίΚ氫化納（油狀> (〇· 8克）及二甲基甲醯胺（50 毫升）之混合物内於0-5¾逐份加人實例79所得7,8-二氫 -δ-氧基苯基-Ν,Μ-二丙基-9H-嘌呤-9-乙醢胺（6克） ,及混合物於0C攪拌1小時。混合物内於同溫逐滴加 入甲基碘（2 . 9克）。添加後混合物於室溫攪拌2小時。 反應混合物內加水及氯仿，氯仿蘑經分雛，以無水硫酸 納脫水，及於減壓下濃縮。殘餘物藉矽氧凝膠柱式層析 一 71- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 502034 A7 五、發明説明（70 ) 純化（溶離劑：氯仿），及由乙醇再結晶獲得所需化合 物（6克）。 Μ·ρ·15 6- 15710 n m 107-172 對應起始化合物係Μ實例106之相同方式處理獲得表 2 1列舉之化合物。 表21

實例* R1 R2 X A M.p, (°C) 再結晶溶劑 107 Pr Pr Et Ph 98-99 E 108 Pr Pr 靡 CH2Ph Ph 130-131 IP 109* Pr Pr -conh2 Ph 183-185 M 110 Pr Pr -CON(Me)2 Ph 128-130 E 111 Pr Pr Me Ph-3-Cl 166-167 A 112 Pr Pr Me Ph-4-Cl 135-137 IP 113 Pr Pr Me Ph-4-F * 140-141 A 114 Pr Pr Me Ph-4-OMe 157-158 A 115 Pr Pr Me Ph 斗 N02 218-219 A 116 Pr Pr Et Ph-4-Cl 158-159 IP * : 1 /4水合物 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

502034 C7 D7 五、創作説明（71 ) 表21 (鑛） 實例 Rl R2 X A 再結晶溶劑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂· 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝 117 Pr Pr Et 118 Pr Pr Et 119 Pr Pr Et 120 Pr Pr Pr 121 Pr Pr Pr 122 Pr Pr Bu 123 Pr Pr Pent 124 Et Et Me 125 Et Et Et 126 Et Et Pr 127 Me Me Me 128 Me Me Et 129 Me Me Me 130 Me Me Et 131 Me Me Me -conh2 132 Me Me 133 Me Me Et 134 Bu Bu Me 135 Bu Me Bu Et 136 -CH2Ph Me 137 Me -CH^Ph Me 138 Me -CH2Ph Me 139 Me -CHLjPh Me 140 Me -CR.Ph Et 141 Me -CH^Ph Et 142 Me -CH2Ph Et 143 Me -CH2Ph Et 144 Me -Cl^Ph Pr 145 Me •CH2Ph -C0N(Me)2 146 Et -CH2Ph Me 147 Et -CH2Ph Me 148 Et -CH2Ph Me 149 Et -CH^Ph Me

Ph-4-F 134-136 A Ph-4-OMc 122-123 A Ph-4-N02 179-180 A Ph 125-127 A-IPE Ph-4-Cl 107-108 IP Ph 129-130 A-IPE Ph 117-118 A-IPE Ph 204-206 A Ph 198-200 A Ph 141-143 A-IPE Ph 262-264 A-CF Ph 187-189 A Ph-4-CF3 256-258 A Ph-4-CF3 230-232 A Ph-4-CF3 >300 M Ph-3-CF3 209-210 A Ph 各 CF3 173-174 IP Ph 192-193 A Ph 135-136 A-IPE Ph 169-170 A-IPE Ph-4-Cl 241-242 A-CF Ph-4-F 192-193 A Ph_4-0Me 197-199 A Ph 147-149 A-IPE Ph-4-Cl 197-198 A Ph-4-F 174-175 A Ph-4-0Me 161-162 A Ph 155-157 A Ph 195-196 A Ph 163-164 A Ph-4-Cl 172-173 A Ph-4-F 169-170 A Ph-4-OMe 157-158 A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠） -73 502034 C7 D7 五、創作説明（72 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 表21 (鑛） 實例 R1 R2 X A M.p. (eC) 再结晶溶劑 150 Et -Ct^Ph Et Ph 134-136 A-IPE 151 Et -CH^Ph Et Ph-4-Cl 157-158 A 152 Et -CH^Ph Et Ph-4-F 135-136 A-IPE 153 Et -CRjPh Et Ph-4-OMe 129-131 IPE 154 Et -CH^Ph Pr Ph 126-127 A-IPE 155 Et •CH^Ph -CON(Me)2 Ph 152-153 A-IPE 156* Me Ph Me Ph 202-203 A 157* Me Ph Et Ph 170-171 A 158 Me Ph Pr Ph 183-185 A 159 Me Ph -CH^Ph Ph 194-195 A 160 Me Ph -CON(Me)2 Ph 204-205 A 161 Me Ph-3-Cl Et Ph 205-207 A 162 Me Ph-4-Cl Et Ph 173-175 A 163 Me Ph-4-OMe Me Ph 172-174 IP 164 Me Ph-4-OMe Et Ph 142-144 IP 165 Me Ph4-OMe Et Ph-4-Cl 184-186 IP 166 Et Ph Me Ph 180-181 IP 167 Et Ph Et Ph 154-155 A 168 Et Ph Pr Ph 140-142 A 169 Pr Ph Me Ph 174-176 A 170 Pr Ph Et Ph 151-152 A 171 Me Ph Me 3-Pyndyl 216-217 AN 172 Me Ph Et 3-Pyridyl 199-200 AN * : 1/4 水合物 -74- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂*·

本紙張尺度適用中國，國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502034 A7 B7 五、發明説明（75 表22

RJ y^CH2-C〇〜

實例 R1 R2 A M.p. (°C) 再结晶溶劑 177 Me Bzl-4-F Ph 269-270 A 178 Me Bzl-3-F Ph 256-258 A 179 Me * Bzl-2-F Ph 234-235 A-IPE 180 Me Bzl-4-Cl Ph 276-277 A-CF 181 Me Bzl-4-OMe Ph 245-246 A-IPE 182 Et Bzl-4-F Ph 256-258 A-CF 183 Et Bzl-3-F Ph 217-219 A-IPE 184 Et Bzl-2-F Ph 200-203 A-IPE 185 Et Bzl-4-Cl Ph 234-236 A-CF 186 Et Bzl-4-OMe Ph 177-178 A-IPE 管例 187-206 對應起始化合物係K實例106之相同方式處理獲得表 2 3列舉之化合物。 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)

502034 C7 D7 五、創作説明（7^ ) 表2 3

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

實例 R1 R2 X A Μ·ρ· (°C) 再結晶溶劑 187 Me Bzl-4-F Me Ph 207-208 A 188 Me Bzl-4-F Et Ph 195-196 A-IPE 189 Me Bzl-3-F Me Ph 173-175 A 190 Me Bzl-3-F Et Ph 146-147 A-IPE 191 Me Bzl-2-F Me Ph 164-166 A-IPE 192 Me Bzl-2-F Et Ph 159-161 A-IPE 193 Me Bzl-4-Cl Me Ph 244-245 A-CF 194 Me Bzl-4-Cl Et Ph 203-205 A 195 Me Bzl-4-OMe Me Ph 205-207 A 196 Me Bzl-4-OMe Et Ph 183-185 A-IPE 197 Et Bzl-4-F Me Ph 205-206 A 198 Et Bzl-4-F Et Ph 155-156 A-IPE 199 Et Bzl-3-F Me Ph 173-174 A-IPE 200 Et Bzl-3-F Et Ph 147-148 A-IPE 201 Et Bzl-2-F Me Ph 180-181 A 202 Et Bzl-2-F Et Ph 159-160 A-IPE 203 Et Bzl-4-Cl Me Ph 216-217 A 204 Et Bzi-4-Cl Et Ph 141-142 A-IPE 205 Et Bzl-4-OMe Me Ph 173-175 A 206 Et Bzl-4-OMe Et Ph 153-154 A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠） 502034 Α7 Β7 五、發明説明（77 ) 式ίΕ )表示之中間物舉例說明如下。 窨例207 7,9 -二氫-9 -甲基-2 -苯基-8Η -嗓呤-酮之製備： 於室溫於4-甲基胺基-2-笨基嘧啶-5-羧酸（7克）及二 甲基甲醯胺（50毫升）之混合物内加入三乙基胺（3.1克） ，混合物攪拌1〇分鐘，於其中於同溫加入二苯基磷醯疊 氮（8.4克）。反應混合物於1201C 攪拌4小時，及於減 壓下濃縮。殘餘物倒入冰水中，過濾收集沉澱，Κ水及 乙醇洗滌，·及由氯仿再结晶獲得所需化合物（5克）。 Μ · ρ · 2 8 6 - 2 8 9 1C 啻例 208-220 對應起始化合物係Κ實例207之相同方式處理獲得表 24列舉之化合物〇 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

502034 A7 B7 % 五 發明説明（78) 表2 4

實例 W A M.p. (°C) 再结晶溶劑 208 Η Ph-3-Cl 296-298 CF 209 Η Ph-4-Cl >300 CF 210 Η Ph-4-F >300 CF 211 Η Ph-4-OMe >300 CF 212 Η Ph-4-N02 >300 CF 213 Η Ph 斗 Me 283-285 CF 214 Η 3-Bit喷基 293-294 DMF 215 Η 2-if吩基 >300 CF 216 Η 3-瞎盼基 287-288 CF 217 Ph Ph >300 CF 218 Ph-4-CF3 Ph >300 M 219 Me Ph-4_CF3 >300 M 220 Ph Ph-4-CF3 >300 M (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-V. Γ訂·

管例221 所 得 7,9-二氫-9-苄基-2-苯基-8H-嘌呤-8-晒之製備： 對應起始化合物係K實例207之相同方式處理獲 需化合物。 M.P.286-2871C (由氯仿再結晶） 管例222 -80- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502034 經浐部中·λ«.^·^Β 5消贽合竹和印鵞 Α7 Β7 五、發明説明（79 ) 7,9-二氫-2-苯基-9-丙基-8H-嘌呤-8-嗣之製備： 對應起始化合物係K實例207之相同方式處理獲得所 需化合物。 Μ·ρ.263_264Ί〇 (由乙醇再結晶） 啻例22 3 9 - 乙 基 - 7 ,9 -二氫- 2- 苯 基 -8Η-嘌 呤 -8-酮之製備： 4 - 乙 基 胺 基- 5 -硝基- 2- 苯基嘧 啶 (2 . 7 克）， 鈀 -碳 (0 .3 克） 及 乙醇（50毫升）之混合 物 於室 溫於 氫 氣 氛 下 攪 拌 5 小 時 9 一 反應混 合 物 經 過滤。 m 液係 於減 壓 下 濃 縮 t 所 得 殘 餘 物 内加入 尿 素 (1 .4克） 〇 混合 物於 200 1C 攪 拌 2 小 時 〇 泠 卻後加 水 至 反 應混合 物 ,沉 澱藉 過 濾 收 集 參 水 洗 滌 及 Μ乙醇 洗 滌 獲 得所需 化 合物 (2 . 4 克） 0 Μ . Ρ · 268- 270 ¾ ( 由 氯 仿 再結晶 ) 實 例 224 7, 9- 二 氫 - 9 -甲基- 2 - (4 I氟甲基苯基）-8Η- 嘌 呤 - 8 -麵 之 製 備 ； 對 Hfyf 臑 起 始 化合物 係 Μ 實 例223 之 相同 方式 處 理 $ 產 物 進 一 步 由 異 丙醇再 結 晶 獲 得所需 化 合物 〇 Η. P · 248 - 250 ^ 實 例 225 6- 氯 - Ί ,9 -二氫-9 - .甲 基 -1 -苯基一 8H -嘌呤-8 - 嗣 之 製 備 ； 對 應 起 始 化合物 係 Κ 實 例223 之 相同 方式 處 理 獲 得 所 需 化 合 物 呈 固體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)

502034 Α7 Β7 五、發明説明（80 製備例1 :錠劑之製備： N-乙基-8,9-二氫-9-甲基-8-氧基-2 -苯基苯基-7H-嘌呤-7-乙醯胺 1克 84克 30克 25克 3克 混合物經造粒 乳糖 玉米澱粉 結晶纖維素 羥丙基纖維素 前述各成份經混合及K習知方式混練 。所得產物加入輕質無水矽酸（0.7克）及硬脂酸鎂（1.3 克），及混合物進一步打錠獲得1,000顆錠劑（各重145毫 克）。 製備例2 :膠囊劑之製備： Η-乙基-8,9-二氫-9-甲基-8-氧基-2 -苯基苯基-7Η-嘌呤-7-乙醜胺 乳糖 玉米澱粉 經丙基纖維素 輕質無水矽酸 硬脂酸鎂 2克 165克 25克 3 . 5克 1 . 8克 2 . 7克 (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁)

訂* 南i 中 喪 H 卑 1\ J 消 fc 合 竹 印 前述各成份Κ習知方式混合及混練，混合物經造粒， 各200毫克所得產物填充入膠囊內製造1,000顆膠囊。 82 - 本紙張尺度適州中國國家標率（〇阳）六4規格（210'乂297公釐） 1

Claims (1)

1. 502034

   六、申請專利範圍 第87 1 1 957 1號「2-芳基-8、氧基二氫嘌呤衍生物，其製法， 含其之醫藥組成物及其中間體」專利案 (91年4月2日修正） 六、申請專利範圍： 1. 一種下式（I )之2 -芳基-氧基二氫嘌呤衍生物，

   (I) 式中W爲氫原子，c^6烷基，鹵原子，Ci 6烷氧基， 二-C〗_ 4烷基胺基，或可選擇性經三氟甲基取代之 苯基； X爲氫原子，Cii烷基，苯基-CV4烷基，胺 基甲醯基，二烷基胺基甲醯基，乙醯基，或 式（Q )之基： -CH(R3)CON(R1)(R2) (Q) (式中R爲Ci-6院基，C3-8環垸基，2,2,2 -三氟乙基，或羥基-(：丨_4烷基；R2爲Ci_6烷基， 可選擇性經選自鹵原子、q _ 4烷氧基或羥基取 代之苯基，或苯基-1_4烷基，其中苯基部分 可選擇性經選自鹵原子、Cl _ 4烷氧基或羥基取 代；或R1及R2與毗鄰氮原子結合形成六氫吡啶 環，或嗎啉環，此等環可選擇性由一或二個 (V 4烷基取代；及R3爲氫原子，或6烷 502034 六、申請專利範圍 基）； Y爲氫原子，Ci_6烷基，苯基-Ci_6烷基，或 式（Q)之基： -CH(R3)C0N(R1 ) (R2) (Q) (式中R^R2及R3定義如前）；及 A爲可選擇性經選自鹵原子、Cl_4烷氧基、硝 基、三氟甲基、（^_4烷基或羥基取代之苯基，吡啶 基或噻吩基； 但上式（I)之X及Y之一者爲式（Q)之基，而 另一者爲與上述X或Y定義相同之基，但式（Q)基 除外， 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 (a) X爲式（Qx)基： -CH(R3I)CON(Rll)(R21) (QX) 式中Ru爲院基或2,2,2 -三氟乙基，及R21爲 (V 6烷基或式（Απ)基： ~(CH2,m-^RR5 (ΛΊ (式中R4爲氫原子，鹵原子，Cl_4烷氧基，羥基； 及R5爲氫原子；及m爲0 、1 、或2 )，或 R11及R12可結合毗鄰氮原子共同形成六氫吡啶環， 或嗎啉環，此等環可選擇性由一或二個（^_4烷基取 502034 六、申請專利範圍 代；及R31爲氫原子，或CV6烷基，及 Y爲氫原子或烷基，或 (b) X爲氫原子，院基，胺基甲_基，或乙醯 基，及 Y爲式（Qy )之基： -CH(R31)CON(Rm)(R21) (Qy) 式中R11、R21及R31定義如前。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中 (a) X爲上式（Qx)基（式中R11爲甲基、乙基、丙 基、異丙基或丁基；R21爲乙基、丙基、異丙基或丁 基，苯基，苯基由鹵原子、甲氧基、或經基取代，$ 基或苄基由鹵原子、甲氧基、或羥基取代；及RU定 義如前）， 及Y爲氫原子，甲基或乙基，或 (b) X爲氫原子，甲基、乙基、丙基、異丙基或丁 基；及Y爲上式（Qy)之基（式中R11爲甲基、乙 基、丙基、異丙基或丁基；R21爲乙基、丙基、異丙 ·: 基或丁基，苯基，苯基由鹵原子、甲氧基、或羥基 取代，苄基或苄基由鹵原子、甲氧基、或羥基取代； 及R31定義如申請專利範圍第3項）° 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲式（I a)之 芳基-8-氧基二氫嘌呤衍生物： 502034 六、申請專利範圍

   式中R12及R22爲相同或相異且各自爲乙基，丙基或 丁基；或R12爲甲基，乙基或丙基，及R22爲苯基， 鹵苯基，甲氧苯基，苄基，鹵苄基或甲氧苄基；R32 爲氫原子，甲基或乙基；Y1爲氫原子，甲基或乙基； 及R41爲氫原子、鹵原子、甲基、甲氧基、硝基或三 氟甲基， 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 5.如申請專利範圍第4項之化合物，其中R32爲氫原 子。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲式（I b )之2 -芳基-8 -氧基二氫嘌呤衍生物：

   式中X1爲氫原子，甲基，乙基或丙基；R12及R22爲 相同或相異且各自爲乙基，丙基或丁基；或R12爲 甲基，乙基或丙基，及R22爲苯基，鹵苯基，甲氧 苯基，苄基，鹵苄基或甲氧苄基；R32爲氫原子，甲 502034 六、申請專利範圍 基或乙基；及R41爲氫原子、鹵原子、甲基、甲氧 基、硝基或三氟甲基， 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 7.如申請專利範圍第6項之化合物，其中R32爲氫原 子。 8 .如申請專利範圍第4項或第6項之化合物，其係選 自下列化合物 8,9-二氫-9-甲基-1甲基-8-氧基-2-苯基-1苯基 -7H-嘌呤-7-乙醯胺； 8, 9-二氫- 2-(4-氟苯基）-9-甲基-N-甲基-8-氧基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙醯胺； N -乙基-8, 9-二氫- 2-(4-氟苯基）-9 -甲基-8-氧基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙醯胺； 7,8-二氫-7-甲基-8-氧基-2-苯基- N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙醯胺； 7 -乙基-7, 8-二氫-8-氧基-2-苯基- 二丙基-9H-嘌呤-9 -乙醯胺； N -苄基-7, 8 -二氫-N-甲基-7-甲基-8-氧基-2-苯基 -9H-嘌呤-9-乙醯胺； N-苄基-N-乙基-7, 8-二氫-7-甲基-8-氧基- 2-(4-氯苯基）-9H-嘌呤-9-乙醯胺； N-亨基-7，8 - —^氣-N-甲基-7-甲基-8-氧基- 2- (4-氯苯基）-9H-嘌呤-9-乙醯胺； 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 502034 六、申請專利範圍 9 ·如申請專利範圍第1項之2 -芳基-8 -氧基二氫嘌呤衍 生物，其係N -苄基-N-乙基-7, 二氫-7-甲基-8-氧 基-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙醯胺，或其醫藥可接受性 加成鹽。 1 0 ·如申請專利範圍第1項之2 -芳基-8 -氧基二氫嘌玲 衍生物，其係N -乙基-8, 9 -二氫-9-甲基-8_氧基 苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙醯胺，或其醫藥可接受 性酸加成鹽。 1 1 · 一種製備式（I ) 2 -芳基-8 -氧基二氫嘌呤衍生物之 方法，

   式中W爲氫原子，0丨_6院基，鹵原子，（]丨_6院氧基， 二-C卜4烷基胺基，或可選擇性經三氟甲基取代之 苯基； X爲氫原子，Ci_ 6烷基，苯基-Ci_ 4烷基，胺 基甲醯基，二-烷基胺基甲醯基，乙醯基，或 式（Q)之基： CH(R3)CON(Ri)(R2) (Q) (式中R1爲（：丨_6烷基，C3_8環烷基，2,2,2-二氣乙基，或經基-Ci_4院基；R2爲Ci_6院基， 可選擇性經選自鹵原子、Cl _ 4烷氧基或羥基取 502034 六、申請專利範圍 代之苯基，或苯基-Cb4烷基，其中苯基部分 可選擇性經選自鹵原子、Ci 4烷氧基或羥基取 代；或R1及R2與毗鄰氮原子結合形成六氫吡啶 環，或嗎啉環，此等環可選擇性由一或二個 Ci — 4院基取代；及R3爲氫原子，或Ci_ 6烷 基）； Y爲氫原子，Ci—6院基，苯基-（^—6院基，或 式（Q )之基： -CHCR^CONCR1) (R2) (Q) (式中R1、R2及r3定義如前）；及 A爲可選擇性經選自鹵原子、Ci_4烷氧基、硝 基、三氟甲基、Ci 4烷基或羥基取代之苯基，吡啶 基或唾吩基； 但上式（1)之X及Y之一者爲式（Q)之基， 而另一者爲與上述X或γ定義相同之基，但式（Q) 基除外， 或其醫藥可接受性酸加成鹽， •’ 該方法包括下列方法（a )、（ b )、（ c )、（ d )或（e ): (a)當化合物（I )爲式（I )化合物（式中Y爲氫原 子，6烷基，或苯基—4烷基）時，令（II)化 合物：

   502034 六、申請專利範圍 式中γ2爲氫原子，烷基，或苯基-cv4烷基， 及a及w定義如前，與式（m)化合物反應： Z-CE(R^)C〇mRl)(R2) 式中Z爲脫離原子或脫離基及Ri、R2及R3定義如前； (b)當化合物（I )爲式（I )化合物（式中X爲氫原 子及Y爲式（Q)之基）時，令式（IV)化合物： HN—Y3

   式中Y3爲如上式（Q)之基，及A及W定義如前， 與疊氮化合物反應； (c )當化合物（I )爲式（I )化合物（式中X爲氫原 子及Y爲式（Q)之基）時，令式（V)化合物：

   式中A 、W及¥3定義如前，與尿素，羰基二咪唑 或碳酸二乙酯反應； (d)當化合物（I )爲式（I )化合物（式中X爲氫原 子及式（Q)以外之基，及Y爲式（Q)之基）時，令 式（VI )化合物： 502034 六、申請專利範圍 式中A

   (VI) 與式（VI )化合物反應： Z-X2 ( VE ) 式中X2爲如上定義之X相同之基但氫原子及式（Q) 之基除外，及Z定義如前；及 (e)當化合物（I)爲式（I)化合物（式中X爲式（Q) 之基）時，令式（观）化合物··

   式中A 、R3、W及Y3定義如前，或其反應性衍生 物與式（K )化合物反應： HN(R13) (R23) ( K ) ·> 式中R13及R23各自爲氫原子或如上定義之Rl及R2 之相同基；及當R13及R23中之一者爲氫原子時，產 物進一步與式（X )化合物反應： R24-Z ( X ) 或與式（XI)化合物反應： R14-Z (XI) 式中R24爲（：卜6烷基，或苯基 <丨_4烷基’其中苯 502034 六、申請專利範圍 基部分可選擇性經選自鹵原子、G _ 4烷氧基或羥 基取代；R14爲（V 6烷基，c3_ 8環烷基，或羥-q _ 4烷基；及Z定義如前， 但當R13爲氫原子時則與化合物（X )反應，當R23爲 氫原子時則與化合物（XI)反應，及當製備其醫藥可 接受性酸加成鹽時，可處以醫藥可接受性酸經由轉 換方法將所得產物轉成其酸加成鹽。 1 2 . —種治療焦慮關聯病之醫藥組成物，其含有作爲活 性成份之如申請專利範圍第1- 1 0項中任一項之2 -芳 基-8 -氧基二氫嘌呤衍生物或其醫藥可接受性酸加成 5^ 〇 1 3 · —種解焦慮之醫藥組成物，其含有作爲活性成份之 如申請專利範圍第1 -1 〇項中任一項之2 -芳基-8 -氧 基二氫嘌呤衍生物或其醫藥可接受性酸加成鹽。 1 4 · 一種式（Π ) 2 -芳基-8 -氧基二氫嘌呤衍生物，

   式中W爲氫原子，Ci-6烷基，鹵原子，或可選擇性 經三氟甲基取代之苯基；¥2爲1-6烷基，或苯基-Ci—4烷基；及A爲可選擇性經選自鹵原子、Cp4烷 氧基、硝基、三氟甲基、Q _ 4烷基或羥基取代之苯 基，吡啶基或噻吩基。 •10-