TW500724B - Oxazinoquinolones useful for the treatment of viral infections - Google Patents

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500724 五、發明說明（1) 發明之範缚 本發明係提供一種具環連接位置4 (N-4)及位置1 1 (c-1 1 ) 之卩等畊喹諾酮衍生物，更特定而言，提供一種具下文所述 之式（I )之化合物。此等化合物為有用之抗病毒劑，尤其 是對抗疱疹家族病毒之有用藥劑。 發明之背景 疱疹病毒包含雙股DNA病毒之大家族。其亦為人類最常 見病毒疾病之來源。疱疹病毒中之8種，即單疱疹病毒第1 型及第2型（HSV-1及HSV-2)，水痘-帶狀病毒（VZV)，人類 巨細胞病毒（HCM V)，伊普斯坦-巴病毒（EBV )，以及人類疱 疹病毒6、7及8(HHV-6、HHV-7及HHV-8)，曾顯示會感染人 類。 HSV-1及HSV-2分別在嘴唇及生殖道造成疱疹損害。其偶 而也會造成眼腈感染及腦炎。HCMV在嬰兒中造成出生缺陷 以及在免疫功能不良病人中造成各種各樣之疾病諸如視網 膜炎、肺炎及胃腸迢疾病。VZV為水痘及帶狀疱疹之致病 物。EBV造成感染性單核球過多症。其在免疫功能不良之

病人中亦造成淋巴瘤及與伯克特（Bu r k i 11，s )淋巴瘤、鼻 咽癌及何杰金氏症有關。HHV-6為風疹之致病物以及可能 與多發性硬化症及慢性倦怠症候群相關。hHV — 7與疾病之 關係不清楚，但其可能涉及一些風疹病例。HHV —8與卡波 西肉瘤、體腔淋巴瘤及多發性骨髓瘤相關。 ^ 由於在下文所述=(n之N-笨基甲基上具獨特的氯取代 位置，本發明之化η物顯示在對抗上述疱疹病毒感染，尤

500724 發明說明（2) 其是人類巨細胞病毒感染上，具有超乎預期之活性。 内容之揭示 美國專利5, 792, 774號揭示噚畊并1，4_二氫-4 -酮基喹 啉，其被用於治療許多由組織壞死因子（TNF)或磷酸二醋 酶IV調控之疾病，包括巨細胞病毒（CMV)感染。 美國專利4, 847,373號揭示1，8 -橋接-4-喹啉-3 -羧酸， 其被用作抗病毒劑。 美國專利5，5 8 3，1 3 5號揭示具有強免疫調節活性、消炎 活性及抗癌活性之雜環衍生物。 曰本專利JP1 0 32 463 1 -A之摘要揭示igE抗體製造抑制 劑，其包含吡啶并（丨’2,3 —de) —丨，4-苯并噚畊或吡啶并 (1，2, 3,-de)-l，4-笨并噻畊衍生物。 發明概要 本發明提供一種式（丨）之化合物：

[式中R1為Ch烷基，其視需要可被—〇H、—〇烷基或雜環& 基取代； 其中Cl-6烧基视需要可為部分不飽和； 其中雜環基為具有1或2個選自氧、硫及氮所組成族群中 之雜原子之5 —或6-員雜環基];

第6頁 500724 五、發明說明（3) 或其醫藥上可接受之鹽、消旋物、溶劑合物、互變異構 物、光學異構物或原藥衍生物。 另一方面，本發明亦提供： 一種醫藥組合物，其包含式（I)之化合物或其醫藥上可 接受之鹽，以及醫藥上可接受之賦形劑（該組合物較佳包 含有效抗病毒量之化合物或鹽）； 一種治療或預防疱疹病毒感染之方法，其包含將式（I) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽投給需要該治療之哺乳動 物（例如人類）；

一種用於醫療（例如治療或預防疱疹病毒感染）之式（I ) 化合物或其醫藥上可接受之鹽； 一種式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係 用於製備治療或預防哺乳動物之疱療病毒感染之藥劑；以 及 一種抑制病毒DNA聚合酶之方法，其包含將聚合酶（在活 體中或試管中）與有效抑制量之式（I )化合物或其醫藥上可 接受之鹽接觸。 本發明亦提供一種在製備式（I )之化合物上有用之本文 揭示之新穎中間物及方法。 m 發明之詳細說明 就本發明言之，各種含烴部分之碳原子含量由該部分最 少及最多之碳原子數目來表示，即C^·表示具有整數n in至 整數n jπ個碳原子之部分。因此，例如（Ch )烷基係指具有 1至3個碳原子之烷基，諸如曱基、乙基、丙基及異丙基，

州724 五、發明說明（4) 其之直鏈或分枝形式。 本f明之化合物按照IUPAC或CAS命名系統被 術5吾「Ch」係指具有1至6個碳原子之烷基， 基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其異構 丄5^或6 —員雜環包括吡啶基、嗎福啉基、硫代 氣哦啡基、咪唑基或吡咯基。 ，發=之化合物可為醫藥可接受鹽之形式。 醫藥可接受鹽」係指具有母化合物之生物 非為生物上不期望之鹽。 ^發明之化合物可具有不對稱中心及以光學 性t ί被單離。應了解本發明涵蓋任何外消旋 夕形性、互變異構性或立體異構形式，或 八Ζ文所列各基、取代基及範圍之特定及較佳 Ζ說明’其未排除其他被界定之意義或所界定 土之範圍内之其他意義。 特定而言，Cl-6烷基可為曱基、乙基、丙基、 f、異丁基、第二丁基、戊基、3_戊基、己 :%基可為吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基 咐：基或六氫吡畊基。 R1之特定值為烷基，其可為部分不飽和以 破輕基或雜環基取代。 R1之特定值為丙基， R1之特定值為3-羥基丙基 命名。 諸如甲 形式。 嗎福啉基 效力及性質 活性或外消 、光學活 其混合物。 意義僅係例 之基及取代 異丙基、 基或庚基； 、硫代嗎福 及視需要可 R之特疋值為3 -經基-1-丙炔基

500724 五、發明說明（5) R1之特定值為4-嗎福啉基甲基。 — 本發明之斜子為： N-(4 -氣卞基）- 9 -（4 -嗎福琳基甲基）-7 -闕基- 2，3 -二氯 -711-[1，4]_哄并[2,3,4-1】]喹_-6-魏醯胺， N-(4 -氣苄基）-9-(3 -羥基-1-丙炔基）-7-酮基-2, 3 -二氫 -7H-[1，4]曙D井并[2，3，4-ij]嗤琳-6 -魏醯胺， N -（4 -鼠卞基）-9-(3 -經基丙基）-7-嗣基- 2，3 -二氮 - 7H-[1，4]噚畊并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧醯胺，或 N-(4 -氯卞基）-7-闕基-9-丙基-2，3_二氮-7H-[1，4]曙哄 并[2, 3，4-i j ]喹啉-6-羧醯胺。 丨· 下列圖A-B描述本發明之式（I )之化合物之製備。所有原 料藉此等圖所述之步驟或藉有機化學一般技術人士熟知之 步驟製備，或者從市面獲得。本發明之所有最終化合物藉 此等圖所述之步驟或藉有機化學一般技術人士熟知之類似 步驟製備，該圖所用之所有代號如下文或申請專利範圍界 定。 在圖A中，將酸A-1(即3 -經基-4-石肖基〒酸）與硫醯氣反 應，以得到對應之醯基氯化物，然後將其用嗎福啉處理以 提供醯胺A-2。酚系羥基之烷化係使用溴乙酸甲酯及碳酸 鉀在回流丙酮中進行以得到A-3而達成。使用氫氣及觸媒 鈀將硝基還原，繼而將中間物胺基酯加熱環化，以提供内 醯胺A-4。將該内醯胺用氫化鋰鋁還原，以提供胺A-5。將 胺與乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯反應以提供A-6，將其與 聚磷酸或五氧化磷溶於曱磺酸之溶液一起加熱，以環化成

第9頁 500724 五、發明說明（6) 三環酯A- 7。將酯用對氯-〒胺在1 5 0。(：胺解，得到醯胺 A-8 °

圖A

在圖B中，將B-1 (即3, 4-二氟碘代苯）用二異丙胺化鋰在 四氫呋喃中去質子，繼而用二氧化碳與所得陰離子反應， 以提供酸B - 2之區域性異構物混合物。該酸混合物用幾基 $ 二咪唑活化，繼而藉咪唑化物與丙二酸乙酯三曱矽烷酯於 存在鹼下反應，以得到單一之冷-酮基酯B-3。該/3-酮基 酯用原曱酸三乙S旨及乙醇胺接續處理，以得到化合物 B-4，將其用碳酸鉀在DM F中環化，以提供三環酯B- 5。將 500724 五、發明說明（7) 該乙酯用對-氯苄胺予以胺解，以提供醯胺B-6，其藉著鈀 (I I )催化碘化物與丙炔醇之偶合而轉變成烷炔醇衍生物 B - 7。該炔用氫氣及始/碳催化性氫化，以提供羥基丙基化 合物B-8及正-丙基類似物B-9。

圖B

OEt

COOH I、 丨 ί + ρ

F HOOC 了 F F Β·1

F F B-2 B-6

OEt 〇、 B-5 B-3

OH B-4 B-7 B-8 B-9 熟悉本技藝者顯而易知所述之合成步驟在本質上僅為代 表性，以及其之替代合成方法為有機化學一般技術人士所 μ™

PH.N 第11頁 500724

已知。 本發明之化合物及其醫藥上可接受之鹽為有 劑。因此，此等化合物在動物（包括人類）中能對抗=毒^ 染。更特定而言，此等化合物具有對抗疱疹病毒及巨細胞 病毒（CMV)之抗病毒活性。此等化合物亦能對抗其他疱疹 病毒，諸如水痘-帶狀疱疹病毒、伊斯坦普—巴病/毒、單^ 疹病毒及人類疱疹病毒第8型（HHV-8)。 母 再者’雖然許多本發明之化合物顯示具有對抗CMv聚合 酶之活性’但此等化合物可能經由該作用機制或其他作用 機制對抗巨細胞病毒。因此，下文對於此等化合物之抗 CMV聚合酶活性之說明非意欲將本發明限制於特殊作用機 制。 本發明之化合物顯示具有下示分析中一或多種活性。所 有該等分析皆直接說明化合物之活性，因此可作為抗-病 毒劑之用途。 HCMV聚合酶測定用數個參考文獻所述之閃爍近似測定 (SPA)進行，此等文獻諸如N.D. Cook et al.， Pharmaceutical Manufacturing International， pages 49-53(1992) ；K. Takeuchi, Laboratory Practice, September issue ( 1 992 );美國專利 4,568, 649 號 (1986)，彼等被納入本文以供參考。反應在96-凹穴平皿 中進行。該測定在1 0 0微升體積中用5. 4 ιηΜ HEPES(pH7·5) ， 11·7mM KC1 毫升BSA及9 0nM3H_dTTP進行 ，4· 5 mM MgCl2，〇· 36 毫克/ 。測定於存在或不存在終濃度

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=2純之CHAPS(3- [(3-膽醯胺丙基）—二甲銨]一卜丙烷—旖 酸鹽）下進行。將HCMV聚合酶用含5〇%甘油，25〇滷 (ΡΗ7·5) ’1〇0 微克 / 毫升 BSA 及0.01%疊 虱化鈉之酶稀釋緩衝液稀釋。將該HCMV聚合酶（在重組、 破桿狀病毒感染之SF-9細胞中被表現以及按照文獻中所述 之步驟純化）以終反應體積之1〇%之量（即1〇〇微升）加入。 將化合物用50% DMS0稀釋以及將其加至各凹穴中。對昭组 凹穴含有相等濃度之DMS0。除非另有指定，反應經由 nM生物素化之聚（dA) —募聚（dT)模板引子加至含酶，受質

及感/、趣化&物之反應混合物中而發動。將該平皿於2 t 或37 C之水浴中培育以及經由每凹穴添加4〇微升之〇· EDTA (pH 8)而終止。反應於受質納入呈線性之時間區内 被終止’該時間區視所用之酶及條件而定，對HCMV聚合酶 而言為30分鐘。終止反應後，加入1〇微升抗生蛋白鏈菌素 一 SPA珠粒（20毫克/毫升溶於PBS/10%甘油）。將平皿於37c 培育1 0分鐘，然後平衡至室溫，以及在派克脫普記數器 (Packard TopC0unt)上記算。進行線性回歸分析以及用電 腦軟體計算IC5()，s。

.如前述進行上述HCMV聚合酶測定之修飾版本，但做下列 改變：將化合物用100% DMS0稀釋直至最終稀釋成測定用 緩衝液。而在前述測定中，化合物用5〇%DMSO稀釋。將4. 5 mM二硫蘇糖醇（DT τ )加至聚合酶緩衝液中。再者使用不同 批之CMV聚合酶，其活性較高因而聚合酶反應較迅速。在 該測定中本發明化合物之測定結果被示於下文表1中。用

第13頁 500724 五、發明說明（ίο) 與上述者相似之方法進行其他病毒聚合酶測定。 本發明之此等化合物以含有該化合物及適當賦形劑之醫 藥組合物之形式投與，且在對抗病毒感染上有效。含有適 於供抗病毒用之化合物之醫藥組合物藉本技藝熟知之方法 製備且含有本技藝熟知之賦形劑。該方法及成分之公認寶 典為E· W· Martin著作之萊明登藥劑科學（馬克出版公司 1975年出版，第15版），其被列入本文以供參考。 本發明之化合物經腸道外（例如靜脈注射、腹膜腔内或 肌内注射）、局部、口或直腸投與，其視製劑被用於治療 外部或内部感染而定。 對於内部感染而言，組合物經口或腸道外投與，其劑 量，以游離驗計算，為約0. 1至3 0 0毫克/公斤之哺乳動物 體重，以1· 0至30毫克/公斤為較佳，對於人類，以單位劑 型投與，每曰投與1至4次，其量為每劑1至1 0 0 0毫克。 就腸道外投與或以滴劑投與以治療眼腈感染而言，化合 物被作成水溶液，其濃度為約0 . 1至1 0%，以約0 . 1至7%為 更佳。該溶液可含有其他成分，諸如乳化劑、抗氧化劑或 緩衝劑。 投與本文所揭示之化合物及組合物之確切給藥法視被治 療個體之需要，治療之類型及診療醫師之評估而定。 表1 聚合 IC5Q(/zM) 實例編號 HCMV HSV VZV 1 0.48 - - 2 1.2 - - 3A <0.31 0.44 0.21 3B 1.8 - -

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代號π — "係指未測定 本發明之化合物及其製傷於參照下列實例下將更易被了 解’此等實例僅係例示而非為本發明設限。 實例 衣備例1 ( 3 -羥基-4 -硝基笨基）（4 —嗎福琳基）曱酮（圖Α 之A-2) 在55· 0公克之3-羥基-4 -硝基苄酸混於6〇〇毫升二氣甲烷 =攪拌混合物中，加入35毫升硫醯氣及5· 〇毫升DMF。當其 大’臭成/丘β ;谷液時’將該混合物擾拌及回流1 — 2小時， 並排除水分。再繼續回流丨小時，然後將揮發物於減壓下 移除。將殘餘之琥珀色油溶於二氣曱烷（2 〇 〇毫升），加入 甲苯（2 0 0毫升），並將該溶液於減壓下再次濃縮。將生成 之琥轴色油溶於30 0毫升二氯曱烷，以及在該溶液中，於 攪拌及冷卻至0 °C下，逐滴加入6 5毫升嗎福啉溶於2 〇 〇毫升 二氣甲烧之溶液。將生成之混合物攪拌整夜，然後用含足 量6N HC1之水沖洗，以使水相變為酸性。該水相用另一部 伤（100笔升）之》—氣甲统卒取’以及將合併之萃取液乾燥 (N^SOJ及於減壓下濃縮，得到橙色固體。從1 : 3之乙駿 乙酯/庚烷中再結晶，得到7 0 · 3 4公克標題化合物。 熔點：1 0 5 · 5 -1 0 6 · 5 °C。 NMR (CDC13) 5 3. 40, 3.64, 3.79, 7.0 1, 7.1 8, 8.1 8, 10· 63 ppm 〇

CuUA+Hi iHRMS (FAB)，計算值：2 53· 0824，實測值： 253·0832 。 500724 五、發明說明（12) ------·

CuH12N2 05 之元素分析，計算值：C， 52. 38 ; H，4. 80 ; N 11.11 ;實測值：C，52.46; H， 4.85; N， 11.11。 製備例2 2-[5-(4-嗎福啉基羰基）—2—硝基苯氧基]乙 酯（圖A之A-3) τ 將製備例1之70· 05公克（3 -羥基-4 -硝基笨基）（4-嗎福啉 基）曱酮’42·2公克之無水碳酸鉀及28·9毫升溴乙酸甲酉旨 在700毫升丙酮中之混合物攪拌及回流5小時。然後將溶胃劑 於減壓下移除’以及將殘餘之固體在二氯曱烧（3〇〇毫升） 與含足量6Ν HC1之水（ 30 0毫升）間分溶，以使水相變為酸 性。該水相用另一部份（丨00毫升）之二氯甲烷萃取，以及 將合併之有機相乾燥（NS04)及於減壓下濃縮。將殘餘物 _ 從乙酸乙酯及庚烧中再結晶，得到8 5 · 5 3公克標題化合 物0 熔點：1 4 0. 5 -1 4 2 。 !H NMR (CDCla) 5 3. 40, 3.63, 3.78, 3.8 1, 4.8 3, 7.04, 7·11, 7.90ppm〇 IR 1759, 1637, 1608, 1591, 1525, 1436, 1303, 1213, 1114，842 cnr1 〇 C14H16N207 之元素分析，計算值·· C，51 · 85 ; H，4· 97; N， 8·64 ;實測值：C， 51.87; H，5.06; N，8.61。 製備例3 7-(4-嗎福啉基羰基）-2H-l，4-苯并噚畊-3(4H)-酮（圖A之A-4) 將製備例2之2-[ 5-(4-嗎福琳基羰基）-2 -硝基苯氧基]乙 酸曱酯（8 5 · 2公克）分兩批氫化。將約一半之化合物在6 0 0

第16頁 500724 五、發明說明（13) 毫升曱醇中，與1公克5 %鈀/活性碳於2 〇 p S i H2下一起振 “ 搖。氫氣攝取停止後，繼續於氫氣下振搖1小時。將從此 還原付到之一反應混合物合併’於氬氣下回流5小時，然 後冷卻至3 5 t：及經由矽藻土墊過濾。將濾液於減壓下濃 縮，得到黃-白色固體殘餘物，將其從8 〇 〇毫升乙腈中再結 晶，得到62. 32公克標題化合物。 熔點·· 1 8 5 · 5 - 1 8 7. 5 °C。 4 NMR (CDC13) δ3· 70，4· 64，6· 89，7· 0 3，9· 6 6 ppm。 IR 1705， 1617， 1461， 1432， 1284， 1114， 1025， 729 cm'1 °

CuUsC^+I^iHRMS (FAB)，計算值：2 63.1 03 1，實測瞥 值·· 2 6 3 · 1 0 2 5。

Ci3H14N2 04 之元素分析，計算值：c， 59. 54 ; H，5. 38 ; N， 10.68 ;實測值：C，59·29; H，5.40; N，10.63。 製備例4 7-(4-嗎福啉基甲基）-3, 4-二氫-2H-1，4-苯并噚 D井（圖A之A-5) 在製備例3之7-(4 -嗎福啉基羰基）-2Η-1，4-苯并噚畊 -3(4H) -酮26· 2公克懸浮於350毫升無水THF之經冰冷卻之 懸浮液中，於氬氣下，分次加入7. 6公克之氫化鋰鋁。將 生成之混合物攪拌，同時當冰在冷卻浴中溶化時，讓反應||| 之溫度緩慢升至室溫。讓還原進行整夜，然後將反應物再 冷卻至0 °C，以及藉小心接續添加溶於1 5毫升四氫呋喃之7 毫升水，7毫升之3N NaOH及21毫升之水以終止反應。添加 二氣曱烷（3 5 0毫升）及無水硫酸鈉（1 0公克），並將該混合

第17頁 500724 五、發明說明（14) 物劇烈攪拌2 0分鐘。然後將該混合物過濾，以及將固體用 數份二氯曱烷沖洗。將濾液於減壓下濃縮，以提供2 4. 9 8 公克之標題化合物。 !H NMR(CDC 13 ) (5 2. 42, 3.3 5, 3.41, 3.68, 4.24, 6.54, 6· 69，6· 75 ppm。 ’ Μ 3370， 2854， 1518， 1350， 1295， 1115， 1〇〇6， 863 cnr1 〇

El MS m/z 235 。 製備例5 9-（4-嗎福啉甲基）-7-酮基- 2, 3 -二氫-7H - [1，4] 曙哄并[2, 3, 4ij]-喹啉-6 -羧酸乙酯（圖A之A-7) 將製備例4之7 -（4 -嗎福琳甲基）-3, 4 -二氫-2H-1，4苯并 嘿哄9· 37公克與乙氧亞曱基丙二酸二乙酯ι〇· 4公克之混合 物於1 4 0 °C攪拌及加熱2小時。在此期間，將在反應中形成 之乙醇經由附接在反應燒瓶上之蒸餾裝置移除。然後將反 應物於真空下冷卻，以提供為黃色油之烯胺中間物A —6。 將其溶於20毫升二氯曱烷以及加到8 · 5公克五氧化磷混在 52 $升曱磺酸之攪拌溶液中。在添加期間藉控制添加速率 及藉外部冷卻燒瓶而將反應溫度保持在30 t以下。將生成 之混合物在5 0 °c下加熱1 8小時，然後冷卻至〇 °C，用二氣 甲燒及水稀釋，以及藉添加l〇M NaOH將其小心調整成驗 性。將相分離以及將水相用二額外部分二氣甲烷萃取。將 合併之萃取液乾燥（NhSO4)以及於減壓下乾燥，以得到茶 色固體。從乙腈中再結晶，以提供丨〇· 〇公克標題化合物、。 '熔點· 2 1 6 ~ 2 1 8。(3

第18頁 500724 五、發明說明（15) !H NMR(CDC13) 5 1. 40, 2.44, 3.55, 3.70, 4.27,4.37, 4 · 5 0，7 · 2 8, 7 · 9 4，8 · 3 0 p p m。 IR 1 72 2,1 68 9, 1 6 0 1, 1 556, 1 5 04, 1 3 1 8, 1 29 0, 1 24 7, 1117，1 0 70，1 0 32，880，807 cnr1。 C19H22N2 05 之元素分析，計算值：：C，63.67;H，6.19;N，7.82 實測值：C, 63. 52 ;H6. 21 ; N，7. 80。 實例1 N -（4-氣〒基）- 9 -（4-嗎福啉曱基）-7 -酮基-2, 3 -二 氫-711-[1，4]噚畊并[2,3,41：|]-喹啉-6-羧醯胺（圖人之人-8) [PNU-246962]

將製備例5之9-（ 4 -嗎福琳甲基）-7 -酮基-2, 3 -二氫 -7H-[ 1，4]噚啡并[2, 3, 4i j] -喹琳-6 -羧酸乙酯4. 81公克與 對氣苄胺7 · 7公克之混合物於氬氣及1 5 0 °C下加熱1 8小時， 此段時間之後，將過量之胺於真空下蒸餾除丢。將固體殘 餘物與己烷一起研磨，過濾及用己烷沖洗，然後於真空下 乾燥。將生成之固體用2 - 3%曱醇/二氯曱烷在矽膠上層 析，以提供5.90公克為白色固體之醯胺。從甲基乙基酮再_ 結晶，得到5 · 0 1公克標題化合物。 NMR(CDC13) 52.45, 3.58, 3.70, 4.3 3, 4.5 1, 4.64, 7.3, 7.94, 8.6 6, 1 0.4 5 ppm。 IRCmul 1 ) 1 65 1, 1 6 25, 1 6 0 9, 1 5 58, 1 504, 1 41 9, 1 3 1 6,

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1289， 1267， 1116， 1083， 1008， 866， 808， 798 cm C24H24CLN3 04 之元素分析，計算值：c，635〇; Η，533· Ν’9·26; Cl，7.81 ;實測值：C，63.47; Η5.37; Ν·9 22

Cl，7· 82。 ’ · 二氟―6—蛾〒酸（圖β之 製備例6 2, 3~二氟-5 -碘苄酸及2, 3-Β-2) 在6.7毫升二異丙基胺溶於8 0毫升無水THF之攪拌溶液 中’於氬蒙氣及冷卻至-78 °C下，逐滴加入27毫升之正丁 基趣溶於己燒之1 · 6 Μ溶液。將該溶液溫熱至〇它以及保持 該溫度10分鐘，然後再冷卻至—78它。在該溶液中加^、 4· 82毫升1，2-二氟-4-碘代苯，將該溶液於—78 〇c攪拌75分 鐘，然後經由導管將其迅速移入混有過多固體c〇2之乙醚刀 二三讓該混合物溫熱至室溫，然後將其在乙醚與2稀心〇11間 y刀溶二將水相用稀鹽酸酸化，以及將生成之沉澱物用二氣 甲燒萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥及於減壓下濃縮，得到 1 2 · 5公克為茶色油之混合酸，將其結晶而得 NMR(CDC13) .6.99, 7.61, 7.71, 8.10 ppm." 衣備例7 3-(2, 3 -二氟-5 -碘苯基）-3-_基丙酸乙酯（圖B B-3) v ^ 古在製備例6得到之11 · 4公克二氟碘代苄酸混合物溶於4〇 宅升無水THF之攪拌溶液中，於氬氣下分次加入7· 78公克 &基二味峻及1 〇 〇毫克D M A P。將該溶液於室溫攪拌1 §小 4 °同時將7.48公克丙二酸乙酯卸於氬氣下懸浮於毫升 無水乙腈中，以及在該懸浮液中加入5 · 1毫升氯三曱石夕

500724 五、發明說明（17) 烷。將該混合物攪拌1 8小時，然後冷卻至〇 t以供添加 12.5¾升之1，8 -二氮雙環[5·4·0]十一-7-稀。1小時後， 將咪唾替醯基溶液經由導管加入，以及將生成之混合物攪 拌1 - 3小時。然後將該混合物於乙醚與冷稀鹽酸間分溶， 以及將有機相用稀鹽酸及鹽水沖洗及乾燥（MgS〇4)，於減 壓下移除溶劑，繼而在矽膠上用5%乙酸乙酯/庚烷急速層 析殘餘物，得到3 · 6 1公克為白色結晶固體之標題化合物。 !H NMR(CDC13) 5 1.34, 4.28, 5.80, 7.5 7, 7.9 5, 1 2.65 ppm 〇 IR 298 9, 1 6 52, 1 623, 1 49 0, 1 42 1, 1 2 1 6, 1 0 37, 9 6 0, 8 00 cm-1。 製備例8 (E，Z)-2-(2, 3-二氟-5 -碘苄醯基）_3-[(2-羥乙 基）胺基]-2-丙烯酸乙酯（圖B之B-4，R = H) 將製備例7之3-(2,3 -二氣-5-破苯基）-3 -酮基丙酸乙酯 1·77公克及原曱酸三乙酯1.3毫升溶於5毫升乙酐之溶液回 流3小時’然後在真空中濃縮成油。將其溶於5毫升乙醇以 及在攪拌溶液中加入0.60毫升乙醇胺。將生成之溶液攪拌 1 8小時，然後於減壓下濃縮。將殘餘油用5 〇 - 7 5 %乙酸乙酯 /二氯曱烷在矽膠上急速層析，以提供2 · 0 6公克標題化合 物。 !H NMR(CDC13) 5 0. 93, 1.0 4, 3.3, 3.56, 3.76, 3.9, 4· 2, 7· 37，7· 49, 8· 17，9· 75, 1〇· 50 ppm。 IR 3400, 2982, 1676, 1635, 1481, 1430, 1313, 1215, 1 0 5 6 cm—1。

第21頁 500724 製備例9 9-碘-7〜顚i美—9 -产 [2,3,4-ίη喹啉-6_;酸二二”-⑴偶啡并 將製備例8之（E，Z > L f卩q 一- ^ Λ 1 9 Ζ (2, 3—二氟〜碘苄醯基）-3-[(2 - 夢工乙基）胺基]-2-丙稀酸广酷只 Φ Λ10 ^ 4hl)MF * 暖乙自曰883冤克及碳酸鉀粉末6 3D毫 見在i U笔开1) M 中之谱姓：曰人仏Λ + s卩以月& &丨人2拌物於95 °c加熱3.5小時，然後 冷部以及加到含有4臺斗β μ μ r〗 .^ ^ ^ ^ ^ ^ 升6N HCl之120毫升水中。將沉澱出

Si以及將有機相乾燥⑽叫）及於減壓 :派=二Λ物在石夕膠上用2 %甲醇/二氯甲烧急速層 ^ 笔之標題化合物。分析用樣品藉從乙腈中 再結晶而製備。

熔點：〜2 7 (TC NMR(CDC13 + CD30D) ^ 1.4 0, 4.32, 4.37, 4.5 1, 7.54, 8.31, 8.38。 IR 307 7，1718，1 626，1 57 6，1 552，1 283，1 2 52，1158, 800， 719 cur1 〇 HRMS(m+H) 385· 9908 ο C14H12N04i之元素分析，實測值： C, 43· 57;Η，3·24 ;Ν，3· 63。 製備例10 Ν-(4-氯苄基）-9 -碘-7 -酮基—2, 3 -二氫 - 7H - [1，4]_哄并[2,3,4-ij]喹啉-鼓醯胺（圖B之式 B-6 ， R =H)

將製備例9之9 -碘-7 -酮基-2, 3 -二氫-7H-[1，4]-卩萼畊并 [2，3，4-ij]嗤琳—6 —象酸乙S旨575毫克及對—氯节胺2. 〇公克 之混合物於1 6 0。(：加熱1 6小時，然後冷卻及用2 0毫升之1 N

第22頁 500724 五、發明說明（19) HC 1處理。劇烈攪拌3〇分鐘後，將固體過濾，用水充分沖 洗及在真空中乾燥。將固體與乙_及二氯甲院一起研磨， 得到5 6 3毫克為淡珊瑚色固體之標題化合物。 H NMR(CDC13 + CD30D + TFA) (54.43, 4.53, 4.64, 7 32, 7.63，8·32, 8·76ρρπι。 HRMS (m+H)480· 9828 。 C19H14N2 03 C1 I 之元素分析，實測值：c，47. 55 ; h，2 89 ; N， 5· 74 。 · ， ， ·， 實例2 N-(4-氯苄基）—9—(3_羥基—卜丙炔基）—7-酮基_2, 3一 一氫-7H-[1，4] D萼哄并[2,3,4-ij]喹啉一 6 -羧醯胺（圖B之 式B-7 ，R =H)

將‘備例10之N~(4-氯节基）-9 -蛾-7-酮基-2，3 -二氫 - 7H-[1，4]曙哄并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧醯胺539毫克，鐵 化酮（1)78毫克與貳（三苯膦）鈀二氣化物3〇毫克在丨丨毫升 二乙胺之混合物，於氬氣下劇烈攪拌並加入82微升丙炔 醇。>將該混合物攪拌丨8小時，然後用少量曱醇稀釋及加至f 1 2 0毫升攪拌之水中。將沉澱出之固體過濾，用水充分沖 洗及在真空中乾燥。然後將該固體溶於氣仿—曱醇，以及 將該溶液過濾以移除銅鹽，然後將其吸附於石夕膠上。用 2 - 6 %甲醇/二氣曱烧進行急速層析，以提供21 7毫克標題化

第23頁 500724 五、發明說明（20) 合物。 ^ NMR(CDC13 + CD30D) 5 4.3 9, 4.44, 4.52, 4.63, 7.21, 7.32, 7.91, 8.61 ppm。 IR 1643, 1569, 1490, 1450, 1296, 1230, 1〇87, 1025, 9 02，874，8 0 3，731cm·1。 HRMS(m+H) 409· 0952 。 實例3A及3B N-(4-氣苄基）-9-(3 -羥基丙基）-7_酮基-2,3-二氫-7H-[1，4]卩f畊并[2, 3, 4-ij]喹啉—β -羧醯胺（3A)及 N-（4-氯苄基）-7-酮基-9 -丙基-2,3-二氫-711-[1，4]噚畊并 [2,3,4-ij]喹啉-6 -羧醯胺（3B)(圖B之式b-8及B - 9)

將實例2之N-(4 -氯苄基）-9-(3 -羥基-1—丙炔基）-7—酮 基-2,3 -二氫-7H-[1，4]卩萼畊并[2,3,4-丨：|]喹啉-6-羧醯胺

50宅克及5%Ιε /石炭20宅克在2毫升1 : 1之thf-甲醇中之混人 物於1大氣壓氫氣下劇烈攪拌3小時，然後經由矽藻土 $ ° 渡。將濾液於減壓下濃縮，以及將殘餘物在矽膠上用2 — 3〇/〇 曱醇/二氣曱烷在矽膠上層析。接著於減壓下濃縮，從較 前之溶析份得到16· 5毫克Ν-(4-氣苄基）—7-酮基-9-丙基 -2, 3-二氫-7 Η-[ 1，4]卩萼哄并[2, 3, 4-ij]喹啉_6 —羧醯胺 (3 B )，以及同樣地從較後之溶析份得到2 7 · 5毫克之n — ( 4 -

第24頁 500724 五、發明說明（21) 氯T基）-9-(3 -經基丙基）-7 -酮基-2，3 -二氫- 7H-[1，4]噚 畊并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧醯胺（3A)。 3A之物理特徵如下： · NMR(CDC13) δΐ.9, 2.8 2, 3.62, 4.38, 4.5 1, 4.63, 7. 16, 7.31, 7. 82, 8· 63。 IR 334 9, 29 37, 1 647, 1 60 8, 1 557, 1 504, 1 4 53, 1 2 86, 1 0 5 3, 80 5cm'1 。 HRMS(m+H) 413·1266 。 3B之物理特徵如下：

Mp 20 5 -20 6 〇C。 'H NMR(CDC13) 5 0. 94, 1.7, 2.69, 4.31, 4.49, 4.63, 7.1 1, 7. 3, 7. 8 3, 8. 64, 1 0· 5 ppm。 IR 304 0，29 2 9，1651，1 60 9，1 558，1 504，80 5 cur1。 HRMS(m + H) 3 97. 1 3 1 6。 C22H21N2 03 C1 之元素分析’實測值··（：，66·35; Η，5·37; Ν，7. 03。

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Claims (1)

1. 500724 i 口 itfe 89118456 六、卞請專对1ΠΓ 1 · 一種式（I )之化合物 g年曰月Β 修正 滌 _丨 _丨____丨

   I ^0, OCh烷基或 其中R1為Ch烷基，其視需要可被-0H、 h e t取代； 其中Cp6烷基視需要可為部分不飽和； 其中h e t為嗎福啉基、硫代嗎福啉基、六氫哦σ定基、 六氫哦哄基或D比嘻σ定基； 或其醫藥上可接受之鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為丙基。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為3-羥基丙 基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為3-羥基-1 -丙炔基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為4-嗎福琳： 甲基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為： (a) Ν-(4-氣苄基）-9 -（4 -嗎福琳基甲基）-7-酮基 -2,3 -二氫-7Η-[1，4]噚啡并[2,3,4-ij]喹啉-6 -羧醯胺， (b) N-(4-氯苄基）-9-(3_羥基-1-丙炔基）-7-酮基-2, 3-二氮-7H-[1，4]曙哄弁[2，3，4-ij]嗤琳-6 -魏S藍胺，

   O:\66\66103.ptc 第27頁 500724 六、申請專利範圍 案號 89118456 ..:修正 年曰月口 \蔽恭 •flf] 7D (c) N-(4 -氯苄基）-9-(3 -羥基丙基）-7 -酮基-2, 3-二 氫- 7H-[1，4]卩萼啡并[2，3，4-ij]嗤琳-6 -叛醯胺，或 (d) N-(4 -氯苄基）-7 -酮基-9 -丙基-2,3 -二氫-7H-[1，4]曙哄弁[2，3，4-丨」]嗤琳-6-羧_酿胺。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為N-( 4-氯〒 基）一9一（4一嗎福啉基甲基）一7-酮基一2, 3 -二氫一7H - [1，4] 口萼 哄并[2, 3, 4-i j ]喹啉-6-羧醯胺。 8. —種用於抑制疱疹病毒聚合酶活性之醫藥組合物，其 包含申請專利範圍第1項之化合物以及醫藥上可接受之賦 形劑。 9. 一種用於治療或預防疱疹病毒感染之醫藥組合物，其 包含申請專利範圍第1項之化合物以及醫藥上可接受之賦 形劑。 1 〇.如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該疱疹病 毒為單疱疹病毒第1型、單疱疹病毒第2型、水痘-帶狀病 毒、巨細胞病毒、伊普斯坦-巴病毒以及人類疱療病毒6、 人類單疱疹病毒7及人類單疱疹病毒8。 1 1 .如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該疱疹病 毒為人類巨細胞病毒。 1 2 .如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中申請專利 範圍第1項之化合物經口、腸道外或局部投藥。 1 3.如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中申請專利 範圍第1項之化合物之量為約0. 1至約3 0 0毫克/公斤體重。 1 4.如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中申請專利

   O:\66\66103.ptc 第28頁 500724

   O:\66\66103.ptc 第29頁