TW480257B

TW480257B - Production of the intermediate 8-[2'(2(1)-tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl-methyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-one

Info

Publication number: TW480257B
Application number: TW085106776A
Authority: TW
Inventors: Pierre Giguere; Michel Bernarchez; Vincenzo Cannata; Giuseppe Barreca
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-08-05
Publication date: 2002-03-21
Also published as: ZA964865B; KR19990022528A; US5760220A

Description

480257 A7 B7 五、發明説明（本發明係關於製備中間體，特別是8 - [ 2 ’（ 2 (1 )-第三丁基- 2H -四唑-5-基）-聯苯-4-基-甲基]-2,4-二甲基-5, 8-二氫-6H -吼啶並[2,3-d]嘧啶-7 -嗣之改良方法，該化合物為產物藥物5,8-二氫-2,4-二甲基-8-[(2’-(1卜四唑-5 -基）[1,1’-聯苯]-4-基]甲基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(6H)_酮之先質。該產物藥物為血管緊張素E拮抗劑，經濟部中央標準局員工消費合作社印製特別有效用作抗高血壓劑國家庭產品公司）中。下列縮寫被使用於此：縮寫 a c a c d b a D IB AL DMB DPPB d p p e DPPP 0 Ac 0 i Pr t r i t y 1 其揭示於（JSP 5, 149,699(美全名丙酮基丙酮二苯亞甲基丙嗣氫化二異丁基鋁二甲氧基乙烷雙Π , 4-二苯膦基）丁烷二苯基膦基乙烷 1,3-(二苯膦基）丙烷乙醯氧基異丙氧基三苯甲基發明背暑 E. Negishi, A.O. King N. Okukado, J. Org. Chem. 42, 1821(1977)揭示在催化量之Ni或Pd觸媒存在下芳基-及苄基鋅衍生物與芳基溴化物或碘化物之交偶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公簸） 480257 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（> ) 合（cross-coupling),對含同系偶合（homocoupled)二芳基量少於5¾之不對稱二芳基及二芳基甲烷提供一個一般性且高化學及區域選擇性之合成途徑。J.W, Tilley, J , W . Clader, S . Zawoiski, Μ . W i r k u s , R . A . LeMahieu ,M . O’Donnell, H· Crowley & A.F· Welton; J· Med. Chem. 32, 1814(1989)在第 1816頁略圖 II 中及第 1818頁實驗部分第2襴中第2實例顯示尼基許（Negishi)交偶合之例，其中製得2_溴-3 ’，4’-二甲氧基-1,1’-聯苯基-4-羧酸甲基酯。此實例中，3 ,4 -二甲氧基苯基鋅反應物藉由使丁基鋰與3,4-二甲氧基溴苯反應，接著Μ氯化鋅進行或其鹽作用（trans metallation)而製得。交偶合觸媒為雙（三苯膦基）鈀二氯化物。A.S. Bell, D.A. Roberts & K.S· Ruddock於 Synthesis 843(1987)中報導6 -吡啶基-2 (1 Η )-瞪啉嗣，藉由Μ鹵基隨啉酮使吡啶基鋅氯化物進行Μ鈀催化之交偶合之直接合成法。吡啶鋅氛化物試劑藉由Κ氯化鋅使吡啶基鋰或吡啶基鎂鹵化物進行轉金靨化作用而取得。上述參考文獻揭述芳基鋅衍生物之製備及其以芳基鹵化物之經鈀催化之交偶合Μ取得聯苯基化合物。然而，此等參考文獻型一揭述使用芳基四唑於交偶合反應或聯苯基四唑之製備中。 USP 5,039,814(Merck & Co.)揭述下结構之鄰-鋰化 (ortholithiated)芳基四唑： -4 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480257 A7 B7 五、發明説明（3 )

=H , t-第三丁基，苯氧基 =H或三苯甲基

如此之鄰-鋰化四唑Μ親電子劑或以金屬鹵化物M(L)n處理取得經轉金靥化之化合物（M = Z n , M g , C u , B , A 1或C d ) 。後者而後在觸媒（鈀或鎳）存在下以芳基鹵化物處理取得下结構之聯苯基化合物 j ‘ Ri=H,t-第三丁基，苯氧基 R 2 =H或三苯甲基 R 3 =烷基，CH 2 0H V^l

R2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製相反地，在此所揭示之方法利用Μ如1-(第三丁基）_3 -(2-溴苯基）四唑進行格林藍反應（Grignard reaction) 以製得溴化第三丁基苯基-四唑-2-鎂格林藍試劑而非如此之鄰-鋰化反應物A ,其之後Μ氯化鋅轉金龎化，所揭示之方法因此迴避焦磷酸、丁基鋰之使用。該USP 5 ,149,699(美國家庭產品公司）之實例3之步驟3 , 4及5揭示標題中間體藉由下列反應順序之製備 (亦已知為2,4-二甲基-5,6,8-三氫-8-([2^(1-第三丁基-1H -四唑-5-基）[1,1 -聯苯]-4-基]甲基]-7H -吡啶並一 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480257 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（丰 [2 , 3-d ]嘧啶-7-酮}:

N-N .tBu _t6u ,tBu N-N N-N N^N 6

Br 4 如上略圖所示，2 -第三丁基-5-溴苯基-2H -四唑（1)(在此稱為第三丁基溴四唑），與鎂反應以製得對應之格林藍試劑，其之後又反應製得硼酸（2)。此等步驟之總產率為48¾ 。硼酸（2)與8-[(4 -溴苯基）-甲基]5,8 -二氫-2, 4-二甲基-毗啶並[2,3-d]嘧啶-7(6H)_嗣（在此稱為溴苄基内醯胺）（3)之經鈀催化之交偶合取得66¾產率之標題中間體。在此所揭示之方法驚異地提供較佳之產率及迴避了硼酸（2)之單離。歐洲專利EP0550313Al(Synthelabo)之實例5揭述聯苯基產物（5 )藉由下列順序之製備： 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 480257 A7 B7 五、發明説明（f

R R :H 或 OMe L=第三丁基，三苯甲基

芳基溴化物（4)轉化為有機鉾，其用於交偶合反應中K 取得產率60-80¾之聯苯基產物（5)。在此揭示之方法中，洛林藍試劑自芳基四唑製得，此為有利的，因不含四唑環之芳基鹵化物可完全被官能化。下示之EP 049715 0 A 1 (美國氰胺公司）之略圖IX顯示 Μ 4 - [4 -（R40 -苯基）甲基]- I® 唑啉酮（109)進行 5 -（2 - Μ-苯基）-1-(三苯甲基）-1Η -四唑（108)進行經鈀或鎳催化 1 自選 Μ 中其合 mm 0 之级低之子原碳個 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 R 及物合錯

自中選90 40例實於明說定特 -Ζ之或應 Li反，本 ο 基彐苯 F 或C 基02 综0S 或為 Μ Ρ,中 Β其

及 Γ 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製基 J 〇甲基]-苯甲酮溴為-Ε基 401Η丁唑四為物應反唑Ϊ基四Ξ氧即ί甲亦三 }啉 Y基唑 -1苯if >溴卜基 I Η ¢43 +¾.__- (-i I - 漠 3 4 /V I I 為} …物基應乙反甲酮卜啉-唑 B-I 及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480257 A7 B7 五、發明説明“ 略鼦 TX (EP 0 497 150 A1

K2C〇3DMF

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480257 A7 B7 五、發明説明（7 ) 琎明夕詳細說明根據本發明提供製備式I化合物或其鹽之方法：

其中X為保護基及R 1，R 2 , R 3與R 4分別為氫，c i - 6 烷基或Ci- 6全氟烷基，Rs為氫或富η為1時，R5 與1?3 —起包含一雙鐽；m為1 , 2或3 ; nSO或1 ，及P為0 , 1或2 ; 其係藉由在鈀或鎳觸媒存在下使式ϋ化合物或其鹽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中^至！^ , m , η與p分別如上之定義及R6為氯，溴或碘；或三氟甲烷磺醯氧基；與式Μ化合物或其鹽反應：一 9- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） 480257 A7 __B7五、發明説明（Υ ) /X N〜N// \ (ΙΠ) R? 其中X為保護基及R7為鋅或錫基團（如ZnCl, ZnBr或 Sn(C1 - 6 烷基）3)。 ”保護基” 一詞在此表示在反應（如格林藍形成，轉金屬化作用及/或偶合反應）進行時仍保持在位置上，但之後可輕易地藉由如酸或鹼水解去除之基。保護基之一般例包括第三丁基，Ci - 4烷氧基，甲基硫甲基，苯基 Ci- 4烷氧甲基，對-甲氧苄基，2,4,6 -三甲基苄基， 2-（三甲矽烷基）乙基，四氫哌喃基及吡喃基（Piperanyl) 。保護基保護基更多例可見於Greene & Wutz所著出販品 ’’Protecting Groups in Organic Synthesis n (Second Edithin, John Wiley & Sons, Inc., 1991 經濟部中央標準局員工消費合作社印製為自 X 選佳個較多或 7

基丙基乙基甲版：：如出〇由考況參情供視 Μ 其此，於基併苄其或 ,基· —苯或基基烷、烷基丙異甲如 /IV 基，氧基烷胺 6 基 -硝 1 C ， ),' 基基氧己丁及，基基戊氧，丙基，丁基異氧 , 乙基，丁基，氧硫為 , X 基佳胺較烷。丨代 6 取 -基 C 代 ί取二之 —基代取基 6苯 _ 或 1 基 (C烷基胺烷烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印— 480257 A7 B7 五、發明説明（9 ) 基，其視情況由一或多個選自Ci- 6烷氧基（如甲氧基 ,乙氧基，丙氧基，丁氧基），硝基，胺基，（Ci - 6) 烷胺基，二（Ci- 6)烷胺基或硫（Ci- 6)烷基之取代基取代。較佳X為支鏈烷基如第三丁基。較佳於方法中m為1 , η為0 , p為1 , (^與！^各為甲基及R 3與R 4各為氫。較佳R 6為溴。 k 較佳R 8為M g B r。較佳R 9為溴。較佳鈀或鎳觸媒由鈀或鎳鹽，遷原劑及配位基產生或由鈀或鎳鹽與具有雙重遷原劑/配位基功能之物種產生或由鈀或鎳錯合物與配位基產生。較佳觸媒由 Pd(0Ac)2 或 PdCl2 (PPh3 )2 NiCl2 (dppe) ,NiCl2 (PPh3 )2 , fH(acac)2 或 Pd2 (dba)3 與一或多個選自由PPh3 , P (鄰-甲苯基）3 , P (第三丁基）3 , P(2-呋喃基，P(0 ί Pr) a , CuI, CuBr, AsPh 3 , H4及氫化二異丁基鋁（DIBAL), 1,3-(二苯膦基）丙烷（D P P P )或雙（1 , 4 -二苯膦基）丁烷（D P P B )組成之族群之遷原劑/配位基產生。適當地該觸媒於進行式I與Ι化合物反應之反應容器中原地產生。較佳式e與m化合物之反應係在實質上與水不互溶之溶劑種類存在下進行，適當者為烴溶劑及較佳為芳族烴溶劑如甲苯或二甲苯。 -11一本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

480257 A7 B7 *五、發明説明（…）較佳式ϋ與m化合物之反應係在溶劑混合物存在下進行，其包括實質上與水不互溶之溶劑與呈醚形式之溶劑。較佳實質上與水不互溶之溶劑相對於呈醚形式之溶劑之比例自5 : 1至1 : 5。較佳圼醚形式之溶劑為四氫呋喃（T H F )。較佳式Μ化合物藉由使用選自氯化鋅，溴化鋅，氯化三 (C 1 - 6烷基）錫或溴化三（C i - 6烷基）錫之轉金屬化劑使式IV化合物或其鹽進行轉金饜化作用而製得：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印其中X為保護基及R8為MgBr或Mgl; 較佳使用氯化鋅作為轉金鼷化劑。較佳式IV化合物與轉金鼷化劑之反應係在實質上與水不互溶之溶劑如烴溶劑，較佳芳族烴溶劑如甲苯或二甲苯存在下進行，一般實質上與水不互溶之溶劑具低極性且可為實質上非極性。較佳式IV化合物與轉金靨化劑之反應係在溶劑混合物存在下進行，其包括實質上與水不互溶之溶劑與呈醚形式之溶劑如四氫呋喃（T H F )。較佳實質上與水不互溶之溶劑相對於呈醚形式之溶劑之體積比例為自5:1至1:5，較佳自5 : 1至1 : 1。較佳式IV化合物與原地產生之鈀或鎳觸媒間之反應係實 -12- 、1Τ

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480257 A7 B7五、發明説明（"）質上在相同之反應器中進行。較佳式I， m及IV化合物與原地產生之鈀或鎳觸媒間之反應係實質上在相同之反應器中進行。較佳式IV化合物係藉由使式V化合物或其鹽與鎂反應而製得：

經濟部中央榇準局員工消費合作社印I 其中X為保護基及R9為B「或I 。較佳式V化合物與鎂之反應係在呈醚形式之溶劑如TH F , 二甲氧基乙烷（DME),二乙醚或1,4-二氧六環存在下進行，其中THF較佳。適當也至少一部分在式V化合物與鎂反應時存在之醚溶劑在式IV化合物與轉金鼷化劑反應時被保留及適當地至少一部分在式V化合物與鎂反應時存在之醚溶劑在式I 與I化合物反應時被保留。適當地本方法包含進一步將式I化合物去除保護之步驟 Μ提供式VI化合物或其鹽：一 13 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480257 A7 B7 五、發明説明（A ) R5-

其中R i , R 2 , R 3與R 4分別為氫，C i - 6烷基全氟烷基，1?5為氫或當ri為1時，1?5與1?3 —起包含一雙鐽； in為1，2或3;n為0或1,及p為0,1或2 。較佳形式中，本發明提供製備8-[2’（2(1卜第三丁基-2H -四唑-5-基）-聯苯基-4-基-甲基]-2,4-二甲基-5, 8-二氫-6H -%啶並[2,3-d]嘧啶-7 -酮（或其中第三丁基Μ撐基或對-甲氧苄基取代之化合物）或其鹽，該方法之特徵為 U)使2 -第三丁基_5 - (2 -溴或碘苯基）-2Η -四唑與鎂反應產生溴或碘[2-(2-(第三丁基）-2Η -四唑-5-基]苯基] 鎂格林藍試劑。 (B ) Μ氯化鋅，溴化鋅或氯化三丁基錫將該格林藍試麵轉金屬化；及 (C)在鈀或鎳觸媒存在下使經轉金屬化之產物與8-[( 4-溴-，碘-或三氟甲综碼醯氧笨基）-甲基]-5,8 -二氫-2, 4_二甲基-吡啶並[2,3-€1]嘧啶_7(6[1)-酮反應產生產物； (其中方法中节基或對-甲氧苄基可取代第三丁基）。較佳使用2 -第三丁基-5 - ( 2 _溴苯基）-2 Η -四唑於步驟A 中。一 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480257 A7 B7 五、發明説明（〇 ) 較佳氯化鋅為步驟C中之轉金龎化劑。較佳8-[(4-溴苯基）-甲基]-5,8 -二氫-2,4-二甲基-吡啶並[2,3-0]嘧啶-7(6[〇-嗣於步驟{：中與氯或溴[2-[2-( 第三丁基）-2H -四唑-5 -基]苯基]鋅反應，較佳格林藍試劑藉由使2 -第三丁基-5-(2 -溴苯基）-2H -四唑與鎂反應製得。較佳使用鈀觸媒於步驟C中。較佳鈀觸媒自 PdCl2 , Pd(0Ac)2 ， Pd2 (Pb3 )3·,或 PdCl3 (PPh3 )2與選自由PPh3 , P(鄰-甲苯基）3 , P(2-呋喃基）3，P(第三丁基）3，P(0iPr)3 , CuBr, A s P h a , DPPP, DPPB及DIBAL組成之族群之添加劑產芏。較佳鈀觸媒於含有氯或溴[2-[2-(第三丁基）-2H -四唑-5 -基]苯基]鋅之反應器中產生。較佳步驟B與C之反應Μ及鈀或鎳觸媒之產生均在相同反應器中進行。又，在較佳之具體例中，本發明提供製備8-[2’（2(1)-第三丁基-2Η-四唑-5-基）-聯苯基-4-基-甲基]-2,4-二甲基- 5,8-二氫-6Η -咐啶並[2,3 - d]嘧啶-7(或其中第三丁基Μ苄基或對-甲氧苄基取代之化合物）或其鹽，該方法之特徵為： (B ) Μ氯化鋅使溴[2 - ( 2 -(第三丁基）-2 Η -四唑-5 -基] 苯基]鎂格林藍試劑轉金鼷化；及 (C ) @銷觸媒存在下使經轉金鼷化之產物與8 - [( 4 -溴苯基）_甲基]-5, 8-二氳-2,4 -二甲基-吡啶並[2,3 - d]嘧 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

480257 A7 B7 五、發明説明（4 ) 啶-7 (6H) -酮反應； (其中方去中苄基或對-甲氧苄基可取代第三丁基）。較佳方法包含將產物去保護之進一步步驟Μ提供8 - [ 2 ’ (1Η-四唑-5-基）-聯苯-4-基-甲基]-2,4 -二甲基-5,8-二氫-6Η -吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮或其鹽。又，本發明提供式νπ化合物或其鹽：

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Rn 其中RiogCi - 6烷基及Ru為鋅基團如ZnCl或ZnBr。較佳Rio為支鏈烷基如第三丁基。本發明製備中間體δ-[’2 (2(1)-第三丁基-2H-四唑-5-基） -聯苯-4-基-甲基]-2,4 -二甲基- 5,8 -二氫啶並[2 ,3-d]嘧啶-7 -酮之較佳方法示於下略圖中。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -16- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 480257 A7 B7 五、發明説明（ ▲tBu

Mg〕 ότΒΓ 6 /tBu ζπα2N^N _li

MgBr la ,lBu Ν-ϊί

1)保護基 2 )结晶 tBu

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r.·.裝· 第三丁基溴四唑Π)與鎂反應製得對應之格林藍試劑 (la)，其以氯化鋅處理取得有機鋅（2)。後者未經單離而在催化量之鈀或鎳觸媒存在下以溴苄基内醯胺（3 )處理製得所要中間體（4 )。藉由已知手段（例如藉由酸催化之水解如使用2 N H C 1 )去保護及視情況進一步结晶產生所要藥物產物（5)。去保護之適當手段揭述於 Ellingboe等人之USP 5，149,699 (如參見實例3 ,步驟6 ;其併於此供作參考）及J.W. Ellingboe等人，J.

Med. Chem. 1974, 37, 542-550 中，例如，經保護之化合物可於甲苯中與約10莫耳過量之甲烷磺酸混合在迴流下加熱約1 8小時，而後將混合物濃縮及將1 N Κ 0 Η加入K 取得ρ Η 8之溶液，所得混合物可以乙酸乙酯萃取Μ去除未反應之起始物質，及水相可Μ 1 N H C 1酸化成ρ Η 5 。產 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）訂 / 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480257 A7 B7 五、發明説明u ) 物可再經萃取於乙酸乙酯中並在Mg S 0 4上乾燥及濃縮，視需要研磨ί如以丙_ /乙醚）Κ取得呈固體之經去保護之產物。特別較佳為製備8-[2’（2(1)-第三丁基-2Η -四唑-5 -基） -聯苯-4-基-甲基]- 2,4-二甲基-5,8 -二氫-δΗ-吼啶並[2 ,3-d]嘧啶-7-酮或其鹽之方法，該方法之特徵為： (A)使2 -第三丁基- 5- (2-溴苯基）-2H -四唑與鎂反應 Μ產生溴[2-(2-(第三丁基）-2H -四唑-5-基]苯基]鎂格林藍試劑， (B )以氯化鋅使格林藍試劑轉金屬化Μ製得氯[2 - [ 2 -(第三丁基）-2Η -四唑-5-基]苯基]鋅，及 (C)於鈀觸媒存在下使該氯[2-[2-(第三丁基）-2Η-四唑-5-基]苯基]鋅與8-[(4-溴苯基）-甲基]-5,8-二氫-2, 4-二甲基-吡啶並[2,3-d]嘧啶- 7(6Η) -酮反應產生產物 8-[2 12 (1)-第三丁基- 2Η-四唑-5-基）-聯苯-4-基-甲基] - 2,4 -二甲基-5,8-二氫-6Η-ΒΗ;啶並[2,3 - d]嘧啶-7-酮或其鹽。上述反應中，第三丁基溴四唑（1)(或式Μ之其他化合物）較佳Μ 1 - 2比1 ，較佳1 . 1 - 1 . 4比1及最佳1 . 2 - 1.3比1之莫耳過量之溴苄基內醯胺（3)(或式I之其他化合物）製備及使用轉金屬化劑較佳以相對於第三丁基溴四唑（1) ( m之其他化合物）量之1 - 3 : 1莫耳比，較佳以1 . 5 - 3 : 1莫耳比，最佳Μ 2 - 2 . 5 : 1莫耳比使用。鈀或鎳觸媒較佳以相對於溴苄基内醯胺（或式2之其他化合物） _ 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480257 A7 B7 五、發明説明（‘7 ) 之0.005-0.05:1莫耳比，更佳M0.01-0.03:1及最佳Μ 0.015-0.030:1莫耳比使用。步驟Α (或更一般性於式V化合物之反應中）所用之溶劑為醚，如四氫呋喃（THF),二甲氧基乙烷（DME),二乙醚或二氧六環，其可用於步驟B及C (或更一般性於式I， BI與IV化合物之反應中）。步驟A (或更一般性於式V化合物之反應中）中較佳之溶劑為T H F 。較佳將額外之溶劑（除了主溶劑外）加入步驟BC或更一般性於式IV 化合物之反應中）。額外之溶劑較佳以相對於主溶劑之 0.1-5:1,較佳Κ0.3-4:1,更佳1-2:1之體積比存在。較佳，額外之溶劑與主溶劑互溶但與水不互溶。額外之溶劑較佳為烴及更佳為芳族烴溶劑。經取代之苯或苄基溶劑如甲苯或二甲苯特別較佳。較佳於轉金屬化步驟B (或更一般性於式IV化合物反應中）中，將溫度保持低溫，Μ防止溶劑與轉金屬化劑間反應，但足夠高溫Μ確保試劑留存於溶汶中。適當的溫度範圍為30-50 °C,較佳30-4010。交偶合步驟C之較佳溫度為5 0 - 7 0 1C及更佳約6 0 - 6 5 υ。步驟Β及C (或式Ε, m及IV化合物之更一般性反應）較佳於一反應容器中進行而未將步驟B之轉金屬化產物 (或更一般性式Μ化合物）單離。較佳，觸媒之生成亦在步驟Β及C (或更一般性於式Ε , ΕΙ及IV化合物之反應中）所用之相同反應器中進行。較佳於鈀或鎳觸媒中，鈀或_係為零氧化態。鈀或鎳一 1 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480257 A7 B7 五、發明説明（) 觸媒可K預形成添加或可於原地產生。步驟C之適當預形成把.及鎳觸媒包括P d 2 d d a 3 , N i ( P P h 3 ) 4 ,及 Pd(PPh3 )4 。另，觸媒可藉由將 Pd(0Ac)2 , PdCl2 ，

PdC1 (PPh 3 )2，N i C1 2 (dppe) , N i C1 2 (PPh 3 ) 2 , N i ( a c a c ) 2或P d 2 d b a 3與作為添加劑之一或多個配位基/還原劑如PPh3 , P (鄰-甲苯基）3 , P (第三丁基）3 , P(2-呋喃基）3 ， P(0iPr)3 , Cul, CuBr, AsPh3 ， D I B A L，d p p p或d p p b混合。特別較佳之原地產生之觸媒藉由添加Pd(0Ac)3與PPhs而產生。（acac =丙嗣基丙酮 ;dba =二苯亞甲基丙DIBAL =氫化二異丁基鋁；dppp = 1,3-(二苯膦基）丙光；及dpPb =雙（1,4 -二苯膦基）丁烷 ° ) 下列實例進一步說明本發明之實施。實例1 8 -「2，（2(1)-第二丁基-2H -四啤-5-基）-聯笼- 4-基-甲基1 一 2.4 -二甲某一 5 .8 — 二氣一 6H— ！啶妝「2.3 — 41嘧啶一7 — _之製備 (i)有機鋅製備二氯[2-[2-(第三丁基）-2H -四唑-5 -基]苯基]鋅將6 4 0克第三丁基溴四唑（1 )混合1 0 8 0克四氫呋喃中。40 °C下將10¾之此第三丁基溴四唑溶液加入75,6克鎂 (1 . 3 7當量）於1 0 8 0克四氫呋喃之被攪拌之懸浮液中。將 10.9克1,2 -二溴乙烷加入並在40 °C下攪拌反應混合物1 小時。在5分鐘内Μ穩定速率將剩餘之第三丁基溴四唑一 20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

480257 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（^ ) 溶液加人鎂懸浮液中，同時於每一小時加入1 0份之1 0 . 9 克1 , 2_二溴乙烷。之後在40 °C下攪拌反應混合物20小時。將4 2 4克氯化鋅（1 . 3 7當量）於2 0 2 0克四氬呋喃中加入所得格林藍試劑中，同時維持溫度在2 5 - 3 5 1C。在2 0 1C 下攪拌所得懸浮液1小時。 (ii) 觸媒製備一 30它下將54,1克之25¾ DIBAL甲苯溶汶加至30.6克氯化雙（三苯膦基）鈀)於620克四氫呋喃之懸浮液中。301C下攪拌所得無色溶液1小時。 (iii) 交偶合8-[2’[(2(1)-第三丁基-2H-四唑-5-基） -聯苯-4-基-甲基]- 2,4_二甲基-5,8-二氫-6H-B比啶並 [2 , 3 - d]嘧啶-7-酮將603.4克溴苄基内醯胺（3) (0.77當量之（1))加入有機鋅懸浮液中，接著加入觸媒溶液。64 °C下將所得懸浮液反應混合物加熱2 0小時。之後，將反應混合物冷卻至 01及將2.1升HC1及1214克甲苯加入，同時維持溫度在〇-1〇υ。攪拌所得混合物30分鐘並分離各層。有機層以350毫升IN HC1清洗。分離各層並將765克濃縮之氫氧化銨加入，同時維持溫度在0 -1 0它，分離所得各層及將1 8 2 1克甲苯加入有機層及之後將2 , 1升2 N H C 1加入。 5 t下攪拌所得混合物3 0分鐘。分離所得各層及有機層 Μ3Χ0.7升2Ν HC1清洗。合併所有2Ν HC1層及與303 克甲苯一起攪拌，分離各層及將2428克甲苯加入水性層中，接著將2 . 8升濃氫氧化銨加至有機相中，同時維持溫度在0-10 Τ〕，分離各層及Κ607克甲苯清洗水性層。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經请部中央標準局員工消費合作社印製 480257 A7 B7 五、發明説明（x> ) 合併兩有機層並Μ 2X350毫升水清洗，在硫酸鈉上乾燥有機層並濃縮成由。取得6 3 7克粗產物，產率7 8 。實例2 8-「2，（2(Γ)-第三丁基-2H-四啤-5-基卜聯宏- 4-基-甲基1 -2.4 — 二甲基一5.8-二氣一6[] — (^_祐「2.3 — (^1喃_一7 — _之靱備 Π)有機鋅製備二氯[2-[2-(第三丁基）-2Η-四唑-5 -基]苯基]鋅將40克第三丁基溴四唑（1)溶於35.6克四氫呋喃中， 50¾下將10¾之此溶液加入4, .8克鎂於35.6克四氫呋喃之被授拌之懸浮液中，將2.4克1,2 -二溴乙烷加入此溶液中，其之後在50 1C下攪拌30分鐘。之後在501C下，於4小時内Μ —穩定速率將剩餘之丁基溴四唑溶液加入鎂懸浮液中並在5 0 1C下再攪拌5小時。將所得格林藍試劑之一半轉移至含有10.2克氯化鋅於43克四氫呋喃之溶液之燒瓶中並在351C下攪拌整個溶液1.5小時。 (i i )觸媒製備 251下將2.5毫升25%018&匕甲苯溶液加入0.476克三苯膦及1.27克氯化雙（三苯膦）鈀（I )於21克四氫呋喃之懸浮液中，在2 5 1C氯化下攪拌1 . 5小時。 ΠΠ 交偶合=8-[2 ’（2(1)-第三丁基-2 Η-四唑-5-基） -聯苯-4-基-甲基]-2,4-二甲基- 5,8 -二氫-6Η -吡啶並 [2,3-d]嘧啶-7-_ 將2 0 . 9克溴苄基内醯胺（3 )加入有機鋅懸浮液中，之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480257 A7 B7 五、發明説明（W ) 後將觸媒加入。將所得混合物加熱至7 0 υ達2 . 5小時及之後冷卻至0-5 °C。將60毫升13 %水性醋酸，及28克甲苯加入，攪拌所得混合物及分離各層，將3 4 . 7克甲苯及 1 0毫升1 3 ϋ!水性醋酸加至有機層中並攪拌混合物，分離各層及有機層Κ10毫升13%水性醋酸清洗。再次分離各層並將3 6毫升濃氫氧化銨加入，攪拌各層並再次分離。將17克甲苯及60毫升2Ν HC1加入有機層中，101C下攪拌所得混合物30分鐘，之後分離各層而有機層Μ2Χ20毫升2 N H C 1清洗。合併2 N H C 1層並以9克甲苯清洗。分離各層及將69.4克甲苯加入水性層，再將30毫升ΝΗ4 OHM 入，同時保持溫度在0-101C。將各層分離及水性層K17 克甲苯清洗，合併二有機層及K 2 X 10毫升水清洗並在硫酸鈉上乾燥及濃縮。將1 0克異丙醇加入及將所得混合物加熱至5 0 1C ,將1 7 . 8克庚烷加入及將所得混合物冷卻至2 5 ,之後於2 5 °C下攪拌1 6小時，再於0 下攪拌2 小時。過滤所得混合物及结晶Μ 2 X 1 5毫升之2 / 1庚烷/ 異丙醇混合物清洗取得1 9 . 7克[基於（3 )]，產率7 0 %之结晶產物。實例3 8_「2’（2(1) -第▲丁基-2Η-四啤-5-基）-聯苯- 4-基-甲基1 一 2.4— 二甲基一5.8 — 二氣一6[] — 1?»;啦妝「2.3- dl 喃唯一7 -酮之靱備 U)格林藍試劑製備二溴[2-[2_(第三丁基）-2H -四唑 -5 -基]苯基]錄本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

480257 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7五、發明説明（》) 將6 0 0克第三丁基溴四唑（1 )溶於6 4 0克四氫呋喃中 ,5 0 t!下將1 0 %之此第三丁基溴四唑加入7 2 . 6克鎂於 320克四氫呋喃攪拌之懸浮液中，將3.27克1,2-二溴乙烷加入此溶液中，其之後在501C下攪拌30分鐘。於6小時内Μ穩定速度，將剩餘之第三丁基溴四唑溶液加至此鎂懸浮液中，接著在50¾下攪拌2小時。再將3.27克1, 2-二溴乙烷加至此溶液中，接著在50 °C下再攪拌5小 ,冷卻至2 5 °C。 (ii) 觸媒製備一將38.61克三苯膦溶於291克四氫呋喃中，將11. 01克醋酸鈀加入此溶液中及在60 °C下將所得懸浮液加熱3小時，，再冷卻至2 5它。 (iii) 有機鋅製備（原地）及交偶合-8-[2’（2(1卜第三丁基- 2H -四唑-5-基）-聯苯-4-基-甲基]-2,4 -二甲基-5, 8- 二氫-6H - Hit 啶並[2,3 - d]嘧啶-7- 酮將565.2克氯化鋅（2)與567.3克溴苄基内醯胺（3)溶於1 6 4 0克四氫呋喃中。將觸媒加入並將所得混合物加熱至6 0 1C ,之後在8小時內將格林藍試劑加入混合物中，同時保持溫度在6 0 υ。添加完成時，反應混合物於6 0 °C 下再維持4小時，之後冷卻至2 5 10。將經冷卻之反應混合物倒入1800克10%水性醋酸與520克甲苯中，分離各層及將1040克甲苯與300克水加入有機層中，分離各曆及有機層連结M 300克水，675克氬氧化銨與300克水清洗。之後將520克甲苯與1800毫升2N水性鹽酸加至有機層中，其之後在10t!下攪拌1小時，分離各層及有機 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣·

、1T

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480257 A7 B7 五、發明説明（Η ) 層K 2 X 6 0 0毫升2 N水性鹽酸萃取。合併2 N水性鹽酸萃取物及以2 6 0克甲苯清洗，將2 0 8 1克甲苯加入酸性水性混合物中，之後再將6 48克氫氧化銨加入。分離各層及有機層以2 X 3 0 0克水清洗，所得有機層濃縮成油，將3 1 2 克異丙醇加入其內並將所得混合物加熱至5〇υ。將543 克庚烷加入此混合物中，接著冷卻至ου,而後過濾。取得5 8 1克[基於（3 )],產率7 6 3；之结晶產物。實例4 8 -「2’（2Π)-第三丁基-2Η-四啤-5-基）-聯笼-4-某-甲基1 一2.4-二甲基一5.8 — 二氣一 6Η-ΒΗ;瞭祐「2. 3 — dl 喃啶一7— 顧將6 0 0克第三丁基溴四唑（1 )溶於640克四氫呋喃中。501下將10%之此第三丁基溴四唑溶液加入72.6克鎂於320克四氫呋喃之被攬拌之懸浮液中。將3.27克1，2-二溴乙烷加入所得混合物中並在50 υ下攪拌混合物30分鐘。於6小時內Μ —穩定速率將剩餘之第三丁基溴四唑溶液加入鎂懸浮液中。在5 0它下再攪拌所得混合物2小時，將3.27克1,2 -二溴乙烷加入並在501C下繼績再攪拌 5小時，將所得格林藍試劑混合物冷卻至2 5 C。之後將 5 2 7 . 2克氯化鋅溶於8 4 4克甲苯與8 4 4克四氫呋喃之混合物中，將格林藍試劑加至氯化鋅溶液中及在2 5 °C下攪拌所得懸浮液1 5分鐘Μ取得有機鋅混合物。連續將527.2克溴苄基内_胺（3) , 10. 13克醋酸鈀與 2 3 . 7克三苯膦加入有機鋅混合物中，使所得反應混合物維持在6 0 °C達1 2小時，之後將混合物冷卻至2 5 °C ,將本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公趁） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480257 A7 B7 五、發明説明（4 ) 7 3 3克水加入及分離各層。水性層K 2 0 0克甲苯清洗及將所得有機層與第一有機層合併。所得混合物K 3 X 7 3 3 克水，2 3 2克氬氧化銨與5 3 3克水清洗。將有機層濃縮成油，將1 43 3克異丙醇加入及將所得混合物加熱至50 °C ，將混合物冷卻至-1〇υ及過濾。取得491克[基於（3)] ，產率69¾之结晶產物。實例5-8 8 -「2,（2⑴-第三丁某- 2H -四啤-5-某卜聯笼-4-某-甲基1 一？—4 一二甲基一5.8-二氩一fiH — HH;瞭妝「2.3-(^1喊瞭一7 — _之郸備 (i)格林藍試劑製備-2 5υ下將第三丁基溴四唑（3.4 克，〇.〇1莫耳）與1,2-二溴乙烷（0.4克，0.002莫耳）之溶液加入鎂（5.5克，0.23莫耳）與THF (26毫升）之被攪拌之混合物中，使其溫度升至約5 5 ,在攪拌下使混合物保持在55°C達30分鐘，之後將THF (40毫升）加入，在 4 . 5小時内逐滴將第二部分之第三丁基溴四唑（3 0 . 4克，〇 . 〇 1莫耳）加入。添加完後，使混合物維持在5 5 °C達1 7 小時。 (Π)轉金鼷化作用-將格林藍溶液轉移至滴汶漏斗中並在25 °C下於約15分鐘内加至ZnCl2 (30克，0.22莫耳）與甲苯（1 1 7毫升）之被攪拌之混合物中，另一方面將反應混合物冷卻以保持溫度低於4 5 1C。添加结束後，，攪伴混合物3 0分鐘。 (i i ί )觸媒製備（原地）及交偶合（原地）-連讀將溴苄本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 480257 A7 B7 五、發明説明（>〇基内醯胺（30克，0.0 8 6莫耳）與Pd(0Ac)2 (〇·29克，〇 . 〇〇 1 3莫耳）加入有機鋅混合物中。將反應混合物加溫至601C並將Pha Ρ(0·34克，0.0013莫耳）加入。5分鐘後將膦（參見表1 )加入。使混合物保持在6 0 °C達2 1小時。將混合物冷卻至2 5 -3 0 °C並將水（40克）與醋酸（4. 1克）加入〇分離有機相並Μ 水 (40 克）清洗〇將水 (10 克）與 30¾ 氫氧化銨 (9 . 3克）加入有機相中 $ 相分離後，將水 (30 克）與醋酸 (約 1 · 66 克）加入有機相中直至 ρΗ5 〇分離有機相並藉由 Η P L C對外標準物作分析 (參見表1 )。根據實例 5 η ί述方法進行下列實例 t 其 Μ 扛1所載之添加劑 (亦即d Ρ Ρ Ρ 等）取代膦〇產率針對經改變之溴苄基内醯胺作計算〇表 1 實例編號膦毫莫耳時間 (小時）產率 5 d Ρ Ρ Ρ 1 1 . 3 21 70 .3¾ 6 d Ρ Ρ Ρ 2 1 . 3 21 80 .4% 7 (2 一呋喃基）彐 Ρ 2 · 6 21 66 .3% 8 (2 一甲苯基） 3 Ρ 2 · 6 21 78 .2¾ 1 dp p p = 1 ,3 - (二苯膦基 )丙烷 2 dp p P =雙（1 ,4 -二苯膦基 )丁烷實例 9 8-「2 f ( 2(1) 一 m — 丁基- 2Η -四啤- 5- 華 )- 聯苯 -4-基- 甲華1 -2 ! , 4 二甲某- 5 ,8 -二氣一 6Η- 吡啶「2 ,3 -d 1嘧晾-7 - m 之 m m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

480257 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7五、發明説明（4 ) (i )格林藍試劑製備一於2 5 10下將第三丁基溴四唑 (1) (3·4克，0.011莫耳）與1,2 -二溴乙烷（0.4克， 0.002莫耳）之溶液加入鎂（3.9克，0.16莫耳）及THF (2 6毫升）之被攪拌之混合物中，使溫度升至約5 5 υ ;在攪拌下使混合物維持在5 5 °C下達3 0分鐘，而後將T H F (4 0毫升）加入，在4 . 5小時內將第二部分之第三丁基溴四溴（1 )( 3 0 . 4克，0 . 1莫耳）逐滴加入。添加结束後，使混合物保持在5 5 °C下達1 7小時。 (Π)轉金靨化作用-將格林藍溶液轉移至滴液漏斗中及於對15分鐘內在25C下加至ZnCl2 (30克，0.22莫耳）與甲苯（117毫升）之被攪拌之混合物中，另一方面將反應混合物冷卻保持溫度低於4 5 °C。添加结束後，將反應混合物加溫至4 5 - 5 0 t：並攪拌1小時。 (i i i )觸媒製備（原地）及交偶合（原地）-連績將溴苄基内醯胺（3) (30克，0·086莫耳）與Pd(0Ac)2(0.29克，〇 . 〇〇 1 3莫耳）加入有機鋅混合物中。將反應混合物加溫至6 0 1C及將P h 3 Ρ (1 . 0 2克，0 . 0 3 9莫耳）加入。使混合物保持在6 0 1C達2 0小時。將混合物冷卻至2 5 - 3 0 ^0及將水（4 0克）與醋酸（4 · 2克）加人。分離有機相並Κ水（4 0克）清洗。將水（1 0克）與 3 0 氫氧化銨（9 . 3克）加入有機相中，分離及再將水 (3 0克）與醋酸U . 7克）加入直至p Η 5 。分離有機相及在真空及6 0 t!下蒸發取得殘留物，其在5 0 °C下溶於異丙醇 (8 5克）中，藉由緩媛將溶液冷卻至-1 0 °C而结晶並保持 -28 - ΙΛ1···— I 1^1.1 —^n τϋϋ- Β^ιϋϋ —^ϋ fl.m mai ·ϋϋ— —am· Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百c 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 480257 A7 B7五、發明説明（V )在此溫度下過夜。產物藉由過滹收集，K異丙醇清洗及在真空下乾燥以產生30克純產物（產率74.6%，基於化合物 3 >。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ml ϋ— ϋ^ϋ tajm mu mu 一"J—«m ml HI·— >mi ϋι& # 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

Claims

480257 年月曰 ;修正補充

A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍第85106776號「中間體8-[2’（2(1)_第三丁基-2H -四唑_5-基）-聯苯-4-基-甲基]-2, 4-二甲基-5,8-二氫- 6H_毗啶並 [2, 3-d]嘧啶-7-酮之製造」專利案（91年1月修正） A申請專利範圍 1. 一種製備式I化合物或其鹽之方法， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

基丁三第自0 基護保為 X 中其 1 C 基苯基甲硫基苄基甲三甲 6 基 ,4,喃基 2IM 甲，氫氧基四烷苄， 4 氧基 I 甲乙對 } , 基基烷甲矽氧基烷甲 4 三經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基喃毗及 η a r e 或基烷及與 3 基烷0 全氳時為 1 別為分 c 4 當 ?γ 或氫為與為 Π 3 或 2 鹽其或物合化 E 式使下在存一 1 媒含，觸包 0 鎳起為或一 pie 3 及在 , 由 1 0 R5或俗 , 0 其或

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 480257 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

R6 (Π) 其中R 1至R 5 ，溴或碘；與式ΠΙ化合物或其鹽反應： ,η及ρ各如上之定義及R6為氣

⑽ 請先閱讀背 ιέ ί 事項再訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中X為如上定義之保護基及R?為鈴或錫基圍·，式I I I化合物偽以相對於式1 1化合物1 - 2比1之莫耳過量來使用，且所用把或線觸媒對式II化合物之莫耳比率為0·005-0·05比1 ;該反應傺於50¾至TO°C之溫度下進行。 .如申請專利範圍第1項之方法，其中把或線觸媒由把 -2 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480257 六、申請專利範圍或鎳鹽 9 還原劑與配位基産生或由耙或鎳鹽與具有雙重還原劑 / 配位基功能之種類産生〇 3 ,如申 6月專利範圍第 2 項之方法 i 其中觸媒由 Pd (OAc ) 2 或 PdC 1 2 (PPh 3 )2 W i C 1 2 (d p P e ), N i C 1 2 (PPh3 ) 2 ) N i (a C S c ) 2 或 Pd2dba: 3 與— -或多個選自由PPh3 9 P (鄰 -甲苯基） 3 9 P (2- 呋喃基 )3 ， P (第三三丁基）3 $ P (0 i Pr 0 3 9 C u I 食 C u Br , AsPh 3 及氫化二異丁基鋁 (DIBAL)， 1 ,3 -雙- 二苯 m -丙烷（DPPP)或 1 , ί 雙-二苯瞵 -丁烷〔D P P B )組成之族群之還原劑/配位基産生，；其中 OAc爲乙醯氧基，dppe爲二苯基膦基乙烷， acac爲丙酮基丙酮 dba 爲二 -苯亞甲基丙酮以及 OiPr爲異丙氧基。 4 ·如申請專利範圍第 1 至 3 項中任一項之方法 ,其中觸媒係在進行式 Π 與 I 化合物之反應之反應容器内原地産生〇 5 ·如申請專利範圍第 1 至 3 項中任一項之方法 ,其中式 E 與 I 化合物之反應偽在實質上與水不互溶之芳族烴溶劑存在下進行〇 6 ·如申請專利範圍第 5 項之方法 $ 其中芳族烴溶劑為甲苯或二甲苯〇 7 .如申請專利範圍第 1 至 3 項中任一項之方法 ,其中式 E 與 I 化合物之反應偽在溶劑混合物存在下進行，該溶劑混合物包含實質上與水不互溶之芳族烴溶劑及呈醚形式之溶劑 5 該醚形式溶劑偽選白四氫呋喃 (THF), 二甲氧乙院 (DME) ，乙醚及二噂院 -3 ：0 1 ~ 480257 N N^n

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 8·如申請專利範圍第7項之方法，其中實質上與水不互溶之溶劑相對於呈_形式之溶劑之比例為自5 ·· 1至 1:5 〇 9 ·如申請專利範圍第7項之方法，其中呈醚形式之溶劑為四氫呋喃（THF)。 10·如申請專利範圍第1項之方法，其中式]j化合物藉由使用選自氯化鋅，溴化鋅，氛化三（Ci-6烷基）錫或漠化一* (Ci_6院基）錫之轉金屬化劑使式iv化合物或其鹽轉金屬化而製得： X N- // (IV) 其中X為如申請專利範圍第1項之保護基及R8為 MgBr或 Mgl ; 該轉金屬化劑係以相對式I I I化合物份量呈1 _ 3比1之莫耳比來使用，且該反應俗在301C至501C下進行。 11·如申請專利範圍第10項之方法，其中使用氯化鋅作轉金屬化劑。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 480257 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 12. 如申請專利範圍第i0項之方法，其中轉金屬化劑與式 IV化合物之反應係在實質上與水不互溶之芳族烴溶劑存在下E行。 13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中芳族烴較佳為甲苯或二甲苯。 14. 如申請專利範圍第12或13項之方法，其中式IV化合物與轉金屬化劑之反應偽在溶劑混合物中進行，該溶劑混合物包含實質上與水不互溶之芳族烴溶劑及呈醚形式之溶劑該醚形式溶劑係選自四氫呋喃（T H F ),二甲氧乙烷，乙醚及二_烷。 15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中實質上與水不互溶之溶劑相對於呈醚形式之溶劑之比例為自5 : 1至 1:5 ，或自 5:1 至 1:1。 16. 如申請專利範圍第14項之方法，其中呈醚形式之溶劑為四氫呋喃（T H F )。 17. 如申請專利範圍第10至13項中任一項之方法，其中式 IV化合物藉由式V化合物或其鹽與鎂反應於存在選自 T H F , D Μ Ε ,乙醚及二_烷之呈醚形式之溶劑製得： -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4^1格（210Χ297公釐）

480257 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

(V) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中X為如申請專利範圍第i項定義之保護基及為Br或I。 1 δ ·如申請專利範圍第丨7項之方法，其中式v化合物與綠之反應偽在呈醚形式之溶劑存在下進行，該呈醚形式之溶劑偽選自THF, DME,乙醚及二烷。 19·如申請專利範圍第18項之方法，其中至少一部分在式 V化合物與鎂反應時存在之醚溶劑在式w化合物與轉金屬化劑反應時被保留。 20·如申請專利範圍第19項之方法，其中至少一部分在式 V化合物與鎂反應時存在之醚溶劑在式與m化合物反應時被保留。 21.如申請專利範圍第2項之方法，其中式ιν與ν化合物之反應以及鈀或鎳觸媒之原地産生偽實質上在相同反應器内進行。 22·如申請專利範圍第21項之方法，其中式][,瓜，以與 V化合物之反應以及耙或鎳觸媒之原地産生傺實質上在相同反應器内進行。一 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ. 、1Τ. 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 480257 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 23·如申請專利範圍第1項之方法，其包含將式I化合物去保護之進一步步驟以取得式VI化合物或其鹽：

----------gl — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Ri ,R2 ,R3與分別為氫，Cu烷基或Ci—6 訂全氟烷基，R5為氫或當η為1時，R5與1?3 —起包含一雙鍵；m為1 , 2或3 ; η為0或1 ·,及p為0 , 1或2 ;其中式I化合物之保護基定義如申請專利範圍第1項；且去保護作用可藉酸催化水解來達成。 24. 如申請專利範圍第1項之方法，其中m為1 , η為0 ,__ ,Ρ為1 , R i與R 2分別為甲基及R 3與R 4分別為氫。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25. 如申請專利範圍第1項之方法，其中X為烷基或苯基或苄基，其視情況由一或多個選自（^_6烷基， Ci— 6烷氧基，硝基，胺基，（Cn )烷胺基，二（ Ci-6 )烷胺基，硫（Cn )烷基或苯基之取代基取代。 26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中X 烷基，其視情況由一或多個選自烷氧基，硝基，胺基， -7- 本紙張適用中國國家標準（cns ) A4規格（210X297公釐） 480257 六、申請專利範圍 (Cl- 6 )ί 完胺基，二 (Cl .-6 1 ) 院胺基或硫（C 1 -6 )烷基之取代基取代〇 27 •如申請專利範圍第 2 6項之方法 9 其中 X為第三丁基〇 28 •如申請專利範圍第 1 項之方法 ί 其中 R 6為溴c ) 29 •如申請專利範圍第 1 項之方法 9 其中 R8 為 MgE Src ) 30 •如申請專利範圍第 1 項之方法 9 其中 R 3為漠C ) 3 1 .如申· 請專利範圍第 1 項之方法，其爲製備 8 - [2 ，（ 2 ( 1 )- 第三丁基· -2 Η - 四唑-5 -基- 聯苯基 -L 1-基- •甲基 J - 2 4- 二甲基 ~5 , ? 卜二氫-6Η-口 tt淀3 ίέ [2 , ί d]嘧啶- 7- 酮 ( 或其中苄基或對 -甲氧苄基取代第三丁基之化合物 )或其鹽之方法，該方法之待徵在於 (Α) 使 2 - •第三丁基 -5-(2- 溴或碘苯基 )- 2 Η -四唑⑴與鎂於存在選白 THF , DME :, 乙醚或二烷之呈醚形式之溶劑下反應産生溴或 ΤΑ [2 -(2- (第三 1 丁基）-2Η - 四唑 - 5 -基] 苯基 ]鎂格林籃試劑（1 a ), (Β) 以相對於第二丁基溴四唑 ⑴ 呈 1 - 3比1 莫耳比之份量之氯化鋅溴化鋅或氯化二丁基錫於溫度 30 至 50 °C 下使該格林藍試劑轉金屬化以生成有機鋅0 及 (C) 在相對於溴苄基内醯胺 ⑶ 呈 0 . 0 0 5 - 0 . 0 5 比 1 莫耳比之份量之把或鎳觸媒存在下於溫度 50 °C 至 70 °C 中使經轉金屬化之産物 0 與 8 - [(4 - 溴 9 ί -或三氣甲烷磺醯氧苯基卜甲基 ]-5, 8 - 二氫 - 2 ,4 ~ 二 :ί ί基-毗啶並 [2 ,3 _d]嘧啶- 7 (6H) - 酮之溴苄基 -8 内醯胺 (3) 反應産生産物 9 480257 六、申請專利範圍其中此方法中苄基或對-甲氧苄基可取代第= 3 2 ·如申請專利範圍第3 1項之方法，其中使用第 3 3 ·如申請專利範圍第3 2項之方法，其中使用2 -- 5-(2 -溴苯基）-2H-四唑於步驟A中。 3 4 ·如申請專利範圍第3 1項之方法，其中使用氯驟C中之轉金屬化劑。 35·如申請專利範圍第31項之方法，其中步驟C (4-溴苯基）-甲基]-5,8-二氫-2,4-二甲基-4 3-d]嘧啶-7(6H)_酮與氯或溴[2_[2_(第三丁四唑-5-基]苯基]鋅反應。 36·如申請專利範圍第31項之方法，其中使用耙驟C中。 37·如申請專利範圍第36項之方法，其中鈀觸媒由或 PdCl2 (PPh3 )2 與選自由 PPh3 , P(鄰-E P (第三丁基）3 , P(2-呋喃基）3 , P(〇iPr)3 CuBr，AsPh3及DIBAL組成之族群之添加劑庭中OAc爲乙醯氧基，〇iPr爲異丙氧基，以及氮化一^異丁基銘。 38·如申請專利範圍第35項之方法，其中把觸媒或溴[2-[2-(第三丁基）-2H -四唑-5-基]苯^ 應器内産生。 39·如申請專利範圍第31項之方法，其中步驟B 應以及耙或鎳觸媒之産生（含或不含添加劑：反應器内進行。三丁基。三丁基。第三丁基化鋅為步中以8-[ t啶並[2, 基）-2H- 觸媒於步 Pd (OAc) 2 3苯基）3 ，C u I , :生；其 DIBAL 爲於含有氯 S ]鋅之反與C之反傺在相同 -9- 480257 六、申請專利範圍 40·如申請專利範圍第1項之方法，其爲製備 8-[2，（2(1)-第三丁基- 2H -四唑-5-基-聯苯基-4-基-甲基]-2,4-二甲基-5,8 -二氣-6Η-〇Ιί症並 [2,3-d]嘧啶-7 -酮（或其中苄基或對-甲氧苄基取代第三丁基之化合物）或其鹽之方法，該方法之待徵在於 (B) 在1-3: 1莫耳及在30它至501的溫度下，以氯化鋅使溴[2-[2-(第三丁基）-2Η -四唑-5 -基]苯基]-鎂格林籃試劑轉金屬化；及 (C) 在0·005-0·05: 1莫耳比之耙觸媒存在下及在50 °C至70 °C的溫度使經轉金屬化之産物與8 - [4-溴苯基） -甲基]-5,8 -二氫-2,4-二甲基_毗啶並[2,3-d]嘧啶-7 (6H)-酮反應産生産物；其中方法中苄基或對-甲氧苄基可取代第三丁基。 41·如申請專利範圍第31或40項之方法，其包含將産物去保護之進一步步驟以提供8-[2’-1H -四唑-5 -基）-聯苯 -4-基-甲基]-2,4-二甲基-5,8-二氫- 6H-毗啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮或其鹽。 -10-