TW446701B - Substituted quinolone derivatives and pharmaceuticals containing the same - Google Patents

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五、發明説明（1 ) 發明背景 a )發明範圍 本發;明係關於經取代的喹啉酮衍生物或其鹽類’該化 合物具優越的胃潰瘍治療效應，亦關於含彼之藥品。 b)相關技藝之描述 在今日高壓力的社會中，消化系統之疾病’尤其是胃 潰瘍有增加的趨勢，並且造成問題。抗潰瘍的藥品大體上 可分成兩類，其中一種類型是抑制胃酸的分泌作用’另一 種是防衛因子強化型。前者包括Η 2 -阻滯劑，如：組織胺 拮抗劑、質子運送抑制劑如：奧米派唑（omeprazole )等 ，及認爲”無酸即無潰瘍”（所有潰瘍均與酸相關）’其 特點在於具有強大抑制分泌胃酸的作用以便治療潰瘍。其 療效顯著，且被臨床上廣泛使用。相反地，後一類型的藥 劑能增加自身傷瘉之能力，使潰瘍難以發生並增加胃黏膜 之抗性，包括：吉弗能（gefarnate )、特普農（teprenone )、瑞巴平（rebamipide )、前列腺素衍生物等。其特點 在於效應溫和且副作用相當低，被用在治療由化學品所引 致的胃炎或胃病、或作爲胃酸分泌抑制作用類型的抗潰瘍 輔助藥劑。 但是傳統的抗潰瘍的胃酸分泌抑制作用類型之藥品有 許多問題，例如終止服用後胃酸分泌會增加，以及因爲 Q.O.U.H.(潰瘍癒合之成效）降低所以潰瘍復發 率高。換言之，抗潰瘍的防衛因子強化型雖然活性溫和， -4 - ("先閱讀背而之..;ί意事項再.Ji"'·'本頁) 本紙汰尺度试用屮内（（NS ) /以圯秸（2!〇y'297公梦） 丨補充呀、 附件C: ^ ^ ^ , 第87114068號專利案 /146 7 01 A7 中文說明書磨正頁 民國8 9年03月修正 麵1 1 圓 U 麵麵

五、發明說明（2 I 成效卻並非顯著。因此，亟望著發展出—種抗潰瘍藥，能 具有抗潰瘍活性 '卻又副作用（例如回縮）低且安全性高 Ά 發明摘要 本發明之目的是提供一種藥學上具優良抗潰瘍效應及 具低副作用且高度安全的藥品。 目前’本發明申請者已著手深入硏究。結果發現新穎 的經取代的喹啉酮衍生物（以式（1 )代表）能解決上述 問題’並且在治療消化性潰瘍等具有藥學成效。 本發明提供一種經取代的哮啉酮衍生物，以下式（1 )爲代表： {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁>

R3 R4 \ / N

R1 經濟郄智慧財產局貝工消费合作社印製 其中R1爲經取代的或未經取代的芳基或雜芳基，R2爲氫 原子、COOR5，其中R5爲氫原子或經取代的或未經取 代的烷基，芳烷基或雜芳烷基、CON (Rs) R7’其中 R6及R 7可爲相同或不同及各自爲氫原子或經取代的或未 經取代的烷基或芳基，或氰基，R3及R4可相同或不同’ 各自爲氫原子或經取代的或未經取代的烷基、芳基或胺基 ，或者R3及R1與相鄰的氮原子結合形成雜環’或尺3及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公麓） 5 446 7 Ο 1 Λ 7 Β' 五、發明説明（3 ) R4其中之一和R6及R7其中之一結合形成環，或其鹽類 ;以及含此衍生物或鹽作爲活性成份之藥品。 依據本發明經取代的喹啉酮衍生物（1 )或其鹽類具 有優良之抗潰瘍活性，可用於對抗潰瘍。 發明之詳細說明及較佳的具體實施例 依據本發明經取代的喹啉酮衍生物或其鹽類是新穎的 化合物，如上述之式（1 )，和傳統含喹啉酮骨架作爲鹼 類構造、具有抗潰瘍活性的化合物不同，此化合物掲示於 JP kokai 171975/1982, JP kokai 228076/1987, JP kokai 158281/1987, JP kokai 234389/1992, JP kokai 25170/1993, JP kokai 25171/1993 及 JP kokai 25172/1993 。 式（1 )中，R1代表之芳基可爲苯基、萘基等，而 R1代表之雜芳基可爲五或六員、含1 _ 3個氮原子的雜芳 基，例如：吡啶基、嘧啶基等。此芳基或雜芳基可各含一 個或多個取代基。取代基之實施例包括線性或分枝的、具 1 一 6個碳原子的烷基或烷氧基、鹵素原子、及三鹵甲基 。此類芳基或雜芳基可較佳的各自被1至5個取代基取代 ，尤其是1至3個此類之取代基。具1 一 6個碳原子之線 性烷基的實施例包括：乙基、丙基、丁基、戊基及己基， 具1-6個碳原子之分枝烷基的實施例包括：異丙基、異 丁基及t 一丁基。具1 _ 6個碳原子之線性的烷氧基可爲 甲氧基、乙氧基、丙氧基及己氧基，具1 - 6個碳原子之 分枝的烷氧基可爲異丙氧基、異丁氧基及t - 丁氧基。鹵 ..- I m f-'n—- ..·.·« 11 ^ - I , II I I 「—届·」 木紙张尺廋进榀呤（rNS 規招（2IOX297公f ) -6- 4 46 7 Ο 1 一•一 ·· ·_·_ | 五、發明説明（4 ) 氯、溴及碘原子。三鹵甲基之 氯甲基及三溴甲基。其中苯基 素原子之實施例包括：氟 實施例包括：三氟甲基、 是特佳的;R 1。 装 此外COOR5中，R5代表之烷基可爲式（1 )中之 R2，可爲線性或分枝的、具1一 6個碳原子的烷基。具1 —6個碳原子之線性烷基的實施例包括：乙基、丙基、丁 基、戊基及己基，具1 一 6個碳原子之分枝烷基的實施例 包括：異丙基、異丁基及t - 丁基。芳烷基可爲C6-Ci。芳基-C16烷基，例如：苄基及苯乙基。雜芳烷基 可爲吡啶基一 C !-6烷基，例如：吡啶基甲基。 •Φ η Ί 又:)

A C Ο N ( 6個碳原子之 性烷基的實施 ，具1 — 6個

R R7中代表R6及R7之烷基可爲具1 一 、異丁 一個或 、及經 代基中 枝的烷 基、乙 的烷氧 子可爲 實施例 或分枝 基及t 多個取 取代的 ，較佳 氧基。 氧基、 基可爲 氟、氯 ，包括 的烷基 線性或分枝的烷基。具1 - 6個碳原子之線 例，包括：乙基、丙基、丁基、戊基及己基 碳原子之分枝烷基的實施例，包括：異丙基 —丁基。代表R5、R6及R7之烷基可各含 代基。取代基可爲羥基、烷氧基、鹵素原子 胺基。較佳之取代基數目爲1至3。此類取 之烷氧基爲具1 一 6個碳原子之線性的或分 具1 - 6個碳原子之線性的烷氧基可爲甲氧 丙氧基及己氧基，具1 一 6個碳原子之分枝 異丙氧基、異丁氧基及t 一丁氧基。鹵素原 、溴及碘原子。此外，胺基上經烷基取代之 :經具1 _ 6個碳原子 '一個或多個線性的 取代的胺基，及苯基脲基。此處具1 - 6個 本紙张尺度询⑴屮( ) Λ4叫,核（；>|0>'297公犛） ? Φ ίί ϋ 、戊基及 基、異丁 一個或多 具1 - 6 具1 丙基、丁 基的實施 個碳原子 己氧基， 、異丁氧 氯、溴及 Δ 46 7 Ο 1 Λ 7 __ 137 五、發明説明（5 ) 碳原子的線性烷基可爲甲基、乙基、丙基、丁基 己基’而具1 _ 6個碳原子的分枝烷基可爲異丙 基及t — 丁基。 此外R6及R7之芳基可爲苯基或萘基。此類之芳基 代表R5、R6及R7之芳烷基及異芳烷基可各含 個取代基。取代基可爲線性的或分枝的烷基、或 個碳原子烷氧基、羥基及鹵素原子。較佳者，此類之芳基 、芳烷基及雜芳基可各經1至3個取代基取代。 個碳原子線性烷基的實施例包括：甲基、乙基、 基、戊基及己基，而具1 - 6個碳原子之分枝烷 例包括：異两基、異丁基及t 一丁基。具1 一 6 之線性的烷氧基可爲甲氧基、乙氧基、丙氧基及 具1 一 6個碳原子之分枝的烷氧基可爲異丙氧基 基及t _丁氧基。鹵素原子之實施例包括：氟、 碘原子。 氫原子或乙氧基羰基是R2中特佳者。 代表R3及R4之官能基中，較佳之烷基是具 碳原子之線性或分枝的烷基。具1 - 8個碳原子 基的實施例包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊 、庚基及辛基，具1 - 8個碳原子之分枝烷基的 括：異丙基、異丁基 表R3及R4之芳基可爲苯基或萘基。上述烷基及 含一個或多個取代基。此取代基可爲羥基、烷基 基之取代基）、烷氧基、鹵素原子、N —六氫吡 __ _ _ _ ____L_______^—r I - . '-'' (誚1聞讀背νξ之；;ί·意事項再械巧本s )

1 - 8個 之線性院 基、己基 實施例包 。此外代 芳基可各 (作爲芳 啶基、N c _ 丁基及t — 丁基 本紙R玟度垅⑴十KKtd ( ) Λ4規梠（？丨0X297公筇 8- jj ；/； 1V /> f; 印 446 7 0 1 A7 B7 **11 · ^------ ~ . —. .. . ··_ 一 一__— __— , Ί___〜 五、發明説明（6 ) -六氫吡啶基烷基（經取代的）胺基、硝醯基、乙氧基羯 基、苯基、苯基脲基、及硫氫基。較佳之取代基數目爲丄 至3。取代基中，烷基可爲具1- 6個碳原子的線性或分 枝的烷基。具1 - 6個碳原子的線性烷基之實施例包括： 甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基，具1_6個碳原 子分枝烷基的實施例包括：異丙基、異丁基及t - 丁基。 此外較佳之烷氧基具1 - 6個碳原子。線性烷氧基的實施 例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基及己氧基，分枝烷氧基 的實施例包括：異丙氧基、異丁氧基及t 一 丁氧基。鹵素 原子可爲氟、氯、溴及碘原子。經取代之胺基（取代在院 基或芳基上）的實施例包括：經一個或多個線性的或分枝 的（：i-6烷基取代的胺基、羥基烷基、胺基烷基、烷基胺 基烷基、胺基烷基胺基烷基或二環烷基、苯基脲基、及2 一氮雜2 —氟基一 1 _甲基硫乙烯基胺基。線性的C :-6 烷基可爲：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基，分枝 的！：：—6烷基可爲：異丙基、異丁基及t _ 丁基。 此外R3及R4所代表之經取代的胺基可爲單-或二-烷基胺基。較佳之各烷基可爲具1 一 6個碳原子的線性或 分枝的烷基。線性烷基的實施例包括：甲基、乙基、丙基 '丁基、戊基及己基，分枝院基的實施例包括：異丙基、 異丁基及t - 丁基。單甲基胺基或二甲基胺基爲較佳之經 取代的胺基。由R3及R4與相鄰的氮原子形成雜環的實施 例包括五員至八員環，除了相鄰的氮原子之外尙可含一個 或多個氮、氧、硫及/或類似原子之雜原子。較佳的實施 II. __·· If^I I- -- - -- -- I— V~-. • * -if 、1 (¾1½讀背而之'';}-意事"!再从"‘本頁) 44670 1 A7 B7 五、發明說明（7 ) I 例包括六氫吡啶環、吡略啶環，六氫吡啡環，及嗎環R 3及 R 4代表其中之一個基團之較佳實施例爲氫原子及烷基胺基 乙基，另一基團則以二異丙基胺基乙基尤佳。 由R3及R 4其中之一與CON (R6) (R7)中R6 及R7兩者之一聯合形成的環類之實施例，包括：五員至8 員環，可爲含二個氮原子的雜環。 依據本發明的經取代哮啉酮衍生物（1 )應包括其溶 合物*例如：水合物。然而，除了此等經取代的喹啉酮衍 生物（1 )之鹽類需爲藥學上可接受的鹽類之外，並未有 任何特定的設限。無機酸鹽之實施例包括，例如：氯化氫 、硫酸鹽、硼酸及磷酸鹽，有機酸鹽，例如：甲酸鹽、乙 酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽及酒石酸鹽。依據本 發明的經取代喹啉酮衍生物或其鹽類的製備方法可依照（ 例如），下列方法A到方法Η。

(方法A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

+ CH2(COOEt)2

CN •、NH R1 (2)

COOEt (la) 其中R1之定義如上。 明確的說，在25 °C至lOOt：(較佳爲70 °C至 90°C)下，化合物（2)與1-5當量（較佳爲2_3 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐）-10-

A

d^67〇 1 B7 ---- .....- L J I I, --1 · _ 五、發明説明（8 ) 當量）之丙二酸乙酯、1 一 5當量（較佳爲2 - 3當量） 之鹼反應2 4至7 2小時’產生本發明化合物（1 a )。 此反應可在無水的條件下不含溶劑或在溶劑中進行《較佳 的溶劑爲無水的乙醇、無水的四氫呋喃、無水的二甲基甲 醯胺等。鹼可爲氫化鈉、乙醇鈉等。原料之化合物（2 ) 可用已知之技藝方法合成。 (方法B ) R1 (3) 其中R1至R4之定義如上。 將化合物（3)與1_1 0當量（較佳爲2 — 3當量 )之胺（4) '1 — 5當量（較佳爲2 — 3當量）之鹼或 在鹼存在下於2 5°C至1 0 0°C反應2至2 4小時，產生 本發明化合物（1 )。此反應可在無水的條件下不含溶齊!! 或在溶劑中進行。較佳的溶劑爲無水的乙醇、無水的四氫 呋喃、無水的二甲基甲醯胺等。鹼可爲無機的鹼，例如： 氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，或有機的鹼，例 如：三乙基胺或二甲基胺基吡啶。原料化合物（3 )可用 已知的技藝合成。此外胺（4 )爲已知化合物或可用已知 本纸尺川（CNS ) Λ4規格（_ 210X297公嫠） -11 - 郐先閱讀背而之·;ϊ意亊項再硝W本页) 策· TJ -5 ;446701 A7 B7 五、發明説明（9 ) 的技藝合成。 {計先閱讀背而之..意事項再蟥托'本頁 若胺（4 )爲二胺，則可產生帶有由R3及R4其中之 一與R2形成環狀之化合物作爲本發明之化合物（1 )。 (方法C)一鹽類之製備 本發明之化合物（1 )之鹽類（1 b )可將本發明之 化合物（1 )與1 一 1 0當量、較佳爲2 — 3當量的酸在 無水的溶劑中於〇 t至3 0 °C下反應1至2 4小時。較佳 的溶劑爲無水的甲醇、無水的乙醇、無水的四氫呋喃、無 水的二腭烷等。此外，酸可爲無機酸，例如：鹽酸、硫酸 、氫溴酸或磷酸，或有機酸，例如：甲酸、乙酸、反-丁 烯二酸、失水蘋果酸或酒石酸。 (方法D )

R1 (1C)

Br HN

(5) COOR5 其中R1及R5之定義如上。 將化合物（5)與1一1 〇當量、較佳爲3 — 5當量 硝酸銀在乙腈中於2 5°C至1 0 0°C、較佳爲7 Ot：至 9 〇°C下反應5至1 〇小時，產生本發明之化合物（1 c -12- 孓紙張尺度述州屮同囤家樣々((，NS )八4祕（210X297公釐） ! 44670 1 A7 _ B7五、發明説明（1〇) )。原料化合物（5)可用參考實施例之方法合成。

N IR d 其中R1及R5之定義如上。 將化合物（1 b —丨）與1-5當量、較佳爲1 — 2 當量之苯基異氰酸鹽（6 )在無水的溶劑中，於5 Ot至 1 2 0 °C、較佳爲8 0 t至1 0 0 °C下反應1至3小時， 產生本發明之化合物（1 d )。較佳的溶劑爲無水的苯、 無水的二喟烷等。

(lb-l) 本紙依尺度ilJfl中國闽家榡.窄（（'NS > Λ4規格（2】0Χ 297公漦）_ -|3 -

i I 1 -i —I— n 1- 11 ^^^1 1^1 —I - i^i .^11 iOJ ("先閱讀背西之注意事項再楨寫本頁) 446701 A7 B7 五、發明説明（11) 其中R1及R5之定義如上。 將化合物（lb_l)與1 — 2當量之S，S’ —二 甲基正一氰基二硫亞胺基碳酸酯（7 )在無水的溶劑中 ，於2 5 °C至4 0°C反應1至3小時，產生本發明之化合 物（1 e )。較佳的溶劑爲無水的甲醇、無水的乙醇等。 (方法G ) COOR5 0 nr3r4

Ri (lb-2) nr3r4

R1 (If) •=·3 其中R1，R3，R4及R5之定義如上。 將化合物（1 b — 2 )與3 _ 5當量之鹼金屬氫氧化 物，在溶劑中、於25°C至100°C、較佳爲50°C至 7 0 °C下反應1至5小時，產生本發明化合物（1 f )。 較佳的溶劑爲甲醇、乙醇、二甲亞硕、乙二醇等。鹼金屬 氬氧化物爲氫氧化鈉、氫氧化鉀等。 (方法Η ) nr3r4

COOCH2Ph

Η ο ο lg 紙银尺度诚用中國國家標哼（（'NS ) Λ4規格（210X297公釐〉 -14 - 446 7 0 1 B7 五、發明説明（12) 其中R1，R3及R4之定義如上。 將化合物（lb — 3)在10 - 50wt .%，較佳 爲1 0 — jOwt . %之1 0%鈀碳中，於2 5°C至40 、一大氣壓下催化還原1至7小時，產生本發明化合物 (lg)。較佳的溶劑爲甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺等。 上述之化合物或其鹽類可用傳統的方法（例如：管柱 色層分析法及再結晶）進一步的純化。 視須要亦可使用已知的技藝將化合物轉換成其鹽類或 溶劑化物。 依據本發明之經取代的喹啉酮衍生物（1 )或其鹽類 有強大之抗潰瘍的活性，因此可作爲（例如）胃潰瘍治療 性的藥品。 依據本發明此藥品可用經取代的喹啉酮衍生物（1 ) 或其鹽類’視須要可用已知的方法選擇性的加入一個或多 個成份以形成劑量型式。此選擇性成份的實施例可包括： 賦形劑、結合劑 '塗層劑、潤滑劑、糖衣、崩解劑、稀釋 劑、矯正藥、乳化劑、溶解劑或分散劑、安定劑、酸鹼値 調控劑及等張劑。 治療方法中以口服治療最具可行性。 依據本發明之樂品雖然其較佳的劑量視病人疾病之種 類及嚴重性及性別、老化、體質等而定，成人每日較佳的 治療劑量爲1 0至5 0 〇mg之化合物（1 )或其鹽類。 此治療劑量係每日一次，或較佳者每日數次。以下將用實 際實施例對本發明作更詳細的描述。同時亦須體認本發明 ^^^1 im 1^1^1 I - n^i I I- - Hu «^—^1 Et-^.-1 (誚先閱讀背'.u之;i.意事項再楨'(.':.本頁) 本紙张尺度璉州中國®家標埤（ΓΝ5 ) Α4規格（210Χ 297公漦） -15- 446 70 1 A7 B7 五、發明説明（13 ) 不僅限於此類之實施例。 參考實施例 1 用304之四氫呋喃溶解〇.352g (lmmo 1 ) 4-（2_羥基乙基胺基）—2 —酮基— 1—苯基_1 ，2 -二氫喳啉—3 —羧酸乙酯、0 . 67 g (2mmo 1)四溴化碳及 0 · 531g (2mm〇 1 )三苯基膦，在室溫下反應5小時。濾除不溶解的物質， 以減壓濃縮有機層。殘餘物用二氧化矽凝膠管柱色層分析 法純化後，在乙酸乙酯/異丙醚中再結晶，產生〇 . 3 1 g之4 一（ 2_溴乙基胺基）一酮基一 1 _苯基—1 ，2 —二氫哇啉一 3 —羧酸乙酯（產率：74 _ 7%)。 'H-NMR (CDCla) <5 (ppm): 7 . 7 6 ( 1 Η - d d ) - 7 . 5 5 ( 2 Η - m )， 7 . 4 7 ( 1 Η > t ) ，7.35(lH，t) ’ 7 . 2 7 ( 2 Η - m ) - 7 . 1 9 ( 1 Η - t ) ’ 7.03(lH，br.s)，6.65(lH’dd) ，4.39(2H，q)，3.90(2H’br.t) ，3.65(2H，t)，1.39(3H，t)。 實施例 1 將乙醇鈉/乙醇溶液（用2 · 〇7g (90mm〇 1 )金屬鈉及7 52無水的乙醇製備），在室溫下逐滴加入 14 . 4g (9 0mmo 1 )之丙二酸乙酯。將混合物攪 冢紙張尺度適Jif中闯S家標： (、NS ) Λ4規栝（210 X 297公釐） -16 - -'*ΪΓ1先閱讀背而之"意事"'再^巧本11 *?τ 44670 1 A 7 ___________ B7________ 五、發明説明（14 ) 拌3 0分鐘後混合物中加入5 . 82g (3〇mmo 1) 之2 -苯基胺基苯并乙腈，回流4 8小時。將反應混合物 減壓濃縮後加入乙酸乙酯。產生之溶液用水淸洗後乾燥。 減壓下蒸餾去除溶劑。殘餘物用二氧化矽凝膠管柱色層分 析法純化後在氯仿/己烷中再結晶，產生4 . 7 8 g之4 —氨基2 —酮基1—苯基_1 ，2_二氫喹啉—3 —羧酸 乙酯（化合物No . 1)(產率：51 . 7%)。 實施例 2—6 化合物No s . 2 — 6之方法製備反應類似實施例1 。實施例1-6之化合物其構造、外觀及熔點示於表1， 其1 H — NMR數據示於表4。 實施例 7 將2 . 〇g (6 . lmmo 1)之乙基—4 —氯基2 一酮基—1 一苯基一1 ，2 —二氫喹啉_3_羧酸酯及 8 79g (61 . Ommo 1 )之 N ’ N —二異丙基伸 乙基二胺溶於2 04之四氫呋喃，在室溫下攪拌過夜。反 應完成後，在減壓下蒸餾去除溶劑，殘餘物中加入水。產 生之混合物用氯仿萃取，萃取物用水淸洗後乾燥°減壓下 蒸餾去除溶劑。殘餘物用二氧化矽凝膠管柱之色層分析法 純化後在異丙醚中結晶，產生2.32g之乙基4_(2 一二異丙基胺基乙基胺基）_2 —酮基1—苯基_1 ，2 —二氫喹啉一 3_羧酸酯（化合物No. 7)(產率： 先閱讀背而之注意事項再磧寫本pc' 装. 訂 ^紙乐X度速州國家特4«一( (，NS ) Λ4規梏（2丨Ox 297公嫠） .17 - 446701 A7 _________ ___B? 五、發明説明（15 ) 8 7.3%)。 實施例 β — 3 0 化合物Nos.8-30是經依類似於實施例7之反 應方式所生成的。實施例7 - 3 〇產生之化合物，其構造 、外觀及熔點見於表2，其1 H — nmr數據參見表5。 實施例 31 除了用4_氯基2 -酮基1〜苯基，2_二氫a奎 啉一3 _簾乙睛（carbonitrile )替代4 —氯基2 —兩基1 異丙基胺基乙基胺基 氫喹啉一3 -羰乙腈 ---------"-- (誚也閱請背而之；;ί·意事項4¾¾本頁) -苯基-1，2-二氫喹啉-3、羧酸乙酯之外，使用類 似實施例7之方法產生4一（2〜 )—2_酮基1—苯基_1，2 (carbonitrile )(化合物No . 實施例 3 2 除了用N3，1_聯苯基一4〜氯基2_酮基工，2 —二氫喹啉_ 3 _醯胺基替代4 —氯基2 一酮基一 1 一苯 基一 1 ，2 —二氫哇啉一 3 —羧酸乙酷之外，使用類似實 施例7之方法產生N3 ，1一聯苯基〜4一（2 一二異丙 基胺基乙基胺基）一2 —酮基—1 ，2一二氯[]奎琳一 3 — 醯胺基（化合物No · 32)。 實施例 33 本紙張尺度適用中闽阀家標瑋（rNS ) Λ4規格{ 2】〇Χ297公釐） -18- ϋτ,:-"·ί?·?τ7Λθ J 消於合仍私印^· 446701 Λ7 ______ ___ B7 五、發明説明（16) 將含 1 . 0g (3 . 05mmo 1) 4 —氯基 2 —酮 基1—苯基一 1 ’ 2_二氬喹啉—3 -羧酸乙酯及6 . 5 g (6 0:. 7mmo 1 ) 〇 —甲苯胺之混合物在l〇〇°c 下反應5小時。反應後加入氯仿，產生之混合物用5 %硫 酸氫鉀水溶液淸洗後乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，殘餘物 用二氧化矽凝膠色層分析法純化後在乙醇/水中再結晶， 產生0 . 844g之4- (2_甲基苯基胺基）-2 —酮 基—1 一苯基_1 ，2_二氫喹啉一3 -羧酸乙酯（化合 物No. 33)(產率：69. 5%)。 實施例 3 4 除了用3 -六氫吡啶基甲基苯胺替代〇 -甲苯胺之外 ，使用類似實施例3 3之方法產生2 _酮基1 一苯基一 4 _ (3 —六氫吡啶基甲基苯基胺基）一 1 ，2 —二氫喹啉 _3-羧酸乙酯（化合物No.34)。 實施例 35 將2 · 30g (7mm〇 1 )之4 —氯基2 —酮基1 一苯基一 1 ，二氫喹啉一 3_羧酸乙酯及2 . 15g (1 4mm〇 1 )之/3 —丙胺酸乙基酯氯化氫懸浮於60 1«£之乙醇後，加入〇 . 56g (14mmo 1)之氫氧化 鈉。將產生之混合物加熱回流6小時。反應後減壓下蒸餾 去除溶劑，殘餘物中加入乙酸乙酯。產生之溶液用水淸洗 後乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑。殘餘物用二氧化矽凝膠管 «^^^1 ^ifeLr iff —l^i ml I ^—ptr ^m· ,-¾. ' t ("先閱讀背而之注意事項4續巧本页：} 本紙張尺廋ϋΜ]中國阀家標嘴.（（、NS ) Λ4規称（210x297公嫠〉 -19- 446701 A7 ______ _ _ B7 ______ 五、發明説明（17 ) 柱色層分析法純化後在乙酸乙酯/異丙醚中再結晶’產生 2 . 08g之3— (3_乙氧基羰基一 2 —酮基1_苯基 _4— (1 ，2_二氫喹啉基）一胺基）丙酸乙酯（化合 --------ΐι-- - - Γ先閱讀背而之：：*1意事項再續寫本頁 物No. 35)(產率：72.8%)。 實施例 36 將4-氯基2 —酮基1一苯基一 1 ，2 -二氬喹啉一 訂 3 -羧酸乙酯（4 . 0g，9 . 2mm〇 1)溶於 402 之四氫呋喃後加入14 . 64g (244mmo 1 )之乙 二胺。產生之混合物在室溫下攪拌過夜後加熱回流5小時 。減壓下蒸餾去除溶劑，殘餘物中加入氯仿。過濾收集沈 澱之結晶後在乙醇中再結晶，產生1 , 3 3 g之7 —苯基 —2 ，3 ，4，5 ，6 ，7 —六氫—1H-苯并〔5 ，6 〕次偶氮基〔4，3_e〕〔1，4〕二氮平（diazepine )—5，6_二酮（化合物1^〇.36)(產率： 3 5.7%)。 實施例 3 7 將 2 . 18g (5mmo 1)之 4 (2-二異丙基 胺基乙基胺基）一 2 -酮基1_苯基—1 ，2 —二氫喹啉 羧酸乙酯（化合物No . 7)溶於30·η£之無水的二Π|烷 後加入2»«£之4 Ν_鹽酸/二噚烷溶液。產生的混合物在 室溫下反應4小時。過濾收集沈澱之白色粉末，用乙醚淸 洗後產生1 . 06g之4_ (2 -二異丙基胺基乙基胺基 本紙張尺度ΐί州中®國家榡蟑（rNS } Λ4規格（2!0Χ297公釐） -20 _ )< il if A .n 消 合 a 印 v 苯基 446701 A7 B7 五、發明説明（18 ) )一2 -酮基一1_苯基—1 ，2 -二氫喹啉羧酸乙酯氯 化氫（化合物No.37)(產率：44.9%)。 實施例 3 8 除了用4 一（2 —（2 —二乙基胺基乙基異丙基胺基 )乙基胺基）_2_酮基苯基_1 ，2 —二氫哇啉 3 -羧酸乙酯（化合物No . 28)替代4_ (2 —二異 丙基胺基乙基胺基）_2 —酮基1 一苯基_1 ，2_二氫 喹啉羧酸乙酯（化合物N 〇 · 7 )之外，用類似實施例 37的方法產生4— (2- (2 —二乙基胺基乙基異丙基 胺基）—乙基胺基）—2 —酮基_1_苯基_1 ’ 2 -二 氫喹啉-3—羧酸乙酯氯化氫（化合物No . 38)。 實施例 3 9 將參考實施例1中產生之0 . 83g (2mmo 1 ) 之4_ (2_溴乙基胺基）_2_酮基 2 —二氫喹啉一3 _羧酸乙酯溶於3 04之乙腈後加入 1 . 7g (lOmmo 1 )之硝酸銀。產生之混合物加熱 回流7小時。加入氯化鈉水溶液耗盡過剩之硝酸銀。用寅 式鹽（商標）過濾反應混合物，減壓下濃縮濾液。殘餘物 中加入乙酸乙酯。產生之溶液用水淸洗後乾燥。減壓下蒸 餾去除溶劑，殘餘物用二氧化矽凝膠色層分析法純化後在 乙酸乙酯/異丙醚中再結晶，產生0.75g之4—(2 硝醯基乙基胺基）一2 -酮基1_苯基_1 ，2 -二氫 本紙張尺度過用中困國家榇嗥< (’NS ) Λ4規格（2丨0X297公嫠> .21 - • 446701 A7 n"*~**"i 1~ΐ 7 五、發明説明（Ί9 ) 喹琳—3 -羧酸乙酯（化合物N〇. 39)(產率： 9 4.5%)。 實施例 4 0 將 〇 . 8g (1 · 8mm〇 1)之 4- (2 —胺基乙 基胺基）—2 -酮基—1 一苯基—1 ，2_二氫哮啉一 3 —羧酸乙酯（化合物N 〇 . 1 5 )溶於1 Od之無水的二 吗焼後加入0 . 22 1g (]_ · 9mino 1)之苯基異氰 酸鹽。產生之混合物加熱回流1小時。將反應混合物冷卻 後反應混合物用乙醚稀釋。過濾收集沈澱後乾燥產生 0 . 78 g之2 —酮基1—苯基—4— (2 —苯基胺基羰 基胺基乙基胺基）—1 ，2 —二氫喹啉一 3 -羧酸乙酯（ 化合物No . 40)(產率：73 . 0%)。 實施例 41 將 1 .40g (3 , 8mmo 1)之 N3 — (2 —胺 基乙基）一 4 一（2 —胺基乙基胺基）一2_酮基一 1 — 苯基一1 ，2-二氫喹啉一 3 —醯胺懸浮於2 02之無水 的苯後加入0.874(8.lmmo1)之苯基異氰酸 鹽。產生之混合物加熱回流2小時。冷卻反應混合物後反 應混合物用乙醚稀釋。過濾收集沈澱後乾燥產生139 g之2-酮基—1 苯基—4— (2 -苯基胺基羰基胺基 乙基胺基）一 3_ (1 ，2 -二氫喳啉基）—N — (2 -苯基胺基羰基胺基乙基）甲醯胺（化合物No . 4 1 )( 本紙張尺度读州中國國家標埤（C:NS)A4規格（210X297公釐） .〇2 -~~~ ~~~ 对1閱讀背Λ之.，;ί·意事項名唢巧本.¾ 訂 4 46 7 0 1 A7 B7__ 五、發明ΐ見明（20 ) 產率：6 0 . 0 % )。 (誚先閲讀背lir;之注意事項再读艿本頁) 實施例 42 於15m£之無水的乙醇’將1 · 30g (2 . 9 mmo 1 )之4 一（2 -胺基乙基胺基）一2 —酮基1 — 苯基一 1 ，2 —二氫喹啉一3 -羧酸乙酯（化合物No _ 15)及 0 . 47g (2 9mmo 1)之 S ’ S’ -二 甲基-N -氰基二硫亞胺基羧酸酯在室溫下反應1小時。 減壓下蒸餾去除溶劑，殘餘物用二氧化矽凝膠管柱之色層 分析法純化，產生0 · 86g之4_ (2 —（2 —氮雜2 _氰基一 1 —甲基硫乙烯基胺基）乙基）胺基2 -酮基1 _苯基—1，2_二氫喹啉一 3 —羧酸乙酯（化合物 N 〇 . 4 2 )(產率：52.0%)。 實施例 4 3 將 1 . 31g (3mmo 1)之 4- (2 —二異丙基 胺基乙基胺基）一2_酮基一1_苯基一1 ，2_二氫曈 啉-3-羧酸乙酯（化合物No . 7)溶於50J之二甲 基亞碩後加入0 . 68g (lClmmo L)氫氧化鉀之6 水溶液。在6 0 °C下反應4小時。反應混合物中倒入冰 水，過濾收集產生之沈澱，用水淸洗後乾燥》將產生之粉 末溶於氯仿，用二氧化矽凝膠管柱色層分析法純化後在異 丙醚中再結晶，產生0.78g之4_(2_二異丙基胺 基乙基胺基）—1—苯基—1 ，2 - 一氯暗琳一 2 —嗣（ 本紙張尺度適用中囷周家插哼（rNS ) A4規格（210X 297公鏟） -23- 446 7 0 1 at B? 五、發明説明（21 ) 化合物No.43)(產率：71·6%)。 ---------'"-- - - 讀先閱讀背而之.ίϊ-意事項再續寫本_刃) 實施例 4 4 將1504之甲醇溶於1 . 50g (3mmo 1)之 4 一（ 2 —二異丙基胺基乙基胺基）_ 2 -酮基1 —苯基 _1，2 -二氫喳啉一 3 -羧酸苄酯（化合物No . 20 )，然後加入〇 _ 8 g之1 0%配碳。在室溫及一大氣壓 下進行催化還原反應6小時。濾除催化劑’將濾液在減壓 下濃縮。殘餘物在甲醇/異丙醚中再結晶，產生0 · 9 5 g之4_ (2_二異丙基胺基乙基胺基）一2_酮基1 一 苯基一 1 ，2 —二氫喹啉一 3_羧酸（化合物No · 44 )(產率：77. 8%)。 實施例3 1 - 4 4之化合物其構造、外觀及熔點示於 表3，其1 H — NMR數據示於表6。 本紙張尺度滴州中國囤家標埤（（^$)六4規格（210>< 297公茇）-24- 446701 A7 B7 五、發明説明（22) τ ij

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"1閱讀背面之""事項再从- -26- 訂 本紙臥乂度iU] 闯家標牟（CNS ) Λ4规格（210X297公趨） 446701

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1 446701 A7 , B7 五、發明说明（26) («)€ 褓 Ο 207-209 (分解溫） ϋ m- Φ u> o CM \ 寸 o 142-143 164-165 (分解溫） 外觀 I 白色晶體 白色晶體 E I /白色晶體 i 白色晶體 寸 CH2CH2NHCONHPh L u ^ QJ w s’ --------1 CH2CH2N(i-Pr)2 CH2CH2N(i-Pr)2 η Η ^,ΝΗΡΙπ 〕 X tri x之 ffi s o o COOEt E COOH X： Ph x: 〇4 X3 〇4 Λ 化合物 No. rH 寸 OJ n 寸 寸 寸 mm專（rNS ) Λ4规格（2 丨()x 297公楚—） -29 - 先 間 a 背 ιέ之 注 意 事 AT： 訂 44S701 五、發明説明（27 ) 表 4 化合物 No* δ:在C D C 1 3 1 7.80(2Η^γ. ) , 7.71(lH,dd), 7.50-7.55 (2H, m), 7.40-7.50(lH,m), 7.35(lH,ddd), 7.20-7.30(2H/m), 7.12(lH,ddd), 6.56(lH,dd), 4.37(2H,q), 1.38(3H,t) 2 7.90(2H,br·), 7.65-7.75(3H,m), 7.55(lH,s), 7.45-7.50(lH,m), 7.39(1H,ddd), 7.17(lH,dd), 6.50(lH,dd), 4.39(2H,q), 1.39(3H,t) 3 6.88-7.80(6H,m), 6.52(lH,dd), 4.40(2H,q), 2.32(3H,s), ；L.88(3H,S), 1.40(3H,t) 4 7.90(2H,br·), 7.71(lH,dd), 7‘50(2H,d), 7.44(lH,ddd), 7.36(lH,dd), 7.23(1H,ddd), 6.45 (lH,dd), 4.39(2H,q), 1.39(3Hft) 5 7.65(2Η^Γ.) , 7.63(lH,dd), 7.44 (lH,ddd), 7.37(lH,dddi, 7.05-7.25(4H,m), 6.57(lH,dd), 4.38(2H,q), 3.70(3H,s), 1.39(3H,t) 6 8.83{2H,dd), 7.90(2H,br.), 7.72(lH,dd), 7.42(lH,ddd), 7.27(2H,dd), 7.22(lH,ddd), 6.55(lH,dd), 4.39(2H,q), 1.39f3H,t) H ^^^^1 i fn^l ^^^^1 fn ^^^^1 ^^^^1 *^m a^i^— IV •iV 、-=a (^先閲讀背沿之注意事項再填·ίν-本flc 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ视格（210X2·^公焚）.30 - 446701 Λ" 1Γ 五、發明説明（2S ) 表 5 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 化合物 No* «5:在 C D C 1 3 7 7.68(lH,dd), 7.50-7.60(2H,m), 7.45-7.50(lH,m), 7.20-7.35(3H,m), 7.10-7.20(lH,m), 6.92(lH,br.t)r 6.64(lH,dd), 4.38(2H,q), 3.32(2H,td), 3.14(2H,sept.), 2.83(2H,t), 1.39(3H,t), 1.10(12H,d) 8 7.79(lH,dd), 7.50-7.60(2H,m), 7.35-7.50(2H,m), 7.31(lH.ddd), 7.20-7.30(2Hfm), 7.12(1H,ddd), 6.62(lH#dd), 4.37(2H,q), 3.22(3H,s), 1.38(3H,t) 9 7.81(lH,dd), 7‘5〇-7.60(3H,m), 7.40-7.50(1H,m), 7.32(lH,ddd), 7.20-7.30(2H,m), 7.13(lH,ddd), 6.61(lH,dd), 4.37(2H,q), 3.64(2H,q), 1.41(3H,t), 1.39(3Hft) 10 7.91(lH,dd), 7.50-7.60(2H,Itl), 7.45-7.50(lH,m)f 7.25-7.35(3H,m), 7.18(lH,ddd), 6.66(lH,dd), 4.40(2H,q), 3.05(6H,s), 1.39(3H,t) 11 7.82(lH,dd), 7.80(lH,br.), 7.50-7.60(2H,m), 7.40-7.50(lH,m), 7.31(lH,ddd), 7.20-7.30(2H,m), 7.13(1H,ddd), 6.60(lH,dd), 4.37(2H,q), 3.59{2H,t), 1.76(2H,quint.), 1.30-1.50(6H,m), 1.38(3H,t), 〇*91(3H,t) 12 7.71(lH,dd), 7.50-7.60(2H,m), 7.20-7.50(10H,m), 7.10(lH,ddd), 6.64(lH,dd}, 4.71(2H,s), 4.35(2H,q), 1.35(3H,t) 13 7.84(lH,dd), 7.50-7.60(2H,m), 7.40-7.50(lH,m), 7.31(lH,ddd), 7.20-7.30 (3Η,ΐη) , 7.14 (1H, ddd j , 6.62(lH,dd), 4.36(2H,q), 3.84(2H,t), 3.61(2H,br.t), 2.60(XH,br.), 1.36(3H,t) (讀^閱讀背而之注意事項典續^-本訂、)

本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4規掊（210X297公趁） -31 - ^46701 A' 五、 發明説明（29 ) 表 (續） 化合物No. δ:在 C D C 1 14 7.94(lH,dd), 7.50-7.60(2H,m), 7.45-7.50(lH,m), 7.34(1H,ddd), 7.25-7.35(2H,m), 7.20-7.25(lH,m), 6.69(lH,dd), 4.42(2H,q), 3_94(2H,t), 3.32(2H,t), 1.40(3H,t) 15 7.86(lH,dd), 7,50-7.60(3H,m), 7.40-7.50(lH,m), 7.20-7.30(3Hfm), 7.10-7.20(lH,m), 6.60(lH,dd), 4.35{2H,q), 3.52(2H,td), 3.08(2H,t), 2.26(2H,br.), 1.36(3H,t) 16 7.85(lH,dd), 7,50-7,60(2H,m), 7.40-7.50(lH,m), 7.20-7.35(4H,m), 7.15-7.20(1H,m), 6.62(lH,dd), 4.36(2H,q), 3.51(2H,td), 2.97(2H,t), 2.55(1H,br.), 2.50(3H,s), 1.37(3H,t) ^^^1 ^^^1 -In ^^^1 ^^^1 I ^^^1 n^i -·. J . '-o (誚先閱讀奸而之注意事項再填(巧本.¾} 17 10.0(1H,S), 7.55-7.65(3H,m), 7.45-7.55(lH,m), 7.25-7.35(5H,m), 7.05-7.15(3H,m), 6.85-6.90(1Hfm), 6.60(lH,dd), 4.33(2H,q), 1.36(3H,t) 18 7.76(lH,dd)f 7.50-7.60(2H,m), 7.40-7.50(lH,m), 7.20-7.35(4H,m), 7.15-7.20(lH,m), 6.62(lH,dd), 4.37(2H,q), 3.46{2H,td), 2.97(2H,t), 2.67(2H,t), 1.70(lH,br.), 1.51(2H,quint.), 1.38(3H,t), 1.35-1.45(4H,m), 0.94(3H,t) 經濟部中央標準局員工消費合作·社印製 19 20 8.14(lH,br.t), 7.83(lH,dd), 7.50-7.60(2H,m), 7.45-7.50(1H,m), 7.20-7.35(3H,m), 7.10-7.20(lH,m), 6.60(lH,dd), 4.37(2H,q), 3.70(2H;t), 3,61(2H,t<3) / 2.98(2H,t), 2.85(2H,t), 2.20(2H,br.), 1.38(3H,t) 7.62(lH,dd), 7,45-7.55(5H,m), 7.25-7.40(6H,m), 7.15(lH,m), 6.79(lH,br.t), 6.63(lH,dd), 5.36(2H,S), 3.00-3.10(4H,m), 2.59(2H,t), 1.04(12H,d) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4JUL格（210x；!y7公处j -32- 446701 !Γ 五、發明説明（30 ) 表 (續） 化合物 NO. 在C D C 1 21 7.79{lH,dd), 7.40-7.60(3H,m), 7.41(lH,br.t), 7.30-7.40{lH,m), 7.20-7.30(2H,m), 7.10-7.20(1H,m), 6.63(lH,dd), 4.38(2H,g), 3.70(2H,td), 2.88(2H,td), 1.53(lH,t), 1.39(3H,t) 22 7.91(lH,dd)f 7.50-7.60(2H,Itl), 7.45-7.50(lH,m), 7.20-7.35(3H,m), 7.15-7.20(lH,m), 6.65(lH,dd), 4.41(2H,q), 3.05(6H,s), 1.39(3H,t) ί --------；--^-- (請尤閱漬背而之注意事項再填艿本页) 23 7.82(lH,dd), 7.78(lH,br.t), 7.50-7.60(2H,m), 7.40-7.50(lH,m), 7.20-7.35(3H,m), 7.13(1H,ddd), 6.60(lH,dd), 4.37(2H,q), 3.58(2H,td), 2.68(2H,t), 1.75(2H,quint.), 1.25-1.55(12H,m), 1.38(3H,t) 24 7.65-7.75, 7.50-7.60(2H,m), 7.45-7.50(lH,m), 7.20-7.35(3H,m), 7.15-7.20(lH,m), 7.03(lH,br.), 6.64(lH,dd), 4.37(2H,q), 3.41(2H,td), 2.66(2H,t), 2.40-2.60(4H,m), 1.40-1.80(6H,m), 1.39(3H,t) 25 7.79(lH,dd), 7.00-7.70{8H,m), 6.62{lH,dd), 4.37(2H,q), 3.35-3.70(2H;m)f 2.55-3. l5(6H,in) , 1.50 (3H,br.s) , 1.38{3H,t) 26 經漓部中央標準局負工消费合作社印製 8.56(lH,br.t), 7.84(lH,dd), 7.50—7.55(2H,m), 7.40—7.50(1H,m), 7.25-7.35(3H,m), 7.10(lH,ddd), 6.61(lH,dd), 4.36(2H,q), 3.55(2H,tci), 2.92(2H,t), 2.76(2H,t), 2.60-2.75(6H,m), 1.84(2Hfquint.), 1·50-1.70(6H,m), 1.38(3H,t), 1.36(4H,br.) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^格（2ΙΟκΜ7'»ίί / -33- 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印繁 446701 Λ Η 五、發明説明（31 ) 表 5 (續） 化合物 No. δ:在 C D C 1 3 27 7.68(lH,dd), 7.50-7.60(2H,m), 7.40-7.50(lH,m), 7.20-7.35(3H,m), 7.16(lH,ddd), 6.95(lH,br.t), 6.64(lHrdd), 4.38(2H,q), 3.30(2H,td), 2.91(2H,t), 2.55-2.65(2H,m), 1.70-1.85(8H,m), 1.60-1.70{2H,m), 1.40(3H,t), 1.20-1.40(8H,m), 1.00-1.15(2H,m) 28 7.80(lH,dd), 7.50-7.60(2H,m), 7.40-7.50(lH,m), 7.25-7.35(3H,m), 7.15(lH,ddd), 7.10(1H,br.t), 6.63(lH,dd), 4.37(2H,q), 3.36(2H,td), 3.04(1H, sept.), 2.77(2H,t), 2.50-2.65(8H,m), 1.39(3H,t), 1.06(6H,d), 1.02(6H,t) 29 7.92(lH,dd), 7.45-7.60(3H,m), 7.33(1H,ddd), 7.25-7.30{2H,m), 7.19(1H,ddd), 6.67(lH,dd), 4.40(2H,q), 3.34(4H,t), 2.60-2.80(4H,m), 2.41(3H,S), 1.39(3H,t) 30 7.95(lH,dd), 7.45-7.60(3H,m), 7.33(1H,ddd), 7.25-7.30(2H,m), 7.20(1H,ddd), 6.67(lH,dd), 4,41(2H,q), 3.25-3.35(4H,m), 3.05-3.15(4H,m), 1.40(3H,t) . L^, ("先閜讀背而之注意事項再填巧木rJo 本紙張尺度適用中國i家標苹（ΓΝ5 )八4圯梠（2l0_XW?公荩） 6 4 五 4 _ 經漭部中央標準局貝工消費合作社印製 化合物 No. & (註*者則另有說明） 31 7.63(lH,d), 7.45-7.60(3H,m), 7.40(1H,br.), 7.37(lH,ddd), 7.15-7.25(3H,m), 6.65(lH,dd)f 3.99(2H,td), 3.17(2H,sept.), 2.90(2H,t), 1.12(12H,d) 32 12.6(lH,s), 11.7(lH,br.s), 8.16(lH,dd), 7.60-7.70(4H,m), 7.54(1H,ddd), 7.25-7.40(5H,m), 7.16(lH,ddd), 7.00-7.05(lH,m), 6.60(lH,dd), 3.81(2H,td), 3.07(2H,sept.), 2.82(2H,t), l.〇5(12H,d) 33 10.3(1H,S), 7.40-7.60(4H,Itl), 7.20-7.35(4H,m), 7.05-7.15(2H/m), 6.80-6.90(2H,m), 6.59(lH,dd), 4.32(2H,q), 2.45(3H,S)/ 1.37{3H,t) 34 10.1(lHfs), 6.40-7.80(13H,m), 4.33(2H/q)/ 3.40(2H,s), 2.30(4H,br.s), 1.10-1.80(9H,m) 35 7.74(lH,dd), 7.50-7.60(2H,m), 7.40-7.50(lH,m), 7.32(1H,ddd), 7.20-7.30(2H,m), 7.15-7.20(2H,m), 6.63(lH,dd), 4.37(2H,q), 4.21(2H,q), 3.75(2H,td), 2.73(2H,t), 1.39(3H,t)/ 1.29(3H,t) 36* 8.03(lH,dd), 7.78(lH,t), 7.50-7.60(2H/m), 7.45-7.50(lH,m), 7.25-7.40(2H,m), 7.20-7.25(2H,m), 7.15(ΙΗ,άάά), 6.42(lH,dd), 3.55-3.65(2H,m), 3.40-3.50(2H/m) 37* 10.2(lH,br.s), 8.48(lH,dd)r 7.74(1H,br.t), 7.50-7.60(3H,m), 7.42(lH,ddd), 7.20-7·30(3Η,ϊϊ0, 6.50(lH,dd), 4.28(2H,q), 3.60-3.75(4H,m), 3.30-3.40(2Hfm), 1.36(6H,d), 1.31(6H,d), 1.29(3H,t) 38* 11.3(lH,br.s), .11.2(lH,br.s), 8.40- 8.50(lH,m), 7.50-7.65(4H,m), 7.40- 7.45(lH,m) , 7.2 0-7.30(3Η,ΐαί , 6.50(lH,dd), 4.30(2H,q), 3.10-3.80(13H,m), 1.20-1.40(15H,m) 7 0 1 Λ_ __ !Γ 發明説明（32 ) 表 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ视辂（2!〇乂2!>祕兑）-35· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 446 7 0 1 Λ" (Γ 五、發明説明（33 ) 表 6 (續） 化合物 (註*者則另有說明） No. 39 7.72(lH,dd), 7.50-7.60(2H,m), 7.45-7.50(lH,m), 7.36(lH,ddd), 7.25-7.30(2H,m), 7.18(lH,ddd), 7.05{lH,br.t), 6.65(lH,dd), 4.71(2H,t), 4.38(2H,q), 3.87(2H,td), 1.39(3H,t) 40* 8*67(1H,S), 8*17(lH,d), 7·30-7·70(6Η,ιη), 7.15-7.30(6H,m), 6.91(lHft), 6·40-6·55(2Η,πΐ) , 4.22(2H,q), 3.40-3.55{2H/m) f 3.30»3.40 (2H,in), 1.27(3H,t) 41* 10.9(lH,br·), 10.1(lH,br.t), 8·62(1Η,ξ), 8.44 (IH^) , 8.17 (lH,d) , 7.15-7.65 (15H, m), 6.80-6·95(2Η,ΐη) , 6 46-6 · 49 (ΙΗ,κι), 6.40(lH,t), 6,24(lH,t), 3.75-3.85(2H,m), 3.40-3.50(2H,m), 3.30-3.40(2H,m), 3.20-3.30(2H,m) 42** 7.10-8.00(8H,m), 6.50-6.80(lH,m), 4.30(2H,q), 3.40-3·90(4H,m), 2.48(3H,s), l,32(3H,t) 43 7.40-7,60(4H/m), 7,20-7·30(3H,m), 7.15(lH,ddd), 6*63(lH,dd), 6*08(lH,br_t), 5.74(lH,s)f 3.18(2H,br*q), 3.11(2H,sept〇, 2.89(2H,t), 1.10(12H,d) 44 15.8(lH,s), 11.4(lH,br.s)r 8,24(lH,dd), 7·50-7·65(3Η,ιη), 7.43(lH,ddd), 7,20-7.3〇f3H,mi, 6.7lilH,dd), 3,90(2H,td>, 3*ll(2H/sept〇 , 2 · 85 (2H, t) , 1 · 07 (12H,d) * 在 DMSO — d6 中 ^ 在 CDCl3+CD3〇D 中 本紙張尺度適用中國国家標準（CNS ) 格（2l〇X2y7»|i ) -36- A7 446701 B7 五、'發明説明（34 ) 測試1 反潰瘍測試是用水浸限制壓力引發老鼠潰瘍的模式進 行測試 將每組八隻的SD雄性老鼠（1 8 0至2 1 0 g)禁 食2 4小時後口服測試化合物°接著立刻將老鼠置於限制 籠中（University of Tokyo Type )。將老鼠在水浴中（ 2 1 °C )浸至胸骨劍突之高度7小時以施予壓力，然後從 水浴中拉出乙醚麻醉後犧牲。移除各老鼠之胃並灌入2% 之福馬林。接著將胃浸入相同的福馬林溶液中固定。將胃 沿著大曲面切開。用解剖顯微鏡（1 0倍放大）觀察各老 鼠胃部腺體的部份之潰瘍總長度（m m )測定潰瘍指數。 用組織胺拮抗劑作爲正控制組藥物。 此外，抑制作用百分比（％ )之計算是依據以下之公 式： {""閱讀背而之··;Ι-意事項再稍3本^ )

*1T 0 測試化合物處理組之潰瘍指數_ 控制組潰瘍指數 X 1 ο 〇 :pn-sr^lvJi'w'^^^ J 消贽合 印 y 抑制作用百分比（％) 本紙张尺度诚K1中國围家標蜱（rNS ) Λ4規格（210X297公犛）.37 - 446701 A7 B7 五 5 3 /_i. 明 見 、-" U 發 7 表 待測化合物 劑量 (mg/kg p.o.) 潰瘍指數 (mm)* 抑制作用 百分比（％ ) 化合物7 10 0 4 . 5 ± 1 7 9.6 化合物2 8 1 0 0 1 · 4 ± 1 9 3.7 化合物3 1 1 0 0 2.5 + 1 8 8.7 化合物4 3 10 0 0.5 + 0 9 7.7 化合物4 4 10 0 3 . 4 ± 1 8 4.6 控制組 一 2 2 · 1 ± 5 組織胺拮抗劑 10 0 9 · 8 ± 3 5 5.7 *各潰瘍指數用平均値+S . E表示。 (兑先閱讀背'&之"-意事項再硝艿本-¾ 本紙張尺度璉用中闺國家標埤（rNS )八4規格（210 X 297公釐） -38

Claims (1)

1. 446 7 Ο 1 Α8 Β8 C8 D8 ^、申請專利範圍 附件A : 第87 1 1 4068號專利申請案 ^'1 屮文申請專利範圍修正本

   1 . 一種如式（1 )之經取代喹啉酮衍生物， R4 R3

   ο 1 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 其中 R1爲吡啶基或苯基，且該苯基任意被一或二個選自C】一 C 6烷基，C ! - C s烷氧基，鹵素與三氟甲基之取代基所 取代， R2爲氫原子，氰基，一COOR5，或 —C 0 N ( R 6 ) R 7， 其中 R5爲氫原子，Cl — Ce院基，或C(3 — ClD方基— C 1 一 C 6院越， R 6與R 7相同或互異地各爲氫原子，C i - C 6烷基’ 或C 6 _ C i。芳基，且前述C i 一 C s烷基任意經一個 C 6 - C 1 0芳基—胺簾胺基所取代， R 3與R 4相同或互異地各爲 (1 )氫原子， ----- -------衣 ---I--—訂 -------線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐> 446701 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (2 ) C i - C 6烷基，任意經選自下述群體之一個取代基 所取代：C 6 _ C !。芳基，c s - C i。芳基一胺羰胺基， 胺基’ Ci — Ce烷胺基，羥—Ci—Ce烷胺基，胺基— ^ 1 〇6院胺基，胺基一 Ci — C6院胺基—Ci—Ce院 月女基’ —（Ci — Ce院基）胺基，二（C3— Ce環焼基） 胺基’〔二（Cl — C 6烷基）胺基（Ci-C6烷基）〕（ c 1 — c 6烷基）胺基，氫硫基，六氫卩比‘啶基，—ο N 0 2 ’ Cl 一 ce烷氧羰基與 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 ^NCN 々Crce)烷基 (3 ) c 6 - c i 〇芳基，任意經選自下述群體之一個取代 基所取代：Ci — Ce烷基與六氫吡啶基—Ci—C6烷基， 或 (4 )胺基，任意經—或二個選自C 1 一 C 6烷基之取代基 所取代，或是 R 3 ’ R 1與相鄰的氮原子合倂形成含一個氮原子與一個選 自氮與氧原子之雜原子的6員雜環，或 R 3與R 1其中之及R 6與R 7其中之一及 一 CON (R6) R7上相鄰的氮原子合倂形成含二個氮原 子的7員雜環， 或其鹽類。 2 · —種用於治療消化性潰瘍之醫藥組合物，包含如 申請專利範圍第1項之經取代喹啉酮衍生物或其鹽類作爲 活性成分。 (1#先閱讀背面之注ί項再填寫本頁) 我----——訂·-----—-線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) -2- 丨補充呀、 附件C: ^ ^ ^ , 第87114068號專利案 /146 7 01 A7 中文說明書磨正頁 民國8 9年03月修正 麵1 1 圓 U 麵麵 五、發明說明（2 I 成效卻並非顯著。因此，亟望著發展出—種抗潰瘍藥，能 具有抗潰瘍活性 '卻又副作用（例如回縮）低且安全性高 Ά 發明摘要 本發明之目的是提供一種藥學上具優良抗潰瘍效應及 具低副作用且高度安全的藥品。 目前’本發明申請者已著手深入硏究。結果發現新穎 的經取代的喹啉酮衍生物（以式（1 )代表）能解決上述 問題’並且在治療消化性潰瘍等具有藥學成效。 本發明提供一種經取代的哮啉酮衍生物，以下式（1 )爲代表： {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> R3 R4 \ / N

   R1 經濟郄智慧財產局貝工消费合作社印製 其中R1爲經取代的或未經取代的芳基或雜芳基，R2爲氫 原子、COOR5，其中R5爲氫原子或經取代的或未經取 代的烷基，芳烷基或雜芳烷基、CON (Rs) R7’其中 R6及R 7可爲相同或不同及各自爲氫原子或經取代的或未 經取代的烷基或芳基，或氰基，R3及R4可相同或不同’ 各自爲氫原子或經取代的或未經取代的烷基、芳基或胺基 ，或者R3及R1與相鄰的氮原子結合形成雜環’或尺3及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公麓） 5 44670 1 A7 B7 五、發明說明（7 ) I 例包括六氫吡啶環、吡略啶環，六氫吡啡環，及嗎環R 3及 R 4代表其中之一個基團之較佳實施例爲氫原子及烷基胺基 乙基，另一基團則以二異丙基胺基乙基尤佳。 由R3及R 4其中之一與CON (R6) (R7)中R6 及R7兩者之一聯合形成的環類之實施例，包括：五員至8 員環，可爲含二個氮原子的雜環。 依據本發明的經取代哮啉酮衍生物（1 )應包括其溶 合物*例如：水合物。然而，除了此等經取代的喹啉酮衍 生物（1 )之鹽類需爲藥學上可接受的鹽類之外，並未有 任何特定的設限。無機酸鹽之實施例包括，例如：氯化氫 、硫酸鹽、硼酸及磷酸鹽，有機酸鹽，例如：甲酸鹽、乙 酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽及酒石酸鹽。依據本 發明的經取代喹啉酮衍生物或其鹽類的製備方法可依照（ 例如），下列方法A到方法Η。 (方法A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   + CH2(COOEt)2 CN •、NH R1 (2)

   COOEt (la) 其中R1之定義如上。 明確的說，在25 °C至lOOt：(較佳爲70 °C至 90°C)下，化合物（2)與1-5當量（較佳爲2_3 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐）-10- 446 7 Ο 1 Α8 Β8 C8 D8 ^、申請專利範圍 附件A : 第87 1 1 4068號專利申請案 ^'1 屮文申請專利範圍修正本

   1 . 一種如式（1 )之經取代喹啉酮衍生物， R4 R3

   ο 1 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 其中 R1爲吡啶基或苯基，且該苯基任意被一或二個選自C】一 C 6烷基，C ! - C s烷氧基，鹵素與三氟甲基之取代基所 取代， R2爲氫原子，氰基，一COOR5，或 —C 0 N ( R 6 ) R 7， 其中 R5爲氫原子，Cl — Ce院基，或C(3 — ClD方基— C 1 一 C 6院越， R 6與R 7相同或互異地各爲氫原子，C i - C 6烷基’ 或C 6 _ C i。芳基，且前述C i 一 C s烷基任意經一個 C 6 - C 1 0芳基—胺簾胺基所取代， R 3與R 4相同或互異地各爲 (1 )氫原子， ----- -------衣 ---I--—訂 -------線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐>